RU2366653C2 - Method for preparation of x-ray amorphous carvedilol modification - Google Patents
Method for preparation of x-ray amorphous carvedilol modification Download PDFInfo
- Publication number
- RU2366653C2 RU2366653C2 RU2006123365/04A RU2006123365A RU2366653C2 RU 2366653 C2 RU2366653 C2 RU 2366653C2 RU 2006123365/04 A RU2006123365/04 A RU 2006123365/04A RU 2006123365 A RU2006123365 A RU 2006123365A RU 2366653 C2 RU2366653 C2 RU 2366653C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- carvedilol
- substance
- ray amorphous
- particle size
- modification
- Prior art date
Links
- NPAKNKYSJIDKMW-UHFFFAOYSA-N carvedilol Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCCNCC(O)COC1=CC=CC2=NC3=CC=C[CH]C3=C12 NPAKNKYSJIDKMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 48
- 229960004195 carvedilol Drugs 0.000 title claims abstract description 48
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 28
- 238000012986 modification Methods 0.000 title claims abstract description 8
- 230000004048 modification Effects 0.000 title claims abstract description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 43
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 claims abstract description 7
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims abstract description 6
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims abstract description 6
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 3
- 238000009434 installation Methods 0.000 claims description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 abstract description 24
- 239000000843 powder Substances 0.000 abstract description 21
- CKJRKLKVCHMWLV-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxyphenoxy)ethanamine Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCCN CKJRKLKVCHMWLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 8
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 abstract description 6
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 abstract description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 2
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 abstract 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 7
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 7
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 7
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 7
- 238000007431 microscopic evaluation Methods 0.000 description 7
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 7
- -1 9H-carbazol-4-yloxy Chemical group 0.000 description 6
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 3
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 2
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001307 helium Substances 0.000 description 2
- 229910052734 helium Inorganic materials 0.000 description 2
- SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N helium atom Chemical compound [He] SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000012907 medicinal substance Substances 0.000 description 2
- 238000010309 melting process Methods 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002083 X-ray spectrum Methods 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012491 analyte Substances 0.000 description 1
- 230000035581 baroreflex Effects 0.000 description 1
- DOAOYJIOTYDTNV-UHFFFAOYSA-N butan-1-ol;ethyl acetate;hydrate Chemical compound O.CCCCO.CCOC(C)=O DOAOYJIOTYDTNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 description 1
- 210000003191 femoral vein Anatomy 0.000 description 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000000050 ionisation spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 229940039009 isoproterenol Drugs 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N phenylephrine Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=CC(O)=C1 SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229960001802 phenylephrine Drugs 0.000 description 1
- 238000011197 physicochemical method Methods 0.000 description 1
- 229940018489 pronto Drugs 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000002594 sorbent Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005979 thermal decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Images
Landscapes
- Indole Compounds (AREA)
- Secondary Cells (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
Настоящее изобретение относится к способам получения рентгеноаморфной модификации карведилола [(±)-1-(9Н-карбазол-4-илокси)-3-{[2-(2-метоксифенокси)этил]амин)пропан-2-ол] и может быть использовано в фармацевтической промышленности.The present invention relates to methods for producing an X-ray amorphous modification of carvedilol [(±) -1- (9H-carbazol-4-yloxy) -3 - {[2- (2-methoxyphenoxy) ethyl] amine) propan-2-ol] and may be used in the pharmaceutical industry.
Известен способ получения рентгеноаморфной модификации карведилола нагреванием при температуре 135°С в вакуумной печи до полного перехода в расплав, быстрым охлаждением до комнатной температуре в эксикаторе, растиранием в порошок и просеиванием через сито с величиной ячейки 60 меш [Venkatesh G.M., Bamett M.E., Owusu-Fordjour С., Galop M. Pharmaceutical Research, 2001, vol.18, No 1, p.98-103].There is a method of producing an X-ray amorphous modification of carvedilol by heating at a temperature of 135 ° C in a vacuum oven until completely melt, rapidly cooling to room temperature in a desiccator, grinding into powder and sifting through a sieve with a mesh size of 60 mesh [Venkatesh GM, Bamett ME, Owusu- Fordjour C., Galop M. Pharmaceutical Research, 2001, vol. 18, No. 1, p. 98-103].
