RU2366408C1 - Gel composition of wound healing, burntreating, antiinflammatory, hepatoprotective, antidiabetic and antineoplastic action - Google Patents
Gel composition of wound healing, burntreating, antiinflammatory, hepatoprotective, antidiabetic and antineoplastic action Download PDFInfo
- Publication number
- RU2366408C1 RU2366408C1 RU2008119155/15A RU2008119155A RU2366408C1 RU 2366408 C1 RU2366408 C1 RU 2366408C1 RU 2008119155/15 A RU2008119155/15 A RU 2008119155/15A RU 2008119155 A RU2008119155 A RU 2008119155A RU 2366408 C1 RU2366408 C1 RU 2366408C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- chitosan
- kourochitin
- animals
- gel
- tryptantrine
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 30
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 title claims abstract description 13
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 title claims abstract description 13
- 230000002443 hepatoprotective effect Effects 0.000 title claims abstract description 12
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 title claims abstract description 10
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 title claims abstract description 8
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 title abstract 2
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 claims abstract description 29
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 20
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 claims abstract description 16
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 claims description 14
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 27
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 22
- 230000009471 action Effects 0.000 abstract description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 6
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 abstract description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 abstract description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 238000001720 action spectrum Methods 0.000 abstract 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 abstract 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 31
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 21
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 19
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 19
- VQQVWGVXDIPORV-UHFFFAOYSA-N Tryptanthrine Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N3C4=CC=CC=C4C(=O)C3=NC2=C1 VQQVWGVXDIPORV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical compound CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229960003105 metformin Drugs 0.000 description 11
- BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N Bilirubin Chemical compound N1C(=O)C(C)=C(C=C)\C1=C\C1=C(C)C(CCC(O)=O)=C(CC2=C(C(C)=C(\C=C/3C(=C(C=C)C(=O)N\3)C)N2)CCC(O)=O)N1 BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N 0.000 description 10
- 208000007241 Experimental Diabetes Mellitus Diseases 0.000 description 10
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 10
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 10
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 9
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 description 9
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 9
- 102100036475 Alanine aminotransferase 1 Human genes 0.000 description 8
- 108010082126 Alanine transaminase Proteins 0.000 description 8
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 8
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 8
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 108010003415 Aspartate Aminotransferases Proteins 0.000 description 7
- 102000004625 Aspartate Aminotransferases Human genes 0.000 description 7
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 7
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 7
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 7
- 208000008964 Chemical and Drug Induced Liver Injury Diseases 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HIMXGTXNXJYFGB-UHFFFAOYSA-N alloxan Chemical compound O=C1NC(=O)C(=O)C(=O)N1 HIMXGTXNXJYFGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 6
- 150000001993 dienes Chemical class 0.000 description 6
- XBCXJKGHPABGSD-UHFFFAOYSA-N methyluracil Natural products CN1C=CC(=O)NC1=O XBCXJKGHPABGSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N thymine Chemical compound CC1=CNC(=O)NC1=O RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108090000340 Transaminases Proteins 0.000 description 5
- 102000003929 Transaminases Human genes 0.000 description 5
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 description 5
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- 229920002101 Chitin Polymers 0.000 description 4
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 4
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 4
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 4
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 4
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 4
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 4
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 4
- 230000003859 lipid peroxidation Effects 0.000 description 4
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 4
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 4
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- 102000003745 Hepatocyte Growth Factor Human genes 0.000 description 3
- 108090000100 Hepatocyte Growth Factor Proteins 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 3
- 150000003797 alkaloid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 3
- 230000006851 antioxidant defense Effects 0.000 description 3
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000007665 chronic toxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000160 chronic toxicity Toxicity 0.000 description 3
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 description 3
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 3
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 3
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 3
- 102000001381 Arachidonate 5-Lipoxygenase Human genes 0.000 description 2
- 108010093579 Arachidonate 5-lipoxygenase Proteins 0.000 description 2
- DGAKHGXRMXWHBX-ONEGZZNKSA-N Azoxymethane Chemical compound C\N=[N+](/C)[O-] DGAKHGXRMXWHBX-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009007 Diagnostic Kit Methods 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 208000005016 Intestinal Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 2
- 241000382362 Persicaria tinctoria Species 0.000 description 2
- 102100038280 Prostaglandin G/H synthase 2 Human genes 0.000 description 2
- 108050003267 Prostaglandin G/H synthase 2 Proteins 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 206010048038 Wound infection Diseases 0.000 description 2
- 229940125708 antidiabetic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000010835 comparative analysis Methods 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- JXDYKVIHCLTXOP-UHFFFAOYSA-N isatin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(=O)NC2=C1 JXDYKVIHCLTXOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 210000002303 tibia Anatomy 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 2
- 150000003648 triterpenes Chemical class 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- DIGQNXIGRZPYDK-WKSCXVIASA-N (2R)-6-amino-2-[[2-[[(2S)-2-[[2-[[(2R)-2-[[(2S)-2-[[(2R,3S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S,3S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2R)-2-[[2-[[2-[[2-[(2-amino-1-hydroxyethylidene)amino]-3-carboxy-1-hydroxypropylidene]amino]-1-hydroxy-3-sulfanylpropylidene]amino]-1-hydroxyethylidene]amino]-1-hydroxy-3-sulfanylpropylidene]amino]-1,3-dihydroxypropylidene]amino]-1-hydroxyethylidene]amino]-1-hydroxypropylidene]amino]-1,3-dihydroxypropylidene]amino]-1,3-dihydroxypropylidene]amino]-1-hydroxy-3-sulfanylpropylidene]amino]-1,3-dihydroxybutylidene]amino]-1-hydroxy-3-sulfanylpropylidene]amino]-1-hydroxypropylidene]amino]-1,3-dihydroxypropylidene]amino]-1-hydroxyethylidene]amino]-1,5-dihydroxy-5-iminopentylidene]amino]-1-hydroxy-3-sulfanylpropylidene]amino]-1,3-dihydroxybutylidene]amino]-1-hydroxy-3-sulfanylpropylidene]amino]-1,3-dihydroxypropylidene]amino]-1-hydroxyethylidene]amino]-1-hydroxy-3-sulfanylpropylidene]amino]-1-hydroxyethylidene]amino]hexanoic acid Chemical compound C[C@@H]([C@@H](C(=N[C@@H](CS)C(=N[C@@H](C)C(=N[C@@H](CO)C(=NCC(=N[C@@H](CCC(=N)O)C(=NC(CS)C(=N[C@H]([C@H](C)O)C(=N[C@H](CS)C(=N[C@H](CO)C(=NCC(=N[C@H](CS)C(=NCC(=N[C@H](CCCCN)C(=O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)N=C([C@H](CS)N=C([C@H](CO)N=C([C@H](CO)N=C([C@H](C)N=C(CN=C([C@H](CO)N=C([C@H](CS)N=C(CN=C(C(CS)N=C(C(CC(=O)O)N=C(CN)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O DIGQNXIGRZPYDK-WKSCXVIASA-N 0.000 description 1
- 208000036762 Acute promyelocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 1
- 208000037157 Azotemia Diseases 0.000 description 1
- 210000002237 B-cell of pancreatic islet Anatomy 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 238000011749 CBA mouse Methods 0.000 description 1
- 241000222120 Candida <Saccharomycetales> Species 0.000 description 1
- 102100035882 Catalase Human genes 0.000 description 1
- 108010053835 Catalase Proteins 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 1
- 101001065501 Escherichia phage MS2 Lysis protein Proteins 0.000 description 1
- 206010015548 Euthanasia Diseases 0.000 description 1
- 206010063560 Excessive granulation tissue Diseases 0.000 description 1
- 206010019375 Helicobacter infections Diseases 0.000 description 1
- 241000590002 Helicobacter pylori Species 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 241000334154 Isatis tinctoria Species 0.000 description 1
- 206010024305 Leukaemia monocytic Diseases 0.000 description 1
- 206010067125 Liver injury Diseases 0.000 description 1
- 206010064912 Malignant transformation Diseases 0.000 description 1
- WSMYVTOQOOLQHP-UHFFFAOYSA-N Malondialdehyde Chemical compound O=CCC=O WSMYVTOQOOLQHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003792 Metallothionein Human genes 0.000 description 1
- 108090000157 Metallothionein Proteins 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 1
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 1
- 206010037075 Protozoal infections Diseases 0.000 description 1
- 241001529742 Rosmarinus Species 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 206010039509 Scab Diseases 0.000 description 1
- 102000019197 Superoxide Dismutase Human genes 0.000 description 1
