+

RU2473364C2 - Method of treating tick-borne encephalitis - Google Patents

Method of treating tick-borne encephalitis Download PDF

Info

Publication number
RU2473364C2
RU2473364C2 RU2011104926/15A RU2011104926A RU2473364C2 RU 2473364 C2 RU2473364 C2 RU 2473364C2 RU 2011104926/15 A RU2011104926/15 A RU 2011104926/15A RU 2011104926 A RU2011104926 A RU 2011104926A RU 2473364 C2 RU2473364 C2 RU 2473364C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
tick
borne encephalitis
patients
reaferon
lipint
Prior art date
Application number
RU2011104926/15A
Other languages
Russian (ru)
Other versions
RU2011104926A (en
Inventor
Сергей Николаевич Таргонский
Светлана Владимировна Усова
Ольга Николаевна Мухина
Марьяна Григорьевна Шарыпова
Original Assignee
Закрытое акционерное общество "Вектор-Медика" (ЗАО "Вектор-Медика")
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Закрытое акционерное общество "Вектор-Медика" (ЗАО "Вектор-Медика") filed Critical Закрытое акционерное общество "Вектор-Медика" (ЗАО "Вектор-Медика")
Priority to RU2011104926/15A priority Critical patent/RU2473364C2/en
Publication of RU2011104926A publication Critical patent/RU2011104926A/en
Application granted granted Critical
Publication of RU2473364C2 publication Critical patent/RU2473364C2/en

Links

Classifications

    • YGENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02ATECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

FIELD: medicine.
SUBSTANCE: invention refers to medicine. A method involves the introduction of a preparation of human alpha 2b interferon into a body. Reaferon-ES Lipint prepared by inclusion of recombinant alpha-2b interferon into liposomes is used as the preparation of human alpha 2b interferon. The preparation is introduced into the body orally twice a day 30 minutes before meals in a dose of 500000 IU: in treating feverish tick-borne encephalitis; in adults and children of 15 and older - for 7 days in treating meningeal tick-borne encephalitis in adults and children of 15 and older - for 10 days.
EFFECT: use of the declared method enables reducing length of treating, providing higher clinical effectiveness and decreasing a human immune load.
1 tbl, 5 ex

Description

Изобретение относится к области медицины, а именно к способам лечения клещевого энцефалита (КЭ), и может быть использовано в клинической практике с целью предупреждения заболевания после укуса клеща в течение инкубационного периода клещевого энцефалита или лечения менингеальной или лихорадочной формы КЭ.The invention relates to medicine, namely to methods for treating tick-borne encephalitis (TBE), and can be used in clinical practice to prevent disease after a tick bite during the incubation period of tick-borne encephalitis or treating meningeal or febrile TBE.

Клещевой энцефалит - это инфекционное трансмиссивное природно-очаговое заболевание, вызываемое вирусом клещевого энцефалита и передающееся иксодовыми клещами, при котором в 55% случаев наблюдаются тяжелые поражения нервной системы с формированием хронического прогредиентного течения либо с грубым остаточным неврологическим дефицитом. Актуальным является тенденция к росту заболеваемости ежегодно на 7-9%. Известно, что эффективность элиминации вируса клещевого энцефалита определяется состоятельностью иммунного ответа, особенно клеточного. Для предотвращения этого тяжелого заболевания большое значение имеет как можно более раннее применение высокоэффективных иммуномодулирующих препаратов, не оказывающих угнетающего действия на выработку собственных антител организмом человека и обладающих противовирусным действием за счет активации эндогенных механизмов антивирусной защиты. Кроме того, эти препараты должны быть безопасны в применении, удобны для использования в амбулаторных условиях и должны иметь минимум противопоказаний. Именно такие препараты позволят увеличить охват пострадавших от укусов клещей и снизить количество заболевших.Tick-borne encephalitis is an infectious, vector-borne, natural focal disease caused by tick-borne encephalitis virus and transmitted by ixodid ticks, in which in 55% of cases severe lesions of the nervous system are observed with the formation of a chronic progressive course or with a severe residual neurological deficit. The current trend is an increase in the incidence rate by 7–9% annually. It is known that the effectiveness of the elimination of tick-borne encephalitis virus is determined by the viability of the immune response, especially the cellular one. To prevent this serious illness, the earliest possible use of highly effective immunomodulating drugs that do not have a depressing effect on the production of their own antibodies by the human body and have an antiviral effect due to the activation of endogenous antiviral defense mechanisms is of great importance. In addition, these drugs should be safe to use, convenient for use on an outpatient basis and should have a minimum of contraindications. It is these drugs that will increase the coverage of victims of tick bites and reduce the number of cases.

Известны общепринятые схемы профилактики клещевого энцефалита (Шаповал А.Н. Клещевой энцефаломиелит. М.: Медицина. 1980, с.236-238). Применение данных способов заключается в использовании человеческого противоклещевого иммуноглобулина в виде внутримышечных инъекций, в дозировках, зависящих от возраста пациента. Предполагается, что применение готовых антител связывает вирус клещевого энцефалита и способствует предотвращению болезни.Known generally accepted schemes for the prevention of tick-borne encephalitis (Shapoval A. N. Tick-borne encephalomyelitis. M .: Medicine. 1980, p. 236-238). The use of these methods consists in the use of human anti-mite immunoglobulin in the form of intramuscular injections, in dosages depending on the age of the patient. It is believed that the use of ready-made antibodies binds tick-borne encephalitis virus and helps to prevent the disease.

