PT89912B - Processo para a preparacao de derivados de tiazolidinodiona hipoglicemicos - Google Patents

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PROCESSO PARA A PREPARAÇAO DE DERIVADOS DE TIAZOLI D INOD I ΟΝA ΗIPOGLICEM ICOS

I

-2em que a linha a tracejado represente uma ligação ou nenhuma ligação; V é -CH=CH-, -N=CH-, -CH=N- ou S; W é CH₂, CHOH, CO, C=NOR- ou -CH = CH-; X é S, 0, NR¹, -CH=N- ou -N=CH-; Y é CH ou N; Z é hidrogénio, alquilo C^Cy, cicloalquilo C^-C?, fenilo, naftilo, piridilo, furilo, tienilo ou fenilo mono ou dis substituído com os mesmos ou diferentes grupos que são alquilo C^-C^, trif1uorometi1 o, alcoxilo CpCg, fluoro, cloro ou bromo; Z₁ é hidrogénio ou alquilo C^-C^; R é hidrogénio ou metilo; e n é 1, 2 ou 3; de um seu sal catiónico farmaceuticamente aceitável; ou de um seu sal de adição de ácidos farmaceut£ camente aceitável quando o composto contem um azoto básico.

processo de preparação consiste, por exemplo, em se condensar tiazolidino-2,4-diona com um aldeído de fórmula (II):

H

facultativamente na forma protegida de do W for CHOH.

um éter s i1í1ico quan-30 presente invento refere-se a certos compostos da fórmula (I), representada abaixo, que têm utilidade como agentes hipoglicémicos e hipocolesterolêmicos, aos métodos para o seu uso e às composições farmacêuticas que os contêm.

Apesar da descoberta da insulina e da subsequente difusão do seu uso no tratamento de diabetes, e da mais recente descoberta e uso de sulfonilureias (por exemplo clorpropamida, tolbutamida, aceto-hexamida, tolazamida) e biguamidas (por exemplo fenformina) como agentes hipoglicémicos orais, o tratamento de diabetes permanece menos do que satisfatório. 0 uso de insulina, necessário em cerca de 10% dos pacier^ tes diabéticos em que os agentes hipog1icémicos sintéticos não são eficazes (diabetes Tipo I, diabetes mellitus dependente de insulina), requer doses diárias múltiplas, normalmente por auto-injecção. A determinação da dosagem própria de insulina requer frequentes determinações do açúcar na urina ou no sangue.

A administração de uma dose em excesso da insulina causa hipoglicemis, com efeitos que se situam entre ligeiras anormalidades na glicose do sangue ou coma, ou mesmo morte. 0 tratamento de diabetes mellitus não dependente da insulina (diabetes Tipo II) consiste usualmente na combinação de dieta, exercício, agentes orais, por exemplo sulfonilureias, e em casos mais severos, insulina. Contudo, os hipoglicémicos clinicamente disponíveis são infelizmente acompanhados de outras manifestações tóxicas que limitam o seu uso. Em todo o caso, onde um num caso individual um deste agentes possa falhar, outro pode ter sucesso. Torna-se claramente evidente uma necessidade permanente de agentes hipoglicémicos, que podem ser menos tóxicos ou ser bem sucedidos onde outros falham.

Outrossim, a aterosc1erose , uma doença das ratérias, é reconhecida como sendo a principal causa de morte nos Estados Unidos e na Europa Ocidental. A sequência patológica que conduz à aterosc1erose e à doença de coração

oclusivo, tem sido descrita em detalhe por Ross e Glomset em New England Journal oj Medicine 295, 369-377 (1976). A primeira fase nesta sequência é a formação de listras gordas nas artérias carótida, coronária e cerebral e na aorta. Estas lesões são amarelas sendo a cor devido à presença de depósitos de lípidos por se encontrarem principalmente no interior de células de músculo liso e em macrófagos da camada íntima das artérias e da aorta. 0 colesterol e o éster colesterí1ico constituem a maior parte destes lípidos. Além disso, é postulado que a maioria do colestrol encontrado entre as listras gordas resulta de captação a partir do plasma. Estas listras gordas, por sua vez, dá origem ao desenvolvimento da placa fibrosa, que consiste na acumulação de células de músculo liso íntimo plenas de lípido e rodeadas por lípido extracelular, colagénio, elastina e proteog11 canos. As células mais matrizes formam uma tampa que cobre um depósito fundo de restos de células e mais lípido extracelular. 0 lípido é de início colesterol livre e esterifiçado. A placa fibrosa forma-se lentamente e o seu tempo ê provável que venha a ficar calcificado e necrótica, avançando para a lesão complicada que explica a oclusão arterial e a tendência para a trombose mural e espasmo muscular arterial que caracteriza a aterosclerose avançada.

Evidências epidemiológicas têm sido estabelecido firmemente a hiperlipidemia como factor de risco primário nas causas da doença cardiovascular (DCV) devido a aterosclerose. Nos últimos anos, os lideres da profissão médica têm posto renovado ênfase na diminuição dos níveis de colesterol no plasma e em particular de colesterol de lipoproteína de baixa densidade, como um passo essencial na prevenção do DCV. Os limites superiores do normal são agora conhecidos como sendo s i gn i f i cat 1 vamente inferiores aos avaliados até aqui. Como resultado, grandes segmentos das populações ocidentais verificaram agora que estão numa situação de alto risco de desenvolvimento ou progressão da DCV devido a este factor. Os indivíduos que possuem factores de risco independentes para além da hiper 1ipidemia estão num particularmente alto risco. Estes

factores de risco independete incluem intolerância à glicose, hipertensão por hipertrofia ventricular esquerda e ser-se do sexo masculino. A doença cardiovascular é especialmente predominante entre os indivíduos diabéticos, pelo menos em parte devido à existência de múltiplos factores de risco independentes. 0 tratamento bem sucedido da hiperlipidemia na generalidade da população, e em particular em indivíduos diabéticos, é por isso de excepcional importância médica.

primeiro passo nos regimes terapêuticos recomendados para a hiperlipidemia é a intervenção dietética. Ainda que sô com a dieta se produzam respostas adequadas em alguns indivíduos, muitos outros permanecem em alto risco e devem ser tratados adicionalmente por meio farmacológicos. Novas drogas para o tratamento de hiperlipidemia são, por conseguinte, de grande benefício potencial para um grande número de indivíduos em alto risco de desenvolvimento de DCV. Além disso, o tratamento bem sucedido associado com o estado diabético com um único agente terapêutico é particu 1 armente desejável .

Em aditamento aos agentes hipoglicémicos acima citados, tem sido referido que uma variedade de outros compostos possuem este tipo de actividade, como foi revisto por BlanK /Burger's Medicinal Chemistry, Fourth Edition, Part II, John Wiley and Sons, N.Y. (1979), pp. 1057-1080/.

Schnur, Patente E.U.A. 4.367.234, revela oxazolidinodionas hipoglicémicas da fórmula

na qual o anel fenilo é em geral mono ou multissubstituído nas posições orto/meta. Notavelmente, com excepção do análogo 4-f1uorofeni1, os derivados parassubstituídos são quer inactivos quer possuidores de um baixo nível de actividade hipoglicêmica.

Schnur, Patente dos E.U.A. 4.342.771 revela agentes hipoglicémicos de oxazolidinodiona da fórmula

na qual Y é hidrogénio ou alconilo, Y' é hidrogénio ou alquilo e Y é hidrogénio ou halo.

Schnur, Patente E.U.A. 4.617.312 revela t1azolidinodionas hipog1icémicas da fórmula

-7onde R^c é alquilo Inferior, X^a é F, Cl ou Br, e Y^a é hidrogénio, cloro, alquilo Inferior ou alconilo inferior. Notavelmente, os compostos requerem ortossubstituição com um grupo alconilo, e a parassubstituíção ê limitada a hidrogénio ou halogén io.

Kawamatsu et al., Patente dos E.U.A. 4.340.605, revelam compostos hlpoglicémicos da fórmula

θ H em que R ê uma ligação ou um alquileno inferior e quando R ê um grupo heterocíc11co de cinco ou seis membros facultativamente substituídos que incluem um ou dois heteroátomos escolhi1 2 dos de entre N, 0 e S, L e L podem cada um deles ser definidos como hidrogénio. Baseado na falta de actividade diminuidora de triglicerídeo de plasma e hipoglicêmica de certos análogos não-éteres, tem sido sugerido que a parte em caixa da fórmula estrutural, incluindo o oxigénio de éter, representa uma parte essencial para a actividade útil nesta série de compostos; Sohda et al., Chem., Pharm. Buli, dapan, Vol. 30, pp. 3580-3600 (1982).

Eggler et al., Patente dos E.U.A. 4.703.052, revelam tiazolidinodionas hipoglicémicas da fórmula

onde a linha tracejada representa uma ligação facultativa, R⁷ ê H, metilo ou etilo, X^b é 0, S, SO, S0₉, CH₉, CO, CHOH ou NR^k R^K é H ou um grupo acilo e as numerosas definições de R⁹, Rⁿ, Rⁱ e R⁹ incluem R⁹, R^b e R* como sendo hidrogénio ou metilo e R⁹ como fenilo, benzilo, fenetilo ou estirilo facultativamente substituídos.

presente invento é dirigido aos compostos que têm a fórmula

em que a linha a tracejado'representa uma ligação ou nenhuma 1igação;

V é-CH = CH-, -N = CH-, -CH=N- ou S;

W é CH₂, CHOH, CO, C = NOR ou CH=CH;

X é S, 0, NR¹, -CH=N- ou -N=CH-;

Y é CH ou N;

Z é hidrogénio, alquilo C^Cy, cicloalquilo C₃-Cy, fenilo, naftilo, piridilo, furilo, tienilo ou fenilo mono ou dissubstituído com os mesmos ou diferentes grupos que são alquilo CpC^, trifluorometilo, alcanoilo CpC^, flúor, cloro ou b romo;

Z é hidrogénio ou alquilo C^-C^;

R e r' são cada um deles independentemente hidrogénio ou met i1 o; e n é 1 , 2 ou 3;

os seus sais catiónicos farmacêuticamente aceitáveis; e os seus sais por adição de ácido farmacêuticamente aceitáveis quando o composto contem um azoto básico.

São preferidos os compostos em que a linha a tracejado não representa uma ligação, particularmente em que W é CO ou CHOH.

São mais preferidos os compostos em que V é -CH=CH-, -CH=N- ou S e n ê 2, particularmente aqueles compostos em que XêOeYéN, XéSeYéN, XéSeY é CH ou X é -CH=N- e Y é CH. Nos mais preferidos de todos os compostos XéOouSeYéN formando um grupo axazol-4-i1 o, oxazol-5-il, tiazol-4-ilo ou tiazo 1 -5-i1 o; mais particularmente um grupo 2-2-tieni1) , (2-furil), fenil ou fenil substituído7-5-metil-4-oxazolilo.