- 108010012715 Superoxide dismutase Proteins 0.000 description 1
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- -1 and after 60 min Substances 0.000 description 1
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000003217 anti-cancerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940127003 anti-diabetic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000002141 anti-parasite Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003096 antiparasitic agent Substances 0.000 description 1
- 230000005775 apoptotic pathway Effects 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- RQFQJYYMBWVMQG-IXDPLRRUSA-N chitotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](N)[C@H](O)O[C@H](CO)[C@H]1O[C@H]1[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)N)[C@@H](CO)O1 RQFQJYYMBWVMQG-IXDPLRRUSA-N 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036570 collagen biosynthesis Effects 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000254 damaging effect Effects 0.000 description 1
- 230000006196 deacetylation Effects 0.000 description 1
- 238000003381 deacetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 229940072185 drug for treatment of tuberculosis Drugs 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000013373 food additive Nutrition 0.000 description 1
- 239000002778 food additive Substances 0.000 description 1
- 230000005714 functional activity Effects 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 238000007446 glucose tolerance test Methods 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 210000001126 granulation tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 229940037467 helicobacter pylori Drugs 0.000 description 1
- 231100000234 hepatic damage Toxicity 0.000 description 1
- 231100000753 hepatic injury Toxicity 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 1
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 201000009019 intestinal benign neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000002313 intestinal cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000035987 intoxication Effects 0.000 description 1
- 231100000566 intoxication Toxicity 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 1
- 208000001875 irritant dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 210000002414 leg Anatomy 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 230000008818 liver damage Effects 0.000 description 1
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 1
- 210000005228 liver tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 230000036212 malign transformation Effects 0.000 description 1
- 229940118019 malondialdehyde Drugs 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 201000006894 monocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001338 necrotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- 230000004203 pancreatic function Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 206010034674 peritonitis Diseases 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000000419 plant extract Substances 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 230000018656 positive regulation of gluconeogenesis Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N prostaglandin E2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CC=CCCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 229930002339 quinazoline alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical class N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 230000008521 reorganization Effects 0.000 description 1
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000241 scar Toxicity 0.000 description 1
- SEBFKMXJBCUCAI-HKTJVKLFSA-N silibinin Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2[C@H](OC3=CC=C(C=C3O2)[C@@H]2[C@H](C(=O)C3=C(O)C=C(O)C=C3O2)O)CO)=C1 SEBFKMXJBCUCAI-HKTJVKLFSA-N 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000003356 suture material Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 239000000814 tuberculostatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003357 wound healing promoting agent Substances 0.000 description 1
Images
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к медицине и ветеринарии и касается создания лекарственных средств на основе алкалоида триптантрина (коуропитина), обладающих широким спектром действия, которые могут найти применение для лечения и профилактики различных заболеваний человека и животных.The invention relates to medicine and veterinary medicine and for the creation of drugs based on the tryptantrine alkaloid (coouropitin), which have a wide spectrum of action, which can be used for the treatment and prevention of various diseases of humans and animals.
Организации и фирмы многих развитых стран мира, включая крупные фармацевтические фирмы Европы, университеты Германии, медицинские подразделения армии США, проявляют интерес к проблемам использования триптантрина в медицине в качестве перспективного противовоспалительного, антимикробного, антипаразитарного и противотуберкулезного препарата.Organizations and firms of many developed countries of the world, including large pharmaceutical companies in Europe, universities in Germany, and medical units of the U.S. Army, are interested in the problems of using tryptantrine in medicine as a promising anti-inflammatory, antimicrobial, antiparasitic and anti-tuberculosis drug.
Триптантрин был выделен в качестве природного антибиотика из дрожжевидных грибов Candida lypolitica, затем как новый хиназолиновый алкалоид - из целого ряда высших растений, а сравнительно недавно был найден в морских бактериях. Кроме того, был разработан целый ряд синтезов этого природного физиологически активного соединения, включая одностадийный синтез из изатина (Московкина Т.В. Новый синтез 6,12-дигидро-6,12-диоксоиндоло[2.1-b]хиназолина (триптантрина, коуропитина) // Журнал органической химии, 1997. Т.33 С.138-139).Tryptantrine was isolated as a natural antibiotic from the yeast fungi Candida lypolitica, then as a new quinazoline alkaloid from a number of higher plants, and relatively recently it was found in marine bacteria. In addition, a number of syntheses of this natural physiologically active compound have been developed, including one-step synthesis from isatin (Moskvkina T.V. New synthesis of 6,12-dihydro-6,12-dioxoindolo [2.1-b] quinazoline (tryptantrine, couropitine) / / Journal of Organic Chemistry, 1997. V.33 S.138-139).
Триптантрин является специфическим ингибитором циклоксигеназы СОХ-2 (в дозе 1.5 мкМ подавляет ее активность на 50%) и 5-липоксигеназы (5-LOX)-ферментов, экспрессия которых резко возрастает в период развития воспалительных процессов. В зависимости от используемой концентрации он ингибирует продукцию макрофагами как NO, так и простагландина E2 (Ishihara T., Kohno K., Ushio S., Iwaki k., Ikeda M., Kurimoto M. Tryptanthrin inhibits nitric oxide and prostaglandin E(2) synthesis by murine macrophages // Eur. J. Pharmacol., 2000; 407, 197-204). Он подавляет также продукцию фактора роста гепатоцитов (HGF), ростового фактора, который принимает участие в злокачественной трансформации клеток, а также в росте, инвазии и метастазировании опухолевых клеток (Motoki T, Tukumi Y, Yagi Y, Ten A, Yumumoto I, Gohda E. Inhibition of hepatocyte growth factor induction in human dermal fibroblasts by tryptanthrin // Biol Phurm Bull. 2005; 28(2); 260-266). Триптантрин (коуропитин) обладает высокой специфичностью при действии на возбудители различных грибковых, микробных, включая Helicobacter pylori, и протозойных инфекций (Hondo G., Tabata M., Tsuda M., The antimicrobial specificity of tryptanthrin // Planta Med. 1979; 37, 172-174; Scovill J, Blank E, Konnick M, Nenortas E, Shupiro T. Antimicrob Agents Chemother. 2002. V.46 (3). P.882-883). Он действует также на человеческие лейкемические клетки in vitro, в высоких концентрациях вызывая их гибель по пути апоптоза в течение 48 ч после обработки (Kimoto T., Hino K., et. al. Cell differentiation and apoptosis of monocytic and promyelocytic leukemia cells (U-937 and HL-60) by tryptanthrin, an active ingredient of Polygonum tinctorium Lour // Pathol. Int. 2001. V.51. P.315-25). Это вещество обладает антиканцерогенной активностью: при его пероральном введении в дозе 50 мг/кг уменьшается количество случаев рака кишечника, индуцированного азоксиметаном у крыс (Koya-Miyata S., Kimoto T., et. al. Prevention of azoxymethane-induced intestinal tumors by a crude ethyl acetate-extract and tryptanthrin extracted from Polygonum tinctorium Lour // Anticancer Res., 2001; 21, 3295-300).Tryptantrine is a specific inhibitor of COX-2 cyclooxygenase (at a dose of 1.5 μM it inhibits its activity by 50%) and 5-lipoxygenase (5-LOX) enzymes, the expression of which increases sharply during the development of inflammatory processes. Depending on the concentration used, it inhibits macrophage production of both NO and prostaglandin E 2 (Ishihara T., Kohno K., Ushio S., Iwaki k., Ikeda M., Kurimoto M. Tryptanthrin inhibits nitric oxide and prostaglandin E (2 ) synthesis by murine macrophages // Eur. J. Pharmacol., 2000; 407, 197-204). It also inhibits the production of hepatocyte growth factor (HGF), a growth factor that is involved in the malignant transformation of cells, as well as in the growth, invasion and metastasis of tumor cells (Motoki T, Tukumi Y, Yagi Y, Ten A, Yumumoto I, Gohda E Inhibition of hepatocyte growth factor induction in human dermal fibroblasts by tryptanthrin // Biol Phurm Bull. 2005; 28 (2); 260-266). Tryptantrine (curopitin) is highly specific for the action on pathogens of various fungal, microbial, including Helicobacter pylori, and protozoal infections (Hondo G., Tabata M., Tsuda M., The antimicrobial specificity of tryptanthrin // Planta Med. 1979; 37, 172-174; Scovill J, Blank E, Konnick M, Nenortas E, Shupiro T. Antimicrob Agents Chemother. 2002. V.46 (3). P.882-883). It also acts on human leukemic cells in vitro, in high concentrations, causing their death along the apoptosis pathway within 48 hours after treatment (Kimoto T., Hino K., et. Al. Cell differentiation and apoptosis of monocytic and promyelocytic leukemia cells (U -937 and HL-60) by tryptanthrin, an active ingredient of Polygonum tinctorium Lour // Pathol. Int. 2001. V.51. P.315-25). This substance has anticarcinogenic activity: when administered orally at a dose of 50 mg / kg, the number of cases of intestinal cancer induced by azoxymethane in rats decreases (Koya-Miyata S., Kimoto T., et. Al. Prevention of azoxymethane-induced intestinal tumors by a crude ethyl acetate-extract and tryptanthrin extracted from Polygonum tinctorium Lour // Anticancer Res., 2001; 21, 3295-300).
