PT99961B - Processo para a preparacao de novos analogos de estatona difluorados com accao antiviral - Google Patents
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Description
DESCRIÇÃO
DA
PATENTE DE INVENÇÃO
N.° 99.961
REQUERENTE: MERRELL DOW PHARMACEUTICALS, INC., norte-americana, com sede em 2110 East Galbraith Road, Cincinnati, Ohio 45215, Estados Unidos da América
EPÍGRAFE: Processo para a preparação de novos análogos de estanona difluorados com acção antiviral
INVENTORES: Daniel Schirlin,
Viviane Vam Dorsselaer,
Céline Tarnus,
Reivindicação do direito de prioridade ao abrigo do artigo 4.° da Convenção de Paris de 20 de Março de 1883.
EP, 2 de Janeiro de 1991, sob ο N2.: 91 400 005.4
INPI. MOD. 113 RF 16732
PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE NOVOS ANÁLOGOS
DE ESTATONA DIFLUORADOS COM ACÇÃO ANTIVIRAL
A presente invenção refere-se a novos análogos de esta tona difluorados, a processos e a compostos intermédios úteis para a sua preparação e à sua utilização como agentes antivirais.
Mais especificamente, a presente invenção refere-se a novos análogos de estatona difluorados de fórmula geral
R,
- Pp
I
CNHCH
II o
CNHCHC-CF„C-NRcR,
II II 2|l 5 6 na qual
X representa zero ou o número inteiro 1,
P^ representa um grupo designado pelos símbolos Q ou B de fórmulas gerais, respectivamente,
<CH2)a-(°)b-<CH2>c-R em que a representa zero ou um número inteiro de 1 a 3; b representa zero ou o número inteiro 1; c representa zero ou um número inteiro de 1 a 5; d representa o número inteiro 1 ou 2; e representa zero ou o núme ro inteiro 1 ou 2; e R representa um grupo -C^CHO, hidroxi-alquileno C^_^, alcoxi (C -alquileno C
-2Ε.
alquilo C^_g ou fenilo, um grupo representado pelo símbolo Q ou um grupo de fórmula geral
J3- (Rg)^ na qual R^ representa um átomo de hi.
drogénio ou um grupo alenil(C^_g)-alcoxi C^_g, alcoxi C^_g -alquileno hidroxi-alquileno θ, alquilo C^_g ou hidroxi, , representa um grupo alquilo C^_g, ciclopentilo, ci. clo-hexilo ou hidroxi-alquileno ou um grupo (><, de fórmula geral .N-T, na qual T representa um átomo de hidrogénio ou um grupo de fórmula geral C(O)R4, na qual R4 representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C1_g, fenilo ou benzi_ lo, representa um grupo benziloxi, alcoxi C4_g, alquilo C^_g, fenilo, benzilo, fenetilo, fluorenilmetil enoxi, 2-isoquinolinilo, CH2N-(CH2)2CH2 ou 0-(CH2)2-N-CH2CH2 ou um grupo de fórmula geral PDL,
NHSC>2R4, N(R4) (benzilo) ou N(R4) (PDL) em que PDL representa um grupo de fórmula geral benziloxi (CHL) -2-, 3- ou 4-piridil-substituído ou p-W-subs tituído em que W representa um átomo de halogêneo ou um grupo nitro, hidroxiamino, alcoxi _g ou hidroxi-alquileno C4_g;
R,- representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo CL c, hidroxi, alcoxi CL ,, -N-(CH„)„-O-CH„CH„ 1 “b 1 “b I 2 2 2 t 2
•Ν ζ
Λ.’
OU -CH2
ou um grupo de fórmula ge ral -(CH2) (V)e' CH2Si (CH3 bR3
-(CH2)d-Qz PDL, (alquileno ou -CH(Y)(Z) em que v representa um grupo hidroxi-alquileno C^_g ou um grupo de fórmu la geral 0R4, Y representa um grupo hidroxi-alquil eno C]__g ou alquilo C-^g ou um grupo de fórmula geral (GH2j-^—CgH4-(V) e Z representa um grupo
CHO ou um grupo de fórmula geral CC^R^ CO^HR^ ou (CH2)--0R4, e
Rg tem os significados definidos antes para o simbolo R5 com a condição de Rg não representar um átomo de hidrogénio quando Rg representa um átomo de hidrogénio ou Rg e Rg formam, considerados conjuntamente com o átomo de azoto ao qual estão ligados, um grupo heterocíclico de fórmula
-N(CH„)qCH„, j 2 3| 2 (a)
1-1
-N(CH2)2N-CH2CH2
-N(CH ) CH ,
I—,.,4I 2
-N(CH2)2OCH2CH2 (b) (c)
CH(O) (g) ou de fórmula geral
OU -N-(CH„)0CCH„CH„ I 22 2 | 2
(i)
-ch2or4 oxigénio γ representa um grupo de fórmula geral ou -C(O)NHR4 e Rg representa um átomo de =0 ou uma molécula (H, OH), e os seus hidratos, isósteros e sais aceitáveis em farmácia.
Os isósteros dos compostos de fórmula geral I incluem aqueles em que (a) os restos de -aminoácido dos substituin tes representados por P^ e P2 estão na sua configuração não natural (quando existe uma configuração natural) ou (b) quando a ligação carbamoíl peptidica estã modificada, como, por exemplo, para formar um grupo -CH2NH-(reduzido),-^-N (CHg) (N-me tilamida), COCH2-(ceto^-CH(OH)CH2~(hidroxi), -CH(NH2)CH2~(ami no), -CH2CH2“(hidrocarbonado). De preferência, os compostos da presente invenção não devem estar sob uma forma isostérica. A menos que estabelecido de outro modo, os Q( -aminoácidos são preferidos na sua configuração L.
Os compostos da presente invenção podem apresentar-se sob a forma livre, por exemplo, sob a forma anfotêrica, ou sob a forma de um sal, por exemplo, um sal de adição de ãcido ou um sal anionico. Um composto na forma livre pode ser convertido num seu sal por um método convencional ou vice-versa. São exemplos de formas de sal trifluoroacetato, cloridrato , sais de sódio ou de potássio e amónio, embora o âmbito dos sais abrangidos aqui não esteja limitado a estes, inclui todos os sais conhecidos como úteis na química peptídica.
Os sais, aceitáveis em farmácia, dos péptidos de fórmula geral I (sob a forma de produtos solúveis na ãgua, solúveis em óleo ou dispersáveis) incluem os sais não tóxicos con vencionais ou os sais de amónio quaternário destes péptidos, que são formados, por exemplo, a partir de ácidos inorgânicos ou orgânicos ou de bases. Os exemplos destes sais de adição de ácidos incluem acetato, adipato, alginato, aspartato, benzoato, benzenossulfonato, bissulfato, butirato, citrato, canforato, canforsulfonato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etano-sulfonato, fumarato, gluco-heptanoato , glicerofosfato, hemi-sulfato, heptanoato, hexanoato, cloridra to, bromidrato, iodidrato, 2-hidroxietano-sulfonato, lactato, maleato, metano-sulfonato, 2-naftaleno-sulfonato, nicotinato, oxalato, panoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato , picrato, pivalato, propionato, succinato, tartarato, tiociana to, tosilato e undecanoato. Os sais de bases incluem os sais de amónio, sais de metais alcalinos como, por exemplo, os sais de sódio e os sais de potássio, sais de metais alcalino-terrosos como, por exemplo, os sais de cálcio e os sais de magnésio sais de base orgânicas como, por exemplo, sais de diciclo-hexilamina, N-metil-D-glucamina e sais com aminoácidos como, por exemplo, arginina, lisina, etc. Também os grupos básicos que contêm azoto podem ser quaternizados com, por exemplo, agentes como os halogenetos de alquilo inferior, tais como cloretos, brometos e iodetos de metilo, de etilo, de propilo e de
butilo; os sulfatos de dialquilo, tais como de dimetilo, dietilo ou de dibutilo; os sulfatos de diamilo, os halogenetos de cadeia longa, tais como cloretos, brometos e iodetos de de cilo, laurilo, de miristilo e de estearilo; os halogenetos de aralquilo como, por exemplo, brometos de benzilo e de fenetilo e outros.
Os hidratos dos compostos de fórmula geral I são compostos hidratados que apresentam a fórmula geral
P e a sua utilização final é geralmente sob a forma activa.
Em geral, tal como aqui se utiliza o termo alquilo inclui as suas manifestações de cadeia linear ou ramificada ou cíclica, particularmente os radicais, tais como metilo , etilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo, -C^-t-butilo, ciclopropilo, n-propilo, pentilo, ciclopentilo, n-hexilo, ciclo-hexilo e ciclo-hexilmetilo. 0 termo aralquilo, quando aqui utilizado, inclui os grupos arilo ligados a um grupo de ponte alquilénica, de preferência metilo ou etilo. 0 termo arilo quando aqui utilizado inclui os grupos carbocíclicos e hetero cíclicos. Os grupos arilo e aralquilo preferidos são os grupos fenilo, benzilo, naftilmetilo, fenetilo e 2-piridilmetilo. 0 grupo fluorenilmetiloxi é um grupo geralmente designado pela abreviatura F.MOC e é um grupo fluorenilo comportando um gru po -CH2O ligado ã posição 9 do grupo fluorenilo.
Mais especificamente, quando P2 representa um grupo aJL i»
quilo ou hidroxi-alquileno C^_g, são preferidos os gru pos -C(CH3)3, -CH(CH3)2, -CH(CH3)(C2H5), -C(OH)(CH3)2 e -CH(OH)CH3. 0 grupo hidroxi-alquileno θ é exemplificado pelo grupo -CH2-OH, o grupo alcoxi(C^_g)-alquileno C^_g é exemplificado por -CH2-OCH3, (embora em cada caso o grupo Cl-6 Possa ser ãe cadeia linear ou ramificada e o radical hidroxi não se limite ao átomo de carbono terminal do grupo alquileno), o grupo de fórmula geral (R3 )^é exemp 1 ificado por benzilo, fenetilo, cada um dos quais pode comportar um ou dois substituintes representados pelo símbolo R3 (sendo estes iguais ou diferentes). Identicamente, quando P1 representa um grupo de fórmula geral [(CH0) —(0). —(CHO) R] , os gru pos representados por R, a, b e c não necessitam ser idênticos quando d é diferente e, evidentemente, quando d representa um grupo a, b ou c não necessitam ser idênticos.
Como é frequentemente vantajoso existir o que se desiçf na por um grupo protector de amino, o âmbito dos compostos de fórmula geral I inclui aqueles em que os grupos representados por , em conjunto com o grupo carbonilo que lhes é adjacente formam grupos tais como acetilo (Ac), succinilo (Suc), benzõílo (Bz), t-butiloxicarbonilo (Boc), benziloxicarbonilo (CBz), tozilo (Ts), dansilo (DNS) isovalerilo (Iva), metoxi-succinilo (MeOSuc), 1-adamantano-sulfonilo (AdSO2), 1-adamantanoacetilo (AdAc), fenilacetilo, t-butilacetilo (Tba), bis[(l-naftil)-metil]-acetilo (BNMA) e Rz em que Rz representa um grupo arilo contendo 6,10 ou 12 átomos de carbono, comportando 1 a 3 substituintes apropriados, escolhidos independentemente no grupo constituído por átomos de flúor, cloro, bromo e iodo , grupos trifluorometilo, hidroxi, alquilo com 1 a 6 átomos de
carbono, alcoxi com 1 a 6 átomos de carbono, carboxi, alqurl carbonilamino em que o grupo alquilo contém 1 a 6 átomos de carbono, 5-tetrazolo e acilsulfonamido (isto é, acilaminosul. fonilo e sulfonilaminocarbonilo) contendo 1 a 15 átomos de carbono, com a condição de quando o grupo acilsulfonamido con tém um grupo arilo, este pode comportar como substituinte um membro escolhido entre átomos de flúor, cloro, bromo e iodo e um grupo nitro.
Nos casos em que existe um grupo de fórmula geral Rz? prefere-se que Rz represente um grupo arilsulfonamido, parti cularmente aqueles grupos acilsulfonamido que contêm um grupo arilo (de preferência fenilo) substituído por um halogéneo. Os grupos de fórmula geral -A-R preferidos são 4-[(4-clorofenil) z
-sulfonilaminocarbonil]-fenilcarbonilo, 4-[(4-bromofenil)-sulfonilaminocarbonil]-fenilcarbonilo e 4[fenilsulfonilaminocarbonil] -fenilcarbonilo (grupos estes que têm as abreviaturas 4-cl-0-SAC-Bz, 4-Br-0-SAC-Bz e 0-SAC-Bz, respectivamente.
Em geral os compostos da presente invenção podem ser preparados através de reacçÕes químicas convencionais análogas a reacçÕes conhecidas.
Quando se pretende preparar compostos de fórmula geral
P P ,1
R, CNHCH ΟΝΗΟΗΟ-ΟΡ,,-Ο-ΝΕ,-Η,.
II II II II
0 0 0 — x na qual Rlz P2' Pl' R5 e R6 OS ^-ca<^os definidos antes r9.r!«SP .¾ pode ser utilizado com vantagem o processo representado no esquema reaccional seguinte.
ESQUEMA REACCIONAL A (a)
PgNHCH-CHO (3)
Zn
BrCF2CO2Et
I
PgNHCH-CHCF„COEt
I 2II
OH 0 (4) (b)
H„N-CH-CH-CF„ -CNR^R (c)
OH
P’gNH-CH-CH CFn-C-NRcRc I 2 II 5 6
OH O (6) (5) (6) (d^/ \^e)
R',C-NH-CH-C-NH-CH-CH-CFn-C-NRrR
0 (7)
OH 0
R'1C-NH-CH-CH-CFn-C-NRcR,
1|, , 2 „ 5 6
OH O (8) (f) (f)
V
P,
R.C-NH-CH- C-NH-CH-C -CF„-CNRcRc hl II II 2 II 5 6
r., c-nh-Íh- C-CF„-CNR,.Rc Ί| ,| 2 ,, 5 6 (HA) (UB)
em que R'representa grupos protectores opcionais, definidos antes, e R^, P^, P^f e Rg têm os significados definidos an teriormente.
