RU2433998C1 - Method of producing perindopril and pharmaceutically acceptable salts thereof - Google Patents
Method of producing perindopril and pharmaceutically acceptable salts thereof Download PDFInfo
- Publication number
- RU2433998C1 RU2433998C1 RU2010110456/04A RU2010110456A RU2433998C1 RU 2433998 C1 RU2433998 C1 RU 2433998C1 RU 2010110456/04 A RU2010110456/04 A RU 2010110456/04A RU 2010110456 A RU2010110456 A RU 2010110456A RU 2433998 C1 RU2433998 C1 RU 2433998C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- perindopril
- palladium
- tert
- hydrogen
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 41
- 229960002582 perindopril Drugs 0.000 title claims abstract description 38
- IPVQLZZIHOAWMC-QXKUPLGCSA-N perindopril Chemical compound C1CCC[C@H]2C[C@@H](C(O)=O)N(C(=O)[C@H](C)N[C@@H](CCC)C(=O)OCC)[C@H]21 IPVQLZZIHOAWMC-QXKUPLGCSA-N 0.000 title claims abstract description 36
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 19
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 39
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 32
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 150000002940 palladium Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims abstract description 4
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims description 9
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 7
- CQYBNXGHMBNGCG-FXQIFTODSA-N (2s,3as,7as)-2,3,3a,4,5,6,7,7a-octahydro-1h-indol-1-ium-2-carboxylate Chemical compound C1CCC[C@@H]2[NH2+][C@H](C(=O)[O-])C[C@@H]21 CQYBNXGHMBNGCG-FXQIFTODSA-N 0.000 claims description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 5
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000006269 biphenyl-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C1=C(*)C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims description 4
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims description 4
- IYNMDWMQHSMDDE-MHXJNQAMSA-N perindopril erbumine Chemical class CC(C)(C)N.C1CCC[C@@H]2N(C(=O)[C@H](C)N[C@@H](CCC)C(=O)OCC)[C@H](C(O)=O)C[C@@H]21 IYNMDWMQHSMDDE-MHXJNQAMSA-N 0.000 claims description 4
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 claims description 2
- COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N tris(2-methylphenyl)phosphane Chemical compound CC1=CC=CC=C1P(C=1C(=CC=CC=1)C)C1=CC=CC=C1C COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- -1 aryl phosphines Chemical class 0.000 abstract description 5
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 abstract description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 7
- ATVJXMYDOSMEPO-UHFFFAOYSA-N 3-prop-2-enoxyprop-1-ene Chemical compound C=CCOCC=C ATVJXMYDOSMEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-N dichloropalladium;triphenylphosphanium Chemical compound Cl[Pd]Cl.C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- AUVAVXHAOCLQBF-YUMQZZPRSA-N (2s)-2-[[(2s)-1-ethoxy-1-oxopentan-2-yl]azaniumyl]propanoate Chemical compound OC(=O)[C@H](C)N[C@@H](CCC)C(=O)OCC AUVAVXHAOCLQBF-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N allyl alcohol Chemical compound OCC=C XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N binap Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C(=C2C=CC=CC2=CC=1)C=1C2=CC=CC=C2C=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002360 explosive Substances 0.000 description 2
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 0 *[C@@](CCN)*C(*)(*)C(*([C@@](*)C1)[C@@](*)(CCCC2)[C@]12N)=O Chemical compound *[C@@](CCN)*C(*)(*)C(*([C@@](*)C1)[C@@](*)(CCCC2)[C@]12N)=O 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSNIDNCLWUNTOC-UHFFFAOYSA-N 2,3,3a,4,5,6-hexahydro-1h-indole-2-carboxylic acid Chemical compound C1CCC=C2NC(C(=O)O)CC21 YSNIDNCLWUNTOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N di-tert-butyl ether Chemical compound CC(C)(C)OC(C)(C)C AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- VURFVHCLMJOLKN-UHFFFAOYSA-N diphosphane Chemical compound PP VURFVHCLMJOLKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- JYVHOGDBFNJNMR-UHFFFAOYSA-N hexane;hydrate Chemical compound O.CCCCCC JYVHOGDBFNJNMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 239000004065 semiconductor Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Indole Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Description
Настоящее изобретение относится к улучшенному способу получения периндоприла и его фармацевтически приемлемых солей, которые могут быть использованы для производства фармацевтических препаратов.The present invention relates to an improved method for producing perindopril and its pharmaceutically acceptable salts, which can be used for the manufacture of pharmaceutical preparations.
Периндоприл и его фармацевтически приемлемые соли, предпочтительно его трет-бутиламиновая соль, проявляют ценные фармакологические свойства при лечении сердечно-сосудистых заболеваний, нормализуя артериальное давлениеPerindopril and its pharmaceutically acceptable salts, preferably its tert-butylamine salt, exhibit valuable pharmacological properties in the treatment of cardiovascular diseases, normalizing blood pressure
В патенте ЕР 1279665 (и его модификации ЕР 1362864, WO 03010142, WO 2005003153) описан способ получения периндоприла и его фармацевтически приемлемых солей, согласно которому получение периндоприла осуществляют путем конденсации N-[(S)-1-карбэтоксибутил]-(5)-аланина, за счет активации карбоксильной группы фосгеном или его производными, и октагидроиндол-2-карбоновой кислоты.EP 1279665 (and its modifications EP 1362864, WO 03010142, WO 2005003153) describes a method for producing perindopril and its pharmaceutically acceptable salts, according to which perindopril is produced by condensation of N - [(S) -1-carbethoxybutyl] - (5) - alanine, due to activation of the carboxyl group by phosgene or its derivatives, and octahydroindole-2-carboxylic acid.
