RU2537848C1 - Method of obtaining 2-chloro-5-hydroxymethylpyridine - Google Patents
Method of obtaining 2-chloro-5-hydroxymethylpyridine Download PDFInfo
- Publication number
- RU2537848C1 RU2537848C1 RU2013154851/04A RU2013154851A RU2537848C1 RU 2537848 C1 RU2537848 C1 RU 2537848C1 RU 2013154851/04 A RU2013154851/04 A RU 2013154851/04A RU 2013154851 A RU2013154851 A RU 2013154851A RU 2537848 C1 RU2537848 C1 RU 2537848C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- carboxyl group
- hydroxymethylpyridine
- chloro
- activation
- minutes
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 16
- GOXYBEXWMJZLJB-UHFFFAOYSA-N (6-chloropyridin-3-yl)methanol Chemical compound OCC1=CC=C(Cl)N=C1 GOXYBEXWMJZLJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 12
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 230000004913 activation Effects 0.000 claims abstract description 13
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- UAWMVMPAYRWUFX-UHFFFAOYSA-N 6-Chloronicotinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(Cl)N=C1 UAWMVMPAYRWUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- MGNCLNQXLYJVJD-UHFFFAOYSA-N cyanuric chloride Chemical compound ClC1=NC(Cl)=NC(Cl)=N1 MGNCLNQXLYJVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 5
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims abstract description 4
- 238000011084 recovery Methods 0.000 claims description 6
- 239000012190 activator Substances 0.000 claims 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 abstract description 9
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 4
- FMEBIWNKYZUWFV-UHFFFAOYSA-N 6-chloropyridine-3-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=C(Cl)N=C1 FMEBIWNKYZUWFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 abstract description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 3
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 abstract description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 abstract description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- BLGXFZZNTVWLAY-SCYLSFHTSA-N yohimbine Chemical class C1=CC=C2C(CCN3C[C@@H]4CC[C@H](O)[C@@H]([C@H]4C[C@H]33)C(=O)OC)=C3NC2=C1 BLGXFZZNTVWLAY-SCYLSFHTSA-N 0.000 abstract description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910010277 boron hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000013076 target substance Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- -1 Amide compounds Chemical class 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 231100001261 hazardous Toxicity 0.000 description 1
- 239000000383 hazardous chemical Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000001646 magnetic resonance method Methods 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к области органической химии, в частности к способу получения 2-хлор-5-гидроксиметилпиридина.The invention relates to the field of organic chemistry, in particular to a method for producing 2-chloro-5-hydroxymethylpyridine.
2-Хлор-5-гидроксиметилпиридин используется в органическом синтезе биологически активных веществ. В частности для синтеза лекарственных препаратов, модулирующих активность протеинкиназ [1], и иохимбановых алкалоидов [2].2-Chloro-5-hydroxymethylpyridine is used in the organic synthesis of biologically active substances. In particular, for the synthesis of drugs modulating the activity of protein kinases [1], and iohimban alkaloids [2].
Известно несколько способов получения 2-хлор-5-гидроксиметилпиридина из коммерчески доступной 6-хлорникотиновой кислоты.Several methods are known for preparing 2-chloro-5-hydroxymethylpyridine from commercially available 6-chloronicotinic acid.
Известен способ получения 2-хлор-5-гидроксиметилпиридина восстановлением 6-хлорникотиновой кислоты в растворе диоксана 1М раствором гидрида бора в тетрагидрофуране при температуре реакционной смеси 75°C в течение 2,5 часов. Реакцию проводят по схеме 1. Выход целевого соединения составляет 54% от теоретического [1].A known method of producing 2-chloro-5-hydroxymethylpyridine by reducing 6-chloronicotinic acid in a solution of dioxane with a 1M solution of boron hydride in tetrahydrofuran at a reaction temperature of 75 ° C for 2.5 hours. The reaction is carried out according to scheme 1. The yield of the target compound is 54% of theoretical [1].
