RU2760198C1

RU2760198C1 - Single-reactor method for producing semi-product for synthesis of linezolid

Info

Publication number: RU2760198C1
Application number: RU2020141434A
Authority: RU
Inventors: Андрей Егорович Щекотихин; Александр Сергеевич Тихомиров
Priority date: 2020-12-16
Filing date: 2020-12-16
Publication date: 2021-11-22

Abstract

FIELD: chemistry.

SUBSTANCE: invention relates to a method for producing a substance of (S)-2-((3-(4-morpholinyl-3-fluorophenyl)-2-oxazolidine-5-yl)methyl)isoindoline-1,3-dione by the formula I.

EFFECT: disclosed is new single-reactor method for producing (S)-2-((3-(4-morpholinyl-3-fluorophenyl)-2-oxazolidine-5-yl)methyl)isoindoline-1,3-dione by the formula I, constituting a semi-product for synthesis of the antibiotic Linezolid.

5 cl, 10 dwg, 8 ex

Description

Область техникиTechnology area

Изобретение относится к химической и химико-фармацевтической промышленности и представляет собой способ получения (S)-2-((3-(4-морфолинил-3-фторфенил)-2-оксазолидин-5-ил)метил)изоиндолин-1,3-диона, одного из ключевых полупродуктов для синтеза антибактериального агента Линезолид.The invention relates to the chemical and chemical-pharmaceutical industry and is a method for producing (S) -2 - ((3- (4-morpholinyl-3-fluorophenyl) -2-oxazolidin-5-yl) methyl) isoindoline-1,3- dione, one of the key intermediates for the synthesis of the antibacterial agent Linezolid.

Уровень техникиState of the art

Препараты на основе оксазолидинонов являются одним из новых и эффективных классов синтетических антибактериальных веществ [О.А. Phillips et al., Expert Opinion on Therapeutic Patents, 2016, 26 (5), 591-605; K.J. Shaw, Annals of the New York Academy of Sciences, 2011, 1241, 48-70; D.J. Diekema, et al., Lancet, 2001, 358 (9297), 1975-1982]. Первым и наиболее эффективным препаратом в этом ряду является Линезолид, используемый для лечения тяжелых инфекционных заболеваний, вызванных грамположительными бактериями, резистентными к другим антибактериальным средствам [D.L. Stevens et al, Expert Review of Anti-infective Therapy, 2004, 2(1), 51-59; M.S. Bolhuis et al., Clinical Infectious Diseases, 2018, 67(3), S327-S335]. Данный препарат эффективен в отношении подавляющего большинства клинически значимых грамположительных бактерий, таких как Enterococcus faecium и Enterococcus faecalis (включая ванкомицин-устойчивые энтерококки), золотистый стафилококк (включая метициллин-устойчивый золотистый стафилококк, англ. MRSA), Streptococcus agalactiae, пневмококк, Streptococcus pyogenes, зеленящие стрептококки, Listeria monocytogenes и Corynebacterium и другие. На сегодняшний день Линезолид является антибиотиком группы резерва, применяемых для лечения подтвержденных или подозреваемых инфекций, вызванных бактериальными возбудителями с множественной лекарственной устойчивостью. В виду неуклонного роста резистентности бактерий и высокой востребованности препарата Линезолид в Российской Федерации разработка и усовершенствование как методов получения самой фармацевтической субстанции, как и полупродуктов для синтеза Линезолида, является критически важной задачей химико-фармацевтической промышленности.Preparations based on oxazolidinones are one of the new and effective classes of synthetic antibacterial substances [O.A. Phillips et al., Expert Opinion on Therapeutic Patents, 2016, 26 (5), 591-605; K.J. Shaw, Annals of the New York Academy of Sciences, 2011,1241, 48-70; D.J. Diekema, et al., Lancet, 2001, 358 (9297), 1975-1982]. The first and most effective drug in this series is Linezolid, used to treat severe infectious diseases caused by gram-positive bacteria resistant to other antibacterial agents [D.L. Stevens et al, Expert Review of Anti-infective Therapy, 2004, 2 (1), 51-59; M.S. Bolhuis et al., Clinical Infectious Diseases, 2018, 67 (3), S327-S335]. This drug is effective against the vast majority of clinically significant Gram-positive bacteria, such as Enterococcus faecium and Enterococcus faecalis (including vancomycin-resistant enterococci), Staphylococcus aureus (including methicillin-resistant Staphylococcus aureus, English MRSA), Streptococcus pyrococcus agalptococcus greening streptococci, Listeria monocytogenes and Corynebacterium and others. Today Linezolid is a reserve group antibiotic used to treat confirmed or suspected infections caused by multidrug-resistant bacterial pathogens. In view of the steady growth of bacterial resistance and the high demand for Linezolid in the Russian Federation, the development and improvement of both methods for producing the pharmaceutical substance itself, as well as intermediates for the synthesis of Linezolid, is a critically important task for the chemical and pharmaceutical industry.

В литературе представлено значительное количество способов получения Линезолида из различных исходных. Поскольку процессы получения этого антибиотика являются многостадийными (≥6 стадий), многие схемы синтеза дублируют ряд стадий, отличаясь отдельными операциями. Ключевой стадией каждого метода синтеза является формирование критически важного для наличия антибактериальной активности фрагмента - оксазолидинона. При этом, именно гетероциклизация оксазолидинона в синтезе антибиотика Линезолид, как правило, представляет основную сложность. В связи с этим поиск эффективных, экономичных и хорошо масштабируемых способов получения ключевых полупродуктов для синтеза субстанции Линезолид представляет наибольшую ценность среди прочих.A significant number of methods for obtaining Linezolid from various starting materials are presented in the literature. Since the processes for obtaining this antibiotic are multi-stage (≥6 stages), many synthesis schemes duplicate a number of stages, differing in individual operations. The key stage of each synthesis method is the formation of a fragment, critical for the presence of antibacterial activity, - oxazolidinone. At the same time, it is the heterocyclization of oxazolidinone in the synthesis of the antibiotic Linezolid that, as a rule, presents the main difficulty. In this regard, the search for effective, economical and well-scalable methods of obtaining key intermediates for the synthesis of the Linezolid substance is of the greatest value among others.

Ниже приведены примеры формирования оксазолидинона в различных схемах синтеза субстанции Линезолид. Исторически первый метод, разработанный Pharmacia & UpJohn Company в 1997 году [M.R. Barbachyn et al., 1999, Patent US 5880118], основан на использовании дорогостоящего и пожароопасного реагента - бутиллития, который требует использования абсолютированных растворителей, а также специального оборудования для работы в инертной атмосфере (рисунок 1), что малопригодно для химической промышленности.Below are examples of the formation of oxazolidinone in various synthesis schemes for the Linezolid substance. Historically, the first method developed by Pharmacia & UpJohn Company in 1997 [M.R. Barbachyn et al., 1999, Patent US 5880118], is based on the use of an expensive and fire hazardous reagent - butyllithium, which requires the use of absolute solvents, as well as special equipment for working in an inert atmosphere (Figure 1), which is of little use for the chemical industry.

Рисунок 1.Picture 1.

