WO2004077948A1

WO2004077948A1 - Oil/Water液中乾燥法による農薬マイクロカプセル製剤及びその製造方法

Info

Publication number: WO2004077948A1
Application number: PCT/JP2003/016351
Authority: WO
Inventors: Yoshinobu Kawano; Yasuo Hatate; Koichiro Shiomori; Masami Mizuno; Masahiro Suzuki
Original assignee: Nippon Soda Co., Ltd.
Priority date: 2002-12-19
Filing date: 2003-12-19
Publication date: 2004-09-16
Also published as: JPWO2004077948A1; AU2003289444A1; JP4723864B2

Description

Oil/Water液中乾燥法による農薬マイクロ力プセル製剤及ぴその製造方法技術分野

本発明は、農薬活性成分、特にシクロへキサンジオン系除草剤、または、ァゾール系殺菌剤のマイクロカプセル製剤、ならびにその製造方法に関する。

明背景技術田

医薬、農薬等のマイクロカプセルィ匕技術については既に多くの方法が知られている。（例えば、非特許文献 1を参照）.

また、本発明の方法に類似のマイクロカプセル製剤の製造方法も知られている。

(特許文献 1、特許文献 2を参照）

しかし、シク口へキサンジオン系除草剤、または、了ゾール系殺菌剤の製造効率がよく、マイクロカプセル製剤中の農薬活性成分濃度の高い、簡便なマイクロカプセル製剤の製造方法は知られていなかった。

非特許文献 1 ：「造粒の基礎造粒の基礎と工学」、「造粒ハンドブック」（1 9 9 1年）、日本粉体工業技術協会編（株）オーム社発行 6 0〜 6 4ページ特許文献 1 ：特開平 6 - 6 5-0 6 4号公報参照

特許文献 2 ：特開 2 0 0 2— 3 0 1 3 5 7号公報発明の開示

本発明の課題は、農薬活性成分のマイクロカプセルへの取り込み量が多く、簡便に製造できるマイクロカプセル製剤およびその製造方法を提供することである。本発明は、以下の工程からなることを特徴とするマイクロ力プセルの製造方法およぴ該方法により得られるマイクロカプセル製剤に関する。

( 1 ) 1種あるいは 2種以上の農薬活性成分とスチレンージビュルべンゼン共重合体、ポリィプシロン力プロラクタム、ボリ乳酸、ポリ乳酸とグリコール酸の共重合体の 1種あるいは 2種以上の皮膜形成ポリマーとの混合物を、それらを溶解しうる水に相溶しない溶媒に溶かす工程。

( 2 ) 前工程で得られた溶液をホモミキサーあるいはホモジナイザ一を用、て水中に乳化 ·分散させる工程。

(3) 乳化 ·分散させた溶液中の溶媒を加温》減圧により蒸散させて農薬活性成分およぴポリマーを結晶化させる工程。

(4) デカンテーションぉよび/または遠心分離により、固形化した複合マイク口力プセル製剤を得る工程。

本発明方法は、農薬活性成分が、シクロへキサンジオン系除草剤、または、ァゾール系殺菌剤に適用でき、シクロへキサンジオン系除草剤としては特にセトキシジム、ァゾール系殺菌剤としては特にトリフルミゾールに好適に適用できる。本発明方法においては、皮膜形成ポリマーとして、ポリィプシロン力プロラクタム、ポリ乳酸、ポリ乳酸とグリコール酸の共重合体等の生分解性ポリマーを用レ、、水に相溶しない溶媒として、例えば、酢酸ェチルを用いる。発明を実施するための最良の形態

本発明に用いることのできる農薬活性成分としては，非極性溶媒への溶解度が高い固体農薬あるいは常温で液体の農薬で、水に難溶性，好ましくは水に対する溶度 10000 p p m以下のものであれば特に制限はなく、 2種類以上を併用しても良い. 例えば、トリフノレミゾール (t r i f l um i z o l e) 等のァゾ —ル系殺菌剤、セトキシジム（s e t h o xy d im) 等のシク口へキサンジォン系除草剤等があり、これらの 1種あるいは 2種以上を混合して用いることもでさる。