Quando se efectua o esquema reaccional anterior, o processo é iniciado pela condução de uma reacção tipo Reformatsky, era..que um aldeído de fórmula (3) ê submetido a uma reac ção de condensação com um éster de ácido bromodifluoroacético, de preferência o éster etílico na presença de zinco e no seio de um dissolvente aprótico anidro, por exemplo, tetra-hidrofu rano, éter dietílico, dimetoxietano e outros, sob atmosfera inerte de azoto ou de ãrgon. A mistura reaccional é aquecida lentamente até cerca de 60°C durante um período compreendido entre 1 e 12 horas ou submetido a ultra-sons para se obterem os compostos (4). 0 passo (b) para a obtenção dos compostos (5) pode efectuar-se directamente ou indirectamente. Num dos casos, os ésteres de fórmula (4) são desesterificados utilizan do uma base forte (hidróxido de lítio, hidróxido de potássio, hidróxido de sódio e outros) na presença de ãgua utilizando um dissolvente parcialmente miscível com a ãgua (como por exem pio, o tetra-hidrofurano, dimetoxietano ou dioxano), a uma tem peratura próxima da temperatura ambiente. 0 composto desesterificado obtido deste modo é em seguida aminado com uma amina R^Rg-substituída apropriada utilizando um processo de ligação semelhante a peptídica, isto ê, utilizando um método de anidr_i do misto com DCC e hidroxibenzotriazol à temperatura ambiente num dissolvente como, por exemplo, cloreto de metileno, tetra-hidrofurano ou dimetilformamida. Alternativamente, os ésteres (4) podem ser directamente submetidos a uma reacção com uma amina R^Rg-substituída apropriada na presença eventual de um dissolvente (tetra-hidrofurano) a cerca de 80°C. Após a preparação dos compostos (5) , os grupos protectores representados por pg podem ser facilmente removidos mediante procedimentos convencionais, por exemplo, hidrogenação ou hidrólise ácida ou bãsica. Os compostos (6) são submetidos a um proces so de ligação peptídica com um ãcido protegido apropriadamente de fórmula geral R^CONH (P2) COOH ou R^CC^H, utilizando os processos aqui descritos (ou por quaisquer outros processos de ligação correntemente utilizáveis) para se obterem os com postos (7) e (8), respectivamente. Neste sentido, se apropriado, a amida formada com um grupo representado por R^ pode ser eventualmente desprotegida ou, se se pretender, a amida pode ser substituída por outra amida abrangida pelo âmbito da definição do símbolo R^. Os álcoois (7) e (8) são depois oxidados âs cetonas correspondentes e, se apropriado, os compostos podem ser convertidos nos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
Pode efectuar-se a oxidação através do processo de Swern que é um processo de oxidação bem conhecido ou por acção de l,l,l-triacetoxi-2,l-benzoxiodol. Os processos de ligação são efectuados de acordo com procedimentos convencionais.
Em geral, a oxidação de Swern [consultar Synthesis, (1981) 165] é efectuada mediante a reacção de cerca de 2 a 10 equivalentes de dimetilsulfóxido (DMSO) com cerca de 1 a 5 equi valentes de anidrido trifluorometilacético [(CF^CO^O] ou cloreto de oxalilo [(COC1)2], dissolvendo-se os referidos reagentes num dissolvente inerte, por exemplo, cloreto de metileno (CH2C12), sendo esta reacção conduzida sob atmosfera inerte (por exemplo, azoto ou um gãs que funcione de forma equivalen
-17te) sob condições anidras, a temperaturas compreendidas entre -70°C e -30°C para se formar in situ um produto de adição de sulfónio a que se adiciona cerca de um equivalente de álcoois apropriados, isto é compostos (7) e (8). De preferên cia, os álcoois são dissolvidos num dissolvente inerte, por exemplo, cloreto de metileno ou quantidades mínimas de dimetilsulfõxido e a mistura reaccional permanece a retomar uma temperatura de cerca de -50°C (durante aproximadamente 10 a 20 minutos) e em seguida a reacção é completada pela adição de cerca de 3 a 10 equivalentes de uma amina terciária, por exemplo, trietilamina, N-metilmorfolina, etc.
Outro processo alternativo para a conversão dos álco ois nas cetonas pretendidas é uma reacção de oxidação que utiliza periodano (isto é, 1,1,l-triacetoxi-2,1-benzoxiodol), [consultar Dess Martin, J. Org. Chem., 48 (1983) 4155]. Esta oxidação efectua-se por contacto de aproximadamente 1 equiva lente de álcoois com 1 a 5 equivalentes de periodano (de preferência, 1,5 equivalentes), sendo o referido reagente suspen so em um dissolvente inerte (por exmplo, cloreto de metileno) sob atmosfera inerte (de preferência azoto), sob condições ani dras, a uma temperatura compreendida entre 0°C e 50°C (de preferência â temperatura ambiente) permitindo-se a interacção dos reagentes durante cerca de 1 a 48 horas. . A desprotecção eventual dos grupos protectores de amina pode efectuar-se , quando apropriado, após o isolamento das cetonas.
Alternativamente, pode adicionar-se 1 a 5 equivalentes de um complexo de anidrido crómico-piridina (isto é, um reagen te de Sarett preparado in situ). [consultar Fieser e Fieser
Reagents for Organic Synthesis, Vol. 1, pp. 145 Sarett, et al.,
-13J. A. C. S., 25 (1953) 422] , preparando-se o referido comple xo in situ num dissolvente inerte (por exemplo, em cloreto de metileno) sob uma atmosfera inerte e condições anidras, a uma temperatura compreendida entre 0°C e 50°C, adicionando-se a este complexo 1 equivalente dos álcoois e permitindo-se que os reagentes actuem durante cerca de 1 a 15 horas, seguindo-se o isolamento e eventual remoção dos grupos protectores de amina.
Para a preparação dos aldeídos necessários de (3) e preparação dos ácidos que se pretende ligar com as aminas de fórmula (6) , podem utilizar-se alternativamente processos de alquilação dependendo de P^ e/ou P2 representarem ou não res. tos de aminoácidos naturais. Na preparação destes compostos intermédios em que P^ ou P£ representam restos de aminoácidos naturais (ou suas modificações menores, por exemplo, P^ ou P2 representam um éter metilico da tirosina), os compostos são conhecidos ou são preparados por processos e técnicas conhe cidas.
Para a preparação dos compostos intermédios de fórmula geral
PgHN-CHCO2Rg na qual Pg representa um grupo protector de amino, P3 representa um grupo representado por ou P'2, os Quais têm os significados definidos para P^ e P2, respectivamente, excepto quando são diferentes de resíduos de aminoácidos de ocorrência
natural, e Rg representa um grupo alquilo, de preferência me tilo quando Pg representa P'^ ou etilo quando Pg representa P'2f existem métodos alternativos.
Para a preparação dos compostos intermédios de fórmulas gerais
PgHN-CHCHO PgHN-CHCOOH (10B) (10A) pode utilizar-se o esquema reaccional seguinte:
ESQUEMA REACCIONAL B
PgNHCH9C09R PgNHCHCO9RQ y (1) Base 2 y
->
(11) (2) P3X (12) em que Pg tem o significado definido antes e X representa um grupo removível, de preferência um átomo de halogéneo ou gru po triflato, Rg representa um grupo metilo quando Pg represen ta P'i ou etilo quando Pg representa P^·
Na essência, a preparação dos compostos (12) utiliza o método de Krapcho [Tetrahedron Letters, 26 (1976) 2205] para alquilação em que compostos (11) são tratados com uma base, por exemplo, LDA (diisopropilamideto de lítio), seguido da reacção com um composto de fórmula geral PgX na presença de
TMEDA (isto e tetrametiletilenodiamina) num dissolvente (tetra-hidrofurano) com ou sem HMPA (isto ê, hepametilfosfonamida), de acordo com as condições convencionais de Krapcho. Após a alquilação dos compostos estes são submetidos a uma redução utilizando o hidreto de diisobutil-alumínio (Dibal) em uma mistura de dissolventes, por exemplo, éter dietílico, tolueno, hexano, tetra-hidrofurano, a uma temperatura de cerca de -78°C durante aproximadamente 1 hora. Após a preparação dos aldeídos de fórmula geral (10B), os compostos são submetidos aos pro cessos representados no Esquema Reaccional A.
Alternativamente, os compostos (12) podem ser preparados por uma sequência de reacções do tipo Malonato/Curtius, [consultar Yamada, et tal como se representa
Esquema Reaccional C t-BuC^CCI^CC^Rg (11)
1, J. Amer. Chem. Soc no Esquema Reaccional , 94 (1972), 6203] seguinte:
(1) Base
->
(2) P3X t-BuO2CCH2CO2Rg (13)
Remoção de t-Bu
V P3
I3
HO2CCH2CO2Rg (14)
Rearranjo de tipo Curtius (12)
Ζ em que t-Bu significa t-butilo, embora se possam utilizar outros grupos protectores de ácido selectivamente removíveis , e P^X tem o significado definido antes. Esta reacção envolve a alquilação do éster malonato (11) seguida da remoção se lectiva do grupo protector t-butilo para se obterem os compos. tos (14). Estes compostos são depois transformados em (12) utilizando um rearranjo do tipo Curtius que implica a sua con versão na amina protegida através dos azetos, isocianatos e aminas intermédios formados que são depois protegidos por gru pos protectores amino convencionais, sendo de preferência pro tegidos in situ.
Nas circunstâncias em que P3 representa um grupo Ρ’-ρ o éster é transformado nos aldeídos pretendidos de fórmula (3) utilizando técnicas de redução com Dibal convencionais, par ticularmente nesta situação (em que P^ não é um resíduo de um aminoácido natural). Alternativamente, (como é preferido quan do P^ representa um resíduo de um aminoácido natural), o éster é desesterifiçado no seu ácido correspondente, convertido no hidro xamato correspondente e o hidroxamato, após tratamento com um hidreto de alumínio e lítio, é convertido no aldeído correspondente. Quan do P3 representa um grupo P'2r 0 grupo éster etílico dos compostos (12) ê removido e os compostos resultantes estão prontos para ligação, tal como se descreve no Esquema Reaccional
A.
Entre as classes de grupos protectores de amino abraan gidos estão: (1) grupos protectores de tipo acilo, como, por exemplo, formilo, trifluoroacetilo, ftalilo, jo-tolueno-sulfoni^ lo (tosilo), benzeno-sulfonilo, nitrofenilsulfonilo, tritilsul fenilo, O-nitrofenoxiacetilo e /jZ-clorobutirilo; (2) grupos
-17χ#» protectores de tipo uretana aromática, tais como, por exemplo, benziloxicarbonilo e benziloxicarbonilos substituídos, como , por exemplo, £-clorobenziloxicarbonilo , jo-metoxibenziloxicar bonilo, £-nitrobenziloxicarbonilo, £-bromobenziloxicarbonilo,
1-(£-bifenilil)-1-metiletoxicarbonilo, (X - c( -dimetil-3,5-dimetoxibenziloxicarbonilo e benzidriloxicarbonilo; (3) grupos protectores uretana alifática, tais como, por exemplo, tert-butiloxicarbonilo (Boc), diisopropilmetoxicarbonilo, iso propiloxicarbonilo, etoxicarbonilo e aliloxicarbonilo; (4) gru pos protectores de tipo cicloalquil-uretana, tais como, por exemplo, ciclopentiloxicarbonilo, adamantiloxicarbonilo e ciclo-hexiloxicarbonilo; (5)· grupos protectores de tipo tio-ure tana, tais como, feniltiocarbonilo; (6) grupos protectores de tipo alquilo, tais como trifenilmetilo (tritilo) e benzilo (Bzl); (7) grupos protectores trialquilsilano, tais como trimetilsilano, quando compatível. Os grupos protectores de^/v-9™-110 preferidos são tert-butiloxicarbonilo (Boc) ou benziloxicarbonilo (CBZ). A utilização de Boc como um grupo protector de q( -amino para os aminoácidos está descrita em Bodansky et al., em ^The Practice of Peptide Synthesis, Berlim, Springer-Verlag, 1984, p. 20.
Tendo-se descrito de forma genérica os métodos para a preparação dos compostos da presente invenção, os exemplos es pecíficos seguintes ilustram a química e as técnicas através das quais as sínteses se podem efectuar.
Exemplo 1
4-(N-benziloxicarbonil-L-valil)-amino-2,2-difluoro-3-oxo-5-(4-benziloxi)-fenil-N-benzil-pentanamida
Passo A;
Ν,Ο-dimetil-hidroxamato de N-tert-butoxicarbonil-L-O-benziltirosina
Agitou-se uma mistura de 37,1 g (100 mmoles) de N-tert-butoxicarbonil-L-O-benziltirosina, 20,6 g (100 mmoles) de diciclo-hexilcarbodiimida e 15,3 g (100 mmoles) de hidrato de N-hidroxibenzotriazol, em 350 ml de diclorometano anidro, ã tem peratura de 0°C durante 10 minutos. Adicionaram-se a esta mis^ tura, â temperatura de 0°C, 9,75 g (100 mmoles) de cloridrato de Ν,Ο-dimetil-hidroxilamina e 10,1 g (100 mmoles) de N-metilmorfolina. Deixou-se retomar a temperatura ambiente sob agita ção contínua durante 15 horas. Formou-se um precipitado branco que se retirou por filtração e se lavou com diclorometano. Evaporou-se o filtrado até à secura. Purificou-se a mistura impura por cromatografia rápida (gel de sílica; acetato de eti. lo/ciclo-hexano a 2:8), obtendo-se 34,3 g do hidroxamato esperado que se isolou sob a forma de um sólido branco, (rendimento de 83%). Rf: 0,36 (acetato de etilo/ciclo-hexano a 1:1).