В патенте 1999 года Pharmacia & UpJohn Company представлена оптимизированная схема синтеза Линезолида, в которой удалось значительно сократить число стадий (рисунок 2) [В.A. Pearlman, 2000, Patent US 6107519]. Однако на одной из стадий авторы использовали крайне токсичный газ фосген, применение которого в промышленном масштабе сильно ограничено из-за его отравляющих свойств.The 1999 patent of Pharmacia & UpJohn Company presents an optimized scheme for the synthesis of Linezolid, in which it was possible to significantly reduce the number of stages (Figure 2) [V.A. Pearlman, 2000, Patent US 6107519]. However, at one of the stages, the authors used the extremely toxic gas phosgene, the use of which on an industrial scale is severely limited due to its toxic properties.

Рисунок 2.Figure 2.

В патенте 2007 года [R.J. Imbordino et al., 2007, WO 2007116284], разработанном Pfizer, предложена усовершенствованная схема получения фармацевтической субстанции Линезолид (рисунок 3), которая позволяет избежать использования бутиллития, азида натрия, а также фосгена. Особенностью этого патента является детальное описание методик химических превращений, позволяющих проводить конверсию по 250-400 г сырья за одну стадию. Тем не менее, воспроизведение первой стадии процесса по схеме 3 оказалось затруднитетельно.In a 2007 patent [R.J. Imbordino et al., 2007, WO 2007116284], developed by Pfizer, proposed an improved scheme for obtaining the pharmaceutical substance Linezolid (Figure 3), which avoids the use of butyllithium, sodium azide, and phosgene. A feature of this patent is a detailed description of the methods of chemical transformations, which make it possible to carry out the conversion of 250-400 g of raw materials in one stage. Nevertheless, it turned out to be difficult to reproduce the first stage of the process according to Scheme 3.

Рисунок 3.Figure 3.

Другой способ образования оксазолидинового ядра основан на реакции восстановительного аминирования защищенного глицеринового альдегида производным анилина, последующем расщеплении изопропилиденовой защитной группы кислотой и обработкой гексахлордиметилкарбонатом (рисунок 4) [Патент CN 1673224, 2004]. Данные реагенты достаточно дешевы и безопасны, однако заявленный выход на стадии циклизации оказался довольно низким.Another method for the formation of the oxazolidine core is based on the reaction of reductive amination of the protected glyceraldehyde with an aniline derivative, followed by cleavage of the isopropylidene protective group with an acid and treatment with hexachlorodimethyl carbonate (Figure 4) [Patent CN 1673224, 2004]. These reagents are quite cheap and safe, but the declared yield at the cyclization stage was rather low.

Рисунок 4.Figure 4.

Патент US 2007032472 раскрывает детали еще одного метода синтеза Линезолида, основанного на раскрытии энантиомерно-чистого эпихлоргидрина (рисунок 5) [D.M. Rao et al., 2007, Patent US 2007/0032472]. Схема выглядит довольно перспективно с точки зрения последующего масштабирования и доступности реагентов. Однако ряд экспериментов показывает, что добиться полной конверсии исходного сырья на первой стадии не удается. Более того, образуется смесь продуктов с наилучшим соотношением продукт-примесь 85:15, которую трудно разделить, не прибегая к хроматографии.US patent 2007032472 discloses details of another method for the synthesis of Linezolid based on the disclosure of enantiomerically pure epichlorohydrin (Figure 5) [D.M. Rao et al., 2007, Patent US 2007/0032472]. The scheme looks quite promising from the point of view of subsequent scaling and reagent availability. However, a number of experiments show that it is not possible to achieve complete conversion of the feedstock at the first stage. Moreover, a product mixture is formed with the best product-impurity ratio of 85:15, which is difficult to separate without resorting to chromatography.

Рисунок 5.Figure 5.

Палладий-каталлизируемое кросс-сочетание арилгалогенидов с оксазолидинонами наряду с другими подходами было адаптировано для синтеза Линезолида (рисунок 6) [В. Mallesham et al., Organic Letters 2003, 5(7), 963-965]. К недостаткам данной схемы для последующего масштабирования можно отнести высокую стоимость катализаторов на основе палладия, умеренный выход на стадии арилирования. Другую сложность представляет получение самого оптически чистого оксазолидинона.Palladium-catalyzed cross-coupling of aryl halides with oxazolidinones, along with other approaches, was adapted for the synthesis of Linezolid (Figure 6) [B. Mallesham et al., Organic Letters 2003,5 (7), 963-965]. The disadvantages of this scheme for subsequent scaling include the high cost of catalysts based on palladium, moderate yield at the arylation stage. Another difficulty is the preparation of the most optically pure oxazolidinone.

Рисунок 6.Figure 6.

В 2011 году был опубликован патент US 20110275805, в котором сообщается о методе синтеза Линезолида, основанном на взаимодействии производного N-Cbz-анилина с N,N-дибензилзащищенным 1-амино-3-хлор-2-пропанолом (рисунок 7) [Q. Wang et al., 2011, Patent US 2011/0275805]. С точки зрения технологичности, данный способ представляет интерес, однако все попытки воспроизвести стадию циклизации не привели к удовлетворительному выходу полупродукта.In 2011, patent US 20110275805 was published, which reports on a method for the synthesis of Linezolid based on the interaction of an N-Cbz-aniline derivative with N, N-dibenzyl-protected 1-amino-3-chloro-2-propanol (Figure 7) [Q. Wang et al., 2011, Patent US 2011/0275805]. From the point of view of manufacturability, this method is of interest, however, all attempts to reproduce the stage of cyclization did not lead to a satisfactory yield of the intermediate product.

Рисунок 7.Figure 7.

В патенте US 20130053557 авторы предложили метод получения Линезолида, ключевой реакцией которого является взаимодействие изоцианатов с эпоксидами, приводящее к оксазолидинонам (рисунок 8) [J.R. McCarthy, 2013, Patent US 2013/0053557]. Методология предполагает использование токсичных азида натрия или фосгена для генерации изоцианата, что, как отмечалось выше, представляет трудность для промышленного синтеза субстанции линезолида.In US patent 20130053557, the authors proposed a method for obtaining Linezolid, the key reaction of which is the interaction of isocyanates with epoxides, leading to oxazolidinones (Figure 8) [J.R. McCarthy, 2013, Patent US 2013/0053557]. The methodology assumes the use of toxic sodium azide or phosgene to generate isocyanate, which, as noted above, presents difficulties for the industrial synthesis of the linezolid substance.

Рисунок 8.Figure 8.

