RU2108100C1 - Иммуномодулятор - Google Patents
Иммуномодулятор Download PDFInfo
- Publication number
- RU2108100C1 RU2108100C1 RU93016671A RU93016671A RU2108100C1 RU 2108100 C1 RU2108100 C1 RU 2108100C1 RU 93016671 A RU93016671 A RU 93016671A RU 93016671 A RU93016671 A RU 93016671A RU 2108100 C1 RU2108100 C1 RU 2108100C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- effect
- mice
- cells
- dose
- mitogen
- Prior art date
Links
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 title claims description 5
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 claims description 4
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 claims description 4
- 230000002584 immunomodulator Effects 0.000 claims description 3
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 16
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 13
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 230000036039 immunity Effects 0.000 abstract description 3
- 230000001917 lymphotoxic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 abstract description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 abstract 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 abstract 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 17
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 17
- 239000003226 mitogen Substances 0.000 description 12
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 6
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 6
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 6
- 210000004988 splenocyte Anatomy 0.000 description 6
- 108010062580 Concanavalin A Proteins 0.000 description 5
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 5
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 5
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 5
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 5
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 4
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010018910 Haemolysis Diseases 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N Levamisole Chemical compound C1([C@H]2CN3CCSC3=N2)=CC=CC=C1 HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 2
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 2
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 2
- 230000024932 T cell mediated immunity Effects 0.000 description 2
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 2
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 230000008588 hemolysis Effects 0.000 description 2
- 230000028996 humoral immune response Effects 0.000 description 2
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 2
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 2
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 229960001614 levamisole Drugs 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 210000004989 spleen cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010000 Agranulocytosis Diseases 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N Beta-D-1-Arabinofuranosylthymine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006313 Delayed Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010012434 Dermatitis allergic Diseases 0.000 description 1
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 1
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 1
- LAZPBGZRMVRFKY-HNCPQSOCSA-N Levamisole hydrochloride Chemical compound Cl.C1([C@H]2CN3CCSC3=N2)=CC=CC=C1 LAZPBGZRMVRFKY-HNCPQSOCSA-N 0.000 description 1
- 206010053613 Type IV hypersensitivity reaction Diseases 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001557 animal structure Anatomy 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N beta-L-thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000007969 cellular immunity Effects 0.000 description 1
- 230000007248 cellular mechanism Effects 0.000 description 1
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 230000007665 chronic toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000160 chronic toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 210000002443 helper t lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000002949 hemolytic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 1
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000005951 type IV hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 208000027930 type IV hypersensitivity disease Diseases 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Images
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Использование: в медицине для профилактики и лечения заболеваний, связанных с нарушением иммунитета. Сущность изобретения: предлагаемый иммуномодулятор представляет собой трис-(2-гидрокси\этил)\аммоний\ индолил-3-тио\ацетат и является водорастворимым, высокоактвным, нетоксичным препаратом, обладает выраженным Т-лимфотропным действием наряду с отсутствием лимфотоксических свойств, позволяет расширить арсенал иммуномодулирующих средств. 5 ил., 3 табл.
Description
Изобретение относится к иммуномодуляторам и может быть использовано в медицине для профилактики и лечения заболеваний, связанных с нарушением иммунитета.
В настоящее время существуют данные о том, что одним из ведущих механизмов развития аутоиммунных нарушений является активация T-клеток хелперов, сопровождающаяся увеличением продукции ростовых факторов для B-клеток, синтезом аутоантител, развитием иммунокомплексных нарушений в органах [1]. При этом представляется, что целенаправленная иммунокоррекция аутоиммунного синдрома должна быть связана с нормализацией функций T хелперов. Именно с избирательным T-лимфотропным действием связан терапевтический эффект левамизола - гетероциклического соединения (-)2,3,5,6-тетрагидро-6-финилимидазо-[2,1-b] -тиазола гидрохлорида, который может выполнять функцию иммуномодулятора, способного усиливать слабую реакцию клеточного иммунитета, ослаблять сильную и не действовать на нормальную. Левамизол как иммуностимулирующий препарат применяется с осторожностью, так как возможно не только иммуностимулирующее, но и иммунодепрессивное действие.