Известен способ лечения больных клещевым энцефалитом (патент РФ №2173171, МПК A61K 39/395, A61P 31/12, опубл. 10.09.2010 г.), включающий использование неспецифических лечебных средств (иммуномодуляторы, лейкоцитарный интерферон) и внутримышечное введение иммуноглобулина человека, дозу которого определяют из расчета на один килограмм массы тела и с учетом формы заболевания, отличающийся тем, что используют иммуноглобулин с титром антител к вирусу клещевого энцефалита 1:160 или 1:320 в дозе 0,2 или 0,5 мл/кг массы тела в зависимости от формы заболевания и рассчитанную дозу иммуноглобулина вводят одномоментно. При лихорадочной и менингеальной формах иммуноглобулин вводят в дозе 0,2 мл/кг массы тела. При тяжелых очаговых формах иммуноглобулин вводят в дозе 0,5 мл/кг массы тела.A known method of treating patients with tick-borne encephalitis (RF patent No. 2173171, IPC A61K 39/395, A61P 31/12, published on 09/10/2010), including the use of non-specific therapeutic agents (immunomodulators, leukocyte interferon) and intramuscular administration of a human immunoglobulin, dose which is determined based on one kilogram of body weight and taking into account the form of the disease, characterized in that they use immunoglobulin with a titer of antibodies to tick-borne encephalitis virus 1: 160 or 1: 320 at a dose of 0.2 or 0.5 ml / kg body weight in depending on the form of the disease and calculated a dose of immunoglobulin is administered simultaneously. With febrile and meningeal forms, immunoglobulin is administered at a dose of 0.2 ml / kg body weight. In severe focal forms, immunoglobulin is administered at a dose of 0.5 ml / kg body weight.

Однако эффективность выше приведенных способов составляет 60-70% для всех заболевших, что было определено экспериментально путем оценки уровня заболеваемости среди пациентов, получавших иммуноглобулин с профилактической целью. При этом установлено, что эффективное действие препарата обеспечивается при своевременном введении и достаточно высоких дозах, следовательно, применение большого количества иммуноглобулина на больших популяциях достаточно проблематично. Многолетние наблюдения в России свидетельствуют, что среди больных КЭ процент пациентов, получивших гамма-глобулин с профилактической целью, составляет только 24,3% (см. Р.З.Кузяев, В.М.Минаева, П.М.Лузин. Перспективы повышения эффективности экстренной профилактики клещевого энцефалита, стр.65, Материалы научно-практической конференции по клещевому энцефалиту. Пермь, 1983 г.). Следовательно, профилактика КЭ при помощи специфического гамма-глобулина при нападении клещей еще не всегда гарантирует от заболевания. В последнее время как в России так и за рубежом, появляются исследования, свидетельствующие о неоднозначном влиянии иммуноглобулинов на течение клещевого энцефалита и возможности угнетения выработки собственных антител в ответ на введение экзогенных антител. В ряде исследований представлены данные о неэффективности серопрофилактики ввиду наличия в гамма-глобулине низких титров специфических антител. Кроме того, парентеральное применение препаратов крови человека может быть опасным из-за возможности заражения возбудителями т.н. "медленных" инфекций, гемоконтактных гепатитов и ВИЧ-инфекцией, не говоря уже о том, что инъекция препарата достаточно болезненна, а в связи с риском развития аллергических реакций введение препарата возможно лишь в условиях оснащенного средствами неотложной помощи процедурного кабинета, а после инъекции необходимо наблюдение за ребенком в течение 30-60 минут. Также существует достаточно большая группа детей, имеющих противопоказания к введению иммуноглобулина (дети с тяжелыми аллергическими заболеваниями, бронхиальной астмой и т.д.).However, the effectiveness of the above methods is 60-70% for all patients, which was experimentally determined by assessing the incidence rate among patients receiving immunoglobulin for prophylactic purposes. It was found that the effective effect of the drug is ensured with timely administration and sufficiently high doses, therefore, the use of a large amount of immunoglobulin in large populations is quite problematic. Long-term observations in Russia indicate that among patients with TBE the percentage of patients who received gamma globulin for prophylactic purposes is only 24.3% (see R.Z. Kuzyaev, V.M. Minaeva, P.M. Luzin. the effectiveness of emergency prevention of tick-borne encephalitis, p. 65, Materials of the scientific-practical conference on tick-borne encephalitis. Perm, 1983). Consequently, the prevention of TBE with the help of specific gamma globulin in the attack of ticks does not always guarantee against disease. Recently, both in Russia and abroad, there are studies showing the ambiguous effect of immunoglobulins on tick-borne encephalitis and the possibility of inhibiting the production of own antibodies in response to the introduction of exogenous antibodies. A number of studies present data on the inefficiency of seroprophylaxis due to the presence of low titers of specific antibodies in gamma globulin. In addition, the parenteral use of human blood products can be dangerous due to the possibility of infection with pathogens of the so-called “slow” infections, blood-borne hepatitis and HIV infection, not to mention the fact that the injection of the drug is painful enough, and due to the risk of allergic reactions, the drug can be administered only in an emergency room equipped with emergency care, and after the injection, observation is necessary for a child within 30-60 minutes. There is also a fairly large group of children who have contraindications for the administration of immunoglobulin (children with severe allergic diseases, bronchial asthma, etc.).

Известны способы химиопрофилактики клещевого энцефалита у взрослых с помощью индуктора интерферона йодантипирина (Иерусалимский А.П. Клещевой энцефалит. Новосибирск. 2001 г. Стр.321). В указанном способе предлагается использовать таблетированный препарат, индуктор эндогенного интерферона - йодантипирин.Known methods for the chemoprophylaxis of tick-borne encephalitis in adults using an inducer of interferon iodantipyrine (Jerusalem A. P. Tick-borne encephalitis. Novosibirsk. 2001, p. 321). In this method, it is proposed to use a tablet preparation, an endogenous interferon inducer, iodantipyrine.

Однако этот препарат не разрешен к применению у детей до 18 лет, т.к. содержит йод, в связи с чем имеет достаточно много противопоказаний.However, this drug is not approved for use in children under 18 years of age, as contains iodine, and therefore has a lot of contraindications.