Другим вариантом формирования оксазолидинонового цикла является процесс, состоящий из последовательных реакций ацилирования 4-морфолинил-3-фторанилина действием (S)-3-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)-1-хлорпропан-2-ил хлороформиата и дальнейшего внутримолекулярного алкилирования полупродукта (рисунок 9) [R. Tammana et al., ARKIVOC 2012, 6, 45-56]. Подход имеет очевидный потенциал с позиции промышленной технологии, однако заявленные авторами выходы оказались в разы ниже реализуемых на практике, что говорит о необходимости тщательной оптимизации процесса. Ключевой проблемой метода является низкая химическая стабильность (S)-3-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)-1-хлорпропан-2-ил хлороформиата, который авторы методики предлагают выделять в индивидуальном виде. Результаты воспроизведения этой схемы показали, что значительное снижение выхода целевого (S)-2-((3-(4-морфолинил-3-фторфенил)-2-оксазолидин-5-ил)метил)изоиндолин-1,3-диона происходит главным образом при попытках выделения и очистки неустойчивого (S)-3-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)-1-хлорпропан-2-ил хлороформиата. Поэтому новые технологические решения, направленные на оптимизацию эффективности данного химического процесса, представляют значительный практический интерес с позиции получения фармацевтической субстанции Линезолид.Another variant of the formation of the oxazolidinone ring is a process consisting of successive reactions of acylation of 4-morpholinyl-3-fluoroaniline by the action of (S) -3- (1,3-dioxoisoindolin-2-yl) -1-chloropropan-2-yl chloroformate and further intramolecular alkylation of intermediate (Figure 9) [R. Tammana et al., ARKIVOC 2012, 6, 45-56]. The approach has obvious potential from the standpoint of industrial technology, however, the yields declared by the authors turned out to be several times lower than those implemented in practice, which indicates the need for careful optimization of the process. The key problem of the method is the low chemical stability of (S) -3- (1,3-dioxoisoindolin-2-yl) -1-chloropropan-2-yl chloroformate, which the authors of the method propose to isolate individually. The results of reproducing this scheme showed that a significant decrease in the yield of the target (S) -2 - ((3- (4-morpholinyl-3-fluorophenyl) -2-oxazolidin-5-yl) methyl) isoindoline-1,3-dione occurs mainly Thus, when trying to isolate and purify unstable (S) -3- (1,3-dioxoisoindolin-2-yl) -1-chloropropan-2-yl chloroformate. Therefore, new technological solutions aimed at optimizing the efficiency of this chemical process are of significant practical interest from the standpoint of obtaining the pharmaceutical substance Linezolid.

Рисунок 9.Figure 9.

Раскрытие изобретенияDisclosure of invention

В заявленном нами способе получения (S)-2-((3-(4-морфолинил-3-фторфенил)-2-оксазолидин-5-ил)метил)изоиндолин-1,3-диона (3) из (S)-2-(2-гидрокси-3-хлорпропил)изоиндолин-1,3-диона (1) и 4-морфолинил-3-фторанилина (2) три стадии химического процесса формирования оксазолидинонового ядра совмещены в одну без выделения и очистки промежуточных веществ (рисунок 10). Важными преимуществами данного «однореакторного» метода является высокий и воспроизводимый выход целевого соединения, а также удобство и масштабируемость процесса, что свидетельствует о перспективах внедрения изобретения в химическую промышленность.In our declared method of obtaining (S) -2 - ((3- (4-morpholinyl-3-fluorophenyl) -2-oxazolidin-5-yl) methyl) isoindoline-1,3-dione (3) from (S) - 2- (2-hydroxy-3-chloropropyl) isoindoline-1,3-dione (1) and 4-morpholinyl-3-fluoroaniline (2) three stages of the chemical process of formation of the oxazolidinone nucleus are combined into one without isolation and purification of intermediate substances (figure ten). The important advantages of this "one-pot" method are a high and reproducible yield of the target compound, as well as the convenience and scalability of the process, which indicates the prospects for introducing the invention into the chemical industry.

Условно этот процесс может быть разделен на три независимых стадии (рисунок 10), которые, однако, согласно настоящему изобретению, возможно и необходимо проводить без выделения и очистки веществ, образующихся на каждой из технологических операций. Именно благодаря тщательному подбору условий протекания каждой из стадий удалось: а) проводить каждую химическую реакцию таким образом, чтобы все компоненты, включая продукты, не оказывали существенного снижения выхода последующей реакции; б) организовать процесс с использованием сравнительно дешевых и безопасных реактивов, растворителей и отсутствием технологически сложных операций. Большая эффективность «однореакторного» способа, по сравнению с классическим трехстадийным вариантом, в котором каждый из полупродуктов 1а и 1b выделяется в индивидуальной форме, главным образом, достигается за счет снижения потерь при выделении и очистке полупродуктов 1а и 1b. Очевидно, что (S)-3-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)-1-хлорпропан-2-ил хлороформиат (1а) является реакционноспособным веществом, которое разлагается даже при действии влаги. Данное изобретение призвано организовать синтетический процесс таким образом, чтобы минимизировать время, в течение которого (S)-3-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)-1-хлорпропан-2-ил хлороформиат (1а) может вступить в побочные реакции, трансформировав его в значительно более стабильный (S)-3-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)-1-хлорпропан-2-ил-(4-морфолинил-3-фторфенил)карбамат (1b). Количественная различие в эффективности «однореакторного» и трехстадийного способов достигает 20% в зависимости от выбранных растворителей и реагентов. С другой стороны, изобретение позволяет сократить количество технологических стадий и исключить из процесса такие операции, как экстракция, промывание, отгонка растворителя и др.Conventionally, this process can be divided into three independent stages (Figure 10), which, however, according to the present invention, it is possible and necessary to carry out without isolation and purification of substances formed in each of the technological operations. It is thanks to the careful selection of the conditions for each of the stages that it was possible to: a) carry out each chemical reaction in such a way that all components, including products, do not significantly reduce the yield of the subsequent reaction; b) organize the process using relatively cheap and safe reagents, solvents and the absence of technologically complex operations. The greater efficiency of the "one-pot" method, in comparison with the classical three-stage variant, in which each of the intermediate products 1a and 1b is isolated in an individual form, is mainly achieved by reducing losses during the isolation and purification of intermediate products 1a and 1b. It is obvious that (S) -3- (1,3-dioxoisoindolin-2-yl) -1-chloropropan-2-yl chloroformate (1a) is a reactive substance that decomposes even when exposed to moisture. This invention is intended to organize the synthetic process in such a way as to minimize the time during which (S) -3- (1,3-dioxoisoindolin-2-yl) -1-chloropropan-2-yl chloroformate (1а) can enter into side reactions , transforming it into a much more stable (S) -3- (1,3-dioxoisoindolin-2-yl) -1-chloropropan-2-yl- (4-morpholinyl-3-fluorophenyl) carbamate (1b). The quantitative difference in the efficiency of "one-pot" and three-stage methods reaches 20%, depending on the selected solvents and reagents. On the other hand, the invention makes it possible to reduce the number of technological stages and to exclude such operations as extraction, washing, solvent stripping, etc. from the process.

