KR20160138098A - 아미드 화합물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 의약 조성물, 예컨대 만성 신부전 및/또는 당뇨병성 신증의 치료용 의약 조성물의 유효 성분으로서 유용한 화합물을 제공하는 것을 과제로 한다.
본 발명자들은, EP4 수용체 길항 작용을 갖는 화합물에 관해 예의 검토하여, 아미드 화합물 또는 그의 염이 EP4 수용체 길항 작용을 갖는 것을 지견하여 본 발명을 완성했다. 아미드 화합물 또는 그의 염은 EP4 수용체 길항 작용을 가지며, EP4가 관여하는 여러가지 질환, 예컨대 만성 신부전 및/또는 당뇨병성 신증의 예방 및/또는 치료용 의약 조성물의 유효 성분으로서 사용할 수 있다.
본 발명자들은, EP4 수용체 길항 작용을 갖는 화합물에 관해 예의 검토하여, 아미드 화합물 또는 그의 염이 EP4 수용체 길항 작용을 갖는 것을 지견하여 본 발명을 완성했다. 아미드 화합물 또는 그의 염은 EP4 수용체 길항 작용을 가지며, EP4가 관여하는 여러가지 질환, 예컨대 만성 신부전 및/또는 당뇨병성 신증의 예방 및/또는 치료용 의약 조성물의 유효 성분으로서 사용할 수 있다.
Description
본 발명은 의약 조성물, 예컨대 만성 신부전 및/또는 당뇨병성 신증의 치료용 의약 조성물의 유효 성분으로서 유용한 4-[(1S)-1-({[4-브로모-1-(이소퀴놀린-3-일메틸)-3-메틸-1H-피라졸-5-일]카르보닐}아미노)에틸]벤조산(이하, 「화합물 A」라고 하는 경우가 있음) 또는 그의 염에 관한 것이다.
프로스타글란딘 E2(이하, 「PGE2」라고 함)는 아라키돈산 캐스케이드의 대사산물의 하나로서 알려져 있다. PGE2는 여러가지 생리 활성을 나타내고, 발통 증강 작용, 염증 촉진 작용, 염증 억제 작용, 자궁 수축 작용, 소화관 연동 운동 촉진 작용, 각성 작용, 위산 분비 억제 작용, 혈압 강하 작용, 혈소판 응집 저해 작용, 골재흡수 촉진 작용, 혈관 신생 작용 등에 관여하고 있다.
PGE2의 수용체에는, EP1, EP2, EP3 및 EP4의 4종류의 서브 타입이 존재하고, 이들은 여러가지 조직에 널리 분포하고 있다. EP1 수용체의 활성화는 세포 내 Ca2 +의 증가를 야기한다. EP3 수용체의 활성화는 세포 내 Ca2 +의 증가를 야기함과 함께, 아데닐산 시클라제의 억제를 야기하여 세포 내의 cAMP 레벨을 감소시킨다. EP2 및 EP4 수용체의 활성화는 아데닐산 시클라제의 활성화를 야기하고, 세포 내의 cAMP 레벨을 증가시킨다. 특히 EP4 수용체는 평활근의 이완, 염증 반응의 촉진 또는 억제, 림프구 분화, 메산지움 세포의 비대 또는 증식, 위장으로부터의 점액 분비 등에 관계하고 있다고 되어 있다(Pharmacology & Therapeutics 2013, 138 : 485-502; Pharmacological Reviews 2013, 65 : 1010-1052; American Journal of Physiology Renal Physiology 2004, 287, F673-F681).
PGE2 수용체의 저해제, 즉 EP 수용체 안타고니스트는 EP 수용체에 대한 결합 활성을 가지며, PGE2의 EP 수용체를 통한 작용을 저해한다. 따라서, EP 수용체 안타고니스트는 PGE2에 기인하는 질환을 치료하는 약제로서 기대되고 있다. 그 중에서도, EP4 수용체 안타고니스트는 EP4에 관련된 질환, 예를 들면 신장병, 염증성 질환, 여러가지 동통 등에 대한 인간 및 동물에서의 치료약으로서 기대되고 있다(Journal of American Society Nephrology 2010, 21 : 1678-1690; Proceedings of the National Academy of Sciences, 2010, 107 : 12233-12238; The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 2008, 325 : 425-434). 또한, EP4 수용체 선택적 안타고니스트는, 다른 EP1, EP2 및 EP3의 길항에 기초한 부작용을 회피할 수 있는 점에서 바람직하다(Physiological Reviews 1999, 79 : 1193-1226; Annual Reviews Physiology 2001, 63 : 579-605).
특허문헌 1에서는 EP4 수용체 안타고니스트로서, 하기 식(B)로 표시되는 화합물이 보고되어 있다.
(식 중, 고리 D는 다음 식(III)의 기 등이며, 다음 식 중, 고리 D1은 페닐로 치환되어도 좋은 단환 또는 이환식의 질소 포함 헤테로 고리를, R41은 -X2-B4를, X2는 C1-6 알킬렌 등을, B4는 R4에서 선택되는 동일 또는 상이한 1∼5개의 기로 각각 치환되어도 좋은 아릴, 헤테로 고리 등을 나타낸다. 다른 기호는 그 특허문헌을 참조.)
그 특허문헌의 실시예 205에서는 하기 실시예 화합물이 개시되어 있지만, 고리 D1이 피라졸인 구체적인 화합물로는, 그 실시예 화합물이 개시되어 있다.
특허문헌 2에서는 EP4 수용체 안타고니스트로서, 하기 식(C)로 표시되는 화합물이 보고되어 있다.
(식 중, R2는 메틸, 플루오로메틸 등을, R4는 플루오로메틸, 메톡시 등을 나타낸다. 다른 기호는 그 특허문헌을 참조.)
특허문헌 3에서는 EP4 수용체 안타고니스트로서, 하기 식(D)로 표시되는 화합물이 보고되어 있다.
(식 중, R2는 메틸, 플루오로메틸(예컨대, 모노플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸) 등을, R4는 플루오로메틸, 메톡시 등을 나타낸다. 다른 기호는 그 특허문헌을 참조.)
특허문헌 4에서는 EP4 수용체 리간드로서, 하기 식(E)로 표시되는 화합물이 보고되어 있다.
(식 중의 기호는 그 특허문헌을 참조.)
특허문헌 5에서는 EP4 수용체 안타고니스트로서, 하기 식(F)로 표시되는 화합물이 보고되어 있다.
(식 중, 고리 B 및 고리 D는, 동일 또는 상호 다르고, 치환되어 있어도 좋은 아릴, 치환되어 있어도 좋은 헤테로 고리를, X는 단결합, -R00- 등을, R00은 저급 알킬렌을, R1은 H 등을 나타낸다. A는 다음 식(II)의 기 등이며, 다음 식 중, Y는 CH 등을, R2는 R0 등을, R0은 저급 알킬을, Z는 단결합 등을, R3은 -COOH 등을 나타낸다. 다른 기호는 그 특허문헌을 참조.)
그 특허문헌에 있어서, 고리 D가 피라졸인 구체적인 화합물의 개시는 없다.
특허문헌 1 내지 특허문헌 5에 있어서, 구체적으로 실시예에 개시된 화합물과 화합물 A의 구조는 상이하다.
의약 조성물, 예컨대 만성 신부전 및/또는 당뇨병성 신증의 치료용 의약 조성물의 유효 성분으로서 유용한 화합물을 제공한다.
본 발명자들은, EP4 수용체 길항 작용을 갖는 화합물에 관해 예의 검토하여, 식(I)로 표시되는, 4-[(1S)-1-({[4-브로모-1-(이소퀴놀린-3-일메틸)-3-메틸-1H-피라졸-5-일]카르보닐}아미노)에틸]벤조산(화합물 A) 또는 그의 염이 우수한 EP4 수용체 길항 작용을 나타내는 것을 지견하여, 본 발명을 완성했다.
즉, 본 발명은, 화합물 A 또는 그의 염, 및, 화합물 A 또는 그의 염, 및 제약학적으로 허용되는 부형제를 함유하는 의약 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은, 화합물 A 또는 그의 염, 및 제약학적으로 허용되는 부형제를 함유하는 만성 신부전 및/또는 당뇨병성 신증의 예방 또는 치료용 의약 조성물에 관한 것이다. 또, 그 의약 조성물은, 화합물 A 또는 그의 염, 및 제약학적으로 허용되는 부형제를 함유하는 만성 신부전 및/또는 당뇨병성 신증의 예방 또는 치료제를 포함한다.
또한, 본 발명은, 만성 신부전 및/또는 당뇨병성 신증의 예방 또는 치료용 의약 조성물의 제조를 위한 화합물 A 또는 그의 염의 용도, 만성 신부전 및/또는 당뇨병성 신증의 예방 또는 치료를 위한 화합물 A 또는 그의 염의 용도, 만성 신부전 및/또는 당뇨병성 신증의 예방 또는 치료를 위한 화합물 A 또는 그의 염, 및, 화합물 A 또는 그의 염의 유효량을 대상에 투여하는 것을 포함하는 만성 신부전 및/또는 당뇨병성 신증의 예방 또는 치료 방법에 관한 것이다. 또, 「대상」이란, 그 예방 또는 치료를 필요로 하는 인간 또는 그 밖의 동물이며, 어떤 양태에서는, 그 예방 또는 치료를 필요로 하는 인간이다.
화합물 A 또는 그의 염은, EP4 수용체 길항 작용을 갖기 때문에, 만성 신부전 및/또는 당뇨병성 신증의 예방 및/또는 치료용 의약 조성물의 유효 성분으로서 사용할 수 있다.
