RU2816847C2 - Methods of treating using anti-cd123 immunoconjugates - Google Patents
Methods of treating using anti-cd123 immunoconjugates Download PDFInfo
- Publication number
- RU2816847C2 RU2816847C2 RU2021111258A RU2021111258A RU2816847C2 RU 2816847 C2 RU2816847 C2 RU 2816847C2 RU 2021111258 A RU2021111258 A RU 2021111258A RU 2021111258 A RU2021111258 A RU 2021111258A RU 2816847 C2 RU2816847 C2 RU 2816847C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- immunoconjugate
- paragraphs
- amino acid
- antibody
- acid sequence
- Prior art date
Links
- 229940127121 immunoconjugate Drugs 0.000 title claims abstract description 244
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 106
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims abstract description 121
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims abstract description 121
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims abstract description 121
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims abstract description 115
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims abstract description 62
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 48
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 claims abstract description 39
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 claims abstract description 12
- 208000002250 Hematologic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 93
- 101000998120 Homo sapiens Interleukin-3 receptor subunit alpha Proteins 0.000 claims description 75
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 71
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 claims description 69
- 102100033493 Interleukin-3 receptor subunit alpha Human genes 0.000 claims description 68
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 claims description 62
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 claims description 59
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 claims description 59
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 claims description 34
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 30
- 206010066476 Haematological malignancy Diseases 0.000 claims description 28
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 23
- 206010028537 myelofibrosis Diseases 0.000 claims description 21
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 claims description 21
- 201000010902 chronic myelomonocytic leukemia Diseases 0.000 claims description 17
- 208000025324 B-cell acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 claims description 15
- 208000004860 Blast Crisis Diseases 0.000 claims description 14
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 claims description 14
- 231100000371 dose-limiting toxicity Toxicity 0.000 claims description 14
- 238000009092 lines of therapy Methods 0.000 claims description 14
- 208000033833 Myelomonocytic Chronic Leukemia Diseases 0.000 claims description 12
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 12
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 claims description 10
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 claims description 10
- 208000035269 cancer or benign tumor Diseases 0.000 claims description 10
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 claims description 10
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 claims description 10
- 210000005134 plasmacytoid dendritic cell Anatomy 0.000 claims description 10
- 208000032800 BCR-ABL1 positive blast phase chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 claims description 9
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 claims description 9
- 108091003260 tagraxofusp Proteins 0.000 claims description 9
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 claims description 8
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 7
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 7
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 claims description 4
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 claims description 4
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 claims description 3
- 102000006496 Immunoglobulin Heavy Chains Human genes 0.000 claims description 3
- 108010019476 Immunoglobulin Heavy Chains Proteins 0.000 claims description 3
- 102000013463 Immunoglobulin Light Chains Human genes 0.000 claims description 3
- 108010065825 Immunoglobulin Light Chains Proteins 0.000 claims description 3
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 claims description 3
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 claims description 3
- 229960002537 betamethasone Drugs 0.000 claims description 2
- UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N betamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N 0.000 claims description 2
- AAXVEMMRQDVLJB-BULBTXNYSA-N fludrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 AAXVEMMRQDVLJB-BULBTXNYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002011 fludrocortisone Drugs 0.000 claims description 2
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 claims description 2
- 238000011368 intensive chemotherapy Methods 0.000 claims description 2
- 229960004584 methylprednisolone Drugs 0.000 claims description 2
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 claims description 2
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 claims description 2
- 229960005294 triamcinolone Drugs 0.000 claims description 2
- GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N triamcinolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@]([C@H](O)C4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N 0.000 claims description 2
- VHRSUDSXCMQTMA-PJHHCJLFSA-N 6alpha-methylprednisolone Chemical compound C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)CO)CC[C@H]21 VHRSUDSXCMQTMA-PJHHCJLFSA-N 0.000 claims 1
- 229940092705 beclomethasone Drugs 0.000 claims 1
- NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N beclomethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 18
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 abstract description 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 43
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 34
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 32
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 32
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 30
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 30
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 29
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 28
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 230000004044 response Effects 0.000 description 22
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 20
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 19
- NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 1-methylethyl 11-methoxy-3,7,11-trimethyl-2,4-dodecadienoate Chemical compound COC(C)(C)CCCC(C)CC=CC(C)=CC(=O)OC(C)C NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 17
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 16
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 16
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 16
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 15
- 108010047041 Complementarity Determining Regions Proteins 0.000 description 14
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 14
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 14
- 208000037821 progressive disease Diseases 0.000 description 14
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 12
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 12
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 12
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 11
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 11
- 150000003278 haem Chemical class 0.000 description 10
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 10
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 9
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 9
- 229960000520 diphenhydramine Drugs 0.000 description 8
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 8
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 8
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 8
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 8
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 8
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 7
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 7
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 7
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 6
- 239000012624 DNA alkylating agent Substances 0.000 description 6
- 208000007660 Residual Neoplasm Diseases 0.000 description 6
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 6
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 6
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 6
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 6
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 6
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 5
- JXFLPKSDLDEOQK-JHEQGTHGSA-N Gln-Gly-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O JXFLPKSDLDEOQK-JHEQGTHGSA-N 0.000 description 5
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 5
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 5
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 5
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 5
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 5
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000034994 death Effects 0.000 description 5
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 5
- VPZXBVLAVMBEQI-UHFFFAOYSA-N glycyl-DL-alpha-alanine Natural products OC(=O)C(C)NC(=O)CN VPZXBVLAVMBEQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000052088 human IL3RA Human genes 0.000 description 5
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 5
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 5
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 5
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 5
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 5
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 5
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 5
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 4
- 229940126161 DNA alkylating agent Drugs 0.000 description 4
- KOYUSMBPJOVSOO-XEGUGMAKSA-N Gly-Tyr-Ile Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O KOYUSMBPJOVSOO-XEGUGMAKSA-N 0.000 description 4
- 241000880493 Leptailurus serval Species 0.000 description 4
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 4
- PDIDTSZKKFEDMB-UWVGGRQHSA-N Lys-Pro-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O PDIDTSZKKFEDMB-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 4
- SITLTJHOQZFJGG-UHFFFAOYSA-N N-L-alpha-glutamyl-L-valine Natural products CC(C)C(C(O)=O)NC(=O)C(N)CCC(O)=O SITLTJHOQZFJGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010079364 N-glycylalanine Proteins 0.000 description 4
- 208000029052 T-cell acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 4
- 108010056243 alanylalanine Proteins 0.000 description 4
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 4
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 4
- 239000002619 cytotoxin Substances 0.000 description 4
- 238000013461 design Methods 0.000 description 4
- XKUKSGPZAADMRA-UHFFFAOYSA-N glycyl-glycyl-glycine Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)NCC(O)=O XKUKSGPZAADMRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000036541 health Effects 0.000 description 4
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 4
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 4
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 4
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 4
- 230000036314 physical performance Effects 0.000 description 4
- 201000000441 refractory hematologic cancer Diseases 0.000 description 4
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 4
- 241000894007 species Species 0.000 description 4
- SVBXIUDNTRTKHE-CIUDSAMLSA-N Ala-Arg-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O SVBXIUDNTRTKHE-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 3
- 102100036475 Alanine aminotransferase 1 Human genes 0.000 description 3
- 108010082126 Alanine transaminase Proteins 0.000 description 3
- 108010003415 Aspartate Aminotransferases Proteins 0.000 description 3
- 102000004625 Aspartate Aminotransferases Human genes 0.000 description 3
- 108010043471 Core Binding Factor Alpha 2 Subunit Proteins 0.000 description 3
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 3
- -1 D-Phe-Phe-Lys Chemical compound 0.000 description 3
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 3
- ZYRXTRTUCAVNBQ-GVXVVHGQSA-N Glu-Val-Lys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N ZYRXTRTUCAVNBQ-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 3
- 101000728236 Homo sapiens Polycomb group protein ASXL1 Proteins 0.000 description 3
- GLYJPWIRLBAIJH-UHFFFAOYSA-N Ile-Lys-Pro Natural products CCC(C)C(N)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)N1CCCC1C(O)=O GLYJPWIRLBAIJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DBSLVQBXKVKDKJ-BJDJZHNGSA-N Leu-Ile-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O DBSLVQBXKVKDKJ-BJDJZHNGSA-N 0.000 description 3
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 3
- UGCIQUYEJIEHKX-GVXVVHGQSA-N Lys-Val-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O UGCIQUYEJIEHKX-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- 102100029799 Polycomb group protein ASXL1 Human genes 0.000 description 3
- IHCXPSYCHXFXKT-DCAQKATOSA-N Pro-Arg-Glu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O IHCXPSYCHXFXKT-DCAQKATOSA-N 0.000 description 3
- 102100025373 Runt-related transcription factor 1 Human genes 0.000 description 3
- UQFYNFTYDHUIMI-WHFBIAKZSA-N Ser-Gly-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CO UQFYNFTYDHUIMI-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 3
- UIGMAMGZOJVTDN-WHFBIAKZSA-N Ser-Gly-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O UIGMAMGZOJVTDN-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 3
- MEJHFIOYJHTWMK-VOAKCMCISA-N Thr-Leu-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)O MEJHFIOYJHTWMK-VOAKCMCISA-N 0.000 description 3
- PWKMJDQXKCENMF-MEYUZBJRSA-N Tyr-Thr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O PWKMJDQXKCENMF-MEYUZBJRSA-N 0.000 description 3
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 3
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 3
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 3
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 238000004820 blood count Methods 0.000 description 3
- 238000009534 blood test Methods 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 3
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 3
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 3
- 201000003444 follicular lymphoma Diseases 0.000 description 3
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 3
- 108010015792 glycyllysine Proteins 0.000 description 3
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 3
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 3
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 3
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 3
- 208000002761 neurofibromatosis 2 Diseases 0.000 description 3
- 208000004235 neutropenia Diseases 0.000 description 3
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 3
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 238000009101 premedication Methods 0.000 description 3
- 206010040882 skin lesion Diseases 0.000 description 3
- 231100000444 skin lesion Toxicity 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GSBMEQZETXZGTM-UHFFFAOYSA-N 1H-1,2-benzodiazepine 2,3-dihydro-1H-indole Chemical group N1N=CC=CC2=C1C=CC=C2.N2CCC1=CC=CC=C21 GSBMEQZETXZGTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MNZHHDPWDWQJCQ-YUMQZZPRSA-N Ala-Leu-Gly Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(O)=O MNZHHDPWDWQJCQ-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- OSRZOHXQCUFIQG-FPMFFAJLSA-N Ala-Phe-Pro Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H]([NH3+])C)C(=O)N1[C@H](CCC1)C([O-])=O)C1=CC=CC=C1 OSRZOHXQCUFIQG-FPMFFAJLSA-N 0.000 description 2
- ARHJJAAWNWOACN-FXQIFTODSA-N Ala-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O ARHJJAAWNWOACN-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- IOFVWPYSRSCWHI-JXUBOQSCSA-N Ala-Thr-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](C)N IOFVWPYSRSCWHI-JXUBOQSCSA-N 0.000 description 2
- CREYEAPXISDKSB-FQPOAREZSA-N Ala-Thr-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O CREYEAPXISDKSB-FQPOAREZSA-N 0.000 description 2
- LIWMQSWFLXEGMA-WDSKDSINSA-N Ala-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)N LIWMQSWFLXEGMA-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- 206010073478 Anaplastic large-cell lymphoma Diseases 0.000 description 2
- ISJWBVIYRBAXEB-CIUDSAMLSA-N Arg-Ser-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O ISJWBVIYRBAXEB-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- LRPZJPMQGKGHSG-XGEHTFHBSA-N Arg-Ser-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N)O LRPZJPMQGKGHSG-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 2
- INOIAEUXVVNJKA-XGEHTFHBSA-N Arg-Thr-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O INOIAEUXVVNJKA-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 2
- XSGBIBGAMKTHMY-WHFBIAKZSA-N Asn-Asp-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(O)=O XSGBIBGAMKTHMY-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- OLGCWMNDJTWQAG-GUBZILKMSA-N Asn-Glu-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O OLGCWMNDJTWQAG-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- MYTHOBCLNIOFBL-SRVKXCTJSA-N Asn-Ser-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O MYTHOBCLNIOFBL-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- XYBJLTKSGFBLCS-QXEWZRGKSA-N Asp-Arg-Val Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O XYBJLTKSGFBLCS-QXEWZRGKSA-N 0.000 description 2
- QNFRBNZGVVKBNJ-PEFMBERDSA-N Asp-Ile-Gln Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N QNFRBNZGVVKBNJ-PEFMBERDSA-N 0.000 description 2
- MNQMTYSEKZHIDF-GCJQMDKQSA-N Asp-Thr-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O MNQMTYSEKZHIDF-GCJQMDKQSA-N 0.000 description 2
- UEFODXNXUAVPTC-VEVYYDQMSA-N Asp-Thr-Met Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N)O UEFODXNXUAVPTC-VEVYYDQMSA-N 0.000 description 2
- HTSSXFASOUSJQG-IHPCNDPISA-N Asp-Tyr-Trp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O HTSSXFASOUSJQG-IHPCNDPISA-N 0.000 description 2
- ALMIMUZAWTUNIO-BZSNNMDCSA-N Asp-Tyr-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O ALMIMUZAWTUNIO-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 2
- BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N Bilirubin Chemical compound N1C(=O)C(C)=C(C=C)\C1=C\C1=C(C)C(CCC(O)=O)=C(CC2=C(C(C)=C(\C=C/3C(=C(C=C)C(=O)N\3)C)N2)CCC(O)=O)N1 BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N 0.000 description 2
- SZQCDCKIGWQAQN-FXQIFTODSA-N Cys-Arg-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O SZQCDCKIGWQAQN-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- OHLLDUNVMPPUMD-DCAQKATOSA-N Cys-Leu-Val Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N OHLLDUNVMPPUMD-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- 101710112752 Cytotoxin Proteins 0.000 description 2
- DEFJQIDDEAULHB-QWWZWVQMSA-N D-alanyl-D-alanine Chemical compound C[C@@H]([NH3+])C(=O)N[C@H](C)C([O-])=O DEFJQIDDEAULHB-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 2
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 2
- 208000002633 Febrile Neutropenia Diseases 0.000 description 2
- OYTPNWYZORARHL-XHNCKOQMSA-N Gln-Ala-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N OYTPNWYZORARHL-XHNCKOQMSA-N 0.000 description 2
- OACQOWPRWGNKTP-AVGNSLFASA-N Gln-Tyr-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O OACQOWPRWGNKTP-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- ZFBBMCKQSNJZSN-AUTRQRHGSA-N Gln-Val-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O ZFBBMCKQSNJZSN-AUTRQRHGSA-N 0.000 description 2
- PAQUJCSYVIBPLC-AVGNSLFASA-N Glu-Asp-Phe Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 PAQUJCSYVIBPLC-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- AIJAPFVDBFYNKN-WHFBIAKZSA-N Gly-Asn-Asp Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)CN)C(=O)N AIJAPFVDBFYNKN-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- BYYNJRSNDARRBX-YFKPBYRVSA-N Gly-Gln-Gly Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O BYYNJRSNDARRBX-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- KMSGYZQRXPUKGI-BYPYZUCNSA-N Gly-Gly-Asn Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(N)=O KMSGYZQRXPUKGI-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- HDODQNPMSHDXJT-GHCJXIJMSA-N Ile-Asn-Ser Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O HDODQNPMSHDXJT-GHCJXIJMSA-N 0.000 description 2
- NZGTYCMLUGYMCV-XUXIUFHCSA-N Ile-Lys-Arg Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)N NZGTYCMLUGYMCV-XUXIUFHCSA-N 0.000 description 2
- NNVXABCGXOLIEB-PYJNHQTQSA-N Ile-Met-His Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CN=CN1 NNVXABCGXOLIEB-PYJNHQTQSA-N 0.000 description 2
- JHNJNTMTZHEDLJ-NAKRPEOUSA-N Ile-Ser-Arg Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O JHNJNTMTZHEDLJ-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 2
- 206010051792 Infusion related reaction Diseases 0.000 description 2
- 102000000646 Interleukin-3 Human genes 0.000 description 2
- 108010002386 Interleukin-3 Proteins 0.000 description 2
- 108010038452 Interleukin-3 Receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000010790 Interleukin-3 Receptors Human genes 0.000 description 2
- PMGDADKJMCOXHX-UHFFFAOYSA-N L-Arginyl-L-glutamin-acetat Natural products NC(=N)NCCCC(N)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(O)=O PMGDADKJMCOXHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DEFJQIDDEAULHB-IMJSIDKUSA-N L-alanyl-L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O DEFJQIDDEAULHB-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 2
- RCFDOSNHHZGBOY-UHFFFAOYSA-N L-isoleucyl-L-alanine Natural products CCC(C)C(N)C(=O)NC(C)C(O)=O RCFDOSNHHZGBOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002842 L-seryl group Chemical group O=C([*])[C@](N([H])[H])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 2
- 208000032004 Large-Cell Anaplastic Lymphoma Diseases 0.000 description 2
- WGNOPSQMIQERPK-UHFFFAOYSA-N Leu-Asn-Pro Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(CC(=O)N)C(=O)N1CCCC1C(=O)O WGNOPSQMIQERPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CQGSYZCULZMEDE-UHFFFAOYSA-N Leu-Gln-Pro Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)N1CCCC1C(O)=O CQGSYZCULZMEDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIVKXGPFXDIQBV-WDCWCFNPSA-N Leu-Gln-Thr Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O CIVKXGPFXDIQBV-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 2
- FEHQLKKBVJHSEC-SZMVWBNQSA-N Leu-Glu-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 FEHQLKKBVJHSEC-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 2
- HGUUMQWGYCVPKG-DCAQKATOSA-N Leu-Pro-Cys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N HGUUMQWGYCVPKG-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- BRTVHXHCUSXYRI-CIUDSAMLSA-N Leu-Ser-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O BRTVHXHCUSXYRI-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- HWMQRQIFVGEAPH-XIRDDKMYSA-N Leu-Ser-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 HWMQRQIFVGEAPH-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 2
- FPFOYSCDUWTZBF-IHPCNDPISA-N Leu-Trp-Leu Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C([O-])=O)=CNC2=C1 FPFOYSCDUWTZBF-IHPCNDPISA-N 0.000 description 2
- FBNPMTNBFFAMMH-UHFFFAOYSA-N Leu-Val-Arg Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(C(C)C)C(=O)NC(C(O)=O)CCCN=C(N)N FBNPMTNBFFAMMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MVJRBCJCRYGCKV-GVXVVHGQSA-N Leu-Val-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O MVJRBCJCRYGCKV-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 2
- QESXLSQLQHHTIX-RHYQMDGZSA-N Leu-Val-Thr Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O QESXLSQLQHHTIX-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 2
- IXHKPDJKKCUKHS-GARJFASQSA-N Lys-Ala-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)N IXHKPDJKKCUKHS-GARJFASQSA-N 0.000 description 2
- UWKNTTJNVSYXPC-CIUDSAMLSA-N Lys-Ala-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN UWKNTTJNVSYXPC-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- GQZMPWBZQALKJO-UWVGGRQHSA-N Lys-Gly-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O GQZMPWBZQALKJO-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 2
- MIROMRNASYKZNL-ULQDDVLXSA-N Lys-Pro-Tyr Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 MIROMRNASYKZNL-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 2
- RPWTZTBIFGENIA-VOAKCMCISA-N Lys-Thr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O RPWTZTBIFGENIA-VOAKCMCISA-N 0.000 description 2
- 208000025205 Mantle-Cell Lymphoma Diseases 0.000 description 2
- SJDQOYTYNGZZJX-SRVKXCTJSA-N Met-Glu-Leu Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O SJDQOYTYNGZZJX-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- SPSSJSICDYYTQN-HJGDQZAQSA-N Met-Thr-Gln Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O SPSSJSICDYYTQN-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 2
- QAVZUKIPOMBLMC-AVGNSLFASA-N Met-Val-Leu Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(C)C QAVZUKIPOMBLMC-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 2
- 201000007224 Myeloproliferative neoplasm Diseases 0.000 description 2
- DEFJQIDDEAULHB-UHFFFAOYSA-N N-D-alanyl-D-alanine Natural products CC(N)C(=O)NC(C)C(O)=O DEFJQIDDEAULHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WUGMRIBZSVSJNP-UHFFFAOYSA-N N-L-alanyl-L-tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(NC(=O)C(N)C)C(O)=O)=CNC2=C1 WUGMRIBZSVSJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YBAFDPFAUTYYRW-UHFFFAOYSA-N N-L-alpha-glutamyl-L-leucine Natural products CC(C)CC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CCC(O)=O YBAFDPFAUTYYRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- HXSUFWQYLPKEHF-IHRRRGAJSA-N Phe-Asn-Arg Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)N HXSUFWQYLPKEHF-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- IILUKIJNFMUBNF-IHRRRGAJSA-N Phe-Gln-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O IILUKIJNFMUBNF-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- YCCUXNNKXDGMAM-KKUMJFAQSA-N Phe-Leu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YCCUXNNKXDGMAM-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- GNRMAQSIROFNMI-IXOXFDKPSA-N Phe-Thr-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O GNRMAQSIROFNMI-IXOXFDKPSA-N 0.000 description 2
- CGBYDGAJHSOGFQ-LPEHRKFASA-N Pro-Ala-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@@H]2CCCN2 CGBYDGAJHSOGFQ-LPEHRKFASA-N 0.000 description 2
- KIPIKSXPPLABPN-CIUDSAMLSA-N Pro-Glu-Asn Chemical compound NC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 KIPIKSXPPLABPN-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- FDMKYQQYJKYCLV-GUBZILKMSA-N Pro-Pro-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NCCC1 FDMKYQQYJKYCLV-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 2
- ULVMNZOKDBHKKI-ACZMJKKPSA-N Ser-Gln-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O ULVMNZOKDBHKKI-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 2
- GJFYFGOEWLDQGW-GUBZILKMSA-N Ser-Leu-Gln Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N GJFYFGOEWLDQGW-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- YUJLIIRMIAGMCQ-CIUDSAMLSA-N Ser-Leu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YUJLIIRMIAGMCQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- AZWNCEBQZXELEZ-FXQIFTODSA-N Ser-Pro-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O AZWNCEBQZXELEZ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- BMKNXTJLHFIAAH-CIUDSAMLSA-N Ser-Ser-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O BMKNXTJLHFIAAH-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- XJDMUQCLVSCRSJ-VZFHVOOUSA-N Ser-Thr-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O XJDMUQCLVSCRSJ-VZFHVOOUSA-N 0.000 description 2
- LGIMRDKGABDMBN-DCAQKATOSA-N Ser-Val-Lys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N LGIMRDKGABDMBN-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- GKWNLDNXMMLRMC-GLLZPBPUSA-N Thr-Glu-Gln Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N)O GKWNLDNXMMLRMC-GLLZPBPUSA-N 0.000 description 2
- FQPDRTDDEZXCEC-SVSWQMSJSA-N Thr-Ile-Ser Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FQPDRTDDEZXCEC-SVSWQMSJSA-N 0.000 description 2
- GXUWHVZYDAHFSV-FLBSBUHZSA-N Thr-Ile-Thr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O GXUWHVZYDAHFSV-FLBSBUHZSA-N 0.000 description 2
- KKPOGALELPLJTL-MEYUZBJRSA-N Thr-Lys-Tyr Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 KKPOGALELPLJTL-MEYUZBJRSA-N 0.000 description 2
- BIBYEFRASCNLAA-CDMKHQONSA-N Thr-Phe-Gly Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(O)=O)CC1=CC=CC=C1 BIBYEFRASCNLAA-CDMKHQONSA-N 0.000 description 2
- IVDFVBVIVLJJHR-LKXGYXEUSA-N Thr-Ser-Asp Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O IVDFVBVIVLJJHR-LKXGYXEUSA-N 0.000 description 2
- MBLJBGZWLHTJBH-SZMVWBNQSA-N Trp-Val-Arg Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O)=CNC2=C1 MBLJBGZWLHTJBH-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 2
- 206010045170 Tumour lysis syndrome Diseases 0.000 description 2
- YLRLHDFMMWDYTK-KKUMJFAQSA-N Tyr-Cys-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 YLRLHDFMMWDYTK-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- KISFXYYRKKNLOP-IHRRRGAJSA-N Val-Phe-Ser Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N KISFXYYRKKNLOP-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- JQTYTBPCSOAZHI-FXQIFTODSA-N Val-Ser-Cys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N JQTYTBPCSOAZHI-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- PZTZYZUTCPZWJH-FXQIFTODSA-N Val-Ser-Ser Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N PZTZYZUTCPZWJH-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- OWFGFHQMSBTKLX-UFYCRDLUSA-N Val-Tyr-Tyr Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CC2=CC=C(C=C2)O)C(=O)O)N OWFGFHQMSBTKLX-UFYCRDLUSA-N 0.000 description 2
- 208000012346 Venoocclusive disease Diseases 0.000 description 2
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 2
- 108010069020 alanyl-prolyl-glycine Proteins 0.000 description 2
- 108010086434 alanyl-seryl-glycine Proteins 0.000 description 2
- 239000000611 antibody drug conjugate Substances 0.000 description 2
- 229940049595 antibody-drug conjugate Drugs 0.000 description 2
- 238000011319 anticancer therapy Methods 0.000 description 2
- 108010008355 arginyl-glutamine Proteins 0.000 description 2
- 108010001271 arginyl-glutamyl-arginine Proteins 0.000 description 2
- 108010068380 arginylarginine Proteins 0.000 description 2
- 108010068265 aspartyltyrosine Proteins 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 description 2
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 2
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 2
- 239000000562 conjugate Substances 0.000 description 2
- CVSVTCORWBXHQV-UHFFFAOYSA-N creatine Chemical compound NC(=[NH2+])N(C)CC([O-])=O CVSVTCORWBXHQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010060199 cysteinylproline Proteins 0.000 description 2
- 230000002559 cytogenic effect Effects 0.000 description 2
- 206010052015 cytokine release syndrome Diseases 0.000 description 2
- 230000036425 denaturation Effects 0.000 description 2
- 238000004925 denaturation Methods 0.000 description 2
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 2
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 2
- 238000009093 first-line therapy Methods 0.000 description 2
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010063718 gamma-glutamylaspartic acid Proteins 0.000 description 2
- 108010049041 glutamylalanine Proteins 0.000 description 2
- 108010067216 glycyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 2
- 108010010147 glycylglutamine Proteins 0.000 description 2
- 238000011134 hematopoietic stem cell transplantation Methods 0.000 description 2
- 231100000304 hepatotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 230000007056 liver toxicity Effects 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 108010003700 lysyl aspartic acid Proteins 0.000 description 2
- 108010038320 lysylphenylalanine Proteins 0.000 description 2
- 108010017391 lysylvaline Proteins 0.000 description 2
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 2
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 2
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 2
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical group [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 108010031719 prolyl-serine Proteins 0.000 description 2
- 108010079317 prolyl-tyrosine Proteins 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 108010048818 seryl-histidine Proteins 0.000 description 2
- 230000003393 splenic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 238000011272 standard treatment Methods 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 208000016595 therapy related acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 description 2
- 108010031491 threonyl-lysyl-glutamic acid Proteins 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 235000021476 total parenteral nutrition Nutrition 0.000 description 2
- 108010038745 tryptophylglycine Proteins 0.000 description 2
- 208000010380 tumor lysis syndrome Diseases 0.000 description 2
- 108010051110 tyrosyl-lysine Proteins 0.000 description 2
- 108010003137 tyrosyltyrosine Proteins 0.000 description 2
- 108010073969 valyllysine Proteins 0.000 description 2
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 2
- NTUPOKHATNSWCY-PMPSAXMXSA-N (2s)-2-[[(2s)-1-[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoic acid Chemical compound C([C@@H](N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 NTUPOKHATNSWCY-PMPSAXMXSA-N 0.000 description 1
- KQRHTCDQWJLLME-XUXIUFHCSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-aminopropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]propanoyl]amino]-4-methylpentanoic acid Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)N KQRHTCDQWJLLME-XUXIUFHCSA-N 0.000 description 1
- AGGWFDNPHKLBBV-YUMQZZPRSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-amino-3-methylbutanoyl]amino]-5-(carbamoylamino)pentanoic acid Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCNC(N)=O AGGWFDNPHKLBBV-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- ALBODLTZUXKBGZ-JUUVMNCLSA-N (2s)-2-amino-3-phenylpropanoic acid;(2s)-2,6-diaminohexanoic acid Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O.OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 ALBODLTZUXKBGZ-JUUVMNCLSA-N 0.000 description 1
- RVLOMLVNNBWRSR-KNIFDHDWSA-N (2s)-2-aminopropanoic acid;(2s)-2,6-diaminohexanoic acid Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O RVLOMLVNNBWRSR-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- WEZDRVHTDXTVLT-GJZGRUSLSA-N 2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[(2-aminoacetyl)amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)CC1=CC=CC=C1 WEZDRVHTDXTVLT-GJZGRUSLSA-N 0.000 description 1
- XAUDJQYHKZQPEU-KVQBGUIXSA-N 5-aza-2'-deoxycytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 XAUDJQYHKZQPEU-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 1
- NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 5-azacytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000830 Acute leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000036762 Acute promyelocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- XEXJJJRVTFGWIC-FXQIFTODSA-N Ala-Asn-Arg Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)N XEXJJJRVTFGWIC-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- GORKKVHIBWAQHM-GCJQMDKQSA-N Ala-Asn-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O GORKKVHIBWAQHM-GCJQMDKQSA-N 0.000 description 1
- WCBVQNZTOKJWJS-ACZMJKKPSA-N Ala-Cys-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O WCBVQNZTOKJWJS-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- RXTBLQVXNIECFP-FXQIFTODSA-N Ala-Gln-Gln Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O RXTBLQVXNIECFP-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- NJPMYXWVWQWCSR-ACZMJKKPSA-N Ala-Glu-Asn Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O NJPMYXWVWQWCSR-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- PCIFXPRIFWKWLK-YUMQZZPRSA-N Ala-Gly-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N PCIFXPRIFWKWLK-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- BLIMFWGRQKRCGT-YUMQZZPRSA-N Ala-Gly-Lys Chemical compound C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN BLIMFWGRQKRCGT-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- IAUSCRHURCZUJP-CIUDSAMLSA-N Ala-Lys-Cys Chemical compound NCCCC[C@H](NC(=O)[C@@H](N)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O IAUSCRHURCZUJP-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- SUHLZMHFRALVSY-YUMQZZPRSA-N Ala-Lys-Gly Chemical compound NCCCC[C@H](NC(=O)[C@@H](N)C)C(=O)NCC(O)=O SUHLZMHFRALVSY-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- FSHURBQASBLAPO-WDSKDSINSA-N Ala-Met Chemical compound CSCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)N FSHURBQASBLAPO-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- DHBKYZYFEXXUAK-ONGXEEELSA-N Ala-Phe-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C)CC1=CC=CC=C1 DHBKYZYFEXXUAK-ONGXEEELSA-N 0.000 description 1
- IPZQNYYAYVRKKK-FXQIFTODSA-N Ala-Pro-Ala Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O IPZQNYYAYVRKKK-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- WQKAQKZRDIZYNV-VZFHVOOUSA-N Ala-Ser-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O WQKAQKZRDIZYNV-VZFHVOOUSA-N 0.000 description 1
- AETQNIIFKCMVHP-UVBJJODRSA-N Ala-Trp-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O AETQNIIFKCMVHP-UVBJJODRSA-N 0.000 description 1
- TVUFMYKTYXTRPY-HERUPUMHSA-N Ala-Trp-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O TVUFMYKTYXTRPY-HERUPUMHSA-N 0.000 description 1
- YJHKTAMKPGFJCT-NRPADANISA-N Ala-Val-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O YJHKTAMKPGFJCT-NRPADANISA-N 0.000 description 1
- VHAQSYHSDKERBS-XPUUQOCRSA-N Ala-Val-Gly Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(O)=O VHAQSYHSDKERBS-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 206010002961 Aplasia Diseases 0.000 description 1
- SGYSTDWPNPKJPP-GUBZILKMSA-N Arg-Ala-Arg Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O SGYSTDWPNPKJPP-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- GIVATXIGCXFQQA-FXQIFTODSA-N Arg-Ala-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N GIVATXIGCXFQQA-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- OMLWNBVRVJYMBQ-YUMQZZPRSA-N Arg-Arg Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O OMLWNBVRVJYMBQ-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- MUXONAMCEUBVGA-DCAQKATOSA-N Arg-Arg-Gln Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O MUXONAMCEUBVGA-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- ITVINTQUZMQWJR-QXEWZRGKSA-N Arg-Asn-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O ITVINTQUZMQWJR-QXEWZRGKSA-N 0.000 description 1
- XVLLUZMFSAYKJV-GUBZILKMSA-N Arg-Asp-Arg Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O XVLLUZMFSAYKJV-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- OZNSCVPYWZRQPY-CIUDSAMLSA-N Arg-Asp-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O OZNSCVPYWZRQPY-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- KBBKCNHWCDJPGN-GUBZILKMSA-N Arg-Gln-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O KBBKCNHWCDJPGN-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- UAOSDDXCTBIPCA-QXEWZRGKSA-N Arg-Ile-Gly Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)NCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N UAOSDDXCTBIPCA-QXEWZRGKSA-N 0.000 description 1
- GNYUVVJYGJFKHN-RVMXOQNASA-N Arg-Ile-Pro Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N GNYUVVJYGJFKHN-RVMXOQNASA-N 0.000 description 1
- XUGATJVGQUGQKY-ULQDDVLXSA-N Arg-Lys-Phe Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 XUGATJVGQUGQKY-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- HIMXTOIXVXWHTB-DCAQKATOSA-N Arg-Met-Gln Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N HIMXTOIXVXWHTB-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- DPLFNLDACGGBAK-KKUMJFAQSA-N Arg-Phe-Glu Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N DPLFNLDACGGBAK-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- KXOPYFNQLVUOAQ-FXQIFTODSA-N Arg-Ser-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O KXOPYFNQLVUOAQ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- LFAUVOXPCGJKTB-DCAQKATOSA-N Arg-Ser-His Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N LFAUVOXPCGJKTB-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- ZUVMUOOHJYNJPP-XIRDDKMYSA-N Arg-Trp-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O ZUVMUOOHJYNJPP-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 1
- UVTGNSWSRSCPLP-UHFFFAOYSA-N Arg-Tyr Natural products NC(CCNC(=N)N)C(=O)NC(Cc1ccc(O)cc1)C(=O)O UVTGNSWSRSCPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJOPLXOCKACMLK-KKUMJFAQSA-N Arg-Tyr-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O PJOPLXOCKACMLK-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- DAQIJMOLTMGJLO-YUMQZZPRSA-N Arg-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N DAQIJMOLTMGJLO-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- QISZHYWZHJRDAO-CIUDSAMLSA-N Asn-Asp-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N QISZHYWZHJRDAO-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- PAXHINASXXXILC-SRVKXCTJSA-N Asn-Asp-Tyr Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N)O PAXHINASXXXILC-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- SRUUBQBAVNQZGJ-LAEOZQHASA-N Asn-Gln-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N SRUUBQBAVNQZGJ-LAEOZQHASA-N 0.000 description 1
- WONGRTVAMHFGBE-WDSKDSINSA-N Asn-Gly-Gln Chemical compound C(CC(=O)N)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(=O)N)N WONGRTVAMHFGBE-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- NLRJGXZWTKXRHP-DCAQKATOSA-N Asn-Leu-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O NLRJGXZWTKXRHP-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- FHETWELNCBMRMG-HJGDQZAQSA-N Asn-Leu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O FHETWELNCBMRMG-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- AYOAHKWVQLNPDM-HJGDQZAQSA-N Asn-Lys-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O AYOAHKWVQLNPDM-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- VITDJIPIJZAVGC-VEVYYDQMSA-N Asn-Met-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O VITDJIPIJZAVGC-VEVYYDQMSA-N 0.000 description 1
- RBOBTTLFPRSXKZ-BZSNNMDCSA-N Asn-Phe-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O RBOBTTLFPRSXKZ-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- GKKUBLFXKRDMFC-BQBZGAKWSA-N Asn-Pro-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O GKKUBLFXKRDMFC-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- HNXWVVHIGTZTBO-LKXGYXEUSA-N Asn-Ser-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O HNXWVVHIGTZTBO-LKXGYXEUSA-N 0.000 description 1
- PUUPMDXIHCOPJU-HJGDQZAQSA-N Asn-Thr-Lys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N)O PUUPMDXIHCOPJU-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- QNNBHTFDFFFHGC-KKUMJFAQSA-N Asn-Tyr-Lys Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N)O QNNBHTFDFFFHGC-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- MJIJBEYEHBKTIM-BYULHYEWSA-N Asn-Val-Asn Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N MJIJBEYEHBKTIM-BYULHYEWSA-N 0.000 description 1
- WSWYMRLTJVKRCE-ZLUOBGJFSA-N Asp-Ala-Asp Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O WSWYMRLTJVKRCE-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- VTYQAQFKMQTKQD-ACZMJKKPSA-N Asp-Ala-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O VTYQAQFKMQTKQD-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- NECWUSYTYSIFNC-DLOVCJGASA-N Asp-Ala-Phe Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 NECWUSYTYSIFNC-DLOVCJGASA-N 0.000 description 1
- YNQIDCRRTWGHJD-ZLUOBGJFSA-N Asp-Asn-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O YNQIDCRRTWGHJD-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- TVVYVAUGRHNTGT-UGYAYLCHSA-N Asp-Asp-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O TVVYVAUGRHNTGT-UGYAYLCHSA-N 0.000 description 1
- HSWYMWGDMPLTTH-FXQIFTODSA-N Asp-Glu-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O HSWYMWGDMPLTTH-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- SNDBKTFJWVEVPO-WHFBIAKZSA-N Asp-Gly-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O SNDBKTFJWVEVPO-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- SVABRQFIHCSNCI-FOHZUACHSA-N Asp-Gly-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O SVABRQFIHCSNCI-FOHZUACHSA-N 0.000 description 1
- KQBVNNAPIURMPD-PEFMBERDSA-N Asp-Ile-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O KQBVNNAPIURMPD-PEFMBERDSA-N 0.000 description 1
- CLUMZOKVGUWUFD-CIUDSAMLSA-N Asp-Leu-Asn Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O CLUMZOKVGUWUFD-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- YWLDTBBUHZJQHW-KKUMJFAQSA-N Asp-Lys-Phe Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N YWLDTBBUHZJQHW-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- DPNWSMBUYCLEDG-CIUDSAMLSA-N Asp-Lys-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O DPNWSMBUYCLEDG-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- DONWIPDSZZJHHK-HJGDQZAQSA-N Asp-Lys-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N)O DONWIPDSZZJHHK-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- MVRGBQGZSDJBSM-GMOBBJLQSA-N Asp-Pro-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CC(=O)O)N MVRGBQGZSDJBSM-GMOBBJLQSA-N 0.000 description 1
- VNXQRBXEQXLERQ-CIUDSAMLSA-N Asp-Ser-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N VNXQRBXEQXLERQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- ZQFRDAZBTSFGGW-SRVKXCTJSA-N Asp-Ser-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O ZQFRDAZBTSFGGW-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- YIDFBWRHIYOYAA-LKXGYXEUSA-N Asp-Ser-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O YIDFBWRHIYOYAA-LKXGYXEUSA-N 0.000 description 1
- JSNWZMFSLIWAHS-HJGDQZAQSA-N Asp-Thr-Leu Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N)O JSNWZMFSLIWAHS-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- WAEDSQFVZJUHLI-BYULHYEWSA-N Asp-Val-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O WAEDSQFVZJUHLI-BYULHYEWSA-N 0.000 description 1
- MFDPBZAFCRKYEY-LAEOZQHASA-N Asp-Val-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O MFDPBZAFCRKYEY-LAEOZQHASA-N 0.000 description 1
- 208000036170 B-Cell Marginal Zone Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000032568 B-cell prolymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010065553 Bone marrow failure Diseases 0.000 description 1
- 208000011691 Burkitt lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 201000005488 Capillary Leak Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000008964 Chemical and Drug Induced Liver Injury Diseases 0.000 description 1
- PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N Cladribine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 1
- 108091035707 Consensus sequence Proteins 0.000 description 1
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKVGHFORADMBEN-GUBZILKMSA-N Cys-Arg-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O UKVGHFORADMBEN-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- JTNKVWLMDHIUOG-IHRRRGAJSA-N Cys-Arg-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O JTNKVWLMDHIUOG-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- FEJCUYOGOBCFOQ-ACZMJKKPSA-N Cys-Asp-Gln Chemical compound C(CC(=O)N)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N FEJCUYOGOBCFOQ-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- SDWZYDDNSMPBRM-AVGNSLFASA-N Cys-Gln-Phe Chemical compound SC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 SDWZYDDNSMPBRM-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- DIHCYBRLTVEPBW-SRVKXCTJSA-N Cys-Leu-His Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N DIHCYBRLTVEPBW-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- XWTGTTNUCCEFJI-UBHSHLNASA-N Cys-Ser-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CS)N XWTGTTNUCCEFJI-UBHSHLNASA-N 0.000 description 1
- NDNZRWUDUMTITL-FXQIFTODSA-N Cys-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O NDNZRWUDUMTITL-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- YQEHNIKPAOPBNH-DCAQKATOSA-N Cys-Val-Lys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N YQEHNIKPAOPBNH-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-SCSAIBSYSA-N D-valine Chemical compound CC(C)[C@@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 1
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 1
- 206010072268 Drug-induced liver injury Diseases 0.000 description 1
- 206010014418 Electrolyte imbalance Diseases 0.000 description 1
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 1
- ZFADFBPRMSBPOT-KKUMJFAQSA-N Gln-Arg-Phe Chemical compound N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](Cc1ccccc1)C(O)=O ZFADFBPRMSBPOT-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- CRRFJBGUGNNOCS-PEFMBERDSA-N Gln-Asp-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O CRRFJBGUGNNOCS-PEFMBERDSA-N 0.000 description 1
- DHNWZLGBTPUTQQ-QEJZJMRPSA-N Gln-Asp-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N DHNWZLGBTPUTQQ-QEJZJMRPSA-N 0.000 description 1
- SNLOOPZHAQDMJG-CIUDSAMLSA-N Gln-Glu-Glu Chemical compound NC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O SNLOOPZHAQDMJG-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- XKBASPWPBXNVLQ-WDSKDSINSA-N Gln-Gly-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O XKBASPWPBXNVLQ-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- FGYPOQPQTUNESW-IUCAKERBSA-N Gln-Gly-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N FGYPOQPQTUNESW-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- TWTWUBHEWQPMQW-ZPFDUUQYSA-N Gln-Ile-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O TWTWUBHEWQPMQW-ZPFDUUQYSA-N 0.000 description 1