本発明に用いる水に相溶しない溶媒とは、へキサン、クロ口ホルム、ジクロロメタン、ジクロロェタン、イソオクタン、オクタン、ノナン、酢酸ェチノレ、トノレェン等があり、これらの 1種あるいは 2種以上を混合して用いることもできる。本発明に用いる皮膜形成ポリマーとは、農薬活性成分を包み込む物質であり、スチレンージビニルベンゼン共重合体、ポリィプシロン力プロラタタム、ポリ乳酸、ボリ乳酸とグリコール酸の共重合体であれば分子量、構造等の制限は特に無く、これらの 1種あるいは 2種以上を混合して用いることもできる。本発明で用いることのできる吸油能の高レ、無機物あるいは有機物とは、液状の農薬活性成分を含浸できれば特に制限は無く、無機物としては酸ィヒ珪素、ベントナイト、活性炭、シリカゲル等が、有機物としてはデンプン、セル π—ス等があり、これらの 1種あるいは 2種以上を混合して用いることもできる。

本発明に用いることのできる溶媒の乳化 ·分散剤とは、農薬活性成分及び皮膜形成ポリマーが溶解した溶媒を乳化 ·分散できれば特に制限は無く、水に相溶しない溶媒あるいは水に添加することができる。例えば、ポリオキシエチレンが付加したトリあるいはジスチリルフエ二ルェ一テル、ボリォキシエチレンが付加したアルコールェ一テル, ポリオキシエチレンが付加したソルビタンォレエ一ト等のツイーン系界面活性剤、ソルビタンォレエート等のスパン系界面活性剤、アルキルナフタレンスルホン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ドデシル硫酸ナトリウム、 Vグニンスルホン酸ナトリゥム、アルキルナフタレンスルホン酸ナトリゥムのホルムアルデヒド縮合物、フエノールスルホン酸ナトリゥムのホルムアルデヒド縮合物、イソプチレン一無水マレイン酸の共重合体やポリカルボン酸ナトリウム、アルキルナフタレンスルホン酸ナトリゥム及びアルキルベンゼンスルホン酸ナトリウム等、ポリグリセノ一ル縮合リシノレィン酸エステル、モノラゥリン酸デカグリセリン、ゼラチン、アラビアゴム、カゼイン、デキストリン、ぺクチン、ァノレギン酸ナトリウム、メチルセノレロース、ェチノレセノレロース、ポリビュルアルコール、ポリビュルピロリドン等の有機物及ぴリン酸カルシウム等の無機物が挙げられ、 1種または 2種以上を混合して用いることができる。

また，本発明では、マイクロカプセル製剤製造時の泡立ちを少なくするために、シリコン系の界面活性剤、高級脂肪酸のナトリゥム塩やカルシウム塩あるいは混合物、アセチレン系の界面活性剤等を添加することもできる.

本発明のマイクロカプセル製剤製造に於いて使用される各成分の量は、農薬活性成分の種類によって異なるが、通常、最終調製量に対して農薬活性成分は 0 . 0 1 - 6 0重量％、好ましくは 0 . 0 1〜 4 0重量％、農薬活性成分を包み込むための皮膜形成ポリマーは 0 . 0 0 5〜 8 0重量⁰ /₀、好ましくは 0 . 0 0 5〜 5 0重量％、農薬活性成分及ぴ皮膜形成ボリマーを溶かす溶媒は 0 . 0 0 5〜 8 0 重量％、好ましくは 0 . 0 1〜 5 0重量％、吸油能の有する無機物あるいは有機物は 0〜 6 0重量％、好ましくは 0〜 4 0重量％、乳化 ·分散用界面活性剤は 0 〜 3 0重量％、好ましくは 0〜 2 0重量％、消泡剤は 0〜 1 0重量％、好ましくは 0〜5重量％である。

本明の実施にあたっては、（1 ) 農薬活性成分 1種あるいは 2種以上とスチレンージビニルベンゼン共重合体、ポリィプシロン力プロラクトン、ポリ乳酸、ポリ乳酸とダリコール酸の共重合体の 1種あるいは 2種以上の皮膜形成ポリマーとの混合物を水に相溶しない溶媒中に溶解させ、必要に応じて吸油能を有する無機物あるいは有機物に含浸させる (第 1工程) 、 ( 2 ) 農薬活性成分とポリマーが溶解した溶媒、あるいはその含浸体をホモミキサーあるいはホモジナイザ一で水中に細かな粒として乳化 ·分散させる（第 2工程）、溶液中に乳化 '分散させた乳化粒子中の溶媒を加温 ·減圧により蒸散させ、農薬活性成分を取り込んだポリマーを微細に結晶化させる（第 3工程）ことにより懸濁剤を製造する。次いで、 ( 4 ) 懸濁剤から水をデカンテーシヨンあるいは遠心分離等により取り除く（第 4工程）ことにより、マイクロカプセル製剤を製造する。実施例

