PT98472A - Processo de preparacao de piperazina 1,4-dissubstituidas e de composicoes farmaceuticas - Google Patents
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Description
72841 X961ptl0 -4-
MEMÓRIA.....DESCRITIVA 0 presente invento refere-se a novas arílalcoxialquílpi~ perazinas substituídas com tíofeno, úteis pela sua actividade ínibidora. nos locais de absorção da dopamina, ao processo de preparação das mesmas e de composições farmacêuticas contendo-as, que sao úteis no tratamento de perturbações mentais, tais como p..e.. depressão, e de outras doenças relacionadas com o 3.N.C.., tais como a doença de ParKinson»
As benzidrilpiperazinas, em que o grupo benzidrilo esta ligado ao azoto de uma piperazina na porção -O-CCH^ln-, são conhecidas da publicação de Patente alemã nS DOS 2719246, cuja actívidade espasmolítica e an ti emética é reivindicada., Além disto na patente E.U. nâ 4766215 e no pedido de patente Europeia nõ 0254627 encontram-se descritos benzidriléteres semelhantes corno
Patente alemã do cálcio para sendo compostos anti-histamínicoss a publicação dí nQ DOS 3726068 reivindica a actívidade antagonista compostos com a estrutura geral anteríormente mencionada. Outros compostos com a estrutura geral anteríormente mencionada encontram-se também descritos nos pedidos de Patente Europeia nQs 0243903, 0243904 e 0243905, na Patente QB nQ 1545094 e no pedido de Patente holandesa nS NL 8202636 e reívindica-se que são úteis no caso de degeneração ou hipofunção do sistema dopaminérgico.
Na Patente dos E.U. nô US 4096259 encontram-se descritos, como estimuladores centrais, compostos similares apresentando grupos carboxílo e alcoxicarbonilo polares, não sendo contudo reivindicada ou evidente, da descrição da patente, a activida.de d o p a m i n é r g i c a. diferentes especi-a substituição do fâeralmente, os compostos mencionados nas ficações de patente variam muito em relação segundo átomo de azoto da piperazina e podem, assim, dar origem à grande variedade de actívidade farmacológica. introduzindo um : e η 1.1 o, s e p o d e m V er ificou-se agora, in©spe radamente, que substituinte tiofeno em vez de um substituinte
72841 .I961ptl0 obter novas e potentes substâncias ínibidoras da DA- Espera-se que tais substancias possuam efeitos antí-depressivos,, anti-parkinsón icos , anti ~psicóticos, anti-espásticos, meI horadores da memória.;, bem como outros efeitos terapêuticos úteis, semelhantes., em doenças em que esta implicado um dêfícíte dopamínérgicoAs substâncias podem também ter efeitos benéficos contra vício ou abuso de drogas»
Um composto de piperazina díssubstituida tendo a fórmula Is r1 Λ Ύ o.
(I) na qual R1 e tienilo ou feriilo, o qual pode ser substituído com alquilo ou halogéneo, e R2 é tienilo, que pode ser substituído com alquilo ou halogéneo, & Ró é alquilo alcenilo ou cícloalquilo 83^.3, os quais podem todos ser substituídos com hidroxi, oximino ou ceto, em qualquer posição que conduza a uma amina terciária estável; ou R'·* é alquilo C^g ou alcenilo C^g, o qual pode ser substituído em qualquer posição como acima, mas está terminalmente substituído com ferioxi, fenilo, tienilo, fu ri lo, metoxí ou ~CN, e seus saís de adição de ácido farmaceuticamerite aceitáveis»
Os compostos de fórmula 1 podem existir como isòmeros geométricos e ópticos & todos os seus isòmeros e misturas estão aqui incluídos» Os isòmeros podem ser separados através de processos padrão tais como técnicas cromatográticas ou cristalização fraccionada de saís, adequados»
Os sais de adição de ácido farmaceuticamerite aceitáveis do compostos de fórmula I incluem os derivados de ácidos orgânico ou inorgânicos, tais como ácido clorídrico, bromídrico sulfúrico, fosfórico, acético, láctico, maleico, ftálico
72841 1961ptl0 furna rico μ O invento refere-se também a um processo de preparação doí compostos acima mencionados., Este processo compreende»
a) reagir um composto de fórmula II
Y
Ri .R2 \
O (ii) na qual R·1" e R*^ têm o significado acima definido» com um reagente reactivo contendo o grupo R* como acima definido» ou grupos que possam ser convertidos no grupo Ró por processos geralmente conhecidos» Os processos geraimente conhecidos para aiquilação das aminas secundárias são» por exemplo» 1) reaeção do composto monossubstituido de fórmula II com um haleto ou tosilato de alquilo» 2) adição do composto de piperazína monossubstítuída de fórmula II a uma ligação dupla reactiva ou epóxido» 3) acilação,, do compostos de piperazina monossubstituida de fórmula II,, através de métodos conhecidos., seguida de redução,, para dar a amina terciária desejada de fórmula I»
Os compostos de fórmula II podem ser preparados reagindo 1~ (2~'hi.droxietil)piperazina com um composto de fórmula V
r I (V)
Y na qual R·1· e R2· têm os significados acima definidos e X significa hidroxi ou halogéneo» aplicando processos Standard da síntese de éteres,, consistindo numa reaeção de condensação com remoção de água ou de haleto de hidrogénio»
72841 JL96lptlO ”7 C)s compostos de fórmula V podem ser preparados reagindo um composto de fórmula R^-CHO com urn composto R^-MgBr ou um composto de fórmula R^-CHG com um composto de fórmula R-^-MgBr, sob condições de Grignard Standard, e substituir, opcionalmente, o grupo hidroxí com halogérieo, aplicando métodos Standard de halo-genaçâo de grupos hidroxi»
b) reagir um composto de fórmula III HO
(III) preparado por alquilação de 1™(2-hidroxietil)-piperazina de acordo com um dos métodos acima mencionados e combinando depois esta piperaaina dissubstitu ida com um composto de fórmula v
R r R2
X (V) como acima descrito.