- GQZDDFRXSDGUNG-YVNDNENWSA-N Gln-Ile-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O GQZDDFRXSDGUNG-YVNDNENWSA-N 0.000 description 1
- HXOLDXKNWKLDMM-YVNDNENWSA-N Gln-Ile-Glu Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N HXOLDXKNWKLDMM-YVNDNENWSA-N 0.000 description 1
- XFAUJGNLHIGXET-AVGNSLFASA-N Gln-Leu-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O XFAUJGNLHIGXET-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- ZEEPYMXTJWIMSN-GUBZILKMSA-N Gln-Lys-Ser Chemical compound NCCCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZEEPYMXTJWIMSN-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- CELXWPDNIGWCJN-WDCWCFNPSA-N Gln-Lys-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O CELXWPDNIGWCJN-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 1
- YPFFHGRJCUBXPX-NHCYSSNCSA-N Gln-Pro-Val Chemical compound CC(C)[C@H](NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O)C(O)=O YPFFHGRJCUBXPX-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- JILRMFFFCHUUTJ-ACZMJKKPSA-N Gln-Ser-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O JILRMFFFCHUUTJ-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- WIMVKDYAKRAUCG-IHRRRGAJSA-N Gln-Tyr-Glu Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)O WIMVKDYAKRAUCG-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- OACPJRQRAHMQEQ-NHCYSSNCSA-N Gln-Val-Arg Chemical compound NC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O OACPJRQRAHMQEQ-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- SOEXCCGNHQBFPV-DLOVCJGASA-N Gln-Val-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O SOEXCCGNHQBFPV-DLOVCJGASA-N 0.000 description 1
- UTKUTMJSWKKHEM-WDSKDSINSA-N Glu-Ala-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O UTKUTMJSWKKHEM-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- DYFJZDDQPNIPAB-NHCYSSNCSA-N Glu-Arg-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O DYFJZDDQPNIPAB-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- CKOFNWCLWRYUHK-XHNCKOQMSA-N Glu-Asp-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)C(=O)O CKOFNWCLWRYUHK-XHNCKOQMSA-N 0.000 description 1
- OBIHEDRRSMRKLU-ACZMJKKPSA-N Glu-Cys-Asp Chemical compound C(CC(=O)O)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N OBIHEDRRSMRKLU-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- HUFCEIHAFNVSNR-IHRRRGAJSA-N Glu-Gln-Tyr Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 HUFCEIHAFNVSNR-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- NUSWUSKZRCGFEX-FXQIFTODSA-N Glu-Glu-Cys Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O NUSWUSKZRCGFEX-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- SJPMNHCEWPTRBR-BQBZGAKWSA-N Glu-Glu-Gly Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(O)=O SJPMNHCEWPTRBR-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- OAGVHWYIBZMWLA-YFKPBYRVSA-N Glu-Gly-Gly Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)NCC(O)=O OAGVHWYIBZMWLA-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- DNPCBMNFQVTHMA-DCAQKATOSA-N Glu-Leu-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O DNPCBMNFQVTHMA-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- MWMJCGBSIORNCD-AVGNSLFASA-N Glu-Leu-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O MWMJCGBSIORNCD-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- MFNUFCFRAZPJFW-JYJNAYRXSA-N Glu-Lys-Phe Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 MFNUFCFRAZPJFW-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- QDMVXRNLOPTPIE-WDCWCFNPSA-N Glu-Lys-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O QDMVXRNLOPTPIE-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 1
- DMYACXMQUABZIQ-NRPADANISA-N Glu-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O DMYACXMQUABZIQ-NRPADANISA-N 0.000 description 1
- WGYHAAXZWPEBDQ-IFFSRLJSSA-N Glu-Val-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O WGYHAAXZWPEBDQ-IFFSRLJSSA-N 0.000 description 1
- BRFJMRSRMOMIMU-WHFBIAKZSA-N Gly-Ala-Asn Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O BRFJMRSRMOMIMU-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- MFVQGXGQRIXBPK-WDSKDSINSA-N Gly-Ala-Glu Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O MFVQGXGQRIXBPK-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- YMUFWNJHVPQNQD-ZKWXMUAHSA-N Gly-Ala-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)CN YMUFWNJHVPQNQD-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 1
- GWCRIHNSVMOBEQ-BQBZGAKWSA-N Gly-Arg-Ser Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O GWCRIHNSVMOBEQ-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- XCLCVBYNGXEVDU-WHFBIAKZSA-N Gly-Asn-Ser Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O XCLCVBYNGXEVDU-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- LCNXZQROPKFGQK-WHFBIAKZSA-N Gly-Asp-Ser Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O LCNXZQROPKFGQK-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- YZACQYVWLCQWBT-BQBZGAKWSA-N Gly-Cys-Arg Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O YZACQYVWLCQWBT-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- BIRKKBCSAIHDDF-WDSKDSINSA-N Gly-Glu-Cys Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O BIRKKBCSAIHDDF-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- UQJNXZSSGQIPIQ-FBCQKBJTSA-N Gly-Gly-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CN UQJNXZSSGQIPIQ-FBCQKBJTSA-N 0.000 description 1
- WDEHMRNSGHVNOH-VHSXEESVSA-N Gly-Lys-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)CN)C(=O)O WDEHMRNSGHVNOH-VHSXEESVSA-N 0.000 description 1
- 108010009504 Gly-Phe-Leu-Gly Proteins 0.000 description 1
- YLEIWGJJBFBFHC-KBPBESRZSA-N Gly-Phe-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)CC1=CC=CC=C1 YLEIWGJJBFBFHC-KBPBESRZSA-N 0.000 description 1
- NSVOVKWEKGEOQB-LURJTMIESA-N Gly-Pro-Gly Chemical compound NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O NSVOVKWEKGEOQB-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- HAOUOFNNJJLVNS-BQBZGAKWSA-N Gly-Pro-Ser Chemical compound NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O HAOUOFNNJJLVNS-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- FOKISINOENBSDM-WLTAIBSBSA-N Gly-Thr-Tyr Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O FOKISINOENBSDM-WLTAIBSBSA-N 0.000 description 1
- SYOJVRNQCXYEOV-XVKPBYJWSA-N Gly-Val-Glu Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O SYOJVRNQCXYEOV-XVKPBYJWSA-N 0.000 description 1
- FULZDMOZUZKGQU-ONGXEEELSA-N Gly-Val-His Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)CN FULZDMOZUZKGQU-ONGXEEELSA-N 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 206010019695 Hepatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- MAABHGXCIBEYQR-XVYDVKMFSA-N His-Asn-Ala Chemical compound C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)N MAABHGXCIBEYQR-XVYDVKMFSA-N 0.000 description 1
- HIAHVKLTHNOENC-HGNGGELXSA-N His-Glu-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O HIAHVKLTHNOENC-HGNGGELXSA-N 0.000 description 1
- MPXGJGBXCRQQJE-MXAVVETBSA-N His-Ile-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O MPXGJGBXCRQQJE-MXAVVETBSA-N 0.000 description 1
- TVMNTHXFRSXZGR-IHRRRGAJSA-N His-Lys-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O TVMNTHXFRSXZGR-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- YYOCMTFVGKDNQP-IHRRRGAJSA-N His-Met-Lys Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)N YYOCMTFVGKDNQP-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- KYFGGRHWLFZXPU-KKUMJFAQSA-N His-Phe-Asn Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)N KYFGGRHWLFZXPU-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- IAYPZSHNZQHQNO-KKUMJFAQSA-N His-Ser-Phe Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)N IAYPZSHNZQHQNO-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- HZWWOGWOBQBETJ-CUJWVEQBSA-N His-Thr-Cys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)N)O HZWWOGWOBQBETJ-CUJWVEQBSA-N 0.000 description 1
- PDLQNLSEJXOQNQ-IHPCNDPISA-N His-Trp-Lys Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O)C1=CN=CN1 PDLQNLSEJXOQNQ-IHPCNDPISA-N 0.000 description 1
- CSTDQOOBZBAJKE-BWAGICSOSA-N His-Tyr-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)NC(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)N)O CSTDQOOBZBAJKE-BWAGICSOSA-N 0.000 description 1
- 101000581981 Homo sapiens Neural cell adhesion molecule 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000932478 Homo sapiens Receptor-type tyrosine-protein kinase FLT3 Proteins 0.000 description 1
- 101000716102 Homo sapiens T-cell surface glycoprotein CD4 Proteins 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- VAXBXNPRXPHGHG-BJDJZHNGSA-N Ile-Ala-Leu Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)O)N VAXBXNPRXPHGHG-BJDJZHNGSA-N 0.000 description 1
- TZCGZYWNIDZZMR-UHFFFAOYSA-N Ile-Arg-Ala Natural products CCC(C)C(N)C(=O)NC(C(=O)NC(C)C(O)=O)CCCN=C(N)N TZCGZYWNIDZZMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKACSKJPTFSBHR-MNXVOIDGSA-N Ile-Gln-Lys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N LKACSKJPTFSBHR-MNXVOIDGSA-N 0.000 description 1
- UBHUJPVCJHPSEU-GRLWGSQLSA-N Ile-Glu-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)O)N UBHUJPVCJHPSEU-GRLWGSQLSA-N 0.000 description 1
- UQXADIGYEYBJEI-DJFWLOJKSA-N Ile-His-Asp Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N UQXADIGYEYBJEI-DJFWLOJKSA-N 0.000 description 1
- IOVUXUSIGXCREV-DKIMLUQUSA-N Ile-Leu-Phe Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 IOVUXUSIGXCREV-DKIMLUQUSA-N 0.000 description 1
- PHRWFSFCNJPWRO-PPCPHDFISA-N Ile-Leu-Thr Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)O)N PHRWFSFCNJPWRO-PPCPHDFISA-N 0.000 description 1
- VISRCHQHQCLODA-NAKRPEOUSA-N Ile-Pro-Cys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N VISRCHQHQCLODA-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 1
- BJECXJHLUJXPJQ-PYJNHQTQSA-N Ile-Pro-His Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC2=CN=CN2)C(=O)O)N BJECXJHLUJXPJQ-PYJNHQTQSA-N 0.000 description 1
- VGSPNSSCMOHRRR-BJDJZHNGSA-N Ile-Ser-Lys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N VGSPNSSCMOHRRR-BJDJZHNGSA-N 0.000 description 1
- COWHUQXTSYTKQC-RWRJDSDZSA-N Ile-Thr-Glu Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)N COWHUQXTSYTKQC-RWRJDSDZSA-N 0.000 description 1
- 102000009786 Immunoglobulin Constant Regions Human genes 0.000 description 1
- 108010009817 Immunoglobulin Constant Regions Proteins 0.000 description 1
- 102000012745 Immunoglobulin Subunits Human genes 0.000 description 1
- 108010079585 Immunoglobulin Subunits Proteins 0.000 description 1
- 108010067060 Immunoglobulin Variable Region Proteins 0.000 description 1
- 102000017727 Immunoglobulin Variable Region Human genes 0.000 description 1
- FADYJNXDPBKVCA-UHFFFAOYSA-N L-Phenylalanyl-L-lysin Natural products NCCCCC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 FADYJNXDPBKVCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LHSGPCFBGJHPCY-UHFFFAOYSA-N L-leucine-L-tyrosine Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 LHSGPCFBGJHPCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNKSNIBMTUYWSH-YFKPBYRVSA-N L-prolylglycine Chemical compound [O-]C(=O)CNC(=O)[C@@H]1CCC[NH2+]1 RNKSNIBMTUYWSH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- TYYLDKGBCJGJGW-UHFFFAOYSA-N L-tryptophan-L-tyrosine Natural products C=1NC2=CC=CC=C2C=1CC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 TYYLDKGBCJGJGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031671 Large B-Cell Diffuse Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- LSPYFSHXDAYVDI-SRVKXCTJSA-N Leu-Ala-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(C)C LSPYFSHXDAYVDI-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- WSGXUIQTEZDVHJ-GARJFASQSA-N Leu-Ala-Pro Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(O)=O WSGXUIQTEZDVHJ-GARJFASQSA-N 0.000 description 1
- OIARJGNVARWKFP-YUMQZZPRSA-N Leu-Asn-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O OIARJGNVARWKFP-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- WGNOPSQMIQERPK-GARJFASQSA-N Leu-Asn-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N WGNOPSQMIQERPK-GARJFASQSA-N 0.000 description 1
- PVMPDMIKUVNOBD-CIUDSAMLSA-N Leu-Asp-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O PVMPDMIKUVNOBD-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- PPBKJAQJAUHZKX-SRVKXCTJSA-N Leu-Cys-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(C)C PPBKJAQJAUHZKX-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- GPICTNQYKHHHTH-GUBZILKMSA-N Leu-Gln-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O GPICTNQYKHHHTH-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- KUEVMUXNILMJTK-JYJNAYRXSA-N Leu-Gln-Tyr Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 KUEVMUXNILMJTK-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- WIDZHJTYKYBLSR-DCAQKATOSA-N Leu-Glu-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O WIDZHJTYKYBLSR-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- HYMLKESRWLZDBR-WEDXCCLWSA-N Leu-Gly-Thr Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O HYMLKESRWLZDBR-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 1
- BTNXKBVLWJBTNR-SRVKXCTJSA-N Leu-His-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O BTNXKBVLWJBTNR-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- HMDDEJADNKQTBR-BZSNNMDCSA-N Leu-His-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O HMDDEJADNKQTBR-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- IAJFFZORSWOZPQ-SRVKXCTJSA-N Leu-Leu-Asn Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O IAJFFZORSWOZPQ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- FAELBUXXFQLUAX-AJNGGQMLSA-N Leu-Leu-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C FAELBUXXFQLUAX-AJNGGQMLSA-N 0.000 description 1
- VCHVSKNMTXWIIP-SRVKXCTJSA-N Leu-Lys-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O VCHVSKNMTXWIIP-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- IRMLZWSRWSGTOP-CIUDSAMLSA-N Leu-Ser-Ala Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O IRMLZWSRWSGTOP-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- KIZIOFNVSOSKJI-CIUDSAMLSA-N Leu-Ser-Cys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N KIZIOFNVSOSKJI-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- LINKCQUOMUDLKN-KATARQTJSA-N Leu-Thr-Cys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N)O LINKCQUOMUDLKN-KATARQTJSA-N 0.000 description 1
- DAYQSYGBCUKVKT-VOAKCMCISA-N Leu-Thr-Lys Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O DAYQSYGBCUKVKT-VOAKCMCISA-N 0.000 description 1
- ILDSIMPXNFWKLH-KATARQTJSA-N Leu-Thr-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O ILDSIMPXNFWKLH-KATARQTJSA-N 0.000 description 1
- RNYLNYTYMXACRI-VFAJRCTISA-N Leu-Thr-Trp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O RNYLNYTYMXACRI-VFAJRCTISA-N 0.000 description 1
- AIQWYVFNBNNOLU-RHYQMDGZSA-N Leu-Thr-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O AIQWYVFNBNNOLU-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- VUBIPAHVHMZHCM-KKUMJFAQSA-N Leu-Tyr-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 VUBIPAHVHMZHCM-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- FBNPMTNBFFAMMH-AVGNSLFASA-N Leu-Val-Arg Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N FBNPMTNBFFAMMH-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- TUIOUEWKFFVNLH-DCAQKATOSA-N Leu-Val-Cys Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O TUIOUEWKFFVNLH-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- YQFZRHYZLARWDY-IHRRRGAJSA-N Leu-Val-Lys Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN YQFZRHYZLARWDY-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- 208000032376 Lung infection Diseases 0.000 description 1
- MPGHETGWWWUHPY-CIUDSAMLSA-N Lys-Ala-Asp Chemical compound OC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN MPGHETGWWWUHPY-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- XFIHDSBIPWEYJJ-YUMQZZPRSA-N Lys-Ala-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN XFIHDSBIPWEYJJ-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- KCXUCYYZNZFGLL-SRVKXCTJSA-N Lys-Ala-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O KCXUCYYZNZFGLL-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- WSXTWLJHTLRFLW-SRVKXCTJSA-N Lys-Ala-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O WSXTWLJHTLRFLW-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- CKSXSQUVEYCDIW-AVGNSLFASA-N Lys-Arg-Met Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CCCCN)N CKSXSQUVEYCDIW-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- NTBFKPBULZGXQL-KKUMJFAQSA-N Lys-Asp-Tyr Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 NTBFKPBULZGXQL-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- XTONYTDATVADQH-CIUDSAMLSA-N Lys-Cys-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O XTONYTDATVADQH-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- MWVUEPNEPWMFBD-SRVKXCTJSA-N Lys-Cys-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN MWVUEPNEPWMFBD-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- LLSUNJYOSCOOEB-GUBZILKMSA-N Lys-Glu-Asp Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O LLSUNJYOSCOOEB-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- GCMWRRQAKQXDED-IUCAKERBSA-N Lys-Glu-Gly Chemical compound [NH3+]CCCC[C@H]([NH3+])C(=O)N[C@@H](CCC([O-])=O)C(=O)NCC([O-])=O GCMWRRQAKQXDED-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- ODUQLUADRKMHOZ-JYJNAYRXSA-N Lys-Glu-Tyr Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)N)O ODUQLUADRKMHOZ-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- RFQATBGBLDAKGI-VHSXEESVSA-N Lys-Gly-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)CNC(=O)[C@H](CCCCN)N)C(=O)O RFQATBGBLDAKGI-VHSXEESVSA-N 0.000 description 1
- LJADEBULDNKJNK-IHRRRGAJSA-N Lys-Leu-Val Chemical compound CC(C)C[C@H](NC(=O)[C@@H](N)CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O LJADEBULDNKJNK-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- NVGBPTNZLWRQSY-UWVGGRQHSA-N Lys-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN NVGBPTNZLWRQSY-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- XFOAWKDQMRMCDN-ULQDDVLXSA-N Lys-Phe-Arg Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CCCCN)CC1=CC=CC=C1 XFOAWKDQMRMCDN-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- LUTDBHBIHHREDC-IHRRRGAJSA-N Lys-Pro-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O LUTDBHBIHHREDC-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- YTJFXEDRUOQGSP-DCAQKATOSA-N Lys-Pro-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YTJFXEDRUOQGSP-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- GIKFNMZSGYAPEJ-HJGDQZAQSA-N Lys-Thr-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O GIKFNMZSGYAPEJ-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- IEVXCWPVBYCJRZ-IXOXFDKPSA-N Lys-Thr-His Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CN=CN1 IEVXCWPVBYCJRZ-IXOXFDKPSA-N 0.000 description 1
- YKBSXQFZWFXFIB-VOAKCMCISA-N Lys-Thr-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O YKBSXQFZWFXFIB-VOAKCMCISA-N 0.000 description 1
- PELXPRPDQRFBGQ-KKUMJFAQSA-N Lys-Tyr-Asn Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)N)O PELXPRPDQRFBGQ-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- XABXVVSWUVCZST-GVXVVHGQSA-N Lys-Val-Gln Chemical compound NC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN XABXVVSWUVCZST-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 1
- JHKXZYLNVJRAAJ-WDSKDSINSA-N Met-Ala Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O JHKXZYLNVJRAAJ-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- AHZNUGRZHMZGFL-GUBZILKMSA-N Met-Arg-Ser Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O)CCCNC(N)=N AHZNUGRZHMZGFL-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- PNDCUTDWYVKBHX-IHRRRGAJSA-N Met-Asp-Tyr Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 PNDCUTDWYVKBHX-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- OXHSZBRPUGNMKW-DCAQKATOSA-N Met-Gln-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O OXHSZBRPUGNMKW-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- YYEIFXZOBZVDPH-DCAQKATOSA-N Met-Lys-Asp Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O YYEIFXZOBZVDPH-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- GMMLGMFBYCFCCX-KZVJFYERSA-N Met-Thr-Ala Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O GMMLGMFBYCFCCX-KZVJFYERSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M Methylprednisolone sodium succinate Chemical compound [Na+].C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)COC(=O)CCC([O-])=O)CC[C@H]21 FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M 0.000 description 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-N-methylprop-2-en-1-amine Chemical compound CN(CCC1=CNC2=C1C=CC=C2)CC=C GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMBSYZWANAQXEV-UHFFFAOYSA-N N-alpha-L-glutamyl-L-phenylalanine Natural products OC(=O)CCC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 XMBSYZWANAQXEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZNQNBZMBZJQJO-UHFFFAOYSA-N N-glycyl-L-proline Natural products NCC(=O)N1CCCC1C(O)=O KZNQNBZMBZJQJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100027347 Neural cell adhesion molecule 1 Human genes 0.000 description 1
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 206010033661 Pancytopenia Diseases 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- MIDZLCFIAINOQN-WPRPVWTQSA-N Phe-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 MIDZLCFIAINOQN-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 1
- JOXIIFVCSATTDH-IHPCNDPISA-N Phe-Asn-Trp Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC2=CNC3=CC=CC=C32)C(=O)O)N JOXIIFVCSATTDH-IHPCNDPISA-N 0.000 description 1
- ZENDEDYRYVHBEG-SRVKXCTJSA-N Phe-Asp-Asp Chemical compound OC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 ZENDEDYRYVHBEG-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- UMKYAYXCMYYNHI-AVGNSLFASA-N Phe-Gln-Asn Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N UMKYAYXCMYYNHI-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- KAGCQPSEVAETCA-JYJNAYRXSA-N Phe-Gln-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)N KAGCQPSEVAETCA-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- HGNGAMWHGGANAU-WHOFXGATSA-N Phe-Gly-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 HGNGAMWHGGANAU-WHOFXGATSA-N 0.000 description 1
- BWTKUQPNOMMKMA-FIRPJDEBSA-N Phe-Ile-Phe Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 BWTKUQPNOMMKMA-FIRPJDEBSA-N 0.000 description 1
- QTVUPXHPSXZJKH-ULQDDVLXSA-N Phe-Met-His Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CC=CC=C2)N QTVUPXHPSXZJKH-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- JDMKQHSHKJHAHR-UHFFFAOYSA-N Phe-Phe-Leu-Tyr Natural products C=1C=C(O)C=CC=1CC(C(O)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 JDMKQHSHKJHAHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBRNEFJTEHPDSL-ACRUOGEOSA-N Phe-Phe-Lys Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RBRNEFJTEHPDSL-ACRUOGEOSA-N 0.000 description 1
- QARPMYDMYVLFMW-KKUMJFAQSA-N Phe-Pro-Glu Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 QARPMYDMYVLFMW-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- ZJPGOXWRFNKIQL-JYJNAYRXSA-N Phe-Pro-Pro Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 ZJPGOXWRFNKIQL-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- HBXAOEBRGLCLIW-AVGNSLFASA-N Phe-Ser-Gln Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N HBXAOEBRGLCLIW-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- SJRQWEDYTKYHHL-SLFFLAALSA-N Phe-Tyr-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC2=CC=C(C=C2)O)NC(=O)[C@H](CC3=CC=CC=C3)N)C(=O)O SJRQWEDYTKYHHL-SLFFLAALSA-N 0.000 description 1
- BQMFWUKNOCJDNV-HJWJTTGWSA-N Phe-Val-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O BQMFWUKNOCJDNV-HJWJTTGWSA-N 0.000 description 1
- APZNYJFGVAGFCF-JYJNAYRXSA-N Phe-Val-Val Chemical compound CC(C)[C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)Cc1ccccc1)C(C)C)C(O)=O APZNYJFGVAGFCF-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 208000007452 Plasmacytoma Diseases 0.000 description 1
- OOLOTUZJUBOMAX-GUBZILKMSA-N Pro-Ala-Val Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O OOLOTUZJUBOMAX-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- TXPUNZXZDVJUJQ-LPEHRKFASA-N Pro-Asn-Pro Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O TXPUNZXZDVJUJQ-LPEHRKFASA-N 0.000 description 1
- XJROSHJRQTXWAE-XGEHTFHBSA-N Pro-Cys-Thr Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O XJROSHJRQTXWAE-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 1
- UAYHMOIGIQZLFR-NHCYSSNCSA-N Pro-Gln-Val Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O UAYHMOIGIQZLFR-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- XYHMFGGWNOFUOU-QXEWZRGKSA-N Pro-Ile-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 XYHMFGGWNOFUOU-QXEWZRGKSA-N 0.000 description 1
- KLSOMAFWRISSNI-OSUNSFLBSA-N Pro-Ile-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 KLSOMAFWRISSNI-OSUNSFLBSA-N 0.000 description 1
- MHHQQZIFLWFZGR-DCAQKATOSA-N Pro-Lys-Ser Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O MHHQQZIFLWFZGR-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- GFHOSBYCLACKEK-GUBZILKMSA-N Pro-Pro-Asn Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O GFHOSBYCLACKEK-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- HWLKHNDRXWTFTN-GUBZILKMSA-N Pro-Pro-Cys Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N2CCC[C@H]2C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O HWLKHNDRXWTFTN-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- NAIPAPCKKRCMBL-JYJNAYRXSA-N Pro-Pro-Phe Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H]1NCCC1)C1=CC=CC=C1 NAIPAPCKKRCMBL-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- MKGIILKDUGDRRO-FXQIFTODSA-N Pro-Ser-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 MKGIILKDUGDRRO-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- PRKWBYCXBBSLSK-GUBZILKMSA-N Pro-Ser-Val Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O PRKWBYCXBBSLSK-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- NBDHWLZEMKSVHH-UVBJJODRSA-N Pro-Trp-Ala Chemical compound C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)NC(=O)[C@@H]3CCCN3 NBDHWLZEMKSVHH-UVBJJODRSA-N 0.000 description 1
- QHSSUIHLAIWXEE-IHRRRGAJSA-N Pro-Tyr-Asn Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O QHSSUIHLAIWXEE-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- QKWYXRPICJEQAJ-KJEVXHAQSA-N Pro-Tyr-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)NC(=O)[C@@H]2CCCN2)O QKWYXRPICJEQAJ-KJEVXHAQSA-N 0.000 description 1
- OQSGBXGNAFQGGS-CYDGBPFRSA-N Pro-Val-Ile Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O OQSGBXGNAFQGGS-CYDGBPFRSA-N 0.000 description 1
- YDTUEBLEAVANFH-RCWTZXSCSA-N Pro-Val-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 YDTUEBLEAVANFH-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 1
- 208000035416 Prolymphocytic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000033826 Promyelocytic Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 238000011529 RT qPCR Methods 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 102100020718 Receptor-type tyrosine-protein kinase FLT3 Human genes 0.000 description 1
- 206010070308 Refractory cancer Diseases 0.000 description 1
- 102220492414 Ribulose-phosphate 3-epimerase_H35A_mutation Human genes 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- WDXYVIIVDIDOSX-DCAQKATOSA-N Ser-Arg-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CO)CCCN=C(N)N WDXYVIIVDIDOSX-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- QPFJSHSJFIYDJZ-GHCJXIJMSA-N Ser-Asp-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO QPFJSHSJFIYDJZ-GHCJXIJMSA-N 0.000 description 1
- FMDHKPRACUXATF-ACZMJKKPSA-N Ser-Gln-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FMDHKPRACUXATF-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- WSTIOCFMWXNOCX-YUMQZZPRSA-N Ser-Gly-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CO)N WSTIOCFMWXNOCX-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- UGHCUDLCCVVIJR-VGDYDELISA-N Ser-His-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)NC(=O)[C@H](CO)N UGHCUDLCCVVIJR-VGDYDELISA-N 0.000 description 1
- IAORETPTUDBBGV-CIUDSAMLSA-N Ser-Leu-Cys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N IAORETPTUDBBGV-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- XNCUYZKGQOCOQH-YUMQZZPRSA-N Ser-Leu-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(O)=O XNCUYZKGQOCOQH-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- SRSPTFBENMJHMR-WHFBIAKZSA-N Ser-Ser-Gly Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O SRSPTFBENMJHMR-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- JCLAFVNDBJMLBC-JBDRJPRFSA-N Ser-Ser-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O JCLAFVNDBJMLBC-JBDRJPRFSA-N 0.000 description 1
- OZPDGESCTGGNAD-CIUDSAMLSA-N Ser-Ser-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CO OZPDGESCTGGNAD-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- CUXJENOFJXOSOZ-BIIVOSGPSA-N Ser-Ser-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)N)C(=O)O CUXJENOFJXOSOZ-BIIVOSGPSA-N 0.000 description 1
- NADLKBTYNKUJEP-KATARQTJSA-N Ser-Thr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O NADLKBTYNKUJEP-KATARQTJSA-N 0.000 description 1
- SNXUIBACCONSOH-BWBBJGPYSA-N Ser-Thr-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O SNXUIBACCONSOH-BWBBJGPYSA-N 0.000 description 1
- OJFFAQFRCVPHNN-JYBASQMISA-N Ser-Thr-Trp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O OJFFAQFRCVPHNN-JYBASQMISA-N 0.000 description 1
- STIAINRLUUKYKM-WFBYXXMGSA-N Ser-Trp-Ala Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)=CNC2=C1 STIAINRLUUKYKM-WFBYXXMGSA-N 0.000 description 1
- AXKJPUBALUNJEO-UBHSHLNASA-N Ser-Trp-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O AXKJPUBALUNJEO-UBHSHLNASA-N 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000031932 Systemic capillary leak syndrome Diseases 0.000 description 1
- 102100036011 T-cell surface glycoprotein CD4 Human genes 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- DWYAUVCQDTZIJI-VZFHVOOUSA-N Thr-Ala-Ser Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O DWYAUVCQDTZIJI-VZFHVOOUSA-N 0.000 description 1
- CAGTXGDOIFXLPC-KZVJFYERSA-N Thr-Arg-Ala Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)CCCN=C(N)N CAGTXGDOIFXLPC-KZVJFYERSA-N 0.000 description 1
- MQBTXMPQNCGSSZ-OSUNSFLBSA-N Thr-Arg-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)O)CCCN=C(N)N MQBTXMPQNCGSSZ-OSUNSFLBSA-N 0.000 description 1
- GNHRVXYZKWSJTF-HJGDQZAQSA-N Thr-Asp-Lys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N)O GNHRVXYZKWSJTF-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- VLIUBAATANYCOY-GBALPHGKSA-N Thr-Cys-Trp Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)O)N)O VLIUBAATANYCOY-GBALPHGKSA-N 0.000 description 1
- KGKWKSSSQGGYAU-SUSMZKCASA-N Thr-Gln-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)O)N)O KGKWKSSSQGGYAU-SUSMZKCASA-N 0.000 description 1
- BNGDYRRHRGOPHX-IFFSRLJSSA-N Thr-Glu-Val Chemical compound CC(C)[C@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)O)C(O)=O BNGDYRRHRGOPHX-IFFSRLJSSA-N 0.000 description 1
- YOOAQCZYZHGUAZ-KATARQTJSA-N Thr-Leu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YOOAQCZYZHGUAZ-KATARQTJSA-N 0.000 description 1
- JMBRNXUOLJFURW-BEAPCOKYSA-N Thr-Phe-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O)N)O JMBRNXUOLJFURW-BEAPCOKYSA-N 0.000 description 1
- LKJCABTUFGTPPY-HJGDQZAQSA-N Thr-Pro-Gln Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O LKJCABTUFGTPPY-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- XKWABWFMQXMUMT-HJGDQZAQSA-N Thr-Pro-Glu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O XKWABWFMQXMUMT-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- MROIJTGJGIDEEJ-RCWTZXSCSA-N Thr-Pro-Pro Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 MROIJTGJGIDEEJ-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 1
- AHERARIZBPOMNU-KATARQTJSA-N Thr-Ser-Leu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O AHERARIZBPOMNU-KATARQTJSA-N 0.000 description 1
- WKGAAMOJPMBBMC-IXOXFDKPSA-N Thr-Ser-Phe Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O WKGAAMOJPMBBMC-IXOXFDKPSA-N 0.000 description 1
- ZESGVALRVJIVLZ-VFCFLDTKSA-N Thr-Thr-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N)O ZESGVALRVJIVLZ-VFCFLDTKSA-N 0.000 description 1
- LVRFMARKDGGZMX-IZPVPAKOSA-N Thr-Tyr-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 LVRFMARKDGGZMX-IZPVPAKOSA-N 0.000 description 1
- OGOYMQWIWHGTGH-KZVJFYERSA-N Thr-Val-Ala Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O OGOYMQWIWHGTGH-KZVJFYERSA-N 0.000 description 1
- QGVBFDIREUUSHX-IFFSRLJSSA-N Thr-Val-Gln Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O QGVBFDIREUUSHX-IFFSRLJSSA-N 0.000 description 1
- 206010066901 Treatment failure Diseases 0.000 description 1
- CXUFDWZBHKUGKK-CABZTGNLSA-N Trp-Ala-Gly Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(O)=O)=CNC2=C1 CXUFDWZBHKUGKK-CABZTGNLSA-N 0.000 description 1
- UDCHKDYNMRJYMI-QEJZJMRPSA-N Trp-Glu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O UDCHKDYNMRJYMI-QEJZJMRPSA-N 0.000 description 1
- MKDXQPMIQPTTAW-SIXJUCDHSA-N Trp-Ile-His Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CNC3=CC=CC=C32)N MKDXQPMIQPTTAW-SIXJUCDHSA-N 0.000 description 1
- FXHOCONKLLUOCF-WDSOQIARSA-N Trp-Lys-Met Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)N FXHOCONKLLUOCF-WDSOQIARSA-N 0.000 description 1
- NLWCSMOXNKBRLC-WDSOQIARSA-N Trp-Lys-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O NLWCSMOXNKBRLC-WDSOQIARSA-N 0.000 description 1
- GSCPHMSPGQSZJT-JYBASQMISA-N Trp-Ser-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)N)O GSCPHMSPGQSZJT-JYBASQMISA-N 0.000 description 1
- RCLOWEZASFJFEX-KKUMJFAQSA-N Tyr-Asp-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 RCLOWEZASFJFEX-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- MNMYOSZWCKYEDI-JRQIVUDYSA-N Tyr-Asp-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O MNMYOSZWCKYEDI-JRQIVUDYSA-N 0.000 description 1
- IWRMTNJCCMEBEX-AVGNSLFASA-N Tyr-Glu-Cys Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N)O IWRMTNJCCMEBEX-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- SLCSPPCQWUHPPO-JYJNAYRXSA-N Tyr-Glu-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 SLCSPPCQWUHPPO-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- HDSKHCBAVVWPCQ-FHWLQOOXSA-N Tyr-Glu-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O HDSKHCBAVVWPCQ-FHWLQOOXSA-N 0.000 description 1
- JJNXZIPLIXIGBX-HJPIBITLSA-N Tyr-Ile-Cys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)N JJNXZIPLIXIGBX-HJPIBITLSA-N 0.000 description 1
- WSFXJLFSJSXGMQ-MGHWNKPDSA-N Tyr-Ile-Lys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)N WSFXJLFSJSXGMQ-MGHWNKPDSA-N 0.000 description 1
- MVFQLSPDMMFCMW-KKUMJFAQSA-N Tyr-Leu-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O MVFQLSPDMMFCMW-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- CDKZJGMPZHPAJC-ULQDDVLXSA-N Tyr-Leu-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 CDKZJGMPZHPAJC-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- SINRIKQYQJRGDQ-MEYUZBJRSA-N Tyr-Lys-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 SINRIKQYQJRGDQ-MEYUZBJRSA-N 0.000 description 1
- MQGGXGKQSVEQHR-KKUMJFAQSA-N Tyr-Ser-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 MQGGXGKQSVEQHR-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- NHOVZGFNTGMYMI-KKUMJFAQSA-N Tyr-Ser-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 NHOVZGFNTGMYMI-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- XYBNMHRFAUKPAW-IHRRRGAJSA-N Tyr-Ser-Met Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)N XYBNMHRFAUKPAW-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- JHDZONWZTCKTJR-KJEVXHAQSA-N Tyr-Thr-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 JHDZONWZTCKTJR-KJEVXHAQSA-N 0.000 description 1
- SQUMHUZLJDUROQ-YDHLFZDLSA-N Tyr-Val-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O SQUMHUZLJDUROQ-YDHLFZDLSA-N 0.000 description 1
- HSRXSKHRSXRCFC-WDSKDSINSA-N Val-Ala Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O HSRXSKHRSXRCFC-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- UEOOXDLMQZBPFR-ZKWXMUAHSA-N Val-Ala-Asn Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N UEOOXDLMQZBPFR-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 1
- QRZVUAAKNRHEOP-GUBZILKMSA-N Val-Ala-Val Chemical compound [H]N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O QRZVUAAKNRHEOP-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- IBIDRSSEHFLGSD-YUMQZZPRSA-N Val-Arg Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N IBIDRSSEHFLGSD-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- COYSIHFOCOMGCF-WPRPVWTQSA-N Val-Arg-Gly Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(O)=O)CCCN=C(N)N COYSIHFOCOMGCF-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 1
- BMGOFDMKDVVGJG-NHCYSSNCSA-N Val-Asp-Lys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N BMGOFDMKDVVGJG-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- HHSILIQTHXABKM-YDHLFZDLSA-N Val-Asp-Phe Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](Cc1ccccc1)C(O)=O HHSILIQTHXABKM-YDHLFZDLSA-N 0.000 description 1
- XJFXZQKJQGYFMM-GUBZILKMSA-N Val-Cys-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)N XJFXZQKJQGYFMM-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- ZEVNVXYRZRIRCH-GVXVVHGQSA-N Val-Gln-Lys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N ZEVNVXYRZRIRCH-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 1
- UZDHNIJRRTUKKC-DLOVCJGASA-N Val-Gln-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)N UZDHNIJRRTUKKC-DLOVCJGASA-N 0.000 description 1
- HGJRMXOWUWVUOA-GVXVVHGQSA-N Val-Leu-Gln Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N HGJRMXOWUWVUOA-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 1
- XTDDIVQWDXMRJL-IHRRRGAJSA-N Val-Leu-His Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N XTDDIVQWDXMRJL-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- SYSWVVCYSXBVJG-RHYQMDGZSA-N Val-Leu-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O SYSWVVCYSXBVJG-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- JKHXYJKMNSSFFL-IUCAKERBSA-N Val-Lys Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN JKHXYJKMNSSFFL-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- HJSLDXZAZGFPDK-ULQDDVLXSA-N Val-Phe-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)NC(=O)[C@H](C(C)C)N HJSLDXZAZGFPDK-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- VCIYTVOBLZHFSC-XHSDSOJGSA-N Val-Phe-Pro Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O)N VCIYTVOBLZHFSC-XHSDSOJGSA-N 0.000 description 1
- KSFXWENSJABBFI-ZKWXMUAHSA-N Val-Ser-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O KSFXWENSJABBFI-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 1
- KRAHMIJVUPUOTQ-DCAQKATOSA-N Val-Ser-His Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N KRAHMIJVUPUOTQ-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- BZDGLJPROOOUOZ-XGEHTFHBSA-N Val-Thr-Cys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O BZDGLJPROOOUOZ-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 1
- UVHFONIHVHLDDQ-IFFSRLJSSA-N Val-Thr-Glu Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O UVHFONIHVHLDDQ-IFFSRLJSSA-N 0.000 description 1
- TVGWMCTYUFBXAP-QTKMDUPCSA-N Val-Thr-His Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O TVGWMCTYUFBXAP-QTKMDUPCSA-N 0.000 description 1
- GVNLOVJNNDZUHS-RHYQMDGZSA-N Val-Thr-Lys Chemical compound [H]N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O GVNLOVJNNDZUHS-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- UFCHCOKFAGOQSF-BQFCYCMXSA-N Val-Trp-Glu Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)N UFCHCOKFAGOQSF-BQFCYCMXSA-N 0.000 description 1
- PFMSJVIPEZMKSC-DZKIICNBSA-N Val-Tyr-Glu Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)N PFMSJVIPEZMKSC-DZKIICNBSA-N 0.000 description 1
- ZLNYBMWGPOKSLW-LSJOCFKGSA-N Val-Val-Asp Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O ZLNYBMWGPOKSLW-LSJOCFKGSA-N 0.000 description 1
- ZHWZDZFWBXWPDW-GUBZILKMSA-N Val-Val-Cys Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O ZHWZDZFWBXWPDW-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- LLJLBRRXKZTTRD-GUBZILKMSA-N Val-Val-Ser Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N LLJLBRRXKZTTRD-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- JVGDAEKKZKKZFO-RCWTZXSCSA-N Val-Val-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O JVGDAEKKZKKZFO-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 1
- WHNSHJJNWNSTSU-BZSNNMDCSA-N Val-Val-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 WHNSHJJNWNSTSU-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- 208000012634 Venoocclusive liver disease Diseases 0.000 description 1
- 206010047281 Ventricular arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 208000033559 Waldenström macroglobulinemia Diseases 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 108010054982 alanyl-leucyl-alanyl-leucine Proteins 0.000 description 1
- 108010041407 alanylaspartic acid Proteins 0.000 description 1
- 108010047495 alanylglycine Proteins 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 description 1
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 1
- 230000001142 anti-diarrhea Effects 0.000 description 1
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 238000011394 anticancer treatment Methods 0.000 description 1
- 229940125714 antidiarrheal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003793 antidiarrheal agent Substances 0.000 description 1
- 229940125683 antiemetic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 description 1
- 108010052670 arginyl-glutamyl-glutamic acid Proteins 0.000 description 1
- 108010009111 arginyl-glycyl-glutamic acid Proteins 0.000 description 1
- 108010062796 arginyllysine Proteins 0.000 description 1
- 108010036533 arginylvaline Proteins 0.000 description 1
- 238000003491 array Methods 0.000 description 1
- 108010077245 asparaginyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 108010069205 aspartyl-phenylalanine Proteins 0.000 description 1
- 108010093581 aspartyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 108010047857 aspartylglycine Proteins 0.000 description 1
- 206010003549 asthenia Diseases 0.000 description 1
- 229960002756 azacitidine Drugs 0.000 description 1
- 210000003651 basophil Anatomy 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 1
- 201000000053 blastoma Diseases 0.000 description 1
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 229960003008 blinatumomab Drugs 0.000 description 1
- 238000010504 bond cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 208000015322 bone marrow disease Diseases 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 229960002436 cladribine Drugs 0.000 description 1
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 238000007596 consolidation process Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229960003624 creatine Drugs 0.000 description 1
- 239000006046 creatine Substances 0.000 description 1
- 238000012866 crystallographic experiment Methods 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 208000024389 cytopenia Diseases 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 1
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- 229960003603 decitabine Drugs 0.000 description 1
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 description 1
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 206010012818 diffuse large B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 125000002228 disulfide group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 229940000406 drug candidate Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 201000008184 embryoma Diseases 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000002169 extracardiac Effects 0.000 description 1
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000011354 first-line chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000003325 follicular Effects 0.000 description 1
- 108010006664 gamma-glutamyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 108010013768 glutamyl-aspartyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 1
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 1
- 108010090037 glycyl-alanyl-isoleucine Proteins 0.000 description 1
- 108010000434 glycyl-alanyl-leucine Proteins 0.000 description 1
- 108010050475 glycyl-leucyl-tyrosine Proteins 0.000 description 1
- 108010089804 glycyl-threonine Proteins 0.000 description 1
- 108010050848 glycylleucine Proteins 0.000 description 1
- 108010077515 glycylproline Proteins 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 201000009277 hairy cell leukemia Diseases 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 108010018006 histidylserine Proteins 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 1
- 229940075628 hypomethylating agent Drugs 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 1
- 108010023260 immunoglobulin Fv Proteins 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000011221 initial treatment Methods 0.000 description 1
- 229940076264 interleukin-3 Drugs 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 108010027338 isoleucylcysteine Proteins 0.000 description 1
- 108010073472 leucyl-prolyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 108010057821 leucylproline Proteins 0.000 description 1
- 108010012058 leucyltyrosine Proteins 0.000 description 1
- 230000029226 lipidation Effects 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 208000003747 lymphoid leukemia Diseases 0.000 description 1
- 210000003738 lymphoid progenitor cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003563 lymphoid tissue Anatomy 0.000 description 1
- 201000007919 lymphoplasmacytic lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 108010057952 lysyl-phenylalanyl-lysine Proteins 0.000 description 1
- 108010054155 lysyllysine Proteins 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 201000000638 mature B-cell neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 1
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003643 myeloid progenitor cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 208000010915 neoplasm of mature B-cells Diseases 0.000 description 1
- 210000004882 non-tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000008816 organ damage Effects 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 238000011056 performance test Methods 0.000 description 1
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 238000002732 pharmacokinetic assay Methods 0.000 description 1
- 108010024654 phenylalanyl-prolyl-alanine Proteins 0.000 description 1
- 108010089198 phenylalanyl-prolyl-arginine Proteins 0.000 description 1
- 108010084572 phenylalanyl-valine Proteins 0.000 description 1
- 108010024607 phenylalanylalanine Proteins 0.000 description 1
- 108010018625 phenylalanylarginine Proteins 0.000 description 1
- 108010012581 phenylalanylglutamate Proteins 0.000 description 1
- 108010051242 phenylalanylserine Proteins 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 1
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 1
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 1
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 description 1
- 208000017805 post-transplant lymphoproliferative disease Diseases 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 108010077112 prolyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 108010029020 prolylglycine Proteins 0.000 description 1
- 108010090894 prolylleucine Proteins 0.000 description 1
- 235000019833 protease Nutrition 0.000 description 1
- 238000003762 quantitative reverse transcription PCR Methods 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000003259 recombinant expression Methods 0.000 description 1
- 238000010188 recombinant method Methods 0.000 description 1
- 230000006798 recombination Effects 0.000 description 1
- 238000005215 recombination Methods 0.000 description 1
- 230000007115 recruitment Effects 0.000 description 1
- 208000037922 refractory disease Diseases 0.000 description 1
- 208000016691 refractory malignant neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 238000009118 salvage therapy Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 108010069117 seryl-lysyl-aspartic acid Proteins 0.000 description 1
- 108010048397 seryl-lysyl-leucine Proteins 0.000 description 1
- 238000004904 shortening Methods 0.000 description 1
- 238000002741 site-directed mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 238000011476 stem cell transplantation Methods 0.000 description 1
- 238000011146 sterile filtration Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 1
- 229940121332 tagraxofusp Drugs 0.000 description 1
- 238000002626 targeted therapy Methods 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 150000007970 thio esters Chemical group 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 108010071097 threonyl-lysyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 1
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 108010080629 tryptophan-leucine Proteins 0.000 description 1
- 108010044292 tryptophyltyrosine Proteins 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 108010071635 tyrosyl-prolyl-arginine Proteins 0.000 description 1
- IBIDRSSEHFLGSD-UHFFFAOYSA-N valinyl-arginine Natural products CC(C)C(N)C(=O)NC(C(O)=O)CCCN=C(N)N IBIDRSSEHFLGSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010052774 valyl-lysyl-glycyl-phenylalanyl-tyrosine Proteins 0.000 description 1
- 229960001183 venetoclax Drugs 0.000 description 1
- LQBVNQSMGBZMKD-UHFFFAOYSA-N venetoclax Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C=1CC(C)(C)CCC=1CN(CC1)CCN1C(C=C1OC=2C=C3C=CNC3=NC=2)=CC=C1C(=O)NS(=O)(=O)C(C=C1[N+]([O-])=O)=CC=C1NCC1CCOCC1 LQBVNQSMGBZMKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010027345 wheylin-1 peptide Proteins 0.000 description 1
Abstract
Description
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИTECHNICAL FIELD
[0001] Данное изобретение относится в общем к применению анти-CD123 иммуноконъюгатов для лечения заболеваний, таких как рак. В данном документе предлагаются терапевтически эффективные схемы введения, которые минимизируют нежелательные побочные эффекты.[0001] This invention relates generally to the use of anti-CD123 immunoconjugates for the treatment of diseases such as cancer. This document proposes therapeutically effective dosing regimens that minimize unwanted side effects.
ИЗВЕСТНЫЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИBACKGROUND ART
[0002] Рак является одной из основных причин смерти в развитых странах, только в США рак ежегодно диагностируется у более чем одного миллиона человек и регистрируется 500000 смертей. По общим оценкам, какая-либо форма рака развивается в течение жизни у более чем трети людей.[0002] Cancer is one of the leading causes of death in developed countries, with more than one million people diagnosed with cancer and 500,000 deaths annually in the United States alone. It is estimated that more than a third of people will develop some form of cancer during their lifetime.
[0003] CD123 представляет собой альфа-субъединицу рецептора интерлейкина-3 (IL-3Rα). Экспрессия CD123 на нормальных гематопоэтических стволовых клетках является низкой (Testa et al., Biomark Res., 10;2(1):4.(2014), Jordan et al., Leukemia, 14(10): 1777-84 (2000)). Однако, CD123 сверхэкспрессируется при многочисленных гематологических злокачественных заболеваниях как миелоидного, так и лимфоидного происхождения, включая острый миелоидный лейкоз (ОМЛ), миелодиспластический синдром (МДС), B-клеточный острый лимфобластный лейкоз (B-ОЛЛ), хронический миелоидный лейкоз в бластном кризе/бластной фазе (БК-ХМЛ), и бластную плазмацитоидную дендритноклеточную неоплазму (БПДН) (Testa 2014). Интерлейкин-3 продуцируется активированными T-лимфоцитами. IL-3 вместе с другими факторами роста стимулирует развитие и медиирует выживание широкого спектра гематопоэтических клеток в костном мозге (Testa 2014). Уровни CD123 на нормальных гематопоэтических стволовых клетках очень низки, но ранние общие миелоидные клетки-предшественники экспрессируют более высокие уровни CD123 (Testa 2014, Jordan 2000). Экспрессия CD123 от средней до высокой на нормальных тканях ограничена редкими популяциями белых кровяных клеток, такими как плазмацитоидные дендритные клетки и базофилы (Jordan 2000, Testa 2014).[0003] CD123 is the alpha subunit of the interleukin-3 receptor (IL-3Rα). CD123 expression on normal hematopoietic stem cells is low (Testa et al., Biomark Res., 10;2(1):4.(2014), Jordan et al., Leukemia, 14(10): 1777-84 (2000) ). However, CD123 is overexpressed in numerous hematological malignancies of both myeloid and lymphoid origin, including acute myeloid leukemia (AML), myelodysplastic syndrome (MDS), B-cell acute lymphoblastic leukemia (B-ALL), chronic myeloid leukemia in blast crisis/ blast phase (BC-CML), and blast plasmacytoid dendritic cell neoplasm (BPDN) (Testa 2014). Interleukin-3 is produced by activated T lymphocytes. IL-3, together with other growth factors, stimulates the development and mediates the survival of a wide range of hematopoietic cells in the bone marrow (Testa 2014). Levels of CD123 on normal hematopoietic stem cells are very low, but early common myeloid progenitor cells express higher levels of CD123 (Testa 2014, Jordan 2000). Moderate to high expression of CD123 on normal tissues is limited to rare populations of white blood cells such as plasmacytoid dendritic cells and basophils (Jordan 2000, Testa 2014).
[0004] Острый миелоидный лейкоз является наиболее распространенной формой острого лейкоза у взрослых, на которую приходится наибольшее число смертей от лейкоза в США. По оценке, диагноз ОМЛ в 2017 г. будет установлен за год у 21380 человек, и 10590 пациентов умрет от этого заболевания (Siegel et al., CA Cancer J Clin. 2017; 67(l):7-30 (2017)). Медианный возраст постановки диагноза равен 66 годам. Химиотерапия первой линии при ОМЛ, как сообщается, индуцирует полный ответ (ПР) у 70%-80% пациентов в возрасте 60 лет или меньше, и у приблизительно 50% пациентов старшего возраста. Считается, что «подходящие» пациенты способны переносить интенсивное лечение, часто являются более молодыми (<60 лет), и обычно получают один-два цикла индукции "7 + 3”, комбинации цитарабина и антрациклина, типично даунорубицина. После этого, такие подходящие пациенты могут получать высокую дозу цитарабина в течение одного или нескольких циклов, и могут получать трансплантат стволовых клеток. Стандартная индукционная и постиндукционная терапии приводят к медианной продолжительности ремиссии приблизительно один год и потенциальное исцеление у 25%-35% пациентов. «Неподходящие» пациенты, часто старшего возраста, типично получают азацитидин, представляющий собой гипометилирующий агент. Большинство пациентов с ОМЛ со временем рецидивируют, и терапии спасения ОМЛ имеют неблагоприятные результаты со значительной токсичностью. Таким образом, необходимы новые методы лечения с ограниченной токсичностью в такой рецидивирующей популяции.[0004] Acute myeloid leukemia is the most common form of acute leukemia in adults and accounts for the largest number of leukemia deaths in the United States. An estimated 21,380 people will be diagnosed with AML in 2017 and 10,590 will die from the disease (Siegel et al., CA Cancer J Clin. 2017;67(l):7-30 (2017)). The median age of diagnosis is 66 years. First-line chemotherapy for AML is reported to induce a complete response (CR) in 70% to 80% of patients aged 60 years or less, and in approximately 50% of older patients. "Eligible" patients are considered to be able to tolerate intensive treatment, are often younger (<60 years), and typically receive one to two cycles of "7+3" induction, a combination of cytarabine and an anthracycline, typically daunorubicin. Thereafter, such eligible patients may receive high-dose cytarabine over one or more cycles, and may receive a stem cell transplant. Standard induction and post-induction therapies result in a median duration of remission of approximately one year and potential cure in 25%-35% of patients. "Unsuitable" patients, often older age, typically receive azacitidine, which is a hypomethylating agent. Most patients with AML relapse over time, and salvage therapies for AML have poor results with significant toxicity. Thus, new treatments with limited toxicity in this relapsed population are needed.
[0005] Бластная плазмацитоидная дендритноклеточная неоплазма представляет собой редкую агрессивную гематологическую злокачественную опухоль, образующуюся из миелоидных предшественников дендритных клеток, которая часто проявляется кожными поражениями в дополнение к вовлечению в патологический процесс лимфатических узлов, крови и костного мозга. Характеризущиеся экспрессией CD4, CD56 и CD123, в числе других маркеров, бласты БПДН экспрессируют высокие уровни CD123. К сожалению, стандарта лечения БПДН не существует, и при начальной терапии используются схемы лечения острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ) and ОМЛ. Несмотря на показатели ПР, составляющие 47-86% при начальном лечении заболевания, медианная общая выживаемость составляет приблизительно 12-16 месяцев. Большинство пациентов с БПДН со временем рецидивируют при отсутствии стандартных вариантов лечения.[0005] Blast plasmacytoid dendritic cell neoplasm is a rare, aggressive hematologic malignancy arising from myeloid dendritic cell precursors that often presents with skin lesions in addition to lymph node, blood, and bone marrow involvement. Characterized by the expression of CD4, CD56, and CD123, among other markers, PDDN blasts express high levels of CD123. Unfortunately, there is no standard treatment for PDDN, and initial treatment regimens are used for acute lymphoblastic leukemia (ALL) and AML. Despite CR rates of 47-86% when the disease is initially treated, median overall survival is approximately 12-16 months. Most patients with PDDN relapse over time in the absence of standard treatment options.
[0006] Острый лимфобластный лейкоз представляет собой редкую агрессивную гематологическую злокачественную опухоль, образующуюся из лимфоидных клеток-предшественников, которая часто проявляется в вовлечении в патологический процесс лимфатических узлов, крови и костного мозга. B-клеточный острый лимфобластный лейкоз и некоторые бласты T-клеточного острого лимфобластного лейкоза экспрессируют CD123 на уровнях, схожих с бластами ОМЛ. Хотя начальные показатели ремиссии являются высокими, показатели долговременной выживаемости составляют 35%-40% у пациентов младше 60 лет, и менее 10% для пациентов старшего возраста (Goldstone 2008). Пациенты с рецидивирующим ОЛЛ имеют несколько вариантов химиотерапии, а также иммунотерапию с использованием разрешенного Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США анти-CD19 биспецифического антитела блинатумомаба. Однако, долговременная выживаемость для таких пациентов остается низкой.[0006] Acute lymphoblastic leukemia is a rare, aggressive hematologic malignancy arising from lymphoid progenitor cells that often involves lymph nodes, blood, and bone marrow. B-cell acute lymphoblastic leukemia and some T-cell acute lymphoblastic leukemia blasts express CD123 at levels similar to AML blasts. Although initial remission rates are high, long-term survival rates are 35%-40% in patients under 60 years of age, and less than 10% in older patients (Goldstone 2008). Patients with relapsed ALL have several chemotherapy options, as well as immunotherapy using the US Food and Drug Administration-approved anti-CD19 bispecific antibody blinatumomab. However, long-term survival for these patients remains low.
[0007] С учетом непригодности доступных в настоящее время терапевтических средств для лечения многих гематологических злокачественных опухолей, существует потребность в более эффективных способах вмешательства.[0007] Given the inadequacy of currently available therapeutic agents for the treatment of many hematologic malignancies, there is a need for more effective interventions.
КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯSUMMARY OF THE INVENTION
[0008] Данное изобретение предусматривает способ лечения гематологической злокачественной опухоли у человека, включающий введение указанному субъекту анти-CD123 иммуноконъюгата, содержащего анти-CD123 антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, связанные с цитотоксическим агентом, причем иммуноконъюгат вводят в дозе от примерно 0,045 мг/кг до менее чем 0,3 мг/кг. В некоторых вариантах реализации, субъекту вводят от примерно 0,045 мг/кг до примерно 0,09 мг/кг иммуноконъюгата. В некоторых вариантах реализации, субъекту вводят примерно 0,045 мг/кг иммуноконъюгата. В некоторых вариантах реализации, субъекту вводят примерно 0,09 мг/кг иммуноконъюгата. В некоторых вариантах реализации, субъекту вводят примерно 0,135 мг/кг иммуноконъюгата. В некоторых вариантах реализации, субъекту вводят примерно 0,18 мг/кг иммуноконъюгата. В некоторых вариантах реализации, иммуноконъюгат вводят субъекту один раз за 21-дневный цикл.[0008] This invention provides a method of treating a hematologic malignancy in a human, comprising administering to said subject an anti-CD123 immunoconjugate comprising an anti-CD123 antibody or antigen-binding fragment thereof associated with a cytotoxic agent, wherein the immunoconjugate is administered at a dose of from about 0.045 mg/kg to less than 0.3 mg/kg. In some embodiments, the subject is administered from about 0.045 mg/kg to about 0.09 mg/kg of the immunoconjugate. In some embodiments, about 0.045 mg/kg of the immunoconjugate is administered to the subject. In some embodiments, about 0.09 mg/kg of the immunoconjugate is administered to the subject. In some embodiments, about 0.135 mg/kg of the immunoconjugate is administered to the subject. In some embodiments, about 0.18 mg/kg of the immunoconjugate is administered to the subject. In some embodiments, the immunoconjugate is administered to a subject once in a 21-day cycle.
[0009] Данное изобретение также предусматривает способ лечения гематологической злокачественной опухоли у человека, включающий введение указанному субъекту анти-CD123 иммуноконъюгата, содержащего анти-CD123 антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, связанные с цитотоксическим агентом, причем от примерно 0,015 мг/кг до примерно 0,09 мг/кг иммуноконъюгата вводят три раза за 21-дневный цикл. В некоторых вариантах реализации, первое введение проводят в день 1 21-дневного цикла. В некоторых вариантах реализации, второе введение проводят в день 4 21-дневного цикла. В некоторых вариантах реализации, третье введение проводят в день 8 21-дневного цикла. В некоторых вариантах реализации, первое, второе и третье введения проводят в день 1, день 4 и день 8, соответственно, 21-дневного цикла. В некоторых вариантах реализации, примерно 0,015 мг/кг иммуноконъюгата вводят три раза за 21-дневный цикл. В некоторых вариантах реализации, примерно 0,045 мг/кг иммуноконъюгата вводят три раза за 21-дневный цикл. В некоторых вариантах реализации, примерно 0,06 мг/кг иммуноконъюгата вводят три раза за 21-дневный цикл. В некоторых вариантах реализации, примерно 0,09 мг/кг иммуноконъюгата вводят три раза за 21-дневный цикл.[0009] This invention also provides a method of treating a hematologic malignancy in a human, comprising administering to said subject an anti-CD123 immunoconjugate comprising an anti-CD123 antibody or antigen-binding fragment thereof associated with a cytotoxic agent, wherein from about 0.015 mg/kg to about 0. 09 mg/kg immunoconjugate is administered three times in a 21-day cycle. In some embodiments, the first administration is on day 1 of a 21-day cycle. In some embodiments, the second administration occurs on day 4 of a 21-day cycle. In some embodiments, the third administration is administered on day 8 of a 21-day cycle. In some embodiments, the first, second, and third administrations are administered on day 1, day 4, and day 8, respectively, of a 21-day cycle. In some embodiments, about 0.015 mg/kg of the immunoconjugate is administered three times in a 21-day cycle. In some embodiments, approximately 0.045 mg/kg of the immunoconjugate is administered three times in a 21-day cycle. In some embodiments, approximately 0.06 mg/kg of the immunoconjugate is administered three times in a 21-day cycle. In some embodiments, approximately 0.09 mg/kg of the immunoconjugate is administered three times in a 21-day cycle.
[0010] В некоторых случаях, от примерно 0,015 мг/кг до примерно 0,06 мг/кг иммуноконъюгата вводят в каждый из трех моментов времени в 21-дневном цикле. В некоторых вариантах реализации, первое введение проводят в день 1 21-дневного цикла. В некоторых вариантах реализации, второе введение проводят в день 4 21-дневного цикла. В некоторых вариантах реализации, третье введение проводят в день 8 21-дневного цикла. В некоторых вариантах реализации, первое, второе и третье введения проводят в день 1, день 4 и день 8, соответственно, 21-дневного цикла. В некоторых вариантах реализации, примерно 0,015 мг/кг иммуноконъюгата вводят три раза за 21-дневный цикл. В некоторых вариантах реализации, примерно 0,03 мг/кг иммуноконъюгата вводят три раза за 21-дневный цикл. В некоторых вариантах реализации, примерно 0,06 мг/кг иммуноконъюгата вводят три раза за 21-дневный цикл.[0010] In some cases, from about 0.015 mg/kg to about 0.06 mg/kg of the immunoconjugate is administered at each of three time points in a 21-day cycle. In some embodiments, the first administration is on day 1 of a 21-day cycle. In some embodiments, the second administration occurs on day 4 of a 21-day cycle. In some embodiments, the third administration is administered on day 8 of a 21-day cycle. In some embodiments, the first, second, and third administrations are administered on day 1, day 4, and day 8, respectively, of a 21-day cycle. In some embodiments, about 0.015 mg/kg of the immunoconjugate is administered three times in a 21-day cycle. In some embodiments, approximately 0.03 mg/kg of the immunoconjugate is administered three times in a 21-day cycle. In some embodiments, approximately 0.06 mg/kg of the immunoconjugate is administered three times in a 21-day cycle.
[0011] Данное изобретение также предусматривает способ лечения гематологической злокачественной опухоли у человека, включающий введение указанному субъекту анти-CD123 иммуноконъюгата, содержащего анти-CD123 антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, связанные с цитотоксическим агентом, причем от примерно 0,015 мг/кг до примерно 0,135 мг/кг иммуноконъюгата вводят три раза за 21-дневный цикл. В некоторых вариантах реализации, первое введение проводят в день 1 21-дневного цикла. В некоторых вариантах реализации, второе введение проводят в день 4 21-дневного цикла.. В некоторых вариантах реализации, третье введение проводят в день 8 21-дневного цикла. В некоторых вариантах реализации, первое, второе и третье введения проводят в день 1, день 4 и день 8, соответственно, 21-дневного цикла. В некоторых вариантах реализации, примерно 0,135 мг/кг иммуноконъюгата вводят три раза за 21-дневный цикл.[0011] The invention also provides a method of treating a hematologic malignancy in a human, comprising administering to said subject an anti-CD123 immunoconjugate comprising an anti-CD123 antibody or antigen binding fragment thereof coupled to a cytotoxic agent, wherein from about 0.015 mg/kg to about 0.135 mg /kg of immunoconjugate is administered three times in a 21-day cycle. In some embodiments, the first administration is on day 1 of a 21-day cycle. In some embodiments, the second administration is administered on day 4 of a 21-day cycle. In some embodiments, the third administration is administered on day 8 of a 21-day cycle. In some embodiments, the first, second, and third administrations are administered on day 1, day 4, and day 8, respectively, of a 21-day cycle. In some embodiments, approximately 0.135 mg/kg of the immunoconjugate is administered three times in a 21-day cycle.
[0012] Данное изобретение также предусматривает способ лечения гематологической злокачественной опухоли у человека, включающий введение указанному субъекту анти-CD123 иммуноконъюгата, содержащего анти-CD123 антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, связанные с цитотоксическим агентом, причем от примерно 0,015 мг/кг до примерно 0,09 мг/кг иммуноконъюгата вводят три раза за 21-дневный цикл. В некоторых вариантах реализации, первое введение проводят в день 1 21-дневного цикла. В некоторых вариантах реализации, второе введение проводят в день 8 21-дневного цикла. В некоторых вариантах реализации, примерно 0,015 мг/кг иммуноконъюгата вводят дважды за 21-дневный цикл. В некоторых вариантах реализации, примерно 0,045 мг/кг иммуноконъюгата вводят дважды за 21-дневный цикл. В некоторых вариантах реализации, примерно 0,09 мг/кг иммуноконъюгата вводят дважды за 21-дневный цикл.[0012] This invention also provides a method of treating a hematologic malignancy in a human, comprising administering to said subject an anti-CD123 immunoconjugate comprising an anti-CD123 antibody or antigen-binding fragment thereof associated with a cytotoxic agent, wherein from about 0.015 mg/kg to about 0. 09 mg/kg immunoconjugate is administered three times in a 21-day cycle. In some embodiments, the first administration is on day 1 of a 21-day cycle. In some embodiments, the second administration is administered on day 8 of a 21-day cycle. In some embodiments, about 0.015 mg/kg of the immunoconjugate is administered twice in a 21-day cycle. In some embodiments, approximately 0.045 mg/kg of the immunoconjugate is administered twice in a 21-day cycle. In some embodiments, approximately 0.09 mg/kg of immunoconjugate is administered twice in a 21-day cycle.
[0013] Данное изобретение также предусматривает способ лечения гематологической злокачественной опухоли у человека, включающий введение указанному субъекту анти-CD123 иммуноконъюгата, содержащего анти-CD123 антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, связанные с цитотоксическим агентом, причем от примерно 0,015 мг/кг до примерно 0,135 мг/кг иммуноконъюгата вводят три раза за 21-дневный цикл. В некоторых вариантах реализации, первое введение проводят в день 1 21-дневного цикла. В некоторых вариантах реализации, второе введение проводят в день 8 21-дневного цикла. В некоторых вариантах реализации, примерно 0,135 мг/кг иммуноконъюгата вводят дважды за 21-дневный цикл.[0013] The invention also provides a method of treating a hematologic malignancy in a human, comprising administering to said subject an anti-CD123 immunoconjugate comprising an anti-CD123 antibody or antigen-binding fragment thereof coupled to a cytotoxic agent, wherein from about 0.015 mg/kg to about 0.135 mg /kg of immunoconjugate is administered three times in a 21-day cycle. In some embodiments, the first administration is on day 1 of a 21-day cycle. In some embodiments, the second administration is administered on day 8 of a 21-day cycle. In some embodiments, approximately 0.135 mg/kg of the immunoconjugate is administered twice in a 21-day cycle.
[0014] В некоторых вариантах реализации, иммуноконъюгат вводят в течение одного цикла.[0014] In some embodiments, the immunoconjugate is administered in one cycle.
[0015] В некоторых вариантах реализации, иммуноконъюгат вводят в течение более чем одного цикла. В некоторых вариантах реализации, иммуноконъюгат вводят в течение по меньшей мере 2 циклов, по меньшей мере 3 циклов, по меньшей мере 4 циклов, по меньшей мере 5 циклов, по меньшей мере 6 циклов, по меньшей мере 7 циклов, по меньшей мере 8 циклов, по меньшей мере 9 циклов, или по меньшей мере 10 циклов. В некоторых вариантах реализации, иммуноконъюгат вводят в течение примерно 2-4 циклов, примерно 2-6 циклов, примерно 2-8 циклов, или примерно 2-10 циклов.[0015] In some embodiments, the immunoconjugate is administered over more than one cycle. In some embodiments, the immunoconjugate is administered for at least 2 cycles, at least 3 cycles, at least 4 cycles, at least 5 cycles, at least 6 cycles, at least 7 cycles, at least 8 cycles , at least 9 cycles, or at least 10 cycles. In some embodiments, the immunoconjugate is administered for about 2-4 cycles, about 2-6 cycles, about 2-8 cycles, or about 2-10 cycles.
[0016] В некоторых вариантах реализации, гематологическая злокачественная опухоль представляет собой рецидивирующую гематологическую злокачественную опухоль. В некоторых вариантах реализации, рецидив представляет собой первый рецидив. В некоторых вариантах реализации, гематологическая злокачественная опухоль представляет собой рефрактерную гематологическую злокачественную опухоль. В некоторых вариантах реализации, гематологическая злокачественная опухоль представляет собой первичную рефрактерную гематологическую злокачественную опухоль. В некоторых вариантах реализации, гематологическая злокачественная опухоль представляет собой острый миелоидный лейкоз (ОМЛ), миелодиспластический синдром (МДС), B-клеточный острый лимфобластный лейкоз (B-ОЛЛ), хронический миелоидный лейкоз в бластном кризе/фазе (БК-ХМЛ), и бластную плазмацитоидную дендритноклеточную неоплазму (БПДН). В некоторых вариантах реализации, гематологическая злокачественная опухоль представляет собой ОМЛ. В некоторых вариантах реализации, ОМЛ представляет собой рецидивирующий ОМЛ. В некоторых вариантах реализации, ОМЛ представляет собой рефрактерный ОМЛ. В некоторых вариантах реализации, гематологическая злокачественная опухоль представляет собой БПДН. В некоторых вариантах реализации, БПДН представляет собой рецидивирующую БПДН. В некоторых вариантах реализации, БПДН представляет собой рефрактерную БПДН. В некоторых вариантах реализации, БПДН представляет собой БПДН первой линии. В некоторых вариантах реализации, гематологическая злокачественная опухоль представляет собой ОЛЛ. В некоторых вариантах реализации, ОЛЛ представляет собой рецидивирующий ОЛЛ. В некоторых вариантах реализации, ОЛЛ представляет собой рефрактерный ОЛЛ. В некоторых вариантах реализации, гематологическая злокачественная опухоль представляет собой хронический миеломоноцитарный лейкоз (ХММЛ). В некоторых вариантах реализации, ХММЛ представляет собой рецидивирующий ХММЛ. В некоторых вариантах реализации, ХММЛ представляет собой рефрактерный ХММЛ. В некоторых вариантах реализации, гематологическая злокачественная опухоль представляет собой миелофиброз (МФ). В некоторых вариантах реализации, МФ представляет собой рецидивирующий МФ. В некоторых вариантах реализации, МФ представляет собой рефрактерный МФ. В некоторых вариантах реализации, гематологическая злокачественная опухоль представляет собой МДС. В некоторых вариантах реализации, МДС представляет собой рецидивирующий МДС. В некоторых вариантах реализации, МДС представляет собой рефрактерный МДС.[0016] In some embodiments, the hematologic malignancy is a recurrent hematologic malignancy. In some embodiments, the relapse is a first relapse. In some embodiments, the hematologic malignancy is a refractory hematologic malignancy. In some embodiments, the hematologic malignancy is a primary refractory hematologic malignancy. In some embodiments, the hematologic malignancy is acute myeloid leukemia (AML), myelodysplastic syndrome (MDS), B-cell acute lymphoblastic leukemia (B-ALL), blast crisis/phase chronic myeloid leukemia (BC-CML), and blast plasmacytoid dendritic cell neoplasm (BPDN). In some embodiments, the hematologic malignancy is AML. In some embodiments, the AML is relapsed AML. In some embodiments, the AML is refractory AML. In some embodiments, the hematologic malignancy is PDDN. In some embodiments, the BPDN is a recurrent BPDN. In some embodiments, the BPDN is a refractory BPDN. In some embodiments, the BPDN is a first-line BPDN. In some embodiments, the hematologic malignancy is ALL. In some embodiments, the ALL is relapsing ALL. In some embodiments, the ALL is refractory ALL. In some embodiments, the hematologic malignancy is chronic myelomonocytic leukemia (CMML). In some embodiments, the CMML is recurrent CMML. In some embodiments, the CMML is refractory CMML. In some embodiments, the hematologic malignancy is myelofibrosis (MF). In some embodiments, the MF is recurrent MF. In some embodiments, the MF is refractory MF. In some embodiments, the hematologic malignancy is MDS. In some embodiments, the MDS is recurrent MDS. In some embodiments, the MDS is refractory MDS.
[0017] В некоторых вариантах реализации, субъект представляет собой педиатрического пациента, например, педиатрического пациента с БПДН, ОЛЛ или ОМЛ).[0017] In some embodiments, the subject is a pediatric patient, e.g., a pediatric patient with PDND, ALL, or AML).
[0018] В некоторых вариантах реализации, субъект имеет оценку функционального статуса по шкале Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) ≤1. В некоторых вариантах реализации, субъект имеет неблагоприятную оценку генетического риска по классификации Европейской сети по изучению лейкозов (ELN), например, мутацию ASXL1, RUNX1 и/или FLT3-ITD. В некоторых вариантах реализации, субъект ранее получал неудачное лечение SL-401 (таграксофусп). В некоторых вариантах реализации, гематологическая злокачественная опухоль является рефрактерной к CLAG-M (кладрибин + цитарабин + митоксантрон).[0018] In some embodiments, the subject has an Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status score of ≤1. In some embodiments, the subject has an adverse European Leukemia Network (ELN) genetic risk score, such as an ASXL1, RUNX1, and/or FLT3-ITD mutation. In some embodiments, the subject has previously received treatment failure with SL-401 (tagraxofusp). In some embodiments, the hematologic malignancy is refractory to CLAG-M (cladribine + cytarabine + mitoxantrone).
[0019] В некоторых вариантах реализации, гематологическая злокачественная опухоль представляет собой CD123-экспрессирующую гематологическую злокачественную опухоль. В некоторых вариантах реализации, CD123 был детектирован в образце, полученном из гематологической злокачественной опухоли до указанного введения. В некоторых вариантах реализации, CD123 детектируют с помощью проточной цитометрии.[0019] In some embodiments, the hematologic malignancy is a CD123-expressing hematologic malignancy. In some embodiments, CD123 was detected in a sample obtained from a hematologic malignancy prior to said administration. In some embodiments, CD123 is detected using flow cytometry.
[0020] В некоторых вариантах реализации, способы, раскрытые в данном документе, дополнительно включают детектирование CD123 в образце, полученном из гематологической злокачественной опухоли до указанного введения. В некоторых вариантах реализации, по меньшей мере 80% клеток в гематологической злокачественной опухоли экспрессируют CD123. В некоторых вариантах реализации, CD123 был детектирован в по меньшей мере 80% клеток в образце, полученном из гематологической злокачественной опухоли до указанного введения. В некоторых вариантах реализации, способы, раскрытые в данном документе, дополнительно включают детектирование CD123 в по меньшей мере 80% клеток в образце, полученном из гематологической злокачественной опухоли до указанного введения. В некоторых вариантах реализации, субъект имеет абсолютное количество нейтрофилов более 500/мкл.[0020] In some embodiments, the methods disclosed herein further include detecting CD123 in a sample obtained from a hematologic malignancy prior to said administration. In some embodiments, at least 80% of the cells in the hematologic malignancy express CD123. In some embodiments, CD123 was detected in at least 80% of the cells in a sample obtained from a hematologic malignancy prior to administration. In some embodiments, the methods disclosed herein further comprise detecting CD123 in at least 80% of the cells in a sample obtained from a hematologic malignancy prior to said administration. In some embodiments, the subject has an absolute neutrophil count greater than 500/μL.
[0021] В некоторых вариантах реализации, субъект получал по меньшей мере одну предшествующую линию терапии. В некоторых вариантах реализации, субъект получал по меньшей мере две предшествующих линии терапии. В некоторых вариантах реализации, субъект получал по меньшей мере три предшествующих линии терапии. В некоторых вариантах реализации, субъект получал не более трех предшествующих линий терапии. В некоторых вариантах реализации, субъект получал четыре предшествующих линии терапии. В некоторых вариантах реализации, субъект получал пять предшествующих линий терапии. В некоторых вариантах реализации, субъект получал не более пяти предшествующих линий терапии. В некоторых вариантах реализации, субъект ранее получал трансплантацию стволовых клеток.[0021] In some embodiments, the subject has received at least one prior line of therapy. In some embodiments, the subject has received at least two prior lines of therapy. In some embodiments, the subject has received at least three prior lines of therapy. In some embodiments, the subject has received no more than three prior lines of therapy. In some embodiments, the subject has received four prior lines of therapy. In some embodiments, the subject has received five prior lines of therapy. In some embodiments, the subject has received no more than five prior lines of therapy. In some embodiments, the subject has previously received a stem cell transplant.
[0022] В некоторых вариантах реализации, введение снижает количество бластов костного мозга у субъекта.[0022] In some embodiments, administration reduces the number of bone marrow blasts in a subject.
[0023] В некоторых вариантах реализации, субъект получал предварительное лечение кортикостероидом до введения иммуноконъюгата. В некоторых вариантах реализации, способы, раскрытые в данном документе, дополнительно включают предварительное лечение субъекта кортикостероидом до введения иммуноконъюгата. В некоторых вариантах реализации, кортикостероид представляет собой дифенгидрамин, ацетаминофен, парацетамол, дексаметазон, или их комбинацию.[0023] In some embodiments, the subject was pretreated with a corticosteroid prior to administration of the immunoconjugate. In some embodiments, the methods disclosed herein further comprise pre-treating the subject with a corticosteroid prior to administration of the immunoconjugate. In some embodiments, the corticosteroid is diphenhydramine, acetaminophen, paracetamol, dexamethasone, or a combination thereof.
[0024] В некоторых вариантах реализации, иммуноконъюгат вводят внутривенно.[0024] In some embodiments, the immunoconjugate is administered intravenously.
[0025] В некоторых вариантах реализации, способ дополнительно включает введение пониженной дозы иммуноконъюгата после возникновения дозолимитирующей токсичности у субъекта, со снижением до базовой линии или ≤2 степени.[0025] In some embodiments, the method further includes administering a reduced dose of the immunoconjugate after the occurrence of dose-limiting toxicity in the subject, reducing to baseline or grade ≤2.
[0026] В некоторых вариантах реализации, анти-CD123 антитело или антигенсвязывающий фрагмент в иммуноконъюгате содержит: (a) CDR1 вариабельной области тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 5; CDR2 вариабельной области тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 6; и CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 7; и (b) CDR1 вариабельной области легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 8; CDR2 вариабельной области легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 9; и CDR3 вариабельной области легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из: SEQ ID NO: 10.[0026] In some embodiments, the anti-CD123 antibody or antigen binding fragment in the immunoconjugate comprises: (a) a heavy chain variable region CDR1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 5; Heavy chain variable region CDR2 containing the amino acid sequence of SEQ ID NO: 6; and a heavy chain variable region CDR3 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 7; and (b) a light chain variable region CDR1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 8; Light chain variable region CDR2 containing the amino acid sequence of SEQ ID NO: 9; and a light chain variable region CDR3 comprising an amino acid sequence selected from the group consisting of: SEQ ID NO: 10.
[0027] В некоторых вариантах реализации, анти-CD123 антитело или антигенсвязывающий фрагмент в иммуноконъюгате содержит вариабельную область тяжелой цепи (VH), содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 1, и/или вариабельную область легкой цепи (VL), содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 2. В некоторых вариантах реализации, анти-CD123 антитело или антигенсвязывающий фрагмент в иммуноконъюгате содержит константную область тяжелой цепи и/или константную область легкой цепи. В некоторых вариантах реализации, константная область тяжелой цепи содержит константную область тяжелой цепи иммуноглобулина IgG1 человека и/или константная область легкой цепи содержит константную область легкой цепи иммуноглобулина IgGκ человека. В некоторых вариантах реализации, анти-CD123 антитело или антигенсвязывающий фрагмент в иммуноконъюгате содержит тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO:3, и/или легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO:4. В некоторых вариантах реализации, анти-CD123 антитело или антигенсвязывающий фрагмент в иммуноконъюгате представляет собой полноразмерное антитело. В некоторых вариантах реализации, анти-CD123 антитело или антигенсвязывающий фрагмент в иммуноконъюгате представляет собой антигенсвязывающий фрагмент. В некоторых вариантах реализации, цитотоксический агент в иммуноконъюгате представляет собой ДНК-алкилирующий агент. В некоторых вариантах реализации, ДНК-алкилирующий агент представляет собой индолинобензодиазепиновый (IGN) ДНК-алкилятор. В некоторых вариантах реализации, IGN ДНК-алкилятор представляет собой DGN549-C. В некоторых вариантах реализации, иммуноконъюгат содержит пептидный линкер. В некоторых вариантах реализации, иммуноконъюгат вводят в фармацевтической композиции, содержащей иммуноконъюгаты следующей структуры:[0027] In some embodiments, the anti-CD123 antibody or antigen binding fragment in the immunoconjugate comprises a heavy chain variable region (VH) comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 1 and/or a light chain variable region (VL) comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 2. In some embodiments, the anti-CD123 antibody or antigen binding fragment in the immunoconjugate comprises a heavy chain constant region and/or a light chain constant region. In some embodiments, the heavy chain constant region comprises a human IgG1 immunoglobulin heavy chain constant region and/or the light chain constant region comprises a human IgGκ immunoglobulin light chain constant region. In some embodiments, the anti-CD123 antibody or antigen binding fragment in the immunoconjugate comprises a heavy chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO:3 and/or a light chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO:4. In some embodiments, the anti-CD123 antibody or antigen binding fragment in the immunoconjugate is a full-length antibody. In some embodiments, the anti-CD123 antibody or antigen binding fragment in the immunoconjugate is an antigen binding fragment. In some embodiments, the cytotoxic agent in the immunoconjugate is a DNA alkylating agent. In some embodiments, the DNA alkylating agent is an indoline benzodiazepine (IGN) DNA alkylator. In some embodiments, the IGN DNA alkylator is DGN549-C. In some embodiments, the immunoconjugate contains a peptide linker. In some embodiments, the immunoconjugate is administered in a pharmaceutical composition containing immunoconjugates of the following structure:
, ,
где Where
G4723A содержит тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO:3, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO:4.G4723A contains a heavy chain containing the amino acid sequence presented in SEQ ID NO:3, and a light chain containing the amino acid sequence presented in SEQ ID NO:4.
[0028] В одном случае (I1), способ лечения гематологической злокачественной опухоли у человека включает введение указанному субъекту анти-CD123 иммуноконъюгата, содержащего анти-CD123 антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, связанные с цитотоксическим агентом, причем иммуноконъюгат вводят в дозе от примерно 0,045 мг/кг до менее чем 0,3 мг/кг.[0028] In one case (I1), a method of treating a hematologic malignancy in a human comprises administering to said subject an anti-CD123 immunoconjugate comprising an anti-CD123 antibody or antigen-binding fragment thereof coupled to a cytotoxic agent, wherein the immunoconjugate is administered at a dose of about 0.045 mg /kg to less than 0.3 mg/kg.
[0029] В одном из случаев (I2) I1, субъекту вводят примерно 0,045 мг/кг иммуноконъюгата. В одном из случаев (I3) I1, субъекту вводят примерно 0,09 мг/кг иммуноконъюгата. В одном из случаев (I4) I1, субъекту вводят примерно 0,135 мг/кг иммуноконъюгата. В одном из случаев (I5) I1, субъекту вводят примерно 0,18 мг/кг иммуноконъюгата.[0029] In one of the cases (I2) I1, the subject is administered approximately 0.045 mg/kg of the immunoconjugate. In one case (I3) I1, the subject is administered approximately 0.09 mg/kg of the immunoconjugate. In one case (I4) I1, the subject is administered approximately 0.135 mg/kg of the immunoconjugate. In one case (I5) I1, the subject is administered approximately 0.18 mg/kg of the immunoconjugate.
[0030] В одном из случаев (I6) любого из I1-I5, иммуноконъюгат вводят субъекту один раз за 21-дневный цикл.[0030] In one of the cases (I6) of any of I1-I5, the immunoconjugate is administered to the subject once in a 21-day cycle.
[0031] В одном случае (I7), способ лечения гематологической злокачественной опухоли у человека включает введение указанному субъекту анти-CD123 иммуноконъюгата, содержащего анти-CD123 антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, связанные с цитотоксическим агентом, причем от примерно 0,015 мг/кг до примерно 0,09 мг/кг иммуноконъюгата вводят три раза за 21-дневный цикл.[0031] In one case (I7), a method of treating a hematologic malignancy in a human comprises administering to said subject an anti-CD123 immunoconjugate comprising an anti-CD123 antibody or antigen-binding fragment thereof coupled to a cytotoxic agent, wherein from about 0.015 mg/kg to about 0.09 mg/kg immunoconjugate is administered three times in a 21-day cycle.
[0032] В одном из случаев (I8) I7, первое введение проводят в день 1 21-дневного цикла. В одном из случаев (I9) I7 или I8, второе введение проводят в день 4 21-дневного цикла. В одном из случаев (I10) любого из I7- I9, третье введение проводят в день 8 21-дневного цикла.[0032] In one of the cases (I8) I7, the first administration is carried out on day 1 of a 21-day cycle. In one of the cases (I9) I7 or I8, the second administration is carried out on day 4 of the 21-day cycle. In one of the cases (I10) of any of I7-I9, the third administration is carried out on day 8 of the 21-day cycle.
[0033] В одном из случаев (I11) любого из I7- I10, третье введение проводят в день 1, день 4 и день 8, соответственно, 21-дневного цикла.[0033] In one of the cases (I11) of any of I7-I10, the third administration is carried out on day 1, day 4 and day 8, respectively, of the 21-day cycle.
[0034] В одном из случаев (I12) любого из I7-I11, примерно 0,015 мг/кг иммуноконъюгата вводят три раза за 21-дневный цикл. В одном из случаев (I13) любого из I7- I11, примерно 0,045 мг/кг иммуноконъюгата вводят три раза за 21-дневный цикл. В одном из случаев (I14) любого из I8-I11, примерно 0,09 мг/кг иммуноконъюгата вводят три раза за 21-дневный цикл.[0034] In one of the cases (I12) of any of I7-I11, approximately 0.015 mg/kg of the immunoconjugate is administered three times in a 21-day cycle. In one of the cases (I13) of any of I7-I11, approximately 0.045 mg/kg of immunoconjugate is administered three times in a 21-day cycle. In one of the cases (I14) of any of I8-I11, approximately 0.09 mg/kg of immunoconjugate is administered three times in a 21-day cycle.
[0035] В одном случае (I15), способ лечения гематологической злокачественной опухоли у человека включает введение указанному субъекту анти-CD123 иммуноконъюгата, содержащего анти-CD123 антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, связанные с цитотоксическим агентом, причем от примерно 0,015 мг/кг до примерно 0,09 мг/кг иммуноконъюгата вводят три раза за 21-дневный цикл.[0035] In one case (I15), a method of treating a hematologic malignancy in a human comprises administering to said subject an anti-CD123 immunoconjugate comprising an anti-CD123 antibody or antigen-binding fragment thereof coupled to a cytotoxic agent, wherein from about 0.015 mg/kg to about 0.09 mg/kg immunoconjugate is administered three times in a 21-day cycle.
