RU2033991C1 - Производные аминоалкилбензола или их фармацевтически приемлемые соли с кислотами - Google Patents
Производные аминоалкилбензола или их фармацевтически приемлемые соли с кислотами Download PDFInfo
- Publication number
- RU2033991C1 RU2033991C1 SU4743988A RU2033991C1 RU 2033991 C1 RU2033991 C1 RU 2033991C1 SU 4743988 A SU4743988 A SU 4743988A RU 2033991 C1 RU2033991 C1 RU 2033991C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- dimethylamino
- solution
- propyl
- formula
- compounds
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims abstract description 13
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 title claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 66
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 17
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 13
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 46
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 26
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 26
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 23
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 23
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 19
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 18
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 17
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 17
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 13
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 13
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 12
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 12
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 11
- 229930182558 Sterol Natural products 0.000 description 11
- -1 dimethylene, trimethylene, tetramethylene, pentamethylene, hexamethylene Chemical group 0.000 description 11
- 150000003432 sterols Chemical class 0.000 description 11
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 description 11
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 10
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 9
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 9
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 8
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 8
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 8
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 8
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 7
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 6
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 6
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 5
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 5
- XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N (2R,4S)-ketoconazole Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCN1C(C=C1)=CC=C1OC[C@@H]1O[C@@](CN2C=NC=C2)(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)OC1 XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108010059597 Lanosterol synthase Proteins 0.000 description 4
- 102100032011 Lanosterol synthase Human genes 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 4
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 4
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 244000053095 fungal pathogen Species 0.000 description 4
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 229960004125 ketoconazole Drugs 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 4
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 4
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 4
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 4
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 4
- NHIRQLOJLNQLQK-UHFFFAOYSA-N 4-[7-(dimethylamino)heptyl]benzoic acid Chemical compound CN(C)CCCCCCCC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 NHIRQLOJLNQLQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N Carbon disulfide Chemical compound S=C=S QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 3
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 3
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 3
- RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N benzophenone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940024874 benzophenone Drugs 0.000 description 3
- 239000012965 benzophenone Substances 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 229940095731 candida albicans Drugs 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 3
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 3
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 3
- BQPPJGMMIYJVBR-UHFFFAOYSA-N (10S)-3c-Acetoxy-4.4.10r.13c.14t-pentamethyl-17c-((R)-1.5-dimethyl-hexen-(4)-yl)-(5tH)-Delta8-tetradecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren Natural products CC12CCC(OC(C)=O)C(C)(C)C1CCC1=C2CCC2(C)C(C(CCC=C(C)C)C)CCC21C BQPPJGMMIYJVBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CHGIKSSZNBCNDW-UHFFFAOYSA-N (3beta,5alpha)-4,4-Dimethylcholesta-8,24-dien-3-ol Natural products CC12CCC(O)C(C)(C)C1CCC1=C2CCC2(C)C(C(CCC=C(C)C)C)CCC21 CHGIKSSZNBCNDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KTXZACUXKQKBGW-NTEUORMPSA-N (e)-3-(4-chlorophenyl)-1-[4-[3-(dimethylamino)propyl]phenyl]prop-2-en-1-one Chemical compound C1=CC(CCCN(C)C)=CC=C1C(=O)\C=C\C1=CC=C(Cl)C=C1 KTXZACUXKQKBGW-NTEUORMPSA-N 0.000 description 2
- STPZYZSREQGDHY-NTCAYCPXSA-N (e)-3-phenyl-1-[4-(3-pyrrolidin-1-ylpropyl)phenyl]prop-2-en-1-one Chemical compound C=1C=C(CCCN2CCCC2)C=CC=1C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 STPZYZSREQGDHY-NTCAYCPXSA-N 0.000 description 2
- IEOUDKRCYZFHRH-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(3-pyrrolidin-1-ylpropyl)phenyl]ethanone Chemical compound C1=CC(C(=O)C)=CC=C1CCCN1CCCC1 IEOUDKRCYZFHRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CWQOIYVRTCRORX-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[3-(dimethylamino)propyl]phenyl]-3-(2-methylphenyl)propan-1-one Chemical compound C1=CC(CCCN(C)C)=CC=C1C(=O)CCC1=CC=CC=C1C CWQOIYVRTCRORX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YPHPTDKRRUDEIS-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[3-(dimethylamino)propyl]phenyl]-3-(4-methylphenyl)propan-1-one Chemical compound C1=CC(CCCN(C)C)=CC=C1C(=O)CCC1=CC=C(C)C=C1 YPHPTDKRRUDEIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XYTLYKGXLMKYMV-UHFFFAOYSA-N 14alpha-methylzymosterol Natural products CC12CCC(O)CC1CCC1=C2CCC2(C)C(C(CCC=C(C)C)C)CCC21C XYTLYKGXLMKYMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAXPOSPGRHYIHE-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-[2-(2-decoxyethoxy)ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethanol Chemical group CCCCCCCCCCOCCOCCOCCOCCOCCO QAXPOSPGRHYIHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPTJELQXIUUCEY-UHFFFAOYSA-N 3beta-Hydroxy-lanostan Natural products C1CC2C(C)(C)C(O)CCC2(C)C2C1C1(C)CCC(C(C)CCCC(C)C)C1(C)CC2 FPTJELQXIUUCEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PNUBJDFTMKBZJK-UHFFFAOYSA-N 7-chloroheptylbenzene Chemical compound ClCCCCCCCC1=CC=CC=C1 PNUBJDFTMKBZJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N Acetophenone Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC=C1 KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 2
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 2
- BKLIAINBCQPSOV-UHFFFAOYSA-N Gluanol Natural products CC(C)CC=CC(C)C1CCC2(C)C3=C(CCC12C)C4(C)CCC(O)C(C)(C)C4CC3 BKLIAINBCQPSOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LOPKHWOTGJIQLC-UHFFFAOYSA-N Lanosterol Natural products CC(CCC=C(C)C)C1CCC2(C)C3=C(CCC12C)C4(C)CCC(C)(O)C(C)(C)C4CC3 LOPKHWOTGJIQLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CAHGCLMLTWQZNJ-UHFFFAOYSA-N Nerifoliol Natural products CC12CCC(O)C(C)(C)C1CCC1=C2CCC2(C)C(C(CCC=C(C)C)C)CCC21C CAHGCLMLTWQZNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003081 Povidone K 30 Polymers 0.000 description 2
- KRSDSOWHQJNLFB-XFFZJAGNSA-N [4-[(z)-7-(dimethylamino)hept-1-enyl]phenyl]-phenylmethanone Chemical compound C1=CC(\C=C/CCCCCN(C)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 KRSDSOWHQJNLFB-XFFZJAGNSA-N 0.000 description 2
- BOEXXXCKUCRRJI-UHFFFAOYSA-N [4-[7-(dimethylamino)heptyl]phenyl]-phenylmethanone Chemical compound C1=CC(CCCCCCCN(C)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 BOEXXXCKUCRRJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 2
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 2
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 150000003851 azoles Chemical class 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 2
- QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N bromobenzene Chemical compound BrC1=CC=CC=C1 QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 2
- QBSJHOGDIUQWTH-UHFFFAOYSA-N dihydrolanosterol Natural products CC(C)CCCC(C)C1CCC2(C)C3=C(CCC12C)C4(C)CCC(C)(O)C(C)(C)C4CC3 QBSJHOGDIUQWTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- CAHGCLMLTWQZNJ-RGEKOYMOSA-N lanosterol Chemical compound C([C@]12C)C[C@@H](O)C(C)(C)[C@H]1CCC1=C2CC[C@]2(C)[C@H]([C@H](CCC=C(C)C)C)CC[C@@]21C CAHGCLMLTWQZNJ-RGEKOYMOSA-N 0.000 description 2
- 229940058690 lanosterol Drugs 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XPHPENBUXUEIPD-CLFYSBASSA-N methyl 4-[(z)-7-(dimethylamino)hept-1-enyl]benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(\C=C/CCCCCN(C)C)C=C1 XPHPENBUXUEIPD-CLFYSBASSA-N 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- HXXCCVVZAWJLSL-UHFFFAOYSA-N (2,4-dichlorophenyl)-[4-[7-(dimethylamino)heptyl]phenyl]methanone Chemical compound C1=CC(CCCCCCCN(C)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1Cl HXXCCVVZAWJLSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPFHBZWNRYHEES-UHFFFAOYSA-N (2-chlorophenyl)-[4-[6-(dimethylamino)hexyl]phenyl]methanone Chemical compound C1=CC(CCCCCCN(C)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1Cl QPFHBZWNRYHEES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYAUSSKQMZRMAI-ALOPSCKCSA-N (2S,6R)-4-[3-(4-tert-butylphenyl)-2-methylpropyl]-2,6-dimethylmorpholine Chemical compound C=1C=C(C(C)(C)C)C=CC=1CC(C)CN1C[C@H](C)O[C@H](C)C1 RYAUSSKQMZRMAI-ALOPSCKCSA-N 0.000 description 1
- AMZCWQOVFYUEOD-UHFFFAOYSA-N (3-bromophenyl)-[4-[6-(dimethylamino)hexyl]phenyl]methanone Chemical compound C1=CC(CCCCCCN(C)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC(Br)=C1 AMZCWQOVFYUEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWSPBXGVTQPRAE-UHFFFAOYSA-N (4-bromophenyl)-[4-[7-(dimethylamino)heptyl]phenyl]methanone Chemical compound C1=CC(CCCCCCCN(C)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 AWSPBXGVTQPRAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BENWAUXAPQGFNE-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenyl)-[4-(7-iodoheptyl)phenyl]methanone Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(CCCCCCCI)C=C1 BENWAUXAPQGFNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLDSMWVURCXTRC-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenyl)-[4-[7-(dimethylamino)heptyl]phenyl]methanone Chemical compound C1=CC(CCCCCCCN(C)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 ZLDSMWVURCXTRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTCOWPLJKKPIAI-SDNWHVSQSA-N (E)-1-[4-[3-(dimethylamino)propyl]phenyl]-3-(3-methylphenyl)prop-2-en-1-one Chemical compound C1=CC(CCCN(C)C)=CC=C1C(=O)\C=C\C1=CC=CC(C)=C1 LTCOWPLJKKPIAI-SDNWHVSQSA-N 0.000 description 1
- GMTPNEXFXPOUOB-XNTDXEJSSA-N (e)-1-[4-[3-(dimethylamino)propyl]phenyl]-3-(4-methoxyphenyl)prop-2-en-1-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1\C=C\C(=O)C1=CC=C(CCCN(C)C)C=C1 GMTPNEXFXPOUOB-XNTDXEJSSA-N 0.000 description 1
- RTDHXCUZYKMDLG-LFIBNONCSA-N (e)-1-[4-[3-(dimethylamino)propyl]phenyl]-3-(4-propan-2-ylphenyl)prop-2-en-1-one Chemical compound C1=CC(C(C)C)=CC=C1\C=C\C(=O)C1=CC=C(CCCN(C)C)C=C1 RTDHXCUZYKMDLG-LFIBNONCSA-N 0.000 description 1