Согласно заявленному способу первую стадию - генерацию (S)-3-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)-1-хлорпропан-2-ил хлороформиата (1а) проводят действием гексахлордиметилкарбоната на (S)-2-(2-гидрокси-3-хлорпропил)изоиндолин-1,3-дион (1) в мольном соотношении близком к 1:3 в инертном растворителе в присутствии органического или неорганического основания. Предпочтительно проведение реакции в диапазоне температур от 0 до 25°С в атмосфере инертного газа. На втором этапе (ацилирование аминогруппы 4-морфолинил-3-фторанилина 2) к реакционной массе со стадии 1, содержащей хлороформиат 1а, прибавляют раствор, содержащий 4-морфолинил-3-фторанилин (2) и органическое основание в инертном растворителе, идентичном, используемому на первой стадии. Возможным также является использование неорганического основания, которое добавляется к реакционной смеси непосредственно по завершению первой химической реакции. 4-Морфолинил-3-фторанилин (2) и основание берутся в мольном соотношении от 1:1:1 до 1:1,2:1 к количеству (S)-2-(2-гидрокси-3-хлорпропил)изоиндолин-1,3-диона (1) на первой стадии, соответственно. Для проведения третьей части процесса (внутримолекулярное N-алкилирование) к реакционной массе, содержащей (S)-3-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)-1-хлорпропан-2-ил-(4-морфолинил-3-фторфенил)карбамат (1b) прибавляют неорганическое основание предпочтительно в мольном соотношении от 1:1 до 1,5:1 по отношению к (S)-2-(2-гидрокси-3-хлорпропил)изоиндолин-1,3-диону (1), взятому на первой стадии. Возможным и предпочтительным является объединение второй и третьей стадий в одну, что достигается добавлением к реакционной массе с хлорформиатом 1а раствора, содержащего 4-морфолинил-3-фторанилин (2), и неорганического основания в мольном соотношении 2,0-2,5:1 к количеству (S)-2-(2-гидрокси-3-хлорпропил)изоиндолин-1,3-диона (1), взятого для первой стадии.According to the claimed method, the first stage - generation of (S) -3- (1,3-dioxoisoindolin-2-yl) -1-chloropropan-2-yl chloroformate (1а) is carried out by the action of hexachlorodimethyl carbonate on (S) -2- (2-hydroxy -3-chloropropyl) isoindoline-1,3-dione (1) in a molar ratio close to 1: 3 in an inert solvent in the presence of an organic or inorganic base. It is preferable to carry out the reaction in a temperature range of 0 to 25 ° C under an inert gas atmosphere. At the second stage (acylation of the amino group of 4-morpholinyl-3-fluoroaniline 2), a solution containing 4-morpholinyl-3-fluoroaniline (2) and an organic base in an inert solvent identical to that used in the first stage. It is also possible to use an inorganic base, which is added to the reaction mixture immediately after the completion of the first chemical reaction. 4-Morpholinyl-3-fluoroaniline (2) and the base are taken in a molar ratio from 1: 1: 1 to 1: 1.2: 1 to the amount of (S) -2- (2-hydroxy-3-chloropropyl) isoindoline-1 , 3-dione (1) in the first stage, respectively. To carry out the third part of the process (intramolecular N-alkylation) to the reaction mixture containing (S) -3- (1,3-dioxoisoindolin-2-yl) -1-chloropropan-2-yl- (4-morpholinyl-3-fluorophenyl ) carbamate (1b) an inorganic base is added, preferably in a molar ratio of 1: 1 to 1.5: 1 with respect to (S) -2- (2-hydroxy-3-chloropropyl) isoindoline-1,3-dione (1) taken in the first stage. It is possible and preferable to combine the second and third stages into one, which is achieved by adding to the reaction mass with chloroformate 1a a solution containing 4-morpholinyl-3-fluoroaniline (2) and an inorganic base in a molar ratio of 2.0-2.5: 1 to the amount of (S) -2- (2-hydroxy-3-chloropropyl) isoindoline-1,3-dione (1) taken for the first stage.

Рисунок 10.Figure 10.

Термин "инертный органический растворитель" означает растворитель, не вступающий в химические реакции в условиях процесса, описываемого в тексте. Перечень инертных органических растворителей включает, например, бензол, толуол, ацетонитрил, тетрагидрофуран, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, N-метилпирролидон, диметилсульфоксид, сульфолан, хлороформ, дихлорметан, дихлорэтан, этилацетат, ацетон, метилэтилкетон, диоксан, пиридин и т.п. Если не указано иное, растворители, использованные в реакциях по настоящему изобретению, являются инертными растворителями.The term "inert organic solvent" means a solvent that does not react chemically under the conditions of the process described in the text. The list of inert organic solvents includes, for example, benzene, toluene, acetonitrile, tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone, dimethylsulfoxide, sulfolane, chloroform, dichloromethane, dichloroethane, ethyl acetate, aethyl ethyl pyridine and the like Unless otherwise indicated, the solvents used in the reactions of the present invention are inert solvents.

Термин "инертный газ" означает одноатомный газ с очень низкой химической реактивностью. Перечень инертных газов включает азот, аргон.The term "inert gas" means a monoatomic gas with very low chemical reactivity. The list of inert gases includes nitrogen, argon.

Термин "основание" по теории Брёнстеда означает соединение или ион, способный принимать (отщеплять) протон от кислоты. Перечень неорганических оснований включает, например, не ограничиваясь, карбонаты щелочных и щелочноземельных металлов (карбонат калия, карбонат цезия, карбонат лития, карбонат кальция и т.д.), гидриды щелочных и щелочноземельных металлов (гидрид лития, гидрид натрия, гидрид кальция) и т.д. Перечень органических оснований включает, например, не ограничиваясь, пиридин, 4-(диметиламино)пиридин, третичные амины (триэтиламин, этилдиизопропиламин, 1,4-диазобициклоктан и т.д.), соли спиртов и щелочных металлов (метоксид натрия, этоксид натри, трет-бутоксид, калия, трет-бутоксид лития и т.д.), 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен и т.д.The term "base" according to Brønsted's theory means a compound or ion capable of accepting (removing) a proton from an acid. The list of inorganic bases includes, for example, but is not limited to, alkali and alkaline earth metal carbonates (potassium carbonate, cesium carbonate, lithium carbonate, calcium carbonate, etc.), alkali and alkaline earth metal hydrides (lithium hydride, sodium hydride, calcium hydride), and etc. Organic bases include, for example, but are not limited to pyridine, 4- (dimethylamino) pyridine, tertiary amines (triethylamine, ethyldiisopropylamine, 1,4-diazobicycloctane, etc.), alcohol and alkali metal salts (sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium tert-butoxide, lithium tert-butoxide, etc.), 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene, etc.

Строение целевого вещества - (S)-2-((3-(4-морфолинил-3-фторфенил)-2-оксазолидин-5-ил)метил)изоиндолин-1,3-диона (3) подтверждено методами ЯМР, ИК и масс-спектроскопии высокого разрешения. Перечисленные ниже примеры лишь иллюстрируют детали осуществления настоящего изобретения, а не для ограничения объема притязаний.The structure of the target substance - (S) -2 - ((3- (4-morpholinyl-3-fluorophenyl) -2-oxazolidin-5-yl) methyl) isoindoline-1,3-dione (3) was confirmed by NMR, IR and high resolution mass spectroscopy. The examples listed below only illustrate the details of the implementation of the present invention, and not to limit the scope of the claims.

Пример 1Example 1

Получение (S)-2-((3-(4-морфолинил-3-фторфенил)-2-оксазолидин-5-ил)метил)изоиндолин-1,3-диона (3)Obtaining (S) -2 - ((3- (4-morpholinyl-3-fluorophenyl) -2-oxazolidin-5-yl) methyl) isoindoline-1,3-dione (3)