Недостатками данного способа являются применение пожароопасного раствора гидрида бора в тетрагидрофуране, повышенная температура реакционной смеси, а также невысокий выход целевого 2-хлор-5-гидроксиметилпиридина.The disadvantages of this method are the use of a fire-hazardous solution of boron hydride in tetrahydrofuran, the elevated temperature of the reaction mixture, and the low yield of the target 2-chloro-5-hydroxymethylpyridine.
Наиболее близким к предлагаемому способу получения 2-хлор-5-гидроксиметилпиридина является способ, представленный на схеме 2 [2, 3].Closest to the proposed method for producing 2-chloro-5-hydroxymethylpyridine is the method presented in scheme 2 [2, 3].
По данному способу целевое вещество получают путем последовательного проведения двух реакций, включающих активацию карбоксильной группы 6-хлорникотиновой кислоты пентахлоридом фосфора и оксихлоридом фосфора при температуре реакционной смеси 100°C в течение 1 часа и восстановление 6-хлорникотиноилхлорида раствором боргидрида натрия в воде при температуре реакционной смеси 20°C в течение 1 часа [2]. Общий выход целевого соединения составляет 88% от теоретического.In this method, the target substance is obtained by sequentially carrying out two reactions, including activation of the carboxyl group of 6-chloronicotinic acid with phosphorus pentachloride and phosphorus oxychloride at a temperature of the reaction mixture of 100 ° C for 1 hour and the reduction of 6-chloronicotinoyl chloride with a solution of sodium borohydride in water at a temperature of the reaction mixture 20 ° C for 1 hour [2]. The total yield of the target compound is 88% of theoretical.
Недостатком указанного способа является повышенная температура реакции активации, продолжительное время восстановления 6-хлорникотиноилхлорида, а также использование в процессе активации карбоксильной группы оксихлорида фосфора, который относится к чрезвычайно опасным веществам (ПДК 0,05 мг/м3, 1 класс опасности) [4].The disadvantage of this method is the increased temperature of the activation reaction, the long recovery time of 6-chloronicotinoyl chloride, as well as the use of phosphorus oxychloride during the activation of the carboxyl group, which is an extremely hazardous substance (MPC 0.05 mg / m 3 , hazard class 1) [4] .
Задачей предлагаемого изобретения является повышение безопасности проведения процесса и оптимизация условий получения целевого вещества: снижение температуры реакционной среды при активации карбоксильной группы и сокращение времени восстановления сложного активированного эфира.The objective of the invention is to increase the safety of the process and optimize the conditions for obtaining the target substance: lowering the temperature of the reaction medium upon activation of the carboxyl group and reducing the recovery time of the activated ester.
Поставленная задача решается за счет того, что реакцию активации карбоксильной группы проводят цианурхлоридом при температуре реакционной смеси 20°C в присутствии N-метилморфолина, в качестве растворителя используют диметоксиэтан, а восстановление сложного активированного эфира осуществляют в течение 10 минут.The problem is solved due to the fact that the activation reaction of the carboxyl group is carried out by cyanuric chloride at a temperature of the reaction mixture of 20 ° C in the presence of N-methylmorpholine, dimethoxyethane is used as a solvent, and the recovery of the activated ester is carried out within 10 minutes.
Технический результат, достигаемый в заявленном изобретении, выражается в использовании менее опасного для здоровья человека цианурхлорида (ПДК 0,1 мг/м, 2 класс опасности), снижении температуры реакционной среды до 20°C при активации карбоксильной группы и сокращении времени восстановления сложного активированного эфира до 10 минут. Выход целевого соединения по заявленному способу составляет не менее 87% от теоретического.The technical result achieved in the claimed invention is expressed in the use of less hazardous for human health cyanuric chloride (MPC 0.1 mg / m, hazard class 2), lowering the temperature of the reaction medium to 20 ° C upon activation of the carboxyl group and reducing the recovery time of the activated ester up to 10 minutes. The yield of the target compound according to the claimed method is at least 87% of theoretical.