Недостатком этого способа является наличие стадий растирания и просеивания полученного лекарственного порошка через сито, что может привести к загрязнению лекарственного вещества материалами растирающих аппаратов и сит. Кроме того, получить этим методом лекарственный порошок с диаметром частиц менее 5-10 мкм невозможно. Известно, что биодоступность лекарственных средств определяется, в том числе, размером частиц порошков. Чем меньше размер порошка лекарственного средства, тем выше его биоактивность.The disadvantage of this method is the presence of stages of grinding and sifting of the obtained medicinal powder through a sieve, which can lead to contamination of the medicinal substance with materials of grinding machines and sieves. In addition, it is impossible to obtain a medicinal powder with a particle diameter of less than 5-10 microns by this method. It is known that the bioavailability of drugs is determined, inter alia, by the particle size of the powders. The smaller the size of the drug powder, the higher its bioactivity.
Задачей настоящего изобретения является получение порошка рентгеноаморфной модификации карведилола с размером частиц менее 5 мкм.An object of the present invention is to provide an X-ray amorphous modification of carvedilol powder with a particle size of less than 5 microns.
Данная задача решается настоящим изобретением, состоящим в том, что рентгеноаморфную модификацию карведилола получают нагреванием исходной субстанции в вакууме с последующим охлаждением, причем согласно изобретению исходную субстанцию испаряют в вакуумной установке при температуре 80-200°С, остаточном давлении 5-5×10-4 Торр в потоке инертного газа, подающегося со скоростью от 10 до 100 мл/мин и последующей конденсацией на поверхности при 25-196°С. При этом под исходной субстанцией понимается препарат кристаллического карведилола (получен согласно НД 42-11503-01) с размером частиц более 10 мкмThis problem is solved by the present invention, consisting in the fact that the X-ray amorphous modification of carvedilol is obtained by heating the starting substance in vacuum followed by cooling, and according to the invention, the starting substance is evaporated in a vacuum installation at a temperature of 80-200 ° C, a residual pressure of 5-5 × 10 -4 Torr in an inert gas stream supplied at a rate of 10 to 100 ml / min and subsequent condensation on the surface at 25-196 ° C. In this case, the starting substance is understood as a preparation of crystalline carvedilol (obtained according to ND 42-11503-01) with a particle size of more than 10 microns
Отличиями предложенного способа являются величины интервалов: температуры испарения исходной кристаллической субстанции карведилола, остаточного давления, скорости подачи инертного газа и температуры конденсации.The differences of the proposed method are the intervals: the evaporation temperature of the initial crystalline substance of carvedilol, residual pressure, inert gas feed rate and condensation temperature.
При уменьшении температуры испарения ниже 80°С процесс протекает медленно, из-за этого получается частично закристаллизованный карведилол, что увеличивает размер частиц порошка больше 5-10 мкм и уменьшает биоактивность получаемого препарата. Увеличение температуры испарителя выше 200°С приводит к частичному термическому разложению исходного препарата, что приводит к загрязнению получаемого порошка.When the evaporation temperature decreases below 80 ° C, the process proceeds slowly, because of this, partially crystallized carvedilol is obtained, which increases the particle size of the powder more than 5-10 microns and reduces the bioactivity of the resulting preparation. An increase in the temperature of the evaporator above 200 ° C leads to a partial thermal decomposition of the initial preparation, which leads to contamination of the resulting powder.
При увеличении остаточного давлении выше 5 Торр процесс испарения замедляется. Это приводит к тому, что испаряющийся карведилол частично кристаллизуется, увеличивается размер частиц порошка и уменьшается его биоактивность. Уменьшение остаточного давления в реакторе ниже 5×10-4 Торр нецелесообразно из-за экономических и аппаратурных затруднений.When the residual pressure increases above 5 Torr, the evaporation process slows down. This leads to the fact that the evaporated carvedilol partially crystallizes, the particle size of the powder increases and its bioactivity decreases. Reducing the residual pressure in the reactor below 5 × 10 -4 Torr is impractical due to economic and hardware difficulties.
Уменьшение скорости подачи инертного газа ниже 10 мл/мин приводит к замедлению процесса испарения, как следствие - появлению кристаллического карведилола, увеличению размера частиц порошка и уменьшению биоактивности получаемого препарата. При увеличении скорости подачи инертного газа выше 100 мл/мин исходная субстанция карведилола уносится частично без испарения, что приводит к появлению кристаллов в получаемом продукте и, как следствие, - увеличению размеров кристаллитов больше 5-10 мкм и уменьшению биоактивности. В качестве инертного газа возможно использование любых химически не активных в данных условиях сред, таких как азот, аргон, гелий, углекислый газ и другие.A decrease in the inert gas supply rate below 10 ml / min slows down the evaporation process, as a result - the appearance of crystalline carvedilol, an increase in the particle size of the powder and a decrease in the bioactivity of the resulting preparation. With an increase in the inert gas supply rate above 100 ml / min, the initial substance of carvedilol is partially removed without evaporation, which leads to the appearance of crystals in the resulting product and, as a result, to an increase in the size of crystallites over 5-10 μm and a decrease in bioactivity. As an inert gas, it is possible to use any chemically inactive medium under these conditions, such as nitrogen, argon, helium, carbon dioxide, and others.
