RU2836815C1 - Ophthalmic compositions for topical application on xanthan base with reduced dosage regimen - Google Patents
Ophthalmic compositions for topical application on xanthan base with reduced dosage regimen Download PDFInfo
- Publication number
- RU2836815C1 RU2836815C1 RU2022123315A RU2022123315A RU2836815C1 RU 2836815 C1 RU2836815 C1 RU 2836815C1 RU 2022123315 A RU2022123315 A RU 2022123315A RU 2022123315 A RU2022123315 A RU 2022123315A RU 2836815 C1 RU2836815 C1 RU 2836815C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- composition
- use according
- day
- netilmicin
- eye
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 106
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 title claims abstract description 58
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 title claims abstract description 33
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 title description 11
- GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthene Chemical compound C1=CC=C2CC3=CC=CC=C3OC2=C1 GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 4
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 claims abstract description 54
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 claims abstract description 54
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 claims abstract description 54
- ZBGPYVZLYBDXKO-HILBYHGXSA-N netilmycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](N)C[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O[C@@H]1[C@]([C@H](NC)[C@@H](O)CO1)(C)O)NCC)[C@H]1OC(CN)=CC[C@H]1N ZBGPYVZLYBDXKO-HILBYHGXSA-N 0.000 claims abstract description 46
- 229960000808 netilmicin Drugs 0.000 claims abstract description 45
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 claims abstract description 34
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 claims abstract description 33
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 17
- 230000007170 pathology Effects 0.000 claims abstract description 7
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 claims abstract description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 6
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 19
- 230000008397 ocular pathology Effects 0.000 claims description 11
- 208000001860 Eye Infections Diseases 0.000 claims description 7
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims description 7
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 claims description 7
- 208000011323 eye infectious disease Diseases 0.000 claims description 6
- 201000007032 bacterial conjunctivitis Diseases 0.000 claims description 5
- 208000010217 blepharitis Diseases 0.000 claims description 5
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 claims description 5
- 208000014674 injury Diseases 0.000 claims description 5
- 206010023332 keratitis Diseases 0.000 claims description 5
- 230000008733 trauma Effects 0.000 claims description 5
- 208000003556 Dry Eye Syndromes Diseases 0.000 claims description 2
- 206010013774 Dry eye Diseases 0.000 claims description 2
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 claims description 2
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims description 2
- 229960003655 bromfenac Drugs 0.000 claims description 2
- ZBPLOVFIXSTCRZ-UHFFFAOYSA-N bromfenac Chemical compound NC1=C(CC(O)=O)C=CC=C1C(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 ZBPLOVFIXSTCRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001002 nepafenac Drugs 0.000 claims description 2
- QEFAQIPZVLVERP-UHFFFAOYSA-N nepafenac Chemical compound NC(=O)CC1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1N QEFAQIPZVLVERP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002294 steroidal antiinflammatory agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 2
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 8
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 8
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 8
- 206010041925 Staphylococcal infections Diseases 0.000 description 7
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 7
- 208000015688 methicillin-resistant staphylococcus aureus infectious disease Diseases 0.000 description 7
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N azithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)N(C)C[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N 0.000 description 6
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960004099 azithromycin Drugs 0.000 description 5
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 5
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 5
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 5
- GSDSWSVVBLHKDQ-UHFFFAOYSA-N 9-fluoro-3-methyl-10-(4-methylpiperazin-1-yl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]quinoline-6-carboxylic acid Chemical compound FC1=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C3N2C(C)COC3=C1N1CCN(C)CC1 GSDSWSVVBLHKDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GSDSWSVVBLHKDQ-JTQLQIEISA-N Levofloxacin Chemical compound C([C@@H](N1C2=C(C(C(C(O)=O)=C1)=O)C=C1F)C)OC2=C1N1CCN(C)CC1 GSDSWSVVBLHKDQ-JTQLQIEISA-N 0.000 description 4
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- LVXHNCUCBXIIPE-UHFFFAOYSA-L disodium;hydrogen phosphate;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O LVXHNCUCBXIIPE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229960003376 levofloxacin Drugs 0.000 description 4
- 229960001699 ofloxacin Drugs 0.000 description 4
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 4
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 4
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 3
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 3
- CZPLANDPABRVHX-UHFFFAOYSA-N cascade blue Chemical group C=1C2=CC=CC=C2C(NCC)=CC=1C(C=1C=CC(=CC=1)N(CC)CC)=C1C=CC(=[N+](CC)CC)C=C1 CZPLANDPABRVHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000010001 cellular homeostasis Effects 0.000 description 3
- PLCQGRYPOISRTQ-FCJDYXGNSA-L dexamethasone sodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)COP([O-])([O-])=O)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O PLCQGRYPOISRTQ-FCJDYXGNSA-L 0.000 description 3
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 3
- 229960004832 netilmicin sulfate Drugs 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 3
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 3
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 3
- 229960000707 tobramycin Drugs 0.000 description 3
- NLVFBUXFDBBNBW-PBSUHMDJSA-N tobramycin Chemical compound N[C@@H]1C[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N NLVFBUXFDBBNBW-PBSUHMDJSA-N 0.000 description 3
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 2
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 210000000744 eyelid Anatomy 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 2
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 2
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 description 1
- TWQWRHIQRAZHPR-XNXCGYEVSA-N 3-[2-[(8s,9r,10s,11s,13s,14s,16r,17r)-9-fluoro-11,17-dihydroxy-10,13,16-trimethyl-3-oxo-6,7,8,11,12,14,15,16-octahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-oxoethoxy]carbonylbenzenesulfonic acid Chemical compound O=C([C@]1(O)[C@@]2(C)C[C@H](O)[C@]3(F)[C@@]4(C)C=CC(=O)C=C4CC[C@H]3[C@@H]2C[C@H]1C)COC(=O)C1=CC=CC(S(O)(=O)=O)=C1 TWQWRHIQRAZHPR-XNXCGYEVSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940122072 Carbonic anhydrase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 description 1
- 206010007772 Cataract conditions Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 231100000635 Draize test Toxicity 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 208000022873 Ocular disease Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920002385 Sodium hyaluronate Polymers 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- FPVRUILUEYSIMD-RPRRAYFGSA-N [(8s,9r,10s,11s,13s,14s,16r,17r)-9-fluoro-11-hydroxy-17-(2-hydroxyacetyl)-10,13,16-trimethyl-3-oxo-6,7,8,11,12,14,15,16-octahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl] acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(OC(C)=O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O FPVRUILUEYSIMD-RPRRAYFGSA-N 0.000 description 1
- 229940124532 absorption promoter Drugs 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000695 adrenergic alpha-agonist Substances 0.000 description 1
- 229940035674 anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 210000002159 anterior chamber Anatomy 0.000 description 1
