RU2428185C1 - PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR NEURODEGENERATIVE DISEASES OF HYDROGENATED PYRIDO(4,3-b)INDOLE, METHOD FOR PREPARING AND BASED DRUG - Google Patents
PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR NEURODEGENERATIVE DISEASES OF HYDROGENATED PYRIDO(4,3-b)INDOLE, METHOD FOR PREPARING AND BASED DRUG Download PDFInfo
- Publication number
- RU2428185C1 RU2428185C1 RU2009148718/15A RU2009148718A RU2428185C1 RU 2428185 C1 RU2428185 C1 RU 2428185C1 RU 2009148718/15 A RU2009148718/15 A RU 2009148718/15A RU 2009148718 A RU2009148718 A RU 2009148718A RU 2428185 C1 RU2428185 C1 RU 2428185C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- indole
- pyrido
- tetrahydro
- pharmaceutical composition
- methyl
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 26
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 17
- RDMFHRSPDKWERA-UHFFFAOYSA-N 5H-Pyrido[4,3-b]indole Chemical class C1=NC=C2C3=CC=CC=C3NC2=C1 RDMFHRSPDKWERA-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 16
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 title claims abstract description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 title abstract description 12
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title abstract description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 24
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 claims abstract description 13
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims abstract description 8
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims abstract description 8
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims abstract description 8
- 229920000945 Amylopectin Polymers 0.000 claims abstract description 7
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims abstract description 5
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims abstract description 5
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims abstract description 5
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 4
- 102000011632 Caseins Human genes 0.000 claims abstract description 4
- 108010076119 Caseins Proteins 0.000 claims abstract description 4
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 claims abstract description 4
- 229920001612 Hydroxyethyl starch Polymers 0.000 claims abstract description 4
- 108090000942 Lactalbumin Proteins 0.000 claims abstract description 4
- 102000004407 Lactalbumin Human genes 0.000 claims abstract description 4
- 108010058846 Ovalbumin Proteins 0.000 claims abstract description 4
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 claims abstract description 4
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 claims abstract description 4
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims abstract description 4
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims abstract description 4
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 claims abstract description 4
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 claims abstract description 4
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 claims abstract description 4
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 claims abstract description 4
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 claims abstract description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 claims abstract description 4
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 claims abstract description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 claims abstract description 4
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 claims abstract description 4
- 229940050526 hydroxyethylstarch Drugs 0.000 claims abstract description 4
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 4
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 claims abstract description 4
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 claims abstract description 4
- 229940092253 ovalbumin Drugs 0.000 claims abstract description 4
- 239000001814 pectin Substances 0.000 claims abstract description 4
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 claims abstract description 4
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 claims abstract description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims abstract description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 claims abstract description 4
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 claims abstract description 4
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 claims abstract description 4
- 229940080237 sodium caseinate Drugs 0.000 claims abstract description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 4
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims abstract description 3
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 claims abstract description 3
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 claims abstract description 3
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 claims abstract description 3
- 229940032147 starch Drugs 0.000 claims abstract description 3
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 claims abstract description 3
- JNODQFNWMXFMEV-UHFFFAOYSA-N latrepirdine Chemical compound C1N(C)CCC2=C1C1=CC(C)=CC=C1N2CCC1=CC=C(C)N=C1 JNODQFNWMXFMEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- NGNVOGPUTBVHTL-UHFFFAOYSA-N 5-benzyl-2,8-dimethyl-3,4-dihydro-1h-pyrido[4,3-b]indole Chemical compound C1N(C)CCC2=C1C1=CC(C)=CC=C1N2CC1=CC=CC=C1 NGNVOGPUTBVHTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 claims description 6
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 6
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 claims description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 3
- MUZFLDUALLSEBH-UHFFFAOYSA-N 2,8-dimethyl-1,3,4,5-tetrahydropyrido[4,3-b]indole Chemical compound N1C2=CC=C(C)C=C2C2=C1CCN(C)C2 MUZFLDUALLSEBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- TWZCZLLZJDKWFN-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-1,3,4,5-tetrahydropyrido[4,3-b]indole Chemical compound C1CC=2NC3=CC=CC=C3C=2CN1CC1=CC=CC=C1 TWZCZLLZJDKWFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MYUAGMGKBGUWEN-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-1,3,4,5-tetrahydropyrido[4,3-b]indole Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C2=C1CCN(CC)C2 MYUAGMGKBGUWEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FYHWPFXPFFPQRT-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1,3,4,5-tetrahydropyrido[4,3-b]indole Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C2=C1CCN(C)C2 FYHWPFXPFFPQRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UPLUVROGBHSYKI-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-[2-(6-methylpyridin-3-yl)ethyl]-3,4-dihydro-1h-pyrido[4,3-b]indole Chemical compound C1N(C)CCC2=C1C1=CC=CC=C1N2CCC1=CC=C(C)N=C1 UPLUVROGBHSYKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HFILMDDJKHXWEL-UHFFFAOYSA-N 8-bromo-2-methyl-1,3,4,5-tetrahydropyrido[4,3-b]indole Chemical compound N1C2=CC=C(Br)C=C2C2=C1CCN(C)C2 HFILMDDJKHXWEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002086 dextran Drugs 0.000 claims description 2
- UNFUYWDGSFDHCW-UHFFFAOYSA-N monochlorocyclohexane Chemical compound ClC1CCCCC1 UNFUYWDGSFDHCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- JNLTYWDDGFTRSX-UHFFFAOYSA-N prop-1-ene-1,1-diol Chemical group CC=C(O)O JNLTYWDDGFTRSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 15
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 abstract description 2
- -1 dextrane Proteins 0.000 abstract description 2
- HKDZJADXHIXZLF-MXHKJMPZSA-N (1R,3S,5S,6R,8S,10S,11R,13S,15S,16R,18S,20S,21R,23S,25S,26R,28S,30S,31R,33S,35S,36S,37S,38S,39S,40S,41S,42S,43S,44S,45S,46S,47S,48S,49S)-5,15,25,35-tetrakis(hydroxymethyl)-10,20,30-tris(2-hydroxypropoxymethyl)-2,4,7,9,12,14,17,19,22,24,27,29,32,34-tetradecaoxaoctacyclo[31.2.2.23,6.28,11.213,16.218,21.223,26.228,31]nonatetracontane-36,37,38,39,40,41,42,43,44,45,46,47,48,49-tetradecol Chemical compound OC[C@@H]([C@@H]([C@H]([C@@H]1O)O)O[C@@H]2O[C@H]([C@H](O[C@@H]3O[C@@H](CO)[C@@H]([C@H]([C@@H]3O)O)O[C@@H]3O[C@@H](COCC(C)O)[C@@H]([C@H]([C@@H]3O)O)O[C@@H]3O[C@@H](CO)[C@@H]([C@H]([C@@H]3O)O)O[C@@H]3O[C@@H](COCC(C)O)[C@@H]([C@H]([C@@H]3O)O)O3)[C@@H](O)[C@@H]2O)COCC(O)C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]3O[C@H]1CO HKDZJADXHIXZLF-MXHKJMPZSA-N 0.000 abstract 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 abstract 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 23
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 17
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 16
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 10
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 9
- 102000013455 Amyloid beta-Peptides Human genes 0.000 description 8
- 108010090849 Amyloid beta-Peptides Proteins 0.000 description 8