c) reagir um composto de formula IV NH o N'I. R; (IV)
preparado alquilando a piperazina de acordo com processos geral-mente bern conhecidos, tal como descrito nas secções a e b anteriores para introdução do grupo Ró, com um derivado diarilmeto* xietilo, opcionalmente substituído, de fórmula VI
Y (VI)
72841
1961pt'lQ na qual e têm os significados acima definidos e Y significa halogéneoj, para obter o composto desejado de formula 1. Os com..... postos de fórmula VI podem ser f 0 r m u 1 a V c o rn h a loe t a η o 1 , apli preparadas reagindo um composto de cando processos Standard da síntese de éteres
As propriedades biológicas dos compostos de acordo com o invento podem ser ilustradas com os seguintes resultados:;
Bioquímica
Teste 1
Os compostos foram testados inibir a ligação de 3H~fâBR 12933 p r e ρ a r a çà o d e me mb rana e s t r i a d a„ em relação à sua capacidade ao complexo de absorção DA seguida o método descrito para numa por
Andersen (Eur. J„ Pharmacol. 166s493-504, 1989) .
Farmacologia dado
Os compostos foram também para aumentar a motilidade testado© em relação à sua capaei-em ratinhos, após a administração endovenosa,, usando o método abaixo descrito.
Teste 2 XD.dividuos 2 g) „ Os animais são tempe ratu ra con stan te animais foram levados anterior ao teste.
Usaram-se ratinhos machos NMRI (20 + engaiolados, 20 a 30 por gaiola, sob uma (20 + 1QC) e humidade relativa (40-60%)- Os para a saia de experiências na tarde do dia Métodos tados
Os t a L i n hosem p r i me ira u t i 1 i zação expc r í men ta 1 11 são aclimatados co.ioca.ndo—os numa caixa de não ínjee-plexigiass -9- 1961ptX0 (LAC: 20x20x38 cm), quatro por caixa, por um período de 120 minutos,, e tratados então com o composto de teste sendo etn seguida recolocados na caixa de plexiglass. A caixa de plexiglass está rnunida de uma, moldura de células fotoeléctricas (com espaçamento equidistante) que estão colocadas de modo a detectar o comportamento locomotor dos animais (X cm acima do piso )„ A câmara fotoeelular está alojada numa arca â prova de som, vagamente iluminada, ventilada. Detectou-se o numero de cruzamentos fotocelulares, como medição do comportamento explorador, num período de 360 min, usando um microcomputador, 0 teste é efectuado entre as 7„00 e as 17,,00 h,
Teste.....das.....drogas
As drogas são administradas oralmente, simultaneamente com o inicio do testes N ~ 4/dose; adtninistranv~se 4-5 doses da droga de teste num volume de 10 rril/kg»
Ro.su Itados
Usaram-se métodos log-probit programados por computador para produzir uma E0^0 em mg/kg, usando, como mínimo, o resultado de controlo e, como valores máximas, 7700 (este último valor foi obtido experimentalmente como contagens de motilidade máxima, após d-anfetamina, durante um período de 20 min.)« 0 resultado do teste é o valor ED50 ma is baixo apurado num intervalo de 20 min», durante o período de teste de 360 min. -
Os resultados de teste obtidos testando alguns compostos do invento estão representados no quadro l seguintes (Segue Quadro 1) -10- 19ólptl0 QUADRO.. 1
Exemplo Teste JL(nM) leste 2(mg/kg) NQ 1 9 30 No 2 4,7 17,4 NO 3 3,7 32
As composições ou preparações farmacêuticas compreendendo os compostos do invento podem ser administradas a humanos ou animais por via oral ou parentérica.
Pode ser determinada uma quantidade eficaz do composto activo ou de um seu sal farmaceuticamnete aceitável de acordo com os factores usuais, tais como natureza e gravidade da condição e peso do mamífero em ne vi) S idade de tratamento,,
Os excípientes convencionais são as substâncias transportadoras orgânicas ou inorgânicas farmaceuticamerite aceitáveis, adequadas para aplicação parentérica ou entérica, que não reagem deleterlamente com os compostos activoe. Sâo exemplos de tais transportadores a água, soluções salinas, álcoois, polietileno glicóis, óleo de rícino poli--hidroxietoxilado, gelatina, lactose, amilase, estearata de magnésio, talco, ácido silicieo, monoglicéridos e diglicéridos de ácido gordo, ésteres de ácidos gordos e pentaerítritol, hídroxí-m e t i 1 c e 1 u 1 o s e e poliv i n i 1 p i r roli cl o n a „
As preparações farmacêuticas podem ser esterilizadas e misturadas, se desejado, com agentes auxiliares tais como lubrificantes, conservantes, estabilizarites, agentes humectantes, emuisionantes, sal para influenciar a pressão osmótica, tampões e/ou substancias corantes e semelhantes, que não reajam prejudicialmente com os compostos activos.
