SE453798B - Sett att framstella mikrokapslar i tva steg - Google Patents

Description

453 798 Problemet med den konventionella inkapslingstekniken är att i synnerhet när det gäller mikroinkapsling av farmaceutiska substanser, såsom progesteron eller norgestimat, är droginnehål- let en begränsande faktor. Beroende på de fysikaliska och kemis- ka egenskaperna hos utdrygningsmedlet och substanserna som skall mikroinkapslas leder ett försök att framställa mikrokapslar med alltför stort innehåll till ofullständig inkapsling, d vs kris- taller av substansen skjuter ut genom mikrokapslarna eller växer i processmediet. Ett behov förefinnes sålunda fortfarande för ett sätt att framställa mikrokapslar med förbättrade egenskaper och av högre kvalitet.

Ett syfte med föreliggande uppfinning är sålunda att åstadkomma ett sätt att framställa mikrokapslar, innehållande en aktiv substans, vilka har förmåga att innesluta större mängder material och är av förbättrad kvalitet.

Detta syfte och andra syften med föreliggande uppfinning, vilka kommer att framgå tydligare nedan, uppnås genom ett sätt att framställa mikrokapslar fyllda med en aktiv substans, varvid man (a) löser eller dispergerar en aktiv substans vald från gruppen bestående av östrogener, progestiner, gastrointestinala terapeutiska medel, icke-steroida antifertilitetsmedel, parasymoatikomimetiska medel, psykoterapeutiska medel, starka lugnande medel, svaga lugnande medel, rinologiska dekongestanter, sedati- va hypnotika, icke-östrogena och icke-progestationala steroider, sulfonamider, sympatikomimetiska medel, vacciner, vitaminer, nutrientia, antimalariaföre- ningar, antimigränmedel, anti-Parkinsonmedel, antispasmodika och antikoliner- giska medel, hosthämmande medel, bronkutvidgande medel, kardiovaskulära medel, elektrolytiska ersättningsmedel, ergotalkaloider, analgetika, icke-narkotika, antibiotika, anticancermedel, antikonvulsionsmedel, antiemetika, antihistaminer, antiinflammatorish medel, prostaglandíner, cytotoxiska droger, antigener och antikroppar i ett lösningsmedel som är kemiskt inert med avseende på den aktiva substansen samt löser ett väggbildande material i samma lösningsmedel; (b) dispergerar lösningen innehållande den aktiva substansen och det vägg- bildande materialet i ett medium som utgör en kontinuerlig arbetsfas. som ej är blandbart med lösningsmedlet och som har en högrekokpunkt än detta, viJJ tecknas av att man (c) avdunstar från 10 till 90 vikt! av lösningsmedlet från dispersionen härrörande från steg (b), varvid bildas mikrokapslar innehållande den aktiva substansen i suspensionen; och (d) extraherar det resterande lösningsmedlet från mikrokapslarna- Det grundläggande draget hos sättet enligt uppfinningen att framställa mikrokapslar med förbättrade egenskaper är att 453 798 3 lösningsmedlet under framställningen avlägsnas från de i ett fly- tande medium suspenderade mikrokapslarna i två distinkta steg i stället för i ett enda steg. Tekniken att avlägsna lösningsmed- let i tvâ steg resulterar i en mikrokapselprodukt med förbättrad kvalitet och innehållande en större kvantitet aktiv substans. rördelen med ifrågavarande sätt framför de konventionella förfa- randena är att tekniken att avlägsna lösningsmedlet i två steg resulterar i en mikrokapselprodukt med oväntat mycket högre inne- håll av aktiv substans och av oväntat mycket högre kvalitet jäm- fört med konventionella mikrokapselprodukter framställda medelst metoder där lösningsmedlet avlägsnats i ett enda steg.

