RU2776374C2

RU2776374C2 - Pharmaceutical drug containing pyridylaminoacetic acid

Info

Publication number: RU2776374C2
Application number: RU2020124742A
Authority: RU
Inventors: Хисаси Кавата; Норико Кавабата; Навид ШАМЗ
Original assignee: Сантен Фармасьютикал Ко., Лтд.
Priority date: 2017-12-28
Filing date: 2018-12-27
Publication date: 2022-07-19

Abstract

FIELD: medicine; pharmaceutics.

SUBSTANCE: invention relates to the field of medicine and pharmaceutics; it can be used for the treatment or prevention of primary open-angle glaucoma, secondary open-angle glaucoma, glaucoma with normal pressure or ocular hypertension in patients, for whom other treatments are not effective enough, or in whom the specified diseases are resistant to the treatment with other active ingredients, so that, when treated with other remedies for the treatment of glaucoma or ocular hypertension, a value of reduction in intraocular pressure before and after the treatment is 4.5 mmHg or less. The use of a pharmaceutical drug for the preparation of a drug for the treatment or prevention of the specified diseases is proposed, where the pharmaceutical drug contains omidenepag, its composite ester or its salt as the only active ingredient. Options are also proposed of a method for the treatment or prevention of the specified diseases by administration of a pharmaceutical drug containing omidenepag, its ester or its salt as the only active ingredient.

EFFECT: reduction in intraocular pressure is provided in patients, for whom other treatments for glaucoma or ocular hypertension are not effective enough.

19 cl, 1 dwg

Description

Область техники, к которой относится изобретениеThe field of technology to which the invention belongs

Настоящее изобретение относится к фармацевтическому препарату для лечения или предупреждения глаукомы или глазной гипертензии, содержащему омиденепаг, его сложный эфир или его соль в качестве активного ингредиента, где фармацевтический препарат вводят пациенту, для которого недостаточно эффективны другие средства лечения глаукомы или глазной гипертензии.The present invention relates to a pharmaceutical preparation for the treatment or prevention of glaucoma or ocular hypertension containing omidenepag, an ester thereof or a salt thereof as an active ingredient, wherein the pharmaceutical preparation is administered to a patient for whom other glaucoma or ocular hypertension treatments are not sufficiently effective.

Уровень техникиState of the art

Глаукома является трудноизлечимым глазным заболеванием, при котором внутриглазное давление повышается по разным патологическим причинам и разрушаются внутренние ткани глазного яблока (такие как сетчатка и зрительный нерв), что может привести к слепоте. Обычным способом лечения глаукомы является снижающая внутриглазное давление терапия и ее типичные примеры включают лекарственную терапию, лазерную терапию и хирургию.Glaucoma is an intractable eye disease in which intraocular pressure rises for various pathological reasons and internal tissues of the eyeball (such as the retina and optic nerve) are destroyed, which can lead to blindness. A common treatment for glaucoma is intraocular pressure lowering therapy, and typical examples thereof include drug therapy, laser therapy, and surgery.

Лекарственные средства, использующиеся при лекарственной терапии, включают симпатомиметики (неселективные стимуляторы, такие как дипивефрин и агонисты α₂-рецептора, такие как бримонидин), симпатолитики (блокаторы β-рецептора, такие как тимолол, бефунолол, картеолол, нипрадилол, бетаксолол, левобунолол и метипранолол, и блокаторы α1-рецептора, такие как буназозингидрохлорид), парасимпатомиметики (такие как пилокарпин), ингибиторы карбоангидразы (такие как ацетазоламид), простагландины (такие как изопропил унопростон, латанопрост, травопрост и биматопрост), ингибиторы киназы Rho (рипасудил) и т. п.Drugs used in drug therapy include sympathomimetics (nonselective stimulants such as dipivefrine and α ₂ receptor agonists such as brimonidine), sympatholytics (β receptor blockers such as timolol, befunolol, carteolol, nipradilol, betaxolol, levobunolol, and metipranolol, and α1-receptor blockers such as bunazosin hydrochloride), parasympathomimetics (such as pilocarpine), carbonic anhydrase inhibitors (such as acetazolamide), prostaglandins (such as isopropyl unoprostone, latanoprost, travoprost and bimatoprost), Rho kinase inhibitors (ripasudil), etc. . P.

Из этих лекарственных средств содержащие латанопрост глазные капли широко использовались в разных странах мира с момента их первого появления на мировом рынке в 1996 г. вследствие высокой эффективности при снижении внутриглазное давление и хорошей переносимости. Однако известно, что имется целый ряд пациентов, для которых воздействие латанопроста недостаточно эффективно.Of these drugs, latanoprost-containing eye drops have been widely used around the world since their first introduction to the world market in 1996 due to their high efficacy in lowering intraocular pressure and good tolerability. However, it is known that there are a number of patients for whom the effect of latanoprost is not effective enough.

Кроме того, омиденепаг является соединением, описанным как одна из многочисленных пиридиламиноуксусных кислот в Патентной литературе 1 и Патентной литературе 2. Указано, что эти пиридиламиноуксусные кислоты обладают агонистической активностью по отношению к EP2 (Патентная литература 2) и, таким образом, предполагается, что они эффективны для снижения внутриглазного давления и могут представлять собой средство лечения глаукомы (Патентная литература 1).In addition, omidenepag is a compound described as one of numerous pyridylaminoacetic acids in Patent Literature 1 and Patent Literature 2. These pyridylaminoacetic acids are said to have EP2 agonist activity (Patent Literature 2) and thus are believed to be effective for lowering intraocular pressure, and may be a treatment for glaucoma (Patent Literature 1).

Кроме того, в Патентной литературе 3 и 4 указано, что эффективность снижения внутриглазного давления увеличивается при объединении омиденепага с другим средством лечения глаукомы, таким как тимолол, в Патентной литературе 5 указано, что омиденепаг при определенном содержании обладает особенно высокой эффективностью для снижения внутриглазного давления и в Патентной литературе 6 указано, что омиденепаг применим в качестве средства лечения заболеваний, сопровождающихся значительно повышенным внутриглазным давлением.In addition, Patent Literature 3 and 4 indicate that the effectiveness of lowering intraocular pressure is increased when omidenepag is combined with another glaucoma treatment such as timolol, Patent Literature 5 indicates that omidenepag at a certain content has a particularly high effect on lowering intraocular pressure and Patent Literature 6 indicates that omidenepag is useful as an agent for the treatment of diseases accompanied by markedly elevated intraocular pressure.

Кроме того, в Патентной литературе 7-9 описаны конкретные препараты, содержащие омиденепаг в качестве активного ингредиента.In addition, Patent Literature 7-9 describes specific preparations containing omidenepag as an active ingredient.

Следует отметить, что все содержание Патентной литературы 1-9 и другой литературы, описанной в настоящей заявке, включено в настоящую заявку в качестве раскрытия.It should be noted that the entire content of Patent Literature 1-9 and other literature described in this application is included in this application as a disclosure.

Однако ни в одной из описанных ссылок не описана эффективность воздействия омиденепага, его сложного эфира или его соли на пациентов, для которых недостаточно эффективны другие средства лечения глаукомы или глазной гипертензии и не имеется другой литературы или описаний исследований о такой эффективности.However, none of the references described describe the efficacy of omidenepag, its ester or its salt in patients in whom other treatments for glaucoma or ocular hypertension are not sufficiently effective, and there are no other literature or study reports on such efficacy.

Список литературыBibliography

Патентная литератураPatent Literature

Патентная литература 1: Unites States Patent Application Publication No. 2012/0190852Patent Literature 1: United States Patent Application Publication No. 2012/0190852

Патентная литература 2: Unites States Patent Application Publication No. 2011/0054172Patent Literature 2: Unites States Patent Application Publication No. 2011/0054172

Патентная литература 3: Unites States Patent Application Publication No. 2014/0018396Patent Literature 3: United States Patent Application Publication No. 2014/0018396

Патентная литература 4: Unites States Patent Application Publication No. 2014/0018350Patent Literature 4: United States Patent Application Publication No. 2014/0018350

Патентная литература 5: Unites States Patent Application Publication No. 2015/0196541Patent Literature 5: United States Patent Application Publication No. 2015/0196541

Патентная литература 6: International Publication No. WO2017/006985Patent Literature 6: International Publication No. WO2017/006985

Патентная литература 7: Unites States Patent Application Publication No. 2016/0317512Patent Literature 7: United States Patent Application Publication No. 2016/0317512

Патентная литература 8: Unites States Patent Application Publication No. 2016/0317664Patent Literature 8: United States Patent Application Publication No. 2016/0317664

Патентная литература 9: International Publication No. WO2017/002941Patent Literature 9: International Publication No. WO2017/002941

Сущность изобретенияThe essence of the invention

Весьма привлекательна задача поиска фармацевтического препарата, который лечит или предупреждает глаукому или глазную гипертензию и является эффективным для пациентов, для которых недостаточно эффективны средства лечения глаукомы или глазной гипертензии.The challenge of finding a pharmaceutical preparation that treats or prevents glaucoma or ocular hypertension and is effective for patients for whom glaucoma or ocular hypertension treatments are not effective is very attractive.

Средства решения задачProblem solving tools

С учетом указанного выше авторы настоящего изобретения провели тщательное исследование и в результате установили, что омиденепаг, его сложный эфир или его соль обладает превосходной способностью снижать внутриглазное давление у пациентов, для которых недостаточно эффективны другие средства лечения глаукомы или глазной гипертензии. Таким образом было завершено настоящее изобретение. Точнее, настоящее изобретение относится к следующему.In view of the above, the inventors of the present invention have made a thorough study and as a result found that omidenepag, its ester or its salt has an excellent ability to reduce intraocular pressure in patients who are not sufficiently effective in other treatments for glaucoma or ocular hypertension. Thus, the present invention was completed. More precisely, the present invention relates to the following.

[1][one]

Фармацевтический препарат для лечения или предупреждения глаукомы или глазной гипертензии, включающий: омиденепаг, его сложный эфир или его соль в качестве активного ингредиента, где фармацевтический препарат вводят пациенту, для которого недостаточно эффективны другие средства лечения глаукомы или глазной гипертензии.A pharmaceutical preparation for the treatment or prevention of glaucoma or ocular hypertension, comprising: omidenepag, an ester thereof or a salt thereof as an active ingredient, wherein the pharmaceutical preparation is administered to a patient for whom other glaucoma or ocular hypertension treatments are not sufficiently effective.

[2][2]

Фармацевтический препарат по параграфу [1], описанный выше, где лечение или предупреждение глаукомы или глазной гипертензии включает лечение или предупреждение глаукомы или глазной гипертензии другими средствами лечения глаукомы или глазной гипертензии и последующее лечение или предупреждение глаукомы или глазной гипертензии путем снижения внутриглазного давления с помощью активного ингредиента.The pharmaceutical preparation according to paragraph [1] described above, wherein the treatment or prevention of glaucoma or ocular hypertension comprises the treatment or prevention of glaucoma or ocular hypertension with other glaucoma or ocular hypertension treatments and the subsequent treatment or prevention of glaucoma or ocular hypertension by lowering intraocular pressure with an active ingredient.

[3][3]

Фармацевтический препарат по параграфу [1] или [2], описанный выше, где активным ингредиентом других средств лечения глаукомы или глазной гипертензии является производное простагландина F_2α.The pharmaceutical preparation according to paragraph [1] or [2] described above, wherein the active ingredient of other treatments for glaucoma or ocular hypertension is a prostaglandin F _2α derivative.

[4][four]

Фармацевтический препарат по любому из параграфов [ [1] - [3], описанный выше, где активным ингредиентом других средств лечения глаукомы или глазной гипертензии является латанопрост.The pharmaceutical preparation according to any one of paragraphs [[1]-[3] described above, wherein the active ingredient of other treatments for glaucoma or ocular hypertension is latanoprost.

[5][5]

Фармацевтический препарат по любому из параграфов [ [1] - [4], описанный выше, в котором содержание омиденепага, его сложного эфира или его соли равно от 0,001 до 0,003% (мас./об.).The pharmaceutical preparation according to any one of paragraphs [ [1] - [4] described above, in which the content of omidenepag, its ester or its salt is from 0.001 to 0.003% (w/v).

[6][6]

Фармацевтический препарат по любому из параграфов [ [1] - [5], описанный выше, в котором содержание омиденепага, его сложного эфира или его соли равно 0,002% (мас./об.).The pharmaceutical preparation according to any one of [[1] to [5] above, wherein the content of omidenepag, its ester or its salt is 0.002% (w/v).

[7][7]

Фармацевтический препарат по любому из параграфов [ [1] - [6], описанный выше, в котором омиденепаг, его сложный эфир или его соль представляет собой омиденепаг изопропил.The pharmaceutical preparation according to any one of [[1]-[6] above, wherein omidenepag, an ester thereof, or a salt thereof is omidenepag isopropyl.

[8][eight]

Фармацевтический препарат по любому из параграфов [ [1] - [7], описанный выше, который представляет собой глазные капли.The pharmaceutical preparation according to any of paragraphs [ [1] - [7] described above, which is eye drops.

[9][9]

Фармацевтический препарат, который лечит или предупреждает глаукому или глазную гипертензию, включающий: омиденепаг, его сложный эфир или его соль в качестве активного ингредиента, где глаукома представляет собой глаукому, устойчивую к лечению глаукомы другими активными ингредиентами, не представляющими собой омиденепаг, его сложный эфир или его соль, и где глазная гипертензия представляет собой глазную гипертензию, устойчивую к лечению глазной гипертензии другими активными ингредиентами.A pharmaceutical preparation that treats or prevents glaucoma or ocular hypertension, comprising: omidenepag, an ester thereof, or a salt thereof as an active ingredient, wherein the glaucoma is glaucoma resistant to treatment of glaucoma with other active ingredients other than omidenepag, an ester thereof, or its salt, and where ocular hypertension is ocular hypertension resistant to treatment of ocular hypertension with other active ingredients.