Кроме того, препарат может вызывать различные побочные явления вплоть до аллергических кожных реакций и агранулоцитоза [2].
Цель изобретения - поиск новых соединений, обладающих способностью регулировать клеточные механизмы иммунной системы.
Задачей изобретения является установление иммуномодулирующих свойств нового гетероциклического соединения трис-(2-гидроксиэтил) аммоний индолил-3-тиоацетат формулы
,
или препарат ВМ-2-84.
или препарат ВМ-2-84.
Препарат получен взаимодействием индолил-3-тиоуксусной кислоты с триэтаноламином в этаноле при 70oC и соотношении реагентов 1:1 при нагревании в течение 5 мин по схеме 
Исследуемое соединение представляет собой слегка окрашенное в желтоватый цвет кристаллическое вещество со слабым запахом, неограниченно растворяющееся в воде, растворяется в спирте, ацетоне и диоксане водных, не растворяется в эфире, углеводородах.
Исследуемое соединение представляет собой слегка окрашенное в желтоватый цвет кристаллическое вещество со слабым запахом, неограниченно растворяющееся в воде, растворяется в спирте, ацетоне и диоксане водных, не растворяется в эфире, углеводородах.
Состав и строение его доказаны методом ИК-спектроскопии, элементным анализом. В ИК-спектре ВМ-2-84 содержатся полосы поглощения в области 1610(COO-), 3230(NH-гетерил), 3300 (N+H), 2990(CH-алкил), 3430(OH) см-1.
Способ получения заявленного соединения основан на доступном промышленном сырье - крупнотоннажном продукте-триэтаноламине и доступной индидолил-3-тиоуксусной кислоте, являющейся полупродуктом для синтеза практически ценных соединений. Он прост в исполнении, не требует применения катализаторов, специального оборудования, растворителей дорогих и дефицитных, выделение целевого продукта осуществляется известными приемами с высоким выходом. Способ получения легко может быть воспроизведен в промышленном масштабе.
Пример 1. Синтез трис-(2-гидроксиэтил) аммоний индоли-3-тиоацетата.
20,7 г (0,01 моль) индолил-3-тиоуксусной кислоты растворяют в 100 мл сухого этилового спирта и к раствору приливают раствор триэтаноламина 14,9 г (0,1 моль) в 15 мл спирта. При этом наблюдается саморазогревание. Затем реакционную смесь нагревают до кипения 70oC, выдерживают при 70oC мин и охлаждают до 15oC. К охлажденному раствору приливают при перемешивании 200 мл сухого эфира и перемешивание продолжают до полной выкристаллизации целевого продукта. Выход 32,04 г (90%). T плавления 92-93oC. Найдено, %:C 53,90; H 7,10; N 7,76; S 9,02. C16H24N2O5S. Вычислено, %:C 53,91; H 6,79; N 7,86; S 8,99.
Изучение токсичности ВМ-2-84;б проведено на беспородных белых мышах весом 20 - 22 г при внутрибрюшинном, внутрижелудочном введении препарата. Изучалось резорбтивное действие препарата и хроническая токсичность. При внутрибрюшинном введении LD5--3000 мг/кг, при введении через рот LD5--4466 (3937 - 5001) кг/кг. Вещество не обладает кожно-нарывным и резорбтивным действием. В хроническом опыте при длительном применении препарата ВМ-2-84 в течение 5 мес в дозах 40 и 70 мг/кг отмечены определенные изменения в тканях сердца, печени, легких, почках, которые менее заметны в структурах коры головного мозга и селезенке белых мышей при сравнении с контролем.
В хроническом опыте при введении препарата в дозе 10 мг/кг не выявлено отклонений в тканях органов животных.
Таким образом, предлагаемое соединение относится к практически нетоксичным соединениям.
Иммуномодулирующий эффект ВМ-2-84 изучали на лимфоидных клетках мышей разных генотипов, клетках крови здоровых людей по способности влиять на:
спонтанную, митоген- и антигениндуцированную пролиферацию T и B-лимфоцитов мышей и людей в культуре in vitro;
IgM антителообразование in vivo;
гиперчувствительность замедленного типа (ГЗТ).