При повышении температуры конденсации получаемого порошка выше 25°С размер частиц становится больше 5 мкм, появляется частично закристаллизованный карведилол, биоактивность понижается. Понижение температуры конденсации ниже -196°С нецелесообразно из-за экономических и аппаратурных затруднений.With an increase in the condensation temperature of the obtained powder above 25 ° C, the particle size becomes more than 5 μm, partially crystallized carvedilol appears, and the bioactivity decreases. Lowering the condensation temperature below -196 ° C is impractical due to economic and hardware difficulties.
Для идентификации полученного вещества был проведен комплекс физико-химических методов анализа. Первоначально методом ядерного магнитного резонанса (ЯМР 13С - 1H была установлена идентичность химических формул исходного [(±)-1-(9Н-карбазол-4-илокси)-3-{[2-(2-метоксифенокси)этил]амин)пропан-2-ол] (карведилола) и полученного рентгеноаморфного порошка. Определение химических сдвигов исходного и полученного предложенным способом вещества было проведено в их насыщенных растворах в дейтерированном хлороформе на ЯМР-спектрометре высокого разрешения VXR-400 фирмы "VARIAN" (США). Полученные данные приведены на фиг.1, 2. Сравнение полученных результатов показывает, что полученное вещество является карведилолом - [(±)-1-(9Н-карбазол-4-илокси)-3-{[2-(2-метоксифенокси)этил]амин)пропан-2-ол].A complex of physicochemical methods of analysis was carried out to identify the obtained substance. Initially, the identity of the chemical formulas of the original [(±) -1- (9H-carbazol-4-yloxy) -3 - {[2- (2-methoxyphenoxy) ethyl] amine was established by nuclear magnetic resonance ( 13 C - 1 H NMR) propan-2-ol] (carvedilol) and the resulting X-ray amorphous powder. The chemical shifts of the initial and obtained by the proposed method substances were determined in their saturated solutions in deuterated chloroform on a VXR-400 high-resolution NMR spectrometer (VARIAN, USA). The obtained data are shown in figures 1, 2. Comparison of the obtained results shows that the obtained substance is carvedilol - [(±) -1- (9H-carbazol-4-yloxy) -3 - {[2- (2-methoxyphenoxy) ethyl ] amine) propan-2-ol].
Анализ полученного препарата на чистоту был проведен методом тонкослойной хроматографии (ТСХ) на пластинах Силикагель 60F254 (Merk) в системе растворителей этилацетат-вода-бутанол (40:10:50), а также методом ВЭЖХ ОФ на микроколоночном хроматографе Милихром А-02 (ЗАО ЭкоНова, Новосибирск, Россия) с колонкой 2×75 мм и сорбентом Pronto SIL-120-5-C18 с одновременным детектированием при длинах волн 220, 246, 254 и 280 нм. Оказалось, что суммарное содержание примесей в полученном карведилоле не превышает 1%, что соответствует нормативному документу НД 42-11503-01 на лекарственную субстанцию карведилола.The analysis of the obtained preparation for purity was carried out by thin layer chromatography (TLC) on Silica gel 60F 254 plates (Merk) in an ethyl acetate-water-butanol solvent system (40:10:50), as well as by HPLC RP on a Milichrom A-02 microcolumn chromatograph ( EkoNova CJSC, Novosibirsk, Russia) with a 2 × 75 mm column and Pronto SIL-120-5-C18 sorbent with simultaneous detection at wavelengths of 220, 246, 254 and 280 nm. It turned out that the total impurity content in the resulting carvedilol does not exceed 1%, which corresponds to regulatory document ND 42-11503-01 for the medicinal substance carvedilol.
Таким образом, полученные методами ЯМР-спектроскопии, ТСХ и ВЭЖХ экспериментальные результаты однозначно свидетельствуют о том, что полученное вещество является карведилолом [(±)-1-(9Н-карбазол-4-илокси)-3-{[2-(2-метоксифенокси)этил]амин}пропан-2-ол].Thus, the experimental results obtained by NMR spectroscopy, TLC and HPLC unambiguously indicate that the substance obtained is carvedilol [(±) -1- (9H-carbazol-4-yloxy) -3 - {[2- (2- methoxyphenoxy) ethyl] amine} propan-2-ol].