Недостатком способа является применение высокотоксичного фосгена и его производных, что приводит к определенным трудностям в процессе реализации в промышленности данного изобретения.The disadvantage of this method is the use of highly toxic phosgene and its derivatives, which leads to certain difficulties in the implementation process in the industry of this invention.
Известен способ получения периндоприла и его фармацевтически приемлемой соли периндоприл эрбумина (WO 2005/068425), заключающийся в защите атома азота и карбоксильной функции N-[(S)-1-карбэтоксибутил]-(S)-аланина триметилсилильными группами с последующей активацией карбоксильной группы путем перевода ее в соответствующий хлор- или бромангидрид. Дальнейшее взаимодействие ангидрида с защищенной (бензиловый, триметилсилиловый, трет-бутиловый эфир) октагидроиндол-2-карбоновой кислотой приводит к эфиру периндоприла. Удаление защитной группы и получение соли с трет-бутиламином дают периндоприл эрбумин.A known method of producing perindopril and its pharmaceutically acceptable salt of perindopril erbumin (WO 2005/068425), which consists in protecting the nitrogen atom and the carboxyl function of N - [(S) -1-carbethoxybutyl] - (S) -alanine with trimethylsilyl groups, followed by activation of the carboxyl group by transferring it to the corresponding chloro or bromohydride. Further interaction of the anhydride with protected (benzyl, trimethylsilyl, tert-butyl ether) octahydroindole-2-carboxylic acid leads to perindopril ester. Removing the protecting group and obtaining the salt with tert-butylamine give perindopril erbumin.
Данный способ также имеет ряд существенных недостатков: большое количество стадий и необходимость очистки конечного продукта от кремнийорганических производных.This method also has a number of significant disadvantages: a large number of stages and the need to purify the final product from organosilicon derivatives.
В патенте US 4914214 описан способ получения периндоприла и его трет-бутиламиновой соли, согласно которому N-[(S)-1-карбэтоксибутил]-(S)-аланин конденсируют с бензиловым эфиром октагидроиндол-2-карбоновой кислоты с последующим удалением защитной группы (бензильной) путем гидрирования в присутствии катализатора на основе благородного металла (палладия) на угле. Также в качестве защитной группы, помимо бензильной, могут быть использованы: моно-, ди-, триарилзамещенные (алкил, алкокси, гало, нитро) бензильные группы; дифенилметильная и трифенилметильная или их производные. В синтезе периндоприла могут быть использованы соответствующие гексагидроиндол-2-карбоновая кислота и дигидроиндол-2-карбоновая кислота (патенты WO 2004078708, WO 2004078107, ЕР 1362864, WO 2005003153, ЕР 1367062, ЕР 1256590, WO 2005023842, WO 2005066199).US Pat. No. 4,914,214 describes a process for the preparation of perindopril and its tert-butylamine salt, according to which N - [(S) -1-carbethoxybutyl] - (S) -alanine is condensed with octahydroindole-2-carboxylic acid benzyl ester followed by deprotection ( benzyl) by hydrogenation in the presence of a noble metal catalyst (palladium) on coal. In addition to benzyl, mono-, di-, triaryl-substituted (alkyl, alkoxy, halo, nitro) benzyl groups can also be used as a protective group; diphenylmethyl and triphenylmethyl or their derivatives. In the synthesis of perindopril, the corresponding hexahydroindole-2-carboxylic acid and dihydroindole-2-carboxylic acid can be used (patents WO 2004078708, WO 2004078107, EP 1362864, WO 2005003153, EP 1367062, EP 1256590, WO 2005023842, WO 20050661).
Недостатком способа является использование в процессе гидрирования водорода, который обладает способностью к образованию взрывоопасной смеси с воздухом.The disadvantage of this method is the use of hydrogen in the hydrogenation process, which has the ability to form an explosive mixture with air.
В патенте RU 2339645 этот способ был улучшен, устранив некоторые из перечисленных ранее недостатков, многостадийность технологического процесса и образование нежелательных примесей. При этом удаление защитной группы осуществляют в присутствии основания, которое добавляют непосредственно в реакционную смесь, получаемую в процессе удаления защитной группы, что приводит к сокращению стадий технологического процесса.In the patent RU 2339645, this method was improved by eliminating some of the disadvantages listed above, the multi-stage process and the formation of undesirable impurities. In this case, the removal of the protective group is carried out in the presence of a base, which is added directly to the reaction mixture obtained in the process of removal of the protective group, which leads to a reduction in the stages of the technological process.
Недостатком данного способа также является использование водорода, так как удаление защитной группы включает процесс гидрирования в присутствии катализатора на основе благородного металла, предпочтительно палладия на угле.The disadvantage of this method is the use of hydrogen, since the removal of the protective group includes a hydrogenation process in the presence of a noble metal catalyst, preferably palladium on carbon.