спонтанную, митоген- и антигениндуцированную пролиферацию T и B-лимфоцитов мышей и людей в культуре in vitro;
IgM антителообразование in vivo;
гиперчувствительность замедленного типа (ГЗТ).
I. Митоген-индуцированную пролиферацию T-лимфоцитов мышей и человека оценивали по ответу на конканавалин A Con A, антиген-индуцированную пролиферацию T-лимфоцитов мышей - в однонаправленной смешанной культуре лимфоцитов MLC. Пролиферацию B спленоцитов оценивали по ответу на ЛПС, B лимфоцитов людей - по ответу на митоген лаконоса (МЛ)
Для постановки культуры клеток in viteo стерильно готовили суспензию клеток тимуса и селезенки мышей, содержащую 2•106 клеток/мл в полной культуральной среде, состоящей из RPMI 1640, дополненной 10% фетальной сыворотки, 10 мМ HEPES, 0,04 мМ 2-меркаптоэтанола, 2 мМ глютамина, 50 мкг/мл гентамицина. Реакцию проводили в 96-лучных планшетах (Ленинградский з-д мед. полимеров). Каждая проба выполнялась в триплетах. Конечная концентрация Con A (Pharmacia) составила 5, 10, 25 мкг/мл, использовали и субоптимальные дозы митогена - 0,5 и 1 мкг/мл. Конечная концентрация ЛПС E.Colli В5:055 составила 50, 100, 200 мкг/мл. Растворы ВМ-2-84 готовили на RPMI 1640 и вносили в культуру одновременно с Con A через 4, 24, и 48 ч от начала культивирования в конечных концентрациях 5, 50 и 250 мкг/мл. Результаты пролиферации на Т-клеточный митоген оценивали через 72 ч, на В клеточный митоген - через 120 ч по включению 3H тимидина, вносимого в дозе 1 мкКи/лунку за 4 ч до окончания культивирования. Оценку данных проводили как в абсолютных значениях (имп/мин), так и по индексу стимуляции (ИС):опыт им/мин/контроль имп/мин.
Для постановки культуры клеток in viteo стерильно готовили суспензию клеток тимуса и селезенки мышей, содержащую 2•106 клеток/мл в полной культуральной среде, состоящей из RPMI 1640, дополненной 10% фетальной сыворотки, 10 мМ HEPES, 0,04 мМ 2-меркаптоэтанола, 2 мМ глютамина, 50 мкг/мл гентамицина. Реакцию проводили в 96-лучных планшетах (Ленинградский з-д мед. полимеров). Каждая проба выполнялась в триплетах. Конечная концентрация Con A (Pharmacia) составила 5, 10, 25 мкг/мл, использовали и субоптимальные дозы митогена - 0,5 и 1 мкг/мл. Конечная концентрация ЛПС E.Colli В5:055 составила 50, 100, 200 мкг/мл. Растворы ВМ-2-84 готовили на RPMI 1640 и вносили в культуру одновременно с Con A через 4, 24, и 48 ч от начала культивирования в конечных концентрациях 5, 50 и 250 мкг/мл. Результаты пролиферации на Т-клеточный митоген оценивали через 72 ч, на В клеточный митоген - через 120 ч по включению 3H тимидина, вносимого в дозе 1 мкКи/лунку за 4 ч до окончания культивирования. Оценку данных проводили как в абсолютных значениях (имп/мин), так и по индексу стимуляции (ИС):опыт им/мин/контроль имп/мин.
При этом установлено, что ВМ-2-84 подавляет спонтанную (на 35 - 45%) и Con A индуцированную пролиферацию спленоцитов. Подавление митоген-индуцированной пролиферации спленоцитов при оптимальной дозе митогена (10 мкг/мкг) носило дозозависимый характер (фиг. 1). Подавление спонтанной и митоген-индуцированной пролиферации при оптимальной дозе митогена наблюдали на тимоцитах и спленоцитах мышей гибридов F1 двух видов: (C57BL/6•DBA/2)F1 и (CBA•C57BL/6)F1 (фиг. 2). Отчетливые иммунодепрессивные свойства ВМ-2-84 обнаружены в отношении антиген-индуцированной пролиферации Т-клеток в MLC (фиг. 3).
