RU2353364C2 - Применение производных 4-пиридилметилфталазина в производстве лекарственного средства для лечения миелодиспластических синдромов - Google Patents
Применение производных 4-пиридилметилфталазина в производстве лекарственного средства для лечения миелодиспластических синдромов Download PDFInfo
- Publication number
- RU2353364C2 RU2353364C2 RU2005112711/14A RU2005112711A RU2353364C2 RU 2353364 C2 RU2353364 C2 RU 2353364C2 RU 2005112711/14 A RU2005112711/14 A RU 2005112711/14A RU 2005112711 A RU2005112711 A RU 2005112711A RU 2353364 C2 RU2353364 C2 RU 2353364C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- mds
- vitamin
- ptk787
- combination
- pyridylmethylphthalazine
- Prior art date
Links
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 title claims abstract description 42
- WHOWNXIYXLWMGJ-UHFFFAOYSA-N 1-(pyridin-4-ylmethyl)phthalazine Chemical class N=1N=CC2=CC=CC=C2C=1CC1=CC=NC=C1 WHOWNXIYXLWMGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 21
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 13
- 229950000578 vatalanib Drugs 0.000 claims abstract description 13
- YCOYDOIWSSHVCK-UHFFFAOYSA-N vatalanib Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1NC(C1=CC=CC=C11)=NN=C1CC1=CC=NC=C1 YCOYDOIWSSHVCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 19
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 13
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 11
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 9
- 102000004457 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 claims description 8
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 claims description 8
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 claims description 6
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 claims description 6
- 108010017080 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 claims description 6
- 102000004269 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 claims description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 6
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 claims description 6
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- RBCOYOYDYNXAFA-UHFFFAOYSA-L (5-hydroxy-4,6-dimethylpyridin-3-yl)methyl phosphate Chemical compound CC1=NC=C(COP([O-])([O-])=O)C(C)=C1O RBCOYOYDYNXAFA-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 5
- HJTAZXHBEBIQQX-UHFFFAOYSA-N 1,5-bis(chloromethyl)naphthalene Chemical compound C1=CC=C2C(CCl)=CC=CC2=C1CCl HJTAZXHBEBIQQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 13-cis retinol Natural products OCC=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- -1 PTK787 4-pyridylmethylphthalazine derivative Chemical class 0.000 claims description 5
- FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N Vitamin A Natural products OC/C=C(/C)\C=C\C=C(\C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N 0.000 claims description 5
- FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N all-trans-retinol Chemical compound OC\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N 0.000 claims description 5
- GOLCXWYRSKYTSP-UHFFFAOYSA-N arsenic trioxide Inorganic materials O1[As]2O[As]1O2 GOLCXWYRSKYTSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 5
- 235000019155 vitamin A Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000011719 vitamin A Substances 0.000 claims description 5
- QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N vitamin D3 Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229940045997 vitamin a Drugs 0.000 claims description 5
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims description 2
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims description 2
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 claims description 2
- 238000011443 conventional therapy Methods 0.000 claims 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 10
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 6
- 238000011254 conventional chemotherapy Methods 0.000 abstract description 3
- 230000001934 delay Effects 0.000 abstract 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 4
- 238000004820 blood count Methods 0.000 description 4
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 4
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 4
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 4
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 3
- 238000005534 hematocrit Methods 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 241000534944 Thia Species 0.000 description 2
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 2
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 2
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 2
- 210000003969 blast cell Anatomy 0.000 description 2
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 2
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 2
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 2
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 2
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 2
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 2
- LXNHXLLTXMVWPM-UHFFFAOYSA-N pyridoxine Chemical compound CC1=NC=C(CO)C(CO)=C1O LXNHXLLTXMVWPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 2
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 2
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 2
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- 108010029961 Filgrastim Proteins 0.000 description 1
- 206010065973 Iron Overload Diseases 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- UBQYURCVBFRUQT-UHFFFAOYSA-N N-benzoyl-Ferrioxamine B Chemical compound CC(=O)N(O)CCCCCNC(=O)CCC(=O)N(O)CCCCCNC(=O)CCC(=O)N(O)CCCCCN UBQYURCVBFRUQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102000016971 Proto-Oncogene Proteins c-kit Human genes 0.000 description 1
- 108010014608 Proto-Oncogene Proteins c-kit Proteins 0.000 description 1
- 101000852966 Rattus norvegicus Interleukin-1 receptor-like 1 Proteins 0.000 description 1
- 102000004278 Receptor Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000873 Receptor Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 108091008605 VEGF receptors Proteins 0.000 description 1
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 1
- 102000009484 Vascular Endothelial Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000009534 blood test Methods 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000002798 bone marrow cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000010322 bone marrow transplantation Methods 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229940044683 chemotherapy drug Drugs 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 229940099217 desferal Drugs 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000009115 maintenance therapy Methods 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229940029345 neupogen Drugs 0.000 description 1
- 208000004235 neutropenia Diseases 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 235000008160 pyridoxine Nutrition 0.000 description 1
- 239000011677 pyridoxine Substances 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229930002330 retinoic acid Natural products 0.000 description 1
- 208000031162 sideroblastic anemia Diseases 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- 238000009495 sugar coating Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229960001727 tretinoin Drugs 0.000 description 1
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 229940011671 vitamin b6 Drugs 0.000 description 1
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
- A61K31/502—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. cinnoline, phthalazine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
- A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/06—Antianaemics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и касается лечения миелодиспластических синдромов. Для этого вводят терапевтически эффективные количества производного 4-пиридилметилфталазина - РТК787. Способ замедляет прогрессирование заболевания, в том числе у больных, устойчивых к общепринятой химиотерапии. 6 н. и 3 з.п. ф-лы.