Отличие предлагаемого способа, представленного на схеме 3, состоит в том, что активацию карбоксильной группы осуществляют цианурхлоридом в присутствии N-метилморфолина при температуре реакционной смеси 20°C, в качестве растворителя используют диметоксиэтан, а восстановление сложного активированного эфира осуществляют в течение 10 минут.The difference of the proposed method, shown in Scheme 3, is that the activation of the carboxyl group is carried out by cyanuric chloride in the presence of N-methylmorpholine at a temperature of the reaction mixture of 20 ° C, dimethoxyethane is used as a solvent, and the activation of the activated ester is carried out within 10 minutes.
Чистота и строение полученного соединения подтверждены методами протонного магнитного резонанса с использованием ЯМР-спектрометра модели FT-80A фирмы «Varian», хромато-масс-спектрометрии с использованием ХМС модели Agilent 6890N/5973N.The purity and structure of the obtained compound was confirmed by proton magnetic resonance methods using a Varian model FT-80A NMR spectrometer, chromatography-mass spectrometry using an Agilent 6890N / 5973N HMS.
Для лучшего понимания сущности данного изобретения приводится следующий пример.For a better understanding of the essence of the present invention, the following example.
ПримерExample
В колбу, снабженную перемешивающим устройством, помещают раствор, содержащий 0,92 г (5 ммоль) цианурхлорида в 30 мл диметоксиэтана. При перемешивании добавляют 0,55 мл (0,55 моль) N-метилморфолина. К полученной суспензии добавляют раствор, содержащий 0,78 г (5 ммоль) 6-хлорникотиновой кислоты в 20 мл диметоксиэтана. Реакционную смесь перемешивают при температуре 20°C в течение 2 часов. Реакционную смесь фильтруют и добавляют при перемешивании к охлаждаемому на бане со льдом раствору, содержащему 0,28 г (7,5 ммоль) боргидрида натрия и 15 мл воды. Выдерживают в течение 10 минут, добавляют 20 мл диэтилового эфира и подкисляют 10% раствором гидросульфата калия. Органический слой отделяют, водный экстрагируют 5 раз по 15 мл диэтиловым эфиром. Органический слой объединяют с эфирными вытяжками, промывают 10% раствором карбоната натрия в воде, насыщенным раствором хлорида натрия в воде, сушат над сульфатом натрия, фильтруют, растворитель упаривают, остаток перегоняют, собирают фракцию кипящую при температуре 120°C и давлении 0,4 мм рт.ст. Получают 0,62 г 2-хлор-5-гидроксиметилпиридина с выходом 87% от теоретического и Тпл=39-40°C.In a flask equipped with a stirrer, place a solution containing 0.92 g (5 mmol) of cyanuric chloride in 30 ml of dimethoxyethane. With stirring, 0.55 ml (0.55 mol) of N-methylmorpholine is added. To the resulting suspension was added a solution containing 0.78 g (5 mmol) of 6-chloronicotinic acid in 20 ml of dimethoxyethane. The reaction mixture was stirred at 20 ° C for 2 hours. The reaction mixture is filtered and added with stirring to a solution cooled in an ice bath containing 0.28 g (7.5 mmol) of sodium borohydride and 15 ml of water. It is kept for 10 minutes, 20 ml of diethyl ether are added and acidified with 10% potassium hydrogen sulfate solution. The organic layer was separated, the aqueous was extracted 5 times with 15 ml of diethyl ether. The organic layer was combined with ether extracts, washed with 10% sodium carbonate in water, saturated sodium chloride in water, dried over sodium sulfate, filtered, the solvent was evaporated, the residue was distilled, and the boiling fraction was collected at a temperature of 120 ° C and a pressure of 0.4 mm Hg Obtain 0.62 g of 2-chloro-5-hydroxymethylpyridine with a yield of 87% of theoretical and T pl = 39-40 ° C.