En substans som skall införlivas i mikrokapslarna löses i ett lösningsmedel. Mängden aktiv substans som upplöses eller dispergeras i lösningsmedlet är ej speciellt kritisk, även om förhållandet mellan aktiv substans och det väggbildande mate- rialet så till vida är av betydelse att vid en alltför stor kvantitet aktiv substans i förhållande till det väggbiiaanae materialet bildas ej några mikrokapslar. I själva verket kan kvantiteten aktiv substans som kombineras med väggbildande ma- terial vara så hög som ca 80 viktdelar aktiv substans per viktdelar väggbildande material. Det finns ingen gräns för de lägre förhållanden vid vilka aktiva substanser kan kombineras med det väggbildande materialet, med undantag av att vid mycket litet innehåll av aktiv substans i mikrokapslarna blir dessa ej praktiskt fördelaktiga. Det är emellertid självfallet, att ju mer utspädd lösningen är desto större kvantitet lösningsmedel finns närvarande, vilket eventuellt måste avlägsnas från produk- ten av mikrokapslar vid en given halt av aktiv substans. Vanli- gen löses eller suspenderas mellan 5 och 30 vikt% aktiv substans i lösningsmedlet.

Det lösningsmedel som användes vid framställningen av lösningen innehållande den aktiva substansen kan väljas från ett stort antal vanliga lösningsmedel, innefattande halogenerade ali- fatiska kolväten såsom kloroform, metylenklorid, metylkloroform och liknande; aromatiska kolväteföreningar; halogenerade aroma- tiska kolväteföreningar; cykliska etrar såsom tetrahydrofuran och liknande; alkoholer, vatten, aceton och liknande. Lösnings- medlet måste vara ett material som löser väggmaterialet, det måste vara kemiskt inert med avseende på den aktiva substansen, det måste vara icke blandbart med den kontinuerliga arbetsfasen 455 733 och dess kokpunkt skall vara lägre än för det medium som utgör den kontinuerliga arbetsfasen. Kvantiteten väggmaterial som skall upplösas i lösningsmedlet beror på polymerens löslighet i lösningsmedlet och den resulterande viskositeten hos polymerlös- ningen. Viskositeten står i relation till mikrokapslarnas slut- liga storlek. Blandningar av lösningsmedlen enligt ovan kan även användas som ett lämpligt lösningsmedel för den aktiva substan- sen. Det är fördelaktigt att använda lösningsmedel med lägre kokpunkt, eftersom dessa är lättare att eventuellt avlägsna ge- nom något enkelt avdunstningsförfarande.

Till lösningen innehållande den aktiva substansen sättes det väggbildande materialet, vilket omger och innesluter den ak- tiva substansen i mikrokapslarna. Mängden väggbildande material som sättes till lösningen är sådan att mikrokapslar lätt bildas när lösningen dispergeras i den kontinuerliga arbetsfasen. Innan lösningsmedlet dispergeras i den kontinuerliga arbetsfasen skall både den aktiva substansen och det väggbildande materialet före- finnas i lösningsmedlet. Normalt är mellan 5 och 35 vikt% vägg- bildande material upplöst i lösningsmedlet.

Lämpliga väggbildande material är polystyren, etylcellu- losa, cellulosaacetat, hydroxipropylmetylcellulosaftalat, cellu- losaacetat, dibutylaminohydroxipropyleter, polyvinylbutyral, polyvinylformal, poly(met)akrylsyraester, polyvinylacetal-diety1- aminoacetat, 2-metyl-5-vinylpyridinmetakrylat-metakrylsyra-sam- polymer, polykarbonat, polyestrar, polypropen, vinylklorid-vinyl- acetat-sampolymer, polysackarider, glyceroldistearat och liknan- de. En föredragen grupp av väggbildande polymermaterial innefat- tar de material som är biologiskt nedbrytbara, såsom alifatiska polyestrar inkluderande polylaktid, polyglykolid, polykaprolak- ton och sampolymerer därav.

