RU2470664C2 - Способ получения иммуноглобулина для внутривенного введения, обогащенного иммуноглобулином м, и препарат, полученный этим способом - Google Patents
Способ получения иммуноглобулина для внутривенного введения, обогащенного иммуноглобулином м, и препарат, полученный этим способом Download PDFInfo
- Publication number
- RU2470664C2 RU2470664C2 RU2010134944/15A RU2010134944A RU2470664C2 RU 2470664 C2 RU2470664 C2 RU 2470664C2 RU 2010134944/15 A RU2010134944/15 A RU 2010134944/15A RU 2010134944 A RU2010134944 A RU 2010134944A RU 2470664 C2 RU2470664 C2 RU 2470664C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- immunoglobulin
- immunoglobulins
- preparation
- activity
- complementary activity
- Prior art date
Links
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 title claims abstract description 106
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 title claims abstract description 106
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 50
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 46
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 title claims description 28
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 9
- 229940027941 immunoglobulin g Drugs 0.000 claims abstract description 42
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 claims abstract description 29
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 25
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 23
- 239000011265 semifinished product Substances 0.000 claims abstract description 23
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 claims abstract description 15
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 claims abstract description 13
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims abstract description 12
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims abstract description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 11
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims abstract description 8
- 230000002949 hemolytic effect Effects 0.000 claims abstract description 8
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 claims abstract description 7
- 239000008213 purified water Substances 0.000 claims abstract description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 claims abstract description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 claims abstract description 5
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 claims abstract description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims abstract description 4
- 230000003171 anti-complementary effect Effects 0.000 claims description 53
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 21
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims description 12
- 241000700605 Viruses Species 0.000 claims description 9
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 6
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 claims description 5
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 claims description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 claims 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 claims 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 13
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 11
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 abstract description 6
- 230000002391 anti-complement effect Effects 0.000 abstract 4
- 108010008730 anticomplement Proteins 0.000 abstract 4
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 229940008228 intravenous immunoglobulins Drugs 0.000 description 11
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 10
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 7
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 4
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 4
- VEZXCJBBBCKRPI-UHFFFAOYSA-N beta-propiolactone Chemical compound O=C1CCO1 VEZXCJBBBCKRPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000380 propiolactone Drugs 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700584 Simplexvirus Species 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 3
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 3
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 3
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 3
- 206010013023 diphtheria Diseases 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 210000002196 fr. b Anatomy 0.000 description 3
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 3
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960002446 octanoic acid Drugs 0.000 description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 3
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 3
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 2
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000392 Zymosan Polymers 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N alpha-ethylcaproic acid Natural products CCCCC(CC)C(O)=O OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 2
- 231100000676 disease causative agent Toxicity 0.000 description 2
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 2
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 2
- 229940013982 octagam Drugs 0.000 description 2
- 229940093429 polyethylene glycol 6000 Drugs 0.000 description 2
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 2
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 2
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 2
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 2
- 238000006277 sulfonation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 2
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 2
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 2
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920000936 Agarose Polymers 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 239000005635 Caprylic acid (CAS 124-07-2) Substances 0.000 description 1
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 description 1
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 1
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 1
- 241000701085 Human alphaherpesvirus 3 Species 0.000 description 1
- 102000018071 Immunoglobulin Fc Fragments Human genes 0.000 description 1
- 108010091135 Immunoglobulin Fc Fragments Proteins 0.000 description 1
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 241000712079 Measles morbillivirus Species 0.000 description 1
- 231100000757 Microbial toxin Toxicity 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 201000005702 Pertussis Diseases 0.000 description 1
- 229920002584 Polyethylene Glycol 6000 Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 1
- 241000710799 Rubella virus Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- 208000011312 Vector Borne disease Diseases 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 108010046377 Whey Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000007544 Whey Proteins Human genes 0.000 description 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000005571 anion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000000954 anitussive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 229940124584 antitussives Drugs 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000013043 chemical agent Substances 0.000 description 1
- 230000002925 chemical effect Effects 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000000254 damaging effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000011026 diafiltration Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004880 explosion Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 210000003918 fraction a Anatomy 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 1
- 239000003547 immunosorbent Substances 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- HWYHZTIRURJOHG-UHFFFAOYSA-N luminol Chemical compound O=C1NNC(=O)C2=C1C(N)=CC=C2 HWYHZTIRURJOHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- HGCHUZIWRLBTGP-UHFFFAOYSA-N octanoic acid;sodium Chemical compound [Na].CCCCCCCC(O)=O HGCHUZIWRLBTGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 229940024999 proteolytic enzymes for treatment of wounds and ulcers Drugs 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 208000013220 shortness of breath Diseases 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229960005480 sodium caprylate Drugs 0.000 description 1
- BYKRNSHANADUFY-UHFFFAOYSA-M sodium octanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCC([O-])=O BYKRNSHANADUFY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 230000002277 temperature effect Effects 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007669 thermal treatment Methods 0.000 description 1
- 230000002227 vasoactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 239000012905 visible particle Substances 0.000 description 1
- 235000021119 whey protein Nutrition 0.000 description 1
Landscapes
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Группа изобретений относится к медицине. Препарат получают из плазмы донорской крови путем фракционирования белков этанолом при температуре ниже 0°С (метод Кона), из полученного фильтрата Б (III) выделяют очищенный иммуноглобулин G, из полученного осадка Б (III) выделяют очищенный концентрат, обогащенный иммуноглобулином М, после чего проводят по отдельности снижение антикомплементарной активности иммуноглобулина G и иммуноглобулина М, а затем составляют фармацевтическую композицию путем соединения иммуноглобулинов G и М со сниженной антикомплементарной активностью путем смешения в равных долях иммуноглобулинов G и М. Снижение антикомплементарной активности иммуноглобулинов G и М проводят дифференцированно. Для иммуноглобулина G до значения не более 1 гемолитической единицы (СН50) на 1 мг иммуноглобулина путем молекулярной диализ-фильтрации с использованием воды очищенной с величиной рН 3,8-4,5, а для иммуноглобулина М до значения не более 1 гемолитической единицы (СН50) на 1 мг иммуноглобулина, выдерживая полуфабрикат при температуре 45±5°С в течение 24-48 часов. Препарат подвергнут вирусинактивации и высушиванию. Группа изобретений обеспечивает получение препарата иммуноглобулина, обогащенного иммуноглобулином М, с повышенной биологической активностью IgG и низкой спонтанной антикомплементарной активностью. 2 н. и 6 з.п. ф-лы, 2 пр., 1 табл.