Description
Настоящее изобретение относится к способу лечения теплокровного млекопитающего, особенно человека, имеющего миелодиспластические синдромы, особенно миелодиспластические синдромы, которые устойчивы к обычной химиотерапии, включающей введение упомянутому млекопитающему терапевтически эффективного количества производного 4-пиридилметилфталазина, особенно соединения формулы I, как определено в контексте, одного или в комбинации с дополнительными терапевтическими агентами, например, теми, которые определены в контексте, к получению лекарственного средства для лечения миелодиспластических синдромов; к комбинации, включающей производное 4-пиридилметилфталазина, дополнительный терапевтический агент, как определено в контексте, и необязательно по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель для одновременного, раздельного или последовательного применения; и к фармацевтической композиции и к коммерческой упаковке, включающей упомянутую комбинацию.
Многие пациенты на ранних стадиях миелодиспластического синдрома (MDS) совсем не испытывают никаких симптомов. Рутинный анализ крови обнаружит пониженное количество эритроцитов (анемия), иногда наряду с пониженным количеством лейкоцитов (нейтропения) и/или пониженным количеством тромбоцитов (тромбоцитопения). Иногда количества лейкоцитов и тромбоцитов могут быть низкими, в то время как гематокрит остается нормальным. Количества не являются достаточно низкими, чтобы вызвать симптомы. Другие пациенты испытывают определенные симптомы. Эти симптомы зависят от того, какой тип клеток крови затронут, а также от уровня, до которого падает количество клеток.
Для диагноза MDS сначала делают полный анализ крови. Если он подтверждает, что у пациента низкий гематокрит, возможно, наряду с низким количеством лейкоцитов и/или тромбоцитов, проводят исследование костного мозга. Костный мозг исследуют, чтобы определить процент бластных клеток и аномально зрелых клеток (диспластические клетки). Образец окрашивают, чтобы определить содержание железа. Проводят также хромосомный анализ, чтобы обнаружить какие-либо аномалии (такие, как отсутствующие или дополнительные хромосомы). Периодические исследования костного мозга помогают определить, трансформировался ли миелодиспластический синдром в острый миелобластный лейкоз (AML).
Для пациентов с высоким риском прогрессирования в AML иногда применяют внутривенную химиотерапию. Относительно сильные дозы химиотерапии даются, чтобы «индуцировать» контролирование заболевания. К сожалению, возможность контроля MDS индукционной химиотерапией с существующими химиотерапевтическими препаратами составляет только примерно 30%. Даже в успешных случаях болезнь часто возвращается в пределах двенадцати месяцев. Кроме того, клиническая неоднородность и неадекватное понимание патологии заболевания ограничивают прогресс в создании терапевтических средств для лечения MDS. Следовательно, существует убедительная потребность в дополнительных химиотерапевтических агентах для лечения MDS, особенно химиотерапевтических агентах, имеющих более высокую скорость контролирования MDS и/или продления периода до возвращения заболевания.
Неожиданно было найдено, что производные 4-пиридилметилфталазина применимы для лечения MDS.
Производные 4-пиридилметилфталазина, которые пригодны по настоящему изобретению, их получение и фармацевтические композиции, содержащие их, описаны в WO 00/59509, ЕР 02/04892, WO 01/10859 и особенно в патенте US 6258812, которые включены в описание в качестве ссылки.