- 230000015654 memory Effects 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 6
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 5
- 230000002887 neurotoxic effect Effects 0.000 description 5
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 4
- 102000004868 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Human genes 0.000 description 4
- 108090001041 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Proteins 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 4
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 4
- 230000034994 death Effects 0.000 description 4
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 4
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 4
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- GTWLIQOLGOZTLF-UHFFFAOYSA-N 2,8-dimethyl-5-[2-(6-methylpyridin-3-yl)ethyl]-3,4-dihydro-1h-pyrido[4,3-b]indole;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1N(C)CCC2=C1C1=CC(C)=CC=C1N2CCC1=CC=C(C)N=C1 GTWLIQOLGOZTLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VOROEQBFPPIACJ-UHFFFAOYSA-N 5-Phosphononorvaline Chemical compound OC(=O)C(N)CCCP(O)(O)=O VOROEQBFPPIACJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 3
- 230000002555 anti-neurodegenerative effect Effects 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 210000002932 cholinergic neuron Anatomy 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000003257 excitatory amino acid Substances 0.000 description 2
- 230000002461 excitatory amino acid Effects 0.000 description 2
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 230000006386 memory function Effects 0.000 description 2
- 206010027175 memory impairment Diseases 0.000 description 2
- 231100000189 neurotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 238000012549 training Methods 0.000 description 2
- CYJQCYXRNNCURD-UHFFFAOYSA-N 2,8-dimethyl-1,3,4,4a,5,9b-hexahydropyrido[4,3-b]indole Chemical compound N1C2=CC=C(C)C=C2C2C1CCN(C)C2 CYJQCYXRNNCURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010001497 Agitation Diseases 0.000 description 1
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 1
- 208000031091 Amnestic disease Diseases 0.000 description 1
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 1
- RZZPDXZPRHQOCG-OJAKKHQRSA-O CDP-choline(1+) Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC[N+](C)(C)C)O[C@H]1N1C(=O)N=C(N)C=C1 RZZPDXZPRHQOCG-OJAKKHQRSA-O 0.000 description 1
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical class OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 241000282560 Macaca mulatta Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 229940127523 NMDA Receptor Antagonists Drugs 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- 108010038807 Oligopeptides Proteins 0.000 description 1
- 102000015636 Oligopeptides Human genes 0.000 description 1
- 208000037273 Pathologic Processes Diseases 0.000 description 1
- PIJVFDBKTWXHHD-UHFFFAOYSA-N Physostigmine Natural products C12=CC(OC(=O)NC)=CC=C2N(C)C2C1(C)CCN2C PIJVFDBKTWXHHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 230000006986 amnesia Effects 0.000 description 1
- DZHSAHHDTRWUTF-SIQRNXPUSA-N amyloid-beta polypeptide 42 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)[C@@H](C)CC)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DZHSAHHDTRWUTF-SIQRNXPUSA-N 0.000 description 1
- 206010002022 amyloidosis Diseases 0.000 description 1
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 210000001638 cerebellum Anatomy 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 229940127243 cholinergic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000544 cholinesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005265 energy consumption Methods 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 208000018879 impaired coordination Diseases 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000006993 memory improvement Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 230000016273 neuron death Effects 0.000 description 1
- 230000001067 neuroprotector Effects 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000013021 overheating Methods 0.000 description 1
- 230000001936 parietal effect Effects 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000009054 pathological process Effects 0.000 description 1
- 229960001697 physostigmine Drugs 0.000 description 1
- PIJVFDBKTWXHHD-HIFRSBDPSA-N physostigmine Chemical compound C12=CC(OC(=O)NC)=CC=C2N(C)[C@@H]2[C@@]1(C)CCN2C PIJVFDBKTWXHHD-HIFRSBDPSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 230000007505 plaque formation Effects 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002360 prefrontal effect Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 239000012439 solid excipient Substances 0.000 description 1
- 230000006886 spatial memory Effects 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000012353 t test Methods 0.000 description 1
- 230000002123 temporal effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Description
Предлагаемая группа изобретений относится к медицине, более конкретно к применению фармацевтических композиций на основе гидрированных пиридо(4,3-b) индолов для лечения нейродегенеративных заболеваний, особенно для улучшения памяти.The proposed group of inventions relates to medicine, more specifically to the use of pharmaceutical compositions based on hydrogenated pyrido (4,3-b) indoles for the treatment of neurodegenerative diseases, especially for improving memory.
Известно, что широкий круг нейрологических заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера (БА), хорея Гентингтона, боковой амиотрофический склероз, а также ишемия мозга, связан с иксайто-токсическим действием нейромедиаторных возбуждающих аминокислот (ВАК) - глутамата и аспартата (Excitatory Amino Acids and Drug Research. Ed. by M.R. Szewczak & N.J. Huib. Alan R. Liss, New York, 1989, p.380; The NMDA Receptor. Eds. Watkins & Collingridge G., 1989, IRL Press.). В соответствии с этим механизмом гипервозбуждение нейронов при длительной активации их N-метил-0-аспартатных (NMDA) рецепторов глутаматом приводит к избыточному входу ионов кальция в клетку, что инициирует целый ряд патологических метаболитических процессов, вызывающих в конечном итоге гибель нервных клеток (Mill S, Neuron, 1990, v.2, p.l49; Saitch et al., Lab Suvest., 1991, v.64, p.596).It is known that a wide range of neurological diseases, such as Alzheimer's disease (AD), Huntington’s chorea, amyotrophic lateral sclerosis, and also cerebral ischemia, are associated with the ixaito-toxic effect of neurotransmitter excitatory amino acids (VAC) - glutamate and aspartate (Excitatory Amino Acids and Drug Research. Ed. By MR Szewczak & NJ Huib. Alan R. Liss, New York, 1989, p. 380; The NMDA Receptor. Eds. Watkins & Collingridge G., 1989, IRL Press.). In accordance with this mechanism, neuronal hyper-excitation during prolonged activation of their N-methyl-0-aspartate (NMDA) receptors by glutamate leads to excessive entry of calcium ions into the cell, which initiates a number of pathological metabolic processes that ultimately cause nerve cell death (Mill S Neuron 1990, v. 2, p. L49; Saitch et al., Lab Suvest., 1991, v. 64, p. 596).
В частности, в случае БА массовая гибель нейронов, как предполагают, осуществляется следующим образом. Нейротоксическим фактором, вызывающим нейродегенеративные процессы в нейронах, является эндогенный олигопептид - бета-амилоид, содержащийся в нейротических бляшках, обильно расположенных на поверхности мозга больных БА (Prelli et al., J. Neurochem., 1988, v.51, p.648; Yankner et al., Science. 1990, v.250, p.279). Как показали исследования последних лет, бета-амилоид существенно усиливает иксайто-токсическое действие глутамата, осуществляемое через систему NMDA-рецепторов (Koh et al., Brain Res., 1990, v.533, p.315; Nattson et al., J. Neurosci., 1992, v.l2, p.376). В результате этого нетоксические в нормальных условиях концентрации медиатора глутамата становятся в условиях развивающегося бета-амилоидоза токсическими для нейронов и вызывают их гибель.In particular, in the case of AD, the mass death of neurons is supposed to be as follows. The neurotoxic factor causing neurodegenerative processes in neurons is an endogenous oligopeptide - amyloid beta, which is found in neurotic plaques abundantly located on the brain surface of patients with AD (Prelli et al., J. Neurochem., 1988, v.51, p.648; Yankner et al., Science. 1990, v. 250, p. 279). Recent studies have shown that amyloid beta significantly enhances the xyxitoxic effect of glutamate via the NMDA receptor system (Koh et al., Brain Res., 1990, v.533, p. 315; Nattson et al., J. Neurosci., 1992, v.l2, p.376). As a result of this, the concentrations of glutamate mediator non-toxic under normal conditions become toxic to neurons under the conditions of developing beta-amyloidosis and cause their death.