본 발명의 화합물 A 또는 그의 염의 어떤 양태를 이하에 나타낸다. 또, 본 명세서 중에서 단순히 화합물 A로 기재하는 경우는, 염을 형성하지 않은 유리 화합물로서의 화합물 A를 의미한다.
(1) 화합물 A 또는 그의 염.
(1-1) 화합물 A.
(1-2) 화합물 A의 메탄술폰산염.
(2) (1)에 기재된 화합물 A 또는 그의 염의 결정.
(3) (1-1)에 기재된 화합물 A의 결정.
(3-1) 시차 주사 열량계 분석(DSC 분석)에서의 흡열 피크의 온셋 온도가 253℃ 부근인 (3)에 기재된 화합물 A의 결정.
(3-2) 관구로서 Cu를 이용한 분말 X선 회절에 있어서, 2θ(°)=5.7 부근, 7.9 부근, 11.5 부근, 13.1 부근 및 17.9 부근에 피크를 나타내는 것을 특징으로 하는 (3)에 기재된 화합물 A의 결정.
(3-3) 관구로서 Cu를 이용한 분말 X선 회절에 있어서, 2θ(°)=5.7 부근, 7.9 부근, 8.3 부근, 8.9 부근, 9.2 부근, 11.5 부근, 12.5 부근, 13.1 부근, 15.8 부근, 16.3 부근, 16.7 부근, 17.2 부근, 17.9 부근, 18.5 부근 및 19.5 부근에 피크를 나타내는 것을 특징으로 하는 (3)에 기재된 화합물 A의 결정.
(3-4) DSC 분석에서의 흡열 피크의 온셋 온도가 253℃ 부근이며, 관구로서 Cu를 이용한 분말 X선 회절에 있어서, 2θ(°)=5.7 부근, 7.9 부근, 11.5 부근, 13.1 부근 및 17.9 부근에 피크를 나타내는 것을 특징으로 하는 (3)에 기재된 화합물 A의 결정.
(3-5) DSC 분석에서의 흡열 피크의 온셋 온도가 253℃ 부근이며, 관구로서 Cu를 이용한 분말 X선 회절에 있어서, 2θ(°)=5.7 부근, 7.9 부근, 8.3 부근, 8.9 부근, 9.2 부근, 11.5 부근, 12.5 부근, 13.1 부근, 15.8 부근, 16.3 부근, 16.7 부근, 17.2 부근, 17.9 부근, 18.5 부근 및 19.5 부근에 피크를 나타내는 것을 특징으로 하는 (3)에 기재된 화합물 A의 결정.
(4) (1-2)에 기재된 화합물 A의 메탄술폰산염의 결정.
(4-1) DSC 분석에서의 흡열 피크의 온셋 온도가 192℃ 부근인 (4)에 기재된 화합물 A의 메탄술폰산염의 결정.
(4-2) 관구로서 Cu를 이용한 분말 X선 회절에 있어서, 2θ(°)=4.7 부근, 9.5 부근, 12.0 부근, 13.2 부근, 13.7 부근, 15.3 부근, 18.8 부근, 20.3 부근, 20.9 부근 및 22.8 부근에 피크를 나타내는 것을 특징으로 하는 (4)에 기재된 화합물 A의 메탄술폰산염의 결정.
(4-3) DSC 분석에서의 흡열 피크의 온셋 온도가 192℃ 부근이며, 관구로서 Cu를 이용한 분말 X선 회절에 있어서, 2θ(°)=4.7 부근, 9.5 부근, 12.0 부근, 13.2 부근, 13.7 부근, 15.3 부근, 18.8 부근, 20.3 부근, 20.9 부근 및 22.8 부근에 피크를 나타내는 것을 특징으로 하는 (4)에 기재된 화합물 A의 메탄술폰산염의 결정.
(5-1) (1)∼(1-2) 중 어느 하나에 기재된 화합물, 및 제약학적으로 허용되는 부형제를 함유하는 의약 조성물.
(5-2) (2)∼(4-3) 중 어느 하나에 기재된 결정, 및 제약학적으로 허용되는 부형제를 함유하는 의약 조성물.
(5-3) 만성 신부전 및/또는 당뇨병성 신증의 예방 또는 치료용인 (1)∼(1-2) 중 어느 하나에 기재된 화합물, 및 제약학적으로 허용되는 부형제를 함유하는 의약 조성물.
(5-4) 만성 신부전 및/또는 당뇨병성 신증의 예방 또는 치료용인 (2)∼(4-3) 중 어느 하나에 기재된 결정, 및 제약학적으로 허용되는 부형제를 함유하는 의약 조성물.
(6-1) 만성 신부전 및/또는 당뇨병성 신증의 예방 또는 치료용 의약 조성물의 제조를 위한 (1)∼(1-2) 중 어느 하나에 기재된 화합물의 용도.
(6-2) 만성 신부전 및/또는 당뇨병성 신증의 예방 또는 치료용 의약 조성물의 제조를 위한 (2)∼(4-3) 중 어느 하나에 기재된 결정의 용도.
(7-1) 만성 신부전 및/또는 당뇨병성 신증의 예방 또는 치료를 위한 (1)∼(1-2) 중 어느 하나에 기재된 화합물.
(7-2) 만성 신부전 및/또는 당뇨병성 신증의 예방 또는 치료를 위한 (2)∼(4-3) 중 어느 하나에 기재된 결정.
(8-1) 만성 신부전 및/또는 당뇨병성 신증의 예방 또는 치료를 위한 (1)∼(1-2) 중 어느 하나에 기재된 화합물의 용도.
(8-2) 만성 신부전 및/또는 당뇨병성 신증의 예방 또는 치료를 위한 (2)∼(4-3) 중 어느 하나에 기재된 결정의 용도.
(9-1) (1)∼(1-2) 중 어느 하나에 기재된 화합물의 유효량을 대상에 투여하는 것을 포함하는 만성 신부전 및/또는 당뇨병성 신증의 예방 또는 치료 방법.
(9-2) (2)∼(4-3) 중 어느 하나에 기재된 결정의 유효량을 대상에 투여하는 것을 포함하는 만성 신부전 및/또는 당뇨병성 신증의 예방 또는 치료 방법.
또한, 본 발명은, 화합물 A 또는 그의 염으로 표시되는 화합물의 제약학적으로 허용되는 프로드러그도 포함한다. 제약학적으로 허용되는 프로드러그란, 가용매 분해에 의해 또는 생리학적 조건하에서 카르복실기로 변환될 수 있는 기를 갖는 화합물이다. 프로드러그를 형성하는 기로는, 예컨대 Prog. Med., 5, 2157-2161(1985)이나, 「의약품의 개발」(히로카와 서점, 1990년) 제7권 분자 설계 163-198에 기재된 기를 들 수 있다.
본 발명에 있어서, 화합물 A의 염이란 제약학적으로 허용되는 염이며, 산부가염 또는 염기와의 염을 형성하는 경우가 있다. 구체적으로는, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 질산, 인산 등의 무기산이나, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 옥살산, 말론산, 호박산, 푸마르산, 말레산, 젖산, 말산, 만델산, 타르타르산, 디벤조일타르타르산, 디톨루오일타르타르산, 시트르산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 아스파라긴산, 글루타민산 등의 유기산과의 산부가염, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘, 알루미늄 등의 무기 염기, 메틸아민, 에틸아민, 에탄올아민, 리신, 오르니틴 등의 유기 염기와의 염, 아세틸류신 등의 각종 아미노산 및 아미노산 유도체와의 염이나 암모늄염 등을 들 수 있다.
또한, 본 발명은, 화합물 A 또는 그의 염의 각종 수화물이나 용매화물, 및 결정 다형의 물질도 포함한다. 또한, 본 발명은, 여러가지 방사성 또는 비방사성 동위체로 라벨된 화합물 A 또는 그의 염도 포함한다.
본 명세서 중, 분말 X선 회절 패턴에서의 회절각(2θ(°)) 및 DSC 분석에서의 흡열 피크의 온셋 온도(℃)의 기재에 포함되는 「부근」은, 그 데이터 측정법에 있어서 통상 허용되는 오차 범위를 포함하는 것을 의미하며, 대략 그 회절각 및 흡열 피크의 온셋값인 것을 의미한다. 분말 X선 회절에서의 회절각(2θ(°))의 오차 범위는, 어떤 양태에서는 ±0.2°이고, 또 다른 양태에서는 ±0.1°이다. DSC 분석에서의 흡열 피크의 온셋 온도(℃)의 오차 범위는, 어떤 양태에서는 ±2℃이고, 또 다른 양태에서는 ±1℃이다.
또, 분말 X선 회절 패턴은 데이터의 성질상, 결정의 동일성 인정에 있어서는, 결정 격자 간격이나 전체적인 패턴이 중요하고, 회절각 및 회절 강도는 결정 성장의 방향, 입자의 크기, 측정 조건에 따라 다소 변할 수 있는 것이다.
(제조법)
화합물 A 또는 그의 염은, 그 기본 구조 혹은 치환기의 종류에 기초하는 특징을 이용하고, 여러가지 공지의 합성법을 적용하여 제조할 수 있다. 그 때, 작용기의 종류에 따라서는, 그 작용기를 원료로부터 중간체에 이르는 단계에서 적당한 보호기(용이하게 그 작용기로 전화 가능한 기)로 치환해 놓는 것이 제조 기술상 효과적인 경우가 있다. 이러한 보호기로는, 예컨대 우츠(P. G. M. Wuts) 및 그린(T. W. Greene) 저, 「Greene's Protective Groups in Organic Synthesis(제4판, 2006년)」에 기재된 보호기 등을 들 수 있고, 이들의 반응 조건에 따라서 적절하게 선택하여 이용하면 된다. 이러한 방법에서는, 그 보호기를 도입하여 반응을 행한 후, 필요에 따라서 보호기를 제거함으로써, 원하는 화합물을 얻을 수 있다.