[0036] В одном из случаев (I16) I15, первое введение проводят в день 1 21-дневного цикла. В одном из случаев (I17) I15 или I16, второе введение проводят в день 8 21-дневного цикла. В одном из случаев (I18) любого из I15-I17, примерно 0,015 мг/кг иммуноконъюгата вводят дважды за 21-дневный цикл. В одном из случаев (I19) любого из I15-I17, примерно 0,045 мг/кг иммуноконъюгата вводят дважды за 21-дневный цикл. В одном из случаев (I20) любого из I15-I17, примерно 0,09 мг/кг иммуноконъюгата вводят дважды за 21-дневный цикл.[0036] In one of the cases (I16) I15, the first administration is carried out on day 1 of a 21-day cycle. In one of the cases (I17) I15 or I16, the second administration is carried out on day 8 of the 21-day cycle. In one of the cases (I18) of any of I15-I17, approximately 0.015 mg/kg of immunoconjugate is administered twice in a 21-day cycle. In one of the cases (I19) of any of I15-I17, approximately 0.045 mg/kg of the immunoconjugate was administered twice in a 21-day cycle. In one of the cases (I20) of any of I15-I17, approximately 0.09 mg/kg of immunoconjugate is administered twice in a 21-day cycle.
[0037] В одном из случаев (I21) любого из I6-I20, иммуноконъюгат вводят в течение одного цикла. В одном из случаев (I22) любого из I6-I20, иммуноконъюгат вводят в течение более чем одного цикла. В одном из случаев (I23) любого из I6-I20, иммуноконъюгат вводят в течение по меньшей мере 2 циклов, по меньшей мере 3 циклов, по меньшей мере 4 циклов, по меньшей мере 5 циклов, по меньшей мере 6 циклов, по меньшей мере 7 циклов, по меньшей мере 8 циклов, по меньшей мере 9 циклов или по меньшей мере 10 циклов. В одном из случаев (I24) любого из I6-I20, иммуноконъюгат вводят в течение примерно 2-4 циклов, примерно 2-6 циклов, примерно 2-8 циклов или примерно 2-10 циклов.[0037] In one of the cases (I21) of any of I6-I20, the immunoconjugate is administered in one cycle. In one of the cases (I22) of any of I6-I20, the immunoconjugate is administered over more than one cycle. In one of the cases (I23) of any of I6-I20, the immunoconjugate is administered for at least 2 cycles, at least 3 cycles, at least 4 cycles, at least 5 cycles, at least 6 cycles, at least 7 cycles, at least 8 cycles, at least 9 cycles or at least 10 cycles. In one of the cases (I24) of any of I6-I20, the immunoconjugate is administered for about 2-4 cycles, about 2-6 cycles, about 2-8 cycles, or about 2-10 cycles.
[0038] В одном из случаев (I25) любого из I1-I24, гематологическая злокачественная опухоль представляет собой рецидивирующую гематологическую злокачественную опухоль. В одном из случаев (I26) любого из I1-I24, гематологическая злокачественная опухоль представляет собой острый миелоидный лейкоз (ОМЛ), миелодиспластический синдром (МДС), B-клеточный острый лимфобластный лейкоз (B-ОЛЛ), хронический миелоидный лейкоз в бластном кризе/фазе (БК-ХМЛ), или бластную плазмацитоидную дендритноклеточную неоплазму (БПДН).[0038] In one of the cases (I25) of any of I1 to I24, the hematological malignancy is a recurrent hematological malignancy. In one of the cases (I26) of any of I1-I24, the hematological malignancy is acute myeloid leukemia (AML), myelodysplastic syndrome (MDS), B-cell acute lymphoblastic leukemia (B-ALL), chronic myeloid leukemia in blast crisis/ phase (BC-CML), or blast plasmacytoid dendritic cell neoplasm (BPDN).
[0039] В одном из случаев (I27) любого из I1-I24, гематологическая злокачественная опухоль представляет собой ОМЛ. В одном из случаев (I28) I27, ОМЛ представляет собой рецидивирующий ОМЛ. В одном из случаев (I29) I27 или I28, ОМЛ представляет собой рефрактерный ОМЛ.[0039] In one of the cases (I27) of any of I1-I24, the hematological malignancy is AML. In one of the cases (I28) I27, the AML was recurrent AML. In one of the cases (I29) I27 or I28, the AML is refractory AML.
[0040] В одном из случаев (I30) любого из I1-I24, гематологическая злокачественная опухоль представляет собой БПДН. В одном из случаев (I31) I30, БПДН представляет собой рецидивирующую БПДН. В одном из случаев (I32) I31 или I32, БПДН представляет собой рефрактерную БПДН.[0040] In one of the cases (I30) of any of I1-I24, the hematological malignancy is PDDN. In one of the cases (I31) I30, BPDN is a recurrent BPDN. In one of the cases (I32) I31 or I32, BPDN is refractory BPDN.
[0041] В одном из случаев (I33) любого из I1-I24, гематологическая злокачественная опухоль представляет собой ОЛЛ. В одном из случаев (I34) I33, ОЛЛ представляет собой рецидивирующий ОЛЛ. В одном из случаев (I35) I33 или I34, ОЛЛ представляет собой рефрактерный ОЛЛ.[0041] In one of the cases (I33) of any of I1-I24, the hematological malignancy is ALL. In one of the cases (I34) I33, the ALL was relapsing ALL. In one of the cases (I35) I33 or I34, the ALL is refractory ALL.
[0042] В одном из случаев (I36) любого из I1-I24, гематологическая злокачественная опухоль представляет собой хронический миеломоноцитарный лейкоз (ХММЛ). В одном из случаев (I37) I36, ХММЛ представляет собой рецидивирующий ХММЛ. В одном из случаев (I38) I36 или I37, ХММЛ представляет собой рефрактерный ХММЛ.[0042] In one of the cases (I36) of any of I1-I24, the hematological malignancy is chronic myelomonocytic leukemia (CMML). In one of the cases (I37) I36, CMML is relapsing CMML. In one of the cases (I38) I36 or I37, CMML is refractory CMML.
[0043] В одном из случаев (I39) любого из I1-I24, гематологическая злокачественная опухоль представляет собой миелофиброз (МФ). В одном из случаев (I40) I39, МФ представляет собой рецидивирующий МФ. В одном из случаев (I41) I39 или I40, МФ представляет собой рефрактерный МФ.[0043] In one of the cases (I39) of any of I1-I24, the hematological malignancy is myelofibrosis (MF). In one of the cases (I40) I39, the MF was recurrent MF. In one of the cases (I41) I39 or I40, MF is refractory MF.
[0044] В одном из случаев (I42) любого из I1-I24, гематологическая злокачественная опухоль представляет собой миелодиспластический синдром (МДС). В одном из случаев (I43) I42, МДС представляет собой рецидивирующий МДС. В одном из случаев (I44) I42 или I43, МДС представляет собой рефрактерный МДС.[0044] In one of the cases (I42) of any of I1-I24, the hematological malignancy is myelodysplastic syndrome (MDS). In one of the cases (I43) I42, the MDS is recurrent MDS. In one of the cases (I44) I42 or I43, the MDS is refractory MDS.
[0045] В одном из случаев (I45) любого из I1-I44, гематологическая злокачественная опухоль представляет собой CD123-экспрессирующую гематологическую злокачественную опухоль.[0045] In one of the cases (I45) of any of I1 to I44, the hematological malignancy is a CD123-expressing hematological malignancy.
[0046] В одном из случаев (I46) любого из I1-I45, CD123 был детектирован в образце, полученном из гематологической злокачественной опухоли до указанного введения. В одном из случаев (I47) I46, CD123 детектируют с помощью проточной цитометрии.[0046] In one of the cases (I46) of any of I1-I45, CD123 was detected in a sample obtained from a hematological malignancy prior to said administration. In one case (I47), I46,CD123 was detected by flow cytometry.
[0047] В одном из случаев (I48) любого из I1-I47, способ дополнительно включает детектирование CD123 в образце, полученном из гематологической злокачественной опухоли до указанного введения.[0047] In one of the cases (I48) of any one of I1-I47, the method further includes detecting CD123 in a sample obtained from a hematological malignancy prior to said administration.
[0048] В одном из случаев (I49) любого из I1-I48, по меньшей мере 80% клеток в гематологической злокачественной опухоли экспрессируют CD123.[0048] In one of the cases (I49) of any of I1-I48, at least 80% of the cells in the hematologic malignancy express CD123.
[0049] В одном из случаев (I50) любого из I1-I49, CD123 был детектирован в по меньшей мере 80% клеток в образце, полученном из гематологической злокачественной опухоли до указанного введения.[0049] In one of the cases (I50) of any of I1-I49, CD123 was detected in at least 80% of the cells in the sample obtained from the hematological malignancy before the specified administration.
[0050] В одном из случаев (I51) любого из I1-I50, способ дополнительно включает детектирование CD123 в по меньшей мере 80% клеток в образце, полученном из гематологической злокачественной опухоли до указанного введения.[0050] In one of the cases (I51) of any one of I1-I50, the method further includes detecting CD123 in at least 80% of the cells in a sample obtained from a hematological malignancy prior to said administration.
[0051] В одном из случаев (I52) любого из I1-I51, субъект имеет абсолютное количество нейтрофилов более 500/мкл.[0051] In one of the cases (I52) of any of I1-I51, the subject has an absolute neutrophil count greater than 500/μl.
[0052] В одном из случаев (I53) любого из I1-I52, субъект получал по меньшей мере одну предшествующую линию терапии. В одном из случаев (I54) любого из I1-I52, субъект получал по меньшей мере две предшествующих линии терапии. В одном из случаев (I55) любого из I1-I52, субъект получал по меньшей мере три предшествующих линии терапии.[0052] In one of the cases (I53) of any of I1-I52, the subject had received at least one prior line of therapy. In one of the cases (I54) of any of I1-I52, the subject had received at least two prior lines of therapy. In one of the cases (I55) of any of I1-I52, the subject had received at least three prior lines of therapy.
[0053] В одном из случаев (I56) любого из I1-I55, субъект получал предварительное лечение кортикостероидом до введения иммуноконъюгата. В одном из случаев (I57) любого из I1-I55, способ дополнительно включает предварительное лечение субъекта кортикостероидом до введения иммуноконъюгата. В одном из случаев (I58) I56 или I57, кортикостероид представляет собой дифенгидрамин, ацетаминофен, парацетамол, дексаметазон, или их комбинацию.[0053] In one of the cases (I56) of any of I1-I55, the subject was pretreated with a corticosteroid prior to administration of the immunoconjugate. In one case (I57) of any of I1-I55, the method further comprises pre-treating the subject with a corticosteroid prior to administration of the immunoconjugate. In one of the cases (I58) I56 or I57, the corticosteroid is diphenhydramine, acetaminophen, paracetamol, dexamethasone, or a combination thereof.
[0054] В одном из случаев (I59) любого из I1-I58, иммуноконъюгат вводят внутривенно.[0054] In one of the cases (I59) of any of I1-I58, the immunoconjugate is administered intravenously.
[0055] В одном из случаев (I60) любого из I1-I59, способ дополнительно включает введение пониженной дозы иммуноконъюгата после возникновения у субъекта дозолимитирующей токсичности, со снижением до базовой линии или ≤2 степени.[0055] In one of the cases (I60) of any of I1-I59, the method further includes administering a reduced dose of the immunoconjugate after the subject experiences dose-limiting toxicity, reducing to baseline or ≤grade 2.
[0056] В одном из случаев (I61) любого из I1-I60, анти-CD123 антитело или антигенсвязывающий фрагмент в иммуноконъюгате содержит: (a) CDR1 вариабельной области тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 5, CDR2 вариабельной области тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 6; и CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 7; и (b) CDR1 вариабельной области легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 8; CDR2 вариабельной области легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 9; и CDR3 вариабельной области легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из: SEQ) ID NO. 10. В одном из случаев (I62) I61, анти-CD123 антитело или антигенсвязывающий фрагмент в иммуноконъюгате содержит вариабельную область тяжелой цепи (VH), содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO:1, и/или вариабельную область легкой цепи (VL), содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 2.[0056] In one of the cases (I61) of any one of I1-I60, the anti-CD123 antibody or antigen binding fragment in the immunoconjugate comprises: (a) a heavy chain variable region CDR1 containing the amino acid sequence of SEQ ID NO: 5, a heavy chain variable region CDR2 containing the amino acid sequence SEQ ID NO: 6; and a heavy chain variable region CDR3 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 7; and (b) a light chain variable region CDR1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 8; Light chain variable region CDR2 containing the amino acid sequence of SEQ ID NO: 9; and a light chain variable region CDR3 comprising an amino acid sequence selected from the group consisting of: SEQ) ID NO. 10. In one case (I62), I61, the anti-CD123 antibody or antigen binding fragment in the immunoconjugate contains a heavy chain variable region (VH) containing the amino acid sequence presented in SEQ ID NO:1 and/or a light chain variable region (VL ), containing the amino acid sequence presented in SEQ ID NO: 2.
[0057] В одном из случаев (I63) любого из I1-I62, анти-CD123 антитело или антигенсвязывающий фрагмент в иммуноконъюгате содержит константную область тяжелой цепи и/или константную область легкой цепи. В одном из случаев (I64) I63, константная область тяжелой цепи содержит константную область тяжелой цепи иммуноглобулина IgG1 человека и/или константная область легкой цепи содержит константную область легкой цепи иммуноглобулина IgGκ человека.[0057] In one of the cases (I63) of any of I1-I62, the anti-CD123 antibody or antigen binding fragment in the immunoconjugate contains a heavy chain constant region and/or a light chain constant region. In one case (I64) of I63, the heavy chain constant region comprises a human IgG1 immunoglobulin heavy chain constant region and/or the light chain constant region comprises a human IgGκ immunoglobulin light chain constant region.
[0058] В одном из случаев (I65) любого из I1-I62, анти-CD123 антитело или антигенсвязывающий фрагмент в иммуноконъюгате содержит тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO:3, и/или легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO:4.[0058] In one of the cases (I65) of any of I1-I62, the anti-CD123 antibody or antigen binding fragment in the immunoconjugate contains a heavy chain containing the amino acid sequence presented in SEQ ID NO:3, and/or a light chain containing the amino acid sequence , presented in SEQ ID NO:4.
[0059] В одном из случаев (I66) любого из I1-I65, анти-CD123 антитело или антигенсвязывающий фрагмент в иммуноконъюгате представляет собой полноразмерное антитело. В одном из случаев (I67) любого из I1-I65, анти-CD123 антитело или антигенсвязывающий фрагмент в иммуноконъюгате представляет собой антигенсвязывающий фрагмент.[0059] In one of the cases (I66) of any of I1-I65, the anti-CD123 antibody or antigen binding fragment in the immunoconjugate is a full-length antibody. In one of the cases (I67) of any of I1-I65, the anti-CD123 antibody or antigen binding fragment in the immunoconjugate is an antigen binding fragment.
[0060] В одном из случаев (I68) любого из I1-I67, цитотоксический агент в иммуноконъюгате представляет собой ДНК-алкилирующий агент. В одном из случаев (I69) I68, ДНК-алкилирующий агент представляет собой индолинобензодиазепиновый (IGN) ДНК-алкилятор. В одном из случаев (I70) I69, указанный IGN ДНК-алкилятор представляет собой DGN549-C.[0060] In one of the cases (I68) of any of I1-I67, the cytotoxic agent in the immunoconjugate is a DNA alkylating agent. In one case (I69) I68, the DNA alkylating agent is an indolinobenzodiazepine (IGN) DNA alkylator. In one of the cases (I70) I69, the DNA alkylator indicated by IGN is DGN549-C.
[0061] В одном из случаев (I71) любого из I1-I70, иммуноконъюгат содержит пептидный линкер.[0061] In one of the cases (I71) of any of I1-I70, the immunoconjugate contains a peptide linker.
[0062] В одном из случаев (I72) любого из I1-I71, иммуноконъюгат вводят в фармацевтической композиции, содержащей иммуноконъюгаты следующей структуры:[0062] In one of the cases (I72) of any of I1-I71, the immunoconjugate is administered in a pharmaceutical composition containing immunoconjugates of the following structure:
, где G4723A содержит тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO:3, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO:4. wherein G4723A comprises a heavy chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO:3 and a light chain containing the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO:4.
[0063] В одном из случаев (I73), способ лечения гематологической злокачественной опухоли у человека включает внутривенное введение субъекту фармацевтической композиции, содержащей иммуноконъюгаты следующей структуры:[0063] In one case (I73), a method of treating a hematologic malignancy in a human comprises intravenously administering to a subject a pharmaceutical composition containing immunoconjugates of the following structure:
, где G4723A содержит тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO:3, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO:4, причем иммуноконъюгат вводят в дозе от примерно 0,045 мг/кг до менее чем 0,3 мг/кг один раз за 21-дневный цикл. wherein G4723A comprises a heavy chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO:3 and a light chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO:4, wherein the immunoconjugate is administered at a dose of from about 0.045 mg/kg to less than 0 .3 mg/kg once per 21-day cycle.
[0064] В одном из случаев (I74) I73, субъекту вводят примерно 0,045 мг/кг, примерно 0,09 мг/кг, примерно 0,135 мг/кг или примерно 0,18 мг/кг иммуноконъюгата. В одном из случаев (I75) I73 или I74, гематологическая злокачественная опухоль представляет собой острый миелоидный лейкоз (ОМЛ), миелодиспластический синдром (МДС), хронический миелоидный лейкоз в бластном кризе/фазе (БК-ХМЛ), бластную плазмацитоидную дендритноклеточную неоплазму (БПДН), хронический миеломоноцитарный лейкоз (ХММЛ), миелофиброз (МФ) или острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ), причем необязательно ОЛЛ представляет собой B-клеточный острый лимфобластный лейкоз (B-ОЛЛ).[0064] In one case (I74) I73, the subject is administered about 0.045 mg/kg, about 0.09 mg/kg, about 0.135 mg/kg, or about 0.18 mg/kg immunoconjugate. In one of the cases (I75) I73 or I74, the hematological malignancy is acute myeloid leukemia (AML), myelodysplastic syndrome (MDS), chronic myeloid leukemia in blast crisis/phase (BC-CML), blast plasmacytoid dendritic cell neoplasm (BPDN) , chronic myelomonocytic leukemia (CMML), myelofibrosis (MF), or acute lymphoblastic leukemia (ALL), wherein the ALL is not necessarily B-cell acute lymphoblastic leukemia (B-ALL).
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВBRIEF DESCRIPTION OF GRAPHIC MATERIALS
[0065] На Фиг. 1 изображена схема дизайна исследований IMGN632 (анти-CD123 иммуноконъюгат) в фазе эскалации дозы и в расширенных когортах максимально переносимой дозы (МПД) клинических исследований. Р/Р: рецидивирующий или рефрактерный; ОМЛ: острый миелоидный лейкоз; БПДН: бластная плазмацитоидная дендритноклеточная неоплазма; КИЦ: клинический исследовательский центр; RP2D: рекомендуемая доза фазы 2; ОЛЛ: острый лимфобластный лейкоз.[0065] In FIG. Figure 1 depicts the study design of IMGN632 (an anti-CD123 immunoconjugate) in the dose escalation phase and maximum tolerated dose (MTD) extension cohorts of clinical trials. R/R: relapsed or refractory; AML: acute myeloid leukemia; BPDN: blast plasmacytoid dendritic cell neoplasm; CRC: clinical research center; RP2D: Recommended Phase 2 Dose; ALL: acute lymphoblastic leukemia.
[0066] Фиг. 2 демонстрирует наилучшее процентное изменение бластов костного мозга у пациентов, получавших IMGN632, которые достигли прогрессирующего заболевания (ПЗ; столбики в клеточку), стабильного заболевания (СЗ; незакрашенные столбики) полной ремиссии (ПР), полной ремиссии с частичным выздоровлением (ПР/ЧВ; столбики с прямой диагональной штриховкой), частичной ремиссии (ЧР; столбики с обратной диагональной штриховкой), и минимального остаточного заболевания (МОЗ; серые столбики). Каждый столбик представляет наилучшее процентное изменение бластов костного мозга у индивидуального пациента, и цифра над столбиком или под ним обозначает номер когорты (см. Таблицы 5 и 6), к которой принадлежит указанный пациент.[0066] FIG. Figure 2 shows the best percentage change in bone marrow blasts in patients treated with IMGN632 who achieved progressive disease (PD; boxed bars), stable disease (SD; open bars), complete remission (CR), complete remission with partial recovery (CR/CR; bars with forward diagonal shading), partial remission (PR; bars with reverse diagonal shading), and minimal residual disease (MRD; gray bars). Each bar represents the best percentage change in bone marrow blasts for an individual patient, and the number above or below the bar indicates the cohort number (see Tables 5 and 6) to which the indicated patient belongs.
[0067] Фиг. 3 демонстрирует процент CD123-положительных лейкозных клеток у пациентов, получавших IMGN632.[0067] FIG. 3 shows the percentage of CD123-positive leukemia cells in patients treated with IMGN632.
[0068] Фиг. 4 демонстрирует процент насыщения рецепторов CD123 у пациентов в Когортах 1-6.[0068] FIG. Figure 4 shows the percentage of CD123 receptor saturation in patients in Cohorts 1-6.
[0069] Фиг. 5 демонстрирует концентрацию IMGN632 у пациентов в Когортах 1-6.[0069] FIG. 5 demonstrates the concentration of IMGN632 in patients in Cohorts 1-6.
[0070] Фиг. 6A демонстрирует химическую структуру IMGN632. IMGN632 представляет собой композицию, содержащую иммуноконъюгаты, содержащие анти-CD123 антитело G4723A, связанное с цитотоксической полезной нагрузкой DGN549-C в бисульфите натрия. Большая часть иммуноконъюгата в композиции находится в сульфонированной форме, изображенной на Фиг. 6A.[0070] FIG. 6A shows the chemical structure of IMGN632. IMGN632 is a composition containing immunoconjugates containing the anti-CD123 antibody G4723A coupled to the cytotoxic payload DGN549-C in sodium bisulfite. Most of the immunoconjugate in the composition is in the sulfonated form shown in FIG. 6A.
[0071] Фиг. 6B изображает несульфонированную форму иммуноконъюгата, содержащую анти-CD123 антитело G4723A, связанное с цитотоксической полезной нагрузкой DGN549-C (моноиминовая структура), которая также может присутствовать в композиции IMGN632.[0071] FIG. 6B depicts a non-sulfonated form of the immunoconjugate containing the anti-CD123 antibody G4723A coupled to the cytotoxic payload DGN549-C (monoimine structure), which may also be present in the IMGN632 composition.
ДЕТАЛЬНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
ОпределенияDefinitions
[0072] Термины «рак» и «раковый» относятся к или описывают физиологическому состоянию у млекопитающих, при котором популяция клеток характеризуется нерегулируемым клеточным ростом. Примеры рака включают, без ограничений, карциному, лимфому, бластому, саркому и лейкоз. «Опухоль» и «неоплазма» относятся к одной или нескольким клеткам, которые образуются в результате избыточного клеточного роста или пролиферации, будь то доброкачественной (нераковой) или злокачественной (раковой), включая предраковые поражения. Рак, как раскрыто в данном документе, может быть гематологической злокачественной опухолью. Примеры гематологических злокачественных опухолей включают, например, острый миелоидный лейкоз (ОМЛ), хронический миелоидный лейкоз (ХМЛ), миелодиспластический синдром (МДС), острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ), такой как B-клеточный острый лимфобластный лейкоз (B-ОЛЛ), T-клеточный острый лимфобластный лейкоз (T-ОЛЛ), недифференцированный лейкоз ОЛЛ (ОНЛ-ОЛЛ), B-клеточный ОЛЛ из клеток-предшественников (BCP-ОЛЛ), Ph+ ОЛЛ, Ph-подобный ОЛЛ, хронический лимфоцитарный лейкоз (ХЛЛ), хронический миелоидный лейкоз в бластном кризе/фазе (БК-ХМЛ) и бластную плазмацитоидную дендритноклеточную неоплазму (БПДН). Дополнительные примеры «рака» включают B-клеточные лимфомы, включая НХЛ, лимфобластный лейкоз/лимфому из B-клеток-предшественников и неоплазмы зрелых B-клеток, такие как B-клеточный хронический лимфоцитарный лейкоз (ХЛЛ)/мелкоклеточная лимфоцитарная лимфома (МЛЛ), B-клеточный пролимфоцитарный лейкоз, лимфоплазматическая лимфома, мантийноклеточная лимфома (МКЛ), фолликулярная лимфома (ФЛ), включая ФЛ низкой, промежуточной и высокой степени злокачественности, кожная лимфома из фолликулярного центра, B-клеточная лимфома маргинальной зоны (из лимфоидной ткани, ассоциированной со слизистой (MALT), узелкового и селезеночного типа), волосатоклеточный лейкоз, диффузная крупноклеточная B-клеточная лимфома, лимфома Беркитта, плазмацитома, плазмоклеточная миелома, посттрансплантационное лимфопролиферативное расстройство, макроглобулинемия Вальденстрема и анапластическая крупноклеточная лимфома (АККЛ). Рак может быть раком, который экспрессирует CD123 («CD123-экспрессирующий рак»). [0072] The terms "cancer" and "cancerous" refer to or describe a physiological condition in mammals in which a population of cells is characterized by unregulated cellular growth. Examples of cancer include, but are not limited to, carcinoma, lymphoma, blastoma, sarcoma and leukemia. "Tumor" and "neoplasm" refer to one or more cells that form as a result of excess cellular growth or proliferation, whether benign (noncancerous) or malignant (cancerous), including precancerous lesions. Cancer, as disclosed herein, may be a hematologic malignancy. Examples of hematologic malignancies include, for example, acute myeloid leukemia (AML), chronic myeloid leukemia (CML), myelodysplastic syndrome (MDS), acute lymphoblastic leukemia (ALL), such as B-cell acute lymphoblastic leukemia (B-ALL), T -cell acute lymphoblastic leukemia (T-ALL), undifferentiated leukemia ALL (UNL-ALL), B-cell progenitor cell ALL (BCP-ALL), Ph+ ALL, Ph-like ALL, chronic lymphocytic leukemia (CLL), chronic myeloid leukemia in blast crisis/phase (BC-CML) and blast plasmacytoid dendritic cell neoplasm (BPDN). Additional examples of "cancers" include B-cell lymphomas, including NHL, lymphoblastic leukemia/B-cell progenitor lymphoma, and mature B-cell neoplasms, such as B-cell chronic lymphocytic leukemia (CLL)/small lymphocytic lymphoma (SLL), B-cell prolymphocytic leukemia, lymphoplasmacytic lymphoma, mantle cell lymphoma (MCL), follicular lymphoma (FL), including low-, intermediate- and high-grade FL, cutaneous follicular center lymphoma, B-cell marginal zone lymphoma (from lymphoid tissue associated with mucosal (MALT), nodular and splenic type), hairy cell leukemia, diffuse large B-cell lymphoma, Burkitt's lymphoma, plasmacytoma, plasma cell myeloma, post-transplant lymphoproliferative disorder, Waldenström's macroglobulinemia and anaplastic large cell lymphoma (ALCL). The cancer may be a cancer that expresses CD123 (“CD123-expressing cancer”).
[0073] Термины «раковая клетка», «опухолевая клетка» и грамматические эквиваленты относятся к общей популяции клеток, выдееленных из опухоли или предракового поражения, включая как неопухолеобразующие клетки, которые образуют основную массу популяции опухолевых клеток, так и опухолеобразующие стволовые клетки (раковые стволовые клетки). Используемый в данном документе термин «опухолевая клетка» будет модифицирован термином «неопухолеобразующая» при использовании по отношению только к опухолевым клеткам, не обладающим способностью к обновлению и дифференцировке, для отличия таких опухолевых клеток от раковых стволовых клеток.[0073] The terms “cancer cell,” “tumor cell,” and grammatical equivalents refer to the general population of cells isolated from a tumor or precancerous lesion, including both non-tumor-forming cells, which form the bulk of the tumor cell population, and tumor-forming stem cells (cancer stem cells). cells). As used herein, the term “tumor cell” will be modified by the term “non-tumor cell” when used to refer only to tumor cells that do not have the ability to renew and differentiate, to distinguish such tumor cells from cancer stem cells.
[0074] «Рефрактерный» рак представляет собой рак, прогрессирующий несмотря на проведение раковому пациенту противоопухолевого лечения, такого как химиотерапия. Примером рефрактерного рака является платина-рефрактерный.[0074] “Refractory” cancer is cancer that progresses despite the cancer patient receiving anticancer treatment, such as chemotherapy. An example of a refractory cancer is platinum refractory.
[0075] «Рецидивирующим» является рак, при котором указанное раковое заболевание или признаки и симптомы рака возвращаются после периода улучшения.[0075] “Recurrent” is a cancer in which the cancer or signs and symptoms of cancer return after a period of improvement.
[0076] «Полный ответ» или «полная ремиссия» или «ПР» указывает на исчезновение всех признаков опухоли или рака в отвеет на лечение. Это не всегда означает исцеление от рака. «ЧВ» относится к морфологически полным ремиссиям с неполным гематологическим (по анализу крови) выздоровлением. «ПВМОЗ-» относится к полному выздоровлению без измеряемых проявлений остаточного заболевания.[0076] "Complete response" or "complete remission" or "CR" indicates the disappearance of all signs of a tumor or cancer in response to treatment. This does not always mean curing cancer. “CV” refers to morphologically complete remissions with incomplete hematological (by blood test) recovery. “PVMOZ-” refers to complete recovery without measurable evidence of residual disease.
[0077] «ПКР» или «полная клиническая ремиссия» указывает на отсутствие признаков заболевания с некоторыми кожными изменениями, не указывающими на активное заболевание. «ПР с частичным гематологическим выздоровлением» или «ПРг» относится к гематологическому выздоровлению, которое определяется как отсутствие у пациента признаков лейкоза, но один или несколько показателей крови (например, тромбоциты и нейтрофилы) не возвращаются к нормальным уровням (например, абсолютное количество нейтрофилов (АКН) более 500/мкл и количество тромбоцитов более 50000/мкл).[0077] "RCC" or "complete clinical remission" indicates no evidence of disease with some skin changes not indicative of active disease. “CR with partial hematologic recovery” or “PRh” refers to hematologic recovery, which is defined as the patient showing no evidence of leukemia, but one or more blood parameters (eg, platelets and neutrophils) do not return to normal levels (eg, absolute neutrophil count ( ANC) more than 500/µl and platelet count more than 50,000/µl).
[0078] «Частичный ответ» или «ЧР» относится к снижению размера или объема одной или нескольких опухолей или поражений, или распространения рака в организме, в ответ на лечение.[0078] "Partial response" or "PR" refers to a decrease in the size or volume of one or more tumors or lesions, or the spread of cancer in the body, in response to treatment.
[0079] «Прогрессирующее заболевание» относится к появлению одного [или] нескольких новых поражений или опухолей и/или несомненному прогрессированию существующих нецелевых поражений. Прогрессирующее заболевание может также относятся к росту опухоли более 20% с момента начала лечения, в результате увеличения массы или распространения опухоли.[0079] “Progressive disease” refers to the appearance of one [or] more new lesions or tumors and/or definite progression of existing non-target lesions. Progressive disease may also refer to tumor growth of more than 20% since the start of treatment, as a result of an increase in tumor mass or spread.
[0080] Термин «антитело» означает молекулу иммуноглобулина, которая распознает и специфически связывается с мишенью, такой как белок, полипептид, пептид, углевод, полинуклеотид, липид или комбинации вышеперечисленного, посредством по меньшей мере одного антигенраспознающего сайта в вариабельной области молекулы иммуноглобулина. Используемый в данном документе термин «антитело» охватывает интактные поликлональные антитела, интактные моноклональные антитела, химерные антитела, гуманизированные антитела, человеческие антитела, слитые белки, содержащие антитело, и любую другую модифицированную молекулу иммуноглобулина, при условии, что указанные антитела проявляют желаемую биологическую активность. Антитело может быть отнесено к любому из пяти основных классов иммуноглобулинов: IgA, IgD, IgE, IgG и IgM, или их подклассам (изотипам) (например, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1 и IgA2), на основании идентичности константных доменов их тяжелой цепи, обозначаемых альфа, дельта, эпсилон, гамма и мю, соответственно. Разные классы иммуноглобулинов имеют разные и хорошо известные структуры субъединиц и трехмерные конфигурации. Антитела могут быть «голыми» или конъюгированными с другими молекулами, такими как токсины, радиоизотопы и т.д.[0080] The term “antibody” means an immunoglobulin molecule that recognizes and specifically binds to a target, such as a protein, polypeptide, peptide, carbohydrate, polynucleotide, lipid, or combinations thereof, through at least one antigen recognition site in the variable region of the immunoglobulin molecule. As used herein, the term “antibody” includes intact polyclonal antibodies, intact monoclonal antibodies, chimeric antibodies, humanized antibodies, human antibodies, antibody-containing fusion proteins, and any other modified immunoglobulin molecule, provided that the antibodies exhibit the desired biological activity. An antibody can be classified into any of the five major classes of immunoglobulins: IgA, IgD, IgE, IgG and IgM, or their subclasses (isotypes) (for example, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1 and IgA2), based on the identity of their constant domains heavy chain, designated alpha, delta, epsilon, gamma and mu, respectively. Different classes of immunoglobulins have different and well-known subunit structures and three-dimensional configurations. Antibodies can be “naked” or conjugated to other molecules such as toxins, radioisotopes, etc.
[0081] Термин «фрагмент антитела» относится к части интактного антитела с достаточным положительным зарядом для связывания с катионообменной смолой. «Антигенсвязывающий фрагмент» относится к части интактного антитела, которая связывается с антигеном и имеет достаточный положительный заряд для связывания с катионообменной смолой. Антигенсвязывающий фрагмент может содержать антиген-детерминирующие вариабельные области интактного антитела. Примеры фрагментов антител включают, без ограничений, фрагменты Fab, Fab', F(ab')2 и Fv, линейные антитела и одноцепочечные антитела.[0081] The term "antibody fragment" refers to a portion of an intact antibody with sufficient positive charge to bind to the cation exchange resin. "Antigen-binding fragment" refers to the portion of an intact antibody that binds to an antigen and has a sufficient positive charge to bind to the cation exchange resin. The antigen-binding fragment may comprise antigen-determining variable regions of an intact antibody. Examples of antibody fragments include, but are not limited to, Fab, Fab', F(ab')2 and Fv fragments, linear antibodies and single chain antibodies.
[0082] Термин «модифицированной цистеином» антитело или его антигенсвязывающий фрагмент включает антитело или его антигенсвязывающий фрагмент с по меньшей мере одним цистеином ("Cys"), который обычно не присутствует в данном остатке легкой цепи или тяжелой цепи антитела или его антигенсвязывающего фрагмента. Такие Cys, которые могут быть также названы «модифицированными Cys», могут быть модифицированы с использованием любых обычных методов молекулярной биологии или рекомбинантной технологии (например, путем замены кодирующей последовательности нецистеинового остатка в положении остатка-мишени на кодирующую последовательность Cys). Например, если исходный остаток представляет собой Ser с кодирующей последовательностью 5'-UCU-3', то кодирующая последовательность может быть мутирована (например, путем сайт-направленного мутагенеза) до 5'-UGU-3', которая кодирует Cys. В определенных вариантах реализации, Cys-модифицированное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент имеет модифицированный Cys в тяжелой цепи. В определенных вариантах реализации, модифицированный Cys находится в CH3-домене тяжелой цепи или вблизи него. В определенных вариантах реализации, модифицированный Cys находится в положении остатка 442 тяжелой цепи (нумерация EU/OU; EU-индекс, Kabat et al, Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed., NTH publication No. 91-3242, 1991, содержание которой в полном объеме включено в данный документ посредством ссылки). В определенных вариантах реализации, область Fc содержит цистеин в одном или нескольких из положений 239, 282, 289, 297, 312, 324, 330, 335, 337, 339, 356, 359, 361, 383, 384, 398, 400, 440, 422 и 442, в соответствии с нумерацией по EU-индексу. В определенных вариантах реализации, любой один или несколько из следующих остатков может быть аменен на цистеин: V205 (нумерация по Кабату) легкой цепи; A118 (нумерация EU) тяжелой цепи; и S400 (нумерация EU) Fc-области тяжелой цепи. В определенных вариантах реализации, вариабельный домен легкой цепи, например, scFv, имеет цистеин в положении 100 по Кабату (Kabat). В определенных вариантах реализации, вариабельный домен тяжелой цепи, например, scFv, имеет цистеин в положении 44 по Кабату. Модифицированные цистеином антитела могут быть получены, как описано, например, в патенте США № 7521541, патенте США № 7855275, опубликованной заявке США № 20110033378 и WO 2011/005481.[0082] The term “cysteine-modified” antibody or antigen-binding fragment thereof includes an antibody or antigen-binding fragment thereof with at least one cysteine (“Cys”) that is not typically present at a given light chain or heavy chain residue of the antibody or antigen-binding fragment thereof. Such Cys, which may also be referred to as “modified Cys,” may be modified using any conventional molecular biology or recombinant technology (eg, by replacing the coding sequence of a non-cysteine residue at the target residue position with a Cys coding sequence). For example, if the original residue is Ser with the coding sequence 5'-UCU-3', then the coding sequence can be mutated (eg, by site-directed mutagenesis) to 5'-UGU-3', which encodes Cys. In certain embodiments, the Cys-modified antibody or antigen-binding fragment thereof has a Cys-modified heavy chain. In certain embodiments, the modified Cys is located in or near the CH3 domain of the heavy chain. In certain embodiments, the modified Cys is located at residue 442 of the heavy chain (EU/OU numbering; EU index, Kabat et al, Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed., NTH publication No. 91-3242, 1991, contents which is incorporated herein by reference in its entirety). In certain embodiments, the Fc region contains a cysteine at one or more of positions 239, 282, 289, 297, 312, 324, 330, 335, 337, 339, 356, 359, 361, 383, 384, 398, 400, 440 , 422 and 442, in accordance with the EU index numbering. In certain embodiments, any one or more of the following residues may be replaced with a cysteine: V205 (Kabat numbering) light chain; A118 (EU numbering) heavy chain; and S400 (EU numbering) heavy chain Fc region. In certain embodiments, the light chain variable domain, for example, scFv, has a cysteine at position 100 of Kabat. In certain embodiments, the heavy chain variable domain, for example, scFv, has a cysteine at Kabat position 44. Cysteine-modified antibodies can be prepared as described, for example, in US Pat. No. 7,521,541, US Pat. No. 7,855,275, US Pub. Application No. 20110033378, and WO 2011/005481.
[0083] «Моноклональное» антитело или его антигенсвязывающий фрагмент относится к гомогенной популяции антитела или антигенсвязывающего фрагмента, участвующих в высокоспецифическом распознавании и связывании отдельной антигенной детерминанты или эпитопа. Этим они отличаются от поликлональных антител, которые типично включают разные антитела, направленные против разных антигенных детерминант. Термин “моноклональное" антитело или его антигенсвязывающий фрагмент охватывает как интактные, так и полноразмерные моноклональные антитела, а также фрагменты антител (такие как Fab, Fab', F(ab')2, Fv), одноцепочечные (scFv) мутанты, слитые белки, содержащие участок антитела и любую другую модифицированную молекулу иммуноглобулина, содержащую антигенраспознающий сайт. Кроме того, “моноклональное" антитело или его антигенсвязывающий фрагмент относится к антителам и их антигенсвязывающим фрагментам, полученным любыми способами, включая, без ограничений, гибридому, фаговую селекцию, рекомбинантную экспрессию и трансгенных животных.[0083] A “monoclonal” antibody or antigen-binding fragment thereof refers to a homogeneous population of antibody or antigen-binding fragment involved in highly specific recognition and binding of a single antigenic determinant or epitope. This distinguishes them from polyclonal antibodies, which typically comprise different antibodies directed against different antigenic determinants. The term “monoclonal” antibody or antigen-binding fragment thereof covers both intact and full-length monoclonal antibodies, as well as antibody fragments (such as Fab, Fab', F(ab')2, Fv), single chain (scFv) mutants, fusion proteins, containing an antibody site and any other modified immunoglobulin molecule containing an antigen recognition site. In addition, a “monoclonal” antibody or antigen binding fragment thereof refers to antibodies and antigen binding fragments thereof produced by any means, including, but not limited to, hybridoma, phage selection, recombinant expression and transgenic animals.
[0084] Термин «гуманизированное» антитело или его антигенсвязывающий фрагмент относится к формам нечеловеческих (например, мышиных) антител или антигенсвязывающих фрагментов, которые представляют собой специфические иммуноглобулиновые цепи, химерные иммуноглобулины, или их фрагменты, содержащие минимальные нечеловеческие (например, мышиные) последовательности. Типично, гуманизированные антитела или их антигенсвязывающие фрагменты представляют собой иммуноглобулины человека, в которых остатки из участка, определяющего комплементарность (CDR), заменяют на остатки из CDR, принадлежащего виду, не являющемуся человеком (например, мыши, крысы, кролика, хомяка), которые имеют желаемую специфичность, аффинность и способность («CDR-прививка») (Jones et al., Nature 321:522-525 (1986); Riechmann et al., Nature 332:323-327 (1988); Verhoeyen et al., Science 239:1534-1536 (1988)). В некоторых случаях, остатки каркасного участка (FR) Fv иммуноглобулина человека заменяют на соответствующие остатки в антителе или фрагменте от не являющегося человеком вида, которые обрадают желаемой специфичностью, аффинностью и способностью. Гуманизированное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент может быть дополнительно модифицировано путем замещения дополнительных остатков в каркасном участке Fv и/или среди замещенных нечеловеческих остатков с целью улучшения и оптимизации специфичности, аффинности и/или сспособности антитела или его антигенсвязывающего фрагмента. В общем, гуманизированное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент будут содержать по существу все из по меньшей мере одного, и типично двух или трех, вариабельных доменов, содержащих все или по существу все CDR-участки, которые соответствуют нечеловеческому иммуноглобулину, в то время как все или по существу все FR-области относятся к консенсусной последовательности иммуноглобулина человека. Гуманизированное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент может также содержать по меньшей мере часть константной области или домена (Fc) иммуноглобулина, типично, иммуноглобулина человека. Примеры способов, используемых для получения гуманизированных антител, описаны в патенте США № 5225539; Roguska et al., Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 91(3):969-973 (1994), и Roguska et al., Protein Eng. 9(10):895-904 (1996). В некоторых вариантах реализации, «гуманизированное антитело» представляет собой антитело с изменённой поверхностью.[0084] The term “humanized” antibody or antigen-binding fragment thereof refers to forms of non-human (eg, murine) antibodies or antigen-binding fragments that are specific immunoglobulin chains, chimeric immunoglobulins, or fragments thereof containing minimal non-human (eg, murine) sequences. Typically, humanized antibodies or antigen binding fragments thereof are human immunoglobulins in which residues from a complementarity determining region (CDR) are replaced by residues from a CDR from a non-human species (eg, mouse, rat, rabbit, hamster) that have the desired specificity, affinity and potency (“CDR grafting”) (Jones et al., Nature 321:522-525 (1986); Riechmann et al., Nature 332:323-327 (1988); Verhoeyen et al., Science 239:1534–1536 (1988)). In some cases, framework region (FR) residues of a human immunoglobulin Fv are replaced with corresponding residues in an antibody or fragment from a non-human species that have the desired specificity, affinity and potency. The humanized antibody or antigen binding fragment thereof may be further modified by substituting additional residues within the Fv framework region and/or among the substituted non-human residues to improve and optimize the specificity, affinity and/or ability of the antibody or antigen binding fragment thereof. In general, a humanized antibody or antigen binding fragment thereof will comprise substantially all of at least one, and typically two or three, variable domains containing all or substantially all of the CDR regions that correspond to a non-human immunoglobulin, while all or essentially all FR regions refer to the human immunoglobulin consensus sequence. The humanized antibody or antigen binding fragment thereof may also comprise at least a portion of an immunoglobulin constant region or domain (Fc), typically a human immunoglobulin. Examples of methods used to produce humanized antibodies are described in US Pat. No. 5,225,539; Roguska et al., Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 91(3):969-973 (1994), and Roguska et al., Protein Eng. 9(10):895-904 (1996). In some embodiments, a “humanized antibody” is a surface-modified antibody.