В этой связи поиск эффективных антагонистов NMDA-рецепторов мозга, способных препятствовать реализации нейротоксического действия ВАК, считается оригинальным и перспективным подходом к созданию нейропротекторов широкого спектра действия, в том числе препаратов, препятствующих развитию БА и полезных для лечения таких заболеваний, как БА (Maragos W.F. et al., Trends Neurosci., 1987, №10, p.65).In this regard, the search for effective antagonists of NMDA receptors in the brain that can inhibit the neurotoxic effects of VAC is considered an original and promising approach to the creation of broad-spectrum neuroprotectors, including drugs that prevent the development of AD and are useful for the treatment of diseases such as AD (Maragos WF et al., Trends Neurosci., 1987, No. 10, p. 65).
Известным антагонистом NMDA-рецепторов является 2-амино-5-фосфоновалерионовая кислота (АР5) (Evans et al., Brit. J. Pharma col., 1982, v.75, p.65). Основным недостатком соединения АР5 является побочный нейротоксический эффект (нарушение координации движений, седативное действие), проявляющийся в дозах, в которых оно оказывает свое анти-NMDA действие (ЕД50=190 мг/кг) (Григорьев и др. Хим.-фарм. ж., 1988, №3, С.275).A known antagonist of NMDA receptors is 2-amino-5-phosphonovaleric acid (AP5) (Evans et al., Brit. J. Pharma col., 1982, v. 75, p. 65). The main disadvantage of the compound AP5 is a side neurotoxic effect (impaired coordination of movements, sedative effect), which manifests itself in the doses at which it exerts its anti-NMDA effect (ED50 = 190 mg / kg) (Grigoriev et al. Chemical-pharmaceutical. 1988, No. 3, P.275).
Было показано, что димебон проявляет ярко выраженные свойства антагонистов NMDA-рецепторов, позволяющие восстанавливать когнитивные функции и память у животных с моделью болезни Альцгеймера, вызванной хроническим введением холинотоксина AF64A. Крысы с моделью БА, у которых предварительно были поражены холинергические нейроны, после приема димебона в эксперименте условного рефлекса активного избегания показывали значительно лучшие результаты, чем контрольные животные, которые димебон не получали (Bachurin, S., Bukatina, E., Lermontova, N., et al. Ann. N.Y. Acad. Sci. 2001, v.939, р.425). Кроме того, димебон оказывает положительное влияние на больных болезнью Альцгеймера. Современные представления о механизмах патогенеза болезни Альцгеймера (БА) говорят о существовании многочисленных нейротических бляшек на поверхности ряда областей мозга. Находящийся в них белок бета-амилоид (β-амилоид) оказывает нейротоксическое действие и вызывает гибель в первую очередь холинергических нейронов (поэтому холинергические препараты ингибиторы холинестераз - арисепт, физостигмин и другие широко применяются для лечения БА). С гибелью нейронов связывают ухудшение памяти и когнитивных функций и при других нейродегенеративных заболеваниях (Alzheimer Disease and Related Disorders. 1999. Willey. Eds. Iqbal et al., 1-819).It was shown that dimebon exhibits pronounced properties of NMDA receptor antagonists, allowing to restore cognitive function and memory in animals with a model of Alzheimer's disease caused by chronic administration of cholinotoxin AF64A. Rats with a model of AD in which cholinergic neurons were previously affected, after receiving dimebon in the experiment of the conditioned reflex of active avoidance showed significantly better results than control animals that did not receive dimebon (Bachurin, S., Bukatina, E., Lermontova, N. , et al. Ann. NY Acad. Sci. 2001, v. 939, p. 425). In addition, dimebon has a positive effect on patients with Alzheimer's disease. Modern ideas about the mechanisms of the pathogenesis of Alzheimer's disease (AD) indicate the existence of numerous neurotic plaques on the surface of a number of brain regions. The beta-amyloid protein (β-amyloid) located in them has a neurotoxic effect and causes the death of cholinergic neurons in the first place (therefore, cholinergic drugs, cholinesterase inhibitors - arisept, physostigmine and others are widely used for the treatment of AD). Impairment of memory and cognitive function is also associated with neuronal death in other neurodegenerative diseases (Alzheimer Disease and Related Disorders. 1999. Willey. Eds. Iqbal et al., 1-819).
В пилотных клинических исследованиях было показано, что применение димебона в дозе 20 мг три раза в день оказывает улучшение состояния больных БА, имеющих отчетливое нарушение памяти, т.е. восстановление памяти и когнитивных функций (Патент РФ №2106864).In pilot clinical studies, it was shown that the use of dimebon at a dose of 20 mg three times a day improves the condition of AD patients with a distinct memory impairment, i.e. recovery of memory and cognitive functions (RF Patent No. 2106864).
Применение димебона для улучшения когнитивных функций и памяти у мышей показало (Патент РФ №2334514), что димебон обладает дозозависимым свойством с максимально выраженным эффектом в дозе 0,1 мг/кг.The use of dimebon to improve cognitive function and memory in mice showed (RF Patent No. 2334514) that dimebon has a dose-dependent property with the most pronounced effect at a dose of 0.1 mg / kg.
В настоящее время проводится интенсивный поиск и испытание эффективных препаратов для лечения нейродегенеративных заболеваний. Однако в клинической практике такие препараты пока практически отсутствуют.An intensive search and testing of effective drugs for the treatment of neurodegenerative diseases is currently underway. However, in clinical practice, such drugs are practically absent.
Предлагаемое изобретение решает задачу создания лекарственных средств, которые обладали бы высокой терапевтической активностью в малых дозах и не вызывали бы побочных эффектов.The present invention solves the problem of creating drugs that would have high therapeutic activity in small doses and would not cause side effects.
