KR20110002855A - 자궁내 시스템 - Google Patents

Abstract

본 발명은 신규한 자궁내 시스템과 상기 시스템을 제조하기 위한 방법에 관한 것이다. 본 발명에 따른 자궁내 시스템은 저장기와 연속적이고 폐쇄되며 신축성있는 프레임을 포함한다.

Description

자궁내 시스템 {AN INTRAUTERINE SYSTEM}

본 발명은 신규한 자궁내 시스템, 시스템의 제조 방법 및 암컷 포유류에 치료 활성 물질을 전달하기 위한 방법에 관한 것이다.

일반적으로 IUS로 알려져 있는 자궁내 시스템은 오랜 기간 동안 알려져 있으며, 자궁내 시스템은 수많은 형태와 크기 및 다양한 재료로 제작되고 있다. 종래의 IUS는 보통 문자 T 또는 문자 7 형상의 플라스틱 프레임으로 구성된다. 약물을 함유하고 있는 자궁내 시스템은 이들 약물을 오랜 기간에 걸쳐 조절된 투약율로 자궁에 국부적으로 투약하는데 사용할 수 있다. 구리 방출 자궁내 장치뿐 아니라 호르몬 방출 자궁내 시스템은 상당한 피임 효과와 호르몬 치료 효과가 있는 것으로 발견되었다.

자궁내 장치는 여러 특허와 특허 출원에 기술되어 있다.

반 오에스 등 (van Os et al.)의 US 3,952,734는 2개의 탄력 있는 캔틸레버 암 (cantilevered arms)을 가지는 가늘고 긴 줄기 (stem), 상기 줄기의 양쪽에 연장된 부분 (sideways)을 포함하는 자궁내 장치에 관한 것이다. 형태와 신축성으로 인하여, 암 부분은 삽입 단계에서 손쉽게 접힐 수 있고, 자궁 내에서 다시 펴져서 줄기와 만나는 더 긴 축의 타원의 일부를 형성할 수 있다. 상기 줄기는 최소한 부분적으로는, 장치의 효과를 향상시키는 임신을 예방하는 층으로 피복될 수 있다.

에이 에이치 로빈스 씨오 (A H Robins CO)의 GB 1,282,618 및 GB 1,405,763은 프레임과 장치의 내부 주변의 맞은 편 가장 자리 부분에 따르는 프레임에 부착되는 스크리닝 (screening), 격자, 구멍이 없는 평판 또는 다공 평판, 또는 1개 이상의 바 등의 수단 (member)과, 자궁 벽에 맞물리도록 하고 장치가 배출되는 것을 방지하기 위하여 장치의 외부 주변부로부터 표면상 연장되고 고리 주위에 분포된 캔틸레버 암 또는 스퍼스 (spurs)를 포함하는 비약물치료성 자궁내 피임기구에 관한 것이다.

다케다 화학 공업 (Takeda Chemical Industries)의 EP 0873751는 예정된 고리 형태의 주형으로 생분해성 폴리머 내에 활성제가 분배된 생분해성 IUD를 개시하고 있다. 상기 IUD는 분리된 프레임과 저장기 구조를 포함하지는 않는다. 그러한 시스템은 보통 견고하고 신축성이 없어서, 그러한 재료로 제조된 고리를 신체에 도입하는 것은 매우 어렵다. 만약, 상기 장치의 고리형 구조가 분해 과정 동안 깨지면, 장치이 변형될 것이고 견고하고 깨진 부분들이 조직 손상을 유발하기 때문에 그러한 장치를 제거하는 것은 매우 힘들다.

레이라스 오와이 (Leiras Oy)의 WO 2003/017971은 막과 최소 2종의 활성제를 방출하기 위한 코어를 포함하는 자궁 내, 질 내 또는 자궁경부 내 약제 전달 시스템을 기술하고 있다. 상기 시스템은 좋기로는, T, 7, S, 오메가, 고리 또는 C형태이며, 시스템에 부착된 저장기를 가지는 연속 폐쇄형의 프레임을 포함하지 않는다.

퓨튜라 노바 (Futura Nova)의 NL 8601570는 중합 물질의 고리에 결합된 가늘고 긴 줄기를 포함하는 자궁내 장치에 관한 것이다. 피임 효과는 상기 줄기를 피임 물질로 피복함으로써, 좋기로는 금속, 특히 구리로 고리 나선형으로 줄기를 피복함으로써 달성할 수 있다. 상기 장치는 피임 물질의 방출을 조절할 수 있는 폴리머 매트릭스 또는 폴리머층으로 구성되는 분리된 저장기를 포함하지는 않는다. 따라서, 상기 피임 물질의 방출 속도는 조절할 수 없지만 피임약의 용해도 특성에 따라 조절할 수 있다.

마이클리스 병원과 의료 센터 (Michael Reese Hospital & Medical Center)의 GB 1,318,554는 임의의 고분자 매트릭스로 분산되지 않는, 부분적인 투과성 벽 내에 프로게스틴을 함유하는 최소한 1개의 캡슐을 포함하는 자궁내 장치를 기술하고 있다. 하나의 실시 상태에 있어서, 상기 장치는 프로게스틴을 함유하고 폴리에틸렌 코너 부분에 의하여 연결되어 일반적으로 고리형 또는 삼각형 장치를 형성하는 3개의 실리콘 엘라스토머 튜브를 포함한다. 상기 장치는 외력을 받지 않을 때에는 그 형태를 유지할 만큼 충분한 강도를 가지지만, 삽입에 필요한 만큼 손쉽게 구부러지기도 한다. 그러나, 비록 상기 실리콘 튜브의 가장자리가 날카로울 필요는 없다고 하더라도, 이들은 자궁 벽을 자극하게 되어 손상을 주는 착용 도구이다.

테일러 (Taylor)의 GB 1,133,905는 상단 끝에서 교차하는 실질적으로 동일한 길이의 2개의 다리로 형성되는 폐쇄형의 신축성 루프와 상기 다리들의 다른 말단에서 연결되는 기반(base)을 포함하는 기계적인 자궁 내 피임 장치에 관한 것으로서, 상기 다리의 교차와 다리와 기반의 연결점은 신축성이 있어서 경첩을 형성하므로 상기 피임 장치는 자궁 내로의 삽입을 위하여 접힐 수 있다.

오르쏘 파마 (ORTHO PHARMA)의 GB 1,116,916는 탄력있는 합성 물질로 제조되고, 토러스 (torus)형 또는 가늘고 긴 형태이며, 토러스 내에서 망을 형성하거나 휘어짐을 촉진하는 교차 부분의 연결점이 되는 필수적이고 가늘고 긴 물건 (article)과 교차하는 1개 이상의 가늘고 긴 부분들을 포함하는 자궁내 피임 장치에 관한 것이다.

상기 문헌 내에 제시된 대다수의 장치는 부피가 크고/크거나 견고하여서, 부작용과 높은 중단율을 야기한다. 이들 자궁내 장치의 사용과 관련된 바람직하지 않은 합병증으로는 장치의 삽입 및/또는 제거에 있어서의 고통과 어려움, 복통, 감염, 불규칙한 출혈, 호르몬 부작용, 자궁 천공, 경관열상 (cervical laceration), 패혈 유산 (septic abortion), 자궁 외 임신 및 IUS의 배출이 있다.

삽입 과정은 불편하거나 고통스러울 수 있으며 때때로 경련을 일으킬 수 있다. 삽입 과정 전, 삽입 튜브 내에 장치가 있는 경우, 삽입 고통은 일반적으로 삽입 튜브의 외경과 관련되며, 상기 튜브의 디자인과 신축성 및 삽입되는 장치의 크기에 따라 좌우된다. 삽입 과정 동안 장치의 최소한 일부에서 상기 장치는 삽입 튜브 바깥에 있고, 삽입 고통은 삽입 튜브의 외경, 디자인 및 신축성뿐 아니라 장치, 특히 삽입 튜브의 바깥에 위치한 장치 일부의 크기, 디자인과 신축성에 따라 좌우된다. 미숙한 의사는 또한 삽입에 어려움을 느낄 수 있지만, 이는 훈련 프로그램에 의하여 부분적으로는 극복될 수 있다.

삽입 후의 빠른 고통은 보통 자궁 경련의 형태로 나타나며, 이는 아마 상기 장치에 의하여 야기되는 협부 영역의 자궁의 팽창 또는 자극과 관련된다. 상기 고통 또는 불편함은 삽입 후 처음 몇 주 이상이 된 경우에는 드물게 나타난다.

대부분의 자궁내 시스템은 생분해성이 아니기 때문에, 이들은 치료 기간 후에는 반드시 제거되어야 하며, 장치에 따라 상기 제거는 매우 어렵거나 약간의 힘이 필요할 수 있다. 복통과 생리통은 상기 전달 시스템의 수평 크기와 관련이 있는 것 같다.

특정 빈도의 연속적인 자궁 수축과 진통을 동반한 자궁 수축은 장치를 아래쪽으로 밀어내서 부분적 또는 완전한 배출을 야기할 수 있다는 것이 잘 알려져 있다. 상기 자궁의 수축은 삽입된 장치에 압력을 가할 것이다. 상기 횡경의 힘은 장치를 변형시킬 것이고, 종단의 힘은 장치를 배출시킬 것이다. 상기 배출율은 사용 1년 이내의 여성 100명당 1명 미만에서 7명 이상으로 다양하고, 출산수와 연령에 따라 감소된다. 배출은 임신을 경험하지 않거나, 아이를 가진 적이 없거나 출산 또는 낙태 직후에 IUD를 삽입한 젊은 여성들에게 있어서 더욱 일반적이다. IUD의 종래의 배출 경험, 어린 연령, 과다월경, 미경산 (nulliparity) 및 자궁 측심 (測深)이 9.0　cm 이상인 경우 높은 IUD 전위율과 관련이 있다. IUD가 기저부에 위치하는 정확한 삽입은 배출될 위험을 감소시킬 것으로 생각된다. 비록, 상기 배출은 그 자체가 의학적 합병증인 것은 아니지만, IUS가 더 이상 임신을 예방할 수 없으므로 바람직하지는 않다.

장치의 삽입 후의 비정상적인 자궁 출혈은 보통 생리간 출혈 또는 점상질 출혈로 나타난다. 이는 자궁 조직에서의 상기 장치의 의학적 효과로부터 기인한 것이며, 뾰족한 끝 부분 또는 날카로운 모서리 또는 과도하게 큰 크기를 갖는 장치로 인하여 증가 될 수 있다. 자궁강과 장치의 크기 및 형태간의 차이뿐 아니라 상기 장치가 삽입될 시 부정확한 (기저부가 아닌) 설치 모두가 자궁 출혈의 증가와 관련이 있다. 월경 과다, 자궁 출혈 형태의 비정상적인 출혈, 또는 둘 다는 아마도 구리 IUD의 가장 일반적인 부작용이다. 보통, 더 작은 크기의 IUD는 큰 IUD 보다 월경 중 혈액 손실을 덜 야기한다. 특정 기간 후, 이 부작용은 보통 월경 과다의 치료용으로 사용될 수 있는 자궁내 호르몬 시스템 IUS에서는 발견되지는 않지만, 특히 삽입 후 처음 6 내지 7 사이클 동안에는 장치를 사용하는 여성의 약 15%에서 여전히 바람직하지 않은 출혈이 있다. 출혈이 연속적으로 8 내지 10주 이상 동안 지속되거나 빈혈을 야기할 정도로 심각할 때에만 장치의 제거를 위한 의학적 적응성 (medical indication)이고, 불규칙한 출혈은 사용자들에게서 나타나는 일반적인 초기 통증이며 종종 시스템의 사용을 중단하는 이유가 된다.

