RU2361575C2 - Твердые пероральные дозируемые формы валсартана - Google Patents
Твердые пероральные дозируемые формы валсартана Download PDFInfo
- Publication number
- RU2361575C2 RU2361575C2 RU2005124363/15A RU2005124363A RU2361575C2 RU 2361575 C2 RU2361575 C2 RU 2361575C2 RU 2005124363/15 A RU2005124363/15 A RU 2005124363/15A RU 2005124363 A RU2005124363 A RU 2005124363A RU 2361575 C2 RU2361575 C2 RU 2361575C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- receptor
- valsartan
- receptors
- lung
- carcinoma
- Prior art date
Links
- 239000004072 C09CA03 - Valsartan Substances 0.000 title claims abstract description 34
- 229960004699 valsartan Drugs 0.000 title claims abstract description 33
- SJSNUMAYCRRIOM-QFIPXVFZSA-N valsartan Chemical compound C1=CC(CN(C(=O)CCCC)[C@@H](C(C)C)C(O)=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=N[N]1 SJSNUMAYCRRIOM-QFIPXVFZSA-N 0.000 title claims abstract 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 title description 26
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims abstract description 15
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 19
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 19
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 19
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 19
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 claims description 17
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 17
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 claims description 17
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 claims description 8
- 239000008358 core component Substances 0.000 claims description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 36
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 abstract description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 abstract description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 230000003416 augmentation Effects 0.000 abstract 1
- 229940127554 medical product Drugs 0.000 abstract 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 97
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 97
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 53
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 41
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 35
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 33
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 31
- ACWBQPMHZXGDFX-QFIPXVFZSA-N valsartan Chemical compound C1=CC(CN(C(=O)CCCC)[C@@H](C(C)C)C(O)=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=NN1 ACWBQPMHZXGDFX-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 28
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 27
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 24
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 22
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 22
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 21
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 21
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 18
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 17
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 16
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 15
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 14
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 14
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N iron oxide Inorganic materials [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000306 component Substances 0.000 description 12
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 11
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 11
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 11
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 11
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 10
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 10
- 235000010213 iron oxides and hydroxides Nutrition 0.000 description 10
- 239000004407 iron oxides and hydroxides Substances 0.000 description 10
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 10
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 9
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 9
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 9
- -1 mineral acids Chemical class 0.000 description 9
- 239000002333 angiotensin II receptor antagonist Substances 0.000 description 8
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 7
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 7
- 235000013980 iron oxide Nutrition 0.000 description 7
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 7
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 7
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 7
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 7
- CUKWUWBLQQDQAC-VEQWQPCFSA-N (3s)-3-amino-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s,3s)-1-[[(2s)-1-[(2s)-2-[[(1s)-1-carboxyethyl]carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-3-(1h-imidazol-5-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-ox Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CUKWUWBLQQDQAC-VEQWQPCFSA-N 0.000 description 6
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 6
- 229910002016 Aerosil® 200 Inorganic materials 0.000 description 6
- 102000005862 Angiotensin II Human genes 0.000 description 6
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 6
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 6
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 6
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 6
- 208000011341 adult acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 6
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 6
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 6
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 6
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 6
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 6
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 6
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 6
- 238000007901 in situ hybridization Methods 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 5
- 208000009458 Carcinoma in Situ Diseases 0.000 description 5
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 5
- 238000005056 compaction Methods 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 201000004933 in situ carcinoma Diseases 0.000 description 5
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 5
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 210000000110 microvilli Anatomy 0.000 description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 5
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 5
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 5
- 229940075993 receptor modulator Drugs 0.000 description 5
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 5
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 5
- 102000008873 Angiotensin II receptor Human genes 0.000 description 4
- 108050000824 Angiotensin II receptor Proteins 0.000 description 4
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 4
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 210000001943 adrenal medulla Anatomy 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 239000000400 angiotensin II type 1 receptor blocker Substances 0.000 description 4
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 4
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 4
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 4
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 4
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 4
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 4
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 4
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 4
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 description 3
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 3
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 208000027771 Obstructive airways disease Diseases 0.000 description 3
- 238000012408 PCR amplification Methods 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 3
- 230000003510 anti-fibrotic effect Effects 0.000 description 3
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 3
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 3
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 3
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 3
- 238000010191 image analysis Methods 0.000 description 3
- 238000003365 immunocytochemistry Methods 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 3
- 210000002570 interstitial cell Anatomy 0.000 description 3
- LDHBWEYLDHLIBQ-UHFFFAOYSA-M iron(3+);oxygen(2-);hydroxide;hydrate Chemical compound O.[OH-].[O-2].[Fe+3] LDHBWEYLDHLIBQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 230000000861 pro-apoptotic effect Effects 0.000 description 3
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 3
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 3
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000017612 Acute Hemorrhagic Pancreatitis Diseases 0.000 description 2
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 2
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 description 2
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Natural products OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 229920003084 Avicel® PH-102 Polymers 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 2
- JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N Chlorothiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 2
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 2
- 208000006402 Ductal Carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 208000003241 Fat Embolism Diseases 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Natural products OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N Lactic Acid Natural products CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Natural products OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010033650 Pancreatitis haemorrhagic Diseases 0.000 description 2
- 102000004270 Peptidyl-Dipeptidase A Human genes 0.000 description 2
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-N Terephthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SXEHKFHPFVVDIR-UHFFFAOYSA-N [4-(4-hydrazinylphenyl)phenyl]hydrazine Chemical compound C1=CC(NN)=CC=C1C1=CC=C(NN)C=C1 SXEHKFHPFVVDIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- 210000004404 adrenal cortex Anatomy 0.000 description 2
- 230000001919 adrenal effect Effects 0.000 description 2
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 2
- 201000008275 breast carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 2
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 2
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 2
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 2
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 2
- MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N fluorescein-5-isothiocyanate Chemical compound O1C(=O)C2=CC(N=C=S)=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 description 2
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 206010073096 invasive lobular breast carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 231100000516 lung damage Toxicity 0.000 description 2
- 210000005075 mammary gland Anatomy 0.000 description 2
- 238000010369 molecular cloning Methods 0.000 description 2
- 201000010879 mucinous adenocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N o-dicarboxybenzene Natural products OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 2
- 231100000572 poisoning Toxicity 0.000 description 2
- 230000000607 poisoning effect Effects 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 238000009490 roller compaction Methods 0.000 description 2
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 2
- 238000004513 sizing Methods 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- RMMXLENWKUUMAY-UHFFFAOYSA-N telmisartan Chemical compound CCCC1=NC2=C(C)C=C(C=3N(C4=CC=CC=C4N=3)C)C=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C(O)=O RMMXLENWKUUMAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003556 vascular endothelial cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- HFVMEOPYDLEHBR-UHFFFAOYSA-N (2-fluorophenyl)-phenylmethanol Chemical compound C=1C=CC=C(F)C=1C(O)C1=CC=CC=C1 HFVMEOPYDLEHBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- QISOBCMNUJQOJU-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1h-pyrazole-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C=1NN=CC=1Br QISOBCMNUJQOJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000936 Agarose Polymers 0.000 description 1
- 208000000884 Airway Obstruction Diseases 0.000 description 1
- 229940123413 Angiotensin II antagonist Drugs 0.000 description 1
- 101800000734 Angiotensin-1 Proteins 0.000 description 1
- 102400000344 Angiotensin-1 Human genes 0.000 description 1
- 102000004881 Angiotensinogen Human genes 0.000 description 1
- 108090001067 Angiotensinogen Proteins 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N Aspartic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 239000002083 C09CA01 - Losartan Substances 0.000 description 1
- 239000002080 C09CA02 - Eprosartan Substances 0.000 description 1
- 239000002947 C09CA04 - Irbesartan Substances 0.000 description 1
- 239000002053 C09CA06 - Candesartan Substances 0.000 description 1
- 239000005537 C09CA07 - Telmisartan Substances 0.000 description 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- 206010061386 Chest injury Diseases 0.000 description 1
- 229920000832 Cutin Polymers 0.000 description 1
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 239000003155 DNA primer Substances 0.000 description 1
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 description 1
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Natural products OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 101500024730 Homo sapiens Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 1
- CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N Ile(5)-angiotensin II Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=[NH2+])NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC([O-])=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- 208000037396 Intraductal Noninfiltrating Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010073094 Intraductal proliferative breast lesion Diseases 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 208000000265 Lobular Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061876 Obstruction Diseases 0.000 description 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000783 Renin Proteins 0.000 description 1
- 108091028664 Ribonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 239000005478 Saprisartan Substances 0.000 description 1
- DUEWVPTZCSAMNB-UHFFFAOYSA-N Saprisartan Chemical compound NC(=O)C=1N(CC=2C=C3C(Br)=C(OC3=CC=2)C=2C(=CC=CC=2)NS(=O)(=O)C(F)(F)F)C(CC)=NC=1C1CC1 DUEWVPTZCSAMNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N Silane Chemical compound [SiH4] BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010006785 Taq Polymerase Proteins 0.000 description 1
- 208000029224 Thoracic injury Diseases 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N angiotensin I Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002787 antisense oligonuctleotide Substances 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 238000011888 autopsy Methods 0.000 description 1
- 238000000376 autoradiography Methods 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 1
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 201000003714 breast lobular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000003123 bronchiole Anatomy 0.000 description 1
- 229940067573 brown iron oxide Drugs 0.000 description 1
- 229960000932 candesartan Drugs 0.000 description 1
- SGZAIDDFHDDFJU-UHFFFAOYSA-N candesartan Chemical compound CCOC1=NC2=CC=CC(C(O)=O)=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=N[N]1 SGZAIDDFHDDFJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002612 cardiopulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 235000021466 carotenoid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001747 carotenoids Chemical class 0.000 description 1
- 210000003321 cartilage cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000030570 cellular localization Effects 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 1
- 229930002875 chlorophyll Natural products 0.000 description 1
- 235000019804 chlorophyll Nutrition 0.000 description 1
- ATNHDLDRLWWWCB-AENOIHSZSA-M chlorophyll a Chemical compound C1([C@@H](C(=O)OC)C(=O)C2=C3C)=C2N2C3=CC(C(CC)=C3C)=[N+]4C3=CC3=C(C=C)C(C)=C5N3[Mg-2]42[N+]2=C1[C@@H](CCC(=O)OC\C=C(/C)CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H](C)C2=C5 ATNHDLDRLWWWCB-AENOIHSZSA-M 0.000 description 1
- 210000001612 chondrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000013599 cloning vector Substances 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 230000009260 cross reactivity Effects 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000002380 cytological effect Effects 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 208000028715 ductal breast carcinoma in situ Diseases 0.000 description 1
- 201000007273 ductal carcinoma in situ Diseases 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 1
- OROAFUQRIXKEMV-LDADJPATSA-N eprosartan Chemical compound C=1C=C(C(O)=O)C=CC=1CN1C(CCCC)=NC=C1\C=C(C(O)=O)/CC1=CC=CS1 OROAFUQRIXKEMV-LDADJPATSA-N 0.000 description 1
- 229960004563 eprosartan Drugs 0.000 description 1
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 238000001502 gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 238000001794 hormone therapy Methods 0.000 description 1
- 229960002003 hydrochlorothiazide Drugs 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 239000008384 inner phase Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 1
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 1
- 208000030776 invasive breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960002198 irbesartan Drugs 0.000 description 1
- YCPOHTHPUREGFM-UHFFFAOYSA-N irbesartan Chemical compound O=C1N(CC=2C=CC(=CC=2)C=2C(=CC=CC=2)C=2[N]N=NN=2)C(CCCC)=NC21CCCC2 YCPOHTHPUREGFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBMVTYDPPZVILR-UHFFFAOYSA-N iron(2+);oxygen(2-) Chemical class [O-2].[Fe+2] VBMVTYDPPZVILR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 229960004773 losartan Drugs 0.000 description 1
- KJJZZJSZUJXYEA-UHFFFAOYSA-N losartan Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2[N]N=NN=2)C=C1 KJJZZJSZUJXYEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 238000012792 lyophilization process Methods 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000009607 mammography Methods 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- ZUHZZVMEUAUWHY-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpropan-1-amine Chemical class CCCN(C)C ZUHZZVMEUAUWHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPSIPYMEZZPCPY-UHFFFAOYSA-N new fuchsin Chemical compound [Cl-].C1=CC(=[NH2+])C(C)=CC1=C(C=1C=C(C)C(N)=CC=1)C1=CC=C(N)C(C)=C1 IPSIPYMEZZPCPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 238000009116 palliative therapy Methods 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 231100000915 pathological change Toxicity 0.000 description 1
- 230000036285 pathological change Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 102000013415 peroxidase activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108040007629 peroxidase activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000008017 pharmaceutical colorant Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 208000028591 pheochromocytoma Diseases 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 210000004224 pleura Anatomy 0.000 description 1
- 238000003752 polymerase chain reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 239000011164 primary particle Substances 0.000 description 1
- 238000000275 quality assurance Methods 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 230000029865 regulation of blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000036454 renin-angiotensin system Effects 0.000 description 1
- 238000002271 resection Methods 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 239000002336 ribonucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000002652 ribonucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 229950006241 saprisartan Drugs 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 229910000077 silane Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000002356 skeleton Anatomy 0.000 description 1
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000012439 solid excipient Substances 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 1
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 210000003537 structural cell Anatomy 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005187 telmisartan Drugs 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000005748 tumor development Effects 0.000 description 1
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 1
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 1
- 238000009423 ventilation Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/455—Nicotinic acids, e.g. niacin; Derivatives thereof, e.g. esters, amides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/16—Central respiratory analeptics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
- A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к области лекарственных средств, в частности к спрессованной таблетке, включающей валсартан в качестве действующего вещества и от 50% до 65% микрокристаллической целлюлозы в пересчете на общую массу компонентов ядра этой спрессованной таблетки. Такое количество микрокристаллической целлюлозы обеспечивает увеличение биодоступности валсартана. 4 з.п. ф-лы, 13 табл.