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001384 anti-glaucoma Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 229940006387 azasite Drugs 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229960002713 calcium chloride Drugs 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- LLSDKQJKOVVTOJ-UHFFFAOYSA-L calcium chloride dihydrate Chemical compound O.O.[Cl-].[Cl-].[Ca+2] LLSDKQJKOVVTOJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940052299 calcium chloride dihydrate Drugs 0.000 description 1
- 239000003489 carbonate dehydratase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000007541 cellular toxicity Effects 0.000 description 1
- 210000000795 conjunctiva Anatomy 0.000 description 1
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 229960003657 dexamethasone acetate Drugs 0.000 description 1
- 229960000524 dexamethasone isonicotinate Drugs 0.000 description 1
- DGLRDKLJZLEJCY-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogenphosphate dodecahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.[Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O DGLRDKLJZLEJCY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 210000003560 epithelium corneal Anatomy 0.000 description 1
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 1
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 229960002337 magnesium chloride Drugs 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940050906 magnesium chloride hexahydrate Drugs 0.000 description 1
- DHRRIBDTHFBPNG-UHFFFAOYSA-L magnesium dichloride hexahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.[Mg+2].[Cl-].[Cl-] DHRRIBDTHFBPNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000002637 mydriatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000002911 mydriatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 230000010494 opalescence Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 229960002816 potassium chloride Drugs 0.000 description 1
- 239000002089 prostaglandin antagonist Substances 0.000 description 1
- 150000007660 quinolones Chemical class 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 229960002668 sodium chloride Drugs 0.000 description 1
- 229960001790 sodium citrate Drugs 0.000 description 1
- 229940010747 sodium hyaluronate Drugs 0.000 description 1
- YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N sodium;(2s,3s,4s,5r,6r)-6-[(2s,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2-[(2s,3s,4r,5r,6r)-6-[(2r,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2- Chemical compound [Na+].CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- FYOWZTWVYZOZSI-UHFFFAOYSA-N thiourea dioxide Chemical compound NC(=N)S(O)=O FYOWZTWVYZOZSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 231100000041 toxicology testing Toxicity 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 230000004304 visual acuity Effects 0.000 description 1
Abstract
Description
Область техники, к которой относится изобретениеField of technology to which the invention relates
Настоящее изобретение относится к области медицины и, в частности, к композициям для офтальмологического применения, характеризующимся сокращенным режимом дозирования.The present invention relates to the field of medicine and, in particular, to compositions for ophthalmological use characterized by a reduced dosage regimen.
Уровень техникиState of the art
Лечение глазных патологий путем использования офтальмологических композиций для местного применения может быть проблематичным из-за ограниченного времени контакта композиций, которые быстро смываются из-за движений глаз и век.Treatment of ocular pathologies using ophthalmic compositions for topical application can be problematic due to the limited contact time of the compositions, which are quickly washed off due to eye and eyelid movements.
Такую проблему можно лишь частично преодолеть за счет увеличения частоты применения композиции, что может вызывать дискомфорт у пациента, приводя к снижению комплаентности.This problem can only be partially overcome by increasing the frequency of use of the composition, which can cause discomfort in the patient, leading to decreased compliance.
В настоящее время продолжаются исследования композиций, адаптированных для местного офтальмологического применения, которые обеспечивают более длительное время контакта и большую эффективность содержащегося в них активного ингредиента.Research is currently ongoing into compositions adapted for topical ophthalmic use that provide longer contact times and greater effectiveness of the active ingredient they contain.
Сущность изобретенияThe essence of the invention
Авторы настоящей заявки на патент неожиданно обнаружили, что базовая офтальмологическая композиция, содержащая ксантановую камедь, позволяет сократить режим дозирования и синергетически повысить эффективность активного ингредиента.The inventors of the present patent application have unexpectedly discovered that a basic ophthalmic composition containing xanthan gum allows for a reduction in dosage regimen and synergistically increases the effectiveness of the active ingredient.
Настоящее изобретение в своем первом аспекте относится к офтальмологическим композициям для местного применения, содержащим ксантановую камедь, для медицинского применения при лечении глазных патологий, применяемым у пациента в соответствии с сокращенным режимом дозирования.The present invention in its first aspect relates to ophthalmic compositions for topical application containing xanthan gum for medical use in the treatment of ocular pathologies, administered to a patient in accordance with a reduced dosage regimen.
В частности, настоящее изобретение в одном из его аспектов относится к офтальмологической композиции для местного применения, содержащей ксантановую камедь в количестве от 0,7 до 5,0% (масса/объем) для применения при лечении глазной патологии, при этом указанную композицию применяют у нуждающегося в этом пациента два раза в сутки или один раз в сутки.In particular, the present invention in one of its aspects relates to an ophthalmic composition for topical use containing xanthan gum in an amount of 0.7 to 5.0% (weight/volume) for use in the treatment of ocular pathology, wherein said composition is administered to a patient in need thereof twice a day or once a day.
Авторы настоящей заявки фактически неожиданно обнаружили, что ксантановая камедь при использовании в офтальмологической композиции неожиданно проявляет ряд свойств, позволяющих сократить режим дозирования и синергетически повысить эффективность активного ингредиента. В частности, ксантановая камедь действует как мукомиметическое вещество, так как предотвращает обезвоживание поверхности глаза и поддерживает целостность эпителия роговицы. Она уменьшает трение при движениях век. Взаимодействуя со слезой и поверхностью глаза, она вносит вклад в клеточный гомеостаз и способствует адсорбции глазом, увеличивая эффективность активного ингредиента и повышая переносимость препарата глазами.The authors of the present application have actually unexpectedly discovered that xanthan gum, when used in an ophthalmic composition, unexpectedly exhibits a number of properties that allow for a reduction in the dosage regimen and a synergistic increase in the effectiveness of the active ingredient. In particular, xanthan gum acts as a mucomimetic substance, since it prevents dehydration of the ocular surface and maintains the integrity of the corneal epithelium. It reduces friction during eyelid movements. By interacting with tears and the ocular surface, it contributes to cellular homeostasis and promotes adsorption by the eye, increasing the effectiveness of the active ingredient and increasing the tolerability of the drug by the eyes.
Благодаря этим мукомиметическим свойствам и стимуляции глазной абсорбции, композиция по настоящему изобретению может применяться у пациента, нуждающегося в этом, с сокращенным режимом дозирования по сравнению с аналогичной композицией предшествующего уровня техники, сохраняя в то же время одинаковый уровень терапевтической эффективности. Снижая дискомфорт для пациента, это приводит к повышению комплаентности.Due to these mucomimetic properties and stimulation of ocular absorption, the composition of the present invention can be used in a patient in need thereof with a reduced dosage regimen compared to a similar composition of the prior art, while maintaining the same level of therapeutic effectiveness. By reducing discomfort for the patient, this leads to increased compliance.
Согласно конкретному аспекту изобретения, ксантановая камедь включена в базовую композицию.According to a particular aspect of the invention, xanthan gum is included in the base composition.
В другом аспекте изобретения композиции на основе ксантановой камеди могут содержать один или несколько активных ингредиентов.In another aspect of the invention, xanthan gum-based compositions may contain one or more active ingredients.