[0085] «Вариабельная область» антитела относится к вариабельной области легкой цепи антитела или вариабельной области тяжелой цепи антитела, по отдельности или в комбинации. Вариабельные области тяжелой и легкой цепей состоят каждая из четырех каркасных участков (FR), соединенных тремя участками, определяющими комплементарность (CDR), также известными как гипервариабельные участки. CDR в каждой цепи удерживаются на небольшом расстоянии друг от друга с помощью FR и, вместе с CDR из другой цепи, участвуют в образовании антигенсвязывающего сайта антител. Существует по меньшей мере две методики определения CDR: (1) подход, основанный на межвидовой изменчивости последовательностей (т.е., Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest (5th ed., 1991, National Institutes of Health, Bethesda Md.), «Кабат»); и (2) подход, основанный на кристаллографических исследованиях комплексов антиген-антитело (Al-lazikani et al, J. Molec. Biol. 273:927-948 (1997)). Кроме того, для определения CDR в данной области техники иногда используются комбинации этих двух подходов.[0085] An antibody "variable region" refers to an antibody light chain variable region or an antibody heavy chain variable region, alone or in combination. The heavy and light chain variable regions each consist of four framework regions (FRs) connected by three complementarity determining regions (CDRs), also known as hypervariable regions. CDRs on each chain are held a short distance apart by FR and, together with CDRs from the other chain, participate in the formation of the antigen-binding site of antibodies. There are at least two methods for determining CDRs: (1) an approach based on interspecies sequence variation (i.e., Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest (5th ed., 1991, National Institutes of Health, Bethesda Md. .), "Kabat"); and (2) an approach based on crystallographic studies of antigen-antibody complexes (Alazikani et al, J. Molec. Biol. 273:927-948 (1997)). In addition, combinations of these two approaches are sometimes used in the art to determine CDR.
[0086] Система нумерации по Кабату обычно используется при описании остатка в вариабельном домене (приблизительно остатки 1-107 легкой цепи и остатки 1-113 тяжелой цепи) (например, Kabat et al., Sequences of Immunological Interest (5th Ed., 1991, National Institutes of Health, Bethesda, Md.) («Кабат»).[0086] The Kabat numbering system is commonly used when describing a residue in a variable domain (approximately light chain residues 1-107 and heavy chain residues 1-113) (e.g., Kabat et al., Sequences of Immunological Interest (5th Ed., 1991, National Institutes of Health, Bethesda, Md.) (“Kabat”).
[0087] Нумерация положения аминокислоты по Кабату относится к системе нумерации, используемой для вариабельных доменов тяжелой цепи или вариабельных доменов легкой цепи наборов антител в Kabat et al. (Sequences of Immunological Interest. (5th Ed., 1991, National Institutes of Health, Bethesda, Md.), «Кабат»). При использовании этой системы нумерации, фактическая линейная аминокислотная последовательность может содержать меньшее количество или дополнительные аминокислоты, соответствующие укорачиванию, или вставке в, FR или CDR вариабельного домена. Например, вариабельный домен тяжелой цепи может включать вставку отдельной аминокислоты (остаток 52a в соответствии с Кабат) после остатка 52 H2 и вставленные остатки (например, остатки 82a, 82b и 82c и т.д. в соответствии с Кабат) после остатка 82 FR тяжелой цепи. Нумерация остатков по Кабату может быть определена для данного антитела путем выравнивания гомологичных областей последовательности антитела со «стандартной» последовательностью, пронумерованной по Кабату. В отличие от этого, Чотиа (Chothia) указывает положение структурных петель (Chothia and Lesk, J. Mol. Biol. 196:901-917 (1987)). Конец петли CDR-H1 по Чотиа, при нумерации с использованием системы нумерации Кабата, расположен в области между H32 и H34 в зависимости от длины петли (это объясняется тем, что схема нумерации по Кабату помещает инсерции в положения H35A и H35B; и если ни 35A, ни 35B не присутствует, то петля заканчивается в положении 32; если присутствует только 35A, петля закансивается в положении 33; и если присутствуют оба 35A и 35B, то петля заканчивается в положении 34). Гипервариабельные области AbM представляют собой компромисс между CDR по Кабату и структурными петлями по Чотиа, и используются в прикладной программе моделирования антител AbM фирмы Oxford Molecular.[0087] Kabat amino acid position numbering refers to the numbering system used for heavy chain variable domains or light chain variable domains of antibody arrays in Kabat et al. (Sequences of Immunological Interest. (5th Ed., 1991, National Institutes of Health, Bethesda, Md.), "Kabat"). When using this numbering system, the actual linear amino acid sequence may contain fewer or additional amino acids corresponding to the shortening, or insertion, into the FR or CDR of the variable domain. For example, a heavy chain variable domain may include an insertion of a single amino acid (residue 52a according to Kabat) after residue 52 of H2 and inserted residues (e.g., residues 82a, 82b and 82c, etc. according to Kabat) after residue 82 of FR heavy chains. Kabat residue numbering can be determined for a given antibody by aligning homologous regions of the antibody sequence with the Kabat numbered “standard” sequence. In contrast, Chothia indicates the position of structural loops (Chothia and Lesk, J. Mol. Biol. 196:901-917 (1987)). The end of the Chotia loop CDR-H1, when numbered using the Kabat numbering system, is located in the region between H32 and H34 depending on the length of the loop (this is because the Kabat numbering scheme places insertions at positions H35A and H35B; and if neither 35A , nor 35B is present, then the loop ends at position 32; if only 35A is present, the loop ends at position 33; and if both 35A and 35B are present, then the loop ends at position 34). AbM hypervariable regions represent a compromise between Kabat's CDRs and Chotia's structural loops, and are used in Oxford Molecular's AbM antibody modeling application.
[0088] Термин «человеческое» антитело или его антигенсвязывающий фрагмент означает антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, продуцируемые человеком, или антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, имеющие аминокислотную последовательность, соответствующую антителу или его антигенсвязывающему фрагменту, продуцируемому человеком, полученные с использованием любой методики, известной специалистам. Это определение человеческого антитела или его антигенсвязывающего фрагмента включает интактные или полноразмерные антитела и их фрагменты.[0088] The term “human” antibody or antigen binding fragment thereof means an antibody or antigen binding fragment thereof produced by a human, or an antibody or antigen binding fragment thereof having an amino acid sequence corresponding to an antibody or antigen binding fragment thereof produced by a human, produced using any technique known specialists. This definition of a human antibody or antigen-binding fragment thereof includes intact or full-length antibodies and fragments thereof.
[0089] Термин «химерные» антитела или их антигенсвязывающие фрагменты относится к антителам или их антигенсвязывающим фрагментам, аминокислотная последовательность которых получена от двух или более видов. Типично, вариабельная область как легкой, так и тяжелой цепей соответствует вариабельной области антител или их антигенсвязывающих фрагментов, полученных от одного вида млекопитающих (например, мыши, крысы, кролика и т.д.) с желаемой специфичностью, аффинностью и способностью, в то время как константные области являются гомологичными последовательностям антител или их антигенсвязывающих фрагментов, полученным от другого [вида] (обычно, человека), во избежание возникновения иммунного ответа у этого вида.[0089] The term “chimeric” antibodies or antigen-binding fragments thereof refers to antibodies or antigen-binding fragments thereof whose amino acid sequence is derived from two or more species. Typically, the variable region of both the light and heavy chains corresponds to the variable region of antibodies or antigen-binding fragments thereof obtained from a single mammalian species (eg, mouse, rat, rabbit, etc.) with the desired specificity, affinity and ability, while as constant regions are homologous to sequences of antibodies or antigen-binding fragments thereof obtained from another [species] (usually humans), in order to avoid the occurrence of an immune response in that species.
[0090] Термины «эпитоп» или «антигенная детерминанта» используются в данном документе взаимозаменяемо и относятся к части антигена, способной распознаваться и специфически связываться определенным антителом. Когда антиген представляет собой полипептид, эпитопы могут быть сформированы как из непрерывной последовательности аминокислот, так и из несмежных аминокислот, сближающихся при третичной укладке белка. Эпитопы, образующиеся из непрерывной последовательности аминокислот, типично сохраняются при денатурации белка, тогда как эпитопы, образующиеся при третичной укладке, обычно теряются при денатурации белка. Эпитоп типично включает по меньшей мере 3, и чаще по меньшей мере 5 или 8-10 аминокислот в уникальной пространственной конформации.[0090] The terms “epitope” or “antigenic determinant” are used interchangeably herein and refer to the portion of an antigen that is capable of being recognized and specifically bound by a particular antibody. When the antigen is a polypeptide, epitopes can be formed from either a contiguous sequence of amino acids or from non-contiguous amino acids brought together during tertiary folding of the protein. Epitopes formed from a contiguous sequence of amino acids are typically retained upon protein denaturation, whereas epitopes formed by tertiary folding are typically lost upon protein denaturation. An epitope typically includes at least 3, and more often at least 5 or 8-10 amino acids in a unique spatial conformation.
[0091] «Аффинность связывания» в общем относится к силе обобщенных нековалентных взаимодействий между отдельным связывающим сайтом молекулы (например, антитела) и его партнером по связыванию (например, антигеном). Если не указано иное, при использовании в данном документе, «аффинность связывания» относится к характеристической аффинности связывания, которая отражает 1:1 взаимодействие между членами связывающейся пары (например, антителом и антигеном). Аффинность молекулы X к ее партнеру Y может быть в общем представлена константой диссоциации (Kd). Аффинность может быть измерена обычными способами, известными в данной области техники, включая описанные в данном документе. Низкоаффинные антитела обычно связывают антиген медленно и легко диссоциируют, в то время как высокоаффинные антитела обычно связывают антиген быстрее и дольше остаются связанными. Различные методы измерения аффинности связывания известны в данной области техники, и любые из них могут быть использованы в целях данного изобретения. Конкретные иллюстративные варианты реализации описаны ниже.[0091] “Binding affinity” generally refers to the strength of the generalized non-covalent interactions between a particular binding site of a molecule (eg, an antibody) and its binding partner (eg, an antigen). Unless otherwise specified, as used herein, “binding affinity” refers to the characteristic binding affinity that reflects the 1:1 interaction between members of a binding pair (eg, antibody and antigen). The affinity of a molecule X for its partner Y can be generally represented by the dissociation constant (Kd). Affinity can be measured by conventional methods known in the art, including those described herein. Low-affinity antibodies typically bind antigen slowly and dissociate easily, while high-affinity antibodies typically bind antigen more quickly and remain bound longer. Various methods for measuring binding affinity are known in the art, and any of them can be used for the purposes of this invention. Specific illustrative embodiments are described below.
[0092] «Или лучше», при использовании по отношению к аффинности связывания, относится к более сильной свяи между молекулой и ее партнером по связыванию. «Или лучше», при использовании в данном документе, относится к более сильному связываниюю, представленному меньшим численным значением Kd. Например, [если] антитело имеет аффинность по отношению к антигену «0,6 нМ или лучше», [то] аффинность антитела к антигену составляет <0,6 нМ, т.е. 0,59 нМ, 0,58 нМ, 0,57 нМ и т.д., или любое значение менее 0,6 нМ.[0092] “Or better,” when used in relation to binding affinity, refers to a stronger bond between a molecule and its binding partner. “Or better,” as used herein, refers to stronger binding, represented by a lower Kd numerical value. For example, [if] an antibody has an affinity for an antigen of “0.6 nM or better,” [then] the affinity of the antibody for an antigen is <0.6 nM, i.e. 0.59 nM, 0.58 nM, 0.57 nM, etc., or any value less than 0.6 nM.
[0093] «Специфически связывается», в общем означает, что антитело связывается с эпитопом через его антигенсвязывающий домен, и что указанное связывание предусматривает некоторую степень комплементарности между антигенсвязывающим доменом и эпитопом. В соответствии с данным определением, говорят, что антитело «специфически связывается» с эпитопом, когда оно связывается с данным эпитопом через свой антигенсвязывающий домен легче, чем оно связывалось бы со случайным неродственным эпитопом. Термин «специфичность» используется в данном документе для определения относительной аффинности, с которой определенное антитело связывается с определенным эпитопом. Например, может считаться, что антитело «A» имеет более высокую специфичность к данному эпитопу, чем антитело «B», или может считаться, что антитело «A» связывается с эпитопом «C» с более высокой специфичностью, чем с родственным эпитопом «D».[0093] “Specifically binds” generally means that an antibody binds to an epitope through its antigen binding domain, and that said binding involves some degree of complementarity between the antigen binding domain and the epitope. According to this definition, an antibody is said to “specifically bind” to an epitope when it binds to that epitope through its antigen binding domain more readily than it would bind to a random unrelated epitope. The term "specificity" is used herein to define the relative affinity with which a particular antibody binds to a particular epitope. For example, antibody "A" may be thought to have higher specificity for a given epitope than antibody "B", or antibody "A" may be thought to bind to epitope "C" with higher specificity than to the related epitope "D" "
[0094] «Предпочтительно связывается» означает, что антитело специфически связывается с некоторым эпитопом легче, чем оно связывалось бы с родственным схожим, гомологичным или аналогичным эпитопом. Таким образом, антитело, которое «предпочтительно связывается» с данным эпитопом, будет с большей вероятностью связываться с этим эпитопом, чем с родственным эпитопом, даже если такое антитело может перекрестно реагировать с указанным родственным эпитопом.[0094] “Preferably binds” means that an antibody specifically binds to a certain epitope more readily than it would bind to a related similar, homologous, or similar epitope. Thus, an antibody that "preferentially binds" to a given epitope will be more likely to bind to that epitope than to a related epitope, even though such antibody may cross-react with the related epitope.
[0095] Термины «полипептид», «пептид» и «белок» используются в данном документе взаимозаменяемо по отношению к полимерам аминокислот любой длины. Указанный полимер может быть линейным или разветвленным, он может содержать модифицированные аминокислоты, и он может содержать неаминокислотные звенья. Указанные термины также охватывают аминокислотный полимер, который был модифицирован природным способом или путем вмешательства; например, образованием дисульфидной связи, гликозилированием, липидированием, ацетилированием, фосфорилированием или любой другой манипуляцией или модификацией, такой как конъюгация с компонентом-меткой. Указанные определения также включают, например, полипептиды, содержащие один или несколько аналогов аминокислоты (включая, например, неприродные аминокислоты и т.д.), а также другие модификации, известные в данной области техники. Подразумевается, что, поскольку полипептиды по данному изобретению основаны на антителах, в определенных вариантах реализации полипептиды могут существовать в виде отдельных цепей или ассоциированных цепей.[0095] The terms "polypeptide", "peptide" and "protein" are used interchangeably herein to refer to amino acid polymers of any length. Said polymer may be linear or branched, it may contain modified amino acids, and it may contain non-amino acid units. These terms also include an amino acid polymer that has been modified naturally or by intervention; for example, by formation of a disulfide bond, glycosylation, lipidation, acetylation, phosphorylation, or any other manipulation or modification, such as conjugation to a tag moiety. These definitions also include, for example, polypeptides containing one or more amino acid analogues (including, for example, unnatural amino acids, etc.), as well as other modifications known in the art. It is understood that since the polypeptides of this invention are antibody based, in certain embodiments the polypeptides may exist as single chains or associated chains.
[0096] Термин «иммуноконъюгат» или «конъюгат», при использовании в данном документе, относится к соединению или его производному, которое связано с агентом связывания клеток (т.е., анти-CD123 антителом или его фрагментом) и определяется общей формулой: C-A, где C = цитотоксин (например, такой как индолинобензодиазепиновый (IGN) ДНК-алкилятор (например, DGN549-C)), и A = антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, например, анти-CD123 антитело или фрагмент антитела. Иммуноконъюгат может необязательно содержать линкер и быть определен общей формулой C-L-A, где C = цитотоксин, L = линкер и A = антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, например, анти-CD123 антитело или фрагмент антитела. Иммуноконъюгаты могут также быть определены общей формулой, записанной в обратном порядке: C-A или A-L-C. Иммуноконъюгаты могут также содержать несколько цитотоксинов (C) на антитело или его антигенсвязывающий фрагмент (A), или несколько цитотоксинов (C) и линкеров (L) на антитело или его антигенсвязывающий фрагмент (A).[0096] The term "immunoconjugate" or "conjugate", as used herein, refers to a compound or derivative thereof that is associated with a cell binding agent (i.e., an anti-CD123 antibody or fragment thereof) and is defined by the general formula: C-A, where C = cytotoxin (eg, such as an indoline benzodiazepine (IGN) DNA alkylator (eg, DGN549-C)), and A = antibody or antigen binding fragment thereof, eg, anti-CD123 antibody or antibody fragment. An immunoconjugate may optionally contain a linker and be defined by the general formula C-L-A, where C = cytotoxin, L = linker and A = antibody or antigen binding fragment thereof, for example, anti-CD123 antibody or antibody fragment. Immunoconjugates can also be defined by a general formula written in reverse order: C-A or A-L-C. Immunoconjugates may also contain multiple cytotoxins (C) per antibody or antigen binding fragment (A), or multiple cytotoxins (C) and linkers (L) per antibody or antigen binding fragment (A).
[0097] «Линкер» представляет собой любой химический фрагмент, способный связывать соединение, обычно лекарственное средство (такое как IGN ДНК-алкиляторы), со связывающим клетку агентом (таким как анти-CD123 антитело или его фрагмент) стабильным ковалентным образом. Линкеры могут быть чувствительными или по существу стойкими к кислотному расщеплению, светоиндуцируемому расщеплению, индуцируемому пептидазой расщеплению, индуцируемому эстеразой расщеплению и расщеплению дисульфидной связи, в условиях, при которых указанное соединение или антитело остается активным. Пригодные линкеры хорошо известны в данной области техники и включают, например, дисульфидные группы, тиоэфирные группы, кислотно-лабильные группы, фотолабильные группы, пептидаза-лабильные группы и эстераза-лабильные группы. Линкеры также включают заряженные линкеры, и их гидрофильные формы, как описано в данном документе и известно в данной области техники. В некоторых вариантах реализации, раскрытых в данном документе, линкер представляет собой пептидный линкер.[0097] A “linker” is any chemical moiety capable of linking a compound, typically a drug (such as IGN DNA alkylators), to a cell binding agent (such as an anti-CD123 antibody or fragment thereof) in a stable covalent manner. Linkers may be sensitive or substantially resistant to acid cleavage, light-induced cleavage, peptidase-induced cleavage, esterase-induced cleavage, and disulfide bond cleavage, under conditions under which the compound or antibody remains active. Suitable linkers are well known in the art and include, for example, disulfide groups, thioester groups, acid-labile groups, photolabile groups, peptidase-labile groups and esterase-labile groups. Linkers also include charged linkers, and hydrophilic forms thereof, as described herein and known in the art. In some embodiments disclosed herein, the linker is a peptide linker.
[0098] Фраза «фармацевтически приемлемый» указывает, что вещество или композиция должны быть совместимыми химически и/или токсикологически, с другими ингредиентами, составляющими композицию, и/или млекопитающим, которого ими лечат.[0098] The phrase "pharmaceutically acceptable" indicates that the substance or composition must be compatible chemically and/or toxicologically with the other ingredients constituting the composition and/or the mammal being treated with it.
[0099] Термин «фармацевтическая композиция» относится к препарату, находящемуся в форме, обеспечивающей эффективную биологическую активность активного ингредиента, и который не содержит дополнительных компонентов, являющихся неприемлемо токсичными для субъекта, которому указанная композиция будет введена. Композиция может быть стерильной.[0099] The term "pharmaceutical composition" refers to a preparation that is in a form that provides effective biological activity of the active ingredient and which does not contain additional components that are unacceptably toxic to the subject to whom the composition will be administered. The composition may be sterile.
[0100] «Эффективное количество» антитела, иммуноконъюгата или другого лекарственного средства, раскрытого в данном документе, представляет собой количество, достаточное для достижения конкретно заданной цели. «Эффективное количество» может быть определено эмпирически и в обычном порядке, по отношению к указанной цели.[0100] An "effective amount" of an antibody, immunoconjugate, or other drug disclosed herein is an amount sufficient to achieve a specifically stated purpose. "Effective amount" may be determined empirically and in the normal manner with respect to the stated purpose.
[0101] Термин «пригодный ОМЛ» при использовании в данном документе, относится к субъекту с ОМЛ, подходящему для проведения интенсивной терапии. Показатели для определения субъекта с пригодным ОМЛ включают, например, физическую работоспособность (например, в соответствии с определением функционального статуса Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG PS), функционального статуса по Камофски (Kamofsky) (KPS), и кратким набором тестов по оценке физической производительности (SPPB)), сопутствующие заболевания (определяемые по индексу коморбидности Чарлсон (Charlson) (CCI) или индексу коморбидности трансплантации стволовых гемопоэтических клеток (ТГСК)), когнитивную функцию и прогностические модели (включая, без ограничений, цитогенетическую группу, возраст, количество белых кровяных клеток, ЛДГ, тип ОМЛ). В некоторых случаях, субъект с пригодным ОМЛ представляет собой субъекта в возрасте 60 лет или в возрасте до 60 лет.[0101] The term "eligible AML" as used herein refers to a subject with AML suitable for intensive care. Indicators for determining a subject with eligible AML include, for example, physical performance (eg, according to the Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status (ECOG PS) definition, Kamofsky Performance Status (KPS), and the Short Physical Performance Test Battery (SPPB), comorbidities (defined by Charlson Comorbidity Index (CCI) or Hematopoietic Stem Cell Transplantation (HSCT) Comorbidity Index), cognitive function, and prognostic models (including, but not limited to, cytogenetic group, age, white blood cell count) cells, LDH, AML type). In some cases, the subject with eligible AML is a subject who is 60 years of age or under 60 years of age.
[0102] Термин "непригодный ОМЛ" при использовании в данном документе относится к субъекту, имеющему ОМЛ, неподходящему для проведению интенсивной терапии. Показатели для определения субъекта с непригодным ОМЛ включают, например, физическую работоспособность (например, в соответствии с определением функционального статуса Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG PS), функционального статуса по Камофски (KPS), и кратким набором тестов по оценке физической производительности (SPPB)), сопутствующие заболевания (определяемые по индексу коморбидности Чарлсон (CCI) или индексу коморбидности трансплантации стволовых гемопоэтических клеток (ТГСК)), когнитивную функцию и прогностические модели (включая, без ограничений, цитогенетическую группу, возраст, количество белых кровяных клеток, ЛДГ, тип ОМЛ). В некоторых случаях, субъект с непригодным ОМЛ представляет собой субъекта в возрасте старше 60 лет. [0102] The term "unfit AML" as used herein refers to a subject having AML unsuitable for intensive care. Indicators for determining a subject with ineligible AML include, for example, physical performance (eg, according to the Eastern Cooperative Oncology Group performance status (ECOG PS), Kamofsky performance status (KPS), and the Short Physical Performance Battery (SPPB) ), comorbidities (defined by the Charlson Comorbidity Index (CCI) or hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) comorbidity index), cognitive function, and prognostic models (including, but not limited to, cytogenetic group, age, white blood cell count, LDH, AML type ). In some cases, the subject with unsuitable AML is a subject over 60 years of age.
[0103] Термин «терапевтически эффективное количество» относится к количеству антитела, иммуноконъюгата или другого лекарственного средства, эффективного для проведения «лечения» заболевания или расстройства у субъекта или млекопитающего. В случае рака, терапевтически эффективное количество лекарственного средства может уменьшать число раковых клеток; уменьшать размер опухоли или нагрузку; ингибировать (т.е., замедлять в некоторой степени и, в определенном варианте реализации, останавливать) инфильтрацию раковых клеток в периферические органы; облегчать в некоторой степени один или несколько симптомов, связанных с раком; и/или приводить к благоприятному ответу, такому как полная ремиссия (ПР), полная ремиссия с частичным выздоровлением (ЧВ); ПР без минимального остаточного заболевания (ПВМОЗ-); полная клиническая ремиссия (ПКР); состояние без морфологического лейкоза; частичная ремиссия (ЧР); и уменьшение прогрессирующего заболевания (ПЗ). См. приведенное в данном документе определение «лечения». В той степени, в которой лекарственное средство может предотвращать рост и/или уничтожать существующие раковые клетки, оно может быть цитостатическим и/или цитотоксическим. «Профилактически эффективное количество» относится к количеству, эффективному при дозировках и в течение периодов времени, необходимых для достижения желаемого профилактического результата. Типично, но не обязательно, поскольку профилактическая доза используется у субъектов до или на ранней стадии заболевания, профилактически эффективное количество будет меньше, чем терапевтически эффективное количество.[0103] The term “therapeutically effective amount” refers to an amount of an antibody, immunoconjugate, or other drug effective to “treat” a disease or disorder in a subject or mammal. In the case of cancer, a therapeutically effective amount of a drug can reduce the number of cancer cells; reduce tumor size or burden; inhibit (ie, slow to some extent and, in a certain embodiment, stop) the infiltration of cancer cells into peripheral organs; relieve to some extent one or more symptoms associated with cancer; and/or lead to a favorable response such as complete remission (CR), complete remission with partial recovery (CR); PR without minimal residual disease (PRMR-); complete clinical remission (CCR); state without morphological leukemia; partial remission (PR); and reduction of progressive disease (PD). See the definition of “treatment” provided in this document. To the extent that a drug can prevent the growth and/or destroy existing cancer cells, it may be cytostatic and/or cytotoxic. “Prophylactically effective amount” refers to an amount effective at the dosages and for periods of time necessary to achieve the desired prophylactic result. Typically, but not necessarily, since the prophylactic dose is used in subjects before or early in the disease process, the prophylactically effective amount will be less than the therapeutically effective amount.
[0104] Термин «отвечать благоприятно» обычно относится к созданию благоприятного состояния у субъекта. По отношению к лечению рака, указанный термин относится к обеспечению терапевтического воздействия на субъекта. Положительные терапевтические эффекты при раковых заболеваниях могут быть измерены рядом способов (см., W.A. Weber, J. Nucl. Med. 50:1S-10S (2009)). Благоприятный ответ можно оценить, например, как полную ремиссию (ПР), полную ремиссию с частичным выздоровлением (ЧВ); ПР без минимального остаточного заболевания (ПВМОЗ-); полную клиническую ремиссию (ПКР); состояние без морфологического лейкоза; частичную ремиссию (ЧР); уменьшение прогрессирующего заболевания (ПЗ), или любую их комбинацию.[0104] The term “respond favorably” generally refers to creating a favorable state in a subject. In relation to the treatment of cancer, the term refers to providing a therapeutic effect to a subject. Beneficial therapeutic effects in cancer can be measured in a number of ways (see, W. A. Weber, J. Nucl. Med. 50:1S-10S (2009)). A favorable response can be assessed, for example, as complete remission (CR), complete remission with partial recovery (CR); PR without minimal residual disease (PRMR-); complete clinical remission (CCR); state without morphological leukemia; partial remission (PR); reduction of progressive disease (PD), or any combination thereof.
[0105] Термины «IL-3Rα», «рецептор интерлейкина-3 альфа» и «CD123», используемые в данном документе взаимозаменяемо, относятся к полипептидам CD123 млекопитающих, включая, без ограничений, нативные полипептиды CD123 и изоформы полипептидов CD123, если не указано иное. Термины охватывают «полноразмерные», непроцессорованные полипептиды CD123, а также любую форму полипептида CD123, образующуюся в результате процессирования в клетке. Термин также охватывает природные варианты CD123, например, кодируемые сплайс-вариантами и аллельными вариантами. Полипептиды CD123, описанные в данном документе, могут быть выделены из различных источников, таких как типы тканей человека, или из другого источнка, или получены методами рекомбинации или синтеза. В тех случаях, когда это указано конкретно, «CD123» может быть использован по отношению к нуклеиновой кислоте, кодирующей полипептид CD123. Последовательности CD123 человека известны и включают, например, последовательности, связанные с регистрационными номерами Национального центра биотехнологической информации (NCBI) NP_002174 и NM_002183 (последовательности белка и нуклеиновой кислоты CD123 человека, вариант 1), и NP_001254642 и NM_001267713 (последовательности белка и нуклеиновой кислоты CD123 человека, вариант 2). Используемый в данном документе термин «CD123 человека» относится к CD123, содержащему последовательность SEQ ID NO: 11 или SEQ ID NO: 12.[0105] The terms "IL-3Rα", "interleukin-3 receptor alpha" and "CD123", used interchangeably herein, refer to mammalian CD123 polypeptides, including, without limitation, native CD123 polypeptides and isoforms of CD123 polypeptides unless otherwise specified other. The terms include "full-length", unprocessed CD123 polypeptides, as well as any form of CD123 polypeptide resulting from cellular processing. The term also covers naturally occurring variants of CD123, such as those encoded by splice variants and allelic variants. The CD123 polypeptides described herein can be isolated from various sources, such as human tissue types or other sources, or obtained by recombination or synthesis methods. Where specifically indicated, "CD123" may be used to refer to a nucleic acid encoding a CD123 polypeptide. Human CD123 sequences are known and include, for example, those associated with National Center for Biotechnology Information (NCBI) accession numbers NP_002174 and NM_002183 (human CD123 protein and nucleic acid sequences, variant 1), and NP_001254642 and NM_001267713 (human CD123 protein and nucleic acid sequences , option 2). As used herein, the term “human CD123” refers to CD123 containing the sequence SEQ ID NO: 11 or SEQ ID NO: 12.
1 MVLLWLTLLL IALPCLLQTK EDPNPPITNL RMKAKAQQLT WDLNRNVTDI ECVKDADYSM1 MVLLWLTLLL IALPCLLQTK EDPNPPITNL RMKAKAQQLT WDLNRNVTDI ECVKDADYSM
61 PAVNNSYCQF GAISLCEVTN YTVRVANPPF STWILFPENS GKPWAGAENL TCWIHDVDFL61 PAVNNSYCQF GAISLCEVTN YTVRVANPPF STWILFPENS GKPWAGAENL TCWIHDVDFL
121 SCSWAVGPGA PADVQYDLYL NVANRRQQYE CLHYKTDAQG TRIGCRFDDI SRLSSGSQSS121 SCSWAVGPGA PADVQYDLYL NVANRRQQYE CLHYKTDAQG TRIGCRFDDI SRLSSGSQSS
181 HILVRGRSAA FGIPCTDKFV VFSQIEILTP PNMTAKCNKT HSFMHWKMRS HFNRKFRYEL181 HILVRGRSAA FGIPCTDKFV VFSQIEILTP PNMTAKCNKT HSFMHWKMRS HFNRKFRYEL
241 QIQKRMQPVI TEQVRDRTSF QLLNPGTYTV QIRARERVYE FLSAWSTPQR FECDQEEGAN241 QIQKRMQPVI TEQVRDRTSF QLLNPGTYTV QIRARERVYE FLSAWSTPQR FECDQEEGAN
301 TRAWRTSLLI ALGTLLALVC VFVICRRYLV MQRLFPRIPH MKDPIGDSFQ NDKLWWEAG301 TRAWRTSLLI ALGTLLALVC VFVICRRYLV MQRLFPRIPH MKDPIGDSFQ NDKLWWEAG
361 KAGLEECLVT EVQWQKT (SEQ ID NO: 11)361 KAGLEECLVT EVQWQKT (SEQ ID NO: 11)
1 MVLLWLTLLL IALPCLLQTK EGGKPWAGAE NLTCWIHDVD FLSCSWAVGP GAPADVQYDL1 MVLLWLTLLL IALPCLLQTK EGGKPWAGAE NLTCWIHDVD FLSCSWAVGP GAPADVQYDL
61 YLNVANRRQQ YECLHYKTDA QGTRIGCRFD DISRLSSGSQ SSHILVRGRS AAFGIPCTDK61 YLNVANRRQQ YECLHYKTDA QGTRIGCRFD DISRLSSGSQ SSHILVRGRS AAFGIPCTDK
121 FVVFSQIEIL TPPNMTAKCN KTHSFMHWKM RSHFNRKFRY ELQIQKRMQP VITEQVRDRT121 FVVFSQIEIL TPPNMTAKCN KTHSFMHWKM RSHFNRKFRY ELQIQKRMQP VITEQVRDRT
181 SFQLLNPGTY TVQIRARERV YEFLSAWSTP QRFECDQEEG ANTRAWRTSL LIALGTLLAL181 SFQLLNPGTY TVQIRARERV YEFLSAWSTP QRFECDQEEG ANTRAWRTSL LIALGTLLAL
241 VCVFVICRRY LVMQRLFPRI PHMKDPIGDS FQNDKLVVWE AGKAGLEECL VTEVQVVQKT241 VCVFVICRRY LVMQRLFPRI PHMKDPIGDS FQNDKLVVWE AGKAGLEECL VTEVQVVQKT
(SEQ ID NO:12)(SEQ ID NO:12)
[0106] Термин «анти-CD123 антитело» или «антитело, которое связывается с CD123», относится к антителу, способному связывать CD123 с достаточной аффинностью, так чтобы антитело было пригодныым для использования в качестве диагностического и/или терапевтического агента при нацеливании на CD123 (например, антитело в IMGN632). Степень связывания анти-CD123 антитела с неродственным белком, не относящимся к CD123, может составлять менее примерно 10% от связывания антитела с CD123, измеренного, например, методом радиоиммуноанализа (РИА).[0106] The term "anti-CD123 antibody" or "antibody that binds CD123" refers to an antibody capable of binding CD123 with sufficient affinity such that the antibody is useful as a diagnostic and/or therapeutic agent when targeting CD123 (eg antibody in IMGN632). The extent of binding of an anti-CD123 antibody to an unrelated non-CD123 protein may be less than about 10% of the binding of the antibody to CD123 as measured, for example, by radioimmunoassay (RIA).
[0107] Термин "IMGN632" относится к композиции иммуноконъюгата, изображенной на Фиг. 6A и 6B. Композиция иммуноконъюгата содержит иммуноконъюгаты, содержащие в среднем от 1,5 до 2,1 цитотоксических агентов DGN549-C на антитело huCD123-6Gv4.7 («G4723A») в сульфонированном варианте (Фиг. 6A). Композиция иммуноконъюгата может также содержать несульфонированный иммуноконъюгат (моноиминовая структура, изображенная на Фиг. 6B).[0107] The term "IMGN632" refers to the immunoconjugate composition depicted in FIG. 6A and 6B. The immunoconjugate composition contains immunoconjugates containing an average of 1.5 to 2.1 DGN549-C cytotoxic agents per huCD123-6Gv4.7 (“G4723A”) antibody in the sulfonated form (Figure 6A). The immunoconjugate composition may also contain a non-sulfonated immunoconjugate (monoimine structure depicted in Fig. 6B).
[0108] При использовании в данном описании и формуле изобретения, формы единственного числа включают формы множественного числа, если это не противоречит явным образом контексту.[0108] As used in this specification and claims, the singular forms include the plural forms unless clearly inconsistent with the context.
[0109] Следует понимать, что в тех случаях, когда варианты реализации описаны в данном документе с использованием термина «содержащий», подразумеваются также аналогичные в других отношениях варианты реализации, описанные с использованием формулировок «состоящий из» и/или «состоящий по существу из».[0109] It should be understood that where embodiments are described herein using the term “comprising”, it is also intended to include otherwise similar embodiments described using the language “consisting of” and/or “consisting essentially of "
[0110] Предусматривается, что термин «и/или» при использовании в такой фразе, как «A и/или B» в данном документе должен включать как «A и B», так и «A или B», «A» и «B». Аналогично, термин «и/или», при использовании в такой фразе, как «A, B и/или C» должен охватывать каждый из следующих вариантов реализации: A, B и C; A, B или C; A или C; A или B; B или C; A и C; A и B; B и C; A (только); B (только); и C (только).[0110] It is intended that the term “and/or” when used in a phrase such as “A and/or B” herein shall include both “A and B” and “A or B”, “A” and "B". Likewise, the term “and/or” when used in a phrase such as “A, B and/or C” shall cover each of the following embodiments: A, B and C; A, B or C; A or C; A or B; B or C; A and C; A and B; B and C; A (only); B (only); and C (only).
Анти-CD123 иммуноконъюгатыAnti-CD123 immunoconjugates
[0111] Способы, описанные в данном документе, обеспечивают способы введения иммуноконъюгатов, которые специфически связываются с CD123. Такие агенты называются в данном документе «CD123-иммуноконъюгаты» или «анти-CD123-иммуноконъюгаты». Такие иммуноконъюгаты содержат анти-CD123 антитело или его антигенсвязывающий фрагмент и лекарственное средство (например, цитотоксический агент). Лекарственное средство (например, цитотоксический агент) может быть присоединено к анти-CD123 антителу или его антигенсвязывающему фрагменту с помощью линкера.[0111] The methods described herein provide methods for administering immunoconjugates that specifically bind to CD123. Such agents are referred to herein as “CD123 immunoconjugates” or “anti-CD123 immunoconjugates.” Such immunoconjugates contain an anti-CD123 antibody or an antigen-binding fragment thereof and a drug (eg, a cytotoxic agent). A drug (eg, a cytotoxic agent) can be attached to the anti-CD123 antibody or antigen binding fragment thereof via a linker.
[0112] В некоторых вариантах реализации, анти-CD123 антитела или их антигенсвязывающие фрагменты представляют собой гуманизированные антитела или их антигенсвязывающие фрагменты. В некоторых вариантах реализации, гуманизированное антитело или фрагмент представляет собой антитело с изменённой поверхностью или его антигенсвязывающий фрагмент. В других вариантах реализации, антитела или их антигенсвязывающие фрагменты представляют собой полностью человеческое антитело или его антигенсвязывающий фрагмент.[0112] In some embodiments, the anti-CD123 antibodies or antigen binding fragments thereof are humanized antibodies or antigen binding fragments thereof. In some embodiments, the humanized antibody or fragment is a surface-edited antibody or an antigen-binding fragment thereof. In other embodiments, the antibodies or antigen binding fragments thereof are a fully human antibody or antigen binding fragment thereof.
[0113] В одном варианте реализации, в данном документе предусматривается иммуноконъюгат, представленный следующей формулой:[0113] In one embodiment, provided herein is an immunoconjugate represented by the following formula:
где CBA представляет собой анти-CD123 антитело или антигенсвязывающий фрагмент или полипептид, ковалентно связанный с CyC1 через остаток цистеина; и WC равен 1 или 2.wherein CBA is an anti-CD123 antibody or antigen binding fragment or polypeptide covalently linked to CyC1 through a cysteine residue; and WC is 1 or 2.
[0114] В приведенной выше формуле, CyC1 представлен следующими формулами:[0114] In the above formula, CyC1 is represented by the following formulas:
или or
или их фармацевтически приемлемой солью, где двойная линия между N и C обозначает одиночную связь или двойную связь, при условии, что, когда она представляет собой двойную связь, X отсутствует и Y представляет собой -H или (C1-C4)-алкил; и когда она представляет собой одинарную связь, X обозначает -H или защитный фрагмент аминогруппы, Y представляет собой -OH или -SO3M, и M обозначает H+ или катион;or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the double line between N and C represents a single bond or a double bond, with the proviso that when it is a double bond, X is absent and Y is -H or (C1-C4)-alkyl; and when it is a single bond, X is -H or an amino protecting moiety, Y is -OH or -SO3M, and M is H+ or a cation;
R5 представляет собой -H или (C1-C3)-алкил;R5 represents -H or (C1-C3)-alkyl;
P представляет собой аминокислотный остаток или пептид, содержащий 2-20 аминокислотных остатков;P represents an amino acid residue or a peptide containing 2-20 amino acid residues;
Ra и Rb, в каждом случае, независимо представляют собой -H, (C1-C3)-алкил, или заряженный заместитель или ионизируемую группу Q;Ra and Rb, in each case, independently represent -H, (C1-C3)-alkyl, or a charged substituent or ionizable group Q;
W' представляет собой -NRe',W' represents -NRe',
Re' представляет собой -(CH2-CH2-O)n-Rk;Re' represents -(CH2-CH2-O)n-Rk;
n обозначает целое число от 2 до 6;n denotes an integer from 2 to 6;
Rk представляет собой -H или -Me;Rk is -H or -Me;
Rx3 представляет собой (C1-C6)-алкил; иRx3 is (C1-C6)-alkyl; And
Lc представляет собой , s1 обозначает сайт, ковалентно связанный с CBA, и s2 представляет собой сайт, ковалентно связанный с -C(=O)-группой CyC1; где:Lc represents , s1 represents the site covalently linked to CBA, and s2 represents the site covalently linked to the -C(=O) group of CyC1; Where:
R19 и R20, в каждом случае, независимо обозначают -H или (C1-C3)-алкил; R19 and R20 are, in each case, independently -H or (C1-C3)-alkyl;
m” обозначает целое число от 1 до 10; иm” denotes an integer from 1 to 10; And
Rh представляет собой -H или (C1-C3)-алкил.Rh represents -H or (C1-C3)-alkyl.
[0115] В определенных вариантах реализации, Ra и Rb оба представляют собой H; и R5 представляет собой H или Me.[0115] In certain embodiments, Ra and Rb are both H; and R5 is H or Me.