Получаемую вышеописанными способами трет-бутиламиновую соль периндоприла используют в производстве лекарственных препаратов в виде различных кристаллических форм или в виде моногидрата. Известны следующие формы трет-бутиламиновой соли периндоприла и способы их получения, которые защищены патентами: α-кристаллическая форма (РСТ WO 01/87835), β-кристаллическая форма (РСТ WO 01/87836), γ-кристаллическая форма (РСТ WO 01/87835), моногидрат периндоприла (RU 2339645).The perindopril tert-butylamine salt obtained by the above methods is used in the manufacture of pharmaceutical preparations in the form of various crystalline forms or in the form of a monohydrate. The following forms of perindopril tert-butylamine salt and methods for their preparation are known, which are protected by patents: α-crystalline form (PCT WO 01/87835), β-crystalline form (PCT WO 01/87836), γ-crystalline form (PCT WO 01 / 87835), perindopril monohydrate (RU 2339645).
Основной задачей изобретения является разработка простого и безопасного способа получения периндоприла и его фармацевтически приемлемых солей, легко и быстро осуществимого в промышленных условиях.The main objective of the invention is to develop a simple and safe method for producing perindopril and its pharmaceutically acceptable salts, easily and quickly practiced in an industrial environment.
Авторы настоящего изобретения разработали экологически чистый и взрывобезопасный способ получения периндоприла и его фармацевтически приемлемых солей, позволяющий исключить использование высокотоксичных и взрывоопасных реагентов, который включает стадии этерификации (А), конденсации (Б), удаления защитной группы (В) и солеобразования (Г), при этом две последние стадии могут быть объединены в одну (фиг.1).The authors of the present invention have developed an environmentally friendly and explosion-proof method for producing perindopril and its pharmaceutically acceptable salts, which eliminates the use of highly toxic and explosive reagents, which includes the stages of esterification (A), condensation (B), removal of the protective group (C) and salt formation (G), however, the last two stages can be combined into one (figure 1).
Изобретение относится, прежде всего, к способу получения периндоприла (I) или его фармацевтически приемлемых солей из защищенного соединения (IV)The invention relates primarily to a method for producing perindopril (I) or its pharmaceutically acceptable salts from a protected compound (IV)
характеризующемуся тем, что удаление защитной группы из защищенного соединения (IV), в котором R1, R2 и R3 представляют собой предпочтительно водород, алкил, арил или хлор в любой комбинации, а защитная группа представляет собой алкенильную группу, осуществляют путем обработки защищенного соединения (IV) производными палладия с арилфосфинами или бифосфинами, при этом получают периндоприл (I), который, при необходимости, обрабатывают основанием, предпочтительно трет-бутиламином, и получают соль, предпочтительно трет-бутиламиновую соль периндоприла.characterized in that the removal of the protective group from the protected compound (IV), in which R 1 , R 2 and R 3 are preferably hydrogen, alkyl, aryl or chlorine in any combination, and the protective group is an alkenyl group, is carried out by processing the protected compounds (IV) with palladium derivatives with arylphosphines or biphosphines, whereby perindopril (I) is obtained, which, if necessary, is treated with a base, preferably tert-butylamine, and a salt, preferably a tert-butylamine salt of perind, is obtained App.
В качестве катализатора используют производные палладия с арилфосфином или бифосфином, при этом могут быть использованы производные палладия, как получаемые in situ, так и вносимые в реакционную смесь с нулевой степенью окисления металла, предпочтительно Рd(0)/РРh3, Рd(0)/Р(о-толлил)3, Рd(0)/(2-бифенил)дитрет-бутилфосфина, Pd(0)/BINAP и др.Derivatives of palladium with arylphosphine or biphosphine are used as a catalyst, while palladium derivatives, both obtained in situ and introduced into the reaction mixture with a zero oxidation state of the metal, preferably Рd (0) / РРh 3 , Рd (0) /, can be used. P (o-tolyl) 3 , Pd (0) / (2-biphenyl) ditret-butylphosphine, Pd (0) / BINAP, etc.
Удаление защитной группы проводят в органическом растворителе, при этом могут быть использованы как протонные растворители, предпочтительно алифатические линейные или разветвленные спирты C1-C4, так и апротонные растворители, предпочтительно 1,4-диоксан, тетрагидрофуран, этилацетат, дихлорметан, хлороформ.The deprotection is carried out in an organic solvent, in which case both protic solvents, preferably C 1 -C 4 aliphatic linear or branched alcohols, and aprotic solvents, preferably 1,4-dioxane, tetrahydrofuran, ethyl acetate, dichloromethane, chloroform can be used.
С целью сокращения количества стадий технологического процесса соль, предпочтительно трет-бутиламиновую соль периндоприла, можно получить непосредственно из соединения (IV), при этом удаление защитной группы осуществляют в присутствии основания, предпочтительно трет-бутиламина, непосредственно в реакционной смеси, получаемой во время процесса обработки соединения (IV) производными палладия.In order to reduce the number of process steps, a salt, preferably tert-butylamine salt of perindopril, can be obtained directly from compound (IV), while the deprotection is carried out in the presence of a base, preferably tert-butylamine, directly in the reaction mixture obtained during the processing compounds (IV) with palladium derivatives.