В соответствии с предпочтительным аспектом такие активные ингредиенты представлены противовоспалительными, антибиотическими, противоглаукомными и противоаллергическими активными ингредиентами.According to a preferred aspect, such active ingredients are represented by anti-inflammatory, antibiotic, antiglaucoma and antiallergic active ingredients.
В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к офтальмологической композиции для местного применения, содержащей ксантановую камедь, нетилмицин и дексаметазон, для применения при лечении глазной патологии, где указанная композиция содержит ксантановую камедь в количестве от 0,7 до 5,0% (масса/объем), и где указанную композицию применяют у пациента, нуждающегося в этом, в дозе от 0,100 до 0,540 мг/сутки нетилмицина и от 0,03 до 0,18 мг/сутки дексаметазона.In another aspect, the present invention relates to an ophthalmic composition for topical use comprising xanthan gum, netilmicin and dexamethasone for use in the treatment of an ocular pathology, wherein said composition comprises xanthan gum in an amount of 0.7 to 5.0% (weight/volume), and wherein said composition is administered to a patient in need thereof at a dose of 0.100 to 0.540 mg/day of netilmicin and 0.03 to 0.18 mg/day of dexamethasone.
Благодаря мукомиметическим свойствам и стимуляции глазной адсорбции для ксантановой камеди, отмеченным в связи с первым аспектом изобретения, фактически можно применять у нуждающегося в этом пациента офтальмологическую композицию, содержащую нетилмицин и дексаметазон, с сокращенным режимом дозирования.Due to the mucomimetic properties and stimulation of ocular adsorption for xanthan gum noted in connection with the first aspect of the invention, it is actually possible to use an ophthalmic composition containing netilmicin and dexamethasone in a patient in need thereof with a reduced dosage regimen.
Настоящее изобретение в его дополнительных аспектах относится к применению ксантановой камеди в качестве мукомиметического вещества и в качестве стимулятора глазной адсорбции при лечении глазной патологии.The present invention in its further aspects relates to the use of xanthan gum as a mucomimetic agent and as an ocular absorption stimulator in the treatment of ocular pathology.
Преимущества и характеристики указанных дополнительных аспектов уже были подчеркнуты со ссылкой на первый аспект изобретения и не будут здесь повторяться.The advantages and characteristics of the said additional aspects have already been highlighted with reference to the first aspect of the invention and will not be repeated here.
Краткое описание чертежейBrief description of the drawings
На фиг. 1 показаны результаты исследования токсичности in vitro для (A) BME - отрицательного контроля; (В) SDS - положительного контроля; (С) Карбопола 980; (D) Лутрола F127; (Е) ксантановой камеди;Fig. 1 shows the results of in vitro toxicity study for (A) BME - negative control; (B) SDS - positive control; (C) Carbopol 980; (D) Lutrol F127; (E) xanthan gum;
на фиг. 2 показаны результаты исследования жизнеспособности клеток SIRC в присутствии ксантановой камеди;Fig. 2 shows the results of the study of SIRC cell viability in the presence of xanthan gum;
на фиг. 3 показаны результаты QI, определенные для глазных капель нетилмицина в однократной дозе против конъюнктивальных глазных штаммов (A) MSSA, (B) MRSA, (C) MSCoNS, (D) MRCoNS;Fig. 3 shows the QI results determined for single dose netilmicin eye drops against conjunctival ocular strains of (A) MSSA, (B) MRSA, (C) MSCoNS, (D) MRCoNS;
на фиг. 4 показаны результаты QI, определенные для геля нетилмицина в однократной дозе против конъюнктивальных глазных штаммов (A) MSSA, (B) MRSA, (C) MSCoNS, (D) MRCoNS;Fig. 4 shows the QI results determined for a single dose of netilmicin gel against conjunctival ocular strains of (A) MSSA, (B) MRSA, (C) MSCoNS, (D) MRCoNS;
на фиг. 5 показаны результаты QI, определенные для глазных капель нетилмицина в однократной дозе против штаммов роговицы глаза (A) MSSA, (B) MRSA, (C) MSCoNS, (D) MRCoNS; иFig. 5 shows the QI results determined for single dose netilmicin eye drops against corneal strains of (A) MSSA, (B) MRSA, (C) MSCoNS, (D) MRCoNS; and
на фиг. 6 показаны результаты QI, определенные для геля нетилмицина в однократной дозе против штаммов роговицы глаза (A) MSSA, (B) MRSA, (C) MSCoNS, (D) MRCoNS.Fig. 6 shows the QI results determined for a single dose of netilmicin gel against corneal strains of (A) MSSA, (B) MRSA, (C) MSCoNS, (D) MRCoNS.
Раскрытие изобретенияDisclosure of invention
Настоящее изобретение в своем первом аспекте относится к офтальмологическим композициям для местного применения, содержащим ксантановую камедь, для медицинского применения при лечении глазных патологий, применяемым у пациента в соответствии с сокращенным режимом дозирования.The present invention in its first aspect relates to ophthalmic compositions for topical application containing xanthan gum for medical use in the treatment of ocular pathologies, administered to a patient in accordance with a reduced dosage regimen.
В частности, настоящее изобретение в одном из его аспектов относится к офтальмологической композиции для местного применения, содержащей ксантановую камедь в количестве от 0,7 до 5,0% (масса/объем) для применения при лечении глазной патологии, при этом указанную композицию применяют у нуждающегося в этом пациента два раза в сутки или один раз в сутки.In particular, the present invention in one of its aspects relates to an ophthalmic composition for topical use containing xanthan gum in an amount of 0.7 to 5.0% (weight/volume) for use in the treatment of ocular pathology, wherein said composition is administered to a patient in need thereof twice a day or once a day.
Авторы настоящей заявки фактически неожиданно обнаружили, что ксантановая камедь при использовании в офтальмологической композиции неожиданно проявляет ряд свойств, позволяющих уменьшить режим дозирования и синергетически повысить эффективность активного ингредиента. В частности, ксантановая камедь на самом деле проявляет мукомиметические свойства, взаимодействуя со слезой и поверхностью глаза, способствуя клеточному гомеостазу, и свойства, стимулирующие глазную адсорбцию, повышая эффективность активного ингредиента и улучшая переносимость глазом самой композиции.The inventors of the present application have actually unexpectedly discovered that xanthan gum, when used in an ophthalmic composition, unexpectedly exhibits a number of properties that allow for a reduction in dosage and synergistically enhance the effectiveness of the active ingredient. In particular, xanthan gum actually exhibits mucomimetic properties, interacting with the tear and ocular surface to promote cellular homeostasis, and properties that stimulate ocular adsorption, enhancing the effectiveness of the active ingredient and improving the ocular tolerability of the composition itself.