[0116] В определенных вариантах реализации, P представляет собой пептид, содержащий 2-5 аминокислотных остатков. Например, P может быть выбран из Gly-Gly-Gly, Ala-Val, Val-Ala, Val-Cit, Val-Lys, Phe-Lys, Lys-Lys, Ala-Lys, Phe-Cit, Leu-Cit, Ile-Cit, Trp, Cit, Phe-Ala, Phe-N9-тозил-Arg, Phe-N9-нитро-Arg, Phe-Phe-Lys, D-Phe-Phe-Lys, Gly-Phe-Lys, Leu-Ala-Leu, Ile-Ala-Leu, Val-Ala-Val, Ala-Leu-Ala-Leu, β-Ala-Leu-Ala-Leu, Gly-Phe-Leu-Gly, Val-Arg, Arg-Val, Arg-Arg, Val-D-Cit, Val-D-Lys, Val-D-Arg, D-Val-Cit, D-Val-Lys, D-Val-Arg, D-Val-D-Cit, D-Val-D-Lys, D-Val-D-Arg, D-Arg-D-Arg, Ala-Ala, Ala-D-Ala, D-Ala-Ala, D-Ala-D-Ala, Ala-Met и Met-Ala. В определенных вариантах реализации, P представляет собой Gly-Gly-Gly, Ala-Val, Ala-Ala, Ala-D-Ala, D-Ala-Ala или D-Ala-D-Ala. В определенных вариантах реализации, Q представляет собой -SO3M[0116] In certain embodiments, P is a peptide containing 2-5 amino acid residues. For example, P may be selected from Gly-Gly-Gly, Ala-Val, Val-Ala, Val-Cit, Val-Lys, Phe-Lys, Lys-Lys, Ala-Lys, Phe-Cit, Leu-Cit, Ile -Cit, Trp, Cit, Phe-Ala, Phe-N9-tosyl-Arg, Phe-N9-nitro-Arg, Phe-Phe-Lys, D-Phe-Phe-Lys, Gly-Phe-Lys, Leu-Ala -Leu, Ile-Ala-Leu, Val-Ala-Val, Ala-Leu-Ala-Leu, β-Ala-Leu-Ala-Leu, Gly-Phe-Leu-Gly, Val-Arg, Arg-Val, Arg -Arg, Val-D-Cit, Val-D-Lys, Val-D-Arg, D-Val-Cit, D-Val-Lys, D-Val-Arg, D-Val-D-Cit, D-Val -D-Lys, D-Val-D-Arg, D-Arg-D-Arg, Ala-Ala, Ala-D-Ala, D-Ala-Ala, D-Ala-D-Ala, Ala-Met and Met -Ala. In certain embodiments, P is Gly-Gly-Gly, Ala-Val, Ala-Ala, Ala-D-Ala, D-Ala-Ala, or D-Ala-D-Ala. In certain embodiments, Q is -SO3M
[0117] В определенных вариантах реализации, R19 и R20 оба представляют собой H; и m” обозначает целое число от 1 до 6.[0117] In certain embodiments, R19 and R20 are both H; and m” denotes an integer from 1 to 6.
[0118] В определенных вариантах реализации, -LC- представлен следующей формулой:[0118] In certain embodiments, -LC- is represented by the following formula:
[0119] В определенных вариантах реализации, иммуноконъюгат представлен следующими формулами:[0119] In certain embodiments, the immunoconjugate is represented by the following formulas:
или or
или их фармацевтически приемлемыми солями, где двойная линия между N и C обозначает одинарную связь или двойную связь, при условии, что когда она обозначает двойную связь, X отсутствует и Y представляет собой -H, и когда она обозначает одинарную связь, X представляет собой -H, и Y представляет собой -OH или -SO3M.or pharmaceutically acceptable salts thereof, wherein the double line between N and C denotes a single bond or a double bond, provided that when it denotes a double bond, X is absent and Y is -H, and when it denotes a single bond, X is -H and Y is -OH or -SO3M.
[0120] В качестве примера, анти-CD123 антитело или его антигенсвязывающий фрагмент могут находиться в иммуноконъюгате, используемом в способах по данному изобретению. Анти-CD123 антитела или их антигенсвязывающие фрагменты были описаны (см., например, патент США № 10077313 B2, содержание которого включено в данный документ посредством ссылки в полном объеме). Анти-CD123 антитело или его антигенсвязывающий фрагмент может представлять собой антитело huCD123-6Gv4.7 («G4723A») (см. WO 2017/004025, WO 2017/004026 и PCT/US2018/052212, содержание каждого из которых включено в данный документ посредством ссылки в полном их объеме) или может содержать последовательности антитела G4723A, например, как указано ниже в Таблицах 1-3. Например, анти-CD123 антитело или его антигенсвязывающий фрагмент для использования в способах, предложенных в данном документе, могут содержать CDR-1, CDR-2 и CDR-3 вариабельной области тяжелой цепи, содержащие последовательности SEQ ID NO: 5, 6 и 7, соответственно, и/или CDR-1, CDR-2 и CDR-3 вариабельной области легкой цепи, содержащие последовательности SEQ ID NO: 8, 9 и 10, соответственно. Анти-CD123 антитело или его антигенсвязывающий фрагмент для использования в способах, предложенных в данном документе могут содержать домен вариабельной области тяжелой цепи, содержащий последовательность, представленную в SEQ ID NO: 1. Анти-CD123 антитело или его антигенсвязывающий фрагмент для использования в способах, предложенных в данном документе, могут содержать домен вариабельной области легкой цепи, содержащий последовательность, представленную в SEQ ID NO:2. Анти-CD123 антитело или его антигенсвязывающий фрагмент для использования в способах, предложенных в данном документе, могут содержать домен вариабельной области тяжелой цепи, содержащий последовательность, представленную в SEQ ID NO: 1, и домен вариабельной области легкой цепи, содержащий последовательность, представленную в SEQ ID NO:2. Анти-CD123 антитело или его антигенсвязывающий фрагмент для использования в способах, предложенных в данном документе, могут содержать тяжелую цепь, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO:3. Анти-CD123 антитело или его антигенсвязывающий фрагмент для использования в способах, предложенных в данном документе могут содержать легкую цепь, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO:4. Анти-CD123 антитело или его антигенсвязывающий фрагмент для использования в способах, предложенных в данном документе, могут содержать тяжелую цепь, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO:3, и легкую цепь, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO:4.[0120] As an example, an anti-CD123 antibody or antigen binding fragment thereof may be present in an immunoconjugate used in the methods of this invention. Anti-CD123 antibodies or antigen binding fragments thereof have been described (see, for example, US Patent No. 10077313 B2, the contents of which are incorporated herein by reference in their entirety). The anti-CD123 antibody or antigen binding fragment thereof may be the huCD123-6Gv4.7 (“G4723A”) antibody (see WO 2017/004025, WO 2017/004026 and PCT/US2018/052212, the contents of each of which are incorporated herein by references in their entirety) or may contain antibody sequences G4723A, for example, as listed below in Tables 1-3. For example, an anti-CD123 antibody or antigen binding fragment thereof for use in the methods provided herein may comprise heavy chain variable region CDR-1, CDR-2 and CDR-3 comprising the sequences SEQ ID NOs: 5, 6 and 7. respectively, and/or CDR-1, CDR-2 and CDR-3 of the light chain variable region comprising the sequences of SEQ ID NO: 8, 9 and 10, respectively. An anti-CD123 antibody or antigen binding fragment thereof for use in the methods provided herein may comprise a heavy chain variable region domain containing the sequence set forth in SEQ ID NO: 1. An anti-CD123 antibody or antigen binding fragment thereof for use in the methods provided herein herein may comprise a light chain variable region domain containing the sequence set forth in SEQ ID NO:2. An anti-CD123 antibody or antigen binding fragment thereof for use in the methods provided herein may comprise a heavy chain variable domain containing the sequence set forth in SEQ ID NO: 1 and a light chain variable domain containing the sequence set forth in SEQ ID NO:2. An anti-CD123 antibody or antigen binding fragment thereof for use in the methods provided herein may comprise a heavy chain comprising the sequence set forth in SEQ ID NO:3. An anti-CD123 antibody or antigen binding fragment thereof for use in the methods provided herein may comprise a light chain comprising the sequence set forth in SEQ ID NO:4. An anti-CD123 antibody or antigen binding fragment thereof for use in the methods provided herein may comprise a heavy chain comprising the sequence set forth in SEQ ID NO:3 and a light chain containing the sequence set forth in SEQ ID NO:4.
Таблица 1. Вариабельные области тяжелой и легкой цепей huCD123-6Gv4.7Table 1. Variable regions of the heavy and light chains of huCD123-6Gv4.7
(SEQ ID NO:2)
(SEQ ID NO:2)
Таблица 2. Полноразмерные тяжелая и легкая цепи huCD123-6Gv4.7-C442Table 2. Full-length heavy and light chains of huCD123-6Gv4.7-C442
Таблица 3. Определяющие комплементарность участки вариабельных областей тяжелой и легкой цепей huCD123-6Gv4.7Table 3. Complementarity determining regions of the variable regions of the heavy and light chains of huCD123-6Gv4.7
[0121] Анти-CD123 антитело или его антигенсвязывающий фрагмент для использования в способах, предложенных в данном документе, может связываться с эпитопом в границах аминокислот 205-346 CD123 человека.[0121] An anti-CD123 antibody or antigen binding fragment thereof for use in the methods provided herein can bind to an epitope within amino acids 205-346 of human CD123.
[0122] Анти-CD123 антитело или его антигенсвязывающий фрагмент для использования в способах, предложенных в данном документе, может быть получено рекомбинантными методами. Например, анти-CD123 антитело или его антигенсвязывающий фрагмент для использования в способах, предложенных в данном документе, может продуцироваться в линии клеток млекопитающего, например, в клетках яичника китайского хомячка (CHO).[0122] An anti-CD123 antibody or antigen binding fragment thereof for use in the methods provided herein can be produced by recombinant methods. For example, an anti-CD123 antibody or antigen binding fragment thereof for use in the methods provided herein can be produced in a mammalian cell line, such as Chinese hamster ovary (CHO) cells.
[0123] Анти-CD123 антитело или его антигенсвязывающий фрагмент для использования в способах, предложенных в данном документе может быть цистеин-модифицированным антителом или фрагментом. Цистеин-модифицированные антитела могут быть ковалентно конъюгированы с цитотоксическими агентами, представляющими интерес, для получения иммуноконъюгатов.[0123] An anti-CD123 antibody or antigen binding fragment thereof for use in the methods provided herein may be a cysteine-modified antibody or fragment. Cysteine-modified antibodies can be covalently conjugated to cytotoxic agents of interest to form immunoconjugates.
[0124] При использовании в данном документе, выражение «связанный с агентом связывания с клетками» или «связанный с анти-CD123 антителом или фрагментом» относится к молекуле конъюгата, содержащей по меньшей мере один цитотоксический агент, связанный с агентом связывания с клетками, например, анти-CD123 антителом или фрагментом, посредством пригодной связывающей группы или ее прекурсора. Линкеры включают, например, пептидные линкеры.[0124] As used herein, the expression “associated with a cell binding agent” or “associated with an anti-CD123 antibody or fragment” refers to a conjugate molecule containing at least one cytotoxic agent associated with a cell binding agent, for example , anti-CD123 antibody or fragment, by means of a suitable linking group or a precursor thereof. Linkers include, for example, peptide linkers.
[0125] Иммуноконъюгат может содержать несколько цитотоксических агентов, связанных с антителом или его антигенсвязывающим фрагментом. Как предусматривается в данном документе, в определенных случаях, от ппримерно 1 до примерно 3 молекул лекарственного средства, например, цитотоксических агентов, связаны с анти-CD123 антителом или его антигенсвязывающим фрагментом. В одном аспекте, иммуноконъюгат содержит 1, 2 или 3 цитотоксических агента на антитело или его антигенсвязывающий фрагмент.[0125] An immunoconjugate may contain multiple cytotoxic agents bound to an antibody or antigen binding fragment thereof. As provided herein, in certain cases, from about 1 to about 3 drug molecules, such as cytotoxic agents, are associated with an anti-CD123 antibody or antigen binding fragment thereof. In one aspect, the immunoconjugate contains 1, 2 or 3 cytotoxic agents per antibody or antigen binding fragment thereof.
[0126] Композиция, содержащая иммуноконъюгаты, может содержать иммуноконъюгаты с различным количеством связанных цитотоксических агентов на антитело или его антигенсвязывающий фрагмент. Таким образом, композиции, содержащие иммуноконъюгаты, могут содержать среднее число связанных цитотоксических агентов на антитело или его антигенсвязывающий фрагмент. В одном аспекте, фармацевтическая композиция, содержащая анти-CD123 иммуноконъюгаты, содержит от примерно 1 до примерно 3 цитотоксических агентов на анти-CD123 антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, от примерно 1,5 до примерно 2,5 цитотоксических агентов на анти-CD123 антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, от примерно 1,5 до примерно 2,1 цитотоксических агентов на анти-CD123 антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, или от примерно 1,5 до примерно 2,0 цитотоксических агентов на анти-CD123 антитело или его антигенсвязывающий фрагмент.[0126] A composition containing immunoconjugates may contain immunoconjugates with varying amounts of bound cytotoxic agents per antibody or antigen binding fragment thereof. Thus, compositions containing immunoconjugates may contain an average number of bound cytotoxic agents per antibody or antigen-binding fragment thereof. In one aspect, a pharmaceutical composition comprising anti-CD123 immunoconjugates contains from about 1 to about 3 cytotoxic agents per anti-CD123 antibody or antigen-binding fragment thereof, from about 1.5 to about 2.5 cytotoxic agents per anti-CD123 antibody, or an antigen binding fragment thereof, from about 1.5 to about 2.1 cytotoxic agents per anti-CD123 antibody or antigen binding fragment thereof, or from about 1.5 to about 2.0 cytotoxic agents per anti-CD123 antibody or antigen binding fragment thereof.
[0127] В некоторых случаях, фармацевтическая композиция для использования в способах, предложенных в данном документе, содержит анти-CD123 иммуноконъюгаты, содержащие от примерно 1 до примерно 3 цитотоксических агентов на антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, например, в которых среднее число цитотоксических агентов на антитело или его антигенсвязывающий фрагмент составляет от примерно 1 до примерно 3 (например, 1,0, 1,1, 1,2, 1,3, 1,4, 1,5, 1,6, 1,7, 1,8, 1,9, 2,0, 2,1, 2,2, 2,3, 2,4, 2,5, 2,6, 2,7, 2,8, 2,9, 3,0).[0127] In some cases, the pharmaceutical composition for use in the methods provided herein contains anti-CD123 immunoconjugates containing from about 1 to about 3 cytotoxic agents per antibody or antigen-binding fragment thereof, for example, in which the average number of cytotoxic agents per the antibody or antigen binding fragment thereof is from about 1 to about 3 (e.g., 1.0, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8 , 1.9, 2.0, 2.1, 2.2, 2.3, 2.4, 2.5, 2.6, 2.7, 2.8, 2.9, 3.0).
[0128] В некоторых случаях, фармацевтическая композиция для использования в способах, предложенных в данном документе, содержит анти-CD123 иммуноконъюгаты, содержащие в среднем примерно 1 ± 0,2, примерно 1,1 ± 0,2, примерно 1,2 ± 0,2, примерно 1,3 ± 0,2, примерно 1,4 ± 0,2, примерно 1,5 ± 0,2, примерно 1,6 ± 0,2, примерно 1,7 ± 0,2, примерно 1,8 ± 0,2, примерно 1,9 ± 0,2, примерно 2,0 ± 0,2, примерно 2,1 ± 0,2, 2,2 ± 0,2, 2,3 ± 0,2, 2,4 ± 0,2, 2,5 ± 0,2, или 2,6 ± 0,2 присоединенных молекул лекарственного средства (например, цитотоксических агентов) на антитело или его антигенсвязывающий фрагмент. В определенных аспектах, фармацевтическая композиция, предусматриваемая в данном документе, содержит анти-CD123 иммуноконъюгаты, содержащие в среднем от примерно 1,5 до 2,1 молекул лекарственного средства (например, цитотоксических агентов) на антитело.[0128] In some cases, the pharmaceutical composition for use in the methods provided herein contains anti-CD123 immunoconjugates containing an average of about 1 ± 0.2, about 1.1 ± 0.2, about 1.2 ± 0 ,2, approximately 1.3 ± 0.2, approximately 1.4 ± 0.2, approximately 1.5 ± 0.2, approximately 1.6 ± 0.2, approximately 1.7 ± 0.2, approximately 1 .8 ± 0.2, approximately 1.9 ± 0.2, approximately 2.0 ± 0.2, approximately 2.1 ± 0.2, 2.2 ± 0.2, 2.3 ± 0.2, 2.4 ± 0.2, 2.5 ± 0.2, or 2.6 ± 0.2 attached drug molecules (eg, cytotoxic agents) per antibody or antigen-binding fragment. In certain aspects, the pharmaceutical composition provided herein comprises anti-CD123 immunoconjugates containing an average of about 1.5 to 2.1 drug molecules (eg, cytotoxic agents) per antibody.
[0129] Антитела или их антигенсвязывающие фрагменты для использования в данном изобретении могут быть связаны с цитотоксическими агентами, например, посредством связи с аминогруппой боковой цепи Lys, тиольной группой боковой цепи Cys, или окисленным N-концом Ser/Thr. Цитотоксичные аагенты включают, например, ДНК-алкилирующие агенты такие как индолинобензодиазепиновые (IGN) ДНК-алкиляторы. В некоторых случаях, анти-CD123 иммуноконъюгат для использования в данном изобретении содержит DGN549-C.[0129] Antibodies or antigen-binding fragments thereof for use in this invention can be linked to cytotoxic agents, for example, by linkage to a Lys side chain amino group, a Cys side chain thiol group, or an oxidized Ser/Thr N-terminus. Cytotoxic agents include, for example, DNA alkylating agents such as indolinobenzodiazepine (IGN) DNA alkylating agents. In some cases, the anti-CD123 immunoconjugate for use in this invention contains DGN549-C.
Области применения и способыApplications and methods
[0130] Анти-CD123-иммуноконъюгаты являются полезными, например, при лечении гематологических злокачественных опухолей. Соответственно, данное изобретение относится к схеме введения доз анти-CD123 иммуноконъюгата (например, IMGN632) пациенту для лечения гематологической злокачественной опухоли. Лечение может приводить к снижению количества бластов костного мозга.[0130] Anti-CD123 immunoconjugates are useful, for example, in the treatment of hematological malignancies. Accordingly, the present invention relates to a dosing regimen of an anti-CD123 immunoconjugate (eg, IMGN632) to a patient for the treatment of a hematologic malignancy. Treatment may result in a decrease in the number of bone marrow blasts.
[0131] В определенных вариантах реализации, анти-CD123 иммуноконъюгат (например, IMGN632) вводят один раз за трехнедельный (21-дневный) цикл. В определенных вариантах реализации, анти-CD123 иммуноконъюгат (например, IMGN632) вводят три раза за трехнедельный цикл, например, в День 1, День 4 и День 8 21-дневного цикла.[0131] In certain embodiments, the anti-CD123 immunoconjugate (eg, IMGN632) is administered once per three-week (21-day) cycle. In certain embodiments, the anti-CD123 immunoconjugate (eg, IMGN632) is administered three times in a three-week cycle, for example, on Day 1, Day 4, and Day 8 of a 21-day cycle.
[0132] В определенных вариантах реализации, один цикл лечения является терапевтически эффективным. В определенных вариантах реализации, два цикла лечения являются терапевтически эффективными. В определенных вариантах реализации, от одного до четырех циклов лечения являются терапевтически эффективными.[0132] In certain embodiments, one cycle of treatment is therapeutically effective. In certain embodiments, two cycles of treatment are therapeutically effective. In certain embodiments, one to four cycles of treatment are therapeutically effective.
[0133] В некоторых вариантах реализации, пациенты могут проходить один трехнедельный (21-дневный) цикл лечения, например, при котором иммуноконъюгат вводят один раз за трехнедельный цикл или три раза за трехнедельный цикл. В некоторых вариантах реализации, пациенты могут проходить по меньшей мере два трехнедельных (21-дневных) цикла лечения, например, при которых иммуноконъюгат вводят один раз за трехнедельный цикл или три раза за трехнедельный цикл. В некоторых вариантах реализации, пациенты могут проходить по меньшей мере три трехнедельных (21-дневных) цикла лечения, например, при которых иммуноконъюгат вводят один раз за трехнедельный цикл или три раза за трехнедельный цикл. В некоторых вариантах реализации, пациенты могут проходить по меньшей мере четыре трехнедельных (21-дневных) цикла лечения, например, при которых иммуноконъюгат вводят один раз за трехнедельный цикл или три раза за трехнедельный цикл. В некоторых вариантах реализации, пациенты могут проходить по меньшей мере пять трехнедельных (21-дневных) циклов лечения, например, при которых иммуноконъюгат вводят один раз за трехнедельный цикл или три раза за трехнедельный цикл. В некоторых вариантах реализации, пациенты могут проходить по меньшей мере шесть трехнедельных (21-дневных) циклов лечения, например, при которых иммуноконъюгат вводят один раз за трехнедельный цикл или три раза за трехнедельный цикл. В некоторых вариантах реализации, пациенты могут проходить по меньшей мере семь трехнедельных (21-дневных) циклов лечения, например, при которых иммуноконъюгат вводят один раз за трехнедельный цикл или три раза за трехнедельный цикл. В некоторых вариантах реализации, пациенты могут проходить по меньшей мере восемь трехнедельных (21-дневных) циклов лечения, например, при которых иммуноконъюгат вводят один раз за трехнедельный цикл или три раза за трехнедельный цикл. В некоторых вариантах реализации, пациенты могут проходить по меньшей мере девять трехнедельных (21-дневных) циклов лечения, например, при которых иммуноконъюгат вводят один раз за трехнедельный цикл или три раза за трехнедельный цикл. В некоторых вариантах реализации, пациенты могут проходить по меньшей мере десять трехнедельных (21-дневных) циклов лечения, например, при которых иммуноконъюгат вводят один раз за трехнедельный цикл или три раза за трехнедельный цикл.[0133] In some embodiments, patients may undergo one three-week (21-day) treatment cycle, for example, in which the immunoconjugate is administered once per three-week cycle or three times per three-week cycle. In some embodiments, patients may undergo at least two three-week (21-day) treatment cycles, for example, in which the immunoconjugate is administered once per three-week cycle or three times per three-week cycle. In some embodiments, patients may undergo at least three three-week (21-day) treatment cycles, for example, in which the immunoconjugate is administered once per three-week cycle or three times per three-week cycle. In some embodiments, patients may undergo at least four three-week (21-day) treatment cycles, for example, in which the immunoconjugate is administered once per three-week cycle or three times per three-week cycle. In some embodiments, patients may undergo at least five three-week (21-day) treatment cycles, for example, in which the immunoconjugate is administered once per three-week cycle or three times per three-week cycle. In some embodiments, patients may undergo at least six three-week (21-day) treatment cycles, for example, in which the immunoconjugate is administered once per three-week cycle or three times per three-week cycle. In some embodiments, patients may undergo at least seven three-week (21-day) treatment cycles, for example, in which the immunoconjugate is administered once per three-week cycle or three times per three-week cycle. In some embodiments, patients may undergo at least eight three-week (21-day) treatment cycles, for example, in which the immunoconjugate is administered once per three-week cycle or three times per three-week cycle. In some embodiments, patients may undergo at least nine three-week (21-day) treatment cycles, for example, in which the immunoconjugate is administered once per three-week cycle or three times per three-week cycle. In some embodiments, patients may undergo at least ten three-week (21-day) treatment cycles, for example, in which the immunoconjugate is administered once per three-week cycle or three times per three-week cycle.
[0134] В некоторых вариантах реализации, пациенты могут проходить от одного до десяти трехнедельных (21-дневных) циклов лечения, например, при которых иммуноконъюгат вводят один раз за трехнедельный цикл или три раза за трехнедельный цикл. В некоторых вариантах реализации, пациенты могут проходить от двух до десяти трехнедельных (21-дневных) циклов лечения, например, при которых иммуноконъюгат вводят один раз за трехнедельный цикл или три раза за трехнедельный цикл. В некоторых вариантах реализации, пациенты могут проходить от трех до десяти трехнедельных (21-дневных) циклов лечения, например, при которых иммуноконъюгат вводят один раз за трехнедельный цикл или три раза за трехнедельный цикл. В некоторых вариантах реализации, пациенты могут проходить от четырех до десяти трехнедельных (21-дневных) циклов лечения, например, при которых иммуноконъюгат вводят один раз за трехнедельный цикл или три раза за трехнедельный цикл. В некоторых вариантах реализации, пациенты могут проходить от пяти до десяти трехнедельных (21-дневных) циклов лечения, например, при которых иммуноконъюгат вводят один раз за трехнедельный цикл или три раза за трехнедельный цикл.[0134] In some embodiments, patients may undergo one to ten three-week (21-day) treatment cycles, for example, in which the immunoconjugate is administered once per three-week cycle or three times per three-week cycle. In some embodiments, patients may undergo two to ten three-week (21-day) treatment cycles, for example, in which the immunoconjugate is administered once per three-week cycle or three times per three-week cycle. In some embodiments, patients may undergo three to ten three-week (21-day) treatment cycles, for example, in which the immunoconjugate is administered once per three-week cycle or three times per three-week cycle. In some embodiments, patients may undergo four to ten three-week (21-day) treatment cycles, for example, in which the immunoconjugate is administered once per three-week cycle or three times per three-week cycle. In some embodiments, patients may undergo five to ten three-week (21-day) treatment cycles, for example, in which the immunoconjugate is administered once per three-week cycle or three times per three-week cycle.
[0135] В определенных вариантах реализации, от примерно 0,015 мг/кг до примерно 1,0 мг/кг анти-CD123 иммуноконъюгата (например, IMGN632) вводят один раз за трехнедельный (21-дневный) цикл.[0135] In certain embodiments, from about 0.015 mg/kg to about 1.0 mg/kg of the anti-CD123 immunoconjugate (eg, IMGN632) is administered once per three-week (21-day) cycle.
[0136] В определенных вариантах реализации, от примерно 0,015 мг/кг до примерно 0,18 мг/кг анти-CD123 иммуноконъюгата (например, IMGN632) вводят один раз за трехнедельный (21-дневный) цикл.[0136] In certain embodiments, from about 0.015 mg/kg to about 0.18 mg/kg of the anti-CD123 immunoconjugate (eg, IMGN632) is administered once per three-week (21-day) cycle.
[0137] В определенных вариантах реализации, от 0,045 мг/кг до 0,18 мг/кг анти-CD123 иммуноконъюгата (например, IMGN632) вводят один раз за трехнедельный (21-дневный) цикл.[0137] In certain embodiments, 0.045 mg/kg to 0.18 mg/kg of anti-CD123 immunoconjugate (eg, IMGN632) is administered once per three-week (21-day) cycle.
[0138] В определенных вариантах реализации, от примерно 0,045 мг/кг до 0,3 мг/кг анти-CD123 иммуноконъюгата (например, IMGN632) вводят один раз за трехнедельный (21-дневный) цикл. В определенных вариантах реализации, от примерно 0,045 мг/кг до менее чем 0,3 мг/кг анти-CD123 иммуноконъюгата (например, IMGN632) вводят один раз за трехнедельный (21-дневный) цикл. В определенных вариантах реализации, от по меньшей мере 0,045 мг/кг до менее чем 0,3 мг/кг анти-CD123 иммуноконъюгата (например, IMGN632) вводят один раз за трехнедельный (21-дневный) цикл. В определенных вариантах реализации, от 0,045 мг/кг до 0,25 мг/кг анти-CD123 иммуноконъюгата (например, IMGN632) вводят один раз за трехнедельный (21-дневный) цикл. В определенных вариантах реализации, от 0,045 мг/кг до 0,2 мг/кг анти-CD123 иммуноконъюгата (например, IMGN632) вводят один раз за трехнедельный (21-дневный) цикл. В определенных вариантах реализации, от 0,045 мг/кг до 0,09 мг/кг анти-CD123 иммуноконъюгата (например, IMGN632) вводят один раз за трехнедельный (21-дневный) цикл.[0138] In certain embodiments, from about 0.045 mg/kg to 0.3 mg/kg of the anti-CD123 immunoconjugate (eg, IMGN632) is administered once per three-week (21-day) cycle. In certain embodiments, from about 0.045 mg/kg to less than 0.3 mg/kg of the anti-CD123 immunoconjugate (eg, IMGN632) is administered once per three-week (21-day) cycle. In certain embodiments, from at least 0.045 mg/kg to less than 0.3 mg/kg of the anti-CD123 immunoconjugate (eg, IMGN632) is administered once per three-week (21-day) cycle. In certain embodiments, 0.045 mg/kg to 0.25 mg/kg of an anti-CD123 immunoconjugate (eg, IMGN632) is administered once per three-week (21-day) cycle. In certain embodiments, 0.045 mg/kg to 0.2 mg/kg of anti-CD123 immunoconjugate (eg, IMGN632) is administered once per three-week (21-day) cycle. In certain embodiments, 0.045 mg/kg to 0.09 mg/kg of anti-CD123 immunoconjugate (eg, IMGN632) is administered once per three-week (21-day) cycle.
[0139] В определенных вариантах реализации, от примерно 0,18 мг/кг до 0,3 мг/кг анти-CD123 иммуноконъюгата (например, IMGN632) вводят один раз за трехнедельный (21-дневный) цикл. В определенных вариантах реализации, от примерно 0,18 мг/кг до менее чем 0,3 мг/кг анти-CD123 иммуноконъюгата (например, IMGN632) вводят один раз за трехнедельный (21-дневный) цикл. В определенных вариантах реализации, от по меньшей мере 0,18 мг/кг до менее чем 0,3 мг/кг анти-CD123 иммуноконъюгата (например, IMGN632) вводят один раз за трехнедельный (21-дневный) цикл. В определенных вариантах реализации, от 0,18 мг/кг до 0,25 мг/кг анти-CD123 иммуноконъюгата (например, IMGN632) вводят один раз за трехнедельный (21-дневный) цикл. В определенных вариантах реализации, от 0,18 мг/кг до 0,2 мг/кг анти-CD123 иммуноконъюгата (например, IMGN632) вводят один раз за трехнедельный (21-дневный) цикл.[0139] In certain embodiments, from about 0.18 mg/kg to 0.3 mg/kg of the anti-CD123 immunoconjugate (eg, IMGN632) is administered once per three-week (21-day) cycle. In certain embodiments, from about 0.18 mg/kg to less than 0.3 mg/kg of the anti-CD123 immunoconjugate (eg, IMGN632) is administered once per three-week (21-day) cycle. In certain embodiments, from at least 0.18 mg/kg to less than 0.3 mg/kg of the anti-CD123 immunoconjugate (eg, IMGN632) is administered once per three-week (21-day) cycle. In certain embodiments, 0.18 mg/kg to 0.25 mg/kg of anti-CD123 immunoconjugate (eg, IMGN632) is administered once per three-week (21-day) cycle. In certain embodiments, 0.18 mg/kg to 0.2 mg/kg of anti-CD123 immunoconjugate (eg, IMGN632) is administered once per three-week (21-day) cycle.
[0140] В определенных вариантах реализации, примерно 0,015 мг/кг анти-CD123 иммуноконъюгата (например, IMGN632) вводят один раз за трехнедельный (21-дневный) цикл. В определенных вариантах реализации, примерно 0,045 мг/кг анти-CD123 иммуноконъюгата (например, IMGN632) вводят один раз за трехнедельный (21-дневный) цикл. В определенных вариантах реализации, примерно 0,09 мг/кг анти-CD123 иммуноконъюгата (например, IMGN632) вводят один раз за трехнедельный (21-дневный) цикл. В определенных вариантах реализации, примерно 0,135 мг/кг анти-CD123 иммуноконъюгата (например, IMGN632) вводят один раз за трехнедельный (21-дневный) цикл. В определенных вариантах реализации, примерно 0,18 мг/кг анти-CD123 иммуноконъюгата (например, IMGN632) вводят один раз за трехнедельный (21-дневный) цикл. В определенных вариантах реализации, примерно 0,3 мг/кг анти-CD123 иммуноконъюгата (например, IMGN632) вводят один раз за трехнедельный (21-дневный) цикл. В определенных вариантах реализации, примерно 0,45 мг/кг анти-CD123 иммуноконъюгата (например, IMGN632) вводят один раз за трехнедельный (21-дневный) цикл. В определенных вариантах реализации, примерно 0,67 мг/кг анти-CD123 иммуноконъюгата (например, IMGN632) вводят один раз за трехнедельный (21-дневный) цикл. В определенных вариантах реализации, примерно 1,0 мг/кг анти-CD123 иммуноконъюгата (например, IMGN632) вводят один раз за трехнедельный (21-дневный) цикл.[0140] In certain embodiments, about 0.015 mg/kg of anti-CD123 immunoconjugate (eg, IMGN632) is administered once per three-week (21-day) cycle. In certain embodiments, about 0.045 mg/kg of the anti-CD123 immunoconjugate (eg, IMGN632) is administered once per three-week (21-day) cycle. In certain embodiments, about 0.09 mg/kg of the anti-CD123 immunoconjugate (eg, IMGN632) is administered once per three-week (21-day) cycle. In certain embodiments, about 0.135 mg/kg of the anti-CD123 immunoconjugate (eg, IMGN632) is administered once per three-week (21-day) cycle. In certain embodiments, about 0.18 mg/kg of the anti-CD123 immunoconjugate (eg, IMGN632) is administered once per three-week (21-day) cycle. In certain embodiments, about 0.3 mg/kg of the anti-CD123 immunoconjugate (eg, IMGN632) is administered once per three-week (21-day) cycle. In certain embodiments, about 0.45 mg/kg of the anti-CD123 immunoconjugate (eg, IMGN632) is administered once per three-week (21-day) cycle. In certain embodiments, approximately 0.67 mg/kg of the anti-CD123 immunoconjugate (eg, IMGN632) is administered once per three-week (21-day) cycle. In certain embodiments, about 1.0 mg/kg of anti-CD123 immunoconjugate (eg, IMGN632) is administered once per three-week (21-day) cycle.
[0141] В определенных вариантах реализации, примерно 0,19 мг/кг анти-CD123 иммуноконъюгата (например, IMGN632) вводят один раз за трехнедельный (21-дневный) цикл. В определенных вариантах реализации, примерно 0,2 мг/кг анти-CD123 иммуноконъюгата (например, IMGN632) вводят один раз за трехнедельный (21-дневный) цикл. В определенных вариантах реализации, примерно 0,21 мг/кг анти-CD123 иммуноконъюгата (например, IMGN632) вводят один раз за трехнедельный (21-дневный) цикл. В определенных вариантах реализации, примерно 0,22 мг/кг анти-CD123 иммуноконъюгата (например, IMGN632) вводят один раз за трехнедельный (21-дневный) цикл. В определенных вариантах реализации, примерно 0,23 мг/кг анти-CD123 иммуноконъюгата (например, IMGN632) вводят один раз за трехнедельный (21-дневный) цикл. В определенных вариантах реализации, примерно 0,24 мг/кг анти-CD123 иммуноконъюгата (например, IMGN632) вводят один раз за трехнедельный (21-дневный) цикл. В определенных вариантах реализации, примерно 0,25 мг/кг анти-CD123 иммуноконъюгата (например, IMGN632) вводят один раз за трехнедельный (21-дневный) цикл. В определенных вариантах реализации, примерно 0,26 мг/кг анти-CD123 иммуноконъюгата (например, IMGN632) вводят один раз за трехнедельный (21-дневный) цикл. В определенных вариантах реализации, примерно 0,27 мг/кг анти-CD123 иммуноконъюгата (например, IMGN632) вводят один раз за трехнедельный (21-дневный) цикл. В определенных вариантах реализации, примерно 0,28 мг/кг анти-CD123 иммуноконъюгата (например, IMGN632) вводят один раз за трехнедельный (21-дневный) цикл. В определенных вариантах реализации, примерно 0,29 мг/кг анти-CD123 иммуноконъюгата (например, IMGN632) вводят один раз за трехнедельный (21-дневный) цикл.[0141] In certain embodiments, about 0.19 mg/kg of anti-CD123 immunoconjugate (eg, IMGN632) is administered once per three-week (21-day) cycle. In certain embodiments, about 0.2 mg/kg of anti-CD123 immunoconjugate (eg, IMGN632) is administered once per three-week (21-day) cycle. In certain embodiments, about 0.21 mg/kg of the anti-CD123 immunoconjugate (eg, IMGN632) is administered once per three-week (21-day) cycle. In certain embodiments, about 0.22 mg/kg of the anti-CD123 immunoconjugate (eg, IMGN632) is administered once per three-week (21-day) cycle. In certain embodiments, about 0.23 mg/kg of the anti-CD123 immunoconjugate (eg, IMGN632) is administered once per three-week (21-day) cycle. In certain embodiments, about 0.24 mg/kg of anti-CD123 immunoconjugate (eg, IMGN632) is administered once per three-week (21-day) cycle. In certain embodiments, about 0.25 mg/kg of the anti-CD123 immunoconjugate (eg, IMGN632) is administered once per three-week (21-day) cycle. In certain embodiments, approximately 0.26 mg/kg of the anti-CD123 immunoconjugate (eg, IMGN632) is administered once per three-week (21-day) cycle. In certain embodiments, approximately 0.27 mg/kg of anti-CD123 immunoconjugate (eg, IMGN632) is administered once per three-week (21-day) cycle. In certain embodiments, approximately 0.28 mg/kg of anti-CD123 immunoconjugate (eg, IMGN632) is administered once per three-week (21-day) cycle. In certain embodiments, about 0.29 mg/kg of the anti-CD123 immunoconjugate (eg, IMGN632) is administered once per three-week (21-day) cycle.
[0142] В определенных вариантах реализации, от примерно 0,015 мг/кг до примерно 0,09 мг/кг анти-CD123 иммуноконъюгата (например, IMGN632) вводят три раза за трехнедельный цикл, например, в День 1, День 4 и День 8 21-дневного цикла. В определенных вариантах реализации, от примерно 0,015 мг/кг до примерно 0,045 мг/кг анти-CD123 иммуноконъюгата (например, IMGN632) вводят три раза за трехнедельный цикл, например, в День 1, День 4 и День 8 21-дневного цикла. В определенных вариантах реализации, от примерно 0,015 мг/кг до примерно 0,06 мг/кг анти-CD123 иммуноконъюгата (например, IMGN632) вводят три раза за трехнедельный цикл, например, в День 1, День 4 и День 8 21-дневного цикла. В определенных вариантах реализации, от примерно 0,045 мг/кг до примерно 0,09 мг/кг анти-CD123 иммуноконъюгата (например, IMGN632) вводят три раза за трехнедельный цикл, например, в День 1, День 4 и День 8 21-дневного цикла. [0142] In certain embodiments, from about 0.015 mg/kg to about 0.09 mg/kg of anti-CD123 immunoconjugate (e.g., IMGN632) is administered three times in a three-week cycle, for example, on Day 1, Day 4, and Day 8 21 -day cycle. In certain embodiments, from about 0.015 mg/kg to about 0.045 mg/kg of an anti-CD123 immunoconjugate (eg, IMGN632) is administered three times in a three-week cycle, for example, on Day 1, Day 4, and Day 8 of a 21-day cycle. In certain embodiments, from about 0.015 mg/kg to about 0.06 mg/kg of an anti-CD123 immunoconjugate (e.g., IMGN632) is administered three times in a three-week cycle, e.g., on Day 1, Day 4, and Day 8 of a 21-day cycle . In certain embodiments, from about 0.045 mg/kg to about 0.09 mg/kg of an anti-CD123 immunoconjugate (e.g., IMGN632) is administered three times in a three-week cycle, e.g., on Day 1, Day 4, and Day 8 of a 21-day cycle .
[0143] В определенных вариантах реализации, примерно 0,015 мг/кг анти-CD123 иммуноконъюгата (например, IMGN632) вводят три раза за трехнедельный цикл, например, в День 1, День 4 и День 8 21-дневного цикла. В определенных вариантах реализации, примерно 0,03 мг/кг анти-CD123 иммуноконъюгата (например, IMGN632) вводят три раза за трехнедельный цикл, например, в День 1, День 4 и День 8 21-дневного цикла. В определенных вариантах реализации, примерно 0,045 мг/кг анти-CD123 иммуноконъюгата (например, IMGN632) вводят три раза за трехнедельный цикл, например, в День 1, День 4 и День 8 21-дневного цикла. В определенных вариантах реализации, примерно 0,06 мг/кг анти-CD123 иммуноконъюгата (например, IMGN632) вводят три раза за трехнедельный цикл, например, в День 1, День 4 и День 8 21-дневного цикла. В определенных вариантах реализации, примерно 0,09 мг/кг анти-CD123 иммуноконъюгата (например, IMGN632) вводят три раза за трехнедельный цикл, например, в День 1, День 4 и День 8 21-дневного цикла.[0143] In certain embodiments, about 0.015 mg/kg of anti-CD123 immunoconjugate (eg, IMGN632) is administered three times in a three-week cycle, for example, on Day 1, Day 4, and Day 8 of a 21-day cycle. In certain embodiments, about 0.03 mg/kg of anti-CD123 immunoconjugate (eg, IMGN632) is administered three times in a three-week cycle, for example, on Day 1, Day 4, and Day 8 of a 21-day cycle. In certain embodiments, about 0.045 mg/kg of anti-CD123 immunoconjugate (eg, IMGN632) is administered three times in a three-week cycle, for example, on Day 1, Day 4, and Day 8 of a 21-day cycle. In certain embodiments, about 0.06 mg/kg of anti-CD123 immunoconjugate (eg, IMGN632) is administered three times in a three-week cycle, for example, on Day 1, Day 4, and Day 8 of a 21-day cycle. In certain embodiments, about 0.09 mg/kg of anti-CD123 immunoconjugate (eg, IMGN632) is administered three times in a three-week cycle, for example, on Day 1, Day 4, and Day 8 of a 21-day cycle.
[0144] В определенных вариантах реализации, от примерно 0,015 мг/кг до примерно 0,135 мг/кг анти-CD123 иммуноконъюгата (например, IMGN632) вводят три раза за трехнедельный цикл, например, в День 1, День 4 и День 8 21-дневного цикла. В определенных вариантах реализации, от примерно 0,045 мг/кг до примерно 0,135 мг/кг анти-CD123 иммуноконъюгата (например, IMGN632) вводят три раза за трехнедельный цикл, например, в День 1, День 4 и День 8 21-дневного цикла. В определенных вариантах реализации, примерно 0,135 мг/кг анти-CD123 иммуноконъюгата (например, IMGN632) вводят три раза за трехнедельный цикл, например, в День 1, День 4 и День 8 21-дневного цикла.[0144] In certain embodiments, from about 0.015 mg/kg to about 0.135 mg/kg of an anti-CD123 immunoconjugate (e.g., IMGN632) is administered three times in a three-week cycle, for example, on Day 1, Day 4, and Day 8 of a 21-day cycle. In certain embodiments, from about 0.045 mg/kg to about 0.135 mg/kg of the anti-CD123 immunoconjugate (eg, IMGN632) is administered three times in a three-week cycle, for example, on Day 1, Day 4, and Day 8 of a 21-day cycle. In certain embodiments, about 0.135 mg/kg of anti-CD123 immunoconjugate (eg, IMGN632) is administered three times in a three-week cycle, for example, on Day 1, Day 4, and Day 8 of a 21-day cycle.