Description
Изобретение относится к медицине, а именно к производству препарата иммуноглобулина, обогащенного иммуноглобулином М (IgМ) и пригодного для внутривенного введения.
Плазма крови человека содержит иммуноглобулины пяти различных классов. Наибольшее значение имеют иммуноглобулины классов G, A, M (IgGAM), которые являются антителами и защищают организм от различных вирусов и бактерий.
Для лечения тяжелых бактериальных и вирусных инфекций в настоящее время широко и успешно используют внутривенное введение препаратов иммуноглобулинов, представляющих собой выделенный из плазмы крови и очищенный иммуноглобулин G (IgG). Выбор терапевтических средств, содержащих IgG, достаточно велик: все они различаются по своему качеству, частоте возникновения побочных реакций, форме, физическим параметрам, длительности циркуляции в организме и эффективности. /Сапожникова B.C., 1990, Berkman S.A. et al., 1990/.
Коммерческие препараты иммуноглобулинов на 95% состоят из IgG. При особо тяжелых септических состояниях предлагается использовать внутривенное введение препарата, обогащенного IgM.
Считается, что IgM, входящий в состав композиции препарата, обладает высокой эффективностью в связывании бактериальных клеток и их токсинов.
Сложность разработки подобного лекарственного средства заключается в трудности обеспечения высокого выхода IgM из исходного сырья, а также тем, что IgM обладает особенно высокой комплементсвязывающей активностью ин витро и необходимы специальные условия для устранения спонтанной способности препарата активировать комплемент.
Иммуноглобулин М (IgM) может быть выделен из плазмы обработкой гексаном, осаждением 6% полиэтиленгликолем 6000 (ПЭГом) и хроматографией на 6% имидуксусной агарозе /патент RU 1732518/.
Известен способ получения препарата для внутривенного введения с содержанием IgM более чем 5 мас.% путем обработки фракции плазмы, содержащей IgM, протеазой /патент RU 2191032/. Получение IgM-содержащего концентрата возможно путем последовательной обработки осадка Б (III) аэросилом и натрием каприловокислым с промежуточными центрифугированиями для удаления балластных белков с последующим концентрированием /патент RU 2158136/.
Иммуноглобулиновый препарат, содержащий IgM и IgA, получают растворением осадка Б в 0,1 М ацетатном буфере, обрабатывают октановой кислотой, подвергают диализу против раствора пиперазина и хлорида натрия, а затем проводят ионообменную хроматографию /патент US 4256631/. Возможно использование нетоксичного полимера - полиэтиленгликоля /патент US 3808189/.
Так называемый IgGAM-препарат можно выделить из плазмы или осадка Б комбинацией методов осаждения каприловой кислотой и этанолом /Stembuch М., 1980/.
Получить фракцию иммуноглобулинов, обогащенную IgM, недостаточно. Одним из основных показателей качества препаратов внутривенного иммуноглобулина является так называемая антикомплементарная активность - способность после внутривенного введения самопроизвольно связывать и активировать комплемент. Активация комплемента (системы сывороточных белков) приводит к выбросу вазоактивных веществ, которые вызывают падение артериального давления, появление одышки, дрожи, тошноты, а в некоторых случаях и коллапса /Barandun S. et al., 1962/.
В связи с этим одной из наиболее важных стадий технологического процесса получения препарата иммуноглобулина является устранение или уменьшение антикомплементарной активности.
Известны несколько приемов снижения антикомплементарной активности иммуноглобулинов: обработка протеолитическими ферментами /патент SU №618958/, модификация иммуноглобулина путем ацетилирования /US patent №4356173/ или сульфонирования /US patent № 4360457/, выдерживание при температуре 37°С в течение 18 часов /Мостовская Е.В., 2004/, инкубация при температуре 30-45°С /ЕР №0085747/, обработка гелем гидроокиси алюминия с последующей температурной обработкой /Зубкова Н.В., 2002/.
Описанные методы эффективно устраняют антикомплементарную активность препаратов, содержащих IgG. Спонтанная антикомплементарная активность у IgM намного выше в связи с тем, что молекула IgM состоит из пяти мономеров, активно связывающих комплемент. Поэтому для снижения антикомплементарной активности препарата, обогащенного IgM, применяются жесткие способы - обработка бетапропиолактоном, сульфонирование или прогревание.