또한, 화합물 A의 프로드러그는, 상기 보호기와 마찬가지로, 원료로부터 중간체에 이르는 단계에서 특정한 기를 도입, 또는 얻어진 화합물 A를 이용하여 반응을 더 행함으로써 제조할 수 있다. 반응은 통상의 에스테르화, 아미드화, 탈수 등, 당업자에 공지의 방법을 적용함으로써 행할 수 있다.
이하, 화합물 A의 대표적인 제조법을 설명한다. 각 제법은, 그 설명한 참고 문헌을 참조하여 행할 수도 있다. 또, 본 발명의 제조법은 이하에 나타낸 예에는 한정되지 않는다. 또한, 특별히 기재가 없는 한, 그 제조법의 구조식 중에 표시되는 기호에 있어서, 동일한 기호는 동일한 의미를 나타낸다.
(제1 제법)
(식 중, Ra는, 직쇄 또는 분지형의 탄소수가 1 내지 6의 알킬, 예컨대 메틸, 에틸 등이다.)
식(I)로 표시되는 화합물 A는, 화학식(2)로 표시되는 화합물의 가수분해에 의해 제조할 수 있다. 여기서, 가수분해 반응은, 상기 「Greene's Protective Groups in Organic Synthesis(제4판, 2006년)」을 참조하여 실시할 수 있다.
(원료 합성)
원료 제법 1
원료 화합물(5)는, 화합물(3)과 화합물(4)의 아미드화 반응에 의해 제조할 수 있다.
반응은, 화합물(3)과 화합물(4)를 등량 또는 한쪽을 과잉량 이용하여, 축합제의 존재하에, 반응에 불활성인 용매 중, 냉각하로부터 가열하, 바람직하게는 -20℃∼60℃에 있어서, 통상 0.1시간∼5일간 교반함으로써 행해진다. 여기에, 용매로는 특별히 한정되지 않지만, 예컨대 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌 등의 방향족 탄화수소류, 디클로로메탄(DCM), 1,2-디클로로에탄(DCE) 또는 클로로포름 등의 할로겐화탄화수소류, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란(THF), 디옥산, 디메톡시에탄(DME) 등의 에테르류, N,N-디메틸포름아미드(DMF), 디메틸술폭시드(DMSO), 아세트산에틸, 아세토니트릴 또는 물, 혹은 이들의 혼합물을 들 수 있다. 축합제로는, 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리딘-1-이움-3-옥시드 헥사플루오로포스페이트(HATU), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드, 디시클로헥실카르보디이미드(DCC), 1,1'-카르보닐디이미다졸(CDI), 디페닐인산아지드, 옥시염화인 또는 축합제를 담지한 폴리스티렌 수지, 예컨대 PS-카르보디이미드(PS-Carbodiimide)(아르고노트 테크놀러지(Argonaut Technologies), 미국) 등을 이용하는 것이 바람직한 경우가 있지만, 이들에 한정되는 것은 아니다. 또한, 예컨대 1-히드록시벤조트리아졸(HOBt) 등의 첨가제를 이용하는 것이 반응에 바람직한 경우가 있고, 또한 예컨대 트리에틸아민(TEA), N,N-디이소프로필에틸아민(DIPEA) 또는 N-메틸모르폴린(NMM) 등의 유기 염기, 또는 탄산칼륨, 탄산나트륨 또는 수산화칼륨 등의 무기 염기의 존재하에 반응시키는 것이, 반응을 원활하게 진행시키는 데에 있어서 유리한 경우가 있다. 또한 반응 종료후의 과잉의 아민을 제거할 목적으로 이소시아네이트를 담지한 폴리스티렌 수지, 예컨대 PS-이소시아네이트(PS-Isocyanate)(아르고노트 테크놀러지, 미국) 등을 이용할 수 있다. 또한 반응 종료후의 과잉의 카르복실산 및 전술한 첨가제 등을 제거할 목적으로 4급 암모늄염을 담지한 폴리스티렌 수지, 예컨대 MP-카보네이트(MP-Carbonate)(아르고노트 테크놀러지, 미국) 등을 이용할 수 있다.
또한, 화합물(3)을 반응성 유도체로 유도한 후에 화합물(4)과 반응시키는 방법도 이용할 수 있다. 여기에 화합물(3)의 반응성 유도체로는, 옥시염화인, 염화티오닐 등의 할로겐화제와 반응하여 얻어지는 산할로겐화물, 클로로포름산이소부틸 등과 반응하여 얻어지는 혼합 산무수물, HOBt 등과 축합하여 얻어지는 활성 에스테르 등을 들 수 있다. 이들 반응성 유도체와 화합물(4)의 반응은, 상기 할로겐화 탄화수소류, 방향족 탄화수소류, 에테르류 등의 반응에 불활성인 용매 중, 냉각하∼가열하, 바람직하게는 -20℃∼60℃에서 행할 수 있다.
원료 제법 2
(식 중, X는 이탈기를 나타낸다.)
원료 화합물(2)는, 화합물(5)와 화합물(6)의 알킬화 반응에 의해 제조할 수 있다.
X로 표시되는 이탈기의 구체예로는, 할로겐, 메탄술포닐옥시, p-톨루엔술포닐옥시, 트리플루오로메탄술포닐옥시기 등이 포함된다.
이 반응에서는, 화합물(5)와 화합물(6)을 등량 또는 한쪽을 과잉량 이용하여, 이들의 혼합물을, 반응에 불활성인 용매 중 또는 무용매하에, 냉각하로부터 가열 환류하, 바람직하게는 0℃부터 80℃에 있어서, 통상 0.1시간∼10일간 교반한다. 여기서 이용되는 용매의 예로는, 특별히 한정되지 않지만, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소류, 디에틸에테르, THF, 디옥산, DME 등의 에테르류, DCM, DCE, 클로로포름 등의 할로겐화탄화수소류, DMF, DMSO, 1-메틸-2-피롤리돈, 디메틸아세트아미드, 아세톤, 아세트산에틸, 아세토니트릴 및 이들의 혼합물을 들 수 있다. TEA, DIPEA 또는 NMM 등의 유기 염기, 또는 칼륨 tert-부톡시드, 탄산세슘, 탄산칼륨, 탄산나트륨 또는 수산화칼륨 등의 무기 염기의 존재하에 반응을 행하는 것이, 반응을 원활하게 진행시키는 데에 있어서 유리한 경우가 있다.
화합물 A는, 유리 화합물, 그의 염, 수화물, 용매화물 혹은 결정 다형의 물질로서 단리되고, 정제된다. 화합물 A의 염은, 통상의 방법의 조염 반응을 행함으로써 제조할 수도 있다.
단리, 정제는, 추출, 분별 결정화, 각종 분획 크로마토그래피 등, 통상의 화학 조작을 적용하여 행해진다.
광학 이성체는, 라세미체의 일반적인 광학 분할법(예컨대, 광학 활성인 염기 또는 산과의 디아스테레오머염으로 유도하는 분별 결정화나, 키랄 컬럼 등을 이용한 크로마토그래피 등)에 의해 얻어지고, 또한 적당한 광학 활성의 원료 화합물로 제조할 수도 있다.
화합물 A의 약리 활성은, 이하의 시험에 의해 확인했다.
시험예 1 : 래트 EP4 수용체 친화성 평가 시험
래트 EP4 수용체 발현 벡터의 구축 :
래트 EP4 수용체 유전자(GenBank 등록 번호 : NM_032076.1)를 발현 벡터 pcDNA3.1-V5-His-TOPO(Invitrogen)에 도입했다.
래트 EP4 수용체의 일과성 발현 :
래트 EP4 수용체의 발현 벡터를, HEK-293 세포(ATCC 번호 : CRL-1573)에 도입했다. 도입에는, Lipofectoamine(등록상표) 2000 시약(Invitrogen)을 이용하여, 첨부 설명서에 준하여 행했다. 도입후 α-MEM 배지에서 20-24시간 배양했다.
막획분의 조제 :
배지를 흡인 제거하고, 15 cm 디쉬(dish)당 10 mL의 냉각 인산 완충 생리식염수(Phosphate buffered saline(PBS))를 가하여 셀스크레이퍼(Sumitomo Bakelite)를 이용하여 세포를 긁어냈다. 세포를 회수하여 원심(250 xg, 4℃, 5 min)한 후, 디쉬당 6 mL의 냉각 20 mmol/L Tris-HCl(pH 7.4; 나카라이테스크, 5 mmol/L 에틸렌디아민사아세트산(EDTA, 나카라이테스크)를 포함)에 현탁하고, 폴리트론(등록상표)을 이용하여 호모게나이즈하고, 그 호모게네이트를 원심(69,000 xg, 20 min, 4℃)했다. 얻어진 침전을 냉각 20 mmol/L Tris-HCl에 재현탁시키고, 다시 호모게나이즈하고, 그 호모게네이트를 원심(69,000 xg, 20 min, 4℃)했다. 얻어진 침전을 디쉬당 1 mL의 50 mmol/L HEPES-NaOH(Dojindo Laboratories)(pH 7.5)에 현탁시킨 후 호모게나이즈하고, 막획분으로서 -80℃ 동결 보존했다. 이 때, 일부를 단백 농도의 측정에 이용했다. 단백 농도의 측정은 Bio-Rad 단백질 분석 키트(Bio-Rad Laboratories)를 이용하여, 첨부한 표준 프로토콜에 따라서 듀플리케이트(duplicate)로 행했다.