- DIPDAOQCXFRJEQ-WLHGVMLRSA-N (e)-but-2-enedioic acid;[4-[6-(dimethylamino)hexyl]phenyl]-phenylmethanone Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1=CC(CCCCCCN(C)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 DIPDAOQCXFRJEQ-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 1
- SAWCWRKKWROPRB-UHFFFAOYSA-N 1,1-dibromohexane Chemical compound CCCCCC(Br)Br SAWCWRKKWROPRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEMGWPRHOOEKTA-UHFFFAOYSA-N 1,3-difluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC(F)=C1 UEMGWPRHOOEKTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGRHVVLXEBNBDV-UHFFFAOYSA-N 1,6-dibromohexane Chemical compound BrCCCCCCBr SGRHVVLXEBNBDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YVIRNFKLEGJLHP-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[3-(dimethylamino)propyl]phenyl]-3-(4-fluorophenyl)propan-1-one Chemical compound C1=CC(CCCN(C)C)=CC=C1C(=O)CCC1=CC=C(F)C=C1 YVIRNFKLEGJLHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFUURDYYPTYBBH-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[3-(dimethylamino)propyl]phenyl]-3-(4-propan-2-ylphenyl)propan-1-one Chemical compound C1=CC(C(C)C)=CC=C1CCC(=O)C1=CC=C(CCCN(C)C)C=C1 NFUURDYYPTYBBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUBPMSWQGZPMBP-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[3-(dimethylamino)propyl]phenyl]-3-[4-(trifluoromethyl)phenyl]propan-1-one Chemical compound C1=CC(CCCN(C)C)=CC=C1C(=O)CCC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 DUBPMSWQGZPMBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYOCJNGJYDHQAX-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[3-[ethyl(methyl)amino]propyl]phenyl]-3-phenylpropan-1-one Chemical compound C1=CC(CCCN(C)CC)=CC=C1C(=O)CCC1=CC=CC=C1 OYOCJNGJYDHQAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VIITYRIQPGPOMG-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[7-(dimethylamino)heptyl]phenyl]-2-phenylethanone Chemical compound C1=CC(CCCCCCCN(C)C)=CC=C1C(=O)CC1=CC=CC=C1 VIITYRIQPGPOMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZBCOKOQLVTROL-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[7-(dimethylamino)heptyl]phenyl]-3-phenylpropan-1-one Chemical compound C1=CC(CCCCCCCN(C)C)=CC=C1C(=O)CCC1=CC=CC=C1 PZBCOKOQLVTROL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMSGQZDGSZOJMU-UHFFFAOYSA-N 1-butyl-2-phenylbenzene Chemical group CCCCC1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 RMSGQZDGSZOJMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJCFDLCSDRCRAW-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)-2-methyl-1-phenylpentan-1-one Chemical compound CN(C)C(C(=O)C1=CC=CC=C1)(C)CCC ZJCFDLCSDRCRAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 2-[(2r)-butan-2-yl]-4-[4-[4-[4-[[(2r,4s)-2-(2,4-dichlorophenyl)-2-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]piperazin-1-yl]phenyl]-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound O=C1N([C@H](C)CC)N=CN1C1=CC=C(N2CCN(CC2)C=2C=CC(OC[C@@H]3O[C@](CN4N=CN=C4)(OC3)C=3C(=CC(Cl)=CC=3)Cl)=CC=2)C=C1 VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXBYIJKNHQTTDZ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(6-bromohexyl)phenyl]-2-phenyl-1,3-dioxolane Chemical compound C1=CC(CCCCCCBr)=CC=C1C1(C=2C=CC=CC=2)OCCO1 IXBYIJKNHQTTDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYDLCEJDVNKOBX-UHFFFAOYSA-N 3-(3-chlorophenyl)-1-[4-[3-(dimethylamino)propyl]phenyl]propan-1-one Chemical compound C1=CC(CCCN(C)C)=CC=C1C(=O)CCC1=CC=CC(Cl)=C1 CYDLCEJDVNKOBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTZRUFDNRPKRHX-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chlorophenyl)-1-[4-[3-(dimethylamino)propyl]phenyl]propan-1-one Chemical compound C1=CC(CCCN(C)C)=CC=C1C(=O)CCC1=CC=C(Cl)C=C1 LTZRUFDNRPKRHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCFQLEZCBUSVQY-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chlorophenyl)-1-[4-[3-(dimethylamino)propyl]phenyl]propan-1-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(CCCN(C)C)=CC=C1C(=O)CCC1=CC=C(Cl)C=C1 CCFQLEZCBUSVQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDHBAYWLGOKEJN-UHFFFAOYSA-N 3-(7-chloroheptyl)-4-methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1CCCCCCCCl RDHBAYWLGOKEJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 1
- YIXRZFKOPZBQCH-UHFFFAOYSA-N 3-phenyl-1-[4-(3-pyrrolidin-1-ylpropyl)phenyl]propan-1-one Chemical compound C=1C=C(CCCN2CCCC2)C=CC=1C(=O)CCC1=CC=CC=C1 YIXRZFKOPZBQCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLZBRARCTFICSV-UHFFFAOYSA-N 4-benzoylbenzaldehyde Chemical compound C1=CC(C=O)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 MLZBRARCTFICSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVPYQKSLYISFPO-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=C(C=O)C=C1 AVPYQKSLYISFPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKIDDEGICSMIJA-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RKIDDEGICSMIJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- NQBGMQBBQVNFCA-UHFFFAOYSA-N 6-bromohexylphosphanium;bromide Chemical compound [Br-].[PH3+]CCCCCCBr NQBGMQBBQVNFCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPNLUCKAZIFDLB-UHFFFAOYSA-N 7-chloroheptan-1-ol Chemical compound OCCCCCCCCl DPNLUCKAZIFDLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CAQWNKXTMBFBGI-UHFFFAOYSA-N C.[Na] Chemical compound C.[Na] CAQWNKXTMBFBGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXGJIOMUZAGVEH-UHFFFAOYSA-N Chamazulene Chemical group CCC1=CC=C(C)C2=CC=C(C)C2=C1 GXGJIOMUZAGVEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005778 Fenpropimorph Substances 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 241000228404 Histoplasma capsulatum Species 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- BYBLEWFAAKGYCD-UHFFFAOYSA-N Miconazole Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1COC(C=1C(=CC(Cl)=CC=1)Cl)CN1C=NC=C1 BYBLEWFAAKGYCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100025919 Mus musculus Ncoa6 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000005782 Squalene Monooxygenase Human genes 0.000 description 1
- 108020003891 Squalene monooxygenase Proteins 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- WPASWEFNGFHUID-UHFFFAOYSA-N [4-(7-chloroheptyl)phenyl]-(4-chlorophenyl)methanone Chemical compound C1=CC(CCCCCCCCl)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 WPASWEFNGFHUID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVEGIVXOVQVETA-UHFFFAOYSA-N [4-[5-(dimethylamino)pentyl]phenyl]-phenylmethanone Chemical compound C1=CC(CCCCCN(C)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 HVEGIVXOVQVETA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXMWPGKGFFEBMK-UHFFFAOYSA-N [4-[6-(dimethylamino)hexyl]phenyl]-(4-nitrophenyl)methanone Chemical compound C1=CC(CCCCCCN(C)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 KXMWPGKGFFEBMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQOMGEIOUOHKSM-UHFFFAOYSA-N [4-[6-(dimethylamino)hexyl]phenyl]-phenylmethanone Chemical compound C1=CC(CCCCCCN(C)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 ZQOMGEIOUOHKSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQAGGICDWXWDHB-UHFFFAOYSA-N [4-[7-(dimethylamino)heptyl]-2-methylphenyl]-phenylmethanone Chemical compound CC1=CC(CCCCCCCN(C)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 QQAGGICDWXWDHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVMVZHUGXKADGK-UHFFFAOYSA-N [4-[7-(dimethylamino)heptyl]phenyl]-(4-fluorophenyl)methanone Chemical compound C1=CC(CCCCCCCN(C)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(F)C=C1 CVMVZHUGXKADGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVASKOJWCSKLRR-UHFFFAOYSA-N [4-[8-(dimethylamino)octyl]phenyl]-phenylmethanone Chemical compound C1=CC(CCCCCCCCN(C)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 GVASKOJWCSKLRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADSXDBCZNVXTRD-UHFFFAOYSA-N [Mg]C1=CC=CC=C1 Chemical compound [Mg]C1=CC=CC=C1 ADSXDBCZNVXTRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 231100000369 acute toxicity data Toxicity 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 230000003698 anagen phase Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 1
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Chemical class 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Chemical class 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- HCJWWBBBSCXJMS-UHFFFAOYSA-J copper;dilithium;tetrachloride Chemical compound [Li+].[Li+].[Cl-].[Cl-].[Cl-].[Cl-].[Cu+2] HCJWWBBBSCXJMS-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000017858 demethylation Effects 0.000 description 1
- 238000010520 demethylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N fluconazole Chemical compound C1=NC=NN1CC(C=1C(=CC(F)=CC=1)F)(O)CN1C=NC=N1 RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004884 fluconazole Drugs 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- 230000000855 fungicidal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000417 fungicide Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004903 invert sugar Drugs 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003394 isomerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960004130 itraconazole Drugs 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical group 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- DHZDXXLCWXHNOB-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethylbenzene;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]CC1=CC=CC=C1 DHZDXXLCWXHNOB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QGEFGPVWRJCFQP-UHFFFAOYSA-M magnesium;methanidylbenzene;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]C1=CC=CC=C1 QGEFGPVWRJCFQP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- SOXOWINHCASJGH-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[7-(dimethylamino)heptyl]benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(CCCCCCCN(C)C)C=C1 SOXOWINHCASJGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEIOASZZURHTHB-UHFFFAOYSA-N methyl 4-formylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(C=O)C=C1 FEIOASZZURHTHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960002509 miconazole Drugs 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- PYLWMHQQBFSUBP-UHFFFAOYSA-N monofluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC=C1 PYLWMHQQBFSUBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJZCKPGCWXGUFK-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-6-[4-(2-phenyl-1,3-dioxolan-2-yl)phenyl]hexan-1-amine Chemical compound C1=CC(CCCCCCN(C)C)=CC=C1C1(C=2C=CC=CC=2)OCCO1 UJZCKPGCWXGUFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Chemical class 0.000 description 1
- 235000008476 powdered milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 210000001938 protoplast Anatomy 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000000941 radioactive substance Substances 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- DOMXUEMWDBAQBQ-WEVVVXLNSA-N terbinafine Chemical compound C1=CC=C2C(CN(C\C=C\C#CC(C)(C)C)C)=CC=CC2=C1 DOMXUEMWDBAQBQ-WEVVVXLNSA-N 0.000 description 1
- 229960002722 terbinafine Drugs 0.000 description 1
- BWMISRWJRUSYEX-SZKNIZGXSA-N terbinafine hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2C(CN(C\C=C\C#CC(C)(C)C)C)=CC=CC2=C1 BWMISRWJRUSYEX-SZKNIZGXSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003258 trimethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Landscapes
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Использование: в медицине как обладающее микостатической активностью. Сущность изобретения: производные аминоалкилбензола формулы I: (см.рис.), где R1 и R2 - водород, низший алкил или вместе - неразветвленный алкилен C2-4 O - алкилен C4-11 минимум с двумя атомами углерода между двумя свободными валентностями; у - простая связь; R - водород, Cl, CF3 NO2 низший алкил или фармацевтически приемлемая соль с кислотой. 3 табл.