Description
Ангиотензиноген, т.е. α2-макрогликопротеин, расщепляется ферментом ренином с образованием декапептида ангиотензина I, который сам обладает лишь очень слабой биологической активностью. На следующей стадии пути превращения отщепляются еще 2 аминокислоты под действием ангиотензинпревращающего фермента (АСЕ), который главным образом связан с эндотелием, с образованием ангиотензина II. Последний, как полагают, является одним из наиболее сильных природных вазоконстрикторов.
Ангиотензин II взаимодействует со специфическими рецепторами на поверхности клетки-мишени. В настоящее время были достигнуты успехи в идентификации подтипов рецепторов, которые, например, обозначают как АТ1-рецепторы и АТ2-рецепторы. Количество исследований системы ренин-ангиотензин, в частности в отношении гипертензии, за последние десять лет возрастало почти по экспоненциальному закону. В результате в настоящее время выявлен целый ряд рецепторов ангиотензина II, и некоторые из них были клонированы и проанализированы. В настоящее время значительные усилия предпринимаются для выявления веществ, которые связываются с АТ1-рецептором, и активные соединения такого типа часто называют антагонистами ангиотензина-II. В результате ингибирования АТ1-рецептора эти антагонисты могут, например, применяться в качестве гипотензивных средств или для лечения застойной сердечной недостаточности.
АТ1- и АТ2-рецепторы также изучены в отношении их распределения (относительного содержания) и биологических свойств и было установлено, что несмотря на 30%-ную гомологию, для них характерно очень различное распределение и активность.
АТ1-рецептор, который играет основную роль в регуляции кровяного давления, был обнаружен в корковом веществе надпочечников, почке, матке и т.д. На клеточном уровне он обнаружен в фибробластах, макрофагах и клетках гладкой мускулатуры (ГМК).
В противоположность этому АТ2-рецептор обнаружен в основном в эмбриональных тканях, а также в тканях взрослых организмов, прежде всего в подверженной патологическому изменению ткани, например, при ишемической болезни сердца. В этой ткани он локализован на фибробластах и эндотелиальных клетках.
Целью представленного в настоящем описании исследования было изучение распределения AT1- и АТ2-рецепторов в легком человека с использованием иммуноцитохимических методов и гибридизации in situ.
Ранее были созданы специфические антитела к эпитопам AT1-рецептора, но такие специфичные инструменты для исследования отсутствуют для АТ2-рецептора. В результате для его оценки применяются гистологические исследования, основанные на использовании меченных с помощью радиоактивного изотопа антагонистов рецептора, в сочетании с авторадиографией, что позволяет получить только относительно грубые данные о локализации в ткани. Однако в последние 2 года стали доступны специфические хорошо охарактеризованные антитела к человеческому рецептору, и их применяли в представленных ниже исследованиях.
Методы и материалы
1. Специфичность антитела и зонда для гибридизации in situ (ISD и титрования
Для того чтобы подтвердить специфичность иммуноцитохимических (ИЦХ) исследований и исследований методом ISF, из департамента патологии университетского госпиталя (Pathology Dept., University Hospital), Гент, Бельгия, получали залитые в парафин блоки нормальных человеческих надпочечников (корковое вещество и мозговое вещество) и использовали в качестве материала для тестирования. Известно, что АТ1-рецепторы в основном локализованы в корковом веществе надпочечников, а АТ2-рецепторы в мозговом веществе.
Для изучения человеческих легких контрольный материал получали после аутопсии, когда пациенты умирали по причинам, не связанным с болезнью легких, например, в результате несчастных случаев. Некоторые такие материалы получали из указанной выше организации г. Гента, некоторые из архивов департамента патологии госпиталя Пенсильвании (Pathology Dept. of The Pennsylvania Hospital), Филадельфия, США. Отбирали ткани, содержащие небольшие дыхательные пути, поскольку они, вероятно, более подвержены повреждению.
Все образцы фиксировали в 10%-ном забуференном формалине максимально быстро после смерти, обезвоживали и заливали в парафиновый воск. Делали срезы толщиной 3-5 мкм и помещали препараты на покрытые силаном предметные стекла.
Для того чтобы свести к минимуму различные изменения, связанные с обработкой, на каждое предметное стекло помещали по два последовательных среза, один для обработки антителом к АТ1, а другой для обработки антителом к АТ2. Одновременно обрабатывали до 20 предметных стеклом так, чтобы, за исключением первичного антитела, все реагенты, включая хромоген, были идентичными. Таким образом, единственным вариабельным фактором являлась толщина срезов, которую нельзя полностью контролировать.
2. Антитела
Тестировали два антитела к AT1-рецептору, полученные от фирмы Santa Cruz Inc., Сан-Диего, штат Калифорния США, (клоны N 10 и 306), и было установлено одинаковое распределение рецептора в корковом веществе надпочечников.
Основная часть исследований проведена с антителом к АТ2-рецептору, полученным от фирма Santa Cruz (клон С18), при использовании которого для опытов обнаружено, что он дает такую же схему окрашивания в мозговом веществе надпочечников и в легком, что и первое антитело.
Все антитела были строго проанализированы фирмами-производителями и отдельными поставщиками в отношении их специфичности и перекрестной реактивности.
3. ISГ-зонды
Продукты полимеразной цепной реакции (ПЦР-продукты) получали и применяли следующим образом:
Конструировали олигонуклеотиды, специфичные для человеческого рецептора типа I ангиотензина II (GenBank, регистрационный номер М93394) и рецептора типа II ангиотензина II (GenBank регистрационный номер U15592), используя программное обеспечение Oligo 5.0 для гомологичных областей обеих последовательностей (таблица 1). кДНК из человеческой костной ткани получали с помощью стандартных методов (Sambrook J, Fritsch EF, Maniatis T. Molecular Cloning: a Laboratory Manual, 2-е изд., Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY, 1989). Для ПЦР применяли следующие пары олигонуклеотидных праймеров: для рецептора типа I ангиотензина II-5'-CTggCTgACTTATgCTTTTTACTgACT-3' и 5'-gATgCAggTgACTTTggCTACA-3'; (ПЦР-продукт длиной 236 пар оснований) и рецептора типа II ангиотензина II-5'-ATTTACTCCTTTTggCTACTCTTCCTC-3' и 5'-ggTCACgggTTATCCTgTTCTTC-3' (ПЦР-продукт длиной 489 пар оснований). ПЦР-амплификацию осуществляли с использованием 10 нг кДНК-матрицы, применяя термоячейку типа MJ Research PCR Cycle и следующие циклы ПЦР: 1) 94°С/2 мин, 2) 94°С/10 с, 60°С/30 с, 72°С/15 с в течение 35 циклов, с использованием полимеразы High Fidelity Taq (фирма Boehringer Mannheim) в сочетании с компонентами, входящими в наборы производителей. Продукты ПЦР-амплифиации идентифицировали с помощью электрофореза на 0,8% агарозном/ТВЕ-геле (Sambrook J, Fritsch EF, Maniatis T. Molecular Cloning: a Laboratory Manual, 2-е изд., Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY, 1989). Для подтверждения идентичности продуктов ПЦР-амплификации ДНК элюировали из геля и клонировали в клонирующем векторе А/Т pMOSBlue (фирма Amersham). Для колоний, содержащих ДНК-вставки правильного размера (таблица 1), проводили полное секвенирование обеих цепей для подтверждения их идентичности.
Каждый зонд, как смысловой, так и антисмысловой для AT1, и только антисмысловой, как описано выше, метили флуоресцином (флуоресцинизотио-цианат; ФИТЦ) и наличие мРНК в клетках определяли после гибридизации с зондом, применяя для обнаружения мышиное антитело к ФИТЦ плюс систему щелочная фосфатаза - антитело к щелочной фосфатазе (АРААР). Такой метод введения метки повышает вероятность обнаружения очень небольших количеств копий.
4. Иммуноцитохимия
Для всех антител использовали следующую процедуру. Срезы толщиной 5 мкм сначала обрабатывали с помощью методов возвращения антигена в сочетании с обработкой микроволнами в нитратном буфере (рН 6,0).
Время экспозиции составляло 20 мин, и предметные стекла оставляли для охлаждения в буфере. Когда антитела представляли собой козлиные поликлональные антитела, то применяли метод на основе смеси пероксидаза-антитело к пероксидазе (РАР) с диаминобензидином (ДАБ) в качестве хромогена, а для кроличьих поликлональных антител использовали систему АРААР с новым фуксином. Срезы сначала обрабатывали 1%-ным бычьим сывороточным альбумином (БСА) в течение 30 мин для того, чтобы блокировать неспецифичные рецепторы, а затем инкубировали с первичным антителом в течение 30 мин при комнатной температуре. Каждое антитело титровали и получали следующие оптимальные разведения:
| Применяемые антитела | Ткань легкого | Надпочечник |
| АТ1 клон N 10 | 1:200 | 1:500 |
| клон N 306 | 1:200 | 1:500 |
| АТ2 клон С 18 | 1:150 | 1:500 |
В качестве отрицательного контроля для кроличьего поликлонального антитела применяли отрицательную сыворотку из Dako (фирма Prosan, Гент, Бельгия), для козьего поликлонального антитела первичное антитело не использовали.
ISГ
Срезы толщиной 5 мкм освобождали от парафина и затем подвергали гибридизации "in situ" согласно хорошо известным методам. Срезы сначала обрабатывали раствором для предварительной гибридизации в течение 20 мин при 55°С. Затем их промывали перед обработкой зондами в течение ночи при 55°С. После дополнительной промывки их обрабатывали мышиным антителом к ФИТЦ и системой для обнаружения АРААР с целью локализации специфического транскрипта. Для АТ1-рецептора смысловой зонд представлял собой отрицательный контроль, для АТ2-рецептора зонд не применяли.
Анализ изображения
Для количественной оценки интенсивности окрашивания предметные стекла визуально обследовали с помощью устройства типа Leica MR500 и количество окраски на единицу площади ткани оценивали в единицах изображения (пикселях), следуя инструкции фирмы Leica. Это осуществляли для определения соотношений AT1-рецептора и АТ2-рецептора в различных областях. Эти области включают а) эпителий дыхательных путей, б) расположенный под эпителием интерстеций, в) ГМК из участка вокруг кровеносных сосудов и г) слизистые железы.
Результаты
Распределение в срезах надпочечников
Распределение АТ1-рецептора: С помощью обоих антител получена следующая схема распределения в корковом веществе надпочечников, для которой, как и предполагалось, характерно различное окрашивание вокруг клеток гладкой мускулатуры, окружающих кровеносные сосуды, а также сети интерстеция на фибробластах и вокруг них. Окрашивания эндотелиальных клеток не выявлено.