Passo B:
N-tert-butoxicarbonil-L-O-benziltirosinal
A uma solução de 18,2 g (44 mmoles) de N,O-dimetil-hidroxamato de N-tert-butoxicarbonil-L-O-benziltirosina, em uma
-19mistura a 4:1 de éter dietílico anidro edimetoxietano (300 ml) adicionaram-se, ã temperatura de 0°C e por porções, 1,82 g (48 mmoles) de hidreto de alumínio e lítio. Continuou-se a agitação durante 90 minutos ã temperatura de 0°C. Realizou-se a hidrólise por adição, gota a gota, de uma solução 1M de hidrogeno-sulfato de potássio(55 ml). Decantou-se a fase aquo sa e reextraíu-se (2x200 ml) com acetato de etilo. Reuniram-se as fases orgânicas e lavaram-se com 250 ml de ãcido clorídrico 3N, 200 ml de água, 150 ml de solução saturada de hidrogenocar bonato de sódio e 200 ml de solução concentrada de cloreto de sódio. Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio. Filtrou-se e removeu-se o dissolvente sob vazio, obtendo-se o aldeído esperado sob a forma de um sólido branco. A recristalização com acetato de etilo/pentano, deu 13 g de N-tert-butoxicarbonil-L-O-benziltirosinal, cristalino. Rf: 0,51 (gel de sílica; acetato de etilo/ciclo-hexano a 1:1).
Passo C:
Ester etílico do ácido 4-tert-butoxicarbonilamino-2,2-difluoro-3-hidroxi-5-(4-benziloxi)-fenilpentanóico
A uma suspensão de 1,95 g (30 mmoles) de zinco em 5 ml de tetra-hidrofurano anidro, adicionaram-se, sob atmosfera de azoto, uma mistura de 6,09 g (30 mmoles) de bromodifluoroaceta to de etilo e 3,55 g (10 mmoles) de N-tert-butoxicarbonil-L-O-benziltirosinal em 25 ml de tetra-hidrofurano anidro. Após a adição de 2 ml desta solução, aqueceu-se a suspensão sob reflu xo e agitação. Manteve-se um refluxo moderado mediante a adição lenta, isto ê, gota a gota, da solução restante do aldeído
e do bromoêster. Agitou-se a mistura durante mais 4 horas ã temperatura ambiente após completar-se a adição.
Realizou-se a hidrólise pela adição de 20 ml de ãcido sulfúrico 1M e extraiu-se a mistura com 3 x 50 ml de acetato de etilo. As fases orgânicas reunidas foram lavadas com solução saturada de cloreto de sódio e secas com sulfato de magnésio anidro.
A filtração e remoção do dissolvente sob vazio deu um óleo que se purificou por cromatografia rápida sobre gel de sílica com gradiente acetato de etilo/ciclo-hexano desde 1/9 até 3/7. Isolaram-se 1,8 g do composto em título, (rendimento de 38%).
Rf: 0,55 e 0,5 (acetato de etilo/ciclo-hexano a 1/1). Análise calculada para C25H3iNO4F2: C, 62,62; H, 6,52; N, 2,92. Encontrado: C, 62,81; H, 6,67, N, 3,05.
Passo D:
oxi)-fenil-N-benzil-pentanamida
A uma solução de 5,5 g (11,5 mmoles) do éster etílico do ácido 4-tert-butoxicarbonilamino-2,2-difluoro-3-hidroxi-5-(4-benziloxi)-fenilpentanóico em 50 ml de tetra-hidrofurdno anidro adicionou-se, à temperatura de 0°C, 6,15 g (57,5 mmoles) de benzilamina. Agitou-se a mistura durante 3 horas à temperatura de 0°C e em seguida durante 14 horas à temperatura ambiente. Diluíu-se a mistura impura com 100 ml de acetato de etilo, lavou-se duas vezes com 50 ml de solução aquosa de ácido clorídrico 0,1 N, 50 ml de ãgua e 50 ml de solução con centrada de cloreto de sódio. Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e eliminou-se o dissolvente sob vazio até se obter um sólido. A recristalização com acetato de etilo/pentano deu 5,17 g do composto em título sob a forma de um sólido branco (rendimento de 83%).
Rf: 0,45 (gel de sílica; acetato de etilo/ciclo-hexano a 1/1). Análise calculada para C3qH34N2°3F2: Cf 66,65; H, 6,34;
N, 5,18.
Encontrado: C, 66,48; H, 6,45; N, 5,22.
Passo E:
4-amino-2,2-difluoro-3-hidroxi-5-(4-benziloxi)-fenil-N-benzilpentanamida
Durante 1 hora, agitou-se ã temperatura de 0°C, uma solução-, a 5,1 g (9,4 mmoles) de 4-tert-butoxicarbonilamino-2,2-difluoro-3-hidroxi-5-(4-benziloxi)-fenil-N-benzil-pentanamida em 100 ml de ãcido trifluoroacético. Eliminou-se o dissolvente sob vazio. Dissolveu-se o resíduo em 100 ml de acetato de etilo, lavou-se esta solução por três vezes com 50 ml de cada vez de solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio e com solução concentra da de cloreto de sódio. Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio anidro. Mediante filtração e eliminação do dissolvente sob vazio obteve-se o composto em título sob a forma de um sólido branco, que se utilizou sem purificação no passo seguinte. Quando cristalizado com acetato de etilo/pentano obte ve-se uma amostra analiticamente pura.
Rf: 0,62 (gel de sílica, butanol/ácido acético/água a 6/2/2).
Análise calculada para C25H26N2°3F2: C/ 68,17; H, 5,95; N, 6,36
Encontrado: C, 67,88; H, 5,88; N, 6,56.
Passo F:
4-(N-benziloxicarbonil-L-valil)-amino-2,2-difluoro-3-hidroxi-5-(4-benziloxi)-fenil-N-benzil-pentanamida
A uma solução de 0,251 g (1 mmole) de N-benziloxicarbo nil^L-valina em 15 ml de diclorometano anidro adicionaram-se, à temperatura de 0°C, 0,206 g (1 mmole) de diciclo-hidroxicar bodiimida e 0,163 g (1 mmole) de hidrato de N-hidroxibenzotriazol. Adicionou-se a esta mistura uma solução de 0,44 g (1 mmole) de 4-amino-2,2-difluoro-3-hidroxi-5-(4-benziloxi)-fenil-N-benzil-pentanamida (1 mmole) em 3 ml de dimetilforma mida anidra, ã temperatura de 0°C, e continuou-se a agitação durante 15 horas deixando a temperatura alcançar o valor da temperatura ambiente. Mediante filtração do precipitado e eva poração do filtrado até à secura'obteve-se um sólido não purificado. A purificação por cromatografia rápida, em gel de sílica com acetato de etilo/ciclo-hexano a 2/8 deu o composto em título sob a forma de um sólido branco (0,48 g; rendimento de 71%).
Rf: 0,41 e 0,29 (acetato de etilo/ciclo-hexano a 1/1).
Passo G:
4-(N-benziloxicarbonil-L-valil)-amino-2,2-difluoro-3-oxo-5-(4-benziloxi)-fenil-N-benzil-pentanamida
A uma solução de 0,173 g (1,36 mmole) de cloreto de oxa lilo em 1 ml de diclorometano anidro, à temperatura de -55°C, adicionou-se, sob atmosfera de azoto, 0,159 g (2 mmoles) de
dimetilsulfóxido e, após 10 minutos de agitação, adicionou-se a esta mistura uma solução de 0,23 g (0,34 mmole) de 4-(N-ben ziloxicarbonil-L-valil)-amino-2,2-difluoro-3-hidroxi-5-(4-ben ziloxi)-fenil-N-benzil-pentanamida em 2 ml de diclorometano e 1 ml de dimetilsulfóxido. Agitou-se a mistura ã temperatura de -55°C, sob atmosfera de azoto durante 3 horas, e em seguida deixou-se subir a temperatura até -20°C. Em seguida, adicionou-se 0,34 g (3,4 mmoles) de trietilamina. Em seguida, agitou-se a mistura durante 15 horas deixando-se retomar a temperatura ambiente. A mistura não purificada foi retomada com 20 ml de acetato de etilo e lavada com 3 x 5 ml de ácido clorídrico aquoso 0,lN. Lavou-se a fase orgânica com solução concentrada de cloreto de sódio e secou-se sobre sulfato de magnésio anidro. A filtração e a remoção do dissolvente sob vazio deu um resíduo não purificado que se purificou por croma tografia rápida (gel de silica; acetato de etilo/ciclo-hexano a 2/8 ). Isolou-se 0,16 g do composto em título.
A recristalização com acetato de etilo/pentano deu 0,12 g de produto puro (sólido branco; com um rendimento de 53%) .
Rf: 0,36 (acetato de etilo/ciclo-hexano a 1/1).
Análise calculada para CggHggNgOgFg: C, 67,95; H, 5,85; N, 6,25«. Encontrado: C, 67,98; H, 5,82; N, 6,29.
Exemplo 2
4-Benziloxicarbonilamino-2,2-difluoro-S-oxo-S-(4-benziloxi)fenil-N-benzil-pentanamina
Passo A:
4-amino-2,2-difluoro-3-hidroxi-5-(4-benziloxi)-fenil-N-benzil-pentanamida
Durante 1 hora manteve-se à temperatura de 0°C uma so lução de 5,1 g de 4-tert-butoxicarbonilamino-2,2-difluoro-3-hi droxi-5-(4-benziloxi)-fenil-N-benzil-pentanamida (9,4 mmoles) em 100 ml de ãcido trifluoroácetico. Após a remoção do ácido trifluoroácetico sob vazio, dissolveu—se o resíduo em acetato de etilo e lavou-se a solução por três vezes com uma solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio. Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio anidro. Mediante filtração e remoção do dissolvente sob vazio obteve-se o composto em tí. tulo sob a forma de um sólido branco, que se utilizou sem purificação no passo seguinte (3,0 g; rendimento de 73%).
Passo B;
4-benziloxicarbonilamino-2,2-difluoro-3-hidroxi-5-(4-benziloxi) -fenil-N-benzil-pentanamida
A uma solução de 0,22 g (0,5 mmole) da amina descrita no Exemplo 2, Passo A, em 5 ml de metanol anidro, à temperatu ra de 0°C, adicionou-se lentamente uma solução de dicarbonato de dibenzilo (0,143 g , 0,5 mmole) em 5 ml de metanol anidro. Deixou-se retomar a temperatura ambiente e deixou-se a mistura a esta temperatura durante a noite. Após a remoção do diss solvente sob vazio, retomou-se o resíduo sólido com uma mistu ra de éter dietílico e pentano. A filtração e lavagem com pen tano deu o composto em título (0,22 g) sob a forma de um sólido branco (rendimento de 77%).
/25c
Rf: 0,43 (gel de sílica, acetato de etilo/ciclo-hexano: 1/1). Análise calculada para C33H32N2°5F2 - θ'?5 H2°: C' 67,39;
H, 5,74; N, 4,76. Encontrado: C, 67,30; H, 5,51; N, 4,74.
Passo C:
4-benziloxicarbonilamino-2,2-difluoro-3-oxo-5-(4-benziloxi)-fenil-N-benzil-pentanamida
Durante uma noite agitou-se à temperatura ambiente, sob atmosfera de azoto uma mistura de.0,09 g (0,15 mmole) do álcool descrito no Exemplo 2, Passo B, 0,085 g de periodinano (0,2 mmo le) e 0,015 g de tert-butanol (0,2 mmole) em 5 ml de diclorome tano anidro. Após a remoção do dissolvente sob vazio, purificou-se o resíduo obtido por cromatografia rápida (gel de sílica; acetato de etilo/ciclo-hexano a 2/8). obtiveram-se 0,877g do composto em título (rendimento de 86%), que após subsequente purificação por cristalização com acetato de etilo/pentano deu o derivado difluorostatona esperado sob a forma de um sólido branco (0,048 g).
Rf: 0,46 (acetato de etilo/ciclo-hexano: 1/1).
Análise calculada para C33H3qN2O5F2 - 0,5 H20: C, 68,15; H, 5,37; N, 4,82.
Encontrado: C, 68,42; H, 5,45; N, 4,93.
Exemplo 3
4-tert-butoxicarbonilamino-2,2-difluoro-3-oxo-5-(4-benziloxi)-fenil-n-benzil-pentanamida
ί'
Ο composto em título foi preparado a partir do álcool obtido no Exemplo 1, Passo D, pelo procedimento descrito no Exemplo 2, Passo C (rendimento de 52%).
Rf: 0,50 (gel de sílica, acetato de etilo/ciclo-hexano: 1/1). Análise calculada para C3qH32N2°5F2: C' 66,90; H, 5,99;
N, 5,20. Encontrado: C, 66,79; H, 5,88; N, 5,21.
