PT99911B - Processo para a preparacao de 11beta-aril-4-estrenos modificados em posicao 6,7 e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents
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Description
Descrição referente a patente de invenção de SCHERING AKTIENGESELLSCHAFT, alemã, industrial e comercial, com sede em Berlim e Bergkamen (endereço postal: 770— -I78 Mullerstrasse, Berlim 65), República Federal Alemã, (inventores: Dr. Eckhard Ottow, Dr. Wolfgang Sohwede, Dr. Arwed Cleve, Dr. Welter Elger, Dr. Krzysztof Chwalisz, Dr. Martin Schneider e Dr. Ulrike Fuhrmann, residentes na República Federal Alemã), para PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE lip-ARIL-4-ESTRENOS MODIFICADOS EM .M E
DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE
OS CONTÊM.
Descrição
Ε.Ι.
geral I na qual
X representa um átomo de oxigénio ou o grupo hidroxiimino ^NrOH
R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo,
R representa um grupo hidroxi, um grupo alcoxi com 1 a 10 áto mos de carbono ou um grupo aciloxi com 1 a 10 átomos de car bono,
R representa um átomo de hidrogénio, o grupo -(CF^) CE^Z, em que néO, 1, 2, 3, 4 ou 5, Z representa um átomo de hidrogénio, o grupo ciano ou o radical -OR3 em que R3 representa hidrogénio, alquilo com 1 a 10 átomos de carbono ou acilo com 1 a 10 átomos de carbono, representa o grupo
-(CH^)mC3C-Y, em que méO, 1 ou 2 e Y representa um átomo de hidrogénio, de fluor, de cloro, de bromo ou de iodo, um grupo hidroxialquilo com 1 a 10 átomos de carbono, um grupo alcoxialquilo com 1 a 10 átomos de carbono, um grupo aciloxialquilo com 1 a 10 átomos de carbono, representa o grupo
-(CH2)p-CH=CH-(CH2)kCH2R , na qual p é 0 ou 1 e k é 0, 1 ou e R° representa um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxi, um grupo alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono ou um grupo aci 2 3 loxi com 1 a 4 átomos de carbono, ou em que R e RJ em conjunto representam um radical de fórmula
nas quais x e 1 ou 2,
R representa um atomo de hidrogénio, um grupo ciano, um atomo de cloro, de fluor, de bromo, de iodo, representa um grupo tri alquilsililo, trialquilestanilo, representa um radical alquilo com 1 a 8 átomos de carbono, acilo ou alcoxialquilo de cadeias lineares ou ramificadas, saturados ou insaturados, representa um grupo amino 7
8 na qual R e R
independentemente um do outro átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo com 1 carbono, ou um correspondente aminoóxido representam um a 4 átomos de
l\
9 ou os grupos -OR ou -S(O).R em que i e 0, 1 ou 2, nos quais Q , χ
R representa um atomo de hidrogénio, um grupo metilo, etilo, propilo, isopropilo, metoxifenilo, alilo ou um grupo 2-dimetilaminoetilo, ou representa um radical heteroarilo de fórmula
B.
A<
XB
E (ioO, na qual A representa um átomo de azoto, de oxigénio ou de enxofre, -B-D-E- representa a sequência de elementos -C-C-C-,
-N-C-C- ou -C-N-C- e R representa um átomo de hidrogénio, um grupo oiano, um átomo de cloro, de fluor, de bromo, de iodo, um grupo trialquilsililo, trialquilestanilo, um radical alquilo com 1 a 8 átomos de carbono, acilo ou alcoxialquilo de cadeias lineares ou ramificadas, saturados ou insaturados, representa um grupo amino ,7
-N XE8
Γ7 g na qual R e R independentemente um do outro representam um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, ou um correspondente aminoóxido
R7 z
-N+
I \ 8
0- R
9 ou os grupos -OR ou -S(O)^R em que i e 0, 1 ou 2, nos quais
R representa um atomo de hidrogénio, um grupo metilo, etilo, propilo, isopropilo, metoxifenilo, alilo ou um grupo 2-dimetil aminoetilo, ou representa um radical heteroarilo de fórmula IB
na qual A representa um átomo de azoto e -B-D-E- representa as seguintes sequências de elementos -C-C-C-, -N-C-C-, -C-N-C ou 10
-C-C-N- e R tem o significado já indicado acima, ou representa um radical fenilo de fórmula Ifcf
na qual R tem o significado ja indicado acima,
G, se M e Q representarem átomos de hidrogénio ou em conjunto uma ligação adicional, representa um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo ou um radical alquilo com 1 a 4 átomos de carbono,
Q, se M e G representarem átomos de hidrogénio, representa um radical alquilo com 1 a 4 átomos de carbono,
G e M, se Q representar um átomo de hidrogénio, representam em conjunto um grupo metileno ou etileno, assim como aos seus sais de adição de ácido farmacologicamente aceitáveis com ácidos, ao processo para a sua preparação, a composições farmacêuticas contendo estes compostos, à sua utilização para a preparação de medicamentos, bem como aos novos produtos intermediários necessários.
A invenção refere-se especialmente a compostos nos quais X representa um átomo de oxigénio.
Os grupos alcoxi, aciloxi, alquilo, acilo, bem como
3 5 grupos hidroxialquilo contidos nos radicais R , R , R e Y da fórmula geral I podem conter, cada um, 1 a 10 átomos de carbono e no caso de grupos alcoxialquilo ou aciloxialquilo no radical Y podem conter 2 a 10 átomos de carbono. Mencionam-se neste caso como grupos preferidos dos grupos alcoxi, metoxi, etoxi, propoxi e isopropoxi, e dos grupos acilo ou aciloxi interessam especialmente grupos formilo ou formiloxi, acetilo ou acetiloxi e propionilo ou propioniloxi.
Dos grupos alquilo referem-se sobretudo os grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, bem como t-butilo, e dos grupos hidroxialquilo são preferidos os correspondentes radicais substituídos em qualquer posição por um grupo hidroxi.
Para n interessam especialmente os valores 0, 1, 2 e 3; se Z=CN, é especialmente preferido um grupo cianometilo (n=0). Além dos grupos já mencionados Y pode representar também de preferência um átomo de hidrogénio, de cloro ou de bromo.
Dos radicais alcenilo em R são preferidos os grupos propenilo e butenilo que podem estar presentes na configuração £
E ou Z, isto é, se R representar -(CH2)p-CH=CH-(CH2)k-CH2-R então k deve ser de preferência 0 ou 1 e p = 0.
Entre os grupos alcoxi ou aciloxi mencionados para R , que tanto podem ter cadeia linear como também ramificada, são especialmente preferidos os grupos metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi ou também os grupos formiloxi, acetiloxi e propioniloxi.
Dos radicais alquilo com 1 a 8 átomos de carbono e 4 alcoxialquilo, que podem figurar em R , trata-se sobretudo dos grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopentilo e ciclohexilo, ou dos grupos alcoximetilo ou 1- ou 2-alcoxietllo com os referidos radicais alquilo; dos radicais aoilo com 1 a 8 átomos de carbono para R^ trata-se especialmente dos radicais acetilo, propionilo e isobutirilo.
Se R representar o grupo amino
R e R representam de preferência, cada um, um radical metilo, mas também pode interessar o radical etilo, estando então ambos os radicais ligados ao átomo de azoto ou na forma de um radical etilo, ou um representa metilo e o outro representa um radical etilo.
g
Para os substituintes R referem-se muito particularmente os grupos metilo, etilo e 2-(dimetilamino)-etilo.
Dos radicais heteroarilo possíveis de acordo com a fórmula Io( são preferidos os radicais 3-tienilo, 3-furilo e 310 pirrolilo, tendo R o significado de um grupo ciano, metoxi ou um grupo dimetilamino.
Como radicais heteroarilo de fórmula ip interessam de acordo com a invenção especialmente os radicais 3- ou 4-piridilo, 5-pirimidinilo, 4-piridazinilo ou pirazinilo. 0 radical fe10 nilo de fórmula 1^ possui como substituinte R espeeialmente os grupos ciano, metoxi ou dimetilamino, encontrando-se de novo estes substituintes de preferência na posição p do anel fenilo.
Para G menciona-se como átomo de halogéneo especialmente o átomo de cloro e como radical alquilo com 1 a 4 átomos de earbono especialmente o grupo metilo.
Para Q são preferidos como radical alquilo com 1 a 4 átomos de carbono os grupos metilo e etilo.
G e M quando em conjunto representam de preferência um grupo metileno.
Os compostos mencionados adiante são particularmente preferidos de aeordo com a invenção;
I 7p-Hidroxi-1 ip~( 4-metoxif enil )-17c(- (propa-1-inil) -4,6-estradͣ no-3-ona
17p-Hidroxi-11p-(4-metoxifenil)-7p-metil-17«í-(propa-1-inil)-4-estreno-3-ona
17j3-Hidroxi-1 ip-( 4-metoxif enil)-7$-me til-170(-( propa-1-inil)-4-estreno-3-ona
II p-[ 4-(3-Acetilf enil)-fenil ]-17p-hidroxi-17o(-( propa-1-inil)-4,6-estradieno-3-ona
ip-(4-Acetilfenil)-17p-hidroxi-17a(-(propa-1-inil)-4,6-estradie ηο-3-ona
I 'ip-(4-Acetilfenil)-17p-hidroxi-17<9f-(3-hidroxipropa-1 (Z)-enil)6 j3-metil-4-es treno-3-ona
1ip-(4-AcetiIfenil)-17p-hidroxi-17e(-(3-hidroxipropa-1(Z)-enil)-6o(-metil-4-es treno-3-ona
17p-Hidroxi-17o(-(3-hidroxipropa-1 (Z)-enil)-6j3-metil-1 ip-[4-(3-piridinil)-fenil]-4-estreno-3-ona
17p-Hidroxi-17«(-(3-hidroxipropa-1 (Z)-enil)-6cy-metil-1 ip-[4-(3-piridinil)-fenil]-4-estreno-3-ona
17j3-Hidroxi-17°f-(3-hidroxipropa-1-inil)-6p-metil-11p-[4-(3-piridinil)-fenil]-4-estreno-3-ona
6p-Bromo-1 ip-(4-dimetilaminofenil)-17p-hidroxi->l7o(,-(propa-1-inil)-4-estreno-3-ona
6p-Bromo-1ip-(3-bromo-4-dimetilaminofenil)-17p-hidroxi-17c^-(propa-1-inil)-4-esfcreno-3-ona
1ip-(4-Dimetilaminofenil)-17p-hidroxi-17cú-(propa-1-inil)-4,6-estradieno-3-ona
1ip-(4-Dimetilaminofenil)-17q(-etinil-17f-hidroxi-4, 6-estradieno -3-ona
1ip-(3-Bromo-4-dimetilaminofenil)-17p-hidroxi-17of-(propa-1-inil)-4,6-estradieno-3-ona
11J3-[4-(4-Cianof enil)-fenil ]-17p-hidroxi-17cf-(propa-1-inil )-4,6-estradieno-3-ona
11J3- [4-(4-Cianof enil)-fenil ]-17p-hidroxi-17ô(-(3-hidroxipropa-1 -inil)-4,6-estradieno-3-ona
II p- [4- (4-Cianof enil)-fenil]-17p-hidroxi-17c(- (3-hidroxipropa-1(Z)-enil)-4,6-estradieno-3-ona
17p-Hidroxi-11 p-[4-(4-metiltiof enil)-fenil ]-17<s(-( propa-1-inil)-4,6-estradieno-3-ona
17|3-Hidroxi-17«(-(3-hidroxipropa-1-inil)-1 ip-[4-(4-metiltiofenil)-fenil]-4, 6-estradieno-3-ona
17p-Hidroxi-17oÇ-(3-hidroxipropa-1 (Z)-enil)-11 p-[ 4-(4-metilt ιοί enil)-fenil]-4 , 6-estradieno-3-ona
17}3-Hidroxi-1 ip-[4-(4-metilsulfinilfenil)-fenil]-l7®í-(prOpa-1-inil)-4,6-estradieno-3-ona
17p-Hidroxi-11 [4-(4-metilsulfonilf enil)-fenil ]-17e/-(pr opa-1-inil)-4,6-estradieno-3-ona
^ϊ; ' * ·.>',69):(711;':-*· '> Yldih s
1ip-[4-(4-Acetilfenil)-fenil]-17p-hidroxi-17of-(3-hidroxipropa-1(Z)-enil)-4,6-estradieno-3-ona
17p-Hidroxi-1ip-[4-(3-furanil)-fenil]-6p-metil-17®(-(3-hidroxipropa-1(Z)-enil)-4-estreno-3-ona
17p-Hidroxi-11β-[4-( 3-furanil)-fenil]-6e{-metil-17ç{-( 3-hidroxipropa-1(Z)-enil)-4-estreno-3-ona
1ip-[4-(3-furanil)-fenil]-17p-hidroxi-17o(-(propa-1-inil)-4,6-estradieno-3-ona
17p-Hidroxi-6p-metil-17o(-(3-hidroxipropa-1(Z)-enil)-1ip-[4-(3-tienil)-fenil]-4-estreno-3-ona
17p-Hidroxi-6o(-nietil-17®(-( 3-hidroxipropa-1 (Z)-enil)-11J3-[4-(3-tienil)-fenil]-4-estreno-3-ona
17p-Hidroxi-6p-metil-17^-(3-hidroxipropa-1(Z)-enil)-1ip-[4-(2-tiazolil)-fenil]-4-estreno-3-ona
17p-Hidroxi-6o(-metil-17o(-(3-hidroxipropa-1 (Z)-enil)-11J3-[4-(2-tlazolil)-fenil]-4-estreno-3-ona
17p-Hidroxi-11p-[4-(5-pir imidinil)-fenil]-6p~metil-17<sf- (3-hidroxipropa-1(Z)-enil)-4-estreno-3-ona
17p-Hidroxi-1ip-[4-(5-pirimidinil)-fenil]-6cf-metil-17<5f-(3-hidroxipropa-1(Z)-enoil)-4-estreno-3-ona
17B-Hidroxi-1ip-[4-(5-pirimidinil)-fenil]-6p-metil-174-(Pr0Pa-1-inil)-4-estreno-3-ona
17j3-Hidroxi-17c{-(propa-1-inil)-11p-[4-(5-pirimidinil)-fenil]-4,6-estradieno-3-ona
17<7-Cianometil-17p-hidroxi-1 ip-(4-hidroxifenil)-4,6-estradisno -3-ona ip-(4-Acetilfenil)-17o(-cianometil-17p-hidroxi-4,6-estradieno-3-ona
17C(-Cianometil-17p-hidroxi-1ip-[4-(2-propenil)-fenil]-4,6-estradieno-3-ona
17o(-Cianonietil-17]3-hidroxi-1 ip-[4-(4-metiltiofenil)-fenil]-4,6 -estradieno-3-ona
No caso dos compostos de fórmula geral I trata-se de antagonistas competitivos da progesterona (antigestagéneos).
todos os antigestagéneos esteroides descobertos até há pouco 4 9 tempo, além de um Δ Δ -3-oxo-cromoforo, possuem um radical
11j3-fenilo preferivelmente substituído (A. Belanger, D. Philibert e G. Teutsch, Steroids 37, 2742 (1981); D. Philibert, T. Ojasoo e J.P. Raynand, Endocrinology 10, 1850 (1977), EP-A 057 115; 6. Teutsch, T. Ojasoo e J. P. Raynand, J. Steroid Biochem, 31, 549 (1988)).