[10][ten]

Способ лечения или предупреждения глаукомы или глазной гипертензии, включающий: введение пациенту фармацевтического препарата, содержащего омиденепаг, его сложный эфир или его соль в качестве активного ингредиента, где пациентом является пациент, для которого недостаточно эффективны другие средства лечения глаукомы или глазной гипертензии.A method for treating or preventing glaucoma or ocular hypertension, comprising: administering to a patient a pharmaceutical preparation containing omidenepag, its ester or salt as an active ingredient, where the patient is a patient for whom other treatments for glaucoma or ocular hypertension are not sufficiently effective.

[11][eleven]

Способ по параграфу [10], описанный выше, где лечение или предупреждение глаукомы или глазной гипертензии включает лечение или предупреждение глаукомы или глазной гипертензии другими средствами лечения глаукомы или глазной гипертензии и последующее лечение или предупреждение глаукомы или глазной гипертензии путем снижения внутриглазного давления с помощью активного ингредиента.The method according to paragraph [10] described above, wherein the treatment or prevention of glaucoma or ocular hypertension comprises treating or preventing glaucoma or ocular hypertension with other glaucoma or ocular hypertension treatments and subsequently treating or preventing glaucoma or ocular hypertension by lowering intraocular pressure with the active ingredient .

[12][12]

Способ по параграфу [10] или [11], описанный выше, где активным ингредиентом других средств лечения глаукомы или глазной гипертензии является производное простагландина F_2α.The method according to paragraph [10] or [11] described above, wherein the active ingredient of other treatments for glaucoma or ocular hypertension is a prostaglandin F _2α derivative.

[13][13]

Способ по любому из параграфов [10] - [12], описанный выше, где активным ингредиентом других средств лечения глаукомы или глазной гипертензии является латанопрост.The method according to any of paragraphs [10] - [12] described above, wherein the active ingredient of other treatments for glaucoma or ocular hypertension is latanoprost.

[14][fourteen]

Способ по любому из параграфов [10] - [13], описанный выше, в котором содержание омиденепага, его сложного эфира или его соли в фармацевтическом препарате равно от 0,001 до 0,003% (мас./об.).The method according to any of paragraphs [10] to [13] described above, wherein the content of omidenepag, its ester or its salt in the pharmaceutical preparation is from 0.001 to 0.003% (w/v).

[15][fifteen]

Способ по любому из параграфов [10] - [14], описанный выше, в котором содержание омиденепага, его сложного эфира или его соли в фармацевтическом препарате равно 0,002% (мас./об.).The method according to any of paragraphs [10] - [14] described above, wherein the content of omidenepag, its ester or its salt in the pharmaceutical preparation is 0.002% (w/v).

[16][16]

Способ по любому из параграфов [10] - [15], описанный выше, в котором омиденепаг, его сложный эфир или его соль представляет собой омиденепаг изопропил.The method according to any one of paragraphs [10] - [15] described above, wherein the omidenepag, ester or salt thereof is isopropyl omidenepag.

[17][17]

Способ по любому из параграфов [10] - [16], описанный выше, в котором введением является введение в глаза.The method according to any one of paragraphs [10] - [16] described above, wherein the administration is an administration to the eyes.

[18][eighteen]

Способ лечения или предупреждения глаукомы или глазной гипертензии, включающий: введение пациенту фармацевтического препарата, содержащего омиденепаг, его сложный эфир или его соль в качестве активного ингредиента, где глаукома представляет собой глаукому, устойчивую к лечению глаукомы другими активными ингредиентами, не представляющими собой омиденепаг, его сложный эфир или его соль, и где глазная гипертензия представляет собой глазную гипертензию, устойчивую к лечению глазной гипертензии другими активными ингредиентами.A method for treating or preventing glaucoma or ocular hypertension, comprising: administering to a patient a pharmaceutical preparation containing omidenepag, an ester thereof or a salt thereof as an active ingredient, wherein the glaucoma is glaucoma resistant to treatment of glaucoma with other active ingredients other than omidenepag, its an ester or salt thereof, and wherein the ocular hypertension is ocular hypertension resistant to treatment of ocular hypertension with other active ingredients.

[19][19]

Способ лечения или предупреждения глаукомы или глазной гипертензии, включающий введение пациенту фармацевтического препарата, содержащего омиденепаг, его сложный эфир или его соль в качестве активного ингредиента, способ включает следующие стадии:A method for treating or preventing glaucoma or ocular hypertension, comprising administering to a patient a pharmaceutical preparation containing omidenepag, an ester thereof, or a salt thereof as an active ingredient, the method comprising the following steps:

(1) первую стадию введения пациенту другого средства лечения глаукомы или глазной гипертензии, не представляющего собой омиденепаг, его сложный эфир или его соль;(1) the first step of administering to the patient another glaucoma or ocular hypertension treatment other than omidenepag, an ester thereof, or a salt thereof;

(2) стадию установления того, является ли первая стадия лечения недостаточной для лечения или недостаточной для обеспечения предупреждения; и(2) a step of determining whether the first stage of treatment is not sufficient to cure or not sufficient to provide a warning; and

(3) вторую стадию лечения, включающую дополнительное введение пациенту фармацевтического препарата, содержащего омиденепаг, его сложный эфир или его соль в качестве активного ингредиента, если первая стадия лечения является недостаточной для лечения или недостаточной для обеспечения предупреждения.(3) a second treatment step comprising additionally administering to the patient a pharmaceutical preparation containing omidenepag, an ester thereof or a salt thereof as an active ingredient, if the first treatment step is insufficient to cure or insufficient to provide prevention.

[20][twenty]

Применение фармацевтического препарата по любому из параграфов [1] - [9], описанного выше, для приготовления лекарственного средства, которое лечит или предупреждает глаукому или глазную гипертензию.The use of a pharmaceutical preparation according to any of paragraphs [1] to [9] described above for the preparation of a medicament that treats or prevents glaucoma or ocular hypertension.

Следует отметить, что два или большее количество указанных положений [1] - [20] необязательно можно выбрать и объединить.It should be noted that two or more of these provisions [1] - [20] optionally can be selected and combined.

Как подробно описано в приведенных ниже в примерах, установлено, что омиденепаг, его сложный эфир или его соль обладает превосходной способностью снижать внутриглазное давление у пациентов, для которых недостаточно эффективны другие средства лечения глаукомы или глазной гипертензии. Поэтому омиденепаг, его сложный эфир или его соль применим в качестве фармацевтического препарата, который лечит или предупреждает глаукому или глазную гипертензию даже у пациентов, для которых недостаточно эффективны другие средства лечения глаукомы или глазной гипертензии.As detailed in the examples below, omidenepag, an ester thereof, or a salt thereof, has been found to have excellent ability to lower intraocular pressure in patients in whom other treatments for glaucoma or ocular hypertension have not been effective enough. Therefore, omidenepag, an ester thereof, or a salt thereof is useful as a pharmaceutical preparation that treats or prevents glaucoma or ocular hypertension even in patients for whom other glaucoma or ocular hypertension treatments are not sufficiently effective.

Краткое описание чертежейBrief description of the drawings

На фиг. 1 представлена полученная в клиническом исследовании зависимость изменения внутриглазного давления от времени.In FIG. Figure 1 shows the time dependence of changes in intraocular pressure obtained in a clinical study.

Описание вариантов осуществленияDescription of Embodiments

Ниже подробно описаны варианты осуществления настоящего изобретения.Embodiments of the present invention are described in detail below.

[Фармацевтический препарат][Pharmaceutical drug]

Омиденепаг, содержащийся в фармацевтическом препарате, предлагаемом в настоящем изобретении, является соединением, описывающимся приведенной ниже формулой (1) (CAS registration number; 1187451-41-7):Omidenepag contained in the pharmaceutical preparation of the present invention is a compound having the following formula (1) (CAS registration number; 1187451-41-7):

и также называется (6-{[4-(пиразол-1-ил)бензил](пиридин-3-илсульфонил)аминометил}пиридин-2-иламино)уксусной кислотой.and is also called (6-{[4-(pyrazol-1-yl)benzyl](pyridin-3-ylsulfonyl)aminomethyl}pyridin-2-ylamino)acetic acid.

Сложный эфир омиденепага, содержащийся в фармацевтическом препарате, предлагаемом в настоящем изобретении, предпочтительно представляет собой сложный эфир, полученный дегидратирующей конденсацией карбоксигруппы омиденепага одноатомным спиртом, содержащим от 1 до 6 атомов углерода и предпочтительно представляет собой сложный эфир, полученный дегидратирующей конденсацией карбоксигруппы омиденепага одноатомным спиртом, более предпочтительно содержащим от 2 до 5 атомов углерода и более предпочтительно содержащим 3 или 4 атома углерода. Конкретные сложные эфиры включают метиловые сложные эфиры, этиловые сложные эфиры, н-пропиловые сложные эфиры, изопропиловые сложные эфиры, н-бутиловые сложные эфиры, изобутиловые сложные эфиры, втор-бутиловые сложные эфиры, трет-бутиловые сложные эфиры, н-пентиловые сложные эфиры и н-гексиловые сложные эфиры, более предпочтительно этиловые сложные эфиры, н-пропиловые сложные эфиры, изопропиловые сложные эфиры и более предпочтительно изопропиловые сложные эфиры. Конкретный изопропиловый эфир омиденепага является соединением, описывающимся приведенной ниже формулой (2) (CAS registration number; 1187451-19-9):The omidenepag ester contained in the pharmaceutical preparation of the present invention is preferably an ester obtained by dehydrating condensation of the carboxy group of omidenepag with a monohydric alcohol having 1 to 6 carbon atoms, and preferably is an ester obtained by dehydrating condensation of the carboxy group of omidenepag with a monohydric alcohol, more preferably containing 2 to 5 carbon atoms and more preferably containing 3 or 4 carbon atoms. Specific esters include methyl esters, ethyl esters, n-propyl esters, isopropyl esters, n-butyl esters, isobutyl esters, sec-butyl esters, tert-butyl esters, n-pentyl esters and n-hexyl esters, more preferably ethyl esters, n-propyl esters, isopropyl esters, and more preferably isopropyl esters. Specific omidenepag isopropyl ether is a compound represented by the following formula (2) (CAS registration number; 1187451-19-9):

и также называется, как омиденепаг изопропил или изопропил-(6-{[4-(пиразол-1-ил)бензил](пиридин-3-илсульфонил)аминометил}пиридин-2-иламино)ацетат.and is also referred to as omidenepag isopropyl or isopropyl-(6-{[4-(pyrazol-1-yl)benzyl](pyridin-3-ylsulfonyl)aminomethyl}pyridin-2-ylamino)acetate.

На соль омиденепага или соль сложного эфира омиденепага, содержащуюся в фармацевтическом препарате, предлагаемом в настоящем изобретении, не налагаются особые ограничения, если он представляет собой фармакологически приемлемую соль. Конкретные примеры включают соли неорганических кислот, такие как гидрохлориды, гидробромиды, гидройодиды, нитраты, сульфаты и фосфаты; соли органических кислот, такие как ацетаты, трифторацетаты, бензоаты, оксалаты, малонаты, сукцинаты, малеаты, фумараты, тартраты, цитраты, метансульфонаты, этансульфонаты, трифторметансульфонаты, бензолсульфонаты, п-толуолсульфонаты, глутаматы и аспартаты; соли металлов, такие как натриевые соли, калиевые соли, кальциевые соли и магниевые соли; неорганические соли, такие как соли аммония; и соли органических аминов, такие как соли триэтиламина или соли гуанидина, и предпочтительно включают гидрохлориды и трифторацетаты.The omidenepag salt or omidenepag ester salt contained in the pharmaceutical preparation of the present invention is not particularly limited as long as it is a pharmacologically acceptable salt. Specific examples include inorganic acid salts such as hydrochlorides, hydrobromides, hydroiodides, nitrates, sulfates and phosphates; organic acid salts such as acetates, trifluoroacetates, benzoates, oxalates, malonates, succinates, maleates, fumarates, tartrates, citrates, methanesulfonates, ethanesulfonates, trifluoromethanesulfonates, benzenesulfonates, p-toluenesulfonates, glutamates and aspartates; metal salts such as sodium salts, potassium salts, calcium salts and magnesium salts; inorganic salts such as ammonium salts; and organic amine salts such as triethylamine salts or guanidine salts, and preferably include hydrochlorides and trifluoroacetates.

Омиденепаг, его сложный эфир или его соль, содержащаяся в фармацевтическом препарате, предлагаемом в настоящем изобретении, можно получить, например, по обычной методике, использующейся в данной области техники, и по методикам, описанным в Публикации патента США № 2012/0190852 (Патентная литература 1) и в Публикации заявки на патент США № 2011/0054172 (Патентная литература 2). В методиках получения содержание омиденепага, его сложного эфира или его соли в фармацевтическом препарате, предлагаемом в настоящем изобретении, тип и количество добавки, путь введения и т. п. могут быть такими, как описано в указанной выше литературе. Следует отметить, что термин "омиденепаг, его сложный эфир или его соль", использующийся в настоящей заявке, включает (1) омиденепаг, (2) сложный эфир омиденепага, (3) соль омиденепага и (4) соль сложного эфира омиденепага.Omidenepag, its ester or its salt contained in the pharmaceutical preparation of the present invention can be obtained, for example, according to the usual method used in the art, and according to the methods described in US Patent Publication No. 2012/0190852 (Patent Literature 1) and in US Patent Application Publication No. 2011/0054172 (Patent Literature 2). In preparation procedures, the content of omidenepag, its ester or its salt in the pharmaceutical preparation of the present invention, the type and amount of additive, the route of administration, etc. may be as described in the above literature. It should be noted that the term "omidenepag, ester or salt thereof" as used herein includes (1) omidenepag, (2) omidenepag ester, (3) omidenepag salt, and (4) omidenepag ester salt.