Авторы установили, что конкретную соль периндоприла - трет-бутиламиновую соль можно получать в хорошо обозначенной, отлично воспроизводимой кристаллической форме, характеризующейся ИК-спектром (фиг.2) и диаграммой рентгеновской дифракции порошка (фиг.3), выражаемой в терминах: межплоскостное расстояние d, угол 2 θ Брэгга (Bragg's), интенсивность и относительная интенсивность (выражаемая в процентах от наиболее интенсивного луча), представленных в таблице.The authors found that a specific perindopril salt - tert-butylamine salt can be obtained in a well-defined, highly reproducible crystalline form, characterized by an IR spectrum (Fig. 2) and a powder X-ray diffraction diagram (Fig. 3), expressed in terms of: interplanar distance d , Bragg's 2 θ angle, intensity and relative intensity (expressed as a percentage of the most intense beam) presented in the table.
Спектр рентгеновской дифракции порошка измеряли при следующих условиях: дифрактометр Thermo ARL X'TRA, полупроводниковый детектор, излучение СuKα, напряжение 45 кВ, ток 35 мА, непрерывная съемка со скоростью 2°/мин, шаг 0.02°, ширина щелей трубки 2 и 4 мм, детектора - 0.5 и 0.2 мм. Данные эксперимента обрабатывались при помощи программного обеспечения WinXRD 2.0.The X-ray powder diffraction spectrum was measured under the following conditions: Thermo ARL X'TRA diffractometer, semiconductor detector, CuKα radiation,
Данную кристаллическую форму можно получить в процессе перекристаллизации, предпочтительно, трет-бутиламиновой соли периндоприла, полученной любым известным способом, а также при перекристаллизации других кристаллических форм (например α-, β-, γ-формы) этой соли из ацетонитрила, предпочтительно из смеси ацетонитрила и этанола, при этом содержание этанола в смеси не должно превышать 30% объемных. Добавление этанола позволяет уменьшить общий объем растворителя, необходимого для перекристаллизации, при этом увеличение содержания этанола свыше 30% объемных приводит к резкому сокращению выхода целевого продукта.This crystalline form can be obtained by recrystallization, preferably, of the perindopril tert-butylamine salt obtained by any known method, as well as by recrystallization of other crystalline forms (for example, the α, β, γ form) of this salt from acetonitrile, preferably from a mixture of acetonitrile and ethanol, while the ethanol content in the mixture should not exceed 30% by volume. The addition of ethanol allows to reduce the total volume of solvent required for recrystallization, while increasing the ethanol content over 30% by volume leads to a sharp reduction in the yield of the target product.
Изобретение также относится к соединению (IV), которое можно получить конденсацией кислоты (II) и эфира (III), который, в свою очередь, получают этерефикацией октагидроиндол-2-карбоновой кислоты спиртом, в котором R1, R2 и R3 представляют собой предпочтительно водород, а также алкил, арил или хлор в любой комбинацииThe invention also relates to compound (IV), which can be obtained by condensation of acid (II) and ester (III), which, in turn, is obtained by etherification of octahydroindole-2-carboxylic acid with an alcohol in which R 1 , R 2 and R 3 are preferably hydrogen, as well as alkyl, aryl or chlorine in any combination
Приведенные ниже примеры иллюстрируют данное изобретение, но не ограничивают его.The following examples illustrate the invention, but do not limit it.
Пример 1Example 1
А. Получение паратолуолсульфоната аллилового эфира (2S, 3aS, 7aS)-октагидроиндол-2-карбоновой кислоты.A. Preparation of (2S, 3aS, 7aS) octahydroindole-2-carboxylic acid allyl ether paratoluenesulfonate.
4,23 г (0,025 моль) (2S, 3aS, 7aS)-пepгидpoиндoл-2-кapбoнoвoй кислоты, 16,9 мл (0,25 моль, 14,5 г) аллилового спирта и 5,71 г (0,03 моль) паратолуолсульфокислоты (в виде моногидрата) в 200 мл бензола кипятят с ловушкой Дина-Старка до прекращения отделения воды (~24 часа). Полученную смесь охлаждают и упаривают досуха, разбавляют 20 мл гексана и выпавший осадок отфильтровывают. Полученный продукт перекристаллизовывают из метилтрет-бутилового эфира. Выход - количественный. Т. пл. 110°С. Спектр ЯМР 1Н, δ, м.д. (DMSO-d6):1,23 м (1Н), 1,36 м (3Н), 1,61 м (1Н), 1,86 м (1Н), 2,01 м (1Н), 2,04 с (3Н, СН3), 2,32 м (1Н), 3,61 м (1Н), 4,50 м (1Н), 4,70 м (2Н, СH2-O), 5,27 д (1Н, J 10,8 Гц, СH2=СН), 5,36 д (1Н, J 16,8 Гц, СH2=СН), 5,93 м (1Н, СН2=СH), 7,11 д (1Н, J 7.9 Гц, Ar), 7,49 д (1Н, J 7,9 Гц, Ar), 8.51 с (1Н), 9,78 с (1Н).4.23 g (0.025 mol) (2S, 3aS, 7aS) -perhydroindole-2-carboxylic acid, 16.9 ml (0.25 mol, 14.5 g) of allyl alcohol and 5.71 g (0.03 mol) ) paratoluene sulfonic acid (in the form of a monohydrate) in 200 ml of benzene is boiled with a Dean-Stark trap until the water separation ceases (~ 24 hours). The resulting mixture was cooled and evaporated to dryness, diluted with 20 ml of hexane and the precipitate formed was filtered off. The resulting product was recrystallized from methyl tert-butyl ether. The output is quantitative. T. pl. 110 ° C. 1 H NMR spectrum, δ, ppm (DMSO-d 6 ): 1.23 m (1H), 1.36 m (3H), 1.61 m (1H), 1.86 m (1H), 2.01 m (1H), 2.04 s (3H, CH 3 ), 2.32 m (1H), 3.61 m (1H), 4.50 m (1H), 4.70 m (2H, CH 2 -O), 5.27 d ( 1H, J 10.8 Hz, CH 2 = CH), 5.36 d (1H, J 16.8 Hz, CH 2 = CH), 5.93 m (1H, CH 2 = CH), 7.11 d (1H, J 7.9 Hz, Ar), 7.49 d (1H, J 7.9 Hz, Ar), 8.51 s (1H), 9.78 s (1H).