Efter framställningen av lösningsmedelfasen, innehållande den aktiva substansen och det väggbildande materialet, formas mikrodroppar av det väggbildande materialet och innehållande den aktiva substansen genom att lösningen innehållande den aktiva substansen och det väggbildande materialet dispergeras i en kon- tinuerlig arbetsfas. Den kontinuerliga arbetsfasen måste vara oblandbar med och ha en kokpunkt högre än lösningsmedlet. Även om arbetsmediet i många fall är vatten, kan såsom exempel på icke vattenhaltiga arbetsfaser nämnas organiska vätskor såsom .' 'i .C-I-'àzlšk- f; .x 453 798 xylen eller toluen, syntetiska oljor såsom silikonolja, och na- turliga oljor såsom vegetabilisk olja, t ex jordnötsolja. Vanli- gen sättes ett ytaktivt medel (emulgermedel) till den kontinuer- liga arbetsfasen för att förhindra att mikrokapslarna agglomere- rar och för att reglera storleken av mikrodropparna av lösnings- medel i emulsionen. Ett bra ytaktivt medel, när exempelvis vat- ten användes som kontinuerlig arbetsfas, är poly(vinylalkohol) (PVA) med en koncentration av 1-10%. Dispersionen kan bildas ge- nom mekanisk omröring av den kontinuerliga arbetsfasen med hjälp av en anordning såsom en kolloidkvarn, en homogeniseringsmaskin eller liknande. En emulsion kan även bildas genom tillsats av små droppar av lösningen innehållande aktiv substans och vägg- bildande material till den kontinuerliga arbetsfasen. Vid en föredragen utföringsform av dispergeringssteget dispergeras lös- ningen av organiskt lösningsmedel i en vattenlösning innehållan- de polyvinylalkohol. Temperaturen vid bildandet av emulsionen är ej speciellt kritisk, men den kan ha inverkan på mikrokapslarnas storlek och kvalitet. Beroende på lösningsmedlet och den använda kontinuerliga arbetsfasen får temperaturen för övrigt ej vara alltför låg, då i så fall lösningsmedlet och arbetsmediet kan stelna eller arbetsmediet blir alltför visköst för praktisk an- vändning, eller alltför hög så att arbetsmediet avdunstar eller så att det flytande arbetsmediet ej kvarhålles. Mediets tempera- tur kan dessutom ej vara alltför hög då stabiliteten hos den speciella aktiva substans som införlivas i mikrokapslarna kan pâverkas ogynnsamt. Dispergeringen kan sålunda utföras vid en godtycklig temperatur vid vilken stabila arbetsbetingelser bi- behållas. ' Den dispersion som bildas är en stabil emulsion, och från dispersionen avlägsnas det organiska lösningsmedlet i mikrodrop- parna,som förefinnes i den med det organiska lösningsmedlet icke blandbara vätskan, vid det första steget för avlägsnande av lös- ningsmedel. Lösningsmedlet kan lätt avlägsnas medelst kända me- toder, såsom genom värmning, reducerat tryck eller genom en kom- bination av båda. Den temperatur som användes vid avdunstningen av lösningsmedlet från mikrodropparna är ej kritisk, men den bör ej vara så hög att den bryter ner eventuellt temperaturkänsligt material som användes vid framställningen av en given mikrokap- sel, och ej heller så hög att lösningsmedlet avdunstar så snabbt 453 798 att det uppstår defekter i det väggbildande materialet. Gene- rellt avlägsnas 10-90% och företrädesvis 40-60% av lösningsmed- let vid det första steget för avlägsnsnde av lösningsmedel.

Efter det första steget för avlägsnande av lösningsmedel isoleras de i den med lösningsmedlet icke blandbara vätskan dis- pergerade mikrokapslarna från det flytande mediet med hjälp av någon lämplig separationsanordning. Sålunda kan vätskan exempel- vis dekanteras från mikrokapslarna eller också kan suspensionen av mikrokapslar filtreras. Även andra olika kombinationer av separationsmetoder kan tillämpas, om så önskas.

