KR20100042280A

KR20100042280A - Ｍｔｏｒ 키나제 및/또는 ｐｉ３ｋ와 연관된 질환에 사용되는 모르폴리노 피리미딘 유도체

Info

Publication number: KR20100042280A
Application number: KR1020107002942A
Authority: KR
Inventors: 커트 고든 파이크
Original assignee: 아스트라제네카 아베
Priority date: 2007-07-09
Filing date: 2008-07-08
Publication date: 2010-04-23
Also published as: CA2692720A1; CO6251364A2; ES2385692T3; ATE554075T1; PE20100138A1; WO2009007750A1; HK1142906A1; BRPI0814688A2; CL2008003940A1; AR070079A1; EP2176238B1; AU2008273891A1; DOP2010000012A; JP5508260B2; NI201000002A; EP2176238A1; JP2010533160A; US20100249131A1; EA018708B1; ZA200909224B

Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 제조 방법, 이것을 함유하는 약학 조성물 및 요법, 예컨대 암과 같은 증식성 질환, 특히 mTOR 키나제 및/또는 하나 이상의 PI3K 효소에 의하여 매개되는 질환의 치료에서 이의 용도에 관한 것이다:

Description

ＭＴＯＲ 키나제 및/또는 ＰＩ３Ｋ와 연관된 질환에 사용되는 모르폴리노 피리미딘 유도체{MORPHOLINO PYRIMIDINE DERIVATIVES USED IN DISEASES LINKED TO MTOR KINASE AND/OR PI3K}

본 발명은 모르폴리노 피리미딘 화합물, 이의 제조 방법, 이것을 함유하는 약학 조성물 및 요법, 예컨대 암과 같은 증식성 질환, 특히 mTOR 키나제 및/또는 하나 이상의 PI3K 효소에 의하여 매개되는 질환의 치료에서 이의 용도에 관한 것이다.

발암유전자 및 종양 억제 유전자의 탈제어가, 예를 들어 세포 증식 증가 또는 세포 생존 증가를 통해 악성 종상 형성에 기여하는 것으로 현재 이해되고 있다. 또한 PI3K/mTOR 패밀리가 매개하는 신호전달 경로는 증식과 생존을 비롯한 다수의 세포 작용에서 중추적인 역할을 하며, 이들 경로의 탈제어가 광범위한 인간 암 및 다른 질환의 요인이라는 것도 알려져 있다.

마크롤라이드 항생제 라파마이신(시롤리무스)의 포유동물 표적은 효소 mTOR이다. 이 효소는 단백질 키나제의 포스파티딜이노시톨 (PI) 키나제-관련 키나제 (PIKK) 패밀리에 속하며, 여기에는 또한 ATM, ATR, DNA-PK 및 hSMG-1이 포함된다. 다른 PIKK 패밀리 구성원과 마찬가지로, mTOR은 검출가능한 지질 키나제 활성을 보유하지는 않지만 대신 세린/트레오닌 키나제로서 기능한다. mTOR 신호전달에 대한 대부분의 정보는 라파마이신 사용을 기초로 한 것이다. 라파마이신은 우선 12 kDa 이뮤노필린 FK506-결합 단백질(FKBP12)에 결합하고, 이 복합체는 mTOR 신호경로를 억제한다(Tee 및 Blenis, Seminars in Cell 및 Developmental Biology, 2005, 16, 29-37). mTOR 단백질은 촉매 키나제 도메인, FKBP12-라파마이신 결합(FRB) 도메인, C 말단 근방의 추정 억제인자 도메인 및 N 말단의 최대 20의 직렬 반복 HEAT 모티프를 비롯하여 FRAP-ATM-TRRAP(FAT) 및 FAT C 말단 도메인으로 구성된다(Huang 및 Houghton, Current Opinion in Pharmacology, 2003, 3, 371-377).

mTOR 키나제는 세포 성장의 핵심 조절인자이고 번역, 전사, mRNA 턴오버, 단백질 안정성, 액틴 세포골격 재구성 및 자식 작용을 포함하여 광범위한 세포 기능을 조절하는 것으로 확인되었다(Jacinto 및 Hall, Nature Reviews Molecular 및 Cell Biology, 2005, 4, 117-126). mTOR 키나제는 성장 인자(예컨대 인슐린 또는 인슐린 유사 성장 인자) 및 영양소(예컨대 아미노산 및 포도당)로부터의 신호를 통합하여 세포 성장을 조절한다. mTOR 키나제는 PI3K-Akt 경로를 통하여 성장 인자에 의해 활성화된다. 포유동물 세포에서 mTOR 키나제의 가장 특징적인 기능은 2가지 경로, 즉 CAP 의존적 mRNA 번역을 가능하게 하는 4E-BP1의 억제 및 5'-말단 올리고피리미딘 트랙(TOP)를 보유하는 mRNA의 번역 증강을 위한 리보솜 S6K1의 활성화를 통한 번역의 조절이다.

일반적으로, 연구자들은 세포내 표적으로서 mTOR에 대한 특이성을 기초로 하는 라파마이신 및 관련 라파마이신 유사체를 이용한 억제를 사용하여 mTOR의 생리학적 및 병리학적 역할을 조사하였다. 그러나, 최근 자료는 라파마이신이 mTOR 신호전달 기능에 대해 가변적인 억제 작용을 나타낸다는 것을 시사하고 있으며, mTOR 키나제 도메인의 직접 억제가 라파마이신에 의해 얻어지는 것보다 실질적으로 더 넓은 항암 활성을 발휘할 수 있다는 것을 시사한다(Edinger et al., Cancer Research, 2003, 63, 8451-8460). 이러한 이유로, mTOR 키나제 활성의 강력하고 선택적인 억제제가 mTOR 키나제 기능의 보다 완벽한 이해를 가능하게 하고 효능있는 치료제를 제공하는데 유용하다.

mTOR의 상류 경로, 예컨대 PI3K 경로가 암에서 종종 활성화되어 있다는 것을 나타내는 증거들이 이제는 상당하게 존재한다(Vivanco and Sawyers, Nature Reviews Cancer, 2002, 2, 489-501; Bjornsti and Houghton, Nature Reviews Cancer, 2004, 4, 335-348; Inoki et al., Nature Genetics, 2005, 37, 19-24). 예를 들어, 상이한 인간 종양에서 돌연변이된 PI3K 경로의 성분들은 성장 인자 수용체의 활성화 돌연변이 및 PI3K와 Akt의 증폭 및/또는 과발현을 포함한다.

또한 내피 세포 증식도 mTOR 신호전달에 의존적일 수 있다는 증거가 존재한다. 내피 세포 증식은 PI3K-Akt-mTOR 신호전달 경로의 혈관 내피 세포 성장인자(VEGF) 활성화에 의해 자극받는다(Dancey, Expert Opinion on Investigational Drugs, 2005, 14, 313-328). 또한, mTOR 키나제 신호전달은 저산소 유도 인자-1α(HIF-1α)의 발현에 대한 영향을 통해서 VEGF 합성을 부분적으로 제어하는 것으로 여겨진다(Hudson et al., Molecular and Cellular Biology, 2002, 22, 7004-7014). 따라서, 종양 혈관생성은 종양과 기질 세포에 의한 VEGF의 저산소-유도 합성을 통해서, 그리고 PI3K-Akt-mTOR 신호전달을 통한 내피세포 증식과 생존의 VEGF 자극을 통한, 2가지 방식으로 mTOR 키나제 신호전달에 의존적일 수 있다.

이러한 발견들은 mTOR 키나제의 약리학적 억제제 mTOR 키나제의 약리학적 억제제가 고형 종양 예컨대 암종과 육종, 및 백혈병 및 림프양 악성 종양을 포함하는 다양한 형태의 암 치료에서 치료적 가치가 있어야 한다는 것을 시사한다. 구체적으로, mTOR 키나제의 억제제는 예를 들어, 유방암, 직결장암, 폐암(소세포 폐암, 비소세포 폐암 및 기관지폐포암 포함) 및 전립선암, 및 담관암, 골암, 방광암, 두경부암, 신장암, 간암, 위장 조직암, 식도암, 난소암, 췌장암, 피부암, 고환암, 갑상선암, 자궁암, 자궁경부암 및 외음부암, 및 백혈병(ALL 및 CML 포함), 다발성 골수종 및 림프종의 치료를 위해 치료적 가치가 있어야 한다.

종양형성 이외에도, mTOR 키나제는 다수의 과오종 증후군에서 역할을 수행한다는 증거가 존재한다. 최근 연구는 종양 억제 단백질 예컨대 TSC1, TSC2, PTEN 및 LKB1이 mTOR 키나제 신호전달을 단단히 제어한다는 것을 보여주었다. 이러한 종양 억제 단백질의 손실은 mTOR 키나제 신호전달 상승으로 인해 과오종 병태들을 초래하게 된다(Tee and Blenis, Seminars in Cell and Developmental Biology, 2005, 16, 29-37). mTOR 키나제의 이상조절과의 입증된 분자적 연계를 갖는 증후군은 포이츠-예거 증후군(PJS), 코우덴 질환, 바나얀-릴리-루발카바 증후군(BRRS), 프로테우스 증후군, 레미트-두크로스 질환 및 결절성 경화증(TSC)을 포함한다(Inoki et al., Nature Genetics, 2005, 37, 19-24). 이러한 증후군이 있는 환자는 특징적으로 다수 장기에 양성 과오종성 종양이 발병한다.

최근 연구들은 다른 질환에서 mTOR 키나제의 역할을 밝혔다(Easton & Houghton, Expert Opinion on Therapeutic Targets, 2004, 8, 551-564). 라파마이신은 항체 생산 및 B 세포, T 세포의 항원 유도 증식을 억제하는 강력한 면역억제인 것으로 증명되었으며(Sehgal, Transplantation Proceedings, 2003, 35, 7S-14S) 따라서 mTOR 키나제 억제제도 유용한 면역억제제이다. mTOR의 키나제 활성 억제 역시 혈관구조 질환의 치료에서 스텐트 도입에 반응하는 혈관구조 내 정상 세포의 바람직하지 않은 증식 제어인, 재협착 예방에서 유용할 수 있다(Morice et al., New England Journal of Medicine, 2002, 346, 1773-1780). 또한, 라파마이신 유사체인 에벨로리무스는 심장 이식편 혈관병증의 중증도 및 발병률을 감소시킬 수 있다(Eisen et al., New England Journal of Medicine, 2003, 349, 847-858). mTOR 키나제 활성 증가는 심부전의 주요 위험 인자로서 임상적으로 중요하고 심근세포의 세포 크기 증가의 결과인 심장 비대증과 연관되어 있다(Tee & Blenis, Seminars in Cell 및 Developmental Biology, 2005, 16, 29-37). 따라서, mTOR 키나제 억제제는 암 이외에도 광범위한 질환의 치료 및 예방에서 가치가 있을 것으로 기대된다.

또한 다수의 이들 모르폴리노 피리미딘 유도체는 키나제의 포스파티딜이노시톨(PI) 3-키나제 패밀리에 대한 억제 활성을 가질 수 있다.

포스파티딜이노시톨(PI) 3-키나제(PI3K)는 세포 표면 수용체 하류의 신호 전달인자로서, 그리고 구조적 세포내막 및 단백질 트래피킹 경로에서 기능하는 편재성 지질 키나제이다. 모든 PI3K는 3-히드록시 위치에서 포스포이노시티드를 인산화하는 지질 키나제 활성을 가지며, 단백질 키나제 활성의 특징은 덜 규명된 이중 특이성 효소이다. 포스파티딜이노시톨 3,4,5-트리스포스페이트[PI(3,4,5)P₃], 포스파티딜이노시톨 3,4-비스포스페이트[PI(3,4)P₂] 및 포스파티딜이노시톨 3-모노포스페이트[PI(3)P]를 포함하는 PI3K-촉매된 반응의 지질 생성물이 세포 증식, 부착, 생존, 세포골격 재배열 및 소포체 트래피킹에 필수적인 것을 포함하여, 다양한 신호 전달 경로에서 2차 메신저를 구성한다. PI(3)P는 모든 세포에서 항구적으로 존재하고 이의 수준은 작동제 자극 이후에 급격하게 변화하지 않는다. 이와 달리, PI(3,4)P₂ 및 PI(3,4,5)P₃은 대부분의 세포에서 명목상 부재하지만 작동제 자극시에 급속하게 축적된다.

PI3K-생성된 3-포스포이노시티드 2차 메신저의 하류 영향은 3-포스포이노시티드 결합 도메인 예컨대 플렉스트린 상동성(pleckstrin homology;PH) 도메인 및 최근 동정된 FYVE 및 phox 도메인을 함유하는 분자를 표적화하여 매개된다. PI3K에 대해 특징 규명이 잘된 단백질 표적은 PDK1 및 단백질 키나제 B(PKB)를 포함한다. 또한, Btk 및 Itk와 같은 티로신 키나제는 PI3K 활성에 의존적이다.

지질 키나제의 PI3K 패밀리는 그들의 생리적 기질 특이성에 따라 3그룹으로 분류될 수 있다(Vanhaesebroeck et al., Trends in Biol. Sci., 1997, 22, 267). 클래스 III PI3K 효소는 PI만을 인산화한다. 대조적으로, 클래스 II PI3K 효소는 PI 및 PI 4-포스페이트[PI(4)P] 둘 모두를 인산화한다. 클래스 I PI3K 효소는 PI, PI(4)P 및 PI 4,5-비스포스페이트[PI(4,5)P₂]를 인산화하지만, PI(4,5)P₂ 만이 생리적 세포 기질인 것으로 여겨진다. PI(4,5)P₂의 인산화로 지질 2차 메신저 PI(3,4,5)P₃가 생성된다. 지질 키나제 수퍼패밀리의 보다 먼 관련 구성원은 단백질 기질 내 세린/트레오닌 잔기를 인산화하는 DNA 의존적 키나제 및 mTOR(상기 기술함) 등의 클래스 IV 키나제가 있다. PI3K 지질 키나제 중 가장 연구되고 알려져 있는 것은 클래스 I PI3K 효소이다.

클래스 I PI3K는 p110 촉매 서브유닛 및 조절 서브유닛으로 이루어진 이종이량체이다. 이 패밀리는 조절 파트너 및 조절 기전을 기존으로 클래스 Ia 및 클래스 Ib 효소로 추가 분류된다. 클래스 Ia 효소는 별개의 5 조절 서브유닛(p85α, p55α, p50α, p85β 및 p55γ)과 이량화되는 별개의 3 촉매 서브유닛(p110α, p110β 및 p110δ)으로 구성되며, 모든 촉매 서브유닛은 모든 조절 서브유닛과 상호작용하여 다양한 이종이량체를 형성할 수 있다. 클래스 Ia PI3K는 대체로 IRS-1 등과 같은 어댑터 단백질 또는 활성화된 수용체의 특이적 인산-티로신 잔기와 그들의 조절 서브유닛 SH2의 상호작용을 통해 수용체 티로신 키나제의 성장 인자-자극에 반응하여 할성화된다. p110α 및 p110β는 모든 세포 유형에서 항구적으로 발현되는 반면, p110δ 발현은 백혈구 개체군 및 일부 상피 세포에 더 제한적이다. 대조적으로, 단일 클래스 Ib 효소는 p101 조절 서브유닛과 상호작용하는 p110γ 촉매 서브유닛으로 구성된다. 또한, 클래스 Ib 효소는 G 단백질 커플링된 수용체 시스템(GPCR)에 반응하여 활성화되고 이의 발현은 백혈구 및 심근세포에 제한된 것으로 나타난다.

현재는, 직접적으로 또는 간접적으로 다양한 인간 암에서 클래스 Ia PI3 효소가 종양형성에 기여한다는 것을 암시하는 상당량의 증거가 존재한다(Vivanco and Sawyers, Nature Reviews Cancer, 2002, 2, 489-501). 예를 들어, p110α 서브유닛은 난소 종양(Shayesteh et al., Nature Genetics, 1999, 21, 99-102) 및 자궁경부 종양(Ma et al., Oncogene, 2000, 19, 2739-2744) 등의 일부 종양에서 증폭된다. 보다 최근에, p110α 촉매 서브유닛의 촉매 부위 내 활성화 돌연변이가 다양한 다른 종양 예컨대 직결장 영역 및 유방과 폐의 종양(Samuels et al., Science, 2004, 304, 554)과 관련되어 있었다. p85α 조절 서브유닛에서 종양 관련 돌연변이가 또한 난소와 결정 등의 암에서 확인되었다(Philp et al., Cancer Research, 2001, 61, 7426-7429). 직접적인 영향 이외에도, 클래스 Ia PI3K의 활성화는 예를 들어, 수용체 티로신 키나제, GPCR 시스템 또는 인테그린의 리간드 의존적 또는 리간드 비의존적 활성화를 통해서, 신호전달 경로의 상류에서 발생하는 종양형성 사건에 관여하는 것으로 여겨진다(Vara et al., Cancer Treatment Reviews, 2004, 30, 193-204). 이러한 상류 신호전달 경로의 예는 PI3K-매개 경로의 활성화를 초래하는 다양한 종양에서 수용체 티로신 키나제 erbB2의 과발현(Harari et al., Oncogene, 2000, 19, 6102-6114) 및 ras 발암유전자의 과발현(Kauffmann-Zeh et al., Nature, 1997, 385, 544-548)을 포함한다. 또한, 클래스 Ia PI3K는 다양한 하류 신호전달 사건이 야기하는 종양형성에 간접적으로 기여할 수 있다. 예를 들어, PI(3,4,5)P₃ 의 PI(4,5)P₂로의 역전환을 촉매하는 PTEN 종양 억제인자 포스파타제의 영향 손실은 PI(3,4,5)P₃의 PI3K-매개 생성의 탈조절을 통한 매우 광범위한 범위의 종양과 연관된다(Simpson and Parsons, Exp. Cell Res., 2001, 264, 29-41). 또한, 다른 PI3K-매개 신호전달 사건의 효과 증가가 예를 들어, Akt 활성화를 통해, 다양한 암에 기여하는 것으로 여겨진다(Nicholson and Anderson, Cellular Signalling, 2002, 14, 381-395).

종양 세포에서 증식 및 생존 신호전달을 매개하는 역할 이외에도, 클래스 Ia PI3K 효소가 종양-연관 기질 세포에서의 종양형성에 관여한다는 증거가 존재한다. 예를 들어, PI3K 신호전달은 프로-혈관생성 인자 예컨대 VEGF에 반응하여 내피 세포에서 혈관생성 사건을 매개하는데 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있다(Abid et al., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 2004, 24, 294-300). 클래스 I PI3K 효소는 또한 운동성 및 이동성에 관여하기 때문에(Sawyer, Expert Opinion Investig. Drugs, 2004, 13, 1-19), PI3K 효소 억제제는 종양 세포 침윤 및 전이의 억제를 통해 치료적 혜택을 제공해야 한다. 또한, 클래스 I PI3K 효소는 염증 세포의 프로-종양형성 효과에 기여하는 면역 세포의 조절에서 중요한 역할을 한다(Coussens and Werb, Nature, 2002, 420, 860-867).

이러한 발견들은 클래스 I PI3K 효소의 약리학적 억제제가 고형 종양 예컨대 암종과 육종 및 백혈병 및 림프양 악성 종양을 포함하는 상이한 형태의 암 질환을 비롯한 다양한 질환 치료를 위해 치료적으로 가치가 있다는 것을 의미한다. 구체적으로, 클래스 I PI3K의 억제제는 예를 들어, 유방암, 직결장암, 폐암(소세포 폐암, 비소세포 폐암 및 기관지폐포암 포함) 및 전립선암, 및 담관암, 골암, 방광암, 두경부암, 신장암, 간암, 위장조직암, 식도암, 난소암, 췌장암, 피부암, 고환암, 갑상선암, 자궁암, 자궁경부암 및 외음부암, 및 백혈병(ALL 및 CML), 다발성 골수병 및 림프종 등을 치료하는데 치료적으로 가치가 있어야 한다.

클래스 Ib PI3K인 PI3Kγ는, 최종적으로 이 효소가 결여된 마우스에서 검증된 바와 같이, GPCR에 의해 활성화된다. 따라서, PI3KΥ-결핍 동물에서 유래한 호중구 및 대식세포는 다양한 주화성 물질(예컨대 IL-8, C5a, fMLP 및 MIP-1a)을 사용한 자극에 반응하여 PI(3,4,5)P₃를 생성하는데 실패한 반면, 클래스 Ia PI3K에 대한 단백질 티로신 키나제 커플링된 수용체를 통한 신호전달은 온전하였다(Hirsch et al., Science, 2000, 287(5455), 1049-1053; Li et al., Science, 2002, 287(5455), 1046-1049; Sasaki et al., Science 2002, 287(5455), 1040-1046). 또한, PKB의 PI(3,4,5)P₃-매개 인산화는 PI3Kg-무효 세포에서 이들 GPCR 리간드에 의해 개시되지 않았다. 이와 함께, 상기 결과들은 적어도 휴지기 조혈 세포에서, PI3Kγ가 생체 내에서 GPCR에 의해 활성화되는 유일한 PI3K 이소폼이라는 것이 확인되었다. 야생형 및 PI3Kγ^-/- 마우스 유래의 마우스 골수 유래 호중구 및 대식세포를 시험관내 실험한 결과, 주화성 및 부착 분석에서, 감소되었으나 완전하게 폐기되지 않은 기능이 관찰되었다. 그러나, 이는 조직으로의 IL-8 구동된 호중구 침투성의 상당한 손상되었다는 것으로 해석되었다(Hirsch et al., Science, 2000, 287(5455), 1049-1053.). 최근 결과는 PI3Kγ가 결여된 세포에서 무작위 이동성이 손상되지 않았기 때문에, PI3Kγ가 운동성을 위한 물리적 힘을 생성시키는 것보다는 경로 탐색 과정에 관여한다는 것을 시사한다(Hannigan et al., Proc. Nat. Acad. of Sciences of U.S.A., 2002, 99(6), 3603-8). PI3Kγ가 호흡 질환 병변과 연결되었다는 자료는 PI3Kγ가 엔도톡신 유도된 폐 침투성 조절 및 급성 폐손상을 초래하는 호중구 활성화에서 중추적인 역할을 한다는 것을 증명한 것이다(Yum et al., J. Immunology, 2001, 167(11), 6601-8). PI3Kγ가 백혈구에서 고도로 발현되지만, 이의 손실은 조혈작용을 방해하지 않는 듯 하다는 사실과, PI3Kγ-무효 마우스가 생존하고 번식능력이 있다는 사실은 이 PI3K 이소폼이 강력한 약물 표적이라는 것을 의미한다. 넉아웃 마우스를 사용한 작업 역시 PI3Kγ가 비만 세포 활성화의 필수 증폭인자라는 것을 입증하였다(Laffargue et al., Immunity, 2002, 16(3), 441-451).