К раствору (S)-2-(2-гидрокси-3-хлорпропил)изоиндолин-1,3-диона (1, 2.0 г, 8.4 ммоль) и гексахлордиметилкарбоната (0.82 г, 2.8 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл), предварительно охлажденному до 0°С, в токе инертного аргона медленно прибавляют раствор триэтиламина (1.2 мл, 8.4 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) и перемешивают смесь при комнатной температуре 2.5 ч. К реакционной смеси прибавляют раствор 4-морфолинил-3-фторанилина (6, 1.7 г, 8.4 ммоль) и триэтиламина (1.2 мл, 8.4 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) и перемешивают 1 ч при комнатной температуре. После этого к реакционной массе прибавляют безводный поташ (1.7 г, 12.6 ммоль), иодид калия (0.14 г, 0.84 ммоль) и тетрабутиламмонийбромид (0.27 г, 0.84 ммоль) и перемешивают суспензию 12 ч при 50°С. Протекание реакции контролируют методом ТСХ : элюент хлористый метилен-этилацетат = 90:10. Соединение 1 R_ƒ=0.65; соединение 1a R_ƒ=0.90; соединение 3 R_ƒ=0.50. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют хлороформом (50 мл) и водой (50 мл), промывают органический слой насыщенным раствором NaCl (3×30 мл) и водой (2×30 мл). Экстракт сушат над безводным сульфатом натрия и упаривают растворитель в вакууме. Остаток очищают переосаждением петролейным эфиром из хлористого метилена. Выход оксазолидинона 3 1.85 г (52%), светло-серый порошок. Т. пл.=204-206°С. IR (KBr): ν 3099 (Ar-Н), 2963 (С-Н), 1751 (С=O), 1711 (С=О), 1218 (С-О-С) cm^-1. ЯМР ¹Н (400 МГц, CDCl₃), δ, м.д., J (Гц): 7.87-7.85 (2Н, м, 2СН); 7.76-7.74 (2Н, м, 2СН); 7.38 (1H, дд, J¹=14.5, J²=2.7, СН); 7.11-7.08 (1Н, м, СН); 6.90 (1Н, т, J=9.0, СН); 5.00-4.93 (1Н, м, CH₂CHCH₂); 4.15-4.06 (2Н, м, СН₂); 3.99-3.94 (1H, м, СН₂); 3.88-3.83 (5Н, м, СН₂, 2СН₂); 3.04-3.02 (4Н, м, 2СН₂). HRMS (ESI) вычислено для C₂₂H₂₁FN₃O₅ [М+Н]⁺: 426.1416; найдено: 426.1424.To a solution of (S) -2- (2-hydroxy-3-chloropropyl) isoindoline-1,3-dione (1, 2.0 g, 8.4 mmol) and hexachlorodimethyl carbonate (0.82 g, 2.8 mmol) in tetrahydrofuran (20 ml), preliminary cooled to 0 ° С, in a stream of inert argon, a solution of triethylamine (1.2 ml, 8.4 mmol) in tetrahydrofuran (5 ml) is slowly added and the mixture is stirred at room temperature for 2.5 h. A solution of 4-morpholinyl-3-fluoroaniline (6 , 1.7 g, 8.4 mmol) and triethylamine (1.2 ml, 8.4 mmol) in tetrahydrofuran (10 ml) and stirred for 1 h at room temperature. After that, anhydrous potash (1.7 g, 12.6 mmol), potassium iodide (0.14 g, 0.84 mmol) and tetrabutylammonium bromide (0.27 g, 0.84 mmol) are added to the reaction mixture, and the suspension is stirred for 12 h at 50 ° С. The progress of the reaction is monitored by TLC: eluent methylene chloride-ethyl acetate = 90:10. Compound 1 R _ƒ = 0.65; compound 1a R _ƒ = 0.90; compound 3 R _ƒ = 0.50. The reaction mixture is cooled to room temperature, diluted with chloroform (50 ml) and water (50 ml), the organic layer is washed with saturated NaCl solution (3 × 30 ml) and water (2 × 30 ml). The extract is dried over anhydrous sodium sulfate and the solvent is evaporated in vacuo. The residue is purified by reprecipitation with petroleum ether from methylene chloride. Yield of oxazolidinone 3 1.85 g (52%), light gray powder. Mp = 204-206 ° C. IR (KBr): ν 3099 (Ar-H), 2963 (C-H), 1751 (C = O), 1711 (C = O), 1218 (C-O-C) cm ^-1 . NMR ¹ H (400 MHz, CDCl ₃ ), δ, ppm, J (Hz): 7.87-7.85 (2H, m, 2CH); 7.76-7.74 (2H, m, 2CH); 7.38 (1H, dd, J ¹ = 14.5, J ² = 2.7, CH); 7.11-7.08 (1H, m, CH); 6.90 (1H, t, J = 9.0, CH); 5.00-4.93 (1H, m, CH ₂ CHCH ₂ ); 4.15-4.06 (2H, m, CH ₂ ); 3.99-3.94 (1H, m, CH ₂ ); 3.88-3.83 (5H, m, CH ₂ , 2CH ₂ ); 3.04-3.02 (4H, m, 2CH ₂ ). HRMS (ESI) calculated for C ₂₂ H ₂₁ FN ₃ O ₅ [M + H] ⁺ : 426.1416; found: 426.1424.

Пример 2Example 2

Получение (S)-2-((3-(4-морфолинил-3-фторфенил)-2-оксазолидин-5-ил)метил)изоиндолин-1,3-диона (3)Preparation of (S) -2 - ((3- (4-morpholinyl-3-fluorophenyl) -2-oxazolidin-5-yl) methyl) isoindoline-1,3-dione (3)

К раствору (S)-2-(2-гидрокси-3-хлорпропил)изоиндолин-1,3-диона (1, 2.0 г, 8.4 ммоль) и гексахлордиметилкарбоната (0.82 г, 2.8 ммоль) в ацетоне (20 мл), предварительно охлажденному до 0°С, в токе аргона медленно прибавляют раствор триэтиламина (1.2 мл, 8.4 ммоль) в ацетоне (5 мл) и перемешивают смесь при комнатной температуре 2.5 ч. К реакционной смеси прибавляют раствор 4-морфолинил-3-фторанилина (6, 1.7 г, 8.4 ммоль) и триэтиламина (1.2 мл, 8.4 ммоль) в ацетоне (10 мл) и перемешивают 1 ч при комнатной температуре. После этого к реакционной массе прибавляют безводный поташ (1.7 г, 12.6 ммоль), иодид калия (0.14 г, 0.84 ммоль) и тетрабутиламмонийбромид (0.27 г, 0.84 ммоль) и перемешивают суспензию 12 ч при 50°С. Протекание реакции контролируют методом ТСХ : элюент хлористый метилен-этилацетат = 90:10. Соединение 1 R_ƒ=0.65; соединение 1a R_ƒ=0.90; соединение 3 R_ƒ=0.50. Реакционную массу охлаждают до комнатной температуры, разбавляют хлороформом (50 мл) и водой (50 мл), промывают органический слой насыщенным раствором NaCl (3×30 мл) и водой (2×30 мл). Экстракт сушат над безводным сульфатом натрия и упаривают растворитель в вакууме. Остаток очищают переосаждением петролейным эфиром из хлористого метилена. Выход оксазолидинона 3 2.32 г (65%), серый порошок. Т. пл.=204-206°С.To a solution of (S) -2- (2-hydroxy-3-chloropropyl) isoindoline-1,3-dione (1, 2.0 g, 8.4 mmol) and hexachlorodimethyl carbonate (0.82 g, 2.8 mmol) in acetone (20 ml), preliminary cooled to 0 ° С, in a stream of argon, a solution of triethylamine (1.2 ml, 8.4 mmol) in acetone (5 ml) is slowly added and the mixture is stirred at room temperature for 2.5 h. A solution of 4-morpholinyl-3-fluoroaniline (6, 1.7 g, 8.4 mmol) and triethylamine (1.2 ml, 8.4 mmol) in acetone (10 ml) and stirred for 1 h at room temperature. After that, anhydrous potash (1.7 g, 12.6 mmol), potassium iodide (0.14 g, 0.84 mmol) and tetrabutylammonium bromide (0.27 g, 0.84 mmol) are added to the reaction mixture, and the suspension is stirred for 12 h at 50 ° С. The progress of the reaction is monitored by TLC: eluent methylene chloride-ethyl acetate = 90:10. Compound 1 R _ƒ = 0.65; compound 1a R _ƒ = 0.90; compound 3 R _ƒ = 0.50. The reaction mixture is cooled to room temperature, diluted with chloroform (50 ml) and water (50 ml), the organic layer is washed with saturated NaCl solution (3 × 30 ml) and water (2 × 30 ml). The extract is dried over anhydrous sodium sulfate and the solvent is evaporated in vacuo. The residue is purified by reprecipitation with petroleum ether from methylene chloride. Yield of oxazolidinone 3 2.32 g (65%), gray powder. Mp = 204-206 ° C.