Б. Получение аллилового эфира (2S, 3aS, 7аS)-1-{2-[1(этоксикарбонил)-(S)-бутиламин]-S-пропионил}-октагидроиндол-2-карбоновой кислоты.B. Preparation of (2S, 3aS, 7aS) -1- {2- [1 (ethoxycarbonyl) - (S) -butylamine] -S-propionyl} octahydroindole-2-carboxylic acid allyl ester.
К суспензии 2,39 г (0,011 моль) N-[(S)-1-карбэтоксибутил]-(S)-аланина и 1,485 г (0,011 моль) 1-гидроксибензтриазола в 20 мл этилацетата при комнатной температуре добавляют 4,2 мл (3,05 г, 0,03 моль) триэтиламина, 2,27 г (0,011 моль) N,N'-дициклогексилкарбодиимида и через 10 мин 3,81 г (0,01 моль) паратолуолсульфоната аллилового эфира (2S, 3aS, 7aS)-oктaгидpoиндoл-2-кapбoнoвoй кислоты. Полученную смесь перемешивают 12 часов, затем выпавший осадок мочевины отфильтровывают и фильтрат промывают содой, водой и насыщенным раствором соли. Сушат сульфатом натрия и упаривают досуха. Полученный остаток растворяют в холодном гексане и отфильтровывают от остатков мочевины, упаривают. Получают 4,01 г (98%) продукта (аллилового эфира периндоприла) в виде желтоватого масла. Продукт без дополнительной очистки используют на следующей стадии.To a suspension of 2.39 g (0.011 mol) of N - [(S) -1-carbethoxybutyl] - (S) -alanine and 1.485 g (0.011 mol) of 1-hydroxybenzotriazole in 20 ml of ethyl acetate was added 4.2 ml at room temperature ( 3.05 g, 0.03 mol) of triethylamine, 2.27 g (0.011 mol) of N, N'-dicyclohexylcarbodiimide and after 10 minutes 3.81 g (0.01 mol) of allyl ether paratoluenesulfonate (2S, 3aS, 7aS) -Octohydroindole-2-carboxylic acid. The resulting mixture was stirred for 12 hours, then the precipitated urea precipitate was filtered off and the filtrate was washed with soda, water and brine. Dry with sodium sulfate and evaporate to dryness. The resulting residue was dissolved in cold hexane and filtered off from urea residues, evaporated. 4.01 g (98%) of the product (perindopril allyl ether) are obtained in the form of a yellowish oil. The product is used without further purification in the next step.
В. 0,511 г (1,25 ммоль) аллилового эфира периндоприла и 8 мг (0.03 ммоль) трифенилфосфина растворяют в 10 мл 1,4-диоксана, продувают азотом и добавляют 9 мг (0,0078 ммоль) тетракис(трифенилфосфин)палладия. Затем через 24 часа реакционную смесь упаривают досуха, получая технический периндоприл, который растворяют в смеси вода/циклогексан, органический слой отделяют, а водный упаривают, получая периндоприл. Выход: 285 мг (62%).C. 0.511 g (1.25 mmol) of perindopril allyl ether and 8 mg (0.03 mmol) of triphenylphosphine are dissolved in 10 ml of 1,4-dioxane, purged with nitrogen and 9 mg (0.0078 mmol) of tetrakis (triphenylphosphine) palladium are added. Then, after 24 hours, the reaction mixture was evaporated to dryness to obtain technical perindopril, which was dissolved in a water / cyclohexane mixture, the organic layer was separated, and the aqueous layer was evaporated to obtain perindopril. Yield: 285 mg (62%).
Г. 285 мг (0,77 ммоль) периндоприла растворяют в этаноле (2 мл) и добавляют трет-бутиламин (0,2 мл), полученную смесь упаривают и остаток перекристаллизовывают из ацетонитрила. Выход: 272 мг (80%).G. 285 mg (0.77 mmol) of perindopril was dissolved in ethanol (2 ml) and tert-butylamine (0.2 ml) was added, the resulting mixture was evaporated and the residue was recrystallized from acetonitrile. Yield: 272 mg (80%).