Данные о влиянии ВМ-2-84 на спонтанную и Con A-индуцированную пролиферацию Т клеток крови здоровых лиц представлены в табл. 1.
Как видно из данных таблицы, ВМ-2-84 оказывает достоверное ингибирующее влияние на митоген-индуцированную пролиферацию Т-лимфоцитов здоровых людей.
В описанных выше опытах препарат вносили in vitro в культуру клеток человека и мышей. Как видно из данных, представленных на фиг. 2, наблюдали также подавление спонтанной и митген-индуцированной пролиферации тимоцитов и спленоцитов мышей после введения ВМ-2-84 in vivo (внутрибрюшного) в дозе 50 мг/кг.
Данные о влиянии ВМ-2-84 на пролиферацию В-клеток крови здоровых лиц под действием МЛ представлены в табл. 2.
Как видно из данных табл.2, ВМ-2-84 не оказывает существенного влияния на митоген-индуцированную пролиферацию Т-клеток крови здоровых лиц.
Как видно из фиг. 5, ВМ-2-84 либо не оказывает влияния на ЛПС-стимулированную пролиферацию В спленоцитов (при оптимальной дозе митогена), либо стимулирует ее (при субоптимальной дозе ЛПС).
Таким образом, анализируя представленные данные о влиянии ВМ-2-84 на пролиферацию Т- и В-лимфоцитов мышей и людей, можно отметить отчетливое действие препарата. Важно отметить, что подавление пролиферации Т-клеток ВМ-2-84 не связано с нарушением жизнеспособности этих клеток.
Авторами установлено:
жизнеспособность Т лимфоцитов мышей под действием ВМ-2-84 не снижается;
в опытах по определению лимфотоксического действия ВМ-2-84 на модели инактивации эндогенных стволовых кроветворных клеток аллогенными Т-лимфоцитами установлено, что ВМ-2-84 не обладает лимфотоксическими свойствами.
жизнеспособность Т лимфоцитов мышей под действием ВМ-2-84 не снижается;
в опытах по определению лимфотоксического действия ВМ-2-84 на модели инактивации эндогенных стволовых кроветворных клеток аллогенными Т-лимфоцитами установлено, что ВМ-2-84 не обладает лимфотоксическими свойствами.
II. Влияние ВМ-2-84 на первичный гуморальный иммунный ответ (АОК) оценивали методом локального гемолиза по способности клеток селезенки продуцировать IgM антитела к эритроцитам барана (ЭБ) у интактных мышей линии С57BL/6 и (С57BL/6•DBA/2)F1 6 - 8-недельного возраста, полученных из питомника "Столбовая". Контрольные и опытные группы состояли не менее, чем из 10 мышей. ВМ-2-84 вводили в различных внутрибрюшинно, контрольным мышам в таком же объеме вводили растворитель (воду). Через 2 ч после последнего введения препарата мышей иммунизировали внутривенно 2•108ЭБ в объеме 0,5 мл. На 4-е сут после иммунизации животных забивали и определяли количество АОК по числу гемолитических бляшек модифицированным методом локального гемолиза в полужидкой среде [7]. Результаты исследований представлены в табл. 3.
Как видно из табл. 3, введение мышам С57BL/6 и B6D2F1 препарата ВМ-2-84 обнаруживает дозозависимое стимулирующее действие на гуморальный иммунный ответ на тимус-зависимый антиген.