Recentemente descobriram-se também antigestagéneos de origem esteroide nos quais, em vez da dupla ligação 9,10, aparece uma ponte metileno entre o átomo de carbono 9 θ um dos átomos de carbono em posição orto do anel 1ip-arilo (EP-A 0 283 428). A introdução do radical 1ip-arilo origina uma mudança evidente de eficácia gestagmenea para antigestagénea. Sobretudo não foi possível até agora conseguir-se preparar um antigestagéneo aparentado com a progesterona, por assim dizer a antiprogesterona”, que não possuiria qualquer dupla ligação 9,10 mas sim, além de um radical 1ip-arilo, um substituinte livre” em posição 10j3, por exemplo um átomo de hidrogénio. Causa, a 1ip-[4-(substituinte)-aril]-17p-hidroxi-5(10)-estreno-3-ona, após tratamento rápido com ácidos minerais diluidos, isomeriza-se ao correspondente composto com uma dupla ligação 4(5). Desconhecem-se ainda as condições nas quais, na série insubstituída na posição 11, se realiza a deslocação da dupla ligação da posição 5(10) para a posição 4(5) sem outros requisitos (G. Neef. G. Sauner e R. Wiechert, Tet. Let., 24, 5205 (1983)).
Os 1ΐρ-4-aril-estrenos foram descritos pela primeira vez no Pedido de Patente Alemã P 3 921 059.6.
A partir do esquema reactivo adiante depreende-se facilmente a preparação dos compostos de fórmula geral I de acordo com a invenção:
(VIII)
κ= ι—i oo ο ο . < ✓ ou outros oxo-cetais
Alk= radical alquilo com 1-4 átomos de carbono
De acordo com a presente invenção o composto II (recl. Trav. Chim. Pays-Pas 107 , 331 (1988)) é primeiro transformado num composto de fórmula III, representando L um grupo perfluoralquilsulfoniloxi cnF2n+1S02° = ’ 2’ * composto III é submetido a reacção, na presença de uma quantidade catalítica de um catalisador de um metal de transição, com um composto de arilo de fórmula geral Z
4’ (Z), na qual M representa um dos radicais
-B(alquil)2 Ίι
-Sn(alquil)g y alquil = radical alquilo com 1 a 4 átomos de carbono
-B(0H)2
-ZnHal )
-MgHal ) Hal = Cl, Br, I ’ 4 e R representa um dos radicais mencionados em R , obtendo-se um composto de fórmula geral IV, na qual R tem o , 4 ’ significado indicado para a formula I e R tem o significado , i| indicado na formula Z, e eventualmente, se R na fórmula I ti4' ver um outro significado diferente do significado de R na fórmula IV, se fazer reagir um composto de fórmula IV na qual ’
R representa um atomo de bromo ou, depois da transformação de ’
um grupo metoxi que figura como R num grupo perfluoralquilsulfoniloxi 6nF2n+^S020 (n = 1, 2, 3, 4), com um composto de fórmula geral W
R4 - M (W), na qual R tem o significado pretendido definitivamente para este substituinte na fórmula I e M tem o significado já indicado na fórmula Z.
Para L no composto III interessa de preferência o grupo trifluormetilsulfoniloxi.
Como catalisador de metal de transição para o acoplamento do composto de arilo de fórmula geral Z com o composto que possui o grupo dissociável L, utiliza-se de acordo com os exemplos da presente invenção, paládio-tetracis-trifenilfosfina (ver a literatura indicada adiante); mas também se poderia utilizar igualmente níquel-tetracis-trifenilfosfina ou catalisadores de metais de transição semelhantes.
A variante na qual o substituinte R pretendido definitivamente é introduzido no composto IV através da transformação funcional de um substituinte R oom bromo ou metoxi, deverá ser escolhida se o composto de arilo de fórmula Z a acoplar, na qual R^ já é igual a r\ ou não é acessível ou não é apropriado para o acoplamento.
As reacções de acoplamento de arilo, catalisadas com metais de transição, de composto do tipo da fórmula geral Z com compostos que transportam um grupo dissociável, estão descritas por exemplo em: aromáticos substituídos por -Sníalquilo)^:
J.E. McMurry and S. Mohanraj. Tetrahydron Letters. 24, No. 27, pags. 2723-2726, 1963; X· Lu e J. Zhu, Communications, pag. 726-727, 1987; Q.-Y. Chen e Z.-Y. Yang, Tetrahedron Letters 27, No. 10, pags. 1171-1174, 1986; S. Cacchi. P.G. Ciattini. E. Morera e 6. Ortar, Tetrahedron Letters 27, No. 33, pags. 3931-3934, 1986: A.M. Echavarren e J.K. Stille. J.Am.Chem. Soc.
1987, 109, pag. 5478-5486 e J.Am. Chem.Soo. 1988, 110, pag.
1557; aromáticos substituídos por B(0H)2 e B(0-alquilo)2: Moshino. N. Miyaura e A. Suzuki, Buli.Chem.Soc. Jpn. 61, 3008 (1988); H. Matsubasa. K. Seto. T. Tahara e S. Takahashi; Buli. Chem. Soc. Jpn. 62. 3896 (1989); aromáticos substituídos por -ZnCl: R. McCague, Tet. Lett., 28, 701 (1987); A. Arcadi, A. Burini, S. Cacchi, M. Delmastro, F. Marinelli, B. Pietroni.
Syn. Les., 1, 1990, pag. 47.
Os compostos de fórmula geral V, que são apropriados como produtos de partida para a preparação dos 10B-H-esteroides de fórmula geral I, preparam-se comodamente reduzindo-se um 4' 1 composto de fórmula IV na qual R e R tem os significados indicados nas fórmulas anteriores, sem destruição do sistema aro12
matico e da dupla ligação 5,6, a um composto de formula geral j
V na qual R e R tem os significados ja indicados.
Na redução de IV forma-se o composto de 11j3-arilo V (redução estereosselectiva).
Para a redução da dupla ligação 9(11) em IV interessam, de acordo com a invenção, diversos métodos: segundo a invenção é preferida a redução com um metal electropositivo num dissolvente solvatante com electrões ou num dissolvente contendo um auxiliar de dissolução. Como dissolvente solvatante com electrões interessa sobretudo amoníaco.
Para a redução bastam já quantidades equimoleculares do redutor, mas também pode ser utilizado um excesso apreciável do redutor sem que o sistema aromático e/ou a dupla ligação 5,6 sejam afectados.
Como metais electropositivos são utilizáveis todos os metais apropriados para uma redução de Birch. De harmonia com a invenção são preferidos lítio, potássio, sódio e cálcio e dentre estes é partiçulârmente preferido o lítio.
Os compostos de fórmula geral V podem então ser proces sados de diversas formas consoante o composto final definitivamente pretendido de fórmula geral I.
Por um lado o composto de dicetal V, por tratamento com um ácido forte, pode ser convertido na correspondente 3,17— -dicetona de fórmula geral VI;
A partir desta preparasse em seguida por métodos correntes (ver a parte experimental) um dienol-éter de fórmula geral VII (alk significa radical alquilo com 1 a 4 átomos de carbono) .
dienol-éter VII serve de substrato para introdução 2 3 dos substituintes R e RJ pretendidos no átomo de carbono 17.
Esta introdução é realizada analogamente a processos já conhecidos da literatura (por exemplo J. Fried, J.A. Edwards Organic Reactions in Steroid Chemistry”, Van Nostrand Reinhold Company, 1972, Vol, 1 e 2; ”Terpenoids e Steroids”, Specialist Periodical Report. The Chemical Society, London, Vol. 1-2) por adição nucleofílica na cetona C-17.
A introdução como R dos substituintes -C=C-Y, em que Y tem o significado indicado acima, é realizada como auxílio de um composto metálico de fórmula geral MC5C-Y’, em que Y’ representa um grupo de bloqueio de aleino, como por exemplo trimetil sililo ou t-butildimetilsililo.
composto organometálico pode também ser formado in situ e ser levado a reagir com a 17-cetona. Assim, por exemplo, pode-se fazer actuar sobre a 17-cetona, num dissolvente apropriado, acetileno e um metal alcalino, especialmente potássio, sódio ou lítio, na presença de um álcool ou na presença de amoníaco. 0 metal alcalino pode também ser utilizado na forma, por exemplo, de metil-lítio ou butil-lítio. Como dissolventes interessam especialmente éteres dialquilicos, tetrahidrofurano, dioxano, benzeno e tolueno.
A introdução do grupo 3-hidroxipropino ou -propeno na posição 17 é realizada por reacção da 17-cetona com o dianião do álcool propargílico (3-hidroxipropino), por exemplo do sal dipotássico do álcool propargílico, produzido in situ, ao derivado em 17o(-(3-hidroxipropa-1-inil)-17p-hidroxi ou com derivados metálicos de 3-hidroxipropino, por exemplo com 1-lítio-3-(tetrahidropirano-2’-il-oxi)-propa-1-ino-1-ida, ao derivado de 17-(3-( tetrahidropirano-2’-iloxi)-propa-1-inil3-17p-hidroxi > que em seguida podem ser hidrogenados aos compostos de 17-(3-hidroxipropil- ou hidroxipropenil)- 17p-hidroxi. Isto é realizado por exemplo por hidrogenação à temperatura ambiente e à pressão normal em dissolventes tais como metanol, etanol, propanol, tetrahidrofurano (THF) ou acetato de etilo, com adição de catalisadores de metais nobres, como por exemplo platina ou paládio.
A introdução de grupos hidroxialcino, hidroxialceno e hidroxialcano homólogos é realizada de forma correspondente, com homólogos do álcool propargílico.
composto com a dupla ligação com configuração Z no grupo hidroxi-propenilo forma-se por hidrogenação da ligação tripla acetilénica com um catalisador de metal nobre desactivado (J. Fried, J.A. Edwards: Organic Reactions in Steroid Chemistry. Van Nostrand Reinhold Company 1972, pag. 13-4; e H.O. House: Modern Synthetio Reactions 1972, pag. 19). Como catalisadores de metal nobre desactivado interessam por exemplo paládio a 10% sobre sulfato de bário na presença de uma amina ou paládio a 5% sobre carbonato de cálcio com adição de acetato de chumbo (II). A hidrogenação é interrompida depois da absorção de 1 equivalente de hidrogénio.
composto com a dupla ligação com configuração E no grupo hidroxipropenilo forma-se por redução da tripla ligação acetilénica de forma conhecida por si. Na literatura estão descritos uma ampla série de métodos para a transformação de alcinos em trans-olefinas, por exemplo a redução com sódio em amoníaco líquido (J. Am. Chem. Soc. 63 (1941) 216) com amida de sódio em amoníaco líquido (J. Chem. Soc. 1955, 3558) com lítio em aminas de baixo peso molecular (J. A. Chem. Soc. 77 (1955) 3378) com boranos (J. Am. Chem. Soe. 93 (1971) 3395 e 94 (1972) 6560) com aluminohidreto de diisobutilo e metil-lítio (J. Am. Chem. Soc. 89 (1967) 5085) e especialmente eom aluminohidreto de lítio/alcoolato (J. Am. Chem. Soc. 89 (1967) 4245). Uma outra possibilidade é a redução da tripla ligação com sulfato de crómio (II) na presença de água ou dimetilformamida em meio fracamente ácido (J. Am. Chem. Soc. 86 (1964) 4358) assim como na generalidade a redução por acção de compostos de metais de transição, com câmbio do grau de oxidação.
A introdução dos hidroxialcenos pode também ser realizada directamente por adição de um correspondente composto de hidroxialcenilo eom derivado metálico, oomo por exemplo 1-lítio -3-(tetrahidropirano-2’-iloxi)-propa-1(E)-eno (J. Org. Chem. 40 2265) ou 1-lítio-3-(tetrahidropirano-2’-iloxi)-propa-1(Z)-eno (Synthesis 198_1_, 999). Os homólogos podem ser igualmente introduzidos deste modo.
A introdução de 3-hidroxipropano na posição 17 pode igualmente ser realizada directamente por reacção da 17-cetona com derivados de metal de 3-halogeno-propanois - estando o grupo hidroxi, no passo de formação do derivado metálico, presente
na forma de alcoolato (Tetrahedron Letters 1978, 3013) ou como uma função protegida (J. Org. Chem. 37, 19^7) - com obtenção do composto de 17-(3-hidroxipropil)-17]3-hidroxi, ou com obtenção do composto bloqueado no grupo hidroxi terminal. Como grupos de bloqueio interessam por exemplo os grupos etoxietilo, tetrahidropiranilo e metoximetilo.
Se se pretenderem produtos finais de fórmula I nos 2 3 Λ quais R /R tem o significado de
oxida-se então o composto de 17-(3-hidroxipropilo) ou de 17-(4-hidroxibutilo) de forma conhecida por si, por exemplo com o reagente de Jones, dióxido de manganês, dicromato de piridínio, clorocromato de piridínio, complexo ácido crómico-piridina ou o reagente de Fetizon carbonato de prata/celite (Comp. Rend.
267 [1968] 900).
A preparação dos produtos finais de fórmula I nos 2 3 λ quais R /R têm o significado de / x = 1 ou 2 é realizada por uma reacção de fecho de anel do correspondente aducto de 17-(3-hidroxipropa-1-(Z)-enil- ou 17-(4-hidroxibuta-1 -·(Z)-enil- 17p-hidroxi. A hidrogenaçâo do espiroéter insaturado com um anel de 5 ou 6 membros, por contacto com paládio/carvão, conduz aos espiroéteres saturados.
A construção da cadeia lateral 17-cianometilo é realizada de forma conhecida por si a partir da 17-cetona, por exemplo através do 17-espiroepóxido e dissociação do espiroepóxido com HCN de acordo com Z. Chem. 18 (1978) 259-260.
Também a introdução da cadeia lateral 17-hidroxiace16
tilo é realizada de harmonia com métodos conhecidos por si, por exemplo segundo os métodos descritos em J. Org. Chem. 47 (1982) 2993-2995, Chem. Ber. 113 (1984), 1184 ou a Patente Americana 4 600 538.
Partindo-se do composto de fórmula geral VIII contendo as cadeias laterais introduz-se a dupla ligação 6,7, além da dupla ligação 3,4, por bromação de dienol-éter e em seguida dissociação de ácido bromídrico (J. Fried, J. A. Edwards, Organic Reactions in Steroid Chemistry, Van Nostrand Reinhold Company 1972, pag. 265-374; Tetrahedron 42, (1986) 2971).
A bromação de dienol-éter é realizada por exemplo analogamente ao processo descrito em Steroids I, 233·
A dissociação de ácido bromídrico com formação da 6 dupla ligação Δ , é realizada por aquecimento do composto em 6-bromo com agentes básicos, de preferência com brometo de lítio e carbonato de lítio ou com brometo de lítio e carbonato de cálcio, num dissolvente aprótico como por exemplo dimetilformamida, a temperaturas de 50 até 120°C. Uma outra possibilidade da dissociação de HBr consiste em se aquecer o composto em 6-bromo em colidina ou lutidina.