따라서, 종양형성 이외에도, 클래스 I PI3K 효소가 다른 질환에서 기능한다는 증가가 존재한다(Wymann et al., Trends in Pharmacological Science, 2003, 24, 366-376). 2 클래스 Ia PI3K 효소 및 1 클래스 Ib 효소가 면역계 세포에서 중요한 역할을 하고(Koyasu, Nature Immunology, 2003, 4, 313-319), 그에 따라 이들은 염증 및 알레르기 증상에 대한 치료 표적이 된다. 최근 보고는 PI3Kγ 및 PI3Kδ 결핍 마우스가 생존가능하지만, 약독화된 염증 및 알레르기 반응을 보인다는 것을 증명하였다(Ali et al., Nature, 2004, 431(7011), 1007-11). PI3K의 억제도 항염증성 효과를 통해서 또는 직접 심근세포에 영향을 주어서 심혈관 질환을 치료하는데 유용하다(Prasad et al., Trends in Cardiovascular Medicine, 2003, 13, 206-212). 그러므로, 클래스 I PI3K 효소의 억제제는 암 이외에도 다양한 질환을 치료 및 예방하는데 가치가 있을 것으로 기대된다.

볼트만닌(wortmannin), 퀘르세틴 유도체 LY294002를 포함하여, PI3K 및 포스파티딜이노시톨(PI) 키나제-관련 키나제(PI3KK)를 억제하는 몇몇 화합물이 동정되었다. 이들 화합물은 다른 키나제에 비하여 PI3K 및 PI3KK에 상당히 특이적인 억제제이지만, PI3K 패밀리 내에서 낮은 선택성을 보이고 효능이 부족하다.

따라서, 암, 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환, 면역 또는 심혈관 질환을 치료하는데 사용하기 위한 유효한 mTOR 및/또는 PI3K 억제제를 더 제공하는 것이 바람직하다.

모르폴리노 피리미딘 유도체 및 PI3K 억제제는 당분야에 공지되어 있다.

국제 공개 특허 WO 2004/048365호는 PI3K 효소 억제 활성을 보유하고 암치료에 유용한 화합물을 개시하고 있다. 이들 화합물은 이들의 아릴아미노- 및 헤테로아릴아미노 치환기로 인해 본 발명의 화합물과는 다른 아릴아미노- 및 헤테로아릴아미노-치환된 피리미딘이다. WO 2004/048365호는 본 발명의 -XR¹ 치환기를 갖는 화합물을 개시하고 있지 않다. 암치료에 유용한 PI3K 활성 억제제가 또한 유럽 특허 출원 1 277 738호에 개시되어 있는데, 여기서는 단환식 피리미딘 유도체가 아닌, 4-모르폴리노-치환된 이환식 헤테로아릴 화합물, 예컨대 퀴나졸린 및 피리도[3,2-d]피리미딘 유도체 및 4-모르폴리노-치환된 삼환식 헤테로아릴 화합물을 언급하고 있다.

WO2007/080382호, WO2008/023180호 및 WO2008/023159호는 mTOR 및/또는 PI3K 효소 억제 활성을 보유하고 암치료에 유용한 화합물을 개시하고 있다. WO2007/080382호, WO2008/023180호 및 WO2008/023159호에는 티오우레아 치환기를 포함하는 화합물이 개시되어 있지 않다.

다수의 화합물 예컨대 4-모르폴린-4-일-6-(페닐설포닐메틸)-2-피리딘-4-일-피리미딘 및 4-{6-[(페닐설포닐)메틸]-2-피리딘-2-일피리미딘-4-일}모르폴린은 CAS(Chemical Abstracts database)에 등재되어 있지만 효용성이 표시되어 있지 않고 이들 화합물이 mTOR 및/또는 PI3K 억제 활성을 갖거나 또는 유용한 치료적 특성을 갖는다는 주장도 없다.

놀랍게도, 본 출원인은 일정한 모르폴리노 피리미딘 유도체가 유용한 치료적 특성을 보유한다는 것을 발견하였다. 이론적 제한에 구속되지 않으면서, 상기 유도체의 치료적 유용성은 이들의 mTOR 키나제 및/또는 1 이상의 PI3K 효소(예컨대 클래스 Ia 효소 및/또는 클래스 Ib 효소)에 대한 억제 활성에서 유래하는 것으로 여겨진다. PI3K/mTOR 패밀리가 매개하는 신호전달 경로가 증식과 생존을 포함한 다수의 세포 작용에서 핵심적인 역할을 수행하고, 이들 경로의 탈제어가 광범위한 인간 암 및 다른 질환의 원인이 되므로, 상기 유도체가 치료적으로 유용할 것으로 기대된다. 구체적으로, 상기 유도체는 증식성 질환 예컨대 암의 치료에 유용할 것을 의미하는 항증식성 및/또는 아폽토시스 특성을 가질 것으로 예측된다. 본 발명의 화합물은 또한 다양한 비악성 질환 예컨대 염증성 질환, 폐쇄성 기도 질환, 면역 질환 또는 심혈관 질환 등에서 발생하는 비제어적인 세포 증식을 억제하는데 유용할 수 있다.

일반적으로, 본 발명 화합물은 mTOR 키나제에 대한 강력한 억제 활성을 가지나 하나 이상의 PI3K 효소(예컨대, 클래스 Ia 효소 및/또는 클래스 Ib 효소)에 대하여도 강력한 억제 활성을 가질 수 있다.

본 발명의 일 측면에 따르면, 증식성 질환 치료에서 약제로서 사용하기 위한 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공된다:

상기 화학식에서,

m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;

¹ Y 및 Y ² 는 독립적으로 N 또는 CR⁸인데, 단, ¹Y 및 Y² 중 하나는 N이고 다른 하나는 CR⁸이며;

X는 -CR⁴=CR⁵-, -CR⁴=CR⁵CR⁶R⁷-, -CR⁶R⁷CR⁵=CR⁴-, -C≡C-, -C≡CCR⁶R⁷-, -CR⁶R⁷C≡C-, -NR⁴CR⁶R⁷-, -OCR⁶R⁷-, -SCR⁶R⁷-, -S(O)CR⁶R⁷-, -S(O)₂CR⁶R⁷-, -C(O)NR⁴CR⁶R⁷-, -NR⁴C(O)CR⁶R⁷-, -NR⁴C(O)NR⁵CR⁶R⁷-, -NR⁴S(O)₂CR⁶R⁷-, -S(O)₂NR⁴CR⁶R⁷-, -C(O)NR⁴-, -NR⁴C(O)-, -NR⁴C(O)NR⁵-, -S(O)₂NR⁴- 및 -NR⁴S(O)₂-에서 선택되는 링커기이고;

R ¹ 은 수소, C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, 카르보시클릴, 카르보시클릴C_1-6알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴C_1-6알킬에서 선택되는 기(상기 기는 할로, 시아노, 니트로, -R⁹, -OR⁹, -SR⁹, -SOR⁹, -SO₂R⁹, -COR⁹, -CO₂R⁹, -CONR⁹R¹⁰, -NR⁹R¹⁰, -NR⁹COR¹⁰, -NR⁹CO₂R¹⁰, -NR⁹CONR¹⁰R¹⁵, -NR⁹COCONR¹⁰R¹⁵ 및 -NR⁹SO₂R¹⁰에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환됨)이며;

R ² 는 C_1-6알킬, 카르보시클릴 및 헤테로시클릴에서 선택되는 기(상기 기는 -NR¹⁷CSNR¹⁸R¹⁹로 치환되고 임의로 할로, 시아노, 니트로, -R¹¹, -OR¹¹, -SR¹¹, -SOR¹¹, -SO₂R¹¹, -COR¹¹, -CO₂R¹¹, -CONR¹¹R¹², -NR¹¹R¹², -NR¹¹COR¹² 및 -NR¹¹COCONR¹²R¹⁶에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환됨)이고;

각 R ³ 은, 존재할 경우, 할로, 시아노, 니트로, -R¹³, -OR¹³, -SR¹³, -SOR¹³, -SO₂R¹³, -COR¹³, -CO₂R¹³, -CONR¹³R¹⁴, -NR¹³R¹⁴, -NR¹³COR¹⁴, -NR¹³CO₂R¹⁴ 및 -NR¹³SO₂R¹⁴에서 독립적으로 선택되며;

R ⁴ 및 R ⁵ 는 독립적으로 수소 또는 C_1-6알킬이거나; 또는

R ¹ 및 R ⁴ 는 이들이 결합된 원자(들)과 함께 4- 내지 10-원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리[여기서, 1, 2 또는 3개의 고리 탄소 원자는 임의로 N, O 또는 S로 치환되고 상기 고리는 임의로 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, 옥소, C_1-6알킬, C_1-6알콕시, 할로C_1-6알킬, 할로C_1-6알콕시, 히드록시C_1-6알킬, 히드록시C_1-6알콕시, C_1-6알콕시C_1-6알킬, C_1-6알콕시C_1-6알콕시, 아미노, C_1-6알킬아미노, 비스(C_1-6알킬)아미노, 아미노C_1-6알킬, (C_1-6알킬)아미노C_1-6알킬, 비스(C_1-6알킬)아미노C_1-6알킬, 시아노C_1-6알킬, C_1-6알킬설포닐, C_1-6알킬설포닐아미노, C_1-6알킬설포닐(C_1-6알킬)아미노, 설파모일, C_1-6알킬설파모일, 비스(C_1-6알킬)설파모일, C_1-6알카노일아미노, C_1-6알카노일(C_1-6알킬)아미노, 카르바모일, C_1-6알킬카르바모일 및 비스(C_1-6알킬)카르바모일에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환됨]를 형성하며;

R ⁶ 및 R ⁷ 은 독립적으로 수소, 할로, 시아노, 니트로 및 C_1-6알킬에서 선택되고;

R ⁸ 은 수소, 할로, 시아노 및 C_1-6알킬에서 선택되며;

R ⁹ 및 R ¹⁰ 은 독립적으로 수소 또는 C_1-6알킬, 카르보시클릴, 카르보시클릴C_1-6알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴C_1-6알킬에서 선택되는 기[상기 기는 임의로 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C_1-6알킬, C_1-6알콕시, 할로C_1-6알킬, 할로C_1-6알콕시, 히드록시C_1-6알킬, 히드록시C_1-6알콕시, C_1-6알콕시C_1-6알킬, C_1-6알콕시C_1-6알콕시, 아미노, C_1-6알킬아미노, 비스(C_1-6알킬)아미노, 아미노C_1-6알킬, (C_1-6알킬)아미노C_1-6알킬, 비스(C_1-6알킬)아미노C_1-6알킬, 시아노C_1-6알킬, C_1-6알킬설포닐, C_1-6알킬설포닐아미노, C_1-6알킬설포닐(C_1-6알킬)아미노, 설파모일, C_1-6알킬설파모일, 비스(C_1-6알킬)설파모일, C_1-6알카노일아미노, C_1-6알카노일(C_1-6알킬)아미노, 카르바모일, C_1-6알킬카르바모일 및 비스(C_1-6알킬)카르바모일에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환됨]이고;

R ¹¹ , R ¹² , R ¹⁷ 및 R ¹⁸ 은 독립적으로 수소 또는 C_1-6알킬, 카르보시클릴, 카르보시클릴C_1-6알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴C_1-6알킬에서 선택되는 기[상기 기는 임의로 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C_1-6알킬, C_1-6알콕시, 할로C_1-6알킬, 할로C_1-6알콕시, 히드록시C_1-6알킬, 히드록시C_1-6알콕시, C_1-6알콕시C_1-6알킬, C_1-6알콕시C_1-6알콕시, 아미노, C_1-6알킬아미노, 비스(C_1-6알킬)아미노, 아미노C_1-6알킬, (C_1-6알킬)아미노C_1-6알킬, 비스(C_1-6알킬)아미노C_1-6알킬, 시아노C_1-6알킬, C_1-6알킬설포닐, C_1-6알카노일아미노, C_1-6알카노일(C_1-6알킬)아미노, 카르바모일, C_1-6알킬카르바모일 및 비스(C_1-6알킬)카르바모일에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환됨]이며;

R ¹³ , R ¹⁴ , R ¹⁵ , R ¹⁶ 및 R ¹⁹ 는 독립적으로 수소 또는 C_1-6알킬, 카르보시클릴, 카르보시클릴C_1-6알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴C_1-6알킬에서 선택되는 기[상기 기는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C_1-6알킬, C_1-6알콕시, 할로C_1-6알킬, 할로C_1-6알콕시, 히드록시C_1-6알킬, 히드록시C_1-6알콕시, C_1-6알콕시C_1-6알킬, C_1-6알콕시C_1-6알콕시, 아미노, C_1-6알킬아미노, 비스(C_1-6알킬)아미노, 아미노C_1-6알킬, (C_1-6알킬)아미노C_1-6알킬, 비스(C_1-6알킬)아미노C_1-6알킬, 시아노C_1-6알킬, C_1-6알킬설포닐, C_1-6알킬설포닐아미노, C_1-6알킬설포닐(C_1-6알킬)아미노, 설파모일, C_1-6알킬설파모일, 비스(C_1-6알킬)설파모일, C_1-6알카노일아미노, C_1-6알카노일(C_1-6알킬)아미노, 카르바모일, C_1-6알킬카르바모일 및 비스(C_1-6알킬)카르바모일에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환됨]이거나; 또는

R ¹⁸ 및 R ¹⁹ 는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 3- 내지 10-원 헤테로시클릭 고리[여기서, 1 또는 2개의 고리 탄소 원자는 임의로 N, O 또는 S로 치환되고 상기 고리는 임의로 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C_1-6알킬, C_1-6알콕시, 할로C_1-6알킬, 할로C_1-6알콕시, 히드록시C_1-6알킬, 히드록시C_1-6알콕시, C_1-6알콕시C_1-6알킬, C_1-6알콕시C_1-6알콕시, 아미노, C_1-6알킬아미노, 비스(C_1-6알킬)아미노, 아미노C_1-6알킬, (C_1-6알킬)아미노C_1-6알킬, 비스(C_1-6알킬)아미노C_1-6알킬, 시아노C_1-6알킬, C_1-6알킬설포닐, C_1-6알킬설포닐아미노, C_1-6알킬설포닐(C_1-6알킬)아미노, 설파모일, C_1-6알킬설파모일, 비스(C_1-6알킬)설파모일, C_1-6알카노일아미노, C_1-6알카노일(C_1-6알킬)아미노, 카르바모일, C_1-6알킬카르바모일 및 비스(C_1-6알킬)카르바모일에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환됨]를 형성한다.

본 발명의 또다른 측면에 따르면, 증식성 질환의 치료에서 약제로서 사용하기 위한 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 또한 제공된다:

상기 화학식에서,

m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;

R ¹ 은 C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, 카르보시클릴, 카르보시클릴C_1-6알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴C_1-6알킬에서 선택되는 기(상기 기는 할로, 시아노, 니트로, -R⁹, -OR⁹, -SR⁹, -SOR⁹, -SO₂R⁹, -COR⁹, -CO₂R⁹, -CONR⁹R¹⁰, -NR⁹R¹⁰, -NR⁹COR¹⁰, -NR⁹CO₂R¹⁰, -NR⁹CONR¹⁰R¹⁵, -NR⁹COCONR¹⁰R¹⁵ 및 -NR⁹SO₂R¹⁰에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환됨)이거나; 또는

X-R ¹ 은 -CR⁶R⁷OH이며;

R ⁴ 및 R ⁵ 는 독립적으로 수소 또는 C_1-6알킬이거나; 또는

R ⁸ 은 수소, 할로, 시아노 및 C_1-6알킬에서 선택되며;

R ¹³ , R ¹⁴ , R ¹⁵ , R ¹⁶ 및 R ¹⁹ 는 독립적으로 수소 또는 C_1-6알킬, 카르보시클릴, 카르보시클릴C_1-6알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴C_1-6알킬에서 선택되는 기[상기 기는 임의로 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C_1-6알킬, C_1-6알콕시, 할로C_1-6알킬, 할로C_1-6알콕시, 히드록시C_1-6알킬, 히드록시C_1-6알콕시, C_1-6알콕시C_1-6알킬, C_1-6알콕시C_1-6알콕시, 아미노, C_1-6알킬아미노, 비스(C_1-6알킬)아미노, 아미노C_1-6알킬, (C_1-6알킬)아미노C_1-6알킬, 비스(C_1-6알킬)아미노C_1-6알킬, 시아노C_1-6알킬, C_1-6알킬설포닐, C_1-6알킬설포닐아미노, C_1-6알킬설포닐(C_1-6알킬)아미노, 설파모일, C_1-6알킬설파모일, 비스(C_1-6알킬)설파모일, C_1-6알카노일아미노, C_1-6알카노일(C_1-6알킬)아미노, 카르바모일, C_1-6알킬카르바모일 및 비스(C_1-6알킬)카르바모일에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환됨]이거나; 또는

상기 화학식에서,

m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;

X는 -CR⁴=CR⁵-, -CR⁴=CR⁵CR⁶R⁷-, -CR⁶R⁷CR⁵=CR⁴-, -C≡C-, -C≡CCR⁶R⁷-, -CR⁶R⁷C≡C-, -NR⁴CR⁶R⁷-, -OCR⁶R⁷-, -SCR⁶R⁷-, -S(O)CR⁶R⁷-, -S(O)₂CR⁶R⁷-, -C(O)NR⁴CR⁶R⁷-, -NR⁴C(O)NR⁵CR⁶R⁷-, -S(O)₂NR⁴CR⁶R⁷-, -C(O)NR⁴-, -NR⁴C(O)-, -NR⁴C(O)NR⁵-, -S(O)₂NR⁴- 및 -NR⁴S(O)₂-에서 선택되는 링커기이고;

X-R ¹ 은 -CR⁶R⁷OH이며;

R ⁴ 및 R ⁵ 는 독립적으로 수소 또는 C_1-6알킬이거나; 또는

R ⁸ 은 수소, 할로, 시아노 및 C_1-6알킬에서 선택되며;

본 발명의 또다른 측면에 따르면, 증식성 질환의 치료용 약제의 제조에서 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도가 제공된다:

상기 화학식에서,

m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;

R ¹ 은 수소, C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, 카르보시클릴, 카르보시클릴C_1-6알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴C_1-6알킬에서 선택되는 기(상기 기는 임의로 할로, 시아노, 니트로, -R⁹, -OR⁹, -SR⁹, -SOR⁹, -SO₂R⁹, -COR⁹, -CO₂R⁹, -CONR⁹R¹⁰, -NR⁹R¹⁰, -NR⁹COR¹⁰, -NR⁹CO₂R¹⁰, -NR⁹CONR¹⁰R¹⁵, -NR⁹COCONR¹⁰R¹⁵ 및 -NR⁹SO₂R¹⁰에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환됨)이며;

R ⁴ 및 R ⁵ 는 독립적으로 수소 또는 C_1-6알킬이거나; 또는

R ⁸ 은 수소, 할로, 시아노 및 C_1-6알킬에서 선택되며;

상기 화학식에서,

m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;

X-R ¹ 은 -CR⁶R⁷OH이며;

R ⁴ 및 R ⁵ 는 독립적으로 수소 또는 C_1-6알킬이거나; 또는

R ⁸ 은 수소, 할로, 시아노 및 C_1-6알킬에서 선택되며;

상기 화학식에서,

m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;

R ¹ 은 C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, 카르보시클릴, 카르보시클릴C_1-6알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴C_1-6알킬에서 선택되는 기(상기 기는 할로, 시아노, 니트로, -R⁹, -OR⁹, -SR⁹, -SOR⁹, -SO₂R⁹, -COR⁹, -CO₂R⁹, -CONR⁹R¹⁰, -NR⁹R¹⁰, -NR⁹COR¹⁰, -NR⁹CO₂R¹⁰, -NR⁹CONR¹⁰R¹⁵, -NR⁹COCONR¹⁰R¹⁵ 및 -NR⁹SO₂R¹⁰에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환됨)이거나;

X-R ¹ 은 -CR⁶R⁷OH이며;

R ⁴ 및 R ⁵ 는 독립적으로 수소 또는 C_1-6알킬이거나; 또는

R ⁸ 은 수소, 할로, 시아노 및 C_1-6알킬에서 선택되며;

본 발명의 추가의 측면에 따르면, 또한 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공된다:

상기 화학식에서,

m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;

R ¹ 은 수소, C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, 카르보시클릴, 카르보시클릴C_1-6알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴C_1-6알킬에서 선택되는 기(상기 기는 할로, 시아노, 니트로, -R⁹, -OR⁹, -SR⁹, -SOR⁹, -O₂R⁹, -COR⁹, -CO₂R⁹, -CONR⁹R¹⁰, -NR⁹R¹⁰, -NR⁹COR¹⁰, -NR⁹CO₂R¹⁰, -NR⁹CONR¹⁰R¹⁵, -NR⁹COCONR¹⁰R¹⁵ 및 -NR⁹SO₂R¹⁰에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환됨)이며;

각 R ³ 은, 존재할 경우, 할로, 시아노, 니트로, -R¹³, -OR¹³, -R¹³, -SOR¹³, -SO₂R¹³, -COR¹³, -CO₂R¹³, -CONR¹³R¹⁴, -NR¹³R¹⁴, -NR¹³COR¹⁴, -NR¹³CO₂R¹⁴ 및 -NR¹³SO₂R¹⁴에서 독립적으로 선택되며;

R ⁴ 및 R ⁵ 는 독립적으로 수소 또는 C_1-6알킬이거나; 또는

R ⁸ 은 수소, 할로, 시아노 및 C_1-6알킬에서 선택되며;

상기 화학식에서,

m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;

R ¹ 은 C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, 카르보시클릴, 카르보시클릴C_1-6알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴C_1-6알킬에서 선택되는 기(상기 기는 할로, 시아노, 니트로, -R⁹, -OR⁹, -SR⁹, -SOR⁹, -O₂R⁹, -COR⁹, -CO₂R⁹, -CONR⁹R¹⁰, -NR⁹R¹⁰, -NR⁹COR¹⁰, -NR⁹CO₂R¹⁰, -NR⁹CONR¹⁰R¹⁵, -NR⁹COCONR¹⁰R¹⁵ 및 -NR⁹SO₂R¹⁰에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환됨)이며;

X-R ¹ 은 -CR⁶R⁷OH이며;

R ⁴ 및 R ⁵ 는 독립적으로 수소 또는 C_1-6알킬이거나; 또는

R ⁸ 은 수소, 할로, 시아노 및 C_1-6알킬에서 선택되며;

본 발명의 추가의 측면에 따르면, 또한 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 또한 제공된다:

상기 화학식에서,

m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;

X-R ¹ 은 -CR⁶R⁷OH이며;

R ⁴ 및 R ⁵ 는 독립적으로 수소 또는 C_1-6알킬이거나; 또는

R ⁸ 은 수소, 할로, 시아노 및 C_1-6알킬에서 선택되며;

화학식 I의 일정 화합물은 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 화학식 I의 화합물의 기하 이성질체 및 광학 이성질체 및 라세미체를 비롯한 이들의 혼합물을 모두 포함하는 것으로 이해된다. 호변체 및 이의 혼합물도 본 발명의 일 측면을 형성한다. 용매화물 및 이의 혼합물도 본 발명의 일 측면을 형성한다. 예를 들어, 화학식 I의 화합물의 적절한 용매화물은, 예컨대 수화물, 예를 들어 반수화물, 1수화물, 2수화물 또는 3수화물 또는 이의 대체량 등이다.