Для подтверждения того, что полученное по предлагаемому способу вещество отличается от исходной субстанции карведилола, были проведены рентгенофазовый анализ, ИК-спектроскопические исследования и дифференциальная сканирующая калориметрия.To confirm that the substance obtained by the proposed method differs from the original substance of carvedilol, X-ray phase analysis, IR spectroscopic studies and differential scanning calorimetry were performed.
По данным рентгенофазового анализа (РФА), проведенного на установке "Дрон-3М" на Cu Кα - излучении при скорости вращения гониометра 2 град./мин, полученное вещество является рентгеноаморфным (фиг.3). Об этом свидетельствует рентгеноаморфное гало в малоугловой области рентгеновского спектра, идентичное представленному в прототипе [Venkatesh G.M, Barnett М.Е., Owusu-Fordjour С., Galop M. Pharmaceutical Research, 2001, vol.18, No 1, p.98-103]. На этом же чертеже приведен спектр исходной кристаллической субстанции карведилола, который характеризуется наличием набора дифракционных максимумов.According to x-ray phase analysis (XRD), carried out on the installation "Dron-3M" on Cu K α radiation at a goniometer rotation speed of 2 deg./min, the obtained substance is X-ray amorphous (Fig. 3). This is evidenced by the X-ray amorphous halo in the small-angle region of the X-ray spectrum, identical to that presented in the prototype [Venkatesh GM, Barnett M.E., Owusu-Fordjour C., Galop M. Pharmaceutical Research, 2001, vol. 18, No. 1, p. 98- 103]. The same drawing shows the spectrum of the initial crystalline substance of carvedilol, which is characterized by the presence of a set of diffraction maxima.
ИК-спектроскопическое исследование, проведенное на ИК-Фурье-спектрофотометре «ИКАР» (ФИАН, Россия) в таблетке диаметром 13 мм с КВr при концентрации исследуемого вещества 1,5-2,0 мг на 300 мг бромида калия показало, что спектры исходного и полученного по предлагаемому способу карведилола (фиг.4 и 5) различаются в области 1000-800 см-1.An IR spectroscopic study carried out on an IKAR IR Fourier spectrophotometer (LPI, Russia) in a 13 mm diameter tablet with KBr at a concentration of the analyte 1.5-2.0 mg per 300 mg of potassium bromide showed that the spectra of the initial and obtained by the proposed method carvedilol (figure 4 and 5) differ in the region of 1000-800 cm -1 .
Результаты дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК), полученные на приборе ДСМ-2М (Россия) на воздухе со скоростью нагрева 4 град./мин с использованием в качестве держателей образцов алюминиевых микро-контейнеров, показали (фиг.6), что процесс плавления исходной субстанции карведилола характеризуется одним эндотермическим эффектом при температуре 114°С, а процесс плавления полученного по предлагаемому способу карведилола фиксированной температуры не имеет. Полученные данные аналогичны результатам, представленным в прототипе [Venkatesh G.M, Barnett М.Е., Owusu-Fordjour С., Galop M. Pharmaceutical Research, 2001, vol.18, No 1, p.98-103].The results of differential scanning calorimetry (DSC), obtained on a DSM-2M device (Russia) in air with a heating rate of 4 deg./min using aluminum micro-containers as sample holders, showed (Fig. 6) that the melting process of the initial substance carvedilol is characterized by one endothermic effect at a temperature of 114 ° C, and the melting process of carvedilol obtained by the proposed method does not have a fixed temperature. The data obtained are similar to the results presented in the prototype [Venkatesh G.M., Barnett M.E., Owusu-Fordjour C., Galop M. Pharmaceutical Research, 2001, vol. 18, No. 1, p. 98-103].
Таким образом, экспериментальные результаты РФА, ИК-спектроскопии и ДСК однозначно свидетельствуют о том, что полученное предлагаемым способом вещество отличается от исходной субстанции и аналогично представленному в прототипе рентгеноаморфному карведилолу [(±)-1-(9Н-карбазол-4-илокси)-3-{[2-(2-метоксифенокси)этил]амин}пропан-2-ол].Thus, the experimental results of XRD, IR spectroscopy and DSC clearly indicate that the substance obtained by the proposed method differs from the original substance and is similar to the X-ray amorphous carvedilol [(±) -1- (9H-carbazol-4-yloxy) - 3 - {[2- (2-methoxyphenoxy) ethyl] amine} propan-2-ol].
Предлагаемое изобретение иллюстрируется, но не исчерпывается следующими иллюстрациями и примерами:The invention is illustrated, but not limited to, by the following illustrations and examples:
На фиг.1 изображен ЯМР 1Н спектр образца карведилола, полученный по предлагаемому способу.Figure 1 shows a 1 H NMR spectrum of a sample of carvedilol obtained by the proposed method.