A introdução de um grupo 6-metileno pode ser realizada por exemplo partindo-se de um derivado de 3-amino-3(4),5(6)-dieno por reacção com formalina em solução alcoólica (Helv. Chim. Acta, 56 (1973) 2396) com formação do grupo 6<3(-hidroximetilo e em seguida a eliminação de água em meio ácido, por exemplo com ácido clorídrico em dioxano/água, ou partindo-se de um derivado de 3-alcoxi-3(4),5(6)-dieno, analogamente ao método descrito na Patente Americana 4 544 555, ou directamente partindo-se de um derivado de 3-oxo-4(5)-eno analogamente ao processo descrito em Synthesis (1982) 34.
Os compostos alquilados na posição 7 são obtidos por adição na posição 1,6 às correspondentes enonas de acordo com métodos conhecidos (J. Fried, J.A. Edwards: Organic Reactions in Steroid Chemistry. Van Nostrand Reinhold Company 1972, pags. 75 a 82, 2; e J. Am. Chem. Soc. 99 (1977) 1673).
.........
Por outro lado é possível, no processamento seguinte, epoxidar o composto intermédio de fórmula geral V, por exemplo com utilização de um perácido orgânico ou na presença de hexacloroacetona ou nitrotrifluoracetofenona. Os epóxidos formados, de fórmula geral IX, são abertos mediante utilização de hidretos complexos ou de um composto de fórmula GMgHal (G representa um radical alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, Hal representa um átomo de halogéneo) formando-se um composto de fórmula geral X.
passo de reacção seguinte serve para a introdução 4 4' dos substituintes R ou R na posição para do anel 1ip-fenilo.
Esta via de trabalho torna-se necessária se R não fór susceptível de introdução directa no composto IV por acoplamento do composto III com o composto de arilo Z.
Como ponto de partida para esta via serve o composto 4
X no qual R representa hidroxilo, que se pode obter a partir dos correspondente composto de metoxi por dissociação de éter, por exemplo com metanotiolato de sódio num dissolvente, como por exemplo dimetilformamida.
Por reacção do composto de hidroxi com um anidrido de ácido perfluor-alquilsulfónico possuindo 1 a 4 átomos de carbono no grupo alquilo, ou o correspondente halogeneto de acilo na presença de uma base, tal como piridina ou 4-(dimetilamino)-piridina, obtém-se um correspondente composto de 11j3-[4-(perfluoralquilsulfoniloxi)-fenilo] (P. J. Stang, M. Hanaok e L. R. Subramanian, Synthesis 85 (1982)).
No acoplamento subsequente do composto de 11B-arilo ti 4 I! 1 com R -Sn(alquil)g ou R -BL^ ou se procede de modo que, numa reacção catalisada por um metal de transição (de preferência Pd°) o grupo dissociável perfluoralquilsulfonato seja desalojado pelos substituintes pretendidos, ou os seus precursores, com uma substituição essencialmente praticamente simultânea (acoplamento de arilo com compostos de estanho: J.E. McMurry and S. Mohanraj. Tetrahedron Letters, 24,, No. 27, pag. 2723-2726, . 1983; X. Lu e J. Zhu. Communications, pag. 726-727, 1987; Q.-Y.
* Chen e Z.-Y. Yang. Tetrahedron Letters 27· No. 10. pag. 1171—
-1174, 1986; S. Cacchi, P.G. Ciattini, E. Morera e G. Ortar, Tetrahedron Letters, 27, No. 33. pag. 3931—393^, 1986; A.M. Echavarren e J. K. Stille, J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, pags. 5478-5486; com compostos de boro; Synthesis 936 (1984), Chem. Pharm. Buli. 33, 4755-4763 (1985); J. Org. Chem. 49, 5237-5243 (1984); Buli. Chem. Soe. Jpn. 61_, 3OO8-3O1OB (1988) ou a partir do composto de perfluoralquilsulfonato prepara-se, eomo composto intermediário numa reacção catalisada por um metal de transição, um correspondente composto de tri-organilestanilo, de preferência de tri-n-alquilestanilo [J. K. Stille, Angew. Chem. 98 (1986) págs. 504-519]. Este é em seguida submetido a reacção numa reacção de tipo global (Eintopf), com um composto aromático carbocíclico ou heterocíclico substituído por halogéneo, de preferência por bromo ou iodo [Y. Yamamoto, Y. Azuma, H. Mitoh, Communications, págs. 564-565, 1986; T. J. Bailey, Tetrahedron Letters, 27, n^ 37, págs. 4407-4410, 1986], 0 qual eventualmente pode ainda possuir outros substituintes; o radical 1ip-fenilo possui então neste caso a substituição pretendida ou um precursor da substituição pretendida.
Na Especificação EP-A-0 283 428 estão descritas inúmeras reacções com esteroides nas quais se encontra um grupo trifluormetanossulfonato na posição 4 de um anel 11J3-fenilo.
Em seguida dissocia-se selectivamente o 17-cetal à 17-cetona (fórmula geral XI) com um ácido fraco (ácido oxálico) e forma-se a cadeia lateral no átomo de carbono 17 como já foi descrito anteriormente. A dissociação de cetal selectiva meneio nada também pode ser realizada logo no passo do triflato e o triflato é isolado depois no passo da 17-cetona.
No composto de fórmula geral XII obtido depois da formação da cadeia lateral elimina-se então o grupo de bloqueio de 3-ceto em condições moderadamente ácidas (ácido acético, ou ácido clorídrico 4 N a 0°C).
Por tratamento dos compostos de fórmula geral XIII assim obtidos com solução aquosa diluida de soda cáustica obtêm-se os compostos em 3-ceto-4-eno de fórmula geral I com -0 substituinte G em configuração B, enquanto que na reacção do
- composto XIII com ácido clorídrico aquoso (ou com um outro ácido forte) se forma o correspondente composto de fórmula geral I com os substituintes em configuração of.
Os grupos hidroxi livres podem ser alquilados ou acilados de forma conhecida por si.
Pode eventualmente também introduzir-se primeiro o 4 substituinte R e em seguida realizar-se a introdução dos subs2 3 tituintes R e R , no caso de as condições de trabalho do segundo passo da reacção influirem nos substituintes introduzidos ou ligados em primeiro lugar. Em princípio a formação total ou parcial dos substituintes em posição p do anel fenilo, em 1ip, é realizada em cada passo da reacção a partir do composto IV.
Os grupos de bloqueio ainda existentes são dissociados de acordo com métodos convencionais.
Os compostos de fórmula geral I obtidos em que X tem o significado de um átomo de oxigénio podem, se desejado, ser transformados por reacção com cloridrato de hidroxilamina na presença de aminas terciárias, a temperaturas compreendidas entre -20 e +40°C, nas oximas (fórmula I em que X tem o significado do grupo hidroxiimino ^N-OH, podendo o grupo hidroxi estar na configuração syn ou anti). As bases terciárias apropriadas são por exemplo trimetilamina, trietilamina, piridina, N,N-dimetilaminopiridina, 1,5-diazabiciclo[4.3.0]nona-5-eno (DBN) e 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undeca-7-eno (DBU), sendo preferida a piridina.
A eliminação do grupo 3-oxo com obtenção de um produto final de fórmula geral I em que X tem o significado de 2 átomos de hidrogénio, pode ser realizada por exemplo de acordo com o processo descrito na Especificação DE-A-2 805 490, por dissociação por via redutiva do tiocetal.
Os novos compostos de fórmula geral I, assim como os seus sais de adição de ácido com ácidos, farmacologicamente aceitáveis são fármacos importantes. Caracterizam-se por uma forte afinidade ao receptor de gestagéneos e possuem proprieda• des antigestagéneos surpreendentemente fortes, assim como pro20 priedades antiglucocorticoides, antimineralcorticoides e antiandrogénicas. Estas importantes características biológicas podem ser utilizadas para fins medicinais.
As substâncias activas deste tipo oom uma actividade antigestagénica pronunciada, são apropriadas para provocar o aborto visto que a progesterona, necessária para a manutenção da gravidez, é deslocada do receptor. São pois importantes e interessantes no que se refere à sua utilização para o controle de fertilidade pós-eoital.
Os novos compostos podem também ser utilizados para o tratamento de endometriose.
Podem também ser utilizados contra irregularidades hormonais, para provocar a menstruação e para desencadear o parto. Podem ainda ser utilizados para o tratamento de carcinomas dependentes de hormonas.
Os compostos de fórmula geral I de acordo com a invenção, assim como os seus sais de adição com ácidos farmacologioamente aceitáveis, possuem também uma actividade antiglucocorticoide e podem, por conseguinte, ser também empregues como medicamentos para a terapia de pertubações induzidas por corticoides (Glaucoma), assim como para o combate de acções colaterais que surgem no tratamento prolongado com glucooorticoides (sindroma de Cushing). Possibilitam pois, também, combater perturbações que conduzam a uma supersecreção de glucooorticoides, sobretudo de adiposidade, arterioesclerose, hipertensão, osteoporose, diabetes, assim como a insónia.
Os compostos de fórmula geral I de acordo com a invenção, assim como os seus sais de adição com ácidos farmacologicamente aceitáveis, possuindo actividade antiandrogénica, podem ser utilizados no tratamento de hipertrofia e do carcinoma da próstata. Adicionalmente permitem uma terapia específica da ocorrência de androgenização na mulher: o crescimento piloso patológico no caso de hirsutismo, a alopezia androgenética, assim como a função da secreção sebácica aumentada no caso de
1.·» acne e seborreia, são exemplos de casos influenciáveis favoravelmente pelos compostos.
A invenção refere-se também, por consequência, a medicamentos à base dos compostos de fórmula geral I assim como dos seus sais de adição com ácidos, farmacologicamente aceitáveis, eventualmente em combinação com as substâncias auxiliares e veiculares correntes.
Os compostos de acordo com a invenção e os seus sais podem ser administrados de harmonia com métodos da técnica galénica conhecidos por si, na forma de composições farmacêuticas para aplicação entérica, percutânea, parentérica ou local. Podem ser administrados na forma de comprimidos, drageias, cápsulas de gelatina, granulados, supositórios, implantados, soluções, suspensões ou emulsões injectáveis esterilizadas, tanto aquosas como oleosas, pomadas, cremes e geles.
A ou as substâncias activas podem ser misturadas neste caso com as substâncias auxiliares correntes na farmácia galénica, como por exemplo goma arábica, talco, amidos, manite, (R) metilcelulose, lactose, agentes tensioactivos tais como Tweens (R) ou Myrp ', estearato de magnésio, substâncias veiculares aquosas ou não aquosas, derivados de parafina, humectantes, dispersantes, emulsionantes, conservantes e aromatizantes para correcção do paladar (por exemplos óleos essenciais).
A invenção refere-se pois também a composições farmacêuticas que contêm como substância activa pelo menos um compos to de acordo com a invenção ou um seu sal de adição com ácidos farmacologicamente aceitáveis. Como sais de adição dos produtos de acordo com a invenção com ácidos referem-se especialmente os cloridratos e os metanossulfonatos. Uma unidade de dosagem contém cerca de 1 a 100 mg da ou das substâncias activas. A dosagem dos compostos de acordo com a invenção situa-se no homem em cerca de 1 a 1000 mg por dia.
Os seguintes exemplos de realização servem para uma melhor elucidação da invenção:
Exemplo 1
17ft-hidroxi-11 $-( 4-metoxifenil) -17o(- (propa-1-inil) -4,6-estradieno-3-ona
a) 3,3;17,17-bis-(etllenodioxi)-l1-trifluormetilsulfoniloxi-5,9(11)-estradieno
26,1 g (69,7 mmol) de 3,3;17,17-bis-(etilenodioxi)-5-estreno-11-ona são dissolvidos em 350 ml de cloreto de metileno absoluto e misturam-se numa atmosfera de um gás de protecção, com 18 ml de 2,6-di-t-butilpiridina. Depois do arrefecimento desta solução a 0°C adicionam-se-lhe gota a gota 12,9 ml (76,8 mmol) de anidrido do ácido trifluormetanossulfónico, lentamente. Seguidamente a mistura reactiva é agitada continuamente 20 horas à temperatura ambiente. Para o isolamento verte-se em solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio, separa-se a fase orgânica e a fase aquosa é reextraida com cloreto de metileno. As fases orgânicas depois de reunidas são lavadas com solução saturada de cloreto de sódio, secam-se com sulfato de sódio e concentram-se em vácuo. Depois da cromatografia do produto bruto por sílica-gel com uma mistura de acetato de etilo/hexano obtem-se, além de 16,4 ml de 2,6-di-t-butilpiridina e 5,1 g de 3,3;17,l7-bis-(etilenodioxi)-5-estreno-17 ona, 27 g de 3,3;17,17-bis-(etilenodioxi)-11-trifluormetilsulfoniloxi-5,9(11)-estradieno na forma de uma espuma branca.
[<l20D=+104°(CHC13:c=0.505) 'íí-NMR (CDCl^) $ [ppm]: 5,58 (1H,d largo J=5Hz,H-6); 3,7-4,0 (8H,m,H-cetal); 2,88 (1H,d largo J=11Hz ,H-10); 2,74 (1H,dtr J=16 Hz e J=2,5Hz,H-12); 2,18-2,33 (2H,m, H-4); 0,84 (3H,s,H-18).
b) 3,3;17,17-bis-(etilenodioxi)-l1-(4-metoxifenil)-5,9(11)-estradieno
Método 1: 21,6 g (42,6 mmol) de 3,3;17,17-bis-(etilenodioxi)-11-trifluormetilsulfoniloxi-5,9(11)-estradieno são dissolvidos numa mistura de 360 ml de tolueno e 170 ml de etanol e misturam
-se sucessivamente com 2,5 g de paládio-tetraois-trifenilfosfi23 na, 3,6 g de cloreto de lítio, 55 ml de solução 2 M de carbonato de sódio e 7,2 g (46,8 mmol) de ácido 4-metoxifenilborónico. A mistura reactiva é depois agitada duas horas a 95°C, arrefece-se até à temperatura ambiente e mistura-se com uma solução saturada de cloreto de sódio. A fase orgânica é separada- é lavada sucessivamente com soda cáustica a 5% e água, seca-se com sulfato de sódio e concentra-se em vácuo. 0 resíduo é cromatografado através de sílica-gel com uma mistura de acetato de etilo/hexano. Obtêm-se 19,2 g de 3,3;17,17-bis-(etilenodioxi)-11-(4-metoxifenil)-5,9(11)-estradieno na forma de uma espuma branca.
Método 2: 1,52 g de 3,3;17,17-bis-(etilenodioxi)-11-trifluormetilsulfoniloxi-5,9(11)-estradieno são dissolvidos em 25 ml de dimetilformamida absoluta e misturam-se com 270 mg de cloreto de lítio e 350 mg de tetracis-trifenilfosfino-paládio. Depois de agitação durante 5 minutos a mistura reactiva é misturada oom 1,3 ml de tri-n-butil-4-metoxifenil-estanho, agita-se 3 horas a 110°C sob uma atmosfera de um gás de protecção, arrefece-se até à temperatura ambiente e dilui-se com aoetato de etilo. Depois da filtração por celite e lavagem do resíduo da filtração com acetato de etilo, a fase orgânica é lavada com solução saturada de cloreto de sódio, é seca com sulfato de sódio e concentrada em vácuo. A cromatografia do resíduo através de alumina (neutra, grau III) com uma mistura de acetato de etilo/ hexano produz 1,15 g de 3,3;l7,l7-bis-(etilenodioxi)-11-(4-metoxifenil)-5,9(11)-estradineo na forma de uma espuma branca.