Description
Изобретение относится к соединениям общей формулы
N-Q-CH
CO
(I) где R1 и R2 каждый означают водород, низший алкил или вместе образуют неразветвленный алкилен С2-4;
Q алкилен С4-11 минимум с двумя атомами С между двумя свободными валентностями;
R означает, что кольцо не замещено или замещено галогеном, трифторметилом, нитрогруппой или низшим алкилом, а также к приемлемым для фармацевтических целей солям этих соединений с кислотами. Эти соединения обладают ценными фармакологическими свойствами, в частности имеют выраженные противогрибковое и синергическое действия в комбинации с известными противогрибковыми веществами, подавляющими биосинтез таких стеролов, как кетоцоназол и тербинафин. Поэтому соединения формулы (I) можно использовать в качестве лекарств, в частности для борьбы с топическими или системными заражениями, вызываемыми патогенными грибками, или для предупреждения подобного рода заражений.
Q алкилен С4-11 минимум с двумя атомами С между двумя свободными валентностями;
R означает, что кольцо не замещено или замещено галогеном, трифторметилом, нитрогруппой или низшим алкилом, а также к приемлемым для фармацевтических целей солям этих соединений с кислотами. Эти соединения обладают ценными фармакологическими свойствами, в частности имеют выраженные противогрибковое и синергическое действия в комбинации с известными противогрибковыми веществами, подавляющими биосинтез таких стеролов, как кетоцоназол и тербинафин. Поэтому соединения формулы (I) можно использовать в качестве лекарств, в частности для борьбы с топическими или системными заражениями, вызываемыми патогенными грибками, или для предупреждения подобного рода заражений.
Выражение "низший" обозначает остатки и соединения с числом атомов С не более семи, предпочтительно не более четырех.
Выражение "алкил" обозначает неразветвленные или разветвленные насыщенные углеводородные остатки, например метил, этил, пропил, изопропил, трет.-бутил.
Выражение "алкокси" обозначает присоединенные через атом кислорода алкилы, такие как метокси и этокси.
Выражение "алкилен" обозначает неразветвленные или разветвленные насыщенные углеводородные остатки с двумя свободными валентностями, такими как диметилен, триметилен, тетраметилен, пентаметилен, гексаметилен.
Выражение "галоген" обозначает четыре вида галогенов фтор, хлор, бром, йод.
В рамках этого аспекта изобретения предпочитаются следующие соединения формулы (I):
3-(4-хлорфенил)-4'-[3-(диметиламино) пропил]пропиофенон;
3-(2-метилфенил)-4'-[3-(диметиламино)пропил]пропиофенон;
(Е)-3-фенил-4'-[3-(1-пирролидинил)про- пил]акрилофенон.
3-(4-хлорфенил)-4'-[3-(диметиламино) пропил]пропиофенон;
3-(2-метилфенил)-4'-[3-(диметиламино)пропил]пропиофенон;
(Е)-3-фенил-4'-[3-(1-пирролидинил)про- пил]акрилофенон.
Новые соединения формулы (I) и их приемлемые для фармацевтических целей соли с кислотами согласно изобретению получают тем, что
а) соединение общей формулы
X Q CH
(II) где Х отщепляемая группа;
R3, Q, R имеют вышеуказанное значение, подвергают реакции взаимодействия с амином общей формулы
HNR1R2, где R1 и R2 имеют вышеуказанное значение,
б) соединение общей формулы
N-Q-CH
(III) где R1, R2, R3, Q и R имеют вышеуказанное значение, окисляют, или
в) соединение общей формулы
N-Q-CH
(IV) где R1 низший алкил;
R1, R2, R3, Q имеют вышеуказанное значение, подвергают реакции взаимодействия с соединением общей формулы
(V) где М -MgCl, -MgBr, -MgJ или -Li;
R имеет вышеуказанное значение, или
г) соединение общей формулы
N-Q-CH
(VI) где R'' и R''' каждый означают низший алкил или вместе образуют диметилен или триметилен;
R1, R2, R3, Q и R имеют вышеуказанное значение, обрабатывают водной кислотой, или
д) соединение общей формулы
N-Q-CH
(VIIа)
или
(VIIб) в виде реакционноспособного производного в присутствии кислоты Льюиса подвергают реакции взаимодействия с соединением общей формулы
(VIIIа)
или
N-Q-CH
(VIIIб) где R1, R2, R3, Q и R имеют вышеуказанное значение, или
е) соединение общей формулы
N-Q-CH
(IX) где R1, R2, R3, Q имеют вышеуказанное значение, в присутствии основания подвергают реакции взаимодействия с соединением общей формулы
(X) где R имеет вышеуказанное значение, или
ж) соединение общей формулы
N-Q-CH
или
N-Q′‗‗ CH 
(XI) где Q' группа Q, уменьшенная на атом водорода;
R1, R2, R3, Q и R имеют вышеуказанное значение, гидрируют и
з) полученное соединение формулы (I) при необходимости переводят в приемлемую для фармацевтических целей соль с кислотой.
а) соединение общей формулы
X Q CH
R3, Q, R имеют вышеуказанное значение, подвергают реакции взаимодействия с амином общей формулы
HNR1R2, где R1 и R2 имеют вышеуказанное значение,
б) соединение общей формулы
в) соединение общей формулы
R1, R2, R3, Q имеют вышеуказанное значение, подвергают реакции взаимодействия с соединением общей формулы
R имеет вышеуказанное значение, или
г) соединение общей формулы
R1, R2, R3, Q и R имеют вышеуказанное значение, обрабатывают водной кислотой, или
д) соединение общей формулы
или
или
е) соединение общей формулы
ж) соединение общей формулы
R1, R2, R3, Q и R имеют вышеуказанное значение, гидрируют и
з) полученное соединение формулы (I) при необходимости переводят в приемлемую для фармацевтических целей соль с кислотой.
Реакцию взаимодействия соединения формулы (II) с амином HNR1R2согласно варианту а) способа осуществляют известными специалисту методами. Ее, в частности, проводят в полярном растворителе и в присутствии основания в качестве акцептора кислоты в температурном интервале около 0-150оС. При этом пригодными растворителями являются, например, такие низшие спирты, как метанол и этанол, и такие низшие диалкилкетоны, как ацетон. Пригодными основаниями являются, например, амин формулы NHR1R2 в избытке, третичные амины, например, триэтиламин, и такие неорганические основания, как карбонаты, гидроокиси и алкоголяты щелочных металлов.
Реакцию окисления соединения (III) согласно варианту б) также осуществляют известными специалисту методами, в частности в присутствии инертного растворителя и в присутствии окислителя в приблизительном температурном интервале от 80оС до комнатной температуры. Пригодными растворителями являются, например, хлорированные низшие углеводороды, например, метиленхлорид и хлороформ. Пригодными окислителями являются, например, двуокись марганца или смеси ДМСО с оксалилхлоридом, дициклогексилкарбодиимидом или ацетангидридом и третичным амином, например триэтиламином.
Реакцию взаимодействия соединения (IV) с соединением (V) по варианту в) также осуществляют известными специалисту способами, в частности в инертном растворителе и в приблизительном температурном интервале от 80оС до комнатной температуры. Подходящими растворителями являются, например, такие нециклические и циклические простые эфиры, как диэтиловый эфир, метил-трет.-бутиловый эфир и тетрагидрофуран, и смеси этих соединений.
Для обработки соединения формулы VI водной кислотой согласно варианту г) применяют предпочтительно разбавленную водную минеральную кислоту, например разбавленную соляную, и проводят реакцию в температурном интервале примерно от 0оС до комнатной температуры.