Sedan mikrokapslarna isolerats från den kontinuerliga ar- betsfasen,avlägsnas det i mikrokapslarna kvarvarande lösnings- medlet genom extraktion. Vid detta andra steg kan mikrokapslar- na suspenderas i samma kontinuerliga arbetsfas som användes i steg ett, med eller utan ytaktivt medel, eller i någon annan vätska. Extraktionsmediet extraherar lösningsmedlet från mikro- kapslarna utan att dock lösa mikrokapslarna. Under extraktionen måste extraktionsmediet med upplöst lösningsmedel avlägsnas och Detta sker bäst konti- nuerligt, och den hastighet med vilken extraktionsmedel åter ersättas med färskt extraktionsmedium. tillföres är kritisk. Om hastigheten är för låg kommer kristal- ler av substansen att tränga ut genom kapslarna eller att växa i extraktionsmediet. Påfyllningshastigheten för extraktionsme- diet vid en given process är naturligtvis en variabel som lätt kan bestämmas vid den tidpunkt då processen utföres, och några exakta gränser för hastigheten kan därför ej bestämmas på för- hand. Sedan det kvarvarande lösningsmedlet avlägsnats från mikrokapslarna torkas dessa genom att exponeras för luft eller under tillämpning av något annat konventionellt torkningsförfa- rande, såsom vakuumtbrkning, torkning över ett torkmedel eller liknande.

Produkten av mikrokapslar enligt föreliggande uppfinning består vanligen av partiklar med sfärisk form, även om mikro- kapslarna ibland kan ha oregelbunden form. Mikrokapslarna kan variera i storlek, från submikron- till millimeterdiametrar.

Diametrar från submikron till 250/um är företrädesvis önskvärda då det gäller farmaceutiska kompositioner, eftersom dessa medger administrering av mikrokapslarna medelst en standardspruta och en nål. Mikrokapslarna kan komma till användning inom ett stort 453 798 antal olika användningsområden beroende på vilken typ av distri- buerbar substans som är införlivad däri. Mikrokapslarna enligt uppfinningen är speciellt användbara vid administrering av ett antal olika biologiskt aktiva substanser till människor och djur. När de ifrågavarande mikrokapslarna exempelvis innehåller ett antikonceptionsmedel kan detta administreras till en indi- vid genom injektion eller transcervikal migrering och överföras till de inre kvinnliga reproduktionsorganen för födelsekontroll.