На содержание омиденепага, его сложного эфира или его соли в фармацевтическом препарате, предлагаемом в настоящем изобретении, не налагаются особые ограничения и оно зависит от пути введения, и его нижнее предельное значение составляет, например, 0,000001% (мас./об.), предпочтительно 0,00001% (мас./об.), более предпочтительно 0,00003% (мас./об.), 0,0001% (мас./об.), 0,001 (мас./об.), 0,01% (мас./об.), 0,1% (мас./об.) или 1% (мас./об.). Верхнее предельное значение указанного выше содержания может составлять, например, 30% (мас./об.), 25% (мас./об.), 20% (мас./об.), 15% (мас./об.) или 12% (мас./об.), или 0,03% (мас./об.), 0,01% (мас./об.), 0,005% (мас./об.), 0,003% (мас./об.) или 0,0027% (мас./об.). Более предпочтительно, если указанное выше содержание может находиться в диапазоне, образованном путем объединения любых из указанных выше нижних предельных значений и верхних предельных значений и составляет, например, от 0,000001 до 30% (мас./об.), предпочтительно от 0,00001 до 25% (мас./об.), более предпочтительно от 0,00003 до 20% (мас./об.), более предпочтительно от 0,0001 до 15% (мас./об.), еще более предпочтительно от 0,0013 до 12% (мас./об.) и особенно предпочтительно от 0,0015 до 10% (мас./об.). Выражение "% (мас./об.)" в настоящем изобретении означает массу (г) активного ингредиента (омиденепага, его сложного эфира или его соли) или добавки (такой как поверхностно-активное вещество) в 100 мл фармацевтического препарата. Например, омиденепаг при содержании 0,01% (мас./об.) означает, что содержание омиденепага в 100 мл фармацевтического препарата равно 0,01 г.The content of omidenepag, its ester or its salt in the pharmaceutical preparation of the present invention is not particularly limited and depends on the route of administration, and its lower limit is, for example, 0.000001% (w/v) , preferably 0.00001% (w/v), more preferably 0.00003% (w/v), 0.0001% (w/v), 0.001 (w/v), 0 01% (w/v), 0.1% (w/v) or 1% (w/v). The upper limit value of the above content may be, for example, 30% (w/v), 25% (w/v), 20% (w/v), 15% (w/v) or 12% (w/v), or 0.03% (w/v), 0.01% (w/v), 0.005% (w/v), 0.003% (w/v) ./vol.) or 0.0027% (wt./vol.). More preferably, if the above content can be in the range formed by combining any of the above lower limit values and upper limit values, and is, for example, from 0.000001 to 30% (w/v), preferably from 0, 00001 to 25% (w/v), more preferably 0.00003 to 20% (w/v), more preferably 0.0001 to 15% (w/v), even more preferably from 0.0013 to 12% (w/v) and particularly preferably 0.0015 to 10% (w/v). The expression "% (w/v)" in the present invention means the mass (g) of the active ingredient (omidenepag, its ester or its salt) or additive (such as a surfactant) in 100 ml of a pharmaceutical preparation. For example, omidenepag at 0.01% (w/v) means that the content of omidenepag in 100 ml of a pharmaceutical preparation is 0.01 g.

Если фармацевтический препарат, предлагаемый в настоящем изобретении, представляет собой глазные капли, нижнее предельное значение содержания омиденепага, его сложного эфира или его соли в фармацевтическом препарате, предлагаемом в настоящем изобретении, предпочтительно составляет 0,0003% (мас./об.), более предпочтительно 0,001% (мас./об.), более предпочтительно 0,0013% (мас./об.) и еще более предпочтительно 0,0015% (мас./об.). Кроме того, верхнее предельное значение указанного выше содержания предпочтительно составляет 0,03% (мас./об.), более предпочтительно 0,01% (мас./об.), более предпочтительно 0,005% (мас./об.), еще более предпочтительно 0,003% (мас./об.) и особенно предпочтительно 0,0027% (мас./об.). Более предпочтительно, если указанное выше содержание может находиться в диапазоне, образованном путем объединения любых нижних предельных значений и верхних предельных значений и предпочтительно составляет от 0,0003 до 0,03% (мас./об.), более предпочтительно от 0,001 до 0,01% (мас./об.), более предпочтительно от 0,001 до 0,005% (мас./об.), еще более предпочтительно от 0,001 до 0,003% (мас./об.), особенно предпочтительно от 0,0013 до 0,003% (мас./об.) и еще более предпочтительно от 0,0015 до 0,0027% (мас./об.). Особенно предпочтительными являются 0,0010% (мас./об.), 0,0011% (мас./об.), 0,0012% (мас./об.), 0,0013% (мас./об.), 0,0014% (мас./об.), 0,0015% (мас./об.), 0,0016% (мас./об.), 0,0017% (мас./об.), 0,0018% (мас./об.), 0,0019% (мас./об.), 0,0020% (мас./об.), 0,0021% (мас./об.), 0,0022% (мас./об.), 0,0023% (мас./об.), 0,0024% (мас./об.), 0,0025% (мас./об.), 0,0026% (мас./об.), 0,0027% (мас./об.), 0,0028% (мас./об.), 0,0029% (мас./об.), 0,0030% (мас./об.), 0,005% (мас./об.), 0,01% (мас./об.), 0,03% (мас./об.) и диапазон, включающий указанные выше значения в качестве верхнего предельного значения или нижнего предельного значения и 0,002% (мас./об.) является наиболее предпочтительным. Следует отметить, что указанное выше содержание является предпочтительным примером для глазных капель, но не ограничивается только глазными каплями.If the pharmaceutical preparation of the present invention is an eye drop, the lower limit value of the content of omidenepag, its ester or its salt in the pharmaceutical preparation of the present invention is preferably 0.0003% (w/v), more than preferably 0.001% (w/v), more preferably 0.0013% (w/v) and even more preferably 0.0015% (w/v). In addition, the upper limit value of the above content is preferably 0.03% (w/v), more preferably 0.01% (w/v), more preferably 0.005% (w/v), still more preferably 0.003% (w/v) and particularly preferably 0.0027% (w/v). More preferably, if the above content can be in the range formed by combining any lower limit values and upper limit values, and preferably is from 0.0003 to 0.03% (w/v), more preferably from 0.001 to 0, 01% (w/v), more preferably 0.001 to 0.005% (w/v), even more preferably 0.001 to 0.003% (w/v), particularly preferably 0.0013 to 0.003% (w/v) and even more preferably from 0.0015 to 0.0027% (w/v). Especially preferred are 0.0010% (w/v), 0.0011% (w/v), 0.0012% (w/v), 0.0013% (w/v) , 0.0014% (w/v), 0.0015% (w/v), 0.0016% (w/v), 0.0017% (w/v), 0 .0018% (w/v), 0.0019% (w/v), 0.0020% (w/v), 0.0021% (w/v), 0.0022 % (w/v), 0.0023% (w/v), 0.0024% (w/v), 0.0025% (w/v), 0.0026% ( w/v), 0.0027% (w/v), 0.0028% (w/v), 0.0029% (w/v), 0.0030% (w/v) /vol.), 0.005% (wt./vol.), 0.01% (wt./vol.), 0.03% (wt./vol.) and the range including the above values as the upper limit value or lower limit value and 0.002% (w/v) is the most preferred. It should be noted that the above content is a preferred example for eye drops, but is not limited to eye drops.

Если фармацевтический препарат, предлагаемый в настоящем изобретении, представляет собой средство для инъекции в глаза, нижнее предельное значение содержания омиденепага, его сложного эфира или его соли в фармацевтическом препарате, предлагаемом в настоящем изобретении, предпочтительно составляет 0,000001% (мас./об.), более предпочтительно 0,000003 (мас./об.), более предпочтительно 0,000005% (мас./об.), еще более предпочтительно 0,00001% (мас./об.) и особенно предпочтительно 0,00003% (мас./об.). Кроме того, верхнее предельное значение указанного выше содержания предпочтительно составляет 30% (мас./об.), более предпочтительно 10% (мас./об.), более предпочтительно 1% (мас./об.), еще более предпочтительно 0,1% (мас./об.) и особенно предпочтительно 0,01% (мас./об.). Более предпочтительно, если указанное выше содержание может находиться в диапазоне, образованном путем объединения любых нижних предельных значений и верхних предельных значений и предпочтительно составляет от 0,000001 до 30% (мас./об.), более предпочтительно от 0,000003 до 10% (мас./об.), более предпочтительно от 0,000005 до 1% (мас./об.), еще более предпочтительно от 0,00001 до 0,1% (мас./об.) и особенно предпочтительно от 0,00003 до 0,01% (мас./об.). Следует отметить, что указанное выше содержание является предпочтительным примером средства для инъекции в глаза, но не ограничивается только средством для инъекции в глаза.If the pharmaceutical preparation of the present invention is an eye injection agent, the lower limit value of the content of omidenepag, its ester or its salt in the pharmaceutical preparation of the present invention is preferably 0.000001% (w/v ), more preferably 0.000003 (w/v), more preferably 0.000005% (w/v), even more preferably 0.00001% (w/v), and particularly preferably 0.00003% (w/v). In addition, the upper limit value of the above content is preferably 30% (w/v), more preferably 10% (w/v), more preferably 1% (w/v), even more preferably 0, 1% (w/v) and particularly preferably 0.01% (w/v). More preferably, if the above content can be in the range formed by combining any lower limit values and upper limit values, and is preferably from 0.000001 to 30% (w/v), more preferably from 0.000003 to 10% (w/v), more preferably 0.000005 to 1% (w/v), even more preferably 0.00001 to 0.1% (w/v), and particularly preferably 0, 00003 to 0.01% (w/v). It should be noted that the above content is a preferred example of an eye injection agent, but is not limited to an eye injection agent.

Следует отметить, что в случае, когда фармацевтический препарат, предлагаемый в настоящем изобретении, содержит соль омиденепага или его сложный эфир, содержание омиденепага или его сложного эфира при высвобождении соли находится в указанном выше диапазоне.It should be noted that in the case where the pharmaceutical preparation of the present invention contains a salt of omidenepag or an ester thereof, the content of omidenepag or its ester when the salt is released is in the above range.

[Добавка][Additive]

При необходимости в фармацевтическом препарате, предлагаемом в настоящем изобретении, можно использовать добавку. В качестве добавки, например, можно прибавить поверхностно-активные вещества, буферные агенты, агенты, регулирующие тоничность, стабилизаторы, консерванты, антиоксиданты, загустители, основания, регуляторы pH и т. п.If necessary, an additive can be used in the pharmaceutical preparation of the present invention. As an additive, for example, surfactants, buffering agents, tonicity agents, stabilizers, preservatives, antioxidants, thickeners, bases, pH adjusters, and the like can be added.

Фармацевтический препарат, предлагаемый в настоящем изобретении, можно соответствующим образом смешать с поверхностно-активным веществом, которое можно использовать в качестве фармацевтической добавки.The pharmaceutical preparation of the present invention can be appropriately mixed with a surfactant that can be used as a pharmaceutical additive.

Примеры поверхностно-активного вещества включают системы полиоксиэтилен касторовое масло, системы полиоксиэтилен - гидрированное касторовое масло, полиоксиэтиленсорбитановые эфиры жирных кислот, витамин E TPGS, полиоксиэтиленовые эфиры жирных кислот, полиоксиэтиленполиоксипропиленгликоль, эфиры сахарозы жирных кислот и т. п.Examples of the surfactant include polyoxyethylene-castor oil systems, polyoxyethylene-hydrogenated castor oil systems, polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters, vitamin E TPGS, polyoxyethylene fatty acid esters, polyoxyethylene polyoxypropylene glycol, sucrose fatty acid esters, and the like.

Более предпочтительно, если в качестве систем полиоксиэтилен касторовое масло, можно использовать разные системы полиоксиэтилен касторовое масло, обладающие разными степенями полимеризации этиленоксида, и степень полимеризации этиленоксида предпочтительно равна от 5 до 100, более предпочтительно от 20 до 50, еще более предпочтительно от 30 до 40 и наиболее предпочтительно 35. Конкретные примеры систем полиоксиэтилен касторовое масло включают полиоксил 5 касторовое масло, полиоксил 9 касторовое масло, полиоксил 15 касторовое масло, полиоксил 35 касторовое масло, полиоксил 40 касторовое масло и т. п., и полиоксил 35 касторовое масло является наиболее предпочтительным.More preferably, if as polyoxyethylene castor oil systems, different polyoxyethylene castor oil systems having different degrees of polymerization of ethylene oxide can be used, and the degree of polymerization of ethylene oxide is preferably from 5 to 100, more preferably from 20 to 50, even more preferably from 30 to 40 and most preferably 35. Specific examples of polyoxyethylene castor oil systems include polyoxyl 5 castor oil, polyoxyl 9 castor oil, polyoxyl 15 castor oil, polyoxyl 35 castor oil, polyoxyl 40 castor oil, and the like, and polyoxyl 35 castor oil is most preferred. .

В качестве систем полиоксиэтилен - гидрированное касторовое масло можно использовать различные системы полиоксиэтилен - гидрированное касторовое масло, обладающие разными степенями полимеризации этиленоксида, и степень полимеризации этиленоксида предпочтительно равна от 10 до 100, более предпочтительно от 20 до 80, еще более предпочтительно от 40 до 70 и наиболее предпочтительно 60. Конкретные примеры системы полиоксиэтилен - гидрированное касторовое масло включают полиоксиэтилен - гидрированное касторовое масло 10, полиоксиэтилен - гидрированное касторовое масло 40, полиоксиэтилен - гидрированное касторовое масло 50, полиоксиэтилен - гидрированное касторовое масло 60, и полиоксиэтилен - гидрированное касторовое масло 60 является наиболее предпочтительным.As polyoxyethylene-hydrogenated castor oil systems, various polyoxyethylene-hydrogenated castor oil systems having different degrees of polymerization of ethylene oxide can be used, and the degree of polymerization of ethylene oxide is preferably 10 to 100, more preferably 20 to 80, even more preferably 40 to 70 and most preferably 60. Specific examples of the polyoxyethylene-hydrogenated castor oil system include polyoxyethylene-hydrogenated castor oil 10, polyoxyethylene-hydrogenated castor oil 40, polyoxyethylene-hydrogenated castor oil 50, polyoxyethylene-hydrogenated castor oil 60, and polyoxyethylene-hydrogenated castor oil 60 is the most preferred.

Полиоксиэтиленсорбитановые эфиры жирных кислот включают полисорбат 80, полисорбат 60, полисорбат 40, полиоксиэтиленсорбитанмонолаурат, полиоксиэтиленсорбитантриолеат, полисорбат 65 и т. п., и полисорбат 80 является наиболее предпочтительным.The polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters include polysorbate 80, polysorbate 60, polysorbate 40, polyoxyethylene sorbitan monolaurate, polyoxyethylene sorbitan trioleate, polysorbate 65, and the like, and polysorbate 80 is most preferred.