자궁 천공은 삽입 동안 여성 1000명당 약 1명에게서 발생하는 심각한 증상이며, 자궁 기저부 또는 자궁 경관을 포함한다. 천공은, 부분적으로는 상기 IUD의 일부가 자궁 벽이나 자궁 경관을 뚫는 것, 또는 상기 장치가 자궁을 통해 복강 내로 완전히 통과하는 것일 수 있다. 창자 천공과 창자 폐색뿐 아니라 방광의 천공, 그리고 협착으로 인한 불임도 또한 보고되고 있다. 상기 장치가 스스로 또는 삽입 튜브가 자궁 근육층을 통하여 우연히 밀려날 때, 대부분의 천공이 삽입 과정과 관련된 것이라 생각된다. 장치는 복강으로부터 반드시 제거되어야 하는데, 왜냐하면 이들은 염증 반응과 협착을 일으킬 수 있기 때문이다. 자궁 내의 IUS의 존재 및 위치를 알아내고 천공의 가능성을 제거하기 위한, 예를 들면 장치의 스트링을 검사하거나 초음파 또는 형광 투시 검사, 자궁경검사 또는 복부 x-ray 등의 몇 가지 기술이 있다. IUS가 부분적으로 또는 완전히 자궁 또는 자궁 경관을 천공한다면, 의사는 상기 IUS의 위치를 알아냄으로써 IUS의 제거를 위한 적절한 전략을 더욱 잘 수립할 수 있다. 자궁경관구에서 끈이 보인다고 할지라도 천공이 일어날 수 있음을 명심하는 것이 중요하다.

다수의 서로 다른 자궁내 장치가 제시되었고 실제 적용되어 왔다. 처음 IUD는 일반적으로 크고 늘어난 자궁에 사용되었는데 출혈과 고통을 야기하였고, 종종 감염을 수반하였다. 고통과 출혈을 감소하고, 삽입과 제거가 더욱 손쉽도록 제조되며, 배출의 위험을 줄이고, 특히 천공의 위험을 최소화하도록 고안된 자궁내 시스템과 장치에 관한 난점을 극복하기 위한 몇 가지 시도가 있어왔다.

다양한 크기의 다수의 고체, 자궁내 장치를 고안하고 제조하기 위한 기본적 접근법이 있어왔고, 모든 종류의 자궁강에 사용하기 위한 배열 형태가 분류되었다. 광범위한 사용자를 만족시키기 위한 장치의 형태를 효과적으로 고안하는 것은 어렵다. 또한, 다양한 크기의 장치는 부적절한 것으로 발견되었는데, 이는 자궁강의 크기를 측정하기 위한 신뢰할만한 기술이 부족하기 때문이다. 이는, 많은 경우에서 자궁강 내로의 삽입을 위한 장치의 잘못된 선택을 야기할 수 있다.

배출 문제점을 최소화하기 위한 시도로서, 프레임이 없는 자궁내 장치 형태에서의 주입 기술이 개발되었다. 프레임이 없는 IUD는 모든 크기 및 형태의 자궁강에 대하여 신축성이 있고 적응할 수 있다는 것이다. 그러나, 이들 장치는 자궁 기저부의 자궁 근육층 내로 삽입되고 고정되기 때문에, 제거시 고통스럽다.

프레임, 특히 상기 몸체 수평 암에 있어서 더욱 신축성 있는 재료를 사용하고, 상기 암과 수직 줄기 사이의 각을 변경하고, 암의 끝부분을 변경하며, 전체 T-몸체의 크기, 특히 더 얇은 삽입 튜브가 가능하도록 수직 암의 지름을 감소시킴으로써, T-프레임과 관련된 몇 가지 문제를 해결하기 위한 노력이 있어 왔다.

자궁내 시스템의 수행은 자궁과 장치의 기하학적 한도의 상호 작용에 의하여 크게 결정된다는 것이 발견되었다. 자궁강은 단일 축과 가변적인 횡행 및 전후 방향의 관점 특성을 지닌다. 자궁 형태 및 크기에 있어서의 주기적 변화는 월경 주기의 상이한 단계 동안, 여성에게 있어서 정상적으로 일어난다. 더 큰 IUD는 배출 및 부작용의 위험을 증가시킨다고 진술되고 있다. 선천적이거나 후천적인 점거성 병변 (space-occupying lesions)의 결과로서 자궁 기하학적 구조의 기형은 IUD가 위치할 자궁내 공간을 축소시키고, 추가로 IUD 배출 및 의학적 합병증의 가능성을 증가시킨다.

IUD 본체의 관통, 정착 메카니즘은 더욱 빈번하고 강한 수축, 출혈, 점막의 파괴, 병리학적 세균의 발생 가능성 및 국소 면역 체계의 변화를 야기할 수 있다. 만약 장치의 일부가 수란관 각도 또는 자궁-난관 접속부 (신경 집합체)를 자극한다면 수축을 유발할 수 있다. 매우 얇거나 상대적으로 뻣뻣한 T형 장치의 횡경 또는 수직 암의 뾰족한 끝 부분은 제왕 절개 (transverse uterine)와 역행성 자궁경관 천공을 야기하였다 (Hasson, BJOG, 89 (s4), 1-10, 1982).

이상적인 자궁내 시스템을 위하여 크기, 디자인 특성 및 재료 특성에 대한 기존의 지식에 기초하는 것이 중요하지만, 최상의 피임 효과를 수행하기 위해서는 상기 시스템을 적절한 위치에 위치시켜야 한다. T형 장치의 경우, 수직 암의 작은 지름은 얇은 삽입 튜브에 필수적이고, 수평 암은 가능하면 매끄럽고 신축성이 있어야 한다.

추가로, 이상적인 자궁내 시스템은 기능적으로는 자궁강의 주기적 변화에 적응할 수 있어야 한다. 자궁 내강의 크기에 알맞도록 고안된 상기 장치는 더 적은 자극과 부작용을 야기하고 (Kurz, Contraception. 1984 Jun;29(6):495-510), 더 적은 자궁내막 외상 및 결과적으로 더 적은 출혈을 초래하는바 (Randic, Contracept Deliv Syst. 1980;1(2):87-94) 무작위로 삽입된 것보다 더 나은 수행이 기대된다. 상기 IUD의 형태는 무딘 표면과 완만한 곡선을 가져야 하고, 자궁 손상을 야기할 수 있는 날카로운 특징이 전혀 없어야 한다. 축의 강성 및 상기 장치의 횡경의 신축성은 수용 특성을 증가시키는 것 같다 (Hasson, BJOG, 89 (s4), 1-10, 1982).

개발 연구가 수행되고 있음에도 불구하고, 많은 자궁내 시스템은 여전히 문제점을 가지고 있다. 상기 기술한 다양한 부작용과 관련된 문제들을 극복하고, 환자들의 수용을 증가시키기 위하여, 새로운 종류의 자궁내 시스템이 도입되었다. 본 발명에 따른 자궁내 시스템은 자궁 내 안정하고 적절한 위치에 손쉽게 삽입될 수 있으며 사용하기에 편안하다. 이들은 천공의 위험을 최소화시키기 위하여 신축성이 있고 표면이 매끄럽지만, 여전히 낮은 배출 가능성을 지니고, 성분 또는 구조적 특징으로 야기되는 임의의 고통은 없다.

본 발명의 목적은 자궁강 내에 상대적으로 장기간 삽입하기 위한 신규한 자궁내 시스템(IUS)과, 이러한 자궁내 시스템의 제조 방법을 제공하는 것이다. 본 발명에 따른 IUS는 프레임과 상기 프레임에 연결되는 저장기를 포함하고, 상기 프레임은 연속 폐쇄형의 신축성 다각 형상의 시스템, 좋기로는 삼각 형상 또는 오각 형상을 형성하며, 상기 저장기의 1개 이상의 말단은 상기 몸체 내부 표면에 연결되고, 상기 저장기는 1개 이상의 치료 활성 물질을 포함한다. 상기 프레임에 연결되는 저장기는 상기 시스템에, 특히 삽입 단계 동안에 충분한 강성을 부여한다. 상기 프레임과 저장기는 근본적으로 동일 또는 상이한 폴리머 조성물을 포함한다.

본 발명의 또 다른 목적은 고통을 유발하지 않으면서 삽입 및 제거가 손쉽고, 사용이 쉽고 편안하며, 자궁 내강의 크기에 맞는 형태와 크기여서 배출될 가능성을 최소화 또는 제거하고, 예컨대, 자궁 내막의 염증 등으로 인하여 야기되는 부작용을 피할 수 있는 자궁내 시스템을 제공하는 것이다.

본 발명의 추가적인 목적은 자궁 벽의 천공 또는 관통을 피하기 위하여 안정하고 최적의 디자인을 갖는 자궁내 시스템을 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 암컷 포유 동물에게 치료 활성 물질을 전달하기에 편리하고 신뢰할 수 있는 방법을 제공하는 것이다. 상기 방법은 연속 폐쇄형의 신축성 다각 형상의 프레임과, 상기 프레임에 연결되는 폴리머 조성물과 혼합된 치료 활성 물질을 포함하는 1개 이상의 코어를 포함하는 저장기를 갖는 자궁내 시스템을 제조하는 단계, 치료를 요하는 암컷 포유 동물의 자궁 내에 자궁내 시스템을 배치하여 유지하는 단계, 및 연장된 시간 동안 시스템을 유지하거나 최소한 암컷 포유 동물에게 유효량의 물질을 전달하는 데 충분한 시간 동안 장치를 유지하는 단계를 포함한다.

자궁내 시스템으로 얻을 수 있는 본 발명의 장점은 상기 기술한 바와 같다. 상기 시스템은 프레임과 프레임에 연결되는 저장기를 포함하는데, 상기 프레임은 연속 폐쇄형의 신축성 다각 형상을 형성하고, 상기 저장기의 1개 이상의 말단은 몸체 내부 표면에 연결되며, 상기 저장기는 1종 이상의 치료 활성 물질을 포함한다. 상기 저장기는 삽입 과정 및 사용 중에 자궁내 시스템에 충분한 강성을 부여한다. 상기 프레임은 좋기로는 삼각 형상 또는 오각 형상이다. 상기 프레임과 저장기는 본질적으로 동일 또는 상이한 폴리머 조성물을 포함한다. 상기 자궁내 시스템은 단순한 디자인을 가지며 경제적인 제조 공정에 의하여 제조될 수 있다.

실시 상태에 따르면, 본 발명은 삽입 및 제거가 손쉽고 착용이 안전하고 편리한 개선된 자궁내 시스템을 제공한다. 상기 시스템의 형태와 크기는 자궁 내강의 크기에 맞도록 설계되고, 보통 다양한 부작용과 시스템 사용의 중단을 야기하는 자궁 내막의 자극을 피하도록 설계된다.

본 발명의 또 다른 실시 상태에 따르면, 상기 시스템은 자궁 벽의 천공 또는 관통을 피하기에 적합한 고안과 매끄러운 형태를 갖는다.

상기 전달 시스템의 프레임은 폴리머 조성물을 포함하고, 고안된 형태와 크기는 자궁 내강 내에 위치할 수 있도록 조정된다. 상기 프레임은 본질적으로 다각 형상이 됨으로써 둥근 원과는 다른, 연속적이고 곡선의 형태를 가지는데, 좋기로는 오각 형상 또는 삼각 형상이다. 오각 형상 프레임의 코너는 좋기로는 약간 둥근형이다. 상기 프레임은 폴리머층, 필름 또는 막으로 피복될 수 있고, 상기 프레임과 폴리머층은 동일 또는 상이한 폴리머 조성물을 포함한다.

상기 프레임은 신축성이 있고 탄력있다. 신축성은 상기 프레임이 손쉽게 구부러질 수 있는 능력으로, 손상되거나 부러지지 않고 압박과 변형을 견뎌내는 것을 말한다. 압박은 변형을 야기하도록 단면적의 유닛당 가해지는 힘이다. 변형은 원래의 길이에 대하여 상대적으로 길이의 연장 또는 증가를 가하는 것이다. 예를 들면, 본 발명의 프레임은 프레임의 맞은편 외부로부터 가해지는 압력 등에 의하여 손쉽게 변형되거나 구부러질 수 있다. 상기 프레임의 압력을 완화하면 원래의 형태로 회복된다. 신축성은 상기 자궁내 시스템의 삽입, 사용 또는 제거 동안 사용자의 안정감을 고양시키기 위하여 특히 중요하고 유용하다.