Exemplo 4
4-(N-benziloxicarbonil-L-valil)-amino-2,2-difluoro-3-oxo-5-(4-benziloxi)-fenil-N-(trimetilsililmetil)-pentanamida
Passo A:
4-tert-butoxicarbonilamino-2,2-difluoro-3-hidroxi-5-(4-benziloxi) -fenil-N-(trimetilsililmetil)-pentanamida
Durante toda a noite aqueceu-se à temperatura de 80°C uma solução de 0,24 g ( 0,5 mmole) do éster descrito no Exemplo 1, Passo D, em 0,8 ml de trimetilsilil-metilamina. Retirou-se o excesso da amina s.ob vazie e purificou-se o resíduo (0,29 g) por cromatoyraria rápida (gel de sílcia·; acetato de etilo/éter do petróleo: 3/7).
Obteve-se 0,247 g do composto em título sob a forma de uma mistura de diastereómeros (rendimento de 92%) .
Rf: 0,34, 0,27 (acetato de etilo/éter do petróleo: 3/7).
Passo B:
4-amino-2,2-difluoro-3-hidroxi-5-(4-benziloxi)-fenil-N-(trimetilsililmetil)-pentanamida
Preparou-se o composto em título com um rendimento de
83% a partir do composto descrito no Exemplo 4, Passo A, utilizando o procedimento de desprotecção descrito no Exemplo 2,
Passo A.
Passo C:
4-(N-benziloxicarbonil-L-valil)-amino-2,2-difluoro-3-hidroxi-5-(4-benziloxi)-fenil-N-(trimetilsililmetil)-pentanamida
A uma solução agitada de anidrido de N-benziloxicarbo nil-L-valina [preparado a partir de 0,219 g (0,87 mmole) de N-benziloxicarbonil-L-valina) e 0,09 g (0,436 mmole) de diciclo-hexilcarbodiimida, durante 45 minutos à temperatura ambien te e sob atmosfera de azoto] em 3,5 ml de dimetilformamida anidra adicionaram-se sucessivamente 0,167 g (0,383 mmole) da amina descrita no Exemplo 4, Passo B, dissolvida em 4,5 ml de dimetilformamida, e 0,048 ml (0,436 mmole) de N-metilmorfolina. Manteve-se a mistura reaccional durante a noite ã temperatura ambiente, diluiu-se com ãgua e extraiu-se com acetato de etilo. Em seguida, lavou-se a fase orgânica por duas vezes com uma solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio e duas ve zes com ãgua e secou-se sobre sulfato de sódio anidro. A fil. tração, remoção do dissolvente sob vazio e purificação do res_i duo por cromatografia rápida (gel de sílica, acetato de etilo/ /éter do petróleo; 4/6) deram 0,12 g do composto em título sob a forma de um sólido branco, uma mistura de diastereómeros (rendimento de 47%).
Rf: 0,42, 0,26 (acetato de etilo/éter do petróleo: 4/6.
28Passo D:
4- (N-benziloxicarbonil-L-valil) -amino-2,2-difluoro-3-oxo-5-(4-benziloxi)-fenil-N-(trimetilsililmetil)-pentanamida
Preparou-se o composto em título a partir do álcool descrito no Exemplo 4, Passo C, seguindo-se o processo de oxidação descrito no Exemplo 1, Passo G, mas com dois equiva lentes de dimetilsulfóxido relativo ao cloreto de oxalilo (rendimento de 59%).
Rf: 0,49 (gel de sílica, acetato de etilo/éter do petróleo: 4/6) .
Análise calculada para 0,25 E^O: C, 62,53;
H, 6,52; N, 6,25. Encontrado: C, 62,46; H, 6,47; N, 6,18.
Exemplo 5
4-(N-benziloxicarbonil-L-valil)-amino-2,2-difluoro-3-oxo-5-(4-benziloxi)-fenil-N-fenetil-pentanamida
Passo A:
4-tert-butoxicarbonilamino~2,2-difluoro-3-hidroxi-5-(4-benziloxi) -fenil-N-fenetil-pentanamida
Aqueceu-se sob refluxo em 2 ml de tetra-hidrofurano, durante a noite, o éster do Exemplo 1, Passo C (0,4 g; 0,83 mmo le) e 0,377 ml (3 mmoles) de fenetilamina. Evaporou-se o dissolvente e obteve-se um resíduo que se dissolveu em acetato de etilo. Após lavagem com 10 ml de ãcido clorídrico IN e em seguida com água até alcançar a neutralidade, secou-se a fase or gânica sobre sulfato de sódio anidro, filtrou-se e concentrou-29-se sob vazio. 0 sólido resultante (0,4 g) foi purificado por cromatografia rápida (gel de sílica; acetato de etilo/éter do petróleo a 3/7). Obteve-se o composto em título (0,294 g) sob a forma de um sólido branco (rendimento de 53%).
Rf: 0,23 (acetato de etilo/éter do petróleo 3/7).
Passo B:
4-amino-2,2-difluoro-3-oxo-5-(4-benziloxi)-fenil-N-fenetil-pentanamida
Obteve-se o composto em título com um rendimento de 95% a partir do derivado do Exemplo 5, Passo A, utilizando o proce dimento descrito no Exemplo 2, Passo A.
Passo C:
4-(N-beuziloxicarbonil-L-valil)-amino-2,2-difluoro-3-hidroxi-5-(4-benziloxi)-fenil-N-fenetil-pentanamida
Preparou-se o composto em título a partir da amina de_s crita no Exemplo 5, Passo B, e de N-benziloxicarbonil-L-valina do modo descrito no Exemplo 4, Passo C, (rendimento de 71%). Rf: 0,28 (gel de sílica; acetato de etilo/diclorometano: 1/9).
Passo D:
4-(N-benziloxicarbonil-L-valil)-amino-2,2-difluoro-3-oxo-5-(4-benziloxi)-fenil-N-fenetil-pentanamida
A uma solução de 0,242 g (0,352 mmole) do álcool descrito no Exemplo 5, Passo C, e 0,4 ml de dimetilsulfóxido ani
dro (em excesso por razões de solubilidade) em 5 ml de diclorometano anidro, ã temperatura de -30°C, adicionou-se, gota a gota, sob atmosfera de azoto, uma solução de 0,093 ml (1,07 mmo le) de cloreto de oxalilo em 1,5 ml de diclorometano anidro. Agitou-se a mistura durante 45 minutos ã temperatura de -30°C, arrefeceu-se até -70°C imediatamente antes da adição lenta de 0,556 ml (3,2 mmoles) de etildiisopropilamina e aqueceu-se até ã temperatura de 0°C durante 15 minutos. Diluíu-se a mistura reaccional com diclorometano e lavou-se com ácido clorídrico , *
0,1 N e em seguida com agua destilada ate a neutralidade. Apos a transformação habitual, purificou-se o resíduo (0,202 g) por cristalização com diclorometano/pentano para se obter o composs to em título (0,086 g) sob a forma de um sólido branco (rendimento de 36%) .
Rf: 0,37 (gel de sílica; acetato de etilo/diclorometano: 2/8. Análise calculada para C3gH41N30gF2 - 0,25 H2O: C, 67,86;
H, 6,06; N, 6,09. Encontrado: C, 67,85; H, 6,08; N, 6,03.
Exemplo 6
4-(N-benziloxicarbonil-L-valil)-amino-2,2-difluoro-1,3-dioxo-5-(4-benziloxi)-fenil-l-N-(1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolil)pentano
Passo A:
4-tert-butoxicarbonilamino-l-oxo-2,2-difluoro-3-hidroxi-5-(4-benziloxi)-fenil-1-(1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolil)-pentano
Preparou-se o composto em título a partir do éster obtido no Exemplo 1, Passo C, e de 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinoli.
-31na, utilizando o procedimento descrito no Exemplo 5, Passo A (rendimento de 50%) .
Rf: 0,15 (gel de sílica; acetato de etilo/éter do petróleo: :2/8).
Passo B:
4-amino-l-oxo-2,2-difluoro-3-hidroxi-5-(4-benziloxi)-fenil-1-N-(1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolil)-pentano
Preparou-se a amina em título com o rendimento de 95%, a partir do composto obtido no exemplo 6, Passo A, seguindo o procedimento de desprotecção descrito no Exemplo 2, Passo A.
Passo C:
4-(N-benziloxicarbonil-L-valil)- amino-l-oxo-2,2-difluoro-3-hidroxi-5-(4-benziloxi)-fenil-l-N-(1,2,3,4-tetra-hidroisoqui nolil)-pentano
Preparou-se o composto em título a partir da amina ob tida no Exemplo 6, Passo B, e de N-benziloxicarbonil-L-valina, seguindo o procedimento de ligação descrito no Exemplo 4, Passo C, (rendimento de 50%).
Rf: 0,36 (gel de sílica, acetato de etilo/éter do petróleo:
:4/6).
Passo D:
4-(N-benziloxicarbonil-L-valil)-amino-2,2-difluoro-1,3-dioxo-5-(4-benziloxi)-fenil-l-N-(1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolil)-pentano
Preparou-se o composto em título, com o rendimento de 62% a partir do derivado hidroxi,do Exemplo 6, Passo C, utilizando o procedimento de oxidação descrito no Exemplo 5, Passo D, mas com dois equivalentes de dimetilsulfóxido relativamente ao cio reto de oxalilo.
Rf: 0,43 (gel de .sílica, acetato de etilo/éter do petróleo:
: 3/7) .
Análise calculada para C4QH4xN3°gF2 ~ 0,25 H20: C' 88 »4^·'
H, 5,96; N, 5,98. Encontrado: C, 68,43; H, 5,92; N, 5,90.
Exemplo 7
4-(N-benziloxicarbonil-L-valil)-amino-2,2-difluoro-3-oxo-5-(4-benziloxi)-fenil-N-(2-piridil)-etil-pentanamida
Passo A:
4-tert-butoxicarbonilamino-2,2-difluoro-3-hidroxi-5-(4-benziloxi) -fenil-N-(2-piridil)-etil-pentanamida
O composto em título foi preparado a partir do éster obtido no Exemplo 1, Passo C, e de 2-(2-aminoetil)-piridina utilizando o procedimento descrito no Exemplo 5, Passo A, com o rendimento de 80%.
Rf: 0,65, 0,56 (mistura de diastereómeros; gel de sílica, ace tato de etilo).
Passo B:
4-amino-2,2-difluoro-3-hidroxi-5-(4-benziloxi)-fenil-N-(2-piridil)-etil-pentanamida /
ί
Κ..
A amina em título foi preparada a partir do composto descrito no Exemplo 7, Passo A, utilizando o procedimento des_ crito no Exemplo 2, Passo A, com um rendimento quantitativo.
Passo C:
4-(N-benziloxicarbonil-L-valil) -amino-2·, 2-difluoro-3-hidroxi-5- (4-benziloxi)-fenil-N-(2-piridil)-etil-pentanamida
Preparou-se o composto em título a partir da amina ob tida no Exemplo 7, Passo B, e de N-benziloxicarbonil-L-valina, seguindo o procedimento de ligação descrito no Exemplo 4, Passo C, com o rendimento de 73%.
Rf: 0,44 (gel de sílica, acetato de etilo/diclorometano: 7/3).
Passo D:
4-(N-benziloxicarbonil-L-valil)-amino-2,2-difluoro-3-oxo-5-(4-benziloxi)-fenil-N-(2-piridil)-etil-pentanamida
Obteve-se o composto em título, com o rendimento de 62%, a partir do derivado hidroxi do Exemplo 7, Passo C, utilizando o procedimento de oxidação descrito no Exemplo 5, Pas so D.
Rf: 0,44 (gel de sílica, acetato de etilo/diclorometano: 7/3) Análise calculada para ^2βΗ4θΝ4Ο6Ε2 “Η2θ: C' 64,76; H, 6,01;
N, 7,95. Encontrado: C, 64,91; H, 5,73; N, 7,94.
Exemplo 8
4-(N-quinolina-2-carboxil-L-valil)-amino-2,2-difluoro-3-oxo-5-(4-benziloxi)-fenil-N-(2-piridil)-etil-pentanamida
Passo A:
4-(N-tert-butoxicarbonil-L-valil)-amino-2,2-difluoro-3-hidroxi-5-(4-benziloxi)-fenil-N-(2-piridil)-etil-pentanamida
Preparou-se o composto em título a partir da amina ob tida do modo descrito no exemplo 7, Passo B, e de N-tert-butoxicarbonil-L-valina utilizando um método de ligação de ani. drido simétrico semelhante ao descrito com benziloxicarbonil-L-valina no Exemplo 4, Passo C, com o rendimento de 34%.
Rf: 0,36 (gel de sílica, acetato de etilo/diclorometano: 7/3).
Passo B:
4-(L-valil)-amino-2,2-difluoro-3-hidroxi-5-(4-benziloxi)-fenil-N-(2-piridil)-etil-pentanamida
Durante 90 minutos manteve-se à temperatura ambiente uma solução de 0,1 g de 4-(N-tert-butoxicarbonil-L-valil)-amino-2,2-difluoro-3-hidroxi-5- (4-benziloxi) -fenil-N- (2-piri. dil)-etil-pentanamida (0,158 mmole) em20mLde ácido fórmico .
Após a remoção do ácido fórmico sob vazio, retomou-se o resíduo espesso com acetato de etilo, lavou-se a solução orgânica com uma solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio e em seguida com água destilada até à neutralidade. Após a transfor mação habitual, o composto em título foi obtido sob a forma de um sólido branco que se utilizou tal e qual no passo seguinte
-35(0,085 g, rendimento quantitativo).