Благодаря этим мукомиметическим и стимулирующим глазную адсорбцию свойствам, композиция согласно настоящему изобретению может применяться у пациента, нуждающегося в этом, с сокращенным режимом дозирования по сравнению с аналогичной композицией предшествующего уровня техники, сохраняя в то же время одинаковый уровень терапевтической эффективности. Снижая дискомфорт для пациента, это приводит к повышению комплаентности.Due to these mucomimetic and ocular absorption stimulating properties, the composition according to the present invention can be used in a patient in need thereof with a reduced dosage regimen compared to a similar composition of the prior art, while maintaining the same level of therapeutic effectiveness. By reducing discomfort for the patient, this leads to increased compliance.
В контексте настоящего описания и последующей формулы изобретения все числовые величины, указывающие количества, параметры, проценты и т.д., должны рассматриваться в любых случаях как модифицируемые термином «примерно», если не указано иное. Далее, все диапазоны числовых величин включают все возможные комбинации максимальных и минимальных числовых значений и все возможные промежуточные диапазоны, а также указанные ниже.In the context of the present description and the following claims, all numerical values indicating quantities, parameters, percentages, etc., should be considered in all cases as modified by the term "about", unless otherwise indicated. Further, all ranges of numerical values include all possible combinations of maximum and minimum numerical values and all possible intermediate ranges, as well as those indicated below.
Настоящее изобретение может быть представлено в одном или нескольких из его аспектов, или в одной или нескольких предпочтительных характеристиках, указанных ниже, которые могут быть объединены друг с другом как предпочтительные в соответствии с требованиями заявки.The present invention may be presented in one or more of its aspects, or in one or more of the preferred characteristics indicated below, which may be combined with each other as preferred according to the requirements of the application.
Для целей настоящего изобретения в раскрытых композициях ксантановая камедь (ксантан) обладает мукомиметическим действием и взаимодействует со слезой и поверхностью глаза, тем самым способствуя клеточному гомеостазу, и оказывает стимулирующее действие на глазную адсорбцию, повышая эффективность активного ингредиента и улучшая переносимость композиции глазом.For the purposes of the present invention, in the disclosed compositions, xanthan gum (xanthan) has a mucomimetic effect and interacts with the tear and the ocular surface, thereby promoting cellular homeostasis, and has a stimulating effect on ocular absorption, increasing the effectiveness of the active ingredient and improving the tolerability of the composition by the eye.
Предпочтительно указанную ксантановую камедь используют в композиции по настоящему изобретению в качестве мукомиметического вещества.Preferably, said xanthan gum is used in the composition of the present invention as a mucomimetic agent.
Предпочтительно указанную ксантановую камедь используют в композиции по настоящему изобретению в качестве стимулятора глазной адсорбции.Preferably, said xanthan gum is used in the composition of the present invention as an ocular absorption promoter.
Ксантановая камедь в композиции по настоящему изобретению может представлять собой любую ксантановую камедь, коммерчески известную и подходящую для применения в офтальмологии. Примерами ксантановой камеди, которую можно использовать в настоящем изобретении, являются ксантановая камедь сорта NF, Xantural® 180, ксантановая камедь сорта Vanzan NF-C, продукты Xantural® 75.The xanthan gum in the composition of the present invention may be any xanthan gum commercially known and suitable for ophthalmic use. Examples of xanthan gum that can be used in the present invention are NF grade xanthan gum, Xantural® 180, Vanzan NF-C grade xanthan gum, Xantural® 75 products.
Предпочтительно композиция по настоящему изобретению содержит от 0,8 до 3,5% (масса/объем), более предпочтительно от 0,85 до 2% (масса/объем) ксантановой камеди.Preferably, the composition of the present invention comprises from 0.8 to 3.5% (w/v), more preferably from 0.85 to 2% (w/v) xanthan gum.
Согласно конкретному аспекту изобретения ксантановая камедь содержится в базовой композиции.According to a particular aspect of the invention, xanthan gum is contained in the base composition.
Предпочтительно офтальмологическая композиция для местного применения по настоящему изобретению содержит один или несколько активных ингредиентов, выбранных из группы, состоящей из стероидных противовоспалительных средств, нестероидных противовоспалительных средств, противоаллергических средств, бета-блокаторов, ингибиторов простагландина, ингибитора карбоангидразы, альфа-адреномиметиков, противовирусных агентов, антибиотиков, анестетиков и мидриатиков.Preferably, the ophthalmic composition for topical use according to the present invention contains one or more active ingredients selected from the group consisting of steroidal anti-inflammatory agents, non-steroidal anti-inflammatory agents, antiallergic agents, beta-blockers, prostaglandin inhibitors, carbonic anhydrase inhibitor, alpha-adrenergic agonists, antiviral agents, antibiotics, anesthetics and mydriatics.
Предпочтительно указанные активные ингредиенты имеют log P ≤ 2,5.Preferably, said active ingredients have a log P ≤ 2.5.
В одном предпочтительном варианте осуществления офтальмологическая композиция для местного применения по настоящему изобретению содержит один или несколько антибиотиков. Более предпочтительно такой антибиотик выбран из группы, состоящей из левофлоксацина, офлоксацина, нетилмицина, тобрамицина, азитромицина и их производных солей, и в еще более предпочтительном аспекте он представлен нетилмицином или его производной солью.In one preferred embodiment, the topical ophthalmic composition of the present invention comprises one or more antibiotics. More preferably, such antibiotic is selected from the group consisting of levofloxacin, ofloxacin, netilmicin, tobramycin, azithromycin and their derivative salts, and in an even more preferred aspect, it is represented by netilmicin or a derivative salt thereof.
Предпочтительным примером производной соли нетилмицина является нетилмицина сульфат.A preferred example of a netilmicin salt derivative is netilmicin sulfate.
Предпочтительно, офтальмологическую композицию для местного применения по настоящему изобретению применяют у нуждающегося в этом пациента в дозе нетилмицина 0,100-0,540 мг/сутки, более предпочтительно от 0,160 мг/сутки до 0,320 мг/сутки, еще более предпочтительно от 0,210 до 0,270 мг/сутки.Preferably, the ophthalmic composition for topical use according to the present invention is administered to a patient in need thereof at a netilmicin dose of 0.100-0.540 mg/day, more preferably from 0.160 mg/day to 0.320 mg/day, even more preferably from 0.210 to 0.270 mg/day.
Предпочтительно, офтальмологическая композиция для местного применения по настоящему изобретению содержит от 0,1 до 0,5% (масса/объем) и еще более предпочтительно от 0,2 до 0,4% (масса/объем) нетилмицина.Preferably, the ophthalmic composition for topical use of the present invention contains from 0.1 to 0.5% (w/v) and even more preferably from 0.2 to 0.4% (w/v) of netilmicin.