본 발명은 본 명세서에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물과 이의 염에 관한 것이다. 약학 조성물에 사용하기 위한 염은 약학적으로 허용되는 염이지만, 다른염을 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염의 제조에 사용할 수 있다. 본 발명의 약학적으로 허용되는 염은 예를 들어, 이러한 염을 형성하기에 충분하게 염기성인 본 명세서에서 정의한 화학식 I의 화합물의 산부가염을 포함한다. 이러한 산부가염은 푸마레이트, 메탄설포네이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 시트레이트 및 말레에이트 염 및 인산 및 황산으로 형성된 염 등을 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다. 또한, 화학식 I의 화합물이 충분하게 산성인 경우에, 염은 염기 염이고 이의 예는 알칼리 금속염, 예컨대 나트륨 또는 칼륨, 알칼리 토금속염 예를 들어, 칼슘 또는 마그네슘, 또는 유기 아민염 예를 들어 트리에틸아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 모르폴린, N-메틸피페리딘, N-에틸피페리딘, 디벤질아민 또는 아미노산 예컨대 리신을 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다.

화학식 I의 화합물은 또한 생체 내 가수분해가능한 에스테르로서 제공될 수도 있다. 카르복시 또는 히드록시 기를 함유하는 화학식 I 화합물의 생체 내 가수분해가능한 에스테르는 인간 또는 동물 신체 내에서 절단되어 모산 또는 알콜을 생성하는 약학적으로 허용되는 에스테르이다. 이러한 에스테르는 예를 들어, 테스트 중인 화합물을 테스트 동물에게 정맥 내 투여하고 테스트 동물의 체액을 조사하여 확인할 수 있다.

카르복시에 대해 적절한 약학적으로 허용되는 에스테르는 C_1-6알콕시메틸 에스테르 예를 들어 메톡시메틸, C_1-6알카노일옥시메틸 에스테르 예를 들어 피발로일옥시메틸, 프탈리딜 에스테르, C_3-8시클로알콕시카르보닐옥시C_1-6알킬 에스테르 예를 들어 1-시클로헥실카르보닐옥시에틸, 1,3-디옥소렌-2-오닐메틸 에스테르 예를 들어 5-메틸-1,3-디옥소렌-2-오닐메틸 및 C_1-6알콕시카르보닐옥시에틸 에스테르 예를 들어 1-메톡시카르보닐옥시에틸을 포함하고; 본 발명의 화합물 중의 임의의 카르복시 기에서 형성될 수 있다.

히드록시에 대해 적절한 약학적으로 허용되는 에스테르는 무기 에스테르 예컨대 포스페이트 에스테르(포르포르아미드 환형 에스테르 포함) 및 α-아실옥시알킬 에테르 및 에스테르의 생체 내 가수분해로 분해되어 모 히드록시 기(들)을 제공하는 관련 화합물을 포함한다. α-아실옥시알킬 에테르는 아세트시메톡시 및 2,2-디메틸프로피오닐옥시메톡시를 포함한다. 히드록시에 대한 생체 내 가수분해가능한 에스테르 형성기의 선택물은 C₁-₁₀알카노일, 예를 들어 포밀, 아세틸, 벤조일, 페닐아세틸, 치환된 벤조일 및 페닐아세틸; C₁-₁₀알콕시카르보닐(알킬 카르보네이트 에스테르를 제공하기 위함), 예를 들어 에톡시카르보닐; 디-C₁-₄알킬카바모일 및 N-(디-C₁-₄알킬아미노에틸)-N-C₁-₄알킬카바모일(카바메이트를 제공하기 위함); 디-C₁-₄알킬아미노아세틸 및 카르복시아세틸을 포함한다. 페닐아세틸 및 벤조일 상의 고리 치환기의 예는 아미노메틸, C_1-4알킬아미노메틸 및 디-(C_1-4알킬)아미노메틸, 및 고리 질소 원자로부터 메틸렌 연결기를 통해 벤조일 고리의 3 또는 4 위치에 연결된 모르폴리노 또는 피페라지노를 포함한다. 주목되는 다른 생체 내 가수분해가능한 에스테르는 예를 들어, R^AC(O)OC_1-6알킬-CO-이고, 여기서 R^A는 예를 들어, 벤질옥시-C₁-₄알킬 또는 페닐을 포함한다. 이러한 에스테르에서 페닐 기 상의 적절한 치환기는 예를 들어, 4-C₁-₄피페라지노-C₁-₄알킬, 피페라지노-C₁-₄알킬 및 모르폴리노-C₁-₄알킬을 포함한다.

화학식 I의 화합물은 또한 화학식 I의 화합물을 제공하도록 인간 또는 동물 체내에서 분해되는 프로드러그 형태로 투여될 수도 있다. 다양한 형태의 프로드러그가 당분야에 공지되어 있다. 이러한 프로드러그 유도체의 예는 다음을 참조한다:

a) Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) and Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, edited by K. Widder, et al. (Academic Press, 1985);

b) A Textbook of Drug Design 및 Development, edited by Krogsgaard-Larsen 및 H. Bundgaard, Chapter 5 "Design and Application of Prodrugs" by H. Bundgaard p. 113-191 (1991);

c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992);

d) H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988); 및

e) N. Kakeya, et al., Chem Pharm Bull, 32, 692 (1984).

본 명세서에서, 일반명 "C_p-q알킬"은 직쇄 및 분지쇄 알킬 기 둘 모두를 포함한다. 그러나, 개별 알킬 기에 대한 언급 예컨대 "프로필" 등은 직쇄형(즉, n-프로필 및 이소프로필)에만 특정되는 것이고 개별 분지쇄 알킬기 예컨대 "tert-부틸"에 대한 언급은 직쇄형에만 특정되는 것이다.

C_p-q알킬 및 다른 용어에서 접두부 C_p-q(여기서, p 및 q는 정수임)는 이러한 기에 존재하는 탄소 원자 범위를 나타내는 것으로서, 예를 들어 C_1-4알킬은 C₁알킬(메틸), C₂알킬(에틸), C₃알킬(n-프로필 및 이소프로필 등의 프로필) 및 C₄알킬(n-부틸, sec-부틸, 이소부틸 및 tert-부틸)을 포함한다.

용어 C_p-q알콕시는 -O-C_p-q알킬 기를 포함한다.

용어 C_p-q알카노일은 -C(O)알킬 기를 포함한다.

용어 할로는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 포함한다.

"카르보시클릴"은 3∼14개의 고리 원자를 함유하는 포화, 불포화 또는 부분 포화된 단환식, 이환식 또는 삼환식 고리계이고, 여기서 고리 CH₂ 기는 C=O 기로 치환될 수 있다. "카르보시클릴"은 "아릴", "C_p-q시클로알킬" 및 "C_p-q시클로알케닐"을 포함한다.

"아릴"은 방향족 단환식, 이환식 또는 삼환식 카르보시클릴 고리계이다.

"C_p-q시클로알케닐"은 1 이상의 C=C 결합을 함유하는 불포화 또는 부분 포화된 단환식, 이환식 또는 삼환식 카르보시클릴 고리계이고, 여기서 고리 CH₂ 기는 C=O 기로 치환될 수 있다.

"C_p-q시클로알킬"은 포화된 단환식, 이환식 또는 삼환식 카르보시클릴 고리계이고, 여기서 고리 CH₂ 기는 C=O 기로 치환될 수 있다.

"헤테로시클릴"은 1, 2, 3 또는 4 고리 원자가 질소, 황 또는 산소에서 선택되는 3∼14개 고리 원자를 함유하는 포화, 불포화 또는 부분 포화된 단환식, 이환식 또는 삼환식 고리계이고, 여기서 고리는 탄소 또는 질소 연결될 수 있고, 이때 고리 질소 또는 황 원자는 산화될 수 있으며, 고리 CH₂ 기는 C=O 기로 치환될 수 있다. "헤테로시클릴"은 "헤테로아릴", "시클로헤테로알킬" 및 "시클로헤테로알케닐"을 포함한다.

"헤테로아릴"은 특히 고리 원자가 5∼10개인 방향족 단환식, 이환식 또는 삼환식 헤테로시클릴이고, 여기서 1, 2, 3 또는 4 고리 원자는 질소, 황 또는 산소에서 선택되고, 여기서 고리 질소 또는 황은 산화될 수 있다.

"시클로헤테로알케닐"은 특히 고리 원자가 5∼10개인, 불포화 또는 부분 포화된 단환식, 이환식 또는 삼환식 헤테로시클릴고리계이고, 여기서 1, 2, 3 또는 4 고리 원자는 질소, 황 또는 산소에서 선택되며, 고리는 탄소 또는 질소 연결될 수 있으며, 이때 고리 질소 또는 황 원자는 산화될 수 있고, 고리 CH₂ 기는 C=O 기로 치환될 수 있다.

"시클로헤테로알킬"은 특히 고리 원자가 5∼10개인 포화된 단환식, 이환식 또는 삼환식 헤테로시클릭 고리계이고, 여기서 1, 2, 3 또는 4 고리 원자는 질소, 황 또는 산소에서 선택되고, 고리는 탄소 또는 질소 연결될 수 있고, 고리 질소 또는 황 원자는 산화될 수 있으며, 고리 CH₂ 기는 C=O 기로 치환될 수 있다.

본 명세서는 1 이상의 작용성을 포함하는 기를 설명하기 위해 복합적인 용어를 사용할 수 있다. 본 명세서에서 달리 설명하지 않으면, 이러한 용어는 당분야에서 이해되는 대로 해석되어야 한다. 예를 들어, 카르보시클릴C_p-q알킬은 카르보시클릴로 치환된 C_p-q알킬을 포함하고, 헤테로시클릴C_p-q알킬은 헤테로시클릴로 치환된 C_p-q알킬을 포함하고, 비스(C_p-q알킬)아미노는 동일하거나 상이할 수 있는 2 C_p-q알킬 치환된 아미노를 포함한다.

할로C_p-q알킬은 1 이상의 할로 치환기, 특히 1, 2 또는 3 할로 치환기로 치환된 C_p-q알킬 기이다. 유사하게, 할로 예컨대 할로C_p-q알콕시를 포함하는 다른 일반명은 1 이상의 할로 치환기, 특히 1, 2 또는 3 할로 치환기를 함유할 수 있다.

히드록시C_p-q알킬은 1 이상의 히드록실 치환기, 특히 1, 2 또는 3 히드록시 치환기로 치환된 C_p-q알킬 기이다. 유사하게, 히드록시 예컨대 히드록시C_p-q알콕시를 포함하는 다른 일반명은 1 이상, 특히 1, 2 또는 3 히드록시 치환기를 함유할 수 있다.

C_p-q알콕시C_p-q알킬은 1 이상의 C_p-q알콕시 치환기, 특히 1, 2 또는 3 C_p-q알콕시 치환기에 의해 치환된 C_p-q알킬 기이다. 유사하게 C_p-q알콕시, 예컨대 C_p-q알콕시C_p-q알콕시를 함유하는 다른 일반명은 1 이상의e C_p-q알콕시 치환기, 특히 1, 2 또는 3 C_p-q알콕시 치환기를 함유할 수 있다.

임의의 치환기는 "1 또는 2", "1, 2 또는 3", 또는 "1, 2, 3 또는 4" 기 또는 치환기에서 선택되는 경우, 이러한 정의는 특정 기 중 하나에서 선택된 모든 치환기를 포함하는 것으로 이해해야 하며, 즉, 모든 치환기는 동일하거나 또는 치환기는 특정 기 중 2 이상에서 선택되며, 즉 치환기는 동일하지 않을 수 있다.

본 발명의 화합물은 컴퓨터 소프트웨어(ACD/Name version 8.0)의 도움으로 명명하였다.

"증식성 질환(들)" 악성 질환(들) 예컨대 암과 비악성 질환(들) 예컨대 염증성 질환, 폐쇄성 기도 질환, 면역 질환 또는 심혈관 질환을 포함한다.

임의의 R 기 또는 임의의 부분에 대한 적당한 값 또는 이러한 기에 대한 치환기는 이하를 포함한다:

C_1-4알킬에 대하여: 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 2-메틸프로필 및 tert-부틸;

C_1-6알킬에 대하여: C_1-4알킬, 펜틸, 2,2-디메틸프로필, 3-메틸부틸 및 헥실;

C_3-6시클로알킬에 대하여: 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실;

C_3-6시클로알킬C_1-4알킬에 대하여: 시클로프로필메틸, 시클로프로필에틸, 시클로부틸메틸, 시클로펜틸메틸 및 시클로헥실메틸;

아릴에 대하여: 페닐 및 나프틸;

아릴C_1-4알킬에 대하여: 벤질, 페네틸, 나프틸메틸 및 나프틸에틸;

카르보시클릴: 아릴, 시클로헥세닐 및 C_3-6시클로알킬;

할로에 대하여: 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도;

C_1-4알콕시에 대하여: 메톡시, 에톡시, 프로폭시 및 이소프로폭시;

C_1-6알콕시에 대하여: C_1-4알콕시, 펜틸옥시, 1-에틸프로폭시 및 헥실옥시;

C_1-6알카노일에 대해 :아세틸, 프로판오일 및 2-메틸프로판오일;

헤테로아릴에 대하여: 피리딜, 이미다졸릴, 퀴놀리닐, 신놀릴, 피리미디닐, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 티아졸릴, 트리아졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 푸라닐, 피리다지닐, 피라지닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 디벤조푸라닐 및 벤조티에닐;

헤테로아릴C_1-4알킬에 대하여: 피롤릴메틸, 피롤릴에틸, 이미다졸릴메틸, 이미다졸릴에틸, 피라졸릴메틸, 피라졸릴에틸, 푸라닐메틸, 푸라닐에틸, 티에닐메틸, 티에닐에틸, 피리딜메틸, 피리딜에틸, 피라지닐메틸, 피라지닐에틸, 피리미디닐메틸, 피리미디닐에틸, 피리미디닐프로필, 피리미디닐부틸, 이미다졸릴프로필, 이미다졸릴부틸, 퀴놀리닐프로필, 1,3,4-트리아졸릴프로필 및 옥사졸릴메틸;

헤테로시클릴에 대하여: 헤테로아릴, 피롤리디닐, 이소퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 벤조티아졸릴, 벤조옥사졸릴, 피페리디닐, 피페라지닐, 아제티디닐, 모르폴리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 인돌리닐, 디히드로-2H-피라닐 및 테트라히드로푸란일.

상기 설명에서 사용된 용어에 대해 주어진 예들은 제한적인 것이 아님을 유의하여야 한다.

m, X, ¹Y 및 Y², X, R¹, X-R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁷, R¹⁸ 및 R¹⁹에 대한 특정 값은 다음과 같다. 이러한 값은 본 발명의 임의 측면, 또는 이의 일부, 및 본 명세서에서 정의한 임의의 정의, 청구항 또는 구체예와 관련하여, 개별적으로 또는 적절한 경우에는 조합하여 사용할 수 있다.

m

본 발명의 일 측면에서, m은 0, 1, 2 또는 3이다.

다른 측면에서, m은 0, 1 또는 2이다.

추가의 측면에서, m은 0 또는 1이다.

또다른 측면에서, m은 0이므로 R³은 없다.

또다른 측면에서, m은 1이고 R³은 메틸이다.

¹ Y 및 Y ²

본 발명의 일 측면에서, ¹Y는 N이고 Y²는 CR⁸이다.

다른 측면에서, ¹Y는 N이고 Y²는 CH이다.

또다른 측면에서, ¹Y는 CR⁸이고 Y²는 N이다.

추가의 측면에서, ¹Y는 CH 또는 CF이고 Y²는 N이다.

추가의 측면에서, ¹Y는는 CH이고 Y²는 N이다.

X

본 발명의 일 측면에서, X는 -NR⁴CR⁶R⁷-, -OCR⁶R⁷-, -SCR⁶R⁷-, -S(O)CR⁶R⁷-, -S(O)₂CR⁶R⁷-, -C(O)NR⁴CR⁶R⁷-, -NR⁴C(O)NR⁵CR⁶R⁷-, -S(O)₂NR⁴CR⁶R⁷-, -NR⁴C(O)-, -C(O)NR⁴-, -S(O)₂NR⁴- 및 -NR⁴S(O)₂-에서 선택되는 링커기이다.

다른 측면에서, X는 -NR⁴CR⁶R⁷-, -OCR⁶R⁷-, -SCR⁶R⁷-, -S(O)CR⁶R⁷-, -S(O)₂CR⁶R⁷-, -C(O)NR⁴CR⁶R⁷-, -NR⁴C(O)NR⁵CR⁶R⁷-, -S(O)₂NR⁴CR⁶R⁷-, -C(O)NR⁴- 및 -NR⁴C(O)-에서 선택되는 링커기이다.

추가의 측면에서, X는 -NR⁴CR⁶R⁷-, -OCR⁶R⁷-, -SCR⁶R⁷-, -S(O)CR⁶R⁷-, -S(O)₂CR⁶R⁷-, -C(O)NR⁴- 및 -NR⁴C(O)-에서 선택되는 링커기이다.

추가의 측면에서, X는 -NR⁴CR⁶R⁷-, -OCR⁶R⁷-, -SCR⁶R⁷-, -S(O)CR⁶R⁷- 및 -S(O)₂CR⁶R⁷-에서 선택되는 링커기이다.

또다른 측면에서, X는 -SCR⁶R⁷-, -S(O)CR⁶R⁷- 및 -S(O)₂CR⁶R⁷-에서 선택되는 링커기이다.

다른 측면에서, X는 -NR⁴CH₂-, -OCH₂-, -OCH(CH₃)-, -OC(CH₃)₂-, -SCH₂-, -SCH(CH₃)-, -SC(CH₃)₂-, -S(O)CH₂-, -S(O)CH(CH₃)-, -S(O)C(CH₃)₂-, -S(O)₂CH₂-, -S(O)₂CH(CH₃)-, -S(O)₂C(CH₃)₂-, -C(O)NR⁴- 및 -NR⁴C(O)-에서 선택되는 링커기이다.

다른 측면에서, X는 -NR⁴CH₂-, -OCH₂-, -SCH₂-, -S(O)CH₂-, -S(O)₂CH₂-, -C(O)NR⁴- 및 -NR⁴C(O)-에서 선택되는 링커기이다.

다른 측면에서, X는 -NR⁴CH₂-, -OCH₂-, -OCH(CH₃)-, -OC(CH₃)₂-, -SCH₂-, -SCH(CH₃)-, -SC(CH₃)₂-, -S(O)CH₂-, -S(O)CH(CH₃)-, -S(O)C(CH₃)₂-, -S(O)₂CH₂-, -S(O)₂CH(CH₃)- 및 -S(O)₂C(CH₃)₂-에서 선택되는 링커기이다.

다른 측면에서, X는 -NR⁴CH₂-, -OCH₂-, -SCH₂-, -S(O)CH₂-, 및 -S(O)₂CH₂-에서 선택되는 링커기이다.

추가의 측면에서, X는 -NHCH₂-, -N(CH₃)CH₂-, -OCH₂-, -OCH(CH₃)-, -OC(CH₃)₂-, -SCH₂-, -SCH(CH₃)-, -SC(CH₃)₂-, -S(O)CH₂-, -S(O)CH(CH₃)-, -S(O)C(CH₃)₂-, -S(O)₂CH₂-, -S(O)₂CH(CH₃)-, -S(O)₂C(CH₃)₂-, -C(O)NH-, C(O)N(CH₃)-, -NHC(O)- 및 -N(CH₃)C(O)-에서 선택되는 링커기이다.

추가의 측면에서, X는 -NHCH₂-, -N(CH₃)CH₂-, -OCH₂-, -SCH₂-, -S(O)CH₂-, -S(O)₂CH₂-, -C(O)NH-, C(O)N(CH₃)-, -NHC(O)- 및 -N(CH₃)C(O)-에서 선택되는 링커기이다.

추가의 측면에서, X는 -NHCH₂-, -N(CH₃)CH₂-, -OCH₂-, -OCH(CH₃)-, -OC(CH₃)₂-, -SCH₂-, -SCH(CH₃)-, -SC(CH₃)₂-, -S(O)CH₂-, -S(O)CH(CH₃)-, -S(O)C(CH₃)₂-, -S(O)₂CH₂-, -S(O)₂CH(CH₃)- 및 -S(O)₂C(CH₃)₂-에서 선택되는 링커기이다.

추가의 측면에서, X는 -NHCH₂-, -N(CH₃)CH₂-, -OCH₂-, -SCH₂- 및 -S(O)₂CH₂-에서 선택되는 링커기이다.

다른 측면에서, X는 -SCH₂- 또는 -S(O)₂CH₂-이다.

다른 측면에서, X는 -SCH₂-, -SCH(CH₃) 또는 -SC(CH₃)₂-이다.

다른 측면에서, X는 -S(O)CH₂-, -S(O)CH(CH₃)- 또는 -S(O)C(CH₃)₂-이다.

다른 측면에서, X는 -S(O)₂CH₂-, -S(O)₂CH(CH₃)- 또는 -S(O)₂C(CH₃)₂-이다.

다른 측면에서, X는 -S(O)₂CH₂-이다.

다른 측면에서, X는 -S(O)₂C(CH₃)₂-이다.

R ¹

본 발명의 일 측면에서, R¹은 C_1-4알킬, C_3-10시클로알킬, 아릴, C_3-10시클로알킬C_1-4알킬, 아릴C_1-4알킬, 시클로헤테로알킬, 헤테로아릴, 시클로헤테로알킬C_1-4알킬, 헤테로아릴C_1-4알킬에서 선택되는 기(상기 기는 임의로 할로, 시아노, 니트로, R⁹, -OR⁹, -COR⁹, -CONR⁹R¹⁰, -NR⁹R¹⁰ 및 -NR⁹COR¹⁰에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환됨)이다.