На фиг.2 изображен ЯМР 1H спектр образца карведилола - исходной субстанции.Figure 2 shows a 1 H NMR spectrum of a sample of carvedilol - the starting substance.
На фиг.3 изображен ЯМР 13С спектр образца карведилола, полученный по предлагаемому способу.Figure 3 shows the 13 C NMR spectrum of a sample of carvedilol obtained by the proposed method.
На фиг.4 изображен ЯМР 13С спектр образца карведилола - исходной субстанции.Figure 4 shows the 13 C NMR spectrum of a sample of carvedilol - the starting substance.
На фиг.5 изображены рентгенограммы образцов карведилола, полученных: по предлагаемому способу - А) и исходной субстанции - В).Figure 5 shows x-rays of samples of carvedilol obtained: according to the proposed method - A) and the original substance - B).
На фиг.6 изображен ИК-спектр образца карведилола, полученного по предлагаемому способу.Figure 6 shows the IR spectrum of a sample of carvedilol obtained by the proposed method.
На фиг.7 изображен ИК-спектр исходной субстанции карведилола.Figure 7 shows the IR spectrum of the starting substance carvedilol.
На фиг.8 изображены термограммы образцов карведилола, полученных по предлагаемому способу - А) и исходной субстанции - Б).On Fig shows thermograms of samples of carvedilol obtained by the proposed method - A) and the original substance - B).
Пример 1. 0,5 г карведилола по НД 42-11503-01 с размером частиц более 10 мкм испарили в вакуумной установке при температуре 80°С, остаточном давлении 4×10-2 Торр в потоке газообразного азота, подающегося со скоростью 30 мл/мин. Пары сконденсировали на охлажденной до -196°С поверхности.Example 1. 0.5 g of carvedilol according to ND 42-11503-01 with a particle size of more than 10 μm was evaporated in a vacuum unit at a temperature of 80 ° C, a residual pressure of 4 × 10 -2 Torr in a stream of gaseous nitrogen supplied at a rate of 30 ml / min Vapors were condensed on a surface cooled to -196 ° С.
Выход продукта составил 87,3 мас.%. По данным РФА полученное вещество является рентгеноаморфным. Температура плавления полученного вещества размыта и фиксированного значения не имеет. По данным микроскопического анализа размер частиц полученного порошка 1-2 мкм.The product yield was 87.3 wt.%. According to XRD data, the obtained substance is X-ray amorphous. The melting point of the obtained substance is blurred and has no fixed value. According to microscopic analysis, the particle size of the obtained powder is 1-2 microns.
Пример 2. 2,0 г карведилола по НД 42-11503-01 с размером частиц более 10 мкм испарили в вакуумной установке при температуре 200°С, остаточном давлении 0,3 Торр в потоке газообразного азота, подающегося со скоростью 90 мл/мин. Пары сконденсировали на поверхности с температурой 25°С. Выход продукта составил 94,7 мас.%. По данным РФА полученное вещество является рентгеноаморфным. Температура плавления полученного вещества размыта и фиксированного значения не имеет. По данным микроскопического анализа размер частиц полученного порошка 0,5 мкм.Example 2. 2.0 g of carvedilol according to ND 42-11503-01 with a particle size of more than 10 μm was evaporated in a vacuum unit at a temperature of 200 ° C, a residual pressure of 0.3 Torr in a stream of nitrogen gas supplied at a rate of 90 ml / min. Vapors condensed on a surface with a temperature of 25 ° C. The product yield was 94.7 wt.%. According to XRD data, the obtained substance is X-ray amorphous. The melting point of the obtained substance is blurred and has no fixed value. According to microscopic analysis, the particle size of the obtained powder is 0.5 μm.
Пример 3. 1,0 г карведилола по НД 42-11503-01 с размером частиц более 10 мкм испарили в вакуумной установке при температуре 120°С, остаточном давлении 5×10-4 Торр в потоке газообразного аргона, подающегося со скоростью 10 мл/мин. Пары сконденсировали на охлажденной до -36°С поверхности. Выход продукта составил 85,9 мас.%. По данным РФА полученное вещество является рентгеноаморфным. Температура плавления полученного вещества размыта и фиксированного значения не имеет. По данным микроскопического анализа размер частиц полученного порошка 3-4 мкм.Example 3. 1.0 g of carvedilol according to ND 42-11503-01 with a particle size of more than 10 μm was evaporated in a vacuum unit at a temperature of 120 ° C, a residual pressure of 5 × 10 -4 Torr in a stream of gaseous argon supplied at a rate of 10 ml / min Vapors were condensed on a surface cooled to -36 ° C. The product yield was 85.9 wt.%. According to XRD data, the obtained substance is X-ray amorphous. The melting point of the obtained substance is blurred and has no fixed value. According to microscopic analysis, the particle size of the obtained powder is 3-4 microns.