Распределение АТ2-рецептора: С использованием антитела оценивали распределение в мозговом веществе надпочечников, в этой области выявлено выраженное окрашивание клеток феохромоцитомы.
ISГ: Оба антисмысловых зонда дали одинаковую картину.
Оценка легкого
Распределение АТ1-рецептора: Обнаружено очень четкое окрашивание клеток интерстеция, подстилающих эпителий дыхательных путей (субэпителиальных), а также краев клеток гладкой мускулатуры (ГМК), окружающих кровеносные сосуды. Позитивное окрашивание обнаружено также для макрофагов.
Распределение АТ2-рецептора: Для этого рецептора выявлено, что он в значительной степени связан с эпителиальными клетками дыхательный путей, причем наиболее сильно окрашивается щеточная каемка. Позитивно окрашенные клетки также обнаружены в некоторых слизистых железах, на некоторых эндотелиальных клетках сосудов и на фибробластах, хондроцитах и макрофагах. Не обнаружено окрашивания ГМК.
ISГ: При этом анализе зонды также дали одинаковую картину. В частности, с использованием АТ2-зонда сильный сигнал получен только на эндотелиальных клетках и некоторых слизистых железах.
Анализ изображения
Распределение протеина и, следовательно, рецепторов, определенное по интенсивности окрашивания, т.е. в пикселях/мкм2 ткани, представлено в следующей таблице.
| Антитело | Эпителий дыхательных путей | Субэпителиальная область | Железы | ГМК |
| AT1 | 0,00 | 8 | 0,00 | 10 |
| АТ2 | 5 | 0-1 | 5 | 0,00 |
Присутствие рецепторов ангиотензина II в корковом веществе и мозговом веществе надпочечников ранее было продемонстрировано с помощью биохимических и гистологических методик. Данные, полученные с использованием как имеющихся в продаже, так и полученных от специалистов антител, подтверждают эти результаты, но также позволяют доказать возможность применений иммуноцитохимического и ISГ-методов, которые использовались в настоящем изобретении.
С учетом полученных в настоящем исследовании результатов было проведено сравнение распределения АТ1- и АТ2-рецепторов в нормальной и пораженной болезнью тканях легкого с целью выяснения специфичности распределения АТ1- и АТ2-рецепторов и их соотношения.
Присутствие AT1-рецепторов в легком ранее было подтверждено биохимически и в настоящем исследовании продемонстрирована их четкая клеточная локализация. Эта информация является чрезвычайно важной для выявления относительного содержания АТ1- и АТ2-рецепторов в различных областях легкого в нормальном и патологическом состояниях.
Сведения о распределении, прежде всего, АТ2-рецептора являются абсолютно новыми, поскольку к настоящему времени отсутствовали данные о их присутствии или распределении. Из результатов настоящего исследования вытекает несколько важных положений.
Во-первых, присутствие АТ2-рецептора на эпителиальных клетках бронхов небольших дыхательных путей. Как уже было известно, этот рецептор считается антифиброзным, антипролиферативным и проапоптозным. Следовательно, повышающая или понижающая регуляция на эпителиальных клетках оказывает выраженные воздействия на замещение эпителиальных клеток, развитие гиперплазии и даже играет роль в развитии рака легких.
Во-вторых, присутствие значительных количеств протеина на щеточной каемке эпителиальных клеток может хорошо кореллировать с уровнем секреции слизи, поскольку, как было установлено, некоторые из эпителиальных клеток слизистых желез также несут этот рецептор. Из данных, полученных с помощью ISГ, следует, что некоторые железы содержат большое количество копий мРНК.
И наконец, присутствие АТ2-рецептора на эндотелиальных клетках сосудов в настоящем изобретении подтверждено как с помощью иммуноцитохимии, так и с помощью гибридизации in situ. Обнаружено, что они встречаются сравнительно редко и не на всех клетках каждого конкретного сосуда.
Эти исследования подтверждают и расширяют данные о присутствии и распределении рецепторов ангиотензина II типа АТ1 и АТ2 в легком человека. Присутствие АТ2-рецептора на эпителиальных клетках небольших дыхательных путей имеет важное значение для понимания происхождения болезней, связанных с изменением функции этих клеток.
Имеется очень немного данных о локализации AT-рецепторов в легком человека и о их распределении, повышающей или понижающей регуляции и соотношении в нормальной и пораженной болезнью ткани легкого. Для такого исследования получали образцы из нормального легкого и образцы, взятые у пациентов, страдающих хроническим обструктивным легочным заболеванием (хроническая обструкция дыхательных путей) (ХОЛЗ) ± гипертензией.
Образцы легкого
Образцы легкого получали у следующих групп пациентов, все из которых имели клинически подтвержденный диагноз.
| NN (n=3) | - некурящие, нормальная ткань |
| С (n=5) | - курящие, но в остальном нормальные |
| ХОЛЗ (n=8) | - ХОЛ3-позитивные, с нормальным кровяным давлением (КД) |
| ХОЛЗ/Н (n=3) | - ХОЛЗ плюс гипертензия |
| Н (n=4) | - курящие с повышенным КД |
Дыхательные пути осторожно отсекали от легких немедленно после удаления легкого из организма пациента при резекции опухоли или по другим показаниям. Тщательно выбирали область, не содержащую какой-либо раковой ткани. Затем небольшие блоки фиксировали в 4%-ном параформальдегиде в течение 2 ч при комнатной температуре до заливки в парафиновый воск. Это гарантирует оптимальную структурную целостность и сохранение антигенной активности.
Методы определения локализации рецептора
а) Иммуноцитохимия (ИЦХ). Тестировали 2 x антитела к АТ1, фирма Santa Cruz (клоны N-10 и 306). Также тестировали одно антитело к АТ2, фирма Santa Cruz (клон С 18).
Данные цифровых изображений показали:
Распределение АТ2-рецептора в эпителиальных клетках бронхиол, включая щеточную каемку, и на клетках слизистых желез.
Для соседнего среза, окрашенного в отношении AT1-рецептора, обнаружено сильное различие в распределении на клетках гладкой мускулатуры, фибробластах/строме и макрофагах.
Анализ человеческого легкого, взятого у пациентов
Из всего полученного материала готовили срезы и окрашивали согласно ИЦХ для выявления локализации как AT1-, так и АТ2-рецептора с использованием соответствующих отрицательных контролей. Анализы изображения начинали с получения данных для одного среза, полученного из легкого одного пациента (это представляет собой медленный процесс, поскольку должны быть строго соблюдены базисные линии). Были оценены эпителий и субэпителий и кровеносный сосуд. Этот анализ проводили "вслепую", так что не могло быть сделано никаких комментариев, за исключением того факта, что у некоторых "пациентов" имеются выраженные уровни, сильно отличающиеся от среднего. Расхождения, связанные с различной толщиной срезов и окрашиванием, были минимизированы в результате одновременного осуществления AT1- и АТ2-ИЦХ с использованием двух последовательных срезов. Таким образом, также могла быть использована одна партия хромогена.
Данные о локализации в эпителии легкого АТ2-рецептора важны по ряду причин. Поскольку установлено, что этот рецептор является антипролиферативным, антифиброзным и проапоптозным, то можно ожидать, что его повышающая регуляция может привести к различным заболеваниям легких; например, что только одно курение оказывает определенное влияние. Этот рецептор играет роль в таких связанных с фиброзом состояниях, как респираторный дистресс-синдром взрослых (ARDS), или даже в снижении пролиферативной способности эпителия при раке легкого.
Результаты
Локализация рецептора
Все антитела и рибонуклеотидные зонды тестировали в отношении нормального коркового вещества и мозгового вещества надпочечников, где, как известно, оба типа рецепторов присутствуют в относительно больших количествах.
Процесс повторяли с использованием нормальной ткани легкого, в которой заявителям удалось обнаружить и AT1- и АТ2-рецепторы и их мРНК. Локализация оказалась следующей:
AT1 - на клетках гладкой мускулатуры, фибробластах/строме, макрофагах. Этот результат оказался весьма предсказуемым, за исключением того, что интенсивность окраски и количество рецепторов в нормальной ткани легкого оказалась весьма высокой.
АТ2 - на эпителиальных клетках бронхов (особенно на щеточной каемке), на слизистых железах (некоторых). Кроме того, на эпителиальных клетках сосудов, фибробластах, макрофагах и хрящевых клетках. Эти данные являются полностью неожиданными и новыми и нуждаются в дополнительном исследовании. Локализация на эпителиальных клетках и слизистых железах подтверждена по содержанию как протеина, так и мРНК, локализация в щеточной каемке связана с секрецией слизи.
| Распределение AT1- и АТ2-рецепторов ангиотензина в легких пациентов, страдающих хроническим бронхитом, по сравнению с контролем | |||||
| Группа | Эпителий | Субэпителий | Соотношение | ||
| АТ1 | АТ2 | AT1 | АТ2 | AT1 (субэпителий)/АТ2 (эпител ий) | |
| контроль (1) | 0,02 | 7,15 | 4,07 | 0,01 | 0,56 |
| курящие - N=4 | |||||
| контроль (2) | 0,02 | 9,49 | 6,45 | 1,3 | 0,67 |
| некурящие | |||||
| N=5 | |||||
| контроль (3) | 0,1 | 7,97 | 11,02 | 0,04 | 1,38 |
| курящие, страдающие гипертензией | |||||
| ХОЛЗ | 0,10 | 6,84 | 19,64 | 0,11 | 2,87 |
| курящие, без гипертензии N=7 | |||||
| ХОЛЗ | 0,30 | 6,01 | 6,12 | 0,05 | 1,01 |
| курящие, страдающие гипертензией N=3 | |||||
Устройство фирмы Leica (анализатор изображения типа MR 500) переводит интенсивность окраски в серую шкалу (0-250), каждая единица соответствует одному пикселю. Это дает возможность надежно количественно оценить данные.
Эти данные основаны на анализах изображения органа пациента. Данные выражают в пикселях на единицу площади позитивно окрашенной ткани и в виде среднего значения для пяти областей на предметное стекло.
Как видно из приведенных результатов, отношение содержания AT1 в субэпителии и АТ2 в эпителии в нормальной ткани легкого существенно ниже 1, в то время как это соотношение близко к 1 или выше 1 в пораженной болезнью ткани легкого. Эпителий образует внутреннюю выстилку трахей и большинства бронхов. Увеличение соотношения содержаний рецепторов АТ1/АТ2 в бронхиальной субэпителиальной области легкого пациентов, страдающих хроническим бронхитом, по сравнению с контролем прежде всего является следствием повышения количества AT1-рецептора, обнаруженных на фибробластах и макрофагах, окружающих эпителий дыхательных путей, что проявляется в повышенных уровнях воспаления и фиброза, характерных для ХОЛЗ.
Приведенные выше результаты ясно свидетельствуют о том, что АТ1-рецепторы, которые модулируют ангиотензин II, локализованы в субэпителиальной ткани легкого и, прежде всего, что их относительное содержание в соответствующей ткани легкого повышается. Таким образом, ингибирование ангиотензина II антагонистами AT1-рецептора приводит к снижению обструкции дыхательных путей.
Кроме того, эксперименты продемонстрировали, что относительное содержание
АТ2 в эпителиальной ткани легкого, прежде всего в соответствующей пораженной болезнью ткани, например, главным образом на эпителиальных клетках бронхов, а также в структурных клетках альвеол, например, на слизистых железах альвеол, повышается. Поскольку АТ2-рецепторы являются антипролиферативными, антифиброзными и проапоптозными, их модуляция может применяться для лечения определенных форм состояний и болезней легких, прежде всего для лечения респираторного дистресс-синдрома взрослых (ARDS), и для снижения пролиферативной способности эпителия при раке легкого и молочной железы, кроме того, для лечения септического синдрома, форм поражения легкого, таких как пневмония, аспирация содержимого желудка, травма грудной клетки, шок, ожоги, жировая эмболия, экстракорпоральное кровообращение, отравление О2, геморрагический панкреатит, интерстициальное и бронхоальвеолярное воспаление, пролиферация эпителиальных и интерстициальных клеток, накопление коллагена, фиброз.
Распределение рецепторов в нормальной ткани молочной железы и в ткани молочной железы пациентов, страдающих раком молочной железы
Образцы ткани молочных желез, проанализированные в этом исследовании, выбраны случайным образом из файлов департамента патологии университетского госпиталя (Pathology Dept., University Hospital), Гент. Их фиксировали в формалине, помещали в парафиновый воск и с помощью патологоанатомов из департамента патологии определяли их патологический статус. Было изучено 16 случаев: 14 инвазивных относящихся к протоку (проточных) карцином, 1 инвазивная, коллоидная карцинома и 1 инвазивная, относящаяся к дольке (дольковая) карцинома.