Так, патент US 4318902 предусматривает обработку 5% раствора иммуноглобулина, содержащего IgM, бетапропиолактоном в количестве 0,05-0,15 мл на 100 мл иммуноглобулина при температуре 20-37°С в течение 4-6 часов. Данный способ положен в основу технологии производства препарата "Пентаглобин", в настоящее время выпускаемого фирмой "Biotest" /Stephan W., 1983/. При этом постулируется сохранение биологической активности препарата, что можно считать достоверным только в отношении компонента IgM, но нереально в отношении компонента IgG в связи с высокой жесткостью этой обработки.
В патенте ЕР 0450412 предлагается обрабатывать IgM-содержащий концентрат, имеющий величину рН от 4,0 до 5,0, при температуре от 40 до 62°С в течение более 10 минут.
Препарат, содержащий более 5% IgM и более 10% IgA возможно получить, обрабатывая фракцию A (II+III) или Б (III) октановой кислотой, очисткой анионообменной хроматографией и обработкой элюата с величиной рН 4,0-4,5 при температуре 50-54°С в течение от 1 мин до 24 часов /US patent 5075425, US №5410025/.
Недостатком всех описанных способов получения препаратов иммуноглобулина, обогащенного IgM, является тот факт, что для того чтобы устранить антикомплементарную активность IgM, осуществляется жесткая обработка препарата комплекса (IgGAM), обогащенного IgM, которая приводит к значительному снижению биологической активности IgG, так как его молекула состоит только из одного мономера, обладающего в 5 раз меньшей способностью связывать комплемент и намного более чувствительной к повреждающему действию химического или температурного воздействия, чем молекула IgМ.
Наиболее близким техническим решением являются способ получения препарата иммуноглобулина для внутривенного введения и препарат для внутривенного введения. Данный известный способ получения препарата иммуноглобулина для внутривенного введения включает получение фракции, содержащей комплекс иммуноглобулинов G, A, M из осадка Б (III) и обработку 5% раствора иммуноглобулина, содержащего IgМ, бетапропиолактоном при температуре 20-37°С в течение 4-6 часов. Это решение используется в технологии производства коммерческого препарата ВВИГ, обогащенного IgM-Пентаглобин (US 4318902, прототип).
Его недостатками являются: низкая активность антител к различным антигенам (Мостовская Е.В., 2004); высокая остаточная антикомплементарная активность, требующая очень медленного внутривенного введения препарата; низкая способность активировать макрофаги, так как значительная часть Fc-фрагментов IgG повреждено при жесткой химической обработке бета-пропиолактоном.
Направление создания заявляемого препарата и заявляемого способа его получения было выбрано с учетом различной антикомплементарной активности IgM и IgG и их неодинаковой устойчивости к химическим и физическим факторам.
Технической задачей данной группы изобретений, объединенных единым изобретательским замыслом, является создание способа получения эффективного препарата иммуноглобулина для внутривенного введения, обогащенного IgM, а также создание эффективного препарата иммуноглобулина для внутривенного введения, обогащенного IgM, при полном сохранении биологической активности IgG.
Техническим результатом, обеспечивающим решение поставленной задачи, является снижение антикомплементарной активности IgG и IgM, входящих в фармацевтическую композицию с сохранением их биологической активности, т.е. сохранение всех биологических свойств IgG при одновременном эффективном снижении антикомплементарной активности IgM, повышение терапевтической активности фармацевтической композиции (препарата).
Сущность изобретения в части способа заключается в том, что для получения препарата иммуноглобулина для внутривенного введения плазму донорской крови подвергают фракционированию белков этанолом при температуре ниже 0°С (метод Кона), из полученного фильтрата Б (III) выделяют очищенный иммуноглобулин G, из полученного осадка Б (III) выделяют очищенный концентрат, обогащенный иммуноглобулином М, после чего проводят по отдельности снижение антикомплементарной активности иммуноглобулина G и снижение антикомплементарной активности иммуноглобулина М, а затем составляют фармацевтическую композицию путем соединения иммуноглобулинов G и М со сниженной антикомплементарной активностью.
Предпочтительно, составляют препарат путем смешения в равных долях иммуноглобулинов G и М со сниженной антикомплементарной активностью.
При этом снижение антикомплементарной активности иммуноглобулинов G и М проводят дифференцированно разными методами, выбранными исходя из более полного сохранения биологической активности каждого из иммуноглобулинов G и М под воздействием физических и химических факторов соответствующего метода.
Проводят снижение антикомплементарной активности иммуноглобулина G до значения не более 1 гемолитической единицы (СН50) на 1 мг иммуноглобулина путем молекулярной диализ-фильтрации с использованием воды очищенной с величиной рН 3,8-4,5, проводят снижение антикомплементарной активности иммуноглобулина М до значения не более 1 гемолитической единицы (СН50) на 1 мг иммуноглобулина, выдерживая полуфабрикат при температуре 45±5°С в течение 24-48 часов.