Производные 4-пиридилметилфталазина и, в частности, производные 4-пиридилметилфталазина формулы I,
где радикалы и символы имеют значения, определенные ниже, N-оксиды этих производных 4-пиридилметилфталазина, а также их соли являются ингибиторами тирозинкиназы, которые были созданы, чтобы ингибировать передачу сигнала васкулярного эндотелиального фактора роста (VEGF) путем непосредственного связывания рецепторов VEGF с АТФ-связывающими сайтами. Такие производные 4-пиридилметилфталазина уменьшают микроциркуляторную часть сосудистого русла и подавляют рост первичных опухолей и метастазов на моделях животных и являются полезными для терапии заболеваний, ассоциированных с дестабилизированным ангиогенезом, особенно заболеваний злокачественными опухолями (солидными опухолями), такими как рак молочной железы, рак ободочной кишки, рак легкого, в особенности мелкоклеточный рак легкого, и рак предстательной железы.
Например, РТК787 (известное также как ZK222584), соединение формулы I,
где
r, n и m означают каждый 0,
R1 и R2 образуют вместе мостик подформулы I* (смотри ниже),
А, В, D и Е означают каждый СН,
G означает метилен,
Х означает имино,
Y означает 4-хлорфенил, и
связи, изображенные волнистой линией, являются двойными связями, является наиболее специфичным для рецептора KDR, но может также ингибировать Fit-1 и Fit-4 и обладает активностью в отношении других рецепторов тирозинкиназы, включая c-Kit.
Следовательно, изобретение относится к способу лечения MDS, особенно MDS, который устойчив к обычной химиотерапии, включающему введение терапевтически эффективного количества производного 4-пиридилметилфталазина нуждающемуся в этом теплокровному млекопитающему, предпочтительно терапевтически эффективного количества производного 4-пиридилметилфталазина формулы I, где
r означает 0-2,
n означает 0-2,
m означает 0-4,
R1 и R2 (i) означают (низш.)алкил или
(ii) вместе образуют мостик в подформуле I*,
связывание осуществляется через два концевых атома углерода или (iii) вместе образуют мостик в подформуле I**,
где
один или два кольцевых членов T1, Т2, Т3 или Т4 означают азот, а другие в каждом случае означают СН, и связывание осуществляется через T1 и Т4;
А, В, D и Е означают независимо друг от друга N или СН с условием, что не более чем 2 из этих радикалов означают N;
G означает (низш)алкилен, (низш.)алкилен, замещенный ацилокси- или гидроксигруппой, -СН2-О-, -СН2-S-, CH2-NH-, окса (-O-), тиа (-S-) или имино
(-NH-);
Q означает (низш.)алкил;
R означает водород или (низш.)алкил;
Х означает имино, окса или тиа;
Y означает незамещенный или замещенный арил, пиридил или незамещенный или замещенный циклоалкил; и
Z означает амино, моно- или дизамещенную аминогруппу, галоид, алкил, замещенный алкил, гидроксигруппу, этерифицированную или естерифицированную гидроксигруппу, нитро, циано, карбокси, сложноэфирную карбоксигруппу, алканоил, карбамоил, N-моно- или N,N-дизамещенный карбамоил, амидино, гуанидино, меркапто, сульфо, фенилтио, фенил(низш.)алкилтио, алкилфенилтио, фенилсульфонил, фенил(низш.)алкилсульфинил или алкилфенилсульфинил, причем заместители Z одинаковые или отличаются друг от друга, если присутствует более чем 1 радикал Z; и
где связи, если присутствуют, обозначенные волнистой линией, являются или одинарными, или двойными связями; или
N-оксид определенного соединения, или
соль такого соединения, имеющего по меньшей мере одну солеобразующую группу.
Радикалы и символы, которые использованы при определении соединения формулы I, имеют значения, как раскрыто в заявке WO 98/35958, которая опубликована в данном описании в качестве ссылки.
Предпочтительным соединением формулы I является РТК787. Более предпочтительно РТК787 применяется в форме его сукцинатной соли.
Соединениями, которые также являются предпочтительными для лечения MDS по настоящему изобретению, являются соединения, которые в общем или специфически раскрыты, упомянуты или в общем и специфически заявлены в формулах изобретений ЕР 1259487, WO 01/55114, ЕР 1129075, WO 00/27820, ЕР 1107964, WO 00/09495, ЕР 1165085, WO 00/59509, WO 02/090343, WO 01/85715, WO 01/85691, WO 02/092603, WO 03/040101 и WO 03/040102, полное описание которых включено в настоящее описание в качестве ссылки.
Будет понятно, что при обсуждении способов, ссылок на активные ингредиенты подразумевается также включение фармацевтически приемлемых солей. Если данные активные ингредиенты имеют, например, по меньшей мере один основный центр, то они могут образовать кислотно-аддитивные соли. Соответствующие кислотно-аддитивные соли могут быть также образованы при необходимости, если имеется дополнительный основный центр. Активные ингредиенты, имеющие кислотную группу (например, СООН), могут также образовать соли с основаниями. Активный ингредиент или его фармацевтически приемлемая соль могут также применяться в форме гидрата или включать другие растворители, использованные для кристаллизации.
