RU2578467C2 - Биоразлагаемые частицы для медицинского лечения и материал для эмболизации сосудов - Google Patents
Биоразлагаемые частицы для медицинского лечения и материал для эмболизации сосудов Download PDFInfo
- Publication number
- RU2578467C2 RU2578467C2 RU2013133353/15A RU2013133353A RU2578467C2 RU 2578467 C2 RU2578467 C2 RU 2578467C2 RU 2013133353/15 A RU2013133353/15 A RU 2013133353/15A RU 2013133353 A RU2013133353 A RU 2013133353A RU 2578467 C2 RU2578467 C2 RU 2578467C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- biodegradable
- particles
- medical use
- acid
- biodegradable particles
- Prior art date
Links
- 239000002245 particle Substances 0.000 title claims abstract description 118
- 239000000463 material Substances 0.000 title claims abstract description 10
- 229920000428 triblock copolymer Polymers 0.000 claims abstract description 54
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 50
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 50
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 claims abstract description 28
- 238000007906 compression Methods 0.000 claims abstract description 25
- 230000006835 compression Effects 0.000 claims abstract description 25
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 claims abstract description 25
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 claims abstract description 25
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims abstract description 23
- IWHLYPDWHHPVAA-UHFFFAOYSA-N 6-hydroxyhexanoic acid Chemical compound OCCCCCC(O)=O IWHLYPDWHHPVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 239000000178 monomer Substances 0.000 claims abstract description 15
- 238000011084 recovery Methods 0.000 claims abstract description 10
- 230000010102 embolization Effects 0.000 claims description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 11
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 claims description 9
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 5
- 230000002792 vascular Effects 0.000 claims description 5
- 238000009826 distribution Methods 0.000 claims description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 8
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 abstract description 4
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 abstract description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 14
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 11
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 11
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 10
- -1 cyclic glycolic acid dimer Chemical class 0.000 description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- RKDVKSZUMVYZHH-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane-2,5-dione Chemical compound O=C1COC(=O)CO1 RKDVKSZUMVYZHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 4
- JBKVHLHDHHXQEQ-UHFFFAOYSA-N epsilon-caprolactam Chemical compound O=C1CCCCCN1 JBKVHLHDHHXQEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol Natural products OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005227 gel permeation chromatography Methods 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 description 3
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 3
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 239000012798 spherical particle Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- HPMGFDVTYHWBAG-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxyhexanoic acid Chemical compound CCCC(O)CC(O)=O HPMGFDVTYHWBAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DEXFNLNNUZKHNO-UHFFFAOYSA-N 6-[3-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperidin-1-yl]-3-oxopropyl]-3H-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C1CCN(CC1)C(CCC1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1)=O DEXFNLNNUZKHNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000007334 copolymerization reaction Methods 0.000 description 2
- 229920006037 cross link polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 2
- 238000001879 gelation Methods 0.000 description 2
- 230000009477 glass transition Effects 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 2
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 2
- JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N lactide Chemical compound CC1OC(=O)C(C)OC1=O JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 2
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 2
- BDJRBEYXGGNYIS-UHFFFAOYSA-N nonanedioic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCC(O)=O BDJRBEYXGGNYIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WLJVNTCWHIRURA-UHFFFAOYSA-N pimelic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCC(O)=O WLJVNTCWHIRURA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 2
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-N sebacic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCCC(O)=O CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-N suberic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCC(O)=O TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RBNPOMFGQQGHHO-UHFFFAOYSA-N -2,3-Dihydroxypropanoic acid Natural products OCC(O)C(O)=O RBNPOMFGQQGHHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZZQHCBFUVFZGT-UHFFFAOYSA-N 2-(2-hydroxypropanoyloxy)propanoic acid Chemical compound CC(O)C(=O)OC(C)C(O)=O OZZQHCBFUVFZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N 2-Ethylhexanoic acid Chemical compound CCCCC(CC)C(O)=O OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRHWHSJDIILJAT-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxypentanoic acid Chemical compound CCCC(O)C(O)=O JRHWHSJDIILJAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNVZDODIHZTHOZ-UHFFFAOYSA-K 2-hydroxypropanoate;iron(3+) Chemical compound [Fe+3].CC(O)C([O-])=O.CC(O)C([O-])=O.CC(O)C([O-])=O YNVZDODIHZTHOZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- HUHDYASLFWQVOL-WZTVWXICSA-N 3-[[2-[[3-[acetyl(methyl)amino]-2,4,6-triiodo-5-(methylcarbamoyl)benzoyl]amino]acetyl]amino]-5-(2-hydroxyethylcarbamoyl)-2,4,6-triiodobenzoic acid;(2r,3r,4r,5s)-6-(methylamino)hexane-1,2,3,4,5-pentol Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.CNC(=O)C1=C(I)C(N(C)C(C)=O)=C(I)C(C(=O)NCC(=O)NC=2C(=C(C(=O)NCCO)C(I)=C(C(O)=O)C=2I)I)=C1I HUHDYASLFWQVOL-WZTVWXICSA-N 0.000 description 1
- CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1C(C=CS2)=C2CCN1 CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJZRECIVHVDYJC-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybutyric acid Chemical compound OCCCC(O)=O SJZRECIVHVDYJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJTUDXZGHPGLLC-IMJSIDKUSA-N 4511-42-6 Chemical compound C[C@@H]1OC(=O)[C@H](C)OC1=O JJTUDXZGHPGLLC-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 1
- FVYMNKYNSBBJCT-UHFFFAOYSA-N 6-hydroxy-decanoic acid Chemical compound CCCCC(O)CCCCC(O)=O FVYMNKYNSBBJCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- RBNPOMFGQQGHHO-UWTATZPHSA-N D-glyceric acid Chemical compound OC[C@@H](O)C(O)=O RBNPOMFGQQGHHO-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- 208000036828 Device occlusion Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- XOBKSJJDNFUZPF-UHFFFAOYSA-N Methoxyethane Chemical compound CCOC XOBKSJJDNFUZPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001662443 Phemeranthus parviflorus Species 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- CANRESZKMUPMAE-UHFFFAOYSA-L Zinc lactate Chemical compound [Zn+2].CC(O)C([O-])=O.CC(O)C([O-])=O CANRESZKMUPMAE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001339 alkali metal compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 238000000149 argon plasma sintering Methods 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 1
- SHZIWNPUGXLXDT-UHFFFAOYSA-N caproic acid ethyl ester Natural products CCCCCC(=O)OCC SHZIWNPUGXLXDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- 150000001923 cyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- JQZRVMZHTADUSY-UHFFFAOYSA-L di(octanoyloxy)tin Chemical compound [Sn+2].CCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCC([O-])=O JQZRVMZHTADUSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- HQWPLXHWEZZGKY-UHFFFAOYSA-N diethylzinc Chemical compound CC[Zn]CC HQWPLXHWEZZGKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORVACBDINATSAR-UHFFFAOYSA-N dimethylaluminum Chemical compound C[Al]C ORVACBDINATSAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 230000023597 hemostasis Effects 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- NTHXOOBQLCIOLC-UHFFFAOYSA-N iohexol Chemical compound OCC(O)CN(C(=O)C)C1=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C1I NTHXOOBQLCIOLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000780 iomeprol Drugs 0.000 description 1