Реакцию взаимодействия реакционноспособного производного соединения формулы (VIIa) с соединением формулы (VIIIa) или реакционноспособного соединения формулы (VIIб) с соединением формулы (VIIIб) согласно варианту д) способа осуществляют известными специалисту методами. Реакцию проводят предпочтительно в инертном растворителе и в присутствии кислоты Льюиса в температурном интервале примерно от 0оС до примерно 100оС. Подходящими растворителями являются, например, такие галогенированные низшие углеводороды, как метиленхлорид, хлороформ и этиленхлорид, нитробензол, сероуглерод и избыток соединения формулы (VIIIa). В качестве кислоты Льюиса применяют предпочтительно хлористый алюминий. Подходящими реакционноспособными производными соединений формулы (VIIa) или (VIIб) являются, например, хлориды карбоновых кислот.
Реакцию взаимодействия соединения формулы (IX) с соединением формулы (X) в присутствии основания согласно варианту е) способа осуществляют известными специалисту способами. Реакцию осуществляют преимущественно в полярном растворителе и в температурном интервале около 0-60оС. Подходящими растворителями являются, например, низшие спирты, такие как метанол и этанол, и смеси этих соединений с водой. В качестве оснований применяют предпочтительно карбонаты и гидроокиси щелочных металлов, такие как карбонат калия и гидроокись натрия.
Реакцию гидрирования соединения формулы (I) или (XI) согласно варианту ж) способа осуществляют известными специалисту методами, в частности в полярном растворителе с элементарным водородом в присутствии пригодного катализатора гидрирования и в приблизительном температурном интервале от 0оС до комнатной температуры. Пригодными растворителями являются также низшие спирты, как метанол и этанол. Пригодными катализаторами являются, например, палладий или платина на угле, окись платины или никель Ранея.
Получение приемлемых для фармацевтических целей солей соединений формулы (I) с кислотами согласно варианту з) способа осуществляют известными специалисту способами. Имеются в виду соли с приемлемыми для фармацевтических целей неорганическими или органическими кислотами. Предпочтительными солями с кислотами являются гидрохлориды, гидробромиды, сульфаты, нитраты, цитраты, ацетаты, сукцинаты, фумараты, метансульфонаты, п-толуолсульфонаты.
Соединения формулы (I) и их приемлемые для фармацевтических целей соли с кислотами обладают ценными противогрибковыми качествами. Они оказываются эффективными в борьбе со множеством патогенных грибков, вызывающих топические и системные заражения, например с такими видами грибков, как Candida albicans и Histoplasma capsulatum. Незаменимым энзимом в жизнедеятельности грибков, участвующим в биосинтезе стерола эукариотической клетки, является 2,3-эпоксисквален-ланостерол-циклаза. Так, штаммы S. cerevisiae, лишенные этого энзима, не жизнеспособны (см. F. Karst and F. Lacroute, Molec. Gen. Genet. 154, 269 (1977). Тормозящее действие соединений формулы (I) на вышеназванный энзим, содержащийся в грибке C. albicans, выбрали как критерий противогрибкового действия. Торможение можно измерить, например, нижеописанным методом.
Установление торможения активности 2,3-эпоксисквален-ланостерол-циклазы грибка Candida albicans определением значения IC50. Сначала собирают клетки культуры Candida albicans в конце логарифмической фазы роста и промывают их 100 мМ фосфатным буфером (рН 6,9) буфером для переваривания, и 50 мМ фосфатным буфером (рН 7,4), содержащим 1 М маннита и 5 мМ DTT.
1,0 г клеток взвешивают в 5 мл буфера для переваривания и во взвесь добавляют 1 мг зимолазы 100Т (ф-мы Seikagaku Kogyo, Япония) и 12,5 мкл β-меркаптоэтанола, после чего ее выдерживают в течение 30 мин при 30оС. Образовавшиеся за это время протопласты отделяют путем центрифугирования (10 мин при 2500 g) с последующим их разрывом путем добавления 2 мл 100 мМ фосфатного буфера (рН 6,9). В результате повторного центрифугирования (10 мин при 10000 g) получают надосадочную жидкость, представляющую собой не содержащий клеток экстракт (CFE). Последний разбавляют до содержания 10 мг белка/мл, после чего значение рН доводят до 6,9.
Активность 2,3-эпоксисквален-ланостерол-циклазы в CFE измеряют обработкой эпоксида сквалена -С14 в присутствии n-децилпентаоксиэтилена в качестве детергента. Титрацией подходящих количеств испытуемого вещества определяют значения IC50, т.е. концентрацию испытуемого вещества, уменьшающую активность энзима на половину.
Этот опыт проводят следующим образом. Обработкой ультразвуком сначала приготовляют 250 мкМ раствор эпоксида сквалена-С14 в 100 мМ фосфатном буфере (рН 6,9), содержащем 1% n-децилпентаоксиэтилена. К 100 мкл этого раствора добавляют 20 мкл раствора испытуемого вещества (или 20 мкл чистого диметилсульфоксида в качестве контроля). После добавления 880 мкл CFE хорошо смешанный раствор со встряхиванием выдерживают в течение 1 ч при 30оС. Затем добавлением 500 мкл 15%-ной гидроокиси калия в 90%-ном этаноле прекращают реакцию.
Полученную смесь два раза экстрагируют 1 мл n-гексана, после чего упаривают гексан и образовавшийся липидный остаток смешивают с 200 мкл диэтилового эфира. После тонкослойной хроматографии продукта на силикагеле с метиленхлоридом в качестве растворителя пластинки ТСХ исследуют с помощью сканирующего устройства для установления наличия радиоактивных веществ.
В вышеописанных условиях в качестве радиоактивного продукта обнаруживают только ланостерол. Количество последнего сравнивают с количеством радиоактивного ланостерола в контрольном веществе.
Значения IC50 определяют графическим способом, и их указывают в мкг испытуемого вещества на мл. В табл.1 приведены значения IC50 для показательных представителей соединений формулы (I), а также данные об острой токсичности при подкожном введении испытуемых соединений мышам (ЛД50 в мг/кг).
Вышеуказанное синергическое действие соединений формулы (I) и их фармацевтически приемлемых солей с кислотами в комбинации с ингибиторами биосинтеза стерола, например, кетоконазола, можно, например, показать методом серийного разведения на агаре. В этих целях используют казеиновый агар типа "Casitonagar" и инокуляты (10 клеток/мл) двухсуточных культур Candida albicans. Тест-вещества (соединения формулы (I), ТВ) наносят в концентрациях 80-1,25 мкг/мл, а ингибиторы биосинтеза стерола (ИБС) в концентрации 20-0,001 мкг/мл) с кратностью разведения 1:2. Культуры в течение 2 сут инкубируют при 37оС. Определяют минимальную ингибирующую концентрацию (МИК) отдельных действующих начал в чистом виде и в комбинации с другими веществами. Исходя из значений МИК, вычисляют фракционированную ингибирующую концентрацию (ФИК) по следующей формуле:
ФИК
+ 
Соединения формулы (I) имеют синергическое действие при том условии, что значение ФИК < 0,5. Приведенные в табл.2 и 3 данные для соединения (I) по табл. 1, представляющего собой показательный представитель определенного формулой (I) класса соединений, в комбинации с кетоконазолом, представляющим собой показательный ингибитор биосинтеза стерола, являются доказательством синергического действия соединений.
ФИК
Соединения формулы (I) имеют синергическое действие при том условии, что значение ФИК < 0,5. Приведенные в табл.2 и 3 данные для соединения (I) по табл. 1, представляющего собой показательный представитель определенного формулой (I) класса соединений, в комбинации с кетоконазолом, представляющим собой показательный ингибитор биосинтеза стерола, являются доказательством синергического действия соединений.
Соединения формулы (I) и их приемлемые для фармацевтических целей соли с кислотами могут применяться как лекарства, например в виде фармацевтических препаратов для энтерального или парентерального введения или топического применения. Они могут быть введены орально, например в виде таблеток, таблеток с покрытием, драже, твердых и мягких желатиновых капсул, растворов, эмульсий или суспензий, ректально, например в виде суппозиториев, парентерально, например в виде растворов для инъекций или инфузий, или же топически, например в виде мазей, кремов или масел.
Получение фармацевтических препаратов осуществляют известным специалисту образцом, т.е. тем, что описанные соединения формулы (I) и их приемлемые для фармацевтических целей соли, если нужно, в сочетании с другими терапевтически ценными веществами, например с указанными ингибиторами биосинтеза стерола, вместе с подходящими, нетоксичными, инертными, терапевтически совместимыми твердыми или жидкими носителями и, если нужно, с обычными фармацевтическими вспомогательными веществами перерабатывают в галеновый препарат.
Пригодными для сочетания с соединениями формулы (I) ингибиторами биосинтеза стерола могут служить, например, системно действующие противогрибковые азолы типа мицоназола, такие как кетоконазол, итраконазол и флуконазол, а также системно действующие противогрибковые аллиламины типа нафтифина, такие как нафтифин и тербинафин.
Носителями могут служить как неорганические, так и органические носители. В качестве подобных носителей для таблеток с покрытием и без такового, а также для драже и твердых желатиновых капсул можно использовать, например, лактозу, кукурузный крахмал или его производные, тальк, стеариновую кислоту или ее соли. Пригодными носителями для мягких желатиновых капсул являются, например, растительные масла, воски, жиры, полутвердые и жидкие полиолы и т. д. (В зависимости от природы действующего начала применение носителей для получения мягких желатиновых капсул может оказаться и ненужным). Для получения растворов и сиропов пригодны такие носители, как вода, полиолы, сахароза, инвертный сахар, глюкоза и т.п. Пригодными носителями для впрыскиваемых растворов являются, например, вода, спирты, полиолы, глицерин, растительные масла и т.п. Подходящими носителями для суппозиториев являются, например, естественные или отвержденные масла, воски, жиры и полужидкие или жидкие полиолы. Подходящими носителями для топических препаратов являются глицериды, полусинтетические и синтетические глицериды, гидрированные масла, жидкие воски, жидкие парафины, жидкие спирты жирного ряда, стеролы, полиэтиленгликоли, производные целлюлозы.
В качестве вспомогательных фармацевтических веществ могут применяться обычные стабилизаторы, консерванты, смачиватели, эмульгаторы, средства для повышения консистентности, подслащивающие и ароматизирующие вещества, соли для изменения осмотического давления, буферы, агенты растворения, красители, покрывающие вещества и противоокислители.