В наших исследованиях неожиданно было обнаружено, что фармацевтическая композиция, состоящая из гидрированного пиридо(4,3-b)индола (Rs), представляющего собой по крайней мере одно соединение, выбранное из группы: цис(±)2,8-диметил-2,3,4,4а,5,9b-гексагидро-1Н-пиридо(4,3-b)индол; 2-этил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо(4,3-b)индол; 2-бензил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо(4,3-b)индол; 2,8-диметил-5-бензил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо(4,3-b)индол; 2,8-диметил-5-[2-(6-метил-3пиридил)этил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо(4,3-b)индола и/или его дигидрохлорид; 2-метил-5-[2-(6-метил-3-пиридил)этил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо(4,3-b)индол; 2-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо(4,3-b)индол; 2,8-диметил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо(4,3-b)индол; 2-метил-8-бром-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо(4,3-b)индол, и полимерного компонента (Rp), выбранного из ряда: альбумин сыворотки крови, альгинат натрия, амилопектин, гидроксиэтилкрахмал, декстран, желатин, казеинат натрия, карбоксиметилцеллюлоза, каррагинан, крахмал, крахмал фосфорилированный, лактальбумин, метилцеллюлоза, овальбумин, пектин, поливинилпирролидон, полигалактуронат натрия, сополимер молочной и гликолевой кислот, циклодекстрин, (2-гидроксипропил)циклодекстрин или их смеси, причем Rs и Rp ассоциированы и входят в состав композиции в следующих соотношениях (масс.части): Rs - 10-60, Rp 40-90, позволяет существенно лучше подавлять нейродегенеративные процессы, вызванные β-амилоидом, а также в 10 раз снизить дозу, доведя ее до значения 0,01 мг/кг, и тем самым на порядок увеличить активность предлагаемой композиции.In our studies, it was unexpectedly discovered that a pharmaceutical composition consisting of hydrogenated pyrido (4,3-b) indole (Rs), representing at least one compound selected from the group: cis (±) 2,8-dimethyl-2 3,4,4a, 5,9b-hexahydro-1H-pyrido (4,3-b) indole; 2-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido (4,3-b) indole; 2-benzyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido (4,3-b) indole; 2,8-dimethyl-5-benzyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido (4,3-b) indole; 2,8-dimethyl-5- [2- (6-methyl-3pyridyl) ethyl] -2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido (4,3-b) indole and / or its dihydrochloride; 2-methyl-5- [2- (6-methyl-3-pyridyl) ethyl] -2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido (4,3-b) indole; 2-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido (4,3-b) indole; 2,8-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido (4,3-b) indole; 2-methyl-8-bromo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido (4,3-b) indole, and a polymer component (Rp) selected from the series: serum albumin, sodium alginate, amylopectin, hydroxyethyl starch, dextran, gelatin, sodium caseinate, carboxymethyl cellulose, carrageenan, starch, phosphorylated starch, lactalbumin, methyl cellulose, ovalbumin, pectin, polyvinyl pyrrolidone, sodium polygalacturonate, lactic cyclohexyl hydrochloride, hydroxymethyl, glycol-hydroxypropylene, 2-hydroxymethyl glycol hydrochloride, hydroxymethyl, hydroxymethyl, glycol, hydroxy-hydroxypropylene Rs and Rp are associated and are included in the composition in the wake in the ratios (mass parts): Rs - 10-60, Rp 40-90, it can significantly better suppress neurodegenerative processes caused by β-amyloid, and also reduce the dose by 10 times, bringing it to a value of 0.01 mg / kg, and thereby increase the activity of the proposed composition by an order of magnitude.
Технический результат, таким образом, заключается в снижении дозы и увеличении активности заявляемой композиции для лечения нейродегенеративных заболеваний.The technical result, therefore, is to reduce the dose and increase the activity of the claimed composition for the treatment of neurodegenerative diseases.
Еще одним аспектом изобретения является способ получения заявляемой фармацевтической композиции, заключающийся в том, что компоненты Rs и Rp растворяют в общем растворителе, выдерживают при температуре от -40 до +50°С в течение от 0,5 до 8 ч и высушивают любыми известными методами, например упариванием, распылительной сушкой или лиофильной сушкой, что определяется свойствами (в частности, термостойкостью) конкретного гидрированного пиридо(4,3-b)индола (Rs) и полимерного компонента (Rp), а также летучестью используемого растворителя и, наконец, экономическими параметрами выбранного метода сушки.Another aspect of the invention is a method for producing the claimed pharmaceutical composition, which consists in the fact that the components Rs and Rp are dissolved in a common solvent, kept at a temperature of from -40 to + 50 ° C for from 0.5 to 8 hours and dried by any known methods for example by evaporation, spray drying or freeze drying, which is determined by the properties (in particular, heat resistance) of a particular hydrogenated pyrido (4,3-b) indole (Rs) and polymer component (Rp), as well as the volatility of the solvent used and, finally, eco-friendly chemical parameters of the selected drying method.
Замораживание образца перед лиофильным высушиванием ниже -40°С не имеет технической целесообразности из-за излишних энергозатрат, так же как и нагревание свыше +50°С. Причем, в последнем случае, перегревание может явиться причиной термической деструкции компонентов фармацевтической композиции. Экспериментальным путем было установлено, что временной интервал инкубации смеси в течение 0,5-8 часов при указанных температурах является необходимым и достаточным для переведения компонентов Rs и Rp в ассоциированную форму..Freezing a sample before freeze drying below -40 ° C is not technically feasible due to excessive energy consumption, as well as heating above + 50 ° C. Moreover, in the latter case, overheating can cause thermal degradation of the components of the pharmaceutical composition. It was experimentally established that the time interval of incubation of the mixture for 0.5-8 hours at the indicated temperatures is necessary and sufficient to convert the components Rs and Rp into the associated form ..
Метод ИК-спектроскопии подтвердил получение фармацевтической композиции заявляемого состава, в которой Rs и Rp ассоциированы, что и приводит к появлению нового неожиданного эффекта этой композиции, указанного выше.The method of IR spectroscopy confirmed the receipt of a pharmaceutical composition of the claimed composition, in which Rs and Rp are associated, which leads to the emergence of a new unexpected effect of the composition indicated above.
Следующим аспектом изобретения является фармакологическое средство для лечения нейродегенеративных заболеваний, содержащее активное начало и фармацевтически приемлемый наполнитель, в котором в качестве активного начала содержится эффективное количество заявляемой фармацевтической композиции.A further aspect of the invention is a pharmacological agent for treating neurodegenerative diseases, comprising an active principle and a pharmaceutically acceptable excipient, in which an effective amount of the claimed pharmaceutical composition is contained as an active principle.
Фармакологическое средство согласно изобретению приготавливается с помощью общепринятых в данной области техники приемов и включает фармакологически эффективное количество активного агента, представляющего фармацевтическую композицию (называемую далее "активное начало"), составляющее обычно от 1 до 50 вес.% или от 1 мг до 50 мг в дозируемой форме, которая представляет собой таблетку, пилюлю, капсулу, драже или суппозиторий, в сочетании с одной или более фармацевтически приемлемыми вспомогательными добавками, такими как разбавители, связующие, разрыхляющие агенты, адсорбенты, ароматизирующие вещества, вкусовые агенты. В соответствии с известными методами фармакологическое средство может быть представлено различными жидкими или твердыми лекарственными формами.The pharmacological agent according to the invention is prepared using techniques generally accepted in the art and includes a pharmacologically effective amount of an active agent representing the pharmaceutical composition (hereinafter referred to as the "active principle"), usually comprising from 1 to 50 wt.% Or from 1 mg to 50 mg per dosage form, which is a tablet, pill, capsule, dragee or suppository, in combination with one or more pharmaceutically acceptable adjuvants, such as diluents, a binder Suitable, disintegrating agents, adsorbents, fragrances, flavoring agents. In accordance with known methods, the pharmacological agent may be presented in various liquid or solid dosage forms.