다른 측면에서, R¹은 아다만틸, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 페닐, 벤질, 페네틸, 피롤리디닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 푸라닐, 티에닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피롤리디닐메틸, 피롤리디닐에틸, 피롤릴메틸, 피롤릴에틸, 이미다졸릴메틸, 이미다졸릴에틸, 피라졸릴메틸, 피라졸릴에틸, 푸라닐메틸, 푸라닐에틸, 티에닐메틸, 티에닐에틸, 피리디닐메틸, 피리디닐에틸, 피리미디닐메틸, 피리미디닐에틸, 피라지닐메틸 및 피라지닐에틸에서 선택되는 기(상기 기는 임의로 할로, 시아노, 니트로, R⁹, -OR⁹, -COR⁹, -CONR⁹R¹⁰, -NR⁹R¹⁰ 및 -NR⁹COR¹⁰에서 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환됨)이다.

추가의 측면에서, R¹은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 페닐, 벤질, 페네틸, 피리디닐, 피라졸릴에틸, 푸라닐메틸, 티에닐메틸, 티아졸릴메틸, 티아디아졸릴메틸 및 피라지닐에틸에서 선택되는 기(상기 기는 임의로 아미노, 할로, 시아노, 메틸, 메톡시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, -NHCOCH₃, -CONH₂ 및 -CONHCH₃에서 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환됨)이다.

또다른 측면에서, R¹은 메틸, 이소프로필, 시클로프로필, 시클로헥실, -CH₂CH₂OH, -CH₂CH₂NC(O)CH₃, -CH₂CONH₂, 페닐, 4-플루오로페닐, 2-클로로페닐, 2-트리플루오로메틸페닐, 2-메톡시페닐, 2-메틸페닐, 4-아세트아미도페닐, 4-아미노페닐, 피리딘-4-일, 피리딘-2-일, 2-옥소피롤리딘-3-일, 티아졸-2-일, 4-메틸티아졸-2-일 및 3-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일에서 선택되는 기이다.

또다른 측면에서, R¹은 메틸, -CH₂CH₂OH 및 페닐에서 선택되는 기이다.

또다른 측면에서, R¹은 메틸 및 페닐에서 선택되는 기이다.

또다른 측면에서, R¹은 메틸이다.

또다른 측면에서, R¹은 -CH₂CH₂OH이다.

또다른 측면에서, R¹은 페닐이다.

X-R ¹

일 실시양태에서, X-R¹은 -C(CH₃)₂OH 또는 -CH₂OH이다.

일 실시양태에서, X-R¹은 -CH₂OH이다.

일 실시양태에서, X-R¹은 -C(CH₃)₂OH이다.

R ²

본 발명의 일 측면에서, R²는 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴에서 선택된다(상기 기는 -NR¹⁷CSNR¹⁸R¹⁹로 치환되고 임의로 할로, 시아노, 니트로, -R¹¹, -OR¹¹, -COR¹¹, -CONR¹¹R¹², -NR¹¹R¹² 및 -NR¹¹COR¹²에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환됨).

본 발명의 일 측면에서, R²는 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴에서 선택된다(상기 기는 -NHCSNR¹⁸R¹⁹로 치환되고 임의로 할로, 시아노, 니트로, -R¹¹, -OR¹¹, -COR¹¹, -CONR¹¹R¹², -NR¹¹R¹² 및 -NR¹¹COR¹²에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환됨).

본 발명의 일 측면에서, R²는 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴에서 선택된다(상기 기는 -NHCSNHR¹⁹로 치환되고 임의로 할로, 시아노, 니트로, -R¹¹, -OR¹¹, -COR¹¹, -CONR¹¹R¹², -NR¹¹R¹² 및 -NR¹¹COR¹²에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환됨).

본 발명의 일 측면에서, R²는 5- 또는 6-원 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴에서 선택된다(상기 기는 -NR¹⁷CSNR¹⁸R¹⁹로 치환되고 임의로 할로, 시아노, 니트로, -R¹¹, -OR¹¹, -COR¹¹, -CONR¹¹R¹², -NR¹¹R¹² 및 -NR¹¹COR¹²에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환됨).

본 발명의 일 측면에서, R²는 5- 또는 6-원 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴에서 선택된다(상기 기는 -NHCSNR¹⁸R¹⁹로 치환되고 임의로 할로, 시아노, 니트로, -R¹¹, -OR¹¹, -COR¹¹, -CONR¹¹R¹², -NR¹¹R¹² 및 -NR¹¹COR¹²에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환됨).

본 발명의 일 측면에서, R²는 5- 또는 6-원 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴에서 선택된다(상기 기는 -NHCSNHR¹⁹로 치환되고 임의로 할로, 시아노, 니트로, -R¹¹, -OR¹¹, -COR¹¹, -CONR¹¹R¹², -NR¹¹R¹² 및 -NR¹¹COR¹²에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환됨).

본 발명의 일 측면에서, R²는 6-원 아릴 및 5- 또는 6-원 헤테로아릴에서 선택된다(상기 기는 -NR¹⁷CSNR¹⁸R¹⁹로 치환되고 임의로 할로, 시아노, 니트로, -R¹¹, -OR¹¹, -COR¹¹, -CONR¹¹R¹², -NR¹¹R¹² 및 -NR¹¹COR¹²에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환됨).

본 발명의 일 측면에서, R²는 6-원 아릴 및 5- 또는 6-원 헤테로아릴에서 선택된다(상기 기는 -NHCSNR¹⁸R¹⁹로 치환되고 임의로 할로, 시아노, 니트로, -R¹¹, -OR¹¹, -COR¹¹, -CONR¹¹R¹², -NR¹¹R¹² 및 -NR¹¹COR¹²에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환됨)된다.

본 발명의 일 측면에서, R²는 6-원 아릴 및 5- 또는 6-원 헤테로아릴에서 선택된다(상기 기는 -NHCSNHR¹⁹로 치환되고 임의로 할로, 시아노, 니트로, -R¹¹, -OR¹¹, -COR¹¹, -CONR¹¹R¹², -NR¹¹R¹² 및 -NR¹¹COR¹²에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환됨).

다른 측면에서, R²는 페닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 푸라닐, 티에닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 티아졸릴(상기 기는 -NR¹⁷CSNR¹⁸R¹⁹로 치환되고 임의로 할로, 시아노, 니트로, -R¹¹, -OR¹¹, -COR¹¹, -CONR¹¹R¹², -NR¹¹R¹² 및 -NR¹¹COR¹²에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환됨)에서 선택된다.

다른 측면에서, R²는 페닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 푸라닐, 티에닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 티아졸릴(상기 기는 -NHCSNR¹⁸R¹⁹로 치환되고 임의로 할로, 시아노, 니트로, -R¹¹, -OR¹¹, -COR¹¹, -CONR¹¹R¹², -NR¹¹R¹² 및 -NR¹¹COR¹²에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환됨)에서 선택된다.

다른 측면에서, R²는 페닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 푸라닐, 티에닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 티아졸릴(상기 기는 -NHCSNHR¹⁹로 치환되고 임의로 할로, 시아노, 니트로, -R¹¹, -OR¹¹, -COR¹¹, -CONR¹¹R¹², -NR¹¹R¹² 및 -NR¹¹COR¹²에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환됨)에서 선택된다.

다른 측면에서, R²는 페닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 푸라닐, 티에닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 티아졸릴(상기 기는 -NR¹⁷CSNR¹⁸R¹⁹로 치환되고 임의로 플루오로, 메틸, 메톡시, 히드록시메틸, 시아노메틸, -CONH₂, -CONHCH₃ 및 -CON(CH₃)₂에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환됨)에서 선택된다.

다른 측면에서, R²는 페닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 푸라닐, 티에닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 티아졸릴(상기 기는 -NHCSNR¹⁸R¹⁹로 치환되고 임의로 플루오로, 메틸, 메톡시, 히드록시메틸, 시아노메틸, -CONH₂, -CONHCH₃ 및 -CON(CH₃)₂에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환됨)에서 선택된다.

다른 측면에서, R²는 페닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 푸라닐, 티에닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 티아졸릴(상기 기는 -NHCSNHR¹⁹로 치환되고 임의로 플루오로, 메틸, 메톡시, 히드록시메틸, 시아노메틸, -CONH₂, -CONHCH₃ 및 -CON(CH₃)₂에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환됨)에서 선택된다.

다른 측면에서, R²는 -NR¹⁷CSNR¹⁸R¹⁹로 치환되고 임의로 플루오로, 메틸, 메톡시, 히드록시메틸, 시아노메틸, -CONH₂, -CONHCH₃ 및 -CON(CH₃)₂에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 페닐 또는 피리딜이다.

다른 측면에서, R²는 -NHCSNR¹⁸R¹⁹로 치환되고 임의로 플루오로, 메틸, 메톡시, 히드록시메틸, 시아노메틸, -CONH₂, -CONHCH₃ 및 -CON(CH₃)₂에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 페닐 또는 피리딜이다.

다른 측면에서, R²는 -NHCSNHR¹⁹로 치환되고 임의로 플루오로, 메틸, 메톡시, 히드록시메틸, 시아노메틸, -CONH₂, -CONHCH₃ 및 -CON(CH₃)₂에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 페닐 또는 피리딜이다.

다른 측면에서, R²는 임의로 -NR¹⁷CSNR¹⁸R¹⁹로 치환된 페닐 또는 피리딜이다.

다른 측면에서, R²는 임의로 -NHCSNR¹⁸R¹⁹로 치환된 페닐 또는 피리딜이다.

다른 측면에서, R²는 임의로 -NHCSNHR¹⁹로 치환된 페닐 또는 피리딜이다.

다른 측면에서, R²는

(식 중, A¹ 및 A²는 CH 또는 N에서 선택되는데, 단 A¹ 또는 A² 중 하나 이상은 CH임)이다.

다른 측면에서, R²는

다른 측면에서, R²는

다른 측면에서, R²는

(식 중, A¹ 및 A²는 CH임)이다.

R ⁴

본 발명의 일 측면에서, R⁴는 수소 또는 메틸이다.

다른 측면에서, R⁴는 수소이다.

R ⁴ 및 R ¹

본 발명의 다른 측면에서, X가 -NR⁴CR⁶R⁷-, -NR⁴C(O)CR⁶R⁷, -NR⁴C(O)NR⁵CR⁶R⁷-, -NR⁴S(O)₂CR⁶R⁷, -NR⁴C(O)-, -NR⁴C(O)NR⁵- 또는 -NR⁴S(O)₂-일 경우, R ¹ 및 R ⁴ 는 이들이 결합된 원자(들)과 함께 4- 내지 10-원 헤테로시클릭 고리(여기서, 1, 2 또는 3개의 고리 탄소 원자는 임의로 N, O 또는 S로 치환되고 상기 고리는 임의로 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, 옥소, C_1-6알킬, C_1-6알콕시, 할로C_1-6알킬, 할로C_1-6알콕시, 히드록시C_1-6알킬, 히드록시C_1-6알콕시, C_1-6알콕시C_1-6알킬, C_1-6알콕시C_1-6알콕시, 아미노, C_1-6알킬아미노, 비스(C_1-6알킬)아미노, 아미노C_1-6알킬, (C_1-6알킬)아미노C_1-6알킬, 비스(C_1-6알킬)아미노C_1-6알킬, 시아노C_1-6알킬, C_1-6알킬설포닐, C_1-6알킬설포닐아미노, C_1-6알킬설포닐(C_1-6알킬)아미노, 설파모일, C_1-6알킬설파모일, 비스(C_1-6알킬)설파모일, C_1-6알카노일아미노, C_1-6알카노일(C_1-6알킬)아미노, 카르바모일, C_1-6알킬카르바모일 및 비스(C_1-6알킬)카르바모일에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환됨)를 형성한다.

본 발명의 다른 측면에서, X가 -NR⁴CR⁶R⁷-, -NR⁴C(O)CR⁶R⁷, -NR⁴C(O)NR⁵CR⁶R⁷-, -NR⁴S(O)₂CR⁶R⁷, -NR⁴C(O)-, -NR⁴C(O)NR⁵- 또는 -NR⁴S(O)₂-일 경우, R ¹ 및 R ⁴ 는 이들이 결합된 원자(들)과 함께 5-, 6- 또는 7-원 헤테로시클릭 고리(여기서, 1개의 고리 탄소 원자는 임의로 N 또는 O로 치환되고 상기 고리는 임의로 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, 옥소, C_1-6알킬, C_1-6알콕시, 할로C_1-6알킬, 할로C_1-6알콕시, 히드록시C_1-6알킬, 히드록시C_1-6알콕시, C_1-6알콕시C_1-6알킬, C_1-6알콕시C_1-6알콕시, 아미노, C_1-6알킬아미노, 비스(C_1-6알킬)아미노, 아미노C_1-6알킬, (C_1-6알킬)아미노C_1-6알킬, 비스(C_1-6알킬)아미노C_1-6알킬, 시아노C_1-6알킬, C_1-6알킬설포닐, C_1-6알킬설포닐아미노, C_1-6알킬설포닐(C_1-6알킬)아미노, 설파모일, C_1-6알킬설파모일, 비스(C_1-6알킬)설파모일, C_1-6알카노일아미노, C_1-6알카노일(C_1-6알킬)아미노, 카르바모일, C_1-6알킬카르바모일 및 비스(C_1-6알킬)카르바모일에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환됨)를 형성한다.

본 발명의 다른 측면에서, X가 -NR⁴CR⁶R⁷-, -NR⁴C(O)CR⁶R⁷, -NR⁴C(O)NR⁵CR⁶R⁷-, -NR⁴S(O)₂CR⁶R⁷, -NR⁴C(O)-, -NR⁴C(O)NR⁵- 또는 -NR⁴S(O)₂-일 경우, R ¹ 및 R ⁴ 는 이들이 결합된 원자(들)과 함께 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리(여기서, 1개의 고리 탄소 원자는 임의로 N 또는 O로 치환되고 상기 고리는 임의로 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, 옥소, C_1-6알킬, C_1-6알콕시, 할로C_1-6알킬, 할로C_1-6알콕시, 히드록시C_1-6알킬, 히드록시C_1-6알콕시, C_1-6알콕시C_1-6알킬, C_1-6알콕시C_1-6알콕시, 아미노, C_1-6알킬아미노, 비스(C_1-6알킬)아미노, 아미노C_1-6알킬, (C_1-6알킬)아미노C_1-6알킬, 비스(C_1-6알킬)아미노C_1-6알킬, 시아노C_1-6알킬, C_1-6알킬설포닐, C_1-6알킬설포닐아미노, C_1-6알킬설포닐(C_1-6알킬)아미노, 설파모일, C_1-6알킬설파모일, 비스(C_1-6알킬)설파모일, C_1-6알카노일아미노, C_1-6알카노일(C_1-6알킬)아미노, 카르바모일, C_1-6알킬카르바모일 및 비스(C_1-6알킬)카르바모일에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환됨)를 형성한다.

R ⁵

본 발명의 일 측면에서, R⁵는 수소 또는 메틸이다.

다른 측면에서, R⁵는 수소이다.

다른 측면에서, R⁵는 메틸이다.

R ⁶

본 발명의 일 측면에서, R⁶은 수소 또는 메틸이다.

다른 측면에서, R⁶은 수소이다.

다른 측면에서, R⁶은 메틸이다.

R ⁷

본 발명의 일 측면에서, R⁷은 수소 또는 메틸이다.

다른 측면에서, R⁷은 수소이다.

다른 측면에서, R⁷은 메틸이다.

R ⁸

본 발명의 일 측면에서, R⁸은 수소 또는 할로이다.

다른 측면에서, R⁸은 수소 또는 플루오로이다.

추가의 측면에서, R⁸은 수소이다.

R ⁹

본 발명의 일 측면에서, R⁹는 수소 또는 임의로 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C_1-4알콕시, 아미노, C_1-4알킬아미노 및 비스(C_1-4알킬)아미노에서 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 C_1-4알킬이다.

다른 측면에서, R⁹는 수소 또는 임의로 1, 2 또는 3개의 할로 치환기로 치환된 C_1-4알킬이다.

추가의 측면에서, R⁹는 수소, 메틸 또는 트리플루오로메틸이다.

R ¹⁰

본 발명의 일 측면에서, R¹⁰은 수소이다.

R ¹¹

본 발명의 일 측면에서, R¹¹은 수소 또는 C_1-4알킬, 아릴 및 시클로헤테로알킬에서 선택되는 기(상기 기는 임의로 할로, 히드록시 및 시아노에서 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 치환됨)이다.

다른 측면에서, R¹¹은 수소, 임의로 히드록시 또는 시아노로 치환된 메틸, 페닐 또는 피롤리디닐이다.

다른 측면에서, R¹¹은 수소 또는 메틸이다.

R ¹²

본 발명의 일 측면에서, R¹²는 수소 또는 메틸이다.

R ¹⁷

본 발명의 일 측면에서, R¹⁷은 수소 또는 C_1-4알킬, 아릴 및 시클로헤테로알킬에서 선택되는 기(상기 기는 임의로 할로, 히드록시 및 시아노에서 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 치환됨)이다.

다른 측면에서, R¹⁷은 수소, 임의로 히드록시 또는 시아노로 치환된 메틸, 페닐 또는 피롤리디닐이다.

다른 측면에서, R¹⁷은 수소 또는 메틸이다.

다른 측면에서, R¹⁷은 수소이다.

R ¹⁸

본 발명의 일 측면에서, R¹⁸은 수소 또는 메틸이다.

본 발명의 일 측면에서, R¹⁸은 수소이다.

R ¹⁹

본 발명의 일 측면에서, R¹⁹는 수소 또는 C_1-6알킬, C_3-6시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴C_1-6알킬 및 헤테로아릴C_1-6알킬에서 선택되는 기(상기 기는 임의로 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C_1-6알킬, C_1-6알콕시, 할로C_1-6알킬, 할로C_1-6알콕시, 히드록시C_1-6알킬, 히드록시C_1-6알콕시, C_1-6알콕시C_1-6알킬, C_1-6알콕시C_1-6알콕시, 아미노, C_1-6알킬아미노, 비스(C_1-6알킬)아미노, 아미노C_1-6알킬, (C_1-6알킬)아미노C_1-6알킬, 비스(C_1-6알킬)아미노C_1-6알킬, 시아노C_1-6알킬, C_1-6알킬설포닐, C_1-6알킬설포닐아미노, C_1-6알킬설포닐(C_1-6알킬)아미노, 설파모일, C_1-6알킬설파모일, 비스(C_1-6알킬)설파모일, C_1-6알카노일아미노, C_1-6알카노일(C_1-6알킬)아미노, 카르바모일, C_1-6알킬카르바모일 및 비스(C_1-6알킬)카르바모일에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환됨)이다.

본 발명의 일 측면에서, R¹⁹는 수소 또는 C_1-6알킬, C_3-6시클로알킬, 페닐, 나프틸, 피롤릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 푸라닐, 티에닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 아자인돌릴, 인돌릴, 퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 디벤조푸라닐, 벤조티에닐, 페닐C_1-6알킬, 나프틸C_1-6알킬, 피롤릴C_1-6알킬, 이미다졸릴C_1-6알킬, 이속사졸릴C_1-6알킬, 피라졸릴C_1-6알킬, 푸라닐C_1-6알킬, 티에닐C_1-6알킬, 피리디닐C_1-6알킬, 피리미디닐C_1-6알킬, 피리다지닐C_1-6알킬, 아자인돌릴C_1-6알킬, 인돌릴C_1-6알킬, 퀴놀리닐C_1-6알킬, 벤즈이미다졸릴C_1-6알킬, 벤조푸라닐C_1-6알킬, 디벤조푸라닐C_1-6알킬, 벤조티에닐C_1-6알킬에서 선택되는 기(상기 기는 임의로 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C_1-6알킬, C_1-6알콕시, 할로C_1-6알킬, 할로C_1-6알콕시, 히드록시C_1-6알킬, 히드록시C_1-6알콕시, C_1-6알콕시C_1-6알킬, C_1-6알콕시C_1-6알콕시, 아미노, C_1-6알킬아미노, 비스(C_1-6알킬)아미노, 아미노C_1-6알킬, (C_1-6알킬)아미노C_1-6알킬, 비스(C_1-6알킬)아미노C_1-6알킬, 시아노C_1-6알킬, C_1-6알킬설포닐, C_1-6알킬설포닐아미노, C_1-6알킬설포닐(C_1-6알킬)아미노, 설파모일, C_1-6알킬설파모일, 비스(C_1-6알킬)설파모일, C_1-6알카노일아미노, C_1-6알카노일(C_1-6알킬)아미노, 카르바모일, C_1-6알킬카르바모일 및 비스(C_1-6알킬)카르바모일에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환됨)이다.

본 발명의 일 측면에서, R¹⁹는 수소 또는 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, i-부틸, t-부틸, 펜틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 페닐, 티에닐, 이미다졸릴메틸, 이속사졸릴, 피라졸릴, 피리디닐 및 피리미디닐에서 선택되는 기(상기 기는 임의로 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C_1-6알킬, C_1-6알콕시, 할로C_1-6알킬, 할로C_1-6알콕시, 히드록시C_1-6알킬, 히드록시C_1-6알콕시, C_1-6알콕시C_1-6알킬, C_1-6알콕시C_1-6알콕시, 아미노, C_1-6알킬아미노, 비스(C_1-6알킬)아미노, 아미노C_1-6알킬, (C_1-6알킬)아미노C_1-6알킬, 비스(C_1-6알킬)아미노C_1-6알킬, 시아노C_1-6알킬, C_1-6알킬설포닐, C_1-6알킬설포닐아미노, C_1-6알킬설포닐(C_1-6알킬)아미노, 설파모일, C_1-6알킬설파모일, 비스(C_1-6알킬)설파모일, C_1-6알카노일아미노, C_1-6알카노일(C_1-6알킬)아미노, 카르바모일, C_1-6알킬카르바모일 및 비스(C_1-6알킬)카르바모일에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환됨)이다.

본 발명의 일 측면에서, R¹⁹는 수소 또는 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, i-부틸, t-부틸, 펜틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, -CH₂(시클로프로필), -CH₂CH₂NMe₂, -CH(CH₃)CH₂OH, -C(CH₃)₂CH₂OH, -CH₂CH₂OH, -CH₂CH₂CH₂OH, 4-메틸페닐, 4-클로로페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 4-플루오로페닐, 4-메톡시페닐, 3,4-디플루오로페닐, 페닐, 티엔-2-일, -CH₂(이미다졸-2-일), -CH₂(이미다졸-3-일), 이속사졸릴-3-일, 6-옥소-1H-피리딘-2-일, 5-메틸이속사졸-3-일, -CH₂(1-메틸피라졸-4-일), 1-메틸피라졸-4-일, 6-메톡시피리딘-3-일, 5-플루오로피리딘-2-일, 피리미딘-2-일 및 1H-피라졸-3-일에서 선택되는 기이다.