В одном аспекте настоящего изобретения раскрытые композиции содержат нестероидное противовоспалительное средство. Более предпочтительно такое противовоспалительное средство представлено дексаметазоном, бромфенаком, непафенаком, их производными солями и, в другом еще более предпочтительном аспекте, представлено дексаметазоном или его производной солью.In one aspect of the present invention, the disclosed compositions comprise a non-steroidal anti-inflammatory agent. More preferably, such anti-inflammatory agent is dexamethasone, bromfenac, nepafenac, their derivative salts, and, in another even more preferred aspect, is dexamethasone or a derivative salt thereof.
Предпочтительными примерами производных солей дексаметазона являются: дексаметазона динатрий фосфат, дексаметазона ацетат, дексаметазона изоникотинат, дексаметазона метасульфобензоат.Preferred examples of dexamethasone salt derivatives are: dexamethasone disodium phosphate, dexamethasone acetate, dexamethasone isonicotinate, dexamethasone metasulfobenzoate.
Предпочтительно офтальмологическую композицию для местного применения по настоящему изобретению применяют у нуждающегося в этом пациента в дозе дексаметазона 0,03-0,18 мг/сутки, более предпочтительно 0,05-0,11 мг/сутки, еще более предпочтительно 0,07-0,09 мг/сутки.Preferably, the ophthalmic composition for topical use according to the present invention is administered to a patient in need thereof at a dose of dexamethasone of 0.03-0.18 mg/day, more preferably 0.05-0.11 mg/day, even more preferably 0.07-0.09 mg/day.
Предпочтительно офтальмологическая композиция для местного применения по настоящему изобретению содержит от 0,02 до 0,4% (масса/объем) и еще более предпочтительно от 0,05 до 0,2% (масса/объем) дексаметазона.Preferably, the ophthalmic composition for topical use according to the present invention contains from 0.02 to 0.4% (w/v) and even more preferably from 0.05 to 0.2% (w/v) of dexamethasone.
Благодаря свойствам ксантановой камеди по настоящему изобретению, офтальмологическая композиция для местного применения по настоящему изобретению может быть с успехом использована для лечения патологии, проявляющейся воспалительным состоянием переднего сегмента глаза, как после операции, так и без нее, при наличии или риске бактериальной инфекции, предпочтительно для лечения патологии глаза, выбранной из группы, состоящей из инфекции глаза, предпочтительно такой как блефарит, бактериальный конъюнктивит и кератит, травмы или послеоперационной эрозии глаза и сухости глаз.Due to the properties of the xanthan gum of the present invention, the ophthalmic composition for topical application of the present invention can be successfully used for the treatment of a pathology manifested by an inflammatory condition of the anterior segment of the eye, both after surgery and without it, in the presence or risk of a bacterial infection, preferably for the treatment of an eye pathology selected from the group consisting of an eye infection, preferably such as blepharitis, bacterial conjunctivitis and keratitis, trauma or postoperative erosion of the eye and dry eyes.
Предпочтительно офтальмологическую композицию для местного применения по настоящему изобретению применяют у пациента, нуждающегося в этом, в течение по меньшей мере 7 дней, более предпочтительно в течение периода от 7 до 21 дня.Preferably, the topical ophthalmic composition of the present invention is administered to a patient in need thereof for at least 7 days, more preferably for a period of 7 to 21 days.
В особо предпочтительном варианте осуществления офтальмологическая композиция для местного применения по настоящему изобретению содержит нетилмицин и дексаметазон, или их производные соли.In a particularly preferred embodiment, the topical ophthalmic composition of the present invention comprises netilmicin and dexamethasone, or salt derivatives thereof.
Офтальмологическая композиция для местного применения в соответствии с указанным особо предпочтительным вариантом осуществления имеет одну или несколько из вышеупомянутых характеристик в отношении указанных активных компонентов.The ophthalmic composition for topical application according to said particularly preferred embodiment has one or more of the above-mentioned characteristics with respect to said active components.
Благодаря свойствам ксантановой камеди по настоящему изобретению офтальмологическая композиция для местного применения, содержащая нетилмицин и дексаметазон, может быть с успехом использована для лечения воспалительных состояний переднего сегмента глаза, как после хирургического вмешательства, так и без него, в присутствии или при риске бактериальной инфекции, предпочтительно для лечения глазной патологии, выбранной из группы, состоящей из глазных инфекций, предпочтительно таких как блефарит, бактериальный конъюнктивит и кератит, травмы или послеоперационные эрозии глаза.Due to the properties of the xanthan gum of the present invention, the ophthalmic composition for topical application containing netilmicin and dexamethasone can be successfully used for the treatment of inflammatory conditions of the anterior segment of the eye, both after surgery and without it, in the presence of or at risk of bacterial infection, preferably for the treatment of an eye pathology selected from the group consisting of eye infections, preferably such as blepharitis, bacterial conjunctivitis and keratitis, trauma or postoperative erosions of the eye.
В случае офтальмологической композиции, содержащей нетилмицин и дексаметазон, её предпочтительно применяют у пациента, нуждающегося в этом, в течение по меньшей мере 7 дней, более предпочтительно в течение периода от 7 до 15 дней.In the case of an ophthalmic composition containing netilmicin and dexamethasone, it is preferably administered to a patient in need thereof for at least 7 days, more preferably for a period of 7 to 15 days.
Офтальмологическая композиция для местного применения по настоящему изобретению может содержать один или несколько дополнительных компонентов, известных в области офтальмологических композиций.The ophthalmic composition for topical use according to the present invention may contain one or more additional components known in the art of ophthalmic compositions.
Предпочтительно офтальмологическая композиция для местного применения по настоящему изобретению содержит по меньшей мере дополнительный компонент, выбранный из группы, состоящей из буфера, изотонизирующего агента, гиалуроновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли.Preferably, the ophthalmic composition for topical use according to the present invention contains at least an additional component selected from the group consisting of a buffer, an isotonizing agent, hyaluronic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
Предпочтительно указанный буфер выбран из группы, состоящей из фосфатного буфера, цитратного буфера, фосфатного/цитратного буфера, трис-буфера или любого бесфосфатного буфера.Preferably, said buffer is selected from the group consisting of phosphate buffer, citrate buffer, phosphate/citrate buffer, Tris buffer or any phosphate-free buffer.
Предпочтительно указанный изотонизирующий агент выбран из группы, состоящей из ионных солей и неионных веществ.Preferably, said isotonizing agent is selected from the group consisting of ionic salts and non-ionic substances.
Предпочтительно указанные ионные соли выбраны из группы, состоящей из цитрата натрия, хлорида натрия, хлорида калия, хлорида магния и хлорида кальция.Preferably, said ionic salts are selected from the group consisting of sodium citrate, sodium chloride, potassium chloride, magnesium chloride and calcium chloride.
Предпочтительно указанные неионные вещества выбраны из группы, состоящей из глицерина, маннитола и полиэтиленгликоля.Preferably, said non-ionic substances are selected from the group consisting of glycerol, mannitol and polyethylene glycol.
Композиция по настоящему изобретению предпочтительно имеет водную основу и еще более предпочтительно находится в форме геля.The composition of the present invention is preferably aqueous based and even more preferably in the form of a gel.