Иммуноцитохимический анализ осуществляли с использованием залитых в парафиновый воск срезов ткани с применением поликлональных антител к АТ1 и АТ2, которые использовались при изучении легких, в сочетании с указанным выше методом, основанным на использовании комплекса стрептавидин-биотин-пероксидаза.
Для создания пригодной модели для оценки антагонистов линии клеток, полученные из тканей молочной железы человека, также оценивали в отношении содержания рецепторов. Это может являться пригодной рабочей моделью для дальнейшей биохимических и цитологических исследований in vitro.
Результаты
Полученные данные ясно свидетельствуют о присутствии рецепторов типа 1 и 2 ангиотензина II в нормальной ткани молочной железы человека, причем АТ2 обнаружен на кубовидных клетках эпителиальной выстилки протоков, а АТ1 главным образом присутствует на миоэпителиальных клетках протока. Все окрашивание прекращалось при удалении первичного антитела из смеси для инкубации.
Во всех случаях для соединительной ткани обнаружено позитивное окрашивание на AT1-рецептор, но при этом окрашивание раковых клеток отсутствовало (11/16) или было слабым (5/16). В противоположность этому для АТ2-рецептора обнаружено позитивное окрашивание всех карцином и почти полное отсутствие реактивности в строме (1/16).
Результаты, полученные с использованием изученных линий клеток, оказались очень интересными с точки зрения различной схемы окрашивания, обнаруженной для каждой из них. Короткоживующие культуры нормальных эпителиальных клеток молочной железы давали очень сильную позитивную реакцию на AT1-рецептор, но лишь слабое окрашивание в отношении АТ2-рецептора.
| Карциномы молочной железы | |||||
| Пациент | AT1 | АТ2 | |||
| Карцинома молочной железы | Карцинома | Строма | Карцинома | Строма | |
| 1 | инвазивная, среднедифференцированная проточная карцинома - 2-й степени согласно классификации Блума-Ричардсона (Bloom-Richardson) | ++ | ++ | - | |
| 2 | инвазивная, среднедифференцированная проточная аденокарцинома | +++ | ++ точечная | - | |
| 3 | инвазивная, слабодифференцированная проточная карцинома - проточная карцинома in situ | ++ | + | - | |
| 4 | инвазивная, среднедифференцированная проточная карцинома - обширная проточная карцинома in situ | - | + | ++ | - |
| 5 | инвазивная коллоидная карцинома | - | ++ | ++ | - |
| 6 | инвазивная, среднедифференцированная проточная карцинома -проточная карцинома in situ | + | + | +++ | - |
| 7 | инвазивная, хорошо дифференцированная проточная карцинома - большая проточная карцинома in situ | - | ++ | ++ | - |
| 8 | инвазивная, слабодифференцированная проточная карцинома - проточная карцинома in situ | + | ++ | +++ | - |
| 9 | инвазивная, хорошо дифференцированная проточная карцинома | - | + | ++ точечная | - |
| 10 | инвазивная, слабодифференцированная проточная карцинома - проточная карцинома in situ | - | + | + | - |
| 11 | инвазивная, слабодифференцированная проточная карцинома - многоочаговые карциномы in situ | - | ++ | ++ | - |
| 12 | инвазивная, слабодифференцированная проточная карцинома | - | +++ | ++ | + |
| 13 | инвазивная, слабодифференцированная инвазивная | + | ++ | ++ | - |
| 14 | инвазивная, слабодифференцированная проточная карцинома - несколько проточных карцином in situ | - | ++ точечная | ++ | - |
| 15 | инвазивная, слабодифференцированная проточная карцинома - несколько проточных карцином in situ | + | +++ | + | - |
| 16 | инвазивная дольковая карцинома - решетчатовидная внутридольковая карцинома | + | + | + | - |
Заключение
Как видно из приведенных результатов, присутствие AT1-рецептора на нормальных эпителиальных клетках, вероятно, очень варьируется в легком. Однако тип эпителиальных клеток можно отнести к миоэпителиальному, поскольку АТ2-рецептор в обеих тканях обнаружен на кубовидных эпителиальных клетках. В то же время позитивное окрашивание стромы в отношении AT1-рецепторов также обнаружено в обеих тканях. Очевидно, что последний факт связан с присутствием фибробластов во внеклеточном матриксе.
Присутствие АТ1-рецептора на клетках карциномы, а также их столь широкое и воспроизводимое распространение является неожиданным. Описанные типы клеток, несущие специфические рецепторы, представляют собой идеальную модель для исследований in vitro.
Эти эксперименты ясно демонстрируют неожиданное явление, состоящее в том, что при использовании согласно настоящему изобретению в качестве модели клеток карциномы молочной железы, АТ1-рецепторы в основном распределены в строме, в то время как АТ2-рецепторы главным образом выявлены в клетках карциномы.
Все эти неожиданные результаты ясно свидетельствуют о том, что любой антагонист АТ1-рецептора или модулятор АТ2-рецептора может применяться для лечения состояний или болезней, связанных с увеличением содержания AT1-рецепторов в субэпителиальной области или с увеличением содержания АТ2-рецепторов в эпителии, прежде всего для лечения обструктивных заболеваний дыхательных путей. Согласно классификации к обструктивным заболеваниям дыхательных путей относятся респираторные заболевания, которые характеризуются увеличением размера дыхательных путей и повышенной секрецией в дыхательных путях, что приводит к снижению вентиляции альвеол. Обструктивные заболевания дыхательных путей включают обратимые и необратимые состояния и к ним относятся, например, хроническое обструктивное заболевание легких, такое как бронхит, например, хронический бронхит и эмфизема, а также астма, кистозный фиброз, интерстициальное легочное заболевание, инвазивный рак легкого и повышенная устойчивость дыхательных путей при принудительной экспирации. Любой из таких вариантов лечения также необязательно может быть связан с лечением гипертензии как у не курящих, так и у курящих пациентов.
Эти неожиданные результаты ясно свидетельствуют о том, что любой модулятор АТ2-рецептора может использоваться для лечения состояний или болезней, связанных с увеличением содержания АТ2-рецепторов в эпителиальной легочной ткани, прежде всего для лечения определенных форм состояний и болезней легких, в частности, для лечения респираторного дистресс-синдрома взрослых (ARDS), и для снижения пролиферативной способности эпителия при инвазивном раке легкого, кроме того, для лечения септического синдрома, форм поражения легкого, таких как пневмония, аспирация содержимого желудка, травма грудной клетки, шок, ожоги, жировая эмболия, экстракорпоральное кровообращение, отравление O2, геморрагический панкреатит, интерстициальное и бронхоальвеолярное воспаление, пролиферация эпителиальных и интерстициальных клеток, накопление коллагена, фиброз.
Антагонисты AT1-рецептора или модулятор АТ2-рецептора представляют собой агенты, которые изменяют биологическую реакцию хозяина на клетки опухоли, что обеспечивает их терапевтическую ценность. Повышенный уровень экспрессии АТ1-рецептора в миоэпителии протока молочной железы и АТ2-рецептора в кубовидном эпителии молочной железы свидетельствует о том, что любой антагонист AT1-рецептора или модулятор АТ2-рецептора может применяться для лечения инвазивной карциномы молочной железы. Эти карциномы включают уплотненные, инфильтрирующиеся папиллярные, проточные, медуллярные и дольковые злокачественные опухоли молочной железы, а также метастазы в легких, плевре, скелете и печени. Лечение может рассматриваться как дополнительные лечебные мероприятия в сочетании с хирургией, радиотерапией, или в качестве паллиативной терапии в сочетании с гормональной терапией или с другими модификаторами биологических реакций, таким как интерфероны, интерлейкины, факторы некроза опухоли, моноклинальные антитела и т.д.
В то время как клиническое обследование или маммография позволяют предположить наличие рака молочной железы, но только установить диагноз позволяет оценка биопсии ткани. Схема распределения АТ1- и АТ2-рецепторов может применяться в качестве маркера гиперплазии (локализация АТ1-рецепторов) и инвазивного рака (локализация АТ2-рецепторов) и, следовательно, для диагностики злокачественного развития опухоли.
Антагонисты AT1-рецептора включают соединения, имеющие различные структурные особенности. Например, следует отметить соединения, перечисленные в заявке на европейский патент, опубликованной под номером 443983 (ЕР 443983), в частности, заявленные соединения и конечные продукты примеров получения, содержание этой публикации изобретения включено в настоящее описание в качестве ссылки.
Предпочтительным является (S)-N-(1-карбокси-2-метилпроп-1-ил)-N-пентаноил-N-[2'(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-илметил]амин[валсартан]формулы
и его фармацевтически приемлемые соли.
Кроме того, соединения, указанные в заявке на европейский патент, опубликованной под номером 253310 (ЕР 253310), в частности, заявленные соединения и конечные продукты примеров получения, включенные в настоящее описание в качестве ссылки.
Предпочтительным является соединение [лосартан] следующей формулы
и его фармацевтически приемлемые соли.
Кроме того, следует отметить соединения, указанные в заявке на европейский патент, опубликованной под номером 403159 (ЕР 403159), в частности, заявленные соединения и конечные продукты примеров получения, включенные в настоящее описание в качестве ссылки.
Предпочтительным является соединение [эпросартан] следующей формулы
и его фармацевтически приемлемые соли.
Также следует отметить соединения, указанные в заявке на патент РСТ, опубликованной под номером WO 91/14679, в частности, заявленные соединения и конечные продукты примеров получения, включенные в настоящее описание в качестве ссылки.
Предпочтительным является соединение [ирбесартан] следующей формулы
и его фармацевтически приемлемые соли.
Кроме того, следует отметить соединения, указанные в заявке на европейский патент, опубликованной под номером 420237 (ЕР 420237), в частности, заявленные соединения и конечные продукты примеров получения, включенные в настоящее описание в качестве ссылки.
Предпочтительным является соединение [Е-1477] следующей формулы
и его фармацевтически приемлемые соли.
Также следует отметить соединения, указанные в заявке на европейский патент, опубликованной под номером 502314 (ЕР 502314), в частности, заявленные соединения и конечные продукты примеров получения, включенные в настоящее описание в качестве ссылки.
Предпочтительным является соединение [телмисартан] следующей формулы
и его фармацевтически приемлемые соли.
Кроме того, следует отметить соединения, указанные в заявке на европейский патент, опубликованной под номером 459136 (ЕР 459136), в частности, заявленные соединения и конечные продукты примеров получения, включенные в настоящее описание в качестве ссылки.
Предпочтительным является соединение [кандесартан] следующей формулы
и его фармацевтически приемлемые соли.
Также следует отметить соединения, указанные в заявке на европейский патент, опубликованной под номером 504888 (ЕР 504888), в частности заявленные соединения и конечные продукты примеров получения, включенные в настоящее описание в качестве ссылки.
Предпочтительным является соединение [SC-52458] следующей формулы
и его фармацевтически приемлемые соли.
Кроме того, следует отметить соединения, указанные в заявке на европейский патент, опубликованной под номером 514198 (ЕР 514198), в частности заявленные соединения и конечные продукты примеров получения, включенные в настоящее описание в качестве ссылки.
Предпочтительным является соединение [саприсартан] следующей формулы
и его фармацевтически приемлемые соли.
Кроме того, следует отметить соединения, указанные в заявке на европейский патент, опубликованной под номером 475206 (ЕР 475206), в частности заявленные соединения и конечные продукты примеров получения, включенные в настоящее описание в качестве ссылки.
Предпочтительным является соединение следующей формулы
и его фармацевтически приемлемые соли.
Также следует отметить соединения, указанные в заявке на патент РСТ, опубликованной под номером WO 93/20816, в частности, заявленные соединения и конечные продукты примеров получения, включенные в настоящее описание в качестве ссылки.
Предпочтительным является соединение [ZD-8731] следующей формулы
и его фармацевтически приемлемые соли.
Лиганды (модуляторы) АТ2-рецептора включают соединения, имеющие различные структурные особенности. Например, следует отметить соединения, перечисленные в WO 94/13651, в частности, заявленные соединения и конечные продукты примеров получения, содержание этой публикации изобретения включено в настоящее описание в качестве ссылки.