Примеры твердых лекарственных форм, принимаемых энтерально, включают, например, порошки, таблетки, капсулы, драже, суппозитории. Примеры жидких лекарственных форм, принимаемых парентерально, включают растворы, эмульсии или суспензии.Examples of enteral solid dosage forms include, for example, powders, tablets, capsules, dragees, suppositories. Examples of parenteral liquid dosage forms include solutions, emulsions or suspensions.
Фармакологическое средство, как правило, получают с помощью стандартных процедур, предусматривающих смешение активного начала с жидким или тонко измельченным твердым наполнителем.A pharmacological agent is usually obtained using standard procedures involving the mixing of the active principle with a liquid or finely divided solid excipient.
В таблице 1 приведены результаты in vitro экспериментов по определению зависимости средней выживаемости нейронов (% от контроля) от использования гидрированных пиридо(4,3-b)индолов, полимерных компонентов, состава композиции, способа ее получения.Table 1 shows the results of in vitro experiments to determine the dependence of the average survival of neurons (% of control) on the use of hydrogenated pyrido (4,3-b) indoles, polymer components, composition, method for its preparation.
В таблице 2 приведены результаты in vitro экспериментов по определению зависимости средней выживаемости нейронов (% от контроля) от состава композиции и способа ее получения на примере композиции, состоящей из 2,8-диметил-5-бензил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо(4,3-b)индола и амилопектина (образец №20).Table 2 shows the results of in vitro experiments to determine the dependence of the average survival of neurons (% of control) on the composition of the composition and the method for its preparation using the example of a composition consisting of 2,8-dimethyl-5-benzyl-2,3,4,5- tetrahydro-1H-pyrido (4,3-b) indole and amylopectin (sample No. 20).
В таблице 3 приведены результаты in vitro экспериментов по влиянию фармацевтических композиций на основе дигидрохлорида 2,8-диметил-5-[2-(6-метил-3пиридил)этил]-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо(4,3-b)индола на способность животных обследовать объект в известной и новой локализации (процент времени обследования объекта).Table 3 shows the results of in vitro experiments on the effect of pharmaceutical compositions based on dihydrochloride 2,8-dimethyl-5- [2- (6-methyl-3pyridyl) ethyl] -2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido ( 4,3-b) indole on the ability of animals to examine an object in a known and new location (percentage of time an object is examined).
Возможность осуществления изобретения с реализацией заявляемого назначения подтверждается, но не исчерпывается следующими примерами.The possibility of carrying out the invention with the implementation of the claimed purpose is confirmed, but not limited to the following examples.
Пример 1. Получение фармацевтической композиции.Example 1. Obtaining a pharmaceutical composition.
47 массовых частей дигидрохлорида 2,8-диметил-5-[2-(6-метил-3пиридил)этил]-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо(4,3-b)индола и 53 массовых части поливинилпирролидона растворяют в 450 массовых частях воды. Выдерживают при +25°С в течение 5 часов, затем высушивают с помощью распылительной сушки (образец №21 в таблице 1). Проведение процесса указанным способом позволяет получить фармацевтическую композицию, в которой Rs и Rp ассоциированы, что подтверждается методом ИК-спектроскопии.47 parts by weight of 2,8-dimethyl-5- [2- (6-methyl-3-pyridyl) ethyl] -2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido (4,3-b) indole dihydrochloride and 53 parts by weight polyvinylpyrrolidone is dissolved in 450 parts by weight of water. It is kept at + 25 ° C for 5 hours, then dried by spray drying (sample No. 21 in table 1). The process in this way allows you to get a pharmaceutical composition in which Rs and Rp are associated, which is confirmed by IR spectroscopy.
Аналогично были получены следующие композиции, составы и условия получения которых приведены в таблице 1, гдеSimilarly, the following compositions were obtained, the compositions and conditions for which are shown in table 1, where
RsRs
I - цис(±)2,8-диметил-2,3,4,4а,5,9b-гексагидро-1H-пиридо(4,3-b)индолI - cis (±) 2,8-dimethyl-2,3,4,4a, 5,9b-hexahydro-1H-pyrido (4,3-b) indole
II - 2-этил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо(4,3-b)индолII - 2-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido (4,3-b) indole
III - 2-бензил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо(4,3-b)индолIII - 2-benzyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido (4,3-b) indole
IV - 2,8-диметил-5-бензил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо(4,3-b)индолIV - 2,8-dimethyl-5-benzyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido (4,3-b) indole
V - 2,8-диметил-5-[2-(6-метил-3пиридил)этил]-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо(4,3-b)индолV - 2,8-dimethyl-5- [2- (6-methyl-3pyridyl) ethyl] -2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido (4,3-b) indole
VI - дигидрохлорид 2,8-диметил-5-[2-(6-метил-3пиридил)этил]-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо(4,3-b)индолаVI - 2,8-dimethyl-5- [2- (6-methyl-3pyridyl) ethyl] -2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido (4,3-b) indole dihydrochloride
VII - 2-метил-5-[2-(6-метил-3-пиридил)этил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо(4,3-b)индолVII - 2-methyl-5- [2- (6-methyl-3-pyridyl) ethyl] -2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido (4,3-b) indole
VIII - 2-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо(4,3-b)индолVIII - 2-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido (4,3-b) indole
IX - 2,8-диметил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо(4,3-b)индолIX - 2,8-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido (4,3-b) indole
X - 2-метил-8-бром-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо(4,3-b)индолX - 2-methyl-8-bromo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido (4,3-b) indole
RpRp
A - альбумин сыворотки кровиA - serum albumin
B - альгинат натрияB - sodium alginate
C - амилопектинC - amylopectin
D - гидроксиэтилкрахмалD - hydroxyethyl starch
E - декстранE - Dextran
F - желатинF - Gelatin
G - казеинат натрияG - sodium caseinate
H - карбоксиметилцеллюлозаH - carboxymethyl cellulose
J - каррагинанJ - Carrageenan
K - крахмалK - starch
L - крахмал фосфорилированныйL - phosphorylated starch
M - лактальбуминM - lactalbumin
N - метилцеллюлозаN - methyl cellulose
O - овальбуминO - Ovalbumin
P - пектинP - pectin
Q - поливинилпирролидонQ - polyvinylpyrrolidone
R - полигалактуронат натрияR - sodium polygalacturonate
S - сополимер молочной и гликолевой кислотS - copolymer of lactic and glycolic acids
T - циклодекстринT - cyclodextrin
U - (2-гидроксипропил)циклодекстринU - (2-hydroxypropyl) cyclodextrin
W - смесьW - mixture
**Способ высушивания:** Drying method:
ЛФ - лиофилизация (сублимационная сушка)LF - lyophilization (freeze-drying)
РС - распылительная сушкаRS - spray drying
УП - упаривание.UP - evaporation.
Пример 2. In vitro определение способности ингибировать токсическое действие β-амилоида на нейроны.Example 2. In vitro determination of the ability to inhibit the toxic effect of β-amyloid on neurons.
Основную роль в развитии патологического процесса при болезни Альцгеймера отводят избыточному накоплению на поверхности ряда областей мозга пептида β-амилоида с образованием бляшек. Соответственно вещества, способные предотвращать избыточное накопление β-амилоида, могут рассматриваться как эффективные средства для лечения болезни Альцгеймера.The main role in the development of the pathological process in Alzheimer's is assigned to excessive accumulation of β-amyloid peptide on the surface of a number of brain regions with the formation of plaques. Accordingly, substances capable of preventing the excessive accumulation of β-amyloid can be considered as effective agents for the treatment of Alzheimer's disease.