Сущность изобретения в части препарата заключается в том, что препарат иммуноглобулина для внутривенного введения содержит иммуноглобулины G и М со сниженной антикомплементарной активностью, полученные вышеизложенным способом, для получения препарата иммуноглобулина для внутривенного введения плазму донорской крови подвергают фракционированию белков этанолом при температуре ниже 0°С (метод Кона), из полученного фильтрата Б (III) выделяют очищенный иммуноглобулин G, из полученного осадка Б (III) выделяют очищенный концентрат, обогащенный иммуноглобулином М, после чего проводят по отдельности снижение антикомплементарной активности иммуноглобулина G и снижение антикомплементарной активности иммуноглобулина М, а затем составляют фармацевтическую композицию путем соединения иммуноглобулинов G и М со сниженной антикомплементарной активностью. Предпочтительно, составляют препарат путем смешения в равных долях иммуноглобулинов G и М со сниженной антикомплементарной активностью. При этом снижение антикомплементарной активности иммуноглобулинов G и М проводят дифференцированно разными методами, выбранными исходя из более полного сохранения биологической активности каждого из иммуноглобулинов G и М под воздействием физических и химических факторов соответствующего метода. Проводят снижение антикомплементарной активности иммуноглобулина G до значения не более 1 гемолитической единицы (СН50) на 1 мг иммуноглобулина путем молекулярной диализ-фильтрации с использованием воды очищенной с величиной рН 3,8-4,5, проводят снижение антикомплементарной активности иммуноглобулина М до значения не более 1 гемолитической единицы (СН50) на 1 мг иммуноглобулина, выдерживая полуфабрикат при температуре 45±5°С в течение 24-48 часов.
Предпочтительно препарат содержит в равных долях иммуноглобулины G и М со сниженной антикомплементарной активностью и стабилизатор, предпочтительно мальтозу, в концентрации не более 10%.
Препарат подвергнут вирусинактивации и высушиванию.
Способ осуществляют следующим образом.
Каждую партию сырья для получения препарата готовят из плазмы крови, полученной от группы доноров, путем фракционирования ее белков этанолом при температуре ниже 0°С (метод Кона).
Из осадка A (II+III) одним из известных способов выделяют очищенный иммуноглобулин G. Из осадка Б (III) выделяют концентрат, обогащенный IgM. Получают два полуфабриката, один из которых представляет собой раствор иммуноглобулина G, а второй полуфабрикат представляет собой раствор иммуноглобулинов, обогащенный IgM. Примечание: каждый из этих полуфабрикатов содержит также IgА, для упрощения в описании отражается последовательность действий над полученными полуфабрикатами в отношении их основных действующих компонентов: IgМ и IgG.
Проводят снижение антикомплементарной активности иммуноглобулина G одним из известных способов (предпочтительно, в соответствии с патентом №2302427). Затем проводят снижение антикомплементарной активности иммуноглобулина М одним из известных способов. Например, выдерживают полуфабрикат, обогащенный иммуноглобулином М, при температуре 45±5°С в течение 24-48 часов.
Таким образом, способ получения иммуноглобулина, обогащенного IgM, пригодного для внутривенного введения характеризуется тем, что снижение антикомплементарной активности IgG и IgM, входящих в состав препарата, проводят дифференцированно (отдельно уменьшают антикомплементарную активность полуфабриката, обогащенного IgM, отдельно - полуфабриката, содержащего IgG) с учетом их устойчивости к физическим и химическим факторам исходя из обеспечения наиболее полного сохранения биологической активности иммуноглобулинов, после чего составляют фармацевтическую композицию.
В заключение составляют фармацевтическую композицию, включающую предпочтительно 1 часть полуфабриката иммуноглобулина G со сниженной антикомплементарной активностью и предпочтительно 1 часть полуфабриката, обогащенного иммуноглобулином М со сниженной антикомплементарной активностью. В результате получают препарат, обогащенный иммуноглобулином М и пригодный для внутривенного введения.
Пример 1
Сырьем для получения препарата служит карантинизированная плазма крови от группы доноров путем фракционирования ее белков этанолом при температуре ниже 0°С (метод Кона).
Во фракции III (фильтрате «Б») спиртового метода Кона устанавливают величину рН 3,5-5,0 и концентрируют на ультрафильтрационной установке до уменьшения объема раствора в 10-12 раз. Затем удаляют этанол, используя 5-6 объемов воды очищенной с величиной рН от 3,8 до 4,5, а далее концентрируют раствор иммуноглобулина до содержания белка 6-7%. После этого проводят восстановление гидратных оболочек иммуноглобулина, для чего вводят в раствор иммуноглобулина низкомолекулярное вещество, предпочтительно мальтозу или NaCL, в количестве 0,1-2,5% и выполняют молекулярную диафильтрацию с использованием воды очищенной с величиной рН 3,8-4,5. Получают полуфабрикат иммуноглобулина G с низкой антикомплементарной активностью.
Из осадков фракции Б (III) извлекают комплекс иммуноглобулинов (G+A+M). Осадки гомогенизируют в 0,3-0,7% растворе хлорида натрия с получением суспензии, которую обрабатывают 1-3% хлороформом при величине рН 4,9-5,6, перемешивают, выдерживают суспензию 30-60 мин, центрифугируют, а затем выделяют целевой продукт удалением избытка жидкости. Вводят стабилизатор, предпочтительно мальтозу в концентрации 10%, и проводят снижение антикомплементарной активности иммуноглобулина М, выдерживая полуфабрикат при температуре 45±5°С в течение 24-48 часов.