결합 분석 :
[3H]PGE2 및 막획분은 분석 버퍼(50 mmol/L HEPES-NaOH, 10 mmol/L MgCl2, pH 7.5)로, 피험 화합물 및 비표지된 PGE2(Cayman)는 DMSO 및 분석 버퍼로 희석했다. 반응액(200 μL)의 조성은, 50 mmol/L HEPES-NaOH(pH 7.5), 10 mmol/L MgCl2, 0.3 nmol/L [3H] PGE2(Perkin Elmer) 50 μL, 래트 EP4 세포막 획분(200 μg 단백질/mL) 100 μL 및 시험 화합물(최종 농도 0.1, 0.3, 1, 3, 10, 30 및 100 nmol/L) 50 μL로 했다. 비특이적 결합의 측정에는 최종 농도가 1 ㎛ol/L가 되도록 비표지된 PGE2(Cayman)를 첨가했다. DMSO의 최종 농도는 1%로 했다. 반응액을 96 웰 마이크로플레이트(Sumitomo Bakelite)로 실온에서 1시간 인큐베이트했다. 반응액은 FilterMate 하베스터(Perkin Elmer)를 이용하여 여과지 UniFilter-96 GF/B(Perkin Elmer)로 여과했다. 여과후의 여과지는 냉각 분석 버퍼 300 μL/웰로 3회 세정한 후, 건조기로 하룻밤 건조시켜, 액체 신틸레이터 MicroScint20(Perkin Elmer) 50 μL/웰을 가했다. 방사 활성은 TopCount(Perkin Elmer)를 이용하여 측정했다. 측정은 모두 듀플리케이트(duplicate)로 1회 실시했다. 특이적 결합량은 총결합량으로부터 비특이적 결합량을 빼서 구했다. Ki값은 정법에 따라서 산출했다.
평가의 결과, 화합물 A의 래트 EP4 수용체에 대한 Ki값은 0.874 nmol/L였다. 또, 특허문헌 1의 실시예 205의 화합물의 래트 EP4 수용체에 대한 Ki값은 140 nmol/L였다.
시험예 2 : 인간 EP4 수용체 친화성 평가 시험
결합 분석 :
[3H]PGE2 및 인간 EP4 세포막 획분(Chemicon)은 분석 버퍼(50 mmol/L HEPES-NaOH, 5 mmol/L MgCl2, 1 mmol/L CaCl2(pH 7.4), 0.5% 소혈청 알부민(Bovine serum albumin(BSA)))으로, 피험 화합물 및 비표지된 PGE2(Sigma)는 DMSO 및 분석 버퍼로 희석했다. 반응액(250 μL)의 조성은, [3H]PGE2(최종 농도 2.9 nmol/L)를 포함하는 분석 버퍼 175 μL, 막획분(Chemicon, 40 μg 단백질/mL) 50 μL 및 피험 화합물(최종 농도 0.1, 1, 10, 100 및 1000 nmol/L) 25 μL로 했다. 비특이적 결합의 측정에는 최종 농도가 10 ㎛ol/L가 되도록 비표지된 PGE2를 첨가했다. DMSO의 최종 농도는 1%로 했다. 반응액을 25℃에서 60분간 인큐베이트했다. 그 반응액을 셀하베스터(브란델)를 이용하여 여과지 GF/C(Whatman)로 여과했다. 여과후의 여과지는 50 mmol/L HEPES-NaOH(pH 7.4), 500 mmol/L NaCl, 0.1% BSA를 포함하는 용액 1 mL로 3회 세정했다. 여과지 GF/C를 분석 바이알에 넣고, 액체 신틸레이터 Atomlight를 5 mL 가했다. 방사 활성은 액체 신틸레이션 카운터(Perkin Elmer)를 이용하여 측정했다. 측정은 모두 듀플리케이트(duplicate)로 1회 실시했다. 특이적 결합량은 총결합량으로부터 비특이적 결합량을 빼서 구했다. Ki값은 정법에 따라서 산출했다.
평가의 결과, 화합물 A의 인간 EP4 수용체에 대한 Ki값은 1.46 nmol/L였다.
시험예 3 : 인간 Jurkat 세포에서의 cAMP량 측정에 의한 인간 EP4 수용체 길항 작용 평가 시험
세포 배양 :
Jurkat 세포(인간 백혈병 T 림프종 유래)를, 10% 소태아 혈청(fetal bovine serum(FBS))을 첨가한 RPMI1640 배지(품번 11879020, Invitrogen)를 이용하여 37℃, 5% CO2의 조건하에 배양했다. 컨플루언트(Confluent)전까지 증식시킨 후, 최종 농도 5 ㎛ol/L의 인도메타신을 첨가하여 18시간 더 배양했다. 이 세포를 15 mL 스피츠관에 회수하고, 셀벵커(미쓰비시화학 야토론)로 1×106 개/mL로 조제하여 -80℃에서 보존했다.
화합물 처리 :
피험 화합물은 0.5% BSA를 포함하는 분석 버퍼(1xHBSS(Hanks buffered salt solution, 닛스이제약), 20 mmol/L HEPES-NaOH(나카라이)(pH 7.4), 0.5 mmol/L IBMX(3-이소부틸-1-메틸크산틴, WAKO), 0.02% CHAPS(Sigma), 0.5% BSA(Sigma), 2 ㎛ol/L 인도메타신(Sigma))으로 최종 농도의 3배의 농도가 되도록 희석 조정했다. PGE2는 0.5% BSA를 포함하는 분석 버퍼로 300 nmol/L로 조정했다. 냉동 보존된 Jurkat 세포는 37℃에서 해동하고 0.5% BSA를 포함하는 분석 버퍼를 이용하여 1×106 개/mL로 조제했다. 384 웰 U저형 흑색 마이크로플레이트(코닝)에 시험 화합물(최종 농도 0.01, 0.03, 0.1, 0.3, 1, 3 및 10 nmol/L), 세포, PGE2의 순으로 각 5 μL씩 첨가하여 플레이트 쉐이커로 교반후, 실온에서 30분 인큐베이트했다. PGE2 비자극 상태의 cAMP량을 구하기 위해, PGE2 비첨가군을 설치했다.
cAMP량의 측정 및 해석 :
cAMP 측정에는 cAMP HiRange 키트(Cisbio international)를 사용했다. 인큐베이트후, 용해 버퍼(50 mmol/L 인산 완충액(pH 7.0), 0.8 mol/L KF, 1% TritonX-100, 0.2% BSA)로 0.6배로 희석한 키트의 d2 시약을 각 웰에 5 μL씩 첨가하여 플레이트 쉐이커로 교반했다. 계속해서 용해 버퍼로 0.6배로 희석한 키트의 유로퓸 크립테이트 시약을 각 웰에 5 μL씩 첨가하여 플레이트 쉐이커로 교반후, 차광하 실온에서 60분 인큐베이트했다. 인큐베이트후, ARVO1420(Perkin Elmer)을 이용하여 크립테이트의 형광 강도를 620 nm, d2의 형광 강도를 665 nm에서 측정했다. 표준 곡선 작성용으로 280, 70, 17.5, 4.38, 1.09, 0.27, 0.068 nmol/L의 cAMP를 각각 웰에 넣고, 상기와 동일하게 형광 강도를 측정했다. 측정은 모두 트리플리케이트(triplicate)로 행했다. PGE2 첨가시의 cAMP량을 100%, PGE2 비첨가시의 cAMP량을 0%로 하고, 화합물 처리시의 cAMP량으로부터, 화합물에 의한 IC50값을 Logistic 회귀법에 의해 산출했다. 3회의 실험 결과로부터 평균치를 산출했다.
평가의 결과, 인간 Jurkat 세포에 있어서, 화합물 A의 PGE2(100 nmol/L)에 의한 cAMP 생성 작용에 대한 IC50값은 0.16 nmol/L였다.
시험예 4 : cAMP량 측정에 의한 래트 EP4 수용체 길항 작용 평가 시험
래트 EP4 수용체 발현 벡터의 구축 :
시험예 1과 동일하게 행했다.
래트 EP4 수용체 안정 발현 세포의 구축 :
래트 EP4 수용체의 발현 벡터를, CHO-K1 세포(ATCC 번호 : CCL-61)에 도입했다. 도입에는, Lipofectoamine(등록상표) 2000 시약(Invitrogen)을 이용하고, 첨부 설명서에 준하여 행했다. 도입후 G418(나카라이테스크) 함유 α-MEM 배지(품번 12571063, Invitrogen)에서 배양하여, 약제 내성 클론을 취득했다.