Наиболее близким аналогом (прототипом) является способ профилактики и лечения клещевого энцефалита после укуса клеща (Патент РФ №2261105 МПК A61K 38/19, A61P 37/04, опубл. 27.09.2005 г.) путем введения в организм противовирусного препарата, в качестве которого используют препарат "Реальдирон" (действующее вещество - интерферон альфа-2b человеческий рекомбинантный (инъекционная форма). Препарат вводят локально в место укуса клеща в дозе 3 млн МБ и дополнительно препарат "Реальдирон" вводят внутримышечно в дозе 3 млн ME, если срок обращения составляет более двух дней с момента укуса, многократно или однократно. Согласно показаниям действия препарата "Реальдирон" противоречий применения его по отношению к пациентам КЭ нет. Препарат "Реальдирон" назначается для лечения вирусных заболеваний. В частности, при клещевом энцефалите, в т.ч. при менингиальной форме. "Реальдирон" вводят по 1-3 млн ME 2 раза в сутки в течение 10 дней, затем переходят на поддерживающую терапию - вводят по 1-3 млн ME через каждые 2 дня 5 раз (см. Справочник Видаль, стр.Б-722). Наиболее оптимальным для локального инъекционного введения препарата являются первые 48 часов от момента укуса. В результате локального введения «Реальдирона» вирус подвергается воздействию препарата непосредственно в месте первичного очага, где происходит локальное воздействие. Если пациент обратился за медицинской помощью по истечении 48 часов с момента укуса, то дополнительно препарат вводят внутримышечно в дозе по 3 млн ME для предотвращения процесса генерализации возбудителя КЭ, однократно или многократно.The closest analogue (prototype) is a method for the prevention and treatment of tick-borne encephalitis after a tick bite (RF Patent No. 2261105 IPC A61K 38/19, A61P 37/04, publ. 09/27/2005) by introducing an antiviral drug, the quality of which use the drug "Realdiron" (the active substance is interferon alpha-2b human recombinant (injection form). The drug is administered locally at the site of a tick bite at a dose of 3 million MB and additionally the drug "Realdiron" is administered intramuscularly at a dose of 3 million ME, if the circulation period is more than two it from the moment of a bite, repeatedly or once. According to the testimony of the action of the drug "Realdiron" there are no contradictions in its use in relation to patients with TBE. The drug "Realdiron" is prescribed for the treatment of viral diseases. Realdiron is administered 1-3 million ME 2 times a day for 10 days, then they switch to maintenance therapy - 1-3 million ME every 2 days 5 times (see Vidal Handbook, p. B-722). The most optimal for local injection of the drug are the first 48 hours from the time of the bite. As a result of local administration of Realdiron, the virus is exposed to the drug directly at the site of the primary focus, where local exposure occurs. If the patient seeks medical help after 48 hours from the moment of the bite, then the drug is additionally administered intramuscularly at a dose of 3 million ME to prevent the process of generalization of the causative agent of TBE, once or repeatedly.

Однако инъекционное введение препарата в организм требует квалифицированного медицинского персонала, при инъекционном введении препарата "Реальдирон" пациент подвергается угрозе инфицирования ВИЧ-инфекцией, а также различными формами гепатита, а инъекционная доза препарата в количестве 1-3 млн ME 2 раза в сутки в течение 10 дней обеспечивает высокую нагрузку на иммунитет организма пациента.However, injecting the drug into the body requires qualified medical personnel, when injecting the drug "Realdiron" the patient is at risk of infection with HIV infection, as well as various forms of hepatitis, and the injection dose of the drug in the amount of 1-3 million ME 2 times a day for 10 days provides a high load on the immunity of the patient.

Техническим результатом предлагаемого изобретения является снижение нагрузки на иммунную систему пациента, устранение угрозы дополнительного инфицирования организма и упрощение процедуры введения препарата в организм пациента.The technical result of the invention is to reduce the load on the patient’s immune system, eliminate the threat of additional infection of the body and simplify the procedure for introducing the drug into the patient’s body.

Указанный технический результат достигается тем, что в способе лечения клещевого энцефалита, включающем введение в организм препарата альфа-2b интерферона человека, согласно изобретениию, в качестве препарата альфа-2b интерферона человека используют «Реаферон-ЕС-Липинт», полученный включением рекомбинантного альфа-2b интерферона в липосомы, который вводят в организм перорально два раза в сутки за 30 минут до еды в дозе 500000 ME:The specified technical result is achieved by the fact that in the method of treating tick-borne encephalitis, comprising administering the human alpha-2b human interferon preparation according to the invention, Reaferon-EU-Lipint obtained by incorporating recombinant alpha-2b is used as the human alpha-2b drug interferon in liposomes, which is administered orally twice a day 30 minutes before meals at a dose of 500,000 ME:

- при лечении лихорадочной формы клещевого энцефалита у взрослых и детей старше 15 лет - в течение 7 дней;- in the treatment of febrile forms of tick-borne encephalitis in adults and children over 15 years of age - within 7 days;

- при лечении менингеальной формы клещевого энцефалита у взрослых и детей старше 15 лет - в течение 10 дней.- in the treatment of meningeal forms of tick-borne encephalitis in adults and children over 15 years old - within 10 days.

Характеристика липосомального препарата, используемого в заявляемом способе. Препарат «Реаферон-ЕС-Липинт» представляет собой липосомальную форму рекомбинантного альфа-2b интерферона, при следующем количественном соотношении компонентов: фосфатидилхолин 80-100 мг/мл; холестерин - 12-20 мг/мл; витамин Е - 0,56 мг, интерферон альфа-2 человеческий рекомбинантный (250000, 500000 или 1000000 ME) и вспомогательные вещества: натрия хлорид - 8,01 мг, натрия гидрофосфата додекагидрат - 4,52 мг, натрия дигидрофосфата дигидрат - 0,56 мг, лецитин или липоид С100 - 41,18 мг, холестерин - 4,53 мг, витамин Е - 0,56 мг, лактоза - 91,34 мг. Производитель: Закрытое акционерное общество «Вектор-Медика», г.Новосибирск.Characterization of the liposome preparation used in the present method. The preparation "Reaferon-EC-Lipint" is a liposomal form of recombinant alpha-2b interferon, with the following quantitative ratio of components: phosphatidylcholine 80-100 mg / ml; cholesterol - 12-20 mg / ml; vitamin E - 0.56 mg, interferon alpha-2 human recombinant (250,000, 500,000 or 1,000,000 ME) and excipients: sodium chloride - 8.01 mg, sodium hydrogen phosphate dodecahydrate - 4.52 mg, sodium dihydrogen phosphate dihydrate - 0.56 mg, lecithin or C100 lipoid - 41.18 mg, cholesterol - 4.53 mg, vitamin E - 0.56 mg, lactose - 91.34 mg. Producer: Closed Joint-Stock Company Vector-Medica, Novosibirsk.