В заключение составляют фармацевтическую композицию, состоящую из 1 части полуфабриката иммуноглобулина G с низкой антикомплементарной активностью и 1 части полуфабриката, обогащенного иммуноглобулином М со сниженной антикомплементарной активностью. В результате получают фармацевтическую композицию - целевой продукт, представляющий собой комплекс иммуноглобулинов (G+A+M), пригодный для внутривенного введения с высокой биологической активностью.
При этом препарат иммуноглобулина для внутривенного введения, обогащенный IgM, содержит не менее 50% IgG, не менее 5% IgM, предпочтительно от 5% до 25% IgM, стабилизатор и хлорид натрия не более 0,4% с антикомплементарной активностью менее 1 единицы СН 50 на 1 мг белка.
Препарат содержит стабилизатор и хлорид натрия не более 0,4%. Препарат пригоден для внутривенного введения и включает иммуноглобулин G не менее 50%, иммуноглобулин М - не менее 5% (остальное - IgA и другие белки), и состоит из иммуноглобулина G с восстановленными гидратными оболочками и иммуноглобулина М со сниженной антикомплементарной активностью.
Пример 2
Исходным сырьем для получения препарата является плазма крови доноров, которая подверглась карантинизации и проверке на отсутствие маркеров возбудителей трансмиссивных заболеваний. Плазму фракционируют этанолом при температуре ниже 0°С (метод Кона).
Супернатант фракции Б (III) в количестве 300 л помещают в реактор (емкость) и устанавливают величину рН 4,1 с помощью 1 М раствора HCL, после чего подвергают концентрированию на ультрафильтрационной установке. После уменьшения раствора до 30 л проводят удаление этанола, используя 150 л воды очищенной с величиной рН 4,2, и концентрируют иммуноглобулин до объема 25 л. Проводят восстановление гидратных оболочек иммуноглобулина методом молекулярной фильтрации. После этого проверяют и при необходимости корректируют величину рН, вводят стабилизатор и устанавливают содержание (концентрацию) белка 5,2%. После осветляющей и стерилизующей фильтрации получают полуфабрикат иммуноглобулина G с антикомплементарной активностью 10 мг белка, не активирующих 2 CH50.
Для получения полуфабриката, содержащего IgM, осадок фракции Б (III) в количестве 15 кг помещают в гомогенизатор, заливают 10-кратным объемом 0,3% раствора хлорида натрия, содержащего 0,05 М натрия ацетата, и гомогенизируют суспензию до исчезновения видимых частиц осадка. Затем с помощью 1 М раствора NaOH или 1 М раствора HCL устанавливают величину рН 4,9 и вводят трихлорметан до конечной концентрации 1,5%. Перемешивают смесь при скорости вращения мешалки 500-1500 об/мин в течение 20 минут. Проводят инактивацию возможно присутствующих вирусов, выдерживая суспензию 60 мин, и удаляют возможно присутствующие вирусы, липопротеиды и денатурированные белки центрифугированием. К центрифугату добавляют равный объем 0,1% раствора каприлата натрия, устанавливают величину рН 4,8, ионную силу менее 0,05 и выдерживают раствор для формирования осадка в течение 18 часов. Осадок удаляют, а осветленный центрифугат подвергают концентрированию ультрафильтрацией до содержания белка 5,5-6,5%. Вводят стабилизатор - мальтозу, устанавливают величину рН 4,2 и подвергают осветляющей и стерилизующей фильтрации. Получают полуфабрикат, содержащий 18% иммуноглобулина М в количестве 19 л.
Проводят снижение антикомплементарной активности иммуноглобулина М, выдерживая полуфабрикат при температуре 50°С в течение 36 часов.
После этого составляют фармацевтическую композицию, объединяя одну часть полуфабриката иммуноглобулина G и 1,5 части полуфабриката, обогащенного иммуноглобулином М. В результате получают целевой продукт, содержащий комплекс иммуноглобулинов G (78,4%), М (11,8%) и А (9,8%). Фармацевтическую композицию повторно подвергают осветляющей и стерилизующей фильтрации, вирусинактивации, контролируют, разливают по флаконам и получают препарат иммуноглобулина, обогащенного иммуноглобулином М, пригодного для внутривенного введения, содержащий иммуноглобулин с повышенной биологической активностью IgG и низкой спонтанной антикомплементарной активностью.
Высокую биологическую активность препарата, получаемого согласно настоящей группе изобретений, при сниженной до менее 1 единицы СН50 на 1 мг белка спонтанной способности препарата активировать комплемент подтверждают в результате сравнения с прототипом (пентаглобином).