Спектр 1H ЯМР ((CD3)2SO, δ, м.д.): 8,33 (1Н, д, J 1,9 Гц), 7,77 (1Н, дд, J1 8,2, J2 2,7 Гц), 5,35 (1Н, т, J 5,0 Гц), 4,52 (2Н, д, J 5,0 Гц). 1 H NMR Spectrum ((CD 3 ) 2 SO, δ, ppm): 8.33 (1H, d, J 1.9 Hz), 7.77 (1H, dd, J 1 8.2, J 2 2.7 Hz), 5.35 (1H, t, J 5.0 Hz), 4.52 (2H, d, J 5.0 Hz).
Масс-спектр, m/z (Iотн, %): 143 (70,7) [M+], 78 (100), 114 (79,4), 142 (61,1), 51 (59,2), 50 (36,2), 53 (32,8), 52 (29,6), 108 (25,5), 116 (23,5).Mass spectrum, m / z (I Rel ,%): 143 (70.7) [M + ], 78 (100), 114 (79.4), 142 (61.1), 51 (59.2) 50 (36.2), 53 (32.8), 52 (29.6), 108 (25.5), 116 (23.5).
Таким образом, предлагаемый способ получения 2-хлор-5-гидроксиметилпиридина позволяет повысить безопасность проведения процесса, снизить температуру активации карбоксильной группы до 20°C и сократить время восстановления сложно активированного эфира до 10 минут.Thus, the proposed method for producing 2-chloro-5-hydroxymethylpyridine can increase the safety of the process, reduce the activation temperature of the carboxyl group to 20 ° C and reduce the recovery time of complex activated ether to 10 minutes.
ЛитератураLiterature
1. Пат. США 2002103203 (А1), МПК 7 A61K 31/519. Amide compounds and pharmaceutical compositions for inhibiting protein kinases, and methods for their use [Текст] // S.L. Bender, D. Bhumralkar, M.R. Collins и др.; заявитель и патентообладатель Shanks & Herbert TransPotomac Plaza, US-№09/76306 заявл. 19.01.2001. - 203 с.1. Pat. US 2002103203 (A1), IPC 7 A61K 31/519. Amide compounds and pharmaceutical compositions for inhibiting protein kinases, and methods for their use [Text] // S.L. Bender, D. Bhumralkar, M.R. Collins et al .; Applicant and patent holder Shanks & Herbert TransPotomac Plaza, US-No. 09/76306 01/19/2001. - 203 p.
2. Ziegler F.E., Sweeny J.G. Synthetic studies related to the yohimbine alkaloids // Journal of Organic Chemistry - 1969. - V.34. - №11. P.3545-3548.2. Ziegler F.E., Sweeny J.G. Synthetic studies related to the yohimbine alkaloids // Journal of Organic Chemistry - 1969. - V.34. - No. 11. P.3545-3548.
3. Ziegler F.E., Sweeny J.G. A Synthesis of dihydrocoryantheol and 3-epi-dihydrocoryantheol // Tetrahedron Lett. - 1969. - №14. - P.1097-1100.3. Ziegler F.E., Sweeny J.G. A Synthesis of dihydrocoryantheol and 3-epi-dihydrocoryantheol // Tetrahedron Lett. - 1969. - No. 14. - P.1097-1100.
4. Вредные вещества в промышленности. Т.III. - Л.: Химия, 1977. - С.134-135.4. Harmful substances in industry. T.III. - L .: Chemistry, 1977. - S.134-135.