본 발명의 일 측면에서, R¹⁹는 수소 또는 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, i-부틸, t-부틸, 펜틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, -CH₂(시클로프로필), -CH₂CH₂NMe₂, -CH(CH₃)CH₂OH, -C(CH₃)₂CH₂OH, -CH₂CH₂OH, -CH₂CH₂CH₂OH, 4-메틸페닐, 4-클로로페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 4-플루오로페닐, 4-메톡시페닐, 3,4-디플루오로페닐, 티엔-2-일, -CH₂(이미다졸-2-일), -CH₂(이미다졸-3-일), 이속사졸릴-3-일, 6-옥소-1H-피리딘-2-일, 5-메틸이속사졸-3-일, -CH₂(1-메틸피라졸-4-일), 1-메틸피라졸-4-일, 6-메톡시피리딘-3-일, 5-플루오로피리딘-2-일, 피리미딘-2-일 및 1H-피라졸-3-일에서 선택되는 기이다.

본 발명의 일 측면에서, R¹⁹는 메틸, 에틸, 시클로프로필, -CH₂CH₂NMe₂, -CH₂CH₂OH, 4-플루오로페닐, 4-메톡시페닐 및 페닐에서 선택되는 기이다.

본 발명의 일 측면에서, R¹⁹는 수소 또는 에틸, 시클로프로필, 4-플루오로페닐, 4-메톡시페닐 및 페닐에서 선택되는 기이다.

본 발명의 일 측면에서, R¹⁹는 -CH₂CH₂OH이다.

R ¹⁸ 및 R ¹⁹

본 발명의 일 측면에서, 이들이 결합된 질소 원자와 함께 6-원 헤테로시클릭 고리(여기서, 1개의 고리 탄소 원자는 임의로 N 또는 O로 치환되고 상기 고리는 임의로 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C_1-6알킬, C_1-6알콕시, 할로C_1-6알킬, 할로C_1-6알콕시, 히드록시C_1-6알킬, 히드록시C_1-6알콕시, C_1-6알콕시C_1-6알킬, C_1-6알콕시C_1-6알콕시, 아미노, C_1-6알킬아미노, 비스(C_1-6알킬)아미노, 아미노C_1-6알킬, (C_1-6알킬)아미노C_1-6알킬, 비스(C_1-6알킬)아미노C_1-6알킬, 시아노C_1-6알킬, C_1-6알킬설포닐, C_1-6알킬설포닐아미노, C_1-6알킬설포닐(C_1-6알킬)아미노, 설파모일, C_1-6알킬설파모일, 비스(C_1-6알킬)설파모일, C_1-6알카노일아미노, C_1-6알카노일(C_1-6알킬)아미노, 카르바모일, C_1-6알킬카르바모일 및 비스(C_1-6알킬)카르바모일에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환됨)를 형성한다.

본 발명의 일 측면에서, R¹⁸ 및 R¹⁹는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 모르폴린 고리를 형성한다.

본 발명의 일 측면에서는,

m은 0, 1 또는 2이고;

X는 -NR⁴CR⁶R⁷-, -OCR⁶R⁷-, -SCR⁶R⁷-, -S(O)CR⁶R⁷-, -S(O)₂CR⁶R⁷-, -C(O)NR⁴CR⁶R⁷-, -NR⁴C(O)NR⁵CR⁶R⁷-, -S(O)₂NR⁴CR⁶R⁷-, -NR⁴C(O)-, -S(O)₂NR⁴- 및 -NR⁴S(O)₂-에서 선택되는 링커기이고;

R ¹ 은 C_1-6알킬, 카르보시클릴, 카르보시클릴C_1-6알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴C_1-6알킬에서 선택되는 기(상기 기는 임의로 할로, 시아노, 니트로, -R⁹, -OR⁹, -COR⁹, -CONR⁹R¹⁰, -NR⁹R¹⁰ 및 -NR⁹COR¹⁰에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환됨)이거나; 또는

X-R ¹ 은 -C(CH₃)₂OH 또는 -CH₂OH이며;

R ² 는 아릴 및 헤테로아릴(상기 기는 -NR¹⁷CSNR¹⁸R¹⁹로 치환되고 임의로 할로, 시아노, 니트로, -R¹¹, -OR¹¹, -COR¹¹, -CONR¹¹R¹², -NR¹¹R¹² 및 -NR¹¹COR¹²에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환됨)에서 선택되고;

각 R ³ 은, 존재할 경우, 메틸이며;

R ⁴ 및 R ⁵ 는 독립적으로 수소 또는 C_1-6알킬이거나; 또는

X가 -NR⁴CR⁶R⁷-, -NR⁴C(O)NR⁵CR⁶R⁷-, -NR⁴C(O)- 또는 -NR⁴S(O)₂-일 경우, R ¹ 및 R ⁴ 는 이들이 결합된 원자(들)과 함께 5-, 6- 또는 7-원 헤테로시클릭 고리(여기서, 1개의 고리 탄소 원자는 임의로 N 또는 O로 치환되고 상기 고리는 임의로 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, 옥소, C_1-6알킬, C_1-6알콕시, 할로C_1-6알킬, 할로C_1-6알콕시, 히드록시C_1-6알킬, 히드록시C_1-6알콕시, C_1-6알콕시C_1-6알킬, C_1-6알콕시C_1-6알콕시, 아미노, C_1-6알킬아미노, 비스(C_1-6알킬)아미노, 아미노C_1-6알킬, (C_1-6알킬)아미노C_1-6알킬, 비스(C_1-6알킬)아미노C_1-6알킬, 시아노C_1-6알킬, C_1-6알킬설포닐, C_1-6알킬설포닐아미노, C_1-6알킬설포닐(C_1-6알킬)아미노, 설파모일, C_1-6알킬설파모일, 비스(C_1-6알킬)설파모일, C_1-6알카노일아미노, C_1-6알카노일(C_1-6알킬)아미노, 카르바모일, C_1-6알킬카르바모일 및 비스(C_1-6알킬)카르바모일에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환됨)를 형성하고;

R ⁸ 은 수소, 할로, 시아노 및 C_1-6알킬에서 선택되며;

R ⁹ 및 R ¹⁰ 은 독립적으로 수소 또는 C_1-6알킬, 카르보시클릴 및 헤테로시클릴에서 선택되는 기(상기 기는 임의로 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C_1-6알킬, C_1-6알콕시, 할로C_1-6알킬, 할로C_1-6알콕시, 히드록시C_1-6알킬, 히드록시C_1-6알콕시, C_1-6알콕시C_1-6알킬, C_1-6알콕시C_1-6알콕시, 아미노, C_1-6알킬아미노 및 비스(C_1-6알킬)아미노에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환됨)이고;

R ¹¹ , R ¹² , R ¹⁷ 및 R ¹⁸ 은 독립적으로 수소 또는 C_1-6알킬, 카르보시클릴 및 헤테로시클릴에서 선택되는 기(상기 기는 임의로 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C_1-6알킬, C_1-6알콕시, 할로C_1-6알킬, 할로C_1-6알콕시, 히드록시C_1-6알킬, 히드록시C_1-6알콕시, C_1-6알콕시C_1-6알킬, C_1-6알콕시C_1-6알콕시, 아미노, C_1-6알킬아미노 및 비스(C_1-6알킬)아미노에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환됨)이며;

R ¹⁹ 는 수소 또는 C_1-6알킬, C_3-6시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴C_1-6알킬 및 헤테로아릴C_1-6알킬에서 선택되는 기(상기 기는 임의로 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C_1-6알킬, C_1-6알콕시, 할로C_1-6알킬, 할로C_1-6알콕시, 히드록시C_1-6알킬, 히드록시C_1-6알콕시, C_1-6알콕시C_1-6알킬, C_1-6알콕시C_1-6알콕시, 아미노, C_1-6알킬아미노, 비스(C_1-6알킬)아미노, 아미노C_1-6알킬, (C_1-6알킬)아미노C_1-6알킬, 비스(C_1-6알킬)아미노C_1-6알킬, 시아노C_1-6알킬, C_1-6알킬설포닐, C_1-6알킬설포닐아미노, C_1-6알킬설포닐(C_1-6알킬)아미노, 설파모일, C_1-6알킬설파모일, 비스(C_1-6알킬)설파모일, C_1-6알카노일아미노, C_1-6알카노일(C_1-6알킬)아미노, 카르바모일, C_1-6알킬카르바모일 및 비스(C_1-6알킬)카르바모일에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환됨)이거나; 또는

R ¹⁸ 및 R ¹⁹ 는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 6-원 헤테로시클릭 고리(여기서, 1개의 고리 탄소 원자는 임의로 N 또는 O로 치환되고 상기 고리는 임의로 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C_1-6알킬, C_1-6알콕시, 할로C_1-6알킬, 할로C_1-6알콕시, 히드록시C_1-6알킬, 히드록시C_1-6알콕시, C_1-6알콕시C_1-6알킬, C_1-6알콕시C_1-6알콕시, 아미노, C_1-6알킬아미노, 비스(C_1-6알킬)아미노, 아미노C_1-6알킬, (C_1-6알킬)아미노C_1-6알킬, 비스(C_1-6알킬)아미노C_1-6알킬, 시아노C_1-6알킬, C_1-6알킬설포닐, C_1-6알킬설포닐아미노, C_1-6알킬설포닐(C_1-6알킬)아미노, 설파모일, C_1-6알킬설파모일, 비스(C_1-6알킬)설파모일, C_1-6알카노일아미노, C_1-6알카노일(C_1-6알킬)아미노, 카르바모일, C_1-6알킬카르바모일 및 비스(C_1-6알킬)카르바모일에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환됨)를 형성하는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 하위 부류가 제공된다.

본 발명의 다른 측면에서는,

m은 0, 1 또는 2이고;

X는 -NR⁴CH₂-, -OCH₂-, -OCH(CH₃)-, -OC(CH₃)₂-, -SCH₂-, -SCH(CH₃)-, -SC(CH₃)₂-, -S(O)CH₂-, -S(O)CH(CH₃)-, -S(O)C(CH₃)₂-, -S(O)₂CH₂-, -S(O)₂CH(CH₃)-, -S(O)₂C(CH₃)₂-, -C(O)NR⁴- 및 -NR⁴C(O)-에서 선택되는 링커기이고;

R ¹ 은 아다만틸, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 페닐, 벤질, 페네틸, 피롤리디닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 푸라닐, 티에닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피롤리디닐메틸, 피롤리디닐에틸, 피롤릴메틸, 피롤릴에틸, 이미다졸릴메틸, 이미다졸릴에틸, 피라졸릴메틸, 피라졸릴에틸, 푸라닐메틸, 푸라닐에틸, 티에닐메틸, 티에닐에틸, 피리디닐메틸, 피리디닐에틸, 피리미디닐메틸, 피리미디닐에틸, 피라지닐메틸 및 피라지닐에틸(상기 기는 임의로 할로, 시아노, 니트로, -R⁹, -OR⁹, -COR⁹, -CONR⁹R¹⁰, -NR⁹R¹⁰ 및 -NR⁹COR¹⁰에서 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환됨)에서 선택되는 기이거나; 또는

X-R ¹ 은 -C(CH₃)₂OH 또는 -CH₂OH이며;

R ² 는 5- 또는 6-원 아릴 및 헤테로아릴(상기 기는 -NHCSNR¹⁸R¹⁹로 치환되고 임의로 할로, 시아노, 니트로, -R¹¹, -OR¹¹, -COR¹¹, -CONR¹¹R¹², -NR¹¹R¹² 및 -NR¹¹COR¹²에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환됨)에서 선택되고;

각 R ³ 은, 존재할 경우, 메틸이며;

R ⁴ 및 R ⁵ 는 수소 또는 C_1-6알킬이거나; 또는

X가 -NR⁴CH₂- 또는 -NR⁴C(O)-일 경우, R ¹ 및 R ⁴ 는 이들이 결합된 원자(들)과 함께 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리(여기서, 1개의 고리 탄소 원자는 임의로 N 또는 O로 치환되고 상기 고리는 임의로 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C_1-6알킬, C_1-6알콕시, 할로C_1-6알킬, 할로C_1-6알콕시, 히드록시C_1-6알킬, 히드록시C_1-6알콕시, C_1-6알콕시C_1-6알킬, C_1-6알콕시C_1-6알콕시, 아미노, C_1-6알킬아미노, 비스(C_1-6알킬)아미노, 아미노C_1-6알킬, (C_1-6알킬)아미노C_1-6알킬, 비스(C_1-6알킬)아미노C_1-6알킬, 시아노C_1-6알킬, C_1-6알킬설포닐, C_1-6알킬설포닐아미노, C_1-6알킬설포닐(C_1-6알킬)아미노, 설파모일, C_1-6알킬설파모일, 비스(C_1-6알킬)설파모일, C_1-6알카노일아미노, C_1-6알카노일(C_1-6알킬)아미노, 카르바모일, C_1-6알킬카르바모일 및 비스(C_1-6알킬)카르바모일에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환됨)를 형성하고;

R ⁸ 은 수소, 할로, 시아노 및 C_1-6알킬에서 선택되며;

R ¹¹ , R ¹² 및 R ¹⁸ 은 독립적으로 수소 또는 C_1-6알킬, 카르보시클릴 및 헤테로시클릴에서 선택되는 기(상기 기는 임의로 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C_1-6알킬, C_1-6알콕시, 할로C_1-6알킬, 할로C_1-6알콕시, 히드록시C_1-6알킬, 히드록시C_1-6알콕시, C_1-6알콕시C_1-6알킬, C_1-6알콕시C_1-6알콕시, 아미노, C_1-6알킬아미노 및 비스(C_1-6알킬)아미노에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환됨)이며;

또다른 측면에서는,

m은 0 또는 1이고;

¹ Y는 CH이고 Y ² 는 N이며;

X는 -S(O)₂CH₂-, -S(O)₂CH(CH₃)- 및 -S(O)₂C(CH₃)₂-에서 선택되는 링커기이고;

R ¹ 은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 페닐, 벤질, 페네틸, 피리디닐, 피라졸릴에틸, 푸라닐메틸, 티에닐메틸, 티아졸릴메틸, 티아디아졸릴메틸 및 피라지닐에틸(상기 기는 임의로 아미노, 할로, 시아노, 메틸, 메톡시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, -NHCOCH₃, -CONH₂ 및 -CONHCH₃에서 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환됨)에서 선택되는 기이거나; 또는

-XR¹은 -C(CH₃)₂OH 또는 -CH₂OH이고;

R ² 는 페닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 푸라닐, 티에닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 티아졸릴(상기 기는 -NHCSNHR¹⁹로 치환되고 임의로 할로, 시아노, 니트로, -R¹¹, -OR¹¹, -COR¹¹, -CONR¹¹R¹², -NR¹¹R¹² 및 -NR¹¹COR¹²에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환됨)에서 선택되고;

R ³ 은, 존재할 경우, 메틸이며;

R ¹⁹ 는 수소 또는 C_1-6알킬, C_3-6시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴C_1-6알킬 및 헤테로아릴C_1-6알킬에서 선택되는 기(상기 기는 임의로 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C_1-6알킬, C_1-6알콕시, 할로C_1-6알킬, 할로C_1-6알콕시, 히드록시C_1-6알킬, 히드록시C_1-6알콕시, C_1-6알콕시C_1-6알킬, C_1-6알콕시C_1-6알콕시, 아미노, C_1-6알킬아미노, 비스(C_1-6알킬)아미노, 아미노C_1-6알킬, (C_1-6알킬)아미노C_1-6알킬, 비스(C_1-6알킬)아미노C_1-6알킬, 시아노C_1-6알킬, C_1-6알킬설포닐, C_1-6알킬설포닐아미노, C_1-6알킬설포닐(C_1-6알킬)아미노, 설파모일, C_1-6알킬설파모일, 비스(C_1-6알킬)설파모일, C_1-6알카노일아미노, C_1-6알카노일(C_1-6알킬)아미노, 카르바모일, C_1-6알킬카르바모일 및 비스(C_1-6알킬)카르바모일에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환됨)인 특정 부류의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 하위 부류가 제공된다.

추가의 측면에서는,

m은 1이고;

X는 -S(O)₂CH₂-, -S(O)₂CH(CH₃)- 및 -S(O)₂C(CH₃)₂-에서 선택되는 링커기이며;

¹ Y는 CH이고 Y ² 는 N이며;

R ¹ 은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 페닐, 벤질, 페네틸, 피리디닐, 피라졸릴에틸, 푸라닐메틸, 티에닐메틸, 티아졸릴메틸, 티아디아졸릴메틸 및 피라지닐에틸(상기 기는 임의로 아미노, 할로, 시아노, 메틸, 메톡시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, -NHCOCH₃, -CONH₂ 및 -CONHCH₃에서 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환됨)에서 선택되는 기이고;

R ² 는 페닐 또는 피리딜(상기 기는 -NHCSNHR¹⁹로 치환되고 임의로 플루오로, 메틸, 메톡시, 히드록시메틸, 시아노메틸, -CONH₂, -CONHCH₃ 및 -CON(CH₃)₂에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환됨)에서 선택되고;

R ³ 은 메틸이며;

R ¹⁹ 는 수소 또는 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, i-부틸, t-부틸, 펜틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 페닐, 티에닐, 이미다졸릴메틸, 이속사졸릴, 피라졸릴, 피리디닐 및 피리미디닐에서 선택되는 기(상기 기는 임의로 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C_1-6알킬, C_1-6알콕시, 할로C_1-6알킬, 할로C_1-6알콕시, 히드록시C_1-6알킬, 히드록시C_1-6알콕시, C_1-6알콕시C_1-6알킬, C_1-6알콕시C_1-6알콕시, 아미노, C_1-6알킬아미노, 비스(C_1-6알킬)아미노, 아미노C_1-6알킬, (C_1-6알킬)아미노C_1-6알킬, 비스(C_1-6알킬)아미노C_1-6알킬, 시아노C_1-6알킬, C_1-6알킬설포닐, C_1-6알킬설포닐아미노, C_1-6알킬설포닐(C_1-6알킬)아미노, 설파모일, C_1-6알킬설파모일, 비스(C_1-6알킬)설파모일, C_1-6알카노일아미노, C_1-6알카노일(C_1-6알킬)아미노, 카르바모일, C_1-6알킬카르바모일 및 비스(C_1-6알킬)카르바모일에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환됨)인 특정 부류의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 하위 부류가 제공된다.

추가의 측면에서는,

m은 1이고;

¹ Y는 CH이고 Y ² 는 N이며;

R ¹ 은 메틸, 이소프로필, 시클로프로필, 시클로헥실, -CH₂CH₂OH, -CH₂CH₂NC(O)CH₃, -CH₂CONH₂, 페닐, 4-플루오로페닐, 2-클로로페닐, 2-트리플루오로메틸페닐, 2-메톡시페닐, 2-메틸페닐, 4-아세트아미도페닐, 4-아미노페닐, 피리딘-4-일, 피리딘-2-일, 2-옥소피롤리딘-3-일, 티아졸-2-일, 4-메틸티아졸-2-일 및 3-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일에서 선택되는 기이고;

R ² 는

(식 중,

A ¹ 및 A ² 는 CH 또는 N에서 선택되는데, 단 A¹ 또는 A² 중 하나 이상은 CH이고;

R ¹⁷ 은 수소이며;

R ¹⁸ 은 수소이고;

R ¹⁹ 는 수소 또는 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, i-부틸, t-부틸, 펜틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, -CH₂(시클로프로필), -CH₂CH₂NMe₂, -CH(CH₃)CH₂OH, -C(CH₃)₂CH₂OH, -CH₂CH₂OH, -CH₂CH₂CH₂OH, 4-메틸페닐, 4-클로로페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 4-플루오로페닐, 4-메톡시페닐, 3,4-디플루오로페닐, 티엔-2-일, -CH₂(이미다졸-2-일), -CH₂(이미다졸-3-일), 이속사졸릴-3-일, 6-옥소-1H-피리딘-2-일, 5-메틸이속사졸-3-일, 1-메틸피라졸-4-일, -CH₂(1-메틸피라졸-4-일), 6-메톡시피리딘-3-일, 5-플루오로피리딘-2-일, 피리미딘-2-일 및 1H-피라졸-3-일에서 선택되는 기임)이며;

R ³ 는 메틸인 특정 부류의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 하위 부류가 제공된다.

본 발명의 일 측면에서는, 하기 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 하위 부류가 제공된다:

상기 화학식에서,

X-R ¹ 은 -C(CH₃)₂OH 또는 -CH₂OH이며;

R ³ 은 메틸이며;

R ⁴ 및 R ⁵ 는 독립적으로 수소 또는 C_1-6알킬이거나; 또는

R ⁸ 은 수소, 할로, 시아노 및 C_1-6알킬에서 선택되며;

R ¹⁸ 및 R ¹⁹ 는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 6-원 헤테로시클릭 고리(여기서, 1개의 고리 탄소 원자는 임의로 N 또는 O로 치환되고 상기 고리는 임의로 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C_1-6알킬, C_1-6알콕시, 할로C_1-6알킬, 할로C_1-6알콕시, 히드록시C_1-6알킬, 히드록시C_1-6알콕시, C_1-6알콕시C_1-6알킬, C_1-6알콕시C_1-6알콕시, 아미노, C_1-6알킬아미노, 비스(C_1-6알킬)아미노, 아미노C_1-6알킬, (C_1-6알킬)아미노C_1-6알킬, 비스(C_1-6알킬)아미노C_1-6알킬, 시아노C_1-6알킬, C_1-6알킬설포닐, C_1-6알킬설포닐아미노, C_1-6알킬설포닐(C_1-6알킬)아미노, 설파모일, C_1-6알킬설파모일, 비스(C_1-6알킬)설파모일, C_1-6알카노일아미노, C_1-6알카노일(C_1-6알킬)아미노, 카르바모일, C_1-6알킬카르바모일 및 비스(C_1-6알킬)카르바모일에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환됨)를 형성한다.