Пример 2Example 2
0,511 г (1,25 ммоль) аллилового эфира периндоприла (полученного как описано в примере 1 стадии А-Б) и 8 мг (0,03 ммоль) трифенилфосфина растворяют в 10 мл 1,4-диоксана, продувают азотом и добавляют 9 мг (0,0078 ммоль) тетракис(трифенилфосфин)палладия. Затем прибавляют 0,26 мл (0,183 г, 2,5 ммоль) трет-бутиламина. Через 2 часа наблюдается выпадение осадка, реакционную смесь перемешивают еще 22 часа и упаривают досуха. Полученный продукт разбавляют 10 мл этилацетата, доводят до кипения, охлаждают и выпавший осадок отфильтровывают. Перекристаллизовывают из смеси ацетонитрил/этанол (9/1). Выход: 0,424 г (77%).0.511 g (1.25 mmol) of perindopril allyl ether (prepared as described in Example 1 of Step A-B) and 8 mg (0.03 mmol) of triphenylphosphine are dissolved in 10 ml of 1,4-dioxane, purged with nitrogen and 9 mg ( 0.0078 mmol) tetrakis (triphenylphosphine) palladium. Then 0.26 ml (0.183 g, 2.5 mmol) of tert-butylamine are added. After 2 hours, precipitation was observed, the reaction mixture was stirred for another 22 hours and evaporated to dryness. The resulting product was diluted with 10 ml of ethyl acetate, brought to a boil, cooled and the precipitate was filtered off. Recrystallized from acetonitrile / ethanol (9/1). Yield: 0.424 g (77%).
Пример 3Example 3
0,606 г (1,25 ммоль) 3-фенилаллилового эфира периндоприла (полученного по аналогии с примером 1 стадии А-Б) и 19 мг (0,03 ммоль) 1,1-бинафталин-2,2-диил-бис-дифенилфосфина (BINAP) растворяют в 10 мл тетрагидрофурана, продувают азотом и добавляют 5,5 мг (0,0078 ммоль) бис(трифенилфосфин)палладия дихлорид. Через 24 часа реакционную смесь упаривают досуха. Полученный продукт разбавляют 10 мл этилацетата, добавляют 0,26 мл (0,183 г, 2,5 ммоль) трет-бутиламина, доводят до кипения, охлаждают и выпавший осадок отфильтровывают. Перекристаллизовывают из смеси ацетонитрил/этанол (9/1). Выход: 0,292 г (53%).0.606 g (1.25 mmol) of perindopril 3-phenylallyl ether (obtained by analogy with Example 1 of Step A-B) and 19 mg (0.03 mmol) of 1,1-binaphthalene-2,2-diyl-bis-diphenylphosphine ( BINAP) was dissolved in 10 ml of tetrahydrofuran, purged with nitrogen and 5.5 mg (0.0078 mmol) of bis (triphenylphosphine) palladium dichloride was added. After 24 hours, the reaction mixture was evaporated to dryness. The resulting product was diluted with 10 ml of ethyl acetate, 0.26 ml (0.183 g, 2.5 mmol) of tert-butylamine was added, brought to a boil, cooled and the precipitate formed was filtered off. Recrystallized from acetonitrile / ethanol (9/1). Yield: 0.292 g (53%).
Пример 4Example 4
528 мг (1,25 ммоль) бут-2-енилового эфира периндоприла (полученного по аналогии с примером 1 стадии А-Б) и 9 мг (0,03 ммоль) трис(о-метилфенил)фосфина растворяют в 10 мл этанола, продувают азотом и добавляют 5,5 мг (0,0078 ммоль) бис(трифенилфосфин)палладия дихлорид. Затем нагревают до кипения и выдерживают реакционную смесь при данной температуре 10 часов, охлаждают и упаривают досуха. Полученный продукт разбавляют 10 мл этилацетата, добавляют 0,26 мл (0,183 г, 2,5 ммоль) трет-бутиламина, доводят до кипения, охлаждают и выпавший осадок отфильтровывают. Перекристаллизовывают из ацетонитрила как в примере 1. Выход: 0,397 г (72%).528 mg (1.25 mmol) of perindopril but-2-enyl ether (obtained by analogy with Example 1 of Step A-B) and 9 mg (0.03 mmol) of tris (o-methylphenyl) phosphine are dissolved in 10 ml of ethanol, purged nitrogen and 5.5 mg (0.0078 mmol) bis (triphenylphosphine) palladium dichloride are added. Then it is heated to a boil and the reaction mixture is kept at this temperature for 10 hours, cooled and evaporated to dryness. The resulting product was diluted with 10 ml of ethyl acetate, 0.26 ml (0.183 g, 2.5 mmol) of tert-butylamine was added, brought to a boil, cooled and the precipitate formed was filtered off. Recrystallized from acetonitrile as in Example 1. Yield: 0.397 g (72%).