Витамин E TPGS также называется, как токоферолполиэтиленгликоль 1000 сукцинат.Vitamin E TPGS is also referred to as tocopherol polyethylene glycol 1000 succinate.

Полиоксиэтиленовые эфиры жирных кислот включают полиоксил 40 стеарат и т. п.Polyoxyethylene fatty acid esters include polyoxyl 40 stearate and the like.

Полиоксиэтиленполиоксипропиленгликоль включает полиоксиэтилен (160) полиоксипропилен (30) гликоль, полиоксиэтилен (42) полиоксипропилен (67) гликоль, полиоксиэтилен (54) полиоксипропилен (39) гликоль, полиоксиэтилен (196) полиоксипропилен (67) гликоль, полиоксиэтилен (20) полиоксипропилен (20) гликоль и т. п.Polyoxyethylene polyoxypropylene glycol includes polyoxyethylene (160) polyoxypropylene (30) glycol, polyoxyethylene (42) polyoxypropylene (67) glycol, polyoxyethylene (54) polyoxypropylene (39) glycol, polyoxyethylene (196) polyoxypropylene (67) glycol, polyoxyethylene (20) polyoxypropylene (20) glycol, etc.

Эфиры сахарозы жирных кислот включают стеарат сахарозы.Esters of sucrose fatty acids include sucrose stearate.

Если фармацевтический препарат, предлагаемый в настоящем изобретении, смешивают с поверхностно-активным веществом, его содержание можно соответствующим образом регулировать в зависимости от типа и т. п. поверхностно-активного вещества. Точнее, нижнее предельное значение предпочтительно составляет 0,001% (мас./об.), более предпочтительно 0,01% (мас./об.), более предпочтительно 0,1% (мас./об.), еще более предпочтительно 0,5% (мас./об.) и наиболее предпочтительно 0,8% (мас./об.). Верхнее предельное значение предпочтительно составляет 10% (мас./об.), более предпочтительно 5% (мас./об.), более предпочтительно 4% (мас./об.), еще более предпочтительно 3% (мас./об.) и наиболее предпочтительно 2% (мас./об.). Более предпочтительно, если указанное выше содержание может находиться в диапазоне, образованном путем объединения любых нижних предельных значений и верхних предельных значений и предпочтительно составляет от 0,001 до 10% (мас./об.), более предпочтительно от 0,01 до 5% (мас./об.), более предпочтительно от 0,03 до 4% (мас./об.), еще более предпочтительно от 0,05 до 3% (мас./об.) и наиболее предпочтительно от 0,1 до 2% (мас./об.).If the pharmaceutical preparation of the present invention is mixed with a surfactant, its content can be appropriately adjusted depending on the type and the like of the surfactant. More precisely, the lower limit value is preferably 0.001% (w/v), more preferably 0.01% (w/v), more preferably 0.1% (w/v), even more preferably 0, 5% (w/v) and most preferably 0.8% (w/v). The upper limit value is preferably 10% (w/v), more preferably 5% (w/v), more preferably 4% (w/v), even more preferably 3% (w/v). ) and most preferably 2% (w/v). More preferably, if the above content can be in the range formed by combining any lower limit values and upper limit values, and is preferably from 0.001 to 10% (wt./vol.), more preferably from 0.01 to 5% (wt. ./vol.), more preferably from 0.03 to 4% (w/v), even more preferably from 0.05 to 3% (w/v), and most preferably from 0.1 to 2% (w/v).

Фармацевтический препарат, предлагаемый в настоящем изобретении, можно соответствующим образом смешать с буферным агентом, который можно использовать в качестве фармацевтической добавки.The pharmaceutical preparation of the present invention can be appropriately mixed with a buffer agent that can be used as a pharmaceutical additive.

Примеры буферного агента включают фосфорную кислоту или ее соль, борную кислоту или ее соль, лимонную кислоту или ее соль, уксусную кислоту или ее соль, угольную кислоту или ее соль, винную кислоту или ее соль, ε-аминокапроновую кислоту, трометамол и т. п. Более предпочтительно, если фосфаты включают фосфат натрия, дигидрофосфат натрия, динатрий гидрофосфат, фосфат калия, дигидрофосфат калия, гидрофосфат калия и т. п., бораты включают буру, борат натрия и борат калия, лимонная кислота или ее соль включают моногидрат лимонной кислоты, цитрат натрия, динатрийцитрат, тринатрийцитрат и т. п., ацетаты включают ацетат натрия, ацетат калия и т. п., карбонаты включают карбонат натрия, бикарбонат натрия и т. п. и тартраты включают тартрат натрия, тартрат калия и т. п. Из них борная кислота или ее соль или лимонная кислота или ее соль является предпочтительной.Examples of the buffering agent include phosphoric acid or a salt thereof, boric acid or a salt thereof, citric acid or a salt thereof, acetic acid or a salt thereof, carbonic acid or a salt thereof, tartaric acid or a salt thereof, ε-aminocaproic acid, trometamol, and the like. More preferably, the phosphates include sodium phosphate, sodium dihydrogen phosphate, disodium hydrogen phosphate, potassium phosphate, potassium dihydrogen phosphate, potassium hydrogen phosphate and the like, borates include borax, sodium borate and potassium borate, citric acid or a salt thereof includes citric acid monohydrate, sodium citrate, disodium citrate, trisodium citrate and the like, acetates include sodium acetate, potassium acetate and the like, carbonates include sodium carbonate, sodium bicarbonate and the like, and tartrates include sodium tartrate, potassium tartrate and the like. Of these, boric acid or a salt thereof or citric acid or a salt thereof is preferred.

Если фармацевтический препарат, предлагаемый в настоящем изобретении, смешивают с буферным агентом, его содержание можно соответствующим образом регулировать в зависимости от типа и т. п. буферного агента и оно предпочтительно равно от 0,001 до 10% (мас./об.), более предпочтительно от 0,01 до 5% (мас./об.), более предпочтительно от 0,05 до 3% (мас./об.) и наиболее предпочтительно от 0,1 до 2% (мас./об.).If the pharmaceutical preparation of the present invention is mixed with a buffering agent, its content can be appropriately adjusted depending on the type and the like of the buffering agent, and is preferably 0.001 to 10% (w/v), more preferably 0.01 to 5% (w/v), more preferably 0.05 to 3% (w/v) and most preferably 0.1 to 2% (w/v).

Фармацевтический препарат, предлагаемый в настоящем изобретении, можно соответствующим образом смешать с агентом, регулирующий тоничность, который можно использовать в качестве фармацевтической добавки.The pharmaceutical preparation of the present invention can be appropriately mixed with a tonicity agent that can be used as a pharmaceutical additive.

Примеры агента, регулирующего тоничность, включают ионогенные агенты, регулирующие тоничность и неионогенные агенты, регулирующие тоничность.Examples of the tonicity agent include ionic tonicity agents and nonionic tonicity agents.

Ионогенные агенты, регулирующие тоничность включают хлорид натрия, хлорид калия, хлорид кальция, хлорид магния и т. п. и неионогенные агенты, регулирующие тоничность включают глицерин, пропиленгликоль, сорбит, маннит и т. п. Если фармацевтический препарат, предлагаемый в настоящем изобретении, смешивают с агентом, регулирующим тоничность, его содержание можно соответствующим образом регулировать в зависимости от типа и т. п. агента, регулирующего тоничность, оно предпочтительно равно от 0,01 до 10% (мас./об.), более предпочтительно от 0,02 до 7% (мас./об.), более предпочтительно от 0,1 до 5% (мас./об.), еще более предпочтительно от 0,5 до 4% (мас./об.) и наиболее предпочтительно от 0,8 до 3% (мас./об.).The ionic tonicity agents include sodium chloride, potassium chloride, calcium chloride, magnesium chloride, and the like, and the nonionic tonicity agents include glycerol, propylene glycol, sorbitol, mannitol, and the like. mixed with the tonicity adjusting agent, its content can be appropriately adjusted depending on the type and the like of the tonicity adjusting agent, it is preferably 0.01 to 10% (w/v), more preferably 0, 02 to 7% (w/v), more preferably 0.1 to 5% (w/v), even more preferably 0.5 to 4% (w/v) and most preferably from 0.8 to 3% (w/v).

Фармацевтический препарат, предлагаемый в настоящем изобретении, можно соответствующим образом смешать со стабилизатором, который можно использовать в качестве фармацевтической добавки.The pharmaceutical preparation of the present invention can be appropriately mixed with a stabilizer that can be used as a pharmaceutical additive.

Примеры стабилизатора включают этилендиаминтетрауксусную кислоту, мононатрийэтилендиаминтетраацетат, динатрийэтилендиаминтетраацетат, тетранатрийэтилендиаминтетраацетат, цитрат натрия и т. п., и динатрийэтилендиаминтетраацетат является особенно предпочтительным. Этилендиаминтетраацетат натрия может представлять собой гидрат. Если фармацевтический препарат, предлагаемый в настоящем изобретении, смешивают со стабилизатором, его содержание можно соответствующим образом регулировать в зависимости от типа и т. п. стабилизатора, предпочтительно от 0,001 до 1% (мас./об.), более предпочтительно от 0,005 до 0,5% (мас./об.) и наиболее предпочтительно от 0,01 до 0,1% (мас./об.).Examples of the stabilizer include EDTA, monosodium ethylenediaminetetraacetate, disodium ethylenediaminetetraacetate, tetrasodium ethylenediaminetetraacetate, sodium citrate and the like, and disodium ethylenediaminetetraacetate is particularly preferred. Sodium ethylenediaminetetraacetate may be a hydrate. If the pharmaceutical preparation of the present invention is mixed with a stabilizer, its content can be appropriately adjusted depending on the type and the like of the stabilizer, preferably 0.001 to 1% (w/v), more preferably 0.005 to 0 .5% (w/v) and most preferably 0.01 to 0.1% (w/v).

Фармацевтический препарат, предлагаемый в настоящем изобретении, можно соответствующим образом смешать с консервантом, который можно использовать в качестве фармацевтической добавки.The pharmaceutical preparation of the present invention can be appropriately mixed with a preservative that can be used as a pharmaceutical additive.

Примеры консерванта включают бензалконийхлорид, бензалконийбромид, бензэтонийхлорид, сорбиновую кислоту, сорбат калия, метил-пара-оксибензоат, пропил-пара-оксибензоат, хлорбутанол и т. п. Если фармацевтический препарат, предлагаемый в настоящем изобретении, смешивают консервантом, его содержание можно соответствующим образом регулировать в зависимости от типа и т. п. консерванта, оно предпочтительно равно от 0,0001 до 1% (мас./об.), более предпочтительно от 0,0005 до 0,1% (мас./об.), более предпочтительно от 0,001 до 0,05% (мас./об.) и наиболее предпочтительно от 0,005 до 0,010% (мас./об.). Кроме того, случай, когда консервант не содержится, также является предпочтительным.Examples of the preservative include benzalkonium chloride, benzalkonium bromide, benzethonium chloride, sorbic acid, potassium sorbate, methyl p-hydroxybenzoate, propyl p-hydroxybenzoate, chlorobutanol, and the like. adjusted depending on the type and the like of the preservative, it is preferably 0.0001 to 1% (w/v), more preferably 0.0005 to 0.1% (w/v), more preferably 0.001 to 0.05% (w/v) and most preferably 0.005 to 0.010% (w/v). In addition, the case where no preservative is included is also preferable.

Фармацевтический препарат, предлагаемый в настоящем изобретении, можно соответствующим образом смешать с антиоксидантом, который можно использовать в качестве фармацевтической добавки.The pharmaceutical preparation of the present invention can be appropriately mixed with an antioxidant that can be used as a pharmaceutical additive.

Примеры антиоксиданта включают аскорбиновую кислоту, токоферол, дибутилгидрокситолуол, бутилгидроксианизол, эриторбат натрия, пропилгаллат, сульфит натрия и т. п. Если фармацевтический препарат, предлагаемый в настоящем изобретении, смешивают с антиоксидантом, его содержание можно соответствующим образом регулировать в зависимости от типа и т. п. антиоксиданта, оно предпочтительно равно от 0,0001 до 1% (мас./об.), более предпочтительно от 0,0005 до 0,1% (мас./об.) и наиболее предпочтительно от 0,001 до 0,05% (мас./об.).Examples of the antioxidant include ascorbic acid, tocopherol, dibutylhydroxytoluene, butylhydroxyanisole, sodium erythorbate, propyl gallate, sodium sulfite, and the like. If the pharmaceutical preparation of the present invention is mixed with an antioxidant, its content can be appropriately adjusted depending on the type, etc. p. antioxidant, it is preferably from 0.0001 to 1% (w/v), more preferably from 0.0005 to 0.1% (w/v), and most preferably from 0.001 to 0.05% (w/v).

Фармацевтический препарат, предлагаемый в настоящем изобретении, можно соответствующим образом смешать с загустителем, который можно использовать в качестве фармацевтической добавки.The pharmaceutical preparation of the present invention can be appropriately mixed with a thickener that can be used as a pharmaceutical additive.

Примеры загустителя включают метилцеллюлозу, этилцеллюлозу, гидроксиметилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксиэтилметилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы, гидроксипропилметилацетат-сукцинат целлюлозы, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, карбокосиметилэтилцеллюлозу, ацетатфталат целлюлозы, поливинилпирролидон, поливиниловый спирт, карбоксивиниловый полимер, полиэтиленгликоль и т. п.Examples of the thickener include methylcellulose, ethylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxyethylmethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, carboxymethylcellulose, carboxymethylcellulose sodium, hydroxypropyl methylcellulose succinate, hydroxypropyl methylcellulose phthalate, carboxymethylethylcellulose, cellulose acetate phthalate, polyvinylpyrrolidone, polyvinyl alcohol, polyethylene glycol, and p.