Также следует отметить соединения, указанные в WO 94/13642 в частности, заявленные соединения и конечные продукты примеров получения, включенные в настоящее описание в качестве ссылки.
Антагонисты AT1-рецептора или лиганды АТ2-рецепторы соответственно, которые, например, несут по меньшей мере один основный центр, могут образовывать кислотно-аддитивные соли. Они могут быть получены, например, с сильными неорганическими кислотами, такими как минеральные кислоты, например серная кислота, фосфорная кислота или галогенводородная кислота, с сильными органическими карбоновыми кислотами, такими как С1-С4алканкарбоновые кислоты, которые могут быть незамещены или замещены, например, галогеном, например уксусная кислота, такими как насыщенные или ненасыщенные дикарбоновые кислоты, например щавелевая, малоновая, янтарная, малеиновая, фумаровая, фталевая или терефталевая кислота, такими как гидроксикарбоновые кислоты, например, аскорбиновая, гликолевая, молочная, яблочная, винная или лимонная кислота, такими как аминокислоты, например, аспарагиновая или глутаминовая кислота, или такой как бензойная кислота, или с использованием органических сульфоновых кислот, таких как С1-С4алкансульфоновые кислоты или арилсульфоновые кислоты, которые могут быть незамещены или замещены, например, галогеном, например метансульфоновая кислота или пара-толуолсульфоновая кислота. Примерами приемлемых солей с основаниями являются соли металлов, например, соли щелочных металлов или соли щелочно-земельных металлов, например, соли натрия, калия или магния, или соли с аммиаком или органическим амином, таким как морфолин, тиоморфолин, пиперидин, пирролидин, моно-, ди- или три (низш.) алкиламин, например этил-, трет-бутил-, диэтил-, диизопропил-, триэтил-, трибутил- или диметилпропиламины, или моно-, ди- или тригидрокси (низш.) алкиламин, например моно-, ди- или триэтаноламин. Кроме того, могут быть получены соответствующие внутренние соли.
Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, включающим антагонист AT1-рецептора или модулятор АТ2-рецептора соответственно или его фармацевтически приемлемую соль, предназначенным для лечения состояний или болезней, связанных с повышением содержания AT1-рецепторов в субэпителиальной области или с повышением содержания АТ2-рецепторов в эпителии.
Изобретение также относится к применению антагониста AT1-рецептора или модулятора АТ2-рецептора соответственно или его фармацевтически приемлемой соли для приготовления фармацевтической композиции, предназначенной для лечения состояний или болезней, связанных с повышением содержания AT1-рецепторов в субэпителиальной области или с повышением содержания АТ2-рецепторов в эпителии.
Изобретение также относится к способу лечения состояний или болезней, связанных с повышением содержания AT1-рецепторов в субэпителиальной области или с повышением содержания АТ2-рецепторов в эпителии, предусматривающему введение терапевтически эффективного количества антагониста AT1-рецептора или модулятора АТ2-рецептора соответственно или его фармацевтически приемлемой соли.
Изобретение также относится к применению антагониста AT1-рецептора или модулятора АТ2-рецептора соответственно или его фармацевтически приемлемой соли для лечения состояний или болезней, связанных с повышением содержания AT1-рецепторов в субэпителиальной области или с повышением содержания АТ2-рецепторов в эпителии.
Эти фармацевтические композиции могут быть предназначены для энтерального, например перорального, а также ректального или парентерального введения теплокровным животным, причем композиции содержат фармакологически активное соединение либо индивидуально, либо в сочетании с общепринятыми фармацевтическими вспомогательными веществами. Например, фармацевтические композиции содержат от примерно 0,1% до 100%, предпочтительно от примерно 1% до примерно 80% действующего вещества. Фармацевтические композиции для энтерального или парентерального введения, а также для введения в глаз, представляют собой, например, стандартные дозы, такие как филмтаблетки, таблетки, капсулы или суппозитории, а также ампулы. Их приготавливают хорошо известными методами, например, с помощью обычных процессов смешения, грануляции, нанесения покрытия, солюбилизации или лиофилизации. Так, фармацевтические композиции для перорального введения могут быть приготовлены путем объединения действующего вещества с твердыми эксципиентами, если требуется грануляция полученной смеси и если целесообразно или необходимо, путем обработки смеси или гранулята после добавления приемлемых вспомогательных веществ с получением таблеток или ядер филмтаблеток.
Доза действующего вещества может зависеть от многочисленных факторов, таких как путь введения, вид теплокровного животного, возраст и/или индивидуальное состояние. Как правило, в случае перорального введения приблизительная суточная доза составляет от примерно 10 мг до примерно 360 мг, например в случае валсартана, например примерно 40 мг, 80 мг, 160 мг или 320 мг, для пациента весом примерно 75 кг.
Еще одним объектом настоящего изобретения являются твердые пероральные дозируемые формы валсартана, которые могут применяться для лечения болезней и состояний, например, указанных выше в настоящем описании.
В WO 97/49394 (содержание которой включено в настоящее описание в качестве ссылки, в качестве конкретного (но не ограничиваясь этим) заявляемого объекта) описаны прессованные твердые пероральные дозируемые формы, например, полученные уплотнением валсартана (необязательно в форме соли), необязательно в сочетании с гидрохлортиазидом (ГХТЗ). В WO 97/49394 концентрации целлюлозы предпочтительно составляют от 10 до 30%, например, 21%, для композиций валсартана/ГХТЗ, и 5% в случае одного валсартана. Предпочтительный диапазон концентраций сшитого поливинилпирролидона (кросповидон) составляет 10-20%, например, 13%.
После исчерпывающего исследования неожиданно было установлено, что можно повысить характеристики биологической доступности известных твердых композиций валсартана путем увеличения относительного содержания микрокристаллической целлюлозы. Также неожиданно было установлено, что можно улучшить качество, например, достичь большей однородности в отношении массы или улучшить способность таблеток к прессованию, известных твердых композиций валсартана путем снижения относительного содержания сшитого поливинилпирролидона (ПВП) кросповидона.
Таким образом, еще одним объектом настоящего изобретения является твердая пероральная дозируемая форма, включающая валсартан в качестве действующего вещества и более 30% микрокристаллической целлюлозы в пересчете на общую массу компонентов ядра твердой пероральной дозируемой формы, например, 31-65%, например, 50%.
И еще одним объектом настоящего изобретения является твердая пероральная дозируемая форма, включающая валсартан в качестве действующего вещества и микрокристаллическую целлюлозу, в которой массовое соотношение валсартана и микрокристаллической целлюлозы составляет от 2,5:1 до 0,3:1, например, от 2:1 до 1:1, например, 1,4:1.
Согласно еще одному варианту осуществления твердая пероральная дозируемая форма по изобретению содержит менее 13% кросповидона, например, от 2 до 10% в пересчете на общую массу компонентов ядра твердой пероральной дозируемой формы.
Предпочтительно массовое соотношение валсартана и кросповидона составляет от 7:1 до 3:1, например, от 6:1 до 4:1, например, 5,3:1.
Предпочтительно массовое соотношение микрокристаллической целлюлозы и кросповидона составляет от 7:1 до 1:1, например, от 4:1 до 2:1, например, 3,6:1.
Твердая пероральная дозируемая форма по изобретению может содержать от 20 до 360 мг валсартана, например, 40, 80, 160, 320 мг. При использовании такого диапазона доз может быть повышена гибкость и эффективность лечения, например, в отношении снижения кровяного давления.
Еще одним объектом изобретения является твердая пероральная дозируемая форма, включающая
20-65% валсартана
31-65% микрокристаллической целлюлозы
2-13% кросповидона.
Типичная композиция может включать
20-65% валсартана
31-50% микрокристаллической целлюлозы
2-10% кросповидона
1-10% стеарата магния
0,5-5% коллоидного безводного диоксида кремния.
При необходимости может быть добавлено от 1 до 10% в пересчете на массу компонентов ядра, например, 5-10% кутина, или от 1 до 10% в пересчете на массу компонентов ядра, например, 5-10% стеариновой кислоты.
Предпочтительно твердые пероральные дозируемые формы по изобретению имеют форму спрессованной таблетки.
И еще одним объектом изобретения является твердая пероральная дозируемая форма, например спрессованная таблетка, которая включает более 250 мг и менее 360 мг, например, 320 мг, валсартана в качестве действующего вещества.
Могут применяться другие эксципиенты, такие как замасливатели или улучшающие скольжение вещества, которые обычно используются в твердых композициях для перорального введения, соответствующие соединения широко описаны в литературе, см., например, в Fiedler's "Lexicon der Hilfstoffe", 4-е изд., ECV Aulendorf 1996 и "Handbook of Pharmaceutical Excipients" под ред. Wade и Weller (1994), содержание которых включено в настоящее описание в качестве ссылки.
Твердые пероральные дозируемые формы по настоящему изобретению могут представлять собой драже, в этом случае на твердую пероральную дозируемую форму наносится покрытие, как правило, из сахара, шеллака или другого пленочного покрытия, хорошо известного в данной области. Следует упомянуть многочисленные известные методы нанесения покрытий, применяемые в данной области, например нанесение покрытия распылением в псевдоожиженном слое, например, известными методами с использованием устройств, которые поставляются фирмами Aeromatic, Glatt, Wurster или Hüttlin, в перфорированном чане согласно методу Accela Cota, или согласно методу нанесения покрытия с использовании метода погруженного листа. В таких методах используют добавки, обычно применяемые при производстве. Например, покрытия, которые можно использовать, описаны в WO 97/49394, у Opadry и т.п.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут применяться при известных показаниях для применения конкретного включенного в них действующего вещества.
Точная доза действующего вещества и конкретный состав, подлежащий введению, зависят от многочисленных факторов, например от состояния, подлежащего лечению, требуемой продолжительности лечения и скорости высвобождения действующего вещества. Например, количество требуемого действующего вещества и его скорость высвобождения могут быть определены с помощью известных методик in vitro или in vivo, которые позволяют определить, как долго определенная концентрация действующего вещества сохраняется в плазме крови на уровне, достаточном для терапевтического действия.
Например, композиция по изобретению в клинических испытаниях оказалась сопоставимой по биологической доступности с поступающей в продажу формой Diovan®.
Предпочтительно скорость растворения твердой формы по настоящему изобретению составляет примерно 90% через 30 мин.
Например, для лечения млекопитающего, например человека, весом 75,5 кг, и на стандартных моделях с использованием животных может применяться от 10 мг до 360 мг валсартана в день. Очень высокая переносимость валсартана при включении его в композиции может быть обнаружена в стандартных опытах на животных и в клинических испытаниях.
Следующим объектом изобретения является способ приготовления описанной выше твердой пероральной дозируемой формы. Такая твердая пероральная дозируемая форма может быть приготовлена путем обработки компонентов, указанных в WO 97/49394 (включена в настоящее описание в качестве ссылки), взятых в количествах, достаточных для приготовления стандартных дозируемых форм, например с использованием описанного ниже процесса.
Например, ниже представлен способ приготовления вышеуказанных твердых пероральных дозируемых форм, предусматривающий стадии
I) измельчения действующего вещества и фармацевтически приемлемых добавок,
II) уплотнение смеси измельченных действующего вещества и добавок уплотнению с получением копримата (уплотненная масса)
III) превращения копримата в гранулят и
IV) прессования гранулята с получением твердой пероральной дозируемой формы.
Этот процесс осуществляют в отсутствии воды, т.е. он представляет собой метод сухого прессования. Процесс может быть проведен при температуре и влажности окружающей среды; необязательно, чтобы процесс осуществлялся в безводной атмосфере.
Начальная стадия измельчения I) может быть осуществлена с использованием общепринятых методов размола или тонкого измельчения.
Действующее вещество и добавки могут размалываться либо индивидуально, либо совместно с получением частиц, размер которых составляет от примерно 0,1 микрометра (мкм) до примерно 1500 мкм, например, от 1,0 мкм до 900 мкм, например, от 60 мкм до 600 мкм. По меньшей мере 90% кристаллов как действующего вещества, так и добавок имеют размер частиц в указанных диапазонах. Частицы такого размера получают общепринятыми методами измельчения, например размалыванием в воздухоструйной мельнице, молотковой дробилке и мельнице с ситами, мельнице тонкого помола, шаровой мельнице или вибромельнице.