В зависимости от вида патогенных грибков, возраста и состояния здоровья больного, а также от способа введения лекарств их дозировка может варьироваться в широких пределах. Ее следует приспособить к индивидуальным потребностям больного. В целях предупреждения тонических и системных заражений, вызываемых патогенными грибками, а также для борьбы с подобными заражениями при монотерапии больного пригодна суточная доза около 0,01-4 г, в частности около 0,05-2 г. В зависимости от дозировки целесообразно ввести суточную дозу в виде нескольких единичных доз. Пригодная суточная доза для комбинированной терапии составляет около 0,01-2 г, в частности около 0,02-1 г соединения формулы (I) и около 0,02-0,2 г ингибитора биосинтеза стерола.
Фармацевтические монопрепараты обычно содержат около 10-1000 мг, предпочтительно 50-500 мг соединения формулы (I), а комбинированные препараты около 10-500 мг, предпочтительно 20-250 мг соединения формулы (I) и около 50-100 мг ингибитора биосинтеза стерола.
Превосходство новых соединений по сравнению с наиболее близким прототипом вытекает из вышеприведенного отчета об опытах. Однако о прогрессивности новых соединений по сравнению с известным фунгицидом нельзя судить только на основании сравнения числовых значений концентраций, оказывающих тормозящее действие. Новые соединения являются ценными прежде всего потому, что они обладают другим механизмом действия, чем известные антимикотические средства. Известные антимикотические средства представляют собой либо ингибиторы деметилирования 4,4',14-триметилстеринов (к ним относятся азолы и подобные соединения), либо ингибиторы Δ8- Δ7 стерол-изомеразы (например, фенпропидин и фенпропиморф) или ингибиторы сквален-эпоксидазы (к ним относятся алкиламины и подобные соединения). В противоположность этому, новые соединения представляют собой ингибиторы 2,3-эпоксисквален-ланостерол-циклазы. Для решения проблем резистентности необходимо иметь в распоряжении соединения, оказывающие действие в других местах обмена веществ грибков, чем используемые до сих пор соединения. Таким образом, новые соединения обогащают ассортимент имеющихся антимикотических средств.
П р и м е р 1. а) 9,3 г 1,6-дибромгексана и 5 г трифенилфосфина перемешивают в атмосфере аргона при 100оС в течение 1 ч. Затем полученную реакционную массу охлаждают и хроматографируют на 90 г силикагеля смесью метиленхлорида и метанола (95: 5). К полученному 6-бромгексил-фосфонийбромиду (6,37 г, 65%) добавляют 35 мл 33%-ного раствора диметиламина в этаноле и перемешивают в течение 1 сут при комнатной температуре в атмосфере аргона. Раствор выпаривают и полученный остаток полностью высушивают в высоком вакууме. Полученный таким образом гидробромид 6-(диметиламино)гексил-трифенилфосфоний- бромида взвешивают в 50 мл ТГФ, после чего при 0оС по порциям добавляют 2,09 г трет.бутилата калия. Полученную смесь перемешивают в течение 15 мин при 0оС. Потом при 0оС добавляют раствор 1,86 г 4-бензоил-бензальдегида [Tetrahed. Let. 24, 4287 (1983)] в 10 мл ТГФ, после чего полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Затем выпаривают реакционную массу. Остаток смешивают со 100 мл 1 н. соляной кислоты и экстрагируют три раза 100 мл диэтилового эфира. Водную фазу с охлаждением льдом с помощью 2 н. раствора едкого натра доводят до щелочной реакции и три раза экстрагируют метиленхлоридом. Органические фазы высушивают сульфатом магния и выпаривают. Полученный сырой продукт хроматографируют на 100 г нейтрального оксида алюминия (степень активности III) смесью метиленхлорида и этилацетата (95:5). В результате выпаривания получают 1,98 г (31%) 4-[(Z)-7-(диметиламино)-1-гептенил]бензофенона в виде бесцветного масла.
Данные 1Н-ЯМР-анализа (CDCl3): 1,3-1,8 (м, 6Н); 2,22 (с, 6Н); 2,29 (т, J 8 Гц, 2Н); 2,35 (м, 2Н), 5,80 (дхт, J 12 Гц, J 7 Гц, 1 H); 6,48 (дхт, J 12 Гц, J 2 Гц, 1 H); 7,39 (д, J 8 Гц, 2 H); 7,4-7,8 (м, 7H) ppm.
б) 1,12 г 4-[(Z)-7-(диметиламино)-1-гептенил]бензофенона растворяют в 30 мл метанола. К раствору добавляют 20 мг 5%-ного палладия на угле и перемешивают взвесь в атмосфере водорода под нормальным давлением при комнатной температуре в течение 2,5 ч. Реакционную массу фильтруют через силикагель, а фильтрат упаривают. Получают 1,10 г (98%) 4-[7-(диметиламино)гептил]бензофенона в виде бесцветного масла.
Данные 1Н-ЯМР-анализа (CDCl3): 1,3-1,6 (м, 8Н); 1,67 (кв. J 7,5 Гц, 2 H); 2,23 (с, 6Н); 2,29 (т, J 8 Гц, 2); 2,69 (т, J 7,5 Гц, 2 H); 7,3-7,9 (м, 9H) ppm.
П р и м е р 2. а) К взвеси 5,06 г гидробромида 6-(диметиламино)гексилтрифенилфосфонийбромида (см. пример 1а) в 50 мл ТГФ при 0оС в атмосфере аргона добавляют 2,47 г трет.-бутилата калия. К этой взвеси в течение 15 мин по каплям добавляют раствор 1,64 г метилового эфира р-формилбензойной кислоты в 20 мл ТГФ. Реакционную массу перемешивают в течение 18 ч при комнатной температуре, а потом выпаривают. Остаток растворяют в 100 мл 1 н. соляной кислоты. Водную фазу промывают три раза 100 мл диэтилового эфира, затем с помощью твердого карбоната калия ее доводят до щелочной реакции и экстрагируют три раза 100 мл диэтилового эфира. Эфирные фазы высушивают сульфатом магния и выпаривают. Остаток хроматографируют на 100 г силикагеля смесью метиленхлорида, метанола и гидроокиси аммония (100:10:1). Получают 880 мг (32%) метилового эфира 4-[(Z)-7-(диметиламино)-1-гептенил] бензой- ной кислоты в виде бесцветного масла.
б) 0,88 г метилового эфира (4-[(Z)-7-(диметиламино)-1-гептенил]-бензойной кислоты растворяют в 20 мл этанола, к раствору добавляют 20 мг 5%-ного палладия на угле и перемешивают полученную взвесь в атмосфере водорода под нормальным давлением при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную массу фильтруют через диатомовую землю, а фильтрат выпаривают. Получают 0,85 г (95%) метилового эфира 4-[7-(диметиламино)гептил]бензойной кислоты в виде бесцветного масла.
в) К раствору 0,85 г метилового эфира 4-[7-(диметиламино)гептил]бензойной кислоты в 20 мл ТГФ при -78оС в атмосфере аргона по каплям добавляют раствор бензилмагнийбромида (приготовленного из 74 мг магния и 524 мг бензилбромида) в 20 мл диэтилового эфира в течение 30 мин. Реакционную массу перемешивают при -78оС в течение 2 ч, затем ее выливают на 50 мл насыщенного раствора хлористого алюминия и экстрагируют три раза 50 мл этилацетата. Собранные органические фазы промывают 100 мл насыщенного раствора хлористого натрия, высушивают сульфатом магния и выпаривают. После хроматографии остатка на 100 г силикагеля смесью метиленхлорида, метанола и гидроокиси алюминия (100: 10: 1) получают 340 мг (35%) 4'-[7-(диметиламино)гептил]-2-фенилацето- фенона в виде желтоватого масла.
Данные 1Н-ЯМР-анализа (CDCl3): 1,3-1,7 (м, 10 H); 2,40 (с, 6Н); 2,52 (т, J 8 Гц, 2Н); 2,64 (т, J 7 Гц, 2Н); 4,26 (с, 2Н); 7,3-7,4 (м, 7Н); 7,93 (д, J 8 Гц, 2 Н) ppm.
П р и м е р 3. Аналогично примеру 2в) из метилового эфира 4-[7-(диметиламино)гептил] бензойной кислоты и а) фенэтилмагнийбромида получают 4'- [7-(диме- тиламино)-гептил]-3-фенилпропиофенон в виде бесцветного масла (выход 35%).
Данные 1Н-ЯМР-анализа (CDCl3): 1,3-1,7 (м, 10Н); 2,20 (с, 6Н); 2,1-2,3 (м, 2Н); 2,64 (т, J 8 Гц, 2Н); 3,0-3,4 (м, 4Н); 7,2-7,4 (м, 7Н); 7,88 (д, J 8 Гц, 2Н) ppm.
б) р-(трифторметил)-фенилмагнийбромида 4-[7-(диметиламино)гептил]-4'-(трифторметил)бензофенон в виде бесцветного масла (выход 40%).
Данные 1Н-ЯМР-анализа (CDCl3): 1,3-1,7 (м, 10Н); 2,24 (с, 6Н); 2,28 (т, J 8 Гц, 2Н); 2,69 (т, J 8 Гц, 2Н); 7,29 (д, J 9 Гц, 2Н); 7,7-7,9 (м, 6Н) ppm.
Данные МС-анализа: 391 (1,5% М+); 372 (1%); 235 (2,5%); 173 (3,8%); 145 (4,5%); 58 (100%).
П р и м е р 4. а) К 1,2 г метилового эфира 4-[7-(диметиламино)гептил]-бензойной кислоты добавляют 25 мл метанола и 10 мл 20%-ного раствора едкого натра в воде, после чего полученную смесь в течение 2 ч нагревают при температуре дефлегмации. После охлаждения до 0оС значение рН раствора добавлением уксусной кислоты доводят до 5. Выпавшее в результате вещество отсасывают на нутч-фильтре и высушивают в высоком вакууме под давлением около 6,7 Па в течение ночи. В результате получают 0,97 г (85%) 4-[7-(диметиламино)гептил] бензойной кислоты.