Известно о проявлении триптантрином противоаллергических свойств (JP 2006241080, 2006.09.14).It is known that tryptantrine exhibits antiallergic properties (JP 2006241080, 2006.09.14).
Недостатком триптантрина является его плохая биодоступность, связанная с низкой растворимостью в воде. Делаются попытки улучшить его растворимость в воде и биодоступность, как за счет химических модификаций, так и при использовании в составе композиций, включающих, например, тритерпены и липиды. Последнее направление представляется особенно важным, что и подтверждает патентование некоторых созданных новых композиций.The disadvantage of tryptantrine is its poor bioavailability, associated with low solubility in water. Attempts are being made to improve its solubility in water and bioavailability, both due to chemical modifications, and when used in compositions that include, for example, triterpenes and lipids. The latter direction seems especially important, which confirms the patenting of some created new compositions.
Известна иммуностимулирующая композиция, которая включает, триптантрин или его производные, а также вещества или экстракты из шишек хмеля и розмарина, в том числе разнообразные тритерпены, дитерпеновые лактоны и их конъюгированные производные (WO 2004037180, 2004.05.06).An immunostimulating composition is known that includes tryptantrine or its derivatives, as well as substances or extracts from hop cones and rosemary, including a variety of triterpenes, diterpen lactones and their conjugated derivatives (WO 2004037180, 2004.05.06).
В патенте (US 2007184133, 2007.08.09) указывается на механизм иммуностимулирующего эффекта такой синергетической композиции, связанной с ингибированием СОХ-2 и синтеза простагландинов, в частности простагландина E2.The patent (US 2007184133, 2007.08.09) indicates the mechanism of the immunostimulating effect of such a synergistic composition associated with inhibition of COX-2 and the synthesis of prostaglandins, in particular prostaglandin E 2 .
Активность растительных экстрактов, содержащих триптантрин, часто выше, чем индивидуального соединения, вероятно, из-за большей растворимости последнего в присутствии посторонних веществ и синергетических эффектов. Однако такие экстракты трудно стандартизировать, а достигнутое повышение биологической активности триптантрина в их составе, часто является статистически недостоверным (Heinemann C, et. al. Prevention of experimentally induced irritant contact dermatitis by extracts of Isatis tinctoria compared to pure tryptanthrin and its impact on UVB-induced erythema // Planta Med. 2004. V.70 (5). P.385-390).The activity of plant extracts containing tryptantrine is often higher than that of an individual compound, probably due to the greater solubility of the latter in the presence of foreign substances and synergistic effects. However, such extracts are difficult to standardize, and the achieved increase in the biological activity of tryptantrine in their composition is often statistically unreliable (Heinemann C, et. Al. Prevention of experimentally induced irritant contact dermatitis by extracts of Isatis tinctoria compared to pure tryptanthrin and its impact on UVB- induced erythema // Planta Med. 2004. V.70 (5). P.385-390).
Задача изобретения - создание биодоступной композиции на основе триптантрина, обладающей широким спектром биологического действия.The objective of the invention is the creation of a bioavailable composition based on tryptantrine with a wide range of biological effects.
Задача решена созданием гелевой композиции, обладающей ранозаживляющим, противоожоговым, противовоспалительным, гепатопротекторным, противодиабетическим и противоопухолевым действием, характеризующейся тем, что она содержит триптантрин, хитозан и дистиллированную воду при следующем соотношении ингредиентов, г/л геля:The problem was solved by creating a gel composition with wound healing, anti-burn, anti-inflammatory, hepatoprotective, anti-diabetic and anti-tumor effects, characterized in that it contains tryptantrine, chitosan and distilled water in the following ratio of ingredients, g / l of gel:
Новая композиция получила название «коурохитин».The new composition is called "kurohitin."
Технический результат, обеспечиваемый изобретением, заключается в расширении спектра биологического действия композиции по сравнению с известной композицией, обладающей иммуностимулирующей активностью. Заявляемая композиция обладает ранозаживляющим, противоожоговым, противовоспалительным, гепатопротекторным, противодиабетическим и противоопухолевым действием.The technical result provided by the invention is to expand the spectrum of the biological action of the composition compared with the known composition having immunostimulating activity. The inventive composition has a wound healing, anti-burn, anti-inflammatory, hepatoprotective, antidiabetic and antitumor effects.
Технический результат заключается также в повышении биодоступности триптантрина, а следовательно, в усилении физиологического действия триптантрина за счет перевода его в биоусвояемую водно-гелевую форму. Изобретение расширяет арсенал средств на основе триптантрина.The technical result also consists in increasing the bioavailability of tryptantrine, and therefore, in enhancing the physiological action of tryptantrine by translating it into a bioavailable water-gel form. The invention extends the arsenal of tryptantrine-based agents.
Для приготовления заявляемой композиции используют коммерческий препарат хитозана с 80%-ной степенью дезацетилирования и молекулярной массой 100000 Да и триптантрин, полученный органическим синтезом.For the preparation of the claimed composition using a commercial preparation of chitosan with an 80% degree of deacetylation and a molecular weight of 100,000 Da and tryptantrine obtained by organic synthesis.
Способ получения заявляемой композиции состоит в следующем.A method of obtaining the inventive composition is as follows.
Хитозан растворяют при перемешивании и при температуре 20°С в 3,0%-ном водном растворе уксусной кислоты в соотношении 1:20. В полученный раствор хитозана добавляют триптантрин в диметилсульфоксиде (ДМСО) из расчета на 1 г триптантрина в 100-160 мл ДМСО, а затем тщательно перемешивают. К полученной триптантрин-хитозановой смеси добавляют 0,3-нормальный раствор NaOH в объемном соотношении 1:(1,0-1,5); смесь перемешивают, гель хитозана с триптантрином промывают дистиллированной водой до pH 5,5-6,0, а избыток жидкости отжимают. В полученный гель добавляют дистиллированную воду при объемном соотношении гель: дистиллированная вода 1:(1-3) и гомогенизируют его с использованием блендора при 20 тыс.об/мин в течение 1-3 мин. Избыток жидкости удаляют декантацией. В результате этой проведенной процедуры получают гель желтого цвета, содержащий хитозан, триптантрин и дистиллированную воду.Chitosan is dissolved with stirring and at a temperature of 20 ° C in a 3.0% aqueous solution of acetic acid in a ratio of 1:20. Tryptantrine in dimethyl sulfoxide (DMSO) is added to the resulting chitosan solution per 1 g of tryptantrine in 100-160 ml of DMSO, and then thoroughly mixed. To the resulting tryptantrine-chitosan mixture was added a 0.3-normal NaOH solution in a volume ratio of 1: (1.0-1.5); the mixture is stirred, the gel of chitosan with tryptantrine is washed with distilled water to a pH of 5.5-6.0, and the excess liquid is squeezed out. Distilled water is added to the gel obtained at a gel: distilled water volume ratio of 1: (1-3) and homogenized using a blender at 20 thousand rpm for 1-3 minutes. Excess liquid is removed by decantation. As a result of this procedure, a yellow gel is obtained containing chitosan, tryptantrine and distilled water.