Тонкое измельчение предпочтительно осуществляют известными методами, например, с использованием ультразвукового дезинтегратора, например, типа BRANSON Sonifier, или путем перемешивания суспензии с помощью высокоскоростного смесителя, например, смесителя типа HOMOREX.
На этой стадии размолотые частицы необязательно могут быть просеяны и смешаны с помощью известных методов.
Уплотнение с получением копримата предусматривает прессование сухих измельченных компонентов. Уплотнение может быть осуществлено с использованием методов комкования или предпочтительно вальцового уплотнения. Устройство для вальцового уплотнения является обычным и в основном основано на использовании двух валков, которые вращаются навстречу друг другу. Гидравлический поршень прижимает один из валков к другому, что приводит к возникновению сжимающей силы, действующей на размолотые частицы, загруженные в вальцовый уплотнитель с помощью червячной конвейерной системы.
Может применяться сжимающая сила от 25 до 65 кН, например, от 25 до 45 кН. При создании изобретения неожиданно установлено, что внутри указанного диапазона сжимающих сил для каждой конкретной композиции должна использоваться минимальная сжимающая сила для того, чтобы получить твердую пероральную дозируемую форму, в которой гранулят распадается на отдельные первичные частицы с требуемой скоростью, например разрушение происходит в 6 раз быстрее для твердой пероральной дозируемой формы, уплотненной с использованием силы, превышающей минимальную сжимающую силу. Такая высокая скорость разрушения является необычной для таблеток и соответствует скорости разрушения композиции в виде капсул. Конкретная минимальная сжимающая сила зависит от содержания действующего вещества в конкретной композиции и, следовательно, также зависит от количества и природы присутствующих добавок.
С учетом этой информации специалист в данной области может легко определить минимальную сжимающую силу для других композиций с помощью обычных экспериментов и без чрезмерных усилий.
Скорость валков может быть установлена на уровне от 1 до 20 об/мин и предпочтительно 9-15 об/мин. После прохождения через валки уплотненная масса (копримат) представляет собой тонкую сегментированную ленту.
Копримат может быть просеян или измельчен с получением гранул. Просеивание в своей самой простой форме включает пропускание копримата, снятого с валков, через сито с механическим давлением. Более предпочтительно копримат просеивают с помощью вибрационной мельницы, например, типа MGI 624 Frewitt (фирма Key International Inc.).
Прессование гранулятов с получением ядер таблеток может быть осуществлено с помощью обычно таблетирующей машины, например, с помощью эксцентрической таблетирующей машины типа ЕК-0 Korsch, или роторной таблетирующей машины, например, при сжимающей силе более 2 кН. Ядра таблеток могут варьироваться по форме и могут иметь, например, круглую, овальную, продолговатую, цилиндрическую или любую другую пригодную форму, а также могут варьироваться по размеру в зависимости от концентрации терапевтических агентов. Отличительной особенностью таблеток по изобретению является их небольшой размер относительно входящего в их состав количества действующего вещества.
Согласно предпочтительному варианту осуществления таблетки, полученные описанным выше методом прессования, являются слегка овальными. Края таблеток могут быть скошены или закруглены.
Согласно особенно предпочтительному варианту осуществления твердую пероральную дозируемую форму прессуют с получением таблетки, имеющей продолговатую форму, в которой соотношение размеров длина:ширина:высота составляет, например, 2,5-5,0:0,9-2,0:1,0, и в которой предпочтительно нижняя и верхняя поверхности таблетки независимо друг от друга являются плоскими или выпуклыми относительно продольной оси; боковые стороны являются плоскими, торцевые стороны могут иметь любую форму, а края необязательно скошены или закруглены.
Согласно наиболее предпочтительному варианту осуществления твердую пероральную дозируемую форму прессуют из гранулята с получением таблетки продолговатой формы, длина которой составляет примерно 10,0-15,0 мм, ширина примерно 5,0-6,0 мм и высота примерно 3,0-4,0 мм.
Согласно еще одному наиболее предпочтительному варианту осуществления твердую пероральную дозируемую форму прессуют из гранулята с получением таблетки продолговатой формы, длина которой составляет примерно 15,0-18,0 мм, ширина примерно 6,0-9,0 мм и высота примерно 3,5-5,0 мм.
И еще одним предпочтительным вариантом осуществления является таблетка, имеющая практически дисковидную форму, верхняя и нижняя стороны которой имеют слегка выпуклую поверхность. Предпочтительно таблетка имеет диаметр примерно 8-8,5 мм и высоту примерно 3-3,5 мм или диаметр примерно 16 мм и высоту примерно 6 мм. Таблетки могут иметь объем от примерно 0,1 см3 до примерно 1 см3, например, от 0,1 см3 до примерно 0,45 см3, например, от 0,2 до 0,3 см3, например, примерно 0,125 см3 или 0,25 см3.
Кроме того, они могут быть прозрачные, бесцветные или окрашенные и на них также могут быть нанесены метки, что придает этому продукту характерный внешний вид и делает его быстро распознаваемым. Применение красителей может способствовать улучшению внешнего вида, а также распознаваемости композиций. Пригодные для применения в фармации красители обычно включают каротиноиды, оксиды железа или хлорофилл.
Приведенные ниже примеры иллюстрируют описанное выше изобретение; однако они никоим образом на направлены на ограничение его объема.
Пример 1 композиции:
Филмтаблетки:
| Компоненты | Композиция на дозу (мг) | Стандарты |
| Грануляция | ||
| валсартан [= действующее вещество] | 80,00 | |
| Компоненты | Композиция на дозу (мг) | Стандарты |
| микрокристаллическая целлюлоза/Аvicel РН 102 | 54,00 | NF (национальная формула), Ph. Eur (Европейская фармакопея |
| кросповидон | 20,00 | NF, Ph.Eur |
| коллоидный безводный диоксид кремния/коллоидный диоксид кремния/Aerosil 200 | 0,75 | Ph. Eur/NF |
| стеарат магния | 2,5 | NF, Ph. Eur |
| Смещение | ||
| коллоидный безводный диоксид кремния/коллоидный диоксид кремния/Aerosil 200 | 0,75 | Ph. Eur/NF |
| стеарат магния | 2,00 | NF, Ph. Eur |
| Нанесение покрытия | ||
| очищенная вода *) | - | |
| краситель светло-красный DIOLACK pale red OOF34899 | 7,00 | |
| Общая масса таблетки | 167,00 | |
| *) Удаляется в процессе обработки | ||
Филмтаблетки изготавливают, например, следующим образом:
Смесь, содержащую валсартан, микрокристаллическую целлюлозу, кросповидон, часть коллоидного безводного диоксида кремния/коллоидного диоксида кремния/Aerosil 200, диоксид кремния и стеарат магния, предварительно смешивают в диффузионном смесителе и затем просеивают через мельницу с ситами. Образовавшуюся смесь вновь предварительно смешивают в диффузионном смесителе, уплотняют в вальцовом уплотнителе и затем просеивают через мельницу с ситами. К образовавшейся смеси добавляют оставшуюся часть коллоидного безводного диоксида кремния/коллоидного диоксида кремния/Aerosil 200 и готовят окончательную смесь в диффузионном смесителе. Всю смесь прессуют на роторной таблетирующей машине и на таблетки наносят пленочное покрытие в перфорированном чане, используя светло-красный краситель Diolack.
Пример 2 композиции:
Филмтаблетки:
| Компоненты | Композиция на дозу (мг) | Стандарты |
| Грануляция | ||
| валсартан [= действующее вещество] | 160,00 | |
| микрокристаллическая целлюлоза/Avicel РН 102 | 108,00 | NF, Ph. Eur |
| кросповидон | 40,00 | NF, Ph. Eur |
| коллоидный безводный диоксид кремния/коллоидный диоксид кремния/Aerosil 200 | 1,50 | Ph. Eur/NF |
| стеарат магния | 5,00 | NF, Ph. Eur |
| Смешение | ||
| коллоидный безводный диоксид кремния/коллоидный диоксид кремния/Aerosil 200 | 1,50 | Ph. Eur/NF |
| стеарат магния | 4,00 | NF, Ph. Eur |
| Нанесение покрытия | ||
| краситель светло-коричневый (Opadry Light Brown OOF33172) | 10,00 | |
| Общая масса таблетки | 330,00 |
Филмтаблетки изготавливают, например, согласно процессу, описанному в примере 1 композиции.
Пример 3 композиции:
Филмтаблетки:
| Компоненты | Композиция на дозу (мг) | Стандарты |
| Ядро: Внутренняя фаза | ||
| валсартан [= действующее вещество] | 40,00 | |
| диоксид кремния, коллоидный безводный (коллоидный диоксид кремния) [= вещество, улучшающее скольжение] | 1,00 | Ph. Eur, USP (фармакопея CUIAVNF |
| стеарат магния [= замасливатель] | 2,00 | USP/NF |
| кросповидон [разрыхлитель] | 20,00 | Ph. Eur |
| микрокристаллическая целлюлоза [= связующее вещество] | 124,00 | USP/NF |
| Внутренняя фаза | ||
| диоксид кремния, коллоидный безводный (коллоидный диоксид кремния) [= вещество, улучшающее скольжение] | 1,00 | Ph. Eur, USP/NF |
| стеарат магния [= замасливатель] | 2,00 | USP/NF |
| Пленочное покрытие | ||
| краситель коричневый Opadry® brown OOF 16711 *) | 9,40 | |
| очищенная вода **) | - | |
| Общая масса таблетки | 199,44 | |
| *) Состав красителя Opadry® brown OOF16711 приведен ниже. | ||
| **) Удаляется в процессе обработки | ||
Состав Opadry®:
| Ингредиент | Примерное содержание (в %) в композиции |
| оксид железа, черный (C.1. No.77499, Е 172) | 0,50 |
| оксид железа, коричневый (C.1 No.77499, Е 172) | 0,50 |
| оксид железа, красный (C.1. No.77491, Е 172) | 0,50 |
| оксид железа, желтый (C.1. No.77492, Е 172) | 0,50 |
| макроголум (Ph. Eur) | 4,00 |
| диоксид титана (C.1. No.77891, Е 171) | 14,00 |
| гипромеллоза (Ph. Eur) | 80,00 |
Филмтаблетки изготавливают, например, согласно процессу, описанному в примере 1 композиции.
Пример 4 композиции:
Капсулы:
| Компоненты | Композиция на дозу (мг) |
| валсартан [= действующее вещество] | 80,00 |
| микрокристаллическая целлюлоза | 25,10 |
| кросповидон | 13,00 |
| повидон | 12,50 |
| стеарат магния | 1,30 |
| лаурилсульфат натрия | 0,60 |
| Оболочка | |
| оксид железа, красный (C.1. No.77491, ЕС No. Е 172) | 0,123 |
| оксид железа, желтый (C.1. No.77492, ЕС No. Е 172) | 0,123 |
| оксид железа, черный (C.1. No.77499, ЕС No. Е 172) | 0,245 |
| диоксид титана | 1,540 |
| желатин | 74,969 |
| Общая масса таблетки | 209,50 |
Таблетку изготавливают следующим образом:
Грануляция/сушка
Валсартан и микрокристаллическую целлюлозу гранулируют распылением в грануляторе с псевдоожиженным слоем с использованием раствора для грануляции, который содержит повидон и лаурилсульфат натрия, растворенные в очищенной воде. Полученный гранулят сушат в сушилке с псевдоожиженным слоем.
Измельчение/смешение
Высушенный гранулят измельчают вместе с кросповидоном и стеаратом магния. Затем массу перемешивают в коническом смесителе шнекового типа в течение примерно 10 мин.
Капсулирование
Пустые желатиновые капсулы с твердым покрытием заполняют перемешенной порцией гранул при контролируемой температуре и влажности. Заполненные капсулы обеспыливают, визуально обследуют, осуществляют проверку массы и сертифицируют в Департаменте гарантии качества.
Пример 5 композиции:
Капсулы:
| Компоненты | Композиция на дозу (мг) |
| валсартан [= действующее вещество] | 160,00 |
| микрокристаллическая целлюлоза | 50,20 |
| кросповидон | 26,00 |
| повидон | 25,00 |
| стеарат магния | 2,60 |
| лаурилсульфат натрия | 1,20 |
| Оболочка | |
| оксид железа, красный (C.1. No.77491, ЕС No. Е 172) | 0,123 |
| оксид железа, желтый (C.1. No.77492, ЕС No. Е172) | 0,123 |
| оксид железа, черный (C.1. No.77499, ЕС No. Е 172) | 0,245 |
| диоксид титана | 1,540 |
| желатин | 74,969 |
| Общая масса таблетки | 342,00 |
Композицию изготавливают, например, согласно процессу, описанному в примере 4 композиции.