Проведено сравнительное изучение влияния различных препаратов внутривенных иммуноглобулинов (ВВИГ) отечественного и зарубежного производства на оксидазную активность нейтрофилов в тесте люминолзависимой хемилюминесценции (ЛЗХЛ) in vitro у здоровых доноров. Для этого лейкоцитарную суспензию 10 здоровых доноров индивидуально инкубировали с каждым из ВВИГ, содержащих IgG: Габриглобин-IgG (Иваново), Иммуноглобулин человека нормальный (ИЧН) (Н. Новгород), Хумаглобин (Венгрия), Октагам (Австрия), ИЧН Вена (Италия), Интраглобин (Германия) и с ВВИГ, обогащенными IgM: Пентаглобин (Германия) и экспериментальным препаратом Габриглобин-IgM (заявляемый препарат), оценивая оксидазную активность методом ЛЗХЛ с использованием фотометра-люминометра LUCY-2 (зонд-люминол, активатор «респираторного взрыва» - зимозан («Sigma», CIUA). Учитывали индекс стимуляции (ИС) - соотношение показателей ЛЗХЛ с ВВИГ к ЛЗХЛ без ВВИГ; ИС>1,1 принимали за норму. Результаты исследования показали, что ЛЗХЛ у 10 доноров в среднем составила 13,2±3,1 мВ/мин, а ЛЗХЛ, индуцированная зимозаном, - 146,8±13,4 мВ/мин (р<0,05). ИЧН, Октагам, Интраглобин показали оксидазную активность у 50% доноров (ИС 1,25±0,10); Пентаглобин - у 60% (ИС 2,04±0,42); Габриглобин-IgM - у 70% (ИС 1,33±0,16); Габриглобин-IgG, Хумаглобин, ИЧН Вена - у 80% (ИС 1,54±0,40). Полученные данные продемонстрировали неодинаковое влияние разных ВВИГ на оксидазную активность нейтрофилов у доноров (р<0,05), что важно для клинического применения ВВИГ. Среди отечественных ВВИГ наибольший эффект выявлен у препарата Габриглобин-IgG и Габриглобин-IgM /Козлова М.Н. и соавт., 2008/.
Среди множества аспектов действия внутривенного иммуноглобулина основным фактором, определяющим эффективность препарата, является нейтрализация микробных токсинов, вирусов и связывание патогенных антител. Это объясняется тем, что по данным Good R.A., Lorenz E. (1991) 1 г нормального внутривенного иммуноглобулина содержит более 10000000 молекул антител различной специфичности.
В процессе получения фармацевтического препарата антитела - иммуноглобулины в процессе фракционирования и концентрирования теряют свою нативность и повреждаются из-за воздействия этанола, химических агентов и снятия антикомплементарной активности.
Поэтому титр антител к различным вирусам и бактериям является одним из наиболее важных параметров качества внутривенных иммуноглобулинов.
Иммуноферментным методом было изучено содержание антител к возбудителям некоторых инфекционных заболеваний в прототипе (Пентаглобин) и препарате, полученном по заявляемому методу (Габриглобин-IgM).
Использовали иммуноферментные тест-системы производства «Вектор-Бест», результаты выражали в виде титра (последнего положительного разведения иммуноглобулина) или арбитражных единицах АЕ /Handsfield H. et al., 1987/. Уровень IgG-антител к полисахариду менингококка представляли в виде «Коэффициента позитивности», вычисляемого как ОП: cut off. Антитела к коклюшному, дифтерийному токсинам и менингококку выявляли диагностическими иммуноферментными тест-системами, разработанными сотрудниками ФГУН «МНИИЭМ им. Г.Н.Габричевского» /Макарова С.И., 2005/.
Данные представлены в таблице.
| Содержание антител к возбудителям некоторых инфекционных заболеваний в препаратах иммуноглобулина | |||
| № п/п | Наименование антител | Содержание антител в препаратах ИГ, полученных: | |
| по прототипу М±m | заявляемым способом, М±m | ||
| 1. | AT к вирусу кори, АЕ | 2869±332 | 8834±721 |
| 2. | Противодифтерийные антитела, мкг/мл | 27,9±3,6 | 36,2±5,4 |
| 3. | Противококлюшные антитела, ЕД/мл | 72±7,9 | 279,4±23,1 |
| 4. | AT к полисахариду менингококка серотипа А, КП | 2,79±0,16 | 2,91±0,11 |
| 5. | AT к родовому антигену вируса простого герпеса | 16240±1195 | 24862±1280 |
| 6. | AT к цитомегаловирусу, АЕ | 2188±92 | 3575±172 |
| 7. | AT к вирусу Varicella Zoster, AE | 443±40 | 360±20 |
| 8. | AT к вирусу простого герпеса, серотип 2 | 348±83 | 5636±1264 |
| 9. | AT к вирусу простого герпеса, серотип 6 | 921±2 | 1166±19 |
| 10. | AT к вирусу краснухи, АЕ | 5524±274 | 11350±2762 |
Результаты свидетельствуют, что титр антител к подавляющему большинству антигенов был выше в препарате, полученном заявляемым способом.
Таким образом, в результате реализации настоящей группы изобретений получают препарат иммуноглобулина, обогащенного иммуноглобулином М, пригодного для внутривенного введения, содержащий иммуноглобулин с повышенной биологической активностью IgG и низкой спонтанной антикомплементарной активностью фармацевтической композиции.
Источники информации
1. Сапожникова B.C. Разработка и изучение свойств антистафилококкового и противостолбнячного иммуноглобулинов для внутривенного введения.: Автореф. дисс канд. биол. наук. - Л., 1990. - 20 с.
2. Berkman S.A., Lee M.L., Gale R.P. Clinical uses of intravenous immunoglobulins.// Annals of internal medicine. - 1990. - V.112, №4. - P.278-292.
3. Патент RU 1732518.
4. Патент RU 2191032.
5. Патент RU 2158136.
6. Патент US 4256631.
7. Патент US 3808189.
8. Steinbuch M. Protein fractionation by ammonium sulphate, rivanol and caprylic acid precipitation. In Methods of plasma protein fractionation. Ed. Curling J.M. Academic Press, N.Y., 1980.
9. Barandun S., Kistler P., Jenet F., Isliker H. Intravenous administration of human γ-globulin. //Vox sanguinis. - 1962. - V.7. - №2. - P.157-174.