Термин «лечение», как он использован в контексте, включает лечение пациентов, имеющих MDS или находящихся на предварительной стадии упомянутого заболевания, лечение, которое оказывает влияние на задержку прогрессирования заболевания у упомянутых пациентов.
При лечении MDS производное 4-пиридилметилфталазина может быть введено одно или в комбинации с другими видами терапии, например переливанием крови, пересадкой костного мозга или введением других терапевтических агентов, например витаминов, таких как витамин D3 или витамин А (ретиноевая кислота), триоксид мышьяка и/или тех агентов, которые упомянуты ниже.
Пациентам, не продуцирующим достаточное количество эритроцитов, поддерживающая терапия может быть дана в форме переливаний крови. Если пациенты весьма анемичны (гематокрит последовательно менее чем 25%), они будут получать периодические переливания крови, обычно две единицы каждые две до шести недель. В качестве альтернативы эритропоэтин может быть инъецирован подкожно 3-7 раз в неделю.
Если окрашивание костного мозга показывает отложение железа в эритроцитах, указывающее на сидеробластную анемию, тогда пациент должен принимать пиридоксин (витамин B6), например 100 мг дважды в день.
Слишком большое количество железа, которое отлагается в сердце и печени, укорачивает предполагаемую продолжительность жизни. В случае перегрузки железом, вызванной переливаниями эритроцитов, может быть применено лекарственное средство, снижающее нагрузку железом, например десфераль™.
Для пациентов с низким содержанием лейкоцитов, у которых была по меньшей мере одна инфекция, стоит попробовать лекарственную терапию фактором роста, т.е. гранулоцитарно-колониестимулирующим фактором (G-CSF, например, в форме, в которой он распространяется в продаже, под торговой маркой нейпоген) и/или гранулоцитарно-макрофагальным колониестимулирующим фактором (GM-CSF, например, в форме, в которой он распространяется в продаже, под торговой маркой лейкомакс), которая проводится упомянутым пациентам подкожно 1-7 раз в неделю.
Следовательно, настоящее изобретение относится также к комбинации, включающей производное 4-пиридилметилфталазина, предпочтительно соединение формулы I, как определено выше, и по меньшей мере одно соединение, выбранное из группы, состоящей из витамина А, витамина В6, витамина D3, триоксида мышьяка, эритропоэтина, лекарственного средства, снижающего нагрузку железом, например деспераль™, G-CSF и GM-CSF, в которой активные ингредиенты в каждом случае присутствуют в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель для одновременного, раздельного или последовательно применения в способе лечения MDS. В одном варианте воплощения по изобретению в такой комбинации низкая доза 4-пиридилметилфталазина применяется наряду по меньшей мере с одним витамином и/или факторами роста, такими как эритропоэтин или GM-CSF.
Комбинация, включающая производное 4-пиридилметилфталазина и по меньшей мере одно соединение, выбранное из группы, состоящей из витамина А, витамина В6, витамина D3, триоксида мышьяка, эритропоэтина, лекарственного средства, снижающего нагрузку железом, G-CSF и GM-CSF, в которой активные ингредиенты в каждом случае присутствуют в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, и необязательно по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, будет упоминаться далее как комбинация по изобретению.
Комбинация по изобретению может быть комбинированным препаратом или фармацевтической композицией.
Термин «комбинированный препарат», как он используется в контексте, определяет, в частности, «набор частей» в том смысле, что активные ингредиенты, как определено выше, могут дозироваться независимо или путем применения различных заданных комбинаций с различающимися количествами ингредиентов, т.е. одновременно или в разные периоды времени. Затем части набора могут, например, вводиться одновременно или в хронологически сдвинутом порядке, то есть в различные периоды времени и с равными или разными интервалами времени для каждой части набора частей. Весьма предпочтительно интервалы времени выбирают так, что воздействие на подвергающееся лечению заболевание при комбинированном применении частей сильнее, чем воздействие, которое могло бы быть получено при применении только одного из активных ингредиентов. Отношение общих количеств активного ингредиента 1 и активного ингредиента 2, которые должны быть введены в комбинированном препарате, может варьироваться, например, для того чтобы удовлетворить запросы субпопуляции пациентов, которые должны получать лечение, или запросы одного пациента, различные запросы которого могут объясняться возрастом, полом, массой тела пациента и т.д. Предпочтительно есть по меньшей мере один благоприятный эффект, например общее усиление воздействия первого и второго активного ингредиента, в частности синергизм, например, более чем аддитивное воздействие, дополнительные преимущественные воздействия, меньшие побочные эффекты, комбинированное терапевтическое воздействие в неэффективной дозе одного или обоих из двух активных ингредиентов и особенно сильный синергизм первого и второго активного ингредиента.