A título de exemplo indica-se no quadro abaixo a preparação de alguns outros produtos, análogamente aos métodos 1) ou 2) anteriores:
- 24 Aromático
a) ácido 4-metoxifenil borénico ou
b) Tri-n-butil-4-metoxifenil-estanho
a) ácido 4-metilfenil-borénico
a) ácido fenilborénico
a) ácido 4-bromofenilborénico
Produto
Rendimento [%]
3,3; 17,17-bis-(etilemj> dioxi)-11-(4-metoxife nil)5,9(11)-estradieno
3,3;17,17-bis-(etilenodioxi)-11-(4-metilfeniD-5,9(11)-estradieno
3,3;17,17-bis-(etilenodioxi)-11-fenil-5,9(11)-estradieno
3,3;17,17-bis-(etile nodioxi)-11-(4-bromo fenil)5,9(11)-estradieno dados fisji cos pf. =156°C éter diiso propílico [^π20:θ (CHC13;
c=0.52) pf. =175°C éter diiso propilico [o/]20=-11° (CHC13;
0=0.505) pf. =189°C (éter diisopropili^ co)
-3° (CHC13;
c=0.5) pf. =171°C (éter diisopropili co) [<]β0=-15Ο (CHC13;
c=0.5)
c) 3 j 3; 17,17-bis-(etilenodioxi)-11J3-(4-metoxifenil)-5-estreno
800 ml de amoníaco são condensados a -70°C e misturam-se com 1,39 g de lítio. Depois do aparecimento da cor azul característica adicionam-se-lhe gota a gota 18,6 g (40 mmol) de 3j3;17,17-bis-(etilenodioxi)-11-(4-metoxifenil)-5,9(11)-estradieno dissolvidos em 400 ml de tetrahidrofurano. Depois de 20 minutos de agitação decompêe-se o excesso de lítio por adição de água, evapora-se o amoníaco, verte-se a mistura reactiva em solução saturada de cloreto de amónio e extrai-se a fase aquosa com acetato de etilo. As fases orgânicas, depois derreunidas, são lavadas com solução saturada de cloreto de sódio, secam-se com sulfato de sódio e concentram-se em vácuo. Depois da cromatografia do produto bruto através de sílica-gel com uma mistura de acetato de etilo/hexano isolam-se 15,2 g de 3,3;17,17-bis-(etilenodioxi)-lip-(4-metoxifenil)-5-estreno e 1,4 g de 17,17-bis-(etilenodioxi)-11-(4-hidroxifenil)-5,9(11)-estradieno* na forma de espumas brancas.
A título de exemplo indica-se no quadro seguinte a preparação de alguns outros compostos, analogamente ao processo anterior:
| Produto | Rendimento [%3 | Dados físicos |
| 3,3;17,17-bis-(etilenodioxi)· | -1 ip- | pf.=187-188°C |
| -(4-metoxifenil)-5-estreno | 81 | (éter diisopropílico) [o<]20d= +2° (CHC13;c=0,51) |
| 3,3; 17,17-bis-(etilenodioxi2 | pf. = 200-201°C | |
| -1ip-(4-metilfenil)-5-estre- | 89 | (éter diisopropílico) |
| no | M2°D= + 10° (CHC13;c=0,375) | |
| 3,3;17,17-bis-(etileno)-1ip- | 1H-NMR (CDC13) ó | |
| -[4-(2-propenil)-fenil)-5- | 85 | [ppm]: 7,25(2H,d J= |
| -estreno | 9,5Hz,H-aromático); 7,04 (2H,dJ=9,5Hz, H-aromático); 5,9-6 ,07(1H,m,H-CH=); 5,53(1H,d J=5Hz lar go); 5,0-5,1(2H,m, H-CH2=); 3,42(1H,tr J=5,5Hz largo,H-11) 3,34(2H,d J=6Hz,H-CH2-ar); 0,56(3H, ζ,Η-18) |
* pf ,=168-17O°C (acetato de etilo); [of]2°D=-11° (CHC13;c=0,505)
d) 1ip-(4-metoxifenil)-4-estreno-3,17-diona
19.2 g de 3,3;17,17-bis-(etilenodioxi)-11p-(4-metoxifenil)-5-estreno são dissolvidos em 500 ml de acetona e sob um gás de protecção misturam-se com 12,5 ml de ácido clorídrico aquoso
N. Depois de agitação durante 2 horas a 40°C a mistura reactiva é vertida numa solução saturada fria de hidrogenocarbonato de sódio e a fase aquosa é extraída várias vezes com cloreto de metileno. As fases orgânicas, depois de reunidas, são secas com sulfato de sódio e concentram-se em vácuo. 0 resíduo é cromatografado através de síliea-gel com uma mistura de acetato de etilo/hexano. Obtêm-se 12,94 g de 1ip-(4-metoxifenil)-4-estreno -3,17-diona na forma de uma espuma branca.
pf.=155-156°C (éter diisopropílico) [c02°d=+169° (CHC13;c=0.505)
e) 3-etoxi-1ip-(4-metoxifenil)-3,5-estradieno-17-ona g de 1ip-(4-metoxifenil)-4-estreno-3,17-diona são incorporados numa mistura de 260 ml de cloreto de metileno absoluto, 29 ml de etanol e 26,4 ml de ortoformiato de trietilo e misturam-se 1 0°C com 100 mg de ácido ρ-toluenossulfónico (monohidrato) Em seguida agita-se 3,5 horas à temperatura do banho de gelo, seguidamente a mistura reactiva é misturada com um excesso de uma solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio e a fase aquosa é extraida várias vezes com cloreto de metileno. As fases orgânicas são reunidas e são depois secas com sulfato de sódio e concentradas em vácuo. 0 produto bruto é utilizado dire ctamente no passo seguinte da reacção. Isolam-se assim 10,8 g de 3-etoxi-1ip-(4-metoxifenil)-3,5-estradieno 17-ona bruta.
f) 3-etoxi-11j3-(4-metoxifenil)_17ôf-(propa-1-inil)-3,5-estradieno-17-ol
1.2 litros de tetrahidrofurano absoluto são saturados a 0°C com propino. Em seguida adicionam-se gota a gota a esta solução,
- 27 lentamente, sem um acentuado aumento de temperatura, 165 ml de uma solução 1,6 M de n-butil-lítio em hexano. Depois de 15 minutos de agitação ininterrupta adiciona-se esta mistura reactiva gota a gota e lentamente, mediante arrefecimento com um banho de gelo, uma solução da cetona preparada em e) (10,8 g) dissolvida em 130 ml de tetrahidrofurano absoluto e agitam-se ainda continuamente mais 60 minutos. Seguidamente a mistura reactiva é vertida em água, a fase aquosa é extraída oom acetato de etilo e a fase orgânica é lavada com solução de cloreto de sódio. Depois da secagem com sulfato de sódio e concentração da fase orgânica em vácuo o resíduo (11,8 g) é submetido directamente à reacção seguinte, como se descreve no processo seguin te.
g) 6p-bromo-17p-hidroxi-.1 ip-(4-metoxifenil)-17o(-(propa-1-inil)-4-estreno-3-ona
11,8 g do produto bruto preparado em f) são postos em suspensão numa mistura de 120 ml de solução aquosa de dioxano a 80% e 56 ml de solução aquosa de acetato de sódio a 10%. A esta suspensão adicionam-se 3,8 g de 1,3-dibromo-5,5-dimetiIhidantoina,, às porções, a 0°C. 0 esteroide passa então lentamente para a solução. Depois de 30 minutos de tempo de reacção a mistura é vertida em água e a fase aquosa é extraída com cloreto de metileno. As fases orgânicas são reunidas e são lavadas com solução saturada de tiossulfato de sódio e água, secam-se com sulfato de sódio e concentram-se em vácuo. Obtêm-se 13,4 g de 6p-bromo-I7p-hidroxi-1ip-(4-metoxifenil)-17^-(propa-1-inil)-4-estreno-3-ona bruta que é utilizada directamente no passo de reacção seguinte.
h) 17Ç-hidroxi-1 ip-(4-metoxifenil)-17|í3f-(propa-1-inil)-4,6-estradieno-3-ona
13,4 g do composto de bromo preparado em g) são dissolvidos em 115 ml de dimetilformamida absoluta, misturam-se sob atmosfera de um gás de protecção com 3,9 g de carbonato de lítio e 5,75 g de brometo de lítio e agita-se 1 hora a 100°C. Depois do arrefecimento da mistura reactiva até à temperatura ambiente verte-se a mesma em água, neutraliza-se a fase aquosa com ácido clorídrico 4N e extrai-se várias vezes a fase aquosa com acetato de etilo. As fases orgânicas são reunidas e são lavadas várias vezes com solução saturada de cloreto de sódio, seca-se com sulfato de sódio e concentra-se em vácuo. 0 resíduo é cromatografado através de sílica-gel com uma mistura de acetato de etilo/hexano. Isolam-se 5,6 g do composto de título na forma de uma espuma amarelada.
1H-NMR (CDClg) $ [ppm]: 7,32 (2H,d J=9Hz,H-aromático); 6,83(2H, d J=9Hz,H-aromático); 6,21-6,37 (2H,m,H-6 e H-7); 5,8 (1H,sH-4); 3,8 (3H,s,H-éter metílico); 3,4 (1H,tr largo J=6Hz,H—11); 1,88 (3H,s,H-Propino); 0,63 (3H,s,H-18).
Exemplo 2
17^-hidroxi-11 p- (4-metoxif enil) -7p-metil-17o(- (propa-1 -inil) -4-estreno-3-°na e
Exemplo 3
17p-hidroxi-11 ff-(4-metoxif enil)-7o(-met il-17ç(-( propa-1-inil)-4-estreno-3-ona ml de uma solução 1,6 M de metil-lítio em éter dietílico são incorporados em 120 ml de .éter a 0°C, misturam-se eom 11,8 g de iodeto de cobre(I) e agitam-se continuamente 1 hora. Em seguida adiciona-se gota a gota ao cuprato de dimetilo uma solução de 2,5 g da dienona preparada no exemplo 1h) em 30 ml de tetrahidrofurano absoluto· Depois de uma hora de tempo de reacção o preparado é vertido em amónia aquosa diluida e a fase aquosa é extraída várias vezes com acetato de etilo. A lavagem das fases orgânicas, depois de reunidas, com solução saturada de cloreto de sódio, secagem com sulfato de sódio e concentração em vácuo conduzem ao produto bruto. Este produto bruto é tomado em 60 ml de acetona, é misturado com 3 ml de ácido clorídrico 4 N e agita-se 1 hora à temperatura ambiente. Em seguida a mistura reactiva é vertida em solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio e a fase aquosa é extraida várias vezes
com acetato de etilo. Juntam-se as fases orgânicas que se lavam com solução saturada de cloreto de sódio, secam-se com sulfato de sódio e concentra-se em vácuo. 0 resíduo é cromatografado por sílica-gel com uma mistura de acetato de etilo/hexano. Isolam-se 1,35 g de uma mistura dos compostos de título na forma de uma espuma branca. A separação por meio de HPLC por Hypersil (ODS=octadeeilsilano) 5p) com uma mistura de água e acetonitrilo conduzem a 773 mg de 17J3-hidroxi-11j3-(4-metoxifenil)-73f-metil-17o(-(propa-1-inil)-4-estreno-3-ona e 235 mg de 17p-hidroxi-11 ]3-( 4-metoxifenil )-7]3-me til-17o(-(propa-1-inil)-4-estreno-3-ona na forma de uma espuma branca.
Composto 2: ^H-NMR (CDCl^) <§[ppm]: 7,34 (2H,d J=9Hz,H-aromático); 6,83 (2H,d J=9Hz,H-aromático); 5,83 (1H,s,H-4); 3,8 (3H,s, H-éter metílico; 3,4 (1H,tr largo J=5,5Hz,H-11); 1,89 (3H,s,H-propino); 1,17 (3H,d J=6Hz,Η-7-grupo metilo); 0,59 (3H,s,H-18)
Composto 3: ^H-NMR (CDC1O) Ó [ppm]: 7,32 (2H,d J=9Hz,H-aromáti3 co); 6,82 (2H,d J=9Hz,H-aromático); 5,87 (1H,s,H-4); 3,8 (3H,s, H-éter metílico); 3,4 (1H,tr largo J=5,5Hz,H-11); 1,89 (3H,s,H-propino); 0,87 (3H,d J=7,5Hz,Η-7-grupo metilo); 0,65 (3H,s,H-18).
Exemplo 4
11ft-(4-ace t il fenil )-17^-hidroxi-17o(-( 3-hidr oxi-pr opa-1 (Z)-enil)
- 6 p - me t i 1 - 4 - e s t r e η o - 3 - o na
a) 3,3; 17,17-bis-(etilenodioxi)-11 p-(4-me toxif enil)-5ο(,6ο(-θροxi-estrano g do dioetal preparado no exemplo 1c) são dissolvidos em 200 ml de cloreto de metileno. Misturam-se com 0,1 ml de piridina, arrefece-se a 0°C e adicionam-se-lhes 0,9 ml de hexacloroacetona. Em seguida adicionam-se gota a gota 9,2 ml de uma solução aquosa a 30% de peróxido de hidrogénio. Agita-se depois 7 dias consecutivamente à temperatura ambiente. A solução reactiva é então misturada cuidadosamente com solução saturada de tiossulfato de sódio, mediante ligeiro arrefecimento. Separa-se a fase aquosa que se extrai várias vezes com cloreto de metile30 -
no e reunem-se as fases orgânicas. Lavam-se estas com solução saturada de cloreto de sódio, secam-se com sulfato de sódio e concentram-se em vácuo. 0 produto bruto é purificado por cromatografia através de sílica-gel oom uma mistura de acetato de etilo e hexano. Obtêm-se 16,6 g de 3,3,17,17-bis-(etilenodioxi2 — 11p-(4-metoxifenil)-5ô/,6</-epoxi-estrano na forma de uma espuma branca.
pf.=239-241°C (acetato de etilo)
M]2°D=-44° (CHClg;c=0,505)
b) 3,3,17,17-bis-(etilenodioxi)-11 p-( 4-metoxif enil)-6j3-metil-estrano-50(-ol g do epóxido preparado em a) são dissolvidos, sob atmosfera de um gás de protecção, em 200 ml de tetrahidrofurano absoluto, misturam-se com 138 ml de uma solução 3 M de cloreto de metil-magnésio (em tetrahidrofurano) e em seguida agita-se 22 horas à temperatura ambiente. Seguidamente a mistura reactiva é vertida em solução saturada de cloreto de amónio e a fase aquosa é extraída com acetato de etilo. As fases orgânicas depois de reunidas são lavadas com solução saturada de cloreto de sódio, secam-se com sulfato de sódio e concentram-se em vácuo. 0 produto bruto é purificado por cromatografia através de sílica-gel com uma mistura de acetato de etilo e hexano. Obtêm-se 13,8 g de 3,3;17,17-bis-(etilenodioxi)-1ip-(4-metoxifenil)-6p-metil-estrano-5o(-ol na forma de uma espuma branca.