III. Влияние соединения ВМ-2-84 на клеточный иммунный ответ оценивали по степени выраженности реакции гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ): величины отека лапы после введения разрешающей дозы ЭБ сенсибилизированным животным, которым до сенсибилизации вводили ВМ-2-84. При этом оценивали эффект соединения на продуктивную фазу ГЗТ. Для сенсибилизации мышам вводили внутрибрюшинно 0,5 мл 0,5%-ного р-ра ЭБ. На 4-е сут под апоневроз задней лапы вводили разрешающую дозу ЭБ - 0,05 мл 50% ЭБ, в противоположную лапу - 0,05 мл среды 199. Через 24 ч производили учет реакции по отечности стопы в мм.
При этом было установлено, что трехкратное введение ВМ-2-84 интактным мышам B6D2F1 в дозе 50 мг/кг вызывает более, чем двухкратное подавление ГЗТ; выраженность отека лапы, в которую вводили разрешающую дозу антигена, у контрольных животных составила 47%, у мышей, предварительно получавших ВМ-2-84, выраженность отека составила 21,9%.
Таким образом, анализируя данные о влиянии ВМ-2-84 на интактных мышей B6D2F1, необходимо отметить его оппозитное влияние на АОК и ГЗТ; в дозе 50 мг/кг он стимулирует АОК и подавляет ГЗТ, что косвенно можно расценить как преимущественное влияние на выработку Th1 и/или Th2 соответственно цитокинов ИЛ-2 (определяющего развитие клеточного иммунного ответа) и/или ИЛ-4 (определяющего антителообразование).
Таким образом, на основе доступного химического сырья синтетическим путем с высоким выходом получен водорастворимый высокоактивный, нетоксичный новых иммуномодулятор - трис-(2-гидрооксиэтил) аммоний индолил-3-тиоацетат. Учитывая его избирательное Т-лимфотропное действие, предлагаемый препарат может быть использован для создания лекарственного средства для лечения широкого круга заболеваний, связанных с нарушением иммунитета.
Литература
1. Hahn B.K., Ando D. et. ak. Amer. J. Immunol., 1988, 85, 32 - 34.
1. Hahn B.K., Ando D. et. ak. Amer. J. Immunol., 1988, 85, 32 - 34.
2. Машковский М. Д. Лекарственные средства, М., Медицина, 1988, ч. 2, 169-170.
3. Заявка Великобритании N 2093693, кл. A 61 K 31/205; C 07 C 59/64; C 07 D 209/128. Ciba-Geigy АО (Великобритания), приор. 24.02.81.
4. Заявка США N 4556672, кл. A 61 K 31/40; C 07 D 209/304, Pfizer Inc. (США), приор. 19.03.84.
5. Заявка СССР N 1401850, кл. A 61 K 31/40; C 07 D 209/30. Иркутский институт органической химии СО АН СССР, приор. 18.07.86.
6. Kimball P.M., Kerman R.H. et. al. Transplantation. 1991, 52, 2, 486 - 490.
7. Cunningham A.J., Szenberg A. Immuunol. 1968, 15, 559 - 606.0
Claims (1)
- Иммуномодулятор, представляющий собой гетероциклическое соединение, отличающийся тем, что в качестве гетероциклического соединения он содержит трис-(2-гидроксиэтил)аммоний-индолил-3-тиоацетат формулы
л
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU93016671A RU2108100C1 (ru) | 1993-03-31 | 1993-03-31 | Иммуномодулятор |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU93016671A RU2108100C1 (ru) | 1993-03-31 | 1993-03-31 | Иммуномодулятор |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU93016671A RU93016671A (ru) | 1995-05-10 |
| RU2108100C1 true RU2108100C1 (ru) | 1998-04-10 |
Family
ID=20139569
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU93016671A RU2108100C1 (ru) | 1993-03-31 | 1993-03-31 | Иммуномодулятор |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2108100C1 (ru) |
Cited By (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2228178C1 (ru) * | 2002-12-23 | 2004-05-10 | Лимонов Виктор Львович | Иммунодепрессант |