[0145] В определенных вариантах реализации, от примерно 0,015 мг/кг до примерно 0,09 мг/кг анти-CD123 иммуноконъюгата (например, IMGN632) вводят два раза за трехнедельный цикл, например, в День 1 и День 8 21-дневного цикла. В определенных вариантах реализации, от примерно 0,015 мг/кг до примерно 0,045 мг/кг анти-CD123 иммуноконъюгата (например, IMGN632) вводят два раза за трехнедельный цикл, например, в День 1 и День 8 21-дневного цикла. В определенных вариантах реализации, от примерно 0,045 мг/кг до примерно 0,09 мг/кг анти-CD123 иммуноконъюгата (например, IMGN632) вводят два раза за трехнедельный цикл, например, в День 1 и День 8 21-дневного цикла.[0145] In certain embodiments, from about 0.015 mg/kg to about 0.09 mg/kg of an anti-CD123 immunoconjugate (e.g., IMGN632) is administered twice in a three-week cycle, for example, on Day 1 and Day 8 of a 21-day cycle . In certain embodiments, from about 0.015 mg/kg to about 0.045 mg/kg of an anti-CD123 immunoconjugate (eg, IMGN632) is administered twice in a three-week cycle, for example, on Day 1 and Day 8 of a 21-day cycle. In certain embodiments, from about 0.045 mg/kg to about 0.09 mg/kg of anti-CD123 immunoconjugate (eg, IMGN632) is administered twice in a three-week cycle, for example, on Day 1 and Day 8 of a 21-day cycle.
[0146] В определенных вариантах реализации, примерно 0,015 мг/кг анти-CD123 иммуноконъюгата (например, IMGN632) вводят два раза за трехнедельный цикл, например, в День 1 и День 8 21-дневного цикла. В определенных вариантах реализации, примерно 0,045 мг/кг анти-CD123 иммуноконъюгата (например, IMGN632) вводят два раза за трехнедельный цикл, например, в День 1 и День 8 21-дневного цикла. В определенных вариантах реализации, примерно 0,09 мг/кг анти-CD123 иммуноконъюгата (например, IMGN632) вводят два раза за трехнедельный цикл, например, в День 1 и День 8 21-дневного цикла.[0146] In certain embodiments, about 0.015 mg/kg of anti-CD123 immunoconjugate (eg, IMGN632) is administered twice in a three-week cycle, for example, on Day 1 and Day 8 of a 21-day cycle. In certain embodiments, about 0.045 mg/kg of anti-CD123 immunoconjugate (eg, IMGN632) is administered twice in a three-week cycle, for example, on Day 1 and Day 8 of a 21-day cycle. In certain embodiments, about 0.09 mg/kg of anti-CD123 immunoconjugate (eg, IMGN632) is administered twice in a three-week cycle, for example, on Day 1 and Day 8 of a 21-day cycle.
[0147] В определенных вариантах реализации, от примерно 0,015 мг/кг до примерно 0,135 мг/кг анти-CD123 иммуноконъюгата (например, IMGN632) вводят два раза за трехнедельный цикл, например, в День 1 и День 8 21-дневного цикла. В определенных вариантах реализации, от примерно 0,045 мг/кг до примерно 0,135 мг/кг анти-CD123 иммуноконъюгата (например, IMGN632) вводят два раза за трехнедельный цикл, например, в День 1 и День 8 21-дневного цикла. В определенных вариантах реализации, примерно 0,135 мг/кг анти-CD123 иммуноконъюгата (например, IMGN632) вводят два раза за трехнедельный цикл, например, в День 1 и День 8 21-дневного цикла.[0147] In certain embodiments, from about 0.015 mg/kg to about 0.135 mg/kg of the anti-CD123 immunoconjugate (eg, IMGN632) is administered twice in a three-week cycle, for example, on Day 1 and Day 8 of a 21-day cycle. In certain embodiments, from about 0.045 mg/kg to about 0.135 mg/kg of anti-CD123 immunoconjugate (eg, IMGN632) is administered twice in a three-week cycle, for example, on Day 1 and Day 8 of a 21-day cycle. In certain embodiments, about 0.135 mg/kg of anti-CD123 immunoconjugate (eg, IMGN632) is administered twice in a three-week cycle, for example, on Day 1 and Day 8 of a 21-day cycle.
[0148] Режимы введения, предусматриваемые в данном документе, могут быть использованы для лечения гематологической злокачественной опухоли у человека, например, способом, включающим введение субъекту терапевтически эффективного количества CD123-связывающего агента (например, субъекту, нуждающемуся в лечении). В некоторых вариантах реализации, гематологическая злокачественная опухоль имеет миелоидное происхождение. В некоторых вариантах реализации, гематологическая злокачественная опухоль имеет лимфоидное происхождение. В некоторых вариантах реализации, гематологическая злокачественная опухоль имеет как миелоидное, так и лимфоидное происхождение. В определенных вариантах реализации, гематологическая злокачественная опухоль представляет собой B-клеточную злокачественную опухоль. В определенных вариантах реализации, гематологическая злокачественная опухоль представляет собой CD123-экспрессирующую гематологическую злокачественную опухоль. В определенных вариантах реализации, гематологическую злокачественную опухоль выбирают из группы, состоящей из острого миелоидного лейкоза (ОМЛ), миелодиспластического синдрома (МДС), острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ), B-клеточного острого лимфобластного лейкоза (B-ОЛЛ), T-клеточного острого лимфобластного лейкоза (T ОЛЛ), хронического миелоидного лейкоза в бластном кризе/фазе (БК-ХМЛ) и бластной плазмацитоидной дендритноклеточной неоплазмы (БПДН).[0148] The administration regimens provided herein can be used to treat a hematologic malignancy in a human, for example, by a method comprising administering to a subject a therapeutically effective amount of a CD123 binding agent (eg, a subject in need of treatment). In some embodiments, the hematologic malignancy is of myeloid origin. In some embodiments, the hematologic malignancy is lymphoid in origin. In some embodiments, the hematologic malignancy is of both myeloid and lymphoid origin. In certain embodiments, the hematologic malignancy is a B-cell malignancy. In certain embodiments, the hematologic malignancy is a CD123-expressing hematologic malignancy. In certain embodiments, the hematologic malignancy is selected from the group consisting of acute myeloid leukemia (AML), myelodysplastic syndrome (MDS), acute lymphoblastic leukemia (ALL), B-cell acute lymphoblastic leukemia (B-ALL), T-cell acute lymphoblastic leukemia (T ALL), chronic myeloid leukemia in blast crisis/phase (BC-CML) and blast plasmacytoid dendritic cell neoplasm (BPDN).
[0149] В определенных вариантах реализации, гематологическая злокачественная опухоль представляет собой рецидивирующую гематологическую злокачественную опухоль. В определенных вариантах реализации, рецидив представляет собой первый рецидив. В определенных вариантах реализации, гематологическая злокачественная опухоль представляет собой рефрактерную гематологическую злокачественную опухоль. В определенных вариантах реализации, гематологическая злокачественная опухоль представляет собой первичную рефрактерную гематологическую злокачественную опухоль.[0149] In certain embodiments, the hematologic malignancy is a recurrent hematologic malignancy. In certain embodiments, the relapse is a first relapse. In certain embodiments, the hematologic malignancy is a refractory hematologic malignancy. In certain embodiments, the hematologic malignancy is a primary refractory hematologic malignancy.
[0150] В определенных вариантах реализации, гематологическая злокачественная опухоль представляет собой ОМЛ. В определенных вариантах реализации, ОМЛ представляет собой рецидивирующий ОМЛ. В определенных вариантах реализации, ОМЛ представляет собой рефрактерный ОМЛ. В определенных вариантах реализации, ОМЛ не является вторичным ОМЛ. В определенных вариантах реализации, субъект с ОМЛ является педиатрическим пациентом.[0150] In certain embodiments, the hematologic malignancy is AML. In certain embodiments, the AML is relapsed AML. In certain embodiments, the AML is refractory AML. In certain embodiments, the AML is not secondary AML. In certain embodiments, the subject with AML is a pediatric patient.
[0151] В определенных вариантах реализации, гематологическая злокачественная опухоль представляет собой БПДН. В определенных вариантах реализации, БПДН представляет собой рецидивирующую БПДН. В определенных вариантах реализации, БПДН представляет собой рефрактерную БПДН. В определенных вариантах реализации, БПДН представляет собой БПДН первой линии. Пациенты с БПДН первой линии (1L) определяются как (i) непригодные для интенсивной химиотерапии и/или (ii) непригодные для других одобренных нацеленных на CD123 терапий, например, SL-401. В определенных вариантах реализации, субъект с БПДН является педиатрическим пациентом.[0151] In certain embodiments, the hematologic malignancy is PDDN. In certain embodiments, BPDN is recurrent BPDN. In certain embodiments, the BPDN is a refractory BPDN. In certain embodiments, the BPDN is a first-line BPDN. Patients with first-line (1L) PDDN are defined as (i) unsuitable for intensive chemotherapy and/or (ii) unsuitable for other approved CD123-targeted therapies, such as SL-401. In certain embodiments, the subject with PDND is a pediatric patient.
[0152] В определенных вариантах реализации, гематологическая злокачественная опухоль представляет собой ОЛЛ. В определенных вариантах реализации, ОЛЛ представляет собой рецидивирующий ОЛЛ. В определенных вариантах реализации, ОЛЛ представляет собой рефрактерный ОЛЛ. В определенных вариантах реализации, субъект с ОЛЛ является педиатрическим пациентом.[0152] In certain embodiments, the hematologic malignancy is ALL. In certain embodiments, the ALL is relapsing ALL. In certain embodiments, the ALL is refractory ALL. In certain embodiments, the subject with ALL is a pediatric patient.
[0153] В определенных вариантах реализации, гематологическая злокачественная опухоль представляет собой МДС. В определенных вариантах реализации, МДС представляет собой МДС высокого риска.[0153] In certain embodiments, the hematologic malignancy is MDS. In certain embodiments, the MDS is a high-risk MDS.
[0154] В определенных вариантах реализации, гематологическая злокачественная опухоль представляет собой хронический миеломоноцитарный лейкоз (ХММЛ).[0154] In certain embodiments, the hematologic malignancy is chronic myelomonocytic leukemia (CMML).
[0155] В определенных вариантах реализации, гематологическая злокачественная опухоль представляет собой миелофиброз (МФ).[0155] In certain embodiments, the hematologic malignancy is myelofibrosis (MF).
[0156] В некоторых вариантах реализации, субъект является педиатрическим пациентом. Педиатрический пациент имеет возраст менее 18 лет. В некоторых вариантах реализации, педиатрический пациент имеет возраст по меньшей мере 2 года и менее 18 лет.[0156] In some embodiments, the subject is a pediatric patient. The pediatric patient is less than 18 years of age. In some embodiments, the pediatric patient is at least 2 years of age and less than 18 years of age.
[0157] В некоторых вариантах реализации, субъект имеет оценку функционального статуса по шкале Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) ≤1.[0157] In some embodiments, the subject has an Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status score of ≤1.
[0158] В некоторых вариантах реализации, субъект имеет неблагоприятную оценку генетического риска по классификации Европейской сети по изучению лейкозов (ELN), например, мутацию ASXL1, RUNX1 и/или FLT3-ITD. В некоторых вариантах реализации, субъект ранее получал неудачное лечение SL-401. В некоторых вариантах реализации, гематологическая злокачественная опухоль является рефрактерной к CLAG-M.[0158] In some embodiments, the subject has an unfavorable European Leukemia Network (ELN) genetic risk score, such as an ASXL1, RUNX1, and/or FLT3-ITD mutation. In some embodiments, the subject has previously received unsuccessful treatment with SL-401. In some embodiments, the hematologic malignancy is CLAG-M refractory.
[0159] В определенных вариантах реализации, гематологическая злокачественная опухоль является устойчивой к химиотерапии.[0159] In certain embodiments, the hematologic malignancy is resistant to chemotherapy.
[0160] В определенных вариантах реализации, гематологическая злокачественная опухоль является чувствительной к химиотерапии.[0160] In certain embodiments, the hematologic malignancy is sensitive to chemotherapy.
[0161] В некоторых вариантах реализации, по меньшей мере примерно 80% клеток гематологической злокачественной опухоли являются CD123+.[0161] In some embodiments, at least about 80% of the hematologic malignancy cells are CD123+.
[0162] В некоторых вариантах реализации, было определено до введения, что по меньшей мере 80% клеток гематологической злокачественной опухоли являются CD123+.[0162] In some embodiments, it is determined prior to administration that at least 80% of the hematologic malignancy cells are CD123+.
[0163] В некоторых случаях, субъект получал по меньшей мере одну предшествующую схему лечения рака. В некоторых случаях, субъект получал одну предшествующую схему лечения рака. В некоторых случаях, субъект получал две предшествующие схемы лечения рака. В некоторых случаях, субъект получал две предшествующие схемы лечения рака. В некоторых случаях, субъект получал не более шести предшествующих схем лечения рака. В некоторых случаях, субъект получал по меньшей мере одно предшествующее лечение, но не более шести предшествующих схем лечения рака. В некоторых случаях, субъект получал не более трех предшествующих схем лечения рака. В некоторых случаях, субъект получал по меньшей мере одно предшествующее лечение, но не более трех предшествующих схем лечения рака. В некоторых вариантах реализации, субъект ранее получал трансплантацию стволовых клеток.[0163] In some cases, the subject has received at least one prior cancer treatment regimen. In some cases, the subject had received one prior cancer treatment regimen. In some cases, the subject had received two prior cancer treatment regimens. In some cases, the subject had received two prior cancer treatment regimens. In some cases, the subject had received no more than six prior cancer treatment regimens. In some cases, the subject had received at least one prior treatment, but no more than six prior cancer treatment regimens. In some cases, the subject had received no more than three prior cancer treatment regimens. In some cases, the subject had received at least one prior treatment, but no more than three prior cancer treatment regimens. In some embodiments, the subject has previously received a stem cell transplant.
[0164] Как предусматривается в данном документе, анти-CD123 иммуноконъюгаты могут быть введены в фармацевтической композиции. В некоторых случаях, фармацевтическая композиция содержит анти-CD123 иммуноконъюгаты (например, IMGN632) и фармацевтически приемлемый носитель. Соответственно, в данном документе предусматриваются способы введения фармацевтических композиций, содержащих анти-CD123 иммуноконъюгаты (например, IMGN632), имеющие желаемую степень чистоты, в физиологически приемлемом носителе, эксципиенте или стабилизаторе (Remington's Pharmaceutical Sciences (1990) Mack Publishing Co., Easton, PA). Приемлемые носители, эксципиенты или стабилизаторы являются нетоксичными для реципиентов в используемых дозировках и концентрациях (см., например, Gennaro, Remington: The Science and Practice of Pharmacy with Facts and Comparisons: Drugfacts Plus, 20th ed. (2003); Ansel et al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 7th ed., Lippencott Williams and Wilkins (2004); Kibbe et al., Handbook of Pharmaceutical Excipients, 3rd ed., Pharmaceutical Press (2000)). Указанные композиции, предназначенные для использования путем in vivo введения, могут быть стерильными. Это может быть легко обеспечено путем фильтрации через, например, мембраны для стерильной фильтрации.[0164] As provided herein, anti-CD123 immunoconjugates can be administered in a pharmaceutical composition. In some cases, the pharmaceutical composition contains anti-CD123 immunoconjugates (eg, IMGN632) and a pharmaceutically acceptable carrier. Accordingly, provided herein are methods of administering pharmaceutical compositions containing anti-CD123 immunoconjugates (eg, IMGN632) having the desired degree of purity in a physiologically acceptable carrier, excipient or stabilizer (Remington's Pharmaceutical Sciences (1990) Mack Publishing Co., Easton, PA ). Acceptable carriers, excipients or stabilizers are nontoxic to recipients at the dosages and concentrations used (see, for example, Gennaro, Remington: The Science and Practice of Pharmacy with Facts and Comparisons: Drugfacts Plus, 20th ed. (2003); Ansel et al. , Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 7th ed., Lippencott Williams and Wilkins (2004); Kibbe et al., Handbook of Pharmaceutical Excipients, 3rd ed., Pharmaceutical Press (2000)). Said compositions intended for use by in vivo administration may be sterile. This can be easily achieved by filtration through, for example, sterile filtration membranes.
[0165] В некоторых вариантах реализации, пациенты, получающие анти-CD123 иммуноконъюгат, как раскрыто в данном документе, получают предварительное лечение кортикостероидом. Соответственно, в некоторых вариантах реализации, способы, предусматриваемые в данном документе, включают введение пациенту кортикостероида перед введением пациенту анти-CD123 иммуноконъюгата. В некоторых случаях, кортикостероид может быть выбран из группы, состоящей из преднизона, преднизолона, метилпреднизолона, бекламетазона, бетаметазона, дексаметазона, флудрокортизона, гидрокортизона и триамцинолона. В некоторых случаях кортикостероид вводят внутривенно. В некоторых случаях, стероид вводят перорально.[0165] In some embodiments, patients receiving an anti-CD123 immunoconjugate as disclosed herein are pretreated with a corticosteroid. Accordingly, in some embodiments, the methods provided herein include administering a corticosteroid to a patient prior to administering an anti-CD123 immunoconjugate to the patient. In some cases, the corticosteroid may be selected from the group consisting of prednisone, prednisolone, methylprednisolone, beclamethasone, betamethasone, dexamethasone, fludrocortisone, hydrocortisone and triamcinolone. In some cases, the corticosteroid is given intravenously. In some cases, the steroid is administered orally.
[0166] Например, в некоторых вариантах реализации, пациенты, получающие анти-CD123 иммуноконъюгат, как раскрыто в данном документе, получают предварительное лечение дифенгидрамином. В некоторых вариантах реализации, пациенты, получающие анти-CD123 иммуноконъюгат, как раскрыто в данном документе, получают предварительное лечение 25-50 мг дифенгидрамина. В некоторых вариантах реализации, дифенгидрамин вводят внутривенно. В некоторых вариантах реализации, дифенгидрамин вводят перорально. Соответственно, в некоторых вариантах реализации, способы, предусматриваемые в данном документе, включают введение пациенту дифенгидрамина перед введением пациенту анти-CD123 иммуноконъюгата.[0166] For example, in some embodiments, patients receiving an anti-CD123 immunoconjugate as disclosed herein are pretreated with diphenhydramine. In some embodiments, patients receiving an anti-CD123 immunoconjugate as disclosed herein are pretreated with 25-50 mg of diphenhydramine. In some embodiments, diphenhydramine is administered intravenously. In some embodiments, diphenhydramine is administered orally. Accordingly, in some embodiments, the methods provided herein include administering diphenhydramine to a patient prior to administering an anti-CD123 immunoconjugate to the patient.
[0167] В некоторых вариантах реализации, пациенты, получающие анти-CD123 иммуноконъюгат, как раскрыто в данном документе, получают предварительное лечение ацетаминофеном. В некоторых вариантах реализации, пациенты, получающие анти-CD123 иммуноконъюгат, как раскрыто в данном документе, получают предварительное лечение 325-650 мг ацетаминофена. В некоторых вариантах реализации, ацетаминофен вводят внутривенно. В некоторых вариантах реализации, ацетаминофен вводят перорально. Соответственно, в некоторых вариантах реализации, способы, предусматриваемые в данном документе, включают введение пациенту ацетаминофена перед введением пациенту анти-CD123 иммуноконъюгата.[0167] In some embodiments, patients receiving an anti-CD123 immunoconjugate as disclosed herein are pretreated with acetaminophen. In some embodiments, patients receiving an anti-CD123 immunoconjugate as disclosed herein are pretreated with 325-650 mg of acetaminophen. In some embodiments, acetaminophen is administered intravenously. In some embodiments, acetaminophen is administered orally. Accordingly, in some embodiments, the methods provided herein include administering acetaminophen to a patient prior to administering an anti-CD123 immunoconjugate to the patient.
[0168] В некоторых вариантах реализации, пациенты, получающие анти-CD123 иммуноконъюгат, как раскрыто в данном документе, получают предварительное лечение парацетамолом. В некоторых вариантах реализации, пациенты, получающие анти-CD123 иммуноконъюгат, как раскрыто в данном документе, получают предварительное лечение 325-650 мг парацетамола. В некоторых вариантах реализации, парацетамол вводят внутривенно. В некоторых вариантах реализации, парацетамол вводят перорально. Соответственно, в некоторых вариантах реализации, способы, предусматриваемые в данном документе, включают введение пациенту парацетамола перед введением пациенту анти-CD123 иммуноконъюгата.[0168] In some embodiments, patients receiving an anti-CD123 immunoconjugate as disclosed herein are pretreated with paracetamol. In some embodiments, patients receiving an anti-CD123 immunoconjugate as disclosed herein are pretreated with 325-650 mg of paracetamol. In some embodiments, paracetamol is administered intravenously. In some embodiments, paracetamol is administered orally. Accordingly, in some embodiments, the methods provided herein include administering paracetamol to a patient prior to administering an anti-CD123 immunoconjugate to the patient.
[0169] В некоторых вариантах реализации, пациенты, получающие анти-CD123 иммуноконъюгат, как раскрыто в данном документе, получают предварительное лечение дексаметазоном. В некоторых вариантах реализации, пациенты, получающие анти-CD123 иммуноконъюгат, как раскрыто в данном документе, получают предварительное лечение 8 мг дексаметазона. В некоторых вариантах реализации, дексаметазон вводят внутривенно. В некоторых вариантах реализации, дексаметазон вводят перорально. Соответственно, в некоторых вариантах реализации, способы, предусматриваемые в данном документе, включают введение пациенту дексаметазон перед введением пациенту анти-CD123 иммуноконъюгата.[0169] In some embodiments, patients receiving an anti-CD123 immunoconjugate as disclosed herein are pretreated with dexamethasone. In some embodiments, patients receiving an anti-CD123 immunoconjugate as disclosed herein are pretreated with 8 mg dexamethasone. In some embodiments, dexamethasone is administered intravenously. In some embodiments, dexamethasone is administered orally. Accordingly, in some embodiments, the methods provided herein include administering dexamethasone to a patient prior to administering an anti-CD123 immunoconjugate to the patient.
ПРИМЕРЫEXAMPLES
[0170] Подразумевается, что примеры и варианты реализации, описанные в данном документе, предназначены только для иллюстративных целей, и что различные их модификации или изменения, которые могут быть предложены квалифицированными специалистами в данной области техники, должны быть включены в дух и объем данной заявки.[0170] It is understood that the examples and embodiments described herein are for illustrative purposes only, and that various modifications or variations thereof as may be suggested by those skilled in the art are intended to be included within the spirit and scope of this application. .
Пример 1:Example 1:
Дизайн клинического исследования фазы 1Phase 1 clinical trial design
[0171] Многоцентровое открытое исследование IMGN632 фазы 1 было разработано для оценки эффектов внутривенного введения IMGN632 взрослым пациентам с рекуррентным или рецидивирующим CD123+ ОМЛ и другими CD123+ гематологическими злокачественными опухолями. Схема исследований фазы 1 представлена на Фиг. 1. Дизайн исследования включал фазу эскалации дозы для определения максимально переносимой дозы (МПД), и затем расширенные когорты получали лечение при МПД. Как описано более подробно ниже, фаза эскалации дозы включала две схемы введения. По Схеме A, IMGN632 вводили внутривенно через каждые три недели (раз в 3 недели, Q3W) в День 1 каждого 21-дневного цикла. По Схеме B, IMGN632 вводят внутривенно два или три раза через каждые три недели, т.е. в Дни 1 и 8 каждого 21-дневного цикла или в Дни 1, 4 и 7 каждого 21-дневного цикла.[0171] A multicenter, open-label, phase 1 study of IMGN632 was designed to evaluate the effects of intravenous IMGN632 in adult patients with recurrent or recurrent CD123+ AML and other CD123+ hematologic malignancies. The phase 1 study design is shown in Fig. 1. The study design included a dose escalation phase to determine the maximum tolerated dose (MTD), and then expansion cohorts were treated at MTD. As described in more detail below, the dose escalation phase included two dosing regimens. In Schedule A, IMGN632 was administered intravenously every three weeks (Q3W) on Day 1 of each 21-day cycle. In Schedule B, IMGN632 is administered intravenously two or three times every three weeks, i.e. on Days 1 and 8 of each 21-day cycle or on Days 1, 4 and 7 of each 21-day cycle.
СубъектыSubjects
[0172] Пациентов с рекуррентным или рецидивирующим CD123+ ОМЛ или БПДН по когортам идентифицируют на основании следующих критериев включения и исключения.[0172] Patients with recurrent or relapsed CD123+ AML or PDDN by cohort are identified based on the following inclusion and exclusion criteria.
Критерии включения:Inclusion criteria:
• Пациенты при эскалации дозы и во всех расширенных когортах, за исключением первого рецидива ОМЛ, могли получать до трех предшествующих линий терапии. Пациенты с рецидивирующим ОМЛ (только для применения ранее установленной максимальной переносимой дозы в расширенной популяции) получали до двух предшествующих линий терапии.• Patients in dose escalation and all expansion cohorts except first relapse AML could have received up to three prior lines of therapy. Patients with relapsed AML (using the previously established maximum tolerated dose in the expansion population only) had received up to two prior lines of therapy.
• Эскалация дозы - Рецидивирующий или рефрактерный ОМЛ (за исключением острого промиелоцитарного лейкоза) или БПДН, на основании классификации Всемирной организации здравоохранения. Все пациенты, зачисленные в эти исследования, имели CD123+ заболевание.• Dose escalation - Relapsed or refractory AML (excluding acute promyelocytic leukemia) or PDDN, based on World Health Organization classification. All patients enrolled in these studies had CD123+ disease.
• Когорта расширенного применения дозы №1 - Пациенты с рецидивом CD123+ БПДН. Пациенты с предшествующими Cd123-нацеливающими агентами допускаются, при условии, что бласты сохраняют детектируемую экспрессию CD123.• Extended Dose Cohort #1 - Patients with relapsed CD123+ PDDN. Patients with prior Cd123-targeting agents are eligible, provided that the blasts retain detectable CD123 expression.
• Когорта расширенного применения дозы №2 - Пациенты с первым рецидивом CD123+ ОМЛ.• Extended Dose Cohort #2 - Patients with first relapse CD123+ AML.
• Когорта расширенного применения дозы №3 - Пациенты с рецидивом CD123+ ОЛЛ.• Extended Dose Cohort #3 - Patients with relapsed CD123+ ALL.
• Когорта расширенного применения дозы №4 - Пациенты с рецидивом CD123+ «других» гематологических злокачественных опухолей, не включенные в вышеуказанные когорты (например, МДС высокого риска/очень высокого риска, миелопролиферативные новообразования (MPN), ХММЛ, ХМЛ с бластным кризом). Могут быть рассмотрены другие CD123+ злокачественные опухоли.• Extended Dose Cohort #4 - Patients with relapsed CD123+ “other” hematologic malignancies not included in the above cohorts (eg, high-risk/very high-risk MDS, myeloproliferative neoplasms (MPN), CMML, CML with blast crisis). Other CD123+ malignancies may be considered.
Критерии исключения:Exclusion criteria:
• Исключаются пациенты с доступными терапиями стандартного лечения.• Patients with available standard of care therapies are excluded.
• Исключаются пациенты с ОМЛ с активным заболеванием центральной нервной системы (ЦНС).• AML patients with active central nervous system (CNS) disease are excluded.
• Исключаются пациенты с историей веноокклюзионной болезни печени.• Patients with a history of veno-occlusive liver disease are excluded.
• Пациенты с историей синдрома повышенной проницаемости капилляров 3-4 степени или экстракардиального отека не включались в исследования, например, связанные с SL-401 или другой этиологией исключаются.• Patients with a history of grade 3-4 capillary leak syndrome or extracardiac edema were not included in the studies, eg those associated with SL-401 or other etiologies were excluded.
• Исключаются пациенты с инфарктом миокарда в течение шести месяцев, предшествующих набору участников, или с сердечной недостаточностью класса III или IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, неконтролируемой стенокардией, тяжелыми неконтролируемыми желудочковыми аритмиями, или электрокардиографически подтверждаемой острой ишемией или активными аномалиями проводящей системы в период, предшествующий включению в исследование.• Patients were excluded with myocardial infarction within six months prior to recruitment, or with New York Heart Association class III or IV heart failure, uncontrolled angina, severe uncontrolled ventricular arrhythmias, or electrocardiographically documented acute ischemia or active conduction system abnormalities during the period prior to inclusion in the study.
• Исключаются пациенты, получавшие любую противораковую терапию, включая химиотерапию, иммунотерапию, радиотерапию, гормональными, биологическими или любыми исследовательскими агентами на протяжении 14 дней или пяти периодов полувыведения, в зависимости от того, что из них больше (за исключением гидроксимочевины), предшествующих введению лекарственного средства данного исследования.• Patients who received any anticancer therapy, including chemotherapy, immunotherapy, radiotherapy, hormonal, biological, or any investigational agents within 14 days or five half-lives, whichever is greater, prior to drug administration are excluded. means of this research.
ЛечениеTreatment
[0173] Пациенты получали схему премедикации перед каждой инфузией IMGN632. Премедикация включает (i) 25-50 мг дифенгидрамина (внутривенно (в/в) или перорально [п/о]); (ii) 325-650 мг ацетаминофена или парацетамола (в/в или п/о) и/или (iii) 8 мг дексаметазона (п/о или в/в). Если индивидуальным пациентам требовалось более интенсивное или альтернативное лечение для предотвращения инфузионных реакций (например, другой кортикостероид, другая доза любого агента), то схема могла быть модифицирована в соответствии со стандартной установленной практикой.[0173] Patients received a premedication regimen before each IMGN632 infusion. Premedication includes (i) 25–50 mg diphenhydramine (intravenously (IV) or orally [PO]); (ii) 325-650 mg acetaminophen or paracetamol (IV or po) and/or (iii) 8 mg dexamethasone (po or IV). If individual patients required more intensive or alternative treatment to prevent infusion reactions (eg, different corticosteroid, different dose of any agent), then the regimen could be modified according to standard established practice.
[0174] Планируемое лечение состояло из двух циклов (т.е., в общей сложности шесть недель), причем вторые дозы вводились пациентам через по меньшей мере 21 день после их первых доз. Дополнительные циклы, например, до 10 или больше в общей сложности, могут вводиться пациентам, получающим полезный эффект от такой схемы.[0174] The planned treatment consisted of two cycles (i.e., a total of six weeks), with second doses administered to patients at least 21 days after their first doses. Additional cycles, for example up to 10 or more in total, may be administered to patients benefiting from such a regimen.
[0175] В целях данного исследования, период проведения наблюдений безопасности продолжался с того момента, когда пациент давал информированное согласие на участие в исследовании, до последнего визита к врачу в рамках наблюдений безопасности. Пациенты, которые выходили из исследований по причинам, отличным от прогрессирования заболевания (ПЗ), проходили процедуры оценки заболевания (аспираты костного мозга или анализы крови [клинический анализ крови с подсчётом форменных элементов]) через каждые 12 недель (± три недели) до документального подтверждения ПЗ, начала проведения последующей противораковой терапии, или на протяжении одного года с момента последней оценки их опухоли, в зависимости от того, что наступит раньше. После документального подтверждения ПЗ или начала проведения новой противораковой терапии, с пациентом связываются каждые 12 недель (± три недели) с целью последующего проведения противораковой терапии, а также для определения выживаемости до одного года после первой дозы исследуемого препарата (IMGN632) для последнего пациента.[0175] For the purposes of this study, the safety observation period extended from the time the patient provided informed consent to participate in the study until the last safety observation visit. Patients who withdrew from studies for reasons other than disease progression (DP) had disease assessment procedures (bone marrow aspirates or blood tests [CBC]) every 12 weeks (± three weeks) until documented PZ, initiation of subsequent anticancer therapy, or for one year from the last evaluation of their tumor, whichever comes first. After documentation of PD or initiation of new cancer therapy, the patient is contacted every 12 weeks (± three weeks) for subsequent cancer therapy and to determine survival up to one year after the first dose of study drug (IMGN632) for the last patient.
Фармакокинетические анализыPharmacokinetic assays
[0176] Образцы крови брали в предварительно определенные моменты времени для оценки фармакокинетики (ФК) IMGN632, общего содержания антитела и свободной полезной нагрузки. Также оценивали метаболиты IMGN632.[0176] Blood samples were collected at predetermined time points to assess IMGN632 pharmacokinetics (PK), total antibody content, and free payload. Metabolites of IMGN632 were also assessed.
Оценки безопасностиSecurity ratings
[0177] Безопасность оценивают по зарегистрированным/вызванным нежелательным явлениям (НЯ), результатам лабораторных исследований, включая гематологию и биохимический анализ крови, основным жизненным показателям, физикальному обследованию и электрокардиограмме/эхокардиограмме, по показаниям. Оценка НЯ, возникших на фоне лечения (НЯФЛ), включала серьезные НЯ (СНЯ), НЯ, приводящие к прекращению приема исследуемого лекарственного средства, и НЯ, связанные с исследуемым лекарственным средством. Все НЯ, возникающие с момента информированного согласия до 30 дней после последнего введения исследуемого лекарственного средства, регистрировались, независимо от серьезности, тяжести или связи с исследуемым лекарственным средством.[0177] Safety is assessed by reported/emerged adverse events (AEs), laboratory results including hematology and blood chemistry, vital signs, physical examination, and electrocardiogram/echocardiogram, as indicated. The evaluation of treatment-emergent AEs (TEAEs) included serious AEs (SAEs), AEs leading to discontinuation of the study drug, and AEs related to the study drug. All AEs occurring from the time of informed consent until 30 days after the last study drug administration were recorded, regardless of severity, severity, or relationship to the study drug.
[0178] Пациенты, у которых развивалась дозолимитирующая токсичность (ДЛТ), могли продолжать лечение при пониженном уровне дозы (как минимум, снижение по меньшей мере одной дозы), если НЯФЛ возвращались к исходному уровню или снижались до ≤2 степени. Определения ДЛТ приведены в Таблице 4 ниже.[0178] Patients who developed dose-limiting toxicity (DLT) could continue treatment at a reduced dose level (at a minimum, a reduction of at least one dose) if TEAEs returned to baseline or were reduced to ≤grade 2. Definitions of DLT are given in Table 4 below.
Таблица 4: Дозолимитирующие токсичности (ДЛТ) и нежелательные явления (НЯ)Table 4: Dose-limiting toxicities (DLTs) and adverse events (AEs)
Аплазия (т.е., клеточность костного мозга <5%), которая не восстанавливается в течение 42 дней после первого дня IMGN632.
Отсутствие восстановления количественных показателей при продемонстрированной активности костного мозга не считается ДЛТ.Failure to recover an absolute neutrophil count (ANC) of ≥0.5 x 109/L and/or a platelet count of ≥25 x 109/L when bone marrow values otherwise indicate remission by day 42 after the first day of IMGN632.
Aplasia (ie, bone marrow cellularity <5%) that does not recover within 42 days after the first day of IMGN632.
Failure to restore quantitative parameters with demonstrated bone marrow activity is not considered EBRT.
Диарея ≥3 степени по CTCAE несмотря на использование оптимальных противодиарейных средствVomiting or nausea of ≥Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) grade 3 despite use of optimal antiemetics.
Diarrhea CTCAE grade ≥3 despite use of optimal antidiarrheals
Для любой дозолимитирующей печеночной токсичности необходимо проводить оценку для определения лежащей в основе этиологии и исключения вызванного лекарственными средствами повреждения печени (закон Хая).Bilirubin, alanine aminotransferase (ALT) or aspartate aminotransferase (AST) ≥5 × FN (excluding isolated elevations - see below)
For any dose-limiting liver toxicity, evaluation should be performed to determine the underlying etiology and rule out drug-induced liver injury (High's Law).
Тошнота, рвота или диарея 3 степени, не требующие энтерального кормления через зонд, полностью парентерального питания (ППП) или госпитализации
Инфекция 3 или 4 степени, кровотечение или другие ожидаемые прямые осложнения цитопений вследствие активного лейкоза
Фебрильная нейтропения 3 или 4 степени
Инфузионная реакция 3 степени, включая синдром высвобождения цитокинов (СВЦ), в случае успешного ведения, и которая разрешается в течение 72 часов
Синдром лизиса опухоли (СЛО) 3 или 4 степени, при успешном клиническом ведении, и разрешающийся в течение 7 дней без ишемического поражения органовFatigue, asthenia, anorexia, grade 3 fever or constipation
Grade 3 nausea, vomiting, or diarrhea not requiring enteral tube feeding, total parenteral nutrition (TPN), or hospitalization
Grade 3 or 4 infection, bleeding, or other expected direct complications of cytopenias due to active leukemia
Febrile neutropenia grade 3 or 4
Grade 3 infusion reaction, including cytokine release syndrome (CRS), if managed successfully and which resolves within 72 hours
Tumor lysis syndrome (TLS) grade 3 or 4, with successful clinical management, and resolving within 7 days without ischemic organ damage
Противоопухолевая активностьAntitumor activity
[0179] Проводят оценки ответа для определения дифференциальных показателей и биомаркеров на аспиратах костного мозга, взятых в День 21 ± 7 дней Цикла 1. Последующие аспираты костного мозга берут приблизительно каждые 1-2 цикла, по клиническим показаниям, и при контрольном посещении врача через 30 дней. Собирают данные в случае, когда взятие аспиратов костного мозга осуществляется чаще. Повторные пробы костного мозга не требуются, если отсутствие ответа (ПР без минимального остаточного заболевания [ПВМОЗ-], ПР, ПР с частичным выздоровлением [ЧВ], клиническая ПР [только ПКР; БПДН], или частичная ремиссия/ответ [ЧР]) или ПЗ будет однозначно диагностировано на основании анализов периферической крови, или если исследователь считает анализ костного мозга неинформативным в какой-либо момент времени.[0179] Conduct response assessments to determine differentials and biomarkers on bone marrow aspirates collected on Day 21 ± 7 days of Cycle 1. Subsequent bone marrow aspirates are collected approximately every 1-2 cycles, as clinically indicated, and at the 30 follow-up visit. days. Data are collected when bone marrow aspirates are taken more frequently. Repeat bone marrow samples are not required if no response (CR without minimal residual disease [PRMD-], CR, CR with partial recovery [CR], clinical CR [RCC only; RPDN], or partial remission/response [PR]) or PD will be definitively diagnosed based on peripheral blood tests or if the investigator finds the bone marrow test to be inconclusive at any point in time.
Пример 2:Example 2:
Схема A - Введение IMGN632 один раз за 21-дневный циклSchedule A - Administration of IMGN632 once per 21-day cycle
[0180] Начальная доза IMGN632 в Схеме A составляет 0,015 мг/кг. Дозы от 0,015 мг/кг до 1,0 мг/кг были определены, как описано в Таблице 5.[0180] The starting dose of IMGN632 in Schedule A is 0.015 mg/kg. Doses from 0.015 mg/kg to 1.0 mg/kg were determined as described in Table 5.
Таблица 5: Планируемые когорты эскалации дозы Схемы АTable 5: Planned Dose Escalation Cohorts of Regimen A
Результатыresults
Критерии ответа на ОМЛ и другие гемовые злокачественные опухоли, за исключением БПДН:Response criteria for AML and other heme malignancies excluding PDDN:
[0181] Для пациентов с ОМЛ и другими гемовыми злокачественными опухолями, за исключением БПДН, субъектов оценивали как имеющих (i) полную ремиссию (ПР) без минимального остаточного заболевания (ПВМОЗ-); (ii) полную ремиссию, (iii) полную ремиссию с частичным выздоровлением (ЧВ); (iv) состояние без морфологического лейкоза; (v) частичную ремиссию (ЧР); (vi) рецидив после полного ответа; (vii) стабильное заболевание (СЗ); или (viii) прогрессирующее заболевание (ПЗ). Пациентов также оценивали как имеющих ПРг.[0181] For patients with AML and other heme malignancies excluding PDDN, subjects were assessed as having (i) complete remission (CR) without minimal residual disease (MRRD-); (ii) complete remission, (iii) complete remission with partial recovery (CR); (iv) condition without morphological leukemia; (v) partial remission (PR); (vi) relapse after complete response; (vii) stable disease (SD); or (viii) progressive disease (PD). Patients were also assessed as having PRG.
[0182] Полная ремиссия (ПР) для ОМЛ и других гемовых злокачественных опухолей, за исключением БПДН, требует все из следующих показателей: морфологическая ПР <5% бластов; абсолютное количество нейтрофилов >1000/мкл; тромбоциты ≥100000/мкл; пациент не зависит от трансфузий; отсутствие данных об остаточном активном экстрамедуллярном заболевании; и МОЗ+ или неизвестно.[0182] Complete remission (CR) for AML and other heme malignancies, excluding PDDN, requires all of the following: morphological CR <5% blasts; absolute neutrophil count >1000/µl; platelets ≥100,000/µl; the patient is not dependent on transfusions; lack of data on residual active extramedullary disease; and MOH+ or unknown.
[0183] ПР без минимального остаточного заболевания (ПВМОЗ-) для ОМЛ и других гемовых злокачественных опухолей, за исключением БПДН, включает все критерии для ПР с негативностью к генетическому маркеру при определении методом ОТ-кПЦР, или ПР с негативностью методом многопараметрической проточной цитометрии (МПЦ).[0183] CR without minimal residual disease (PRMD-) for AML and other heme malignancies, excluding PDDN, includes all criteria for CR with genetic marker negativity as determined by RT-qPCR, or CR with negativity by multiparametric flow cytometry ( MPC).
[0184] Полная ремиссия с частичным выздоровлением (ЧВ) для ОМЛ и других гемовых злокачественных опухолей, за исключением БПДН, удовлетворяет требованиям для ПР, за исключением АКН <1000/мкл или тромбоцитам <100000/мкл.[0184] Complete remission with partial cure (CR) for AML and other heme malignancies, excluding PDDN, meets the requirements for CR, except for ACN <1000/μL or platelets <100,000/μL.
[0185] Состояние без морфологического лейкоза для ОМЛ и других гемовых злокачественных опухолей, за исключением БПДН, включает костный мозг с <5% бластов в аспирате со спикулами; отсутствие бластов с палочками Ауэра или персистенция экстрамедуллярного заболевания; и костный мозг должен быть не просто «апластичным»; по меньшей мере 200 клеток должно быть пересчитано или клеточность должна составлять по меньшей мере 10%. [0185] The morphologic leukemia-free status for AML and other heme malignancies excluding PDDN includes bone marrow with <5% blasts in a spiculated aspirate; absence of blasts with Auer rods or persistence of extramedullary disease; and the bone marrow must be not just “aplastic”; at least 200 cells must be counted or the cellularity must be at least 10%.
[0186] Частичная ремиссия (ЧР) для ОМЛ и других гемовых злокачественных опухолей, за исключением БПДН, включает снижение на по меньшей мере 50% процента бластов до 5-25% в аспирате костного мозга и нормализацию числа форменных элементов крови, как указано выше.[0186] Partial remission (PR) for AML and other heme malignancies, excluding PDDN, includes a reduction of at least 50% in the percentage of blasts to 5-25% in the bone marrow aspirate and normalization of blood cell counts, as described above.
[0187] Рецидив после полного ответа для ОМЛ и других гемовых злокачественных опухолей, за исключением БПДН, определяется как повторное появление лейкозных бластов в периферической крови или обнаружение более чем 5% бластов в костном мозге, не объяснимых другими причинами (например, регенерацией костного мозга после закрепляющего лечения (или экстрамедуллярный рецидив).[0187] Relapse after complete response for AML and other heme malignancies, excluding PDDN, is defined as the reappearance of leukemic blasts in the peripheral blood or the detection of more than 5% blasts in the bone marrow not otherwise explained (eg, bone marrow regeneration after consolidation treatment (or extramedullary relapse).