pf.= 168-169°C (acetato de etilo) [o(]20d=-36O (CHC13;c=0,505)
c) 3,3;17,17-bis-(etilenodioxi)-1ip-(4-hidroxifenil)-6p-metil-estrano-5o(-ol g do anisol preparado em b) são dissolvidos em 130 ml de dimetilformamida absoluta, misturam-se com 7,3 g de metanotiolato de sódio e a mistura reactiva é aquecida 1,5 horas sob refluxo. Depois do arrefecimento verte-se em água e a fase aquosa é extraída com acetato de etilo. As fases orgânicas depois de reu- 31 nidas são lavadas várias vezes com solução saturada de cloreto de sódio, seeam-se com sulfato de sódio e concentram-se em vácuo. 0 resíduo é cromatografado através de sílica-gel eom uma mistura de acetato de etilo/hexano e obtêm-se 8,95 g de 3 , 3 5 17_j_ 17-bis-(etilenodioxi)-11 p-(4-hidr oxif enil)- 6|3-metil-estr ano-5o(-ol na forma de uma espuma branca.
d) 3,3; 17,17-bis-(etilenodioxi)-6]3-metil-1 ip-(4-trifluormetilsulfoniloxifenil)-estrano-50(-ol
8,5 g do fenol preparado em c) são dissolvidos, conjuntamente com 11,75 g de 4-dimetilaminopiridina, sob protecção de uma atmosfera de gás inerte, em 175 ml de cloreto de metileno absoluto, arrefece-se a -78°C e misturam-se com 3,85 ml de anidrido do ácido trifluormetanossulfónico dissolvidos em 23 ml de cloreto de metileno absoluto. Depois de 1,5 horas de agitação contínua a mistura reactiva é vertida em solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio e a fase aquosa é extraida várias vezes com cloreto de metileno. As fases orgânicas são reunidas e são lavadas com uma solução saturada de cloreto de sódio, secam-se com sulfato de sódio e concentram-se em vácuo. 0 resíduo é cromatografado por sílica-gel. com uma mistura de acetato de etilo/hexano e obtêm-se 7,76 g de 3,3;17,17-bis-(etilenodioxi)-6p-metil-11 4-trifluormetilsulf oniloxi-f enil )-estrano-5°(-ol na forma de uma espuma branca.
[<|20d=-28o (CHC13; c=0,505)
e) 3,3-(etilenodioxi)-50(-hidroxi-6^-metil-1 ip-(4-trifluormetilsulfoniloxifenil)-estrano-17-ona g de sílica-gel são postos em suspensão em 38 ml de cloreto de metileno e são misturados com 194 ml de solução saturada de ácido oxálilco e agita-se repetidamente 15 minutos. A esta suspensão adicionam-se 7,7 g do triflato preparado em d) e a mistura reactiva é agitada à temperatura ambiente durante 2,5 horas. Em seguida filtra-se através de vidro sinterizado, o resíduo da filtração é lavado repetidamente com metanol/cloreto de metileno e o filtrado assim obtido é extraído com uma solu32 ção saturada de hidrogenocarbonato de sódio. A fase orgânica é seca com sulfato de sódio e é concentrada em vácuo. 0 resíduo é cromatografado por sílica-gel com uma mistura de acetato de etilo/hexano. Obtêm-se 4,08 g de 3,3-(etilenodioxi)-5of-hidroxi-6j3-metil-1 ip-( 4-trifluorme tilsulfoniloxif enil)-estrano-17-ona na forma de uma espuma branca.
[o(]20d= 42° (CHC13; c=0,53)
f) 11J3-[4-( 1-etoxivinil)-fenil]-3,3-(etilenodioxi)-5c(-hidroxi-6p-metil-estrano-17-ona g do triflato preparado em e) são dissolvidos em 35 ml de dioxano absoluto e misturam-se com 585 mg de cloreto de lítio e 0,8 g de tetracis-trifenilfosfino-paládio. Depois de 5 minutos de agitação contínua a mistura reactiva é misturada com 2,91 ml de tri-n-butil-(1-etoxivinil)-estanho, agita-se 1 hora à temperatura de refluxo sob uma atmosfera de um gás inerte, arrefece-se até à temperatura ambiente e dilui-se com acetato de etilo. Depois da filtração por celite e lavagem do resíduo da filtração com acetato de etilo a fase orgânica é lavada com solução saturada de cloreto de sódio, seea-se com sulfato de sódio e concentra-se em vácuo. 0 produto bruto é utilizado directamente no passo de reacção seguinte.
g) 1ip-[4-(1-etoxivinil)-fenil]-3,3-(etilenodioxi)-17cf-(3-hidroxipropa-1-inil)-6p-metil-estrano-5<X, 17j3-diol produto bruto obtido em f) é dissolvido em 100 ml de tetrahidrofurano absoluto e é depois misturado sucessivamente, a 0°C, com 16 g de metilato de potássio e 5,6 ml de álcool propargílico. Depois de uma hora de agitação contínua a 0°C e 3 horas à temperatura ambiente, a mistura reactiva é vertida em solução saturada de cloreto de amónio e a fase aquosa é extraida com acetato de etilo. As fases orgânicas, depois de reunidas, são lavadas com solução saturada de cloreto de sódio, seoam-se com sulfato de sódio e concentram-se em vácuo. 0 produto bruto é purificado por cromatografia através de sílica-gel com uma mistura de acetato de etilo e hexano. Obtêm-se 1,96 g de 1ip-[433 -
-(1-etoxivinil)-fenil]-3,3-( etilenodioxi)-170(-(3-hidroxipropa-1-inil)-6p-metil-estrano-5o(, 17p-diol na forma de uma espuma branca.
h) 1 ip-(4-acetilfenil)-5cf, 17p-dihidroxi-17o(-(3-hidroxipropa—1-inil)-6p-metil-estrano-3-ona
1,9 g do diol preparado em g) são dissolvidos em 95 ml de acetona e misturam-se sob atmosfera de um gás de protecção oom 9,5 ml de ácido clorídrico aquoso 4N. Depois de 2 horas de agitação a 0°C a mistura reactiva é vertida em solução saturada fria de hidrogenocarbonato de sódio e a fase aquosa é extraida várias vezes com cloreto de metileno. As fases orgânicas são reunidas e são secas com sulfato de sódio e concentradas em vácuo. 0 resíduo é purificado por cromatografia através de sílica-gel com uma mistura de acetato de etilo/hexano. Obtêm-se 1,42 g de 11B- (4-acetilf enil)-5c(, 17]3-dihidroxi-17o(- (3-hidroxipropa-1-inil)-6p-metil-estrano-3-ona na forma de uma espuma branca.
i) 1 ip-(4-acetilfenil)-5o(, 17p-dihidroxi-17ô(-(3-hidroxipropa-1(Z )-enil )-6j3-metil-estrano-3-ona
1,3 g do composto de acetileno preparado em h) são dissolvidos em 13 ml de tetrahidrofurano, misturam-se com 1,3 ml de piridina e procede-se à sua hidrogenação à pressão normal mediante a utilização de 130 mg de paládio (a 10%) sobre sulfato de bário como catalisador. Depois da absorção de um equivalente de hidrogénio a mistura reactiva é filtrada por celite, o resíduo da filtração é lavado repetidamente com acetato de etilo e o filtrado é concentrado em vácuo. 0 resíduo é cromatografado através de sílica-gel com uma mistura de hexano/acetato de etilo e obtêm-se 1,12 g de 11{3-(4-acetilfenil)-5<s(, 17p-dihidroxi-17o(-(3-hidroxipropa-1(Z)-enil)-6p-metilestrano-3-ona na forma de uma espuma branca.
j) 1 ip-( 4-acetilfenil)-17p-hidroxi-1 Tc^- (3-hidroxipropa-1 (Z)-enil)-6p-metil-4-estreno-3-ona • 1,1 g da cetona preparada em i) são dissolvidos em 45 ml de • etanol, sob protecção de uma atmosfera de gás inerte, e mistu- 34
ram-se com 2,2 ml de soda cáustica 0,1 N. Depois de 6 horas de agitação a mistura reactiva é misturada com água, é neutralizada com ácido clorídrico aquoso 4 R e a fase aquosa é extraída várias vezes com acetato de etilo. As fases orgânicas depois de reunidas são lavadas com solução saturada de cloreto de sódio, secam-se com sulfato de sódio e concentram-se em vácuo. 0 resíduo é cromatografado através de sílica-gel com uma mistura de acetato de etilo/hexano. Obtêm-se 875 mg do composto de título na forma de uma espuma branca.
1H-RMR (CDClg) 8 [ppm]: 7,91 (2H,d J=9Hz,H-aromático); 7,3 (2H, d J=9Hz,H-aromático); 5,9 (1H,d J=1Hz,H-4); 5,59-5,8 (2H,m,H-20 e H-21); 4,26 (2H,d J=5,5Hz,H-22); 3,42 (1H,tr largo J=5,5Hz,H-11); 2,6 (3H,s,H-grupo acilo); 1,36 (3H,d J=7Hz,Η-6-grupo metilo); 0,68 (3H,s,H-18).
Exemplo 5
17p-hidroxi-11 ff-(4-acetilfenil) -1,7c(- (3-hidroxipropa-1 (Z) -enil) - 6o(-me til- 4-e s tr e n o-3-o na
600 mg de 1 ip-(4-acetilfenil)-17ff-hidroxi-17c/-(3-hidroxipropa—1(Z)—enil)—6p—met11—4—estreno—3—ona preparada no exemplo 4 j) são tratados analogamente ao processo descrito no exemplo 1 d) com ácido clorídrico aquoso 4 N, em acetona. Depois do isolamento o produto bruto é purificado por HPLC por Hypersil (ODS 5|í) com uma mistura de água e metanol. Isolam-se 385 mg do composto de título na forma de uma espuma branca.
1H-NMR (CDClg) S [ppm]: 7,87 (2H,d J=9Hz,H-aromático); 7,55 (2H,d J=9Hz,H-aromático); 5,87 (1H,s,H-4); 5,55-5,75 (2H,m,H-20 e H-21); 4,26 (2H-d J=5,5Hz,H-22); 3,42 (1H,dd largo ^=5,5 e J2=11Hz,H-11); 2,58 (3H,s,H-grupo acilo); 1,15 (3H,d J=5,5Hz, Η-6-grupo metilo); 0,65 (3H,s,H-18).
Exemplo 6
17p-hidroxi-17sf- (3-hidroxipropa-1 -inil) -6ff-meti_l-11 ff- [ 4- (3-piridinil) -f enil ] -4-est_ren_o_-_3-.ona
a) 3,3-(etilenodioxi)-5ô(-hidroxi-6p-metil-1 ip-[4-(3-piridinil)-fenil]-estrano-17-ona g do 3,3-(etilenodioxi)-5o(-hidroxi-6p-metil-1 ip-(4-trifluormetilsulfoniloxi-fenil)-estrano-17-ona preparada segundo o processo do exemplo 4 e), são dissolvidos numa mistura de 80 ml de tolueno e 35 ml de etanol e misturam-se sucessivamente com 1 g de paládio-tetracis-trifenilfosfina, 1,47 g de cloreto de lítio
22,5 ml de solução 2 M de carbonato de sódio e 2,8 g de dietil-(3-piridinil)-borano. A mistura reactiva é depois agitada 3 horas a 110°C, arrefece-se até à temperatura ambiente e mistura-se com· solução saturada de cloreto de sódio. A fase orgânica é separada, é lavada sucessivamente com soda cáustica a 5% e água, seca-se com sulfato de sódio e concentra-se em vácuo. 0 resíduo ó cromatografado por sílica-gel com uma mistura de acetato de etilo/hexano. Obtêm-se 7,53 g de 3,3-(etilenodioxi)-5of-hidroxi-6p-metil-11p-[4-(3-piridil)-fenil]-estrano-17-ona na forma de uma espuma branca.
[<!20d =58° (CHC13; c=0,52)
b) 3,3-(etilenodioxi)-17of-(3-hidroxipropa-1-inil)-6Ç-metil-11β-[ 4-(3-pir idinil )-f enil ]-estrano-5e(, 17p-diol g da cetona preparada em a) são levados a reagir, analogamente ao processo descrito no exemplo 4 g), com metilato de potássio e álcool propargílico, obtendo-se 5,83 g de 3,3-(etilenodioxi)-170(-(3-hidroxipropa-1-inil)-6^-metil-11β-[4-(3-piridinil)-fenil]-estrano-5c(, 17p-diol. Isola-se uma espuma branca.
c) 5cf, 17j3-dihidroxi-17of-(3-hidroxipropa-1-inil)-6|5-metil-1 ip— C 4—(3-piridinil)-fenil]-estrano-3-ona g do triol preparado em b) são submetidos a reacção analogamente ao processo descrito no exemplo 4h) com ácido clorídrico aquoso 4 N em acetona, a 0°C, obtendo-se 4,02 g de 5o(,17p-dihidroxi-17e(-(3-hidroxipropa-1-inil)-6p-metil-11p-[4-(3-piridinil/ -fenil]-estrano-3-ona. Isola-se o composto na forma de uma espuma branca.
- 36 4 *
[οή200 =-62° (CHC13; c=0,505)
d) 17p-hidr oxi-17c{-(3-hidr oxipr opa-1-inil )-6p-metil-1 ip-[4-(3-piridinil)-fenil]-4-estreno-3-ona
1,75 g da cetona preparada em c) são submetidos a reacção com soda cáustica aquosa 2 N etanol, analogamente ao processo descrito no exemplo 4 j). Isolam-se 1,45 g do composto de título na forma de uma espuma branca.
^H-NMR (CDC1O) § [ppm]: 8,87 (1H,s largo, H-heteroaromárico);
8,59 (1H,d J=5Hz,H-heteroaromático); 7,9 (1H,dtr J^=1,5 e J2= 9Hz,H-heteroaromático); 7,48-7,63 (4H,m,H-aromático); 7,38 (1H, dd J^=5 e j£=9Hz,H-heteroaromático); 5,91 (1H,d J=1Hz,H-4);
5,36 (2H,s,H-22); 3,46 (1H,tr largo J=5,5Hz,H-11); 1,38 (3H,d J=6,5Hz, Η-6-grupo metilo); 0,7 (3H,s,H-18).
Exemplo 7 l7p-hidroxi-l7e(-(3-hidroxipropa-1 (Z)-enil)-6p-metil-11g-[ 4-(3- p ir i d i ni 1) - f e n i 1 ] - 4 - e s t r e η o - 3 - o na
a) 5o(, 17p-dihidroxi-l7c(-(3-hidroxipropa-1 (Z)-enil)-6p-metil-1ip-[4-(3-piridinil)-fenil]-estrano-3-ona g da cetona preparada em 6c) são hidrogenados analogamente ao processo descrito no exemplo 4 i). Isolam-se 1,68 g de 5ç(,17p-dihidroxi-17o(-(3-hidroxipropa-1(Z)-enil)-6p-metil-1ip-[4-(3-piridinil)-fenil]-estrano-3-cna na forma de uma espuma branca.
b) 17p-hidroxi-l7c{-(3-hidroxipropa-1 (Z)-enil)-6p-metil-1 ip-[4-(3-piridinil)-fenil]-4-estreno-3-ona
1,5 g da cetona preparada em a) são levados a reagir com soda cáustica aquosa 2 N em etanol, analogamente ao processo descrito no exemplo 4 j). Isolam-se 1,15 g do composto de título na forma de uma espuma branca.