Электронно-микроскопическое исследование геля показало, что он состоит из частиц правильной формы размером 10-300 нм. В геле отсутствуют включения неправильной формы, что свидетельствует об отсутствии нерастворенного в воде триптантрина.Electron microscopic examination of the gel showed that it consists of particles of the correct form with a size of 10-300 nm. Irregularly shaped inclusions are absent in the gel, which indicates the absence of tryptantrine insoluble in water.
Содержание триптантрина из высушенной навески геля определяют методом ВЭЖХ путем его экстракции хлороформом.The content of tryptantrine from the dried portion of the gel is determined by HPLC by extraction with chloroform.
Содержание ингредиентов гелевой композиции следующее, г/л геля: триптантрин 1,5-2,5; хитозан 15,0-25,0; дистиллированная вода - остальное.The content of the ingredients of the gel composition is as follows, g / l of the gel: tryptantrine 1.5-2.5; chitosan 15.0-25.0; distilled water - the rest.
Известно, что хитозан является продуктом щелочного омыления природного полисахарида хитина. Это вещество биосовместимо с тканями многих организмов, оно используется при производстве шовного материала для хирургии и при изготовлении контактных линз для офтальмологии, а также в качестве компоненты парфюмерно-косметических изделий и пищевых добавок (Хитин и хитозан. Получение, свойства и применение. Наука, 2002). Водорастворимые формы хитина (соли с соляной, уксусной, янтарной и другими кислотами) легко образуют пленки, в особенности при нейтрализации их растворов. Такие пленки обеспечивают окклюзию раневой поверхности (закрытие раны), что уменьшает воспалительную реакцию и ускоряет биосинтез коллагена, необходимый для заживления ран и ожогов. (Levine R., Agren M., Mertz P. J. Cut. Med. Surg. 1998, V.2 P.193-198). Кроме того, хитозан обладает противомикробной активностью, стимулирует активацию макрофагов, усиливает пролиферацию клеток в ране и проявляет противовирусные свойства (Ueno H., Mori T., Fujinaga T. Adv. Drug. Deliv. Rev. 2001, V.52. P.105-115). Хитозан проявляет в экспериментах на животных лечебное действие при воспалительных заболеваниях желудочно-кишечного тракта (перитонитах, уремическом синдроме, воспалении поджелудочной железы) (Большаков И.H. и другие в кн.: Хитин и хитозан. Получение, свойства и применение, стр.280-301). В то же время многие типы лечебных эффектов хитозана являются сравнительно слабыми.Chitosan is known to be the product of alkaline saponification of the natural chitin polysaccharide. This substance is biocompatible with the tissues of many organisms, it is used in the manufacture of suture material for surgery and in the manufacture of contact lenses for ophthalmology, as well as a component of perfumes and cosmetics and food additives (Chitin and chitosan. Production, properties and applications. Science, 2002 ) Water-soluble forms of chitin (salts with hydrochloric, acetic, succinic and other acids) easily form films, especially when neutralizing their solutions. Such films provide occlusion of the wound surface (wound closure), which reduces the inflammatory response and accelerates the collagen biosynthesis necessary for healing wounds and burns. (Levine R., Agren M., Mertz P. J. Cut. Med. Surg. 1998, V.2 P.193-198). In addition, chitosan has antimicrobial activity, stimulates macrophage activation, enhances cell proliferation in the wound and exhibits antiviral properties (Ueno H., Mori T., Fujinaga T. Adv. Drug. Deliv. Rev. 2001, V.52. P.105 -115). Chitosan exhibits a therapeutic effect in animal experiments with inflammatory diseases of the gastrointestinal tract (peritonitis, uremic syndrome, inflammation of the pancreas) (Bolshakov I.N. and others in the book: Chitin and chitosan. Preparation, properties and application, p. 280 -301). At the same time, many types of therapeutic effects of chitosan are relatively weak.
В результате создания гелевой формы триптантрина с хитозаном этот алкалоид становится биодоступным, усиливаются его основные фармакологические эффекты, возникает пролонгирующее действие.As a result of the creation of a gel form of tryptantrine with chitosan, this alkaloid becomes bioavailable, its main pharmacological effects intensify, and a prolonged effect occurs.
На фиг.1 представлены результаты дозозависимой противовоспалительной активности коурохитина.Figure 1 presents the results of dose-dependent anti-inflammatory activity of kourochitin.
На фиг.2. показано влияние коурохитина на уровень трансаминаз плазмы крови экспериментальных животных при токсическом гепатите, вызванном введением CCl4.In figure 2. the effect of kourochitin on the level of transaminases in the blood plasma of experimental animals with toxic hepatitis caused by the introduction of CCl 4 is shown.
На фиг 3. приведены данные по гипогликемической активности коурохитина отдельно и совместно с противодиабетическим средством «метформин» (MET) на экспериментальной модели аллоксанового диабета.Figure 3. shows the data on the hypoglycemic activity of kourochitin separately and together with the antidiabetic agent Metformin (MET) in an experimental model of alloxan diabetes.
На фиг.4 представлены результаты влияния коурохитина и метформина на уровень триглицеридов в плазме крови животных с аллоксановым диабетом.Figure 4 presents the results of the effect of kourochitin and metformin on the level of triglycerides in the blood plasma of animals with alloxan diabetes.
Изобретение иллюстрируется следующими примерами конкретного выполнения.The invention is illustrated by the following examples of specific performance.
Пример 1. Гелевая композиция, обладающая ранозаживляющим, противоожоговым, противовоспалительным, гепатопротекторным, противодиабетическим и противоопухолевым действием, содержит триптантрин, хитозан и дистиллированную воду при следующем соотношении ингредиентов, г/л геля:Example 1. A gel composition having wound healing, anti-burn, anti-inflammatory, hepatoprotective, anti-diabetic and anti-tumor effects, contains tryptantrine, chitosan and distilled water in the following ratio of ingredients, g / l of gel:
Пример 2. Гелевая композиция, обладающая ранозаживляющим, противоожоговым, противовоспалительным, гепатопротекторным, противодиабетическим и противоопухолевым действием, содержит триптантрин, хитозан и дистиллированную воду при следующем соотношении ингредиентов, г/л геля:Example 2. A gel composition having wound healing, anti-burn, anti-inflammatory, hepatoprotective, anti-diabetic and anti-tumor effects, contains tryptantrine, chitosan and distilled water in the following ratio of ingredients, g / l of gel:
Пример 3. Исследование токсичностиExample 3. The study of toxicity
Определение острой токсичности заявляемой композиции проводили на мышах линии СВА. Число животных в каждой группе составляло не менее 6. Анализ действия препарата оценивали в течение 24 ч. При определении острой токсичности заявляемого препарата его вводили однократно и многократно при пероральном маршруте введения. Максимальная доза препарата при пероральном введении составила 200 мг/кг. Таким образом, коурохитин в дозах до 200 мг/кг при пероральном введении не обладает острой токсичностью.The acute toxicity of the claimed composition was determined on CBA mice. The number of animals in each group was at least 6. An analysis of the effect of the drug was evaluated within 24 hours. When determining the acute toxicity of the claimed drug, it was administered once and repeatedly with the oral route of administration. The maximum dose for oral administration was 200 mg / kg. Thus, kourochitin in doses up to 200 mg / kg when administered orally does not have acute toxicity.
Хроническую токсичность коурохитина определяли на мышах линии CD-1 путем его ежедневного перорального введения в течение 15 дней. Контрольная группа получала такой же объем физиологического раствора. Общая продолжительность наблюдения за животными составляла не менее 1 мес. В конце эксперимента животных подвергали эвтаназии путем усыпления углекислым газом и брали пробы для биохимических и морфологических анализов.Chronic toxicity of kourochitin was determined on CD-1 mice by daily oral administration for 15 days. The control group received the same volume of saline. The total duration of observation of animals was at least 1 month. At the end of the experiment, the animals were euthanized by euthanasia with carbon dioxide and samples were taken for biochemical and morphological analyzes.
Результаты биохимических исследований хронической токсичности коурохитина при пероральном введении представлены в таблице 1.The results of biochemical studies of chronic toxicity of kourochitin when administered orally are presented in table 1.