В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к офтальмологической композиции для местного применения, содержащей ксантановую камедь, нетилмицин и дексаметазон, для применения при лечении глазной патологии, где указанная композиция содержит ксантановую камедь в количестве от 0,7 до 5,0% (масса/объем) и где указанную композицию применяют у пациента, нуждающегося в этом, в дозе от 0,100 до 0,540 мг/сутки нетилмицина и от 0,03 до 0,18 мг/сутки дексаметазона.In another aspect, the present invention relates to an ophthalmic composition for topical use comprising xanthan gum, netilmicin and dexamethasone for use in the treatment of an ocular pathology, wherein said composition comprises xanthan gum in an amount of 0.7 to 5.0% (weight/volume) and wherein said composition is administered to a patient in need thereof at a dose of 0.100 to 0.540 mg/day of netilmicin and 0.03 to 0.18 mg/day of dexamethasone.
Благодаря мукомиметическим свойствам ксантановой камеди и стимуляции глазной адсорбции, отмеченным в связи с первым аспектом изобретения, фактически можно назначать пациенту, нуждающемуся в этом, офтальмологическую композицию, содержащую нетилмицин и дексаметазон, с сокращенным режимом дозирования.Due to the mucomimetic properties of xanthan gum and the stimulation of ocular absorption noted in connection with the first aspect of the invention, it is actually possible to administer to a patient in need thereof an ophthalmic composition containing netilmicin and dexamethasone with a reduced dosage regimen.
Офтальмологическая композиция для местного применения в соответствии с дополнительным аспектом изобретения предпочтительно имеет одну или несколько из вышеупомянутых характеристик по отношению к композиции в соответствии с первым аспектом изобретения.The ophthalmic composition for topical use according to a further aspect of the invention preferably has one or more of the above-mentioned characteristics in relation to the composition according to the first aspect of the invention.
Офтальмологическую композицию для местного применения в соответствии с этим дополнительным аспектом изобретения применяют у пациента, нуждающегося в этом, с режимом дозирования предпочтительно максимум два раза в сутки, и, таким образом, её можно предпочтительно применять также один раз в сутки.The ophthalmic composition for topical application according to this further aspect of the invention is administered to a patient in need thereof in a dosage regimen preferably maximum twice daily, and thus it can preferably also be administered once daily.
Предпочтительно, указанную композицию применяют у указанного пациента, нуждающегося в этом, в дозе нетилмицина от 0,160 до 0,320 мг/сутки, более предпочтительно от 0,210 до 0,270 мг/сутки.Preferably, said composition is administered to said patient in need thereof at a netilmicin dose of 0.160 to 0.320 mg/day, more preferably 0.210 to 0.270 mg/day.
Предпочтительно, офтальмологическая композиция для местного применения в соответствии с этим дополнительным аспектом изобретения содержит от 0,1 до 0,5% (масса/объем) и более предпочтительно от 0,2 до 0,4% (масса/объем) нетилмицина.Preferably, the ophthalmic composition for topical use according to this further aspect of the invention comprises from 0.1 to 0.5% (w/v) and more preferably from 0.2 to 0.4% (w/v) netilmicin.
Предпочтительно, офтальмологическую композицию для местного применения в соответствии с этим дополнительным аспектом изобретения применяют у нуждающегося в этом пациента в дозе дексаметазона от 0,05 до 0,11 мг/сутки, более предпочтительно от 0,07 до 0,09 мг/сутки.Preferably, the ophthalmic composition for topical use according to this further aspect of the invention is administered to a patient in need thereof at a dose of dexamethasone of 0.05 to 0.11 mg/day, more preferably 0.07 to 0.09 mg/day.
Предпочтительно, офтальмологическая композиция для местного применения в соответствии с этим дополнительным аспектом изобретения содержит от 0,02 до 0,4% (масса/объем) и еще более предпочтительно от 0,05 до 0,2% (масса/объем) дексаметазона.Preferably, the ophthalmic composition for topical use according to this further aspect of the invention comprises from 0.02 to 0.4% (w/v) and even more preferably from 0.05 to 0.2% (w/v) dexamethasone.
Предпочтительно, офтальмологическая композиция для местного применения в соответствии с этим дополнительным аспектом изобретения может быть с успехом использована для лечения патологии глаза, связанной с воспалительным состоянием переднего сегмента глаза, либо после хирургического вмешательства, либо без него, в присутствии или при риске бактериальной инфекции, более предпочтительно для лечения глазного заболевания, выбранного из группы, состоящей из глазной инфекции, предпочтительно такой как блефарит, бактериальный конъюнктивит и кератит, травмы или послеоперационной эрозии глаза.Preferably, the ophthalmic composition for topical application according to this further aspect of the invention can be advantageously used for the treatment of an ocular pathology associated with an inflammatory condition of the anterior segment of the eye, either after surgery or without it, in the presence of or at risk of bacterial infection, more preferably for the treatment of an ocular disease selected from the group consisting of an ocular infection, preferably such as blepharitis, bacterial conjunctivitis and keratitis, trauma or postoperative erosion of the eye.
Предпочтительно, офтальмологическую композицию для местного применения в соответствии с этим дополнительным аспектом изобретения применяют у пациента, нуждающемуся в этом, в течение по меньшей мере 7 дней, более предпочтительно в течение периода в пределах от 7 до 15 дней.Preferably, the ophthalmic composition for topical application according to this further aspect of the invention is administered to a patient in need thereof for at least 7 days, more preferably for a period ranging from 7 to 15 days.
В соответствии с тем, что описано выше, для иллюстративных целей сообщается о следующих офтальмологических композициях для местного применения.In accordance with what has been described above, the following ophthalmic compositions for topical use are reported for illustrative purposes.
Композиция 1Composition 1
Композиция 2Composition 2
Композиция 3Composition 3
Композиция 4Composition 4
Настоящее изобретение в его дополнительных аспектах относится к применению ксантановой камеди в качестве мукомиметического вещества и в качестве стимулятора глазной адсорбции при лечении глазной патологии.The present invention in its further aspects relates to the use of xanthan gum as a mucomimetic agent and as an ocular absorption stimulator in the treatment of ocular pathology.
Преимущества и характеристики указанных дополнительных аспектов уже были подчеркнуты со ссылкой на первый аспект изобретения и не будут здесь повторяться.The advantages and characteristics of the said additional aspects have already been highlighted with reference to the first aspect of the invention and will not be repeated here.
Изобретение теперь показано с помощью некоторых примеров, которые следует рассматривать в иллюстративных и неограничивающих целях.The invention is now illustrated by means of some examples, which are to be considered for illustrative and non-limiting purposes.