Способ применения (для взрослых и детей). Применяется перорально. Непосредственно перед применением к содержимому флакона добавляют 1-2 мл дистиллированной или охлажденной кипяченой воды. При встряхивании в течение от 1 до 5 мин должна образоваться однородная суспензия.Method of use (for adults and children). It is administered orally. Immediately before use, add 1-2 ml of distilled or chilled boiled water to the contents of the vial. When shaking for 1 to 5 minutes, a uniform suspension should form.

Пример 1. Способ лечения клещевого энцефалитаExample 1. A method for the treatment of tick-borne encephalitis

После укуса клеща в течение первых суток вводят перорально в организм суспензию липосомального препарата альфа-2b интерферона человека. используют «Реаферон-ЕС-Липинт» два раза в сутки за 30 минут до еды в дозе 500000 ME в течение 5 дней.After a tick bite, a suspension of a liposomal preparation of human interferon alpha-2b is orally administered into the body during the first day. use Reaferon-EU-Lipint twice a day 30 minutes before meals at a dose of 500,000 ME for 5 days.

Пример 2. Способ лечения лихорадочной формы клещевого энцефалитаExample 2. A method of treating a febrile form of tick-borne encephalitis

После заболевания человека (взрослого или ребенка старше 15 лет) клещевым энцефалитом и диагностирования у него лихорадочной формы КЭ вводят перорально в организм суспензию липосомального препарата альфа-2b интерферона человека используют «Реаферон-ЕС-Липинт» два раза в сутки за 30 минут до еды в дозе 500000 ME в течение 7 дней.After a person’s disease (an adult or a child older than 15 years) with tick-borne encephalitis and diagnosis of a febrile form of TBE, a suspension of the liposomal preparation alpha-2b of human interferon is administered orally to the body twice a day 30 minutes before meals in Reaferon-EU-Lipint a dose of 500,000 ME for 7 days.

Пример 3. Способ лечения менингеальной формы клещевого энцефалитаExample 3. A method for the treatment of meningeal forms of tick-borne encephalitis

После заболевания человека (взрослого или ребенка старше 15 лет) клещевым энцефалитом и диагностирования у него менингеальной формы КЭ вводят перорально в организм суспензию липосомального препарата альфа-2b интерферона человека используют «Реаферон-ЕС-Липинт» два раза в сутки за 30 минут до еды в дозе 500000 ME в течение 10 дней.After a person’s disease (an adult or a child older than 15 years) with tick-borne encephalitis and diagnosis of the meningeal form of TBE, a suspension of the liposome preparation alpha-2b of human interferon is administered orally to the body twice a day 30 minutes before meals in Reaferon-EU-Lipint a dose of 500,000 ME for 10 days.

Пример 4. Подтверждение клинической эффективности лечебно-профилактических мероприятий КЭExample 4. Confirmation of the clinical effectiveness of therapeutic and prophylactic measures of TBE

В эпидемический период 2004-2007 г. проведено перспективное многоцентровое исследование по изучению лечебно-профилактической активности препарата Реаферон-ЕС-Липинт в отношении клещевого энцефалита. В исследовании приняли участие клинические центры Перми, Томска, Новосибирска, Ангарска.In the epidemic period of 2004-2007, a promising multicenter study was conducted to study the therapeutic and prophylactic activity of Reaferon-EU-Lipint with respect to tick-borne encephalitis. The study involved clinical centers of Perm, Tomsk, Novosibirsk, Angarsk.

В исследование были включены 463 пациента обоего пола, обратившихся за медицинской помощью по поводу укуса вирусоформного клеща, в возрасте от 16 до 65 лет. Все участники исследования не вакцинированы от вируса клещевого энцефалита, распределение по полу и возрасту примерно сопоставимы во всех исследуемых группах.The study included 463 patients of both sexes, seeking medical help for a bite of a virus-tick, aged 16 to 65 years. All study participants were not vaccinated against tick-borne encephalitis virus, the distribution by sex and age is approximately comparable in all the studied groups.

В зависимости от комплекса лечебно-профилактических мероприятий и сроков их проведения все пациенты были распределены на 4 группы:Depending on the complex of treatment and prophylactic measures and the timing of their conduct, all patients were divided into 4 groups:

1 группа - пациенты, получавшие Реаферон-ЕС-Липинт в комбинации с противоэнцефалитным иммуноглобулином (титр 1/160), вводимым с профилактической целью в первые 48 часов от момента присасывания клеща из расчета 0,1 мг/кг массы тела - 174 человека (37,6%);Group 1 - patients receiving Reaferon-EU-Lipint in combination with an anti-encephalitic immunoglobulin (titer 1/160), administered prophylactically in the first 48 hours from the moment of tick suction at the rate of 0.1 mg / kg body weight - 174 people (37 , 6%);

2 группа - пациенты, принимавшие Реаферон-ЕС-Липинт в виде монотерапии; профилактика противоэнцефалитным иммуноглобулином не проводилась вследствие позднего обращения за медицинской помощью (3 сутки и более) - 103 человека (22%).Group 2 - patients who took Reaferon-EU-Lipint as monotherapy; prophylaxis with an anti-encephalitis immunoglobulin was not carried out due to late seeking medical help (3 days or more) - 103 people (22%).

3 группу сравнения составили 200 пациентов (43%), которые получали противоэнцефалитный иммуноглобулин в виде монотерапии (в первые 48 часов после присасывания клеща);Comparison group 3 comprised 200 patients (43%) who received anti-encephalitis immunoglobulin as monotherapy (in the first 48 hours after tick suction);

4 группа участников - 88 пациентов (19%), которым не проводилась специфическая противовирусная профилактика вследствие позднего периода обращения.4 group of participants - 88 patients (19%) who did not receive specific antiviral prophylaxis due to the late period of treatment.

Период наблюдения составил от 21 до 30 дней. В динамике регистрировали появление жалоб и клинических симптомов клещевых нейроинфекций. В случае появления субъективных жалоб проводилась диагностика клещевого энцефалита и клещевого боррелиоза. За данный период все пациенты были 2-кратно серологически обследованы на антитела к вирусу КЭ IgM, IgG методом ИФА. Для определения вирусоформности клеща использовался метод ПЦР, для определения клещевого боррелиоза НРИФ.The observation period ranged from 21 to 30 days. The dynamics of the appearance of complaints and clinical symptoms of tick-borne neuroinfection were recorded. In case of subjective complaints, tick-borne encephalitis and tick-borne borreliosis were diagnosed. During this period, all patients were serologically tested 2-fold for antibodies to the TBE virus IgM, IgG by ELISA. PCR was used to determine the tick virus-form, for determining tick-borne borreliosis NRIF.