Lämpliga antikonceptionsmedel är östrogener såsom dietylstilbe- strol, 17-beta-östradiol, östron, etinylöstradiol, mestranol och liknande; progestiner såsom noretindron, norgestryl, etynodiol- diacetat, lynestrenol, medroxyprogesteronacetat, dimetisteron, megestrolacetat, klormadinonacetat, norgestimat, noretisteron, etisteron, melengestrol, noretynodrel och liknande; samt sper- micida föreningar såsom nonylfenoxipolyoxietylenglykol, bense- toniumklorid, klorindanol och liknande. Andra biologiskt aktiva substanser som kan införlivas i mikrokapslarna enligt uppfin- ningen är gastrointestinala terapeutiska medel såsom aluminium- hydroxid, kalciumkarbonat, magnesiumkarbonat, natriumkarbonat och liknande; icke-steroida antifertilitetsmedel; parasympatiko- mimetiska medel; psykoterapeutiska medel; starka lugnande medel såsom klorpromazin HCl, klozapin, mesoridazin, metiapin, reser- pin, tioridazin och liknande; svagare lugnande medel såsom klor- diazepoxid, diazepam, meprobamat, temazepam och liknande; rino- logiska dekongestanter; sedativa hypnotika såsom kodein, feno- barbital, natriumpentobarbital, natriumsekobarbital och liknande; andra steroider såsom testosteron och testosteronpropionat; sulfonamider; sympatikomimetiska medel; vacciner; vitaminer och nutríentia såsom essentiella aminosyror, essentiella fetter och liknande; antimalariamedel såsom 4-aminokinoliner, B-aminokino- liner, pyrimetamin och liknande; antimigränmedel såsom mazindol, fentermin och liknande; anti-Parkinson-medel såsom L-dopa; antispasmodika såsom atropin, metskopolaminbromid och liknande; antispasmodiska och antikolinergiska medel såsom gallterapeu- tiska medel, medel vid rubbningar i matsmältningsapparaten, enzymer och liknande; hosthämmande medel såsom dextrometorfan, noskapin och liknande; bronkutvidgande medel; kardiovaskulära medel såsom antihypertensiva föreningar, Rauwolfía-alkaloider, koronara vasodilatorer, nitroglycerin, organiska nitrat, penta- 453 jga erytrittetranitrat och liknande; elektrolytiska ersättningsme- del sàsom kaliumklorid; ergotalkaloider såsom ergotamin med och utan koffein, hydrerade ergotalkaloider, díhydroergokristín- metansulfat, dihydroergokornin-metansulfonat, dihydroergokryptin- m! metansulfat och kombinationer därav; alkaloider såsom atropin- sulfat, belladonna, hyoscin-hydrobromid och liknande; analge- tika; narkotika såsom kodein, dihydrokodienon, meperidin, mor- fin och liknande; icke-narkotika såsom salicylater, aspirín, acetaminofen, d-propoxifen och liknande; antibiotika såsom cefalosporinerna, kloranfenikal, gentamycin, kanamycin A, kana- mycin B, penicillinerna, ampicillin, streptomycin A, anti- mycin A, kloropamteniol, metromidazol, oxitetracyklin, penicil- lin G, tetracyklinerna och liknande; antikancermedel; antikon- vulsíonsmedel såsom mefenetoin, fenobarbital, trimetadion; anti- emetika såsom tietylperazin; antihistaminer såsom klorfinazin, dimenhydrinat, difenhydramin, perfenazin, tripelennamín och lik- nande; antiinflammatoriska medel såsom hormonmedel, hydrokorti- son, prednisolon, prednison, icke-hormonmedel, allopurinol, aspirin, indometacín, fenylbutazon och liknande; prostaglandi- ner; cytotoxiska medel såsom tiotepa, klorambucil, cyklofosfamid, melfalan, kvävesenapsgas, metotrexat och liknande; antigener av mikroorganismer såsom Neisseria qonorrhea, Mycobacteríum tuber- culosis, Herpes-virus (humonis, typerna 1 och 2), Candida albi- gang, Candida tro icalis, Trichomonas vaginalis, Haemophilus vaginalis, grupp B Streptococcus ecolí;aMicroplasma hominis, Hemgphilus ducreyi, Granuloma inquinale, Lymphopathia venereum, Tregonema gallidum, Brucella abortus, Brucella melitensis, Brucella suis, Brucella canis, Campylobacter fetus, Qampylo- bacter fetus intestinalis, Leptospira pomona, Listeria monocyto- genes, Brucella ovis, Equine herpeâávirus 1, Equine arteritis virus, IBR-IBP virus, BVD-MB virus, Chlamydia psittaci, Tri- chomonas foetus, Toxoolasma qondii, Escherichia coli, Actino- bacillus eguuli, Salmonella abortus ovis, Salmonella agortus equi, Pseudomonas aerüoinosa, Corynebacterium equi, Corynebac- terium pyoqenes, Actinobaccilus seminis, Mycoglasma bovigenita- lium, Asperqillus fumiqatus, Absidia ramosa, Tryganosoma egui- Qerdum, Babesia caballi, Clostridium tetani och liknande; antikroppar som motverkar ovannämnda organismer; och enzymer såsom ribonukleas, neuramidinas, trypsin, glykogen-fosforylas, -..-..~._.___....._._._...__._._. _. _ 453 798 sperma-mjölksyradehydrogenas, sperma-hyaluronidas, adenosintri- fosfatas, alkalisk fosfatas, alkalisk fosfatasesteras, amino- peptidas, trypsin, kymotrypsin, amylas, muramidas, akrosomal proteinas, diesteras, glutamínsyradehydrogenas, bärnstensyra- dehydrogenas, beta-glykofosfatas, lipas, ATP-as, alfa-peptat- gamma-glytamylotranspeptidas, sterol-3-beta-ol-dehydrogenas, DPN-di-aproras.

Efter denna generella beskrivning av uppfinningen åskåd- liggöres densamma ytterligare med hjälp av vissa speciella exem- pel, vilka här ges enbart för att illustrera uppfinningen och ej är avsedda att begränsa densamma, om ej annat anges.