상기 프레임의 횡단면은 거의 임의의 매끄러운 형태, 예를 들면 원형, 반원형, 직사각형, 동일 또는 상이한형, 평판형, 타원형, 별 모양, 각형(角形), 다각형 등일 수 있다. 또한, 프레임을 조정하거나 상기 프레임의 강도를 추가로 감소시키도록 상기 횡단면은 예를 들면, 삼각형 또는 오각형 등의 다각형의 코너에서 국부적으로 솎음을 가짐으로써 프레임의 길이에 따라 다양할 수 있다. 프레임의 최적의 형태와 횡단면은 상기 시스템이 기저부를 찾도록 할 것이다. 상기 기저부를 찾는 수단이라는 용어는 상기 시스템의 배출을 야기하거나 시스템의 위치가 변형되는 것 대신에, 자궁 또는 자궁 경부에 의해 야기된 힘이 기껏해야 상기 시스템을 위쪽으로 약간 미는 것으로, 상기 신축성 있는 프레임의 이동 또는 진동에 의하여 상기 주요한 장력은 균형을 이루게 된다.

상기 프레임은, 프레임을 강화하고/강화하거나 프레임에 추가적인 신축성을 제공하기 위하여 예를 들면, 코어, 섬유질 또는 철사 형태의 지지 수단을 포함할 수 있다. 상기 지지 수단은, 그것이 자궁 내의 우세한 환경 내에서 충분한 시간 동안 충분한 강도 및 탄력성을 보유하고 변하지 않고 유지되는 한, 불활성이고 생물학적으로 양립 가능한 임의의 물질로 제조될 수 있다. 인간이 사용하기에 적절한 안정한 생의학적 재료들은 기술 분야에서 잘 알려져 있고, 이에 제한되지 않지만 생체에 적합한 금속, 폴리머 합성물, 강화 고무, 에틸 비닐아세테이트 (EVA) 등의 신축성 있는 열가소성 엘라스토머, 예를 들면 스티렌-이소부틸렌-스티렌 공중합체 (SIBS)와 스티렌-부타디엔-스티렌 공중합체 (SBS)와 같은 스티렌 공중합체 등, 폴리우레탄, 열가소성 우레탄 엘라스토머, 열가소성 폴리우레탄 실리콘 엘라스토머, 열가소성 폴리올레핀, 폴리아미드, 폴리테트라플루오로에틸렌 및 폴리에틸렌을 포함한다. 생분해성 폴리머는 현대의 지지 수단을 위하여 사용될 수 있다.

또한, 상기 프레임은 장착물에 부착하기 위한 수단, 예를 들면 영사기, 손잡이, 노치 (notch) 또는 톱니 모양 등을 포함할 수 있다.

상기 저장기는 1개 이상의 폴리머층, 막 또는 필름으로 둘러싸일 수 있는 1개 이상의 코어를 포함한다. 상기 저장기의 길이는 좋기로는, 직경 또는 폭 또는 높이보다는 크다. 상기 저장기의 말단은 개방될 수 있고 또는 예를 들면, 접착제 또는 막의 폴리머 조성물을 사용하여 봉인될 수도 있다.

본 발명의 하나의 실시 상태에 따르면, 상기 저장기는 막 또는 필름인 폴리머층에 의하여 둘러싸인 1개의 코어를 포함하고, 상기 코어와 상기 폴리머층은 기본적으로 동일 또는 상이한 폴리머 조성물을 포함한다.

본 발명의 또 다른 실시 상태에 따르면, 상기 저장기는 막 또는 필름인 폴리머층으로 각각 둘러싸인 2개 이상의 코어를 포함하고, 상기 코어와 폴리머층은 좋기로는 동일 또는 상이한 다른 폴리머 조성물을 포함한다.

본 발명의 또 다른 실시 상태에 따르면, 상기 저장기의 1개 이상의 코어는 자궁 내로 전달되는 1개 이상의 치료학적 활성제를 포함한다.

상기 저장기는 그 크기와 형태가 다양할 수 있다. 좋기로는, 상기 저장기는 예를 들면, 원형, 둥근 형, 동일 또는 상이한형, 평판형, 타원형, 직사각형, 각형, 다각형 또는 별 모양의 횡단면 등을 갖는 막대형의 신장된 요소이다. 상기 편평한 저장기는 직사각형 또는 기본적으로 타원형의 횡단면을 갖는다. 직사각형, 각형, 다각형 또는 별 모양의 횡단면을 갖는 상기 저장기의 코너 또는 가장자리는 좋기로는, 자궁을 자극하거나 착용 편안함을 감소시킬 수 있는 임의의 날카로운 접촉 부분을 피하기 위하여 약간 둥근형이다. 납작한 형태인 저장기의 외부 직경을 선택함으로써, 삽입 튜브 및/또는 자궁내 시스템 자체의 크기를 감소시킬 수 있다. 대칭이 아닌 횡단면, 예를 들면 편평하고 직사각형인 횡단면을 갖는 저장기는 상기 프레임의 면 또는 상기 면에 대하여 직각으로 위치할 수 있다.

상기 실시 상태에 따르면, 상기 저장기는 2개 이상의 코어를 포함하고, 상기 코어는 서로 바로 옆에 나란히 위치할 수 있고, 차례로 또는 하나가 다른 것 위, 또는 서로의 안에 위치할 수도 있다. 상기 코어의 길이와 직경은 동일하거나 다를 수 있다. 상기 코어는 격리막 또는 불활성인 위약 코어에 의하여 서로 격리될 수 있다. 상기 1개 이상의 코어는 상기 저장기에 추가적인 강성과 내구성을 부여하기 위한 목적 및/또는 상기 저장기를 프레임에 고정시키거나 연결시키기 위한 생체 적합성 금속 또는 폴리머로 구성된 막대, 철사 또는 실일 수도 있다. 상기 구조의 임의의 조합은 본 발명의 범위 내에서 당연히 가능하다.

상기 폴리머층, 막 또는 필름은 상기 프레임, 상기 지지 수단 또는 상기 코어의 전체를 덮을 수도 있고, 또는 이들의 일부만을 덮을 수 있으며, 확대의 정도는 예를 들면 재료의 선택 등과 같은 수많은 요인들에 따라서 다양할 수 있다. 폴리머층의 두께는 예를 들면, 사용되는 물질뿐 아니라 자궁내 시스템의 사용 목적에 따라서 좌우된다. 상기 막 또는 필름은 1개 이상의 층으로 구성되는데, 각 층의 경우 특정 두께를 가지고, 상기 층의 두께는 같거나 다를 수 있다.

자궁내 시스템은 실 부가물, 즉 상기 시스템을 제거하거나 배치하도록 또는 배출이 의심되는 경우 상기 시스템의 존재를 감지하기 위하여 사용될 수 있는 1개 이상의 실 또는 끈을 포함할 수 있다. 실은 상기 프레임에 다양한 방법으로 부착될 수 있는데, 예를 들면 상기 저장기의 상부 또는 프레임의 바닥에 부착될 수 있다. 상기 저장기가 프레임의 상부에 연결되는 경우, 실은 예를 들면 상기 프레임의 바닥, 상기 저장기보다 낮은 말단 또는 둘 다에 부착된다. 별법으로, 실은 상기 프레임의 상부까지 상기 저장기를 통과할 수 있다. 상기 저장기가 상기 프레임보다 낮은 부분에 연결될 때, 실은 예를 들면, 프레임의 바닥에 부착되거나, 상기 저장기를 관통하여 저장기보다 높은 말단에 부착될 수 있다. 상기 저장기가 1개 이상의 실 형태의 코어를 포함하는 경우, 이들 실은 사용 후 또는 필요한 경우 자궁내 시스템을 감지하거나 제거하기 위한 끈으로서 사용될 수도 있다.

본 발명에 따른 자궁내 시스템, 프레임 또는 저장기, 또는 둘 다는, 상기 장치가 삽입된 신체 영역으로의 물리적 침입 없이 상기 장치의 검출을 가능하게 하는 1개 이상의 이미지 강화 수단을 추가로 포함할 수 있다. 상기 수단은 예를 들면, X선 조영제, 강자성제 또는 초음파 화상 또는 형광투시 화상을 위한 제제일 수 있다.

상기 이미지 강화 수단은 좋기로는,

a) 상기 자궁내 시스템의 본체의 적어도 일부 표면의 불활성 금속 코팅과,

b) 상기 자궁내 시스템의 본체 위에 견고하게 배치되어 있는 불활성 금속 삽입체, 클립, 고리 또는 슬리브와,

c) 상기 자궁내 시스템의 상기 프레임, 코어 또는 막의 원료 물질 내에서 혼합 단계 중에 혼합되는 금속 또는 강자성 분말 또는 입자 또는 적절한 금속 또는 알칼리 금속염과,

d) 상기 프레임에 상기 저장기를 고정 또는 결합시키는 데에도 역시 사용될 수 있는, 상기 프레임의 적절한 위치에서 고정시킨 금속성의 컵, 연결기, 어댑터, 클램프, 슬리브, 샤프트 또는 홀더

로 구성되는 군으로부터 선택된다.

금속은 은, 금, 티타늄, 텅스텐, 바륨, 비스무스, 백금, 탄탈룸 및 팔라듐과 같은 불활성 금속들을 포함하는 그룹으로부터 선택되는 것이 좋다. 바람직한 금속은 인체와 친화성이 있는(즉, 물리적으로 불활성) 것으로 알려져 있는 은, 금, 티타늄 및 백금이다. 그러나 구리도 또한 사용될 수 있다.

일반적으로는 금속 코팅의 두께는 약 0.1 ㎚와 약 500 ㎚ 사이이고, 바람직하게는 1 ㎚와 약 50 ㎚ 사이로 다양할 수 있다. 그러나 코팅 두께가 0.1 ㎜를 넘는 것도 가능하다.

금속 클립, 링, 슬리브 또는 그 밖의 것들은 IUS의 몸체 내에 파묻히지 않거나 적어도 부분적으로는 파묻힐 수 있다. 금속 부분의 부분적인 매립은 IUS의 표면을 매끄럽게 하지만, 파묻히지 않은 부분에 비하여 초음파 검사기의 가시성에 악영향을 주지 않는다.

고리의 경우, 이중 고리를 사용하는 것이 에코발생도 (echogenicity)를 증가시키기에 유리하다. 클립과 슬리브의 경우, 더 넓은 클립 또는 슬리브가 더 나은 가시성을 제공한다.

혼합 단계 중에 금속 분말, 입자 또는 염이 IUS의 몸체, 코어 물질 또는 막의 원료 물질과 함께 혼합되는 경우, 상기 금속 분말의 양은 원료 물질 대비 일반적으로 약 0.1 내지 약 25 중량%, 좋기로는 약 1 내지 약 10 중량%이다.

본 발명에 따른 자궁 내 시스템은 자궁강 내에 비교적 장기간 삽입하기 위하여 설계된다. 그러나, 장기간 삽입은 예를 들면 몇 주 내지 수년까지 크게 다양하며, 전형적으로는 상기 시간은 1 내지 10년, 좋기로는 1 내지 5년이다.

상기 프레임, 상기 코어, 상기 막, 그리고 상기 가능한 분리막 또는 삽입 위약 구획의 폴리머 조성물은 동일 또는 상이할 수 있으며, 1종의 단일 폴리머 또는 폴리머 조성물을 나타낼 수 있으며, 또는 서로 혼합된 폴리머로 제조될 수 있다. 이론상으로는 생분해성 또는 생분해성이 아닌 임의의 폴리머가 생체 적합성인 한 사용될 수 있다. 추가로, 상기 자궁내 시스템은 사용 목적 기간 동안 구조적으로 온전한 상태를 유지하여야 한다.

적절한 재료는 천연적으로 생성된 또는 합성된 재료, 좋기로는 생물학적으로 체액과 자궁 조직과 양립되고, 근본적으로 상기 장치가 접촉할 체액 내에서 용해되지 않는 것이다. 상기 시스템은 연장된 기간 동안 제자리에 유지되는 것을 목적으로 하기 때문에, 천연 체액 내에서의 빨리 용해되는 재료 또는 용해도가 높은 재료들의 사용은 피하는 것이 좋다.