Пример 4. 1,5 г карведилола по НД 42-11503-01 с размером частиц более 10 мкм испарили в вакуумной установке при температуре 150°С, остаточном давлении 5 Торр в потоке газообразного гелия, подающегося со скоростью 100 мл/мин. Пары сконденсировали на охлажденной до -78°С поверхности. Выход продукта составил 88,2 мас.%. По данным РФА полученное вещество является рентгеноаморфным. Температура плавления полученного вещества размыта и фиксированного значения не имеет. По данным микроскопического анализа размер частиц полученного порошка 0,4 мкм.Example 4. 1.5 g of carvedilol according to ND 42-11503-01 with a particle size of more than 10 μm was evaporated in a vacuum unit at a temperature of 150 ° C, a residual pressure of 5 Torr in a stream of gaseous helium supplied at a rate of 100 ml / min. Vapors were condensed on a surface cooled to -78 ° C. The product yield was 88.2 wt.%. According to XRD data, the obtained substance is X-ray amorphous. The melting point of the obtained substance is blurred and has no fixed value. According to microscopic analysis, the particle size of the obtained powder is 0.4 μm.
Пример 5. 2,0 г карведилола по НД 42-11503-01 с размером частиц более 10 мкм испарили в вакуумной установке при температуре 180°С, остаточном давлении 2×10-3 Торр в потоке газообразного азота, подающегося со скоростью 50 мл/мин. Пары сконденсировали на охлажденной до -196°С поверхности. Выход продукта составил 96,5 мас.%. По данным РФА полученное вещество является рентгеноаморфным. Температура плавления полученного вещества размыта и фиксированного значения не имеет. По данным микроскопического анализа размер частиц полученного порошка 0,7 мкм.Example 5. 2.0 g of carvedilol according to ND 42-11503-01 with a particle size of more than 10 μm was evaporated in a vacuum unit at a temperature of 180 ° C, a residual pressure of 2 × 10 -3 Torr in a stream of nitrogen gas supplied at a rate of 50 ml / min Vapors were condensed on a surface cooled to -196 ° С. The product yield was 96.5 wt.%. According to XRD data, the obtained substance is X-ray amorphous. The melting point of the obtained substance is blurred and has no fixed value. According to microscopic analysis, the particle size of the obtained powder is 0.7 μm.
Пример 6. 1,0 г карведилола по НД 42-11503-01 с размером частиц более 10 мкм испарили в вакуумной установке при температуре 100°С, остаточном давлении 7×10-4 Торр в потоке газообразного аргона, подающегося со скоростью 70 мл/мин. Пары сконденсировали на охлажденной до -36°С, поверхности. Выход продукта составил 83,6 мас.%. По данным РФА полученное вещество является рентгеноаморфным. Температура плавления полученного вещества размыта и фиксированного значения не имеет. По данным микроскопического анализа размер частиц полученного порошка 2-3 мкм.Example 6. 1.0 g of carvedilol according to ND 42-11503-01 with a particle size of more than 10 μm was evaporated in a vacuum unit at a temperature of 100 ° C, a residual pressure of 7 × 10 -4 Torr in a stream of gaseous argon, supplied at a speed of 70 ml / min Vapors were condensed on a surface cooled to -36 ° C. The product yield was 83.6 wt.%. According to XRD data, the obtained substance is X-ray amorphous. The melting point of the obtained substance is blurred and has no fixed value. According to microscopic analysis, the particle size of the obtained powder is 2-3 microns.
Пример 7. 3,0 г карведилола по НД 42-11503-01 с размером частиц более 10 мкм испарили в вакуумной установке при температуре 200°С, остаточном давлении 9×10-4 Торр в потоке газообразного углекислого газа, подающегося со скоростью 45 мл/мин. Пары сконденсировали на охлажденной до -180°С поверхности. Выход продукта составил 91,6 мас.%. По данным РФА полученное вещество является рентгеноаморфным. Температура плавления полученного вещества размыта и фиксированного значения не имеет. По данным микроскопического анализа размер частиц полученного порошка 0,2 мкм.Example 7. 3.0 g of carvedilol according to ND 42-11503-01 with a particle size of more than 10 μm was evaporated in a vacuum unit at a temperature of 200 ° C, a residual pressure of 9 × 10 -4 Torr in a stream of gaseous carbon dioxide supplied at a speed of 45 ml / min Vapors were condensed on a surface cooled to -180 ° С. The product yield was 91.6 wt.%. According to XRD data, the obtained substance is X-ray amorphous. The melting point of the obtained substance is blurred and has no fixed value. According to microscopic analysis, the particle size of the obtained powder is 0.2 μm.