Exempel 1 2,5 g progesteron och 10 g poly(DL-laktid) löstes i 38 g metylenklorid. Den organiska lösningen dispergerades i form av mikrodroppar i 120 g 5%-ig vattenhaltig po1y(vinyla1ko- hol). Dispersionen erhölls genom tillsats av den organiska lös- ningen till en omrörd vattenhaltig poly(vinylalkohol)-lösning i en 200 ml hartskittel. Ett turbinskovelhjul av teflon drivet av en Eisher Stedi-Speed-motor användes för omröring av emulsionen.

Sedan en stabil olja-i-vatten-emulsion bildats minskades trycket över emulsionen kontinuerligt och hölls just ovanför den punkt vid vilken skumbildning skedde. Detta steg för indunstning av lösningsmedlet fick pågå till dess 40-60% av metylenkloriden avlägsnats. Suspensíonen av mikrokapslar centrifugerades vid 41G under 10 minuter. Den överstående vätskan dekanterades av varefter mikrokapslarna återsuspenderades i 50-100 ml avjonise- rat vatten, och halva denna suspension hälldes i en finsintrad (4-5,5/um) glasfiltertratt. Sug anbringades och mikrokapslarna filtrerades långsamt. Under filtreringen hölls mikrokapslarna i suspension genom försiktig omröring av dem och kontinuerlig tillsats av mer avjoniserat vatten. Mikrokapslarna tvättades på detta sätt till dess ca 400-S00 ml avjoniserat vatten använts.

Vid detta tvättningssteg extraherades resterande metylenklorid som fanns kvar i mikrokapslarna och medförde att mikrokapslarna hårdnade.

Mikrokapslarna fick sätta sig medan de sista 10 ml vatten avlägsnades. Sedan vattnet avsugits från kakan av mikrokapslar under ca 1 minut bröts kakan snabbt sönder i mindre bitar med hjälp av en spatel. Under fortsatt avsugning av filtertratten 45qg79s omrördes mikrokapslarna kontinuerligt under 30 minuter. När de var tämligen torra siktades mikrokapslarna omedelbart genom en 250/ borste. Siktningen medverkade till att torka mikrokapslarna. äfter 250/ en finare sikt, men de kunde även lämnas över natten att torka. um sikt av rostfritt stål under användning av en kamelhårs- um-siktningen kunde mikrokapslarna lätt siktas genom Slutprodukten bestod av friflytande sfäriska partiklar innehål- lande 20% progesteron (vikt%) i poly(DL-laktíd).

Exempel 2 3 g norgestimat och 3 g poly(laktid-sam-glykolid) löstes i 18 g form av mikrodroppar i S8 g 5 vikt%-ig vattenhaltig poly(vinyl- alkohol). metylenklorid. Den organiska lösningen dispergerades i Emulsionen erhölls genom tillsats av den organiska till en omrörd vattenhaltig poly(vinylalkohol)-lös- hartskittel. Ett turbinskovelhjul av teflon drivet av lösningen ning i en en risher êteadi-Speed-motor användes för omröring av emulsio- nen.

Sedan en stabil olja-i-vatten-emulsion bildats minskades trycket över emulsionen kontinuerligt och hölls just ovanför den punkt vid vilken skumbildning skedde. Detta steg för indunstning av lösningsmedlet fick pågå till dess 40-60% av metylenkloriden avlägsnats. Suspensionen av mikrokapslar centrifugerades vid 27G under 3 minuter. Den överstående vätskan dekanterades av, varefter mikrokapslarna återsuspenderades i 50-100 ml avjonise- rat vatten och hälldes i en finsintrad (4-5,5/um) glasfilter- tratt. Sug anbrinçades och mikrokapslarna filtrerades långsamt. under filtreringen hölls mikrokapslarna i suspension genom för- siktig omröring av dem och kontinuerlig tillsats av mer avjoni- serat vatten. Mikrokapslarna tvättades på detta sätt till dess ca 2000 ml avjoniserat vatten använts. Vid detta tvättningssteg extraherades resterande metylenklorid som fanns kvar i mikro- kapslarna och det medförde att mikrokapslarna hårdnade.