Claims (1)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2013154851/04A RU2537848C1 (en) | 2013-12-10 | 2013-12-10 | Method of obtaining 2-chloro-5-hydroxymethylpyridine |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2013154851/04A RU2537848C1 (en) | 2013-12-10 | 2013-12-10 | Method of obtaining 2-chloro-5-hydroxymethylpyridine |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2537848C1 true RU2537848C1 (en) | 2015-01-10 |
Family
ID=53287888
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2013154851/04A RU2537848C1 (en) | 2013-12-10 | 2013-12-10 | Method of obtaining 2-chloro-5-hydroxymethylpyridine |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2537848C1 (en) |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2351590C2 (en) * | 2003-02-10 | 2009-04-10 | Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед | Method of producing diarylamine |
| WO2010132999A1 (en) * | 2009-05-21 | 2010-11-25 | Chlorion Pharma, Inc. | Methyl sulfanyl pyrmidmes useful as antiinflammatories, analgesics, and antiepileptics |
| WO2013082661A1 (en) * | 2011-12-06 | 2013-06-13 | The University Of Melbourne | Metal complexes as imaging agents |
-
2013
- 2013-12-10 RU RU2013154851/04A patent/RU2537848C1/en not_active IP Right Cessation
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2351590C2 (en) * | 2003-02-10 | 2009-04-10 | Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед | Method of producing diarylamine |
| WO2010132999A1 (en) * | 2009-05-21 | 2010-11-25 | Chlorion Pharma, Inc. | Methyl sulfanyl pyrmidmes useful as antiinflammatories, analgesics, and antiepileptics |
| WO2013082661A1 (en) * | 2011-12-06 | 2013-06-13 | The University Of Melbourne | Metal complexes as imaging agents |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Frederick E. Ziegler , James G. Sweeny, "Synthetic studies related to the yohimbine alkaloids", J. Org. Chem., 1969, 34 (11), pp 3545–3548 . * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN103304437B (en) | Method for synthesizing oseltamivir phosphate without using nitrine | |
| JP6980648B2 (en) | Production of 3-hydroxy-3,6-dimethylhexahydrobenzofuran-2-one and its derivatives | |
| CN103923055B (en) | The method of (1S, 2R, 3S, 4R) is prepared by one-2,3-O-isopropylidene-4-Aminocyclopentane-1,2,3-triols | |
| DE3783694T2 (en) | METHOD FOR PRODUCING MYOINOSITOL COMBINATIONS. | |
| RU2537848C1 (en) | Method of obtaining 2-chloro-5-hydroxymethylpyridine | |
| CN103214446A (en) | Asymmetric synthesis method of chromanones derivate | |
| Leonova et al. | Reactions of γ-sultones containing a polycyclic fragment | |
| Zhang et al. | Copper-catalyzed synthesis of 2, 2-difluoro-1, 3-benzoxathioles (selenoles) and their insecticidal activities: the selenium effect | |
| RU2565786C1 (en) | METHOD OF OBTAINING 6-(m,n-HALOGENPHENYL)-1,11-DIOXA-4,8-DITHIA-6-AZACYCLOTRIDECANES | |
| CN112250567B (en) | A kind of synthetic method of AMG837 and chiral γ-methyl phenylamyl alcohol | |
| JP2016204270A (en) | Method for producing decarbamoyl saxitoxin and its analogs | |
| CN109503578A (en) | 1-Oxyidene-2,8-diazaspiro[4.5]decane-4-carboxylic acid ethyl ester-8-carboxylic acid tert-butyl ester | |
| CN110041161A (en) | Two iodo -3- methyl but-1-ene compound of (3R) -2,4- and its preparation method and application | |
| CN108947995B (en) | A kind of preparation method of polysubstituted oxadiazine derivatives | |
| JP2009215239A (en) | Method for producing oseltamivir and its analog compound | |
| SU618036A3 (en) | Method of obtaining amines or salts thereof | |
| CN104788330B (en) | Preparation method and synthesis method of chiral double L-leucine hydrochloride | |
| KR20160139844A (en) | Process for preparing 3-(methylamino)-3-((R)-pyrrolidin-3-yl)propanenitrile or its salt | |
| CN113501828B (en) | 2,8-dioxaspiro [4.5] decane-1-ketone, and preparation method and application thereof | |
| KR20060024550A (en) | Method for preparing β-hydroxybutyl acid alkyl ester | |
| CN102276650A (en) | Preparation method of zoledronic acid | |
| RU2277533C1 (en) | Method for preparing 2-propionyl-5-methylfuran | |
| CN104860978A (en) | Synthesis intermediates of halichondrin B analog | |
| RU2673461C2 (en) | Method of preparing 4-methyl-1-nitropentene-1 | |
| CN106967000B (en) | Preparation method of medical intermediate for preventing and treating tumor chemotherapy |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20151211 |