Таблица 1Table 1 Характеристика заболеваемости клещевыми нейроинфекциями в группах исследованияTick-borne neuroinfection incidence rate in study groups Количество заболевшихNumber of cases Пациенты, получавшие Реаферон-ЕС-Липинт (n=277)Patients treated with Reaferon-EC-Lipint (n = 277) Пациенты группы контроля (n=186)Patients in the control group (n = 186) 1 группа пациентов с серопрофилактикой (n=174)1 group of patients with seroprophylaxis (n = 174) 2 группа пациентов (n=103)Group 2 patients (n = 103) Пациенты с серопрофилактикой (n=200)Patients with seroprophylaxis (n = 200) Пациенты без серопрофилактики (n=88)Patients without seroprophylaxis (n = 88) Абс.Abs. 77 77 20twenty 2626 %% 4four 6,86.8 1010 29,529.5

Общая заболеваемость клещевым энцефалитом в группе пациентов, принимавших Реаферон-ЕС-Липинт, составила 10,8%, что в 3,6 раза меньше, чем в группе сравнения (39,5%) (таблица 1). При этом количество заболевших среди пациентов, получавших монотерапию препаратом Реаферон-ЕС-Липинт, составило 6,8%, что на 3,2% меньше, чем в группе получавших только противоклещевой иммуноглобулин.The total incidence of tick-borne encephalitis in the group of patients taking Reaferon-EU-Lipint was 10.8%, which is 3.6 times less than in the comparison group (39.5%) (table 1). Moreover, the number of cases among patients receiving monotherapy with Reaferon-EU-Lipint was 6.8%, which is 3.2% less than in the group receiving only anti-mite immunoglobulin.

Отмечается достоверное снижение уровня заболеваемости до 4% у пациентов, получавших препарата Реаферон-ЕС-Липинт, относительно соответствующей величины 29,5% в контрольной группе пациентов без какой-либо профилактики (p<0,05).A significant decrease in the incidence rate to 4% was observed in patients receiving Reaferon-EU-Lipint, relative to the corresponding value of 29.5% in the control group of patients without any prophylaxis (p <0.05).

Наилучшие результаты профилактической схемы отмечены в группе пациентов, получавших противоклещевой иммуноглобулин в сочетании с препаратом Реаферон-ЕС-Липинт. Всего в этой группе клещевым энцефалитом заболело 7 человек (4%); из них у 5 наблюдали легкую степень стертой лихорадочной формы клещевого энцефалита. Из симптомов КЭ отмечались повышение температуры, слабость, утомляемость, ломота в суставах. После проведения специфического лечения все пациенты выписаны без осложнений. У двух пациентов проявлялись клинические признаки клещевого боррелиоза, но при исследовании методом НРИФ заболевания не выявлено.The best results of the prophylactic regimen were observed in the group of patients who received anti-tick-borne immunoglobulin in combination with Reaferon-EU-Lipint. In total, 7 people (4%) fell ill with tick-borne encephalitis in this group; 5 of them showed a mild degree of the erased febrile form of tick-borne encephalitis. Of the symptoms of TBE, fever, weakness, fatigue, aching joints were noted. After specific treatment, all patients were discharged without complications. Two patients showed clinical signs of tick-borne borreliosis, but the disease was not detected by the NRIF study.

Во 2 группе исследования, получавшей монопрофилактику препаратом Реаферон-ЕС-Липинт, заболевание было зарегистрировано у 7 человек (6,8%). У всех пациентов диагностирована лихорадочная форма КЭ, в 4 случаях с легким и в 3 - со среднетяжелым течением заболевания. Ни в одном случае не наблюдалось осложненного течения заболевания.In group 2 of the study, which received monoprophylaxis with Reaferon-EU-Lipint, the disease was registered in 7 people (6.8%). All patients were diagnosed with febrile TBE, in 4 cases with a mild and in 3 cases with a moderate course of the disease. In no case was a complicated course of the disease observed.

Переносимость препарата Реаферон-ЕС-Липинт была хорошей, нежелательных явлений, побочных эффектов при применении не отмечено.Tolerability of the drug Reaferon-EU-Lipint was good, adverse events, side effects during use were not observed.

В 3 группе контроля у пациентов, получавших противоклещевой иммуноглобулин, всего было зарегистрировано 20 случаев развития клещевого энцефалита (10%). У 5 человек заболевание протекало в виде лихорадочной формы средней степени тяжести, у 12 - в виде лихорадочной формы легкой степени, у одного наблюдался двухволновой характер развития заболевания. Двум пациентам клинически установлен диагноз клещевого боррелиоза, однако при исследовании методом НРИФ заболевания не выявлено.In the 3rd control group, in patients receiving anti-tick-borne immunoglobulin, a total of 20 cases of tick-borne encephalitis (10%) were recorded. In 5 people, the disease proceeded in the form of a febrile form of moderate severity, in 12 - in the form of a febrile form of mild severity, in one there was a two-wave nature of the development of the disease. Two patients were clinically diagnosed with tick-borne borreliosis, however, when examined by the NRIF method, no diseases were detected.

У пациентов 4 группы, не получавших специфической и неспецифической экстренной профилактики, заболевание развилось в 26 случаях. Среди заболевших у 2 человек (7,7%) диагностирована менингеальная форма заболевания, у 1 (3,8%) - очаговая; все формы с тяжелым и среднетяжелым течением клещевого энцефалита. Лихорадочная форма зарегистрирована у 23 больных, из них легкое течение наблюдалось в 1 случае (3,8%), среднетяжелое течение в 20 случаях (76,9%), тяжелое - в 2-х случаях (7,7%).In patients of group 4 who did not receive specific and non-specific emergency prophylaxis, the disease developed in 26 cases. Among patients, 2 people (7.7%) were diagnosed with a meningeal form of the disease, and 1 (3.8%) had a focal form; all forms with severe and moderate course of tick-borne encephalitis. The febrile form was registered in 23 patients, of which a mild course was observed in 1 case (3.8%), a moderate course in 20 cases (76.9%), and severe in 2 cases (7.7%).