Пример 5Example 5
546 мг (1,25 ммоль) пент-2-енилового эфира периндоприла (полученного по аналогии с примером 1 стадии А-Б) и 9 мг (0,03 ммоль) трифенилфосфина растворяют в 10 мл изопропанола, продувают азотом и добавляют 5,5 мг (0,0078 ммоль) бис(трифенилфосфин)палладия дихлорид. Затем нагревают до 70°С и выдерживают реакционную смесь при данной температуре 10 часов, охлаждают и упаривают досуха. Полученный продукт разбавляют 10 мл этилацетата, добавляют 0,26 мл (0,183 г, 2,5 ммоль) трет-бутиламина, доводят до кипения, охлаждают и выпавший осадок отфильтровывают. Перекристаллизовывают из смеси ацетонитрил/этанол (7/1). Выход: 0,376 г (68%).546 mg (1.25 mmol) of perindopril pent-2-enyl ester (obtained by analogy with Example 1 of Step A-B) and 9 mg (0.03 mmol) of triphenylphosphine are dissolved in 10 ml of isopropanol, purged with nitrogen and 5.5 is added mg (0.0078 mmol) bis (triphenylphosphine) palladium dichloride. Then it is heated to 70 ° C and the reaction mixture is kept at this temperature for 10 hours, cooled and evaporated to dryness. The resulting product was diluted with 10 ml of ethyl acetate, 0.26 ml (0.183 g, 2.5 mmol) of tert-butylamine was added, brought to a boil, cooled and the precipitate formed was filtered off. Recrystallized from acetonitrile / ethanol (7/1). Yield: 0.376 g (68%).
Пример 6Example 6
554 мг (1,25 ммоль) 3-хлораллилового эфира периндоприла (полученного по аналогии с примером 1 стадии А-Б) и 9 мг (0,03 ммоль) (2-бифенил)дитрет-бутилфосфина растворяют в 10 мл 1,4-диоксана, продувают азотом и добавляют 5,5 мг (0,0078 ммоль) бис(трифенилфосфин)палладия дихлорид. Затем нагревают до 70°С и выдерживают реакционную смесь при данной температуре 10 часов, охлаждают и упаривают досуха. Полученный продукт разбавляют 10 мл этилацетата, добавляют 0,26 мл (0,183 г, 2,5 ммоль) трет-бутиламина, доводят до кипения, охлаждают и выпавший осадок отфильтровывают. Перекристаллизовывают из смеси ацетонитрил/этанол (15/1). Выход: 0,353 г (64%).554 mg (1.25 mmol) of perindopril 3-chlorallyl ether (obtained by analogy with Example 1 of Step A-B) and 9 mg (0.03 mmol) of (2-biphenyl) ditret-butylphosphine are dissolved in 10 ml of 1,4- of dioxane, purged with nitrogen and 5.5 mg (0.0078 mmol) of bis (triphenylphosphine) palladium dichloride are added. Then it is heated to 70 ° C and the reaction mixture is kept at this temperature for 10 hours, cooled and evaporated to dryness. The resulting product was diluted with 10 ml of ethyl acetate, 0.26 ml (0.183 g, 2.5 mmol) of tert-butylamine was added, brought to a boil, cooled and the precipitate formed was filtered off. Recrystallized from acetonitrile / ethanol (15/1). Yield: 0.353 g (64%).
Пример 7Example 7
623 мг (1,25 ммоль) 3-(4-метилфенил)аллилового эфира периндоприла (полученного по аналогии с примером 1 стадии, А-Б) и 9 мг (0,03 ммоль) (2-бифенил)дитрет-бутилфосфина растворяют в 10 мл этилацетата, продувают азотом и добавляют 5,5 мг (0,0078 ммоль) бис(трифенилфосфин)палладия дихлорид. Затем выдерживают реакционную смесь 24 часа и упаривают досуха. Полученный продукт разбавляют 10 мл этилацетата, добавляют 0,26 мл (0,183 г, 2,5 ммоль) трет-бутиламина, доводят до кипения, охлаждают и выпавший осадок отфильтровывают. Перекристаллизовывают из смеси ацетонитрил/этанол (12/1). Выход: 0,259 г (47%).623 mg (1.25 mmol) of 3- (4-methylphenyl) allyl ether of perindopril (obtained by analogy with
Claims (23)
отличающийся тем, что удаление защитной группы из защищенного соединения (IV), в котором R1, R2 и R3 представляют собой водород, алкил, арил или хлор в любой комбинации, а защитная группа представляет собой алкенильную группу, осуществляют путем обработки защищенного соединения (IV) производными палладия с арилфосфинами или бифосфинами в протонных или апротонных растворителях, при этом получают периндоприл (I), который при необходимости обрабатывают основанием, и получают фармацевтически приемлемую соль периндоприла, которую при необходимости перекристаллизовывают.1. A method of producing perindopril (I) and its pharmaceutically acceptable salts from a protected compound
characterized in that the removal of the protective group from the protected compound (IV), in which R 1 , R 2 and R 3 are hydrogen, alkyl, aryl or chlorine in any combination, and the protective group is an alkenyl group, is carried out by processing the protected compound (IV) derivatives of palladium with arylphosphines or biphosphines in protic or aprotic solvents, and perindopril is obtained (I), which, if necessary, is treated with a base, and a pharmaceutically acceptable salt of perindopril is obtained, which if necessary they recrystallize.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2010110456/04A RU2433998C1 (en) | 2010-03-16 | 2010-03-16 | Method of producing perindopril and pharmaceutically acceptable salts thereof |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2010110456/04A RU2433998C1 (en) | 2010-03-16 | 2010-03-16 | Method of producing perindopril and pharmaceutically acceptable salts thereof |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2433998C1 true RU2433998C1 (en) | 2011-11-20 |