As suspensões ou soluções soluções aquosas com o composto in.jectáveis, de preferência activo dissolvido em óleo de
adequadas para dosagem conve 72841.
JL961ptlQ -11” rícino poli-hidroxílado, são particularmente administração parentética-
As ampolas constituem formas de unidade de nientes
Os comprimidos, drageías ou cápsulas,, contendo talco e/ou um transportador ou ligante ou semelhante sâo partícularmente adequados para administração orai. 0 transportador é de preferência lactose e/ou amido de milho e/ou amido de batata» que
Pode-se usar um xarope, elixir ou semelhante nos caso se pode ou é desejável utilizar um veiculo adoçante» em
De uma maneira geral,, os compostos deste invento são distribuídos na forma de unidade de dosagem compreendendo 50-200 mg de ingrediente activo, dentro ou juntamente com transportador farma-ceuticamente aceitável, por unidade de dosagem. ή dosagem dos compostos de acordo com este invento é de 1 -500 rng/día, p»e„ cerca de 100 mg por dose, quando administrados a doentes, p.e. seres humanos, como uma droga»
Um comprimido típico, que pode ser preparado por técnicas de fabrico de comprimidos convencionais, contém: Núcleos
Composto actívo (corno composto livre ou seu sal) 100 mg Dióxido de silício coloidal (Aerosil R) 1,5 mg Ce 1 u 1. ose m i crocrista 1 i n a (Av i ce 1 ^) 70 mg fâoma de celulose modificada (Ac-Di-S 101 K) vv f.. / ,5 mg Estearato de magnésio 1 mg Revestimentoπ HPMC aprox» 9 mg *Mywacett H 9-40 T aprox» 0,9 mg 72841 I961ptl0 12-
lionoglicérido acilado usado como plastificante para revestimento com filme,.
Os compostos do invento juntamente com um adjuvante,, transportador ou díluente convencionais, podem ser colocados sob a forma de composições farmacêuticas e suas unidades de dosagem, e desta forma podem ser utilizados como sólidos, tais como comprimidos ou cápsulas cheias, ou como líquidos, tais como soluções, suspensões,, emulsões, elixires ou cápsulas cheias com as mesmas, todas para uso oral, ou sob a forma de supositórios para administração rectals ou sob a forma de soluções injectáveis estéreis para uso parentérico (incluindo subcutâneo). Tais composições farmacêuticas, e suas formas de unidade de dosagem, podem compreender ingredientes convencionais em proporções convencionais, com ou sem princípios ou compostos activos adicionais, podendo tais formas de unidade de dosagem conter qualquer quantidade eficaz, adequada, ínibidora da absorção DA,, do ingrediente activo, medida de acordo com a gama de dosagem diária a ser utilizada. Os comprimidos contendo cinquenta (50) miligramas de ingrediente activo,, ou rnais latamente dez (10) a duzentos (200) miligramas., por comprimido são, portanto, formas de dosagem unitárias, adequadas, representativas„
Devido ao seu elevado grau de actividade inibidora da absorção DA e à sua baixa toxicidade, representando em conjunto um índice terapêutico muito favorável, os compostos do invento podem ser administrados a um indivíduo, p„e„ um ente animal vivo., que necessite de tal tratamento,, eliminação., alivio ou. melhoria de uma indicação sensível a uma alteração na reabsorção neuranal da dopam ina, f requeri temente e de preferência sob a forma de um seu sal de adição de ácido, não toxico, p,®, um hídro-haleto, especialmente cloridrato ou bromidrato, ou um sulfato, nitrato, fosfato e semelhantes, ou um sai orgânico, como acetato,, propio-nato, lactato, malonato, succínato, maleato, fumarato, citrato e semelhantes, habitualmente de modo simultâneo ou juntamente com um transportador ou diluente farmaceuticamente aceitável, espe-cialmente e preferivelmente sob a forma de uma sua composição —13— 72841 1961 pUO farmacéutica, quer por via oraIs r&ctal ou parentérica (incluindo subcutânea), numa quantidade eficaz. As variações de dosagem adequadas são de 50-200 miligramas diariamente., de preferência 50-100 miligramas diariamente, e especialmente 70-100 miligramas diariamente, dependendo como habitualmente do modo exacto de administração, fornia sob a qual é administrado, indicação em relação à qual a administração é dirigida, do indivíduo em questão e do seu peso corporal, e da preferência e experiência do médico ou veterinário responsável. Tal método de tratamento pode ser descrito como o tratamento de uma indicação causada ou relacionada com o sistema dopamiria num indivíduo que dele necessita, o qual compreende o passo de administrar ao dito indivíduo uma quantidade neurologicamente eficaz de um composto inibidor da absorção DA do invento.,
Este invento será agora descrito ma is detalhadamente com referência aos exemplos seguintes. EXEMPLO 1 l"[2-((4“fluorofenil)-(3-metil-2-tíenil)metoxí)-etil]-4-(3-f en i1p rop i1)p i pe raz i na
Adicionaram-se 3,0 g (0,022 rnol) de carbonato de potássio a uma solução agitada de 1,5 g (0,006 mol) de 4-(3-fenilpropi 1)-1-piperazina-etanol (Patente US riQ 1545094) e 2,41 g (0,010 mol) de cloreto de (4-fluorofenil)(3-metil--2-1ienil)metilo (p„e. pedido de Patente alemã DE 3726068) em 50 ml de acetona. A mistura foi levada a refluxo durante 2 h, e depois arrefecida e diluída com tolueno (100 rnl). A solução foi lavada duas vezes com água e uma vez com salmoura. A evaporação da camada orgânica in......vacuo deu um óleo, o qual foi redissolvido em 50 ml de acetonítrilo e tratado corri uma solução de ácido ma-leico em acetonitrilo, 0 precipitado foi removido por filtração, lavado com éter dietílico e seco. A recrístaiizaçâo a partir de etanol, deu 2,88 g (70% do rendimento teórico) do Mbosto.........do título como o sal dimaleato, sólido branco, p„f. 146-47S 0. /2841 X961ptl0 -14-
1,86 (mj 2H; 2,16 (s) /8 (s) 1H; 6,15 (s) 4H; 3H; 6 „ 83 RMN (400 HHz) em DMSO-d^ Lppm] 2,3-3,3 (m) 14H; 3,55 (m) 2H; 5 (Ci) 1H; 7,15-7,5 (m) 10H.