사용된 폴리머 재료는 신축성이 있어야 하지만, 상대적으로 높은 강성을 지녀야 한다. 단면도 두께는 사용하는데 있어서 원하는 탄력을 제공할 수 있도록 충분해야만 하고, 이는 사용되는 재료에 따라 좌우된다. 그러나, 상기 강성과 두께는 사용 중 상기 코어 또는 프레임이 상당한 각으로 구부러지는 것을 막을 정도로 너무 높지는 않아야 한다. 더욱이, 상기 재료는 상대적으로 높은 탄력성을 가지고, 상기 장치가 변형되고 이어서 상기 변형시키는 힘으로부터 해방될 때 원래의 형태로 다시 되돌아가는 것을 허용하는 특성을 갖는 것이 중요하다.

상기 프레임과 저장기의 적절한 재료의 예로는, 폴리실록산 (이들의 전형적인 예들은 예컨대, 다우 코닝(Dow Corning) 및 누실(Nusil)에서 구매 가능), 폴리(디메틸 실록산) (PDMS), 디메틸실록산의 공중합체, 메틸비닐실록산, 폴리에틸렌 (예를들면, 바셀(Basell) 및 엑슨 (Exxon)에서 구매 가능), 폴리프로필렌, 폴리부틸렌 등의 폴리올레핀; 폴리올레핀 공중합체, 예컨대, 에틸렌 비닐아세테이트 (EVA) 공중합체 등의 에틸렌 공중합체, 에틸렌-메타크릴산 공중합체 및 에틸렌-아크릴산 공중합체, 에틸렌/프로필렌 공중합체, 아크릴산 폴리머, 에틸렌/에틸 아크릴레이트 공중합체, 폴리우레탄 공중합체를 포함하는 열가소성 수지 폴리우레탄 및 열가소성 수지 폴리우레탄 엘라스토머 (예를 들면, 바이엘 머터리얼 사이언스 (Bayer Material Science)와 루브리졸(Lubrizol)에서 구매 가능), 예를 들면 폴리에테르계, 폴리에스테르계, 폴리카보네이트계, 지방족계, 방향족계 및 이들의 혼합물인 블록 및 무작위 공중합체, 상업적으로 얻을 수 있는 이들의 예로는, 카보탄® , 테코플렉스®, 테코탄®, 테코필릭®, 테코플라스트®, 펠레탄®, 크로노탄®10 및 크로노플렉스®을 포함한다; 열가소성 수지 폴리우레탄 실리콘 엘라스토머 (예를 들면, 아오르테크사 (Aortech International)에서 구매 가능), 폴리카보네이트; 폴리우레탄-폴리우레아, 폴리이소시아누레이트, 폴리우레탄-폴리이소시아누레이트, 폴리아미드-폴리우레탄, 폴리부타디엔, 폴리이소프렌, 폴리(메타크릴레이트), 폴리메틸 메타크릴레이트, 폴리스티렌 등의 비닐 방향족 폴리머; 올레핀의 공중합체 등의 비닐 방향족 공중합체, 스티렌 또는 알파-메틸 스티렌, 예를 들면 부타디엔-스티렌 공중합체와 폴리스티렌 또는 폴리메틸스티렌을 갖는 폴리이소부틸렌의 공중합체, 예를 들면 스티렌-이소부틸렌-스티렌 공중합체 (SIBS)와 스티렌-부타디엔-스티렌 공중합체 (SBS)와 폴리스티렌-폴리이소부틸렌-폴리스티렌 트리블록 공중합체, 폴리(하이드록시에틸메타크릴레이트) (pHEMA), 폴리아세탈; 폴리염화비닐 (PVC) 등의 클로로폴리머; 폴리테트라플루오로에틸렌 (PTFE) 등의 플루오로폴리머 ; 폴리에틸렌테레프탈레이트 (PET) 등의 폴리에스테르; 폴리에스테르-에테르; 나일론 6과 나일론 6,6 등의 폴리아미드; 나일론 블록을 포함하는 폴리에테르 블록 아미드 (PEBA) 등의 폴리아미드 에테르, 폴리비닐아세테이트, 폴리아크릴로니트릴, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리메틸펜텐, 폴리하이드록시 알카노에이트, 예를 들면 폴리(하이드록시발레이트), 폴리(하이드록시부티레이트), 폴리(하이드록시부티레이트-코-발레이트), 폴리(락트산), 폴리(글리콜산), 폴리(글리콜리드), 폴리(L-락티드), 폴리(락티드-코-글리콜리드), 폴리(글리콜산-코-트리에틸렌 카보네이트), 폴리무수물, 폴리오르토에스테르, 폴리에테르, 폴리에테르 블록, 예를 들면, 폴리(에틸렌 옥사이드), 폴리(트리메틸렌 옥사이드), 폴리(프로필렌 옥사이드) 또는 폴리(테트라메틸렌 옥사이드) 블록, 폴리(테트라메틸렌 옥사이드)- -폴리아미드-12 블록 공중합체 (PEBAX로서 엘프 아토켐(Elf Atochem)에서 구매 가능) 중에서 1종의 특정 예, 베스테나머® 등의 폴리옥테나머, 고리형 및 선형의 폴리옥테나머 (데구사 (Degussa Corp.)에서 구매 가능), 폴리(카프로락톤), 폴리(트리메틸렌 카보네이트), 폴리에스테르 아미드, 코-폴리(에테르-에스테르) (예컨대, PEO/PLA), 폴리포스파젠, 생체 분자들 (피브린, 피브리노겐, 셀룰로오스, 녹말 및 콜라겐 등), 친수성 하이드로겔 등의 친수성 중합체, 가교 결합된 폴리비닐 알코올, 네오프렌 고무, 부틸 고무, 경화 촉매의 존재하에 가교 결합제가 첨가되는 실온에서 엘라스토머로 경화되는 실온 가황 타입의 하이드록실로 마감된 오가노폴리실록산, 승온에서 또는 실온에서 하이드로실릴화에 의하여 경화된 1성분 또는 2성분 디메틸폴리실록산 조성물과, 전술한 것들의 혼합물을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 바람직한 중합체 조성물은 실록산계 엘라스토머, 열가소성 수지 폴리우레탄, 열가소성 수지 폴리우레탄 엘라스토머, EVA, 열가소성 수지 폴리우레탄 실리콘 엘라스토머 또는 이들의 2개 이상의 혼합물을 포함한다.

천연적으로 생성되거나 합성된 재료의 추가적 예로는, 폴리(부틸메타크릴레이트), 가소된 나일론, 가소된 부드러운 나일론, 가소된 폴리(에틸렌테레프탈레이트), 천연 고무, 폴리(이소부틸렌), 폴리(염화비닐리덴), 가교 결합된 폴리(비닐피롤리돈), 폴리(트리플루오로염화에틸렌), 폴리(에틸렌)과 에틸렌 비닐아세테이트 공중합체의 혼합물, 염화비닐렌 아크릴로니트릴, 염화 비닐 디에틸 푸마레이트, 실리콘 고무, 실리콘카보네이트 공중합체; 폴리(아릴렌) , 폴리(카보네이트), 에틸렌-비닐알코올 공중합체, 천연 고무, 폴리알킬시아노아크릴레이트, 카르복시비닐 중합체 및 콜라겐 등을 포함한다.

특히, 상기 저장기, 상기 코어, 상기 막에 바람직한 재료들로는, 예를 들면 가열되면 휘발성 부산물을 생성하지 않고도 가교되는 엘라스토머를 형성하는 실리콘 조성물이 있다. 휘발성 부산물의 부재는 형태와 크기에 있어서의 더욱 정확한 장치의 제조를 가능하게하므로 제조 공정을 단순화시킨다. 더 낮은 온도에서 가교하는 조성물의 조제 가능성 때문에, 가장 양호한 조성물은 불포화 비닐기의 반응으로 가교하는 실리콘 조성물이다.

그러한 조성물의 특히 유리한 점은 불포화 지방족 화합물을 갖는 2개 이상의 실리콘이 결합된 기를 분자당 갖는 1종 이상의 유기폴리실록산, 2개 이상의 실리콘이 결합된 수소 원자들을 갖는 유기실리콘 가교 화합물, 그리고 촉매, 예컨대, 불포화기와 실리콘이 결합된 수소기 사이의 반응을 촉진시키는 백금 화합물 또는 복합체를 포함한다는 것이다. 상기 백금을 함유하는 화합물 또는 복합체는 예를 들면, 염화백금산, 백금 아세틸아세토네이트, 에틸렌, 프로필렌, 유기비닐실록산 및 스티렌, 메틸디플라티눔 및 Pt(CN)3이다. 상기 조성물은 촉매 억제제, 예를 들면 알키닐 화합물, 예를 들면 에티닐 사이클로헥사놀 등과 같은 아세틸렌성 불포화 2차 또는 3차 알코올을 포함할 수 있다. 상기 지방족계 불포화기는 좋기로는 말단이 불포화된 것이다.

"실록산계 엘라스토머"라는 용어는 치환체가 주로 저급 알킬, 좋기로는 1내지 6개 탄소 원자의 알킬기, 또는 페닐기이며, 상기 알킬기 또는 페닐기는 치환 또는 미치환형일 수 있는 폴리(2치환된 실록산)으로 만들어진 엘라스토머를 포괄하는 용어로 이해된다. 널리 사용되고 양호한 이러한 종류의 중합체는 폴리(디메틸실록산)(PDMS)이다.

엘라스토머 조성물은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.

- 폴리(디메틸실록산) (PDMS)를 포함하는 엘라스토머 조성물과,

- 실록산 단위의 규소 원자에 부착되는 3,3,3-트리플루오로프로필기를 포함하는 실록산계 엘라스토머를 포함하는 엘라스토머 조성물과,

- 폴리(알킬렌 옥사이드)기를 포함하는 엘라스토머 조성물 (여기서, 상기 폴리(알킬렌 옥사이드)기는 실리콘-탄소 결합에 의한 폴리실록산에 결합된 알콕시 말단 그래프트 또는 블록으로서, 또는 이들 형태의 혼합물로서 존재한다)과,

- 상기 기재된 것 중 2개 이상의 혼합물.

본 발명의 양호한 실시 상태에 따르면, 실록산계 엘라스토머에서, 실록산 단위의 규소 원자에 결합된 치환체의 1 내지 약 50%는 3,3,3-트리플루오로프로필기이다. 3,3,3-트리플루오로프로필기인 치환체의 백분율은 예컨대, 5~40 %, 10~35 %, 1~29 % 또는 15~49.5 %이다. 규소 원자에 있는 메틸 치환체의 약 50%가 3,3,3,-트리플루오로프로필기로 치환된 종류의 중합체는 시판되고 있다. "약 50%"라는 용어는 3,3,3,-트리플루오로프로필 치환체의 비율이 50%보다 다소 낮다는 것을 의미하는데, 왜냐하면 이 중합체는 비닐 또는 비닐-마감된기 등의 가교 결합된 기의 특정량 (치환체의 약 0.15%)을 함유해야 하기 때문이다.

본 발명의 특히 양호한 실시 상태에 따르면, 실록산계 엘라스토머는 폴리(알킬렌 옥사이드)기가 폴리실록산 단위의 알콕시 말단 그래프트 또는 블록으로서 상기 엘라스토머 중에 존재할 수 있도록 폴리(알킬렌 옥사이드)기를 포함하며, 상기 그래프트 또는 블록은 규소-탄소 결합에 의하여 폴리실록산 단위에 연결되어 있다. 좋기로는, 전술한 폴리(알킬렌 옥사이드)기는 폴리(에틸렌 옥사이드) (PEO)기이다. 코어 또는 막 중합체 조성물에 있어서, 폴리(에틸렌 옥사이드)기를 포함하는 폴리실록산의 비율, 예컨대, 규소-탄소 결합에 의하여 폴리실록산 단위에 연결되는 알콕시 말단 그래프트 또는 블록으로서 폴리(에틸렌 옥사이드)기를 포함하는 폴리디메틸실록산 (PEO-b-PDMS 공중합체)의 비율은 중합체 총량의 0 내지 80%로 다양하지만, 당연히 더 높을 수도 있다.