D =62° (CHC13; c=0,5)
^H-NMR (CDCl^) δ [ppm]: 8,88 (1H,s largo,H-heteroaromático); 8,59 (1H,d J=5Hz, H-heteroaromático); 7,9 (1H,dtr J^=1,5 e J^= 9Hz,H-heteroaromático); 7,49-7,57 (4H,m,H-aromático); 7,39 (1H, dd J^=5 e J2=9Hz,H-heteroaromático); 5,9 (1H,d J=1Hz,H-4); 5,6-5,8 (2H,m,H-20 e H-21); 5,27 (2H,d J=6Hz,H-22); 3,42 (lH,tr largo J=5,5Hz,H-11); 1,35 (3H,d J=6,5Hz,Η-6-grupo metilo); 0,75 (3H,S,H-18).
Exemplo 8
17B-hidroxi-174-(3-hidroxipropa-1 (Z)-enil)-6g(-metil-11β-[4-(3-piridinil)-fenil]-4-estreno-3-ona
800 mg da 17j3-hidroxi-17of-(3-hidroxipropa-1 (Z)-enil)-6p-metil-1ip-[4-(3-piridinil)-fenil]-4-estreno-3-ona preparada ho exemplo 7 b) são tratados analogamente ao processo do exemplo 1 d) com ácido clorídrico aquoso 4 N em acetona. Depois do isolamento o produto bruto é purificado por HPLC através de Hypersil (ODS 5μ) com uma mistura de água e acetonitrilo. Isolam-se 463 mg do composto de título na forma de uma espuma branca. E^]20d=80° (CHClgj c=0,505) ^H-NMR (CDCl^) § [ppm]: 8,85 (1H,s largo,H-heteroaromático); 8,57 (1H,d J=5Hz, H-heteroaromático); 7,9 (1H,dtr Jj=1,5 e J2= 9Hz,H-heteroaromático); 7,45-7,57 (4H,m,H-aromático); 7,38 (1H, dd J^=5 e J2=9Hz,H-heteroaromático); 5,88 (1H,s,H-4); 5,6-5,8 (2H,m,H-20 e H-21); 5,28 (2H,d J=5Hz,H-22); 3,42 (1H,tr largo J=5,5Hz,H-11); 1,16 (3H,d J=5,5Hz,Η-6-grupo metilo); 0,73(3H,s, H-18).
Exemplo 9
11(4-dimetilaminofenil)-17P-hidroxi-17^-(propa-1-inil)-4,6-estradieno-3-ona
a) 1ip-(4-dimetilaminofenil)-4-estreno-3, 17-diona • Analogamente ao processo descrito no exemplo 1 d), a partir de . 10 g de 3,3;17,17-bis-(etilenodioxi)-1ip-(4-dimetilaminofenil)- 38 -5-estreno (preparação, ver EP-A 50 343) obtêm-se 6,6 g do composto de título na forma de um produto bruto.
(CDCl^) 8 [ppm]: 7,27 (2H,d J=9Hz,H-aromátlco); 6,67 (2H,d J=9Hz,H-aromático); 5,88 (1H,s,H-4); 3,32 (1H,tr largo J=5,5Hz,H-11); 2,94 (6H,s,H-NMe2); 0,70 (3H,s,H-18).
b) 1ip-(4-dimetilaminofenil)-3-etoxi-3,5-estradieno-17-ona
Analogamente ao processo descrito no exemplo 1 e), a partir de 3,75 g de 1ip-(4-dimetilaminofenil)-4-estreno-3,17-diona, obtêm-se 4,04 g do composto de título como um produto bruto.
c) 1 ip-(4-dimetilaminofenil)-3-etoxi-17«(-(propa-1-inil)-3,5-estradieno-17p-ol
Analogamente ao processo descrito no exemplo 1 f), a partir de 4,04 g de 1ip-(4-dimetilaminofenil)-3-etoxi-3,5-estradieno-17-ona, obtêm-se 1,98 g do composto de título na forma de uma espuma branca.
d) 6B-bromo-1ip-(4-dimetilaminofenil)-17p-hidroxi-17of-(propa-1-inil)-4-estreno-3-ona e
6p-bromo-11^-( 3-bromo-4-dimetilaminofenil)-17p-hidroxi-17of-(propa-1-inil)-4-estreno-3-ona
Analogamente ao processo descrito no exemplo 1 g), a partir de 1,9 g de 1 ip-(4-dimetilaminofenil)-3-etoxi-17o(-(propa-1-inil)-3,5-estradieno-17p-ol com 0,613 equivalentes de 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoina obtêm-se 1,09 g e 635 mg dos compostos de título na forma de espumas amareladas.
e) 1ip-(4-dimetilaminofenil)-17p-hidroxi-17o(-(propa-1-inil)-4,6-estradieno-3-ona
Analogamente ao processo descrito no exemplo 1 h), a partir de 0,9 g de 6p-bromo-1ip-(4-dimetilaminofenil)-17p-hidroxi-17^-(propa-1-inil)-4-estreno-3-ona obtêm-se 465 mg do composto de título na forma de uma espuma amarelada.
Λ
H-NMR (CDClg) § [ppm]: 7,25 (2H,d J=9Hz,H-aromático); 6,67(2H, d J=9Hz,H-aromático); 6,2-6,33(2H,m,H-6 e H-7); 5,8 (1H,s,H-4); 3,36 (1H,tr largo J=6Hz,H-11); 2,95 (6H,s,H-grupos metilo no azoto); 1,88 (3H,s,H-propino); 0,67 (3H,s,H-18).
E^]20d=-23° (CHC13; c=0,505)
Exemplo 10 ~ J7^~hidroxi-17c/- (propa-1 -inil)-4,6-estradieno-3-ona
Analogamente ao processo descrito no exemplo 1h), a partir de 0,55 g de 6p-bromo-1ip-(3-bromo-4-dimetilaminofenil)-17p-hidroxi-17o(-(propa-1-inil)-4-estreno-3-ona obtêm-se 235 mg do composto de título na forma de uma espuma amarelada.
1H-NMR (CDCl^) 6 [ppm]: 7,53 (1H,d J=1Hz,H-aromático); 7,31 (1H,dd J=1Hz e Ji=9Hz,H-aromático); 6,98 (1H,d Ji=9Hz,H-aromático); 6,21-6,34 (2H,m,H-6 e H-7); 5,81 (1H,s,H-4); 3,36 (1H,tr largo J=6Hz,H-11); 2,8 (6H,s,H-grupos metilo no azoto); 1,88 (3H,s,H-propino); 0,63 (3H,s,H-18).
[of]20D=-30° (CHC13; c=0,515)
Exemplo 11 p_ (4-acetilfenil) -17p-hldroxi-17of-propa-1 -inil)-4,6-estradieno-3-ona
a) 3,3;17,17-bis-(etilenodioxi)-11£-(4-hidroxifenil)-5-estreno
130 g do composto preparado no exemplo 1 c) são dissolvidos em 1,4 litros de dimetilformamida absoluta, misturam-se com 78,1 g de metanotiolato de sódio e a mistura reactiva é aquecida ao refluxo durante 3 horas. Depois do arrefecimento verte-se em água e a fase aquosa é extraída com acetato de etilo. As fases orgânicas são reunidas e são lavadas várias vezes com uma solução saturada de cloreto de sódio, seca-se com sulfato de sódio e concentra-se em vácuo. 0 resíduo é cromatografado por sílica- 40 -
-gel eom uma mistura de acetato de etilo/hexano e obtêm-se 76,9 g de 3,3;17,17-bis-(etilenodioxi)-11B-(4-hidroxifenil)-5-estreno na forma de uma espuma branca.
pf.=224-225°C (éter diisopropílico) [C<]2OD=+1 ,5° (CHC13; c=0,505)
b) 3,3;17,17-bis-(etilenodioxi)-11p-(4-trifluormetilsulfoniloxi fenil) -5-es treno
Analogamente ao processo descrito no exemplo 4 d) a partir de 76,1 g de 3,3;17,17-bis-(etilenodioxi)-1ip-(4-hidroxifenil)-5-estreno, obtêm-se 73,5 g do composto de título na forma de uma espuma branca.
c) 1ip-(4-trifluormetilsulfoniloxifenil)-4-estreno-3,17-diona
Analogamente ao processo descrito no exemplo 1 d), a partir de 73 g de 3,3;17j17-bis-(etilenodioxi)-1ip-(4-trifluormetilsulfoniloxifenil)-5-estreno obtêm-se 51,3 g do composto de título na forma de uma massa cristalina.
d) 3-etoxi-1ip-(4-trifluormetilsulfoniloxifenil)-3,5-estradieno-17-ona
Analogamente ao processo descrito no exemplo 1 e), a partir de 50 g de 1ip-(4-trifluormetilsulfoniloxifenil)-4-estreno-3,17-diona obtêm-se 53,5 g do composto de título na forma de um produto bruto.
e) 3-etoxi-17c(-(propa-1-inil)-11j3-(4-trifluormetilsulfoniloxifenil)-3,5-estradieno-17^-ol
Analogamente ao processo descrito no exemplo 1 f), a partir de
31,7 g de 3-etoxi-11J3-(4-trifluormetilsulfoniloxifenil)-3,5-estradieno-17-ona obtêm-se 34,1 g do composto de título na forma de um produto bruto.
'-ixSexxsKj;
f) 6p-bromo-17p-hidroxi-17o(-(propa-1-inil)-11£-(4-trifluormetilsulfoniloxifenil)-4-estreno-3-ona
Analogamente ao processo descrito no exemplo 1 g), a partir de 34,1 g de 3-etoxi-17o{-(propa-1-inil)-1 ip-(4-trifluormetilsulfoniloxifenil)-3,5-estradieno-17p-ol obtêm-se 17,2 g do composto de título na forma de uma espuma branca.
pf.=l66°C (éter diisopropílico) [^]20d=-73° (CHC13; c=0,505)
g) 17p-hidroxi-17©f-(propa-1-inil)-1ip-(4-trifluormetilsulfonilo xifenil)-4,6-estradieno-3-ona
Analogamente ao processo descrito no exemplo 1 h), a partir de 11,3 g de 6p-bromo-l7p-hidroxi-17c(-(propa-1-inil)-1 ip-(4-trifluormetilsulfoniloxifenil)-4-estreno-3-ona, obtêm-se 9,1 g do composto de título na forma de uma espuma amarelada. pf.=212°C (éter diisopropílico)
W]2°d=-46° (CHC13; c=0,5)
h) 11^-(4-acetilfenil)-l7p-hidroxi-I7c{-(propa-1-inil)-4,6-estradieno-3-ona
Analogamente ao processo descrito no exemplo 4 f) e 4 h) a partir de 1 g de 17of-(propa-1-inil)-1 ip-(4-trifluormetilsulfoniloxifenil)-4,6-estradieno-17p-ol obtêm-se 654 mg do composto de título na forma de uma espuma amarelada.
^H-NMR (CDClg) 8 [ppm]: 7,9 (2H,d J=9Hz,H-aromático); 7,53 (2H,dJ=9Hz,H-aromático); 6,23-6,35 (2H,m,H-6 e H-7); 5,83 (1H, s,H-4); 3,5 (1H,tr largo J=6Hz,H-11); 2,62 (3H,s,H-metilcetona) 1,88 (3H,s,H-propino); 0,58 (3H,s,H-18).
pf.=250°C (decomposição) (éter diisopropílico)
«]20d=-5,4o (CHC13; c=0,51) sw!B!
Exemplo 12
11β-[4-(3-furanil)-fenil ]-17p-hidroxi-17c?(-( propa-1-Inil)-4,6estradien o-3-ona
Analogamente ao processo descrito no exemplo 4 f), a partir de 535 mg do composto preparado no exemplo 11g) , por acoplamento com 0,5 ml de 3-tri-n-butilestanilfurano, obtêm-se 379 mg do composto de título na forma de uma espuma amarelada, pf. =200°C (éter diisopropílico)
PX]2°D=7° (CHC13; c=0,51)
Exemplo 13
11B-[4-(4-cianofenil?-fenil]-17p-hidroxi-17of-(propa-1-inil)-4,6-estradieno-3-ona
Analogamente ao processo descrito no exemplo 6 a), a partir de 535 mg do composto preparado no exemplo 11 g) , obtêm-se por acoplamento com ácido 4-cianofenilborónico, 471 mg do composto de título na forma de uma espuma amarelada.
1H-NMR (CDCl^) § [ppm]: 7,67-7,76 (4H,m,Η-aromático); 7,52 (4H7 s,Η-aromático); 6,24-6,37 (2H,m,H-6 e H-7); 5,82 (1H,s,H-4);
3,5 (1H,tr largo J=6Hz,H-11); 1,88 (3H,s,H-propino); 0,65 (3H, s,H-18).
pf.=276°C (decomposição) (éter diisopropílico) [°(]20d=73O (CHC13; c=0,51)
Exemplo 14
JJB_-hi_d_^ tiof enil) -fenil ] -17p(- (propino-1 -inil)-4,6-estradieno-3-ona
Analogamente ao processo descrito no exemplo 6 a), a partir de 2 g do composto preparado no exemplo 11 g), por acoplamento com ácido 4-metiltiofenilborónico obtêm-se 1,7 g do composto de título na forma de uma espuma amarelada.
- 43 ^H-NMR (CDClg) <T[ppm]: 7,55 (2H,d J=9Hz,H-aromático); 7,43-7,55 (4H,m,H-aromático); 7,32 (2H,d J=9Hz,H-aromático), 6,25-6,35 (2H,m,H-6 e H-7); 5,82 (1H,s,H-4); 3,48 (1H,tr largo J= 6Hz,H-11); 2,53 (3H,s,H-metiltioéter); 1,88 (3H,s,H-propino); 0,65 (3H,S,H-18).
Exemplo 15
11p-[4-(4-acetilfenil)-fenil] -17B-hidroxi-17óf- (propa- 1-inil)-4,6-estradieno-3-ona
a) 17p-hidroxi-17of-(propa-1-inil)-1 ip-(4-tri-n-butilfenil)-4,6-estradieno-3-ona g do composto preparado no exemplo 11 g) são dissolvidos em 112 ml de dioxano absoluto e misturam-se com 1,42 g de cloreto de lítio e 0,7 g de tetracis-trifenilfosfino-paládio. Depois de agitação durante 5 minutos a mistura reactiva é misturada ainda com 16,8 ml de hexabutil-diestanho, ferve-se ao refluxo 2,5 horas mediante agitação e sob atmosfera de um gás de protecção inerte, arrefece-se até à temperatura ambiente e dilui-se com acetato de etilo. Depois da filtração através de celite e lavagem do resíduo da filtração com acetato de etilo a fase orgânica é lavada com solução saturada de cloreto de sódio, seca-se com sulfato de sódio e concentra-se em vácuo. A cromatografia do resíduo através de sílica-gel com uma mistura de acetato de etilo/hexano produz 9,1 g do composto de título na forma de uma espuma branca.