Дополнительно настоящее изобретение обеспечивает способ лечения MDS, включающий введение комбинации по изобретению в количестве, которое совместно терапевтически эффективно против MDS у нуждающегося в этом теплокровного млекопитающего.
Специалист в данной области вполне способен выбрать необходимые тест-модели, чтобы доказать упомянутые выше и далее благоприятные воздействия на MDS производного 4-пиридилметилфталазина комбинации по изобретению. Фармакологическая активность производного 4-пиридилметилфталазина или комбинации по изобретению может быть, например, продемонстрирована в соответствующем клиническом исследовании. Соответствующими клиническими исследованиями являются, например, проводимые с открытой меткой нерандомизированные исследования на больных с прогрессирующим MDS. Такие исследования доказывают, в частности, синергизм, наблюдаемый в случае комбинации по изобретению. Благоприятные воздействия на MDS могут быть определены непосредственно по результатам таких исследований или путем изменений в структуре исследования, которые как таковые известны специалистам в данной области. Например, при изучении комбинации один компонент комбинации может вводиться в заданной дозе, а доза второго компонента комбинации наращивается до достижения максимально переносимой дозы (МПД). Альтернативно может проводиться под контролем плацебо двойное слепое исследование, чтобы доказать преимущества комбинации по изобретению, упомянутые в контексте.
Одна цель по данному изобретению состоит в обеспечении фармацевтической композиции, включающей количество, которое совместно терапевтически эффективно против MDS, включая комбинацию по изобретению. В данной композиции компоненты комбинации могут вводиться вместе, один за другим или раздельно в комбинированной стандартной лекарственной форме или в двух отдельных стандартных лекарственных формах. Стандартная лекарственная форма может быть также заданной комбинацией.
Фармацевтические композиции для раздельного введения компонентов комбинации и для введения заданной комбинации, т.е. одной галеновой композиции, включающей по меньшей мере два компонента комбинации по изобретению, могут быть получены по существу известным способом и являются пригодными для энтерального, такого как пероральное и ректальное, и парентерального введения млекопитающим (теплокровным млекопитающим), в том числе человеку, включающие терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного фармакологически активного компонента комбинации, отдельно или в комбинации с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями, особенно пригодными для энтерального или парентерального применения.
Новая фармацевтическая композиция содержит, например, от примерно 10% до примерно 100%, предпочтительно от примерно 20% до примерно 60% активных ингредиентов. Фармацевтические препараты для комбинированной терапии для энтерального или парентерального введения являются, например, препаратами в стандартных лекарственных формах, таких как таблетки с нанесенным сахарным покрытием, таблетки, капсулы и суппозитории и, кроме того, ампулы. Если не указано иначе, они производятся известным по сути способом, например посредством обычных методик смешивания, грануляции, нанесения сахарного покрытия, растворения или лиофилизации. Будет признано, что стандартное содержание компонента комбинации в индивидуальной дозе каждой лекарственной формы необязательно само по себе составляет эффективное количество, поскольку необходимое эффективное количество может быть достигнуто путем введения множества стандартных доз.
В частности, терапевтически эффективное количество каждого из комбинированных компонентов комбинации по изобретению может вводиться одновременно или последовательно и в любом порядке, и компоненты могут вводиться раздельно или как заданная комбинация. Например, способ лечения MDS по настоящему изобретению может включать (i) введение компонента (а) комбинации в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли и (ii) введение компонента (б) комбинации в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, одновременно или последовательно в любом порядке в терапевтически совместно эффективных количествах, предпочтительно в синергично эффективных количествах, например в ежедневных дозах, соответствующих количествам, описанным в контексте. Индивидуальные комбинированные компоненты комбинации по изобретению могут вводиться раздельно в разное время в ходе курса терапии или конкурентно в форме разделенной или одной комбинации. Кроме того, термин «введение» охватывает также применение депо-формы компонента комбинации, которая in vivo превращается в компонент комбинации как таковой. Поэтому настоящее изобретение следует понимать как охватывающее все такие схемы одновременного или альтернативного лечения, и термин «введение» должен интерпретироваться соответственно.
Эффективная доза производного 4-пиридилметилфталазина и комбинированных компонентов, использованных в комбинации по изобретению, может изменяться в зависимости от используемого конкретного соединения или фармацевтической композиции, способа введения, типа подвергающегося лечению MDS, тяжести подвергающегося лечению MDS и сопутствующей лекарственной терапии. Таким образом, дозовый режим комбинации по изобретению выбирают в соответствии с разнообразными факторами, включая путь введения и функцию почек и печени пациента. Врач, клиницист или ветеринар обычной квалификации может легко определить и назначить эффективное количество производного 4-пиридилметилфталазина или одного из активных ингредиентов комбинации по изобретению, требуемое для предупреждения, противостояния или прекращения прогрессирования состояния. Оптимальной точности в достижении концентрации активных ингредиентов в том интервале, который обеспечивает эффективность без проявления токсичности, требует режим, основанный на кинетике доступности активных ингредиентов в целевых участках.