- NJKDOADNQSYQEV-UHFFFAOYSA-N iomeprol Chemical compound OCC(=O)N(C)C1=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C1I NJKDOADNQSYQEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004647 iopamidol Drugs 0.000 description 1
- XQZXYNRDCRIARQ-LURJTMIESA-N iopamidol Chemical compound C[C@H](O)C(=O)NC1=C(I)C(C(=O)NC(CO)CO)=C(I)C(C(=O)NC(CO)CO)=C1I XQZXYNRDCRIARQ-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- MSDRNVBLURSBHC-UHFFFAOYSA-N n-ethylethanamine;methanol Chemical compound OC.CCNCC MSDRNVBLURSBHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 239000004584 polyacrylic acid Substances 0.000 description 1
- 229920002338 polyhydroxyethylmethacrylate Polymers 0.000 description 1
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 238000007151 ring opening polymerisation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 238000011179 visual inspection Methods 0.000 description 1
- 229940050168 zinc lactate Drugs 0.000 description 1
- 235000000193 zinc lactate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011576 zinc lactate Substances 0.000 description 1
- PAPBSGBWRJIAAV-UHFFFAOYSA-N ε-Caprolactone Chemical compound O=C1CCCCCO1 PAPBSGBWRJIAAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
- A61L31/04—Macromolecular materials
- A61L31/06—Macromolecular materials obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L24/00—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices
- A61L24/001—Use of materials characterised by their function or physical properties
- A61L24/0042—Materials resorbable by the body
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L24/00—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices
- A61L24/04—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices containing macromolecular materials
- A61L24/046—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices containing macromolecular materials obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G63/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a carboxylic ester link in the main chain of the macromolecule
- C08G63/66—Polyesters containing oxygen in the form of ether groups
- C08G63/664—Polyesters containing oxygen in the form of ether groups derived from hydroxy carboxylic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2430/00—Materials or treatment for tissue regeneration
- A61L2430/36—Materials or treatment for tissue regeneration for embolization or occlusion, e.g. vaso-occlusive compositions or devices
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
- Y10T428/00—Stock material or miscellaneous articles
- Y10T428/29—Coated or structually defined flake, particle, cell, strand, strand portion, rod, filament, macroscopic fiber or mass thereof
- Y10T428/2982—Particulate matter [e.g., sphere, flake, etc.]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Surgery (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Processes Of Treating Macromolecular Substances (AREA)
Abstract
Группа изобретений относится к области медицины, а именно, к биоразлагаемым частицам для медицинского применения, состоящим из триблок-сополимера типа А1-В-А2, где каждый из А1 и А2 означает биоразлагаемый блок-сополимер, составленный мономерами, содержащими гликолевую кислоту, молочную кислоту и 6-гидроксикапроновую кислоту, где в указанном биоразлагаемом блок-сополимере доля структуры, полученной из гликолевой кислоты, составляет от 10 до 30%, доля структуры, полученной из молочной кислоты, составляет не более чем 65%, и доля структуры, полученной из 6-гидроксикапроновой кислоты, составляет от 25 до 85%, а В означает растворимый в воде блок-полимер, и к материалу для эмболизации сосудов. Группа изобретений обеспечивает улучшение гибкости частиц, уменьшение агрегации между частицами и улучшение способности восстановления формы частиц после сжатия. 2 н. и 7 з.п. ф-лы, 14 пр., 3 табл.
Description
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
[0001]
Настоящее изобретение относится к биоразлагаемым частицам для использования в медицине и к материалу для эмболизации сосудов.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
[0002]
В качестве материалов для эмболизации кровеносных сосудов и тому подобных структур с целью гемостаза после разреза пораженного участка, блокирования доставки питательных веществ к опухоли, поддержания концентрации противоракового препарата в опухоли и т.д. широко используются полимерные частицы, такие как частицы поперечно сшитого акрила, разлагаемые частицы крахмала, сополимеров поли(молочной кислоты/гликолевой кислоты) (патентный документ 1) и блок-сополимеров полиэтиленгликоля и полимолочной кислоты (патентные документы 2-5).
[0003]
Описанные выше полимерные частицы могут быть доставлены через микрокатетер или тому подобное устройство к целевому участку для эмболизации сосуда, но они связаны с проблемами, такими как недостаточная гибкость и возникновение агрегации, вызывающей окклюзию катетера и необратимую деформацию самих полимерных частиц перед тем, как они достигнут участка-мишени.
[0004]
Чтобы решить эти проблемы, сообщалось о контроле упругости частиц полимера смешиванием множества типов полимеров (патентный документ 6), улучшении проходимости через катетер путем покрытия поверхности полимерных частиц полиэтиленгликолем (патентный документ 7), использовании частиц из химически поперечно сшитых полимеров (патентный документ 8) и тому подобном, и были разработаны усовершенствованные технологии.
ДОКУМЕНТЫ УРОВНЯ ТЕХНИКИ
ПАТЕНТНЫЕ ДОКУМЕНТЫ
[0005]
Патентный документ 1: JP 5-969 A
Патентный документ 2: JP 5-17245 B
Патентный документ 3: JP 2004-167229 A
Патентный документ 4: JP 2005-312623 A
Патентный документ 5: 2007-291323 A
Патентный документ 6: JP 2007-145826 A
Патентный документ 7: JP 2007-146146 A
Патентный документ 8: JP-A №2005-314535 A
КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
ПРОБЛЕМЫ, ПОДЛЕЖАЩИЕ РЕШЕНИЮ ИЗОБРЕТЕНИЕМ
[0006]
Однако, хотя усовершенствованные технологии, такие как смешивание множества типов полимеров (патентный документ 6), покрытие поверхностей полимерных частиц (патентный документ 7) и использование химически поперечно сшитых полимерных частиц (патентный документ 8) улучшили ситуацию, связанную с проблемой регулирования эластичности полимерных частиц и способности прохождения через катетер, проблема необратимой деформации самих полимерных частиц решается недостаточно и, следовательно, требовалось дальнейшее усовершенствование для получения должной эмболизации кровеносных сосудов и тому подобных структур. То есть требовалась разработка материала для эмболизации кровеносных сосудов и тому подобных структур с улучшенной способностью полимерных частиц восстанавливать их первоначальную форму после прохождения через катетер (далее именуемую «способностью восстановления формы частиц»).
[0007]
В связи с этим, целью настоящего изобретения является получение биоразлагаемых частиц для медицинского использования и материала для эмболизации сосудов, которые имеют улучшенную гибкость, вызывают меньшую агрегацию между частицами и имеют улучшенную способность восстановления формы частиц после прохождения через катетер или тому подобные устройства.
СРЕДСТВА ДЛЯ РЕШЕНИЯ ПРОБЛЕМ
[0008]
То есть настоящее изобретение относится к биоразлагаемым частицам и к материалу для эмболизации сосудов, описанному ниже в пунктах (I)-(II).
(I) Биоразлагаемые частицы для медицинского применения, состоящие из триблок-сополимера типа А1-В-А2, где:
каждый из А1 и А2 обозначает биоразлагаемый блок-сополимер, составленный мономерами, содержащими гликолевую кислоту, молочную кислоту и 6-гидроксикапроновую кислоту, и
B обозначает блок растворимого в воде полимера.
(2) Биоразлагаемые частицы для медицинского применения по п. (1), которые испытывают компрессионную нагрузку не более чем 0,1 Н (ньютон), и пропорцию эластического восстановления после сжатия не менее чем 80% в состоянии насыщения водой.