次に実施例を挙げ，本発明を更に詳しく説明するが，本発明はこれらの実施例に何ら限定されるものではない。

実施例 1

セトキシジム 5 g、ポリィプシロン力プロラタタム 2 0 g、ポリグリセリノレ縮合リシノレイン酸エステル 1 gを酢酸ェチル 1 0 0 g溶かし有機相を製造する。次に、ポリビュルアルコール 4 g、モノラウリン酸デ力グリセリン 1 gを水 5 0 0 gに溶かし水相を製造する。水相に有機相を加えホモジナイザーで 5分間乳化し（液温 4 0 °C、ホモジナイザー回転速度 5 0 0 r p m) 、ホモジナイザー回転数を 5 0 0 0 r p にして 4 0 °C、 7 0 0 mmH gで 3時間減圧乾燥する事により酢酸ェチルを完全に蒸発させセトキシジムをポリィプシロン力プロラクタムでカプセル化する。この懸濁剤からデカンテーションで固形成分のみを取り出しセトキシジム含量約 2 0 %のマイク口カプセル製剤を製造した。

このマイクロ力プセル製剤の組成は、セトキシジム 5 g、ポリ乳酸 2 0 g、モノラゥリン酸デ力グリセリン 1 gであり、セトキシジム含量は約 20 %になる。実施例 2

トリフルミゾール 3 g、ポリイプシロンカプロラクタム 20 g、ポリグリセリル縮合リシノレイン酸エステル 1 gを酢酸ェチル 74 gに溶かし有機相を製造する。次に、ポリビュルアルコール 4 g、モノラウリン酸デ力グリセリン 1 gを水 500 gに溶かし水相を製造する。水相に有機相を加えホモジナイザーで 5分間乳化し（液温 40°C, ホモジナイザー回転速度 500 r p m) 、ホモジナイザー回転数を 5000 r pmにして 40°C、 700 mmH gで 5時間減圧乾燥することにより酢酸ェチルを完全に蒸発させトリフルミゾールをポリィプシロン力プロラタタムでカプセル化する。この懸濁剤からデカンテーシヨンで固形成分のみを取り出しトリフルミゾール含量約 1 2 %のマイクロ力プセル製剤を製造した。このマイクロ力プセル製剤の組成は、トリフルミゾール 3 g、ポリイプシ口ンカプロラタタム 20 g、ポリグリセリル縮合リシノレイン酸エステル 1 gであり、トリフルミゾール含量は約 1 2 %になる。

実施例 3

トリフルミゾール 1 0 g、ポリイプシロンカプロラタタム 40 g、ポリグリセリル縮合リシノレイン酸エステル 1 gを酢酸ェチル 1 50 gに溶かし有機相を製造する。次に、ポリビエルアルコール 4 g、モノラウリン酸デカグリセリン 1 g を水 500 gに溶かし水相を製造する。水相に有機相を加えホモジナイザーで 5 分間乳化し（液温 40°C、ホモジナイザー回転速度⁵00 r p m) 、ホモジナイザ一回転数を 5000 r pmにして 40°C、 700 mmH gで 5時間減圧乾燥することにより酢酸ェチルを完全に蒸発させトリフミンをポリィプシロン力プロラクタムでカプセル化する。この懸濁剤からデカンテーションで固形成分のみを取り出しトリフミン含量約 20 %のマイクロ力プセル化製剤を製造した。

このマイクロ力プセル製剤の組成は、トリフルミゾール 1 0 g、ポリイプシロンカプロラクタム 40 g、ポリグリセリル縮合リシノレイン酸エステル 1 gであり、トリフルミゾール含量は約 20 %になる。

実施例 4

トリフルミゾール 1 0 g、ポリ乳酸 20 g、 POEトリスチリルフエエルエーテル 3 g、ジクロロェタン 2 0 0 gに溶かし有機相を製造する。次に、ポリビニルアルコール 4 g、モノラウリン酸デ力グリセリン 1 gを水 5 0 0 gに溶かし水相を製造する。水相に有機相を加えホモジナイザーで 5分間乳化し（液温 4 0 °C、ホモジナイザー回転速度 5 0 0 r p m) 、ホモジナイザー回転数を 5 0 0 0 r p mにして 4 0 °C、 7 0 0 mmH gで 3時間減圧乾燥することによりジクロロエタンを完全に蒸発させトリフルミゾールをポリ乳酸でカプセルィヒする。この懸濁剤からデカンテーションで固形成分のみを取り出しトリフルミゾール含量約 3 0 % のマイクロ力プセル製剤を製造した。