상기 재료의 구조적 온전성은 실리카 등과 같은 미립자 물질의 첨가로 인하여 개선될 수 있다. 또한, 상기 엘라스토머는 모든 첨가제가 환자에게 생체적합성이 있고 무해할 것이 요구되는 것을 고려하면서 엘라스토머의 친수성 또는 소수성 특성을 조정하기 위하여 기타 첨가제와 함께 혼합할 수도 있다. 또한, 상기 코어 또는 막은 1종 또는 여러 종의 치료학적 물질의 방출 속도를 추가로 조절하기 위한 추가 물질을 포함할 수 있는데, 예를 들면 허용 농도 또는 목적 농도의 물질의 초기 파열을 조정하기 위한 시클로덱스트린 또는 좋기로는 2 내지 20개의 탄소 원자를 함유하는 지방산 에스테르 등과 같은 착화제를 포함할 수 있다. 보조제, 예를 들면 계면활성제 (tensides), 소포제, 용해제 또는 흡수 지완제, 또는 이들 물질의 임의의 2종 이상의 혼합물을 전달 시스템의 몸체에 목적하는 물리적 특성을 부여하기 위하여 첨가할 수 있다. 또한, 상기 폴리머 매트릭스는 예를 들면, 금속 또는 자성 입자 또는 중정석과 같은 x-ray 조영제 등의 자궁내 시스템의 동정 또는 탐지를 위하여 사용될 수 있는 기타의 물질 포함할 수 있다.

전달 시스템의 임의의 적합한 디자인 또는 구조의 임의의 조합은 본 발명의 범위 내에서 당연히 가능하다.

자궁내 장치 (IUDs)와 시스템 (IUSs)의 삽입하는 힘은 장치의 재료와 크기, 앞 가장자리의 윤곽 등의 디자인 특성, 삽입 기구의 고안, 크기 및 물질 특성 등에 좌우된다는 것이 발견되었다. 장치의 제거 과정에서 야기되는 상기 힘은 IUS의 크기, 신축성 및 디자인에 따라 좌우된다는 것이 발견되었다.

상기 언급된 힘은 상기 시스템의 사용 중 삽입 및 제거뿐 아니라 착용감에서 고통으로 전환될 수 있다. 추가로, 상기 IUS의 크기와 물질은 또한 자궁 내에 위치할 때, IUS의 착용감에 영향을 주는 것이라 생각된다. 더욱이, 자궁강에 비하여 너무 큰 IUD의 크기는 IUD의 배출 또는 출혈의 증가 등과 같은 증가된 합병증의 위험과 관련된다.

본 발명의 자궁내 시스템으로 수행된 사전 테스트는 불충분하게 제공된 사실적인 골반 구조와 여성 생식 구조에 대한 적절한 환영에 대한 상대적으로 간단한 훈련 모델이 존재하지 않았음을 확인하였다. 따라서, 자궁내 시스템의 특성을 테스트하고 최대로 편안한 착용감과 자궁내 시스템의 적절한 배치를 달성하기 위한 체계적인 근거를 제공하기 위하여 컴퓨터 보조의 가상 모델링을 사용하고 관련있는 기능적 실험 테스트 모델을 개발하였다.

생체 내 환경에서 유사한 촉감 피드백을 부여하는 물질 특성을 포함하는 전형적인 여성의 골반 구조를 갖는 상기 모델은, 가능하면 현실적인 감각을 부여하는 적절한 폴리머의 사용으로 인하여 내부 부분을 몰딩하여 고안하고 제조하였다. 서로 다른 크기와 형태를 갖는 교환할 수 있는 자궁 경관과 자궁 요소뿐 아니라 위치의 다양성 (전경, 후경)이 여성 골반 구조의 전체 범위의 시뮬레이션을 가능하도록 하고 구조를 조정하고 교환하도록 하는데 사용하였다. 또한, 구부리기, 즉 자궁 경관과 자궁 몸체 사이의 힌지 영역은 이들 과정 동안, 각각 상기 고통을 나타내는 삽입 힘과 제거 힘의 비교가 가능하도록 조정될 수 있다.

삽입 힘과 제거 힘의 면에서 장치의 결정적인 특성을 부여하는 일반적인 해부상 특성의 상기 테스트 모델은 자궁 내의 제자리에 위치된 것으로부터 힘을 가할 뿐 아니라 시뮬레이션된다. 또한, 테스트 모델은 극도의 해부학적 환경에 따른 수정, 존재하는 자궁내 장치와 자궁내 시스템에 대한 이들 시스템의 특성과 행동을 비교하는 것이 가능하도록 제조된다. 또한, 상기 모델은 체외 (in-vitro) 장치가 완전한 테스트를 위하여 동물 조직을 포함하도록 가능성을 갖는 반복할 수 있는 상대적인 속성 테스트가 가능하도록 한다.

자궁 벽과 자궁경관에서 자궁내 시스템으로 야기된 압력은 실험 테스트 모델과 컴퓨터 보조 가상의 모델링을 사용함으로써 증가하였다. 정확한 위치 잡이와 배출에 대한 경향은, 기저부, 자궁벽과 자궁경관에 가해지는 시스템의 상대적인 힘에 기초한 것으로 추정될 수 있다.

실험 테스트 모델로 수행된 실험에서, 삽입 힘은 주로 자궁내 시스템의 크기, 디자인 특성 및 재료 특성에 좌우된다는 것을 확인하였다. 자궁내 시스템의 제거를 위하여 필요한 힘은 배출에 대한 시스템의 경향을 나타내고, IUS의 크기, 신축성 및 디자인에 좌우된다.

본 발명에 따른 자궁내 시스템은, 자궁 내 상처를 야기할 수 있는 임의의 날카로운 특징이 없고 뭉툭한 표면과 부드러운 곡선을 갖는 몸체를 갖는다. 따라서, 이들은 특히 이상적인 자궁내 시스템에 대한 필요를 충족시킨다.

본 발명에 따르면 연속 폐쇄형의 프레임을 갖는 상기 자궁내 시스템은 상대적으로 낮은 압력을 가하는 것으로 발견되었고, 이들은 종래의 자궁내 장치와 시스템보다 더욱 안정감을 제공한다. 예를 들면, 시뮬레이션 테스트에서 더욱 천연 자궁 형태의 프레임을 갖는 자궁내 시스템은 기본적으로 둥근 형태의 프레임을 갖는 시스템과는 반대로서 기저부에서 발견된다. 특히, 삼각 또는 오각 등의 다각형뿐 아니라 방패 형태와 아몬드 형태의 프레임, 즉 일반적으로 자궁 경관에 대하여 끝이 뾰족한 이들 프레임은 상기 기저부에 대한 더 큰 전체적인 힘의 비율을 행사하므로, 배출의 위험이 매우 낮거나 없다. 또한, 이들 프레임은 자궁난관 내로의 돌출을 감소시키고, 따라서 자궁벽을 전혀 자극하지 않는다.

아래쪽 또는 양 방향으로 확대되거나 길게 늘어지고 자궁 경관에 힘을 가하는 경향을 갖는 둥근 형태는 배출되는 경향이 더 높다. 상기 자궁내 시스템의 크기는 당연히 주요한 요인이다. 자궁에 대하여 의도적으로 매우 크게 제작된, 둥근 코너를 갖는 다각 형상 프레임, 예를 들면 아몬드 형상과 방패 형상은 기저부와 자궁경관 양쪽 모두에 대하여 길게 늘어지는 경향을 가지며 압력을 가한다. 몇몇 기저부를 찾는 프레임은, 비록 이들은 자궁 경관을 압박하지는 않지만, 상부 자궁 벽에 높은 힘을 가할 수 있으며, 특히 상기 프레임의 상부 부분이 매우 딱딱하거나 상대적으로 큰 경우 그러하다. 준수 특성을 악화하는 이러한 문제는 상기 프레임의 크기를 좋게 만들고, 상기 프레임의 적절한 재료를 선택함으로써 극복할 수 있다. 상당히 둥근 횡단면과 반대로, 다각 형상 프레임의 평판형 횡단면은 상기 장치의 메모리와 개방 힘을 증가시키고 자궁에 더 낮은 압력을 가하는 경향이 있어서, 이들 형태에 기초한 디자인은 양쪽 기저부 추적 및 높은 준수 특성 모두를 나타낼 수 있다. 추가로, 상기 프레임의 가변적인 횡단면은, 예를 들면 다각 형상 프레임의 코너에서 국한되는 솎음은 강성을 감소시키는데 사용될 수 있다.

제조 방법

본 발명에 따른 자궁내 시스템은 임의의 공지된 기술에 의하여 제작될 수 있다. 예를 들면, 압출법, 공압출법, 다층 압출법, 다관 압출법 등의 압출법과, 회전 몰딩, 공주입을 포함하는 주사 몰딩 또는 순차 주입 몰딩 기술, 층류 주입 몰딩 등의 몰딩 기법, 여기서 다층 구조가 바람직하며, 압축 또는 기술 분야에 알려진 임의의 기타 적절한 방법을 사용할 수 있다. 바람직한 자궁내 시스템의 기하학적 구조는 적절한 크기와 형태의 주형 또는 압출 금형을 사용하여 얻을 수 있다. 상기 프레임과 저장기는 어셈블리에 따라 별도로, 동시에 또는 순차적으로 제조될 수 있다.

1개 이상의 폴리머 물질, 그리고 특히 열가소성 물질의 주입 몰딩은 프레임과 막과 코어를 포함하되 임의로 활성제를 함유하는 저장기 또는 프레임과 저장기를 포함하는 완전한 자궁내 시스템을 제조하는데 효율적으로 사용될 수 있다. 상기 중합체 조성물은, 1개 이상의 주입 노즐 또는 시린지로 순차적으로 목적하는 형태의 주형 공동부 (mold cavity) 내로 주입할 수 있거나 2개의 축의 대칭 개방부를 갖는 공동 주입 노즐을 사용하여 동시에 주입할 수 있다. 상기 주형은 다수의 주형 공동부의 사용으로 인하여 주어진 주입 사이클 내에서 1개 이상의 물품을 생산할 수 있다. 상기 주형과 주형 설계는 기술 분야에 잘 알려져 있고, 생성물의 목적하는 물리적 형태를 생산하도록 선택하거나 조정할 수 있다.

또 다른 바람직한 제조 방법은 압출을 포함한다. 선택한 중합체 조성물은 목적하는 지름과 단면적의 형태를 갖는 막대형 또는 튜브형을 형성하도록 적절한 금형을 통하여 압출된다. 상기 섬유질(fibre)은 각각 목적하는 크기와 형태를 갖는 프레임, 프레임을 위한 상기 저장기 또는 상기 지지 수단을 형성하기에 필요한 적절한 길이의 조각으로 자른다. 이어서, 상기 조각들을 이러한 목적을 위하여 서로 다른 방법을 적절하게 사용하여 임의의 방식으로 조립할 수 있는데, 예를 들면, 1개 이상의 코어 또는 상기 기술한 연속 폐쇄형의 프레임을 갖는 막대형 저장기를 형성하기 위하여 목적하는 형태를 갖는 주형에 상기 조각 또는 조각들을 두는 방식으로 조립할 수 있다. 상기 압출된 조각들의 말단은 결합 수단을 사용하여 적절히 서로 연결시킬 수 있다. 상기 결합 수단은 재료들 또는 구조물을 함께 결합시키기 위한 기술 분야에서 알려진 임의의 방법, 메카니즘, 장치 또는 재료일 수 있다. 바람직한 결합 수단은, 예를 들면 몸체, 기술 분야에서 잘 알려져 있는 열풍 용접 등과 같은 용접 기술, 용매 결합, 접착 결합, 처리하지 않은 층의 사용, 가교 결합 가능한 엘라스토머 형성 조성물, 열 융착, 열 결합, 압력 등을 포함한다. 상기 프레임을 제조할 때, 상기 중합 조성물은 막대가 구부러지고 프레임의 최종 형태가 형성되는 것이 가능하도록 건조될 때 충분히 신축성이 있어야 한다.

또한, 관형의 프레임 요소는 불활성, 생체적합성 물질로 이루어진 플러그 또는 마개를 사용하여 폐쇄계로 연결할 수 있다. 적당한 물질의 예로는 금, 은 또는 은 합금, 탄탈, 백금 등과 같은 금속, 유리 또는 세라믹 물질 또는 임의의 적당한 중합체이다. 필요한 경우, 상기 프레임 요소에 플러그 또는 마개를 더욱 잘 밀봉시키거나 더욱 잘 접착시키기 위하여 생체 적합성 접착제를 사용할 수 있다.