Passo C:
4-(N-quinolina-2-carboxil-L-valil)-amino-2,2-difluoro-3-hidroxi-5-(4-benziloxi)-fenil-N-(2-piridil)-etil-pentanamida
Sob atmosfera de azoto arrefeceu-se até à temperatura de — 10°C uma solução de 0,027 g de ácido 2-quinolinocarbo xílico (0,158 mmole) e 0,017 ml (0,158 mmole) de N-metilmorfolina em 1 ml de dimetilformamida anidra. Após a adição de 0,015 ml (0,151 mmole) de cloroformato de etilo puro, por meio de uma seringa, manteve-se a mistura ã temperatura de -10°C durante 1 hora. Em seguida, adicionou-se uma solução de amina obtida no Exemplo 8, Passo B (0,085 g, 0,153 mmole) em 2 ml de tetra-hidrofurano anidro e deixou-se subir a temperatura até 5°c, durante a noite. Diluiu-se a mistura reaccional com acetato de etilo e extraíu-se por duas vezes com ãgua. Após a transformação habitual, purificou-se o resíduo amarelado sólido por cromatografia rápida (gel de sílica; acetato de etilo) . Isolou-se 0,098 g do composto em título esperado sob a forma de um sólido branco, rendimento 87%.
Rf: 0,34 (acetato de etilo).
Passo D;
4-(N-quinolina-2-carboxil-L-valil)-amino-2,2-difluoro-3-oxo-5-(4-benziloxi)-fenil-N-(2-piridil)-etil-pentanamida
Obteve-se o composto em título a partir do derivado ãl. cool do Exemplo 8, Passo C, utilizando o método de oxidação /36-
de Dess-Martin descrito no Exemplo 2, Passo C (rendimento baixo de 20% devido à conversão incompleta).
Rf: 0,22 (gel de sílica, acetato de etilo/diclorometano: 8/2).
Exemplo 9
N-[4-(N-benziloxicarbonil-L-valil)-amino-2,2-difluoro-1,3-dioxo-5-(4-benziloxi)-fenil-pentil]-L-valinaldeído
Passo A;
N-[4-N-tert-butoxicarbonilamino-2,2-dif luoro-3-íiidroxi-5- (4-benziloxi)-fenil-pentil]-L-valinol
Preparou-se o composto em título a partir do éster do Exemplo 1, Passo B, e de L-valinol utilizando o procedimento descrito no exemplo 5, Passo A, com o rendimento de 60%.
Rf: 0,35 (gel de sílica, acetato de etilo/éter do petróleo:
: 4/6) .
Passo B;
N-[4-amino-l-oxo-2,2-difluoro-3-hidroxi-5-(4-benziloxi)-fenil-pentil]-L-valinol
Preparou-se a amina em título sob a forma do sal do ãci do trifluoroacético a partir do derivado descrito no Exemplo 9, Passo A, utilizando o método descrito no Exemplo 2, Passo A, mas sem extracção bãsica, com o rendimento de 85%.
Passo C:
N-[4-(N-benziloxicarbonil-L-valil)-amino-l-oxo-2,2-difluoro-3-37-hidroxi-5-(4-benziloxi)-fenil-pentil]-L-valinol
Preparou-se o composto em título a partir do sal do Exemplo 9, Passo B, e de N-benziloxicarbonil-L-valina utilizando o método de ligação de anidrido simétrico descrito no Exemplo 4, Passo C (2-equivalentes de N-metilmorfolina em vez de 1; rendimento de 7 4 %) ..
Passo D;
N-[4-(N-benziloxicarbonil-L-valil)-amino-2,2-difluoro-1,3-dioxo-5-(4-benziloxi)-fenil-pentil]-L-valinaldeído
Preparou-se o derivado de difluorostatona em título a partir do composto obtido no Exemplo 9, Passo C, utilizando o processo descrito no Exemplo 5, Passo C, com a diferença de que se utilizaram 5 equivalentes de cloreto de oxalilo (e sub sequentes equivalentes de outros reagentes) em vez de 3. 0 composto em titulo não foi purificado por cromatografia mas por cristalização com diclorometano/pentano (rendimento de
61%) .
Análise
N, 6,32 calculada para C34H4^N3°7 F2 - H20: C' θ^,Οδ; H, 6,27;
Encontrado: C, 63,92; H, 6,25; N, 6,27.
Exemplo 10
4-(N-benziloxicarbonil-L-tert-leucil)-amino-2,2-difluoro-3-oxo-5-(4-benziloxi)-fenil-N-benzil-pentanamida
Passo A:
4-(N-benziloxicarbonil-L-tert-leucil)-amino-2,2-difluoro-3-hi-38 droxi-5-(4-benziloxi)-fenil-N-benzil-pentanamida ãlcool em título foi preparado a partir do composto obtido no Exemplo 1, Passo E, e de N-benziloxicarbonil-Ltert-leucina utilizando o método de ligação descrito no Exem pio 4, Passo C, com o rendimento de 81%.
Rf: 0,50 (gel de sílica, acetato de etilo/éter do petróleo:
: 4/6) .
Passo B:
4-(N-benziloxicarbonil-L-tert-leucil)-amino-2,2-difluoro-3-oxo-5-(4-benziloxi)-fenil-N-benzil-pentanamida composto em título preparou-se a partir do ãlcool obtido no Exemplo 10, Passo A, seguindo o procedimento de oxi dação descrito no Exemplo 5, Passo D, mas com 2 equivalentes de dimetilsulfóxido relativamente ao cloreto de oxalilo. Ren dimento 83%.
Rf: 0,50 (gel de sílica, acetato de etilo/éter do petróleo:
: 4/6).
Análise calculada para C39H4iN3°gF2: C, 68,31; H, 6,03; N, 6,13. Encontrado: C, 68,37; H, 6,10; N, 6,11.
Exemplo 11
4-[N-(4-nitrobenziloxicarbonil)-L-Valil]-amino-2,2-difluoro-3-oxo-5-(4-benziloxi)-fenil-N-benzil-pentanamida
Passo A:
4-[N-(4-nitrobenziloxicarbonil-L-valil)-amino-2,2-difluoro-3-hidroxi-5-(4-benziloxi)-fenil-N-benzil-pentanamida álcool em título preparou-se a partir do composto como obtido no Exemplo 1, Passo E, e de N-(4-nitrobenziloxicarbonil-L-valina seguindo o método de ligação descrito no Exemplo 4, Passo C, com o rendimento de 49%.
Rf: 0,35 (gel de sílica, acetato de etilo/diclorometano: 2/8).
Passo B:
4-[N-(4-nitrobenziloxicarbonil-L-valil)-amino-2,2-difluoro-3-oxo-5-(4-benziloxi)-fenil-N-benzil-pentanamida
Preparou-se o derivado em titulo a partir do composto como obtido no Exemplo 11, Passo A, utilizando o método de oxi dação de Dess-Martin descrito no Exemplo 2, Passo C (mas com um maior excesso de periodinano). Purificou-se por cromatografia rápida (gel de sílica, acetato de etilo/diclorometano:
: 2/8.
Rf: 0,35; e .cristalizou-se com acetona/pentano (rendimento de 46%).
Análise calculada para CggHggN^OgFg: C, 63,38; H, 5,54; N, 7,82 Encontrado: C, 63,49; H, 5,33; N, 7,75.
Exemplo 12
4-[N-(3-piridil)-propionil-L-valil]-amino-2,2-difluoro-3-oxo-5-(4-benziloxi)-fenil-N-benzil-pentanamida
Passo A:
4-(N-tert-butoxicarbonil)-L-valil)-amino-2,2-difluoro-3-hidroxi-5-(4-benziloxi)-fenil-N-benzil-pentanamida
-40Preparou-se o composto em título com o rendimento de 81% a partir da amina do Exemplo 1, Passo E, e de N-tert-butoxicarbonil-L-valina utilizando o procedimento descrito no Exemplo 8, Passo A.
Rf: 0,40 (gel de sílica, acetato de etilo/ciclo-hexano: 1/1). Análise calculada para ^35^43^0^2: C, 65,71; H, 6,77;
N, 6,57.
Encontrado: C, 65,92; H, 6,87; N, 6,45.
Passo B:
4-(L-valil)-amino-2,2-difluoro-3-hidroxi-5-(4-benziloxi)-fenil-N-benzil-pentanamida
Preparou-se a amida em título sob a forma do sal do ãcido trifluoroacético a partir do composto obtido no Exemplo 12, Passo A, utilizando o método descrito no Exemplo 2, Passo A, mas sem a extracção básica (rendimento quantitativo).
Passo C:
Ãcido 3-piridilpropiónico
Agitou-se uma solução de 3,8 g (25 mmoles) de ãcido 3-(3-piridil)-acrílico em 75 ml de ãgua destilada, à temperatura ambiente, na presença de paládio a 10% sobre carvão (0,04 g) , sob atmosfera de hidrogénio, durante 18 horas. Subjs tituíu-se a atmosfera de hidrogénio por atmosfera de azoto e retirou-se o catalisador por filtração. Após remoção do disso^L vente sob vazio, cristalizou-se o resíduo com etanol quente para se obter o ãcido em título com o rendimento de 87% (3,1 g).
-41» <6
Passo D:
4- [N-(3-piridil)-propionil-L-valil]-amino-2,2-difluoro-3-hidroxi5- (4- (oenziloxi) - fenil-N-benzil-pentanamida
A uma solução de 0,196 g (1,3 mmole) de ãcido 3-piridil-propiõnico e 0,177 g (1,4 mmole) de N-metilmorfolina em 20 ml de acetonitrilo anidro e 2 ml de dimetilformamida ani dra, ã temperatura de -20°C e sob atmosfera de azoto, adicionou-se 0,0177 g (1,3 mmole) de cloroformato de isobutilo .
Após 10 minutos à temperatura de -20°C adicionou-se uma solução de 0,86 g (.1,3 mmole) do composto do Exemplo 12, Passo B, em 3 ml de dimetilformamida anidra e, em seguida, 0,141 g (1,3 mmole) de N-metilmorfolina, ã mistura reaccional, que se mante ve â mesma temperatura durante mais de 2 horas. Deixou-se retomar a temperatura ambiente mantendo a agitação contínua durante a noite. Os dissolventes foram removidos sob vazio e o resíduo purificado por cromatografia rápida (gel de sílica, acetato de etilo/metanol a 95/5) para se obter o composto em título sob a forma de um sólido que se cristalizou com acetato de etilo/metanol/pentano (0,0603 g; rendimento de 57%),
Rf: 0,36 (clorofórmio/metanol: 92/8).
Análise calculada para ^^33^42^4^5^2 ~ Η2θ: θθ'95; Η, 6,36;
N, 8,22.
Encontrado: C, 66,71; H, 6,19; N, 8,02.
Passo E:
4-[N-(3-piridil)-propionil-L-valil]-amino-2,2-difluoro-3-oxo5-(4-benziloxi)-fenil-N-benzil-pentanamida ζ
-42Preparou-se ο composto em titulo a partir do derivado hidroxi do Exemplo 12, Passo D, seguindo o procedimento de oxidação descrito no Exemplo 1, Passo G, com o rendimento de 41%.
Rf: 0,41 (clorofórmio/metanol: 92/8).
Análise calculada para C38H4QN4O5F2 - H2O: C, 66,27; H, 6,15;
N, 8,13. Encontrado: C, 66,61; H, 6,07; N, 8,27.
Exemplo 13
4-(N-benziloxicarbonil-D,L-ciclopentilglicil)-amino-2,2-difluoro-3-oxo-5-(4-benziloxi)-fenil-N-benzil-pentanamida
Passo A:
Etilmalonato de -ciclopentil-tert-butilo
Adicionou-se uma solução de 5,65 g (30 mmoles) de eti_l malonato de tert-butilo em 20 ml de tetra-hidrofurano anidro a uma suspensão de hidreto de sódio (previamente lavada com pentano) (1,7 g , 32 mmoles) em 30 ml de tetra-hidrofurano anidro. Após aquecimento à temperatura de 60°C, sob atmosfera de azoto durante 2 horas, adicionou-se uma solução de 4,47 g (30 mmoles) de brometo de ciclopentilo em 20 ml de tetra-hidrofurano anidro e manteve-se a mistura resultante durante 40 horas a essa temperatura. Mediante hidrólise com água, evaporação do tetra-hi. drofurano sob vazio, extracção com ãgua destilada e com éter dietílico a transformação usual obteve-se o composto em título que se purificou por destilação (p. e.: 140°C/0,15 mmHg; 5,0 g, rendimento de 72%) .
-r /
Passo B:
Monoetilmalonato de Q( -ciclopentilo
Agitou-se uma solução de 3,8 g (14,8 mmoles) do diéster descrito no Exemplo 13, Passo A, em 60 ml de ácido trifluo acético durante 1 hora à temperatura de 0°C. Após concentração sob vazio, utilizou-se tal e qual o resíduo oleoso corres pondente ao composto em título no passo seguinte (2,9- g).
Passo C;
Éster etílico de N-benziloxicarbonil~D,L-ciclopentilglicina
Adicionou-se, gota a gota, uma solução de 4,4 g (16 mmo les) de difenilfosforilo em 50 ml de tolueno anidro, ã temperatura ambiente, a uma solução do ácido do Exemplo 13, Passo B (2,9 g, 14,5 mmoles) e trietilamina (1,61 g , 16 mmoles) em 50 ml de tolueno anidro. Após agitação durante a noite ã temperatura ambiente, adicionaram-se 1,88 g (17,4 mmoles) de álco ol benzílico e aqueceu-se a mistura sob refluxo durante 20 horas. Lavou-se a solução orgânica com uma solução de ãcido cí. trico a 5% (3 vezes), com ãgua destilada, com uma solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio e finalmente com uma solução concentrada de cloreto de sódio, seguido pela transforma ção habitual, obtendo-se um resíduo que se purificou por croma tografia rápida (gel de sílica, acetato de etilo/ciclo-hexano:
:2/8) para se obter o composto em título (2,5 g) sob a forma de um óleo amarelo (rendimento de 57%).
Rf: 0,42 (acetato de etilo/ciclo-hexano: 1/1).