Как можно видеть из данных, приведенных в таблице 1, длительное применение коурохитина per os в дозе 20 мг/кг в течение 15 дней не оказывает токсического эффекта на функциональную активность организма экспериментальных животных. Более того, зарегистрированные нами параметры перекисного окисления липидов (ПОЛ) и активность трансаминаз аланинаминотрансферазы (АлТ) и аспартатаминотрансферазы (АсТ) в плазме крови говорят о том, что в опытной группе указанные показатели имеют значения ниже, чем в контроле. Можно предположить, что наблюдаемый эффект связан с противовоспалительными свойствами коурохитина. Следует отметить также, что у животных, получавших этот гелевый препарат per os в течение 15 дней ежедневно, на протяжении всего эксперимента не было отмечено внешних проявлений токсичности. Индексы селезенки и тимуса остались в норме.As can be seen from the data shown in table 1, prolonged use of kourochitin per os at a dose of 20 mg / kg for 15 days does not have a toxic effect on the functional activity of the organism of experimental animals. Moreover, the parameters of lipid peroxidation (lipid peroxidation) that we recorded and the activity of transaminases of alanine aminotransferase (ALT) and aspartate aminotransferase (AcT) in blood plasma indicate that in the experimental group these indicators have lower values than in the control. It can be assumed that the observed effect is associated with the anti-inflammatory properties of kourochitin. It should also be noted that in animals treated with this gel preparation per os for 15 days daily, no external manifestations of toxicity were observed throughout the experiment. Indices of the spleen and thymus remained normal.
Пример 4. Противоожоговое и ранозаживляющее действиеExample 4. Anti-burn and wound healing effect
Оценка ранозаживляющей активности коурохитина была проведена на мышах линии C57BL/6, которым наносили термические и лоскутные раны согласно (Билич Г.Л., Колла И.Э. В кн.: Фармакологическая регуляция регенераторных процессов в эксперименте и клинике. Горький (1978). С.10-20).Evaluation of the wound healing activity of kourochitin was carried out on C 57 BL / 6 mice, which were inflicted with thermal and patchwork wounds according to (Bilich G.L., Koll I.E. In the book: Pharmacological regulation of regenerative processes in an experiment and clinic. Gorky (1978 ). S.10-20).
Коурохитин наносили на раны с помощью металлического шпателя в достаточном для полного покрытия раны. Краткий курс лечения заканчивался на пятый день после нанесения раневых поверхностей. В качестве препарата сравнения использовали 10%-ную метилурациловую мазь (Раны и раневая инфекция. Руководство для врачей (под редакцией Кузина М.И., Костюченок Б.М.). М.: «Медицина». 1990. - 592 с.).Kourochitin was applied to the wounds with a metal spatula sufficient to completely cover the wound. A short course of treatment ended on the fifth day after the application of wound surfaces. As a comparison drug used 10% methyluracil ointment (Wounds and wound infection. A guide for doctors (edited by Kuzin MI, Kostyuchenok BM). M .: "Medicine". 1990. - 592 S.) .
При оценке течения раневого процесса большое значение имеет объективная классификация как стадии заживления, так и характера самой раны. При анализе раневого процесса мы придерживались классификации, предложенной Кузиным (Раны и раневая инфекция. Руководство для врачей /Под редакцией Кузина М.И., Костюченок Б.М. М.: Медицина. 1990. - 592 с.), согласно которой этот процесс можно разделить на три фазы: I - фаза воспаления, которая делится на период сосудистых изменений и период очищения раны от некротических (погибших) тканей; II фаза - регенерации, образования и созревания грануляционной ткани; III фаза - реорганизация рубца и эпителизация.In assessing the course of the wound healing process, objective classification of both the healing stage and the nature of the wound itself is of great importance. When analyzing the wound process, we adhered to the classification proposed by Kuzin (Wounds and wound infection. A guide for doctors / Edited by Kuzin M.I., Kostyuchenok B.M. M .: Medicine. 1990. - 592 p.), According to which this process can be divided into three phases: I - the phase of inflammation, which is divided into a period of vascular changes and a period of cleansing the wound from necrotic (dead) tissues; Phase II - regeneration, formation and maturation of granulation tissue; III phase - reorganization of the scar and epithelization.
Результаты представлены в таблицах 2 и 3.The results are presented in tables 2 and 3.
Как показал эксперимент, эффективность ранозаживляющего действия коурохитина значительно выше, чем метилурациловой мази. При этом наиболее выраженная ранозаживляющая активность наблюдалась при лечебном применении заявляемого препарата, как на модели ожоговых, так и послойных лоскутных ран во II-ой фазе течения раневого процесса. После нанесения раны образование струпа в ранах у животных, которым накладывали аппликации коурохитин-геля, происходило заметно быстрее (уже на 4-ый день) по сравнению с метилурациловой мазью. В дальнейшем, в группе животных, проходивших лечение коурохитин-гелем, мы также регистрировали четкое ускорение эпителизации раневой поверхности и восстановления кожного покрова.As the experiment showed, the effectiveness of the wound healing effect of kourochitin is much higher than methyluracil ointment. Moreover, the most pronounced wound healing activity was observed with the therapeutic use of the claimed drug, both on the model of burn and layered patch wounds in the II phase of the wound process. After the wound was applied, the formation of a scab in the wounds in animals that received the application of kourochitin gel occurred much faster (already on the 4th day) compared to methyluracil ointment. Later, in the group of animals treated with kourochitin-gel, we also recorded a clear acceleration of epithelization of the wound surface and restoration of the skin.
Таким образом, заявляемая гелевая композиция характеризуется гораздо более выраженным ранозаживляющим эффектом, чем метилурациловая мазь. В результате проведенного исследования можно говорить о перспективности дальнейших исследований этого препарата в качестве потенциального ранозаживляющего средства.Thus, the inventive gel composition is characterized by a much more pronounced wound healing effect than methyluracil ointment. As a result of the study, we can talk about the prospects of further studies of this drug as a potential wound healing agent.
Пример 5. Противовоспалительное действиеExample 5. Anti-inflammatory effect
Неспецифическое локальное воспаление индуцировали введением 1 мг 8-каррагинана (тип IV, Sigma) в физрастворе (100 мкл) в подушечку задней лапы мышей линии CD-1 массой 20-22 г. Коурохитин вводили с помощью внутрижелудочного зонда перорально в дозах 20, 10 и 5 мг/кг веса за 1 ч до индукции воспаления каррагинаном. Контрольной группе животных вводили физраствор. Через 5 ч мышей подвергали эвтаназии, лапки отрезали по выступу кости ниже сочленения мало- и большеберцовой кости и выше пяточного сустава и взвешивали на аналитических весах. Процент прироста массы лапки, который носит название индекс реакции (ИР), определяли по формуле:Nonspecific local inflammation was induced by administering 1 mg of 8-carrageenan (type IV, Sigma) in saline (100 μl) into the hind paw of CD-1 mice weighing 20-22 g. Kourochitin was orally administered with an intragastric probe in doses of 20, 10 and 5 mg / kg of
Процент прироста массы лапки характеризует интенсивность воспалительной реакции. Как видно на фиг.1, введение препарата значительно уменьшает (Р<0.05) каррагинан-индуцируемый отек лапы в зависимости от дозы. Через 5 ч после инъекции каррагинана отек лапы в контроле составлял 72%. При применении коурохитина в дозе 20 мг/кг отек лапы уменьшался до 46%.The percentage of paw mass gain characterizes the intensity of the inflammatory response. As can be seen in figure 1, the introduction of the drug significantly reduces (P <0.05) carrageenan-induced swelling of the paws depending on the dose. 5 hours after injection of carrageenan, paw edema in the control was 72%. When using Kourochitin at a dose of 20 mg / kg, paw edema decreased to 46%.
Таким образом, противовоспалительная активность изучаемого препарата в дозе 20 мг/кг сравнима с действием индометацина, который мы использовали в качестве положительного контроля в дозе 10 мг/кг.Thus, the anti-inflammatory activity of the studied drug at a dose of 20 mg / kg is comparable to the action of indomethacin, which we used as a positive control at a dose of 10 mg / kg.
Пример 6. Гепатопротекторное действиеExample 6. Hepatoprotective effect
Определение гепатопротекторных свойств коурохитина проведено на модели токсического гепатита, индуцированного четыреххлористым углеродом (беспатогенные мыши линии CD-1 весом 20±2 г).The hepatoprotective properties of kourochitin were determined on a model of toxic hepatitis induced by carbon tetrachloride (pathogenic CD-1 mice weighing 20 ± 2 g).