Pela sua facilidade de preparação e nível de actividade, os compostos mais altamente preferidos são;

5-/4-/3-(2-fenil-5-metil-4-oxazol il )propionil7-benzil7tiazolidino-2,4-diona;

5-//5-(1-hidroxi-3-(2-fenil-5-metil-4-oxazolil)-propil)-2-piridil7metil7tiazolidino-2,4-diona;

5-//5-(3-(2-feni1-5-met il-4-oxazolil)propionil)-2-tienil7metil7tiazolidino-2,4-diona; e

5-//5-(1-hidroxi-3-(2-fenil-5-metil-4-oxazolil)-propil)-2-tienil7metiltiazolidiona-2,4-diona.

A expressão sais catiónicos farmacêuticamente aceitáveis pretendem definir mas não limitou aqueles sais como os sais de metal alcalino (por exemplo sódio e potássio), sais de metal alcalino-terroso (por exemplo cálcio e magnésio), sais de alumínio, sais de amónio e sais com aminas orgânicas tal como benzatina (N,N'-dibenzi1 eti1enodiamina ) , colina, dietano1amina, etilenodiamina , meglumina (N-meti1g1ucamina), benetamina (N-benzi1feneti1amina)dieti1amina, piperazina, trometamina (2-amiηο-2-hidroximeti1 - 1,3-propanodio 1 ) e procaína. Um tal sal especialmente preferido é o sal de sódio.

A expressão sais por adição de ácido farmacêuticamente aceitáveis pretendem definir mas não limitou aqueles sais como os sais hidroc1oreto, hidrobrometo, sulfato, hidrogeno-sulfato, fosfato, hidrogeno-fosfato, di-hidrogeno-fosfato, acetato, succinato, citrato, metano-sulfonato (mesilato) e p-tolueno-sulfonato (tosilato).

Também estão abrangidas pelo presente invento as composições farmacêuticas para uso no tratamento de um mamífero hiperglicémico ou de um mamífero hipercolesterolémico que compreende uma quantidade que baixa a glicose do sangue ou uma quantidade que baixa o colesterol do san-11-

gue de um composto de fórmula (I) e um agente de suporte farmacêuticamente aceitável. 0 invento compreende além disso um método de abaixamento de glicose no sangue num mamífero hiperglicémico que compreende a administração ao referido mamífero de uma quantidade eficaz no abaixamento da glicose no sangue de um composto de fórmula (I); e um método de abaixamento de colesterol no sangue num mamífero hiperco 1estero1émico que compreende a administração ao referido mamífero de uma quantidade de um composto de fórmula (I) que baixa o colesterol no sangue.

Os compostos da fórmula (I) do presente invento são prontamente preparados. Mais geralmente, os compostos da fórmula (I) em que a linha tracejada representa uma ligação são preparados por reacção de tiazolidino-2,4-diona com um aldeido de fórmula

em que V, W, X, Y, Z e Z¹ são como foram assim definidos. Neste passo, os reagentes são aquecidos na presença de uma base suave para se obter a olefina de fórmula (I) em que a linha a tracejado representa uma ligação. Usualmente ê empregue um excesso 1-50% molar de um dos dois reagentes, de maneira a forçar a reacção a completar-se dentro de um período de tempo razoável. No presente modelo, prefere-se geralmente usar em excesso tiazol1 dino-2,4-diona prontamente disponível. Num método preferido o aldeído da fórmula (II) e a tiazolidinodiona são

acoplados na presença de uma quantidade catalítica de uma amina secundária, de preferência pirrolidina ou piperidina, em geral cerca de 0,05 a 0,20 equivalentes molares, num solvente inerte na reacção tal como um alcanoi inferior (por exemplo metanol, etanol, n-propanol, isopropanol). A temperatura não é especialmente crítica, mas estará geralmente acima da temperatura ambiente para assegurar a completação razoavelmente rápida da reacção, mas abaixo dos 100⁵C para minimizar possíveis reacções laterais. A temperatura de refluxo de um alcanoi inferior solvente é particularmente conveniente. Neste método, se desejado, quando W é CHOH, uma forma protegida de álcool (por exemplo, os derivados do éter dimeti1-t-buti1si1i1oxi) e quando W é CO, uma forma protegida de cetona (por exemplo, os cetais cíclicos com etileno-glicol) podem ser usados na presente condensação. 0 grupo de protecção é mais tarde reduzido por meios convencionais (por exemplo, por hidrólise catalizado por ácido). Em geral, tais grupos de protecção serão apenas usados quando já estão no local como parte da estratégia de sintetização do aldeído da fórmula (II).

Como usado aqui e em qualquer outro lugar deste texto, a expressão solvente inerte na reacção refere-se a um solvente que não interage com os materiais de partida, reagentes, intermediários ou produtos de uma maneira que afecte adversamente a obtenção do produto desejado.

Num método alternativo o aldeído da fórmula (II) e a tiazolidlno-2,4-diona são intimamente misturados com um excesso molar, de preferência um excesso molar duplo-quádruplo, de acetato de sódio anidro e a mistura é aquecida a uma temperatura suficientemente elevada para que se realize a fusão, em geral a cerca de 140-170^QC, temperatura à qual a reacção é substancionalmente completada num intervalo de cerca de 5 a 60 minutos. A desejada olifina de fórmula (I) em que a linha a tracejado represente uma ligação é em seguida isolada, por exemplo, por mistura com água e filtração, para se obter o produto cru, que é purificado, se desejado, por exemplo

-13por cristalização ou por métodos cromatográficos padrão. Neste método, quando W ê CO, é preferível minimizar o excesso de tiazolidina, e/ou proteger o grupo cetona na formula de um cetal, tal como foi acima registado.

Os produtos olefínicos resultantes são agentes hipoglicémicos activos, mas também servem como intermediários para a preparação dos correspondentes compostos reduzidos de fórmula (I) em que a linha a tracejado não representa nenhuma ligação. Enquanto a redução das olefinas acima referidas pode ser levada a cabo pelo emprego de uma quantidade de agentes de redução que são conhecidos por reduzirem a dupla ligação carbono-carbono, os métodos conhecidos empregam hidrogénio na presença de um metal nobre catalizador ou amálgama de sódio em metanol.

Quando o passo de redução é levado a cabo empregando hidrogénio na presença de um metal nobre catalizador, um método conveniente para levar a cabo esta transformação é agitar ou sacudir uma solução do composto olefínico de fórmula (I) em que a linha a tracejado representa uma ligação num solvente inerte na reacção sob uma atmosfera de hidrogénio, ou hidrogénio misturado com um diluente inerte tal como o azoto, na presença de um metal nobre catalizador de hidrogenação. Os solventes adequados para esta reacção são os que dissolvem substancialmente os compostos de partida mas que não sofrem eles próprios hidrogenação ou hidrogenólise. Exemplos de tais solventes incluem éteres tal como éter dietílico, tetra-hidrofurano, dioxano e 1,2-dimetoxietano; amidas de baixo peso molecular tal como Ν,Ν-dimetilformamida, N,N-dimeti1acetamida e N-meti1pirrolidona; e ácidos alquilcarboxí1icos inferiores tal como ácido fórmico, acético, propiónico e isobutírico. Um destes solventes especialmente preferido é o tetra-hidrofurano, particularmente quando W é CO.

A introdução do hidrogénio gasoso no meio reaccional é usualmente efectuada levando a cabo a reac

-14ção num recipiente selado, contendo o composto olefínico, solvente, catalizador e hidrogénio. A pressão no interior do recipiente da reacção pode variar desde cerca de 1 a cerca de

100 Kg/cm . A gama de pressões preferida, quando a atmosfera no interior do recipiente da reacção é substancialmente hidrogénio puro, é desde cerca de 2 a cerca de 5 kg/cm . A hidrogenação decorre geralmente a uma temperatura desde cerca de O⁵ a cerca de 60⁵C, e de preferência desde cerca de 25^e a cerca de 50²C. Utilizando os valores de pressão e temperatura preferidos, a hidrogenação normalmente tem lugar em poucas horas, por exemplo, desde cerca de 2 horas a cerca de 20 horas. Os metais nobres cata 1izadores preferidos usados nesta reacção de hidrogenação são o tipo de agentes conhecidos na arte para esta categoria de transformação, por exemplo, paládio, platina e ródio. Um catalizador de paládio é preferido, porque estes catalizadores não são de pronto envenenados por enxofre. 0 catalizador está usualmente presente numa quantidade desde cerca de 0,01 a cerca de 25 por/cento em peso, e de preferência desde cerca de 0,1 a 10 por cento em peso, baseada no composto olefínico. E muitas vezes conveniente suspender o catalizador num suporte inerte; um catalizador particularmente conveniente é o paládio suspenso num suporte inerte tal como carbono.

Quando no composto olefínico W ê carbonilo (ou a sua forma cetal protegida) ou carbonil (CHOH), a hidrogenação sob condições mais vigorosas produzirá geralmente não só o composto da fórmula (I) em que a linha a tracejado já não represente uma ligação, mas também em que W é metileno (produzido a partir de carbonil via carbonil).

Quando a hidrogenação da dupla ligação de metileno(e quando desejado, outros grupos) estiver substancialmente completa, o produto desejado de fórmula (I) em que a linha a tracejado não é uma ligação é em seguida isolado por método padrão, por exemplo, o catalizador é recuperado por filtração, o solvente evaporado e o produto purificado, se desejado por métodos bem conhecidos tal como cristalização

ou por cromatografia.

Um método alternativo para a redução dos compostos olefínicos da fórmula (I) em que a linha a tracejado representa uma ligação é a redução convencional por magnésio metálico ou amálgamo de sódio em metanol, usualmente â ou cerca da temperatura ambiente, como exemplificado mais abaixo. Quando na olefina W é CO, este método geralmente também produzirá o composto de fórmula (I) em que a linha a tracejado não representa uma ligação W é CHOH.

Os compostos da fórmula (I) em que W é CHOH são também prontamente preparados por redução convencional por boro-hidreto de sódio do correspondente composto em que W é CO; e os compostos da fórmula (I) em que W é CO são prontamente preparados por oxidação crónica convencional, (por exemplo ácido crónico ou dicromato de piridínio) do correspondente composto em que W é CHOH. Quando W é C=NOR, os compostos da fórmula (I) são convenientemente preparados por reacção con_ vencional do correspondente composto de carbonilo (W=CO) com H₂N0R. Quando W é CH=CH, os compostos da fórmula (I) são con venientemente preparados por desidratação convencional de um correspondente composto de álcool em que W=CH0H.