Если теплокровным млекопитающим является взрослый человек, доза соединения формулы I, особенно РТК787, предпочтительно находится в диапазоне примерно 200-2000, более предпочтительно примерно 500-1800 и наиболее предпочтительно 800-1500 мг/день. Предпочтительно общая ежедневная доза соединения формулы I применяется у теплокровного млекопитающего путем введения двух отдельных частей, включающих одно и то же или различное количество соединения формулы I, например, общая доза 1500 мг/день может быть введена, давая теплокровному млекопитающему части по 750 мг дважды в день.
Когда комбинированные компоненты, используемые в комбинации по изобретению, применяются в форме, в которой они имеются в продаже в качестве единичных препаратов, их дозирование и тип введения осуществляются в соответствии с информацией, предусмотренной на упаковочном вкладыше соответствующего продаваемого препарата, для того чтобы получить благоприятный эффект, описанный в контексте, если в нем не упомянуто иначе.
Кроме того, настоящее изобретение обеспечивает коммерческую упаковку, включающую активные ингредиенты комбинации по изобретению наряду с инструкциями для одновременного, раздельного или последовательного их применения в терапии MDS.
Настоящее изобретение обеспечивает также применение производного 4-пиридилметилфталазина и применение комбинации по изобретению при получении лекарственного средства для лечения MDS.
Пример
Двенадцать пациентов с нелеченным прогрессирующим MDS получали перорально 500 или 750 мг РТК787 дважды в день. Два пациента с MDS демонстрировали устойчивое заболевание с превосходным состоянием работоспособности в течение существенного периода времени, а именно один пациент с начальными 18% бластными клетками костного мозга оставался с показателем ниже 30% в течение 8 месяцев, а второй пациент с начальными 11,5% бластных клеток оставался с показателем ≤16% в течение 4 месяцев.
Пример демонстрирует, что РТК787 замедляет прогрессирование заболевания по крайней мере у некоторых пациентов с MDS.
Claims (9)
1. Способ лечения миелодиспластического синдрома (МДС), включающий введение нуждающемуся в этом теплокровному млекопитающему терапевтически эффективного количества производного 4-пиридилметилфталазина РТК787, обладающего структурной формулой I
где r, n и m означают 0,
R1 и R2 вместе образуют мостик подформулы I*,
где связывание осуществляется через два концевых атома углерода,
А, В, D и Е означают СН,
G означает метилен,
Х означает имино,
Y означает 4-хлорфенил и связи, обозначенные волнистой линией, являются двойными связями,
или его фармацевтически приемлемой соли, имеющей по меньшей мере одну солеобразующую группу.
где r, n и m означают 0,
R1 и R2 вместе образуют мостик подформулы I*,
где связывание осуществляется через два концевых атома углерода,
А, В, D и Е означают СН,
G означает метилен,
Х означает имино,
Y означает 4-хлорфенил и связи, обозначенные волнистой линией, являются двойными связями,
или его фармацевтически приемлемой соли, имеющей по меньшей мере одну солеобразующую группу.
2. Способ по п.1, где МДС устойчив к обычной терапии.
3. Способ по п.1, где теплокровным млекопитающим является человек.
4. Способ по п.1, где общую ежедневную дозу РТК787 вводят двумя раздельными частями, включающими одни и те же или разные количества РТК787.
5. Комбинация для лечения МДС, включающая РТК787 и по меньшей мере одно соединение, выбранное из группы, состоящей из витамина А, витамина B6, витамина D3, триоксида мышьяка, эритропоэтина, лекарственного средства, снижающего нагрузку железом, гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (G-CSF) и гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора (GM-CSF), в которой активные ингредиенты в каждом случае присутствуют в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, и необязательно по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, для одновременного, раздельного или последовательного применения.
6. Фармацевтическая композиция для лечения МДС, включающая терапевтически эффективное количество комбинации по п.5 и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.
7. Фармацевтическая композиция для лечения МДС, включающая терапевтически эффективное количество РТК787 и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.
8. Коммерческая упаковка, включающая РТК787 и по меньшей мере одно соединение, выбранное из группы, состоящей из витамина А, витамина В6, витамина D3, триоксида мышьяка, эритропоэтина, лекарственного средства, снижающего нагрузку железом, G-CSF и GM-CSF, наряду с инструкциями для их одновременного, раздельного или последовательного применения в лечении миелодиспластических синдромов.