Если фармацевтический препарат, предлагаемый в настоящем изобретении, смешивают с загустителем, его содержание можно соответствующим образом регулировать в зависимости от типа и т. п. загустителя, оно предпочтительно равно от 0,001 до 5% (мас./об.), более предпочтительно от 0,01 до 1% (мас./об.) и наиболее предпочтительно от 0,1 до 0,5% (мас./об.).If the pharmaceutical preparation of the present invention is mixed with a thickener, its content can be appropriately adjusted depending on the type and the like of the thickener, it is preferably 0.001 to 5% (w/v), more preferably 0 01 to 1% (w/v) and most preferably 0.1 to 0.5% (w/v).

Фармацевтический препарат, предлагаемый в настоящем изобретении, можно соответствующим образом смешать с основой, которую можно использовать в качестве фармацевтической добавки.The pharmaceutical preparation of the present invention can be appropriately mixed with a base that can be used as a pharmaceutical additive.

Примеры основы включают воду, физиологический раствор, диметилсульфоксид, полиэтиленгликоли, такие как PEG 400, трибутилцитрат, ацетилтрибутилцитрат, бензилбензоат, белое вазелиновое масло, жидкий парафин и т. п., и вода, физиологический раствор, диметилсульфоксид и PEG 400 являются предпочтительными.Examples of the base include water, saline, dimethyl sulfoxide, polyethylene glycols such as PEG 400, tributyl citrate, acetyl tributyl citrate, benzyl benzoate, white liquid paraffin, liquid paraffin, and the like, and water, saline, dimethyl sulfoxide and PEG 400 are preferred.

Значение pH фармацевтического препарата, предлагаемого в настоящем изобретении, предпочтительно составляет от 4,0 до 8,0, более предпочтительно от 4,5 до 7,5, еще более предпочтительно от 5,0 до 7,0 и наиболее предпочтительно от 5,5 до 6,1. Кроме того, значение pH может составлять от 6,0 до 8,0. К фармацевтическому препарату, предлагаемому в настоящем изобретении, можно добавить регулятор pH для регулирования pH, такой как хлористоводородная кислота, фосфорная кислота, лимонная кислота, уксусная кислота, гидроксид натрия и гидроксид калия.The pH value of the pharmaceutical preparation of the present invention is preferably 4.0 to 8.0, more preferably 4.5 to 7.5, even more preferably 5.0 to 7.0, and most preferably 5.5 up to 6.1. In addition, the pH value may be from 6.0 to 8.0. To the pharmaceutical preparation of the present invention, a pH adjuster such as hydrochloric acid, phosphoric acid, citric acid, acetic acid, sodium hydroxide and potassium hydroxide can be added to adjust the pH.

[Применение][Application]

Фармацевтический препарат, предлагаемый в настоящем изобретении, обладает превосходной способностью снижать внутриглазное давление даже у пациентов, для которых недостаточно эффективны другие средства лечения глаукомы или глазной гипертензии, и таким образом, он применим в качестве средства лечения или предупреждения глаукомы и/или средства лечения или предупреждения глазной гипертензии и/или средства снижения внутриглазного давления. В настоящем изобретении глаукома включает первичную открытоугольную глаукому, вторичную открытоугольную глаукому, глаукому с нормальным давлением, гиперсекреторную глаукому, первичную закрытоугольную глаукому, вторичную закрытоугольную глаукому, глаукому с плоской радужкой, смешанную глаукому, врожденную глаукому, стероидную глаукому, эксфолиативную глаукому, амилоидную глаукому, обусловленную реваскуляризацией глаукому, злокачественную глаукому, капсулярную глаукому хрусталика, синдром плоской радужки и т. п. и предпочтительно первичную открытоугольная глаукому, глаукому с нормальным давлением и первичную закрытоугольную глаукому. В частности, фармацевтический препарат, предлагаемый в настоящем изобретении, эффективен в случае первичной открытоугольной глаукомы.The pharmaceutical preparation of the present invention is excellent in lowering intraocular pressure even in patients in whom other treatments for glaucoma or ocular hypertension are not sufficiently effective, and thus it is useful as a treatment or prevention agent for glaucoma and/or a treatment or prevention agent. ocular hypertension and/or intraocular pressure lowering agents. In the present invention, glaucoma includes primary open-angle glaucoma, secondary open-angle glaucoma, normal pressure glaucoma, hypersecretory glaucoma, primary angle-closure glaucoma, secondary angle-closure glaucoma, flat iris glaucoma, mixed glaucoma, congenital glaucoma, steroid glaucoma, exfoliative glaucoma, amyloid glaucoma, revascularization glaucoma, malignant glaucoma, lens capsular glaucoma, flat iris syndrome, and the like, and preferably primary open-angle glaucoma, normal pressure glaucoma and primary angle-closure glaucoma. In particular, the pharmaceutical preparation of the present invention is effective in primary open-angle glaucoma.

Фармацевтический препарат, предлагаемый в настоящем изобретении, предпочтительно вводят пациентам, для которых недостаточно эффективны другие средства лечения глаукомы или глазной гипертензии. Другие средства лечения глаукомы или глазной гипертензии представляют собой любое средство лечения глаукомы или глазной гипертензии, содержащее активный ингредиент, не представляющий собой омиденепаг, его сложный эфир или его соль (другой активный ингредиент), и конкретные примеры активного ингредиента, не представляющего собой омиденепаг, его сложный эфир или его соль, включают неселективные симпатомиметики, агонисты α₂-рецептора, блокаторы α1-рецептора, блокаторы β-рецептора, парасимпатомиметики, ингибиторы карбоангидразы, простагландины и ингибиторы киназы Rho.The pharmaceutical preparation of the present invention is preferably administered to patients who are not sufficiently effective in other treatments for glaucoma or ocular hypertension. Other glaucoma or ocular hypertension treatment is any glaucoma or ocular hypertension treatment containing an active ingredient other than omidenepag, an ester or salt thereof (another active ingredient), and specific examples of an active ingredient other than omidenepag, its ester or salt thereof include non-selective sympathomimetics, α 2 receptor agonists, α ₁ receptor blockers, β receptor blockers, parasympathomimetics, carbonic anhydrase inhibitors, prostaglandins, and Rho kinase inhibitors.

Конкретные примеры неселективных симпатомиметиков включают дипивефрин, конкретные примеры агонистов α₂-рецептора включают бримонидин и апраклонидин, конкретные примеры блокаторов α1-рецептора включают буназозин, конкретные примеры блокаторов β-рецептора включают тимолол, бефунолол, картеолол, нипрадилол, бетаксолол, левобунолол и метипранолол, конкретные примеры парасимпатомиметиков включают пилокарпин, конкретные примеры ингибиторов карбоангидразы включают дорзоламид, бринзоламид и ацетазоламид, конкретные примеры простагландинов включают латанопрост, изопропил унопростон, биматопрост и травопрост и конкретные примеры ингибиторов киназы Rho включают фазудил. Из них простагландины являются предпочтительными, производные простагландина F_2α являются более предпочтительными, латанопрост также является предпочтительным, офтальмологический раствор латанопроста является особенно предпочтительным и 0,005% офтальмологический раствор латанопроста является наиболее предпочтительным.Specific examples of non-selective sympathomimetics include dipivefrine, specific examples of _α2 receptor agonists include brimonidine and apraclonidine, specific examples of α1 receptor blockers include bunazosin, specific examples of β receptor blockers include timolol, befunolol, cartolol, nipradilol, betaxolol, levobunolol and metipranolol, specific examples of parasympathomimetics include pilocarpine, specific examples of carbonic anhydrase inhibitors include dorzolamide, brinzolamide and acetazolamide, specific examples of prostaglandins include latanoprost, isopropyl unoprostone, bimatoprost and travoprost, and specific examples of Rho kinase inhibitors include fazudil. Of these, prostaglandins are preferred, prostaglandin F _2α derivatives are more preferred, latanoprost is also preferred, latanoprost ophthalmic solution is particularly preferred, and latanoprost ophthalmic solution 0.005% is most preferred.

Пациентами, для которых недостаточно эффективны другие средства лечения глаукомы или глазной гипертензии являются пациенты, для которых не может быть обеспечено преимущество, обусловленное достаточной эффективностью при лечении другими средствами лечения глаукомы или глазной гипертензии. Точнее, пациентами предпочтительно являются такие, у которых при лечении другими средствами лечения глаукомы или глазной гипертензии степень снижения внутриглазного давления после лечения по сравнению с внутриглазным давлением до лечения (степень снижения внутриглазного давления: [внутриглазное давление до лечения (мм рт.ст.) - внутриглазное давление после лечения (мм рт.ст.)]/[внутриглазное давление до лечения (мм рт.ст.)]×100) составляет 18% или менее, предпочтительно 17% или менее, более предпочтительно 16% или менее, более предпочтительно 15% или менее, еще более предпочтительно 14% или менее, особенно предпочтительно 13% или менее, еще более предпочтительно 12% или менее и наиболее предпочтительно 10% или менее. Кроме того, пациентами также предпочтительно являются такие, у которых при лечении другими средствами лечения глаукомы или глазной гипертензии значение снижения внутриглазного давления после лечения по сравнению с внутриглазным давлением до лечения (= изменение внутриглазного давления: [внутриглазное давление до лечения (мм рт.ст.) - внутриглазное давление после лечения (мм рт.ст.)]) равно 4,5 мм рт.ст. или менее, предпочтительно 4,2 мм рт.ст. или менее, более предпочтительно 4 мм рт.ст. или менее, более предпочтительно 3,7 мм рт.ст. или менее, еще более предпочтительно 3,5 мм рт.ст. или менее, особенно предпочтительно 3,2 мм рт.ст. или менее, еще более предпочтительно 3 мм рт.ст. или менее и наиболее предпочтительно 2,5 мм рт.ст. или менее. Это лечение другими средствами лечения глаукомы или глазной гипертензии обычно проводят путем введения в глаза от 1 до 3 капель одновременно и от 1 до 3 капель в сутки в течение 1 недели или более, предпочтительно 2 недель или более, более предпочтительно 4 недель или более, более предпочтительно 2 месяцев или более, еще более предпочтительно 6 месяцев или более и наиболее предпочтительно 1 года или более. Кроме того, пациенты, для которых недостаточно эффективны другие средства лечения глаукомы или глазной гипертензии включают пациентов, которых нельзя лечить другими средствами лечения глаукомы или глазной гипертензии или которые не могут их применять вследствие побочных эффектов и т. п. Следует отметить, что пациентами, для которых предназначен фармацевтический препарат, предлагаемый в настоящем изобретении, являются млекопитающие, включая домашних животных, таких как коровы и свиньи, кролики, обезьяны, собаки, кошки, и люди, и предпочтительно люди.Patients for whom other treatments for glaucoma or ocular hypertension are not sufficiently effective are patients for whom the advantage of sufficient efficacy in the treatment of other treatments for glaucoma or ocular hypertension cannot be provided. More precisely, the patients are preferably those in whom, when treated with other glaucoma or ocular hypertension treatments, the degree of reduction in intraocular pressure after treatment compared with intraocular pressure before treatment (the degree of reduction in intraocular pressure: [intraocular pressure before treatment (mm Hg) - intraocular pressure after treatment (mmHg)]/[intraocular pressure before treatment (mmHg)]×100) is 18% or less, preferably 17% or less, more preferably 16% or less, more preferably 15% or less, even more preferably 14% or less, particularly preferably 13% or less, even more preferably 12% or less, and most preferably 10% or less. In addition, patients are also preferably those who, when treated with other treatments for glaucoma or ocular hypertension, have a value of lowering intraocular pressure after treatment compared to intraocular pressure before treatment (=change in intraocular pressure: [intraocular pressure before treatment (mmHg ) - intraocular pressure after treatment (mm Hg)]) is equal to 4.5 mm Hg. or less, preferably 4.2 mmHg. or less, more preferably 4 mm Hg. or less, more preferably 3.7 mmHg. or less, even more preferably 3.5 mmHg. or less, particularly preferably 3.2 mmHg. or less, even more preferably 3 mmHg. or less and most preferably 2.5 mm Hg. or less. This treatment with other treatments for glaucoma or ocular hypertension is usually carried out by administering to the eye 1 to 3 drops at a time and 1 to 3 drops per day for 1 week or more, preferably 2 weeks or more, more preferably 4 weeks or more, more preferably 2 months or more, even more preferably 6 months or more, and most preferably 1 year or more. In addition, patients for whom other treatments for glaucoma or ocular hypertension are not sufficiently effective include patients who cannot be treated with other treatments for glaucoma or ocular hypertension or who cannot use them due to side effects, etc. It should be noted that patients for which the pharmaceutical preparation of the present invention is intended are mammals, including domestic animals such as cows and pigs, rabbits, monkeys, dogs, cats, and humans, and preferably humans.

С другой стороны, фармацевтический препарат, предлагаемый в настоящем изобретении, дает возможность дополнительно снизить внутриглазное давление у пациента, которого лечат другими средствами лечения глаукомы или глазной гипертензии, даже в случае степени снижения внутриглазного давления и изменения внутриглазного давления до такой степени, что эффективность считается недостаточной, как описано выше. Степень снижения внутриглазного давления после лечения по сравнению с внутриглазным давлением до лечения (степень снижения внутриглазного давления), приписываемая фармацевтическому препарату, предлагаемому в настоящем изобретении, предпочтительно составляет не менее 5%, например, 6% или более, предпочтительно 7% или более, более предпочтительно 8% или более, более предпочтительно 9% или более, еще более предпочтительно 10% или более, особенно предпочтительно 11% или более, еще более предпочтительно 12% или более и наиболее предпочтительно 13% или более. Верхнее предельное значение степени снижения внутриглазного давления, приписываемое фармацевтическому препарату, предлагаемому в настоящем изобретении, может составлять, например, 40% или менее, предпочтительно 35% или менее, более предпочтительно 30% или менее, более предпочтительно 28% или менее, еще более предпочтительно 26% или менее, особенно предпочтительно 24% или менее, еще более предпочтительно 22% или менее и наиболее предпочтительно 20% или менее. Можно подходящим образом выбрать диапазон, получаемый подходящим объединением любых из указанных выше верхних предельных значений и нижних предельных значений. Предпочтительная степень снижения внутриглазного давления, приписываемая фармацевтическому препарату, предлагаемому в настоящем изобретении, составляет, например, от 5 до 40%, предпочтительно от 7 до 35% и более предпочтительно от 9 до 30%.On the other hand, the pharmaceutical preparation of the present invention makes it possible to further reduce intraocular pressure in a patient who is treated with other treatments for glaucoma or ocular hypertension, even if the degree of reduction in intraocular pressure and changes in intraocular pressure to such an extent that the effectiveness is considered insufficient. as described above. The degree of reduction in intraocular pressure after treatment compared with intraocular pressure before treatment (intraocular pressure reduction rate) attributed to the pharmaceutical preparation of the present invention is preferably not less than 5%, such as 6% or more, preferably 7% or more, more preferably 8% or more, more preferably 9% or more, even more preferably 10% or more, particularly preferably 11% or more, even more preferably 12% or more, and most preferably 13% or more. The upper limit value of the degree of reduction in intraocular pressure attributed to the pharmaceutical preparation of the present invention may be, for example, 40% or less, preferably 35% or less, more preferably 30% or less, more preferably 28% or less, even more preferably 26% or less, particularly preferably 24% or less, even more preferably 22% or less, and most preferably 20% or less. You can suitably select a range obtained by suitably combining any of the above upper limit values and lower limit values. The preferred degree of intraocular pressure reduction attributed to the pharmaceutical preparation of the present invention is, for example, 5 to 40%, preferably 7 to 35%, and more preferably 9 to 30%.