б) Полученное вещество взвешивают в 20 мл метиленхлорида, к полученной взвеси добавляют 1,2 мл оксалилхлорида, а полученную реакционную массу перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч и выпаривают. Сырой хлорангидрид кислоты высушивают в высоком вакууме, растворяют в 3 мл фторбензола, а раствор охлаждают до 0оС. К этому раствору добавляют 760 мг хлористого алюминия. Полученную массу перемешивают в течение 30 мин при 0оС и затем в течение 2 ч при комнатной температуре. Реакционную массу разбавляют 50 мл метиленхлорида и промывают два раза 50 мл 2 н. раствора едкого натра. Метиленхлоридную фазу высушивают сульфатом магния и выпаривают. Сырой продукт очищают хроматографией на 100 г силикагеля смесью метиленхлорида, метанола и гидроокиси алюминия (90:10:1). Получают 0,5 г (40%) 4-[7-(диметиламино)гептил]-4'-фторбензофенона в виде бесцветного масла.
Данные 1Н-ЯМР-анализа (CDCl3): 1,3-1,7 (м, 10Н); 2,23 (с, 6Н); 2,26 (т, J 7,5 Гц, 2Н); 2,68 (т, J 7,5 Гц, 2Н); 7,1-7,2 (м, 2Н); 7,28 (д, J 8 Гц, 2Н); 7,70 (д, J 8 Гц, 2Н); 7,7-7,9 (м, 2Н) ppm.
П р и м е р 5. Аналогично примеру 4в) из 4-[7-(диметиламино)гептил]-бензойной кислоты и 1,3 дифторбензола получают 2,4-дифтор-4'-[7-(диметиламино)гептил]бензо-фенон в виде бесцветного масла (выход 32%).
Данные 1Н-ЯМР-анализа (CDCl3): 1,3-1,7 (м, 10Н); 2,25 (с, 6Н); 2,28 (т, J 7 Гц, 2Н); 2,67 (т, J 8 Гц, 2Н); 6,8-7,8 (м, 7Н) ppm.
П р и м е р 6. К взвеси 486 мг магниевых стружек в 10 мл в атмосфере аргона в течение 30 мин по каплям добавляют раствор 6,1 г 2-(р-бромфенил)-2-фенил-1,3-диоксолана (по выкладке ФРГ N 2509474) в 50 мл ТГФ. Полученный коричневый раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, затем его охлаждают до 0оС и в течение 1 ч при 0оС по каплям к раствору добавляют 5,12 г дибромгексана и 0,1 ммоль дилитийтетрахлоркупрата (Synthesis, 1971, 303) в 10 мл ТГФ. Массу перемешивают в течение 18 ч при комнатной температуре, затем ее выпаривают. К остатку добавляют 100 мл насыщенного раствора хлористого аммония, после чего его экстрагируют три раза 100 мл диэтилового эфира. Органические фазы высушивают сульфатом магния и выпаривают. К остатку, содержащему 2-[4-(6-бромгексил)фенил]-2-фенил-1,3-диоксо-лан, добавляют 25 мл 33%-ного раствора диметиламина в этаноле. Полученную массу перемешивают в течение 24 ч при комнатной температуре. Раствор концентрируют, полученный остаток, содержащий 2-[4-[6-(диметиламино)гексил] фенил] -2-фенил-1,3-диоксолан, растворяют в 100 мл 1 н. соляной кислоты и промывают три раза 100 мл диэтилового эфира. Водную фазу, охлаждая ее льдом, с помощью 2 н. раствора едкого натра доводят до щелочной реакции и экстрагируют три раза 100 мл диэтилового эфира.
Органические фазы высушивают сульфатом магния и выпаривают. Сырой продукт очищают перегонкой в печи, снабженной трубкой с шаровым расширением, при 180-190оС и под давлением около 6,7 Па. Получают 2,55 г (41%) 4-[6-(диме- тиламино)гексил]бензофенона в виде желтоватого масла.
Это масло растворяют в 5 мл этанола и добавляют к горячему раствору 0,956 г фумаровой кислоты в 20 мл этанола. После добавления 50 мл диэтилового эфира и охлаждения до 0оС бесцветные кристаллы фильтруют на нутч-фильтре, промывают диэтиловым эфиром и высушивают. Получают 3 г (85%) 4-[6-(диметиламино)гексил] бензофенон-фумарата (1:1) с температурой плавления 87-89оС.
П р и м е р 7. а) 15 г 4-(3-бромпропил)ацетофенона и 10,8 мл пирролидина растворяют в 60 мл этанола и в течение 24 ч нагревают до 40оС. Реакционную массу затем выпаривают, а к остатку добавляют 250 мл этилацетата и 150 мл полунасыщенного раствора поваренной соли, после чего встряхивают массу. Водную фазу еще раз экстрагируют 250 мл этилацетата, а органические фазы еще раз промывают 150 мл полунасыщенного раствора поваренной соли. Собранные органические экстракты высушивают сульфатом магния и выпаривают. Получают 13,8 г (96% ) 4'-[3-(1-пирролидинил)пропил]ацетофенона в виде коричневатой жидкости; данные анализа масс-спектра m/e: М+ 431 (6,4), 84 (100), 42 (10,9).
б) 4 г 4'-[3-(1-пирролидинил)пропил] ацетофенона и 2 г бензальдегида растворяют в 80 мл метанола и, охлаждая раствор льдом, к нему в течение 15 мин добавляют раствор 9,55 г карбоната калия в 38 мл воды. Затем массе дают реагировать в течение 18 ч при комнатной температуре и в течение еще 18 ч при температуре около 40оС. Реакционную массу растворяют в 200 мл этилацетата и встряхивают 100 мл воды. Водную фазу еще раз экстрагируют 200 мл этилацетата, а органические фазы еще раз 100 мл полунасыщенного раствора поваренной соли. Собранные органические фазы высушивают сульфатом магния и выпаривают. Остаток хроматографируют на силикагеле ацетоном. Получают 4,5 г (81%) (Е)-3-фенил-4'-[3-(1-пирролидинил)-пропил] -акрилофенона в виде желтого масла; данные анализа масс-спектра m/e: M+ 319 (7,1), 131 (1,4), 84 (100), 42 (7,5). В целях получения гидрохлорида растворяют свободный амин в небольшом количестве этанола и затем к нему добавляют 10 М этанолического раствора соляной кислоты. После перекристаллизации из изопропанола получают чистый гидрохлорид; тпл. 211-213оС.
П р и м е р 8. 4,1 г 4-[3-(диметиламино)пропил]ацетофенона и 3,1 г 4-хлорбензальдегида растворяют в 80 мл метанола. К полученному раствору в течение 15 мин при комнатной температуре добавляют раствор 6,4 г гидроокиси натрия в 32 мл воды. Массу перемешивают в течение 48 ч. Для дальнейшей обработки массы ее выливают на 150 мл ледяной воды. Выпавшие кристаллы фильтруют на нутч-фильтре, промывают три раза 30 мл воды и высушивают при 40оС под пониженным давлением. Получают 6,36 г (97%) (Е)-3-(4-хлорфенил)-4'-[3-(диметиламино)пропил]акрилфенона; Tпл 83-86оС.
4-[3-(диметиламино)припил]ацетофе- нон можно получить аналогично примеру 7а).
П р и м е р 9. 3 г (Е)-3-(4-хлорфенил)-4'-[3-(диметиламино)пропил]-акрилофенона растворяют в 100 мл этанола. После добавления 300 мг 5%-ного палладия на угле гидрируют раствор. После поглощения теоретического количества воды отфильтровывают катализатор, а фильтрат выпаривают. Остаток растворяют в этаноле. Затем с помощью 10 М раствора соляной кислоты в этаноле его переводят в гидрохлорид, который осаждается после добавления гексана. Перекристаллизацией из смеси этилацетата и этанола (5:1) получают 1,44 г (43%) гидрохлорида 3-(4-хлорфенил)-4'-[3-(диметиламино)пропил] -пропиофенона; тпл 161-164оС.
П р и м е р 10. Аналогично примерам 7б и 8 можно получить нижеприведенные соединения: а) (Е)-3-(4-метилфенил)-4'-[3-(диметиламино]пропил]-акрилофенон; тпл76,5-77,5оС;
б) (Е)-3-(4-изопропилфенил)-4'-[3-(диметиламино)пропил]-акрилофенон; тпл 44-45оС;
в) (Е)-3-(4-метоксифенил)-4'-[3-(диметиламино)пропил]-акрилофенон в виде масла; 1Н-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 2,24 (с, 6Н); 3,86 (с, 3Н) ppm;
г) (Е)-3-[(4-трифторметил)фенил]-4'-[3-(диметиламино)-пропил]-акрилофенон; тпл= 71,5-73,5оС;
д) (Е)-3-(3-метилфенил)-4'-[3-(диметиламино)пропил] -акрилофенон в виде масла; 1Н-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 2,25 (с, 6Н); 2,40 (с, 3Н) ppm;
е) (Е)-3-(4-нитрофенил)-4'-[3-(диметиламино] пропил] -акрилофенон; тпл 97-99оС;
ж) (Е)-3-(3-хлорфенил)-4'-[3-(диметиламино] пропил] -акрилофенон в виде воска;
масс-спектр m/e: М+ 327 (1,1), 205 (0,8), 143 (0,9), 58 (100);
з) (Е)-3-фенил-4'-[3-(этилметиламино] пропил]-акрилофенон в виде масла; масс-спектр m/e: М+ 307 (4), 72 (100) (применяемый в качестве исходного вещества 4-[3-(этилметиламино)пропил] ацетофенон получают аналогично примеру 7а);
и) гидрохлорид (Е)-3-(4-трет.бутилфенил-4'-[3-(диметиламино]пропил]акрилофе- нона; тпл= 217-219оС (из этанола);
й) гидрохлорид (Е)-3-(3,5-дихлорфенил)-4'-[3-(диметиламино]пропил]акрилофенона; тпл > 230оС (с разл.);
к) гидрохлорид (Е)-3-(4-фторфенил)-4'-[3-(диметиламино]-пропил]акрилофенона; тпл= 219-220,5оС (из этанола);
л) гидрохлорид (Е)-3-(2-метилфенил)-4'-[3-(диметиламино]-пропил]акрилофенона; тпл 150,5-152оС (из смеси этанола и толуола).