10. Патент SU №618958.
11. US patent №4356173.
12. US patent №4360457. Ono et al. S-sulfonated immunoglobulin composition having a high monomer content and a process for production thereof. 1982.
13. Мостовская Е.В. Оптимизация технологии получения жидкой формы иммуноглобулина для внутривенного введения. Автореф. дисс. канд. М., 2004, 22 с.
14. ЕР №0085747.
15. 3убкова Н.В. Физико-химические и биологические свойства препаратов иммуноглобулинов при разных способах удаления и инактивации вирусов. Автореф. дисс. канд. биол. наук. M., 2002, 24 с.
16. US 4318902.
17. Stephan W. Intravenous IgM by means of treatment of Cohn fraction III with β-propiolactone. In: Curling J.M. (ed) Pharmacia fine chemicals. Uppsala, Budapest, 1982, P.153.
18. EP 0450412.
19. Stephan W., Spilles C., 1983.
20. US patent 5075425. Kotitschke R., Stephan W., Moller W. et al. Process for the preparation of pharmaceutical which contains IgG, IgA and IgM and can be administered intravenous. 1990.
21. US patent 5410025. Moller W., Piechaczek. Unmodified intravenously administered immunoglobulin preparations containing imminoglobulin M and/or A., 1995.
22. Козлова М.Н. и соавт. Российский иммунологический журнал, 2008, Т.2, №2-3, с.142.
23. Good R.A., Lorenz E. Historic aspects of intravenous immunoglobulin therapy. Cancer., 1991, N 68, 6 Suppl., P.1415-1421.
24. Handsfield H.H., Wandell M., Golgstein L., Shriver К. // Screening and diagnostic performance of enzyme immunoassay for antibody to lymphadenopathy-associated virus. Journal of clinical microbiology., 1987. - N.5, p.879-884.
25. Макарова С.И. Выявление противодифтерийных антибактериальных антител с помощью иммуноферментного анализа. Автореф. дисс. канд. биол. наук, M., 2005, 22 с.
Claims (8)
1. Способ получения препарата иммуноглобулина для внутривенного введения, при котором плазму донорской крови подвергают фракционированию белков этанолом при температуре ниже 0°С (метод Кона), из полученного фильтрата Б (III) выделяют очищенный иммуноглобулин G, из полученного осадка Б (III) выделяют очищенный концентрат, обогащенный иммуноглобулином М, после чего проводят по отдельности снижение антикомплементарной активности иммуноглобулина G и снижение антикомплементарной активности иммуноглобулина М, а затем составляют фармацевтическую композицию путем соединения иммуноглобулинов G и М со сниженной антикомплементарной активностью.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что составляют препарат путем смешения в равных долях иммуноглобулинов G и М со сниженной антикомплементарной активностью.
3. Способ по любому из пп.1 и 2, отличающийся тем, что снижение антикомплементарной активности иммуноглобулинов G и М проводят дифференцированно, разными методами, выбранными исходя из более полного сохранения биологической активности каждого из иммуноглобулинов G и М под воздействием физических и химических факторов соответствующего метода.
4. Способ по п.3, отличающийся тем, что проводят снижение антикомплементарной активности иммуноглобулина G до значения не более 1 гемолитической единицы (СН50) на 1 мг иммуноглобулина путем молекулярной диализ-фильтрации с использованием воды очищенной с величиной рН 3,8-4,5.
5. Способ по п.3, отличающийся тем, что проводят снижение антикомплементарной активности иммуноглобулина М до значения не более 1 гемолитической единицы (СН50) на 1 мг иммуноглобулина, выдерживая полуфабрикат при температуре 45±5°С в течение 24-48 ч.
6. Препарат иммуноглобулина для внутривенного введения, содержащий иммуноглобулины G и М со сниженной антикомплементарной активностью, полученные способом по п.1.
7. Препарат по п.6, отличающийся тем, что он содержит в равных долях иммуноглобулины G и М со сниженной антикомплементарной активностью и стабилизатор, предпочтительно мальтозу, в концентрации не более 10%.