9. Применение РТК787 для изготовления лекарственного средства для лечения МДС.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US41317602P | 2002-09-24 | 2002-09-24 | |
| US60/413,176 | 2002-09-24 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2005112711A RU2005112711A (ru) | 2006-02-27 |
| RU2353364C2 true RU2353364C2 (ru) | 2009-04-27 |
Family
ID=32043216
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2005112711/14A RU2353364C2 (ru) | 2002-09-24 | 2003-09-23 | Применение производных 4-пиридилметилфталазина в производстве лекарственного средства для лечения миелодиспластических синдромов |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20060128716A1 (ru) |
| EP (1) | EP1545534B1 (ru) |
| JP (1) | JP2006502195A (ru) |
| KR (1) | KR20050074450A (ru) |
| CN (1) | CN100372535C (ru) |
| AT (1) | ATE359789T1 (ru) |
| AU (1) | AU2003299065B2 (ru) |
| BR (1) | BR0314647A (ru) |
| CA (1) | CA2499738A1 (ru) |
| CR (1) | CR7754A (ru) |
| DE (1) | DE60313344T2 (ru) |
| EC (1) | ECSP055700A (ru) |
| ES (1) | ES2285251T3 (ru) |
| HR (1) | HRP20050281A2 (ru) |
| MX (1) | MXPA05003161A (ru) |
| NO (1) | NO20051936L (ru) |
| PL (1) | PL374696A1 (ru) |
| PT (1) | PT1545534E (ru) |
| RS (1) | RS20050228A (ru) |
| RU (1) | RU2353364C2 (ru) |
| WO (1) | WO2004028542A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA200502212B (ru) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE409043T1 (de) * | 1997-10-15 | 2008-10-15 | Polarx Biopharmaceuticals Inc | Pharmazeutische zusammensetzungen enthaltend arsentrioxid zur behandlung von krebs des zentralen nervensystems |
| JP2009507849A (ja) | 2005-09-09 | 2009-02-26 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | 非環状ＩＫｕｒインヒビター |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2136308C1 (ru) * | 1994-11-16 | 1999-09-10 | Жемчугов Владислав Евгеньевич | Стимулятор роста костно-мозговых клеток человека |
| RU2168995C2 (ru) * | 1994-09-06 | 2001-06-20 | Йель Юниверсити | Фармацевтические композиции, соединения, способы получения соединений |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7132458B2 (en) * | 1994-08-10 | 2006-11-07 | Chemaphor Inc. | Oxidized carotenoid fractions and ketoaldehyde useful as cell-differentiation inducers, cytostatic agents, and anti-tumor agents |
| CO4950519A1 (es) * | 1997-02-13 | 2000-09-01 | Novartis Ag | Ftalazinas, preparaciones farmaceuticas que las comprenden y proceso para su preparacion |
| EP1165085B1 (en) * | 1999-03-30 | 2006-06-14 | Novartis AG | Phthalazine derivatives for treating inflammatory diseases |
| AR025068A1 (es) * | 1999-08-10 | 2002-11-06 | Bayer Corp | Pirazinas sustituidas y piridazinas fusionadas, composicion farmaceutica que las comprenden, uso de dichos compuestos para la manufactura de un medicamentocon actividad inhibidora de angiogenesis |
| CA2393159C (en) * | 1999-12-06 | 2010-04-20 | Paul Calabresi | Methods of treating tumors |
-
2003
- 2003-09-23 KR KR1020057004971A patent/KR20050074450A/ko not_active Ceased
- 2003-09-23 DE DE60313344T patent/DE60313344T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-09-23 CN CNB038227118A patent/CN100372535C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-09-23 AU AU2003299065A patent/AU2003299065B2/en not_active Ceased
- 2003-09-23 PL PL03374696A patent/PL374696A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2003-09-23 WO PCT/EP2003/010578 patent/WO2004028542A1/en active IP Right Grant
- 2003-09-23 US US10/528,914 patent/US20060128716A1/en not_active Abandoned
- 2003-09-23 RS YUP-2005/0228A patent/RS20050228A/sr unknown
- 2003-09-23 ES ES03798175T patent/ES2285251T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-09-23 EP EP03798175A patent/EP1545534B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-09-23 MX MXPA05003161A patent/MXPA05003161A/es active IP Right Grant
- 2003-09-23 BR BR0314647-2A patent/BR0314647A/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-09-23 RU RU2005112711/14A patent/RU2353364C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-09-23 AT AT03798175T patent/ATE359789T1/de not_active IP Right Cessation