Кроме того, при использовании фармацевтического препарата, предлагаемого в настоящем изобретении, значение снижения внутриглазного давления после лечения по сравнению с внутриглазным давлением до лечения (изменение внутриглазного давления), приписываемое фармацевтическому препарату, предлагаемому в настоящем изобретении, предпочтительно равно не менее 1,0 мм рт.ст. или более, предпочтительно 1,2 мм рт.ст. или более, более предпочтительно 1,4 мм рт.ст. или более, более предпочтительно 1,6 мм рт.ст. или более, еще более предпочтительно 1,8 мм рт.ст. или более, особенно предпочтительно 2,0 мм рт.ст. или более, еще более предпочтительно 2,5 мм рт.ст. или более и наиболее предпочтительно 2,9 мм рт.ст. или более. Верхнее предельное значение изменения внутриглазного давления, приписываемое фармацевтическому препарату, предлагаемому в настоящем изобретении, может составлять, например, 10,0 мм рт.ст. или менее, предпочтительно 8,0 мм рт.ст. или менее, более предпочтительно 6,0 мм рт.ст. или менее, более предпочтительно 5,5 мм рт.ст. или менее, еще более предпочтительно 5,0 мм рт.ст. или менее, особенно предпочтительно 4,5 мм рт.ст. или менее, еще более предпочтительно 4,0 мм рт.ст. или менее и наиболее предпочтительно 3,2 мм рт.ст. или менее. Можно подходящим образом выбрать диапазон, получаемый подходящим объединением любых из указанных выше верхних предельных значений и нижних предельных значений. Предпочтительное изменение внутриглазного давления, приписываемое фармацевтическому препарату, предлагаемому в настоящем изобретении, равно, например, от 1,0 до 10,0 мм рт.ст., предпочтительно от 1,4 до 8,0 мм рт.ст. и более предпочтительно от 1,8 до 6,0 мм рт.ст.In addition, when using the pharmaceutical preparation of the present invention, the value of reduction in intraocular pressure after treatment compared with intraocular pressure before treatment (change in intraocular pressure) attributed to the pharmaceutical preparation of the present invention is preferably not less than 1.0 mm Hg. .st. or more, preferably 1.2 mmHg. or more, more preferably 1.4 mmHg. or more, more preferably 1.6 mmHg. or more, even more preferably 1.8 mmHg. or more, particularly preferably 2.0 mmHg. or more, even more preferably 2.5 mmHg. or more and most preferably 2.9 mmHg. or more. The upper limit value of intraocular pressure change attributed to the pharmaceutical preparation of the present invention may be, for example, 10.0 mmHg. or less, preferably 8.0 mmHg. or less, more preferably 6.0 mmHg. or less, more preferably 5.5 mmHg. or less, even more preferably 5.0 mmHg. or less, particularly preferably 4.5 mm Hg. or less, even more preferably 4.0 mmHg. or less and most preferably 3.2 mmHg. or less. You can suitably select a range obtained by suitably combining any of the above upper limit values and lower limit values. The preferred change in intraocular pressure attributed to the pharmaceutical preparation of the present invention is, for example, from 1.0 to 10.0 mmHg, preferably from 1.4 to 8.0 mmHg. and more preferably from 1.8 to 6.0 mmHg.

Следует отметить, что "степень снижения внутриглазного давления после лечения по сравнению с внутриглазным давлением до лечения (степень снижения внутриглазного давления), приписываемая фармацевтическому препарату, предлагаемому в настоящем изобретении" и "значение снижения (изменение внутриглазного давления)", определенные в настоящем изобретении, означают степень снижения и значение снижения внутриглазного давления на второй стадии лечения, как указано в параграфе (3) раздела [Способ введения], описанном ниже, но не включают степень снижения внутриглазного давления и изменение внутриглазного давления вследствие лечения другими средствами лечения глаукомы или глазной гипертензии, как на первой стадии лечения, как указано в параграфе (1) раздела [Способ введения]. Поэтому фармацевтический препарат, предлагаемый в настоящем изобретении, содержащий омиденепаг и т. п. в качестве активного ингредиента, может снижать внутриглазное давление в дополнение к терапевтическим воздействиям других средств лечения глаукомы или глазной гипертензии, содержащих латанопрост и т. п. в качестве активных ингредиентов.It should be noted that the "degree of reduction in intraocular pressure after treatment compared with intraocular pressure before treatment (degree of reduction in intraocular pressure) attributed to the pharmaceutical preparation of the present invention" and "reduction value (change in intraocular pressure)" defined in the present invention, means the degree of reduction and the value of reduction in intraocular pressure in the second stage of treatment, as indicated in paragraph (3) of the section [Method of administration] described below, but does not include the degree of reduction in intraocular pressure and change in intraocular pressure due to treatment with other glaucoma or ocular hypertension treatment, as in the first stage of treatment, as indicated in paragraph (1) of the section [Method of administration]. Therefore, the pharmaceutical preparation of the present invention containing omidenepag and the like as an active ingredient can reduce intraocular pressure in addition to the therapeutic effects of other glaucoma or ocular hypertension treatments containing latanoprost and the like as active ingredients.

Для более значительного снижения внутриглазного давления фармацевтический препарат, предлагаемый в настоящем изобретении, можно использовать в комбинации (например, можно использовать в виде набора в комбинации) с одним или более, предпочтительно с одним - тремя и более предпочтительно с одним или двумя дополнительными средствами лечения глаукомы или глазной гипертензии или он может содержать дополнительный активный ингредиент. На дополнительные средства лечения глаукомы или глазной гипертензии не налагаются особые ограничения. В частности, имеющиеся в продаже или разрабатывающиеся средства лечения глаукомы или глазной гипертензии и т. п. являются предпочтительными, имеющиеся в продаже средства лечения глаукомы или глазной гипертензии и т. п. являются более предпочтительными и имеющиеся в продаже средства лечения глаукомы или глазной гипертензии, обладающие механизмом действия, отличающимся от механизма действия соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, являются особенно предпочтительными. Более конкретные примеры включают средства лечения глаукомы или глазной гипертензии, содержащие в качестве активных ингредиентов неселективные симпатомиметики, агонисты α₂-рецептора, блокаторы α1-рецептора, блокаторы β-рецептора, парасимпатомиметики, ингибиторы карбоангидразы, простагландины, ингибиторы киназы Rho и т. п. Конкретные примеры дополнительного активного ингредиента включают неселективные симпатомиметики, агонисты α₂-рецептора, блокаторы α1-рецептора, блокаторы β-рецептора, парасимпатомиметики, ингибиторы карбоангидразы, простагландины, ингибиторы киназы Rho и т. п. Следует отметить, что, если фармацевтический препарат, предлагаемый в настоящем изобретении, применяют в комбинации с дополнительным средством лечения глаукомы или глазной гипертензии или он содержит дополнительный активный ингредиент, "степень снижения внутриглазного давления после лечения по сравнению с внутриглазным давлением до лечения (степень снижения внутриглазного давления), приписываемая фармацевтическому препарату, предлагаемому в настоящем изобретении" и "значение снижения (изменение внутриглазного давления)", описанные выше, означают часть воздействия, исключая воздействия дополнительного средства лечения глаукомы или глазной гипертензии или дополнительного активного ингредиента.For a more significant reduction in intraocular pressure, the pharmaceutical preparation of the present invention can be used in combination (for example, can be used as a set in combination) with one or more, preferably with one to three, and more preferably with one or two additional glaucoma treatments. or ocular hypertension or it may contain an additional active ingredient. Additional treatments for glaucoma or ocular hypertension are not particularly limited. In particular, commercially available or developing treatments for glaucoma or ocular hypertension and the like are preferred, commercially available treatments for glaucoma or ocular hypertension, and the like are more preferred, and commercially available treatments for glaucoma or ocular hypertension, having a mechanism of action different from the mechanism of action of the compounds proposed in the present invention are particularly preferred. More specific examples include agents for the treatment of glaucoma or ocular hypertension containing as active ingredients non-selective sympathomimetics, α 2 receptor agonists, α ₁ receptor blockers, β receptor blockers, parasympathomimetics, carbonic anhydrase inhibitors, prostaglandins, Rho kinase inhibitors, and the like. Specific examples of the additional active ingredient include non-selective sympathomimetics, α2 receptor agonists, _α1 receptor blockers, β receptor blockers, parasympathomimetics, carbonic anhydrase inhibitors, prostaglandins, Rho kinase inhibitors, and the like. in the present invention, used in combination with an additional agent for the treatment of glaucoma or ocular hypertension, or it contains an additional active ingredient, "the degree of reduction in intraocular pressure after treatment compared with intraocular pressure before treatment (degree of intraocular pressure reduction) attributed by the pharmaceutical the present invention" and "lowering value (change in intraocular pressure)" described above mean the part of the effect excluding the effect of the additional glaucoma or ocular hypertension treatment agent or the additional active ingredient.

Конкретные примеры неселективных симпатомиметиков включают дипивефрин, конкретные примеры агонистов α₂-рецептора включают бримонидин и апраклонидин, конкретные примеры блокаторов α1-рецептора включают буназозин, конкретные примеры блокаторов β-рецептора включают тимолол, бефунолол, картеолол, нипрадилол, бетаксолол, левобунолол и метипранолол, конкретные примеры парасимпатомиметиков включают пилокарпин, конкретные примеры ингибиторов карбоангидразы включают дорзоламид, бринзоламид и ацетазоламид, конкретные примеры простагландинов включают изопропил унопростон, биматопрост и травопрост, и конкретные примеры ингибиторов киназы Rho включают фазудил.Specific examples of non-selective sympathomimetics include dipivefrine, specific examples of _α2 receptor agonists include brimonidine and apraclonidine, specific examples of α1 receptor blockers include bunazosin, specific examples of β receptor blockers include timolol, befunolol, cartolol, nipradilol, betaxolol, levobunolol and metipranolol, specific examples of parasympathomimetics include pilocarpine, specific examples of carbonic anhydrase inhibitors include dorzolamide, brinzolamide and acetazolamide, specific examples of prostaglandins include isopropyl unoprostone, bimatoprost and travoprost, and specific examples of Rho kinase inhibitors include fazudil.

[Путь введения][Way of introduction]

Фармацевтический препарат, предлагаемый в настоящем изобретении, можно вводить перорально или парентерально, например, путем введения в глаза, введения в стекловидное тело, введения в конъюнктивальный мешок, внутрикамерного введения, подконъюктивального введения, введения под тенонову капсулу или введения с помощью вкладышей в слезные точки. Дозированная форма фармацевтического препарата, предлагаемого в настоящем изобретении, включает глазные капли, глазные мази, средства для инъекции, вкладыши в слезные точки, таблетки, капсулы, гранулы, порошки и т. п. и глазные капли, средства для инъекции в глаза и вкладыши в слезные точки являются особенно предпочтительными. Средства для инъекции в глаза включают средства для инъекции для введения в стекловидное тело, для внутрикамерного введения, введения в конъюнктивальный мешок, внутрикамерного введения, подконъюктивального введения или введения под тенонову капсулу. Дозированную форму фармацевтического препарата, предлагаемого в настоящем изобретении, можно приготовить по обычным методикам, использующейся в области лекарственных средств. В дополнение к описанным выше добавкам пероральные препараты, такие как таблетки, капсулы, гранулы и порошки, можно приготовить при необходимости используя агенты, увеличивающие объем, такие как лактоза, кристаллическая целлюлоза, крахмал и растительное масло, смазывающие вещества, такие как стеарат магния и тальк, связующие, такие как гидроксипропилцеллюлоза и поливинилпирролидон, разрыхлители, такие как кальциевая соль карбоксиметилцеллюлозы и гидроксипропилметилцеллюлоза низкой степени замещения, агенты для нанесения покрытия, такие как гидроксипропилметилцеллюлоза, макрогол и силиконовая смола, пленкообразные материалы, такие как желатиновое покрытие и т. п.The pharmaceutical preparation of the present invention may be administered orally or parenterally, for example, by ophthalmic administration, vitreous administration, conjunctival sac administration, intracameral administration, subconjunctival administration, Tenon's capsule administration, or punctal plug administration. The dosage form of the pharmaceutical preparation of the present invention includes eye drops, eye ointments, injections, punctal inserts, tablets, capsules, granules, powders, and the like, and eye drops, eye injections, and eye inserts. puncta is particularly preferred. Ocular injections include intracameral, intracameral, conjunctival sac, intracameral, subconjunctival, or Tenon capsule injection. The dosage form of the pharmaceutical preparation of the present invention can be prepared according to conventional methods used in the field of medicines. In addition to the additives described above, oral preparations such as tablets, capsules, granules and powders can be prepared, if necessary, using bulking agents such as lactose, crystalline cellulose, starch and vegetable oil, lubricants such as magnesium stearate and talc. , binders such as hydroxypropylcellulose and polyvinylpyrrolidone, disintegrants such as carboxymethylcellulose calcium salt and low substituted hydroxypropylmethylcellulose, coating agents such as hydroxypropyl methylcellulose, macrogol and silicone resin, film-like materials such as gelatin coating, and the like.