상기 폴리머층, 막 또는 필름은, 배출 또는 주입 몰딩 방법, 코팅, 스프레잉 또는 담금을 사용하는 등의 알려진 방법에 따라 상기 프레임, 코어 또는 코어 세트 위에 적용될 수 있다. 밀봉된 끝을 갖는 저장기를 제조하기 위하여 불연속적인 코팅이 사용될 수 있다. 별법으로, 조립식 막 튜브가 사용될 수 있다. 상기 튜브는 먼저 기계적으로 확장되는데, 예를 들면 적절한 장치에 의하여 또는 예를 들면 공기 등의 가압 기체를 사용함으로써 또는 상기 튜브를 예컨대 시클로헥산, 디글림, 이소프로판올, 또는 용매의 혼합물 등과 같은 적절한 용매 내에서 팽윤시킴으로써 확장되고, 상기 부풀어오른 막 튜브는 상기 코어 위에 설치된다. 상기 용매가 증발하면, 상기 막은 코어 위에서 팽팽해진다.

또한, 하나의 분절 이상으로 구성되는 상기 프레임 요소 또는 수개의 코어를 포함하는 상기 저장기는 예를 들면, 핀란드 특허 FI 97947호에 기재되어 있는 공압출 방법을 사용하여 제조할 수도 있다. 폴리머 또는 폴리머 조성은 알려진 압출 방법을 사용함으로써 목적하는 형태와 크기로 가공된다. 이어서, 압출 과정 동안, 상기 막 물질로 채워질 다른 코어 또는 공기로 채워진 빈 공간에 의하여 상기 압출기에 코어의 각각을 공급함으로써 조립식의 적절한 크기의 코어에 상기 막층을 적용할 수 있다.

상기 지지 수단은 고체 물질 또는 속이 빈 것일 수 있고 유사한 방법으로 제조될 수 있다.

상기 저장기는 사실상 상기 프레임의 내부의 임의의 지점에 있을 수 있고, 몇 가지 대안적인 방법을 사용하여 상기 프레임의 내부 표면의 임의의 지점에 상기 저장기의 1개 이상의 말단이 연결될 수 있다. 간단한 삽입을 수행하기 위하여, 상기 저장기는 좋기로는 상기 프레임의 더 높거나 더 낮은 부분, 또는 둘 다에 부착된다. 상기 프레임 또는 상기 저장기는 상기 저장기를 고정시키고 유지시키기 위하여, 그리고 미끄러짐을 방지하기 위하여 유지 수단 또는 체결 (locking) 수단을 포함한다.

상기 저장기는 서로 다른 방법을 사용하여 상기 프레임에 고정시킬 수 있다. 상기 프레임은 예를 들면, 조립되는 중공의 튜브형 저장기 위의 적절한 지점에서 금속, 또는 폴리머 샤프트, 코어, 막대, 핀 또는 그와 비슷한 형태의 가늘고 긴 확장자를 포함할 수 있는데, 좋기로는 몇 도까지 상기 저장기의 지름이 먼저 확대됨으로써, 예를 들면, 압력 또는 용매 팽창, 그 후의 상기 저장기가 단순히 중공형 저장기 내로 이동 또는 삽입으로의 확장에 의할 수 있다. 상기 확장은 좋기로는, 상기 저장기의 조립이 그 위에서 용이하도록 하기 위하여 신축성이 있다. 상기 저장기가 조립된 후, 상기 신장된 확장자의 자유 단은 상기 저장기를 기계적으로 유지하고 그것이 미끄러지는 것을 예방하기 위한 물리적 특성을 부여하기 위하여 열로 형성될 수 있다. 상기 저장기가 장소 내에서 유지되도록 하기 위하여, 상기 확장은 또한, 삽입되는 팽윤된 저장기에 적절한 형태의 체결 수단 또는 마개를 포함할 수도 있다.

또한, 상기 프레임은 조립되거나 주형화된 저장기 위에서 막대형 확장자를 형성하도록 가장자리에서 구부러지는 금속 또는 폴리머 지지 수단을 포함할 수 있다. 개방 프레임 또는 프레임 절반의 가장자리는 저장기 내로 삽입되어 저장기와 프레임이 연결되어서 페쇄형의 연속적인 프레임을 갖는 자궁내 시스템을 동시에 형성할 도록 할 수 있다. 상기 개방 프레임의 말단은 또한 구부러져서, 조립되거나 주형화된 저장기 위에서 확장자를 형성할 수 있다. 추가로, 상기 저장기는 폴리머층을 가는 확장자로 피복되어 제조될 수 있고, 주입 몰딩, 디핑, 스프레잉 등을 사용하여 치료 활성 물질을 함유할 수 있다.

상기 프레임에 상기 저장기를 결합하는 기타 방법으로는 예를 들면, 용접 기술, 접착제의 사용, 또는 특수 금속 또는 폴리머 부속품의 사용, 클립, 연결장치, 어댑터, 빨래집게형 수단 도는 클램프 등을 포함한다. 상기 자궁내 시스템은 또한, 기계적으로 상기 저장기, 상기 실과 개방 프레임 요소의 프레임 또는 그 말단을 유지할 수 있는 금속 또는 폴리머 컵, 플러그 또는 슬리브를 사용하여 제조될 수 있다. 컵, 플러그 또는 슬리브는 '정지 마찰'을 감소시키기 위하여 내부 표면에 박힐 수 있고 손쉽게 분리되도록 한다. 이러한 경우, 실은 좋기로는 상기 컵의 기저부를 통하여 돌출된다. 이들 방법은 특히, 고체 저장기, 즉 속이 비거나 튜브형 구조를 갖는 저장기에서 사용될 수 있다. 완전한 자궁내 시스템은 예를 들면, 주입 몰딩 키술을 사용하여 추가로 제조될 수 있다.

본 발명에 따른 상기 프레임은 주로 요구되는 임의의 크기로 제조될 수 있다. 최적의 수행 및 착용 편안함을 위한 정확한 크기는 포유 동물에 따라 좌우되고, 특정 적용, 상기 크기는 상기 시스템이 평균 크기의 자궁강 내부에서 움직이거나 회전하는 경향을 갖지 않도록 해야 한다. 인간 여성의 경우, 상기 프레임의 외부 직경은 일반적으로 18 내지 42 mm, 좋기로는 20 내지 38 mm 또는 22 내지 36 mm이다. 횡단면 직경은 일반적으로 0.5 내지 10 mm, 좋기로는 1 내지 6 mm이고, 더 좋기로는 약 1.5 내지 4 mm이다.

상기 저장기의 크기는 사용되는 자궁내 시스템의 적용 분야에 따라 좌우된다. 전달계를 함유하는 약의 크기는 치료 활성 물질의 예상 방출 속도와 예상되는 자궁내 시스템의 반감기에 따라 좌우된다. 일반적인 저장기의 외경, 또는 편평하거나 직사각형 저장기의 경우의 높이와 폭은 0.5 내지 5 mm, 좋기로는 1 내지 3.5 mm로 다양할 수 있다. 만약, 상기 저장기가 코팅 방법에 따라 제조된 경우, 상기 벽 두께는 0.01 내지 약 5 mm, 좋기로는 0.2 내지 3.5 mm일 수 있다. 상기 저장기의 길이는 0.5 mm에서 상기 프레임의 내부 직경까지, 좋기로는 15 내지 36 mm로 다양할 수 있다.

상기 코어를 둘러싸는 폴리머층, 필름 또는 막의 두께는 기술 분야에서 알려진 방법에 따라 허용가능한 저항력 내에서 제조될 수 있고, 편리하게는 0.01 내지 1.0 mm, 좋기로는 0.1 내지 0.6 mm의 범위 내이다. 상기 코어를 분리하는 폴리머층의 두께는 약 0.01 내지 5 mm이다.

본 발명에 따른 자궁내 전달계는 알려진 방법, 예를 들면 물리적, 화학적 또는 기술적 살균법을 사용하여 무균성으로 제조되거나 멸균될 수 있다.

상기 프레임은 좋기로는, 알려진 방법과 적절한 형태와 크기를 갖는 도구를 사용하여 주입 몰딩에 의해 제조될 수 있다. 본 발명에 따른 상기 저장기는 표준 기술에 따라 손쉽게 제작될 수 있다. 상기 코어 또는 코어들의 폴리머 조성물이 선택되면, 상기 저장기의 목적 형태는 예를 들면, 몰딩, 캐스트 성형 또는 기타 적절한 방법을 사용하여 수행될 수 있다. 상기 코어 물질이 실리콘 엘라스토머 등의 폴리머를 포함할 때, 추가 경화 단계가 필요할 수 있다. 이어서, 상기 막층 또는 필름층은 상기 기술한 적절한 방법, 예컨대 적절한 용매 내에서 조립식 폴리머 튜브를 팽윤시키거나 기계적 스트레칭을 사용하거나, 이를 상기 코어에 두고, 상기 폴리머가 장소 내에서 건조되도록 하거나, 담금, 포장, 분사, 라미네이팅 또는 알려진 기타 기술방법에 의하여 날카로운 코어에 적용시킨다.

곱게 빻거나 심지어 미분화된 형태의 치료 활성 물질은 실질적으로 균일한 분산을 달성하기 위하여 가공하기 전, 상기 코어의 폴리머 물질 내에 혼합될 것이다. 기술 분야의 당업자들은 손쉽게 상기 장치와 기하학적 구조를 선택하여 최소한 1종의 약리학적 활성제의 목적하는 일일 방출을 달성하고, 각 특이적 적용과 목적 시간 동안 필요한 치료학적 활성제의 양을 측정할 수 있다. 본 명세서에서, 상기 장치의 "기하학적 구조"라는 용어는 주로 그리고 분명히 저장기의 전체적인 크기와 형태, 즉 횡단면 지름, 또는 높이와 폭뿐 아니라 길이도 포함한다.

서로 다른 치료학적 활성 또는 예방 물질의 다양성은 본 발명과 함께 사용될 수 있다. "치료 활성 물질"은 임의의 물질 또는 염, 에스테르 또는 이들의 프로드럭의 자궁 내 투여에 의하여 인체 또는 동물체 내의 질병 상태의 예방 또는 치료를 가능하게 하는 것을 의미한다. "예방 물질"은 인체 또는 동물체, 좋기로는 인체 내의 질병 상태에 대한 방어에 있어서 유효한 임의의 물질 (또는 이의 염 또는 프로드럭)을 의미한다. 상기 활성 물질(들)은 친수성 또는 친유성 물질일 수 있다.

본 발명에서 사용하기 위한 적절한 치료 활성 물질 또는 예방 물질은 이에 제한되지 않지만, 다음을 포함한다: 호르몬, 스테로이드, 피임약, 호르몬 대체 치료를 위한 약제, 선택적 안드로겐 수용체 조절자 (SARM), 월경 전 증후군의 치료를 위한 약제, 자궁내막증의 치료를 위한 약제, 자궁 종양 (자궁 평활근종과 자궁 평활근육종)의 치료를 위한 약제, 자궁 경관 숙화 (cervical ripening)/ 유도분만을 위한 약제, 선택적 에스트로겐 수용체 조절자 (SERMs), 선택적 프로게스틴 수용체 조절자 (SPRM), 말라리아 예방 물질, 골다공증 약제, 항프로게스틴, 아로마타제 억제제, 뼈 활성 물질, 요실금 물질, 세로토닌 재흡수 억제제 (SSRIs), 비뇨 생식기 장애를 위한 약제, 구토방지제, 5HT3 길항제, 신생혈관생성억제 인자, 성장 인자, 효소, 마취제, 진통제, 항응혈제, 혈전용해 물질, 항염증성 물질, 항균제, 항원충제 물질, 항바이러스 물질, 신경이완제 및 항정신병 약물, 진정제와 진정 작용물질, 항근종 물질, 항고혈압제, 안지오텐신 억제제, 항원충제 물질, 중독 치료 약제, 신생혈관생성 억제 인자, 항바이러스 물질, 항암 화학요법 물질, 항진균제, 항산화제, 이뇨제, 중추 신경계에 대한 약제, 항신경성 인자, 펩타이드, 광역학 치료 물질, 단백질, 교감 신경 물질, 트롬빈 억제제, 혈전용해 물질, 그리고 이들의 최소한 2개의 조합.