- 2003-09-23 JP JP2004538994A patent/JP2006502195A/ja active Pending
- 2003-09-23 CA CA002499738A patent/CA2499738A1/en not_active Abandoned
- 2003-09-23 PT PT03798175T patent/PT1545534E/pt unknown
-
2005
- 2005-03-16 ZA ZA200502212A patent/ZA200502212B/en unknown
- 2005-03-17 CR CR7754A patent/CR7754A/es not_active Application Discontinuation
- 2005-03-23 EC EC2005005700A patent/ECSP055700A/es unknown
- 2005-03-23 HR HR20050281A patent/HRP20050281A2/xx not_active Application Discontinuation
- 2005-04-20 NO NO20051936A patent/NO20051936L/no not_active Application Discontinuation
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2168995C2 (ru) * | 1994-09-06 | 2001-06-20 | Йель Юниверсити | Фармацевтические композиции, соединения, способы получения соединений |
| RU2136308C1 (ru) * | 1994-11-16 | 1999-09-10 | Жемчугов Владислав Евгеньевич | Стимулятор роста костно-мозговых клеток человека |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| WOOD J.M. et al. PTK787/ZK 222584, a novel and potent inhibitor of vascular endothelial growth factor receptor tyrosine kinases, impairs vascular endothelial grouth factor-induced responses and tumor growth after oral administration. Cancer res, 2000 Apr 15; 60(8): 2178-89. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HRP20050281A2 (en) | 2006-07-31 |
| PL374696A1 (en) | 2005-10-31 |
| PT1545534E (pt) | 2007-06-22 |
| CR7754A (es) | 2005-12-02 |
| ATE359789T1 (de) | 2007-05-15 |
| ES2285251T3 (es) | 2007-11-16 |
| RS20050228A (en) | 2007-08-03 |
| AU2003299065A1 (en) | 2004-04-19 |
| ECSP055700A (es) | 2005-08-11 |
| CN1684684A (zh) | 2005-10-19 |
| MXPA05003161A (es) | 2005-09-12 |
| CA2499738A1 (en) | 2004-04-08 |
| EP1545534A1 (en) | 2005-06-29 |
| RU2005112711A (ru) | 2006-02-27 |
| DE60313344T2 (de) | 2008-01-03 |
| US20060128716A1 (en) | 2006-06-15 |
| ZA200502212B (en) | 2006-02-22 |
| CN100372535C (zh) | 2008-03-05 |
| WO2004028542A1 (en) | 2004-04-08 |
| KR20050074450A (ko) | 2005-07-18 |
| JP2006502195A (ja) | 2006-01-19 |
| BR0314647A (pt) | 2005-08-02 |
| AU2003299065B2 (en) | 2006-10-26 |
| EP1545534B1 (en) | 2007-04-18 |
| DE60313344D1 (de) | 2007-05-31 |
| NO20051936L (no) | 2005-06-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1339458B1 (en) | Combination comprising an agent decreasing vegf activity and an agent decreasing egf activity | |
| US20220133675A1 (en) | Phorbol ester compositions and methods of use for treating or reducing the duration of cytopenia | |
| KR20230148208A (ko) | 골수섬유증과 같은 혈액 악성종양을 치료하기 위한 bet 억제제 단독 또는 페드라티닙 또는 룩솔리티닙과의 조합물의 용도 | |
| US20110281814A1 (en) | Methods and compositions for treating breast cancer | |
| NZ550174A (en) | Combinations comprising a vasculostatic compound such as vatalanib and epothilones, and pharmaceutical uses thereof | |
| RU2353364C2 (ru) | Применение производных 4-пиридилметилфталазина в производстве лекарственного средства для лечения миелодиспластических синдромов | |
| US20060111358A1 (en) | Treatment of aml | |
| US20090233973A1 (en) | Epothilone derivatives for the treatment of multiple myeloma | |
| US20080090848A1 (en) | Substituted Purinyl Derivatives With Immunomodulator And Chemoprotective Activity And Use Alone Or With Medium-Chain Length Fatty Acids Or Glycerides | |
| KR20220124739A (ko) | 암의 치료를 위한 병용 요법 | |
| EP3854411A1 (en) | Pharmaceutical compositions and use thereof for relieving resistance due to cancer chemotherapy and enhancing effect of cancer chemotherapy | |
| US20210128683A1 (en) | Pharmaceutical compositions and use thereof for relieving resistance due to cancer chemotherapy and enhancing effect of cancer chemotherapy | |
| EP1441717B1 (en) | Combination of an atp-competitive inhibitor of bcr/abl kinase activity and a tyrphostin analog | |
| US20090233939A1 (en) | Treatment of amm | |
| EP4452275A1 (en) | Combination of cisplatin and elimusertib for the treatment of pediatric liver cancers | |
| JP2006502195A5 (ru) | ||
| WO2008118164A1 (en) | Compounds to promote regeneration of bone marrow |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20100924 |