Calculado para C35M41FN2Q9S:: Obtido C 61,39, H 6,03, N 4,09% 0 61,23, H 6,11, N 4,09% EXEMPL.Q 2 1-(2-((4-fluorofeni 1)-(2-tiení 1)tnetoxi)-eti 13-4-(3-(2-furi 1)-2-| p ropen i13 p i pe r azi n a
Passo A previamante preparado a A um complexo de Arignard agitado. partir de 17,5 g (0,010 moí) de i-bromo-4-fluorobenzeno e de 2,43 g (0,10 mol) de espiras de magnésio em 50 m 1 de tet ra -hidrofurano, adicionaram-se, gota a gota, 8,97 g (0,i 030 mo 1) de tiofeno-2-carboxaldeido, dissolvido em 30 ml de tetra-hidrofurano. Após a adição estar completa, a mistura reaccional foi levada a refluxo durante l h, e depois vertida > sobre uma mistura de gelo e ácido cloridríco 6 N. A extracçâo subsequente com tolueno, lavagem da camada orgânica e evaporação i n vácuo, deram 18 g do (4-fluorofenil)(2-tienil)metanoi desejado, como um óleo castanho. Este foi directamente convertido no cloreto de (4-fluorofenil)(2-tienlo correspondente, com cloreto de tionilo, através de um procedimento conhecido na arte-
Passo B
Suspenderam-se 5,0 g (0,036 rnol) de ácido 3-(2-furi 1)acrílico em 100 ml. de tolueno, seguida da adição de 7,9 ml (0,108 mol) de cloreto de tionilo. A mistura foi levada a refluxo durante 1 h, arrefecida, evaporada e o resíduo separado duas vezes com tolueno. 0 cloreto de acilo resultante foi redissolvido
72841 1961ptl0 -15” em 25 ml de tolueno e adicionado, gota a gota, a uma. solução de 4,7 g (0,036 mol) de l-piperazina-etanol em 25 ml de tolueno e 25 ml de pírídina. A mistura reaccional foi agitada à temperatura de refluxo durante 1 h, depois arrefecida, diluída com tolueno e lavada sucessivamente com uma porção de hidróxido de sódio 1 N e três porções de água.. 0 evaporação in.........vacuo deixou 3,4 g de um óleo âmbar que foi redissolvido em 75 ml de tetra-hidrofurano e adicionado, gota a gota, a uma solução de 1,32 g (0,035 mol) de hidreto de litio e alumínio em 75 ml de tetra-hidrofurano„ A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h, arrefecida num banho de gelo e hidrolisada pela adição, gota a gota, de água. 0 precipitado foi removido por filtração e lavado com tetra™hídrofurano. 0 precipitado foi concentrado in.....vacuo © o resíduo redissolvido em acetonitrilo. Adicionou-se uma solução de acido maleico em acetonítnio e o precipitado foi recolhido por filtração. A recristalizaçao a partir de isopropanol deu a 1 ™ (2 ™ h í d r o x i e t i 1) ™ 4 ™ [' 3 ™ ( 2 ™ f u r i 1) ™ 2 ™ p rop e n i 1 ] ™ píperazina, com o sal d i m a 1 e a t o „ p „ f „ 16 5 ~ 6 7 Q c „ RMN (400 MHz) em DMS0”d6 [ppm];: 2,6-3,4 (m) 12H; 3,65 (m) 2H; 5,15 (s) IH; 6,0 (m) 1H; 6,15 (s) 4H; 6,50 (m) 3H; 7,60 (s) 1H.