Пример 3Example 3

К раствору (S)-2-(2-гидрокси-3-хлорпропил)изоиндолин-1,3-диона (1, 2.0 г, 8.4 ммоль) и гексахлордиметилкарбоната (0.82 г, 2.8 ммоль) в хлороформе (20 мл), предварительно охлажденному до 0°С, в токе аргона медленно прибавляют раствор триэтиламина (1.2 мл, 8.4 ммоль) в хлороформе (5 мл) и перемешивают смесь при комнатной температуре 2.5 ч. К реакционной смеси прибавляют раствор 4-морфолинил-3-фторанилина (6, 1.7 г, 8.4 ммоль) и триэтиламина (1.2 мл, 8.4 ммоль) в хлороформе (10 мл) и перемешивают 1 ч при комнатной температуре. После этого к реакционной массе прибавляют безводный поташ (1.7 г, 12.6 ммоль), иодид калия (0.14 г, 0.84 ммоль) и тетрабутиламмонийбромид (0.27 г, 0.84 ммоль) и перемешивают суспензию 24 ч при 50°С. Протекание реакции контролируют методом ТСХ : элюент хлористый метилен-этилацетат = 90:10. Соединение 1 R_ƒ=0.65; соединение 1a R_ƒ=0.90; соединение 3 R_ƒ=0.50. Реакционную массу охлаждают до комнатной температуры, разбавляют хлороформом (30 мл) и водой (50 мл), промывают органический слой насыщенным раствором NaCl (3×30 мл) и водой (2×30 мл). Экстракт сушат над безводным сульфатом натрия и упаривают растворитель в вакууме. Остаток очищают переосаждением петролейным эфиром из хлористого метилена. Выход оксазолидинона 3 1.96 г (55%), серый порошок. Т. пл.=204-206°С.To a solution of (S) -2- (2-hydroxy-3-chloropropyl) isoindoline-1,3-dione (1, 2.0 g, 8.4 mmol) and hexachlorodimethyl carbonate (0.82 g, 2.8 mmol) in chloroform (20 ml), preliminary cooled to 0 ° С, in a stream of argon, a solution of triethylamine (1.2 ml, 8.4 mmol) in chloroform (5 ml) is slowly added and the mixture is stirred at room temperature for 2.5 h. A solution of 4-morpholinyl-3-fluoroaniline (6, 1.7 g, 8.4 mmol) and triethylamine (1.2 ml, 8.4 mmol) in chloroform (10 ml) and stirred for 1 h at room temperature. After that, anhydrous potash (1.7 g, 12.6 mmol), potassium iodide (0.14 g, 0.84 mmol) and tetrabutylammonium bromide (0.27 g, 0.84 mmol) are added to the reaction mixture, and the suspension is stirred for 24 h at 50 ° С. The progress of the reaction is monitored by TLC: eluent methylene chloride-ethyl acetate = 90:10. Compound 1 R _ƒ = 0.65; compound 1a R _ƒ = 0.90; compound 3 R _ƒ = 0.50. The reaction mass is cooled to room temperature, diluted with chloroform (30 ml) and water (50 ml), the organic layer is washed with saturated NaCl solution (3 × 30 ml) and water (2 × 30 ml). The extract is dried over anhydrous sodium sulfate and the solvent is evaporated in vacuo. The residue is purified by reprecipitation with petroleum ether from methylene chloride. Yield of oxazolidinone 3 1.96 g (55%), gray powder. Mp = 204-206 ° C.

Пример 4Example 4

К раствору (S)-2-(2-гидрокси-3-хлорпропил)изоиндолин-1,3-диона (1, 2.0 г, 8.4 ммоль) и гексахлордиметилкарбоната (0.82 г, 2.8 ммоль) в ацетоне (20 мл), предварительно охлажденному до 0°С, в токе аргона медленно прибавляют раствор пиридина (0.68 мл) в ацетоне (5 мл) и перемешивают смесь при комнатной температуре 2.5 ч. К реакционной смеси прибавляют раствор 4-морфолинил-3-фторанилина (6, 1.7 г, 8.4 ммоль) и пиридина (0.68 мл) в ацетоне (10 мл) и перемешивают 1 ч при комнатной температуре. После этого к реакционной массе прибавляют безводный поташ (1.7 г, 12.6 ммоль), иодид калия (0.14 г, 0.84 ммоль) и тетрабутиламмонийбромид (0.27 г, 0.84 ммоль) и перемешивают суспензию 24 ч при 50°С. Протекание реакции контролируют методом ТСХ : элюент хлористый метилен-этилацетат = 90:10. Соединение 1 R_ƒ=0.65; соединение 1a R_ƒ=0.90; соединение 3 R_ƒ=0.50. Реакционную массу охлаждают до комнатной температуры, разбавляют хлороформом (50 мл) и водой (50 мл), промывают органический слой насыщенным раствором NaCl (3×30 мл) и водой (2×30 мл). Экстракт сушат над безводным сульфатом натрия и упаривают растворитель в вакууме. Остаток очищают переосаждением петролейным эфиром из хлористого метилена. Выход оксазолидинона 3 2.57 г (72%), светло-серый порошок. Т. пл.=204-206°С.To a solution of (S) -2- (2-hydroxy-3-chloropropyl) isoindoline-1,3-dione (1, 2.0 g, 8.4 mmol) and hexachlorodimethyl carbonate (0.82 g, 2.8 mmol) in acetone (20 ml), preliminary cooled to 0 ° С, in a stream of argon, a solution of pyridine (0.68 ml) in acetone (5 ml) is slowly added and the mixture is stirred at room temperature for 2.5 h. A solution of 4-morpholinyl-3-fluoroaniline (6, 1.7 g, 8.4 mmol) and pyridine (0.68 ml) in acetone (10 ml) and stirred for 1 h at room temperature. After that, anhydrous potash (1.7 g, 12.6 mmol), potassium iodide (0.14 g, 0.84 mmol) and tetrabutylammonium bromide (0.27 g, 0.84 mmol) are added to the reaction mixture, and the suspension is stirred for 24 h at 50 ° С. The progress of the reaction is monitored by TLC: eluent methylene chloride-ethyl acetate = 90:10. Compound 1 R _ƒ = 0.65; compound 1a R _ƒ = 0.90; compound 3 R _ƒ = 0.50. The reaction mixture is cooled to room temperature, diluted with chloroform (50 ml) and water (50 ml), the organic layer is washed with saturated NaCl solution (3 × 30 ml) and water (2 × 30 ml). The extract is dried over anhydrous sodium sulfate and the solvent is evaporated in vacuo. The residue is purified by reprecipitation with petroleum ether from methylene chloride. Yield of oxazolidinone 3 2.57 g (72%), light gray powder. Mp = 204-206 ° C.