^H-NMR (CDClg) ê [ppm]: 7,3-7,37 (4H,m,H-aromático); 6,22-6,33 (2H,m,H-6 e H-7); 5,81 (1H,s,H-4); 3,42 (1H,tr largo J=6Hz,H-11); 1,89 (3H,s,H-propino); 0,88 (9H,tr J=7,5Hz,H-grupos metilo terminais); 0,63 (3H,s,H-18).
pf. =154°C
E^20d=8° (CHC13; c=0,515)
b) 11 p-[ 4-(4-acetilf enil)-fenil ]-17p-hidroxi-17o(-( propa-1-inil/ -4,6-estradieno-3-ona
Analogamente ao processo descrito no exemplo 4 f), a partir de 675 mg de 17$-hidroxi-17o(-( propa-1-inil )-11$-(4-tr i-n-butilfenil)-4,6-estradieno-3-ona obtêm-se 310 mg do composto de título na forma de uma espuma amarelada.
^H-NMR (CDClg) S [ppm]: 8,05 (2H,d J=9Hz,H-aromático); 7,7 (2H, d J=9Hz,H-aromático); 7,48-7,61 (4H,m,H-aromático); 6,25-6,35 (2H,m,H-6 e H-7); 5,82 (1H,s,H-4); 3,49 (1H,tr largo J=6Hz,H-11); 2,65 (3H,s,H-metilcetona); 1,88 (3H,s,H-propino); 0,66 (3H,s,H-18).
Exemplo 16
17p-hidroxi-17s(- (propa-1 -inil) -11$-[4- (5-pirimidinil) -fenil ] -4,6-estradieno-3-ona
Analogamente ao processo descrito no exemplo 4 f) a partir de 675 mg de 17p-hidroxi-17c(-(propa-1-inil)-11$-(4-tri-n-butilfenil)-4,6-estradieno-3-ona obtêm-se 285 mg do composto de título na forma de uma espuma amarelada.
^H-NMR (CDClg) 8 [ppm]: 9,2 (1H,s,H-heteroaromático); 8,98 (2H, s,H-heteroaromático); 7,5-7,62 (4H,m,aromático); 6,25-6,35 (2H, m,H-6 e H-7); 5,82 (1H,s,H-4); 3,51 (1H,tr largo J=6Hz,H-11); 1,89 (3H,s,H-propino); 0,65 (3H7s,H-18).
Exemplo 17 $-[4-(3-acetilf enil)-fenil ]-17P-hidroxi-17of-(propa-1-inil )-4,6-estradleno-3 - ona
Analogamente ao processo descrito no exemplo 4 f) a partir de 675 mg de 17p-hidroxi-17s(-(propa-1-inil)-1 ip-(4-tri-n-butilfenil)-4,6-estradieno-3-ona obtêm-se 301 mg do composto de título na forma de uma espuma amarelada.
^H-NMR (CDCl^) § [ppm]: 8,19 (1H,tr J=0,5Hz,H-aromático); 7,93 (1H,dtr J=0,5Hz e =8Hz,H-aromático); 7,8 (1H,dtr J=0,5Hz e
J-j=8Hz,H-aromático); 7,46-7,59 (2H,m, H-aromático); 6,24-6,36 (2H,m,H-6 e H-7); 5,82 (1H,s,H-4); 3,5 (lH,tr largo J=6Hz,H-11); 2,67 (3H,s,H-metilcetona); 1,88 (3H,s,H-propino); 0,65(3H,§H-18Ϊ
Exemplo 18
17p-hidroxi-17c(- (3-hidroxipropa- 1-inil) -11fi- [4- (4-metiltiofenil)-fenil]-4,6-estradieno-3-ona
a) 3-etoxi-17d\-C3-(tertrahidropirano-2-iloxi)-propa-1-inil]-1ip-(4-trifluormetilsulfoniloxifenil)-3,5-estradieno-17p-ol
A partir de 52,5 g de 3-[(tetrahidro-2H-pirano-2-il)-oxi]-1-propino em 1300 ml de tetrahidrofurano absoluto e 237 ml de uma solução 1,6 molar de butil-lítio em hexano, prepara-se a 0°C o composto organo-lítio. Em seguida adiciona-se-lhe gota a gota e lentamente uma solução de 16,5 g do composto preparado no exemplo 11 d) em 300 ml de tetrahidrofurano absoluto. Agita-se repetidamente uma hora a 0°C, mistura-se com uma solução saturada de cloreto de amónio e extrai-se eom acetato de etilo. A fase orgânica é lavada com solução saturada de cloreto de sódio e é seca com sulfato de sódio. Concentra-se em vácuo. 0 produto bruto é purificado por uma coluna de cromatografia através de sílica-gel com uma mistura de hexano e acetato de etilo. Obtêm-se 13,4 g do composto de título na forma de uma espuma branca.
b) 6p-bromo-17J3-hidroxi-17o(- [3- (tetrahidropirano-2-iloxi) -propa-1-inil]-11p-(4-trifluormetilsulfoniloxifenil)-4-estreno-3-ona
Analogamente ao processo descrito no exemplo 1 g), a partir de 13 g de 3-etoxi-17^-[3-(tetrahidropirano-2-iloxi)-propa-1-inilJ_ -11p-(4-trifluormetilsulfoniloxifenil)-3,5-estradieno-17B-ol obtêm-se 15,7 g do composto de título como produto bruto.
c) 17p-hidroxi-17of-E3-(tetrahidropirano-2-iloxi)-propa-1-inil]_1ip_(4-trifluormetilsulfoniloxifenil)-4,6-estradieno-3-ona
Analogamente ao processo descrito no exemplo 1 h), a partir de 15,7 g de 6p-bromo-17£-hidroxi-17^-[3-(tetrahidropirano-2-iloxi)-propa-1-inil]-1113-( 4-trif luormetilsulf oniloxif enil)-4-estreno-3-ona obtêm-se 8,7 g do composto de título na forma de uma espuma amarelada.
^H-NMR (CDCl^) § [ppm]: 7,5 (2H,d J=9Hz,H-aromático); 7,21 (2H, d J=9Hz,H-aromático); 6,2-6,35 (2H,m,H-6 e H-7); 5,82 (1H,s,H-4); 4,83 (1H,m,H-acetal); 4,3-4,38 (2H,m,H-22); 3,8-3,91 (1H, m,H-THP-Eter); 3,4-3,59 (2H,m,H-11 e H-THP-Eter); 0,58 (3H,s, H-18).
d) 17p-hidroxi-1ip-[4-(4-metiltiofenil)-fenil]-17o(-[3-(tetrahidropirano-2-iloxi)-4, 6-estradieno-3-ona
Analogamente ao processo descrito no exemplo 6 a), a partir de 1 ,3 g de 17p-hidroxi-17c(-[3-(tetrahidropirano-2-iloxi)-propa-1-inil]-11p-(4-trifluormetilsulfoniloxifenil)-4,6-estradieno-3-ona, por acoplamento com ácido 4-metiltiofenilborónico obtêm-se 1,05 g do composto de título na forma de uma espuma amarelada.
e) l7p-hidroxi-17o{-(3-hidroxipropa-1-inil)-1ip-[4-(4-metiltiofenil)-fenil]-4,6-estradieno-3-ona
Analogamente ao processo descrito no exemplo 4 h), a partir de 1 g de 17^-hidroxi-1 ip-[4-(4-metiltiofenil)-fenil]-17o(-[3-(tetrahidropirano-2-iloxi)-propa-1-inil]-4,6-estradieno-3-ona obtêm-se 690 mg do composto de título na forma de uma espuma amarelada.
^H-NMR (CDClg) $ [ppm]: 7,42-7,57 (6H,m,H-aromático); 7,32 (2H, d J=9Hz,H-aromátieo), 6,22-6,34 (2H,m,H-6 e H-7); 5,81 (1H,s,H-4); 4,32-4,38 (2H,m,H-22); 3,48 (1H,tr largo J=6Hz,H-11); 2,52 (3H,s,H-metiltioeter); 0,66 (3H,s,H-18).
Exemplo 19
17p-hidroxi-17pf- (3-hidroxipropa-1(Z)-enil)-11g-[4-(4-metiltiof eni 1)-feni 1 ] -4,
Analogamente ao processo descrito no exemplo 4 i) a partir de 400 mg de 17p-hidroxi-17o(-(3-hidroxipropa-1-inil)-1 ip-[4-(4-metiltiofenil)-fenil]-4,6-estradieno-3-ona obtêm-se 214 mg do composto de título na forma de uma espuma amarelada.
^H-NMR (CDCl^) δ [ppm]: 7,42-7,56 (6H,m,H-aromático); 7,32 (2H, dJ=9Hz,H-aromático); 6,22-6,23 (2H,m,H-6 e H-7); 5,6-5,88 (3H, m,H-4,H-20 e H-21); 4,23-4,32 (2H,m,H-22); 3,42 (1H,tr largo J=6Hz,H-11); 2,53 (3H,s,H-metiltioeter); 0,72 (3H,s,H-18).
Exemplo 20
1_7o(-ci,anometil-17p-hidroxi-11 fi-(4-hidroxifenil )-4, 6-estradieno-3-ona
a) 17c^-cianometil-3-etoxi-11^-(4-hidroxifenil)-3, 5-estradieno-17f-ol
Sob atmosfera de um gás de protecção inerte incorporam-se 29,9 ml de diisopropilamina em 440 ml de tetrahidrofurano absoluto e misturam-se a -30°C com 133 ml de uma solução 1,6 molar de n-butil-lítio em hexano. Para se completar a desprotonação a solução é agitada a 0°C durante 30 minutos, após 0 que é arrefecida a -70°C. Depois da adição gota a gota de 11,2 ml de acetonitrilo agita-se mais 1 hora a -70°C. Em seguida adicionam-se gota a gota 13 g (produto bruto) do composto preparado no exemplo 11 d) dissolvidos em 65 ml de tetrahidrofurano absoluto, lentamente. Depois de 60 minutos de agitação contínua a mistura reactiva é vertida em solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio e a fase aquosa é extraida com acetato de etilo. As fases orgânicas são combinadas e são lavadas com solução saturada de cloreto de sódio, seoa-se com sulfato de sódio e concentra-se em vácuo. 0 resíduo é cromatografado através de sílica-gel com uma mistura de acetato de etilo/hexano. Obtêm-se 11,5 g do composto de título na forma de uma espuma branoa.
b) 6p~bromo-17s(-ciano-metil-17^-hidroxi-11^-( 4-hidroxifenil) -4-estreno-3-ona
Analogamente ao processo descrito no exemplo 1 g), a partir de 11 g de 17o(-ciano-metil-3-etoxi-1ip-(4-hidroxifenil)-3,5-estradieno-17p-ol, obtêm-se 5,9 g do composto de título como produto bruto.
c) 17©{-cianometil-17ff-hidroxi-11]3-(4-hidroxifenil)-4, 6-estradieno-3-ona
Analogamente ao processo descrito no exemplo 1 h), a partir de 5,7 g de 6p-bromo-17®(-cianometil-17p-hidroxi-1 ip-(4-hidroxifenil)-4-estreno-3-ona obtêm-se 4,9 g do composto de título na forma de uma espuma amarelada.
^HNMR (CDClg) & [ppm]: 7,17 (2H,d J=9Hz ,H-aromático); 6,76 (2H, d J=9Hz,H-aromático); 6,21-6,3 (2H,m,H-6 e H-7); 5,75 (1H,s,H-4); 3,34 (1H,tr largo J=6Hz,H-11); 0,67 (3H,s,H-18).
Exemplo 21 ff- (4-aoetilfenil) -17o/-cianometil-17ff-hidroxi-^ 6-estradieno-3-ona
a) 17o(-cianometil-17p-hidroxi-11p-(4-trifluormetilsulfoniloxifenil)-4,6-estradieno-3-ona
Analogamente ao processo descrito no exemplo 4 d) a partir de 3 g de I7õ(-cianometil-17p-bidroxi-11ff-(4-hidroxifenil)-4,6-estradieno-3-ona obtêm-se 2,2 g do composto de título na forma de uma espuma amarelada.
^H-NMR (CDCl^) 8 [ppm]: 7,52 (2H,d J=9Hz,H-aromático); 7,23 (2H dJ=9Hz,H-aromático); 6,17-6,35 (2H,m,H-6 e H-7); 5,83 (1H,s,H-4); 3,51 (1H,tr largo J=6Hz,H-11); 2,65 (1H,d J=17,5Hz,H-20); 2,52 (1H,d J=17,5Hz,H-20); 0,65 (3H,s,H-18).
b) 1 ip-(4-acetilfenil)-17ô(-ciano-metil-17ff-hidroxi-4,6-estradieno-3-ona
Analogamente ao processo descrito nos exemplos 4 f) eh), a partir de 400 mg de 17©6-cianometil-17p-hidroxi-11Ç-(4-trifluormetilsulfoniloxifenil)-4,6-estradieno-3-ona obtêm-se 230 mg do composto de título na forma de uma espuma amarelada.
H-NMR (CDClg) § [ppm]: 7,89 (2H,d J=9Hz,H-aromático); 7,51 (2H d J=9Hz,H-aromático); 6,2-6,34 (2H,m,H-6 e H-7); 5,82 (1H,s,H- 49 -
-4); 3,5 (1H,tr largo J=6Hz,H-11); 2,59 (3H,s,H-metilcetona); 2,69 (1H,d J=17,5Hz,H-20); 2,55 (1H,d J=17,5Hz,H-20); 0,71 (3H,s,H-18).
pf.= 293°C (decomposição) (acetato de etilo) [-020d=153° (CHC13; c=0,54)
Exemplo 22
17r4-oianometil-17P-hidroxi-1.1..p-[4-(2-prope niX)-fe n^ tradieno-3-ona
Analogamente ao processo descrito no exemplo 4 f), a partir de 400 mg de 17ú(-cianometil-17p-hidroxi-1 ip-(4-trifluormetilsulfoniloxifenil)-4,6-estradieno-3-ona, por acoplamento com alil-tri-n-butil-estanho obtêm-se 224 mg do composto de título na forma de uma espuma amarelada.
^H-NMR (CDClg) § [ppm]: 7,32 (2H,d J=9Hz,H-aromático); 7,1 (2H, d J=9Hz,H-aromátieo); 6,18-6,33 (2H,m,H-6 e H-7); 5,9-6,05 (1H, m,H-olefinico); 5,8 (1H,s,H-4); 5,1 (1H,tr J=0,5Hz,H-olefínico) 5,03-5,07 (1H,m,H-olefínico); 3,44 (1H,tr largo J=6Hz,H-11); 3,37 (2H,d J=7,5 Hz,H-benzílico); 2,65 (1H,d J=17,5Hz,H-20);
2,5 (1Hd J=17,5Hz,H-20); 0,69 (3H,s,H-18).
pf.=248°C (decomposição)
K]2°d=92° (CHC13; c=0,52)
Exemplo 23
17d-cianometil-17B-hidroxi-11B-[4-(4-metiltiofenil)-fenil]-4,6-estradieno-3-ona
Analogamente ao processo descrito no exemplo 6 a), a partir de 400 mg de 170(-oianometil-17p-hidroxi-11£-(4-trifluormetilsulfoniloxifenil)-4,6-estradieno-3-ona, por acoplamento com ácido 4-metiltiofenilborónico, obtêm-se 356 mg do composto de título na forma de uma espuma amarelada.