(3) Биоразлагаемые частицы для медицинского применения по п.(1) или (2), где в указанном биоразлагаемом блок-сополимере пропорция структуры, происходящей из гликолевой кислоты, составляет от 10 до 30%.
(4) Биоразлагаемые частицы для медицинского применения по любому из пп.(1)-(3), где в указанном биоразлагаемом блок-сополимере пропорция структуры, происходящей из молочной кислоты относительно структуры, происходящей из гликолевой кислоты, составляет не менее чем 50%.
(5) Биоразлагаемые частицы для медицинского применения по любому из пп.(1)-(4), где в указанном биоразлагаемом блок-сополимере пропорция структуры, происходящей из молочной кислоты, составляет не более чем 65%.
(6) Биоразлагаемые частицы для медицинского применения по любому из пп.(1)-(5), где в указанном биоразлагаемом блок-сополимере пропорция структуры, происходящей из 6-гидроксикапроновой кислоты, составляет от 25 до 85%.
(7) Биоразлагаемые частицы для медицинского применения по любому из пп.(1)-(6), где средневесовая молекулярная масса указанного триблок-сополимера составляет от 3000 до 100000.
(8) Биоразлагаемые частицы для медицинского применения по любому из пп.(1)-(7), где средневесовая молекулярная масса указанного растворимого в воде блок-полимера составляет от 200 до 50000.
(9) Биоразлагаемые частицы для медицинского применения по любому из пп.(1)-(8), где указанный, растворимый в воде полимер представляет собой полиэтиленгликоль.
(10) Биоразлагаемые частицы для медицинского применения по любому из пп.(1)-(9), чей средний диаметр частиц составляет от 20 до 2000 мкм.
(11) Биоразлагаемые частицы для медицинского применения по любому из пп.(1)-(10), чье распределение диаметра частиц находится в пределах среднего диаметра частиц ±100 мкм.
(12) Материал для эмболизации сосудов, составленный из биоразлагаемых частиц для медицинского применения по любому из пп.(1) до (11).
ТЕХНИЧЕСКИЙ РЕЗУЛЬТАТ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0009]
Поскольку биоразлагаемые частицы для медицинского применения в соответствии с настоящим изобретением имеют улучшенную гибкость, вызывают меньшую агрегацию между частицами и могут легко доставляться к участку-мишени в кровеносном сосуде или тому подобной структуре, не вызывая окклюзию катетера, эти частицы могут использоваться в качестве материала для эмболизации кровеносных сосудов и тому подобных структур. Кроме того, поскольку биоразлагаемые частицы для медицинского применения в соответствии с настоящим изобретением имеют улучшенную способность восстановления формы после прохождения через катетер или тому подобное устройство, то можно эффективно эмболизировать целевой участок и можно ожидать эффект эмболизации, соответствующий количеству использованных биоразлагаемых частиц для медицинского применения.
СПОСОБ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0010]
Пока нет иных указаний, термины, использованные в настоящем описании, обозначают указанные ниже определения.
[0011]
Биоразлагаемые частицы для медицинского применения в соответствии с настоящим изобретением характеризуются тем, что они составлены из триблок-сополимера типа А1-В-А2, где каждый из А1 и А2 обозначает биоразлагаемый блок-сополимер, составленный мономерами, содержащими гликолевую кислоту, молочную кислоту и 6-гидроксикапроновую кислоту, и В обозначает растворимый в воде блок-полимер.
[0012]
Термин «сополимер» относится к сополимеру, составленному двумя или более видами мономеров. Термин «блок-сополимер» относится к сополимеру, в котором два или более видов полимеров, которые отличаются своими свойствами, ковалентно связаны друг с другом так, что они образуют молекулярную структуру, подобную длинной цепи, и термин «блок» относится к каждому из «двух или более видов полимеров, которые различаются своими свойствами». Термин «триблок-сополимер» относится к блок-сополимеру, составленному блоками A1, А2 и В, которые представляют собой три вида полимеров, отличающихся своими свойствами. Однако А1 и А2 необязательно отличаются друг от друга и могут представлять собой одинаковые полимеры.
[0013]
Термин «триблок-сополимер типа А1-В-А2» относится к блок-сополимеру, в котором блок А1 и блок А2 соответственно ковалентно связаны с концами блока В.
[0014]
Фраза «биоразлагаемый сополимер, составленный мономерами, содержащими гликолевую кислоту, молочную кислоту и 6-гидроксикапроновую кислоту», относится к любому биоразлагаемому сополимеру, полученному сополимеризацией трех мономеров гликолевой кислоты, молочной кислоты и 6-гидроксикапроновой кислоты, или сополимеризацией трех мономеров с любым другим компонентом (компонентами). Термин «биоразлагаемый» относится к свойству, при котором сополимер разлагается, растворяется, поглощается или метаболизируется в живом организме или выделяется изнутри наружу живого организма.
[0015]
Описанные выше три вида мономеров гликолевой кислоты, молочной кислоты и 6-гидроксикапроновой кислоты включают любые соединения, которые предназначены для получения таких же сополимеров, как те, которые получаются при использовании этих трех мономеров. Примеры таких соединений включают гликолид, который представляет собой циклический димер гликолевой кислоты; лактид, который представляет собой циклический димер молочной кислоты; и ε-капролактам, который представляет собой циклическое соединение, соответствующее 6-гидроксикапроновой кислоте. То есть, например, из «трех видов мономеров гликолевой кислоты, молочной кислоты и 6-гидроксикапроновой кислоты» только гликолевая кислота может быть замещена гликолидом, или все три вида мономеров могут быть замещены соответственно гликолидом, лактидом и ε-капролактамом.
[0016]
Указанный выше любой другой компонент (компоненты) включают, например, сополимеры между гидроксикарбоновой кислотой (кислотами) или их производным (производными) и дикарбоновой кислотой (кислотами). Примеры «гидроксикарбоновой кислоты» включают глицериновую кислоту, гидроксимасляную кислоту, яблочную кислоту, винную кислоту, гидроксивалерьяновую кислоту и 3-гидроксигексаноевую кислоту; примеры диола включают алкиленгликоль, такой как этиленгликоль или пропиленгликоль; и примеры дикарбоновой кислоты включают щавелевую кислоту, малоновую кислоту, янтарную кислоту, глутаровую кислоту, адипиновую кислоту, пимеловую кислоту, суберовую кислоту, азелаевую кислоту, себациновую кислоту или фталевую кислоту. Среди них в качестве кислот, имеющих оптическую активность в молекуле, могут использоваться такие кислоты, как яблочная кислота, ее D-изомер и L-изомер или смесь D- и L-изомеров.
[0017]
Термины «пропорция структуры, происходящей из гликолевой кислоты», «пропорция структуры, происходящей из молочной кислоты» и «пропорция структуры, происходящей из 6-гидроксикапроновой кислоты» в биоразлагаемом блок-сополимере в триблок-сополимере типа А1-B-А2 относятся соответственно к пропорции гликолевой кислоты, молочной кислоты и 6-гидроксикапрновой кислоты среди всех мономеров, которые составляют биоразлагаемый блок-сополимер.
[0018]
Если указанная выше пропорция структуры, происходящей из гликолевой кислоты в биоразлагаемом блок-сополимере, является слишком низкой, то биоразлагаемость не улучшается. С другой стороны, если эта пропорция слишком высокая, то растворимость в органических растворителях уменьшается и, следовательно, затрудняется возможность формовки полученного триблок-сополимера. Таким образом, пропорция структуры, происходящей из гликолевой кислоты в биоразлагаемом блок-сополимере, составляет предпочтительно от 10 до 30%, предпочтительнее, от 12 до 28%.