Пример 5Example 5

К раствору (S)-2-(2-гидрокси-3-хлорпропил)изоиндолин-1,3-диона (1, 2.0 г, 8.4 ммоль) и гексахлордиметилкарбоната (0.82 г, 2.8 ммоль) в ацетоне (20 мл), предварительно охлажденному до 0°С, в токе аргона медленно прибавляют раствор пиридина (0.68 мл, 8.4 ммоль) в ацетоне (5 мл) и перемешивают смесь при комнатной температуре 2.5 ч. К реакционной смеси прибавляют раствор 4-морфолинил-3-фторанилина (6, 1.7 г, 8.4 ммоль) в ацетоне (10 мл), безводный поташ (1.16 г, 8.4 ммоль) и перемешивают 2 ч при комнатной температуре. После этого к реакционной массе прибавляют безводный поташ (1.7 г, 12.6 ммоль), иодид калия (0.14 г, 0.84 ммоль) и тетрабутиламмонийбромид (0.27 г, 0.84 ммоль) и перемешивают суспензию 24 ч при 50°С. Протекание реакции контролируют методом ТСХ : элюент хлористый метилен-этилацетат = 90:10. Соединение 1 R_ƒ=0.65; соединение 1a R_ƒ=0.90; соединение 3 R_ƒ=0.50. Реакционную массу охлаждают до комнатной температуры, разбавляют хлороформом (50 мл) и водой (50 мл), промывают органический слой насыщенным раствором NaCl (3×30 мл) и водой (2×30 мл). Экстракт сушат над безводным сульфатом натрия и упаривают растворитель в вакууме. Остаток очищают переосаждением петролейным эфиром из хлористого метилена. Выход оксазолидинона 3 2.50 г (70%), светло-серый порошок. Т. пл.=204-206°С.To a solution of (S) -2- (2-hydroxy-3-chloropropyl) isoindoline-1,3-dione (1, 2.0 g, 8.4 mmol) and hexachlorodimethyl carbonate (0.82 g, 2.8 mmol) in acetone (20 ml), preliminary cooled to 0 ° С, in a stream of argon, a solution of pyridine (0.68 ml, 8.4 mmol) in acetone (5 ml) is slowly added and the mixture is stirred at room temperature for 2.5 h. A solution of 4-morpholinyl-3-fluoroaniline (6, 1.7 g, 8.4 mmol) in acetone (10 ml), anhydrous potash (1.16 g, 8.4 mmol) and stirred for 2 h at room temperature. After that, anhydrous potash (1.7 g, 12.6 mmol), potassium iodide (0.14 g, 0.84 mmol) and tetrabutylammonium bromide (0.27 g, 0.84 mmol) are added to the reaction mixture, and the suspension is stirred for 24 h at 50 ° С. The progress of the reaction is monitored by TLC: eluent methylene chloride-ethyl acetate = 90:10. Compound 1 R _ƒ = 0.65; compound 1a R _ƒ = 0.90; compound 3 R _ƒ = 0.50. The reaction mixture is cooled to room temperature, diluted with chloroform (50 ml) and water (50 ml), the organic layer is washed with saturated NaCl solution (3 × 30 ml) and water (2 × 30 ml). The extract is dried over anhydrous sodium sulfate and the solvent is evaporated in vacuo. The residue is purified by reprecipitation with petroleum ether from methylene chloride. Yield of oxazolidinone 3 2.50 g (70%), light gray powder. Mp = 204-206 ° C.

Пример 6Example 6

К раствору (S)-2-(2-гидрокси-3-хлорпропил)изоиндолин-1,3-диона (1, 2.0 г, 8.4 ммоль) и гексахлордиметилкарбоната (0.82 г, 2.8 ммоль) в ацетоне (20 мл), предварительно охлажденному до 0°С, в токе инертного газа медленно прибавляют раствор пиридина (0.68 мл, 8.4 ммоль) в ацетоне (5 мл) и перемешивают смесь при комнатной температуре 2.5 ч. К реакционной смеси прибавляют раствор 4-морфолинил-3-фторанилина (6, 1.7 г, 8.4 ммоль) в ацетоне (10 мл), безводный поташ (2.86 г, 21.0 ммоль), иодид калия (0.14 г, 0.84 ммоль) и тетрабутиламмонийбромид (0.27 г, 0.84 ммоль) и перемешивают суспензию 24 ч при 50°С. Протекание реакции контролируют методом ТСХ : элюент хлористый метилен-этилацетат = 90:10. Соединение 1 R_ƒ=0.65; соединение 1a R_ƒ=0.90; соединение 3 R_ƒ=0.50. Реакционную массу охлаждают до комнатной температуры, разбавляют хлороформом (50 мл) и водой (50 мл), промывают органический слой насыщенным раствором NaCl (3×30 мл) и водой (2×30 мл). Экстракт сушат над безводным сульфатом натрия и упаривают растворитель в вакууме. Остаток очищают переосаждением петролейным эфиром из хлористого метилена. Выход оксазолидинона 3 2.68 г (75%), светло-серый порошок. Т. пл.=204-206°С.To a solution of (S) -2- (2-hydroxy-3-chloropropyl) isoindoline-1,3-dione (1, 2.0 g, 8.4 mmol) and hexachlorodimethyl carbonate (0.82 g, 2.8 mmol) in acetone (20 ml), preliminary cooled to 0 ° С, a solution of pyridine (0.68 ml, 8.4 mmol) in acetone (5 ml) is slowly added in a stream of inert gas, and the mixture is stirred at room temperature for 2.5 h. A solution of 4-morpholinyl-3-fluoroaniline (6 , 1.7 g, 8.4 mmol) in acetone (10 ml), anhydrous potash (2.86 g, 21.0 mmol), potassium iodide (0.14 g, 0.84 mmol) and tetrabutylammonium bromide (0.27 g, 0.84 mmol) and the suspension is stirred for 24 h at 50 ° WITH. The progress of the reaction is monitored by TLC: eluent methylene chloride-ethyl acetate = 90:10. Compound 1 R _ƒ = 0.65; compound 1a R _ƒ = 0.90; compound 3 R _ƒ = 0.50. The reaction mixture is cooled to room temperature, diluted with chloroform (50 ml) and water (50 ml), the organic layer is washed with saturated NaCl solution (3 × 30 ml) and water (2 × 30 ml). The extract is dried over anhydrous sodium sulfate and the solvent is evaporated in vacuo. The residue is purified by reprecipitation with petroleum ether from methylene chloride. Yield of oxazolidinone 3 2.68 g (75%), light gray powder. Mp = 204-206 ° C.