세포 배양 및 화합물 처리 :
래트 EP4를 안정적으로 발현시킨 CHO-K1 세포를 96 웰 플레이트에 0.5×104 개/100 μL로 뿌리고 밤새 배양했다. 배지를 2 ㎛ol/L 인도메타신/0.5% BSA/α-MEM 배지로 교환하고, 60분후 1 mmol/L IBMX/2 ㎛ol/L 인도메타신/0.5% BSA/α-MEM 배지로 다시 교환했다. 10분후 피험 화합물(최종 농도 0.1, 0.3, 1, 3 및 10 nmol/L)을 첨가하고, 10분후 최종 농도 100 nmol/L이 되도록 PGE2를 더 첨가했다(최종 DMSO 농도 0.1%). PGE2 첨가에 의한 cAMP 생성량을 산출하기 위해 PGE2 비첨가군을 설치했다. 세포는 CO2 인큐베이터(37℃, 5% CO2) 내에서 배양, 반응시켰다. 30분후에 배지를 제거하고, 0.2% TritonX-PBS 100 μL/웰을 첨가하여 세포를 용해시켰다. 시험은 듀플리케이트(duplicate)로 2회 실시했다.
cAMP량의 측정 및 해석 :
세포 용해액에 포함되는 cAMP량을 cAMP HiRange 키트를 이용하여 측정했다. 각 웰의 세포 용해액을 384 웰 U저형 흑색 마이크로플레이트에 10 μL씩 나누어 붓고, d2 시약, 유로퓸 크립테이트 시약의 순으로 각 5 μL씩 첨가후, 차광하에 실온에서 60분 인큐베이트했다. 인큐베이트후 ARVO1420을 이용하여 크립테이트의 형광 강도를 620 nm, d2의 형광 강도를 665 nm에서 측정했다. 표준 곡선 작성용으로 280, 70, 17.5, 4.38, 1.09, 0.27 및 0.068 nmol/L의 cAMP를 각각 웰에 넣고, 상기와 같이 형광 강도를 측정했다. 최종 농도 100 nmol/L의 PGE2 첨가시의 cAMP량을 100%, PGE2 비첨가시의 cAMP량을 0%로 하고, 피험 화합물 처리시의 cAMP량으로부터, 피험 화합물의 IC50값을 Logistic 회귀법에 의해 산출했다. 2회의 실험 결과로부터 평균치를 산출했다.
평가의 결과, 래트 EP4 수용체 발현 CHO-K1 세포에 있어서, 화합물 A의 PGE2(100 nmol/L)에 의한 cAMP 생성 작용에 대한 IC50값은 1.04 nmol/L였다.
시험예 5 : 생체내(in vivo) 래트 EP4 수용체 길항 작용 평가 시험
비절식하 SD 래트(수컷, 6주령)를 시험에 사용했다. PEG400:20% Tween80:1 mol/L NaHCO3 수용액=1:4:5의 혼합액에 용해시킨 피험 화합물을 0.03 mg/kg으로 경구 투여(po)했다(5 mL/kg). 1시간후, 생리식염수에 용해시킨 EP4 아고니스트 ONO-4819의 활성 대사물(ONO-AE1-437(CAS No. 256382-23-7))을 0.01 mg/kg로 등부위에 피하 투여(sc)했다(5 mL/kg). 30분후에 리포폴리사카라이드(LPS, 0.01 mg/kg)를 미정맥 내 투여하고(2 mL/kg), 그 60분후에 마취하에서 헤파린을 포함하는 튜브에 혈액을 약 0.5 mL 채취했다. 원심 조작(1000 xg, 10분, 4℃)에 의해 혈액 샘플로부터 혈장을 분리했다. ELISA 키트(DuoSet ELISA, R&D Systems)로 혈장 중의 래트 TNF-α 농도를 측정했다. ONO-AE1-437 비처치군(n=5)의 TNF-α의 농도를 저해율 100%, ONO-AE1-437 처치군(n=5)의 그것을 저해율 0%로 하여, EP4 아고니스트에 의한 TNF-α 생성 저해 작용에 대한 피험 화합물군(n=5)의 억제율을 산출했다.
평가의 결과, 화합물 A(0.03 mg/kg, po)는 EP4 아고니스트 ONO-AE1-437(0.01 mg/kg, sc)의 TNF-α 생성 저해 작용을 38% 억제했다.
시험예 6 : 래트 혈장 중 레닌 활성에 대한 작용 평가 시험
비절식하 SD 래트(수컷, 7주령)를 시험에 사용했다. PEG400:20% Tween80:1 mol/L NaHCO3 수용액=1:4:5의 혼합액에 용해시킨 피험 화합물을 0.3 mg/kg으로 경구 투여했다(5 mL/kg). 1시간후, 생리식염수에 용해시킨 EP4 아고니스트 ONO-4819의 활성 대사물(ONO-AE1-437)을 0.01 mg/kg으로 등부위에 피하 투여했다(5 mL/kg). 그 10분후에 무마취하에 머리를 잘라 EDTAㆍ2Na 3 mg을 포함하는 튜브에 혈액을 약 2 mL 채취했다. 원심 조작(1000 xg, 10분, 4℃)에 의해 혈액 샘플로부터 혈장을 분리했다. 혈장 100 μL에 분석 버퍼(2 mol/L NaH2PO4 20.4 mL, 1 mol/L Na2HPO4 9.3 mL, 0.5 mol/L EDTAㆍ2Na 15 mL, CHAPS 0.1 g을 혼합하고 증류수로 합하여 50 mL에 희석, pH 5.55) 10 μL 및 100 mmol/L 4-(2-아미노에틸)벤젠술포닐플루오리드염산염 1 μL를 첨가했다. 절반량을 분취하여 37℃에서 90분간 인큐베이트했다. 나머지 절반량은 4℃에 보존하여 블랭크 반응용으로 했다. 양 샘플 중의 안지오텐신 I 농도를 ELISA법으로 측정하고, 37℃ 인큐베이션 샘플의 값으로부터 블랭크 반응의 값을 감산한 농도를 혈장 중 레닌 활성(plasma renin activity(PRA))으로 했다. ONO-AE1-437 비처치군(n=5)의 PRA를 저해율 100%, ONO-AE1-437 처치군(n=4)의 그것을 저해율 0%로 하여, 피험 화합물군(n=5)의 저해율을 산출했다.
평가의 결과, 화합물 A(0.3 mg/kg, po)는 EP4 아고니스트 ONO-AE1-437(0.01 mg/kg, sc)에 의한 PRA 상승을 102% 억제했다.
시험예 7 : 2형 당뇨병 db/db 마우스의 뇨중 알부민에 대한 효과 검토 시험
2형 당뇨병 db/db 마우스(수컷, 8주령)를 시험에 사용했다. 24시간 채뇨에 의해 얻어진 뇨샘플의 알부민 농도를 항마우스 알부민 항체(RAM/Alb/7S, Nordic Immunology)를 이용한 ELISA법으로, 뇨 중 크레아티닌 농도를 CRE-EN 카이노스(카이노스)를 이용하여 측정했다. 뇨중 알부민-크레아티닌비(ACR)를 산출하여, ACR에 치우치지 않도록 피험 화합물 비처치군(n=12)과 피험 화합물 처치군(n=12)으로 나눠 행했다. 피험 화합물 처치군에는 0.5% 메틸셀룰로오스(MC) 용액에 현탁한 피험 화합물을 0.3 mg/kg으로 하루 1회 1주간 경구 투여했다(10 mL/kg). 피험 화합물 비처치군에는 0.5% MC 용액을 10 mL/kg의 투여 용량으로 하루 1회 1주간 경구 투여했다. 최종 투여 종료후로부터 24시간 채뇨를 실시하고, 산출한 ACR을 지표로 하여 2형 당뇨병 마우스의 조기 신증에 대한 피험 화합물의 개선 효과를 검토했다. 피험 화합물 비처치군의 ACR값을 100%로 했을 때의 피험 화합물 처치군의 ACR의 억제율을 구했다.
평가의 결과, 화합물 A(0.3 mg/kg, po)는 1주간의 경구 투여에 의해 2형 당뇨병 db/db 마우스의 ACR을 44% 억제했다.
시험예 8 : 5/6 신장 적출(5/6 Nx) 만성 신부전 래트의 신장 기능에 대한 효과 검토 시험
Wistar 래트(수컷, 8주령)를 시험에 사용했다. 펜토바르비탈 마취하에 좌측 신장의 3분의 2를 절제하고, 그 1주일후에 우측 신장을 전체 적출했다(5/6 Nx). 5/6 Nx의 2주일후에, 24시간 채뇨에 의해 얻어진 뇨샘플의 뇨단백 농도를 Bio-Rad 단백질 분석 키트를 이용하여, 뇨중 크레아티닌 농도를 디터미너 L CRE(교와메덱스)를 이용하여 측정했다. 뇨중 단백-크레아티닌비(UPCR)를 산출하고, UPCR에 치우치지 않도록 피험 화합물 비처치군(n=12)과 피험 화합물 처치군(n=12)으로 나눠 행했다. 그 후, 피험 화합물 처치군에는 0.5% MC 용액에 현탁한 피험 화합물을 0.2 mg/kg으로 하루 1회 6주간 경구 투여했다(5 mL/kg). 피험 화합물 비처치군에는 0.5% MC 용액을 5 mL/kg의 투여 용량으로 하루 1회 6주간 경구 투여했다. 최종 투여 종료후로부터 24시간 채뇨를 실시하고, 산출한 UPCR을 지표로 하여 만성 신부전 래트의 신장 기능에 대한 피험 화합물의 개선 효과를 검토했다. 피험 화합물 비처치군의 UPCR을 100%로 했을 때의 피험 화합물 처치군의 UPCR의 억제율을 구했다.
평가의 결과, 화합물 A(0.2 mg/kg, po)는, 6주간의 경구 투여에 의해 5/6 신장 적출 만성 신부전 래트의 UPCR을 47% 억제했다.
시험예 9 : 래트 EP1/EP2/EP3 수용체에 대한 수용체 길항 작용 평가 시험(선택성 시험)
화합물 A의 래트 유래 PGE2 수용체의 다른 서브 타입(EP1, EP2, EP3)에 대한 길항 작용을 평가했다. EP1 및 EP3에 관해서는 세포 내 Ca2 +량, EP2에 관해서는 세포 내 cAMP량을 지표로 피험 화합물의 작용을 검토했다.