Calculado para C21H28N2°10S c 53»84’ H 6,03, N 5,98%
Obtido 2 C 54,11, H 6,35, N 5,82%
E(4.ee.0f...C
Adicionaram~s© 1,16 g (0,0084 mol) de carbonato de potássio a uma solução de 1,00 g (0,0042 mol) de l-(2-hidroxietíl)-4™[3”· ”(2-furil)”2”propenilU”pipera2:ina e 1,16 g (0,0084 mol) de cloreto de (4-f luorof eriil) (2-tíerií 1)meti lo em 50 rnl de tolueno,, A mistura foi submetida a refluxo durante 16 h„ depois arrefecida., diluída com 50 ml de tolueno e lavada duas vezes com água. 0 produto ern bruto, obtido por evaporação in.....vacuo., foi cromatogra- f ado sobre s i 1 i ea-ge 1 (e 1 u í çao com c! i c 1 o rometan o/metan o 1 ,/ác i do acético 95/5/3). As fracções puras combinadas foram levadas a pH 12 pela adição de uma solução de hidróxido de sódio 2N:, lavadas
72841 1961ptl0 subsequentemente com água e salmoura e concentradas In Vág.Js>„ o resíduo oleoso foi redissolvido em acetonítrilo e preoipx^acj0 pela adição de um excesso de uma solução de ácido maleico em acetonitrilo. Obtiveram-se 0,340 g (12% do rendimento teórico) do C.Q.mb.QSt.0. do.....título, como sal dimaieato, 169-710 C. RMN (400 MHz) em 0MS0-d6 Cppm^s 2,6-3,9 (m) 14H; 5,80 (s) 1H; 6,05 (m) IHs 6,15 (s) 4H; 6,54 (s) 2H? 6,62 (d) 1H$ 6,98 (m) 2H; 7,22 (t) 2H; 7,45 (dd) 2H; 7,50 (d) 1H; 7,68 (s) 1H-
Calculado para ^32Η35ΡΝ2°108ϊ c 58,35, H 5,36, N 4,25%
Obtido : C 57,88, H 5,40, N 4,20% EXEMPLO.....3 1~C 2-((4-fluo rof en í1)-(3-tiení1)metox i)-et i1U-4-(3-fen íIp rop il)~ píperazína
Passo A A um complexo de Qrignard agitado, previamente preparado a partir de 7,80 g (0,0446 mol) de l-bromo-4-fluorobenzeno e de 1,10 g (0,045 mol) de espiras de magnésio em 50 mi de tetra--hidrofurano, adicionaram-se, gota a gota, 5,00 g (0,0446 rnoi) de tiofeno-3-carboxaldeido, dissolvido em 50 ml de tetra-hidrofu-rano. Após a adição estar completa a mistura reaccional foi levada a refluxo durante 1 h, e depois vertida sobre uma mistura de gelo e ácido clorídrico 6 N, A extracçao subsequente com diclorometano, lavagem da camada orgânica com água e evaporação ;],n...........vácuo, deixaram 8,50 g de (4-f luorofeni 1) (3-tieni 1)metanol como um óleo, A cromatografia sobre sílica gel (THF/n-heptano ls2 como eluente) deu 4,4 g de (4-fluorofeni1)(3-tieni1)metanol puro, que foi directamente convertido no cloreto de (4-fluorofenil)(3-tienil)metilo com cioreto de tioniio, através de um procedimento conhecido»
17 72841 1961ptl0
Passo B
Uma mistura de 1,1 g (0,0044 mol) de 4™(3~feniIpropi 1)-1-piperazina-etanol, 1,0 g (0,0044 mol) de cloreto de 4-(fluorofe~ ni1)(3-tieni1)metilo (como preparado no passo a) 1,22 g (0,0088 mol) de carbonato de potássio e 50 ml de tolueno, foi agitada e aquecida a refluxo durante 16 h. A mistura reaccional foi arrefecida, diluída com tolueno & lavada com água, A camada toluénica foi em seguida extractada com ácido tartárico a 10%. A fase aquosa foi separada e tornada básica pela adição de hidróxido de sódio 4N em excesso e extractada com tolueno- A evaporação deu um produto em bruto como um óleo que foi purificado numa coluna, de sílica (o eluente era tolueno/etariol 2:1)« A f racção pura foi evaporada, redisso1vida em éter etílico e tratada com uma solução de cloreto de hidrogénio em éter- 0 precipitado foi removido por filtração e recrístalízado a partir de isopropanol- 0 rendimento foi de 0,265 g (»12%) do composto........d.Q.........título, como diclorídrato- P-f- 212-X5Q ΟΡΜΗ (400 MHz) em DMSQ~d6 Cppm]: 2,05 (m) 2H; 2,65 (t) 2H; 2,9-4,1 (m) 14H; 5,64 (s) 1H; 7,0-7,6 (m) 12H.
Calculado para : C 61,06, H 6,50, N 5,48%
Obtido : C 61,15, H 6,65, N 5,38% EXEMPLO.....4
1-£2- ( (4-f luorof en i 1) - (5-meti 1 -2-tí en i 1) -metoxi) -et 11 “j-4- (2-hídroxi-3-f erioxipropil)-piperazína ‘'asso A
Suspenderam-se 4,86 g (0,2 M) de magnésio metálico em 100 ml de tetra-hidrofurano seco e adícionaram-se, gota a gota, 35 g (0,2 M) de 4-f luorobromobenzeno, dissolvidos em 25 ml de tetra-hidrofurano, a uma taxa tal que mantivesse a mistura reaccional num refluxo ligeiro. A mistura foi aquecida ao
72841 X9ólptlQ 18- /
refluxo, até todo o metal estar dissolvido, arrefecida a OS C, e adicionaram-se, a uma temperatura inferior a IQô C, 24 g (0,19 M) de 3-metí1-2-tiofenoaldeído» A mistura foi em seguida aquecida ao refluxo durante duas horas, arrefecida à temperatura ambiente e adicionaram-se 53,5 g de cloreto de amónio,, A mistura foi agitada durante 30 min, adicionaram-se 200 ml de tolueno e 300 ml de água, a fase aquosa foi extractada duas vezes com tolueno, e as fases toluénicas combinadas foram lavadas com água, carbonato de sódio e água, e o tolueno foi evaporado para dar 42 g (99%) de um óleo incolor apresentando um espectro H-RMN de acordo com (4-fluorofeni1-5-meti1-2-tieni1)carbinol. A pureza (HPLC) era de 94% e este produto foi usado sem qualquer outra purificação no passo seguinte»
Passo.....!.