Профилактическое действие коурохитина изучено на 4 группах животных (по 6 особей в каждой группе). Опытной группе мышей вводили препарат в дозе 20 мг/кг в течение 7 дней, а группе сравнения - препарат карсил в дозе 10 мг/кг в том же временном режиме. Две контрольные группы животных (интактные животные и отрицательный контроль) получали дистиллированную воду. Через 16 часов после последнего приема препаратов одной группе животных (отрицательный контроль), и группам животных, леченных заявляемым препаратом и леченных карсилом, вводили внутрибрюшинно смесь CCl4-растительное масло (1:1, по объему) в дозе 300 мкл на 100 г массы тела животного. Через 2 ч после интоксикации CCl4 животных подвергали эвтаназии. Гепаринизированную кровь центрифугировали при 4000 об/мин в течение 15-20 мин.The prophylactic effect of kourochitin was studied in 4 groups of animals (6 individuals in each group). The experimental group of mice was injected with the drug at a dose of 20 mg / kg for 7 days, and the comparison group received the drug carlsil at a dose of 10 mg / kg in the same time regimen. Two control groups of animals (intact animals and negative control) received distilled water. 16 hours after the last administration of the preparations, one group of animals (negative control) and groups of animals treated with the claimed preparation and treated with carlsil were injected intraperitoneally with a mixture of CCl 4- vegetable oil (1: 1, by volume) at a dose of 300 μl per 100 g of weight body of the animal. 2 hours after CCl intoxication, 4 animals were euthanized. Heparinized blood was centrifuged at 4000 rpm for 15-20 minutes.
Полученную плазму крови использовали для биохимических исследований. У всех животных извлекали печень, отмывали ее физиологическим раствором, помещали в ледяную среду, а затем использовали для оценки содержания ТБК-реактивных продуктов и диеновых конъюгатов (Тутельян В.А., Суханов Б.П., Австриевских А.Н., Позняковский В.М. Биологически активные добавки в питании человека (оценка качества и безопасности, эффективность, характеристика, применение в профилактике и клинической медицине). Томск, Изд. НТЛ, 1999. - 296 с.). Уровень билирубина, ферментативные активности аланинаминотрансферазы (АлАТ) и аспартатаминотрансферазы (АсАТ) определяли с применением клинико-диагностических наборов (ЗАО "Вектор-Бест", Новосибирск). Содержание белка определяли по методу Лоури.The resulting blood plasma was used for biochemical studies. Liver was removed from all animals, washed with physiological saline, placed on ice, and then used to evaluate the content of TBA-reactive products and diene conjugates (Tutelyan V.A., Sukhanov B.P., Austrievskikh A.N., Poznyakovsky V. .M Biologically active additives in human nutrition (quality and safety assessment, effectiveness, characterization, use in prevention and clinical medicine). Tomsk, NTL Publishing House, 1999. - 296 p.). The level of bilirubin, the enzymatic activity of alanine aminotransferase (AlAT) and aspartate aminotransferase (AsAT) was determined using clinical diagnostic kits (Vector-Best CJSC, Novosibirsk). Protein content was determined by the Lowry method.
Исследования показали, что изменения в печени при токсическом гепатите сопровождались нарушением биохимических показателей, в частности возрастанием содержания ТБК-реактивных продуктов, диеновых конъюгатов и снижением биосинтеза белка.Studies have shown that changes in the liver with toxic hepatitis were accompanied by a violation of biochemical parameters, in particular, an increase in the content of TBA-reactive products, diene conjugates and a decrease in protein biosynthesis.
У животных с токсическим гепатитом количество ТБК-реактивных продуктов в печени увеличилось на 40,0%, содержание диеновых конъюгатов возросло на 80%, а концентрация белка снизилась на 26%, что свидетельствовало об усилении интенсивности процессов перекисного окисления липидов и угнетении биосинтеза белка в печени. О развитии токсического гепатита и нарушении у подопытных нелеченых животных функций печени говорили значительное увеличение в плазме крови содержания билирубина (примерно в 3,2 раза) и возрастание ферментативной активности аминотрансфераз (фиг.2). Протективное применение как заявляемой композиции коурохитин, так и гепатозащитного препарата карсил приближало эти показатели к нормальным, что можно рассматривать как значительный защитный эффект данных препаратов.In animals with toxic hepatitis, the amount of TBA-reactive products in the liver increased by 40.0%, the content of diene conjugates increased by 80%, and the protein concentration decreased by 26%, which indicated an increase in the intensity of lipid peroxidation and inhibition of protein biosynthesis in the liver . A significant increase in bilirubin content (approximately 3.2 times) and an increase in the enzymatic activity of aminotransferases (Fig. 2) indicated the development of toxic hepatitis and the violation in liver of untreated animals of liver functions in experimental animals. The protective use of both the claimed composition kourochitin and the hepatoprotective drug Karsil brought these indicators closer to normal, which can be considered as a significant protective effect of these drugs.
Результаты представлены в таблице 4.The results are presented in table 4.
Таким образом, использование коурохитина в качестве профилактического средства приводит к частичной защите печени от разрушающего воздействия CCl4.Thus, the use of kourochitin as a prophylactic leads to partial protection of the liver from the damaging effects of CCl 4 .
Следует отметить, что важный вклад в гепатозащитный эффект коурохитина может вносить его хитозановая компонента. Так, ранее было показано (Yan Y, Wanshun L, Baoqin H, Bing L, Chenwei F. Protective effects of chitosan oligosaccharide and its derivatives against carbon tetrachloride-induced liver damage in mice // Hepatol Res. 2006; 35(3): 178-84), что профилактическое лечение хитозаном в течение 12 дней перед введением CCl4 вызывает значительную экспрессию металлотионеина, усиление антиоксидантной защитной системы организма и уменьшение активности трансаминаз АлТ и АсТ в плазме крови. В другой работе было отмечено (Jeon T.J., Hwang S.G., Park N.G. et al. Antioxidative effect of chitosan on chronic carbon tetrachloride induced hepatic injury in rat // Toxicology. 2003. Vol.187, N1. P.67.73), что лечение хитозаном токсического гепатита, вызванного тетрахлорметаном, значительно уменьшает содержание в печени ТБК-реактивных продуктов и увеличивает активность ферментов антиоксидантной защиты (каталазы и супероксиддисмутазы), но не восстанавливает активность Δ5-десатуразы.It should be noted that an important contribution to the hepatoprotective effect of kourochitin can be made by its chitosan component. So, it was previously shown (Yan Y, Wanshun L, Baoqin H, Bing L, Chenwei F. Protective effects of chitosan oligosaccharide and its derivatives against carbon tetrachloride-induced liver damage in mice // Hepatol Res. 2006; 35 (3): 178-84) that prophylactic treatment with chitosan within 12 days before the introduction of CCl 4 causes a significant expression of metallothionein, an increase in the antioxidant defense system of the body and a decrease in the activity of transaminases AlT and AcT in blood plasma. Another study noted (Jeon TJ, Hwang SG, Park NG et al. Antioxidative effect of chitosan on chronic carbon tetrachloride induced hepatic injury in rat // Toxicology. 2003. Vol.187, N1. P.67.73) that treatment with chitosan toxic hepatitis caused by carbon tetrachloride, significantly reduces the content of TBA-reactive products in the liver and increases the activity of antioxidant defense enzymes (catalase and superoxide dismutase), but does not restore the activity of Δ 5 -desaturase.
Таким образом, можно утверждать, что важную роль в гепатопротекторной активности заявляемой композиции коурохитин играют как противовоспалительные свойства ароматического алкалоида триптантрина, так и антиоксидантные свойства хитозана.Thus, it can be argued that an important role in the hepatoprotective activity of the claimed composition kourochitin is played by both the anti-inflammatory properties of the aromatic tryptantrine alkaloid and the antioxidant properties of chitosan.