Фармацевтический препарат, предлагаемый в настоящем изобретении, можно хранить в контейнерах, изготовленных из разных материалов. Например, можно использовать контейнеры, изготовленные из полиэтилена, полипропилена и т. п. и в случае применения в качестве глазных капель фармацевтический препарат, предлагаемый в настоящем изобретении, предпочтительно хранят в полиэтиленовом контейнере, что обеспечивает, например, легкость введения по каплям (жесткость контейнера) и стабильность соединения, предлагаемого в настоящем изобретении.The pharmaceutical preparation of the present invention can be stored in containers made from different materials. For example, containers made of polyethylene, polypropylene, and the like can be used, and in the case of eye drops, the pharmaceutical preparation of the present invention is preferably stored in a polyethylene container, which allows, for example, ease of dropwise administration (container stiffness ) and the stability of the compound of the present invention.

[Дозировка и введение][Dose and administration]

Дозировка и введение фармацевтического препарата, предлагаемого в настоящем изобретении, специально не ограничиваются, если дозировка и введение достаточны для обеспечения желательной эффективности и надлежащим образом могут быть выбраны в соответствии с симптомами заболевания, возрастом и массой тела пациента, дозированной формой фармацевтического препарата и т. п.The dosage and administration of the pharmaceutical preparation of the present invention is not particularly limited as long as the dosage and administration are sufficient to provide the desired efficacy and can be properly selected according to the symptoms of the disease, the age and weight of the patient, the dosage form of the pharmaceutical preparation, etc. .

В частности, в случае глазных капель от 1 до 5 капель, предпочтительно от 1 до 3 капель, более предпочтительно 1 или 2 капли и еще более предпочтительно 1 каплю на дозу можно вводить в глаза от 1 до 4 раз в сутки, предпочтительно от 1 до 3 раз в сутки, более предпочтительно 1 или 2 раза в сутки и особенно предпочтительно 1 раз в сутки и с частотой от ежедневного ввода до еженедельного. Предпочтительно, если глазные капли вводят по 1 капле в сутки ежедневно. В этом случае объем 1 капли обычно равен от примерно 0,01 до примерно 0,1 мл, предпочтительно от примерно 0,015 до примерно 0,07 мл, более предпочтительно от примерно 0,02 до примерно 0,05 мл и еще более предпочтительно примерно 0,03 мл.Particularly in the case of eye drops, 1 to 5 drops, preferably 1 to 3 drops, more preferably 1 or 2 drops, and even more preferably 1 drop per dose may be administered to the eyes 1 to 4 times a day, preferably 1 to 3 times a day, more preferably 1 or 2 times a day, and particularly preferably 1 time a day and with a frequency of daily to weekly administration. Preferably, the eye drops are administered 1 drop per day daily. In this case, the volume of 1 drop is usually from about 0.01 to about 0.1 ml, preferably from about 0.015 to about 0.07 ml, more preferably from about 0.02 to about 0.05 ml, and even more preferably about 0 .03 ml.

В случае средства для инъекции в глаза предпочтительно одновременно вводить от 1 до 1000 мкл, более предпочтительно от 5 до 700 мкл, более предпочтительно от 10 до 500 мкл и наиболее предпочтительно от 20 до 300 мкл. Доза лекарственного средства предпочтительно равна от 0,0001 до 30000 мкг/глаз, более предпочтительно от 0,0005 до 10000 мкг/глаз и наиболее предпочтительно от 0,001 до 5000 мкг/глаз. Если фармацевтический препарат, предлагаемый в настоящем изобретении, непрерывно вводят в глаза путем инъекции, не налагаются особые ограничения на интервал между введениями, если он достаточен для обеспечения желательной эффективности. Однако интервал между введениями предпочтительно составляет от 1 недели до 3 лет, более предпочтительно, если интервал между введениями составляет 1 неделю, 2 недели, 1 месяц, 2 месяца, 3 месяца, 4 месяца, 5 месяцев, 6 месяцев, 1 год, 2 года или 3 года и наиболее предпочтительно 2 месяца, 3 месяца, 4 месяца, 5 месяцев или 6 месяцев. Кроме того, интервал между введениями можно соответствующим образом изменить.In the case of an ophthalmic injection, it is preferable to simultaneously administer 1 to 1000 µl, more preferably 5 to 700 µl, more preferably 10 to 500 µl, and most preferably 20 to 300 µl. The dose of drug is preferably 0.0001 to 30,000 µg/eye, more preferably 0.0005 to 10,000 µg/eye, and most preferably 0.001 to 5000 µg/eye. If the pharmaceutical preparation of the present invention is continuously administered to the eye by injection, there are no particular restrictions on the interval between administrations as long as it is sufficient to provide the desired efficacy. However, the interval between administrations is preferably 1 week to 3 years, more preferably if the interval between administrations is 1 week, 2 weeks, 1 month, 2 months, 3 months, 4 months, 5 months, 6 months, 1 year, 2 years. or 3 years and most preferably 2 months, 3 months, 4 months, 5 months or 6 months. In addition, the interval between injections can be changed accordingly.

В случае перорального препарата его можно вводить в дозе, равной от 0,01 до 5000 мг и предпочтительно от 0,1 до 1000 мг/сутки от одного до нескольких раз по отдельности (от 1 до 5 раз, предпочтительно 2 или 3 раза).In the case of an oral preparation, it may be administered at a dose of 0.01 to 5000 mg and preferably 0.1 to 1000 mg/day one to several times singly (1 to 5 times, preferably 2 or 3 times).

[Способ введения][Introduction Method]

Фармацевтический препарат, предлагаемый в настоящем изобретении, вводят после этого, если достаточная эффективность не обеспечивается и не предполагается обеспеченной путем лечения или предупреждения описанными выше другими средствами лечения глаукомы или глазной гипертензии. Точнее, способ введения фармацевтического препарата, предлагаемого в настоящем изобретении, включаетThe pharmaceutical preparation of the present invention is administered thereafter if sufficient efficacy is not provided or expected to be obtained by treating or preventing other treatments for glaucoma or ocular hypertension described above. More specifically, the method of administering the pharmaceutical preparation of the present invention includes

(1) первую стадию лечения или предупреждения глаукомы или глазной гипертензии описанными выше другими активными ингредиентами, не представляющими собой омиденепаг, его сложный эфир или его соль,(1) the first step in the treatment or prevention of glaucoma or ocular hypertension with other active ingredients as described above other than omidenepag, an ester thereof or a salt thereof,

(2) необязательную стадию установления того, является ли первая стадия лечения недостаточной для лечения или недостаточной для обеспечения предупреждения, и(2) an optional step of determining whether the first treatment step is insufficient to cure or insufficient to provide a warning, and

(3) проводимую после первой стадии лечения вторую стадию лечения или предупреждения глаукомы или глазной гипертензии путем введения фармацевтического препарата, содержащего омиденепаг, его сложный эфир или его соль в качестве активного ингредиента.(3) after the first stage of treatment, the second stage of treatment or prevention of glaucoma or ocular hypertension by administering a pharmaceutical preparation containing omidenepag, an ester thereof or a salt thereof as an active ingredient.

Если фармацевтический препарат, предлагаемый в настоящем изобретении, вводят пациенту способом введения, описанным выше, фармацевтический препарат, предлагаемый в настоящем изобретении, дополнительно обеспечивает эффективное снижение внутриглазного давления и т. п., и дополнительно делает возможным лечение или предупреждение глаукомы или глазной гипертензии независимо от эффективности лечения или предупреждения описанными выше другими активными ингредиентами, или если эффективность является недостаточной.If the pharmaceutical preparation of the present invention is administered to a patient by the administration method described above, the pharmaceutical preparation of the present invention further effectively reduces intraocular pressure and the like, and further makes it possible to treat or prevent glaucoma or ocular hypertension regardless of the effectiveness of the treatment or prevention of the other active ingredients described above, or if the effectiveness is insufficient.

Указанный выше способ введения описан подробнее. Во-первых, другие средства лечения глаукомы или глазной гипертензии (другие активные ингредиенты), не представляющие собой омиденепаг, его сложный эфир или его соль, предлагаемые в настоящем изобретении, вводят для лечения или предупреждения глаукомы или глазной гипертензии. Затем, если ожидается, что другие активные ингредиенты обладают недостаточным лечебным воздействием или недостаточным предупреждающим воздействием, глаукома считается "глаукомой, устойчивой к лечению глаукомы другими активными ингредиентами" или "глазной гипертензией, устойчивой к лечению глазной гипертензии другими активными ингредиентами". Затем вводят омиденепаг, его сложный эфир или его соль, предлагаемый в настоящем изобретении. В этом случае ситуация "ожидается, что обладают недостаточным лечебным воздействием или недостаточным предупреждающим воздействием" включает случай приближенной степени снижения внутриглазного давления и значения снижения внутриглазного давления для описанных выше "пациентов, для которых не может быть обеспечено преимущество, обусловленное достаточной эффективностью при лечении другими средствами лечения глаукомы или глазной гипертензии" а также случай, когда абсолютное значение внутриглазного давления достаточно высокое, чтобы сделать заключение о наличии глаукомы или глазной гипертензии, например, равное 22 мм рт.ст. или более, предпочтительно 21,5 мм рт.ст. или более, более предпочтительно 21 мм рт.ст. или более, более предпочтительно 20,5 мм рт.ст. или более и еще более предпочтительно 20 мм рт.ст. или более. Если глаукома или глазная гипертензия все еще не излечена или потенциальный риск рецидива остается даже после введения описанных выше других активных ингредиентов, целесообразно применять фармацевтический препарат, предлагаемый в настоящем изобретении, в качестве вторичного вводимого средства. Как показано выше, в случае, когда лечение и т. п. глаукомы или глазной гипертензии описанными выше другими активными ингредиентами, такими как латанопрост, является недостаточным и даже в случае, когда на основании обычных знаний считается, что другие активные ингредиенты привели к достаточному завершению лечения или предупреждения, фармацевтический препарат, предлагаемый в настоящем изобретении, обеспечивает непредвиденные воздействия, это лечение или предупреждение может привести к дополнительному завершению и обеспечивает решение задачи, отличающейся от обычной.The above method of administration is described in more detail. First, other glaucoma or ocular hypertension treatments (other active ingredients) other than omidenepag, an ester thereof, or a salt thereof of the present invention are administered to treat or prevent glaucoma or ocular hypertension. Then, if other active ingredients are expected to have insufficient curative effect or insufficient preventive effect, glaucoma is considered "glaucoma resistant to treatment of glaucoma with other active ingredients" or "ocular hypertension resistant to treatment of ocular hypertension with other active ingredients". Omidenepag, its ester or its salt according to the present invention is then introduced. In this case, the situation "expected to have insufficient curative effect or insufficient preventive effect" includes the case of an approximate degree of reduction in intraocular pressure and the value of reduction in intraocular pressure for the above "patients for whom the advantage due to sufficient efficacy cannot be provided with treatment by other means. treatment of glaucoma or ocular hypertension" as well as the case when the absolute value of intraocular pressure is high enough to conclude the presence of glaucoma or ocular hypertension, for example, equal to 22 mm Hg. or more, preferably 21.5 mmHg. or more, more preferably 21 mmHg. or more, more preferably 20.5 mmHg. or more and even more preferably 20 mmHg. or more. If glaucoma or ocular hypertension is still not cured or the potential risk of recurrence remains even after administration of the other active ingredients described above, it is reasonable to use the pharmaceutical preparation of the present invention as a secondary agent. As shown above, in the case where the treatment and the like of glaucoma or ocular hypertension with the above-described other active ingredients such as latanoprost is not sufficient, and even in the case where, based on ordinary knowledge, it is believed that other active ingredients have led to a sufficient completion treatment or prevention, the pharmaceutical preparation of the present invention provides unexpected effects, this treatment or prevention may lead to additional completion and provides a solution to a problem different from the usual.

Например, если рассмотреть латанопрост в качестве другого активного ингредиента. В случае, если глаукому или глазную гипертензию лечат или предупреждают латанопростом и затем необходимо дополнительное снижение внутриглазного давления, или в случае, когда после лечения или предупреждения латанопростом происходит или ожидается возврат повышенного внутриглазного давления, можно полагать, что фармацевтический препарат, предлагаемый в настоящем изобретении, окажет влияние на необходимое снижение внутриглазного давления или на предупреждение возврат повышенного внутриглазного давления.For example, if we consider latanoprost as another active ingredient. In the event that glaucoma or ocular hypertension is treated or prevented with latanoprost and then additional reduction in intraocular pressure is required, or in the case where a return of increased intraocular pressure occurs or is expected after treatment or prevention with latanoprost, it can be assumed that the pharmaceutical preparation of the present invention, will have an impact on the necessary reduction in intraocular pressure or on the prevention of the return of increased intraocular pressure.

Примеры, относящиеся к примерам получения и результатам клинического исследования, проведенного в настоящем изобретении, приведены ниже. Следует отметить, что эти примеры предназначены для лучшего понимания настоящего изобретения и не ограничивают объем настоящего изобретения.Examples relating to production examples and results of the clinical study conducted in the present invention are given below. It should be noted that these examples are intended to provide a better understanding of the present invention and do not limit the scope of the present invention.

[Примеры][Examples]

[Пример получения][Receiving example]

Омиденепаг, его сложный эфир или его соль, предлагаемый в настоящем изобретении, можно использовать для получения фармацевтического препарата, описанного выше. Ниже в настоящем изобретении приведены типичные примеры получения фармацевтического препарата, предлагаемого в настоящем изобретении. Следует отметить, что, в приведенных ниже примерах получения, количество каждого из ингредиентов представляет собой содержание в 100 мл препарата.Omidenepag, an ester thereof or a salt thereof according to the present invention can be used to prepare the pharmaceutical preparation described above. Below in the present invention are typical examples of obtaining a pharmaceutical preparation proposed in the present invention. It should be noted that, in the preparation examples below, the amount of each of the ingredients is the content in 100 ml of the preparation.