1H-NMR (CDCI3) § Eppm]: 7,43-7,57 (6H,m,H-aromático); 7,33 (2H, d J=9Hz,H-aromático); 6,19-6,35 (2H,m,H-6 e H-7); 5,81 (1H,s, H-4); 3,5-(1H,tr largo J=6Hz,H-11); 2,67 (1H,d J=17,5Hz,H-20); 2,53 (3H,s,H-metiltioeter); 2,52 (1H,d J=17,5Hz,H-20); 0,71 (3H,s,H-18).
pf.=l86°C [o(]20D=209O (CHC13; c = 0,505)
Claims (6)
- _ 1a _Processo para a preparação de compostos de fórmula geral I na qualX representa um átomo de oxigénio ou o grupo hidroxiimino >N~OH1 ·* ·*R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo,R representa um grupo hidroxi, um grupo alcoxi com 1 a 10 atomos de carbono ou um grupo aciloxi com 1 a 10 átomos de carbono ,ORJ representa um átomo de hidrogénio, o grupo -(CH2) CH2Z, em que n é 0, 1, 2, 3, 4 ou 5, Z representa um átomo de hidro' 5 5 genio, 0 grupo ciano ou 0 radical -OR em que R representa hidrogénio, alquilo com 1 a 10 átomos de carbono ou acilo com 1 a 10 átomos de carbono, representa o grupo -(CH^) CSC-Y, em que m é 0, 1 ou 2 e Y representa um átomo de hidrogénio, de fluor, de cloro, de bromo ou de iodo, um grupo hidroxialquilo com 1 a 10 átomos de carbono, um grupo alcoxialquilo com 1 a 10 átomos de carbono, um grupo aciloxialquilo com 1 a 10 átomos de carbono, representa o grupo “(CH2)pCH=CH (CH2)kCH2R6’ na qual péOoul e k é 0, 1 ou 2 e R° representa um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxi, um grupo alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono ou um grupo aciloxi com 1 a 4 átomos de carbono,
- 2
- 3 ou em que R e R em conjunto representam um radical de fór mula nas quais x é 1 ou 2,R^ representa um átomo de hidrogénio, um grupo ciano, um átomo de cloro, de fluor, de bromo, de iodo, representa um grupo tri alquilsililo, trialquilestanilo, representa um radical alquilo com 1 a 8 átomos de carbono, acilo ou alcoxialquilo de cadeias lineares ou ramificadas, saturados ou insaturados, representa um grupo aminoR'-N7 θ na qual R e R independentemente um do outro representam um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, ou um correspondente aminoóxido T+ ' ),8-N09 q ou os grupos -OR ou -SÇOJ^R^ em que i e 0, 1 ou 2, nos quais r9 representa um átomo de hidrogénio, um grupo metilo, etilo, propilo, isopropilo, metoxifenilo, alilo ou um grupo 2-dimetilaminoetilo, ou representa um radical heteroarilo de fórmula I°( .10A na qual A representa um átomo de azoto, de oxigénio ou de enxofre, -B-D-E- representa a sequência de elementos -C-C-C-, -N-C-C- ou -C-N-C- e R representa um átomo de hidrogénio, um grupo ciano, um átomo de cloro, de fluor, de bromo, um grupo trialquilsililo, trialquilestanilo, ura radical alquilo com 1 a 8 átomos de carbono, acilo ou alcoxialquilo de cadeias lineares ou ramificadas, saturados ou insaturados, representa um grupo amino ^7 π g na qual R e R independentemente um do outro átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo com 1 carbono, ou um correspondente aminoóxido representam um a 4 átomos deR .+9 9 ou os grupos -OR ou -S(O).R em que i e 0, 1 ou 2, nos quais9 z 1 ,R7 representa um atomo de hidrogénio, um grupo metilo, etilo, propilo, isopropilo, metoxifenilo, alilo ou um grupo 2-dimetilaminoetilo, ou representa um radical heteroarilo de fórmula ip na qual A representa um átomo de azoto e -B-D-E- representa as sequências de elementos -C-C-C-, -N-C-C-, -C-N-C- ou -C-C-N- eR tem o significado já indicado acima, ou representa um radical fenilo de fórmula I(f na qual R tem o significado já indicado acima,G, se M e Q representarem átomos de hidrogénio ou em conjunto uma ligação adicional, representa um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo ou um radical alquilo com 1 a 4 átomos de carbono,Q, se M e G representarem átomos de hidrogénio, representa um radical alquilo eom 1 a 4 átomos de carbono,G e M em conjunto, se Q representar um átomo de hidrogénio, representam um grupo metileno ou etileno, caracterizado pora) ou se tranformar um composto de fórmula geral VIIIAlkO (VIII),12 3na qual R , R e R tem os significados indicados na formula
- 4 ’ 4 zI, R ou tem o mesmo significado que R na fórmula I ou representa um grupo perfluoralquilsulfoniloxi cnF2n+lS020(n = 1, 2, 3, 4), bem como Alk representa um radical alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, por bromação e em seguida desidrobromação em emio alcalino e em seguida tratamento ácido, num composto de fórmula I com a estrutura parcial 3-ceto-4,6-dieno, e eventualmente se introduzir em seguida um radical alquilo com 1 a 4 átomos de carbono em posição 7, oub) se transformar um composto de fórmula geral XIII- 54 m«wMUCXE0XBKO!12 3na qual R , R e R tem os significados indicados na fórmula I, 41 4R ou tem o mesmo significado que R na formula I, ou representa um grupo perfluoralquilsulfoniloxi ^η^2η+1^θ2θ (n - 1, 2, 3, 4), bem como G representa um radical alquilo com 1 a 4 átomos de carbono ou um átomo de halogêneo, por tratamento básico, num composto de fórmula I com a estrutura parcial 3-ceto-4-eno-6-alquil- ou halogêneo e em seguida se4 ’ epimerizar eventualmente um grupo 6p-alquilo, e se R no composto de fórmula geral VIII ou XIII respectivamente representar um grupo perfluoralquilsulfoniloxi ^η^2η+1^θ2θ”’ após a realização dos passos da reacção a) ou b) se submeter o correspondente composto de perfluoralquilsulfoniloxi com a estrutura parcial 3-ceto-4,6-dieno- ou 3-ceto-4-eno-6-alquil ou halogêneoc) ou a reacção com um composto de fórmula geral WR - M (W), na qual M representa um dos radicais-B(alquil)2 Λ alquil = radical alquilo com 1 a 4 átomos ? de carbono-Sn(alquil)3 /-B(0H)2 \-ZnHal í Hal = Cl, Br, I-MgHal )4” 4 e R tem o mesmo significado que R na formula I ou repre4 senta um precursor bloqueado de R , oud) se transformar intermediariamente e por meio de um catalisador de metal de transição, num correspondente composto de tri-organilestanilo, de preferência de tri-n-alquilestanilo com 1 a 4 átomos de carbono em cada um dos grupos alquilo, e se fazer reagir este em seguida com um composto de halogéneo YR4 - Hal (Υ) na qual R tem o significado indicado na formula I e Hal representa um átomo de bromo ou de lodo, ou4 ’ se R no composto de formula geral VIII ou de formula XIII representar um grupo perfluoralquilsulfoniloxi ^η^2η+1^θ2θ-’ se realizar primeiro o passo de reacção c) ou d) e em seguida o passo de reacção a) ou b), se dissociarem os grupos de bloqueio eventualmente existentes e em seguida, se desejado, se alquilarem ou acilarem os grupos hidroxi, mercapto e/ou amino existen2 3 4 tes em R e/ou R e/ou R , por eventualmente se introduzir um radical cianeto no substituinte 11B-arilo, por se desejado, se 1 4 oxidar um grupo amino ou sulfureto eventualmente contido em R , por se desejar, se fazer reagir com cloridrato de hidroxilamina obtendo-se o produto de fórmula geral I em que X tem o significado de grupo hidroxiimino-^N-QH, ou se transformar o grupo 3-oxo num produto de fórmula geral I no qual X representa dois átomos de hidrogénio, bem como eventualmente se preparar um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável.- 2* Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se obterem nomeadamente os compostosI 1 β-Hidroxi-11 p- (4-metoxif enil)-17</- (propa-1 -inil)-4,6-estradieno-3-onaΗβ-Hidroxi-1 1 β-(4-metoxif enil )-7p-metil-H9(-( propa-1-inil)-4-estreno-3-ona17p-Hidroxi-11 β-(4-metoxif enil)-7of-me til-Π</-( propa-1-inil)-4-estreno-3-onaII p-[ 4-(3-Acetilf enil) fenil ]-Ηβ-hidroxi-Ho(-( propa-1-inil)-4,6-estradieno-3-ona11β-( 4-Acetilf enil)-Ηβ-hidroxi-Hc(-(propa-1 -inil)-4,6-estradieno-3-ona1 1 β-( 4-Acetilf enil )-Hp-hidr oxi-Ho(-(3-hidroxipropa-1 (Z)-enil)-όβ-metil-4-estreno-3-ona1 ip-(4-Acetilfenil)-17p-hidroxi-17o(-(3-hidroxipropa-1 (Z)-enil)-6o(-metil-4-estreno-3-ona1 7p-Hidroxi-17o(-(3-hidroxipropa-l (Z)-enil)-6p-metil-11^-(4-(3-piridinil)-fenil]-4-estreno-3-ona17p-Hidroxi-17c(-( 3-hidroxipropa-1 (Z )-enil)-6o^-me til-1 ip-[4-(3-piridinil)-fenil]-4-estreno-3-ona1 7p-Hidroxi-17</-( 3-hidroxipropa-1-inil)-6p-me til-1 1p-[4-(3-piridinil)-fenil]-4-estreno-3-ona
- 6p-Bromo-1ip-(4-dimetilaminofenil)-17Ç-hidroxi-l7c{-(propa-1-inil)-4-estreno-3-ona6p-Bromo-1 ip-(3-Bromo-4-dimetilaminofenil)-17{3-hidroxi-17o(-(pro pa-1-inil)-4-estreno-3-ona1 ip-(4-Dimetilaminofenil)-17p-hidroxi-17<X-(propa-1-inil)-4 ,6-estradieno-3-ona1 ip-(4-Dimetilaminofenil)-17©(-e til-17p-hidroxi-4,6-estradieno-3-ona
- 11p-(3-Bromo-4-dimetilaminofenil)-17p-hidroxi-17ô(- (propa-1-inil)-4,6-estradieno-3-ona1 ip-[4-(4-Cianof enil)-fenil]-17p-hidroxi-17c(-(propa-1-inil)-4,6-estradieno-3-ona1ip-[4-(4-Cianofenil)-fenil]-17p-hidroxi-17c(-(3-hidroxipropa-1-inil)-4,6-estradieno-3-ona11β- [4-(4-Cianof enil)-fenil ]-17p-hidroxi-17</-( 3-hidroxipropa-1(Z)-enil)-4,6-estradieno-3-ona17p-Hidroxi-1 ip-[4-(4-metil tiof enil)-fenil ]-17c(-( propa-1-inil)-4,6-estradieno-3-ona17p-Hidroxi-17ç(-(3-hidroxipropa-1-inil)-1ip-[4-(4-metiltiofenilj -fenil]-4,6-estradieno-3-ona17p-Hidroxi-17o(-( 3-hidroxipropa-l (Z)-enil)-11 p-[ 4-(4-me tilt ιοί enil)-fenil]-4,6-estradieno-3-ona17p-Hidroxi-1ip-[4-(4-metilsulfinilfenil)-fenil]-17c(-(propa-1-inil)-4,6-estradieno-3-ona17(3-Hidroxi-11^-[4-(4-metilsulfonilfenil)-fenil]-17o(-(propa-1-inil)-4,6-estradieno-3-ona1 ip-[4-Acetilfenil)-fenil]-17p-hidroxi-1 7g(-( 3-hidroxipropa— 1(Z)-enil)-4,6-estradieno-3-ona17^-Hidroxi-11 j3- [4- (3-furanil)-fenil ] -6p-metil-17o(- (3-hidroxipropa-l (Z)-enil)-4-estreno-3-ona17p-Hidroxi-11 β- [4- (3-furanil) -fenil ]-6cf-metil-17®(- (3-hidroxipropa-l (Z)-enil)-4-estreno-3-ona1 ip-[4-(3-furanil)-fenil]-l7p-hidroxi-17iGf-(propa-1-inil)-4,6-estradieno-3-ona17p-Hidroxi-6p-metil-17¢(-( 3-hidroxipropa-1 (Z )-enil)-1 ip-[4-(3-tienil)-fenil]-estreno-3-ona17J3-Hidroxi-6<X-metil-17c(-(3-hidroxipropa-1 (Z)-enil)-1 ip-[4-(3-tienil)-fenil]-4-estreno-3-ona17p-Hidroxi-6p-metil-17oí-(3-hidroxipropa-1(Z)-enil)-1ip-[4-(2-tiazolil)-fenil]-4-estreno-3-ona17p-Hidroxi-6o(-metil-17o{-(3-hidroxipropa-1 (Z)-enil)-1 ip-[4-(2-tiazolil)-fenil]-4-estreno-3-ona17p-Hidroxi-1 113-[ 4-(5-pirimidinil)-fenil ]-6p-me til-17o(- (3-hidroxipropa-1(Z)-enil)-4-estreno-3-ona17p-Hidroxi-1 ip-[4-(5-pirimidinil) -fenil ]-6o(-me til-174“ (3-hidroxipropa-1(Z)-enil)-4-estreno-3-ona17p-Hidroxi-1ip-[4-(5-pirimidinil)-fenil]-6p-metil-17e{-(propa-1-inil)-4-estreno-3-ona17p-Hidroxi-17o(-(propa-1-inil)-1ip-[4-(5-pirimidinil)-fenil]-4,6-estradieno-3-ona17o(-Cianometil-17p-hidroxi-1ip-(4-hidroxifenil)-4,6-estradieno-3-ona1 ip-(4-Acetilfenil)-17o(-cianometil-17p-hidroxi-4, 6-estradieno-3-ona1 7o(-Cianometil-17p-hidroxi-1 ip-[4-(2-propenil)-fenil]-4,6-estradieno-3-ona1 7c^-Cianometil-17c(-hidroxi-1 ip-[4-(4-metiltiofenil)-fenil]-4,6-estradieno-3-ona.- 3â Processo para a preparação de composições farmacêuticas caracterizado por se incorporar como ingrediente activo um composto de fórmula I ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável, quando preparados por um proces so de acordo com as reivindicações anteriores, numa quantidade que permita administrar diariamente a um paciente adulto humano 1 a 1000 mg, numa só unidade de dosagem 1 a 100 mg da substância activa, em combinação com substâncias veiculares e aditivos farmaceuticamente aceitáveis.- 58 A requerente reivindica a prioridade do pedido alemão apresentado em 22 de Dezembro de 1990, sob o P. P 40 42 007.8.
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