Family
ID=45316678
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2010110456/04A RU2433998C1 (en) | 2010-03-16 | 2010-03-16 | Method of producing perindopril and pharmaceutically acceptable salts thereof |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2433998C1 (en) |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1256590A1 (en) * | 2001-07-24 | 2002-11-13 | Les Laboratoires Servier S.A. | Method for synthesis of (2S,3aS,7aS)-1-(S)-alanyl-octahydro-1H-indole-2- carboxylic acid derivatives and use in the synthesis of perindopril |
| EP1367061B1 (en) * | 2003-06-30 | 2006-01-04 | Les Laboratoires Servier | Method for synthesis of perindopril and its pharmaceutically acceptable salts |
| RU2339645C2 (en) * | 2002-11-18 | 2008-11-27 | Сипла Лтд. | Perindopril |
| RU2363695C2 (en) * | 2003-05-08 | 2009-08-10 | Лек Фармасьютиклз Д.Д. | Method for preparation of perindopril with usage of tetramethyl-uronium salts as reagent of coupling reaction |
| WO2010005721A2 (en) * | 2008-06-16 | 2010-01-14 | Bind Biosciences, Inc. | Drug loaded polymeric nanoparticles and methods of making and using same |
-
2010
- 2010-03-16 RU RU2010110456/04A patent/RU2433998C1/en active
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1256590A1 (en) * | 2001-07-24 | 2002-11-13 | Les Laboratoires Servier S.A. | Method for synthesis of (2S,3aS,7aS)-1-(S)-alanyl-octahydro-1H-indole-2- carboxylic acid derivatives and use in the synthesis of perindopril |
| RU2339645C2 (en) * | 2002-11-18 | 2008-11-27 | Сипла Лтд. | Perindopril |
| RU2363695C2 (en) * | 2003-05-08 | 2009-08-10 | Лек Фармасьютиклз Д.Д. | Method for preparation of perindopril with usage of tetramethyl-uronium salts as reagent of coupling reaction |
| EP1367061B1 (en) * | 2003-06-30 | 2006-01-04 | Les Laboratoires Servier | Method for synthesis of perindopril and its pharmaceutically acceptable salts |
| WO2010005721A2 (en) * | 2008-06-16 | 2010-01-14 | Bind Biosciences, Inc. | Drug loaded polymeric nanoparticles and methods of making and using same |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| J. of Organic Chemistry, 74(23), 9010-9026, 2009. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN1059337A (en) | Water-soluble derivatives of paclitaxel | |
| CN106632193A (en) | Preparation method of chrysin amino acid derivative | |
| CN104030981A (en) | Preparation method and intermediate of Ivacaftor | |
| AU2016260693B2 (en) | Process for preparation of nitrogen mustard derivatives | |
| TR201902611T4 (en) | Synthetic pentapeptide production method. | |
| CN103232369B (en) | Preparation method of fmoc chloride glutamic acid-5-tert-butyl ester | |
| CA2986790A1 (en) | Crystalline solid forms of the acetate salt of (1s,3s,4r)-4-((3as,4r,5s,7as)-4-(aminomethyl)-7a-methyl-1-methyleneoctahydro-1h-inden-5-yl)-3-(hydroxymethyl)-4-methylcyclohexanol | |
| JP2019147763A (en) | Manufacturing method of proline amide compound | |
| JP6014912B2 (en) | Process for the production of bendamustine alkyl esters, bendamustine, and their derivatives | |
| TWI383995B (en) | Pseudo proline dipeptides | |
| RU2433998C1 (en) | Method of producing perindopril and pharmaceutically acceptable salts thereof | |
| CN105503947A (en) | Preparation method of phosphonate derivative containing amino acid fragments and antineoplastic application | |
| CN1030658C (en) | Octadecyl(2-(N-methyl-priperidino)-ethyl)-phosphate and process for its preparation | |
| RU2182908C2 (en) | Stereoisomeric indole compounds, method of their synthesis and their using | |
| RU2571417C2 (en) | Method of producing n-substituted 2-amino-4-(hydroxymethylphosphenyl)-2-butenoic acid | |
| KR101247137B1 (en) | Process for the preparation of N-[O-(P-Pivaloyloxybenzenesulfonylamino)-benzoyl]glycin and for the formulation of the lyophilization containing its mononatrium saltㆍ4 hydrate | |
| KR100881890B1 (en) | Method for preparing safogrelate hydrochloride | |
| JP7623802B2 (en) | Biotin and its manufacturing method, and biotin-amine salt manufacturing method | |
| CN107935840B (en) | A kind of 4-hydroxyisophthalic acid derivative and synthetic method | |
| CN107848984A (en) | Nα,Nα,Nα-trialkylhistidine derivatives for the preparation of ergothioneine compounds | |
| CN107513081B (en) | 2,2-Diindole-3-acetylglutamylglucosamine-propane, its synthesis, anti-inflammatory activity and application | |
| EP2731928A1 (en) | Prodrug of an anti-inflammatory active ingredient | |
| JP5267096B2 (en) | N, S-di-tert-butoxycarbonylglutathione fluorescent derivative and method for producing glutathione fluorescent derivative using the same as an intermediate | |
| WO2023006986A1 (en) | Method for preparing and purifying an agent suitable for treating anemia | |
| JP2024150777A (en) | Method for producing prolinamide compound |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD4A | Correction of name of patent owner |