Процесс нейродегенерации, вызываемый синтетическим нейротоксическим фрагментом β-амилоида (Аβ25-35), оценивали на культуре клеток-зерен мозжечка крыс. Аβ25-35 в концентрации 25 мкМ вызывает гибель 45% (выживаемость 55%) нейронов. Результаты применения Аβ25-35 совместно с гидрированными пиридо(4,3-b)индолами (Rs) и фармацевтическими композициями на их основе (для установления их антинейродегенеративной активности) приведены в таблице 1. Используются эквимолярные концентрации Rs (25 мкМ). Как видно из таблицы, гидрированные пиридо(4,3-b)индолы способны увеличивать выживаемость нейронов на 20-31%. Однако те же самые Rs в составе фармацевтических композиций еще больше увеличивают выживаемость нейронов, доводя ее в некоторых случаях до 100%. Применение просто полимеров (Таблица 1, образец №34 и 35) не приводит к увеличению выживаемости нейронов, т.е. они не обладают антинейродегенеративной активностью.The process of neurodegeneration caused by a synthetic neurotoxic fragment of β-amyloid (Aβ 25-35 ) was evaluated on a culture of rat cerebellum grain cells. Aβ 25-35 at a concentration of 25 μM causes the death of 45% (survival rate 55%) of neurons. The results of the use of Aβ 25-35 together with hydrogenated pyrido (4,3-b) indoles (Rs) and pharmaceutical compositions based on them (to establish their antineurodegenerative activity) are shown in Table 1. Equimolar concentrations of Rs (25 μM) are used. As can be seen from the table, hydrogenated pyrido (4,3-b) indoles are able to increase the survival of neurons by 20-31%. However, the same Rs in the pharmaceutical compositions further increase the survival of neurons, bringing it in some cases to 100%. The use of simple polymers (Table 1, sample No. 34 and 35) does not increase the survival of neurons, i.e. they do not have antineurodegenerative activity.
В таблице 2 приведены результаты in vitro экспериментов по определению зависимости средней выживаемости нейронов (% от контроля) от состава композиции и способа ее получения на примере композиции, состоящей из 2,8-диметил-5-бензил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо(4,3-b)индола и амилопектина. Как видно из приведенной таблицы, снижение количества Rs в композиции ниже заявляемых пределов приводит к исчезновению антинейродегенеративной активности (средняя выживаемость нейронов сохраняется на уровне, достигаемом при использовании только 2,8-диметил-5-бензил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо(4,3-b)индола). К такому же результату приводит и увеличение количества Rs выше заявляемых приделов и соответственно снижение количества Rp. Таким образом, выход состава за заявляемые пределы, как и получение композиции простым смешением компонентов, не приводит к увеличению выживаемости нейронов.Table 2 shows the results of in vitro experiments to determine the dependence of the average survival of neurons (% of control) on the composition of the composition and the method for its preparation using the example of a composition consisting of 2,8-dimethyl-5-benzyl-2,3,4,5- tetrahydro-1H-pyrido (4,3-b) indole and amylopectin. As can be seen from the table, a decrease in the number of Rs in the composition below the claimed limits leads to the disappearance of antineurodegenerative activity (the average survival of neurons remains at the level achieved using only 2,8-dimethyl-5-benzyl-2,3,4,5-tetrahydro -1H-pyrido (4,3-b) indole). The same result leads to an increase in the number of Rs above the claimed aisles and, accordingly, a decrease in the number of Rp. Thus, going beyond the declared limits, as well as obtaining the composition by simple mixing of the components, does not lead to an increase in the survival of neurons.
Пример 3. Влияние фармацевтических композиций на основе дигидрохлорида 2,8-диметил-5-[2-(6-метил-3пиридил)этил]-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо(4,3-b)индола (димебон) на способность животных обследовать объект в известной и новой локализации.Example 3. The effect of pharmaceutical compositions based on dihydrochloride 2,8-dimethyl-5- [2- (6-methyl-3pyridyl) ethyl] -2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido (4,3-b) indole (dimebon) on the ability of animals to examine an object in a known and new location.
Одним из проявлений нейродегенеративных процессов является ухудшение памяти, как в случае, к примеру, с болезнью Альцгеймера. Таким образом, если вещество (или фармацевтическая композиция на его основе) обладает свойством улучшать память, значит, оно в той или иной степени активно в терапии дегенеративных процессов в нервной системе.One of the manifestations of neurodegenerative processes is memory impairment, as is the case, for example, with Alzheimer's disease. Thus, if a substance (or a pharmaceutical composition based on it) has the property of improving memory, then it is more or less active in the treatment of degenerative processes in the nervous system.
Поведенческий эксперимент с целью выявления способности димебона (дигидрохлорид 2,8-диметил-5-[2-(6-метил-3пиридил)этил]-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо(4,3-b)индола), а также фармацевтических композиций на его основе к улучшению памяти.Behavioral experiment to determine the ability of dimebon (2,8-dimethyl-5- [2- (6-methyl-3pyridyl) ethyl] -2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido dihydrochloride (4,3-b) indole), as well as pharmaceutical compositions based on it to improve memory.
Для исследования действия фармацевтических композиций на память животных, у которых предварительно не производилось разрушение нейронов, был использован тест узнавания новой локализации известного объекта ("Object location memory test" (D. Gaffan, Amnesia for complex naturalistic scenes and for objects following fornix transaction in the Rhesus monkey. Eur. J. Neurosci. 4 (1992), pp.381-388, B. Kolb, K. Buhrmann, R. McDonald and R. Sutherland, Dissociation of the medial prefrontal, posterior parietal, and posterior temporal cortex for spatial navigation and recognition memory in the rat. Cereb. Cortex 6 (1994), pp.664-680, T.Steckler, W.H.I.M. Drinkenburgh, A. Sahgal and J.P. Aggleton, Recognition memory in rats. I. Concepts and classification. Prog. Neurobiol. 54 (1998), pp.289-311).To study the effect of pharmaceutical compositions on the memory of animals that had not previously destroyed neurons, we used a test to recognize the new localization of a known object ("D. location Gaffan, Amnesia for complex naturalistic scenes and for objects following fornix transaction in the Rhesus monkey. Eur. J. Neurosci. 4 (1992), pp. 381-388, B. Kolb, K. Buhrmann, R. McDonald and R. Sutherland, Dissociation of the medial prefrontal, posterior parietal, and posterior temporal cortex for spatial navigation and recognition memory in the rat. Cereb. Cortex 6 (1994), pp. 664-680, T. Steckler, WHIM Drinkenburgh, A. Sahgal and JP Aggleton, Recognition memory in rats. I. Concepts and classification. Prog. Neurobiol. 54 (1998), pp. 289-311).
Эксперименты проводились на мышах, самцах линии C57BL/6. Перед проведением опытов животные были помещены в двухнедельный карантин. Мыши содержались в стандартных условиях вивария в свободном доступе к пище и воде, при 12-часовом (8:00-20:00) световом цикле. На момент выполнения эксперимента масса тела мышей составляла 22-24 г. Экспериментальные группы, одной из которых была группа контрольных животных, состояли из 10 особей.The experiments were conducted on mice, males of the C57BL / 6 line. Before the experiments, animals were quarantined for two weeks. The mice were kept under standard vivarium conditions with free access to food and water, with a 12-hour (8: 00-20: 00) light cycle. At the time of the experiment, the body weight of the mice was 22-24 g. The experimental groups, one of which was a group of control animals, consisted of 10 individuals.