[0019]
Если пропорция структуры, происходящей из молочной кислоты, относительно структуры, происходящей из гликолевой кислоты в «биоразлагаемом блок-сополимере» слишком низкая, то растворимость в органическом растворителе уменьшается и, следовательно, затрудняется возможность формовки полученного триблок-сополимера. Таким образом, пропорция структуры, происходящей из молочной кислоты, относительно структуры, происходящей из гликолевой кислоты в «биоразлагаемом блок-сополимере», предпочтительно составляет не менее чем 50%. С другой стороны, если пропорция структуры, происходящей из молочной кислоты в «биоразлагаемом блок-сополимере» слишком высокая, то кристалличность увеличивается благодаря структуре, происходящей из молочной кислоты, и, следовательно, уменьшается биоразлагаемость. Таким образом, пропорция структуры, происходящей из молочной кислоты в «биоразлагаемом блок-сополимере», составляет предпочтительно не более чем 65%, предпочтительнее, не более чем 63%, еще предпочтительнее, не более чем 60%.
[0020]
Если указанная выше пропорция структуры, происходящей из 6-гидроксикапроновой кислоты в биоразлагаемом блок-сополимере, является слишком низкой, то полученным биоразлагаемым частицам не может быть придана соответствующая способность восстановления формы частиц для медицинского применения. С другой стороны, если пропорция структуры, происходящей из 6-гидроксикапроновой кислоты, которая имеет точку стеклования, достигающую -61°C, слишком высокая, то точка стеклования полученных биоразлагаемых частиц для медицинского применения снижается и происходит агрегация частиц при температуре, в частности, в диапазоне от 10 до 40°C. Таким образом, пропорция структуры, происходящей из 6-гидроксикапроновой кислоты в биоразлагаемом блок-сополимере, составляет предпочтительно от 25% до 85%, предпочтительнее, от 27 до 80%.
[0021]
«Пропорцию структуры, происходящей из гликолевой кислоты», «пропорцию структуры, происходящей из молочной кислоты относительно структуры, происходящей из гликолевой кислоты», «пропорцию структуры, происходящей из молочной кислоты» и «пропорцию структуры, происходящей из 6-гидроксикапроновой кислоты» в биоразлагаемом блок-сополимере можно легко рассчитать по результатам измерения протонной ядерной магнитно-резонансной спектроскопии (далее в настоящем описании именуемой «1H-ЯМР»). Например, в случаях, когда биоразлагаемый блок-сополимер составлен тремя видами мономеров гликолевой кислоты, молочной кислоты и 6-гидроксикапроновой кислоты, пропорции могут быть рассчитаны соответственно на основании числа метиленовых групп в структуре, происходящей из гликолевой кислоты (величина химического сдвига: приблизительно 4,8 м.д.), числа метиленовых групп в положении α в структуре, происходящей из молочной кислоты (величина химического сдвига: приблизительно 5,2 м.д.), и числа метиленовых групп в положении α в структуре, происходящей из 6-гидроксикапроновой кислоты (величина химического сдвига: приблизительно 2,3 м.д.), которые установлены по результатам измерения 1H-ЯМР.
Условия измерения
| Прибор: | JNM-EX270 (выпускаемый компанией JEOL, 270 МГц) |
| Растворитель: | Дейтерохлороформ (содержащий 0,05% об./об. TMS (тетраметилсилана) в качестве внутреннего стандарта) |
| Температура измерения: | 20°C |
[0022]
Примеры «растворимого в воде полимера» включают полиэтиленгликоль (далее именуемый «ПЭГ»), производные ПЭГ, блок-сополимеры, содержащие блок(и) ПЭГ и любые другие растворимые в воде полимеры. Предпочтительными являются ПЭГ, полипропиленгликоль, поливиниловый спирт, полиакриловая кислота, полигидроксиэтилакрилат, полигидроксиэтилметакрилат и поливинилпирролидон, и более предпочтительным является ПЭГ в связи с тем, что они являются высоко биосовместимыми.
[0023]
Если средневесовая молекулярная масса описанного выше биоразлагаемого сополимера слишком низкая, то происходит гелеобразование полученных биоразлагаемых частиц и, следовательно, частицы прилипают к внутренней поверхности катетера и т.д. С другой стороны, если средневесовая молекулярная масса слишком высокая, то биоразлагаемость полученных биоразлагаемых частиц уменьшается. Таким образом, средневесовая молекулярная масса описанного выше биоразлагаемого сополимера составляет предпочтительно от 200 до 100000, предпочтительнее, от 1000 до 80000. Средневесовая молекулярная масса описанного выше биоразлагаемого сополимера и описанного выше растворимого в воде полимера измеряются в следующих условиях измерения гель-проникающей хроматографией (далее именуемой «способ GPC»).
Условия измерения
| Колонка: | TSKгель GMHHR-M (внутренний диаметр 7,8 мм × длина 30 см, две в ряд; Tosoh Corporation) |
| Элюент: | Хлороформ |
| Температура колонки: | 35°C |
| Скорость потока: | 1,0 мл/минуту |
| Способ выявления: | Индекс рефракции |
| Калибровочная кривая: | Получена с использованием образцов полистиролового стандарта |
[0024]
Средневесовая молекулярная масса самого триблок-сополимера составляет предпочтительно от 3000 до 100000 во избежание увеличения вязкости вследствие гелеобразования триблок-сополимера и для получения соответствующей разлагаемости биоразлагаемых частиц для медицинского применения. Эти величины средневесовых молекулярных масс измеряются способом GPC, аналогично средневесовой молекулярной массе растворимого в воде полимера, как описано выше.
[0025]
Примеры способа получения описанного выше триблок-сополимера включают полимеризацию расплава и полимеризацию открытием кольца. Примеры катализатора, используемого при этих способах полимеризации, включают галиды олова, такие как хлорид олова; соли органических кислот, такие как 2-этилгексаноат; диэтилцинк; лактат цинка; лактат железа, диметилалюминий; гидрид кальция; органические соединения щелочных металлов, такие как т-бутоксид бутиллития и калия; комплексы металла-порфирина и алкоксиды металлов, такие как метоксид диэтиламмония.
[0026]
Полученный триблок-сополимер может быть подвергнут процессу гранулирования без очистки или может быть очищен для удаления не вступивших в реакцию веществ, растворителей и катализаторов. В качестве способа для такой очистки может использоваться, например, очистка фракционным осаждением. Конкретнее, очищенный триблок-сополимер может быть получен в виде осадка растворением полученного триблок-сополимера в сильном растворителе для триблок-сополимера и затем добавлением по каплям полученного раствора к слабому растворителю в перемешанном состоянии. Кроме того, чистота триблок-сополимера может быть увеличена нагреванием слабого растворителя для однократного растворения осадка и затем медленного охлаждения полученного раствора для обеспечения возможности получения осадка снова. Термин «сильный растворитель» в настоящем описании относится к органическому растворителю, в котором растворяются не только биоразлагаемый(ые) полимер(ы), составляющий(ие) блоки A1 и A2, но также растворимый в воде полимер, составляющий блок B. Термин «слабый растворитель» в настоящем описании относится к органическому растворителю, в котором не растворяются биоразлагаемый(ые) полимер(ы), составляющий(ие) блоки A1 и A2, или растворимый в воде полимер, составляющий блок B.