본 발명에 사용하기에 특히 적합한 치료 활성 물질은, 레보노르게스트렐, 노르게스티만, 노르디스테론, 디드로게스테론, 드로스피레논, 3-베타-히드록시데소게스트렐, 3-케토데소게스트렐 (=에토노게스트렐), 17-디아세틸노르게스티맛, 19-노르프로게스테론, 아세톡시프레그네올론, 알릴에스트레놀, 암게스톤, 클로르마디논, 시프로테론, 데메게스톤, 데소게스트렐, 디에노게스트, 디하이드로게스테론, 디메티스테론, 에티스테론, 에티노디올디아세타트, 플루로게스톤아세타트, 가스트리논, 게스토덴, 게스트리논, 히드록시메틸프로게스테론, 히드록시프로게스테론, 리네스테로놀(=리노에스트레놀), 메시로게스톤, 메드록시프로게스테론, 메게스트롤, 멜렌게스트롤, 노메게스트롤, 노르틴드론 (=노르에티스테론), 노르에티노드렐, 노르게스트렐(d-노르게스트렐 및 dl-노르게스트렐을 포함), 노르게스트리에논, 노르메티스테론, 프로게스테론, 퀸게스탄올, (17알파)-17-히드록시-11-메틸렌-19-노르프레그나-4, 15-디엔-20-인-3-온, 티볼론, 트리메게스톤, 알게스톤 마세토페네드, 네스토론, 프로메게스톤, 17-히드록시프로게스테론에스테르, 19-노르-17히드록시프로게스테론, 17알파-에티닐-테스토스테론, 17알파-에티닐-19-노르-테스토스테론, d-17베타-아세톡시-13-베타-에틸-17알파-에티닐-곤-4-엔-3-오녹심, 타나프로게트로 이루어지는 군에서 선택되는 게스타겐, 또는 에티닐에스트라디올, 메스트라놀, 퀴네스트라놀, 에스트라디올, 에스트론, 에스트란, 에스트리올, 에스테트롤, 결합된 에퀴닌 에스트로겐으로 이루어지는 군에서 선택되는 에스트로겐을 포함한다.

상기 전달계의 저장기 내에 통합되는 치료 활성 물질의 양은 특정 치료 활성 물질, 목적하는 치료 효과 및 상기 시스템이 치료를 제공하는 것으로 기대되는 시간에 따라 다양하다. 다양한 크기와 형태를 갖는 저장기는 서로 다른 치료학적 영역을 위한 투여 용량에 대하여 제조될 수 있다. 치료 활성 물질의 양의 상한은 상기 저장기의 크기에 따라 좌우된다. 하한은 치료 활성 물질의 활성과 예상 방출 시간에 따라 좌우된다. 기술 분야에서 숙련된 당업자는 상기 전달계의 각 특정 적용에 필요한 치료 활성 물질의 양을 결정할 수 있다. 좋기로는, 상기 치료 활성 물질의 양은, 치료 활성 물질이 폴리머 조성물 내로 혼합될 때, 거의 0 내지 70 중량%, 좋기로는 20 내지 60 중량% 내에서 다양하다. 상기 치료 활성 물질 양의 기타 가능한 범위는 0.5 내지 70 중량%, 5 내지 65 중량%, 10 내지 50 중량%, 25 내지 70 중량%, 50 내지 60 중량% 및 40 내지 50 중량%이다.

전술한 바에 기초하여, 본 발명의 추가 목적은 연속 폐쇄형의 프레임과, 상기 프레임에 연결되는 저장기를 가진 자궁내 시스템의 제조 방법을 제공하는 것으로, 상기 방법은 상기 프레임과 저장기를 동시에 주입 몰딩, 압출 또는 압착하는 것을 포함하거나, 또는 상기 프레임의 제조 단계, 코어를 제공하고 위하여 치료학적 활성제와 폴리머 조성물을 포함하는 제1 조성물의 제조 단계, 코어를 감싸는 막을 제공하기 위한 폴리머 조성물을 포함하는 제2 조성물의 제조 단계, 저장기를 제조하기 위하여 상기 코어와 상기 막을 결합하는 단계, 및 상기 저장기와 프레임을 함께 연결시키는 단계의 순차 공정을 사용하는 것을 포함한다.

프레임의 기계적 테스트

자궁내 시스템, 특히 상기 프레임의 기계적 특성은 최적의 자궁 호환성과 사용자의 용인성을 보장해야 한다. 만약, 기계적 강도가 너무 낮다면, 상기 시스템은 자궁으로부터 배출되거나 파열하기 쉽다. 만약, 기계적 강도가 너무 높다면, 상기 장치의 신축성 없음은 자궁 조직의 자극 또는 궤양을 야기한다. 따라서, 상기 프레임의 기계적 특성, 신축성 및 기억은 문헌 내에서 기술된 압축의 표준 방법을 사용함으로써 평가된다. 신축성은 낮은 그리고 적당히 짧은 기간의 변형에 저항하는 프레임의 특성을 특징짓기 위한 테스트이다. 기억은 상기 프레임이 극심한 압밀(壓密) 후 본래의 형태로 회복하는 능력을 특징짓기 위하여 측정된다.

본 발명은 하기 실시예, 본 발명에 따른 자궁내 시스템의 다양한 구조를 기술함으로써 더욱 설명된다.
도 1은 자궁내 시스템 (도 1a)과 대응하는 프레임 (도 1b)을 나타낸다. 상기 프레임은 둥근 코너를 갖는 삼각형 프레임 (1)이다. 상기 저장기 (2)는 상기 프레임의 하부와 상부 모두에 연결되는 축 (5) 위에 조립된다.
도 2는 자궁내 시스템 (도 2a)과 대응하는 프레임 (도 2b)을 나타낸다. 상기 프레임 (1)은 둥근 코너와 편평한 횡단면을 갖는 삼각형이다. 상기 편평한 직사각형 저장기 (2)는 금속 또는 폴리머 클립 (6)과 상기 프레임의 확장자 (4)를 사용하여 프레임의 상부에 연결된다.
도 3은 오목한 삼각형의 코너가 둥근 프레임 (1)을 갖는 자궁내 시스템을 나타낸다. 저장기 (2)는 바닥 정점에서 프레임의 내부에 위치하고, 둘 다는 폴리머 또는 금속 컵 (8) 내에 위치된다. 실 (3)은 컵의 바닥 내의 홀을 통과하고 가능하면 프레임과 가까이에서 매듭지어진다. 도 3b는 프레임을 나타낸다.
도 4는 본 발명에 따른 서로 다른 종류의 프레임과 저장기의 추가 실시예를 나타낸다.
도 5는 자궁내 시스템에서, 저장기 (2)를 부착시키기 위하여 사용되는 개방 프레임의 말단 또는 프레임의 절반 (1')을 나타낸다. 시스템의 제거를 위한 실 (3)은 프레임 또는 저장기를 통과하여 삽입된 곳의 하부에 부착되고, 저장기 또는 프레임의 상부 말단에서 부착된다.
도 6은 둥근 횡단면을 갖는 삼각형의 자궁내 시스템의 정면과 측면 (도 6a)과 평면단면 (도 6b)을 나타낸 것이다.
도 7은 프레임의 낮은 부분이 국부적으로 얇은 오각형 프레임의 정면 (도 7a와 7b)과 동일한 프레임의 측면 (도 7c)을 나타낸 것이다. 양 프레임은 프레임의 바닥에 연결되는연결되는)을 가지고, 저장기를 유지하고 저장기가 미끄러지는 것을 예방하기 위하여 축의 상부 말단에 체결 수단 (5')을 가진다.
도 8은 프레임 내부에 금속 또는 폴리머 지지 수단를 포함하는 삼각형 프레임 (1, 도 8a 및 도 8b)을 나타낸다. 상기 지지 수단의 말단은 막대형 확장자를 형성하도록 구부러지거나 저장기 위에 축 (2)이 조립된다.
도 9와 도 10은 금속 또는 폴리머 삽입물, 슬리브, 지지 수단, 플러그, 꺾쇠, 특수 클립, 연결 장치, 어댑터, 빨래집개형 수단 또는 클램프 등을 사용하여 프레임에 저장기를 연결시키기 위한 서로 다른 방법의 추가 실시예를 나타낸다.

본 발명은 하기 실시예에 의하여 추가로 설명된다.

실시예 1

코어 제조

98.8 중량부의 폴리(디메틸실록산-코-비닐메틸실록산)과 1.2 중량부의 디클로로벤조일페록사이드-폴리디메틸실록산 페이스트 (디클로로벤조일페록사이드의 50%)를 2-롤 밀과 함께 혼합하였다. 상기 혼합물을 추출하여 외경이 1,8 mm인 막대를 형성하고, 가교가 일어나는 동안 15분 동안 +150℃에서 경화시켰다. 가교된 코어는 23 mm 길이로 절단하였다.

막 제조

100 중량부의 실리카로 충전한 폴리(트리플루오로프로필메타실록산-코-비닐메틸실록산), 트리플루오로프로필-메틸실록산 유닛의 양은 99 몰-%; 즉, 트리플루오로프로필 치환체의 정도는 49.5%, 그리고 1.2 중량부의 디클로로벤조일페록사이드-폴리디메틸실록산 페이스트 (디클로로벤조일페록사이드의 50%)를 2-롤 밀과 함께 혼합하였다. 상기 혼합물을 0.22 mm 두께의 튜브형으로 압출하고 열로 경화시켰다.

저장기의 제조

25 mm의 막 튜브를 시클로헥산으로 팽윤시키고 코어 위로 당겼다. 시클로헥산은 증발시켰다. 상기 저장기의 말단은 실리콘 접착제로 폐쇄시켯다.

실시예 2

코어 제조

18 mm 길이를 갖는 코어를 실시예 1에 따라 제조하였다.

막 제조

99부의 실리카로 채워진 폴리(디메틸실록산-코-비닐메틸실록산), 10 ppm의 Pt-촉매 (반응물 대비), 0.03부의 억제제 (에티닐 시클로헥산올) 및 대략 0.6부의 폴리(하이드로겐메틸실록산-코-디메틸실록산) 가교제를 2-롤 밀 내에서 혼합하였다. 상기 막 물질은 벽 두께가 0.3 mm인 튜브형을 형성하도록 압출하고 열로 경화시켰다.

실시예 3

코어 제조

99.6부의 시판되는 폴리(디메틸실록산-코-비닐메틸실록산), 0.4부의 폴리(하이드로겐메틸실록산-코-디메틸실록산) 가교제, 0.02부의 에티닐 시클로헥산올 억제제와 비닐-메틸-실록산 내의 10 ppm의 Pt-촉매제 (반응물 대비)를 크네팅 밀 (kneating mill) 내에서 혼합하였다. 상기 혼합물을 추출하여 0.7 mm 두께의 벽과 외경이 2.6 mm인 튜브형으로 압출 성형하였다. 상기 압출물을 30분 동안 +115℃에서 열로 경화시키고, 냉각시켜서 30 mm 길이로 절단하였다.

막 제조

9부의 α,ω-디비닐에테르 말단 폴리(에틸렌 산화물)-b-폴리(디메틸실록산) 멀티블럭 공중합체 (PEO-b-PDMS), 89부의 실리카로 채워진 폴리(디메틸실록산-코-비닐메틸실록산), 10 ppm의 Pt-촉매제 (반응물 대비), 0.03 부의 억제제 (에티닐 시클로헥산올) 및 대략 2부의 폴리(하이드로겐메틸실록산-코-디메틸실록산) 가교제를 2개의 롤 밀 내에서 혼합하였다. 상기 혼합물을 벽 두께가 0.15 mm인 튜브형으로 압출 성형하고 열로 경화시켰다.

자궁내 시스템의 제조

3.1 mm 길이를 갖는 막 튜브를 이소프로판올 내에서 팽윤시키고, 상기 코어위에 당겼다. 시클로헥산은 증발시켰다. 그 후, 상기 저장기를 이소프로판올 내에서 팽윤시키고, 열가소성 폴리우레탄 조성물을 포함하는 프레임의 가늘고 긴 연장선 위로 당겼다. 시클로헥산을 다시 증발시켰다.