このマイクロ力プセル製剤の組成は、トリフルミゾール 1 0 g、ポリ乳酸 2 0 g、 P O Eトリスチリルフエニルエーテル 3 gであり、トリフルミゾール含量は約 3 0 %になる。

比較例 1

セトキシジム 5 g、ポリイプシロンカプロラクタム 2 0 g、ポリグリセリル縮合リシノレイン酸エステル 1 gを酢酸ェチル 1 0 0 g溶かし有機相を製造する。次に、ポリビニルアルコール 4 g、モノラウリン酸デ力グリセリン 1 gを水 5 0 0 gに溶かし水相を製造する。水相に有機相を加えホモジナイザーで 5分間乳化し（液温 4 0 °C、ホモジナイザー回転速度 5 0 0 r p m) 、得られた懸濁液をスプレードライヤー装置（大河原化工機株式会社製 L一 8型）を用いて乾燥温度 1 0 o°cで噴霧乾燥し、セトキシジムがポリィプシロン力プロラタタムでカプセル化した固形製剤を製造した。

このマイクロ力プセル製剤の組成は、セトキシジム 5 g、ポリ乳酸 2 0 g、モノラゥリン酸デ力グリセリン 1 gであり、セトキシジム含量は約 2 0 %になる。比較例 2

トリフノレミゾーノレ 3 g、ポリィプシロン力プロラタタム 2 0 g、ポリグリセリル縮合リシノレィン酸エステル 1 gを酢酸ェチル 7 4 gに溶かし有機相を製造する。次に、ポリビュルアルコール 4 g、モノラウリン酸デ力グリセリン 1 gを水 5 0 0 gに溶かし水相を製造する。水相に有機相を加えホモジナイザーで 5分間乳化し（液温 4 0 °C、ホモジナイザー回転速度 5 0 0 r p m) 、得られた懸濁液をスプレードライヤー装置（大河原化工機株式会社製 L一 8型）を用いて乾燥温度 1 0 0 °cで噴霧乾燥し、トリフルミゾールがポリイプシロン力プロラクタムで力プセル化した固形製剤を製造した。

このマイク口カプセル製剤の組成は、トリフルミゾール 3 g、ポリィプシ口ン力プロラクタム 20 g、ポリグリセリル縮合リシノレイン酸エステル 1 gであり、トリフルミゾール含量は約 1 2%になる。

比較例 3

トリフルミゾール 3 g、パラフィンワックス 60 g、カルナバワックス 30 g、酸化珪素 1 g、タルク 7 g、ポリビュルアルコール 9 gを混合し、ワックスが溶融する温度 1 00°Cで練り込み粘土状にする。この粘土を押し出し造粒装置（P V— 5) を用いて造粒し（押し出し径 0. 7mm) 空冷により固化させ、トリフルミゾールがヮックス成分で包まれた固形製剤を製造した。

比較例 4

トリフノレミゾール 2 g、保護コロイド剤スチレン無水マレイン酸コポリマー &塩 0. 5 gを溶媒 S AS— 29 6 8 gに溶解し、尿素が 2. 5 g溶けている水 8 6. 5 g (尿素 2. 5 _§+水84 ）に添加し 1 0 %クェン酸水で p Hを 3に調整した後、ホモジナイザー 5000 r pmで 1 0分間乳化させる。この乳濁液に 3 7%のホルマリン水を 6. 8 g (ホルマリン 2. 5 g) を加え、液温を 70〜 75 °Cに上げホモジナイザ一 1 0000 r p mで 2時間尿素一ホルマリン榭脂を乳化粒子表面で生成させる。反応後液温を 40°Cに下げ 28%アンモニァ水で pH7. 5に調整する。この懸濁剤からデカンテーシヨンで固形成分のみを取り出しトリフルミゾール含量約 1 3 %のマイク口カプセル製剤を製造した。試験例 1 ：マイクロ力プセル化製剤収率の測定

マイクロカプセル製剤製造において 1 00 %回収された場合の仕込み量（A) と実際の製造に置いて回収された量（B) より収率を算出した。

収率 (%) =B/AX 1 00

試験例 2 ：マイクロ力プセル中の農薬活性成分含量測定

製造したマイクロ力プセル化固形製剤 1 0 gをメタノール 1 00m lに浸漬し、セトキシジムまたはトリフノレミゾールをマイクロ力プセル中から超音波で 30分間抽出する。抽出されたセトキシジムまたはトリフルミゾールを H P LCで分析し、マイクロカプセル中のセトキシジムまたはトリフルミゾーノレ含量を算出した。試験例 3 ：マイクロ力プセル化率の測定