Quando um composto saturado da fórmula (I) em que a linha a tracejado não representa nenhuma ligação é desejado, uma via de síntese alternativa é fazer reagir a tiazolidino-2,4-diona com um composto da fórmula

em que V, W, X, Y, Z, Z' e n são como foram acima definidos, e 1

X é um grupo separável nucleofílico tal como cloreto, brometo, iodeto ou mesilato. Estes reagentes são geralmente usados em quantidades substancialmente equimolares, ainda que um excesso de 10-25% de tiazolidino-2,4-diona seja preferido de modo a forçar a completação da reacção dentro dum período razoável de tempo. A reacção ê levado a cabo na presença de solvente inerte na reacção, tal como tetra-hidrofurano, com a pré-reagida tiazolidino-2,4-diona com dois equivalentes molares de uma base forte como butil-lítio de modo a pré-formar dianião. A formação do sal é geralmente levada a cabo a temperatura reduzida (por exemplo -50 a -802C); os reagentes misturados a uma temperatura intermédia, e a reacção lavado a cabo até estar completa a uma temperatura elevada (por exemplo a temperatura de refluxo da mistura reaccional). Será evidente para os peritos na arte que este método será preferido só quando não há outros grupos reactivos (por exemplo, OH, CO) presentes no composto de fórmula (III). Assim, quando W é OH ou CO, estes grupos estarão geralmente em forma protegida, como acima foi discutido.

Os sais catiónicos farmacêuticamente aceitáveis dos compostos do presente invento são prontamente preparados fazendo reagir as formas ácidas com uma base apr£ priada, usualmente um equivalente, num co-solvente. As bases típicas são hidróxido de sódio, metóxido de sódio, etóxido de sódio, hidreto de sódio, metóxido de potássio, hidróxido de magnésio, hidróxido de cálcio, benzatina, colina, dietanolamina, piperazina e trometamina. 0 sal é isolado por concentração até à secura ou por adição de um não-solvente. Em muitos casos, os sais são de preferência preparados por mistura de uma solução do ácido e solução de um sal diferente do catião (etil-hexamoato de potássio ou de sódio, oleato de magnésio), empregando um solvente (por exemplo acetato de etilo) a partir do qual o desejado sal catiónico precipitado, ou de outro modo pode ser isolado por concentração e/ou adição de um não-solvente.

Os sais por adição de ácido dos compostos do presente invento são prontamente preparados por reacção das formas base com o ácido apropriado. Quando o sal é de um ácido monobásico (por exemplo, o hidroc1oreto, o hidrobrometo, o p-to 1ueno-su1fonato, o acetato), a forma hidrogeno de um ácido dibásico (por exemplo, o hidrogeno-sulfato, o succinato) ou a forma di-hidrogeno de um ácido tribâsico (por exem pio, o di-hidrogeno-fosfato, o citrato), é empregado pelo menos um equivalente molar e ussualmente um excesso molar do ácido. Contudo tais sais como o sulfato, o hemissucinato, o hidrogeno-fosfato ou o fosfato são desejados, serão usualmente usados os equivalentes químicos exactos e apropriados do ácido. A base livre e o ácido são usualmente combinados num co-solvente a partir do qual precipita o sal desejado ou, de outro modo, pode ser isolado por concentração e/ou adição de um não-solvente.

A tiazolidino-2,4-diona está disponível comercialmente. Os aldeídos de fórmula (II) são preparados por uma variedade de métodos convencionais, por exemplo, por oxidação suave do correspondente álcool primário com reagentes tal como dióxido de manganésio sob conhecidas condições para produzir aldeídos a partir de álcool primário e cetonas a partir de álcoois secundários; por reacção dos correspondentes brometos de aralquilo com n-buti1 -1ítio seguido por N,N-dimeti1formamid a a -80^? a -70^eC; por reacção de um benzaldeído apropriadamente 4-insubstituído (ou correspondente tiofeno ou piridina análoga) com um derivado heterocíclico apropriadamente substituído de maneira a formar o grupo que faz a ponte

-(CH₂)_n-WPor exemplo, com o grupo aldeído usualmente em forma protegida ou na forma de um aldeído precursor :

-ch₂ch₂co

-CH₂CH₂CH₂~

-CH₂CH₂CHOH-CH₂CH₂C=NOH-CH₂CH₂CO-CH₂CH=CH-CH₂CH₂CH₂-CH₂CH₂CH₂Os haletos (mesilatos da fórmula (III) ficam também disponíveis por meio de métodos convencionais, tal como pela acção de um reagente adequado (por exemplo, PBr₃, CH₃SO₂C1) sobre o álcool correspondente, halogenação de

um metil derivado correspondente, e assim por diante.

Será além disso evidente aos peritos na arte que a síntese de um composto da fórmula (I) pode ser diversificada pelo acoplamento de um aldeído precursor (ou mesi1ato/ha1eto) com tiazolidino-2,4-diona, com completação de uma cadeia lateral como um passo mais tardio por um dos méto dos de síntese para aldeídos da fórmula (II) como acima foi i1ustrado.

Os presentes compostos da fórmula (I) são prontamente adaptados ao uso clinico como agentes hipoglicémicos ou hipocolesterolémicos. A actividade clínica pa^ ra o uso clinico mencionado em primeiro lugar é definido pelo teste para o efeito hipoglicémico em ratos ob/ob pelo seguinte procedimento:

Ratos C57 BL/6J-ob/ob de cinco a oito semanas de idade (obtidos no Jackson Laboratory, Bar Harbor, Maine) foram recolhidos em jaulas, cinco por jaula segundo as regras e os cuidados padrão para animais. Após um período de aclimatação de uma semana, os animais foram pesados e foram recolhidos 25 microlitros de sangue via uma sangria ocular antes de qualquer tratamento. A amostra de sangue foi imediatamente diluída 1:5 com salina contendo 2,5 mg/ml de fluo reto de sódio e heparina de sódio a 2%, e mantida em gelo para análise metabólica. Os animais foram em seguida doseados dia riamente durante cinco dias com droga (5-50 mg/kg), com um controlo positivo (50 mg/kg) de ciglitazona; Patente dos EUA 4.467.902; Sohda et al., Chem. Pharm. Buli., vol.32, pp. 4460-4465, 1984), ou com o veículo. Todas as drogas foram administradas num veículo que consistiu de metil celulose a 0,25% p/v. No quinto dia, os animais foram novamente pesados e sangrados (pela via ocular) para níveis de metabolite no sangue. As amostras recolhidas de fresco foram centrifugadas durante dois minutos a 10.000 χ g à temperatura ambiente. 0

-20sobrenadante foi analizado para a glicose, por exemplo, pelo TM TM

ABA 200 Bichromatic Analyzer , usando o Agent glucose UV reagent system * (método hexoquinase) usando 20, 60 e 100 mg/dl padrões. A glicose do plasma foi em seguida calculada pela equação,

Glicose do plasma (mg/dl)= Valor da amostra χ 5 χ 1,67 = = 8,35 χ Valor da amostra onde 5 é o factor de diluição e 1,67 é o ajustamento hemató crito do plasma (assumindo que o hematócrito seja 40%).

TM

Uma marca comercial registada dos Abbott Laboratories, Diagnostics Division, 820 Mission Street, So. Pasadena,

CA 9/030.

* Uma modificação do método de Richterich and Dauwalder,

Schweizerische Medizinische Wochenschrift, 101, 860 (1971).

Os animais doseados com o veículo mantiveram níveis de glicose hiperg1icémica substancialmente imutáveis (por exemplo, 250 mg/dl), enquanto os animais de controlo positivo tinham diminuído os niveis de glicose (por exemplo, 130 mg/dl). Os compostos do teste são referidos em termos de % de normalização de glicose. Por exemplo um nível de glicose que seja o mesmo que o do teste controlo positivo ê referido como 100%.

Estudos como os que são descritos abaixo demonstram que os compostos de fórmula (I) efectivam a diminuição dos níveis de colesterol no soro em mamíferos.

Ratas (raça C57 Br/cd J) obtidas nos Jackson Laboratories, Bar Harbor, Maine, são usadas com 8-12 semanas de idade, seguidas de 2-4 semanas de aclimatação tendo livre acesso a água e ao prato padrão de laboratório.

Os animais são divididos ao acaso em três grupos de 6-7 ani mais. Qualquer dos três grupos é posto em dieta contendo 0,75% de colesterol, 31% de sacarose, 15,5% de amido, 20% de

-21caseína, 17% de celulose, 4,5% de óleo de milho, 5% de óleo de coco, 0,25% de ácido eólico, 4% de sais e 2% de vitaminas; ê permitido comer ad 1ib durante 18 dias; e são doseados diariamente pelas 9-11 horas da manhã durante os 5 dias finais por toma oral, o grupo de controlo com 5 ml/kg de veículo (metil celulose aquosa a 0,1%) e os grupos de teste com o composto em estudo com doses que variam de 0,1 a 10 mg/kg/dia no ve^ culo. Após o quarto dia de dosagem, os animais fazem jejum durante a noite, começando às 5 horas da tarde. Na manhã seguinte é administrado uma quinta e última dose do composto aos grupos de teste e, três horas mais tarde, os animais são sacrj_ ficados por decapitação. E recolhido sangue do tronco do ani mal e deixado a coagular, e o soro é ensaiado enzimaticamente, usando um analizador automatizado Abbott VP, para colesterol HDL, colesterol LDL e VLDL e colesterol total. Quer considerados na base de níveis de colesterol LDL + VLDL, níveis de co lesterol total ou na proporção de LDL + VLDL/HDL, os compostos deste invento geralmente mostram resultados favoráveis no abaixamento dos níveis de colesterol.

Os presentes compostos da fórmula (I) são clinicamente administrados a mamíferos, incluindo o homem, quer via oral quer via parentérica. A administração pela via oral é preferida, sendo mais conveniente e evita o possível medo e irritação da injecção. Contudo, em circunstâncias em que o paciente não pode engolir a medicação, ou em que a absorção que se segue à administração oral está prejudicada, seja por doença seja por outra anormalidade, é essencial que a droga seja administrada parentericamente. Por qualquer das vias, a dosagem situa-se na gama de cerca de 0,10 a cerca de 50 mg/kg de peso corporal do indivíduo por dia, de preferência cerca de 0,10 a cerca de 10 mg/kg de peso corporal por dia administrado individualmente ou como uma dose dividida. Contudo, a dosagem óptima para o sujeito individual que está em tratamento será determinado pela pessoa responsável pelo trat£ mento, geralmente sendo administradas de inicio pequenas doses e depois disso são incrementadas até ser determinado a dosagem

-22mais adequada. Esta variará de acordo com o composto particular empregue e com o indivíduo que está em tratamento.