Определение биоактивности карведилола, полученного предложенным способом, проводили определением артериального давления при введении непосредственно в желудок крысам самцам линий Wistar массой 350-400 г. Животных содержали в стандартных условиях согласно требованиям европейской ассоциации FELASA/ICLAS. Все животные имели неограниченный доступ к воде и корму. После вживления катеторов животных рассаживали по отдельным клеткам. В первый день эксперимента животных взвешивали и делили на 2 группы по 4 крысы в каждой. Первая экспериментальная группа получала ежедневно в течение четырех дней исходную субстанцию карведилола в дозе 12 мкг/кг в виде взвеси в 0,5 мас.% растворе метилцеллюлозы, вторая группа получала карведилол, полученный по предлагаемому способу, в той же дозе и также в виде взвеси в растворе 0,5 мас.% метилцеллюлозы. Взвеси вводились внутрижелудочно с помощью зонда.The bioactivity of carvedilol obtained by the proposed method was determined by determining blood pressure when directly injected into the stomach of rats male Wistar lines weighing 350-400 g. Animals were kept under standard conditions according to the requirements of the European Association FELASA / ICLAS. All animals had unlimited access to water and feed. After implantation of the catheters, the animals were seated in separate cells. On the first day of the experiment, the animals were weighed and divided into 2 groups of 4 rats each. The first experimental group received daily the initial substance of carvedilol at a dose of 12 μg / kg daily for four days as a suspension in a 0.5 wt.% Solution of methylcellulose, the second group received carvedilol obtained by the proposed method in the same dose and also in the form of a suspension in a solution of 0.5 wt.% methylcellulose. Suspensions were administered intragastrically using a probe.
Регистрацию системного артериального давления проводили через катетор, имплантированный в левую бедренную артерию. Для введения веществ катетор имплантировали в левую бедренную вену. Оказалось, что использование полученного по предлагаемому способу рентгеноаморфного карведилола по сравнению с исходной кристаллической субстанцией позволяет увеличить межимпульсный интервал у животных, что, по всей видимости, обусловлено блокадой β1-адренорецепторов сердца. Это приводит к снижению коэффициента барорефлекса на введение фенилэфрина и изопротеренола в животных, что свидетельствует об увеличении биоактивности рентгеноаморфного карведилола, полученного по предлагаемому способу.Systemic blood pressure was recorded through a catheter implanted in the left femoral artery. For the introduction of substances, a catheter was implanted in the left femoral vein. It turned out that the use of X-ray amorphous carvedilol obtained by the proposed method in comparison with the initial crystalline substance allows to increase the interpulse interval in animals, which, most likely, is due to the blockade of β 1 -adrenoreceptors of the heart. This leads to a decrease in the coefficient of baroreflex for the administration of phenylephrine and isoproterenol in animals, which indicates an increase in the bioactivity of X-ray amorphous carvedilol obtained by the proposed method.
Таким образом, предлагаемый способ по сравнению с прототипом позволяет получать рентгеноаморфный порошок карведилола [(±)-1-(9Н-карбазол-4-илокси)-3-{[2-(2-метоксифенокси)этил]амин}пропан-2-ол] с размером частиц менее 5 мкм и обладающий повышенной биоактивностью.Thus, the proposed method in comparison with the prototype allows to obtain x-ray amorphous powder of carvedilol [(±) -1- (9H-carbazol-4-yloxy) -3 - {[2- (2-methoxyphenoxy) ethyl] amine} propan-2- ol] with a particle size of less than 5 microns and having increased bioactivity.