[0188] Стабильное заболевание (СЗ) для ОМЛ и других гемовых злокачественных опухолей, за исключением БПДН, определяется как отсутствие ПВМОЗ-, ПР, ЧВ, ЧР, состояния без морфологического лейкоза (MLFS); и несоответствие критериям ПЗ.[0188] Stable disease (SD) for AML and other heme malignancies, excluding PDDN, is defined as the absence of PVMOZ-, PR, PR, PR, morphological leukemia-free state (MLFS); and non-compliance with PP criteria.
[0189] Прогрессирующее заболевание (ПЗ) для ОМЛ и других гемовых злокачественных опухолей, за исключением БПДН, включает наличие данных об увеличении процента бластов в костном мозге и/или увеличении общего количества бластов в крови:[0189] Progressive disease (PD) for AML and other heme malignancies, excluding PDDN, includes evidence of an increase in the percentage of blasts in the bone marrow and/or an increase in the total number of blasts in the blood:
• Усиление или персистентное заболевание костного мозга без по меньшей мере 100% улучшения (т.е., удвоения) АКН до абсолютного уровня (>0,5 × 109/л [500/мкл], и/или количества тромбоцитов до >50 × 109/л [50000/мкл] без трансфузии):• Increased or persistent bone marrow disease without at least 100% improvement (i.e., doubling) in ANC to an absolute level (>0.5 x 109/L [500/µL], and/or platelet count to >50 x 109/L [50000/µL] without transfusion):
(А) >50% увеличения бластов костного мозга по сравнению с исходным значением (в случаях с исходным количеством бластов <30% требуется увеличение минимум на 15 процентных пунктов ); или (A) >50% increase in marrow blasts over baseline (in cases with baseline blasts <30%, a minimum 15 percentage point increase is required); or
(В) стойкое процентное содержание бластов костного мозга >70% на протяжении по меньшей мере 3 месяцев(B) persistent bone marrow blast percentage >70% for at least 3 months
• >50% увеличения периферических бластов (лейкоциты × % бластов) до >25×109/л (>25000/мкл) (в отсутствие дифференцировочного синдрома); или• >50% increase in peripheral blasts (leukocytes × % blasts) to >25×109/l (>25000/μl) (in the absence of differentiation syndrome); or
• Новое экстрамедуллярное заболевание.• New extramedullary disease.
Критерии ответа для БПДН:Response criteria for BPDN:
[0190] Для пациентов с БПДН, субъектов оценивали как имеющих ПР; ЧВ; полную клиническую ремиссию (ПКР); ЧР; СЗ; и ПЗ. Пациентов также оценивали как имеющих ПРг.[0190] For patients with PDDN, subjects were assessed as having CR; ChV; complete clinical remission (CCR); CR; NW; and PZ. Patients were also assessed as having PRG.
[0191] Полная ремиссия (ПР) включает нормализацию периферической крови и костного мозга; отсутствие активного заболевания по данным визуализации методами позитрон-эмиссионной томографии/компьютерной томографии; нормальный размер печени и селезенки без активных узелков и отсутствие вовлечения кожи, документально подтвержденное путем обследования и биопсии ранее пораженных участков.[0191] Complete remission (CR) includes normalization of peripheral blood and bone marrow; absence of active disease according to imaging using positron emission tomography/computed tomography; normal liver and spleen size without active nodules and lack of skin involvement documented by examination and biopsy of previously affected areas.
[0192] ЧВ удовлетворяет требованиям к ПР, за исключением АКН <1000/мкл или тромбоцитов <100000/мкл. ПКР удовлетворяет требованиям к ПР, за исключением микроскопического остаточного заболевания кожи.[0192] FR meets CR requirements except for ACN <1000/μL or platelets <100,000/μL. RCC satisfies the requirements for PR except for microscopic residual skin disease.
[0193] ЧР включает снижение бластов костного мозга на более чем 50% (если бласты составляли >10% при зачислении в исследования); снижение более чем на 50% суммы произведений диаметров (СПД) до шести наибольших доминирующих по массе узлов (если они присутствуют в момент зачисления в исследование); отсутствие увеличения в размере других лимфатических узлов; снижение более чем на 50% СПД узелков селезенки или печени (если они присутствуют в момент зачисления в исследование); отсутствие увеличения в размере печени или селезенки; и уменьшение более чем на 50% поражений кожи (если они присутствуют в момент зачисления в исследование).[0193] PR includes a reduction in bone marrow blasts of greater than 50% (if blasts were >10% at study enrollment); a reduction by more than 50% in the sum of products of diameters (SPD) to the six largest nodes dominant by mass (if they are present at the time of enrollment in the study); no increase in the size of other lymph nodes; a decrease of more than 50% in the SPD of splenic or liver nodules (if they are present at the time of enrollment in the study); no increase in the size of the liver or spleen; and a greater than 50% reduction in skin lesions (if present at study enrollment).
[0194] СЗ включает недостижение по меньшей мере ЧР у пациентов без вовлечения костного мозга и без признаков прогрессирования заболевания на коже, в лимфатических узлах, печени или селезенке. Наконец, ПЗ включает любые новые лимфатические узлы или новые поражения кожи; ИЛИ увеличение от низшего уровня на >50% СПД любого отдельного ранее вовлеченного лимфатического узла или суммарной оценочной массы лимфатических узлов; ИЛИ увеличение от низшего уровня на >50% СПД узлов печени или селезенки или увеличение на >50% размера печени или селезенки.[0194] SD includes failure to achieve at least PR in patients without bone marrow involvement and without evidence of disease progression in the skin, lymph nodes, liver or spleen. Finally, PZ includes any new lymph nodes or new skin lesions; OR an increase from nadir of >50% in the SPD of any individual previously involved lymph node or the total estimated lymph node mass; OR an increase from a nadir of >50% in the SPD of liver or spleen nodes or an increase of >50% in the size of the liver or spleen.
Результаты Схемы AResults of Scheme A
[0195] Пациенты в Когортах 1-6 получали лечение IMGN632 по Схеме A. В качестве критерия эффективности, измеряли у каждого пациента снижение бластов костного мозга. Как изображено на Фиг. 2, пять из 25 оцениваемых пациентов имели формализованные ответы (ПР или ЧВ) и два пациента имели неформализованные ответы (снижение >30%). У некоторых пациентов, ответы наблюдались после только 1 или 2 циклов. У некоторых пациентов, ответы улучшались (например, от ЧВ до ПР) между 2 и 4 циклами лечения.[0195] Patients in Cohorts 1-6 were treated with IMGN632 on Schedule A. As a measure of efficacy, the reduction of bone marrow blasts in each patient was measured. As shown in FIG. 2, five of the 25 patients assessed had formalized responses (CR or PR) and two patients had informal responses (>30% reduction). In some patients, responses were observed after only 1 or 2 cycles. In some patients, responses improved (eg, PR to CR) between cycles 2 and 4 of treatment.
[0196] Безопасность для пациентов оценивали у пациентов, получавших IMGN632 по Схеме A в Когортах 1-6. У некоторых пациентов были идентифицированы связанные с инфузией реакции. В частности, примерно 50% пациентов продемонстрировали связанные с инфузией реакции 1-2 степени, которые изменялись при премедикации стероидом. В некоторых случаях, у пациентов развивались предполагаемые непредвиденные серьезные нежелательные реакции (SUSAR), включая, в некоторых случаях, например, тахикардию/гипертензию, лихорадку/головную боль. У некоторых пациентов были идентифицированы неежелательные явления 3 степени, включая фебрильную нейтропению, инфекцию легкого и повышенный уровень АЛТ/АСТ. Дозолимитирующие токсичности наблюдались в Когортах 5 и 6. В Когорте 5 также наблюдались миелосупрессия и связанные с инфекцией токсичности у 4 из 5 пациентов, и наблюдалась 1 продолжительная нейтропения (>42 дней). Четыре смерти, произошедшие вскоре после периода ДЛТ, были вызваны связанными с инфекцией осложнениями. В Когорте 6 наблюдались печеночная токсичность (ВОБ) и нейтропения. У двух пациентов в Когорте 5, имевших более 5% бластов до лечения, произошло очищение костного мозга (было достигнуто МОЗ <0,1%), но оба имели пониженное содержание клеток (<5%) и умерли, не достигнув выздоровления. Эти данные подтверждают активность IMGN632, но в контексте избыточной токсичности.[0196] Patient safety was assessed in patients receiving IMGN632 in Schedule A in Cohorts 1-6. Infusion-related reactions have been identified in some patients. Specifically, approximately 50% of patients experienced grade 1-2 infusion-related reactions that were modified by steroid premedication. In some cases, patients developed suspected unexpected serious adverse reactions (SUSARs), including in some cases, for example, tachycardia/hypertension, fever/headache. Grade 3 adverse events were identified in some patients, including febrile neutropenia, lung infection, and elevated ALT/AST levels. Dose-limiting toxicities were observed in Cohorts 5 and 6. In Cohort 5, myelosuppression and infection-related toxicities were also observed in 4 of 5 patients, and 1 prolonged neutropenia (>42 days) was observed. Four deaths that occurred shortly after the DLT period were due to infection-related complications. In Cohort 6, liver toxicity (HT) and neutropenia were observed. Two patients in Cohort 5 who had more than 5% blasts before treatment achieved bone marrow clearance (MRV <0.1% achieved), but both had reduced cell counts (<5%) and died before achieving recovery. These data support the activity of IMGN632, but in the context of excess toxicity.
[0197] Сводные результаты, полученные для использования Схемы A в Когортах 1-6, представлены в Таблице 6.[0197] Summary results obtained for use of Schedule A in Cohorts 1-6 are presented in Table 6.
Таблица 6: Обзор результатов Схемы A.Table 6: Summary of Scheme A results.
(Q3W)0.015 mg/kg
(Q3W)
(Q3W)0.045 mg/kg
(Q3W)
(Q3W)0.09 mg/kg
(Q3W)
(Q3W)0.18 mg/kg
(Q3W)
(Q3W)0.3 mg/kg
(Q3W)
(Q3W)0.45 mg/kg
(Q3W)
[0198] В дополнительных исследованиях были измерены уровни CD123. Как изображено на Фиг. 3, большинство пациентов имели высокую однородность по CD123 (т.е., по меньшей мере 80% лейкозных клеток у большинства пациентов были CD123+). Кроме того, было измерено среднее насыщение рецепторов CD123. Как изображено на Фиг. 4, полное насыщение наблюдалось для Когорт 3 и выше, но оставалось преходящим у большинства пациентов.[0198] Additional studies measured CD123 levels. As shown in FIG. 3, most patients had high CD123 homogeneity (ie, at least 80% of leukemia cells in most patients were CD123+). In addition, the average CD123 receptor saturation was measured. As shown in FIG. 4, complete saturation was observed for Cohorts 3 and above, but remained transient in most patients.
[0199] Были также измерены фармакокинетические (ФК) параметры IMGN632. Как изображено на Фиг. 5, измерения конъюгата антитело-лекарственное средство (ADC) в плазме после разовой внутривенной инфузии в дозах от 0,015 мг/кг до 0,45 мг/кг показывают, что наблюдались (i) устойчивая экспозиция на протяжении 48 часов после инфузии в дозах >0,18 мг/кг; (ii) непрерывное увеличение максимальных концентраций и экспозиции с увеличением дозы; и (iii) согласованные ФК параметры в каждой дозовой когорте и после многократных циклов доз.[0199] Pharmacokinetic (PK) parameters of IMGN632 were also measured. As shown in FIG. 5, measurements of antibody-drug conjugate (ADC) in plasma after a single intravenous infusion at doses ranging from 0.015 mg/kg to 0.45 mg/kg indicate that (i) sustained exposure was observed over 48 hours after infusion at doses >0 .18 mg/kg; (ii) continuous increase in maximum concentrations and exposure with increasing dose; and (iii) consistent PK parameters within each dose cohort and after multiple dose cycles.
[0200] На основании этих результатов, исследования в расширенных когортах проводили с пациентами, получающими дозы 0,045 мг/кг IMGN632 раз в 3 недели (Q3W), 0,09 мг/кг IMGN632 Q3W и 0,18 мг/кг IMGN632 Q3W. Пациенты с АКН <500/мкл получали 0,09 мг/кг IMGN632 Q3W, и пациенты с АКН >500/мкл получали 0,18 мг/кг IMGN632 Q3W.[0200] Based on these results, expansion cohort studies were conducted with patients receiving doses of 0.045 mg/kg IMGN632 every 3 weeks (Q3W), 0.09 mg/kg IMGN632 Q3W, and 0.18 mg/kg IMGN632 Q3W. Patients with ANC <500/µL received 0.09 mg/kg IMGN632 Q3W, and patients with ACN >500/µL received 0.18 mg/kg IMGN632 Q3W.
Пример 3:Example 3:
Схема B - Многократное введение IMGN632 за 21-дневный циклRegimen B - Repeated administration of IMGN632 in a 21-day cycle
[0201] В Схеме B, IMGN632 вводят равными долями на протяжении трех дней 21-дневного цикла (т.е., в каждый из дней 1, 4 и 8 вводят 1/3 суммарной дозы). Вводили следующие дозы.[0201] In Schedule B, IMGN632 is administered in equal doses over three days of a 21-day cycle (i.e., 1/3 of the total dose is administered on days 1, 4, and 8 each). The following doses were administered.
Таблица 7: Планируемые когорты эскалации дозы Схемы BTable 7: Planned Dose Escalation Cohorts of Regimen B
[0202] Введение дозы в День 4 может быть отменено в День 4, если ФК профиль его не требует. Таким образом, например, 0,015 мг/кг может быть введено в Дни 1 и 8, при суммарной дозе 0,03 мг/кг за 21-дневный цикл. Кроме того, 0,045 мг/кг может быть введено в Дни 1 и 8, при суммарной дозе 0,09 мг/кг за 21-дневный цикл. Кроме того, 0,09 мг/кг может быть введено в Дни 1 и 8, при суммарной дозе 0,18 мг/кг за 21-дневный цикл.[0202] The Day 4 dose may be canceled on Day 4 if the PK profile does not require it. Thus, for example, 0.015 mg/kg could be administered on Days 1 and 8, for a total dose of 0.03 mg/kg over a 21-day cycle. Additionally, 0.045 mg/kg may be administered on Days 1 and 8, for a total dose of 0.09 mg/kg over a 21-day cycle. Additionally, 0.09 mg/kg may be administered on Days 1 and 8, for a total dose of 0.18 mg/kg over a 21-day cycle.
Пример 4:Example 4:
Терапевтическая эффективность IMGN632Therapeutic efficacy of IMGN632
[0203] 74 пациента (67 ОМЛ, 7 БПДН) получали IMGN632 в девяти когортах с эскалацией дозы по двум схемам, с эскалацией дозы 0,015-0,45 мг/кг по схеме A (n=61) и 0,015-0,06 мг/кг в дни 1, 4 и 8 по схеме B (n=13). Медианный возраст пациентов составлял 69 лет (диапазон значений 33-83). Сорок семь процентов имели вторичный ОМЛ и 70% классифицируемых пациентов с ОМЛ относились к группе неблагоприятного риска Европейской организации по изучению и лечению лейкозов (ELN) (32/46). Двадцать шесть процентов были первично рефрактерными к терапии первой линии. Тридцать два процента были зачислены в исследование при первом рецидиве и сорок один процент имели другое рецидивирующе-рефрактерное заболевание. Шестьдесят восемь процентов пациентов получали предшествующую интенсивную терапию, включая трансплантацию стволовых клеток у 19%.[0203] 74 patients (67 AML, 7 PDDN) received IMGN632 in nine dose-escalation cohorts in two regimens, with dose escalation of 0.015-0.45 mg/kg in regimen A (n=61) and 0.015-0.06 mg /kg on days 1, 4 and 8 according to regimen B (n=13). The median age of patients was 69 years (range 33-83). Forty-seven percent had secondary AML and 70% of classified AML patients were in the European Organization for Research and Treatment of Leukemia (ELN) adverse risk group (32/46). Twenty-six percent were primarily refractory to first-line therapy. Thirty-two percent were enrolled at first relapse and forty-one percent had other relapsed-refractory disease. Sixty-eight percent of patients had received prior intensive therapy, including stem cell transplantation in 19%.
[0204] В оцениваемой популяции ОМЛ (n=66), 37 (55%) продемонстрировали снижение бластов костного мозга и 13 (20%) достигли объективного ответа (3 ПР, 8 ЧВ, 2 состояния без морфологического лейкоза (MLFS)) в широком диапазоне доз (от 0,045 до 0,3 мг/кг). Примечательно, что большинство респондентов (77%) имели неудачные предшествующие интенсивные терапии (включая троих с предшествующей трансплантацией), 62% имели неблагоприятный риск по классификации Европейской организации по изучению и лечению лейкозов (ELN) (включая комплексный кариотип, мутации ASXL1, RUNX1 и FLT3-ITD) и 23% были первично рефрактерными.[0204] In the evaluated AML population (n=66), 37 (55%) demonstrated decreased bone marrow blasts and 13 (20%) achieved an objective response (3 CR, 8 PR, 2 morphologic leukemia free status (MLFS)) broadly dose range (from 0.045 to 0.3 mg/kg). Notably, the majority of respondents (77%) had failed prior intensive therapy (including three with prior transplantation), 62% had an ELN adverse risk classification (including complex karyotype, ASXL1, RUNX1 and FLT3 mutations) -ITD) and 23% were primary refractory.
[0205] Из семи рецидивирующих/рефрактерных (р/р) пациентов с БПДН, три (43%) достигли объективных ответов (ПР, ЧВ, ЧР), двое других имели стабильное заболевание, и двое - клиническое течение. Пациент с ПР ранее имел частичный ответ на SL-401, отвечал на комбинацию циклофосфамида, гидроксидауномицина, онковина и преднизона (CHOP), получил трансплантацию и был рефрактерным к децитабину с венетоклаксом; на IMGN632 у этого пациента произошло очищение костного мозга (с 28% до 0%) после одной дозы и очищение кожи (биопсия отрицательная) и КТ-поражений после 2 доз. Пациент с ЧВ был рефрактерным к SL-401, CLAG-M и CLAG и достиг очищения костного мозга (от 37% до 0%), кожи и КТ-поражений после одной дозы 0,045 мг/кг IMGN632. Пациент с ЧР имел ранее частичный ответ на SL-401; на IMGN632 этот пациент продемонстрировал полное очищение бластов костного мозга (от 87% до 0%) и значительное улучшение кожных и КТ поражений после одной дозы IMGN632.[0205] Of the seven relapsed/refractory (r/r) patients with BPDN, three (43%) achieved objective responses (CR, PR, PR), two others had stable disease, and two were clinical. The PR patient had previously had a partial response to SL-401, responded to a combination of cyclophosphamide, hydroxydaunomycin, Oncovin, and prednisone (CHOP), received a transplant, and was refractory to decitabine with venetoclax; on IMGN632, this patient experienced clearing of bone marrow (28% to 0%) after one dose and clearing of skin (biopsy negative) and CT lesions after 2 doses. The patient with CV was refractory to SL-401, CLAG-M, and CLAG and achieved clearance of bone marrow (37% to 0%), skin, and CT lesions after a single dose of 0.045 mg/kg IMGN632. The PR patient had a previous partial response to SL-401; on IMGN632, this patient demonstrated complete clearance of bone marrow blasts (87% to 0%) and significant improvement in skin and CT lesions after a single dose of IMGN632.
* * ** * *
[0206] Объем данного описания не должен ограничиваться конкретными вариантами реализации, описанными в данном документе. Фактически, различные модификации данного изобретения в дополнение к описанным будут понятны квалифицированным специалистам в данной области техники из предшествующего описания и сопровождающих фигур. Такие модификации должны рассматриваться как входящие в объем приложенной формулы изобретения.[0206] The scope of this description should not be limited to the specific implementations described herein. In fact, various modifications of the present invention in addition to those described will be apparent to those skilled in the art from the foregoing description and accompanying figures. Such modifications are to be considered within the scope of the appended claims.
[0207] Все источники (например, публикации или патенты или патентные заявки), упоминаемые в данном документе, включены в данный документе посредством ссылок в полном объеме и во всех отношениях в такой же степени, как если бы для каждого отдельного источника (например, публикации или патента или патентной заявки) было конкретно и индивидуально указано на его включение посредством ссылки в полном объеме во всех отношениях.[0207] All sources (e.g., publications or patents or patent applications) referenced herein are incorporated herein by reference in their entirety and in all respects to the same extent as if for each individual source (e.g., publication or patent or patent application) has been specifically and individually indicated to be incorporated by reference in its entirety in all respects.
[0208] Другие варианты реализации входят в объем приведенной ниже формулы изобретения.[0208] Other embodiments are within the scope of the following claims.
--->--->
ПЕРЕЧЕНЬ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙ LIST OF SEQUENCES
<110> ImmunoGen, Inc.<110> ImmunoGen, Inc.
<120> СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ АНТИ-CD123 ИММУНОКОНЪЮГАТОВ<120> TREATMENT METHODS USING ANTI-CD123 IMMUNOCONJUGATES
<130> 2921.104PC04/EKS/CLD<130> 2921.104PC04/EKS/CLD
<150> US 62/881,137<150>US 62/881,137
<151> 2019-07-31<151> 2019-07-31
<150> US 62/860,565<150> US 62/860,565
<151> 2019-06-12<151> 2019-06-12
<150> US 62/752,832<150> US 62/752,832
<151> 2018-10-30<151> 2018-10-30
<160> 12 <160> 12
<170> PatentIn version 3.5<170> Patent In version 3.5
<210> 1<210> 1
<211> 121<211> 121
<212> PRT<212>PRT
<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Вариабельная область тяжелой цепи huCD123-6Gv7 <223> Heavy chain variable region huCD123-6Gv7
<400> 1<400> 1
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15 1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ile Phe Thr Ser Ser Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ile Phe Thr Ser Ser
20 25 30 20 25 30
Ile Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile Ile Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45 35 40 45
Gly Tyr Ile Lys Pro Tyr Asn Asp Gly Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe Gly Tyr Ile Lys Pro Tyr Asn Asp Gly Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60 50 55 60
Lys Gly Arg Ala Thr Leu Thr Ser Asp Arg Ser Thr Ser Thr Ala Tyr Lys Gly Arg Ala Thr Leu Thr Ser Asp Arg Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80 65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95 85 90 95
Ala Arg Glu Gly Gly Asn Asp Tyr Tyr Asp Thr Met Asp Tyr Trp Gly Ala Arg Glu Gly Gly Asn Asp Tyr Tyr Asp Thr Met Asp Tyr Trp Gly
100 105 110 100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120 115 120
<210> 2<210> 2
<211> 108<211> 108
<212> PRT<212>PRT
<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Вариабельная область легкой цепи huCD123-6Gv4 <223> Light chain variable region huCD123-6Gv4
<400> 2<400> 2
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15 1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Asn Ser Tyr Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Asn Ser Tyr
20 25 30 20 25 30
Leu Ser Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Thr Leu Ile Leu Ser Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Thr Leu Ile
35 40 45 35 40 45
Tyr Arg Val Asn Arg Leu Val Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Tyr Arg Val Asn Arg Leu Val Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60 50 55 60
Ser Gly Ser Gly Asn Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Ser Gly Ser Gly Asn Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80 65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln Tyr Asp Ala Phe Pro Tyr Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln Tyr Asp Ala Phe Pro Tyr
85 90 95 85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
100 105 100 105
<210> 3<210> 3
<211> 450<211> 450
<212> PRT<212>PRT
<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Полноразмерная тяжелая цепь huCD123-6Gv7-C442 <223> Full length heavy chain huCD123-6Gv7-C442
<400> 3<400> 3
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15 1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ile Phe Thr Ser Ser Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ile Phe Thr Ser Ser
20 25 30 20 25 30
Ile Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile Ile Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45 35 40 45
Gly Tyr Ile Lys Pro Tyr Asn Asp Gly Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe Gly Tyr Ile Lys Pro Tyr Asn Asp Gly Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60 50 55 60
Lys Gly Arg Ala Thr Leu Thr Ser Asp Arg Ser Thr Ser Thr Ala Tyr Lys Gly Arg Ala Thr Leu Thr Ser Asp Arg Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80 65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95 85 90 95
Ala Arg Glu Gly Gly Asn Asp Tyr Tyr Asp Thr Met Asp Tyr Trp Gly Ala Arg Glu Gly Gly Asn Asp Tyr Tyr Asp Thr Met Asp Tyr Trp Gly
100 105 110 100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser
115 120 125 115 120 125
Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala
130 135 140 130 135 140
Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val
145 150 155 160 145 150 155 160
Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala
165 170 175 165 170 175
Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val
180 185 190 180 185 190
Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His
195 200 205 195 200 205
Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys
210 215 220 210 215 220
Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly
225 230 235 240 225 230 235 240
Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
245 250 255 245 250 255
Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His
260 265 270 260 265 270
Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val
275 280 285 275 280 285
His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr
290 295 300 290 295 300
Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly
305 310 315 320 305 310 315 320
Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile
325 330 335 325 330 335
Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val
340 345 350 340 345 350
Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser
355 360 365 355 360 365
Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu
370 375 380 370 375 380
Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro
385 390 395 400 385 390 395 400
Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val
405 410 415 405 410 415
Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met
420 425 430 420 425 430
His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Cys Leu Ser His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Cys Leu Ser
435 440 445 435 440 445
Pro Gly Pro Gly
450 450
<210> 4<210> 4
<211> 214<211> 214
<212> PRT<212>PRT
<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Полноразмерная легкая цепь huCD123-6Gv4 <223> Full length light chain huCD123-6Gv4
<400> 4<400> 4
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15 1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Asn Ser Tyr Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Asn Ser Tyr
20 25 30 20 25 30
Leu Ser Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Thr Leu Ile Leu Ser Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Thr Leu Ile
35 40 45 35 40 45
Tyr Arg Val Asn Arg Leu Val Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Tyr Arg Val Asn Arg Leu Val Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60 50 55 60
Ser Gly Ser Gly Asn Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Ser Gly Ser Gly Asn Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80 65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln Tyr Asp Ala Phe Pro Tyr Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln Tyr Asp Ala Phe Pro Tyr
85 90 95 85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110 100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125 115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140 130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160 145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175 165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190 180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205 195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 210
<210> 5<210> 5
<211> 5<211> 5
<212> PRT<212>PRT
<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> CDR1 вариабельной области тяжелой цепи huCD123-6Gv7 <223> CDR1 heavy chain variable region huCD123-6Gv7
<400> 5<400> 5
Ser Ser Ile Met His Ser Ser Ile Met His
1 5 15
<210> 6<210> 6
<211> 17<211> 17
<212> PRT<212>PRT
<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> CDR2 вариабельной области тяжелой цепи huCD123-6Gv7 <223> CDR2 heavy chain variable region huCD123-6Gv7
<400> 6<400> 6
Tyr Ile Lys Pro Tyr Asn Asp Gly Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe Lys Tyr Ile Lys Pro Tyr Asn Asp Gly Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe Lys
1 5 10 15 1 5 10 15
Gly Gly
<210> 7<210> 7
<211> 12<211> 12
<212> PRT<212>PRT
<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> CDR3 вариабельной области тяжелой цепи huCD123-6Gv7 <223> CDR3 heavy chain variable region huCD123-6Gv7
<400> 7<400> 7
Glu Gly Gly Asn Asp Tyr Tyr Asp Thr Met Asp Tyr Glu Gly Gly Asn Asp Tyr Tyr Asp Thr Met Asp Tyr
1 5 10 1 5 10
<210> 8<210> 8
<211> 11<211> 11
<212> PRT<212>PRT
<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> CDR1 вариабельной области легкой цепи huCD123-6Gv4 <223> CDR1 light chain variable region huCD123-6Gv4
<400> 8<400> 8
Arg Ala Ser Gln Asp Ile Asn Ser Tyr Leu Ser Arg Ala Ser Gln Asp Ile Asn Ser Tyr Leu Ser
1 5 10 1 5 10
<210> 9<210> 9
<211> 7<211> 7
<212> PRT<212>PRT
<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> CDR2 вариабельной области легкой цепи huCD123-6Gv4 <223> CDR2 light chain variable region huCD123-6Gv4
<400> 9<400> 9
Arg Val Asn Arg Leu Val Asp Arg Val Asn Arg Leu Val Asp
1 5 15
<210> 10<210> 10
<211> 9<211> 9
<212> PRT<212>PRT
<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> CDR3 вариабельной области легкой цепи huCD123-6Gv4 <223> CDR3 light chain variable region huCD123-6Gv4
<400> 10<400> 10
Leu Gln Tyr Asp Ala Phe Pro Tyr Thr Leu Gln Tyr Asp Ala Phe Pro Tyr Thr
1 5 15
<210> 11<210> 11
<211> 378<211> 378
<212> PRT<212>PRT
<213> Homo sapiens<213> Homo sapiens
<400> 11<400> 11
Met Val Leu Leu Trp Leu Thr Leu Leu Leu Ile Ala Leu Pro Cys Leu Met Val Leu Leu Trp Leu Thr Leu Leu Leu Ile Ala Leu Pro Cys Leu
1 5 10 15 1 5 10 15
Leu Gln Thr Lys Glu Asp Pro Asn Pro Pro Ile Thr Asn Leu Arg Met Leu Gln Thr Lys Glu Asp Pro Asn Pro Pro Ile Thr Asn Leu Arg Met
20 25 30 20 25 30
Lys Ala Lys Ala Gln Gln Leu Thr Trp Asp Leu Asn Arg Asn Val Thr Lys Ala Lys Ala Gln Gln Leu Thr Trp Asp Leu Asn Arg Asn Val Thr
35 40 45 35 40 45
Asp Ile Glu Cys Val Lys Asp Ala Asp Tyr Ser Met Pro Ala Val Asn Asp Ile Glu Cys Val Lys Asp Ala Asp Tyr Ser Met Pro Ala Val Asn
50 55 60 50 55 60
Asn Ser Tyr Cys Gln Phe Gly Ala Ile Ser Leu Cys Glu Val Thr Asn Asn Ser Tyr Cys Gln Phe Gly Ala Ile Ser Leu Cys Glu Val Thr Asn
65 70 75 80 65 70 75 80
Tyr Thr Val Arg Val Ala Asn Pro Pro Phe Ser Thr Trp Ile Leu Phe Tyr Thr Val Arg Val Ala Asn Pro Pro Phe Ser Thr Trp Ile Leu Phe
85 90 95 85 90 95
Pro Glu Asn Ser Gly Lys Pro Trp Ala Gly Ala Glu Asn Leu Thr Cys Pro Glu Asn Ser Gly Lys Pro Trp Ala Gly Ala Glu Asn Leu Thr Cys
100 105 110 100 105 110
Trp Ile His Asp Val Asp Phe Leu Ser Cys Ser Trp Ala Val Gly Pro Trp Ile His Asp Val Asp Phe Leu Ser Cys Ser Trp Ala Val Gly Pro
115 120 125 115 120 125
Gly Ala Pro Ala Asp Val Gln Tyr Asp Leu Tyr Leu Asn Val Ala Asn Gly Ala Pro Ala Asp Val Gln Tyr Asp Leu Tyr Leu Asn Val Ala Asn
130 135 140 130 135 140
Arg Arg Gln Gln Tyr Glu Cys Leu His Tyr Lys Thr Asp Ala Gln Gly Arg Arg Gln Gln Tyr Glu Cys Leu His Tyr Lys Thr Asp Ala Gln Gly
145 150 155 160 145 150 155 160
Thr Arg Ile Gly Cys Arg Phe Asp Asp Ile Ser Arg Leu Ser Ser Gly Thr Arg Ile Gly Cys Arg Phe Asp Asp Ile Ser Arg Leu Ser Ser Gly
165 170 175 165 170 175
Ser Gln Ser Ser His Ile Leu Val Arg Gly Arg Ser Ala Ala Phe Gly Ser Gln Ser Ser His Ile Leu Val Arg Gly Arg Ser Ala Ala Phe Gly
180 185 190 180 185 190
Ile Pro Cys Thr Asp Lys Phe Val Val Phe Ser Gln Ile Glu Ile Leu Ile Pro Cys Thr Asp Lys Phe Val Val Phe Ser Gln Ile Glu Ile Leu
195 200 205 195 200 205
Thr Pro Pro Asn Met Thr Ala Lys Cys Asn Lys Thr His Ser Phe Met Thr Pro Pro Asn Met Thr Ala Lys Cys Asn Lys Thr His Ser Phe Met
210 215 220 210 215 220
His Trp Lys Met Arg Ser His Phe Asn Arg Lys Phe Arg Tyr Glu Leu His Trp Lys Met Arg Ser His Phe Asn Arg Lys Phe Arg Tyr Glu Leu
225 230 235 240 225 230 235 240
Gln Ile Gln Lys Arg Met Gln Pro Val Ile Thr Glu Gln Val Arg Asp Gln Ile Gln Lys Arg Met Gln Pro Val Ile Thr Glu Gln Val Arg Asp
245 250 255 245 250 255
Arg Thr Ser Phe Gln Leu Leu Asn Pro Gly Thr Tyr Thr Val Gln Ile Arg Thr Ser Phe Gln Leu Leu Asn Pro Gly Thr Tyr Thr Val Gln Ile
260 265 270 260 265 270
Arg Ala Arg Glu Arg Val Tyr Glu Phe Leu Ser Ala Trp Ser Thr Pro Arg Ala Arg Glu Arg Val Tyr Glu Phe Leu Ser Ala Trp Ser Thr Pro
275 280 285 275 280 285
Gln Arg Phe Glu Cys Asp Gln Glu Glu Gly Ala Asn Thr Arg Ala Trp Gln Arg Phe Glu Cys Asp Gln Glu Glu Gly Ala Asn Thr Arg Ala Trp
290 295 300 290 295 300
Arg Thr Ser Leu Leu Ile Ala Leu Gly Thr Leu Leu Ala Leu Val Cys Arg Thr Ser Leu Leu Ile Ala Leu Gly Thr Leu Leu Ala Leu Val Cys
305 310 315 320 305 310 315 320
Val Phe Val Ile Cys Arg Arg Tyr Leu Val Met Gln Arg Leu Phe Pro Val Phe Val Ile Cys Arg Arg Tyr Leu Val Met Gln Arg Leu Phe Pro
325 330 335 325 330 335
Arg Ile Pro His Met Lys Asp Pro Ile Gly Asp Ser Phe Gln Asn Asp Arg Ile Pro His Met Lys Asp Pro Ile Gly Asp Ser Phe Gln Asn Asp
340 345 350 340 345 350
Lys Leu Val Val Trp Glu Ala Gly Lys Ala Gly Leu Glu Glu Cys Leu Lys Leu Val Val Trp Glu Ala Gly Lys Ala Gly Leu Glu Glu Cys Leu
355 360 365 355 360 365
Val Thr Glu Val Gln Val Val Gln Lys Thr Val Thr Glu Val Gln Val Val Gln Lys Thr
370 375 370 375
<210> 12<210> 12
<211> 300<211> 300
<212> PRT<212>PRT
<213> Homo sapiens<213> Homo sapiens
<400> 12<400> 12
Met Val Leu Leu Trp Leu Thr Leu Leu Leu Ile Ala Leu Pro Cys Leu Met Val Leu Leu Trp Leu Thr Leu Leu Leu Ile Ala Leu Pro Cys Leu
1 5 10 15 1 5 10 15
Leu Gln Thr Lys Glu Gly Gly Lys Pro Trp Ala Gly Ala Glu Asn Leu Leu Gln Thr Lys Glu Gly Gly Lys Pro Trp Ala Gly Ala Glu Asn Leu
20 25 30 20 25 30
Thr Cys Trp Ile His Asp Val Asp Phe Leu Ser Cys Ser Trp Ala Val Thr Cys Trp Ile His Asp Val Asp Phe Leu Ser Cys Ser Trp Ala Val
35 40 45 35 40 45
Gly Pro Gly Ala Pro Ala Asp Val Gln Tyr Asp Leu Tyr Leu Asn Val Gly Pro Gly Ala Pro Ala Asp Val Gln Tyr Asp Leu Tyr Leu Asn Val
50 55 60 50 55 60
Ala Asn Arg Arg Gln Gln Tyr Glu Cys Leu His Tyr Lys Thr Asp Ala Ala Asn Arg Arg Gln Gln Tyr Glu Cys Leu His Tyr Lys Thr Asp Ala
65 70 75 80 65 70 75 80
Gln Gly Thr Arg Ile Gly Cys Arg Phe Asp Asp Ile Ser Arg Leu Ser Gln Gly Thr Arg Ile Gly Cys Arg Phe Asp Asp Ile Ser Arg Leu Ser
85 90 95 85 90 95
Ser Gly Ser Gln Ser Ser His Ile Leu Val Arg Gly Arg Ser Ala Ala Ser Gly Ser Gln Ser Ser His Ile Leu Val Arg Gly Arg Ser Ala Ala
100 105 110 100 105 110
Phe Gly Ile Pro Cys Thr Asp Lys Phe Val Val Phe Ser Gln Ile Glu Phe Gly Ile Pro Cys Thr Asp Lys Phe Val Val Phe Ser Gln Ile Glu
115 120 125 115 120 125
Ile Leu Thr Pro Pro Asn Met Thr Ala Lys Cys Asn Lys Thr His Ser Ile Leu Thr Pro Pro Asn Met Thr Ala Lys Cys Asn Lys Thr His Ser
130 135 140 130 135 140
Phe Met His Trp Lys Met Arg Ser His Phe Asn Arg Lys Phe Arg Tyr Phe Met His Trp Lys Met Arg Ser His Phe Asn Arg Lys Phe Arg Tyr
145 150 155 160 145 150 155 160
Glu Leu Gln Ile Gln Lys Arg Met Gln Pro Val Ile Thr Glu Gln Val Glu Leu Gln Ile Gln Lys Arg Met Gln Pro Val Ile Thr Glu Gln Val
165 170 175 165 170 175
Arg Asp Arg Thr Ser Phe Gln Leu Leu Asn Pro Gly Thr Tyr Thr Val Arg Asp Arg Thr Ser Phe Gln Leu Leu Asn Pro Gly Thr Tyr Thr Val
180 185 190 180 185 190
Gln Ile Arg Ala Arg Glu Arg Val Tyr Glu Phe Leu Ser Ala Trp Ser Gln Ile Arg Ala Arg Glu Arg Val Tyr Glu Phe Leu Ser Ala Trp Ser
195 200 205 195 200 205
Thr Pro Gln Arg Phe Glu Cys Asp Gln Glu Glu Gly Ala Asn Thr Arg Thr Pro Gln Arg Phe Glu Cys Asp Gln Glu Glu Gly Ala Asn Thr Arg
210 215 220 210 215 220
Ala Trp Arg Thr Ser Leu Leu Ile Ala Leu Gly Thr Leu Leu Ala Leu Ala Trp Arg Thr Ser Leu Leu Ile Ala Leu Gly Thr Leu Leu Ala Leu
225 230 235 240 225 230 235 240
Val Cys Val Phe Val Ile Cys Arg Arg Tyr Leu Val Met Gln Arg Leu Val Cys Val Phe Val Ile Cys Arg Arg Tyr Leu Val Met Gln Arg Leu
245 250 255 245 250 255
Phe Pro Arg Ile Pro His Met Lys Asp Pro Ile Gly Asp Ser Phe Gln Phe Pro Arg Ile Pro His Met Lys Asp Pro Ile Gly Asp Ser Phe Gln
260 265 270 260 265 270
Asn Asp Lys Leu Val Val Trp Glu Ala Gly Lys Ala Gly Leu Glu Glu Asn Asp Lys Leu Val Val Trp Glu Ala Gly Lys Ala Gly Leu Glu Glu
275 280 285 275 280 285
Cys Leu Val Thr Glu Val Gln Val Val Gln Lys Thr Cys Leu Val Thr Glu Val Gln Val Val Gln Lys Thr
290 295 300 290 295 300
<---<---
Claims (61)
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US62/752,832 | 2018-10-30 | ||
US62/860,565 | 2019-06-12 | ||
US62/881,137 | 2019-07-31 |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2024108474A Division RU2024108474A (en) | 2018-10-30 | 2019-10-30 | TREATMENT METHODS USING ANTI-CD123 IMMUNOCONJUGATES |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2021111258A RU2021111258A (en) | 2022-11-30 |
RU2816847C2 true RU2816847C2 (en) | 2024-04-05 |
Family
ID=
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2013141829A (en) * | 2011-02-15 | 2015-03-27 | Иммуноджен, Инк. | Cytotoxic benzodiazepine derivatives |
US20170152321A1 (en) * | 2007-04-13 | 2017-06-01 | Stemline Therapeutics, Inc. | IL3Ralpha ANTIBODY CONJUGATES AND USES THEREOF |
RU2627176C2 (en) * | 2011-02-18 | 2017-08-03 | АббВай Стемсентркс ЭлЭлСи | New modulators and methods of their application |
US20180169261A1 (en) * | 2015-06-12 | 2018-06-21 | Seattle Genetics, Inc. | Cd123 antibodies and conjugates thereof |
WO2018098258A3 (en) * | 2016-11-23 | 2018-10-04 | Immunogen, Inc. | Selective sulfonation of benzodiazepine derivatives |
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20170152321A1 (en) * | 2007-04-13 | 2017-06-01 | Stemline Therapeutics, Inc. | IL3Ralpha ANTIBODY CONJUGATES AND USES THEREOF |
RU2013141829A (en) * | 2011-02-15 | 2015-03-27 | Иммуноджен, Инк. | Cytotoxic benzodiazepine derivatives |
RU2627176C2 (en) * | 2011-02-18 | 2017-08-03 | АббВай Стемсентркс ЭлЭлСи | New modulators and methods of their application |
US20180169261A1 (en) * | 2015-06-12 | 2018-06-21 | Seattle Genetics, Inc. | Cd123 antibodies and conjugates thereof |
WO2018098258A3 (en) * | 2016-11-23 | 2018-10-04 | Immunogen, Inc. | Selective sulfonation of benzodiazepine derivatives |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP7661299B2 (en) | Antibodies targeting DLL3 and uses thereof | |
US12144818B2 (en) | Method for treating cancer in a human patient by administering an anti-CD37 immunoconjugate using various dosing regimens | |
CN107847584A (en) | Multi-specificity antibody with people A33 antigens and DOTA metal composite affinity and application thereof | |
CN102958534A (en) | Notch1 binding agents and methods of use thereof | |
WO2019089973A1 (en) | Anti-tissue factor antibody-drug conjugates and their use in the treatment of cancer | |
US20240033371A1 (en) | Therapeutic combinations comprising anti-cd123 immunoconjugates | |
KR20210046016A (en) | Anti-tissue factor antibody-drug conjugates and their use in cancer treatment | |
JP2025072466A (en) | Therapeutic Methods Using Anti-CD123 Immune Conjugates | |
ES2825625T3 (en) | Specific anti-CD38 antibodies to treat human cancers | |
RU2816847C2 (en) | Methods of treating using anti-cd123 immunoconjugates | |
US20090004103A1 (en) | Cytotoxicity mediation of cells evidencing surface expression of CD44 | |
RU2832141C2 (en) | Therapeutic combinations containing anti-cd123 immunoconjugates | |
US20240190955A1 (en) | Composition comprising an ige antibody | |
TW202423485A (en) | Therapeutic combinations comprising anti-cd123 antibody-drug conjugates and anti-cd47 antibodies |