製造したマイクロカプセルィヒ固形製剤 1 0 gをへキサン 1 0 0 m l中に浸清し約 3 0秒間スパチュラで緩く攪拌する。燈拌後 5分間静置しマイクロカプセル剤が沈降したのを確認した後上澄みを H P L Cで分析し、へキサン中に溶け込んだ原体量を測定し、マイクロカプセル化率を算出する。

マイクロカプセル化率 (%) =

(マイクロカプセル製剤中の原体量一へキサン中に溶け込んだ原体量)

Zマイクロ力プセル製剤中の原体量 X 1 0 0 試験例 4 ：製剤希釈物性の測定

リグニンスルホン酸 N a 1 0 g、アルキルナフタレンスルホン酸 N a塩のホルムアルデヒド縮合物 5 g、アルキルナフタレンスルホン酸 N a 2 gとクレー 7 3 gの混合物とジェットミル粉碎し紛体径 7ミクロン程度の水和剤ベースを製造する。実施例及ぴ比較例で製造したマイクロカプセル化固形製剤 1 0 gと水和剤べース 9 0 gを乳鉢で混合し水和剤を製造する。この水和剤を水道水で 1 0 0 0倍希釈し、希釈物性（測定項目；自己分散性、初期分散性、懸濁安定性、起泡性）について測定した。

〈評価方法〉

•自己分散性； 2 0 0 m lの水道水（2 5 0 m lメスシリンダ一）に水和剤を 0 . 2 5 g

投下した時の薬剤の分散状態。雲状に分散 ◎>〇>△> X 全く分散しない

•初期分散性；薬剤投下 3 0秒後にメスシリンダーを倒立させ、完全に薬剤が分散するの

に必要な倒立回数。

•懸濁安定性；メスシリンダー 3 0回倒立後の径時的な沈降量 (m l ) 。

•起泡性；メスシリンダー 3 0回倒立 1分後の泡高 (m 1 ) 。上記試験例 1〜 3の結果を下記表 1〜表 2に示す。実施例 1 比較例 1

回収率（％) 1 00 39

マイクロカセル化率 (%) 90

自己分散性 ◎ O

初期分散性（個） 1 1

起泡性（m l ) 4 3

懸濁安定性（m 1 )

1 h r 0. 01 0. 35

2 h r 0. 06 0. 56

24 h r 0. 20 0. 77

表 2

産業上の利用の可能性

本発明により、マイクロカプセル中の農薬活性成分濃度が高く、希釈物性の良い農薬のマイクロカプセル化製剤を効率良く製造することができる。

Claims

請求の範囲

1 .以下の工程からなることを特徴とするマイクロ力プセルの製造方法。

( 1 ) 1種あるいは 2種以上の農薬活性成分とスチレンージビュルべンゼン共重合体、ポリィプシロン力プロラタタム、ポリ乳酸、ポリ乳酸とグリコール酸の共重合体の 1種あるいは 2種以上の皮膜形成ポリマーとの混合物とを、それらを溶解しうる水に相溶しない溶媒に溶かす工程。

( 2 ) 前工程で得られた溶液をホモミキサーあるいはホモジナイザ一を用いて水中に乳化，分散させる工程。

( 3 ) 乳化 ·分散させた溶液中の溶媒を加温 ·減圧により蒸散させて農薬活性成分およぴポリマーを結晶化させる工程。

( 4 ) デカンテーシヨンおよび/または遠心分離により、固形化した複合マイク口力プセル製剤を得る工程。

2. ( 2 ) 工程において、溶媒に乳化 ·分散剤を添加することによって製造する 1記載の製造方法。

3 . 農薬活性成分が、シクロへキサンジオン系除草剤である請求の範囲 1または 2記載の製造方法。

4 . シクロぺキサンジオン系除草剤がセトキシジムである請求の範囲 3記載の製造方法。

5 . 農薬活性成分が、ァゾール系殺菌剤である請求の範囲 1または 2記載の製造方法。

6 . ァゾール系殺菌剤がトリフルミゾールである請求の範囲 5記載の製造方法。

7.皮膜形成ポリマーとして、ポリィプシロン力プロラクタム、ポリ乳酸または、ポリ乳酸とグリコール酸の共重合体を、水に相溶しない溶媒として酢酸ェチ .ノレまたはジクロロエタンを用いることを特徴とする請求の範囲 1乃至 6のいずれか 1項に記載の製造方法。

8 .請求の範囲 1乃至 7のいずれか 1項に記載の方法で製造された複合マイク口カプセル製剤。