Os compostos podem ser usados em preparações farmacêuticas que contêm o composto, ou os seus sais ácidos farmaceuticamente aceitáveis, em combinação com um agente de suporte ou diluente farmaceuticamente aceitável. Os agentes de suporte farmaceuticamente aceitáveis e adequados incluem agentes de enchimento sólidos ou diluentes inertes e soluções aquosas ou orgânicas estéreis. 0 composto activo estará presente em tais composições farmacêuticas em quantida des suficientes para se obter a quantidade de dosagem desejada na gama acima descrita. Nestes termos, para a administra ção oral os compostos podem ser combinados com um agente de suporte sólido ou liquido ou um diluente adequados para formar cápsulas, comprimidos, pós, xaropes, soluções, suspensões e ol£ tros do género. As composições farmacêuticas podem, se desejado, conter componentes adicionais tal como aromatizantes, eduj_ corantes, excipientes e outros do género. Para a administração parentérica os compostos podem ser combinados com meios aquo sos ou orgânicos estéreis para formar soluções ou suspensões injectáveis. Por exemplo, soluções em óleo de sésamo ou de amendoim, propileno-glicol aquoso e outros do gênero podem ser usados, bem como soluções aquosas de sais por adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis solúveis em água dos compostos.

As soluções injectáveis preparadas desta maneira podem ser administradas intravenosa, interperitonea1, subcutânea ou intramuscul armente , sendo preferida no homem a administração intramuscul ar.

presente invento é ilustrado pelos seguintes Exemplos. Contudo, deverá ser compreendido que o invento não está limitado aos detamhes específicos destes Exem pios. A nomenclatura aqui usada está baseada em Rigandy e Kle£ ney, IVPAC Nomenclature of Organic Chemistry, 1979 Ed., Pergammon Press, New York, 1979. As abreviaturas THF, DMF e DMSO re ferem-se a tetra-hidrofurano,dimetilformamida e dimeti1sufóxido respect i vamente.

-23EXEMPLO 1

5-/4-(3-5-meti1-2-feni1-4-oxazoli1)-propioniI)feniI metilenoj tiazolidina-2,4-diona

4-/3-(5metil-2-fenil-4-oxazolil) poprioni17-benza1deído, o produto mencionado em título da Pre paração 4 (16 g; 0,05 mol), tiazo 1idino-2,4-diona (11,7 g; 0,10 mol) e plperidina (0,85 g; 0,01 mol) foram combinados em 300 ml de etanol absoluto e a mistura refluxou durante 24 horas, foi arrefecida para 0^sC, diluida vagarosamente com 600 ml de éter e, após agitação durante 1 hora a 0-C, o produto cru foi recuperado por filtração. 0 produto cru foi triturado com 150 ml de ácido acético quente (40-50^gC). A lama resultar^ te foi arrefecida até à temperatura ambiente, diluida com 300 ml de éter e foram recuperados por filtração 14,2 g (71%) do produto purificado mencionado em título; p.f. 224-225^gC.

Pelo mesmo método,

4-/3-(5-metil-2-(4metilfenil)-4-onazolil)propionil7benzaldeído (1,55 g; 4,65 mmol);

4-/3-(5-metil-2-(2-naftil)-4-oxazolil)propionil/benzaldeído (2,20 g; 6 mmol);

4-/3-(5-met i1-2-(4-tr if1uoromet il)fenil)-4-oxazolil)propioni1/benza 1 deído (780 mg; 2,01 mmol);

4-/3-(5-metil-2-fenil)-4-oxazolil)propionil7benzaldeído (470 mg; 1,45 mmol);

4-/3-(2-(4-metildenil)-4-oxazolil)propionil7benzaldeído (3,60 g; 11,3 mmol); e

4-/3-(1,4-dimetil-2-fenil-5-imidazolil)propionil7benzaldeído (800 mg; 2,4 mmol ) foram feitos reagir com tiazolidino-2,4-diona para se obterem respectivamente:

-245-/4-/3-(5-metil-2-(4-metilfenil)-4-oxazolil-propionil_/-fenilmetilenojtiazolidino-2,4-diona, 560 mg, p.f. 250-251^QC;

5-/4-/3-(5-metil-2-(2-naftil)-4-oxazolil)-propionil_7fenilmeti1eno/tiazo 1idino-2,4-diona, 1,0 g, p.f. 221-222^QC;

5-/4-/3 - ( 5-met i 1 - 2- (tr if 1uoromet il)fenil)-4-oxazolil)propion i 1/f en i lmet i 1 eno/t i azol id ino-2,4-d i ona , 300 mg, p. f. 244-245^?C;

5-/4-/3-(5-met i1-2-(5-meti1-2-fen i1)-4-oxazoli1) -prop i on i 1/-fenilmetileno/tiazolidino-2,4-diona, 1,30 g, p.f.220-223^QC; e

5-/4-/3-( 1 ,4-dimetil-2-fenil-5-imidazol il )-propionil/fenilmetileno/tiazolidino-2,4-diona, 670 mg.

EXEMPLOS 2-8

5-/4- (prop i on i 1 3-substitu ido)fen i1met i1eno/t i azo 1id i no-2,4d ionas

Substituindo um equivalente molar do benzaldeído apropriadamente substituído das Preparações 5-11 pelo benzaldeído substituido do precedente Exemplo, a tiazo 1idino-2,4-diona foi convertida para os produtos adicionai s segu intes :

No	Subst itu i nte	Rendimento (%)	pf(QC)
2	2-Feni1-4-oxazolilo	55	228-230
3	2-(4-MetoxIfen i1)-5- -met i1-4-oxazoli1 o	76	221-222
4	2-(2-Ti en i1)-5-met i1 - -4-oxazolilo	62	237-238
5	2-(2-Fen i1)-5-met i1 - -4-oxazoli lo	75	236-237
6	2-Ciclo-hexl1-5-met i1 - -4-oxazoli1 o	46	goma3
7	2-Feni1-4-t i azoli 1 o	55	205-207
8	2-Fen i1-4-met i1-5-	35	208-210

-tiazolilo (a) ¹H-RMN (DMS0-d₆):^ (ppm) 1,2-2,0 (1, 10);

2,2 (s, 3H); 2,7 (m, 3H); 3,3 (t, 2H); 7,7 (d, 2H);

7,8 (s, 1H); 8,1 (d, 2H).

EXEMPLO 9

5-/'4-f3-(5-Metll-2-fenil-4-oxazolil )-propionil )benzil.7tiazo 1id ino-2,4-d iona produto mencionado em título do Exemplo 1 (14,2 g) foi hidrogenado em 800 ml de THF na presença de 10 g da Pf/C num misturador Paar a 50 psig e à tempera tura ambiente durante 24 horas. 0 catalisador foi recuperado

-26por filtração sobre terra de diatomãcea com lavagem por THF.

filtrado combinado e o licor de lavagem foram desbastados até se obter uma goma, que foi cristalizada por trituração com 250 ml de hexano: acetato de etilo 1:1 para se obter 11,4 g do produto mencionado em título recristalizado; p.f.

145 - 1465C.

Análise Calculada para ^23^2^048: 0,65,70; H-4,79; N-6,66. Encontrado: 0,65,67; H-4,76; N-6,59.

Pelo mesmo método, os produtos adicionados do Exemplo 1 foram convertidos para:

5-/4-/3-(5-Metil-2-(4-metilfenil-4-oxazoli1)-propioni 1/benziI7tiazolidino-2,4-diona, 150 mg a partir de 520 mg, p.f. 240-242^QC.

5-74-/3-(5-Metil-2-(2-naftil)-4-oxazo1i1 )propíonil/benziljtiazolidino-2,4-diona , 635 mg a partir de 900 mg, p.f. 188-189-C.

5-/4-/3 - (5-Met i 1 - 2- (4 - (tr if 1 uorometi1)fenil)-4-oxazolil)propionil7benzil/tiazolidino-2,4-diona, 95 mg a partir de 250 mg, p.f. 150-153-C; e

5-/4-/3 - (5-met i 1 - 2-fen i 1 )-4-oxazo 1i1)-propioni l/benzi1/tiazolidino-2,4-diona, 180 mg de um óleo a partir de 250 mg, convertidos para sal de sódio pela acção de NaOCHg em metanol com desbaste e redução a pasta do resíduo em acetato de etilo, 120 mg, p.f. 225⁹C (Dec.); e

5-/4-/3-(2-(4-metilfenil)-4-oxazoli1)propioni l/-benzi 1/tiazolidino-2,4-diona, 301 mg a partir de 1,12 g, p.f. 143-144^SC.

5-/4-(propionil 3-substituido)benzil7-tiazolidino-2,4-dionas

EXEMPLOS 10-16

Pelo processo do Exemplo preceden-

te, os produtos dos Exemplos 2-8 foram convertidos para os pro dutos adicionais seguintes:
No.	Subst itu i nte	Rend imento	P-f. (QC)
10	2-Fen i1-4-oxazolilo	80	151-155
1 1	2-(4-Metoxifenil)-5- -met i1-4-oxazoli1 o	63	173-174
12	2-(2-Tien i1) - 5-met i1 - -4-oxazolilo	82	157-158
13	2-(2-Fen i1 ) -5-meti1 - -4-oxazoli1 o	88	155-156
14	2-Ciclo-hexil-5-metil -4-oxazoli1 o	50	1 90 - 1 95 3
15	2-Fen i1-4-tiazolilo	60	139-142
16	2-Feni1-4-meti1-5- -t i azoli1 o	82	118-120
(a)	Como um sal de sódio, obtido	de acordo com o método do

Exemplo 23, abaixo descrito.

-285-/4-(3-(2-Fenil-5-metil-4-Oxazolil)-1-hídroxipropil)benzil_7 tiazolidino-2,4-diona

EXEMPLQ 17 produto mencionado em título do Exemplo 9 (0,70 g) foi suspenso em 50 ml de isopropanol à tem peratura ambiente. Foi adicionado NaBH₄ (0,15 g) e a mistura foi agitada durante 2 horas, concentrada in vacuo para um volume inferior, diluído com 50 ml de água e extractada com 2 x 200 ml de acetato de etilo. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura, secas (MgSO^), desbastadas in vacuo e o resíduo foi cromatografado usando acetato de etilo: hexano 1:1 - ácido acético a 1%, para se obter 0,32 g do presente produto mencionado em título; p.f. 50-55⁹C; tlc (ccf)Rf 0,40 (hexano: acetato de etilo 1:1 - ácido acético a 2,5%), 0,28 (CH₂C1₂: éter 2:1).

EXEMPLO 18

5-//5-(3- (2-Fen i1-5-meti1-4-oxazoli1)-prop ion i1) - 2-p i rid i l/me tileno/tiazolidino-2,4-diona

Ao produto mencionado em título da Preparação 17 (0,42 g; 1,35 mmol) em 2 1 de etanol foi ad/ cionada tiazo 1idino-2,4-diona (0,315 g; 2,7 mmol) e 0,03 ml de piperidina. A mistura foi refluxada durante 18 horas, arre fecida e foi recuperado 0,14 g (25%) do presente produto men-29-

cionado em título por filtração; p.f. 228-230³C.