[Пример получения 1][Receiving Example 1]

Глазные капли 1 (в количестве, равном 100 мл)Eye drops 1 (in an amount equal to 100 ml)

Омиденепаг изопропилOmidenepag isopropyl Борная кислотаBoric acid ГлицеринGlycerol Полисорбат 80Polysorbate 80 ДинатрийэтилендиаминтетраацетатDisodiumethylenediaminetetraacetate БензалконийхлоридBenzalkonium chloride Разбавленная хлористоводородная кислотаDilute hydrochloric acid сколько нужноhow much do you need Гидроксид натрияSodium hydroxide сколько нужноhow much do you need Очищенная водаPurified water сколько нужноhow much do you need

[Пример получения 2][Receiving Example 2]

Глазные капли 2 (в количестве, равном 100 мл)Eye drops 2 (in an amount equal to 100 ml)

Омиденепаг изопропилOmidenepag isopropyl Дигидрофосфат натрияSodium dihydrogen phosphate ГлицеринGlycerol Витамин E TPGSVitamin E TPGS ДинатрийэтилендиаминтетраацетатDisodiumethylenediaminetetraacetate БензалконийхлоридBenzalkonium chloride Разбавленная хлористоводородная кислотаDilute hydrochloric acid сколько нужноhow much do you need Гидроксид натрияSodium hydroxide сколько нужноhow much do you need Очищенная водаPurified water сколько нужноhow much do you need

[Пример получения 3][Receiving Example 3]

Глазные капли 3 (в количестве, равном 100 мл)Eye drops 3 (in an amount equal to 100 ml)

Омиденепаг изопропилOmidenepag isopropyl ТринатрийцитратTrisodium citrate ГлицеринGlycerol Полиоксиэтилен - гидрированное касторовое масло 60Polyoxyethylene - hydrogenated castor oil 60 ДинатрийэтилендиаминтетраацетатDisodiumethylenediaminetetraacetate БензалконийхлоридBenzalkonium chloride Разбавленная хлористоводородная кислотаDilute hydrochloric acid сколько нужноhow much do you need Гидроксид натрияSodium hydroxide сколько нужноhow much do you need Очищенная водаPurified water сколько нужноhow much do you need

[Пример получения 4][Receiving Example 4]

Средство для инъекции 1 (в количестве, равном 100 мл)Injection 1 (in an amount equal to 100 ml)

ОмиденепагOmidenepag PEG 400PEG400 сколько нужноhow much do you need

[Пример получения 5][Receiving Example 5]

Средство для инъекции 2 (в количестве, равном 100 мл)Injection 2 (in an amount equal to 100 ml)

Следует отметить, что в примерах получения 1-5, искомый фармацевтический препарат можно приготовить путем надлежащего подбора типа и/или количества смешиваемого омиденепага и/или добавки. В частности, искомый фармацевтический препарат можно приготовить путем использования количества смешиваемого омиденепага, указанного в примерах получения 1-5, равного 0,001 г, 0,0011 г, 0,0012 г, 0,0013 г, 0,0014 г, 0,0015 г, 0,0016 г, 0,0017 г, 0,0018 г, 0,0019 г, 0,0021 г, 0,0022 г, 0,0023 г, 0,0024 г, 0,0025 г, 0,0026 г, 0,0027 г, 0,0028 г, 0,0029 г или 0,003 г.It should be noted that in Preparation Examples 1-5, the desired pharmaceutical preparation can be prepared by appropriate selection of the type and/or amount of omidenepag and/or additive to be mixed. In particular, the desired pharmaceutical preparation can be prepared by using the amount of miscible omidenepag indicated in Preparation Examples 1 to 5 equal to 0.001 g, 0.0011 g, 0.0012 g, 0.0013 g, 0.0014 g, 0.0015 g 0.0016 g 0.0017 g 0.0018 g 0.0019 g 0.0021 g 0.0022 g 0.0023 g 0.0024 g 0.0025 g 0.0026 g , 0.0027 g, 0.0028 g, 0.0029 g or 0.003 g.

[Клиническое исследование][Clinical study]

Проведено исследование эффективности омиденепага изопропил для пациентов, для которых недостаточно эффективны другие средства лечения глаукомы или глазной гипертензии.Omidenepag isopropyl has been studied in patients who are not sufficiently effective with other treatments for glaucoma or ocular hypertension.

1. Приготовление глазных капель1. Preparation of eye drops

Омиденепаг изопропил, полиоксил 35 касторовое масло, глицерин, лимонную кислоту, цитрат натрия, этилендиаминтетраацетат натрия и бензалконийхлорид растворяли в очищенной воде для установления pH. Затем добавляли очищенную воду для установления полного объема и таким образом получали 0,002% (мас./об.) омиденепаг изопропил глазные капли A.Omidenepag isopropyl, polyoxyl 35 castor oil, glycerin, citric acid, sodium citrate, sodium ethylenediaminetetraacetate and benzalkonium chloride were dissolved in purified water to adjust the pH. Purified water was then added to establish the full volume and thus 0.002% (w/v) omidenepag isopropyl eye drops A was obtained.

2. Методика исследования2. Research methodology

Для пациентов с первичной открытоугольной глаукомой или глазной гипертензией использовали период вымывания, равный от 1 до 4 недель, и затем им в оба глаза по каплям вводили 0,005% офтальмологический раствор латанопроста в количестве, равном 1 капле 1 раз в сутки в течение 8 недель в качестве фазы индукции (от недели -8 до исходного состояния). Пациенты с первичной открытоугольной глаукомой (21 человек) или глазной гипертензией (5 человек), устойчивые к лечению офтальмологическим раствором латанопроста, у которых степень снижения внутриглазного давления от начала введения капель составляла 15% или менее к концу фазы индукции, направляли на фазу лечения (от исходного состояния до недели 4) и им в оба глаза вводили описанные выше 0,002% (мас./об.) омиденепаг изопропил глазные капли A в количестве, равном 1 капле (примерно 0,03 мл) 1 раз в сутки ежедневно в течение 4 недель.For patients with primary open-angle glaucoma or ocular hypertension, a washout period of 1 to 4 weeks was used, and then 0.005% latanoprost ophthalmic solution was dropped into both eyes in an amount equal to 1 drop 1 time per day for 8 weeks as induction phase (week -8 to baseline). Patients with primary open-angle glaucoma (21 subjects) or ocular hypertension (5 subjects) who were resistant to treatment with latanoprost ophthalmic solution and whose IOP reduction from the start of the drops was 15% or less by the end of the induction phase were referred to the treatment phase (from 0.002% (w/v) omidenepag isopropyl eye drops A as described above in an amount equal to 1 drop (about 0.03 ml) once daily for 4 weeks at baseline until week 4) and were administered in both eyes .

3. Результаты исследования и обсуждение3. Research results and discussion

Результаты приведены на фиг. 1.The results are shown in FIG. one.

Изменение внутриглазного давления (среднее значение ± стандартная погрешность) через 4 недели после введения капель, что является моментом времени (неделя 4) в конце фазы лечения, от момента времени (исходного состояния) с переходом от введения 0,005% офтальмологического раствора латанопроста в фазе индукции к введению 0,002% (мас./об.) омиденепаг изопропил глазных капель в фазе лечения составляло -2,99 ± 0,43 мм рт.ст. Таким образом, наблюдалось статистически значимое снижение внутриглазного давления (P < 0,0001). Кроме того, степень снижения внутриглазного давления в конце фазы лечения (неделя 4) по сравнению с внутриглазным давлением в исходном состоянии составляла 13,2%. Таким образом, стало понятно, что у пациентов, устойчивых к лечению латанопростом, омиденепаг изопропил снижает внутриглазное давление в большей степени, чем капли латанопроста.Change in intraocular pressure (mean ± standard error) 4 weeks after the administration of the drops, which is the time point (week 4) at the end of the treatment phase, from the time point (baseline) with the transition from administration of 0.005% latanoprost ophthalmic solution in the induction phase to administration of 0.002% (w/v) omidenepag isopropyl eye drops in the treatment phase was -2.99 ± 0.43 mmHg. Thus, there was a statistically significant decrease in intraocular pressure (P < 0.0001). In addition, the degree of reduction in intraocular pressure at the end of the treatment phase (week 4) compared to baseline intraocular pressure was 13.2%. Thus, it became clear that in patients resistant to treatment with latanoprost, omidenepag isopropyl reduces intraocular pressure to a greater extent than latanoprost drops.

На основании полученных выше данных установлено, что омиденепаг, его сложный эфир или его соль обладает превосходной способностью снижать внутриглазное давление у пациентов, для которых недостаточно эффективны другие средства лечения глаукомы или глазной гипертензии.Based on the above data, omidenepag, an ester thereof or a salt thereof, is found to have an excellent ability to reduce intraocular pressure in patients who are not sufficiently effective in other treatments for glaucoma or ocular hypertension.

Claims

1. The use of a pharmaceutical preparation for the preparation of a medicament for the treatment or prevention of primary open-angle glaucoma, secondary open-angle glaucoma, normal pressure glaucoma or ocular hypertension, wherein the pharmaceutical preparation contains omidenepag, an ester thereof, or a salt thereof as the sole active ingredient, wherein the pharmaceutical preparation is intended for administration to a patient for whom other treatments for glaucoma or ocular hypertension are not sufficiently effective, so that when treated with other agents for the treatment of glaucoma or ocular hypertension, the value of intraocular pressure reduction before treatment and after treatment is 4.5 mm Hg. Art. or less.

2. Use according to claim 1, wherein the treatment or prevention of glaucoma or ocular hypertension comprises the treatment or prevention of glaucoma or ocular hypertension with other glaucoma or ocular hypertension treatments and subsequent treatment or prevention of glaucoma or ocular hypertension by lowering intraocular pressure with omidenepag, its compound ether or its salt.

3. Use according to claim 1 or 2, wherein the active ingredient of the other treatments for glaucoma or ocular hypertension is a prostaglandin F _2α derivative.

4. Application according to any one of paragraphs. 1-3, wherein the active ingredient in other treatments for glaucoma or ocular hypertension is latanoprost.

5. Application according to any one of paragraphs. 1-4, in which the content of omidenepag, its ester or its salt is from 0.001 to 0.003% (w/v).

6. Application according to any one of paragraphs. 1-5, wherein the content of omidenepag, its ester or its salt is 0.002% (w/v).

7. Application according to any one of paragraphs. 1-6, wherein the omidenepag, ester or salt thereof is omidenepag isopropyl.

8. Application according to any one of paragraphs. 1-7, wherein the pharmaceutical preparation is an eye drop.

9. The use of a pharmaceutical preparation for the preparation of a medicament for the treatment or prevention of primary open-angle glaucoma, secondary open-angle glaucoma, normal pressure glaucoma or ocular hypertension, wherein the pharmaceutical preparation contains: omidenepag, an ester thereof, or a salt thereof as the sole active ingredient, where glaucoma is glaucoma resistant to treatment of glaucoma with other active ingredients other than omidenepag, its ester or salt thereof, and where ocular hypertension is ocular hypertension resistant to treatment of ocular hypertension with other active ingredients, so that when treated with other treatments glaucoma or ocular hypertension, the value of lowering intraocular pressure before and after treatment is 4.5 mm Hg. Art. or less.

10. A method for treating or preventing primary open-angle glaucoma, secondary open-angle glaucoma, normal pressure glaucoma, or ocular hypertension, comprising: administering to a patient a pharmaceutical preparation containing omidenepag, an ester thereof, or a salt thereof as the sole active ingredient, where the patient is the patient, for which other treatments for glaucoma or ocular hypertension are not sufficiently effective, so that when treated with other drugs for the treatment of glaucoma or ocular hypertension, the value of reducing intraocular pressure before treatment and after treatment is 4.5 mm Hg. Art. or less.

11. The method of claim 10 wherein treating or preventing glaucoma or ocular hypertension comprises treating or preventing glaucoma or ocular hypertension with other glaucoma or ocular hypertension treatments and then treating or preventing glaucoma or ocular hypertension by lowering intraocular pressure with omidenepag, its compound ether or its salt.

12. The method according to claim 10 or 11, wherein the active ingredient of other treatments for glaucoma or ocular hypertension is a prostaglandin F _2α derivative.

13. The method according to any one of paragraphs. 10-12, where the active ingredient in other treatments for glaucoma or ocular hypertension is latanoprost.

14. The method according to any one of paragraphs. 10-13, in which the content of omidenepag, its ester or its salt in the pharmaceutical preparation is from 0.001 to 0.003% (w/v).

15. The method according to any one of paragraphs. 10-14, in which the content of omidenepag, its ester or its salt in the pharmaceutical preparation is 0.002% (w/v).

16. The method according to any one of paragraphs. 10-15, wherein omidenepag, its ester or its salt is omidenepag isopropyl.

17. The method according to any one of paragraphs. 10-16, wherein the administration is an administration to the eyes.

18. A method for treating or preventing primary open-angle glaucoma, secondary open-angle glaucoma, normal pressure glaucoma or ocular hypertension, comprising: administering to a patient a pharmaceutical preparation containing omidenepag, an ester thereof or a salt thereof as the sole active ingredient, wherein the glaucoma is glaucoma, resistant to treatment of glaucoma with other active ingredients other than omidenepag, its ester or salt thereof, and where the ocular hypertension is ocular hypertension resistant to the treatment of ocular hypertension with other active ingredients, so that when treated with other agents for the treatment of glaucoma or ocular hypertension the value of reducing intraocular pressure before treatment and after treatment is 4.5 mm Hg. Art. or less.

19. A method for treating or preventing primary open-angle glaucoma, secondary open-angle glaucoma, normal pressure glaucoma or ocular hypertension, comprising administering to a patient a pharmaceutical preparation containing omidenepag, an ester thereof, or a salt thereof as the sole active ingredient, the method comprising the following steps:

(1) the first step of administering to the patient another glaucoma or ocular hypertension treatment other than omidenepag, an ester thereof, or a salt thereof;

(2) a step of determining whether the first stage of treatment is not sufficient to cure or not sufficient to provide a warning; and

(3) the second stage of treatment, including further administration to the patient of a pharmaceutical preparation containing omidenepag, its ester or its salt as an active ingredient, if the first stage of treatment is insufficient to cure or insufficient to provide a warning, so that the value of lowering intraocular pressure before treatment and after treatment is 4.5 mm Hg. Art. or less.