래트 EP1, EP2 또는 EP3 수용체 발현 벡터의 구축 :
래트 EP1 수용체 유전자(GenBank 등록번호 : D88751.1), 래트 EP2 수용체 유전자(GenBank 등록번호 : NM_031088.1), 또는 래트 EP3 수용체 유전자(GenBank 등록번호 : NM_012704.1)를, 발현 벡터 pcDNA3.1-V5-His-TOPO(Invitrogen)에 각각 도입했다.
래트 EP1, EP2 또는 EP3 수용체 안정 발현 세포의 구축 :
래트 EP1, EP2 또는 EP3 수용체의 발현 벡터를, HEK-293 세포(래트 EP1 또는 EP3 수용체 안정 발현용, ATCC 번호 : CRL-1573) 또는 CHO-K1 세포(래트 EP2 수용체 안정 발현용, ATCC 번호 : CCL-61)에 도입했다. 도입에는, Lipofectoamine(등록상표) 2000 시약(Invitrogen)을 이용하여, 첨부 설명서에 준하여 행했다. 도입후 G418(나카라이테스크) 함유 D-MEM 배지(래트 EP1 또는 EP3 수용체 안정 발현용)(품번 11885084, Invitrogen) 또는 G418 함유 α-MEM 배지(래트 EP2 수용체 안정 발현용)에서 세포를 배양하여, 약제 내성 클론을 취득했다.
EP2 수용체 안정 발현 세포의 배양 및 화합물 처리 :
래트 EP2를 안정적으로 발현시킨 CHO-K1 세포를 96 웰 플레이트에 1×104 개/100 μL로 뿌리고, 10% FBS 첨가의 α-MEM 배지를 이용하여 37℃, 5% CO2의 조건하에 밤새 배양했다. 배지를 2 ㎛ol/L 인도메타신/0.1% BSA/α-MEM 배지로 교환하고, 60분후 1 mmol/L IBMX/2 ㎛ol/L 인도메타신/0.1% BSA/α-MEM 배지(품번 12571063, Invitrogen)로 다시 교환했다. 10분후 피험 화합물(최종 농도 0.01, 0.1, 1 및 10 ㎛ol/L)을 첨가하고, 10분후 최종 농도 100 nmol/L이 되도록 PGE2를 더 첨가했다(최종 DMSO 농도 0.1%). PGE2 첨가에 의한 cAMP 생성량을 산출하기 위해 PGE2 비첨가군을 설치했다. 세포는 CO2 인큐베이터(37℃, 5% CO2) 내에서 배양, 반응시켰다. 30분후에 배지를 제외하고, 0.2% TritonX-PBS 100 μL/웰을 첨가하여 세포를 용해시켰다. 시험은 듀플리케이트(duplicate)로 1회 실시했다.
EP2 수용체 안정 발현 세포 내의 cAMP량의 측정 및 해석 :
세포 용해액에 포함되는 cAMP량을, cAMP HiRange 키트로 시험예 4와 동일하게 측정했다. 최종 농도 100 nmol/L의 PGE2 첨가시의 cAMP량을 100%, PGE2 비첨가시의 cAMP량을 0%로 하여, 피험 화합물 처리시의 cAMP량의 비율을 산출했다.
평가의 결과, 화합물 A는 래트의 EP2 수용체를 통한 PGE2에 의한 세포 내 cAMP량의 증가에 대하여 10,000 nmol/L까지 50% 이상의 저해 작용을 나타내지 않았다.
EP1 및 EP3 수용체 안정 발현 세포의 배양 및 화합물 처리 :
래트 EP1 또는 래트 EP3을 안정적으로 발현시킨 HEK-293 세포를 96 웰 플레이트에 1×104 개/100 μL로 뿌리고, 10% FBS 첨가의 D-MEM 배지를 이용하여 37℃, 5% CO2의 조건하에 밤새 배양했다. 분석 버퍼(1×HBSS, 20 mmol/L HEPES-NaOH(pH 7.4), 0.6 mg/mL 프로베네시드, 0.1% BSA)에 Ca3 분석 키트(몰레큘러 디바이스)의 형광 시약 Dye를 70:1의 비율로 가했다. 배지를 이 희석한 Dye 용액으로 교환하여 3시간 인큐베이트했다. DMSO 및 상기 분석 버퍼에 용해시킨 화합물(최종 농도 1 및 10 ㎛ol/L)을 거기에 가했다. 5분후에 최종 농도 100 nmol/L이 되도록 PGE2를 첨가했다(최종 DMSO 농도 1%). 래트 EP1 또는 래트 EP3 수용체 안정 발현 세포를 이용한 시험은, 각각 듀플리케이트(duplicate)로 1회 실시했다.
EP1 또는 EP3 수용체 안정 발현 세포 내 Ca2 + 농도의 측정 및 해석 :
세포 내 Ca2 + 농도는 Dye의 형광 강도를 지표로 하여 FLIPR tetra(몰레큘러 디바이스)를 이용하여 측정했다. PGE2 첨가에 의한 세포 내 Ca2 + 농도를 측정하기 위해 PGE2 비첨가군을 마련했다. 최종 농도 100 nmol/L PGE2 첨가시의 Ca2 + 농도를 100%, PGE2 비첨가시의 Ca2 + 농도를 0%로 하여, 화합물 처리시의 Ca2 + 농도의 비율을 산출했다.
평가의 결과, 화합물 A는 래트의 EP1 또는 EP3 수용체를 통한 PGE2에 의한 세포 내 Ca2 + 농도의 상승에 대하여 10,000 nmol/L까지 50% 이상의 저해 작용을 나타내지 않았다.
시험예 10 : 래트 소화관 장애에 대한 평가
SD 래트(수컷, 7주령)를 사용했다. PEG400:20% Tween80:1 mol/L NaHCO3 수용액=1:4:5의 혼합액에 용해시킨 피험 화합물을 3 mg/kg으로 7일간 경구 투여했다(n=5, 5 mL/kg). 피험약 비처치군(n=5)에는 전술한 혼합액을 5 mL/kg의 투여 용량으로 7일간 경구 투여했다. 최종 투여 다음날에 밤새 절식하에 혈액학ㆍ혈액 화학적 검사용으로 채혈했다. 채혈후에, 방혈에 의해 안락사시킨 동물을 즉시 부검하여, 위, 십이지장, 공장, 회장, 맹장, 결장, 직장, 간장을 적출했다. 적출 장기는 10% 중성 완충 포르말린액에 고정하여, 병리 조직 평가에 사용했다.
평가의 결과, 화합물 A는 이상을 나타내는 소견은 보이지 않았다.
상기 시험의 결과, 화합물 A는, EP4 수용체 친화성을 가지며, 우수한 EP4 수용체 길항 작용을 나타내는 것(시험예 1∼5)이 확인되었다. 화합물 A는, EP4 아고니스트 유발의 PRA 상승을 억제하는 것(시험예 6)이 확인되었다. 화합물 A는, 2형 당뇨병 db/db 마우스의 뇨중 알부민에 대한 효과 검토 시험, 및 5/6 신장 적출(5/6 Nx) 만성 신부전 래트의 신장 기능에 대한 효과 검토 시험에 있어서 개선 효과를 갖는 것(시험예 7, 8)이 확인되었다.
따라서, 화합물 A 또는 그의 염은, 만성 신부전 및/또는 당뇨병성 신증의 예방 또는 치료 등에 사용할 수 있다.
상기 시험예 1의 결과로부터, 화합물 A는 특허문헌 1의 실시예 205와 비교하여, EP4 수용체 친화성이 우수하다는 것이 나타났다. 또한 상기 시험예 10의 결과로부터, 화합물 A는, 소화관 장애의 야기의 염려가 작은 화합물이라는 것이 나타났다.
상기 시험의 결과, 화합물 A 또는 그의 염은 EP4 수용체 길항 작용을 갖는 것이 확인되고, EP4가 관여하는 여러가지 질환의 예방 또는 치료용 의약 조성물 등의 유효 성분으로서 사용할 수 있다. EP4가 관여하는 여러가지 질환으로는, 예컨대 신장병(예컨대 신경화증, 통풍신, 다발성 낭포신, 네프로제 증후군, 급성 신장염, 재발성 혈뇨, 지속성 혈뇨, 만성 신장염, 급속 진행성 신장염, 급성 신부전, 만성 신부전, 당뇨병성 신증, 바터 증후군 등), 염증성 피부 질환(예컨대 햇볕에 탐, 화상, 습진, 피부염 등), 동맥 경화증에 기인하는 허혈성 심질환(예컨대 심근경색, 협심증 등), 동맥 경화증에 기인하는 뇌혈관 장애(예컨대 뇌졸중, 라크나 경색도 포함하는 뇌졸중, 뇌혈전, 뇌출혈, 지주막하 출혈, 뇌경색 등), 소화성 궤양(예컨대 위궤양, 십이지장 궤양 등), 악성 종양 및 그 전이(예컨대 결장암, 유방암 등), 동통(예컨대 수술후 급성통, 외상성 동통, 발사(拔絲)후 동통, 경견완 동통, 견관절 주위염, 변형성 관절증(OA), 수근관 증후군, 만성 관절 류마티스(RA), 수술후 만성통, 간질성 방광염, 방광통 증후군, 비세균성 만성 전립선염(CP/CPPS), 척수 손상후 동통, 뇌경색후 동통, 다발성 경화증(동통), 파킨슨병의 동통, 당뇨병성 신경인성 동통, 헤르페스후 동통, HIV 신경인성 동통, 삼차 신경통, 선유근 통증, 요통증(침해수용성, 신경인성을 포함하는 요통 전반), 요부 척주관 협착증, 척추 장애의 동통(요부 척주관 협착증, 척수 손상을 제외함), 시상통, 편두통, 두통, 하지 정지 불능(하지 불안) 증후군, 암성 동통, 과민성 장증후군) 등, 특히 만성 신부전 및/또는 당뇨병성 신증 등의 신장병을 들 수 있다.