б) (Е)-3-(4-изопропилфенил)-4'-[3-(диметиламино)пропил]-акрилофенон; тпл 44-45оС;
в) (Е)-3-(4-метоксифенил)-4'-[3-(диметиламино)пропил]-акрилофенон в виде масла; 1Н-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 2,24 (с, 6Н); 3,86 (с, 3Н) ppm;
г) (Е)-3-[(4-трифторметил)фенил]-4'-[3-(диметиламино)-пропил]-акрилофенон; тпл= 71,5-73,5оС;
д) (Е)-3-(3-метилфенил)-4'-[3-(диметиламино)пропил] -акрилофенон в виде масла; 1Н-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 2,25 (с, 6Н); 2,40 (с, 3Н) ppm;
е) (Е)-3-(4-нитрофенил)-4'-[3-(диметиламино] пропил] -акрилофенон; тпл 97-99оС;
ж) (Е)-3-(3-хлорфенил)-4'-[3-(диметиламино] пропил] -акрилофенон в виде воска;
масс-спектр m/e: М+ 327 (1,1), 205 (0,8), 143 (0,9), 58 (100);
з) (Е)-3-фенил-4'-[3-(этилметиламино] пропил]-акрилофенон в виде масла; масс-спектр m/e: М+ 307 (4), 72 (100) (применяемый в качестве исходного вещества 4-[3-(этилметиламино)пропил] ацетофенон получают аналогично примеру 7а);
и) гидрохлорид (Е)-3-(4-трет.бутилфенил-4'-[3-(диметиламино]пропил]акрилофе- нона; тпл= 217-219оС (из этанола);
й) гидрохлорид (Е)-3-(3,5-дихлорфенил)-4'-[3-(диметиламино]пропил]акрилофенона; тпл > 230оС (с разл.);
к) гидрохлорид (Е)-3-(4-фторфенил)-4'-[3-(диметиламино]-пропил]акрилофенона; тпл= 219-220,5оС (из этанола);
л) гидрохлорид (Е)-3-(2-метилфенил)-4'-[3-(диметиламино]-пропил]акрилофенона; тпл 150,5-152оС (из смеси этанола и толуола).
П р и м е р 11. Аналогично примеру 9 можно получить нижеприведенные соединения: а) 3-(4-метилфенил)-4'-[3-(диметиламино)пропил] пропиофенон в виде масла; 1Н-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 2,22 (с, 6Н); 2,32 (с, 3Н) ppm;
б) 3-(4-изопропилфенил)-4'-[3-(диметиламино)пропил] -пропиофенон в виде масла; масс-спектр m/e: М+ 337 (5), 133 (4), 58 (100);
в) 3-(4-метоксифенил)-4'-[3-(диметиламино(пропил]пропиофенон в виде сиропа; масс-спектр m/e: М+ 325 (4), 121 (9), 58 (100);
г) 3-(4-трифторметилфенил)-4'-[3-(диметиламино)пропил]-пропиофенон в виде масла; масс-спектр m/e: М+ 363 (2), 159 (3), 58 (100);
д) 3-(4-метилфенил)-4'-[3-(диметиламино)пропил]пропиофенон в виде масла; масс-спектр m/e: М+ 309 (10,4), 145 (3,8), 105 (7,0), 58 (100);
е) 3-(3-хлорфенил)-4'-[3-(диметиламино)пропил]пропиофенон в виде масла; масс-спектр m/e: М+ 329 (1,0), 125 (2,5), 58 (100);
ж) 3-фенил-4'-[3-(этилметиламино)пропил]пропиофенон в виде сиропа; масс-спектр m/e: М+ 309 (6), 294 (1), 91 (6), 72 (100);
з) 3-(4-трет.бутилфенил)-4'-[3-(диметиламино)пропил]-пропиофенон в виде масла; масс-спектр m/e: М+ 351 (34,7), 131 (32,8), 91 (34,5), 58 (100);
и) 3-(4-фторфенил)-4'-[3-(диметиламино)пропил]пропиофенон в виде сиропа; масс-спектр m/e: М+ 313 (3), 109 (11), 58 (100);
й) 3-(2-метилфенил)-4'-[3-(диметиламино)пропил]пропиофенон; тпл145-147оС (из ТГФ);
к) 3-фенил-4'-[3-(1-пирролидинил)пропил]пропиофенон в виде сиропа; масс-спектр m/e: М+ 321 (7), 91 (6), 84 (100).
б) 3-(4-изопропилфенил)-4'-[3-(диметиламино)пропил] -пропиофенон в виде масла; масс-спектр m/e: М+ 337 (5), 133 (4), 58 (100);
в) 3-(4-метоксифенил)-4'-[3-(диметиламино(пропил]пропиофенон в виде сиропа; масс-спектр m/e: М+ 325 (4), 121 (9), 58 (100);
г) 3-(4-трифторметилфенил)-4'-[3-(диметиламино)пропил]-пропиофенон в виде масла; масс-спектр m/e: М+ 363 (2), 159 (3), 58 (100);
д) 3-(4-метилфенил)-4'-[3-(диметиламино)пропил]пропиофенон в виде масла; масс-спектр m/e: М+ 309 (10,4), 145 (3,8), 105 (7,0), 58 (100);
е) 3-(3-хлорфенил)-4'-[3-(диметиламино)пропил]пропиофенон в виде масла; масс-спектр m/e: М+ 329 (1,0), 125 (2,5), 58 (100);
ж) 3-фенил-4'-[3-(этилметиламино)пропил]пропиофенон в виде сиропа; масс-спектр m/e: М+ 309 (6), 294 (1), 91 (6), 72 (100);
з) 3-(4-трет.бутилфенил)-4'-[3-(диметиламино)пропил]-пропиофенон в виде масла; масс-спектр m/e: М+ 351 (34,7), 131 (32,8), 91 (34,5), 58 (100);
и) 3-(4-фторфенил)-4'-[3-(диметиламино)пропил]пропиофенон в виде сиропа; масс-спектр m/e: М+ 313 (3), 109 (11), 58 (100);
й) 3-(2-метилфенил)-4'-[3-(диметиламино)пропил]пропиофенон; тпл145-147оС (из ТГФ);
к) 3-фенил-4'-[3-(1-пирролидинил)пропил]пропиофенон в виде сиропа; масс-спектр m/e: М+ 321 (7), 91 (6), 84 (100).
П р и м е р 12. Аналогично примеру 1 можно получить, например, следующие соединения: а) 4-[5-(диметиламино)пентил]бензофенон в виде бесцветного масла (выход 96%).
Масс-спектр m/e: М+ 295 (2% М+), 100 (3%), 58 (100%).
б) 4-[8-(диметиламино)октил] бензофенон в виде бесцветного масла (выход 88%).
Масс-спектр m/e: М+ 337 (2% М+), 149 (2,8%), 105 (3,3%), 58 (100%).
П р и м е р 13. а) К раствору 10 г 7-хлоргептанола [Rec. Trav. Chim. Pays-Bas, 99, 87 (1980)] и 18,7 мл триэтиламина в 100 мл метиленхлорида в атмосфере аргона при 0оС в течение 1 ч по каплям добавляют раствор 13,3 г р-толуолсульфонилхлорида в 100 мл метиленхлорида. Реакционную массу перемешивают в течение 6 ч при комнатной температуре, после чего ее промывают два раза 200 мл 2 н. соляной кислоты, два раза 200 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия и один раз 200 мл насыщенного раствора хлорида натрия. Затем высушивают органическую фазу сульфатом магния и концентрируют ее. Полученный сырой 7-хлор-гептил-р-толуолсульфонат (19,5 г, 96%) растворяют в 40 мл ТГФ с 0,6 ммоль тетрахлоркупрата дилития. Этот раствор охлаждают до 0оС в атмосфере аргона. Затем в течение 2 ч по каплям добавляют раствор бромида фенилмагния, полученного из 3,1 г магниевой стружки и 20 г бромбензола в 80 мл ТГФ. Полученную реакционную массу перемешивают в течение 18 ч при комнатной температуре и выпаривают.
К остатку добавляют 200 мл насыщенного раствора хлористого аммония и три раза экстрагируют диэтиловым эфиром (по 200 мл). Органические фазы высушивают сульфатом магния и выпаривают. Остаток перегоняют в высоком вакууме при 100-110оС и под давлением около 13,4 Па. В результате получают 13 г (86%) 7-хлоргептилбензола в виде бесцветной жидкости.
б) 1,07 г 7-хлоргептилбензола и 0,89 г 4-хлорбензоилхлорида растворяют в 10 мл нитробензола, после чего в атмосфере аргона с охлаждением льдом добавляют 0,82 г хлористого алюминия. Полученную смесь перемешивают в течение 18 ч при комнатной температуре, после чего смесь смешивают со 100 мл ледяного 2 н. раствора соляной кислоты и три раза экстрагируют диэтиловым эфиром (по 50 мл). Органические фазы промывают сначала 50 мл 10%-ного раствора бикарбоната натрия и потом 50 мл насыщенного раствора хлорида натрия, после чего их высушивают сульфатом магния и концентрируют. Потом удаляют нитробензол, перегоняя массу при 80-100оС под давлением 20 Па. В результате перегонки при 240-250оС и под давлением около 13,4 Па получают 1,32 г (74%) 4-хлор-4'-(7-хлоргептил)бензофенона в виде желтоватого масла.
Данные 1Н-ЯМР-анализа (CDCl3): 1,2-1,9 (м, 9Н), 1,71 (т, J 7,5 Гц, 2Н), 3,53 (т, J 7,2 Гц, 2Н), 7,2-7,9 (м, 8Н) ppm.
в) 1,32 г 4-хлор-4'-(7-хлоргептил)бензофенона и 0,85 г йодида натрия нагревают при температуре дефлегмации в 20 мл этилметилкетона. Через 24 ч выпаривают реакционную массу. Остаток взвешивают в 50 мл воды и экстрагируют три раза этилацетатом (по 50 мл). Собранные органические фазы промывают 50 мл насыщенного раствора хлорида натрия, высушивают сульфатом магния и выпаривают. Получают 1,5 г (90%) сырого 4-хлор-4'-(7-йодгептил)бензофенона в виде желтоватого масла, которое без дальнейшей очистки применяют на следующей стадии способа.