본 발명의 다른 측면에서, 하기 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 하위 부류가 제공된다:

상기 화학식에서,

X-R ¹ 은 -C(CH₃)₂OH 또는 -CH₂OH이며;

R ³ 은 메틸이며;

R ⁴ 는 수소 또는 C_1-6알킬이거나; 또는

R ⁸ 은 수소, 할로, 시아노 및 C_1-6알킬에서 선택되며;

본 발명의 다른 측면에서는, 특정 부류의 하기 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다:

상기 화학식에서,

¹ Y는 CH이고 Y ² 는 N이며;

-XR ¹ 은 -C(CH₃)₂OH 또는 -CH₂OH이고;

R ³ 은 메틸이며;

R ¹⁹ 는 수소 또는 C_1-6알킬, C_3-6시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴C_1-6알킬 및 헤테로아릴C_1-6알킬에서 선택되는 기(상기 기는 임의로 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C_1-6알킬, C_1-6알콕시, 할로C_1-6알킬, 할로C_1-6알콕시, 히드록시C_1-6알킬, 히드록시C_1-6알콕시, C_1-6알콕시C_1-6알킬, C_1-6알콕시C_1-6알콕시, 아미노, C_1-6알킬아미노, 비스(C_1-6알킬)아미노, 아미노C_1-6알킬, (C_1-6알킬)아미노C_1-6알킬, 비스(C_1-6알킬)아미노C_1-6알킬, 시아노C_1-6알킬, C_1-6알킬설포닐, C_1-6알킬설포닐아미노, C_1-6알킬설포닐(C_1-6알킬)아미노, 설파모일, C_1-6알킬설파모일, 비스(C_1-6알킬)설파모일, C_1-6알카노일아미노, C_1-6알카노일(C_1-6알킬)아미노, 카르바모일, C_1-6알킬카르바모일 및 비스(C_1-6알킬)카르바모일에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환됨)이다.

본 발명의 다른 측면에서, 특정 부류의 하기 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다:

상기 화학식에서,

¹ Y는 CH이고 Y ² 는 N이며;

R ² 는 -NHCSNHR¹⁹로 치환되고 임의로 플루오로, 메틸, 메톡시, 히드록시메틸, 시아노메틸, -CONH₂, -CONHCH₃ 및 -CON(CH₃)₂에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 페닐 또는 피리딜이며;

R ³ 은 메틸이며;

R ¹⁹ 는 수소 또는 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, i-부틸, t-부틸, 펜틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 페닐, 티에닐, 이미다졸릴메틸, 이속사졸릴, 피라졸릴, 피리디닐 및 피리미디닐에서 선택되는 기(상기 기는 임의로 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C_1-6알킬, C_1-6알콕시, 할로C_1-6알킬, 할로C_1-6알콕시, 히드록시C_1-6알킬, 히드록시C_1-6알콕시, C_1-6알콕시C_1-6알킬, C_1-6알콕시C_1-6알콕시, 아미노, C_1-6알킬아미노, 비스(C_1-6알킬)아미노, 아미노C_1-6알킬, (C_1-6알킬)아미노C_1-6알킬, 비스(C_1-6알킬)아미노C_1-6알킬, 시아노C_1-6알킬, C_1-6알킬설포닐, C_1-6알킬설포닐아미노, C_1-6알킬설포닐(C_1-6알킬)아미노, 설파모일, C_1-6알킬설파모일, 비스(C_1-6알킬)설파모일, C_1-6알카노일아미노, C_1-6알카노일(C_1-6알킬)아미노, 카르바모일, C_1-6알킬카르바모일 및 비스(C_1-6알킬)카르바모일에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환됨)이다.

추가의 측면에서는, 특정 부류의 하기 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다:

상기 화학식에서,

m은 1이며;

¹ Y는 CH이고 Y ² 는 N이며;

R ² 는

(식 중,

R ¹⁷ 은 수소이며;

R ¹⁸ 은 수소이고;

R ³ 는 메틸이다.

상기 화학식에서,

m은 1이고;

¹ Y는 CH이고 Y ² 는 N이며

R ¹ 은 메틸, 이소프로필, 시클로프로필, 시클로헥실, -CH₂CH₂OH, -CH₂CH₂NC(O)CH₃, -CH₂CONH₂, 페닐, 4-플루오로페닐, 2-클로로페닐, 2-트리플루오로메틸페닐, 2-메톡시페닐, 2-메틸페닐, 4-아세트아미도페닐, 4-아미노페닐, 피리딘-4-일, 피리딘-2-일, 2-옥소피롤리딘-3-일, 티아졸-2-일, 4-메틸티아졸-2-일 및 3-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일에서 선택되는 기이거나; 또는

-XR ¹ 은 C(CH₃)₂OH이며;

R ² 는

(식 중,

R ¹⁷ 은 수소이며;

R ¹⁸ 은 수소이고;

R ¹⁹ 는 수소 또는 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, i-부틸, t-부틸, 펜틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, -CH₂(시클로프로필), -CH₂CH₂NMe₂, -CH(CH₃)CH₂OH, -C(CH₃)₂CH₂OH, -CH₂CH₂OH, -CH₂CH₂CH₂OH, 페닐, 4-메틸페닐, 4-클로로페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 4-플루오로페닐, 4-메톡시페닐, 3,4-디플루오로페닐, 티엔-2-일, -CH₂(이미다졸-2-일), -CH₂(이미다졸-3-일), 이속사졸릴-3-일, 6-옥소-1H-피리딘-2-일, 5-메틸이속사졸-3-일, 1-메틸피라졸-4-일, -CH₂(1-메틸피라졸-4-일), 6-메톡시피리딘-3-일, 5-플루오로피리딘-2-일, 피리미딘-2-일 및 1H-피라졸-3-일에서 선택되는 기임)이고;

R ³ 는 메틸이다.

상기 화학식에서,

m은 1이고;

¹ Y는 CH이고 Y ² 는 N이며

-XR ¹ 은 C(CH₃)₂OH이며;

R ² 는

(식 중,

A ¹ 및 A ² 는 CH이고;

R ¹⁷ 은 수소이며;

R ¹⁸ 은 수소이고;

R ¹⁹ 는 수소 또는 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, i-부틸, t-부틸, 펜틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, -CH₂(시클로프로필), -CH₂CH₂NMe₂, -CH(CH₃)CH₂OH, -C(CH₃)₂CH₂OH, -CH₂CH₂OH, -CH₂CH₂CH₂OH, 페닐, 4-메틸페닐, 4-클로로페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 4-플루오로페닐, 4-메톡시페닐, 3,4-디플루오로페닐, 티엔-2-일, -CH₂(이미다졸-2-일), -CH₂(이미다졸-3-일), 이속사졸릴-3-일, 6-옥소-1H-피리딘-2-일, 5-메틸이속사졸-3-일, 1-메틸피라졸-4-일, -CH₂(1-메틸피라졸-4-일), 6-메톡시피리딘-3-일, 5-플루오로피리딘-2-일, 피리미딘-2-일 및 1H-피라졸-3-일에서 선택되는 기임)이며;

R ³ 는 메틸이다.

상기 화학식에서,

m은 1이고;

¹ Y는 CH이고 Y ² 는 N이며

R ¹ 은 메틸, -CH₂CH₂OH 및 페닐에서 선택되는 기이거나; 또는

-XR ¹ 은 C(CH₃)₂OH이며;

R ² 는

(식 중,

R ¹⁷ 은 수소이며;

R ¹⁸ 은 수소이고;

R ¹⁹ 는 메틸, 에틸, 시클로프로필, -CH₂CH₂NMe₂, -CH₂CH₂OH, 페닐, 4-플루오로페닐 및 4-메톡시페닐에서 선택되는 기임)이고;

R ³ 은 메틸이다.

상기 화학식에서,

m은 1이고;

¹ Y는 CH이고 Y ² 는 N이며

-XR ¹ 은 C(CH₃)₂OH이며;

R ² 는

(식 중,

A ¹ 및 A ² 는 CH이고;

R ¹⁷ 은 수소이며;

R ¹⁸ 은 수소이고;

R ³ 는 메틸이다.

상기 화학식에서,

m은 1이고;

¹ Y는 CH이고 Y ² 는 N이며

X는 링커기 -S(O)₂C(CH₃)₂-이고;

R ¹ 은 메틸 및 페닐에서 선택되는 기이거나; 또는

-XR ¹ 은 C(CH₃)₂OH이며;

R ² 는

(식 중,

A ¹ 및 A ² 는 CH이고;

R ¹⁷ 은 수소이며;

R ¹⁸ 은 수소이고;

R ¹⁹ 는 -CH₂CH₂OH임)이고;

R ³ 는 메틸이다.

본 발명의 또다른 측면은 실시예 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 중 어느 하나에서 선택되는 화합물 또는 화합물의 조합을 제공한다.

본 발명의 또다른 측면은 이하 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에서 선택되는 화합물 또는 화합물의 조합을 제공한다:

3-에틸-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(메틸설포닐메틸)피리미딘-2-일]페닐]티오우레아,

3-시클로프로필-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(메틸설포닐메틸)피리미딘-2-일]페닐]티오우레아,

3-(4-플루오로페닐)-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(메틸설포닐메틸)피리미딘-2-일]페닐]티오우레아,

1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(메틸설포닐메틸)피리미딘-2-일]페닐]-3-페닐-티오우레아,

3-(4-메톡시페닐)-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(메틸설포닐메틸)피리미딘-2-일]페닐]티오우레아,

3-시클로프로필-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(2-메틸설포닐프로판-2-일)피리미딘-2-일]페닐]티오우레아,

3-메틸-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(2-메틸설포닐프로판-2-일)피리미딘-2-일]페닐]티오우레아,

3-에틸-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(2-메틸설포닐프로판-2-일)피리미딘-2-일]페닐]티오우레아,

3-(2-히드록시에틸)-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(2-메틸설포닐프로판-2-일)피리미딘-2-일]페닐]티오우레아,

3-(2-디메틸아미노에틸)-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(2-메틸설포닐프로판-2-일)피리미딘-2-일]페닐]티오우레아,

1-[4-[4-[2-(벤젠설포닐)프로판-2-일]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-메틸티오우레아,

1-[4-[4-[2-(벤젠설포닐)프로판-2-일]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-시클로프로필티오우레아,

1-[4-[4-[2-(벤젠설포닐)프로판-2-일]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-에틸티오우레아,

1-[4-[4-[2-(벤젠설포닐)프로판-2-일]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(2-히드록시에틸)티오우레아,

3-(2-히드록시에틸)-1-[4-[4-[2-(3-히드록시프로필설포닐)프로판-2-일]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]티오우레아,

1-[4-[4-[2-(3-히드록시프로필설포닐)프로판-2-일]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-메틸티오우레아,

3-시클로프로필-1-[4-[4-[2-(3-히드록시프로필설포닐)프로판-2-일]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]티오우레아,

3-에틸-1-[4-[4-[2-(3-히드록시프로필설포닐)프로판-2-일]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]티오우레아,

3-(2-히드록시에틸)-1-[4-[4-(2-히드록시프로판-2-일)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]티오우레아,

1-[4-[4-(2-히드록시프로판-2-일)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-메틸티오우레아,

3-시클로프로필-1-[4-[4-(2-히드록시프로판-2-일)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]티오우레아, 및

3-에틸-1-[4-[4-(2-히드록시프로판-2-일)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]티오우레아.

본 발명은 또한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조 방법을 제공한다.

화학식 I의 화합물(식 중, X = -S(O)₂CR⁶R⁷-임)은 화학식 I의 화합물(식 중, X = SCR⁶R⁷-임)을 예컨대 Oxone®을 사용하여 실온에서 물과 에탄올의 혼합 용매계에서 산화시킴으로써 제조할 수 있다.

화학식 I의 화합물(식 중, R¹X = R^1OCR⁶R⁷-임)은 임의로 트리에틸아민과 같은 적당한 염기 및 테트라히드로푸란 또는 N,N-디메틸포름아미드와 같은 용매의 존재 하에 화학식 I의 화합물(식 중, R¹X = HOCR⁶R⁷-임)을 화학식 II의 화합물(식 중, L¹은 (할로, 토실, 메실 등과 같은) 이탈기임)과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.

화학식 I의 화합물(식 중, R¹X = R¹R⁴NCR⁶R⁷-임)은 임의로 트리에틸아민과 같은 적당한 염기 및 테트라히드로푸란 또는 N,N-디메틸포름아미드와 같은 용매의 존재 하에 화학식 I의 화합물(식 중, R¹X = HR⁴NCR⁶R⁷-임)을 화학식 II의 화합물(식 중, L¹은 (할로, 토실, 메실 등과 같은) 이탈기임)과 반응시킴으로써 또는 NaCNBH₃와 같은 적당한 환원제의 존재 하에 화학식 I의 화합물(식 중, R¹X = HR⁴NCR⁶R⁷-임)을 화학식 III의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.

화학식 I의 화합물(식 중, X¹ = -S(O)₂CR⁶R⁷-, -SCR⁶R⁷-, -OCR⁶R⁷-, -R⁴NCR⁶R⁷-, -S(O)CR⁶R⁷-임)은 임의로 트리에틸아민과 같은 적당한 염기 및 테트라히드로푸란 또는 N,N-디메틸포름아미드와 같은 용매의 존재 하에 화학식 IV의 화합물(식 중, L¹은 (할로, 토실, 메실 등과 같은) 이탈기임)을 화학식 V의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.

화학식 I의 화합물(식 중, X = -SCR⁶R⁷-임)은 에탄올과 같은 적당한 용매 중에서 화학식 IV의 화합물(식 중, L¹은 (할로, 토실, 메실 등과 같은) 이탈기임)을 티오우레아와 반응시켜 화학식 VI의 화합물을 생성한 다음, 이것을 추후 임의로 수산화나트륨과 같은 적당한 염기 및 N,N-디메틸포름아미드와 같은 용매의 존재 하에 화학식 II의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다.

화학식 I의 화합물(식 중, X = -R⁴NC(O)-임)은 HATU와 같은 커플링제를 사용하거나 염화아실로 전환시키는 것과 같은 문헌에 공지된 방법에 의하여 카르복실산의 적당한 활성화에 따라 화학식 VII의 화합물을 화학식 R¹R⁴NH의 아민과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.

화학식 I의 화합물(식 중, X = -S(O)₂CR⁶R⁷-임)은 순차적으로 화학식 I의 화합물(식 중, X = -S(O)₂CH₂-임)을 화학식 VIII의 화합물과 반응시킨 다음 테트라히드로푸란 또는 N,N-디메틸포름아미드와 같은 적당한 용매 중에서 수소화나트륨 또는 칼륨 tert-부톡시드와 같은 적당한 염기의 존재 하에 화학식 IX(식 중, L¹은 (할로, 토실, 메실 등과 같은) 이탈기임)의 화합물과 반응시킴으로서 제조할 수 있다.

화학식 I의 화합물(식 중, R¹X = HOCR⁶R⁷-임)은 적당한 화학식 X의 화합물을 적당한 용매 중에서 그리냐드 시약과 같은 화학식 XI 및 화학식 XII의 적당한 유기 금속 시약과 반응시킴으로써 제조할 수 있다. R⁶ 및 R⁷이 상이한 경우, 화학식 X의 화합물을 Weinreb 아미드로 전환시키고 화학식 XI의 유기 금속 시약과 반응시킨 다음 후속 단계에서 화학식 XII의 유기 금속 시약과 반응시키는 것과 같은 문헌에 공지된 기술을 이용할 수 있다.

화학식 I의 화합물은 1,4-디옥산과 같은 적당한 용매 중에서(팔라듐 또는 구리와 같은) 적당한 금속 촉매의 존재 하에 화학식 XIII의 화합물(식 중, L²는 (할로, 토실, 메실, -SMe, -S(O)₂Me 등과 같은) 이탈기임)과 (보론산 R²B(OH)₂ 또는 보론산 에스테르 R²B(OR)₂ 등과 같은) 적당한 유기 금속 시약으로부터 제조할 수 있다. 별법으로, R²가 질소, 산소 또는 황 원자에 의하여 피리미딘 고리에 연결되는 경우 화학식 I의 화합물은 N,N-디메틸포름아미드와 같은 적당한 용매 중에서 탄산칼륨과 같은 적당한 염기의 존재 하에 필요한 아민, 알콜 또는 티올과의 반응에 의하여 화학식 XIII의 화합물(식 중, L²는 (할로, 토실, 메실, -SMe, -S(O)₂Me 등과 같은) 이탈기임)로부터 제조할 수 있다.

화학식 XIII의 화합물은 상기 열거된 또는 문헌에 공지된 산화, 알킬화, 환원 아민화 등과 같은 기술에 의하여 또다른 화학식 XIII의 화합물로 전환될 수 있음을 이해할 것이다.

화학식 XIII의 화합물(식 중, X¹ = -S(O)₂CR⁶R⁷-, -SCR⁶R⁷-, -OCR⁶R⁷-, -R⁴NCR⁶R⁷-, -S(O)CR⁶R⁷-임)은 임의로 트리에틸아민과 같은 적당한 염기 및 테트라히드로푸란 또는 N,N-디메틸포름아미드와 같은 용매의 존재 하에 화학식 XIV의 화합물(식 중, L¹은 (할로, 토실, 메실 등과 같은) 이탈기임)을 화학식 V의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.

하기 화학식 XIII의 화합물(식 중, X = -SCR⁶R⁷-임)은 에탄올과 같은 적당한 용매 중에서 화학식 XIV의 화합물(식 중, L¹은 (할로, 토실, 메실 등과 같은) 이탈기임)을 티오우레아와 반응시켜 화학식 XV의 화합물을 생성한 다음, 이것을 추후 수산화나트륨과 같은 적당한 염기 및 N,N-디메틸포름아미드와 같은 용매의 존재 하에 화학식 II의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다.

화학식 XIII의 화합물(식 중, X = -R⁴NC(O)-임)은 HATU와 같은 커플링제를 사용하거나 염화아실로 전환시키는 것과 같은 문헌에 공지된 방법에 의하여 카르복실산의 적당한 활성화에 따라 화학식 XVI의 화합물을 화학식 R¹R⁴NH의 아민과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.

화학식 XIII의 화합물(식 중, X = -S(O)₂CR⁶R⁷-임)은 순차적으로 화학식 XIII의 화합물(식 중, X = -S(O)₂CH₂-임)을 화학식 VIII의 화합물과 반응시킨 다음 테트라히드로푸란 또는 N,N-디메틸포름아미드와 같은 적당한 용매 중에서 수소화나트륨 또는 칼륨 tert-부톡시드와 같은 적당한 염기의 존재 하에 화학식 IX(식 중, L¹은 (할로, 토실, 메실 등과 같은) 이탈기임)의 화합물과 반응시킴으로서 제조할 수 있다.

화학식 XIII의 화합물(식 중, R¹X = HOCR⁶R⁷-임)은 적당한 화학식 XVII의 화합물을 적당한 용매 중에서 그리냐드 시약과 같은 화학식 XI 및 화학식 XII의 적당한 유기 금속 시약과 반응시킴으로써 제조할 수 있다. R⁶ 및 R⁷이 상이한 경우, 화학식 XVII의 화합물을 Weinreb 아미드로 전환시키고 화학식 XI의 유기 금속 시약과 반응시킨 다음 후속 단계에서 화학식 XII의 유기 금속 시약과 반응시키는 것과 같은 문헌에 공지된 기술을 이용할 수 있다.

화학식 IV의 화합물은 1,4-디옥산과 같은 적당한 용매 중에서(팔라듐 또는 구리와 같은) 적당한 금속 촉매의 존재 하에 화학식 XIV의 화합물(식 중, L²는 (할로, 토실, 메실, -SMe, -S(O)₂Me 등과 같은) 이탈기이고 L¹은 (할로, 토실, 메실 등과 같은) 이탈기임)과 (보론산 R²B(OH)₂ 또는 보론산 에스테르 R²B(OR)₂ 등과 같은) 적당한 유기 금속 시약으로부터 제조할 수 있다. 별법으로, R²가 질소, 산소 또는 황 원자에 의하여 피리미딘 고리에 연결되는 경우 화학식 IV의 화합물은 N,N-디메틸포름아미드와 같은 적당한 용매 중에서 탄산칼륨과 같은 적당한 염기의 존재 하에 필요한 아민, 알콜 또는 티올과의 반응에 의하여 화학식 XIV의 화합물(식 중, L²는 (할로, 토실, 메실, -SMe, -S(O)₂Me 등과 같은) 이탈기임)로부터 제조할 수 있다.

화학식 X의 화합물은 1,4-디옥산과 같은 적당한 용매 중에서(팔라듐 또는 구리와 같은) 적당한 금속 촉매의 존재 하에 화학식 XVII의 화합물(식 중, L²는 (할로, 토실, 메실, -SMe, -S(O)₂Me 등과 같은) 이탈기이고 R은 수소 또는 C_1-4 알킬기임)과 (보론산 R²B(OH)₂ 또는 보론산 에스테르 R²B(OR)₂ 등과 같은) 적당한 유기 금속 시약으로부터 제조할 수 있다. 별법으로, R²가 질소, 산소 또는 황 원자에 의하여 피리미딘 고리에 연결되는 경우 화학식 X의 화합물은 N,N-디메틸포름아미드와 같은 적당한 용매 중에서 탄산칼륨과 같은 적당한 염기의 존재 하에 필요한 아민, 알콜 또는 티올과의 반응에 의하여 화학식 XVII의 화합물(식 중, L²는 (할로, 토실, 메실, -SMe, -S(O)₂Me 등과 같은) 이탈기임)로부터 제조할 수 있다.

화학식 XVIII의 화합물은 1,4-디옥산과 같은 적당한 용매 중에서(팔라듐 또는 구리와 같은) 적당한 금속 촉매의 존재 하에 화학식 XIX의 화합물(식 중, L²는(할로, 토실, 메실, -SMe, -S(O)₂Me 등과 같은) 이탈기임)과 (보론산 R²B(OH)₂ 또는 보론산 에스테르 R²B(OR)₂ 등과 같은) 적당한 유기 금속 시약으로부터 제조할 수 있다. 별법으로, R²가 질소, 산소 또는 황 원자에 의하여 피리미딘 고리에 연결되는 경우 화학식 XVIII의 화합물은 N,N-디메틸포름아미드와 같은 적당한 용매 중에서 탄산칼륨과 같은 적당한 염기의 존재 하에 필요한 아민, 알콜 또는 티올과의 반응에 의하여 화학식 XIX의 화합물(식 중, L²는 (할로, 토실, 메실, -SMe, -S(O)₂Me 등과 같은) 이탈기임)로부터 제조할 수 있다.

화학식 XX의 화합물은 1,4-디옥산과 같은 적당한 용매 중에서(팔라듐 또는 구리와 같은) 적당한 금속 촉매의 존재 하에 화학식 XXI의 화합물(식 중, L²는 (할로, 토실, 메실, -SMe, -S(O)₂Me 등과 같은) 이탈기임)과 (보론산 R²B(OH)₂ 또는 보론산 에스테르 R²B(OR)₂ 등과 같은) 적당한 유기 금속 시약으로부터 제조할 수 있다. 별법으로, R²가 질소, 산소 또는 황 원자에 의하여 피리미딘 고리에 연결되는 경우 화학식 XX의 화합물은 N,N-디메틸포름아미드와 같은 적당한 용매 중에서 탄산칼륨과 같은 적당한 염기의 존재 하에 필요한 아민, 알콜 또는 티올과의 반응에 의하여 화학식 XXI의 화합물(식 중, L²는 (할로, 토실, 메실, -SMe, -S(O)₂Me 등과 같은) 이탈기임)로부터 제조할 수 있다.