Claims (1)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2006123365/04A RU2366653C2 (en) | 2006-07-03 | 2006-07-03 | Method for preparation of x-ray amorphous carvedilol modification |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2006123365/04A RU2366653C2 (en) | 2006-07-03 | 2006-07-03 | Method for preparation of x-ray amorphous carvedilol modification |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2006123365A RU2006123365A (en) | 2008-01-27 |
| RU2366653C2 true RU2366653C2 (en) | 2009-09-10 |
Family
ID=39109277
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2006123365/04A RU2366653C2 (en) | 2006-07-03 | 2006-07-03 | Method for preparation of x-ray amorphous carvedilol modification |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2366653C2 (en) |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2000103033A (en) * | 1997-07-22 | 2001-12-10 | Рош Диагностикс Гмбх | THERMODYNAMICALLY STABLE MODIFICATION OF 1- (4-CARBAZOLYLOXY) -3- [2- (2-METHOXYPHENOXY) Ethylamino] -2-PROPANOL, METHOD FOR ITS PRODUCTION AND CONTAINING ITS PHARMACEUTICALS |
| US6710184B2 (en) * | 2002-01-15 | 2004-03-23 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Crystalline solids of carvedilol and processes for their preparation |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0893440A1 (en) * | 1997-07-22 | 1999-01-27 | Roche Diagnostics GmbH | Thermodynamically stable modification of 1-(4-carbazolyloxy)-3-[2-(2-methoxyphenoxy)ethylamino]-2-propanole, process for its preparation and pharmaceutical compositions containing it |
-
2006
- 2006-07-03 RU RU2006123365/04A patent/RU2366653C2/en not_active IP Right Cessation
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2000103033A (en) * | 1997-07-22 | 2001-12-10 | Рош Диагностикс Гмбх | THERMODYNAMICALLY STABLE MODIFICATION OF 1- (4-CARBAZOLYLOXY) -3- [2- (2-METHOXYPHENOXY) Ethylamino] -2-PROPANOL, METHOD FOR ITS PRODUCTION AND CONTAINING ITS PHARMACEUTICALS |
| US6710184B2 (en) * | 2002-01-15 | 2004-03-23 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Crystalline solids of carvedilol and processes for their preparation |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Gopi M. et al. «Detection of low levels of the amorphous phase in crystalline pharmaceutical materials by thermally stimulated current spectrometry», Pharmaceutical research, 2001, Vol.18, №1, 98-103. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2006123365A (en) | 2008-01-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN103958491B (en) | Crystalline dapagliflozin hydrate | |
| EP3122753A2 (en) | Ibrutinib solid forms and production process therefor | |
| US8933114B2 (en) | Polymorphic forms of asenapine maleate and processes for their preparation | |
| EP4261212A1 (en) | Crystal form of tolebrutinib, preparation method therefor and use thereof | |
| CN111164085B (en) | Eutectic of rebamipillin and eutectic of rebamipillin monosuccinate, preparation method, composition and application thereof | |
| EP4530283A1 (en) | Organic compound salts | |
| CN108137536A (en) | A kind of crystal form of receptor stimulating agent and preparation method thereof and pharmaceutical composition | |
| JP7651198B2 (en) | Addition salts of S1P1 receptor agonists and crystalline forms thereof, and pharmaceutical compositions | |
| KR102572035B1 (en) | Amorphous form of vilanterol triphenatate and method for preparing the same | |
| RU2366653C2 (en) | Method for preparation of x-ray amorphous carvedilol modification | |
| CN114456140B (en) | Eutectic crystal of icariin and theophylline | |
| CA2579119C (en) | Crystalline forms of the mono-sodium salt of d-isoglutamyl-d-tryptophan | |
| KR20030042038A (en) | Novel crystal and solvate forms of ondansetron hydrochloride and processes for their preparation | |
| CN114380833A (en) | Ketorolac and 4-pyridinecarboxamide eutectic crystal and preparation method thereof | |
| WO2016101412A1 (en) | Crystallization water-free calcium dibutyryladenosine cyclophosphate crystal form, and preparation method and use thereof | |
| CN103467416A (en) | Crystalline form of cabazitaxel and preparation method thereof | |
| WO2003026645A1 (en) | Tetrapeptide derivative crystals | |
| CN113197865A (en) | Eutectic crystal of abiraterone acetate and trans-aconitic acid, preparation method thereof, pharmaceutical composition and application thereof | |
| CN115650955B (en) | Eutectic crystal form of Evobrutinib compound and saccharin and preparation method thereof | |
| EP3351542B1 (en) | New crystal of piperazine compound | |
| CN105384730A (en) | Empagliflozin crystal forms, preparation methods and uses thereof, and pharmaceutical composition | |
| EP4509499A1 (en) | Polymorph of 7,8-dihydroxyflavone, and preparation method therefor | |
| CN114276358B (en) | Polymorphs of oxycodone hydrochloride, preparation method and application thereof | |
| EP4553078A1 (en) | 5h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6(7h)-one and crystal of salt thereof | |
| EP2462154B1 (en) | Novel crystal form of cdb-4124 and process for the preparation thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FA94 | Acknowledgement of application withdrawn (non-payment of fees) |
Effective date: 20080723 |
|
| FZ9A | Application not withdrawn (correction of the notice of withdrawal) |
Effective date: 20080723 |
|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20080704 |