У 17 пациентов клинически регистрировали среднетяжелое течение клещевого боррелиоза, но методом НРИФ заболеваний не выявлено.In 17 patients, a moderate course of tick-borne borreliosis was clinically recorded, but no diseases were detected by the NRIF method.

По результатам проведенных исследований по оценке профилактики КЭ Реаферон-ЕС-Липинтом в дозе 500 тыс ME 2 раза в сутки в течение 5 дней можно сделать следующие выводы.Based on the results of studies on the assessment of prophylaxis of CE Reaferon-EU-Lipint at a dose of 500 thousand ME 2 times a day for 5 days, the following conclusions can be drawn.

1. Применение Реаферон-ЕС-Липинта в составе комплексной (совместно с иммуноглобулином) профилактики КЭ позволило снизить заболеваемость в 2,5 раза по сравнению с монопрофилактикой иммуноглобулином.1. The use of Reaferon-EU-Lipinta as part of a comprehensive (together with immunoglobulin) prophylaxis of TBE reduced the incidence by 2.5 times compared with monoprophylaxis with immunoglobulin.

2. Использование Реаферон-ЕС-Липинта у пациентов, которым не вводился иммуноглобулин из-за позднего обращения к врачу, позволило снизить заболеваемость КЭ в 4,3 раза.2. The use of Reaferon-EU-Lipinta in patients who did not receive immunoglobulin due to late visits to the doctor, reduced the incidence of TBE by 4.3 times.

3. У пациентов, принимавших Реаферон-ЕС-Липинт, в случае возникновения заболевания регистрировалась лихорадочная форма легкой и средней степени тяжести, отсутствовали осложнения, ни в одном случае не отмечено двухволнового характера болезни.3. In patients taking Reaferon-EU-Lipint, in the event of a disease, a febrile form of mild to moderate severity was recorded, there were no complications, and in no case was the two-wave nature of the disease noted.

4. Реаферон-ЕС-Липинт безопасен и прост в применении, не вызывает осложнений, отсутствуют неудобства, связанные с инъекциями, исчезает риск инфицирования заболеваниями, передающимися парентеральным путем.4. Reaferon-EU-Lipint is safe and easy to use, does not cause complications, there are no inconveniences associated with injections, the risk of infection by parenteral infections disappears.

Таким образом, применение препарата Реаферон-ЕС-Липинт для экстренной профилактики клещевого энцефалита позволяет снизить заболеваемость, облегчить течение болезни, уменьшить количество осложнений, эффективно в случае позднего обращения за медицинской помощью.Thus, the use of the drug Reaferon-EU-Lipint for emergency prevention of tick-borne encephalitis can reduce the incidence of disease, alleviate the course of the disease, reduce the number of complications, effectively in case of late seeking medical help.

Пример 5. Подтверждение клинической эффективности лечения КЭExample 5. Confirmation of the clinical effectiveness of the treatment of TBE

В эпидемический период 2009-2010 гг. проведено сравнительное, открытое клиническое исследование в параллельных группах на 2 клинических базах - ГУЗ “Краевая клиническая инфекционная больница”, г.Пермь и кафедра инфекционных болезней СибГМУ, г.Томск.In the epidemic period 2009-2010. A comparative, open clinical study was conducted in parallel groups at 2 clinical bases - State Health Institution “Regional Clinical Infectious Diseases Hospital”, Perm and the Department of Infectious Diseases, Siberian State Medical University, Tomsk.

В рамках клинических испытаний на группах пациентов, общая численность которых составила 100 человек, подтверждена клиническая эффективность использования препарата Реаферон-ЕС-Липинт с лечебной целью при лихорадочной и менингеальной формах клещевого энцефалита. Препарат Реаферон-ЕС-Липинт получали 50 пациентов, из них 25 пациентов с лихорадочной формой и 25 - с менингеальной. 50 человек составляли группу контроля, получающую традиционную терапию клещевого энцефалита (25 пациентов с лихорадочной формой и 25 - с менингеальной). Наблюдение за пациентами осуществлялось в течение 2 месяцев от начала приема препарата. Был проведен анализ клинико-лабораторных показателей (клинические симптомы, иммунный статус, уровень интерферона).In clinical trials on groups of patients, the total number of which was 100 people, the clinical efficacy of using Reaferon-EU-Lipint for therapeutic purposes in case of febrile and meningeal forms of tick-borne encephalitis was confirmed. Reaferon-EU-Lipint was given to 50 patients, 25 of them with a febrile form and 25 with a meningeal one. 50 people made up the control group receiving traditional treatment for tick-borne encephalitis (25 patients with a febrile form and 25 with a meningeal form). Patients were monitored for 2 months from the start of the drug. An analysis of clinical and laboratory parameters (clinical symptoms, immune status, interferon level) was carried out.

Установлено, что препарат Реаферон-ЕС-Липинт влияет на длительность основных клинических симптомов болезни. Средняя продолжительность лихорадочного периода в группе пациентов с включением препарата Реаферон-ЕС-Липинт при лихорадочной форме составила 2,27±0,5 дней, что достоверно короче в среднем на 2,23 дня, чем в группе сравнения (средняя продолжительность лихорадочного периода в группе сравнения 4,5±0,5 дней) (p<0,05). При этом у пациентов, получавших Реаферон-ЕС-Липинт, были менее выражены и продолжительны симптомы инфекционного токсикоза (потливость, слабость, головная боль, инъекция сосудов склер). Головокружение у пациентов группы наблюдения было достоверно короче - на 0,9 дней, потливость - на 3 дня, инъекцию склер - на 1,3 дня (p≤<0,05).It was found that the drug Reaferon-EU-Lipint affects the duration of the main clinical symptoms of the disease. The average duration of the febrile period in the group of patients with the inclusion of the drug Reaferon-EU-Lipint with the febrile form was 2.27 ± 0.5 days, which was significantly shorter by an average of 2.23 days than in the comparison group (average duration of the febrile period in the group comparisons 4.5 ± 0.5 days) (p <0.05). At the same time, in patients receiving Reaferon-EU-Lipint, the symptoms of infectious toxicosis (sweating, weakness, headache, scleral vascular injection) were less pronounced and prolonged. Dizziness in patients of the observation group was significantly shorter - by 0.9 days, sweating - by 3 days, injection of sclera - by 1.3 days (p≤ <0.05).