Пример 6 композиции:
Желатиновая капсула с твердым покрытием:
| Компоненты | Композиция на дозу (мг) |
| валсартан [= действующее вещество] | 80,00 |
| лаурилсульфат натрия | 0,60 |
| стеарат магния | 1,30 |
| повидон | 12,50 |
| кросповидон | 13,00 |
| микрокристаллическая целлюлоза | 21,10 |
| Общая масса таблетки | 130,00 |
Примеры 7-11:
| Пример | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 |
| Компоненты | Композиция на дозу (мг) | Композиция на дозу (мг) | Композиция на дозу (мг) | Композиция на дозу (мг) | Композиция на дозу (мг) |
| фармацевтическая субстанция валсартан | 80,000 | 160,000 | 40,000 | 320,000 | 320,000 |
| микрокристаллическая целлюлоза (NF, Ph.Eur.VAvicel PH 102 | 54,000 | 108,000 | 27,000 | 216,000 | 216,000 |
| кросповидон (NF, Ph.Eur.) | 15,000 | 30,000 | 7,500 | 80,000 | 60,000 |
| Компоненты | Композиция на дозу (мг) | Композиция на дозу (мг) | Композиция на дозу (мг) | Композиция на дозу (мг) | Композиция на дозу (мг) |
| коллоидный безводный диоксид кремния (Ph. Eur.) /коллоидный диоксид кремния (NFVAerosil 200 | 1,500 | 3,000 | 0,750 | 3,000 | 6,000 |
| стеарат магния (NF, Ph.Eur.) | 3,000 | 6,000 | 1,500 | 10,000 | 12,000 |
| Смешение | |||||
| коллоидный безводный диоксид кремния (Ph. Eur.) /коллоидный диоксид кремния (NFVAerosil 200 | - | - | - | 3,000 | - |
| стеарат магния, NF, Ph.Eur. | 1,500 | 3,000 | 0,750 | 8,000 | 6,000 |
| Масса ядра/мг | 155,000 | 310,000 | 77,500 | 640,000 | 620,000 |
| Покрытие | - | - | 3,800 | 15,000 | 16,000 |
Пример 12: Растворимость таблеток с пленочным покрытием (ППТ) (филтаблеток)
Приемлемым критериями растворимости являются Q=75% в течение 30 мин (лопастная мешалка 50 об/мин, фосфатный буфер, рН 6,8)
| 40 мг | Прочность | 320 мг | Прочность | |
| Растворимость ППТ | ||||
| - уровень | + уровень | - уровень | + уровень | |
| среднее значение [%] | 98 | 97 | 93 | 89 |
| стандартное отклонение [%] | 1,06 | 2,48 | 2,12 | 2,34 |
| минимальное [%] | 96 | 94 | 90 | 86 |
| максимальное [%] | 99 | 99 | 95 | 92 |
Claims (5)
1. Спрессованная таблетка, включающая валсартан в качестве действующего вещества и от 50 до 65% микрокристаллической целлюлозы в пересчете на общую массу компонентов ядра этой спрессованной таблетки.
2. Спрессованная таблетка по п.1, включающая 50% микрокристаллической целлюлозы в пересчете на общую массу.
3. Спрессованная таблетка по п.1 или 2, включающая менее 13 мас.% кросповидона.
4. Спрессованная таблетка по любому из пп.1-3, в которой массовое отношение валсартана к микрокристаллической целлюлозе составляет от 2:1 до 1:1.
5. Спрессованная таблетка по любому из пп.1-3, которая включает более чем 250 мг и вплоть до 360 мг валсартана в качестве действующего вещества.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP98811257.9 | 1998-12-23 | ||
| EP98811257 | 1998-12-23 | ||
| EP98811258.7 | 1998-12-23 | ||
| EP98811258A EP1013273A1 (en) | 1998-12-23 | 1998-12-23 | Use of AT-1 receptor antagonist or AT-2 receptor modulator for treating diseases associated with an increase of AT-1 or AT-2 receptors |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2001119990/15A Division RU2271809C2 (ru) | 1998-12-23 | 1999-12-22 | Применение антагониста рецептора at-1 или модулятора рецептора ат-2 для лечения болезней, связанных с увеличением содержания рецепторов ат-1 или ат-2 |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2008143545/15A Division RU2008143545A (ru) | 1998-12-23 | 2008-11-05 | Применение антагониста рецептора ат-1 или модулятора рецептора ат-2 для лечения болезней, связанных с увеличением содержания рецепторов ат-1 или ат-2 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2005124363A RU2005124363A (ru) | 2007-02-10 |
| RU2361575C2 true RU2361575C2 (ru) | 2009-07-20 |
Family
ID=26152118
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2001119990/15A RU2271809C2 (ru) | 1998-12-23 | 1999-12-22 | Применение антагониста рецептора at-1 или модулятора рецептора ат-2 для лечения болезней, связанных с увеличением содержания рецепторов ат-1 или ат-2 |
| RU2005124363/15A RU2361575C2 (ru) | 1998-12-23 | 2005-08-01 | Твердые пероральные дозируемые формы валсартана |
| RU2008143545/15A RU2008143545A (ru) | 1998-12-23 | 2008-11-05 | Применение антагониста рецептора ат-1 или модулятора рецептора ат-2 для лечения болезней, связанных с увеличением содержания рецепторов ат-1 или ат-2 |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2001119990/15A RU2271809C2 (ru) | 1998-12-23 | 1999-12-22 | Применение антагониста рецептора at-1 или модулятора рецептора ат-2 для лечения болезней, связанных с увеличением содержания рецепторов ат-1 или ат-2 |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2008143545/15A RU2008143545A (ru) | 1998-12-23 | 2008-11-05 | Применение антагониста рецептора ат-1 или модулятора рецептора ат-2 для лечения болезней, связанных с увеличением содержания рецепторов ат-1 или ат-2 |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (3) | EP1140071B1 (ru) |
| JP (2) | JP2002533390A (ru) |
| KR (1) | KR100646716B1 (ru) |
| CN (2) | CN1636561A (ru) |
| AT (2) | ATE354364T1 (ru) |
| AU (4) | AU3043000A (ru) |
| BR (1) | BR9916576A (ru) |
| CA (2) | CA2622805C (ru) |
| CY (2) | CY1106581T1 (ru) |
| CZ (2) | CZ297795B6 (ru) |
| DE (1) | DE69935249T2 (ru) |
| DK (2) | DK1140071T3 (ru) |
| ES (2) | ES2281978T3 (ru) |
| HK (1) | HK1038888B (ru) |
| HU (1) | HUP0104780A3 (ru) |
| ID (1) | ID29856A (ru) |
| IL (5) | IL143233A0 (ru) |
| NO (2) | NO328775B1 (ru) |
| NZ (3) | NZ553010A (ru) |
| PL (1) | PL199100B1 (ru) |
| PT (2) | PT1140071E (ru) |
| RU (3) | RU2271809C2 (ru) |
| SI (2) | SI1140071T1 (ru) |
| SK (1) | SK9132001A3 (ru) |
| TR (7) | TR200605472T1 (ru) |
| WO (1) | WO2000038676A1 (ru) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EA018867B1 (ru) * | 2012-11-01 | 2013-11-29 | Лаборатория Тютор С.А.С.И.Ф.И.А. | Способ получения фармацевтической композиции и продукт способа |
Families Citing this family (28)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001097805A2 (en) * | 2000-06-22 | 2001-12-27 | Novartis Ag | Solid valsartan pharmaceutical compositions |
| JP4972847B2 (ja) * | 2000-10-11 | 2012-07-11 | 住友化学株式会社 | コラーゲン蓄積抑制剤 |
| JPWO2002083127A1 (ja) * | 2001-04-09 | 2004-09-30 | 宮田 敏男 | 蛋白修飾物生成抑制組成物 |
| DK1395566T3 (da) | 2001-05-31 | 2008-01-07 | Vicore Pharma Ab | Tricycliske forbindelser, der er nyttige som angiotensin Il-agonister |
| WO2003041739A1 (en) | 2001-11-13 | 2003-05-22 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Anticaner agents |
| EG24716A (en) | 2002-05-17 | 2010-06-07 | Novartis Ag | Combination of organic compounds |
| WO2005041941A2 (en) * | 2003-11-03 | 2005-05-12 | Zentiva, A.S. | Valsartan containing formulation |
| US20080102120A1 (en) | 2004-12-24 | 2008-05-01 | Miha Vrbinc | Solid Pharmaceutical Composition Comprising Valsartan |
| EP2650011A1 (en) * | 2004-12-24 | 2013-10-16 | Spinifex Pharmaceuticals Pty Ltd | Method of treatment or prophylaxis |
| WO2006136916A2 (en) * | 2005-06-20 | 2006-12-28 | Glenmark Pharmaceuticals Limited | Substantially pure micronized particles of telmisartan and pharmaceutical compositions containing same |
| GT200600371A (es) | 2005-08-17 | 2007-03-21 | Formas de dosis sólidas de valsartan y amlodipina y método para hacer las mismas | |
| ES2246742B1 (es) * | 2005-09-06 | 2007-02-01 | Prous Institute For Biomedical Research S.A. | Uso de un derivado de imidazol. |
| US8080534B2 (en) | 2005-10-14 | 2011-12-20 | Phigenix, Inc | Targeting PAX2 for the treatment of breast cancer |
| CA2681708A1 (en) * | 2007-03-29 | 2008-10-09 | Alembic Limited | Valsartan tablet formulations |
| TR200703568A1 (tr) | 2007-05-24 | 2008-07-21 | Sanovel �La� Sanay� Ve T�Caret Anon�M ��Rket� | Valsartan formülasyonları |
| RU2487710C2 (ru) | 2007-10-09 | 2013-07-20 | Новартис Аг | Фармацевтическая композиция валсартана |
| AU2008324878B2 (en) * | 2007-11-06 | 2013-04-18 | Novartis Ag | Dual-acting pharmaceutical compositions based on superstructures of angiotensin receptor antagonist/blocker (ARB) and neutral endopeptidase (NEP) inhibitor |
| US20110104166A1 (en) * | 2008-01-18 | 2011-05-05 | Stankovic Konstantina M | Methods and Compositions for Treating Polyps |
| GB0802931D0 (en) * | 2008-02-18 | 2008-03-26 | Queen Mary & Westfield College | Synthetic scFv analogue to the 6313/G2 (anti angiotensin II type 1 receptor) monoclonal anitbody variable regions |
| WO2010104485A2 (en) | 2009-03-11 | 2010-09-16 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | Valsartan formulations |
| WO2011102702A2 (en) | 2010-02-16 | 2011-08-25 | Krka, D. D., Novo Mesto | Process for the preparation of oral solid dosage forms comprising valsartan |
| EP2455388A1 (en) | 2010-11-23 | 2012-05-23 | LanthioPep B.V. | Novel angiotensin type 2 (AT2) receptor agonists and uses thereof. |
| CN102266307B (zh) * | 2011-08-01 | 2012-10-24 | 海南锦瑞制药股份有限公司 | 一种缬沙坦胶囊及其制备方法 |
| WO2013098576A1 (en) | 2011-12-31 | 2013-07-04 | Abdi Ibrahim Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | Immediate release pharmaceutical composition of valsartan |
| WO2013098578A1 (en) | 2011-12-31 | 2013-07-04 | Abdi Ibrahim Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | Immediate release pharmaceutical composition of valsartan hydrochlorothiazide |
| WO2021023698A1 (en) | 2019-08-02 | 2021-02-11 | Lanthiopep B.V | Angiotensin type 2 (at2) receptor agonists for use in the treatment of cancer |
| EP4295839A1 (en) | 2022-06-20 | 2023-12-27 | KRKA, d.d., Novo mesto | Combination of valsartan and indapamide |
| WO2024026528A1 (en) * | 2022-08-02 | 2024-02-08 | Dimerix Bioscience Pty Ltd | Dosage regimen for the treatment of copd |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1997031634A1 (en) * | 1996-02-29 | 1997-09-04 | Novartis Ag | At1 receptor antagonist for the stimulation of apoptosis |
| WO1997049394A2 (en) * | 1996-06-27 | 1997-12-31 | Novartis Ag | Sold oral dosage forms of valsartan |
Family Cites Families (34)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3146168A (en) | 1962-04-10 | 1964-08-25 | Fmc Corp | Manufacture of pharmaceutical preparations containing cellulose crystallite aggregates |
| CA1334092C (en) | 1986-07-11 | 1995-01-24 | David John Carini | Angiotensin ii receptor blocking imidazoles |