Passo D:
N-benziloxicarbonil-D,L-ciclopentilglicina
Durante a noite agitou-se à temperatura ambiente uma mistura de 2,46 g (8 mmoles) do éster obtido do Exemplo 13 , Passo C, e 0,67 g (16 mmoles) de hidróxido de lítio em 30 ml de dimetoxietano e 20 ml de água destilada. Diluíu-se a mis^ tura reaccional com ãgua destilada e extraiu-se com acetato de etilo. Acidificou-se a fase aquosa até pH 2 com ácido cio rídrico 3N, saturou-se com cloreto de sódio e extraíu-se por três vezes com acetato de etilo. Após o processamento habitual das fases orgânicas e cristalização do resíduo com éter dietílico/pentano obteve-se o derivado em título sob a forma de um sólido branco (1,75 g, rendimento de 77%).
Passo E;
4-(N-benziloxicarbonil-D,L-ciclopentilglicil)-amino-2,2-difluoro-3-hidroxi-5-(4-benziloxi)-fenil-N-benzil-pentanamida
Obteve-se o composto em título a partir do ácido do Exemplo 13, Passo D, e da amina do Exemplo 1, Passo E, seguin do o procedimento de ligação descrito no Exemplo 12, Passo D, utilizando apenas um equivalente de N-metilmorfolina em vez de dois (rendimento de 53%).
Rf: 0,42 (gel de silica, acetato de etilo/ciclo-hexano: 1/1). Análise calculada para C4QH43N3°gF2: C/ 88H, 6,19; N, 6,00.
Encontrado: C, 68,13; H, 5,95; N, 5,95.
-45Passo F:
4-(N-benziloxicarbonil-D,L-ciclopentilglicil)-amino-2,2-difluoro-3-oxo-5-ii 4-benziloxi) -fenil-N-benzil-pentanamida
Preparou-se o derivado de difluorostatona em título, com rendimento de 50%, a partir do álcool do Exemplo 13, Pa_s so E, utilizando o procedimento de oxidação descrito no Exemplo 1, Passo G, mas com dois equivalentes de dimetilsulfóxido relativamente ao cloreto de oxalilo.
Análise calculada para C4qH4]_N3°6F2 “ θ/5 H2°: C' ,9%·,
H, 5,99; N, 5,95. Encontrado: C, 67,91; H, 5,87; N, 5,97.
Exemplo 14
4-(N-benziloxicarbonil-D,L-ciclo-hexilglicil)-amino-2,2-difluoro-3-oxo-5-(4-benziloxi)-fenil-N-benzil-pentanamida
Passo A:
Etilmalonato de ¢( -ciclo-hexil-tert-butilo
Preparou-se o composto em título a partir de etilmalonato de tert-butilo e de iodeto de ciclo-hexilo utilizando o procedimento descrito no Exemplo 13, Passo A (p. e.: 120°C/ /0,07 mmHg, rendimento de 61%).
Passo B:
Monoetilmalonato de o( -ciclo-hexilo
Preparou-se o composto em título a partir do diéster do Exemplo 14, Passo A, utilizando o procedimento no Exemplo 13, Passo B (rendimento de 94%).
-46.ς,
Passo C:
Éster dietílico de N-benziioxicarbonil-DzL-ciclo-hexilglicina
Preparou-se o derivado em título a partir do éster ob tido no Exemplo 14, Passo B, utilizando o procedimento descri^ to no Exemplo 13, Passo C (rendimento de 72%).
Rf: 0,46 (gel de sílica, acetato de etilo/ciclo-hexano: 1/1).
Passo D:
N-benziloxicarbonil-D,Ii-ciclo-hexilglicina
Preparou-se o composto em título a partir do éster ob tido no exemplo 14, Passo C, utilizando o procedimento descri to no Exemplo 13, Passo D (rendimento de 89%).
Passo E:
4-(N-benziloxicarbonil-D,L-ciclo-hexilglicil)-amino-2,2-difluo ro- 3-hidroxi-5-(4-benziloxi)-fenil-N-benzil-pentanamida
Preparou-se o composto em título a partir do ácido ob tido no Exemplo 14, Passo D, e da amina do Exemplo 1, Passo E, seguindo o procedimento de ligação descrito no Exemplo 12,
Passo B, utilizando apenas um equivalente de N-metilmorfolina em vez de dois (rendimento de 67%).
Rf: 0,40 (gel de sílica, acetato de etilo/ciclo-hexano: 1/1). Análise calculada para C4iH45 N3OgF2: c' 67,71; h, 6,49; N, 5,78. Encontrado: C, 67,74; H, 6,25; N, 5,72.
>47Passo F:
4-(N-benziloxicarbonil-D,L-ciclo-hexilglicil)-amino-2, 2-difluoro-3-oxo-5-(4-benziloxi)-fenil-N-benzil-pentanamida
Preparou-se o derivado em título, com rendimento de 45%, a partir do álcool do Exemplo 14, Passo E, utilizando a oxidação de Swern descrita no Exemplo 1, Passo G, mas com dois equivalentes de dimetilsulfóxido relativamente ao cloreto de oxalilo.
Rf: 0,43 (gel de sílica, acetato de etilo/ciclo-hexano: 1/1). P.F.: 178°-179°C.
Análise calculada para C4iH43N3°gF2: C' θ^,ΐδ; H, 6,09; N, 5,90 Encontrado: C, 69,23; H, 6,10; N, 5,98.
Exemplo 15
N-[4-(N-benziloxicarbonil-L-valil)-amino-2,2-difluoro-1,3-dioxo-5-(4-benziloxi)-fenil-pentil]-morfolina
Passo A:
N-[4-N-tert-butoxicarbonilamino-l-oxo-2,2-difluoro-3-hidroxi-5-(4-benziloxi)-fenil-pentil]-morfolina
Preparou-se o composto em título a partir do éster do Exemplo 1, Passo C, e de 10 equivalentes de morfolina utilizan do o procedimento descrito no Exemplo 5, Passo A (rendimento de 77%).
Rf: 0,27, 0,22, mistura de diastereómeros (gel de sílica, ace tato de etilo/ciclo-hexano: 1/1).
Passo Β:
N-[4-amino-l-oxo-2,2-difluoro-3-hidroxi-5-(4-benziloxi)-fenil-pentil]-morfolina
Obteve-se a amina em título, com um rendimento de 88%, a partir do compostoo do Exemplo 15, Passo A, utilizando o pro cedimento descrito no Exemplo 2, Passo A .
Passo C:
N- [4- (N-benziloxicarbonil-L-valil) -amina-l-oxo-2,2-difluoro-3-hidroxi-5-(4-benziloxi)-fenil-pentil]-morfolina
Preparou-se o composto em título a partir da amina do Exemplo 15, Passo B, e de N-benziloxicarbonil-L-valina, util_i zando o método de ligação de anidrido simétrico descrito no Exemplo 4, Passo C (rendimento de 51%).
MH+: 654, MNH4 +: 671.
Passo D:
N-[4-(N-benziloxicarbonil-L-valil)-amino-2,2-difluoro-l,3-dioxo-5-(4-benziloxi)-fenil-pentil]-morfolina
Obteve-se o derivado de difluorostatona em título, com o rendimento de 56%, a partir do álcool do Exemplo 15, Passo C, utilizando o procedimento de oxidação descrito no Exemplo 1, Passo G, mas com dois equivalentes e dimetilsulfóxido relativa mente ao cloreto de oxalilo.
Rf: 0,33 (gel de sílica, acetato de etilo/ciclo-hexano: 1/1).
Análise calculada para C35H39N3°7F2: C, 64,50; H, 6,03;
N, 6,45.
Encontrado: C, 64,28; H, 6,03; N, 6,60.
Exemplo 16
4-(N-benziloxicarbonil-L-valil)-amino-2,2-difluoro-3-oxo-5-(4-benziloxi)-fenil-N-benzil-N-metil-pentanamida
Passo A:
4-tert-butoxicarbonilamino-2,2-difluoro-3-hidroxi-5-(4-benziloxi) -fenil-N-benzil-N-metil-pentanamida
Primeiro método:
Preparou-se o composto em título a partir do éster do Exemplo 1, Passo C, e de N-metilbenzilamina, utilizando o método descrito no Exemplo 1, Passo D (rendimento de 51%).
Rf: 0,54; 0,50; mistura de diastereómeros (gel de sílica, ace tato de etilo/ciclo-hexano: 1/1).
Segundo método:
Obteve-se o composto em título a partir do éster do Exemplo 1, Passo C, em dois passos. O éster foi transformado no ácido correspondente (utilizando o procedimento descrito no Exemplo 13, Passo D), que em seguida se ligou com N-metilbenzi]. amina seguindo o procedimento descrito no Exemplo 12, Passo D (rendimento global de 67%).
Passo B;
4-amino-2,2-difluoro-3-hidroxi-5-(4-benziloxi)-fenil-N-benzil-
-N-metil-pentanamida
Preparou-se a amina em título com o rendimento de 88%, a partir do compo&co do Exemplo 16, Passo A, utilizando o método descrito no Exemplo 12, Passo A.
Passo C:
4-(N-benziloxicarbonil-L-valil)-amino-2,2-difluoro-3-hidroxi-5-(4-benziloxi)-fenil-N-benzil-N-metil-pentanamida
Obteve-se o composto em título com o rendimento de 30%, a partir da amina do Exemplo 16, Passo B, e de N-benziloxicarbonil-L-valina, utilizando o método de ligação descrito no Exem pio 4, Passo C.
Rf: 0,37 (gel de sílica, acetato de etilo/ciclo-hexano: 1/1). P.F.: 152°C.
Análise calculada para C3gH^3N30gF2: C, 68,11; H, 6,30; N, 6,11 Encontrado: C, 67,74; H, 6,24; N, 6,12.
Passo D:
4-(N-benziloxicarbonil-L-valil)-amino-2,2-difluoro-3-oxo-5-(4-benziloxi)-fenil-N-metil-pentanamida
Obteve-se o composto em titulo a partir do derivado hi. droxílico do Exemplo 16, Passo C, utilizando o procedimento descrito no Exemplo 1, Passo G, mas com dois equivalentes de dimetilsulfóxido relativamente ao cloreto de oxalilo (rendimen to de 43%) .
Rf: 0,50 (gel de sílica, acetato de etilo/ciclo-hexano: 1/1). Análise calculada para : C, 68,31; H, 6,03; N, 6,13
*
Encontrado: C, 68,17; H, 5,99; N, 6,01.
Exemplo 17
4-(N-benziloxicarbonil-L-valil)-amino-2,2-difluoro-3-oxo-5-(4-benziloxi)-fenil-N-(3-piridil)-metil-pentanamida
Passo A:
4-tert-butoxicarbonilamino-2,2-difluoro-3-hidroxi-5-(4-benziloxi)-fenil-N-(3-piridil)-metil-pentanamida
Preparou-se o composto em título a partir do éster do Exemplo 1, Passo C, e de 3-(aminometil)-piridina, utilizando o procedimento descrito no Exemplo 5, Passo A, com o rendimen to de 76%.
Rf: 0,4 (gel de sílica, acetato de etilo).
Passo B:
4-amino-2,2-difluoro-3-hidroxi-5-(4-benziloxi)-fenil-N-(3-piridil)-metil-pentanamida
Preparou-se a amina em título a partir do composto do Exemplo 17, Passo A, utilizando o método do Exemplo 8, com car bonato de sódio em vez de hidrogenocarbonato de sódio como base (rendimento quantitativo).
Passo C:
4-(N-benziloxicarbonil-L-valil)-amino-2,2-difluoro-3-hidroxi-5-(4-benziloxi)-fenil-N-(3-piridil)-metil-pentanamida
A uma solução de 0,145 g (0,3 mmole) de anidrido de N-benziloxicarbonil-L-valina em 3 ml de diclorometano anidro, adicionou-se uma solução de 0,132 g (0,3 mmole) da quina do Exemplo 17, Passo B, em 2 ml de diclorometano anidro e 0,033 ml de N-metilmorfolina (0,3 mmole). Agitou-se a mistura reac cional à temperatura ambiente sob atmosfera de azoto durante a noite e em seguida concentrou-se sob vazio. Dissolveu-se o resíduo numa grande quantidade de acetato de etilo e extraíu-se com água destilada. Após o processamento habitual e purificação do sólido resultante por cromatografia rápida (gel de sílica; acetato de etilo/diclorometano a 7/3 com 2% de metanol) , obtiveram-se 0,085 g do composto em título sob a forma de um sólido branco (rendimento de 42%).
Rf: 0,28 (acetato de etilo/diclorometano: 7/3 com 2% de metanol) .
Passo D:
4-(N-benziloxicarbonil-L-valil)-amino-2,2-difluoro-3-oxo-5-(4-benziloxi)-fenil-N-(3-piridil)-metil-pentanamida
Obteve-se o compsto em título, com o rendimento de 42%, a partir do ãlcool do Exemplo 17, Passo C, utilizando o procedimento de oxidação descrito no Exemplo 5, Passo D.
Rf: 0,4 (gel de sílica, acetato de etilo/éter do petróleo: 9/1). Análise calculada para C37H3gF2N4°6 0,5 H20: C' 65,19; H, 5,77; N, 8,22
Encontrado: C, 65,43; H, 5,88; N, 8,33.
Exemplo 18
N-[4-(N-benziloxicarbonil-L-valil)-amino-2,2-difluoro-l, 3-dioxo-5-(4-benziloxi)-fenil-pentil]-(O-benzil)-L-valinol
Passo A:
N-tert-butoxicarbonil-L-valinol
Manteve-se durante 1 hora à temperatura ambiente uma solução de 1,03 g (10 mmoles) de valinol e 2,4 g (11 mmole ) de dicarbonato de di-tert-butilo em 10 ml de metanol. Após con centração sob vazio, purificou-se o residuo por cromatografia rápida (gel de sílica, acetato de etilo/éter do petróleo: 1/1) para se obter o composto em título com um rendimento quantita tivo).