г) К этому сырому маслу добавляют 10 мл 33%-ного раствора диметиламина в этаноле. Массу перемешивают в течение 24 ч при комнатной температуре, потом ее выпаривают. Остаток растворяют в 50 мл 1 н. соляной кислоты и промывают три раза диэтиловым эфиром (по 50 мл). Охлаждая водную фазу льдом, ее доводят до щелочной реакции с помощью 2 н. раствора едкого натра. После этого ее экстрагируют три раза диэтиловым эфиром (по 50 мл). Органические фазы высушивают сульфатом магния и выпаривают. Сырой продукт хроматографируют на силикагеле (100 г) смесью метиленхлорида, метанола и хлористого аммония (90: 10: 1). Получают 0,6 г (51%) 4-хлор-4'-[7-(диметиламино)гептил]бензофенона в виде бесцветного масла. Масс-спектр m/e: 357 (0,6% М+), 128 (4%), 58 (100%).
П р и м е р 14. Аналогично примеру 13 можно получить нижеприведенные соединения: а) 4-бром-4'-[7-(диметиламино)гептил]бензофенон в виде бесцветного масла (выход 38%). После добавления эфирной соляной кислоты получают соответствующий гидрохлорид с тпл 122-123оС (выход 85%).
б) 2,4-дихлор-4'-[7-(диметиламино)гептил] бензофенон в виде бесцветного масла (выход 73%).
Масс-спектр m/e: 391 (0,3% М+), 173 (1,3%), 128 (4,2%), 58 (100%).
в) 4-[4-(диметиламино)гептил] бензоил] бензонитрил в виде бесцветного масла (выход 68%).
Масс-спектр m/e: 348 (0,6% М+), 128 (2,7%), 58 (100%).
г) 4-[7-(аллилметиламино)гептил] бензофенон (выход 66%) в виде бесцветного масла.
Масс-спектр m/e: 349 (1,5% М+), 167 (4,3%), 84 (100%).
д) 4-[7-(аллилметиламино)гептил] -4'-бромбензофенон в виде желтоватого масла (выход 62%).
Масс-спектр m/e: 427 (0,7% М+), 400 (3,3%), 84 (100%).
е) 4-[4'-[7-(аллилметиламино)гептил] бензоил]бензонитрил в виде желтого масла (выход 46%).
Масс-спектр m/e: 374 (2% М+), 345 (8%), 84 (100%).
ж) Гидрохлорид 4-бром-4'-[6-(диметиламино)гексил]бензофенона (выход 72%) в виде бесцветных кристаллов с тпл 115-117оС.
з) 4-[6-(аллилметиламино)гексил] -4'-бромбензофенон (выход 77%) в виде бесцветного масла.
Масс-спектр m/e: 415 (0,8% М+), 413 (0,8%), 386 (2%), 84 (100%).
и) 3-бром-4'-[6-(диметиламино)гексил]бензофенон (выход 48%) в виде желтоватого масла.
Масс-спектр m/e: 387 (0,3% М+), 114 (7%), 58 (100%).
й) 4-[6-диметиламино)гексил]-2'-метилбензофенон (выход 36%) в виде желтоватого масла.
Масс-спектр m/e: 325 (0,9% М+), 114 (8%), 58 (100%).
к) 4-[6-(диметиламино)гексил] -4'-нитробензофенон (выход 80%) в виде желтого масла.
Масс-спектр m/e: 354 (0,4% М+), 114 (6%), 58 (100%).
л) 2-хлор-4'-[6-(диметиламино)гексил]бензофенон (выход 59%). Обработкой соединения эфирным раствором соляной кислоты получают соответствующий гидрохлорид с тпл 176-178оС (выход 86%).
м) 4-[7-(диметиламино)гептил]-2-метилбензофенон в виде бесцветного масла.
Масс-спектр m/e: 337 (1,5% М+), 128 (6%), 105 (4%), 77 (3%), 58 (100%).
П р и м е р 15. Соединение 4-[7-(диметиламино)гептил]бензофенон применяют в качестве действующего начала для получения таблеток при следующих соотношениях компонентов, мг/таблетку:
Действующее начало 200
Сахар молочный,
измельченный в порошок 100 Повидоне К 30 15 Крахмал карбокси-
метиловый натриевый 10 Тальк 3 Стеарат магния 2
Вес таблетки 330 мг. Действующее начало хорошо смешивают с измельченным в порошок молочным сахаром. Полученную массу смачивают водным раствором вещества Повидоне К 30 и замешивают. Полученную массу гранулируют, высушивают и пропускают через сито. Гранулят смешивают с остальными компонентами, а полученную массу спрессовывают в таблетки подходящей величины.
Действующее начало 200
Сахар молочный,
измельченный в порошок 100 Повидоне К 30 15 Крахмал карбокси-
метиловый натриевый 10 Тальк 3 Стеарат магния 2
Вес таблетки 330 мг. Действующее начало хорошо смешивают с измельченным в порошок молочным сахаром. Полученную массу смачивают водным раствором вещества Повидоне К 30 и замешивают. Полученную массу гранулируют, высушивают и пропускают через сито. Гранулят смешивают с остальными компонентами, а полученную массу спрессовывают в таблетки подходящей величины.
Claims (1)
- Производные аминоалкилбензола общей формулы
где R1 и R2 каждый водород, низший алкил или вместе образуют неразветвленный C2 C4-алкилен;
Q C4 C1 1-алкилен минимум с двумя атомами углерода между двумя свободными валентностями;
Y простая связь;
R обозначает, что кольцо незамещено или замещено галогеном, трифторметилом, нитрогруппой или низшим алкилом,
или их фармацевтичестки приемлемые соли с кислотами.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH215989 | 1989-06-08 | ||
| CH2159/89 | 1989-06-08 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2033991C1 true RU2033991C1 (ru) | 1995-04-30 |
Family
ID=4227259
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU4743988 RU2033991C1 (ru) | 1989-06-08 | 1990-05-30 | Производные аминоалкилбензола или их фармацевтически приемлемые соли с кислотами |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| DD (1) | DD296911A5 (ru) |
| HR (1) | HRP930493A2 (ru) |
| IS (1) | IS3588A7 (ru) |
| MX (1) | MX21001A (ru) |
| RU (1) | RU2033991C1 (ru) |
| UA (1) | UA18867A (ru) |
| ZA (1) | ZA904228B (ru) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2298402C2 (ru) * | 2001-07-20 | 2007-05-10 | Новартис Аг | Твердая лекарственная форма тербинафина для перорального введения |
-
1990
- 1990-05-30 UA UA4743988A patent/UA18867A/ru unknown
- 1990-05-30 RU SU4743988 patent/RU2033991C1/ru active
- 1990-06-01 ZA ZA904228A patent/ZA904228B/xx unknown
- 1990-06-04 MX MX2100190A patent/MX21001A/es unknown
- 1990-06-05 DD DD34133490A patent/DD296911A5/de not_active IP Right Cessation
- 1990-06-07 IS IS3588A patent/IS3588A7/is unknown
-
1993
- 1993-03-24 HR HR930493A patent/HRP930493A2/xx not_active Application Discontinuation
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Патент США 4072760, кл. A 61K 31/135, опубл. 1978. * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2298402C2 (ru) * | 2001-07-20 | 2007-05-10 | Новартис Аг | Твердая лекарственная форма тербинафина для перорального введения |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| MX21001A (es) | 1993-09-01 |
| DD296911A5 (de) | 1991-12-19 |
| HRP930493A2 (en) | 1996-06-30 |
| UA18867A (ru) | 1997-12-25 |
| IS3588A7 (is) | 1990-12-09 |
| ZA904228B (en) | 1991-02-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5177067A (en) | Substituted aminoalkyl biphenyl compounds and method of treating fungal infections | |
| US4402968A (en) | Antifungal benzofuranyl imidazole compounds | |
| KR0172122B1 (ko) | 치환된 아미노알콕시벤젠 유도체 | |
| GB2038821A (en) | N-(phenoxyalkyl)imidazoles as selective inhibitors of the thromboxane synthetase enzyme pharmaceutical compositions thereof and process for their preparation | |
| US4282251A (en) | Trans-n-cinnamyl-n-methyl-(1-naphthylmethyl)amine | |
| US5239084A (en) | Substituted aminoalkyl biphenyl compounds | |
| US4960797A (en) | N-2[(4-fluoro-phenyl)-1-methyl]-2-ethyl-N-methyl-N-propynyl amine and the method of use thereof | |
| US4059622A (en) | Alkanolamine derivatives | |
| US5637771A (en) | Compound useful for lowering cholesterol | |
| US4146629A (en) | 4-arylpiperidine derivatives | |
| RU2033991C1 (ru) | Производные аминоалкилбензола или их фармацевтически приемлемые соли с кислотами | |
| KR100195648B1 (ko) | 치환된 아미노알킬벤젠 유도체 | |
| US5214046A (en) | Substituted aminoalkoxybenzene anti-fungicidal compositions and use | |
| EP0346367A1 (de) | Aryl- und aryloxy-substituierte tert.-alkylenamine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre pharmazeutische verwendung | |
| US4201725A (en) | Secondary amines | |
| US4820734A (en) | Phenethylamine derivatives | |
| US4304790A (en) | 2-(Alkylthio, alkylsulfinyl or alkylsulfonyl)-4-[2-anilinoalkylamino)-1-hydroxyethyl]phenols and derivatives thereof | |
| KR100812843B1 (ko) | 3,4-디히드로이소퀴놀리늄 염 유도체 | |
| US4401831A (en) | Substituted 3-aryl-2-cycloalken-1-one and method of preparation thereof | |
| JPS58159444A (ja) | ２−（フエニルメチレン）シクロアルキルアミン類および−アゼチジン類 | |
| US5380755A (en) | Alkyl and alkylbenzyl ethers of substituted hydroquinones | |
| DD299176A5 (de) | Substituierte aminoalkoxybenzolderivate |