EXEMPLO 19

- [fi-(3-(2-Fenil-5-metil-4-oxazolil)-1-hidroxipropil)-2-piridil/metil7tiazoIidino-2,4-diona

Ao produto mencionado em título do Exemplo precedente (0,14 g) em 20 ml de CH^OH foi adiciona^ do amálgama de Na a 1%/Hg (10 g) e a mistura foi agitada du rante 3 horas. A fase orgânica foi decantada e despida de soj_ vente in vacuo e o resíduo foi recebido em 10 ml de água, o pH ajustado para 4,5 com HC1 1N e extractado com CH₂C1₂ (3 χ 10 ml). As camadas orgânicas foram combinadas, secas (mgSO^), despidas in vacuo e o resíduo (130 mg) recebido em CH^OH:

CHCl^ 3:17 e filtrado através de um tampão de gel de sílica com eluição pelo mesmo sistema solvente, para se obter 92 mg do presente produto mencionado em título como uma espuma.

¹H-RMN (CDC1₃) ó (ppm) 8,53 (d, J=1,8Hz, 1H), 7,95 (m, 2H),

7,74 (dd, J=2,2, 8,1Hz, 1H), 7,42 (m, 3H), 7,18 (d, J=8,0Hz, 1H), 4,91 (dd, J = 3,9, 8,3Hz, 1H), 4,83 (ddd, J = 1 ,4, 3,8,

10,2Hz, 1H), 3,77 (ddd, J=3,5, 3,5, 16Hz, 1H), 3,34 (ddd,

J=1 ,6, 9,8, 16Hz, 1H), 2,69 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,08 (m,2H).

Pelo mesmo método, a 5-/4-/3-(1,4-d imet i1-2-fen i1-5-imidazoli1)propionil/fenilmet ileno^t iazol idino-2,4-diona (480 mg) foi convertida para 5-/4-/1 -hidroxi-3-(1,4-dimeti1-2-feni1-5-imidazoli1)-propi1/benzi l?t iazolidíno-2,4-diona, 166 mg, em que ^H-RMN inclui 7,6-7,1 (m,9H); 5,30 (br S,1H); 4,54 (t,1H); 4,15 (dd,1H); 3,51 (s,3H); 3,40(m,2H);

-302,55 (m,2H); 2,08 (s,3H); 1,80 (m,2H).

EXEMPLO 20

5-//5-(1 -(Dimet i1-t-butils i1ilox i)-3-(2-fen i1-5-met i1-4-oxazo lil)propil)-2-tienil/met i leno7-t iazolidino-2,4-diona produto mencionado em título da Preparação 23 (1,81 g; 4,1 ml), tiazolidino-2,4-diona (0,96 g 8,2 mmol) e piperidina (0,1 ml; 0,82 mol) foram combinados em 40 ml de etanol e aquecido sob refluxo durante 4 horas. 0 sol vente foi despido in vacuo e o resíduo recebido em 40 ml de acetato de etilo, lavado com HC1 0,5N (2 χ 25 ml) e com água (3 χ 25 ml), seco (MgSO^) e despido para se obter 2,17 g do presente produto mencionado em título, como um óleo; tlc (ccf) Rf 0,35 (CHC1₃).

Pelo mesmo método, os seguintes 5-/1 - (d imet 11 - t-but i 1 s i 1 i loxi )-3-/oxazol i 1 4-substituido_7propil_7tiofeno-2-carbaldeídos:

Substituinte(s ) no oxazole Quantidade

2-(4-clorofenil)-5-metilo

2-(4-(trif1uoromet i1)fenilo)

2-(4-(trif1uoromet i1)feni1 )-5-met i 1 o

2,80 g; 6,25 mmol 650 mg; 1,3 mmo1

6,83 g; 13,4 mmol foram convertidos para as correspondentes 5-7/5-(1-dimeti1-t-butilsililoxí)-3-(oxazolil 4-substituido)propil)-2-tienil_7

-31meti1eno/tiazolidino-2,4-diona, como se segue:

Substituinte(s) no oxazole

Quantidade

2-(4-c1orofeni1)-5-metilo 3,46 g

3-(4-(trifluorometi1)fenilo 700 mg

0,45 (acetato de etilo:hexano 1:3)

0,35 (acetato de etilo:hexano 1:4)

2-(4-(trifluorometil)fenil) -5-meti1 o 8,10 g

0,30 (acetato de etilo:hexano 1:4)

EXEMPLO 21

- ff 5 -(1 - D imet i1 -1-but i1s i1i1ox i)- 3-(2 -feη i1-5-met il-4-oxazo1 il )propil)-2-tieni1/metil7-tiazolidino-2,4-diona produto mencionado em título do Exemplo precedente (2,17 g; 4,0 mmol) e amálgama de Na a 1,2%/Hg (40 g) foram combinadas com metanol (100 ml) e a mistura foi agitada durante 3,5 horas à temperatura ambiente. A fase orgânica foi decantada e despida in vacuo para um óleo, que foi suspenso em 50 ml de água, acidificado para pH2 com HC1 6N e extractado com (3 * 50 ml). As camadas orgânicas foram combinadas, secas (MgSO^) e despidas para se obter 1,56 g do produto mencionado em título como um óleo; tlc (ccf) Rf 0,60 (CH₃0N: CHCI3 1:19).

Com perda parcial de Cl aromático e a concorrente conversão dos grupos CF^ para grupos CHg, outros produtos do Exemplo precedente foram convertidos para 5-//5-(1-dimeti1-t-butilsililoxi)-3-(oxazolil 4-substituido)prop i 1 )-2-t ien i l/met i l_7t iazol id i no-2,4-d i onas como se segue:

Substituinte(s) no oxazole

2-(4-c1orofeni1)-5-metilo e 2-fen i1-5-met i1 o (1:1)

2-(4-meti1fen i1 o)

2-(4-met ilfen i1)-5-metilo

Quant idades

2,80 g a pa rt i r de 3,41 g, óleo

360 mg a partir de 755 mg, óleo

4,76 g a partir de 7,38 g, óleo

EXEMPLO 22

5-//5-(1-Hidróxi-3-(2-fen i1-5-met il-4-tiazolil)-propil-2-tienil7metil 7tiazolidino-2,4-diona produto mencionado em título do Exemplo precedente (1,28 g), HC1 6N (50 ml) e THF (50 ml) foram combinados e agitados durante 1 hora à temperatura ambiente. o pH foi ajustado para 3 com NaHCD₃ saturado e a mistura foi extractada com acetato de etilo (3 χ 75 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (1 χ 75 ml), secas (MgSO^), despidas in vacuo e o residuo foi cromatografado numa lâmina de 4mm de gel de sílica usando acetato de etilo: hexano 1:9 como eluente, com o produto de eluição em Rf 0,1, para se obter 0,51 g do presente produto acima menciona-33do em título como um óleo; tlc (ccf) Rf 0,2 (CH^OH: CHClg 1:19).

Pelo mesmo método, os outros produtos do Exemplo precedente foram convertidos para as correspondentes 5 -/75- (1-hidroxi-3-(oxazolil-4-substituído)propil)-2-t i en i ljmet i 1_71 i azol id ino-2,4-d i ona s como se segue:

Substituinte(s ) no oxazole

2-(4-c1orofeni1)-5-meti1 o e 2-fen i1-5-met i1 o (1:1)

2-(4-meti1fen i1 o )

2-(4-metilfenil)-5-met ilo

tlc	(ccf)	Rf	0,55
tlc	(ccf)	Rf	0,25
tlc	(ccf)	Rf	0,35

Quantidades

1,36 g a partir 2,79 g^a

3,70 a partir de 4,74 g ^b

2,60 mg a partir de 80 mg^c (acetato de etilo :hexano 1:1) (acetato de etilo:hexano 1:3) (acetato de etilo:hexano 1:9)

DO mesmo modo o apropriado composto do Exemplo 19 com éter dimeti1-t-buti1si1í1ico foi convertido para 5-f/5-(1-hidroxi-3-(5-metil-2-(4-(trifluorometil)fen i1)-4-oxazoliIprop il7-2-tien il/met ileno/t i azolid ino-2,4-d i ona, 250 mg, tlc (ccf) Rf 0,2 (acetato de etilo:hexano 1:3)

-34EXEMPLO 23

Sal de sódio 5-/75-(1-hidroxi-3-(2-feni1-5-meti1-4-tiazoli1) propil)-2-tienil7metil7-tiazolidino-2,4-diona

O produto mencionado em título do Exemplo anterior (169 mg, 0,40 mmol) foi dissolvido em 5 ml de éter. Adicionou-se 2-etilhexanoato de sódio (69 mg, 0,41 ml). A pasta resultante foi agitada à medida que se adicionava acetato de etilo (5 ml) suficiente para conseguir a dissolução. Após agitação de um dia para o outro à temperatura ambiente, recuperaram-se, por filtração, 63 mg do produto meneio nado no presente título; p.f. 206-210QC.

EXEMPLO 24

5-/75-(3-(2-feni1-5-meti1-4-tiazo 1i1)-propioni1)tienif/meti17 tiazolidino-2,4-diona

Ao produto mencionado em título do Exemplo 22 (0,15 g; 0,37 mmol) dissolvido em CH₂C1₂ (10 ml) foi adicionado dicromato de piridínlo (281 mg; 0,75 mmol).

Após agitação durante a noite, foram adicionados terra de diatomácea (3 g) e éter (40 ml) e a mistura foi filtrada sobre uma almofada de terra de diatomácea com lavagem de éter. 0 filtrado e a lavagem combinados foram despidos in vacuo e o

-35resíduo foi cromatografado numa lâmina de gel de sílica de 2 mm usando um gradiente de eluição com acetato de etilo:hexano desde 1:19 até 1:1, sendo o produto desejado a quarta banda a eluir. 0 presente produto mencionado em título (110 mg) foi recuperado como um sólido branco, recrista1izado a partir de acetato de eti1o/cic1o-hexano para se obter 88 mg de produto purificado mencionado em título; pf 164-166-C.

Análise calculado para ^C21^H18^N2°4^S2^: C, 59,14; H, 4,25; N, 6,57 Encontrado: C, 58,98; H, 4,23; N, 6,30

Pelo mesmo método os outros produtos do Exemplo 22 foram convertidos para as correspondentes 5-//5-(3-(oxazolil-4-substituído)propionil)tienil/metil/-tiazolidino-2,4-diona como se segue:

Substituinte(s ) no oxazole	Quantidade	pf (5C)
2-(4-clorofenil)-5-metil e 2-fen i1-5-met i1 (1:1)	550 mg a partir de 1,36 mg	147-149
2-(4-met i1fen i1 )	40 mg a partir de 8 mg	151-153
2-(4-met i1fen i1)-5-metil	1,36 g a pa rt i r de 1,45 g	158-160

e 5- Γ[$- (3-(5-meti1-2-(4-(trif1uoromet il)fenil)-4-oxazolil) propionil/-2-tienil/meti1eno/tiazolidino-2,4-diona, 80 mg a partir de 240 mg, pf 171-175⁹C.