| RU2240794C1 (ru) * | 2003-12-02 | 2004-11-27 | Лимонов Виктор Львович | Иммуномодулятор |
| RU2240793C1 (ru) * | 2003-12-02 | 2004-11-27 | Лимонов Виктор Львович | Противоопухолевое средство |
| RU2252760C1 (ru) * | 2003-12-08 | 2005-05-27 | Лимонов Виктор Львович | Средство для лечения аутоиммунных заболеваний |
| RU2253448C1 (ru) * | 2003-12-02 | 2005-06-10 | Лимонов Виктор Львович | Иммунодепрессант |
| RU2257216C2 (ru) * | 2003-06-11 | 2005-07-27 | Ханис Александр Юрьевич | Иммуномодулирующее средство риботаб |
| RU2296761C2 (ru) * | 2005-04-28 | 2007-04-10 | Федеральное государственное унитирное предприятие Государственный научно-исследовательский институт органической химии и технологии (ФГУП ГосНИИОХТ) | Бромид 1-гексадецил-r-(-)-3-окси-1-азониабицикло[2.2.2]октана - иммуномодулятор с противоопухолевыми, бактериостатическими и антиагрегантными свойствами и способ его получения |
| WO2007073231A1 (fr) * | 2005-12-23 | 2007-06-28 | Victor Lvovoch Limonov | Agent pour traiter des maladies tumorales, procede de fabrication correspondant et procede pour traiter des maladies tumorales |
| RU2321589C2 (ru) * | 2005-08-19 | 2008-04-10 | Федеральное государственное унитарное предприятие "Государственный научно-исследовательский институт органической химии и технологии "(ФГУП "ГосНИИОХТ" ) | Способ получения бромида 1-гексадецил-r(-)-3-окси-1-азониабицикло[2.2.2]октана-иммуномодулятора с противоопухолевыми, бактериостатическими и антиагрегантными свойствами |
| RU2642778C2 (ru) * | 2016-04-04 | 2018-01-26 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Иркутский институт химии им. А.Е. Фаворского Сибирского отделения Российской академии наук | Способ получения 1-R-индол-3-илсульфанилацетатов (2-гидроксиэтил)аммония |
-
1993
- 1993-03-31 RU RU93016671A patent/RU2108100C1/ru not_active IP Right Cessation
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Hahn B.K., Ando D. et. al. Amer.J.Immunol. 1988, 85, p. 32 - 34. Машковский М.Д. Лекарственные средства. - М.: Медицина, 1988, т. 2, с. 169 - 170. Cunningham A.J., Szenberg A. Immunol., 1968, 15, p. 559 - 606. * |
Cited By (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2228178C1 (ru) * | 2002-12-23 | 2004-05-10 | Лимонов Виктор Львович | Иммунодепрессант |
| RU2257216C2 (ru) * | 2003-06-11 | 2005-07-27 | Ханис Александр Юрьевич | Иммуномодулирующее средство риботаб |
| RU2240794C1 (ru) * | 2003-12-02 | 2004-11-27 | Лимонов Виктор Львович | Иммуномодулятор |
| RU2240793C1 (ru) * | 2003-12-02 | 2004-11-27 | Лимонов Виктор Львович | Противоопухолевое средство |
| RU2253448C1 (ru) * | 2003-12-02 | 2005-06-10 | Лимонов Виктор Львович | Иммунодепрессант |
| RU2252760C1 (ru) * | 2003-12-08 | 2005-05-27 | Лимонов Виктор Львович | Средство для лечения аутоиммунных заболеваний |
| RU2296761C2 (ru) * | 2005-04-28 | 2007-04-10 | Федеральное государственное унитирное предприятие Государственный научно-исследовательский институт органической химии и технологии (ФГУП ГосНИИОХТ) | Бромид 1-гексадецил-r-(-)-3-окси-1-азониабицикло[2.2.2]октана - иммуномодулятор с противоопухолевыми, бактериостатическими и антиагрегантными свойствами и способ его получения |
| RU2321589C2 (ru) * | 2005-08-19 | 2008-04-10 | Федеральное государственное унитарное предприятие "Государственный научно-исследовательский институт органической химии и технологии "(ФГУП "ГосНИИОХТ" ) | Способ получения бромида 1-гексадецил-r(-)-3-окси-1-азониабицикло[2.2.2]октана-иммуномодулятора с противоопухолевыми, бактериостатическими и антиагрегантными свойствами |
