RU2340606C1 - Способ получения дигидрохлорида 1-(2,3,4-триметоксибензил)пиперазина - Google Patents

Info

Publication number

RU2340606C1

RU2340606C1 RU2007122710/04A RU2007122710A RU2340606C1 RU 2340606 C1 RU2340606 C1 RU 2340606C1 RU 2007122710/04 A RU2007122710/04 A RU 2007122710/04A RU 2007122710 A RU2007122710 A RU 2007122710A RU 2340606 C1 RU2340606 C1 RU 2340606C1

Authority

RU

Russia

Prior art keywords

trimethoxybenzyl

piperazine

dihydrochloride

amination

obtaining

Prior art date

2007-06-19

Links

• Espacenet
• Global Dossier
• Discuss

• 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 16
• VYFLPFGUVGMBEP-UHFFFAOYSA-N Trimetazidine hydrochloride Chemical compound Cl.Cl.COC1=C(OC)C(OC)=CC=C1CN1CCNCC1 VYFLPFGUVGMBEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 5
• 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 6
• 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims abstract description 3
• 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 3
• 238000002955 isolation Methods 0.000 claims abstract description 3
• 238000005576 amination reaction Methods 0.000 claims abstract 3
• 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims abstract 2
• UCTUXUGXIFRVGX-UHFFFAOYSA-N 2,3,4-trimethoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C(OC)=C1OC UCTUXUGXIFRVGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
• UHWVSEOVJBQKBE-UHFFFAOYSA-N Trimetazidine Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC=C1CN1CCNCC1 UHWVSEOVJBQKBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
• LNOQURRKNJKKBU-UHFFFAOYSA-N ethyl piperazine-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)N1CCNCC1 LNOQURRKNJKKBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
• 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 claims description 3
• 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 2
• 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims description 2
• 230000007017 scission Effects 0.000 claims description 2
• QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
• 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
• GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 8
• 239000000047 product Substances 0.000 abstract description 6
• 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 5
• 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 abstract description 2
• 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 abstract description 2
• 230000000694 effects Effects 0.000 abstract 1
• 238000005265 energy consumption Methods 0.000 abstract 1
• 238000000926 separation method Methods 0.000 abstract 1
• UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
• YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
• XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
• 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
• CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
• 239000002585 base Substances 0.000 description 4
• LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
• VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
• KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
• HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
• 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
• 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 3
• 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
• 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
• 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
• 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
• HEAQHTKDZPKODU-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-2,3,4-trimethoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(CCl)C(OC)=C1OC HEAQHTKDZPKODU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
• KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
• BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
• 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 2
• 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
• 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
• 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
• 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
• 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
• BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
• 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
• 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
• 229960001177 trimetazidine Drugs 0.000 description 2
• XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
• OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
• UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
• KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
• -1 alcohol solvent Chemical class 0.000 description 1
• 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
• 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
• 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
• 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
• 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
• 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
• 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
• RPRSCQFIVQGRJO-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[(2,3,4-trimethoxyphenyl)methyl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OCC)CCN1CC1=CC=C(OC)C(OC)=C1OC RPRSCQFIVQGRJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
• 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
• 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
• 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
• 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
• IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
• 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
• 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
• 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
• 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
• 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1

Description

Изобретение относится к области синтеза лекарственных веществ, конкретно к получению дигидрохлорида 1-(2,3,4-триметоксибензил)пиперазина (I), являющегося субстанцией лекарственного средства триметазидина (предуктала).

Основные известные способы получения соединения (I) основаны на взаимодействии 2,3,4-триметоксибензилхлорида с пиперазином или его N-формилпроизводным при нагревании в органическом растворителе в присутствии карбоната натрия (пат. Франции 1302958, 1962 г.), либо на взаимодействии пиперазина или его N-формилпроизводного с 2,3,4-триметоксибензальдегидом при нагревании с муравьиной кислотой (пат. Великобритании 929252, 1963 г.). Выход целевого продукта по этим методам составляет 39-43%.