EXEMPLO 25

Sal de potássio de 5-/4-(3-(2-furi1)-2-propenoi1)-benzi l/tiazolidino-2,4-diona t-Butóxido de potássio (123 mg;

1,1 mmol) foi dissolvido com agitação em 10 ml de etanol. Foi adicionado 5-(4-aceti1benzi1)tiazolidino-2,4-diona (249 mg;

1,0 mmol) e a mistura foi vigorosamente agitada durante 15 minutos, ao que se seguiu a adição de 2-furfural (106 mg; 1,1 mmol) e a resultante suspensão foi aquecida sob refluxo. Após 10 minutos, a mistura ficou uma solução clarificada. Após 20 minutos, o produto começou a precipitar. Após 1 hora de refluxo, a mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente e foram recuperados por filtração com lavagem por éter 182 mg do produto mencionado em título; pf 270-275⁵C (dec); tlc (ccf) Rf 0,5 (acetato de etilo:hexano 1 :1/ácido acético a 5%).

EXEMPLO 26

5-f4-(3-(2-Furi1)propioni1)benz il/-tiazolid ino-2,4-d iona produto mencionado em título do Exemplo precedente (420 mg) e Pd a 10%/C (420 mg) foram combinados em 40 ml de metanol e a mistura foi hidrogenada num agitador Paar a 50 psig durante 4 horas, e por esta altura uma tlc (ccf) indicou o consumo do material de partida com conversão do produto desejado (Rf 0,8 no sistema de tlc

-37(ccf) do Exemplo precedente). 0 catalizador foi recuperado por filtração com lavagem por CF^C^- θ filtrado e a lavagem combinados foram despidos do solvente e o resíduo foi cromatografado sobre 30 g de gel de sílica usando acetato de etilo: hexano/ácido acético a 2,5% como elemento dirigido por tlc (ccf), para se obter 127 mg do presente produto mencionado em título como uma goma, possuindo as propriedades de tlc” (ccf) como as acima indicadas.

EXEMPLO 27

Sal de sódio de 5-/4-(3-(2-furi1)propioni1)-benziljtiazolidino-2,4-d iona produto mencionado em título do Exemplo precedente (127 mg; 0,47 mmol foi dissolvido com aquecimento em 2 ml de acetato de etilo. Foi adicionado 2-etil-hexanoato de sódio (79 mg; 0,47 mmol) separadamente dissolvida em 2 ml de acetato de etilo. 0 presente produto mencionado em título (90 mg) foi separado como um sólido branco e foi recuperado por filtração com lavagem de éter; pf 255-270^c (dec).

EXEMPLO 28

5-/'4-(3-(1-Hidroxi-3-(2-piridil)propil)-benzil7tiazolidino-2,4-d iona

Uma mistura de 4-/3-(2-piridi1)pro pionil/benzaldeído (345 mg; 1,44 mmol), tiazolidino-2,4-dio na (210 mg; 1,8 mmol) e acetato de sódio (300 mg; 3,6 mmol) foram aquecidos a 140^?C durante 30 minutos. A massa que resu/ tou foi arrefecida, esfarelada e triturada com água, e o in termediário 5-/'4-(3-2-piridil)propionil)-benzil7tiazolidino-2,4-diona foi recuperado por filtração. Este intermediário foi dissolvido em metanol (15 ml) e tratado com amálgama de sódio a 3% (3 g) e a mistura foi agitada durante a noite. A solução foi decantada, diluída com água (20 ml) e neutralizada com HC1 IN, e em seguida foi extractada com acetato de etj_ lo (3 x 15 ml), seca sobre sulfato de magnésio e concentrada in vacuo. 0 produto foi purificado por cromatografia flash (diclorometano: metanol, 15:1) e obtido como um sólido amarelo (60 mg, 12%).

EMAR Calculado para CgN^O^S: 343,1116

Encontrado : 343,1055

EXEMPLO 29

5-/4-/3-(5-Metil-2-fenil-4T_Oxazolil)-1-propenil/benzil7tiazoIid ino-2,4-d i ona

Uma solução do produto mencionado em título do Exemplo 17 (0,25 g) em 3 ml de F^CCOOH foi aquecido sob refluxo durante 5 horas, arrefecida, despida e o resíduo foi submetido a cromatografia flash sobre gel de sílica usando Ch^C^: CH^OH, 30:1 como eluente para se obter 225 mg (94%) do presente produto mencionado em título; pf 55-57-C.

EXEMPLO 30

5_/4-/3-(5-Metil-2-fenil-4-oxazolil)-propil_7benziiytiazolidino-2,4-diona produto mencionado em título do Exemplo precedente (225 mg) em 25 ml de acetato de etilo foi

I hidrogenado sobre 225 mg de Pd/C durante 18 horas. 0 catalisa_ dor foi recuperado por filtração sobre terra de diatomãcea, o filtrado foi despido, e o resíduo submetido a cromatografia flash sobre gel de sílica usando hexano: acetato de etilo 3:2 como eluente para se obter 130 mg (57%) do presente produto mencionado em título como um óleo;

¹H-RMN (300 MHz, CDC1₃) é (ppm) 1,96 (quint, J=7,5Hz, 2H), 2,26 (s, 3H), 2,49 (t, J=7,6Hz, 2H), 2,63 (t, J=7,7Hz, 2H), 3,07 (dd, J=14,1, 9,7Hz, 1H), 3,47 (dd, J = 14,1 , 4,0Hz, 1H), 4,47 (dd, J=9,9, 4,0Hz, 1H), (dd, J=14,1, 4,0Hz, 1H), 4,47 (dd, J=9,9, 4,0Hz, 1H), 7,11 (AB,J=8,5Hz, 2H), 7,15 (AB, J=8,6Hz, 2H), 7,37-7,42 (m, 3H), 7,94-7,97 (m, 2H), 8,64 ( br, 1H) .

EXEMPLO 31

5-£4-(3-(5-Metil-2-fenil-4-oxazol il )-1-oximinopropi 1 )benzi \J tiazolidino-2,4-diona produto mencionado em título do Exemplo 9 (0,10 g; 0,238 mmol), hidrocloreto de hidroxi1amina

(0,041 g; 0,595 mmol) e 2 ml de piridina foram combinados em 3 ml de etanol e a mistura foi agitada durante 18 horas à temperatura ambiente, em seguida foi despida do solvente e o resíduo foi recebido em 7,5 ml de acetato de etilo, lavado com 5 ml de HC1 a 18% a frio e em seguida com 5 ml de salmoura, seco (MgSO^) e despido para se obter 0,086 g do presente produto mencionado em título como um sólido branco; pf 202205^QC; tlc (ccf) Rf 0,53 (hexano: acetato de etilo 1:1).

EXEMPLO 32

5-/4-(3-(5-Met i1-2-fen i1-4-oxazoli1 )-1-metoxiimino)propil ) benzil2tiazolidino-2,4-diona

Pelo método do Exemplo precedente, substituido o hidrocloreto de hidroxilamina por 0,05 g de hidrocloreto de metoxi1amina, o produto mencionado em título do Exemplo 9 (0,100 g; 0,238 mmol) foi convertido para 0,090 g do presente produto mencionado em título que foi mais tarde purificado por recristalização a partir de acetato de etilo e hexano; pf 138-140⁹C.

PREPARAÇÃO 1

1-/4-(Dietoximetiljfeniljetanol

4-(Dietoximeti1)benzaldeído (104 g; 0,5 mmol) foi dissolvido em 300 ml de éter e a solução resultante foi arrefecida até -75^SC num banho de acetona-neve carbónica. Com agitação vigorosa, foi adicionado metil-lítio (390 ml de 1,4M em éter; 0,55 mmol) a uma velocidade tal que manteve a temperatura a menos do que -60^eC. A mistura reaccio nal foi deixada arrefecer até à temperatura ambiente, agitada durante duas horas àquela temperatura, vertida para 500 ml de gelo e água, agitada por 10 minutos e as camadas foram separa_ das. A camada aquosa foi extractada com 500 ml de éter. As ca madas orgânicas foram combinadas, lavadas com 500 ml de água e depois com 500 ml de salmoura, secas (MgSO^) e despidas in vacuo para se obter 110-11,5 g (98-100%) do presente produ^ to mencionado em título como um óleo viscoso amarelo claro.

PREPARAÇÃO 2

4-(D imetoximet i1)acetofenona produto mencionado em título do Exemplo precedente (223 g; 1,0 mol) e Mn0₂ (480 g; 5,5 mol) foram combinados em 2,5 1 de tolueno e, com agitação vigorosa, a suspensão escura resultante foi refluxada durante 18 horas, arrefecida até ã temperatura ambiente, e clarificada

por filtração sobre terra de diatomácea com lavagem de acetato de etilo. 0 combinado resultante do filtrado e do licor de lavagem foi despido in vacuo para se obter 196 g do produto cru mencionado em título como um xarope amarelo claro. Este último foi destilado para se obter 134 g (60%) do presente produto mencionado em título, purificado, pe 1 13-115⁹C a 0,20,7 mm (temperatura do recipiente 1 55- 1 57⁹C) .

PREPARAÇÃO 3

2-/4-Dietoximeti1)benzoí l/acetato de etilo

Foi arrefecido éter (400 ml) até 0-5⁹ C. Com agitação vigorosa, foi-lhe adicionado NaH (97%, 32,4 g, 1,35 mmol) imediatamente seguido por carbonato de die tilo (95,6 g; 0,81 mol). Após agitação durante 25 minutos à temperatura ambiente, uma mistura do produto mencionado em t/ tulo da Preparação precedente (120 g; 0,54 mol) e de 1 ml de etanol obsoluto em 300 ml de éter foi adicionado durante um período de 25 minutso com agitação vigorosa continuada â temperatura ambiente. A mistura reaccional foi vagarosamente aquecida até refluxar e foi refluxada durante 6 horas. A mistura reaccional foi arrefecida até à temperatura ambiente e em seguida vagarosamente vertida para uma mistura de 500 ml de HC1 a 10% e 500 ml de éter previamente arrefecido até 0⁹C. A camada aquosa foi separada e extractada com 500 ml de éter fresco. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com 500 ml de ãgua e em seguida com 500 ml de salmoura, secas (MgSO^) e despidas in vacuo para se obter 158 g (99%) do presente produto mencionado em título como um óleo viscoso.