Mikrokapslarna fick sätta sig medan de sista 10 ml vatten avlägsnades. Sedan vattnet avsugits från kakan av mikrokapslar under ca 1 minut bröts kakan snabbt sönder i mindre bitar med hjälp av en spatel. Under fortsatt avsugning av filtertratten omrördes mikrokapslarna kontinuerligt i tratten under 30 minuter.

Mikrokapslarna var då tämligen torra, och de siktades omedelbart genom en sikt av rostfritt stål under användning av en kamelhårs- 11 453 798 borste. Slutprodukten bestod av friflytande sfäriska partiklar innehållande 50 viktï norgestimat i poly(laktid-sam-glykolid).

Efter denna utförliga beskrivning av föreliggande uppfin- ning bör det vara uppenbart för en vanlig tackman på cmrådet att många ändringar och modifieringar kan göras utan att man avviker från syftemålet med eller går utanför ramen för uppfinningen, som den här beskrivits.

Claims (16)

4531798 ” Patentkrav

1. Sätt att framställa mikrokapslar fyllda med en aktiv substans, varvid man . (a) löser eller dispergerar en~aktiv substans vald från gruppen bestående av östrogener, progestiner; gastrointestinala terapeutiska medel, icke-steroida antifertilitetsmedel, parasympatikomimetiska medel, psykoterapeutiska medel, .starka lugnande medel, svaga lugnande medel, rinologiska dekongestanter, sedati- va hypnotika, icke-östrogena och icke-progestationala steroider, sulfonamider, sympatikomimetiska medel, vacciner, vitaminer, nutrientia, antimalariaföre- ningar, antimigränmedel, anti-Parkinsonmedel, antispasmodika och antikoliner- giska medel, hosthämmande medel, bronkutvidgande medel, kardiovaskulära medel, elektrolytiska ersättningsmedel, ergotalkaloider, analgetika, icke-narkotika, antibiotika, anticancermedel, antikonvulsionsmedel, antiemetika, antihistaminer, antiinflammatorish medel, prostaglandiner, cytotoxiska droger, antigener och antikroppar i ett lösningsmedel som är kemiskt inert med avseende på den aktiva substansen samt löser ett väggbildande material i samma lösningsmedel; (b) dispergerar lösningen innehållande den aktiva substansen och det vägg- bildande materialet i ett medium som utgör en kontinuerlig arbetsfas, som ej är blandbart med lösningsmedlet och som har en högrekokpunkt än detta, k ä n n e- t e c k n a t av att man (c) avdunstar från 10 till 90 viktl av lösningsmedlet från dispersionen härrörande från steg (b), varvid bildas mikrokapslar innehållande den aktiva substansen i suspensionen; och (d) extraherar det resterande lösningsmedlet från mikrokapslarna.

2. Sätt enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t av att de i steg (c) bildade mikrokapslarna separeras från den kontinuerliga arbetsfasen innan det fullständiga avlägsnandet av lösningsmedel i steg (d)-

3. Sätt enligt krav 1, k ä n n'e t e c k n a t av att mediet som utgör den kontinuerliga arbetsfasen är vatten, xylen, toluen, en syntetisk olja eller en naturlig olja-

4. Sätt enligt krav 3, k ä n n e t e c k n a t av att den kontinuerliga arbetsfasen dessutom innehåller ett ytaktivt medel.

5. Sätt enligt krav 4, k ä n n e t e c k n a t av att den kontinuerliga arbetsfasen är vatten innehållande mellan l och 102 polyvinylalkohol.

6. Sätt enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t av att den flytande produkten 1 steg (b) är en stabil vatten-1-olja- eller olja-1-vatten-emulsion.

7. Sätt enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t av att lösningsmedlet är en substans vald från gruppen bestående av halogenerade alifatiska föreningar, halogenerade aromatiska kolväteföreningar, aromatiska kolväteföreningar, cyklis- ka etrar, nlkoholer, vatten och aceton. .,: 455 798' 73

8. Sätt enligt krav 7, k ä n n e t e c k n a t av att lösningsmedlet är metylenklorid. _

9. Sätt enligt krav 1, k ä n n e-t e c k n a t av att lösningsmedlet av- dunstas från dispersionen genom att trycket över dispersionen reduceras.