[0027]
Примеры сильного растворителя, используемого при фракционном осаждении, включают тетрагидрофуран, дихлорметан, хлороформ и их смешанные растворители. Подлежащее использованию количество сильного растворителя варьируется в зависимости от подаваемого количества сырьевых материалов и композиции триблок-сополимера и предпочтительно представляет собой количество, с которым концентрация растворенного в нем триблок-сополимера становится от 1 до 50 мас.%, предпочтительнее, от 1 до 25 мас.%. Примеры слабого растворителя включают органические растворители типа спирта, такие как метанол и этанол; органические растворители другого типа, такие как простой диметиловый эфир, простой этилметиловый эфир и простой диэтиловый эфир; органические растворители углеводородного типа, такие как пентан, гексан, гептан и октан; и их смешанные растворители.
[0028]
Компрессионная нагрузка биоразлагаемых частиц для медицинского применения в соответствии с настоящим изобретением в насыщенном водой состоянии составляет предпочтительно не более чем 0,1 Н с учетом получения должной способности прохождения через катетер, благодаря соответствующей гибкости. Пропорция восстановления после сжатия биоразлагаемых частиц для медицинского применения в соответствии с настоящим изобретением в насыщенном водой состоянии составляет предпочтительно не менее чем 80%, предпочтительнее, не менее чем 85%, еще предпочтительнее, не менее чем 90%, с учетом снижения риска стекания биоразлагаемых частиц дальше вниз по потоку от участка-мишени в подлежащем эмболизации кровеносном сосуде.
[0029]
«Компрессионная нагрузка» биоразлагаемых частиц для медицинского применения в соответствии с настоящим изобретением является показателем гибкости биоразлагаемых частиц для медицинского применения и относится к нагрузке, требуемой для сжатия биоразлагаемых частиц для медицинского применения так, что частица имела диаметр, составляющий половину (50%) ее первоначального диаметра. Устойчивость частиц к прохождению через катетер увеличивается, если компрессионная нагрузка на частицы велика. Например, компрессионная нагрузка Эмбосферы (зарегистрированной торговой марки, выпускаемой компанией Boston Scientific) существующих частиц для эмболизации сосудов составляет 0,1 Н.
[0030]
«Компрессионная нагрузка» биоразлагаемых частиц для медицинского применения в соответствии с настоящим изобретением может быть измерена одноколоночной тестирующей системой (типа 3343; Instron) в следующих условиях: диаметр индентора 3 мм; нагрузочная ячейка 10 Н.
[0031]
«Пропорция восстановления после сжатия» биоразлагаемых частиц для медицинского применения в соответствии с настоящим изобретением является показателем способности частиц восстанавливать их первоначальную сферическую форму, которую они имели перед сжатием, когда частицы высвобождаются из сжатого состояния, например, после прохождения через катетер, и она относится к отношению диаметра частиц после высвобождения после сжатия к диаметру частиц перед сжатием, причем сжатие выполняется сжатием биоразлагаемых частиц для медицинского применения для того, чтобы они имели диаметр частиц, составляющий половину (50%) их первоначального диаметра.
[0032]
«Пропорцию восстановления после сжатия» биоразлагаемых частиц для медицинского применения в соответствии с настоящим изобретением можно рассчитать получением фотографий биоразлагаемых частиц для медицинского применения под микроскопом в горизонтальном направлении относительно направления сжатия во время измерения описанной выше компрессионной нагрузки, и затем измерением диаметра частиц до и после сжатия.
[0033]
Термин «состояние насыщения водой» относится к состоянию, при котором содержание воды в биоразлагаемых частицах для медицинского применения является постоянным, когда примерно 20 мг биоразлагаемых частиц для медицинского применения держат погруженными в 10 мл забуференного фосфатом солевого раствора при 37°C (при вращении контейнера, тестирующей пробирки, ротатором со скоростью 0,5 вращений/секунду для встряхивания содержимого тестирующей пробирки). Используемый в настоящем описании термин «содержание воды является постоянным» относится к состоянию, в котором, когда масса биоразлагаемых частиц для медицинского применения, погруженных в забуференный фосфатом солевой раствор при 37°C, измеряется каждую минуту, скорость изменения массы со временем находится в пределах 10%. «Скорость изменения со временем массы биоразлагаемых частиц для медицинского применения» представляет собой величину, рассчитанную в соответствии с представленным ниже уравнением 1.
Скорость изменения со временем массы биоразлагаемых частиц для медицинского применения (%)
={W(t)-W(t-1)}×100 Уравнение 1
W(t) - масса биоразлагаемых частиц для медицинского применения после погружения в воду на период времени t минут;
W(t-1) - масса биоразлагаемых частиц для медицинского применения после погружения в воду на период времени (t-1) минут.
[0034]
Средний диаметр биоразлагаемых частиц для медицинского применения в соответствии с настоящим изобретением составляет предпочтительно от 20 до 2000 мкм, предпочтительнее, от 50 до 1500 мкм с учетом диаметра кровеносного сосуда в качестве участка-мишени для эмболизации. Кроме того, предпочтительно, чтобы ширина распределения диаметра частиц была узкой, и диаметр частиц предпочтительнее находился в пределах диапазона среднего диаметра частиц ±100 мкм, еще предпочтительнее - в пределах диапазона среднего диаметра частиц ±50 мкм. Используемый в настоящем описании термин «ширина распределения диаметра частиц» относится к диапазону диаметра частиц, в который включены величины диаметра не менее чем 99% всех частиц. Диаметр биоразлагаемых частиц для медицинского применения в соответствии с настоящим изобретением может быть измерен способом рассеяния света.
[0035]
Форма биоразлагаемых частиц для медицинского применения в соответствии с настоящим изобретением является предпочтительно сферической при 37°C, поскольку в этом случае направление биоразлагаемых частиц для медицинского применения навряд ли воздействует на состояние эмбола.
[0036]
Биоразлагаемые частицы для медицинского применения в соответствии с настоящим изобретением могут применяться для эмболизации кровеносного сосуда. В таком случае биоразлагаемые частицы для медицинского применения могут использоваться в том виде, как они есть, или они могут быть диспергированы в соответствующей дисперсионной среде или контрастной среде перед применением.
[0037]
Примеры описанной выше дисперсионной среды включают растительные масла, такие как кунжутное масло и кукурузное масло, и дистиллированная вода для инъекций. В дистиллированную воду для инъекций может добавляться диспергирующее вещество (вещества), такое как сложный эфир жирной кислоты полиоксисорбитана и/или карбоксиметилцеллюлоза; консервант(ы), такие как метилпарабен и/или пропилапарабен; изотонический агент(ы), такие как хлорид натрия, маннит и/или глюкоза; антисептик(и), стабилизатор(ы), солюбилизирующий(ие) агент(ы) и/или носитель (носители), используемые для инъекций; и/или тому подобные.
[0038]
Описанная выше контрастная среда может быть или ионной, или неионной, и примеры контрастной среды включают IOPAMIRON (зарегистрированная торговая марка, Shering), HEXABRIX (зарегистрированная торговая марка, Eiken Chemical Co., Ltd.), Omnipaque (зарегистрированная торговая марка, Daiichi Sankyo Healthcare Co., Ltd.), урографин (зарегистрированная торговая марка, Shering) и IOMERON (зарегистрированная торговая марка, Eisai Co., Ltd.).