또한, 화합물 A 또는 그의 염은, 여러가지 부종(예컨대 심장성 부종, 뇌부종 등), 악성 고혈압증 등과 같은 고혈압증, 월경전 긴장증, 요로 결석, 급성 또는 만성 질환에 의해 야기되는 뇨핍증, 고인혈증 등의 치료 및/또는 예방하는 약제로서 사용할 수 있다.
또한, 화합물 A 또는 그의 염은, 여러가지 다뇨증(예컨대, 중추성 요붕증, 신성 요붕증, 심인성 요붕증, 당뇨병, 염화나트륨 흡수 장애, 다음증 등)의 치료 및/또는 예방하는 약제로서 사용할 수 있다.
화합물 A 또는 그의 염을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물은, 당분야에 있어서 통상 이용되고 있는 부형제, 즉, 약제용 부형제나 약제용 담체 등을 이용하여, 통상 사용되고 있는 방법에 의해 조제할 수 있다.
투여는 정제, 환제, 캡슐제, 과립제, 산제, 액제 등에 의한 경구 투여, 또는, 관절 내, 정맥 내, 근육 내 등의 주사제, 좌제, 점안제, 안연고, 경피용 액제, 연고제, 경피용 첩부제, 경점막 액제, 경점막 첩부제, 흡입제 등에 의한 비경구 투여의 어느 형태이어도 좋다.
경구 투여를 위한 고체 조성물로는, 정제, 산제, 과립제 등이 이용된다. 이러한 고체 조성물에 있어서는, 유효 성분을 적어도 1종의 불활성의 부형제와 혼합한다. 조성물은, 통상의 방법에 따라서, 불활성의 첨가제, 예컨대 활택제나 붕괴제, 안정화제, 용해 보조제를 함유하고 있어도 좋다. 정제 또는 환제는 필요에 따라 당의 또는 위용성 또는 장용성 물질의 필름으로 피막해도 좋다.
경구 투여를 위한 액체 조성물은, 약제적으로 허용되는 유탁제, 용액제, 현탁제, 시럽제 또는 엘릭시르제 등을 포함하고, 일반적으로 이용되는 불활성의 희석제, 예컨대 정제수 또는 에탄올을 포함한다. 그 액체 조성물은 불활성의 희석제 이외에 가용화제, 습윤제, 현탁제와 같은 보조제, 감미제, 풍미제, 방향제, 방부제를 함유하고 있어도 좋다.
비경구 투여를 위한 주사제는, 무균의 수성 또는 비수성의 용액제, 현탁제 또는 유탁제를 함유한다. 수성의 용제로는, 예컨대 주사용 증류수 또는 생리식염액이 포함된다. 비수성의 용제로는, 예컨대 에탄올과 같은 알콜류가 있다. 이러한 조성물은, 등장화제, 방부제, 습윤제, 유화제, 분산제, 안정화제 또는 용해 보조제를 더 포함해도 좋다. 이들은 예컨대 박테리아 보류 필터를 통과시키는 여과, 살균제의 배합 또는 조사에 의해 무균화된다. 또한, 이들은 무균의 고체 조성물을 제조하고, 사용전에 무균수 또는 무균의 주사용 용매에 용해 또는 현탁하여 사용할 수도 있다.
외용제로는, 연고제, 경고제, 크림제, 젤리제, 퍼프제, 분무제, 로션제, 점안제, 안연고 등을 포함한다. 일반적으로 이용되는 연고 기제, 로션 기제, 수성 또는 비수성의 액제, 현탁제, 유제 등을 함유한다.
흡입제나 경비제 등의 경점막제는 고체, 액체 또는 반고체형의 것이 이용되고, 종래 공지의 방법에 따라서 제조할 수 있다. 예컨대 공지의 부형제나, pH 조정제, 방부제, 계면활성제, 활택제, 안정제나 증점제 등이 적절하게 더 첨가되어 있어도 좋다. 투여는, 적당한 흡입 또는 취송(吹送)을 위한 디바이스를 사용할 수 있다. 예컨대, 계량 투여 흡입 디바이스 등의 공지의 디바이스나 분무기를 사용하여, 화합물을 단독으로 또는 처방된 혼합물의 분말로서, 혹은 의약적으로 허용할 수 있는 담체와 조합하여 용액 또는 현탁액으로서 투여할 수 있다. 건조 분말 흡입기 등은, 1회 또는 다수회의 투여용의 것이어도 좋고, 건조 분말 또는 분말 함유 캡슐을 이용할 수 있다. 혹은, 적당한 구출제, 예컨대 클로로플루오로알칸 또는 이산화탄소 등의 적합한 기체를 사용한 가압 에어졸 스프레이 등의 형태이어도 좋다.
통상 경구 투여의 경우, 하루의 투여량은, 체중당 약 0.001∼100 mg/kg, 바람직하게는 0.1∼30 mg/kg, 더욱 바람직하게는 0.1∼10 mg/kg이 적당하며, 이것을 1회 혹은 2회∼4회로 나눠 투여한다. 정맥 내 투여되는 경우는, 하루의 투여량은, 체중당 약 0.0001∼10 mg/kg이 적당하고, 하루 1회∼복수회로 나눠 투여한다. 또한, 경점막제로는, 체중당 약 0.001∼100 mg/kg을 하루 1회∼복수회로 나눠 투여한다. 투여량은 증상, 연령, 성별 등을 고려하여 개개의 경우에 따라서 적절하게 결정된다.
투여 경로, 제형, 투여 부위, 부형제나 첨가제의 종류에 따라 다르지만, 본 발명의 의약 조성물은 0.01∼100 중량%, 어떤 양태에서는 0.01∼50 중량%의 유효 성분인 1종 또는 그 이상의 화합물 A를 함유한다.
화합물 A는, 화합물 A가 유효성을 나타낸다고 생각되는 질환의 여러 치료제 또는 예방제와 병용할 수 있다. 그 병용은, 동시 투여, 또는 별개로 연속하여, 혹은 원하는 시간 간격을 두고 투여해도 좋다. 동시 투여 제제는, 배합제이어도 별개로 제제화되어 있어도 좋다.
실시예
이하, 실시예에 기초하여, 식(I)로 표시되는 화합물 A 또는 그의 염의 제조법을 더욱 상세히 설명한다. 화합물 A 또는 그의 염의 제조법은, 이하에 나타내는 구체적 실시예의 제조법(공정)에만 한정되는 것이 아니라, 당업자에게 자명한 방법에 의해서도 제조될 수 있다.
또, DSC 분석 및 분말 X선 회절은 이하의 방법에 의해 행했다.
(1) DSC 분석
DSC 분석은, TA Instruments 제조 Q1000 및 Q2000을 이용하여 행했다. 시료 대략 2 mg을 전용 알루미늄제 샘플팬에 충전하고, 샘플팬에 뚜껑을 덮지 않은 상태로, 질소 분위기하(50 mL/분)에 있어서, 측정 범위를 실온∼300℃로 하고 승온 속도 10℃/분으로, 시료와 리퍼런스(비어 있는 알루미늄제 샘플팬) 사이에 발생하는 열량 변화를 연속적으로 측정하여 기록했다. 또, 데이터 처리를 포함하는 장치의 취급은, 각 장치에서 지시된 방법 및 순서에 따랐다.
(2) 분말 X선 회절
분말 X선 회절의 측정은, RINT-TTRII를 이용하고, 관구 : Cu, 관전류 : 300 mA, 관전압 : 50 kV, 샘플링폭 : 0.020°, 주사 속도 : 4°/min, 파장 : 1.54056Å, 측정 회절각 범위(2θ) : 2.5∼40°의 조건으로 측정했다. 또, 데이터 처리를 포함하는 장치의 취급은, 각 장치에서 지시된 방법 및 순서에 따랐다.
또한, 실시예 중 이하의 약어를 이용한다. ESI+ : ESI-MASS에서의 m/z의 값, NMR-DMSO-d6 : DMSO-d6 중의 1HNMR에서의 피크 δ(ppm).
또 편의상, 농도 mol/L을 M으로서 나타낸다. 예컨대, 1M 수산화나트륨 수용액은 1 mol/L의 수산화나트륨 수용액인 것을 의미한다.
실시예 1
4-[(1S)-1-({[4-브로모-1-(이소퀴놀린-3-일메틸)-3-메틸-1H-피라졸-5-일]카르보닐}아미노)에틸]벤조산(I)의 합성
공정 1.
4-[(1S)-1-{[(4-브로모-3-메틸-1H-피라졸-5-일)카르보닐]아미노}에틸]벤조산메틸(5a)의 합성
4-브로모-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복실산(3)(1.00 g), DMF(20 mL), 4-[(1S)-1-아미노에틸]벤조산메틸염산염(1.26 g), HOBt(0.99 g)의 혼합물에, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드(1.2 mL)를 가하여, 실온하 밤새 교반했다. 혼합물에 아세트산에틸을 가하여 빙냉하에 교반했다. 혼합물에 10% 시트르산 수용액을 가하여, 유기층 및 수층으로 분리하고, 수층을 아세트산에틸로 추출했다. 얻어진 유기층을 합하여, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물, 포화식염수로 순차적으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조후 여과했다. 여과액을 감압하에 농축하여, 4-[(1S)-1-{[(4-브로모-3-메틸-1H-피라졸-5-일)카르보닐]아미노}에틸]벤조산메틸(5a) (1.75 g)을 얻었다.