Экспериментальная установка представляет собой камеру наблюдения, изготовленную из непрозрачного органического стекла белого цвета с размером 48×38×30 см. В качестве объектов обследования использовали стеклянные флаконы коричневого цвета диаметром 2,7 см и высотой 5,5 см. За 2 мин до помещения животного в камеру объекты протирали 85% спиртом. Животных всегда помещали в центр камеры. Исследуемые образцы растворяли в дистиллированной воде, из расчета 0,1 мл раствора на 10 г массы тела животного и вводили в дозе 0,01 мг/кг, внутрижелудочно.The experimental setup is a surveillance camera made of white opaque organic glass with a size of 48 × 38 × 30 cm. Brown glass vials with a diameter of 2.7 cm and a height of 5.5 cm were used as objects for examination. 2 min before placing the animal objects were rubbed into the chamber with 85% alcohol. Animals were always placed in the center of the chamber. The test samples were dissolved in distilled water, at the rate of 0.1 ml of solution per 10 g of body weight of the animal and introduced at a dose of 0.01 mg / kg, intragastrically.
Порядок проведения экспериментаThe order of the experiment
Ознакомление с поведенческой камеройIntroducing the Behavioral Camera
В первый день мышей приносили в исследовательскую комнату и акклиматизировали в течение 20-30 мин. После этого каждое животное помещали на 10 мин в пустую, предварительно обработанную спиртом, поведенческую камеру для ознакомления. Затем животное сажали в клетку и уносили в виварий.On the first day, the mice were brought to the research room and acclimatized for 20-30 minutes. After that, each animal was placed for 10 min in an empty, pre-treated with alcohol, behavioral chamber for review. Then the animal was put in a cage and carried to the vivarium.
ТренировкаWorkout
На следующий день этих же мышей приносили в исследовательскую комнату, 20-30 мин акклиматизировали и затем вводили внутрижелудочно раствор исследуемого вещества. Через 1 час после введения вещества животное помещали в поведенческую камеру, на дно которой ставили по диагонали на расстоянии 14,5 см от углов два одинаковых объекта (стеклянные флаконы) для узнавания. Длительность тренировки каждого животного 15 мин. Через 15 минут сажали в клетку и возвращали в виварий.The next day, the same mice were brought to the research room, acclimatized for 20-30 minutes, and then the test substance solution was administered intragastrically. 1 hour after the introduction of the substance, the animal was placed in a behavioral chamber, on the bottom of which two identical objects (glass bottles) were placed diagonally at a distance of 14.5 cm from the corners (glass bottles) for recognition. The duration of the training of each animal is 15 minutes After 15 minutes, they were put in a cage and returned to the vivarium.
ТестированиеTesting
Тестирование проводили через 48 часов после тренировки. Для этого после акклиматизации животное помещали на 1 мин в камеру для повторного ознакомления. Через минуту его убирали и на дно камеры ставили один объект в известной для животного локализации, а другой - в новой. С помощью двух электронных секундомеров регистрировали, с точностью до 0,1 секунды, время обследования отдельно каждого объекта в течение 10 мин. За поведением животных наблюдали через зеркало. В качестве положительной реакции обследования объекта считали целенаправленное приближение носа животного к объекту на расстояние 2 см или непосредственное касание объекта носом.Testing was performed 48 hours after training. For this, after acclimatization, the animal was placed for 1 min in the chamber for re-familiarization. After a minute, it was removed and one object was placed at the bottom of the chamber in a location known to the animal, and the other in a new one. Using two electronic stopwatch, the time of examination of each object separately for 10 minutes was recorded, with an accuracy of 0.1 second. The behavior of animals was observed through a mirror. As a positive reaction for examining the object, a targeted approach of the animal’s nose to the object at a distance of 2 cm or direct touching of the object with the nose was considered.
Статистическая обработка результатовStatistical processing of results
В связи с тем, что в данном тесте наблюдаются значительные колебания времени обследования объектов между животными, мы вычисляли процент времени обследования для каждой мыши по формуле tНл/(tИл+tНл)×100, где tНл - время обследования новой локализации и tИл - время обследования старой локализациии. За 100% принимали общее время, затраченное на обследование двух объектов. Дальнейшую обработку результатов проводили по методу Стьюдента с использованием t-теста.Due to the fact that in this test there are significant fluctuations in the time of examination of objects between animals, we calculated the percentage of examination time for each mouse using the formula tНл / (tИл + tНл) × 100, where tНл is the time of examination of the new localization and tIl is the time of examination old localization. For 100%, the total time spent on examining two objects was taken. Further processing of the results was carried out according to the student method using the t-test.
Результатыresults
Мнемотропный эффект оценивался по увеличению процента времени обследования объекта в новом положении относительно времени обследования старой локализации объекта. Такая реакция демонстрирует процесс запоминания старой обстановки (C.Messier, Object recognition in mice: improvement of memory by glucose. Neurobiol. Learn. Mem. 67 (1997), pp.172-175). Полученные данные указывают на улучшение пространственной памяти у мышей (Таблица 3) как в случае использования димебона, так и композиций на его основе, полученных согласно изобретению.The mnemotropic effect was evaluated by increasing the percentage of time the object was examined in a new position relative to the time of the examination of the old object location. This reaction demonstrates the process of remembering the old environment (C. Messier, Object recognition in mice: improvement of memory by glucose. Neurobiol. Learn. Mem. 67 (1997), pp. 172-175). The data obtained indicate an improvement in spatial memory in mice (table 3) both in the case of using dimebon, and compositions based on it, obtained according to the invention.
Из таблицы видно, что животные из контрольной группы, которым не вводились ни димебон, ни исследуемые фармацевтические композиции, затрачивали на обследование объекта в известной локализации 49±2,5% времени и в новой локализации 52±3%. Столь небольшая разница в значениях указывает на то, что животные воспринимают оба объекта как новые, т.е. не происходило запоминания животным известной локализации одного объекта. Применение димебона и фармацевтических композиций на его основе привело к тому, что животные затрачивали на обследование объекта в известной локализации на 35-40% меньше, чем в новой. Однако для достижения одинакового эффекта доза димебона должна была быть в 10 раз больше, чем у композиций на его основе, полученных согласно изобретению.The table shows that the animals from the control group, which were not administered neither dimebon, nor the studied pharmaceutical compositions, spent 49 ± 2.5% of the time and 52 ± 3% in the new location examining the object. Such a small difference in values indicates that animals perceive both objects as new, i.e. animals did not remember the known localization of one object. The use of dimebon and pharmaceutical compositions based on it led to the fact that the animals spent on the examination of the object in a known location by 35-40% less than in the new one. However, to achieve the same effect, the dose of dimebon should be 10 times greater than that of the compositions based on it obtained according to the invention.