Пример 7Example 7

К раствору (S)-2-(2-гидрокси-3-хлорпропил)изоиндолин-1,3-диона (1, 2.0 г, 8.4 ммоль) и гексахлордиметилкарбоната (0.82 г, 2.8 ммоль) в ацетоне (20 мл), предварительно охлажденному до 0°С, в токе аргона медленно прибавляют раствор пиридина (0.68 мл, 8.4 ммоль) в ацетоне (5 мл) и перемешивают смесь при комнатной температуре 2.5 ч. К реакционную смесь охлаждают до 10°С и прибавляют раствор 4-морфолинил-3-фторанилина (6, 1.7 г, 8.4 ммоль), в ацетоне (10 мл) и безводный карбонат цезия (5.73 г, 17.6 ммоль), иодид калия (0.14 г, 0.84 ммоль) и тетрабутиламмонийбромид (0.27 г, 0.84 ммоль) и перемешивают суспензию 24 ч при 50°С. Протекание реакции контролируют методом ТСХ : элюент хлористый метилен-этилацетат = 90:10. Соединение 1 R_ƒ=0.65; соединение 1a R_ƒ=0.90; соединение 3 R_ƒ=0.50. Реакционную массу охлаждают до комнатной температуры, разбавляют хлороформом (50 мл) и водой (50 мл), промывают органический слой насыщенным раствором NaCl (3×30 мл) и водой (2×30 мл). Экстракт сушат над безводным сульфатом натрия и упаривают растворитель в вакууме. Остаток очищают переосаждением петролейным эфиром из хлористого метилена. Выход оксазолидинона 3 2.86 г (80%), светло-серый порошок. Т. пл.=204-206°С.To a solution of (S) -2- (2-hydroxy-3-chloropropyl) isoindoline-1,3-dione (1, 2.0 g, 8.4 mmol) and hexachlorodimethyl carbonate (0.82 g, 2.8 mmol) in acetone (20 ml), preliminary cooled to 0 ° С, in a stream of argon, a solution of pyridine (0.68 ml, 8.4 mmol) in acetone (5 ml) is slowly added and the mixture is stirred at room temperature for 2.5 h. The reaction mixture is cooled to 10 ° С and a solution of 4-morpholinyl 3-fluoroaniline (6, 1.7 g, 8.4 mmol), in acetone (10 ml) and anhydrous cesium carbonate (5.73 g, 17.6 mmol), potassium iodide (0.14 g, 0.84 mmol) and tetrabutylammonium bromide (0.27 g, 0.84 mmol) and the suspension is stirred for 24 h at 50 ° C. The progress of the reaction is monitored by TLC: eluent methylene chloride-ethyl acetate = 90:10. Compound 1 R _ƒ = 0.65; compound 1a R _ƒ = 0.90; compound 3 R _ƒ = 0.50. The reaction mixture is cooled to room temperature, diluted with chloroform (50 ml) and water (50 ml), the organic layer is washed with saturated NaCl solution (3 × 30 ml) and water (2 × 30 ml). The extract is dried over anhydrous sodium sulfate and the solvent is evaporated in vacuo. The residue is purified by reprecipitation with petroleum ether from methylene chloride. Yield of oxazolidinone 3 2.86 g (80%), light gray powder. Mp = 204-206 ° C.

Пример 8Example 8

К раствору (S)-2-(2-гидрокси-3-хлорпропил)изоиндолин-1,3-диона (1, 20.0 г, 84.0 ммоль) и гексахлордиметилкарбоната (8.2 г, 28.0 ммоль) в ацетоне (200 мл), предварительно охлажденному до 0°С, в токе аргона медленно прибавляют раствор пиридина (6.8 мл, 84.0 ммоль) в ацетоне (50 мл) и перемешивают смесь при комнатной температуре 2.5 ч. К реакционной смеси прибавляют раствор 4-морфолинил-3-фторанилина (6, 17.0 г, 84.0 ммоль) в ацетоне (100 мл) и безводный карбонат цезия (57.3 г, 176.0 ммоль), иодид калия (1.4 г, 8.4 ммоль) и тетрабутиламмонийбромид (2.7 г, 8.4 ммоль) и перемешивают суспензию 24 ч при 50°С. Протекание реакции контролируют методом ТСХ : элюент хлористый метилен-этилацетат = 90:10. Соединение 1 R_ƒ=0.65; соединение 1a R_ƒ=0.90; соединение 3 R_ƒ=0.50. Реакционную массу охлаждают до комнатной температуры, разбавляют хлороформом (50 мл) и водой (50 мл), промывают органический слой насыщенным раствором NaCl (3×30 мл) и водой (2×30 мл). Экстракт сушат над безводным сульфатом натрия и упаривают растворитель в вакууме. Остаток очищают переосаждением петролейным эфиром из хлористого метилена. Выход оксазолидинона 3 2.86 г (80%), светло-серый порошок. Т. пл.=204-206°С.To a solution of (S) -2- (2-hydroxy-3-chloropropyl) isoindoline-1,3-dione (1, 20.0 g, 84.0 mmol) and hexachlorodimethyl carbonate (8.2 g, 28.0 mmol) in acetone (200 ml), preliminary cooled to 0 ° С, in a stream of argon, a solution of pyridine (6.8 ml, 84.0 mmol) in acetone (50 ml) is slowly added and the mixture is stirred at room temperature for 2.5 h. A solution of 4-morpholinyl-3-fluoroaniline (6, 17.0 g, 84.0 mmol) in acetone (100 ml) and anhydrous cesium carbonate (57.3 g, 176.0 mmol), potassium iodide (1.4 g, 8.4 mmol) and tetrabutylammonium bromide (2.7 g, 8.4 mmol) and the suspension is stirred for 24 h at 50 ° WITH. The progress of the reaction is monitored by TLC: eluent methylene chloride-ethyl acetate = 90:10. Compound 1 R _ƒ = 0.65; compound 1a R _ƒ = 0.90; compound 3 R _ƒ = 0.50. The reaction mixture is cooled to room temperature, diluted with chloroform (50 ml) and water (50 ml), the organic layer is washed with saturated NaCl solution (3 × 30 ml) and water (2 × 30 ml). The extract is dried over anhydrous sodium sulfate and the solvent is evaporated in vacuo. The residue is purified by reprecipitation with petroleum ether from methylene chloride. Yield of oxazolidinone 3 2.86 g (80%), light gray powder. Mp = 204-206 ° C.

Claims

1. A method of obtaining (S) -2 - ((3- (4-morpholinyl-3-fluorophenyl) -2-oxazolidin-5-yl) methyl) isoindoline-1,3-dione of the formula I,

consisting in the "one-pot" sequential chloroformylation of (S) -2- (2-hydroxy-3-chloropropyl) isoindoline-1,3-dione hexachlorodimethyl carbonate in the presence of a tertiary amine or pyridine as a base in an inert organic solvent to form (S) -3- (1,3-dioxoisoindolin-2-yl) -1-chloropropan-2-yl chloroformate, acylation with the resulting (S) -3- (1,3-dioxoisoindolin-2-yl) -1-chloropropan-2- yl chloroformate 4-morpholinyl-3-fluoroaniline in the presence of an alkali metal carbonate, substoichiometric amounts of a quaternary ammonium salt and an alkali metal iodide to form (S) -3- (1,3-dioxoisoindolin-2-yl) -1-chloropropane-2- yl- (4-morpholinyl-3-fluorophenyl) carbamate and further cyclization of (S) -3- (1,3-dioxoisoindolin-2-yl) -1-chloropropan-2-yl- (4-morpholinyl-3-fluorophenyl) carbamate to the compound of formula I, without isolation and purification of intermediates.

2. A method for producing a substance of formula I according to claim 1, wherein acetone is used as an inert solvent for all three stages.

3. A method of obtaining a substance of formula I according to claim 1, in which pyridine is used as a base in the first stage in a molar ratio of 1.0: 1 to 1.5: 1 to the starting material ((S) -2- (2- hydroxy-3-chloropropyl) isoindoline-1,3-dione), and for the second and third stages, potassium or cesium carbonate is used in a molar ratio of 2.0: 1 to 2.5: 1 to the starting material.

4. A method of obtaining a substance of the formula I according to claim 1, in which tetrabutylammonium bromide is used as the quaternary ammonium salt in a molar ratio of 0.05: 1 to 0.15: 1 to the starting material.

5. A method of obtaining a substance of the formula I according to claim 1, in which potassium iodide or sodium iodide is used as an alkali metal iodide in a molar ratio of 0.05: 1 to 0.15: 1 to the starting material.