Экспериментальная частьExperimental part
Пример 1Example 1
Чтобы продемонстрировать эффективность сокращения режима дозирования и безопасность офтальмологической композиции на основе ксантановой камеди, было проведено клиническое испытание композиции, содержащей нетилмицин/дексаметазон в полимерном матриксе ксантановой камеди. В деталях изобретения сокращение режима дозирования предусматривает применение нетилмицина/дексаметазона в композиции на основе ксантановой камеди два раза в сутки (BID, bis in die) с дозой 0,240 мг/сутки нетилмицина и 0,08 мг/сутки дексаметазона по сравнению с глазными каплями четыре раза в сутки (QID, quarter in die) с дозой 0,480 мг/сутки нетилмицина и 0,16 мг/сутки дексаметазона, для лечения послеоперационных воспалительных состояний катаракты, при наличии или риске микробной инфекции.In order to demonstrate the efficacy of a reduced dosage regimen and the safety of an ophthalmic xanthan gum-based composition, a clinical trial was conducted of a composition comprising netilmicin/dexamethasone in a xanthan gum polymer matrix. In detail, the reduced dosage regimen comprises the use of netilmicin/dexamethasone in a xanthan gum-based composition twice daily (BID, bis in die) with a dose of 0.240 mg/day netilmicin and 0.08 mg/day dexamethasone compared to eye drops four times daily (QID, quarter in die) with a dose of 0.480 mg/day netilmicin and 0.16 mg/day dexamethasone, for the treatment of postoperative inflammatory cataract conditions, in the presence of or at risk for microbial infection.
В частности, были протестированы следующие композиции.In particular, the following compositions were tested.
Гелевая композиция на основе ксантановой камеди:Gel composition based on xanthan gum:
Композиции для глазных капель:Compositions for eye drops:
В исследование, определенное как международное многоцентровое (n=5) двойное слепое исследование не меньшей эффективности III фазы, было включено 168 пациентов, мужчин и женщин, в возрасте старше 40 лет, которые были рандомизированы для получения два раза в сутки офтальмологического препарата нетилмицина/дексаметазона в виде геля на основе ксантановой камеди (N = 85) или четыре раза в сутки в виде глазных капель (N = 83) со дня операции по поводу катаракты (День 0) до Дня 15.The study, defined as a multinational, multicenter (n=5), double-blind, non-inferiority, phase III trial, included 168 male and female patients aged 40 years and older who were randomized to receive either twice-daily netilmicin/dexamethasone ophthalmic xanthan gum gel (N=85) or four times-daily eye drops (N=83) from the day of cataract surgery (Day 0) to Day 15.
Процент пациентов, полностью отвечающих на лечение (пациентов без клеточных элементов и опалесценции в передней камере) через 7 дней, оценивали в качестве первичной конечной точки. Вторичные параметры (уровень микроорганизмов, ВГД, оценку клинических признаков/симптомов, остроту зрения и безопасность) оценивали при каждом обследовании.The percentage of complete responders (patients without cellular elements and opalescence in the anterior chamber) at 7 days was assessed as the primary endpoint. Secondary parameters (microbial count, IOP, clinical signs/symptoms score, visual acuity and safety) were assessed at each examination.
Полученные результаты показали, что признаки обострения и отсутствие клеток (клеточность) разрешились на 7-й день после операции у 92,5% пациентов и полностью в течение 15-го дня. Как в группах ITT (с назначенным лечением), так и в группах PP (согласно протоколу) анализ эффективности показал, что ассоциация нетилмицин/ дексаметазон при введении два раза в сутки в гелевой композиции на основе ксантановой камеди не ниже, чем в композиции глазных капель, вводимых четыре раза в сутки. The results showed that flare signs and absence of cells (cellularity) resolved by postoperative day 7 in 92.5% of patients and completely by day 15. In both the ITT and PP groups, efficacy analyses showed that the netilmicin/dexamethasone association when administered twice daily in a xanthan gum gel formulation was not lower than that in the eye drop formulation administered four times daily.
Доказательства продемонстрировали, что при клиническом ответе, полученном через 7 дней, гелевая композиция на основе ксантановой камеди позволила сократить режим дозирования (два раза в сутки), неожиданно демонстрируя не меньшую эффективность по сравнению с режимом дозирования, одобренным для глазных капель (4 раза в сутки). Оба метода лечения были очень хорошо переносимыми и эффективными.The evidence demonstrated that with clinical response achieved at 7 days, the xanthan gum gel formulation allowed a reduced dosing regimen (twice daily), unexpectedly demonstrating non-inferiority compared to the approved dosing regimen for eye drops (4 times daily). Both treatments were very well tolerated and effective.
В интересах изобретения композицию на основе ксантановой камеди оценивали, сравнивая ее с другими композициями, имеющими другую природу полимера.In the interests of the invention, a composition based on xanthan gum was evaluated by comparing it with other compositions having a different polymer nature.
В частности, профиль безопасности in vitro и переносимость in vivo оценивали для композиций на основе ксантановой камеди, карбопола 980 и лутрола F127.In particular, the in vitro safety profile and in vivo tolerability were assessed for formulations based on xanthan gum, carbopol 980 and lutrol F127.
По результатам острого (8 введений в сутки) и подострого (5 введений в сутки) теста Дрейза, препарат в полимерном матриксе ксантановой камеди продемонстрировал отличные характеристики без эффектов клеточной токсичности, о чем свидетельствуют морфология клеток и МТТ-тест на жизнеспособность (фиг. 1 и 2).According to the results of acute (8 administrations per day) and subacute (5 administrations per day) Draize tests, the preparation in the polymer matrix of xanthan gum demonstrated excellent characteristics without cellular toxicity effects, as evidenced by cell morphology and MTT viability test (Figs. 1 and 2).
В поддержку изобретения также был проведен анализ для определения QI (Quotient of Inhibition, коэффициента ингибирования) левофлоксацина, офлоксацина, нетилмицина, тобрамицина и азитромицина. Подробно оценивали максимальную эффективную концентрацию (Cmax) и минимальную ингибирующую концентрацию (MIC90) на штаммах бактерий, наиболее распространенных при инфекциях роговицы и конъюнктивы глаза (MSSA, MRSA, MSCoNS, MRCoNS).In support of the invention, an analysis was also performed to determine the QI (Quotient of Inhibition) of levofloxacin, ofloxacin, netilmicin, tobramycin and azithromycin. The maximum effective concentration (Cmax) and the minimum inhibitory concentration (MIC90) were evaluated in detail on the bacterial strains most common in corneal and conjunctival infections of the eye (MSSA, MRSA, MSCoNS, MRCoNS).
Полученные данные MIC90 и Cmax использовали для расчета QI в обеих тканях.The obtained MIC90 and Cmax data were used to calculate QI in both tissues.
В частности, значения Cmax роговицы и конъюнктивы для нетилмицина, тобрамицина, левофлоксацина, офлоксацина и азитромицина в однократной или многократной дозе получали из нескольких исследований фармакокинетики in vivo.In particular, corneal and conjunctival Cmax values for netilmicin, tobramycin, levofloxacin, ofloxacin, and azithromycin after single and multiple doses were obtained from several in vivo pharmacokinetic studies.