화학식 I의 화합물(식 중, L¹은 (할로, 토실, 메실 등과 같은) 이탈기임)은 임의로 N,N-디메틸포름아미드와 같은 적당한 용매 중에서 트리에틸아민과 같은 적당한 염기의 존재 하에 화학식 XXII의 화합물을 화학식 XXIII의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.

화학식 XXII의 화합물은 상기 열거된 또는 문헌에 공지된 산화, 알킬화, 환원 아민화 등과 같은 기술에 의하여 또다른 화학식 XXII의 화합물로 전환될 수 있음을 이해할 것이다.

화학식 IV의 화합물(식 중, L¹은 (할로, 토실, 메실 등과 같은) 이탈기임)은 임의로 테트라히드로푸란 또는 N,N-디메틸포름아미드와 같은 적당한 용매에서 트리에틸아민과 같은 적당한 염기의 존재 하에 화학식 XXIV의 화합물을 화학식 XXIII의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.

화학식 X의 화합물(식 중, L¹은 (할로, 토실, 메실 등과 같은) 이탈기이고 R은 수소 또는 C_1-4 알킬기임)은 임의로 N,N-디메틸포름아미드와 같은 적당한 용매에서 트리에틸아민과 같은 적당한 염기의 존재 하에 화학식 XXV의 화합물을 화학식 XXIII의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.

화학식 XVIII의 화합물(식 중, L¹은 (할로, 토실, 메실 등과 같은) 이탈기임)은 임의로 N,N-디메틸포름아미드와 같은 적당한 용매에서 트리에틸아민과 같은 적당한 염기의 존재 하에 화학식 XXVI의 화합물을 화학식 XXIII의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.

화학식 XX의 화합물(식 중, L¹은 (할로, 토실, 메실 등과 같은) 이탈기이고 L²는 (할로, 토실, 메실, -SMe, -S(O)₂Me 등과 같은) 이탈기임)은 임의로 N,N-디메틸포름아미드와 같은 적당한 용매에서 트리에틸아민과 같은 적당한 염기의 존재 하에 화학식 XXVII의 화합물을 화학식 XXIII의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.

화학식 XIII의 화합물(식 중, L¹은 (할로, 토실, 메실 등과 같은) 이탈기이고 L²는 (할로, 토실, 메실, -SMe, -S(O)₂Me 등과 같은) 이탈기임)은 임의로 N,N-디메틸포름아미드와 같은 적당한 용매에서 트리에틸아민과 같은 적당한 염기의 존재 하에 화학식 XXVIII의 화합물을 화학식 XXIII의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.

화학식 XIV의 화합물(식 중, L¹은 (할로, 토실, 메실 등과 같은) 이탈기이고 L²는 (할로, 토실, 메실, -SMe, -S(O)₂Me 등과 같은) 이탈기임)은 임의로 N,N-디메틸포름아미드와 같은 적당한 용매에서 트리에틸아민과 같은 적당한 염기의 존재 하에 화학식 XXIX의 화합물을 화학식 XXIII의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.

화학식 XVII의 화합물(식 중, L¹은 (할로, 토실, 메실 등과 같은) 이탈기이고, L²는 (할로, 토실, 메실, -SMe, -S(O)₂Me 등과 같은) 이탈기이며, R은 수소 또는 C₁ _-4 알킬기임)은 임의로 N,N-디메틸포름아미드와 같은 적당한 용매에서 트리에틸아민과 같은 적당한 염기의 존재 하에 화학식 XXX의 화합물을 화학식 XXIII의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.

화학식 XIX의 화합물(식 중, L¹은 (할로, 토실, 메실 등과 같은) 이탈기이고 L²는 (할로, 토실, 메실, -SMe, -S(O)₂Me 등과 같은) 이탈기임)은 임의로 N,N-디메틸포름아미드와 같은 적당한 용매에서 트리에틸아민과 같은 적당한 염기의 존재 하에 화학식 XXXI의 화합물을 화학식 XXIII의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.

화학식 XXI의 화합물(식 중, L¹은 (할로, 토실, 메실 등과 같은) 이탈기이고 L²는 (할로, 토실, 메실, -SMe, -S(O)₂Me 등과 같은) 이탈기임)은 임의로 N,N-디메틸포름아미드와 같은 적당한 용매에서 트리에틸아민과 같은 적당한 염기의 존재 하에 화학식 XXXII의 화합물을 화학식 XXIII의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.

화학식 I의 화합물(식 중, R¹X = H₂NCH₂-임)은 에탄올과 같은 적당한 용매 중에서 탄소상 팔라듐과 같은 적당한 촉매 및 수소 기체로 수소화하는 것과 같은 환원에 의하여 화학식 XVIII의 화합물로부터 제조할 수 있다.

화학식 I의 화합물(식 중, R¹X = H₂NC(O)-임)은 물 에탄올 혼합물과 같은 적당한 용매 중에서 예컨대 수산화나트륨으로 가수분해하여 화학식 XVIII의 화합물로부터 제조할 수 있다.

화학식 I의 화합물의 화합물(식 중, R¹X = H₂NCR⁶R⁷-임)은 유기 금속 시약 XI 및 XII와의 반응에 의하여 화학식 XVIII의 화합물로부터 제조될 수 있다.

화학식 XIII의 화합물(식 중, R¹X = H₂NCH₂-임)은 에탄올과 같은 적당한 용매 중에서 탄소상 팔라듐과 같은 적당한 촉매 및 수소 기체로 수소화하는 것과 같은 환원에 의하여 화학식 XIX의 화합물로부터 제조할 수 있다.

화학식 XIII의 화합물(식 중, R¹X = H₂NC(O)-임)은 물 에탄올 혼합물과 같은 적당한 용매 중에서 예컨대 수산화나트륨으로 가수분해하여 화학식 XIX의 화합물로부터 제조할 수 있다.

화학식 XIII의 화합물(식 중, R¹X = H₂NCR⁶R⁷-임)은 유기 금속 시약 XI 및 XII와의 반응에 의하여 화학식 XIX의 화합물로부터 제조될 수 있다.

R²기는 처음에 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 아민으로서 임의의 단계에서 도입될 수 있으며(임의로 질소를 보호함, 이러한 보호기는 니트로, tert-부톡시 카르바메이트 등을 포함하나 이에 한정되지 않음), 상기 아민은 이소티오시아네이트 (또는 달리 활성화된 기)와의 직접 반응 또는 (예컨대 티오포스겐 또는 1,1'-티오카르보닐디이미다졸을 사용한) 아민 활성화 및 추후 적절한 아민과의 반응 또는 문헌에 공지된 다른 티오우레아 형성 방법에 의하여(적절한 탈보호 후) 합성의 후속 단계에서 티오우레아로 전환될 수 있다.

본 발명의 화합물에서 다양한 일정 고리 치환기는 표준 방향족 치환 반응을 통해 도입되거나 또는 상기 언급한 방법 전 또는 직후에 통상의 작용기 변형을 통해 생성시킬 수 있고, 이는 본 발명의 방법 측면에 포함된다는 것을 이해할 것이다. 예를 들어, 화학식 I의 화합물을 표준 치환 반응 또는 통상의 작용기 변형을 통해서 화학식 I의 다른 화합물로 전환시킬 수 있다. 이러한 반응 및 변형은 예를 들어, 방향족 치환 반응, 치환기의 환원, 치환기의 알킬화 및 치환기의 산화를 통한 치환기 도입을 포함한다. 이러한 과정을 위한 시약 및 반응 조건은 화학 분야에 공지되어 있다. 방향족 치환 반응의 특정예는 예를 들어, 농축 질산을 사용한 니트로기의 도입, 프라이델 크래프트 조건 하에서 아실 할라이드와 루이스산(예컨대 삼염화알루미늄)을 사용한 아실 기의 도입; 프라이델 크래프트 조건 하에서 알킬 할라이드 및 루이스산(예컨대 삼염화알루미늄)을 사용한 알킬기의 도입; 및 할로겐 기의 도입 등을 포함한다. 변형의 특정예는 예를 들어, 니켈 촉매를 이용한 접촉 수소화 또는 염산 존재하에 가열하 철 처리 등에 의한 니트로기의 아미노기로의 환원; 알킬티오의 알킬설피닐 또는 알킬설포닐로의 산화를 포함한다.

본 명세서에 언급한 반응 중 일부는 화합물의 임의의 감응성기를 보호하기 위해 필수적/바람직할 수 있다는 것을 이해할 것이다. 보호 반응이 필요하거나 또는 바람직한 경우의 예 및 보호 반응을 위해 적절한 방법은 당분야의 당업자에게 공지이다. 통상의 보호기는 표준 실시법에 따라 사용할 수 있다(예를 들어, 문헌 [T.W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley 및 Sons, 1991] 참조). 따라서, 반응물이 예컨대 아미노, 카르복시 또는 히드록시 등의 기를 포함하는 경우, 본 명세서에서 언급한 일부 반응에서 상기 기를 보호하는 것이 바람직할 수 있다.

아미노 또는 알킬아미노 기에 적절한 보호기는 예를 들어, 아실 기, 예를 들어 알카노일 기 예컨대 아세틸, 알콕시카르보닐 기, 예를 들어 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 또는 tert-부톡시카르보닐 기, 아릴메톡시카르보닐 기, 예를 들어 벤질옥시카르보닐, 또는 아로일 기, 예를 들어 벤조일 등이다. 상기 보호기에 대한 탈보호 조건은 보호기 선택에 따라 반드시 달라진다. 따라서, 예를 들어 아실 기 예컨대 알카노일 또는 알콕시카르보닐 기 또는 아로일 기 등의 아실 기는 예를 들어, 적절한 염기 예컨대 알칼리 금속 수산화물, 예컨대 수산화리튬 또는 수산화나트륨을 사용한 가수분해를 통해 제거할 수 있다. 다르게, 아실 기 예컨대 tert-부톡시카르보닐 기는 적절한 산 예컨대 염산, 황산 또는 인산 또는 삼불화아세트산으로 처리하여 제거할 수 있고, 아릴메톡시카르보닐 기 예컨대 벤질옥시카르보닐 기는 예를 들어, 탄소상 팔라듐 등과 같은 촉매 상에서 수소화, 또는 예컨대 붕소 트리스(트리플루오로아세테이트)와 같은 루이스 산으로 처리하여 제거할 수 있다. 1차 아미노기에 대해 적절한 다른 보호기는 예를 들어, 알킬아민, 예를 들어 디메틸아미노프로필아민, 또는 히드라진으로 처리하여 제거할 수 있는 프탈로일 기이다.

히드록시 기에 적절한 보호기는 예를 들어, 아실 기, 예를 들어 알카노일 기 예컨대 아세틸, 아로일 기, 예를 들어 벤조일, 또는 아릴메틸 기, 예를 들어 벤질이다. 상기 보호기에 대한 탈보호 조건은 보호기 선택에 따라 반드시 달라질 것이다. 따라서, 예를 들어, 아실 기 예컨대 알카노일 또는 아로일 기는 적절한 염기 예컨대 알칼리 금속 수산화물 수산화물, 예를 들어 수산화리튬 또는 수산화나트륨를 사용한 가수분해를 통해 제거할 수 있다. 다르게, 아릴메틸 기 예컨대 벤질 기는 예컨대 탄소상 팔라듐 등과 같은 촉매 상에서 수소화를 통해 제거할 수 있다.

카르복시 기에 대해 적절한 보호기는 예를 들어, 에스테르화 기, 예를 들어 염기 예컨대 수산화나트륨으로 가수분해하여 제거할 수 있는 메틸 또는 에틸 기, 또는 예를 들어 산, 예컨대 유기산, 예를 들어, 트리플루오로아세트산으로 처리하여 제거할 수 있는 tert-부틸 기, 또는 탄소상 팔라듐 등과 같은 촉매 상에서 수소화를 통해 제거할 수 있는 벤질기 등이다.

상기 보호기는 화학 분야에 공지된 통상의 방법을 사용하여 합성 중 임의의 편리한 단계에서 제거할 수 있다.

본 명세서에서 정의한 수많은 중간체들은 신규한 것이며 이들을 본 발명의 추가 특징으로 제공한다.

생물학적 분석

다음의 분석법을 사용하여 mTOR 키나제 억제제로서, PI3 키나제 억제제로서, PI3 키나제 신호전달 경로 활성화의 시험관 내 억제제, 및 MDA-MB-468 인간 유방 선암종 세포 증식의 시험관 내 억제제로서, 본 발명의 화합물의 효능을 측정하였다.

(a)(i) 시험관 내 mTOR 키나제 분석

이 분석법은 AlphaScreen 방법(Gray et al., Analytical Biochemistry, 2003, 313: 234-245)을 사용하여 재조합 mTOR에 의한 인산화를 억제하는 테스트 화합물의 능력을 측정하였다.

mTOR의 아미노산 잔기 1362 내지 2549(EMBL 기탁번호 L34075)를 포함하는 mTOR의 C 말단 절단형을 문헌 [Vilella-Bach et al., Journal of Biochemistry, 1999, 274, 4266-4272]에 기술된 바와 같이 HEK293 세포에서 FLAG 태깅된 융합체로 안정하게 발현시켰다. HEK293 FLAG-태깅된 mTOR(1362-2549) 안정한 세포주는 대체로 10% 가열 불활성화된 태아소혈청(FCS; Sigma, Poole, Dorset, UK, Catalogue No. F0392), 1% L-글루타민(Gibco, Catalogue No. 25030-024) 및 2 mg/ml 제네티신(G418 설페이트; Invitrogen Limited, UK Catalogue No. 10131-027)을 함유하는 Dulbecco 변형 이글 성장 배지(DMEM; Invitrogen Limited, Paisley, UK Catalogue No. 41966-029) 중에서 70∼90%의 성장 포화율(confluency) 이하로 37℃에 5% CO₂에서 유지시켰다. 포유동물 HEK293 세포주에서 발현 후, 발현된 단백질은 표준 정제법을 사용하여 FLAG 에피토프를 이용해 정제하였다.

테스트 화합물은 DMSO 중 10 mM 스톡 용액으로 준비하고 최종 분석 농도 범위가 되도록 필요시 물에 희석하였다. 각 화합물 희석액의 분취액(2 ㎕)을 Greiner 384-웰 저용량(LV) 백색 폴리스티렌 플레이트(Greiner Bio-one)의 웰에 위치시켰다. 재조합 정제 mTOR 효소, 1 μM 비오틴화 펩티드 기질 (비오틴-Ahx-Lys-Lys-Ala-Asn-Gln-Val-Phe-Leu-Gly-Phe-Thr-Tyr-Val-Ala-Pro-Ser-Val-Leu-Glu-Ser-Val-Lys-Glu-NH₂; Bachem UK Ltd), ATP (20 μM) 및 완충액[트리스-HCl pH7.4 완충액(50 mM), EGTA (0.1 mM), 소 혈청 알부민(0.5 mg/mL), DTT (1.25 mM) 및 염화망간(10 mM) 포함]의 혼합물 30 ㎕를 90분간 실온에서 교반하였다.

최대 효소 활성에 상응하는 최대 신호를 생성하는 대조군 웰은 테스트 화합물 대신 5% DMSO를 사용하여 만들었다. 완전하게 억제된 효소에 상응하는 최소 신호를 발생하는 대조군은 테스트 화합물 대신 EDTA(83 mM)를 첨가하여 만들었다. 이들 분석 용액을 2시간 동안 실온에서 항온반응시켰다.

각 반응은 p70 S6 키나제 (T389) 1A5 단일클론 항체(Cell Signalling Technology, Catalogue No. 9206B)를 함유하는 트리스-HCl pH7.4 완충액(50 mM), 소 혈청 알부민(BSA; 0.5 mg/mL) 및 EDTA(50 mM)의 혼합물 10 ㎕를 부가하여 중지시키고 AlphaScreen 스트렙타비딘 도너 및 단백질 A 억셉터 비드(200 ng; Perkin Elmer, 각각 Catalogue No. 6760002B 및 6760137R)를 첨가한 후 분석 플레이트를 약 20시간 동안 실온 암실에 방치시켰다. 680 nm에서 레이저 광 여기로 발생되어 얻어진 신호를 Packard Envision 장치로 판독하였다.

인산화된 비오틴화 펩티드가 mTOR 매개 인산화 결과로서 인시츄에서 형성되었다. AlphaScreen 스트렙타비딘 도너 비드와 연합된 인산화된 비오틴화 펩티드는 AlphaScreen 단백질 A 억셉터 비드와 연합된 p70 S6 키나제(T389) 1A5 단일클론 항체와 착체를 형성하였다. 680 nm에서 레이저 광 여기시에, 도너 비드 : 억셉터 비드 착체는 측정할 수 있는 신호를 생성하였다. 따라서, mTOR 키나제 활성의 존재로 분석 신호가 발생되었다. mTOR 키나제 억제제 존재 하에서는, 신호 강도가 감소하였다. 주어진 테스트 화합물에 대한 mTOR 효소 억제는 IC₅₀ 값으로 나타내었다.

(a)(ii) 시험관 내 mTOR 키나제 분석(Echo)

이 분석은 AlphaScreen 방법(Gray et al., Analytical Biochemistry, 2003, 313: 234-245)을 사용하여 재조합 mTOR에 의한 인산화를 억제하는 테스트 화합물의 능력을 확인하였다.

테스트 화합물은 DMSO 중 10 mM 스톡 용액으로 준비하고 최종 분석 농도 범위가 되도록 필요시 물에 희석하였다. 각 화합물 희석액의 분취액(120nl2 ㎕)을 Labcyte Echo 550을 사용하여 Greiner 384-웰 저용량(LV) 백색 폴리스티렌 플레이트(Greiner Bio-one)의 웰에 어쿠스틱적으로(acoustically) 분배하여 위치시켰다. 재조합 정제 mTOR 효소, 1 μM 비오틴화 펩티드 기질 (비오틴-Ahx-Lys-Lys-Ala-Asn-Gln-Val-Phe-Leu-Gly-Phe-Thr-Tyr-Val-Ala-Pro-Ser-Val-Leu-Glu-Ser-Val-Lys-Glu-NH₂; Bachem UK Ltd), ATP (20 μM) 및 완충액[트리스-HCl pH7.4 완충액(50 mM), EGTA (0.1 mM), 소 혈청 알부민(0.5 mg/mL), DTT (1.25 mM) 및 염화망간(10 mM) 포함]의 혼합물 30 ㎕를 12090분간 실온에서 항온반응시켰다.

최대 효소 활성에 상응하는 최대 신호를 생성하는 대조군 웰은 테스트 화합물대신 1005% DMSO를 사용하여 만들었다. 완전하게 억제된 효소에 상응하는 최소 신호를 발생하는 대조군은 LY294002EDTA(100uM83 mM) 화합물을 첨가하여 만들었다. 이들 분석 용액을 2시간 동안 실온에서 항온반응시켰다.

각 반응은 p70 S6 키나제 (T389) 1A5 단일클론 항체(Cell Signalling Technology, Catalogue No. 9206B)를 함유하는 트리스-HCl pH7.4 완충액(50 mM), 소 혈청 알부민(BSA; 0.5 mg/mL) 및 EDTA(50 mM)의 혼합물 510 ㎕를 부가하여 중지시키고 AlphaScreen 스트렙타비딘 도너 및 단백질 A 억셉터 비드(200 ng; Perkin Elmer, 각각 Catalogue No. 6760002B 및 6760137R)를 첨가한 후 분석 플레이트를 밤새 실온 암실에 방치시켰다. 680 nm에서 레이저 광 여기로 발생되어 얻어진 신호를 Packard Envision 장치로 판독하였다.

(b)(i) 시험관 내 PI3K 효소 분석

이 분석에서는 AlphaScreen 방법(Gray et al., Analytical Biochemistry, 2003, 313: 234-245)을 사용하여 지질 PI(4,5)P2의 재조합 I형 PI3K 효소에 의한 인산화를 억제하는 테스트 테스트의 능력을 확인하였다.

인간 PI3K 촉매 및 조절 서브유닛을 코딩하는 DNA 단편을 표준 분자 생물학 및 PCR 클로닝 방법을 사용하여 cDNA 라이브러리로부터 분리하였다. 선별된 DNA 단편을 사용하여 배큘로바이러스 발현 벡터를 생성하였다. 구체적으로, p110α, p110β 및 p110δ Ia형 인간 PI3K p110 이소폼(p110α, p110β 및 p110δ에 대한 EMBL 기탁 번호는 각각 HSU79143, S67334, Y10055) 각각의 전체 길이 DNA를 pDEST10 벡터(Invitrogen Limited, Fountain Drive, Paisley, UK)에 서브클로닝하였다. 이 벡터는 6-His 에피토프 태그를 함유하는 Fastbac1의 게이트웨이-적합형이다. 아미노산 잔기 144-1102(EMBL 기탁 번호 X8336A)에 상응하는 Ib형 인간 PI3K p110γ 이소폼의 절단형 및 전체 길이 인간 p85α 조절 서브유닛(EMBL 기탁 번호 HSP13KIN)도 6-His 에피토프 태그를 함유하는 pFastBac1 벡터에 서브클로닝하였다. Ia형 p110 구성체는 p85α 조절 서브유닛과 공동 발현시켰다. 표준 배큘로바이러스 발현 방법을 사용하여 배큘로바이러스 시스템에서 발현시킨 후, 발현된 단백질을 표준 정제 방법을 사용하여 His 에피토프 태그를 이용해 정제하였다.

포스포이노시티드(Grp1) PH 도메인에 대한 인간 일반 수용체의 아미노산 263 내지 380에 상응하는 DNA는 표준 분자 생물학 및 PCR 클로닝 방법을 사용하여 cDNA 라이브러리에서 분리하였다. 얻어진 DNA 단편을 문헌 [Gray et al., Analytical Biochemistry, 2003, 313: 234-245]에 기술된 바와 같이 GST 에피토프 태그(Amersham Pharmacia Biotech, Rainham, Essex, UK)를 함유하는 pGEX 4T1 E. coli 발현 벡터에 서브클로닝하였다.