ESI+ : 366, 368
공정 2.
4-[(1S)-1-({[4-브로모-1-(이소퀴놀린-3-일메틸)-3-메틸-1H-피라졸-5-일]카르보닐}아미노)에틸]벤조산메틸(2a)의 합성
4-[(1S)-1-{[(4-브로모-3-메틸-1H-피라졸-5-일)카르보닐]아미노}에틸]벤조산메틸(5a)(1.72 g), DMF(20.0 mL)의 혼합물을 빙냉하에 교반했다. 혼합물에 칼륨 tert-부톡시드(580 mg)를 가하여 0.5시간 교반했다. 혼합물에 3-(브로모메틸)이소퀴놀린(1.10 g)과 DMF(14 mL)의 혼합물을 가하고, 실온으로 승온시켜 10일간 교반했다. 얻어진 혼합물을 빙냉하에 교반하고, 아세트산에틸, 10% 시트르산 수용액을 가하여 잠시 교반하고, 아세트산에틸로 추출했다. 얻어진 유기층을, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물, 포화식염수로 순차적으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조후 여과했다. 여과액을 감압하에 농축하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(노르말헥산:아세트산에틸=6:4)로 정제하여, 4-[(1S)-1-({[4-브로모-1-(이소퀴놀린-3-일메틸)-3-메틸-1H-피라졸-5-일]카르보닐}아미노)에틸]벤조산메틸(2a)(518 mg)을 얻었다.
NMR-DMSO-d6 : 9.28(1H, d, J=7.8 Hz), 9.23(1H, s), 8.13(1H, d, J=7.8 Hz), 7.89(1H, d, J=7.8 Hz), 7.81-7.76(1H, m), 7.72-7.64(3H, m), 7.50(1H, s), 7.38(2H, d, J=8.3Hz), 5.65-5.54(2H, m), 5.12-5.04(1H, m), 3.83(3H, s), 2.17(3H, s), 1.37(3H, d, J=7.0 Hz)
공정 3.
4-[(1S)-1-({[4-브로모-1-(이소퀴놀린-3-일메틸)-3-메틸-1H-피라졸-5-일]카르보닐}아미노)에틸]벤조산(I)의 합성
4-[(1S)-1-({[4-브로모-1-(이소퀴놀린-3-일메틸)-3-메틸-1H-피라졸-5-일]카르보닐}아미노)에틸]벤조산메틸(2a)(486 mg), THF(10.0 mL), 메탄올(10.0 mL)의 혼합물에, 빙냉하 2M 수산화나트륨 수용액(5.0 mL)을 가하여, 실온하 17시간 교반했다. 혼합물에 빙냉하 1M 염산(10.0 mL)을 가하고, 실온으로 승온시켜 2시간 교반했다. 석출된 고체를 여과하여 취하고, 물로 세정하여 4-[(1S)-1-({[4-브로모-1-(이소퀴놀린-3-일메틸)-3-메틸-1H-피라졸-5-일]카르보닐}아미노)에틸]벤조산(I)(411 mg)을 결정으로서 얻었다.
ESI+ : 493, 495
NMR-DMSO-d6 : 12.9-12.7(1H, m), 9.30(1H, d, J=7.8 Hz), 9.24(1H, s), 8.13(1H, d, J=8.1Hz), 7.91(1H, d, J=8.1Hz), 7.81-7.76(1H, m), 7.74-7.66(3H, m), 7.53(1H, s), 7.40(2H, d, J=8.2Hz), 5.60(2H, s), 5.14-5.03(1H, m), 2.16(3H, s), 1.37(3H, d, J=7.0 Hz)
원소 분석 : C24H21BrN4O3에 대한 계산치 : C, 58.43; H, 4.29; N, 11.36; Br, 16.20.
실측치 : C, 58.33; H, 4.38; N, 11.24; Br, 16.07.
실시예 1의 공정 3에서 얻어진 결정의, 관구로서 Cu를 이용한 분말 X선 회절 측정을 행한 결과, 2θ(°)=5.7, 7.9, 8.3, 8.9, 9.2, 11.5, 12.5, 13.1, 15.8, 16.3, 16.7, 17.2, 17.9, 18.5 및 19.5의 피크를 포함하는 차트가 얻어졌다.
실시예 1의 공정 3에서 얻어진 결정의 DSC 분석의 결과, 흡열 피크의 온셋 온도는 253℃였다.
실시예 2
4-[(1S)-1-({[4-브로모-1-(이소퀴놀린-3-일메틸)-3-메틸-1H-피라졸-5-일]카르보닐}아미노)에틸]벤조산메탄술폰산염(Ia)의 합성
4-[(1S)-1-({[4-브로모-1-(이소퀴놀린-3-일메틸)-3-메틸-1H-피라졸-5-일]카르보닐}아미노)에틸]벤조산(I)(1000.0 mg), 디옥산(30 mL)의 혼합물에, 빙냉하 메탄술폰산(140 μL)을 가했다. 얻어진 혼합물을 90℃로 승온시켜 1시간 교반했다. 실온까지 방냉후, 석출된 고체를 여과하여 취하여, 4-[(1S)-1-({[4-브로모-1-(이소퀴놀린-3-일메틸)-3-메틸-1H-피라졸-5-일]카르보닐}아미노)에틸]벤조산메탄술폰산염(Ia)을 결정(1030 mg)으로서 얻었다.
ESI+ : 493, 495
NMR-DMSO-d6 : 9.32(1H, s), 9.27(1H, d, J=7.7 Hz), 8.17(1H, d, J=7.9 Hz), 7.95(1H, d, J=7.9 Hz), 7.90-7.79(1H, m), 7.77-7.66(3H, m), 7.59(1H, s), 7.40(2H, d, J=7.8 Hz), 5.71-5.54(2H, m), 5.16-5.00(1H, m), 2.33(3H, s), 2.17(3H, s), 1.37(3H, d, J=7.1 Hz)
원소 분석 : C24H21BrN4O3. CH4O3S에 대한 계산치 : C, 50.94; H, 4.27; N, 9.50; S, 5.44; Br, 13.56.
실측치 : C, 50.65; H, 4.25; N, 9.36; S, 5.41; Br, 13.42.
실시예 2에서 얻어진 결정의, 관구로서 Cu를 이용한 분말 X선 회절 측정을 행한 결과, 2θ(°)=4.7, 9.5, 12.0, 13.2, 13.7, 15.3, 18.8, 20.3, 20.9 및 22.8의 피크를 포함하는 차트가 얻어졌다.
실시예 2에서 얻어진 결정의 DSC 분석의 결과, 흡열 피크의 온셋 온도는 192℃였다.
화합물 A 또는 그의 염은, EP4 수용체 길항 작용을 가지며, 만성 신부전 및/또는 당뇨병성 신증의 예방 및/또는 치료용 의약 조성물의 유효 성분으로서 사용할 수 있다.
Claims (11)
- 4-[(1S)-1-({[4-브로모-1-(이소퀴놀린-3-일메틸)-3-메틸-1H-피라졸-5-일]카르보닐}아미노)에틸]벤조산 또는 그의 염.
- 제1항에 있어서, 4-[(1S)-1-({[4-브로모-1-(이소퀴놀린-3-일메틸)-3-메틸-1H-피라졸-5-일]카르보닐}아미노)에틸]벤조산메탄술폰산염인 화합물.
- 제2항에 있어서, 4-[(1S)-1-({[4-브로모-1-(이소퀴놀린-3-일메틸)-3-메틸-1H-피라졸-5-일]카르보닐}아미노)에틸]벤조산메탄술폰산염의 결정인 화합물.
- 제3항에 있어서, DSC 분석에서의 흡열 피크의 온셋 온도가 192℃이고, 관구로서 Cu를 이용한 분말 X선 회절에 있어서, 2θ(°)=4.7, 9.5, 12.0, 13.2, 13.7, 15.3, 18.8, 20.3, 20.9 및 22.8에 피크를 갖는 결정인 화합물.
- 제1항에 기재된 화합물 또는 그의 염, 및 제약학적으로 허용되는 부형제를 함유하는 의약 조성물.
- 제5항에 있어서, 만성 신부전 및/또는 당뇨병성 신증의 예방 또는 치료용인, 화합물 또는 그의 염, 및 제약학적으로 허용되는 부형제를 함유하는 의약 조성물.
- 만성 신부전 및/또는 당뇨병성 신증의 예방 또는 치료용 의약 조성물의 제조를 위한 제1항에 기재된 화합물 또는 그의 염의 용도.
- 만성 신부전 및/또는 당뇨병성 신증의 예방 또는 치료를 위한 제1항에 기재된 화합물 또는 그의 염.
- 만성 신부전 및/또는 당뇨병성 신증의 예방 또는 치료를 위한 제1항에 기재된 화합물 또는 그의 염의 용도.
- 제1항에 기재된 화합물 또는 그의 염의 유효량을 대상에 투여하는 것을 포함하는 만성 신부전 및/또는 당뇨병성 신증의 예방 또는 치료 방법.
- 제3항에 기재된 결정, 및 제약학적으로 허용되는 부형제를 함유하는 의약 조성물.
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