Dissolveram-se 28,9 g (0,13 H) do produto do passo A em 250 ml de benzeno seco» Adicionaram-se 104,7 g (1,3 M) de cloroeta-nol, 0,52. g (13 míi) de hidreto de sódio a 60% em óleo, e 65 g de peneiros moleculares (AA), e a mistura foi agitada durante 2 h à temperatura ambiente» Os peneiros moleculares foram removidos por filtração, e o benzeno e o cloroetanol em excesso foram evaporados para dar 36 g de óleo, que foi purificado por destilação in vacuo para dar 26,8 g (72%) de um óleo com os seguintes dados físicos: p®0,01 mm" 114-11800
Dados H-RMN (CDClg) ppm: 2,4 (s) 3H, 3,6-3,8 (m) 4H, 5,5 1H, 6,55 (d) 1H, 6,65 (d) 1H, 7,0 (t) 2H, 7,4 (dd) 2H»
Microanál ise
0 H 01
Calculado para C^Hj^OFCIS: 59,05, 4,96, 12,45 Obtido : 58,39, 4,98, 12,68 58,40, 4,99, 12,62
Dissolveram-se 26,8 g (94 mH) do produto do passo B em 130 ml de piridína seca e adicionaram-se 14.,1 g (94 mM) de iode to de sódio e 24,3 g (2,32 mM) de piperazina e a mistura foi aquecida a 809 durante 7 h- e deixada temperatura ambiente durante a noite. 0 solvente foi evaporado, adicionou-se água e tolueno, a fase toluénica foi lavada três vezes com água e evaporada para dar 29,5 g de óleo em bruto- Trataram-se 6,7 g deste óleo com 2,52 ml de trimetilcloro-silano e com 3,03 ml de trietilamina, em tetra-hidrofurano seco, à. temperatura ambiente, durante 16 h, filtrou-se, evaporou-se e submeteu-se a destilação in.....vacuo com a adição de 50 mg de bicarbonato de sódio ao alambique de destilação., Recolheu-se a fracçao com p-e-g qj mrn- 16690, desprotegeu-se por dissolução em et anal & evaporou-se para dar 4,26 g (63,5%) de um óleo incolor, apresentando um espectro H-RMN de acordo com a estrutura propostaπ 1-C 2-((4-f1u orof en i1)-(5-me-ti 1-2-tien i 1) -metoxi) -eti 1^piperazina..
Passo D
Misturou-se 1 g do produto produzido no passo C com 0,9 g de l,2-epoxi“3-fenoxipropano, sern solvente e aqueceu-se a 50°C durante três horas_ Adicionaram-se 15 ml de etanol e seguidamente uma solução de 0,7 g de ácido maleíco em 15 ml de etanol, para precipitar o sal dimaleato, que após recrístalizaçao a partir de acetonitrilo fundiu a 148-1500 C e apresentou um espectro H-RMN e mi oroanálise de acordo com o composto do título como sal dimaleato-
Oados RMN (DMS0) pprri:: 2,4 (s) 3H, 2,7-3,7 (in) 14H+H20, 3,9 (m) 2.H, 4,2 (m) 1H; 5,6 (largo) 1H; 5,7 (s) 1H; 6,1 (s) 4H, 6,65 (d) 1H; 6,75 (d) 1H; 6,95 (m) 3H, 7,2 (t) 2H, 7,3 (t) 2H, 7,4 (dd) 2H.