10. Sätt enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t av att det resterande lösningsmedlet avlägsnas från mikrokapslarna i steg (dl genom tvättning av mikrokapslarna med vatten innehållande ett ytaktivt medel under vakuumfilt- reríng.

11. ll. Sätt enligt krav 10, k ä n n e t e c k n a t av att de tvättade mikrokapslarna torkas genom att de utsätts för vakuum, varefter mikrokapslarna siktas.

12. Sätt enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t av att det väggbildande materialet är polystyren, etylcellulosa, cellulosaacetat, hydroxipropylmetyl- cellulosaftalat, dibutylaminohydroxipropyleter, polyvinylbutyral, polyvinyl- formal, poly(met)akrylsyraester, polyvinylacetal-dietylaminoacetat, 2-metyl-5- vinylpyridinmetakrylat-metakrylsyra-sampolymer, polykarbonat, en polyester, polypropylen, en vinylklorid-vinylacetat-sampolymer, en polysackarid och glyceroldistearat.

13. Sätt enligt krav 12, k ä n n e t e c k n a t av-att polyestern är polylaktid, polyglykolid eller polykaprolakton, eller sampolymerer därav. lb.

14. Sätt enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t av att mellan 5 och 30 viktZ aktiv substans löses eller dispergeras i lösningsmedlet.

15. Sätt enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t av att mellan 5 och 35 viktZ av det väggbildande materialet löses 1 lösningsmedlet.

16. Sätt enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t av att man (a) löser eller dispergerar en aktiv substans vald från gruppen bestående av östrogener, progestiner, gastrointestinala terapeutiska medel, icke-steroida antifertilitetsmedel, parasympatikomimetiska medel, psykoterapeutiska medel, starka lugnande medel, svaga lugnande medel, rinologiska dekongestanter, sedativa hypnotika, icke-östrogena och icke-progestationala steroider, sulfon~ amider, sympatikomimetiska medel, vacciner, vitaminer, nutrientia, antimalaria- föreningar, antimigränmedel, anti-Parkinsonmedel, antispasmodika och antikoli- nergiska medel, hosthämmande medel, bronkutvidgande medel, kardiovaskulära medel, elektrolytiska ersättningsmedel, ergotalkaloider, analgetika, icke- narkotika, antibiotika, anticancermedel, antikonvulsionsmedel, antiemetika, antihistaminer, antiinflammatoriska medel, prostaglandiner, cytotoxiska droger, antigener och antikroppar i ett lösningsmedel som utgürs av halogenerade ali- fatiska föreningar, halogcnerade aromatiska kolväteföreningar, aromatiska kol- väteföreningar, cykliska etrar, alkoholer, vatten och aceton samt löser ett 453 798 W väggbildande material som utgörs av polystyren; etylcellulosa, cellulosaacetat, hydroxipropylmetylcellulosaftalat, dibutylaminohydroxipropyleter, polyvinyl- butyral, polyvinylformal, poly(met)akrylsyraester, polyvinylacetal-diètylapino- acetat; 2-metyl-5-vinylpyridinmetakrylat-metakrylšyra-sampolymer¿ polykarbonat, en polyester, polypropylen, en vinvlklorid-vinylacetat-sampolymer, en poly- sackarid och glyceroldistearat i samma lösningsmedel; (b) dispergerar lösningen innehållande den aktiva substansen och det vägg-j bildande materialet i vatten, xylen, toluen, en syntetisk olja eller en haturlig olja, som utgör en kontinuerlig arbetsfas; (c) avdunstar från 10 till 90 vikt! av lösningsmedlet från dispersionen härrörande från steg (b), varvid bildas mikrokapslar innehållande den aktiva substansen i suspensionen; och (d) extraherar det resterande lösningsmedlet från mikrokapslarna. Yu