Соединение (I) может быть получено также нагреванием 2,3,4-триметоксибензилхлорида с 1-этоксикарбонилпиперазином в среде органического растворителя в присутствии карбоната натрия с последующим снятием этоксикарбонильной группы [пат. Японии 74-90981, (1974); Chemical Abstracts, 81, 136179v (1974)].

Известны способы получения соединения (I), основанные на восстановительном аминировании 2,3,4-триметоксибензальдегида избытком пиперазина путем каталитического гидрирования водородом в присутствии палладия на угле под давлением около 10 атм.

По одному из них процесс ведут в спиртовом растворителе либо метил-трет-бутиловом эфире при 45-75°С, а полученное основание (III) переводят в дигидрохлорид действием соляной кислоты (патент США №5142053, 1992 г.).

По другому способу процесс ведут в изопропаноле при температуре 80-85°С при постепенном дозировании альдегида (пат. РФ 2234501, 2002 г.). Этот способ принят нами за прототип.

Недостатком этого способа является необходимость использования водорода, дорогого катализатора и проведения процесса под давлением.

Задачей настоящего изобретения является упрощение способа, который может быть легко использован в промышленности, снижение энергетических затрат при сохранении высокого выхода целевого продукта.

Поставленная задача решается тем, что дигидрохлорид 1-(2,3,4-триметоксибензил) пиперазина получают восстановительным аминированием 2,3,4-триметоксибензальдегида в среде органического растворителя в присутствии восстановителя триацетоксинат-рийборгидрида при комнатной температуре, используя в качестве аминирующего агента 1-этоксикарбонилпиперазин, с последующим отщеплением от полупродукта 1-(2,3,4-три-метоксибензил)-4-этоксикарбонилпиперазина этоксикарбонильной группы, выделением основания 1-(2,3,4-триметоксибензил) пиперазина и переводом его в дигидрохлорид (I).

Основание (II) получается с выходом, близким к количественному (98,8%). Способ может быть освоен в промышленном масштабе.

Процесс проводится в среде органического растворителя, например хлористого метилена, при комнатной температуре, практически без избытка N-этоксикарбонилпипе-разина.

Изобретение иллюстрируется следующим примером конкретного выполнения.

Пример. К раствору 10 г (0,05 моль) 2,3,4-триметоксибензальдегида и 8,5 г (0,0525 моль) 1-этоксикарбонилпиперазина в 350 мл хлористого метилена при перемешивании и охлаждении холодной водой порциями прибавляют 15 г (0,07 моль) триацетоксинатрийборгидрида. Реакционную массу перемешивают при комнатной температуре 2 часа. Прибавляют 100 мл 10% раствора едкого натра, перемешивают смесь полчаса, после чего слои разделяют, отгоняют из органического слоя растворитель. Получают 9 г соединения (II) в виде светло-желтой маслянистой жидкости (т.кип. 210-215°С/1 мм рт.ст.; n_D ²⁰ 1,5255). Согласно ГЖХ содержание полупродукта (II) в кубовом остатке, за исключением остатков растворителя, составляет 98,8%, исходного 2,3,4-триметоксибензальдегида 1,2%.

Полученный кубовый остаток растворяют в 11,5 мл спирта, прибавляют 11,2 (0,2 моль) чешуированного гидроксида калия. Смесь нагревают при перемешивании с обратным холодильником на масляной бане с температурой 120-140°С 3 часа.

После охлаждения до комнатной температуры к реакционной смеси приливают 40 мл воды и 50 мл бензола, перемешивают до растворения осадка щелочи и солей. Бензольный слой отделяют, бензол отгоняют для удаления из продукта влаги. Получают основание (III) в виде светлой маслянистой жидкости. Растворяют ее в смеси этилацетата и спирта (5:1) и в раствор при охлаждении и перемешивании пропускают ток сухого хлористого водорода. Выпавший белый осадок дигидрохлорида триметазидина (I) отфильтровывают, промывают этилацетатом, сушат на воздухе. Получают 13,6 г (80%) соединения (I). Согласно ГЖХ содержание основного вещества в продукте выше 99,0%.