8. Препарат по любому из пп.6 и 7, отличающийся тем, что он подвергнут вирусинактивации и высушиванию.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2010134944/15A RU2470664C2 (ru) | 2010-08-23 | 2010-08-23 | Способ получения иммуноглобулина для внутривенного введения, обогащенного иммуноглобулином м, и препарат, полученный этим способом |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2010134944/15A RU2470664C2 (ru) | 2010-08-23 | 2010-08-23 | Способ получения иммуноглобулина для внутривенного введения, обогащенного иммуноглобулином м, и препарат, полученный этим способом |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2010134944A RU2010134944A (ru) | 2012-02-27 |
| RU2470664C2 true RU2470664C2 (ru) | 2012-12-27 |
Family
ID=45851745
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2010134944/15A RU2470664C2 (ru) | 2010-08-23 | 2010-08-23 | Способ получения иммуноглобулина для внутривенного введения, обогащенного иммуноглобулином м, и препарат, полученный этим способом |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2470664C2 (ru) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2735680C2 (ru) * | 2016-03-14 | 2020-11-05 | Биотест Аг | Лечение тяжелой внебольничной пневмонии |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102532307B (zh) * | 2012-02-22 | 2013-06-12 | 成都蓉生药业有限责任公司 | 一种制备人免疫球蛋白的方法 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4318902A (en) * | 1979-01-18 | 1982-03-09 | Biotest-Serum-Institut Gmbh | Concentrated immunoglobulin solution suited for intravenous administration |
| EP0835880A1 (de) * | 1996-10-14 | 1998-04-15 | Rotkreuzstiftung Zentrallaboratorium Blutspendedienst Srk | Verfahren zur Herstellung eines IgM Präparates für die intravenöse Applikation |
| RU2158136C1 (ru) * | 1999-06-15 | 2000-10-27 | Кировский НИИ гематологии и переливания крови | Способ получения igm-содержащего концентрата иммуноглобулина |
| RU2302427C2 (ru) * | 2005-05-24 | 2007-07-10 | Андрей Германович Лютов | Способ получения препарата иммуноглобулина для внутривенного введения и препарат, получаемый этим способом (варианты) |
-
2010
- 2010-08-23 RU RU2010134944/15A patent/RU2470664C2/ru active
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4318902A (en) * | 1979-01-18 | 1982-03-09 | Biotest-Serum-Institut Gmbh | Concentrated immunoglobulin solution suited for intravenous administration |
| EP0835880A1 (de) * | 1996-10-14 | 1998-04-15 | Rotkreuzstiftung Zentrallaboratorium Blutspendedienst Srk | Verfahren zur Herstellung eines IgM Präparates für die intravenöse Applikation |
| RU2191032C2 (ru) * | 1996-10-14 | 2002-10-20 | Цлб Биоплазма Аг | Способ получения препарата на основе иммуноглобулина м для внутривенного применения |
| RU2158136C1 (ru) * | 1999-06-15 | 2000-10-27 | Кировский НИИ гематологии и переливания крови | Способ получения igm-содержащего концентрата иммуноглобулина |
| RU2302427C2 (ru) * | 2005-05-24 | 2007-07-10 | Андрей Германович Лютов | Способ получения препарата иммуноглобулина для внутривенного введения и препарат, получаемый этим способом (варианты) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2735680C2 (ru) * | 2016-03-14 | 2020-11-05 | Биотест Аг | Лечение тяжелой внебольничной пневмонии |
| US10918715B2 (en) | 2016-03-14 | 2021-02-16 | Biotest Ag | Treatment of severe community acquired pneumonia |
| US11517621B2 (en) | 2016-03-14 | 2022-12-06 | Biotest Ag | Treatment of severe community acquired pneumonia |
| US12186391B2 (en) | 2016-03-14 | 2025-01-07 | Biotest Ag | Treatment of severe community acquired pneumonia |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2010134944A (ru) | 2012-02-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2612899C2 (ru) | Способ получения композиции иммуноглобулинов | |
| US4216205A (en) | Process of preparing a serum protein composition for intravenous application | |
| US5041537A (en) | Method of preparing a high-purity, virus safe, biologically active transferrin preparation | |
| EP0825998B1 (en) | Preparation of immunoglobulin | |
| JPH0365327B2 (ru) | ||
| RU2470664C2 (ru) | Способ получения иммуноглобулина для внутривенного введения, обогащенного иммуноглобулином м, и препарат, полученный этим способом | |
| US20240024459A1 (en) | Method for producing an antigen corresponding to the inactivated sars-cov-2 virus, antigen corresponding to the inactivated sars-cov-2 virus, antigenic composition, kits, and uses thereof | |
| US10358462B2 (en) | Method for the preparation of immunoglobulins | |
| RU2158137C1 (ru) | Способ получения иммуноглобулинового препарата | |
| RU2348429C2 (ru) | Иммуноглобулин человека противосибиреязвенный для внутривенного введения | |
| RU2361612C1 (ru) | Иммуноглобулиновая основа для иммунобиологических препаратов и способ ее получения, суппозитории и мазь для профилактики и терапии бактериальных и вирусных заболеваний | |
| Redwan | Biochemical and immunological properties of four intravenous Immunoglobulin G preparations | |
| AU2016231646B2 (en) | Method for the preparation of immunoglobulins | |
| RU2302427C2 (ru) | Способ получения препарата иммуноглобулина для внутривенного введения и препарат, получаемый этим способом (варианты) | |
| EP1888208B1 (en) | A method comprising nanofiltration to obtain an mbl product safe from infectious agents | |
| US3627874A (en) | Vaccine preparation | |
| RU2257916C1 (ru) | Препарат, содержащий иммуноглобулин против лихорадки марбург из сыворотки крови лошадей жидкий (иммуноглобулин лошадиный марбург) | |
| CA2943328C (en) | Method for the preparation of immunoglobulins | |
| RU2708394C2 (ru) | Способ получения иммуноглобулинов | |
| RU2381037C1 (ru) | Сывороточный иммунобиологический препарат для экстренной профилактики и лечения сибирской язвы | |
| JP2002518462A (ja) | 保護剤を添加しない二重失活処理による静脈内注射用の免疫グロブリンの調製法。 | |
| RU2561596C2 (ru) | Способ приготовления вирусинактивированных растворов иммуноглобулинов с низким остаточным содержанием каприловой кислоты | |
| RU2264826C1 (ru) | Способ получения антитимоцитарного глобулина для внутривенного введения | |
| KR102372105B1 (ko) | 면역글로블린의 제조방법 | |
| US20160368969A1 (en) | Novel polyvalent immunotherapeutics of high specificity based on modified antibodies and a lyophilized injectable formulation highly safe and effective |