ПРИМЕРЫ
[0039]
Теперь настоящее изобретение будет подробно описано в виде примеров, но настоящее изобретение не ограничивается ими.
[0040]
Пример 1
В колбу помещали 6 г ПЭГ (SUNBRIGHT (зарегистрированная торговая марка); средняя молекулярная масса: 20000; NOF Corporation), 3,6 г гликолида (далее именуемого «GA»), 7,2 г L-лактида (Purac; далее именуемого «LA») и 3,6 мл ε-капролактона (далее именуемого «CL»), и расплав смешивали при 120°C. Затем, к ним добавляли 12,0×10-5 моль диоктаноата олова (Wako Pure Chemicals), и смеси давали возможность полимеризироваться в течение 4 часов для получения неочищенного триблок-сополимера. Полученный неочищенный триблок-сополимер растворяли в дихлорметане и затем по каплям добавляли к большому избыточному количеству простого диэтилового эфира для получения белых осадков. Осадки промывали метанолом и сушили под пониженным давлением, посредством этого получая очищенный триблок-сополимер.
[0041]
Пример 2
Триблок-сополимер получали таким же способом, как в примере 1, за исключением того, что количества LA и CL изменяли соответственно до 3,6 г и 10,1 мл.
[0042]
Пример 3
Триблок-сополимер получали таким же способом, как в примере 1, за исключением того, что количества LA, CL и GA изменяли соответственно до 1,0 г, 7,4 мл и 1,0 г.
[0043]
Пример 4
Триблок-сополимер получали таким же способом, как в примере 1, за исключением того, что количества LA, CL и GA изменяли соответственно до 1,0 г, 6,5 мл и 2,0 г.
[0044]
Пример 5
Триблок-сополимер получали таким же способом, как в примере 1, за исключением того, что количества LA, CL и GA изменяли соответственно до 6,0 г, 6,0 мл и 1,0 г.
[0045]
Пример 6
Триблок-сополимер получали таким же способом, как в примере 1, за исключением того, что количества LA, CL и GA изменяли соответственно до 1,0 г, 19,0 мл и 0,8 г.
[0046]
Сравнительный пример 1
Триблок-сополимер получали таким же способом, как в примере 1, за исключением того, что LA и GA не добавляли, и что количество CL изменяли до 16,7 мл.
[0047]
Сравнительный пример 2
Триблок-сополимер получали таким же способом, как в примере 1, за исключением того, что CL и GA не добавляли, и что количество LA изменяли до 18,0 г.
[0048]
Сравнительный пример 3
Триблок-сополимер получали таким же способом, как в примере 1, за исключением того, что количества LA и CL изменяли соответственно до 6,0 г и 11,1 мл.
[0049]
Сравнительный пример 4
Триблок-сополимер получали таким же способом, как в примере 1, за исключением того, что CL не добавляли, и что количество LA изменяли до 14,4 г.
[0050]
Сравнительный пример 5
Триблок-сополимер получали таким же способом, как в примере 1, за исключением того, что LA не добавляли, и что количества CL и GA изменяли соответственно до 20,9 мл и 7,5 г.
[0051]
Сравнительный пример 6
Триблок-сополимер получали таким же способом, как в примере 1, за исключением того, что LA не добавляли, и что количества CL и GA изменяли соответственно до 22,2 мл и 6,0 г.
[0052]
Сравнительный пример 7
Триблок-сополимер получали таким же способом, как в примере 1, за исключением того, что количества LA, CL и GA изменяли соответственно до 7,0 г, 4,0 мл и 2,0 г.
[0053]
Сравнительный пример 8
Триблок-сополимер получали таким же способом, как в примере 1, за исключением того, что количества LA, CL и GA изменяли соответственно до 3,0 г, 8,0 мл и 6,0 г.
[0054]
Оценка растворимости в органическом растворителе
Аликвоты по 30 мг триблок-сополимеров, полученных в примерах 1-6 и сравнительных примерах 1-6, добавляли к 1 мл толуола, гексана, хлороформа, дихлорметана, ацетонитрила, тетрагидрофурана и ацетона, и после перемешивания смесей визуально проверяли присутствие остающегося нерастворимого вещества или мутность растворов. Если данный триблок-сополимер растворялся по меньшей мере в одном из описанных выше растворителей без проявления остающегося нерастворимого вещества или не являясь мутным, определяли, что такой триблок-сополимер растворим в органическом растворителе. Результаты оценки растворимости в органическом растворителе показаны в таблице 1. Средневесовая молекулярная масса (для краткости именуемая в таблице «Средней молекулярной массой») каждого триблок-сополимера и пропорция структуры, происходящей из GA (для краткости именуемая в таблице «Пропорция GA»), пропорция структуры, происходящей из LA (для краткости именуемая в таблице «Пропорция LA»), и пропорция структуры, происходящей из CL (для краткости именуемая в таблице «Пропорция CL») в каждом триблок-сополимере также показаны в таблице 1. Следует отметить, что способ GPC и измерение 1H-ЯМР не могли проводиться на триблок-сополимерах, полученных в сравнительных примерах 5 и 6, потому что эти сополимеры были нерастворимы в органическом растворителе. Следовательно, в таблице 1 средневесовая молекулярная масса этих сополимеров не описана, и пропорция подаваемых мономеров описана вместо пропорции структуры, происходящей из GA, и т.д.
[0055]
Оценка биоразлагаемости
Триблок-сополимеры, полученные в примерах 1-6 и сравнительных примерах 1-6, растворяли в дихлорметане соответственно до концентрации 6 мас.%. Каждый раствор выливали в стеклянную пресс-форму высотой 2 см, шириной 2 см и глубиной 5 мм, и растворитель выпаривали ее нагреванием на горячей плите при 45°C для получения пленки триблок-сополимера. Каждую из полученных пленок триблок-сополимера погружали в 10 мл забуференного фосфатом солевого раствора и подвергали роторному перемешиванию в термостатической бане при 37°C. Если данная пленка триблок-сополимера не удерживала свою форму пленки при наблюдении в течение 7 дней после начала роторного перемешивания, то такой триблок-сополимер определяли как биоразлагаемый. Результаты оценки того, является ли триблок-сополимер биоразлагаемым или нет, показаны в таблице 1.