실시예 4

코어 제조

48.5부의 PEO-b-PDMS, 49부의 폴리(디메틸실록산-코비닐메틸실록산), 10 ppm의 Pt-촉매제 (반응물 대비), 0.02부의 억제제 (에티닐 시클로헥산올) 및 대략 2.4부의 폴리(하이드로겐메틸실록산-코-디메틸실록산) 가교제를 2개의 롤 밀 내에서 혼합하였다. 상기 혼합물을 압출 성형하여 외경이 2.1 mm인 막대를 형성하고, 가교가 일어나는 동안 15분 동안 +150℃에서 열로 경화시켰다. 상기 가교된 코어는 15 mm 길이로 절단하였다.

두 번째 코어는 실시예 3에 따라 제조하였다. 외경이 2.1 mm인 가교된 코어를 10 mm의 길이로 절단하였다.

막과 저장기의 제조

9부의 PEO-b-PDMS, 89부의 실리카로 충전된 폴리(디메틸실록산-코-비닐메틸-실록산), 10 ppm Pt-촉매제 (반응물 대비), 0.03부의 억제제 (에티닐 시클로헥산올) 및 대략 2부의 폴리(하이드로겐메틸실록산-코-디메틸-실록산) 가교제를 2개의 롤 밀 내에서 혼합하였다. 상기 막 물질은 내부 노즐을 통하여 성공적으로 삽입시킴으로써 상기 제조된 2개의 코어 위에 코팅 압출시켰다. 형성된 막의 벽 두께는 0.2 mm이다.

자궁내 시스템의 제조

실로 먼저 삼각 프레임의 주변에 고리를 만들고, 실의 말단을 은 컵의 바닥 내의 홀을 통하여 통과하도록 하였다. 다음, 상기 저장기를 바닥 정점의 프레임 내부에 위치시켰다. 저장기를 갖는 프레임의 바닥 정점을 은 컵 내부로 밀어넣고, 상기 실이 3개의 부위에 위치하도록 단단히 끌어당기고 조립을 튼튼히 하기 위하여 매듭을 묶었다. 이어서, 상기 실을 적절한 길이로 잘랐다.

실시예 5

코어 제조

48.5부의 PEO-b-PDMS, 49부의 폴리(디메틸실록산-코비닐메틸실록산), 10 ppm의 Pt-촉매제 (반응물 대비), 0.02 부의 억제제 (에티닐 시클로헥산올) 및 대략 2.4부의 폴리(하이드로겐메틸실록산-코-디메틸실록산) 가교제를 2개의 롤 밀 내에서 혼합하였다. 상기 혼합물을 압출 성형하여, 약간 둥근 코너를 갖는 편평한 오각형을 형성하고, 가교가 일어나는 동안, 15분 동안 +150℃에서 경화하였다. 상기 코어의 외경은 0.9 mm (높이)와 2.1mm (폭)이다. 가교된 코어는 22 mm 길이로 절단하였다.

자궁내 시스템의 제조

저장기를 제조하기 위하여, 코어를 벽 두께가 0.22 mm인 PDMS 막으로 담금 코팅하였다. 둥근 코너를 갖는 오각형 프레임을 주입 몰딩에 의하여 열가소성 폴리우레탄으로 제조하였다. 상기 저장기를 변경한 전기 커넥터를 사용하여 프레임의 상부에 연결시켰다. 상기 프레임에 걸친 상기 클립 또는 커넥터 루프를 프레임 주변에 단단히 묶었다. 다른 말단, 고리끈은 저장기의 뒤에 두는데, 상기 저장기 주변의 커넥터의 죄는 부분에 감아서 위치시켰다.

실시예 6

코어 제조

54부의 시판되는 폴리(디메틸실록산-코-비닐메틸실록산), 45.5 중량부의 레보노르게스트렐, 0.4부의 폴리(하이드로겐메틸실록산-코-디메틸실록산) 가교제, 0.02부의 에티닐 시클로헥산올 억게제 및 비닐-메틸-실록산 내의 Pt-촉매제 (반응 종류의)를 크네팅 밀 내에서 혼합시켰다. 상기 혼합물을 압출 성형하고 30분 동안 +115 ℃에서 열로 경화시키고, 냉각시켰다. 외경이 2.2 mm인 가교된 코어를 20 mm 길이로 절단하였다.

막 제조

27 부의 α,ω-디비닐에테르 말단 폴리(에틸렌 산화물)-b-폴리(디메틸실록산) 멀티블럭 공중합체 (PEO-b-PDMS), 71 부의 실리카로 채워진 폴리(디메틸실록산-코-비닐메틸실록산), 10 ppm의 Pt-촉매제 (반응 종류의), 0.03부의 억제제 (에티닐 시클로헥산올) 및 대략 2부의 폴리(하이드로겐메틸실록산-코-디메틸실록산) 가교제를 2개의 롤 밀 내에서 혼합하였다. 상기 혼합물을 압출 성형하여 벽 두께가 0.2 mm인 튜브형을 형성하고 열로 경화시켰다.

전달 시스템의 제조

막을 이소프로판올 내에서 팽윤시키고, 상기 코어위에 당겼다. 저장기를 형성하고 열가소성 폴리우레탄 엘라스토머를 포함하는 오각형 프레임의 하부에 단단히 고정된 금속 클립 내에 부착하였다.

실시예 7

프레임, 저장기, 은 고리 및 제거 실을 포함하는 자궁내 시스템의 제조

프레임을 사출성형하였다. 녹은 열가소성 수지를 프레임 형태와는 반대 형태의 주조 내에 고압에서 주입하였다. 상기 주조된 프레임이 냉각되면 도구에서 꺼내고, 문과 꼭지를 제거하고 임의의 플래쉬로 손질하였다. 다음으로, 은 고리와 미리 제조된 튜브형 저장기를 프레임의 중심 축 위에 조립하였다. 이어서, 중심 축의 자유 단을, 저장기가 기계적으로 유지하고 미끄러지는 것을 예방하도록 물리적 유지 특성을 생성하도록 열로 형성하였다. 다음으로, 실을 프레임을 통과시켜 고리를 만들고, 확실히 매듭을 지었다. 이어서, 실을 적절한 길이로 잘랐다.

본 발명의 방법들은 다양한 실시예의 형태로 통합될 수 있고, 단지 몇 가지만 본 명세서에 기술하였음이 인정될 것이다. 기술 분야의 전문가에게는 본 발명의 정신을 벗어나지 않는 기타 실시예가 존재할 수 있다는 것이 명백하다. 따라서, 기술된 실시예는 예시적인 것이며 한정하는 것으로 이해되어서는 안 된다.

Claims (17)

1. 자궁강 내에 장기간 삽입하기 위한 자궁내 시스템에 있어서, 상기 자궁내 시스템은 저장기와 연속 폐쇄형의 신축성 다각 형상의 프레임을 포함하고, 상기 저장기의 최소한 1개의 말단은 상기 프레임의 내부 표면에 연결되며, 상기 저장기는 최소한 1개의 치료 활성 물질을 포함하는 것이 특징인, 자궁강 내에 장기간 삽입하기 위한 자궁내 시스템.
2. 제1항에 있어서, 상기 프레임은 삼각형 또는 오각형인 것인 특징인 자궁내 시스템.
3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 프레임과 상기 저장기는 신축성 폴리머 조성물을 포함하는 것이 특징인 자궁내 시스템.
4. 제3항에 있어서, 상기 폴리머 조성물은 실록산계 엘라스토머, 열가소성 폴리우레탄, 열가소성 폴리우레탄 엘라스토머, EVA, 폴리에틸렌, 열가소성 폴리우레탄 실리콘 엘라스토머 또는 이들의 최소한 2종의 혼합물을 포함하는 것이 특징인 자궁내 시스템.
5. 제4항에 있어서, 상기 프레임과 상기 저장기의 폴리머 조성물은 동일 또는 상이한 것이 특징인 자궁내 시스템.
6. 제1항 내지 제5항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 프레임의 횡단면은 원형, 반원형, 계란형, 평판형, 타원형, 직사각형, 각형(角形), 다각형 또는 별 모양인 것이 특징인 자궁내 시스템.
7. 제1항 내지 제6항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 저장기의 횡단면은 원형, 계란형, 평판형, 타원형, 직사각형, 각형, 다각형 또는 별 모양인 것이 특징인 자궁내 시스템.
8. 제1항 내지 제7항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 저장기는 최소한 1개의 코어를 포함하는 것이 특징인 자궁내 시스템.
9. 제1항 내지 제8항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 저장기의 최소한 1개의 코어는 폴리머층에 의하여 둘러싸이는 것이 특징인 자궁내 시스템.
10. 제9항에 있어서, 상기 최소한 1개의 코어의 폴리머 조성물과 상기 코어를 둘러싸는 폴리머층은 동일 또는 상이한 것이 특징인 자궁내 시스템.
11. 제1항 내지 제10항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 프레임은 폴리머 조성물 또는 생체 적합성 금속으로 이루어지는 지지 수단을 포함하는 것이 특징인 자궁내 시스템.
12. 제1항 내지 제11항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 시스템의 제거, 위치 설정 또는 탐지용 실을 포함하는 것이 특징인 자궁내 시스템.
13. 제1항 내지 제12항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 시스템은 이 시스템의 탐지 및/또는 위치 설정을 개선하기 위한 최소한 1개의 이미지 강화 수단을 포함하는 것이 특징인 자궁내 시스템.
14. 제13항에 있어서, 상기 이미지 강화 수단은,
    a) 상기 자궁내 시스템의 본체의 적어도 일부 표면의 불활성 금속 코팅과,
    b) 상기 자궁내 시스템의 본체 위에 견고하게 배치되어 있는 불활성 금속 삽입체, 클립, 고리 또는 슬리브와,
    c) 혼합 단계 중에 상기 자궁내 시스템의 상기 프레임, 코어 또는 막(膜)의 원료 물질 중에 혼합되는 금속 또는 강자성 분말 또는 입자 또는 적절한 금속 또는 알칼리 금속염과,
    d) 상기 프레임에 상기 저장기를 고정 또는 결합시키는 데에도 역시 사용될 수 있는, 상기 프레임의 적절한 위치에서 고정시킨 금속성의 컵, 연결기, 어댑터, 클램프, 슬리브, 샤프트 또는 홀더
    로 구성되는 군으로부터 선택되는 것이 특징인 자궁내 시스템.
15. 제1항 내지 제14항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 프레임 또는 저장기는 상기 저장기를 유지하고 미끄러지는 것을 예방하기 위한 유지 또는 체결 수단을 포함하는 것이 특징인 자궁내 시스템.
16. 연속 폐쇄형의 신축성 다각 형상의 프레임과, 최소한 1개의 치료 활성 물질을 포함하고 상기 프레임의 내부 표면에 연결되는 저장기를 가진 자궁내 시스템의 제조 방법으로서, 상기 방법은 상기 프레임과 저장기를 동시에 사출 성형, 압출 또는 압착하는 것을 포함하거나. 또는 상기 프레임의 제조 단계, 코어를 제공하기 위한 치료 활성 물질과 폴리머 조성물을 포함하는 제1 조성물의 제조 단계, 상기 코어를 감싸는 막을 제공하기 위하여 폴리머 조성물을 포함하는 제2 조성물의 제조 단계, 저장기를 제조하기 위하여 상기 코어와 상기 막을 결합하는 단계 및 상기 저장기와 상기 프레임을 함께 연결하는 단계를 포함하는 순차 공정의 사용에 의한 자궁내 시스템의 제조 방법.
17. 암컷 포유 동물에 치료 활성 물질을 전달하는 방법으로서, 상기 방법은 연속 폐쇄형의 신축성 다각 형상의 프레임과, 상기 프레임의 내부 표면에 연결되는 저장기를 포함하는 자궁내 시스템의 제조 단계를 포함하고, 상기 저장기는 폴리머 조성물과 혼합된 치료 활성 물질을 내부에 포함하는 최소한 1개의 코어를 포함하며, 암컷 포유 동물에게 유효량의 치료 활성 물질을 전달하는 데 충분한 시간 동안 암컷 포유 동물의 자궁 내에 상기 자궁내 시스템을 배치하여 유지하는 것을 포함하는 것인 암컷 포유 동물에 치료 활성 물질을 전달하는 방법.

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