Пример 7. Противодиабетическое действиеExample 7. Antidiabetic action
Фармакологические исследования выполнены на экспериментальной модели аллоксанового диабета мышей (самки) линии CD-1 массой 20-22 г. Животных предварительно оставляли без пищи в течение 15 ч. Аллоксановый диабет вызывали однократным внутрибрюшинным введением аллоксана в дозе 120 мг/кг, который селективно разрушает панкреатические β-клетки. Коурохитин в дозе 20 мг/кг вводили перорально в течение 4-х дней до и 4-х дней после индукции диабета. Лечебно-профилактический эффект определяли на 10 день после начала эксперимента, используя глюкозо-толерантный тест. С этой целью животным натощак перорально вводили 4 г/кг водного раствора глюкозы и через 60 мин осуществляли забор крови. Для анализа концентрации глюкозы в крови использовали глюкометр OneTouch Ultra (Германия), а для определения концентрации триглицеридов и ферментативной активности аспартатаминотрансферазы (АсАТ), аланинаминотрансферазы (АлАТ) в плазме крови - диагностический набора Новоглюк-К,М («Вектор-Бест», Россия). Кроме опытных групп леченых животных, в эксперимент включали группу интактных животных и группу отрицательного контроля с индуцированным по общей схеме аллоксановым диабетом (нелеченые животные). Состояние антиоксидантной системы защиты у животных определяли по уровню продуктов перекисного окисления липидов (ПОЛ). В полученном биологическом материале определяли содержание триглицеридов (Карпищенко А.И. Медицинские лабораторные технологии. - СПб.: Интер-Медика, 1999).Pharmacological studies were performed on an experimental model of alloxan diabetes of mice (female) of the CD-1 line weighing 20-22 g. Animals were previously left without food for 15 hours. Alloxan diabetes was caused by a single intraperitoneal injection of alloxan at a dose of 120 mg / kg, which selectively destroys pancreatic β cells. Kourochitin at a dose of 20 mg / kg was administered orally for 4 days before and 4 days after the induction of diabetes. The therapeutic and prophylactic effect was determined 10 days after the start of the experiment using a glucose tolerance test. To this end, animals on an empty stomach were orally administered 4 g / kg of an aqueous solution of glucose, and after 60 min, blood was taken. OneTouch Ultra glucometer (Germany) was used to analyze the concentration of glucose in the blood, and for determining the concentration of triglycerides and the enzymatic activity of aspartate aminotransferase (AsAT), alanine aminotransferase (AlAT) in the blood plasma - diagnostic kit Novoglyuk-K, M (Vector-Best, Russia ) In addition to the experimental groups of treated animals, the experiment included a group of intact animals and a negative control group with alloxan diabetes induced by the general scheme (untreated animals). The state of the antioxidant defense system in animals was determined by the level of lipid peroxidation products (LPO). The content of triglycerides was determined in the obtained biological material (Karpishchenko A.I. Medical laboratory technologies. - St. Petersburg: Inter-Medica, 1999).
Как видно из результатов проведенных нами экспериментов (фиг.3), аллоксановый диабет сопровождался гипергликемией - 10,5±0,8 ммоль/л (в интактном контроле - 3,8±0,3 ммоль/л; Р<0,05), что можно рассматривать как проявление дефицита инсулина и активации глюконеогенеза.As can be seen from the results of our experiments (Fig. 3), alloxan diabetes was accompanied by hyperglycemia - 10.5 ± 0.8 mmol / L (in the intact control - 3.8 ± 0.3 mmol / L; P <0.05) , which can be considered as a manifestation of insulin deficiency and activation of gluconeogenesis.
Проведение на фоне аллоксанового диабета лечебно-профилактического курса заявляемой композицией коурохитин и известным противодиабетическим препаратом метформин, избранным в качестве препарата-сравнения, в дозе 20 мг/кг и 10 мг/кг соответственно приводило в обоих случаях к уменьшению содержания глюкозы. На этой модели коурохитин проявляет умеренную корригирующую активность, а метформин демонстрирует более выраженное нормализующее действие (5,7±0,6 ммоль/л; Р<0,05). Комбинированное применение этих препаратов приводит к аддитивному эффекту (6,1±0,5 ммоль/л; Р<0,05).Carrying out a treatment and prophylactic course against the background of alloxan diabetes with the claimed composition kourochitin and the well-known antidiabetic drug metformin, selected as a comparative drug, at a dose of 20 mg / kg and 10 mg / kg, respectively, in both cases led to a decrease in glucose content. In this model, kourochitin exhibits moderate corrective activity, and metformin exhibits a more pronounced normalizing effect (5.7 ± 0.6 mmol / L; P <0.05). The combined use of these drugs leads to an additive effect (6.1 ± 0.5 mmol / L; P <0.05).
Наряду с этим отмечается достоверное снижение концентрации триглицеридов (фиг.4) в плазме крови животных, прошедших курс лечения коурохитином и метформином, по сравнению с отрицательным контролем. Их совместное применение, если судить по полученным экспериментальным данным, приводит к аддитивному эффекту.Along with this, there is a significant decrease in the concentration of triglycerides (Fig. 4) in the blood plasma of animals that underwent treatment with kourochitin and metformin, compared with the negative control. Their combined use, judging by the experimental data obtained, leads to an additive effect.
Результаты представлены в таблице 5.The results are presented in table 5.
тканиDiene conjugates, µmol / g
tissue
Как видно из данных, приведенных в таблице 5, «окислительный стресс», вызванный аллоксаном, приводит к заметному увеличению в плазме крови аминтрансфераз и билирубина, а также к выраженному росту уровня ТБК-реактивных продуктов и диеновых конъюгатов в поджелудочной железе и уменьшению содержания белка в ее ткани.As can be seen from the data given in table 5, “oxidative stress” caused by alloxan leads to a noticeable increase in plasma aminotransferases and bilirubin, as well as a marked increase in the level of TBA-reactive products and diene conjugates in the pancreas and a decrease in protein content in her tissue.
Проведение лечебно-профилактического курса коурохитином и метформином на модели аллоксановго диабета приводит к частичному восстановлению функции поджелудочной железы и окислительно-восстановительных процессов в ее тканях, а также к значимой нормализации биохимических параметров крови и к позитивным системным эффектам на организме в целом. Совместное применение коурохитина и метформина характеризуется аддитивным характером их корригирующего действия.The treatment and prophylactic course with kourochitin and metformin on the model of alloxan diabetes leads to a partial restoration of pancreatic function and redox processes in its tissues, as well as to significant normalization of blood biochemical parameters and to positive systemic effects on the body as a whole. The combined use of kourochitin and metformin is characterized by the additive nature of their corrective action.
Таким образом, коурохитин обладает умеренным защитным эффектом при аллоксановом диабете. Его совместное применение с известным противодиабетическим средством метформином приводит к аддитивному лечебному эффекту.Thus, kourochitin has a moderate protective effect in alloxan diabetes. Its combined use with the well-known antidiabetic agent metformin leads to an additive therapeutic effect.
Пример 8. Противоопухолевые свойстваExample 8. Antitumor properties
Для определения противоопухолевой активности коурохитина использовали экспериментальную модель аденокарциномы Эрлиха. Перевивку, поддержание штаммов и оценку полученных результатов осуществляли по методике, принятой в РОНЦ АМН РФ (г.Москва) (Софьина З.П., Сыркин А.Б., Голдин А. Экспериментальные оценки противоопухолевых препаратов в СССР и США. М.: Медицина, 1980. - 296 с). Лечение животных с асцитной опухолью начинали через сутки после трансплантации 3×106 опухолевых клеток. Препарат вводили перорально в течение 5 дней в расчетной дозе 20 мг/кг.To determine the antitumor activity of kourochitin, an experimental Ehrlich adenocarcinoma model was used. Inoculation, maintenance of the strains and evaluation of the results were carried out according to the methodology adopted by the Russian Oncology Research Center of the Russian Academy of Medical Sciences (Moscow) (Sof'ina Z.P., Syrkin AB, Goldin A. Experimental estimates of antitumor drugs in the USSR and the USA. M: Medicine, 1980 .-- 296 s). Treatment of animals with ascites tumor began one day after transplantation of 3 × 10 6 tumor cells. The drug was administered orally for 5 days at a calculated dose of 20 mg / kg.
Противоопухолевый эффект оценивали по средней продолжительности жизни (СПЖ, в %) по сравнению с контролем по формуле:The antitumor effect was evaluated by the average life expectancy (LSS, in%) compared with the control according to the formula:
СПЖ(%)=(Т/С)×100,SPG (%) = (T / S) × 100,
где Т и С - средние значения (в днях) гибели животных в опытной и контрольной группах соответственно. При изучении противоопухолевой активности препарата мы оценивали его эффективность как при применении отдельно, так и в сочетании с циклофосфаном.where T and C are the average values (in days) of the death of animals in the experimental and control groups, respectively. When studying the antitumor activity of the drug, we evaluated its effectiveness both when used separately and in combination with cyclophosphamide.