PREPARAÇflO 4

4-/3-(5-Metil-2-fenil-4-oxazoliI)propionil/benzaldeído

Hidreto de sódio (3,4 g; 0,14 mol) foi combinado com 250 ml de THF e arrefecido até 0^?C. Com ag£ tação, o produto mencionado em título da Preparação precedente (41,5 g; 0,14 mol) em 250 ml de THF foi adicionado a pouco e pouco durante 0,5 horas, mantendo a temperatura abaixo dos 25⁹C. APós agitação durante mais 0,5 horas à temperatura ambiente, foi adicionado cloreto de (5-meti1-2-feni1-4-oxazoli1) metilo (25,8 g; 0,125 mol) e a mistura foi aquecida sob refli£ xo durante 48 horas, arrefecido e despida in vacuo para se obter o esperado produto intermediário. Toda a cozedura do produto intermediário foi recebida numa mistura de 360 ml de ácido acético e 90 ml de HC1 concentrado, aquecida em refluxo durante 5 horas, arrefecida à temperatura ambiente, diluída com 600 ml de água e extractada com acetato de etilo: éter 1:1 (2 χ 11). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com 1 1 de água e 11 de salmoura, secas (MgSO^), despidas do solvente in vacuo e o resíduo foi submetido a cromatografia eluente para se obter 34 g (85%) do presente produto menciona, do em título como um óleo que solidificou no local; pf 76-80^eC

PREPARAÇÕES 5-11

4-(propionil 3-substituido)benzaldeídos

-44Pelo método da Preparação prece dente, substituindo o cloreto de (5-meti1-2-feni1-4-oxazoli1) metllo por um equivalente molar do cloreto de (oxazolil ou tiazolil apropriadamente substituido)metilo, o produto meneio nado em título de Preparação 3 foi convertido para os produ tos adicionais seguintes:

No	Subst itu i nte	Rend imento	pf (ec)
5	2-Feni1-4-oxazolilo	65	ó 1 eo
6	2-(4-Metoxi fen i1)-5- -met i1-4-oxazolilo	38	78-80
7	2-(2-Tienil)-5-met i1 - -4-oxazo1i1 o	70	goma
8	2-(2-Fen i1)-5-met i1 - -4-oxazol1 lo	35	98-100
9	2-Ciclo-hexil-5-me- t i1-4-oxazoli1 o	29	goma
10	2-Fen i1-4-tiazoli1 o	41	101-104
1 1	2-Fenil-4-metil-5- -t i azol i1 o	29	goma

PREPARAÇÃO 12

2-(Dimet i1-t-but i 1 s i 1 iloximetil)-piridino-5-carboxilato de met i lo

-45Α 2-(hidroximeti1)piridino-5-car boxilato de metilo (0,77 g; 4,61 mmol) em 10 ml de DMF foi adicionado cloreto de dimeti1-t-buti1si1i1 o (0,77 g; 1,1 equ_i_ valentes) e imidazole (0,47 g; 1,5 equivalentes). Após 1 hora a mistura reaccional foi vertida para 30 ml de água e extractada com éter (3 χ 20 ml). As camadas orgânicas foram combina_ das, lavadas com água (2 χ 20 ml), secas (MgSO^) e despidas in vacuo para se obter 1,32 g (100%) do presente produto mencionado em título.

PREPARAÇÃO 13

3-72-0 imet11-t-butilsili1-ox imet il)-5-piridil7-3-oxopropionato de t-butilo

N_Buti1 -1ítio (4,75 ml de 2,0M em hexano; 9,5 mmol) e diisopropi1amina (1,36 ml; 9,7 mmol) foram combinados em 10 ml de THF a -78⁹C, aquecidos até à temperatura ambiente e reafecidos até -78^?C, altura em que foi adicionado acetato de t-butilo (1,28 ml; 9,5 mmol) e a mis tura foi agitada a -78^QC durante 15 minutos para se formar o sal de lítio enólico do acetato de t-butilo. 0 produto comple to da Preparação precedente (4,61 mmol) em 5 ml de THF foi adicionado à solução fria do sal enólico. Após aquecimento e agitação durante 2 horas à temperatura ambiente, a mistura reaccional foi vertida e extinta em 50 ml de água e extractada com éter (4 χ 20 ml). As camadas orgânicas foram combina das, secas (MgSO^), despidas in vacuo, e o resíduo foi cromatografado numa lâmina de 4mm de gel de sílica com éter:hexano 3:7 como eluente para se obter 0,94 g (56%) do presente pro duto mencionado em título.

-46PREPARAÇAO 14

2-/(Dimetil-t-butilsililoxi)metil7-5-/3-(2-fenil-5-metil-4oxazolil)-2-(t-butoxicarbonil)-propionil/piridina

Hidreto de sódio (107 mg de 60% em óleo; 2,68 mmol) foi levado (3x3 ml) com hexano e em seguida combinado com 5 ml de THF seco. Uma solução do produto mencionado em título da Preparação precedente (0,89 g; 2,44 mmol) em 4 ml de DMF foi adicionado durante 2 minutos e a mi£ tura foi agitada à temperatura ambiente durante 15 minutos e a 50⁵C durante 5 minutos para se formar o anião do beta-ceto éster intermediário. A 50^sC, foi adicionado cloreto de (2-feni1-5-meti1-2-oxazo1i1)metilo (0,506 g; 2,44 mmol) e a mistura foi agitada a 70^QC durante 3 horas, em seguida arrefecida, vertida para 50 ml de água e extractada com acetato de etilo (3 x 30 ml). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com água (2 χ 20 ml), secas (MgSO^), despidas in vacuo, e o resíduo foi cromatografado numa lâmina de 4 mm de gel de sílica com êter:hexano 2:3 como eluente para se obter 0,71 g (54%) do presente produto mencionado em título.

Esta preparação foi repetida numa escala 4,76 χ , sem cromatografia, para se produzir 6,43 g (100%) do presente produto mencionado em título.

PREPARAÇAO 15

2-/(Dimetil-t-butilsililoxi)met i1-5-/3-(2-feni1-5-meti1-4oxazoli1 )propionil7piridina

-470 produto mencionado em título de Preparação precedente (6,43 g) foi combinado com 50 ml de CH₂C1_2> foi-lhe adicionado 50 ml de ácido trif1uoroacético e a mistura foi agitada durante 2 horas ã temperatura ambiente. 0 solvente foi despido in vacuo e o resíduo combinado com 250 ml de NaHC0₂ saturado e extractado (3 χ 250 ml) com aceta^ to de etilo. As camadas orgânicas combinadas, lavadas (1 χ 250 ml) com água, secas (MgSO^), e despidas in vacuo para se obter 4,58 g do produto cru. Este último foi cromatografado sobre gel de sílica com hexano:acetato de etilo 1:1 para se obter 2,53 g (48%) de produto purificado mencionado em título.

PREPARAÇAO 16

5-/3-(2-Fenil-5-metil-4-oxazol)propionil7-piridino-2-metanol produto mencionado em título de Preparação precedente (2,53 g) em 50 ml de THF foi diluído com 50 ml de HC1 IN e a mistura foi levada à temperatura ambiente durante 1 hora, em seguida despida de THF in vacuo, e o resíduo aquoso foi neutralizado com NaHCO^ e extractado com acetato de etilo (3 χ 100 ml). As camadas orgânicas foram com binadas, lavadas (2 χ 50 ml) com água, secas (MgSO^) e despidas in vacuo (ultimamente a 50⁵C sob um alto vácuo para se re mover qualquer produto lateral de álcool silílico) para se obter 1,8 g (97%) do presente produto mencionado em título como um sólido, pf 97-99⁹C.

I

PREPARAÇÃO 17

5-/3-(2-Fenil-5-metil-4-oxazolil)propionil7-piridino-2-carba/ deí do

CH₂C1 (2,5 ml) e cloreto de oxalilo (0,075 ml; 1,10 mmol) foram combinadas e arrefecidas até -40⁹C. Foi adicionado gota a gota durante 5 minutos DMSO (0,17 ml; 2,40 mmol) em 1 ml de CH2C12 e a mistura com agitação doi mantida a -60⁹C durante a adição. Após 1 minuto, o produto mencionado em título da Preparação precedente (0,32 g; 1,00 mmol) em 1 ml de CH2C1₂ foi adicionado durante 2 minutos e a agitação continuou durante 15 minutos a -60⁹C, altura em que foi adicionado trietilamina (0,70 ml) e a mistura foi aque cida até à temperatura ambiente, vertida para 20 ml de água, e a camada aquosa foi separada e extractada com CH₂C1₂ (1 χ 20 ml). As camadas orgânicas foram combinadas, secas (MgSO^) e despida para se obter 0,34 g de produto cru como um óleo castanho. A reacção foi avaliada usando 0,24 ml de cloreto de oxalilo em 8 ml de CH₂C1₂, 0,55 ml de DMSO em 3 ml de CH₂C1₂, 1,04 g do produto mencionado em título da Preparação preceder^ te em 3 ml de CH₂C1₂ e 2,26 ml de trietilamina para se obter um adicional de 1,21 g de produto cru. Os produtos crus foram combinados e cromatografados numa lâmina de 4 mm de gel de s_í_ lica para se produzir 0,44 g (32%) de produto mencionado em título, o qual, devido à sua fraca estabilidade foi imediatamente usado processos ulteriores.

PREPARAÇflO 18

3-(5-Bromo-2-tieni1)-3-oxopropionato de metilo

Hidreto de sódio (1,95 g de dispe£ são a 60% em óelo, 0,045 mol), carbonato de dimetilo (50 ml) e THF (40 ml) foram adicionadosnum frasco seco â chama equipado com agitador e funil gotejante. Foi adicionado gota a go ta 2-aceti1-5-bromotiofeno (5,0 g; 0,024 mol) em 20 ml THF.A mistura foi em seguida aquecida sob refluxo durante 2 horas, em seguida vertida para 250 ml de água, acidificada para pH 2,0 com HC1 1N e extractada com água (3 χ 200 ml). As camadas orgânicas foram combinadas, secas (MgSO^) e despidas para se obter 6,4 g (99%) do presente produto mencionado em título co mo um óleo; tlc (ccf) Rf 0,42 (CHClg).

Pelo mesmo método, 2-aceti1-5-bromo-1-(metil- ou benzi 1)pirrole são convertidos para 3-(5-bromo-1-(metil- ou benzi 1)-2-pirroli1 )-3-oxopropionato de metilo.

PREPARAÇAO 19

3- ( 5-Bromo-2-1 i enil)-3-oxo-2-/(2-fenil-5-metil-4-oxazolil)metil/propionato de metilo produto mencionado em título da Preparação precedente (4,43 g; 0,0168 mol) em 15 ml de DMF foi adicionado gota a gota a NaH (0,74 g de dispersão a 60% em óleo, previamente lavado com hexano; 0,0185 mol) em 15 ml de DMF com agitação. Notou-se uma vigorosa evolução de H₂· Após agitação durante 0,75 horas à temperatura ambiente, altura em que a evolução de H₂ cessou, adicionou-se de uma só vez cloreto de (2-feni1-5-meti1-4-oxazoli1)metilo (3,5 g; 0,0168 mol), e a mistura resultante foi aquecida a 70^eC duran te 18 horas, arrefecida, diluida com 60 ml de água, acidifica

da para pH 3 com HC1 1N e extractada com éter:acetato de etilo 1:1 (3 x 90 ml). As camadas orgânicas foram combinadas, secas (MgSO^) e despida para se obter 5,89 g do presente produto mencionado em título como um óleo escuro de pureza suficiente para ser usado directamente no passo seguinte. Se desejado, o produto é purificado por cromatografia sobre gel de sílica usando acetato de etilo:hexano 1:19 como eluente para se produzir o produto mencionado em título mais altamente purificado como um óleo de cor clara.