Rf: 0,36 (acetato de etilo/éter do petróleo: 1/1).
Passo B:
N-tert-butoxicarbonil-O-benzil-L-valinol
A uma solução de 2,03 g (10 mmoles) do álcool do Exem pio 18, Passo A, e 1,33 ml (11,2 mmoles) de brometo de benzilo em 25 ml de tetra-hidrofurano anidro, adicionou-se à tempe ratura de 0°C e sob atmosfera de azoto, 1,5 g (13,4 mmoles) de tert-butóxido de potássio, sob a forma sólida,.em pequenas porções. Agitou-se a mistura reaccional durante 2 horas à tem peratura ambiente, diluiu-se com éter, extraiu-se com uma solu ção 1 N de hidrogenossulfato de potássio e lavou-se por duas vezes com água destilada. Após o processamento habitual, purificou-se o óleo resultante por cromatografia rápida (gel de
sílica; acetato de etilo/éter do petróleo a 1/9), para se obte rem 1,34 g do composto em título com o rendimento de 46%.
Rf: 0,73 (acetato de etilo/éter do petróleo: 1/1).
Passo C:
O-benzil-L-valinol
Preparou-se o composto em título a partir de o deriva do do Exemplo 18, Passo B, utilizando o procedimento de desprotecção descrito no Exemplo 8, Passo B, com o rendimento de 92%.
Passo D:
N-[4-tert-butoxicarbonilamino-l-oxo-2,2-difluoro-3-hidroxi-5-(4-benziloxi)-fenil-pentil]-(O-benzil)-L-valinol
Preparou-se o composto em título a partir do éster do Exemplo 1, Passo D, e de O-benzil-L-valinol, utilizando o pro cedimento descrito no Exemplo 5, Passo A, com rendimento de
56%.
Rf: 0,49 (gel de sílica, acetato de etilo/éter do petróleo:
: 3/7).
Passo E:
N-[4-amino-l-oxo-2,2-difluoro-3-hidroxi-5-(4-benziloxi)-fenil-pentil]-(O-benzil)-L-valinol
55Preparou-se a amina em título com o rendimento de 87% a partir do composto do Exemplo 18, Passo D, utilizando o pro cedimento descrito no Exemplo 8, Passo B.
Passo F:
N-[4-(N-benziloxicarbonil-L-valil)-amino-l-oxo-2,2-difluoro-3-hidroxi-5-(4-benziloxi)-fenil-pentil]-(O-benzil)-L-valinol
Preparou-se o composto em título a partir da . amina do Exemplo 18, Passo E, e de anidrido de N-benziloxicaroonil-L-valina, seguindo o procedimento de ligação descrito no Exemplo 17, Passo C, com o rendimento de 82 %.
Rf: 0,21 (gel de sílica, acetato de etilo/éter do petróleo: 3/7) .
Passo G:
N-[4-(N-benziloxicarbonil-L-valil)-amino-2,2-difluoro-1,3-dioxo-5-(4-benziloxi)-fenil-pentil]-(O-benzil)-L-valinol
Obteve-se o derivado de difluorostatona em título a partir do álcool do Exemplo 18, Passo F, utilizando o método de oxidação de Swern descrito no Exemplo 5, Passo D, mas com 5 equivalentes de cloreto de oxalilo (e subsequentes equivalentes dos outros reagentes) em vez de 3 e com 2 equivalentes de dimetilsulfóxido relativamente ao cloreto de oxalilo (rendimento de 56%) .
Rf: 0,54 (gel de sílica , acetato de etilo/diclorometano: 2/8). Análise calculada para C43H4gF2N3°7: C' 68,15; H, 6,52; N, 5,54. Encontrado: C, 67,96; H, 6,64; N, 5,44.
Exemplo 19
4-(N-benziloxicarbonil-L-tert-leucil)-amino-2,2-difluoro-3-oxo-5-(4-benziloxi)-fenil-N-(3-piridil)-metil-pentanamida
Passo A:
4-(N-benziloxicarbonil-L-tert-leucil)-amino-2,2-difluoro-3-hidroxi-5-(4-benziloxi)-fenil-N-(3-piridil)-metil-pentanamida
Preparou-se o composto em título a partir da amina do Exemplo 17, Passo B, e do anidrido de N-benziloxicarbonil-tert-L-leucina, utilizando o procedimento descrito no Exemplo 17, Passo C (rendimento de 86%).
Rf: 0,46 (gel de sílica, acetato de etilo/diclorometano: 7/3 com metanol a 3%) .
Passo B:
4-(N-benziloxicarbonil-L-tert-leucil)-amino-2,2-difluoro-3-oxo-5-(4-benziloxi)-fenil-N-(3-piridil)-metil-pentanamida
Preparou-se o composto em título com o rendimento de 86%, a partir do álcool do Exemplo 19, Passo A, utilizando o método de oxidação descrito no Exemplo 1, Passo G, mas com 10 equivalentes de cloreto de oxalilo (e subsequentes equivalentes dos outros reagentes) em vez de 4 e com 2 equivalentes de dimetilsulfóxido relativamente ao cloreto de oxalilo.
Rf: 0,38 (gel de sílica, acetato de etilo/diclorometano: 9/1). Análise Calculada para ci H, 5,87; N, 8,16
Encontrado: C, 66,43; H, 5,91; N, 8,09.
Exemplo 20
4- (N-benziloxicarbonil-L-valil)-amino-2,2-difluoro-3-oxo-5-(4-benziloxi)-fenil-N-piperonil-pentanamida
Passo A:
4-tert-butoxicarbonilamino-2,2-difluoro-3-hidroxi-5-(4-benziloxi) -fenil-N-piperonil-pentanamida
Obteve-se o composto em título a partir do éster descrito no exemplo 1, Passo C e de piperonilamina utilizando o procedimento descrito no Exemplo 5, Passo A (rendimento de 74%) .
Rf: 0,31 (gel de sílica, acetato de etilo/éter do petróleo:
: 3/7).
Passo B:
4-amino-2,2-difluoro-3-hidroxi-5-(4-benziloxi)-fenil -N-piperonil-pentanamida
Preparou-se a amina em título com rendimento quantitativo a partir do composto do Exemplo 20, Passo A, seguindo o método descrito no Exemplo 8., Passo B.
Passo C:
4-(N-benziloxicarbonil-L-valil)-amino-2,2-difluoro-3-hidroxi-5-(4-benziloxi)-fenil-N-piperonil-pentanamida
Preparou-se o composto em título a partir da amina do
-58X'
Exemplo 20, Passo B e de anidrido de N-benziloxicarbonil-L-valina, utilizando o procedimento descrito no Exemplo 17, Passo C (rendimento de 78%).
Rf: 0,64 (gel de sílica, acetato de etilo/diclorometano: 3/7).
Passo D:
4-(N-benziloxicarbonil-L-valil)-amino-2,2-difluoro-3-oxo-5-(4-benziloxi)-fenil-N-piperonil-pentanamida
Preparou-se o derivado de difluorostatona em título a partir do álcool do Exemplo 20, Passo C, utilizando o proce dimento descrito no Exemplo 20, Passo D, mas com 10 equivalen tes de dimetilsulfóxido e equivalentes subsequentes dos outros reagentes em vez de 3 (rendimento de 58%).
Rf: 0,68 (gel de sílica, acetato de etilo/diclorometano: 2/8). Análise calculada para C^gH^gN^O^^ : c, 65,45; H, 5,49; N, 5.87 Encontrado: C, 65,47; H, 5,54; N, 5,82.
Exemplo 21
N-[4-(N-benziloxicarbonil-L-valil)-amino-2,2-difluoro-1,3-dioxo-5-(4-benziloxi)-fenil-pentil]-(0-benzil)-D-valinol
Passo A:
N-tert-butoxicarbonil-D-valbnól
Obteve-se o composto em título com rendimento quantitativo a partir de D-vaiínol e de di-tert-butildicarbonato uti. lizando o procedimento descrito no Exemplo 18, Passo A.
Passo Β:
N-tert-butoxicarbonil-O-benzil-D-valinol
Preparou-se o derivado em título a partir do álcool do Exemplo 21, Passo A, e de brometo de benzilo, seguindo o procedimento descrito no Exemplo 18, Passo B (rendimento de 47%) .
Rf: 0,73 (gel de sílica, acetato de etilo/éter do petróleo: : 1/1).
Passo C:
O-benzil-D-valinol
Preparou-se o composto em título a partir do derivado do Exemplo 21, Passo B, utilizando o método de desprotecção dep crito no Exemplo 8, Passo B (rendimento de 71%).
Passo D:
N-[4-tert-butoxicarbonilamino-l-oxo-2,2-difluoro-3-hidroxi-5-(4-benziloxi)-fenil-pentil]-(0-benzil)-D-valinol
Preparou-se o composto em título a partir do éster do Exemplo 1, Passo D, e de O-benzil-D-valinol, utilizando o pro cedimento descrito no Exemplo 5, Passo A (rendimento de 54%). Rf: 0,49 (gel de sílica, acetato de etilo/éter do petróleo:
: 3/7) .
Passo E:
N-[4-amino-l-oxo-2,2-difluoro-3-hidroxi-5-(4-benziloxi)-fenil-60-pentil]-(O-benzil)-D-valinol
Preparou-se a amina em título com o rendimento de
96% a partir do composto preparado' com o método descrito no
Exemplo 21, Passo D, utilizando o procedimento descrito no
Exemplo 8, Passo B.
Passo F:
N-[4-(N-benziloxicarbonil-L-valil)-amino-l-oxo-2,2-difluoro-3-hidroxi-5-(4-benziloxi)-fenil-pentil]-(O-benzil)-D-valinol
Preparou-se o composto em título a partir da amina do Exemplo 21, Passo E, e de anidrido de N-benziloxicarbonil-L-valina seguindo o procedimento de ligação descrito no Exemplo 17, Passo C (rendimento de 70%).
Rf: 0,48 (gel de sílica, acetato de etilo/éter do petróleo:
: 4/6).
Passo G:
N-[4-(N-benziloxicarbonil-L-valil)-amino-2,2-difluoro-l,3-dioxo-5-(4-benziloxi)-fenil-pentil]-(O-benzil)-D-valinol
Obteve-se o composto em título a partir do álcool do Exemplo 21, Passo F, utilizando o método de oxidação de Swern descrito no Exemplo 5, Passo D, mas com 5, equivalentes de cio reto de oxalilo em vez de 3 e com 2 equivalentes de dimetilsu]. fóxido relativamente ao cloreto de oxalilo, (rendimento de 61%) .
Rf: 0,48 (gel de sílica, acetato de etilo/éter do petróleo: 2/8)
Análise calculada para C43H49F2N3°7: C' 68,15; H, 6,52;
N, 5,54.
Encontrado: C, 67,73; H, 6,44; N, 5,37.
Os compostos da presente invenção são úteis como inibidores das proteases retrovirais necessárias para a replicação, particularmente as proteases virais de HIV-1 e HIV-2 , prevenção e tratamento de infecções por vírus de imunodeficiên cia humana (HIV) e tratamento de situações patológicas consequentes, tais como a sindrome de imunodeficiencia aquirida (SIDA) em animais capazes de serem afectados com o vírus HIV.
tratamento da SIDA, prevenção da infecção por HIV ou tratamento da infecção por HIV é definido como incluindo, mas não limitado, o tratamento de grande variedade de situações de infecção de HIV: SIDA, ARC (complexo relacionado com a SIDA) , quer sintomático quer assintomático, e real ou potencial exposição a HIV. Por exemplo, os compostos da presente invenção são úteis para impedir a infecção por HIV após suspeita an terior de exposição a HIV, por exemplo, transfusão de sangue , picada acidental com uma agulha ou exposição ao sangue de um doente durante a cirurgia.
Na presente invenção, os compostos com centros assimétricos podem ocorrer sob a forma de racematos, misturas racémi cas ou como diastereómeros individuais, sendo abrangidos pela presente invenção todas as formas isoméricas.
Para estas finalidades, os compostos da presente inven ção podem ser administrados por via oral, via parentérica, incluindo as injecções subcutâneas, via endovenosa, via intramujs cular, via transdérmica, injecção intra-esternal ou técnicas de perfusão, por inalação em spray ou por via rectal, sob for \ -62-
mas posológicas contendo veículos aceitáveis em farmácia não tóxicos convencionais, agentes adjuvantes eoutros veículos.
Assim, de acordo com a presente invenção, proporciona-se ainda um método e composições farmacêuticas para o tratamento da infecção por HIV e SIDA. 0 tratamento envolve a administração a um doente de uma composição farmacêutica conten do um veículo farmacêutico e uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção ou um seu sal acei. tãvel em farmácia.
Estas composições farmacêuticas podem apresentar-se sob a forma de suspensões administradas por via oral ou comprimidos; sprays nasais; preparações injectãveis estéreis, por exemplo suspensões aquosas ou oleosas injectãveis estéreis, ou supositórios, e podem ser administrados por via transdérmica.
Quando administrados por via oral, sob a forma de uma suspensão, estas composições são preparadas de acordo com têc nicas convencionais de composição farmacêutica e podem conter celulose microcristalina para aumento do conteúdo, ácido algi. nico ou alginato de sódio como agente de suspensão, metilcelu lose como um reforçador da viscosidade e agentes edulcorantes/ /aromatizantes convencionais. Sob a forma de comprimidos de libertação imediata, estas composições podem conter celulose microcristalina, fosfato de dicálcio , amido, estearato de magnésio e lactose e/ou outros excipientes, ligantes, expansores, agentes de desagregação, dissolventes e lubrificantes convencionais.