Применение препарата Реаферон-ЕС-Липинт при лихорадочной форме заболевания способствовало сокращению продолжительности нарушений координации движений (неустойчивость в позе Ромберга - на 2,7 дней, выполнение пальценосовой пробы - на 2,3 дня (p≤0,05)). Препарат положительно влиял на иммунологический профиль (у пациентов повышалось содержание CD4+, снижалось количество CD8+, возрастал индекс иммунореактивности (p≤0,05)). При изучении динамики накопления интерферона-альфа было установлено повышение уровня интерферона к 10 или 30 дню, что отмечалось у всех пациентов группы, принимавших препарат Реаферон-ЕС-Липинт: среднее значение содержания в сыворотке крови интерферона α на 10, 30 день наблюдения составило соответственно 14,7±2,04 (p≤0,05) и 12,02±1,72 (p≤0,05). В группе сравнения исходно низкое среднее содержание интерферона (8,57±2,3) оставалось практически неизменным на протяжении 30 дней наблюдения.The use of Reaferon-EU-Lipint with a febrile form of the disease contributed to a reduction in the duration of coordination disorders (instability in the Romberg position by 2.7 days, finger-palpation test by 2.3 days (p≤0.05)). The drug had a positive effect on the immunological profile (in patients, the CD4 + content increased, the number of CD8 + decreased, the immunoreactivity index increased (p≤0.05)). When studying the dynamics of the accumulation of interferon-alpha, an increase in the level of interferon by 10 or 30 days was found, which was observed in all patients of the group taking the drug Reaferon-EU-Lipint: the average serum interferon content α on the 10th, 30th day of observation was 14 respectively , 7 ± 2.04 (p≤0.05) and 12.02 ± 1.72 (p≤0.05). In the comparison group, the initially low average interferon content (8.57 ± 2.3) remained virtually unchanged for 30 days of observation.

Установлено, что комплексная терапия с включением препарата Реаферон-ЕС-Липинт при менингеальной форме клещевого энцефалита по сравнению с группой контроля сокращает продолжительность лихорадочного периода на 1,88 дня (p≤0,05). Регистрировали сокращение длительности менингеальных симптомов (ригидность мышц шеи - 1,5 дня, симптом Кернига - на 1,9 дней (p≤0,05)). По сравнению с группой контроля симптомы инфекционного токсикоза были менее выражены и продолжительны (головная боль купирована быстрее - на 2,2 дня, слабость - на 2,2 дня (p≤0,05)). У пациентов группы контроля, получавших Реаферон-ЕС-Липинт, отмечалось более быстрое восстановление нарушений координации движений (неустойчивость в позе Ромберга, выполнение пальценосовой пробы (p>0,05)). В группе, получавшей комплексную терапию с применением Реаферон-ЕС-Липинта, цитоз на 10 день исследования сократился в 2,1 раза (p<0,05) (в контрольной группе - в 1,3 раза); содержание белка в ликворе в группе с применением Реаферон-ЕС-Липинта уменьшилось в 1,9 раза (p>0,05), в контрольной группе - напротив, содержание белка повысилось.It was found that complex therapy with the inclusion of Reaferon-EC-Lipint with a meningeal form of tick-borne encephalitis compared with the control group reduces the duration of the febrile period by 1.88 days (p≤0.05). The reduction in the duration of meningeal symptoms was recorded (neck muscle stiffness - 1.5 days, Kernig symptom - 1.9 days (p≤0.05)). Compared to the control group, the symptoms of infectious toxicosis were less pronounced and lasting (headache stopped faster - 2.2 days, weakness - 2.2 days (p≤0.05)). Patients in the control group treated with Reaferon-EU-Lipint showed a more rapid restoration of impaired coordination of movements (instability in the Romberg position, performing a finger test (p> 0.05)). In the group receiving complex therapy using Reaferon-EU-Lipint, cytosis on the 10th day of the study decreased 2.1 times (p <0.05) (1.3 times in the control group); the protein content in the cerebrospinal fluid in the group using Reaferon-EC-Lipint decreased 1.9 times (p> 0.05), in the control group, on the contrary, the protein content increased.

В группе контроля наблюдали улучшение показателей клеточного иммунитета, повышение общего количества Т-лимфоцитов, индекса иммунореактивности, снижение CD8+. Наблюдали колебания титров иммуноглобулинов, свидетельствующие о более раннем формировании специфического иммунного ответа.The control group observed an improvement in cellular immunity, an increase in the total number of T-lymphocytes, an immunoreactivity index, and a decrease in CD8 +. Fluctuations in titers of immunoglobulins were observed, indicating an earlier formation of a specific immune response.

Препарат Реаферон-ЕС-Липинт препятствовал хронизации процесса, у пациентов не наблюдали развития двухволнового течения заболевания, затяжных хронических форм.The drug Reaferon-EU-Lipint prevented the chronization of the process, in patients did not observe the development of a two-wave course of the disease, protracted chronic forms.

Установлено, что препарат Реаферон-ЕС-Липинт безопасен и хорошо переносится. На фоне лечения Реаферон-ЕС-Липинтом и в течение всего периода исследования ни у одного из наблюдаемых пациентов не выявлено нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы (частота сердечных сокращений, величина артериального давления), тошноты, рвоты и других нежелательных явлений. Не отмечено изменений со стороны гематологических показателей (количество эритроцитов, лейкоцитов, тромбоцитов, уровня гемоглобина, СОЭ, лейкоцитарной формулы), биохимических показателей крови (активности АЛТ и ACT, содержания билирубина), показателей мочи.It has been established that Reaferon-EU-Lipint is safe and well tolerated. Against the background of treatment with Reaferon-EU-Lipint and during the entire period of the study, none of the observed patients showed any cardiovascular system disorders (heart rate, blood pressure), nausea, vomiting, and other adverse events. No changes were noted in the hematological parameters (the number of red blood cells, white blood cells, platelets, hemoglobin, ESR, leukocyte formula), blood biochemical parameters (ALT and ACT activity, bilirubin content), urine values.