[0056]
| Таблица 1 | ||||||
| Средне-весовая молекулярная масса | Отношение GA [%] | Отношение LA [%] | Отношение CL [%] | Растворимость | Биоразлагаемость | |
| Пример 1 | 91427 | 24 | 49 | 27 | Растворимый | Биоразлагаемый |
| Пример 2 | 56945 | 26 | 26 | 48 | Растворимый | Биоразлагаемый |
| Пример 3 | 65312 | 13 | 11 | 76 | Растворимый | Биоразлагаемый |
| Пример 4 | 52724 | 26 | 13 | 61 | Растворимый | Биоразлагаемый |
| Пример 5 | 93365 | 11 | 60 | 29 | Растворимый | Биоразлагаемый |
| Пример 6 | 61103 | 10 | 10 | 80 | Растворимый | Биоразлагаемый |
| Сравнительный пример 1 | 71678 | 0 | 0 | 100 | Растворимый | Не биоразлагаемый |
| Сравнительный пример 2 | 102511 | 0 | 100 | 0 | Растворимый | Не биоразлагаемый |
| Сравнительный пример 3 | 61772 | 0 | 46 | 54 | Растворимый | Не биоразлагаемый |
| Сравнительный пример 4 | 22434 | 21 | 79 | 0 | Растворимый | Биоразлагаемый |
| Сравнительный пример 5 | - | 33 | 0 | 67 | Не растворимый | - |
| Сравнительный пример 6 | - | 25 | 0 | 75 | Не растворимый | - |
| Сравнительный пример 7 | 87125 | 27 | 63 | 10 | Растворимый | Биораздагаемый |
| Сравнительный пример 8 | - | 41 | 32 | 27 | Не растворимый | - |
[0057]
Получение биоразлагаемых частиц для медицинского применения
Триблок-сополимер, полученный в примере 1, растворяли в дихлорметане до концентрации 7 мас.%. 400 мл водного раствора получали смешиванием 1 мас.% поливинилового спирта и 40 мас.% метанола и используя шприц, снабженный инъекционной иглой калибра 21G, к нему по каплям добавляли 15 мл описанный выше раствор триблок-сополимера/дихлорметана при скорости потока 1,0 мл/мин при перемешивании со скоростью 90 об/мин при 5°C. Полученную смесь перемешивали при 5°C, 100 об/мин в течение 3 часов и дополнительно перемешивали при комнатной температуре, 250 об/мин в течение 21 часа и затем проводили способ выпаривания растворителя O/W для получения сферических частиц. Среди полученных сферических частиц собирали те, которые проходили через сито с размером отверстий 5600 мкм, но не могли пройти через сито с размером отверстий 500 мкм, посредством этого получая сферические частицы со средним диаметром частиц 550 мкм.
[0058]
Такую же процедуру проводили с триблок-сополимерами, полученными в примерах 2-6 и сравнительных примерах 1-4, для получения биоразлагаемых частиц для медицинского применения. Оптимальные условия концентрации раствора триблок-сополимера/дихлорметана (для краткости именуемого в таблице «Концентрация полимера») и концентрации метанола в водном растворе, к которому добавляли указанный выше полимер, выбирали с точки зрения снижения пропорции продукции частиц, форма которых является не сферической, и т.д. Оптимальные условия, выбранные при этом, показаны в таблице 2.
[0059]
| Таблица 2 | ||
| Концентрация полимера [мас.%] | Концентрация метанола [мас.%] |
|
| Пример 2 | 5 | 20 |
| Пример 3 | 5 | 20 |
| Пример 4 | 5 | 20 |
| Пример 5 | 5 | 20 |
| Пример 6 | 5 | 20 |
| Сравнительный пример 1 | 5 | 30 |
| Сравнительный пример 2 | 5 | 20 |
| Сравнительный пример 3 | 5 | 10 |
| Сравнительный пример 4 | 5 | 10 |
| Сравнительный пример 7 | 5 | 10 |
[0060]
Оценка сравнительной нагрузки и пропорции восстановления после сжатия
Рассчитывали сравнительную нагрузку и пропорцию восстановления после сжатия биоразлагаемых частиц для медицинского применения в насыщенном водой состоянии, полученных из триблок-сополимера, полученного в примерах 1-6 и в сравнительных примерах 1-4. Результаты показаны в таблице 3.
[0061]
| Таблица 3 | ||
| Компрессионная нагрузка [Ньютон] | Пропорция восстановления после сжатия [%] |
|
| Пример 1 | 0,062 | 95 |
| Пример 2 | 0,042 | 90 |
| Пример 3 | 0,095 | 93 |
| Пример 4 | 0,083 | 98 |
| Пример 5 | 0,068 | 94 |
| Пример 6 | 0,096 | 95 |
| Сравнительный пример 1 | 1,4 | 98 |
| Сравнительный пример 2 | Коллабирование | - |
| Сравнительный пример 3 | 0,23 | 80 |
| Сравнительный пример 4 | Коллабирование | - |
| Сравнительный пример 7 | 0,150 | 72 |
[0062]
Оценка проходимости биоразлагаемых частиц для медицинского применения через катетер
Каждый из аликвотов по 200 мг биоразлагаемых частиц для медицинского применения, полученных в примере 1, диспергировали в 2 мл дистиллированной воды для инъекций. Каждую из этих дисперсий инъецировали из шприца в микрокатетер (RENEGADE; Boston Scientific), имеющий общую длину примерно 1500 мм и внутренний диаметр наконечника 530 мкм. В результате, можно было подтвердить, что биоразлагаемые частицы для медицинского применения можно было беспрепятственно инжектировать в микрокатетер без проявления адгезии к стенке шприца. После инжекции дисперсии микрокатетер разрезали вдоль продольного направления для визуального осмотра его внутренней поверхности. В результате, не были обнаружены остаточные сферические биоразлагаемые частицы для медицинского применения. Биоразлагаемые частицы для медицинского применения до и после прохождения через катетер визуально осматривали и сравнивали для обнаружения того, что не наблюдалась ни деформация, ни коллабирование частиц.
ПРОМЫШЛЕННАЯ ПРИМЕНИМОСТЬ
Биоразлагаемые частицы для медицинского применения в соответствии с настоящим изобретением могут использоваться для эмболизации кровеносных сосудов в медицинской области.
Claims (9)
1. Биоразлагаемые частицы для медицинского применения, состоящие из триблок-сополимера типа А1-В-А2, где:
каждый из А1 и А2 означает биоразлагаемый блок-сополимер, составленный мономерами, содержащими гликолевую кислоту, молочную кислоту и 6-гидроксикапроновую кислоту, где в указанном биоразлагаемом блок-сополимере доля структуры, полученной из гликолевой кислоты, составляет от 10 до 30%, доля структуры, полученной из молочной кислоты, составляет не более чем 65%, и доля структуры, полученной из 6-гидроксикапроновой кислоты, составляет от 25 до 85%, и
В означает растворимый в воде блок-полимер.
каждый из А1 и А2 означает биоразлагаемый блок-сополимер, составленный мономерами, содержащими гликолевую кислоту, молочную кислоту и 6-гидроксикапроновую кислоту, где в указанном биоразлагаемом блок-сополимере доля структуры, полученной из гликолевой кислоты, составляет от 10 до 30%, доля структуры, полученной из молочной кислоты, составляет не более чем 65%, и доля структуры, полученной из 6-гидроксикапроновой кислоты, составляет от 25 до 85%, и
В означает растворимый в воде блок-полимер.
2. Биоразлагаемые частицы для медицинского применения по п. 1, которые испытывают нагрузку на сжатие не более чем 0,1 Н (ньютон) и имеют коэффициент эластического восстановления после сжатия не менее чем 80% в состоянии насыщения водой.
3. Биоразлагаемые частицы для медицинского применения по п. 1 или 2, где в указанном биоразлагаемом блок-сополимере пропорция структуры, полученной из молочной кислоты относительно структуры, полученной из гликолевой кислоты, составляет не менее чем 50%.
4. Биоразлагаемые частицы для медицинского применения по п. 1 или 2, где средневесовая молекулярная масса указанного триблок-сополимера составляет от 3000 до 100000.
5. Биоразлагаемые частицы для медицинского применения по п. 1 или 2, где средневесовая молекулярная масса указанного, растворимого в воде блок-полимера составляет от 200 до 50000.
6. Биоразлагаемые частицы для медицинского применения по п. 1 или 2, где указанный, растворимый в воде полимер представляет собой полиэтиленгликоль.