Значения MIC90 для пяти исследуемых антибиотиков были получены из двух исследований, которые полностью соответствуют критериям отбора.MIC90 values for the five antibiotics studied were obtained from two studies that fully met the inclusion criteria.
Значения Cmax делили на значения MIC90, и полученные QI наносили на график.The Cmax values were divided by the MIC90 values and the resulting QIs were plotted.
Значения QI показывают, что в отношении однократной дозы глазные капли, содержащие нетилмицин, оказались лучшими в конъюнктиве против бактериальных штаммов MRSA, MRCoNS и MSCoNS (фиг. 3).The QI values show that, with respect to a single dose, netilmicin containing eye drops were superior in the conjunctiva against MRSA, MRCoNS and MSCoNS bacterial strains (Fig. 3).
Важно отметить, что в тех же условиях гель нетилмицина на ксантановой основе позволил значительно повысить общий показатель QI, учитывая, что даже в отношении MSSA он оказался наиболее эффективным среди исследованных композиций (фиг. 4). It is important to note that under the same conditions, the xanthan-based netilmicin gel significantly increased the overall QI, considering that even with respect to MSSA it was the most effective among the compositions studied (Fig. 4).
В роговице глазные капли с нетилмицином продемонстрировали более высокие значения QI, чем другие композиции, в отношении штаммов MRSA и MRCoNS.In the cornea, netilmicin eye drops demonstrated higher QI values than other formulations against MRSA and MRCoNS strains.
Гель также показал лучшие результаты, чем композиции, содержащие азитромицин и некоторые хинолоны, при MSCoNS (фиг. 5). Не менее удивительно в этом случае, что в тех же условиях гель нетилмицина определил значительное увеличение QI, так что, за исключением 1,5% раствора левофлоксацина (не используется в офтальмологических продуктах), гель нетилмицина оказался наиболее эффективным препаратом против MSCoNS. В отношении MSSA гель нетилмицина достиг лучших значений QI роговицы, чем композиции азитромицина (Azasite®) и офлоксацина (фиг. 6).The gel also showed better results than formulations containing azithromycin and some quinolones in MSCoNS (Fig. 5). Equally surprising in this case is that under the same conditions, netilmicin gel determined a significant increase in QI, so that, with the exception of 1.5% levofloxacin solution (not used in ophthalmic products), netilmicin gel was the most effective drug against MSCoNS. For MSSA, netilmicin gel achieved better corneal QI values than azithromycin (Azasite®) and ofloxacin formulations (Fig. 6).
Такие данные подтверждают изобретение, демонстрируя, что в гелевой композиции нетилмицина вещество способно взаимодействовать с полимерным матриксом на ксантановой основе, значительно увеличивая его прочность и способствуя повышению QI в тканях-мишенях.These data support the invention by demonstrating that in the netilmicin gel composition, the substance is capable of interacting with the xanthan-based polymer matrix, significantly increasing its strength and promoting an increase in QI in target tissues.
Claims (25)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT102020000002296 | 2020-02-06 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2836815C1 true RU2836815C1 (en) | 2025-03-24 |
Family
ID=
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1913948A1 (en) * | 2002-04-30 | 2008-04-23 | Sifi S.p.A | Re-epithelializing pharmaceutical compositions containing xanthan gum |
| WO2010004594A1 (en) * | 2008-07-08 | 2010-01-14 | S.I.F.I. Societa' Industria Farmaceutica Italiana S.P.A. | Ophthalmic compositions for treating pathologies of the posterior segment of the eye |
| WO2011162752A1 (en) * | 2010-06-23 | 2011-12-29 | Alcon Research, Ltd. | Topical ophthalmic suspensions containing tobramycin and dexamethasone |
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1913948A1 (en) * | 2002-04-30 | 2008-04-23 | Sifi S.p.A | Re-epithelializing pharmaceutical compositions containing xanthan gum |
| WO2010004594A1 (en) * | 2008-07-08 | 2010-01-14 | S.I.F.I. Societa' Industria Farmaceutica Italiana S.P.A. | Ophthalmic compositions for treating pathologies of the posterior segment of the eye |
| WO2011162752A1 (en) * | 2010-06-23 | 2011-12-29 | Alcon Research, Ltd. | Topical ophthalmic suspensions containing tobramycin and dexamethasone |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| [он-лайн], [найдено 14.06.2024]. Найдено в Интернет URL: https://clinicaltrials.gov/study/NCT02973880?tab=history&a=3#version-content-panel;. * |
| Clinical Study to Evaluate the Efficacy and Tolerability of an Anti-inflammatory/Antibiotic Treatment Following Ocular Cataract Extraction. * |
| V.PAPA ET AL. Treatment of acute bacterial conjunctivitis with topical netilmicin. Cornea. 2002; 21(1): 43-47. doi: 10.1097/00003226-200201000-00010. F. FARALDI ET AL. A new eye gel containing sodium hyaluronate and xanthan gum for the management of post-traumatic corneal abrasions. Clinical Ophthalmology 2012: 6, pp.727-731. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP7475395B2 (en) | Compositions and methods of using nintedanib to treat ocular diseases involving abnormal neovascularization | |
| CN106999543B (en) | Ophthalmic compositions comprising cyclosporine and trehalose | |
| AU2011334617B2 (en) | Folic acid - Ramipril combination: cellprotective, neuroprotective and retinoprotective ophtalmologic compositions | |
| CN103945846A (en) | A medicament for treating anterior eye disease comprising rebamipide and a tear-retaining agent | |
| US10973758B2 (en) | Methods of eye treatment using therapeutic compositions containing dipyridamole | |
| JP6820658B2 (en) | Compositions for use in the treatment of eye diseases with dipyridamole | |
| JPH05201854A (en) | Preparation for prolonged emmisive eye | |
| WO2019024433A1 (en) | Ophthalmic composition of amino amantadine mononitrate compound and preparation and application thereof | |
| TW201815397A (en) | Ophthalmic agent and ophthalmologic drug | |
| RU2836815C1 (en) | Ophthalmic compositions for topical application on xanthan base with reduced dosage regimen | |
| US20230338540A1 (en) | Xanthan-based ophthalmic topical formulations with a reduced dosage regimen | |
| CN116981457A (en) | Synergistic ophthalmic composition at low concentration dosage for effective prevention, control and eradication of presbyopia | |
| JP7417531B2 (en) | Methods of using selective SYK inhibitors and pharmaceutical compositions | |
| RU2585400C2 (en) | Dosage form based on butylaminohydroxypropoxyphenoxymethyl methyloxadiazole | |
| US20230158045A1 (en) | Pharmaceutical compositions of mycophenolic acid and/or betamethasone for the treatment of ocular disorders | |
| CA2476908A1 (en) | Composition comprising an l-ascorbic acid and an organic base for treatment of ocular disorders | |
| CN118510520A (en) | Pharmaceutical composition of mycophenolic acid and/or betamethasone for the treatment of ocular diseases |