Как показал эксперимент, циклофосфан в дозе 120 мг/кг при однократном внутрибрюшинном введении увеличил среднюю продолжительность жизни на 88,3% по сравнению с контролем. Коурохитин при пероральном введении в дозе 20 мг/кг и пятикратном лечении проявил слабую противоопухолевую активность (УПЖ=22,3%). При применении коурохитина в сочетании с циклофосфаном был зарегистрирован синергический противоопухолевый эффект данных препаратов, при котором увеличение средней продолжительности жизни составило 100,1%.As shown by the experiment, cyclophosphamide at a dose of 120 mg / kg with a single intraperitoneal administration increased the average life expectancy by 88.3% compared with the control. Kourochitin, when administered orally at a dose of 20 mg / kg and five times the treatment, showed weak antitumor activity (VLP = 22.3%). When using kourochitin in combination with cyclophosphamide, a synergistic antitumor effect of these drugs was recorded, in which the increase in average life expectancy was 100.1%.
Результаты представлены в таблице 6.The results are presented in table 6.
Таким образом, коурохитин в сочетании с циклофосфаном обладает выраженным противоопухолевым эффектом и, следовательно, может усиливать действие противоопухолевых цитостатиков.Thus, kourochitin in combination with cyclophosphamide has a pronounced antitumor effect and, therefore, can enhance the effect of antitumor cytostatics.
Claims (1)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2008119155/15A RU2366408C1 (en) | 2008-07-21 | 2008-07-21 | Gel composition of wound healing, burntreating, antiinflammatory, hepatoprotective, antidiabetic and antineoplastic action |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2008119155/15A RU2366408C1 (en) | 2008-07-21 | 2008-07-21 | Gel composition of wound healing, burntreating, antiinflammatory, hepatoprotective, antidiabetic and antineoplastic action |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2366408C1 true RU2366408C1 (en) | 2009-09-10 |
Family
ID=41166421
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2008119155/15A RU2366408C1 (en) | 2008-07-21 | 2008-07-21 | Gel composition of wound healing, burntreating, antiinflammatory, hepatoprotective, antidiabetic and antineoplastic action |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2366408C1 (en) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2468814C1 (en) * | 2011-04-15 | 2012-12-10 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт элементоорганических соединений им. А.Н. Несмеянова Российской академии наук (ИНЭОС РАН) | Wound healing gel |
| RU2481121C2 (en) * | 2011-04-15 | 2013-05-10 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт элементоорганических соединений им. А.Н.Несмеянова Российской академии наук (ИНЭОС РАН) | Anti-burn gel |
| RU2549475C1 (en) * | 2014-05-12 | 2015-04-27 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Тихоокеанский институт биоорганической химии им. Г.Б. Елякова Дальневосточного отделения Российской академии наук (ТИБОХ ДВО РАН) | Pharmaceutical composition possessing therapeutic action on various skin pathologies |
| RU2694059C1 (en) * | 2019-02-26 | 2019-07-09 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Тихоокеанский институт биоорганической химии им. Г.Б. Елякова Дальневосточного отделения Российской академии наук (ТИБОХ ДВО РАН) | Pharmaceutical composition having therapeutic effect in various skin pathologies |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2080872C1 (en) * | 1991-09-26 | 1997-06-10 | Мерк Патент Гмбх | Pharmaceutical composition showing wound-healing action and method of its preparing |
| WO2004037180A2 (en) * | 2002-10-21 | 2004-05-06 | Metaproteomics, Llc | Compositions that treat or inhibit pathological conditions associated with inflammatory response |
| RU2247555C1 (en) * | 2003-12-19 | 2005-03-10 | Бородкина Татьяна Владимировна | Antibacterial gel |
-
2008
- 2008-07-21 RU RU2008119155/15A patent/RU2366408C1/en active
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2080872C1 (en) * | 1991-09-26 | 1997-06-10 | Мерк Патент Гмбх | Pharmaceutical composition showing wound-healing action and method of its preparing |
| WO2004037180A2 (en) * | 2002-10-21 | 2004-05-06 | Metaproteomics, Llc | Compositions that treat or inhibit pathological conditions associated with inflammatory response |
| RU2247555C1 (en) * | 2003-12-19 | 2005-03-10 | Бородкина Татьяна Владимировна | Antibacterial gel |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2468814C1 (en) * | 2011-04-15 | 2012-12-10 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт элементоорганических соединений им. А.Н. Несмеянова Российской академии наук (ИНЭОС РАН) | Wound healing gel |
| RU2481121C2 (en) * | 2011-04-15 | 2013-05-10 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт элементоорганических соединений им. А.Н.Несмеянова Российской академии наук (ИНЭОС РАН) | Anti-burn gel |
| RU2549475C1 (en) * | 2014-05-12 | 2015-04-27 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Тихоокеанский институт биоорганической химии им. Г.Б. Елякова Дальневосточного отделения Российской академии наук (ТИБОХ ДВО РАН) | Pharmaceutical composition possessing therapeutic action on various skin pathologies |
| RU2694059C1 (en) * | 2019-02-26 | 2019-07-09 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Тихоокеанский институт биоорганической химии им. Г.Б. Елякова Дальневосточного отделения Российской академии наук (ТИБОХ ДВО РАН) | Pharmaceutical composition having therapeutic effect in various skin pathologies |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US7902171B2 (en) | Composition for treating inflammatory diseases | |
| JP4205943B2 (en) | Bioavailable compositions of natural and synthetic HCA | |
| JP6105588B2 (en) | Retinal cyclodextrin acetals and hemiacetals for cleansing the skin appearance | |
| US8623919B2 (en) | Method of synthesizing S-allyl-cysteine analogues and their therapeutic application in treating myocardial infarction | |
| JP2018199682A (en) | Site-activated binding systems that selectively increase bioactivity of phenolic compounds at target sites | |
| US20080234362A1 (en) | Treatment for Asthma and Arthritis and Other Inflammatory Diseases | |
| JP7322094B2 (en) | Strontium-based compositions and formulations for pain, pruritus and inflammation | |
| CA2410025C (en) | Use of biguanide derivatives for making a medicine having a wound healing effect | |
| BRPI0711510A2 (en) | ISOLATED EXTRACT OF NUTS, PROCESS FOR THEIR OBTAINING AND USE | |
| CA3042056A1 (en) | Methods of making and using polyphenols complexed with a protein, peptide, amino acid, polysaccharide, disaccharide, or monosaccharide | |
| RU2366408C1 (en) | Gel composition of wound healing, burntreating, antiinflammatory, hepatoprotective, antidiabetic and antineoplastic action | |
| CA3128400A1 (en) | Methods of making and using phytocannabinoids complexed with a protein, peptide, amino acid, polysaccharide, disaccharide, or monosaccharide | |
| KR20150058496A (en) | Topical halobactria extract composition for treating radiation skin tissue damage | |
| CN107753504A (en) | For pain, itch and the strontium of inflammation based composition and use thereof in packaging and composite | |
| RU2582278C2 (en) | Transdermal agent for treating and preventing joint and soft tissue diseases, method for production thereof and combined transdermal preparation for treating and preventing joint and soft tissue diseases | |
| RU2266748C1 (en) | Agent possessing anti-inflammatory activity | |
| US11912875B2 (en) | Method for preparing a colour-stable preparation of a magnesium chlorophyllin alkali metal salt or alkali earth metal salt from natural sources of chlorophyll | |
| JP2788166B2 (en) | Composition for eliminating active oxygen | |
| AU2021276517A1 (en) | Compositions and methods of treatment with glutathione | |
| Ogbonnaya et al. | Ameliorating effects of curcumin on diabetes | |
| RU2807600C1 (en) | Antioxidant drug for animals based on aqueous solution of fullerene c60, resveratrol and alpha-lipoic acid | |
| Campbell-Rance | Therapeutic Injectable Iron-Chelating Hydrogels | |
| RU2825783C1 (en) | Dietary supplement and method for its production | |
| Abd-Alhassen et al. | In vitro and in vivo antioxidant activity of Iraqi propolis against benign prostatic hyperplasia in rats | |
| JPH06507610A (en) | Pharmaceutical compositions containing purprogalin useful as antioxidants and cytoprotective agents |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD4A | Correction of name of patent owner | ||
| PD4A | Correction of name of patent owner | ||
| PC41 | Official registration of the transfer of exclusive right |
Effective date: 20181123 |