7. Биоразлагаемые частицы для медицинского применения по п. 1 или 2, чей средний диаметр частиц составляет от 20 до 2000 мкм.
8. Биоразлагаемые частицы для медицинского применения по п. 1 или 2, чье распределение диаметра частиц находится в пределах среднего диаметра частиц ±100 мкм.
9. Материал для эмболизации сосудов, составленный из биоразлагаемых частиц для медицинского применения по любому из пп. 1-8.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2010282837 | 2010-12-20 | ||
| JP2010-282837 | 2010-12-20 | ||
| PCT/JP2011/079299 WO2012086569A1 (ja) | 2010-12-20 | 2011-12-19 | 医療用生分解性粒子及び血管塞栓材料 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2013133353A RU2013133353A (ru) | 2015-01-27 |
| RU2578467C2 true RU2578467C2 (ru) | 2016-03-27 |
Family
ID=46313839
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2013133353/15A RU2578467C2 (ru) | 2010-12-20 | 2011-12-19 | Биоразлагаемые частицы для медицинского лечения и материал для эмболизации сосудов |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US9408948B2 (ru) |
| EP (1) | EP2656864B1 (ru) |
| JP (1) | JPWO2012086569A1 (ru) |
| CN (1) | CN103260663B (ru) |
| CA (1) | CA2821486C (ru) |
| RU (1) | RU2578467C2 (ru) |
| WO (1) | WO2012086569A1 (ru) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103442742B (zh) * | 2011-03-30 | 2016-08-10 | 东丽株式会社 | 生物降解性粒子、血管栓塞材料及生物降解性粒子的制造方法 |
| JP6228594B2 (ja) * | 2013-04-18 | 2017-11-08 | 国立大学法人山形大学 | 胆管留置用ステント及びその製造方法 |
| JP6401864B2 (ja) * | 2015-07-17 | 2018-10-10 | 日本曹達株式会社 | 乳酸単位を含むａｂａ型ブロック共重合体 |
| JPWO2023238840A1 (ru) * | 2022-06-09 | 2023-12-14 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1997015287A1 (en) * | 1995-10-25 | 1997-05-01 | Macromed, Inc. | Thermosensitive biodegradable polymers based on poly(ether-ester) block copolymers |
| US20060069168A1 (en) * | 2002-10-29 | 2006-03-30 | Norikazu Tabata | Vascular embolization material |
| WO2009129503A2 (en) * | 2008-04-18 | 2009-10-22 | Abbott Cardiovascular Systems Inc. | Block copolymer comprising at least one polyester block and a poly(ethylene glycol) block |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE37983T1 (de) | 1982-04-22 | 1988-11-15 | Ici Plc | Mittel mit verzoegerter freigabe. |
| JP3120187B2 (ja) | 1990-08-08 | 2000-12-25 | 武田薬品工業株式会社 | 血管新生阻害物質を含む血管内塞栓剤 |
| JPH0517245A (ja) | 1991-07-11 | 1993-01-26 | Nippon Steel Corp | 炭素質材料用接合剤とその製造方法 |
| WO2002006400A1 (fr) * | 2000-07-17 | 2002-01-24 | Mitsui Chemicals, Inc. | Compositions de resine a base d'acide lactique et articles moules produits avec ces compositions |
| JP4686970B2 (ja) | 2002-10-29 | 2011-05-25 | 東レ株式会社 | 血管塞栓材料 |
| JP4442302B2 (ja) * | 2004-04-28 | 2010-03-31 | 東レ株式会社 | 生分解性粒子 |
| JP4655505B2 (ja) | 2004-04-28 | 2011-03-23 | 東レ株式会社 | 架橋生分解性粒子およびその製造方法 |
| JP5223182B2 (ja) | 2005-10-27 | 2013-06-26 | 東レ株式会社 | 生分解性粒子およびその製造方法 |
| CA2626881C (en) | 2005-10-27 | 2014-08-19 | Toray Industries, Inc. | Biodegradable particle and production method thereof |
| JP5398112B2 (ja) | 2005-10-27 | 2014-01-29 | 東レ株式会社 | 生分解性粒子およびその製造方法 |
| US8263103B2 (en) * | 2006-01-31 | 2012-09-11 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Medical articles containing biodegradable polymers and acid-neutralizing cationic species |
| JP5217149B2 (ja) | 2006-03-31 | 2013-06-19 | 東レ株式会社 | 生分解性球状粒子 |
| JP5092369B2 (ja) * | 2006-05-09 | 2012-12-05 | 東レ株式会社 | 球状粒子の製造方法 |
-
2011
- 2011-12-19 CN CN201180061428.1A patent/CN103260663B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2011-12-19 CA CA2821486A patent/CA2821486C/en not_active Expired - Fee Related
- 2011-12-19 WO PCT/JP2011/079299 patent/WO2012086569A1/ja active Application Filing
- 2011-12-19 EP EP11851593.1A patent/EP2656864B1/en not_active Not-in-force
- 2011-12-19 US US13/995,294 patent/US9408948B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2011-12-19 JP JP2011553629A patent/JPWO2012086569A1/ja active Pending
- 2011-12-19 RU RU2013133353/15A patent/RU2578467C2/ru not_active IP Right Cessation
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1997015287A1 (en) * | 1995-10-25 | 1997-05-01 | Macromed, Inc. | Thermosensitive biodegradable polymers based on poly(ether-ester) block copolymers |
| US20060069168A1 (en) * | 2002-10-29 | 2006-03-30 | Norikazu Tabata | Vascular embolization material |
| WO2009129503A2 (en) * | 2008-04-18 | 2009-10-22 | Abbott Cardiovascular Systems Inc. | Block copolymer comprising at least one polyester block and a poly(ethylene glycol) block |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN103260663A (zh) | 2013-08-21 |
| JPWO2012086569A1 (ja) | 2014-05-22 |
| US9408948B2 (en) | 2016-08-09 |
| RU2013133353A (ru) | 2015-01-27 |
| US20130273372A1 (en) | 2013-10-17 |
| CA2821486C (en) | 2018-07-24 |
| EP2656864B1 (en) | 2016-09-21 |
| EP2656864A1 (en) | 2013-10-30 |
| WO2012086569A1 (ja) | 2012-06-28 |
| EP2656864A4 (en) | 2014-10-01 |
| CA2821486A1 (en) | 2012-06-28 |
| CN103260663B (zh) | 2017-06-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US9504768B2 (en) | Biodegradable material and method of producing biodegradable material | |
| US8871873B2 (en) | Biodegradable particle, vascular embolization material and method for producing biodegradable particles | |
| RU2578467C2 (ru) | Биоразлагаемые частицы для медицинского лечения и материал для эмболизации сосудов | |
| US9353217B2 (en) | Biodegradable particles, vascular occlusion material, and method for producing biodegradable particles | |
| US9393340B2 (en) | Biodegradable material and method of producing biodegradable material | |
| Lee et al. | In vitro and in vivo demonstration of physically and chemically in situ gelling NIPAAm-based copolymer system | |
| Schöne et al. | Influence of intermediate degradation products on the hydrolytic degradation of poly [(rac‐lactide)‐co‐glycolide] at the air–water interface | |
| Safamehr et al. | Fabrication and characterization of a hybrid structure comprising chitosan hydrogel and PCL nanofibers for potential application in wound dressing |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20181220 |