Microanálise - C Η N
Calculado para FS: 58,65 5,77 3,91 72841 Ι961ρΐ10 -20-
Obtido 58,,36, 5,86, 4,04 IXEHPLO 5 1 - (2 - [ (4 - f 1 u ο r ο f e η i 1) - (5 -- m e t i 1-2-1 i e n i 1) - m e t o x i ] -et í 1) - 4 - (4 - e i a -n obut i1)p í pe razí n a
Dissolveram-se 3,91 g (9 mH) de l-(2-[(4-fluoroferiil)-(5-metiltienil)~metoxí3-etil)piperazina (preparada como descrito no exemplo 4 passo C) em 10 ml de dimetilformamida seca, e adiciona ) ram-se 2,2 g (13,5 mH) de S-bromovaleronítrilo e 6,2 g de carbonato de potássio e a mistura foi agitada a 80Q C durante 1 h„ Adicionaram-se à mistura arrefecida 50 ml de água e 20 ml. de tolueno, a fase aquosa foi extractada duas vezes com tolueno, as fases orgânicas combinadas foram lavadas duas vezes com água e evaporadas para dar 4 g de oleo em bruto» 0 produto em bruto foi dissolvido em 20 ml de etanol e tratado com uma solução de 2,32 g (20 mH) de ácido maleico, em 20 ml de etanol, para precipitar o sai dímaleato. Este sal em bruto foi isolado e r©cristalizado a partir de 100 ml de aeetonitrilo quente, e novamente cristalizado a partir de etanol, para obter o sal dimaleato puro do composto do título, como cristais incolores, fundindo a 164-165Q C, > apresentando um espectro H-RHN estrutura proposta»
Dados H-RHN (DMSG) ppms 1,7 4H; 2,8-3,4 (m) 10H + H20; 4H; 6,6 (d) JLH; 6,8 (d) 1H;
Hicroanálise
Calculado para C?-,HXoNx0aF8 Obtido e microanãlise de acordo com a
(m) 4H; 1»4 (s) 3H; 2,3-2,6 (m) 3,5 (m) 2H; 5,7 (s) 1H; 6,2 (s) 7,2 (t) 2H; 7,4 (dd) 2H. c H N S ; 57,49, 5,91, 6,49, 4,95 S 56,96, 6,05, 6,73, 4,47
/2841 19ólptl0 --21- EKEMEkQ.....6 1-(2-[(4-fluorofeníI)-(5-metil~2~tieni1)-metoxi]-etí1)-4-(2-híd r o x i - c i c I o - h e x i 1) p i p e r a z i n a Dísso 1 veu-se 1 ci de 1 -(2~l (4-flúorof eηí 1)~(S~meti 11ieni i) ~ meto*i II -et i 1) p iperazin a (p reparado como deser i to η o exemp 1 o 4 passo C) em 3 ml de óxido de ciclo-hexeno e a mistura foi aquecida a JLOOS C durante 24 h. Removeu-se» in vácuo» o excesso de epóxido, dissolveu-se o residuo em etanol» tratou-se com carvão (NoritR 3U 18)» fi11rou-se & preci pitou-se como sa1 di ma1eato pela adição de 0,,7 g de ácido maleico» dissolvido em 15 ml de etanol» 0 sal em bruto foi recristalizado a partir de 65 ml de acetonitrilo quente, para dar 1,24 g de cristais incolores,, fundindo a 162-164Q C e apresentando um espectro H-RMN e microanálise de acordo com o composto do título»
Dados H-RMN (DMSO) ppm;: 1,2 (m) 3H; 1,35 (tri) 1H; 1,6 (m) 1H; 1,7 (m) 1H; 1,9 (m) 2H; 2,4 (s.) 3H; 2,7-3,3 (m) 10H + H?0; 3,5 Cm) 3H;; 5, 7 (s) 1H; 6,2 (s) 4H;·; 6 ,6 (d) 1H ã 6,7 (d,) 7,2 (t) 2H; 7, 4 (dd) 2H,, Micro a ru li ise " C H N S Ca 1 cu 1.ado para C32H41N2°10FS : 57,82» 6,22, 4,21, 4,82 Obtido : 57,32, 6,32, 4,15, 4,77 57,23, 6,35, 4,21, 4,72 EXEMPLO.....Z. 1-(2-Π(4-fluorof en i1)-(5-meti1-2-tien i1)-metoxi 3-etí1)-4-(2-hí- d rox i -p r op í 1) p í pe raz i n a
Oissolveu-se 1 g de l-(2-C(4-fluorofeníl)-(5~metiltienil)-metoxiU-etil)piperazina (preparado como descrito no exemplo 4 72841 1961ptl0 22™
em 3 ml de óxido de propileno e aqueceu-se a refluxo três semanas para completar a reacçâo» Evaporou-se o de óxido de propi leno , dissolveu-se o resíduo em 1.5 ml d e e t a. η o 1 „ tr a t o u - s e c o m c a r v a o (N o r i tJCy 8 U 18), f i 11 r o u - s e e precipitou-se sal dimaleato em bruto do composto do titulo pela adição de 0,7 a de ácido maleico» dissolvido em 15 ml de* etanol -Este precipitado em bruto foi recristalizado a partir de 20 ml de acetonitrilo quente, para dar 1,26 g de cristais incolores, fundindo a 150-152Ω C e apresentando um espectro H-RMN e microanálise de acordo com o sal dimaleato do composto do titulo.
Dados H- -RMN (DM50. ) ppm;; 1,2 (d) 3H; 2,4 ( S ) <5Hs 2,6™3,3 8H + H2< tf SvJ ,5 (m) 2H; * 1,0 (m) 1H; 5, 2 (m, largo) 1M; 5, 1H" 6,2 (s) 4H; 6; , 6 (d) lHs 6,7 (d) 1H; 7,2 (t) 2H; 7,4 (m) (s.) (dd) 2.H „
Microariál íse π C H N Calculado para 0jqFS s 55,85, 5,82, 4,49 Obtido " 55,24, 6,05, 4,39 55,18, 5,98, 4,30
passo C) durante excesso EXEMPLO.....8.