| ATE108996T1 (de) * | 1988-02-25 | 1994-08-15 | Brocades Pharma Bv | Verfahren zur herstellung eines pharmazeutischen granulats. |
| ES2142789T3 (es) | 1989-06-14 | 2000-05-01 | Smithkline Beecham Corp | Acidos imidazolil-alquenoicos. |
| IE70593B1 (en) | 1989-09-29 | 1996-12-11 | Eisai Co Ltd | Biphenylmethane derivative the use of it and pharmacological compositions containing same |
| EP0443983B1 (de) * | 1990-02-19 | 1996-02-28 | Ciba-Geigy Ag | Acylverbindungen |
| TW201738B (ru) | 1990-03-20 | 1993-03-11 | Sanofi Co | |
| US5196444A (en) | 1990-04-27 | 1993-03-23 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | 1-(cyclohexyloxycarbonyloxy)ethyl 2-ethoxy-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]benzimidazole-7-carboxylate and compositions and methods of pharmaceutical use thereof |
| IL99246A0 (en) | 1990-09-10 | 1992-07-15 | Abbott Lab | Angiotensin ii receptor antagonists and pharmaceutical compositions containing them |
| EP0551432A1 (en) * | 1990-10-02 | 1993-07-21 | Warner-Lambert Company | 4,5,6,7-tetrahydro-1h-imidazo 4,5-c]pyridine derivatives and analogues as angiotensin ii receptor antagonists |
| DE4038335A1 (de) * | 1990-12-01 | 1992-06-04 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue pyridinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung als arzneimittel |
| US5614519A (en) * | 1991-02-06 | 1997-03-25 | Karl Thomae Gmbh | (1-(2,3 or 4-N-morpholinoalkyl)-imidazol-4-yl)-benizimidazol-1-yl-methyl]-biphenyls useful as angiotensin-II antagonists |
| SI9210098B (sl) * | 1991-02-06 | 2000-06-30 | Dr. Karl Thomae | Benzimidazoli, zdravila, ki te spojine vsebujejo, in postopek za njihovo pripravo |
| US5196537A (en) | 1991-03-21 | 1993-03-23 | G. D. Searle & Co. | 5-apylheteroarylalkyl-1,3,5-trisubstituted-1,2,4-triazole compounds for treatment of circulatory disorders |
| GB9110636D0 (en) | 1991-05-16 | 1991-07-03 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| DE4132632A1 (de) * | 1991-10-01 | 1993-04-08 | Bayer Ag | Substituierte imidazolyl-propensaeurederivate |
| DE4309968A1 (de) * | 1993-03-26 | 1994-09-29 | Bayer Ag | Phenylglycinamide von heterocyclisch substituierten Phenylessigsäurederivaten |
| DK0636027T3 (da) | 1992-04-13 | 2000-01-31 | Zeneca Ltd | Angiotensin-II-antogonister mod sygdomme forbundet med forringet neuronal ledningshastighed, især diabetisk neuropati |
| US5246943A (en) * | 1992-05-19 | 1993-09-21 | Warner-Lambert Company | Substituted 1,2,3,4-tetahydroisoquinolines with angiotensin II receptor antagonist properties |
| AU685768B2 (en) | 1992-12-11 | 1998-01-29 | Novartis Ag | Benzazepinone derivatives |
| HUT71557A (en) * | 1992-12-11 | 1995-12-28 | Ciba Geigy Ag | Substituted benzazepinones, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them |
| DE4309963A1 (de) * | 1993-03-26 | 1994-09-29 | Hubert Kamperschroer | Faß zum Austragen von Gülle |
| FR2716882B1 (fr) * | 1994-03-04 | 1996-04-05 | Roussel Uclaf | Utilisation de dérivés de l'imidazole au traitement d'affections impliquant les récepteurs AT1 et AT2 de l'Angiotensine, certains de ces produits, leur préparation, compositions pharmaceutiques. |
| DE4408497A1 (de) * | 1994-03-14 | 1995-09-21 | Thomae Gmbh Dr K | Benzimidazole, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| CA2184712A1 (en) * | 1994-03-17 | 1995-09-21 | Marc De Gasparo | Treatment of diabetic nephropathy with valsartan |
| DE4432860A1 (de) * | 1994-09-15 | 1996-03-21 | Merck Patent Gmbh | Imidazopyridine |
| US6071931A (en) | 1995-10-06 | 2000-06-06 | Novartis Ag | AT1 -receptor antagonists for preventing and treating postischemic renal failure and for protecting ischemic kidneys |
| AU2316997A (en) | 1996-02-27 | 1997-09-16 | David H Thompson | Liposomal delivery system |
| DE19628617A1 (de) * | 1996-07-16 | 1998-01-22 | Basf Ag | Direkttablettierhilfsmittel |
| DE122007000055I1 (de) * | 1998-07-10 | 2007-12-13 | Novartis Pharma Ag | Bluthochdruckgegenmittel-Kombination des valsartanund kalziumkanal Blocker |
| RU2298405C2 (ru) * | 1999-01-26 | 2007-05-10 | Новартис Аг | Применение антагонистов рецептора ангиотензина ii для лечения острого инфаркта миокарда |
| WO2001097805A2 (en) * | 2000-06-22 | 2001-12-27 | Novartis Ag | Solid valsartan pharmaceutical compositions |
| WO2005039637A2 (en) | 2003-10-17 | 2005-05-06 | Novartis Ag | Combinations of an aldosterone receptor antagonist, a diuretic and an angiotensin blocker |
| JP2009018990A (ja) | 2005-10-25 | 2009-01-29 | Univ Kurume | Ｃ型肝炎ウイルス由来ペプチド |
-
1999
- 1999-12-22 EP EP99964665A patent/EP1140071B1/en not_active Revoked
- 1999-12-22 WO PCT/EP1999/010330 patent/WO2000038676A1/en active IP Right Grant
- 1999-12-22 DK DK99964665T patent/DK1140071T3/da active
- 1999-12-22 TR TR2006/05472T patent/TR200605472T1/xx unknown
- 1999-12-22 CZ CZ20032559A patent/CZ297795B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-12-22 DE DE69935249T patent/DE69935249T2/de not_active Revoked
- 1999-12-22 EP EP05013209A patent/EP1588706B1/en not_active Revoked
- 1999-12-22 AT AT99964665T patent/ATE354364T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-12-22 AU AU30430/00A patent/AU3043000A/en not_active Abandoned
- 1999-12-22 TR TR2001/01784T patent/TR200101784T2/xx unknown
- 1999-12-22 HU HU0104780A patent/HUP0104780A3/hu unknown
- 1999-12-22 EP EP10010334A patent/EP2298298A3/en not_active Withdrawn
- 1999-12-22 TR TR2008/05275T patent/TR200805275T2/xx unknown
- 1999-12-22 BR BR9916576-7A patent/BR9916576A/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-12-22 CA CA2622805A patent/CA2622805C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-12-22 AT AT05013209T patent/ATE524176T1/de active
- 1999-12-22 ES ES99964665T patent/ES2281978T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-22 NZ NZ553010A patent/NZ553010A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-12-22 CZ CZ20012306A patent/CZ293257B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-12-22 SI SI9930963T patent/SI1140071T1/sl unknown
- 1999-12-22 TR TR2002/00764T patent/TR200200764T2/xx unknown
- 1999-12-22 ES ES05013209T patent/ES2373556T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-22 DK DK05013209.1T patent/DK1588706T3/da active
- 1999-12-22 NZ NZ511938A patent/NZ511938A/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-12-22 CN CNA200410087973XA patent/CN1636561A/zh active Pending
- 1999-12-22 TR TR2008/05740T patent/TR200805740T1/xx unknown
- 1999-12-22 NZ NZ587909A patent/NZ587909A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-12-22 TR TR2008/05741T patent/TR200805741T2/xx unknown
- 1999-12-22 TR TR2006/05471T patent/TR200605471T2/xx unknown
- 1999-12-22 KR KR1020017007996A patent/KR100646716B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1999-12-22 CN CNB998150452A patent/CN1304000C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-12-22 SI SI9931064T patent/SI1588706T1/sl unknown
- 1999-12-22 PL PL349424A patent/PL199100B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1999-12-22 CA CA002351357A patent/CA2351357A1/en not_active Abandoned
- 1999-12-22 PT PT99964665T patent/PT1140071E/pt unknown
- 1999-12-22 IL IL14323399A patent/IL143233A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-12-22 SK SK913-2001A patent/SK9132001A3/sk unknown
- 1999-12-22 JP JP2000590630A patent/JP2002533390A/ja not_active Withdrawn
- 1999-12-22 ID IDW00200101299Q patent/ID29856A/id unknown
- 1999-12-22 RU RU2001119990/15A patent/RU2271809C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-12-22 PT PT05013209T patent/PT1588706E/pt unknown
-
2001
- 2001-05-17 IL IL143233A patent/IL143233A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-06-22 NO NO20013143A patent/NO328775B1/no not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-01-28 HK HK02100661.6A patent/HK1038888B/zh not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-12-02 AU AU2003266433A patent/AU2003266433B2/en not_active Ceased
-
2005
- 2005-08-01 RU RU2005124363/15A patent/RU2361575C2/ru not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-07-18 AU AU2006203077A patent/AU2006203077B2/en not_active Expired
- 2006-11-02 IL IL179017A patent/IL179017A0/en unknown
- 2006-11-02 IL IL179015A patent/IL179015A0/en unknown
- 2006-11-02 IL IL179016A patent/IL179016A0/en unknown
-
2007
- 2007-05-10 CY CY20071100642T patent/CY1106581T1/el unknown
-
2008
- 2008-11-05 RU RU2008143545/15A patent/RU2008143545A/ru unknown
-
2009
- 2009-09-24 AU AU2009220022A patent/AU2009220022B2/en not_active Expired
-
2010
- 2010-01-12 NO NO20100041A patent/NO20100041L/no not_active Application Discontinuation
- 2010-01-18 JP JP2010008140A patent/JP5254258B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2011
- 2011-12-06 CY CY20111101213T patent/CY1112395T1/el unknown
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1997031634A1 (en) * | 1996-02-29 | 1997-09-04 | Novartis Ag | At1 receptor antagonist for the stimulation of apoptosis |
| WO1997049394A2 (en) * | 1996-06-27 | 1997-12-31 | Novartis Ag | Sold oral dosage forms of valsartan |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EA018867B1 (ru) * | 2012-11-01 | 2013-11-29 | Лаборатория Тютор С.А.С.И.Ф.И.А. | Способ получения фармацевтической композиции и продукт способа |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2361575C2 (ru) | Твердые пероральные дозируемые формы валсартана | |
| US20120010258A1 (en) | Additional therapeutic use | |
| Yoshiji et al. | Angiotensin‐II type 1 receptor interaction is a major regulator for liver fibrosis development in rats | |
| RU2748549C2 (ru) | Способ лечения почечно-клеточного рака с использованием n-(4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)фенил)-n'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамида, (2s)-гидроксибутандиоата | |
| JP2009502960A (ja) | 膵臓癌の処置のためのゲムシタビンおよびチロシンキナーゼ阻害剤を含む組み合わせ | |
| EP1013273A1 (en) | Use of AT-1 receptor antagonist or AT-2 receptor modulator for treating diseases associated with an increase of AT-1 or AT-2 receptors | |
| JP2025506402A (ja) | 転移性去勢抵抗性前立腺癌及びｈｒｒ変化を有する患者における臨床アウトカムを改善するためのニラパリブ及び酢酸アビラテロン＋プレドニゾン | |
| CN118632695A (zh) | 尼拉帕尼和醋酸阿比特龙加泼尼松用于改善患有转移性去势抵抗性前列腺癌和hrr改变的患者的临床结果 | |
| EA046114B1 (ru) | Ингибитор киназы atr bay 1895344 для применения для лечения гиперпролиферативного заболевания |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20141223 |