Таким образом, в рамках клинических испытаний установлено, что клиническая эффективность комплексной терапии с включением в схему терапии препарата Реаферон-ЕС-Липинт достоверно превышает эффективность стандартной терапии. Препарат Реаферон-ЕС-Липинт рекомендован в составе комплексной терапии клещевого энцефалита лихорадочной и менингеальной форм.Thus, in the framework of clinical trials, it was found that the clinical effectiveness of complex therapy with the inclusion of Reaferon-EU-Lipint in the treatment regimen significantly exceeds the effectiveness of standard therapy. The drug Reaferon-EC-Lipint is recommended as part of the complex treatment of tick-borne encephalitis of febrile and meningeal forms.

Claims (1)

Способ лечения клещевого энцефалита, включающий введение в организм препарата альфа 2b интерферона человека, отличающийся тем, что в качестве препарата альфа 2b интерферона человека используют «Реаферон-ЕС-Липинт», полученный включением рекомбинантного альфа-2b интерферона в липосомы, который вводят в организм перорально два раза в сутки за 30 мин до еды в дозе 500000 ME:
- при лечении лихорадочной формы клещевого энцефалита: у взрослых и детей старше 15 лет - в течение 7 дней;
- при лечении менингеальной формы клещевого энцефалита у взрослых и детей старше 15 лет - в течение 10 дней.
A method of treating tick-borne encephalitis, comprising administering human interferon alpha 2b to the body, characterized in that Reaferon-EC-Lipint, obtained by incorporating recombinant alpha-2b interferon into liposomes, is administered orally to the body twice a day 30 minutes before meals in a dose of 500,000 ME:
- in the treatment of febrile forms of tick-borne encephalitis: in adults and children over 15 years of age - within 7 days;
- in the treatment of meningeal forms of tick-borne encephalitis in adults and children over 15 years old - within 10 days.
RU2011104926/15A 2011-02-10 2011-02-10 Method of treating tick-borne encephalitis RU2473364C2 (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2011104926/15A RU2473364C2 (en) 2011-02-10 2011-02-10 Method of treating tick-borne encephalitis

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2011104926/15A RU2473364C2 (en) 2011-02-10 2011-02-10 Method of treating tick-borne encephalitis

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2011104926A RU2011104926A (en) 2012-08-20
RU2473364C2 true RU2473364C2 (en) 2013-01-27

Family

ID=46936187

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2011104926/15A RU2473364C2 (en) 2011-02-10 2011-02-10 Method of treating tick-borne encephalitis

Country Status (1)

Country Link
RU (1) RU2473364C2 (en)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2681546C1 (en) * 2018-10-09 2019-03-11 Федеральное бюджетное учреждение науки "Екатеринбургский научно-исследовательский институт вирусных инфекций" Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека (ФБУН "ЕНИИВИ" Роспотребнадзора) Method of emergency prevention of tick - borne encephalitis

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007035828A2 (en) * 2005-09-20 2007-03-29 The New York Hospital Medical Center Of Queens Compositions and methods for preventing or treating encephalitis with interferon

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007035828A2 (en) * 2005-09-20 2007-03-29 The New York Hospital Medical Center Of Queens Compositions and methods for preventing or treating encephalitis with interferon

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Клещевой энцефалит: использование препарата «Реаферона-ЕС-Липинта» 09.06.2006, адрес в Интернете: http://www.pasteur-nii.spb. ru/news/global_news/2006/06/09/events29436/. Федеральная справочная служба Поиск Лекарств, Инструкция РЕАФЕРОН-ЕС-ЛИПИНТ, дата регистрации 20.03.07, адрес в Интернете: http://www.poisklekarstv.ru/lekcat/?id=14709. *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2681546C1 (en) * 2018-10-09 2019-03-11 Федеральное бюджетное учреждение науки "Екатеринбургский научно-исследовательский институт вирусных инфекций" Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека (ФБУН "ЕНИИВИ" Роспотребнадзора) Method of emergency prevention of tick - borne encephalitis

Also Published As

Publication number Publication date
RU2011104926A (en) 2012-08-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Mupapa et al. Treatment of Ebola hemorrhagic fever with blood transfusions from convalescent patients
JP6441888B2 (en) Use of levocetirizine and montelukast in the treatment of autoimmune disorders
JP5646617B2 (en) Compositions and methods for the treatment of multiple sclerosis
CA2848510A1 (en) Combination therapy using immunoglobulin and c1-inhibitor
KR20150135339A (en) Use of levocetirizine and montelukast in the treatment of traumatic injury
Bocci et al. The clinical application of ozonetherapy
Fischer et al. Treatment of mucocutaneous leishmaniasis–A systematic review
RU2473364C2 (en) Method of treating tick-borne encephalitis
WO2021221537A1 (en) Sars-cov-2 antiviral drug antiprovir
JP2019508458A5 (en)
JPH02117622A (en) Immunosuppression
Iwata et al. Thymectomy for paraneoplastic stiff-person syndrome associated with invasive thymoma
RU2141826C1 (en) Agent &#34;iodantipirin&#34; for prophylaxis and treatment of patients with tick-borne encephalitis
RU2281784C1 (en) Method for prophylaxis of tick-borne encephalitis in children
WO2021221532A1 (en) Sars-cov-2 antiviral drug antiprovir
KR101226605B1 (en) Treatment of Diseases
Su THERAPEUTIC SOLUTIONS FOR COVID
IL230174A (en) Pharmaceutical composition for treating premature ejaculation
RU2605339C2 (en) Agent for reduction of glutamate-induced apoptosis and inhibition of nmda-receptor, possessing immunomodulatory action, for treating nervous system disorders, effects of craniocereberal injury and ischemic and hemorrhagic stroke
RU2681546C1 (en) Method of emergency prevention of tick - borne encephalitis
Howard et al. Heparin therapy in simian Plasmodium knowlesi malaria
WO2024051793A1 (en) METHODS ANS KITS FOR TREATING SARS-CoV-2 INFECTION
RU2242206C2 (en) Method for treating patients for tick-transferred infections
Cap et al. Pediatric: 12.5-25 mg/kg/day in 4 divided doses x 10 days; see Appendix BB. 18. dicloxacillin (G)(Dynapen
Sowmya Drugs used against COVID-19

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20180211

点击 这是indexloc提供的php浏览器服务,不要输入任何密码和下载