Pelo mesmo método, os outros produtos da Preparação precedente são convertidos para 3-(5-bromo-1-(metil- ou benzil)-2-pirrolil)-3-oxo-2-/(2-fenil-5-metil-4-oxazol i 1 )meti l_/propionato de metilo.

PREPARAÇÃO 20

5-Bromo-2-/~3-(2-fenil-5-metil-4-oxazol il )-propionil7tiofeno

Ao produto mencionado em título da Preparação precedente (6,64 g; 0,0153 mol) num CHgOH:THF 1:1 (250 ml) foi adicionado NaOH 1N (125 ml) e a mistura foi agitada durante 4 horas à temperatura ambiente para se obter o intermediário ácido 3-(5-bromo-2-tieni1 o)-3-oxo-2-(2-feni1-5-meti1-4-oxazoli1)-propiónico. A mistura foi tornada fortemente acídica com HC1 a 10% (125 ml). A mistura acídica foi agitada durante mais 4 horas e em seguida extractada com acetato de etilo (3 x 400 ml). As camadas orgânicas foram combinadas, secas (MgS0₄) e despidas para se obter 4,7 g (82%) do presente produto mencionado em título como um óleo; tlc (ccf) Rf 0,55 (CHC1₃).

-51Pelo mesmo método, os outros produtos da Preparação precedente são convertidos para 5-bromo-2-/3-(2-f en i 1-5-met i 1-4-oxazol i 1 )propion i 1_7-1 - (met i 1 - ou benzi 1)pirrole.

PREPARAÇÃO 21

5-Bromo-2-/1-hidróxi-3-(2-feni1-5-meti1-4-oxazolil)propiljtiof eno produto mencionado em título da Preparação precedente (0,25 g; 0,66 mmol) e NaBH^ (9 mg; 0,22 mmol) foram combinados em 5 ml de etanol e agitadas à temperatura ambiente durante 3 horas. 0 etanol foi despido in vacuo e o resíduo foi dissolvido em 5 ml de água, ajustado para pH 2 com HC1 1N e extractado com CHCl^ (3x5 ml). As camadas orgânicas foram combinadas, secas (MgSO^) e despidas para se obter 0,18 g (73%) do presente produto mencionado em título como um óleo, tlc (ccf) Rf 0,20 (CHClg), 0,40 (acetato de etilo:hexano 1:19).

Pelo mesmo método, os outros produtos da Preparação precedente são convertidos para 5-bromo-2-/^_1-(dimetil-t-butilsililoxi)-3-(2-fenil-5-metil-4-oxazolil) propi l7-1-(meti1- ou benzi 1)pirrole.

-52PREPARAÇÃQ 22

5-Br omo-2-ΖΊ - (dimetil-t-butilsililoxi)-3-(2-fenil-5-me til-4-oxazoliljpropiljtiofeno produto mencionado em título da Preparação precedente (0,47 g; 1,24 mmol), imidazole (0,21 g; 3,12 mmol) e cloreto de dimeti1-t-buti1si1i1 o (0,24 g; 1,55 mmol) foram combinados com 10 ml de DMF e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas, em seguida vertido para 50 ml de NaHCOg saturado e extractado com hexano (3 x 60 ml). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com HC1 a 5% (2 x 50 ml) e com água (1 x 50 ml), secas (MgSO^) e despidas para se obter 0,22 g (36%) do presente produto mencionado em título como um óleo; tlc (ccf) Rf 0,75 (acetato de eti1 o:hexano 1:19).

PREPARAÇÃO 23

5-/Ί-(Dimeti1-t-but i1 si 1iloxi)-3-(2-fen i1-5-meti1-4-oxazoli1) propil7tiofeno-2-carbaldeido produto mencionado em título da Preparação precedente (0,22 g; 0,45 mmol) dissolvida em 10 ml de THF foi arrefecido até -78^eC. n-Buti1 -1ítio (0,25 ml de 2M em hexano; 0,49 mmol) foi adicionado via uma seringa e a mistura resultante foi agitada durante 20 minutos a -78⁹C. Foi adicionada DMF (0,3 ml) e a mistura foi aquecida até â temperatura ambiente e agitado durante 15 minutos, vertida em 25 ml

-53de água e extractada com éter (3 x 30 ml). As camadas orgânicas foram combinadas, secas (MgSO^) e despidas in vacuo para se obter 0,17 g (85%) do presente produto mencionado em título como um óleo.

Pelo mesmo método, os outros produtos da Preparação precedente são convertidos para 5-β - (dimetil-t-butilsililoxi)-3-(2-fenil-5-metil-4-oxazolil)-propi \J-1-(metil- ou benzi 1)-2-carbaldeído.

PREPARAÇÃO 24

5-(4-Acetilbenzil)tiazolidino-2,4-diona

Uma solução de ácido 3-(4-acetilfeni1)-2-bromopropanóico (87 g; 0,32 mmol; preparado de acordo com Cleland, Org. Synth. vol 51, p. 1, 1971) e tioureia (48,7 g; 0,64 mol) em sulfulano (100 ml) foi aquecida até 105-110^eC durante 5 horas. A esta mistura foi adicionada uma solução de HC1 2N (162 ml) e a solução resultante foi aquecida até 105-110^eC durante toda a noite. Após arrefecimento e diluição com água, o presente produto mencionado em título foi recolhido, lavado com água e seco (75 g; 94%); pf 171-172³C.

PREPARAÇÃO 25

4-Z'3-( 2-P i r Id 11)-2-propenoí ljbenza 1 deí do Acetal dietílico

Uma solução de 4-(dietoximeti1 )acetofenona (1g; 4,5 mmol) e 2-piridinocarbaldeído (0,64 ml; 6,75 mmol) em metanol (20 ml) e NaOH 1N (13,5 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A solução foi diluída com água (30 ml) e extractada com éter (2 x 20 ml). Os extractos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre sulfato de magnésio e concentrados. 0 produto foi purificado por cromatografia flash (hexano:acetato de etilo, 2:1) e obtido como um óleo (0,78 g; 56%).

PREPARAÇÃO 26

4-/'3-(2-Piridil)propionil7benzaIdeldo

Uma solução do produto mencionado em título da Preparação precedente (0,78 g; 2,5 mmol) em etanol (50 ml) que contém paládio a 10% sobre carbono (80 mg) foi hidrogenado num aparelho de Parr a 50 psig durante 1 hora. 0 catalizador foi recuperado por filtração e a solução foi concentrada in vacuo.

óleo resultante foi dissolvido em THF (10 ml) e HC1 1N (5 ml) e a solução foi agitada â temperatura ambiente durante a noite e em seguida neutralizado com NaOH 1N (5 ml), diluída com água (10 ml) e extractada com

-55acetato de etilo (3 x 15 ml). Os extractos combinados foram lavados com água (15 ml) e salmoura (15 ml), secos sobre sulfato de magnésio e concentrados in vacuo para dar o presente produto mencionado em título como um óleo (345 mg, 58%).

Claims (8)

1-. - Processo para a preparação de um composto da fórmula em que a linha a tracejado representa uma ligação ou nenhuma ligação; V é -CH=CH-, -N=CH-, -CH=N ou S; W é CHg, CHOH, CO, C=NOR ou CH=CH; X é S, 0, NR¹, -CH=N- ou -N=CH-; Y é CH ou N;

Z é hidrogénio, alquilo (C^-C?), cicloalquilo Cg-Cy, fenilo, naftilo, piridilo, furilo, tienilo ou fenilo mono ou dissubstituído com os mesmos ou diferentes grupos que são alquilo C^Cg, tr i f 1 uoromet i 1 o , alcoxilo C^Cg, fluoro, cloro ou bromo; Z.j é hidrogénio ou alquilo C^-Cg·, R e R¹ são cada um independentemente hidrogénio ou metilo; e n é 1,

2 ou

3; de um seu sal catiónico farmacêuticamente aceitável; ou de um seu sal de adição de ácidos farmacêuticamente aceitável quando o composto contem um azoto básico; caracterizado por (a) quando a linha tracejado representa uma ligação, a condensação de tiazolidino-2,

4-diona com um aldeído da fórmu1 a

Η facultativamente na forma protegida de um éter silílico quando W é CHOH;

(b) quando a linha tracejada não representa uma ligação, a redução de um composto pré-formado da fórmula (I), em que a linha a tracejado representa uma ligação;

(c) quando a linha tracejada não representa uma ligação a reacção de tiazolidino-2,4-diona com um composto da fórmula ι

em que X é um grupo nucleofílico separável tal como cloreto, brometo, iodeto ou mesilato; e, se desejado:

(d) a conversão de um composto pré-formado da fórmula (I) num sal catiónico farmacêuticamente aceitável;

(e) a conversão de um composto pré-formado de fórmula (I) que contem um azoto básico num sal de adição de ácidos farmacêuticamente aceitável;

(f) a redução de um composto pré-formado de fórmula (I) em que W é CO ou CHOH para formar um composto da fórmula (I), em que W é CHOH ou CH₂;

(g) a oxidação de um composto pré-formado da fórmula (I) em que W é CHOH para formar um composto de fórmula (I) em que W é CO;

(h) a desidratação de um composto pré-formado de fórmula (I) e em que W é CHOH e n é 2 ou 3 para formar um composto de fórmula (I) em que W é CH=CH e n é 1 ou 2; ou (i) a reacção de um composto pré-formado da fórmula (I), em que W é CO com H₂N0R para formar um composto de fórmula (I) em que W é C=NOR.

2«. - Processo de acordo com a re i - vindicação 1, caracterizado por a linha a tracej ado não repre- sentar uma ligação, e W ser CO ou CHOH. 3a. - Processo de acordo com a re i - vindicação 2, caracterizado por V ser -CH= = CH-, -CH = N - ou S, e

n é 2.

-594^a. - Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por X ser 0 e Y ser N formando um grupo oxazol-4-i1 o, Z ser 2-tienilo, 2-furilo, fenilo, fenilo substituído ou naftilo e Z¹ ser 5-metilo.

5^a. - Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por V ser -CH=N- ou S, e Z ser 2-fenilo.

6^a. - Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por V ser -CH=CH-, W é CO e Z ser 2-(2-furilo), 2-fenilo, 2-(4-meti1-feni1 o) ou 2-(2-nafti1 o).

7^a. - Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por X ser 0 ou S e Y ser N formando um grupo oxazol-5-i1 o, um grupo tiazol-4-ilo ou um grupo tiazol-5-ilo.

8^a. - Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por X ser -CH=N- e Y ser CH for-60mando um grupo pirid-2-ilo ou X ser 0 e Y ser CH formando um grupo fur-2-llo.