i~ (2-~Cbi$- (2 , 5-dimeti 1 piperaxina, dimaIeato t i en i1)metoxi]eti1) -.....4-(2 hídroxieti1)-
Passo. A,
Dissolveram-se 38,2 g (0,20 mol) de 3~bromo-2,5-dirne-tiltiofeno em 150 ml de tetra-hídrofurano seco e arrefeceu-se a solução a -60Q Ch Adicionaram-se, gota a gota, à solução agitada, 88 ml (0,22 mol) de uma solução de n-butil-lítio 2,5 molar,, Adicionou-se, 30 min. depois,, uma solução de 7,4 g (0,10 mol) de formato de ©tilo em 50 ml de THF„ Agitou-se a mistura reaccional a -60S C durante 15 min» e deixou-se aquecer até à temperatura ambiente, A mistura reaccional foi diluída com 300 ml de tolueno, 72841 1961ptl0 26"
extraetada duas vezes com água, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada até 200 ml in.........vacuo, Adicionaram-se depois„ a esta solução do intermediário bis™ (2 ,5-dimetil-3-tienil)metanol, 50 g de peneiro molecular (4 S) e 0,8 g de hidreto de sódio- A mistura foi agitada e adicionaram-se 80 g (1,0 mol) de 2-cloroetanol em pequenas porções durante um período de 3 h. A mistura reaccional foi concentrado in.....vacuo, o resíduo foi redissolvido em tolueno e extractado com três porções de água, A evaporação........in vacuo e a destilação sob vácuo forneceram o intermediário l-cloro-2-['bis-(2,5-dimeti 1-3-tiení 1)-metoxiHetano como um óleo i n co1o r„ calculado para bj^M-p^Op^ci, C 57,213 H 6*08» 8 20,,86, Cl 11,26%
Obtido: C 57,58, H 6,30, 3 20,, 30, C1 11,56%
Dissolveram-se 1,9 g (0,006 mol) do produto do passo A em 10 ml de DMF, adicionaram-se Qs9 g de iodeto de sódio e 0,39 g (0,003 mol) de 2-hidroxietilpiperazina e a mistura foi agitada e aquecida a 80Ω C durante uma hora. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, a mistura reaccional foi diluída com tolueno., lavada uma vez com uma solução de bicarbonato de sódio e duas vezes com água. 0 solvente foi evaporado, o resíduo redissolvido em etanol e o composto do titulo precipitado peia adição de uma solução de ácido rnaleico em etanol. Cristais brancos, p „ f 157-58Q C „ •’Λι ·* fs j 12H5 2,6 MA- '2' *1.7 13 5 y 40 (s) 1H5 6,15 (S) (in) 4H: RMN (400 MHz) em DMS0~d6 (pptri): 14H; 3,48 (t) 2H; 3,68 (t) 2H; 6,60 (s) 2H„
Calculado para ^29^40^7^10¾ C 54,36, H 6,29, N 4,37%
>
Claims (3)
- 72841, I961ptI0 REIVINOXCAÇÕES1 - Processo de preparação de um composto de piperazina dissubstituida d© fórmula I(I) O na qual R1 é tíenilo ou fenilo, que pode estar substituído com /··, alquilo C-L„6 ou com halogéneo* e R-f- é tíenilo* que pode estar substituído com alquilo Cj^ ou com halogéneo e R·5 é alquilo que podem estar todos i:: 1~8! alcenilo 03-3 ou cicloalquilo C3_8 substituídos com hidroxi, oximirio ou ceto, em qualquer posição que conduza a uma amina terciária estável ou Rs é alquilo Cj_8 ou alcenilo 03.,,,3 que podem estar substituídos em qualquer posição,, como anteriormente, mas que- está terminal mente substituído com fenoxi» feri i lo, tienilo* fu ri lo „ rnetoxi ou --CN* e dos seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis* caracterizado ρ o r c o m p r e e n d e r 1; a) a reacçâo de um composto de fórmula II R(II) ri NH ? de tu iidos, com um reagente anterior-mente definido, ou na qual R1 o são como anteriorment reactívo contendo o grupo Rá como grupos convertíveis no grupo R°" b) a reacçâo de um composto de fórmula III HO(III)preparado por alqu ilação de l-(2~hidroxietil)--piperazina e em seguida combinação desta piperazina dissubstituída com um composto de formula Vx (V) ·· 1 ·ο Λ , na qual Tír e R^ tem o significado anterior-mente mencionado e X significa oxigénio ou halogéneo, consistindo numa reacção de condensação com a remoção de água ou de haleto de halogéneo; ou c) a reacção de um composto de fórmula IV ( NH s (IV) R1 2 na qual derivado VI R'") tem o significado anterior-mente mencionado, de arilmetoxietilo opciorialmente substituído de com um fórmula Y (VI) Y na qual R1, e R*~ têm o significado anteriormente definido e y significa halogéneo, de modo a obter o desejado composto de fórmula I .. caracterizado const itu í do po r 1 ~ [ 2 ™ ((4 f 1 u o r o f e n i 1) - (3 p r o p i 1) p i p e r a z i n a „ 1 - [ 2 - ((4 - f 1 u o r o f & n i 1) - (2 -p ropeni13 p iperazi n a 1 - Processo de acordo com a reivindicação 2 por o composto preparado ser seleccionado de entre o grupo -rnetiI2-1ienil)metoxi )eti 1 ]-4-(3-f &ni 1 --tien i 1) metoxi) etí 13-4™ [3-- (2-f u ril) --2-- 72841 X961ptl0 ou 1~[2~((4~f Iuorof ení 1)-(3-1íeni 1)metoxi)etΐI]--4--(3~f enilpropi 1) piperaziria»
- 3 - Processo de preparação de uma composição farmacêutica, caracterizado por se associar um composto de acordo com a reí.vin-dicação i, como componente activo, ou um seu sai farmaceutícamen-te aceitáveI, com um transportadar farmaceuticamente aceitáve1„ caracterixado dosagem orai.,,
- 4 - Processo de acordo com a reivindicação 3, por a composição estar na forma de uma unidade de contendo cerca de 50--200 mg de composto activo» Lisboa, ito. JUL. 1991 Por NOVO NQRDISK A/S - 0 AGENTE OFICIAL -
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