При исследовании острой токсичности фармацевтических композиций на его основе гидрированных пиридо(4,3-b)индолов (Rs) и полимерных компонентов (Rp), согласно изобретению установлено, что ЛД50 для мышей при внутрижелудочном введении составляет более 1000 мг/кг, т.е. находится на уровне разрешенного к применению в качестве лекарственного средства димебона.When studying the acute toxicity of pharmaceutical compositions based on hydrogenated pyrido (4,3-b) indoles (Rs) and polymer components (Rp), according to the invention, it was found that the LD 50 for mice with intragastric administration is more than 1000 mg / kg, t. e. is at the level of dimebon approved for use as a medicine.
Таким образом, предлагаемое изобретение позволит применять для лечения нейродегенеративных заболеваний новые фармакологические средства, обладающие повышенной терапевтической активностью при существенно более низких дозах.Thus, the present invention will allow the use of new pharmacological agents with increased therapeutic activity at significantly lower doses for the treatment of neurodegenerative diseases.
Claims (3)
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2009148718/15A RU2428185C1 (en) | 2009-12-29 | 2009-12-29 | PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR NEURODEGENERATIVE DISEASES OF HYDROGENATED PYRIDO(4,3-b)INDOLE, METHOD FOR PREPARING AND BASED DRUG |
| PCT/RU2010/000768 WO2011084086A2 (en) | 2009-12-29 | 2010-12-21 | Pharmaceutical composition for treating neurodegenerative diseases containing hydrated pyrido(4,3-b)indole, method for producing same and pharmaceutical means containing same |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2009148718/15A RU2428185C1 (en) | 2009-12-29 | 2009-12-29 | PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR NEURODEGENERATIVE DISEASES OF HYDROGENATED PYRIDO(4,3-b)INDOLE, METHOD FOR PREPARING AND BASED DRUG |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2009148718A RU2009148718A (en) | 2011-07-10 |
| RU2428185C1 true RU2428185C1 (en) | 2011-09-10 |
Family
ID=44306001
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2009148718/15A RU2428185C1 (en) | 2009-12-29 | 2009-12-29 | PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR NEURODEGENERATIVE DISEASES OF HYDROGENATED PYRIDO(4,3-b)INDOLE, METHOD FOR PREPARING AND BASED DRUG |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2428185C1 (en) |
| WO (1) | WO2011084086A2 (en) |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2100417C1 (en) * | 1996-02-20 | 1997-12-27 | Антон Львович Хохлов | Feedstock composition for producing briquetted fuel |
| RU2106864C1 (en) * | 1995-10-23 | 1998-03-20 | Николай Серафимович Зефиров | New approach to treatment of alzheimer's disease |
| RU2334514C1 (en) * | 2006-12-01 | 2008-09-27 | Институт физиологически активных веществ Российской Академии наук | REMEDY FOR IMPROVEMENT OF COGNITIVE FUNCTIONS AND MEMORY BASED ON HYDRATED PYRIDO (4,3-b) INDOLES (VERSIONS), PHARMACOLOGICAL REMEDY BASED THEREON AND METHOD OF APPLICATION THEREOF |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2338533C1 (en) * | 2007-06-28 | 2008-11-20 | Сергей Олегович Бачурин | AGENT POSSESSING ANXIOLYTHIC ACTION, ON BASIS OF HYDROGENATED PYRIDO (4,3-b) INDOLES (VERSIONS), PHARMACOLOGICAL AGENT ON ITS BASIS AND WAY OF ITS APPLICATION |
-
2009
- 2009-12-29 RU RU2009148718/15A patent/RU2428185C1/en active
-
2010
- 2010-12-21 WO PCT/RU2010/000768 patent/WO2011084086A2/en active Application Filing
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2106864C1 (en) * | 1995-10-23 | 1998-03-20 | Николай Серафимович Зефиров | New approach to treatment of alzheimer's disease |
| RU2100417C1 (en) * | 1996-02-20 | 1997-12-27 | Антон Львович Хохлов | Feedstock composition for producing briquetted fuel |
| RU2334514C1 (en) * | 2006-12-01 | 2008-09-27 | Институт физиологически активных веществ Российской Академии наук | REMEDY FOR IMPROVEMENT OF COGNITIVE FUNCTIONS AND MEMORY BASED ON HYDRATED PYRIDO (4,3-b) INDOLES (VERSIONS), PHARMACOLOGICAL REMEDY BASED THEREON AND METHOD OF APPLICATION THEREOF |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| БЕЛИКОВ В.Г. Фармацевтическая химия в двух частях, 1 Общая фармацевтическая химия. - М. «Высшая школа» 1993, стр.43-47 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2009148718A (en) | 2011-07-10 |
| WO2011084086A2 (en) | 2011-07-14 |
| WO2011084086A3 (en) | 2011-09-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP3964503B1 (en) | A crystalline form of a magl inhibitor | |
| RU2106864C1 (en) | New approach to treatment of alzheimer's disease | |
| CN101406470A (en) | Use of heterocyclic ring derivative of pyridine and pharmaceutical composition containing the same | |
| WO2013120040A1 (en) | Targeted pathway inhibition to improve muscle structure, function and activity in muscular dystrophy | |
| KR101869185B1 (en) | Glyt1 inhibitors for use in the treatment of hematological disorders | |
| US11160776B2 (en) | Compositions and methods for neuroprotection and treatment of neurodegeneration | |
| EP1937252B1 (en) | Compositions for stimulating neurogenesis and inhibiting neuronal degeneration | |
| AU2017249218B2 (en) | Chiral peptides | |
| CA3050700A1 (en) | Use of pridopidine for the treatment of fragile x syndrome | |
| KR20180102590A (en) | CFTR modulators and methods for their use | |
| CN113365614A (en) | SPAK kinase inhibitors as neuroprotective agents | |
| Cao et al. | Intraocular delivery of ZIF-90-RhB-GW2580 nanoparticles prevents the progression of photoreceptor degeneration | |
| KR20120099215A (en) | Methods and pharmaceutical compositions for treating down syndrome | |
| RU2428185C1 (en) | PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR NEURODEGENERATIVE DISEASES OF HYDROGENATED PYRIDO(4,3-b)INDOLE, METHOD FOR PREPARING AND BASED DRUG | |
| CN104968337A (en) | Formulation comprising benzothiazolone compound | |
| RU2258506C2 (en) | Medicinal agents used for prophylaxis and treatment of neurodegenerative diseases | |
| CA3125893C (en) | Low dose pridopidine for parkinson's disease and other diseases associated with parkinsonism | |
| CN116134038A (en) | IRAK4 Inhibitors and Their Topical Uses | |
| CN104936584B (en) | Composition for the prevention and treatment of behavior, spirit and cognitive disorder | |
| KR100574378B1 (en) | Use of 2-amino-6-trifluoromethoxy-benzothiazole for the prevention or treatment of cerebellar dysfunction | |
| KR20250047225A (en) | Oral dosage form of elagglusib | |
| US20100120738A1 (en) | Anti-apoptotic benzodiazepine receptor ligand inhibitors | |
| JP6851318B2 (en) | Pyrazole derivative crystals | |
| CA3220429A1 (en) | Methods and compositions for lipid formulation of lipophilic small molecule therapies of the heterocyclic type | |
| WO2022043465A1 (en) | Inhibitors of no production |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD4A | Correction of name of patent owner | ||
| QA4A | Patent open for licensing |
Effective date: 20160405 |