| WO2007073231A1 (fr) * | 2005-12-23 | 2007-06-28 | Victor Lvovoch Limonov | Agent pour traiter des maladies tumorales, procede de fabrication correspondant et procede pour traiter des maladies tumorales |
| RU2642778C2 (ru) * | 2016-04-04 | 2018-01-26 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Иркутский институт химии им. А.Е. Фаворского Сибирского отделения Российской академии наук | Способ получения 1-R-индол-3-илсульфанилацетатов (2-гидроксиэтил)аммония |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4880784A (en) | Antiviral methods utilizing ribofuranosylthiazolo[4,5-d]pyrimdine derivatives | |
| JPS62240619A (ja) | 制癌剤 | |
| RU2108100C1 (ru) | Иммуномодулятор | |
| US7846939B2 (en) | Salts and mixture of 9-oxoacridine-10-acetic acid with 1-alkylamino-1-desoxy-polyols, pharmaceutical compositions containing said agents and treatment methods | |
| Rodriguez-Caabeiro et al. | Experimental chemotherapy and toxicity in mice of three mebendazole polymorphic forms | |
| FI89369B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt aktiv 3-L-pyroglutamoyl-L-tiazolidin-4-karboxylsyra | |
| US4843092A (en) | Immunosuppressive agent | |
| RU2084449C1 (ru) | 1-бензил-2-оксотриптамин гидрохлорид и его производные, обладающие гепатозащитной активностью | |
| US4737521A (en) | Suramin sodium for use as an immunostimulant | |
| EP0944612B1 (en) | N-(4-acetyl-1-piperazinyl)-4-fluorobenzamide hydrate | |
| FI75802B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av saosom immunostimulerande aemnen anvaendbara bis- och polydisulfider. | |
| PT1443943E (pt) | Processo para a reacção de alcalóides e uso dos produtos de reacção na preparação de medicamentos | |
| DE69624236T2 (de) | Ausgewählte lösliche ester von indolcarbazolen die hydroxyl enthalten | |
| EP0123446B1 (en) | 2-furylbutyrolactone derivatives, their preparation, compositions containing them, and their use for the modulation of the immune system in mammals | |
| SU1069385A1 (ru) | Бромид 2-амино-3-(1-адамантилкарбонилметил)-1-( @ -пиперидино-этил)-бензимидазоли , обладающий способностью угнетать иммунитет | |
| RU2228178C1 (ru) | Иммунодепрессант | |
| US5098933A (en) | Pharmaceutically useful Michael addition products of unsaturated aldehydes and ketones and ascorbic acid | |
| CA1326020C (en) | Pharmaceutically useful michaels' addition products of unsaturated aldehydes and ketones with ascorbic acid | |
| US4518611A (en) | 2-Furylbutyrolactone modulation of the immune system in mammals | |
| RU2074856C1 (ru) | Оротат n,n'-диаминодифенилсульфона, проявляющий антилепрозную и иммунотропную активность | |
| RU2165926C2 (ru) | 2-метил-4-амино-6-оксипиримидин и способы его получения (варианты) | |
| JP2535633B2 (ja) | エチル ６―ブロモ―５―オキシ―４―ジメチルアミノメチル―１―メチル―２―フェニルチオメチルインド―ル―３―カルボキシレ―ト ハイドロクロライド モノハイドレ―ト，その調製方法、それを含む抗ウイルス性，インタ―フェロン―誘導及び免疫変調効果を持つ薬剤の調製 | |
| JPH03232870A (ja) | チオアミド化合物 | |
| RU2357960C1 (ru) | N, n'-(сульфонилди-1, 4-фенилен) бис [(n'', n'''-диметил)метилиминометан] 1, 2, 3, 4-тетрагидро-6-метил- 2, 4-диоксо-5-пиримидинсульфонат, обладающий иммунотропной активностью | |
| EP0299413B1 (en) | New tetramethyl-cis-diaza-bicyclo[4.2.0]octane-3,5-dione derivatives having a differentiation-inducing activity |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20070401 |