Quando administrados por aerossol nasal ou inalação , estas composições são preparadas de acordo com técnicas conhe cidas na área farmacêutica e podem preparar-se sob a forma de
soluções de cloreto de sódio, utilizando álcool benzílico ou outros agentes conservantes apropriados, auxiliares de absorção para aumentar a biodisponibilidade, agentes fluorocarbona dos e/ou outros agentes de solubilização ou dispersão convencionais .
As soluções injectãveis ou suspensões podem preparar-se de acordo com métodos convencionais, utilizando dissolven tes compatíveis com a administração parentérica, não tóxicos apropriados, tais como manitol, 1,3-butanodiol, ãgua, solução de Ringer ou solução de cloreto de sódio isotónica ou agentes apropriados de dispersão, humidificação ou suspensão, tais como óleos fixos leves estéreis, incluindo mono ou diglicéridos e ácidos gordos incluindo o ãcido oleico.
Para administração rectal, sob a forma de supositórios, podem preparar-se estas composições por mistura do fãrmaco com um excipiente apropriado não irritante, tal como a manteiga de cacau, ésteres de glicéridos sintéticos ou polietilenoglicóis, que são sólidos às temperaturas normais mas que fundem ou se d is solvem na cavidade rectal para libertar o fármaco.
Para o tratamento ou prevenção das doenças indicadas anteriormente, são úteis doses da ordem de 0,02 a 5,0 ou 10 gra mas, por dia com doses orais duas a cinco vezes superiores.
Por exemplo, trata-se eficazmente a infecção por HIV mediante a administração de 10 a 50 mg do composto por quilograma de mas sa corporal uma a três vezes ao dia. Deve entender-se, contudo, que o valor da dose específica e a frequência de dosagem para qualquer doente particular pode variar, dependendo de mui_ tos factores, incluindo a actividade do composto utilizado, a estabilidade metabólica e a duração da acção desse composto, a
-64ζ»*’’ idade, massa corporal, saúde geral, sexo, dieta, modo e tempo de administração, taxa de excreção, associação de fármacos de acordo com a gravidade da situação particular e da terapêu tica sob a qual se encontra o hospedeiro.
A presente invenção diz também respeito a associações de compostos inibidores da protease de HIV com um ou mais agen tes úteis para o tratamento da SIDA, tais como, por exemplo , agentes antivirais conhecidos apropriados para o tratamento das infecções virais por HIV-1 e HIV-2, por exemplo AZT, com ou sem inibidor de PNAase ou em terapêutica conjunta com DDI e um inibidor de PNPase.
Os compostos da presente invenção podem ser avaliados relativamente à inibição da protease de HIV utilizando as técnicas publicadas seguintes.
Preparação de Enzima Retroviral e
Determinação da Inibição da Protease
A) Preparação de Enzima Retroviral
Para se preparar protease recombinante, foi expressa protease de HIV através de E. Coli de acordo com o trabalho publicado por G. Guénet, et al., em European Journal of Pharmacology, Molecular Pharmacology Section, 172 (1989)
443-451.
B) Determinação da Inibição da Protease Virai Recombinante da reacção da protease sintética [resíduos de aminoácidos de 69 a 167 do quadro de leitura aberto (pol open rea-
ding frame) em Ratner, L. et al., Nature, 313, (1985)
277 e sintetizado de acordo com a síntese de fase sólida de Merrifield] com um substrato peptídico [Ser-Gln-Asn-Tyr-Pro-Ile-Val-N^, a 2 mg/ml quando a reacção se iniciou] em acetato de sódio 50 mM, pH 5,5, à temperatura de 30°C durante 1 hora. Adicionaram-se diversas concentrações de inibidor em 1,0 yil de dimetilsulfóxido a 36 yu.1 da solução de ensaio e iniciou-se a reacção mediante a adição de 4 jil (1,6 jig) de protease sintética. A reacção foi interrompida com 160 jil de ácido acético a 12%. Prepararam-se os produtos da reacção por HPLC (VYDAC de poro de 5 cm coluna de fase inversa C-18, gradiente aceto nitrilo, ãcido trifluoroacético a 0,1%). O valor da inibição da reacção foi determinado a partir das alturas dos picos dos produtos. A HPLC dos produtos, sintetizados in dependentemente, proporcionou padrões de quantificação e a confirmação da composição do produto.
Pela aplicação de técnicas citadas anteriormente, assim como pe la utilização de outra técnica conhecida e ainda por comparação com compostos conhecidos como úteis no tratamento das doen ças citadas anteriormente, considera-se que estã disponível material adequado para permitir a um técnico a prática da pre sente invenção.
Tal como para a maioria das.classes de compostos consi. derados como úteis na indústria i.armacêutica, certos grupos sub -genéricos e certos compostos específicos são de maior preferência. Dentro dos conceitos da presente invenção, considera-se que os compostos preferidos são aqueles em que R1 represen
ta um grupo benziloxi
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quinolilo, 4-alcoxibensiloxi ou morfolilo; representa um grupo isopropilo, ciclopentilo, 2-(4,4-difluoro)-pirrolidilo, 2-hidroxi-2-propilo, t-outilo? representa um grupo pipero nilo, 4-(benziloxi)-benzilo, 3-(benziloxi)-benzilo, (4-benziloxi-3-metoxi)-benzilo, quando representa um átomo de hidrogénio, Rg representa um grupo benzilo, piperonilo, CH^-pjridilo, 4-(benziloxi)-benzilo, morfolino, tetra-hidroisoquinolilo, 4-(3-hidroxipropil)-benzilo, 2-(3-hidroxipropil)-ben
OH zilo ou um grupo de fórmula geral -CH(Y)(Z) na qual Y e Z têm os significados definidos na generalidade, mas particularmente quando Y representa um grupo isopropilo, de preferência na configuração D, ou fenilo e quando Z representa um grupo benziloximetileno, CHO, COOH, alcoxi ou um gru po de fórmula geral COOR^, quando R^ não representa um átomo de hidrogénio prefere-se que R$ represente um grupo metilo , 4-hidroxibutilo ou 3-hidroxipropilo e que Rg represente um gru po benzoxi ou benzilo e quando e Rg formam um grupo heterocíclico com o átomo de azoto ao qual estão ligados prefere-se que os grupos heterocíclicos sejam -N^ ^NCHO ou morfoLi no. Os compostos específicos preferidos são apresentados no quadro seguinte juntamente com os produtos exemplificados ante riormente, particularmente o produto do Exemplo 1.
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na qual x representa zero ou o número inteiro 1;
P^ representa um grupo designado pelos símbolos Q ou B de fórmulas gerais respectivamente ou
em que a representa zero ou um número inteiro de 1 a 3; b representa zero ou o número inteiro 1; c representa zero ou um.número inteiro de 1 a 5; d representa o número inteiro 1 ou 2; e representa zero ou o número inteiro 1 ou 2; e R representa um grupo -CHOCHO, hidroxi-alquile no C^g, alcoxi {C^g)-alquileno C^g , alquilo ou fenilo, um grupo designado pelo símbolo Q ou um grupo de fórmula geral
na qual R-, representa um átomo
-74de hidrogénio ou um grupo alenil (C^_g)-alco-.
xi C]__gr alcoxi C^_g-alquileno g, hidroxi-alquileno C^_g, alquilo C^_g ou hidroxi;
?2 representa um grupo alquilo g, ciclopenti lo, ciclo-hexilo ou hidroxi-alquileno C1_g ou' grupo de fórmula geral
-N-T, na qual T re presenta um átomo de hidrogénio ou um grupo de fórmula geral C(O)R4, na qual R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo g, fenilo ou benzilo;
R1 representa um grupo benziloxi, alcoxi C^g, alquilo C. . fenilo, benzilo, fenetilo, l—o fluorenilmetilenoxi, 2-isoquinolinilo,
CH0N-(CH0)ou 0-(CH0)0-N-CHoCH~ l 2 3 | 2 | 2 2 2| 2 ou um grupo de fórmula geral PDL, NHSO^R^,
N(R4)(benzilo) ou NfR^)(PDL) em que PDL represen ta um grupo de fórmula geral benziloxi
-(CH2) -2-, 3- ou 4-piridil-substituído ou p-W-substituído em que W representa um átomo de halogéneo ou um grupo nitro, hidroxiamino, alcoxi ou hidroxi-alquileno g;
-75*'
Rg representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo C^_g, hidroxi, alcoxi C^_g,
-N-{CH2)2-O-CH2CH2 ou -CH2
-Nou um grupo de fórmula geral -(CH2)d
ou -CH(.Y) (Z) em que V representa um grupo hidroxi-alquileno C^_g ou um grupo de fórmula geral OR^, Y representa um grupo hidroxi-alquileno g ou alquilo § ou um grupo de fórmula geral (CH„-)-C.H,,-(V) e Z representa um grupo
CHO ou um grupo de fórmula geral CO^R^r CO2NHR4 ou (CH2}^-OR4, e
Rr tem os significados definifidos antes para o 0 símbolo Rg com a condição de Rg não representar um átomo de hidrogénio quando Rg representa um átomo de hidrogénio ou Rg e Rg formam, considerados conjuntamente com o átomo de azoto a que estão ligados, um núcleo heterocíclico de fórmula ύ
76-N(CH2)3CH2, -N(CH2)4CH2, -N{CH2)2OCH2CH2, (a) (b) (c)
-N ( CH2 ) 2N-C.-:9CH2 t
CE(O) (9) ou de fórmula geral
NC.i2C(C..2) 2Çii2, ou -N-(CH2 j 2CCH7CH9, (h) (i) em que R7 representa um grupo de fórmula geral -CH^OR^ ou -C(O)NHR^ e Rg representa um ãtomo de oxigénio ou uma molécula (H;OH);
e dos seus hidratos, isósteros e sais aceitáveis em farmácia, caracterizado pelo facto de se promover a oxidação de um composto de fórmula geral ?!
-'1
CNHCH
II
CNHCHCC?, C-NR-R ,
II Hi 3 3
OH O na qual
R^, P2, p^, Rç. e Rg têm os significados defini dos antes;
e de se converter eventualmente os compostos oxidados resultan tes nos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico
2.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual x representa o número inteiro 1, caracterizado pelo facto de se utili zarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
3.- Processo de acordo com a reivindicação 2, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual P^ representa um grupo de fórmula geral
(CH2)a-(O)b-(CH2)c-E designado por B, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
4.- Processo de acordo com a reivindicação 2, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual P^ representa um grupo de fórmula geral (CH^)^
(CH2>a ' designado por Q, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
5.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual x representa o numero inteiro 1; R^ representa um grupo benziloxi, (3-piridil)etilo, isoquinolino, 4-alcoxibenziloxi, morfolilo ou
representa um grupo isopropilo, ciclopentilo, 2-(4,4-difluoro)-pirrolidilo, 2-hidroxi-2-propilo ou t-butilo, P^ representa um grupo piperonilo, 4-(benziloxi)-benzilo, 3-(benziloxi)-benzilo, (4-benziloxi-3-metoxi)-benzilo
Λ79 e Rg representa um grupo benzilo, piperonilo, -CH2-piridilo,
4-(benziloxi)-benzilo, morfolino, tetra-hidroisoquinolilo, 4-(3-hidroxipropil)-benzilo, 2-(3-hidroxipropil)-benzilo,
CH(Y) (Z) ou
OH
quando Rg representa um .átomo de hidrogénio, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
6. - Processo de acordo com a reivindicação 5, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R^ representa um grupo benziloxi, P2 representa um grupo isopropilo ou 2-hidroxi-2-propilo; P^ representa um grupo piperonilo, Rg representa um átomo de hidrogénio e Rg representa um grupo benzilo ou piperonilo, caracterizado pelo facto de se utilizarem com postos iniciais correspondentemente substituídos.
7. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R^ representa um grupo benziloxi; P2 representa um grupo isopropilo,representa um grupo 4-(benziloxi)-benzilo; Rg representa um ãtomo de hidrogénio; e Rg representa um grupo benzilo, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
8. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R^ representa um grupo -NHSC^-fenilo; P2 representa um grupo isopropilo; P^ representa um grupo 4-(benziloxi)-benzilo; R^ representa um átomo de hidrogénio e representa um grupo benzilo, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais corres pondentemente substituídos.
9. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R^ representa um grupo benziloxi; P2 representa um grupo t-butilo; P1 representa um grupo benziloxibenzilo; R~ representa um átomo de hidrogénio; e R^ representa um grupo benzilo, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
10.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do N-[4-(N-benziloxicarbonil-L-valil)-amino-2,2-difluoro-1,3-dioxo-5-(4-benziloxi)-fenil-pentil]-(O-benzil)-D-valinol, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
11.- Processo para a preparação de composições farmacêuticas apropriadas para o tratamento de infecções provocadas por HIV, caracterizado pelo facto de se misturar, como ingrediente activo, uma quantidade eficaz sob o ponto de vista terapêutico de um composto de fórmula geral I quando preparado pelo processo de acordo com a reivindicação 1, com um veículo aceitável em farmácia.
Claims (1)
- PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE NOVOS ANÁLOGOS DE ESTATONA DIPLUO RADOS COM ACÇÃO ANTIVIRALDescreve-se um processo para a preparaçao de compostos de fórmula geral ~ jCNHCH II oD ',1 ç-nM5 o o 0 e dos seus hidratos, isõsteros e sais aceitáveis em farmácia que consiste em oxidar um composto de fórmula geralCNHCH II 0CNHCHCCP.C-NR-R, II I ΊΙ 3 00 OH 0 e em converter eventualmente os compostos oxidados resultantes nos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.Os compostos assim obtidos são úteis como agentes anti-virais.
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