테스트 화합물은 DMSO 중 10 mM 스톡 용액으로 제조하고 최종 분석 농도 범위가 되도록 필요시에 물에 희석하였다. 각 화합물 희석물의 분취액(2 ㎕)을 Greiner 384-웰 저용량(LV) 백색 폴리스티렌 플레이트(Greiner Bio-one, Brunel Way, Stonehouse, Gloucestershire, UK Catalogue No. 784075)의 웰에 위치시켰다. 각각 선별된 재조합 정제 PI3K 효소(15 ng), DiC8-PI(4,5)P2 기질 (40 μM; Cell Signals Inc., Kinnear Road, Columbus, USA, Catalogue No. 901), 아데노신 트리포스페이트 (ATP; 4 μM) 및 완충액[트리스-HCl pH7.6 완충액(40 mM, 10 ㎕), 3-[(3-콜라미드프로필)디메틸암모니오]-1-프로판설포네이트(CHAPS; 0.04%), 디티오트레이톨(DTT; 2 mM) 및 염화마그네슘(10 mM) 포함]의 혼합물을 20분간 실온에서 교반하였다.

최대 효소 활성에 상응하는 최소 신호를 발생하는 대조군 웰은 테스트 화합물 대신 5% DMSO를 사용하여 생성시켰다. 완전하게 억제된 효소에 상응하는 최대 신호를 생성하는 대조군 웰은 테스트 화합물 대신 볼트만닌(6 μM; Calbiochem / Merck Bioscience, Padge Road, Beeston, Nottingham, UK, Catalogue No. 681675)을 부가하여 만들었다. 이들 분석 용액을 또한 실온에서 20분간 교반하였다.

각 반응은 EDTA(100 mM), 소 혈청 알부민(BSA, 0.045%) 및 트리스-HCl pH7.6 완충액(40 mM)의 혼합물 10 ㎕를 부가하여 중지시켰다.

비오틴화-DiC8-PI(3,4,5)P3(50 nM; Cell Signals Inc., Catalogue No. 107), 재조합 정제 GST-Grp1 PH 단백질 (2.5 nM) 및 AlphaScreen Anti-GST 도너와 억셉터 비드(100 ng; Packard Bioscience Limited, Station Road, Pangbourne, Berkshire, UK, Catalogue No. 6760603M)를 부가하고 분석 플레이트를 약 5 내지 20시간 동안 실온의 암실에 방치하였다. 680 nm에서 레이저 광 여기로 발생하여 얻어진 신호를 Packard AlphaQuest 장치를 사용하여 판독하였다.

PI(3,4,5)P3은 PI(4,5)P2의 PI3K 매개된 인산화 결과로 인해 인시츄 발생하였다. AlphaScreen 항-GST 도너 비드와 연합된 GST-Grp1 PH 도메인 단백질은 AlphaScreen 스트렙타비딘 억셉터 비드와 연합된 비오틴화 PI(3,4,5)P3과 착체를 형성하였다. 효소적으로 생성된 PI(3,4,5)P3은 PH 도메인 단백질과의 결합에 대해 비오틴화 PI(3,4,5)P3과 경쟁하였다. 680 nm 레이저 광 여기시에, 도너 비드 : 억헵터 비드 착체는 측정할 수 있는 신호를 생성하였다. 따라서, PI(3,4,5)P3을 형성하는 PI3K 효소 활성과 이후 비오틴화 PI(3,4,5)P3과의 경쟁으로 신호가 감소되었다. PI3K 효소 억제제의 존재 하에서, 신호 강도가 회복되었다.

주어진 테스트 화합물에 대한 PI3K 효소 억제성은 IC₅₀ 값으로 나타내었다.

(b)(ii) 시험관 내 PI3K 효소 분석법(Echo)

테스트 화합물은 DMSO 중 10 mM 스톡 용액으로 제조하고 최종 분석 농도 범위가 되도록 필요시에 DMSO 내지 물에 희석하였다. 각 화합물 희석물의 분취액(120nl2 ㎕)을 Labcyte Echo550을 사용하여 Greiner 384-웰 저용량(LV) 백색 폴리스티렌 플레이트(Greiner Bio-one, Brunel Way, Stonehouse, Gloucestershire, UK Catalogue No. 784075)의 웰에 어쿠스틱적으로 분배하였다. 각각 선별된 재조합 정제 PI3K 효소(15 ng), DiC8-PI(4,5)P2 기질 (40 μM; Cell Signals Inc., Kinnear Road, Columbus, USA, Catalogue No. 901), 아데노신 트리포스페이트 (ATP; 4 μM) 및 완충액[트리스-HCl pH7.6 완충액(40 mM, 10 ㎕), 3-[(3-콜라미드프로필)디메틸암모니오]-1-프로판설포네이트(CHAPS; 0.04%), 디티오트레이톨(DTT; 2 mM) 및 염화마그네슘(10 mM) 포함]의 혼합물을 20분간 실온에서 교반하였다.

최대 효소 활성에 상응하는 최소 신호를 발생하는 대조군 웰은 테스트 화합물 대신 1005% DMSO를 사용하여 생성시켰다. 완전하게 억제된 효소에 상응하는 최대 신호를 생성하는 대조군 웰은 테스트 화합물 대신 볼트만닌(6 μM; Calbiochem / Merck Bioscience, Padge Road, Beeston, Nottingham, UK, Catalogue No. 681675)을 부가하여 만들었다. 이들 분석 용액을 또한 실온에서 20분간 교반하였다.

각 반응은 EDTA(100 mM), 소 혈청 알부민(BSA, 0.045 %) 및 트리스-HCl pH7.6 완충액(40 mM)의 혼합물 10 10 ㎕를 부가하여 중지시켰다.

비오틴화-DiC8-PI(3,4,5)P3(50 nM; Cell Signals Inc., Catalogue No. 107), 재조합 정제 GST-Grp1 PH 단백질 (2.5 nM) 및 AlphaScreen Anti-GST 도너와 억셉터 비드(100 ng; Packard Bioscience Limited, Station Road, Pangbourne, Berkshire, UK, Catalogue No. 6760603M)를 부가하고 분석 플레이트를 약 5 내지 밤새 20시간 동안 실온의 암실에 방치하였다. 680 nm에서 레이저 광 여기로 발생하여 얻어진 신호를 Packard AlphaQuest 장치를 사용하여 판독하였다.

(c) 시험관 내 인산-Ser473 Akt 분석법

이 분석법은 레이저 스캐닝을 통해 생성된 영상의 특징을 신속하게 정량화하는데 사용할 수 있는 플레이트 리더인, Acumen Explorer technology(Acumen Bioscience Limited)를 사용하여 평가함으로서 Akt의 세린 473의 인산화를 억제하는 테스트 화합물의 능력을 확인하였다.

MDA-MB-468 인간 유방 선암종 세포주(LGC Promochem, Teddington, Middlesex, UK, Catalogue No. HTB-132)를 통상 10% 가열 불활성화된 FCS 및 1% L-글루타민을 함유하는 DMEM 중에서 성장 포화율 70∼90% 이하로 37℃에 5% CO₂에서 유지시켰다.

분석을 위해서, 표준 조직 배양법을 사용하고 'Accutase'(Innovative Cell Technologies Inc., San Diego, CA, USA; Catalogue No. AT104)를 사용하여 세포를 배양 플라스크로부터 탈착시키고 배지에 재현탁시켜 mL 당 1.7x10⁵ 세포를 만들었다. 분취물(90 ㎕)을 검은색 Packard 96웰 플레이트(PerkinElmer, Boston, MA, USA; Catalogue No. 6005182)의 내부 60웰 각각에 파종하여 웰 당 ∼15000 세포 밀도가 되도록 하였다. 배양 배지의 분취물(90 ㎕)을 모서리 효과를 피하기 위해 외부웰에 위치시켰다. 세포를 이들이 부착되도록 37℃에 5% CO₂에서 밤새 항온배양하였다.

2일경, 세포를 테스트 화합물로 처리하고 37℃에 5% CO₂에서 2시간 동안 항온 반응시켰다. 테스트 화합물은 DMSO 중 10 mM 스톡 용액으로 준비하고 필요한 최종 테스트 농도의 10배의 농도 범위가 되도록 필요에 따라 성장 배지로 연속 희석하였다. 각 화합물 희석물의 분취액(10 ㎕)을 웰(3쌍)에 위치시켜 최종 필요한 농도가 되도록 하였다. 최소 반응 대조군으로서, 각 플레이트에 최종 농도가 10 μM LY294002(Calbiochem, Beeston, UK, Catalogue No. 440202)인 웰을 포함시켰다. 최대 반응 대조군으로서, 테스트 화합물 대신 웰에 1% DMSO를 포함시켰다. 항온반응후, 플레이트 함유물은 실온에서 1시간 동안 1.6% 포름알데히드 수용액(Sigma, Poole, Dorset, UK, Catalogue No. F1635)으로 처리하여 고정시켰다.

모든 후속 흡인 및 세정 단계는 Tecan 96 웰 플레이트 세정기(흡인 속도 10 mm/sec)를 사용하여 수행하였다. 고정 용액을 제거하고 플레이트 함유물은 인산 완충 염수(PBS; 50 ㎕; Gibco, Catalogue No. 10010015)로 세정하였다. 플레이트 함유물을 실온에서 10분간 PBS와 0.5% Tween-20의 혼합물로 이루어진 세포 투과성 완충액의 분취액(50 ㎕)으로 처리하였다. '투과성' 완충액을 제거하고 비특이적 결합 부위는 1시간 동안 실온에서 PBS와 0.05% Tween-20의 혼합물 중 5% 탈지유['Marvel'(등록 상표명); Premier Beverages, Stafford, GB]로 구성된 블로킹 완충액의 분취액(50 ㎕)으로 처리하여 블로킹하였다. '블로킹' 완충액을 제거하고 세포를 1시간 동안 실온에서 '블로킹' 완충액 중 1:500으로 희석된 토끼 항 인산-Akt(Ser473) 항체 용액(웰 당 50 ㎕; Cell Signalling, Hitchin, Herts, U.K., Catalogue No 9277)과 항온반응시켰다. 세포를 PBS와 0.05% Tween-20의 혼합물로 3회 세정하였다. 이후, 세포를 1시간 동안 실온에서 '블로킹' 완충액 중에 1:500으로 희석시킨 Alexafluor488 표지된 염소 항-토끼 IgG(웰 당 50 ㎕; Molecular Probes, Invitrogen Limited, Paisley, UK, Catalogue No. A11008)와 항온반응시켰다. 세포를 PBS와 0.05% Tween-20의 혼합물로 3회 세정하였다. PBS의 분취액(50 ㎕)을 각 웰에 부가하고 플레이트를 검은색 플레이트 씰러로 밀봉하고 형광 신호를 검출하여 분석하였다.

각 화합물을 사용하여 얻은 형광 용량 반응 자료를 분석하고 Akt의 세린 473의 억제도를 IC₅₀ 값으로 나타내었다.

(d) 시험관 내 MDA-MB-468 인간 유방 선암종 증식 분석법

이 분석법은 Cellomics Arrayscan 방법으로 평가하여 세포 증식을 억제하는 테스트 화합물의 능력을 확인한 것이다. MDA-MB-468 인간 유방 선암종 세포주(LGC Promochem, Catalogue No. HTB-132)는 대체로 본 명세서의 생물학적 분석법 (b)에 기술한 바와 같이 유지시켰다.

증식 분석을 위해서, 세포를 Accutase를 사용하여 배양 플라스크로부터 탈착하고 완전 성장 배지 100 ㎕ 중에 웰 당 8000 세포 밀도로 흑색 Packard 96 웰 플레이트의 내부 60 웰에 파종하였다. 외부 웰은 멸균된 PBS 100 ㎕를 포함시켰다. 이 세포를 37℃에 5% CO₂에서 밤새 항온배양하여 세포가 부착되도록 하였다.

2일 경, 세포를 테스트 화합물로 처리하고 48시간 동안 37℃에 5% CO₂에서 항온반응시켰다. 테스트 하합물은 DMSO 중 10 mM 스톡 용액으로 준비하고 테스트 농도 범위가 되도록 성장 배지를 사용하여 필요시 연속 희석하였다. 각 화합물 희석물의 분취액(50 ㎕)을 웰에 위치시키고 세포를 2일 동안 37℃에 5% CO₂에서 항온반응시켰다. 각 플레이트는 테스트 화합물이 없는 대조군 웰을 포함한다.

4일 경, 1:1000의 최종 희석율의 BrdU 표지화 시약(Sigma, Catalogue No. B9285)을 부가하고 세포를 2시간 동안 37℃에서 항온반응시켰다. 배지를 제거하고 각 웰의 세포를 30분간 실온에서 에탄올과 빙초산(90% 에탄올, 5% 빙초산 및 5% 물)의 혼합물 100 ㎕로 처리하여 고정하였다. 각 웰의 세포를 PBS(100 ㎕)로 2회 세정하였다. 수성 염산(2 M, 100 ㎕)을 각 웰에 부가하였다. 실온에서 20분 후, 세포를 PBS로 2회 세정하였다. 과산화수소(3%, 50 ㎕; Sigma, Catalogue No. H1009)를 각 웰에 부가하였다. 실온에서 10분 이후, 웰을 다시 PBS로 세정하였다.

BrdU 유입은 1% BSA 및 0.05% Tween-20을 함유하는 PBS 중에 1:40으로 희석한 마우스 항-BrdU 항체(50 ㎕; Caltag, Burlingame, CA, US; Catalogue No. MD5200)로 실온에서 1시간 동안 항온반응하여 검출하였다. 미결합 항체는 PBS로 2회 세정하여 제거하였다. 유입된 BrdU를 시각화하기 위해서, Alexa fluor 488-표지된 염소 항-마우스 IgG의 1:1000 희석물을 함유하는 PBS(50 ㎕) 및 0.05% Tween-20 완충액으로 실온에서 1시간 동안 세포를 처리하였다. 세포 핵의 시각화를 위해서, Hoechst 염료(Molecular Probes, Catalogue No. H3570)의 1:1000 희석물을 부가하였다. 이어서, 각 플레이트를 PBS로 세정하였다. 이후, PBS(100 ㎕)를 각 웰에 부가하고 플레이트를 Cellomics 어레이 스캔을 사용하여 분석하여 총 세포 수 및 BrdU 양성 세포의 수를 측정하였다.

각 화합물을 사용하여 얻은 형광 용량 반응 자료를 분석하였고 MDA-MB-468 세포 성장의 억제도를 IC₅₀ 값으로 나타내었다.

화학식 I의 화합물의 약리학적 특성이 예상되는 구조적 변화에 따라 다양할 수 있지만, 대체로, 화학식 I의 화합물이 보유하는 활성은 상기 테스트 (a) 내지 (d) 중 1 이상의 테스트에 있어 하기 농도 또는 용량에서 검증되는 것으로 여겨진다.

테스트 (a)(i): 많은 화합물에 대해 10 μM 미만, 특히 0.001∼0.5 μM의 mTOR 키나제에 대한 IC₅₀; 실시예 1b의 경우 IC₅₀을 측정하였고, 값은 0.55 μM였다;

테스트 (b)(i): 많은 화합물에 대해 10 μM 미만, 특히 0.001∼0.5 μM의 p110γIb형 인간 PI3K에 대한 IC₅₀; 많은 화합물에 대해 10 μM 미만, 특히 0.001∼0.5 μM의 p110αIa형 인간 PI3K에 대한 IC₅₀; 예컨대 1b에 대하여 3 경우에 IC50을 측정하였고 그 값은 39.75, 11.74 및 3.20 μM였다.

테스트 (c): 많은 화합물에 대해 10 μM 미만, 특히 0.1∼20 μM의 Akt의 세린 473에 대한 IC₅₀; 실시예 1b에 대해, 2 경우에 IC₅₀을 측정하였고, 그 값은 1.93 및 1.74 μM이었다;

테스트 (d): 20 μM 미만에서 IC₅₀

하기 실시예들은 효소 분석 테스트 (a)(ii)에서 시험하였다.

본 발명의 화합물은 이들이 약리학적 활성을 보유한다는 점에서 유리하다. 구체적으로, 본 발명의 화합물은 mTOR 키나제 및/또는 포스파티딜이노시톨-3-키나제(PI3K) 효소, 예컨대 클래스 Ia PI3K 효소(예를 들어, PI3K알파, PI3K베타 및 PI3K델타) 및 클래스 Ib PI3K 효소(PI3K감마)를 조절(특히, 억제)한다. 보다 구체적으로, 본 발명의 화합물은 mTOR 키나제를 조절(특히, 억제)한다. 보다 구체적으로, 본 발명의 화합물은 1 이상의 PI3K 효소를 조절(특히, 억제)한다. 화학식 I의 화합물의 억제 특성은 본 명세서에 기술한 테스트 절차 및 실험 섹션을 사용하여 검증할 수 있다. 따라서, 화학식 I의 화합물은 mTOR 키나제 및/또는 1 이상의 PI3K 효소(들), 특히 mTOR 키나제가 매개하는 인간 및 인간 이외의 동물에서 병태/질환을 치료(치료상 또는 예방상)하는데 사용할 수 있다.

본 발명은 또한 본 발명에서 정의한 바와 같은, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염과 약학적으로 허용되는 희석제 또는 담체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.

본 발명의 조성물은 경구용(예를 들어, 정제, 로젠지, 경질 또는 연질 캡슐, 수성 또는 유성 현탁제, 에멀션, 분산성 분말 또는 과립, 시럽 또는 엘릭시르 등), 국소용(예를 들어, 크림, 연고, 겔, 수성 또는 유성 용액제 또는 현탁제 등), 흡입 투여용(예를 들어, 미분 분말 또는 액상 에어로졸 등), 통기 투여용(예를 들어, 미분 분말 등) 또는 비경구 투여용(예를 들어, 정맥, 피하, 복막내 또는 근육내 투약용 멸균된 수성 또는 유성 용액제 또는 직장 투약용 좌제 등)으로 적합한 형태일 수 있다.

본 발명의 조성물은 당분야에 공지된 통상의 약학 부형제를 사용하여 통상의 절차를 통해 얻을 수 있다. 따라서, 경구용으로 사용하고자 하는 조성물은 예를 들어, 1 이상의 착색제, 감미제, 향미제 및/또는 보존제를 함유할 수 있다.

단일 제형을 제조하기 위해 1 이상의 부형제와 배합되는 활성 성분의 양은 반드시 치료되는 숙주 및 구체적인 투여 경로에 따라서 달라진다. 예를 들어, 인간에게 경구 투여하고자 하는 제형은 대체로 예를 들어, 총 조성물 중량의 약 5 내지 약 98 중량%로 달라질 수 있는 부형제의 통상적이고 적절한 양과 배합되는 활성 제제를 1 mg 내지 1 g(보다 적절하게는 1 내지 250 mg, 예를 들어 1 내지 100 mg)으로 함유할 수 있다.

화학식 I의 화합물의 치료 또는 예방 목적을 위한 용량 크기는 본질적으로 공지된 의학 이론에 따라서, 질환 상태의 성질 및 중증도, 환자 또는 동물의 성별 및 연령, 그리고 투여 경로에 따라서 다양하다.

치료 또는 예방 목적으로 화학식 I의 화합물을 사용하는데 있어서, 대체로, 1일 투여 용량 범위는 예를 들어, 분할 투여가 요구되는 경우, 체중 1 kg 당 1 mg∼100 mg이 되도록 투여된다. 대체로, 비경구 경로를 적용할 경우에는 저용량이 투여된다. 따라서, 정맥 내 투여인 경우, 용량 범위는 예를 들어, 대체로, 체중 1 kg 당 1 mg∼25 mg이 사용된다. 유사하게, 흡입 투여의 경우, 용량 범위는 예를 들어, 체중 1 kg 당 1 mg∼25 mg이 사용된다. 대체로, 단위 제형은 본 발명의 화합물을 약 10 mg∼0.5 g 함유하게 된다.

본 명세서에 기술한 바와 같이, mTOR 키나제 및 PI3K 효소는 종양형성을 비롯하여 수많은 다른 질환에서 기능한다. 본 발명자들은, 화학식 I의 화합물이 강력한 항종양 활성을 보유한다는 것을 발견하였으며, 이러한 활성은 mTOR 키나제 및/또는 1 이상의 PI3K 효소의 억제를 통해서 얻어지는 것으로 여겨진다.

따라서, 본 발명의 화합물은 항종양제로서 가치가 있다. 특히, 본 발명의 화합물은 고형 및/또는 액상 종양 질환의 치료 및/또는 억제(containment)에서 항증식, 아폽토시스 및/또는 항침윤제로서 가치가 있다. 특히 본 발명의 화합물은 mTOR 및/또는 1 이상의 PI3K 효소 예컨대 클래스 Ia PI3K 효소 및 클래스 Ib PI3K 효소의 억제에 민감한 종양의 예방 또는 치료에 유용할 것으로 기대된다. 또한, 본 발명의 화합물은 mTOR 및/또는 1 이상의 PI3K 효소, 예컨대 클래스 Ia PI3K 효소 및 클래스 Ib PI3K 효소에 의해서 단독으로 또는 부분적으로 매개되는 종양의 예방 또는 치료에 유용할 것으로 기대된다. 따라서, 상기 화합물들은 이러한 치료를 필요로하는 온혈 동물에서 mTOR 효소 억제 효능을 일으키는데 사용할 수 있다. 일정 화합물을 사용하여 이러한 치료를 필요로 하는 온혈 동물에서 PI3K 효소 억제 효과를 일으킬 수 있다.

본 명세서에 기술한 바와 같이, mTOR 키나제 및/또는 1 이상 PI3K 효소의 억제제는 증식성 질환 예컨대 암, 특히 고형 종양 예를 들어 암종 및 육종, 및 백혈병 및 림프양 악성 종양의 치료, 구체적으로 예를 들어 유방암, 직결장암, 폐암(소세포 폐암, 비소세포 폐암 및 기관지폐포암 포함) 및 전립선암, 및 담관암, 골암, 방광암, 두경부암, 신장암, 간암, 위장 조직암, 식도암, 난소암, 췌장암, 피부암, 고환암, 갑상선암, 자궁암, 자궁경부암 및 외음부암, 및 백혈병(급성 림프성 백혈병(ALL) 및 만성 골수성 백혈병(CML) 포함], 다발성 골수종 및 림프종의 치료에서 치료적으로 가치가 있다.

본 발명의 추가의 측면에 따르면, 인간과 같은 온혈 동물에서 약제로서 사용하기 위한, 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공된다.

본 발명의 추가의 측면에 따르면, 인간과 같은 온혈 동물에서 항증식 효과의 생성에서 사용하기 위한, 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공된다.

본 발명의 추가의 측면에 따르면, 인간과 같은 온혈 동물에서 아폽토시스 효과의 생성에 사용하기 위한, 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공된다.

본 발명의 추가의 특징에 따르면, 암과 같은 증식성 질환의 억제 및/또는 치료에서 항침윤제로서 인간과 같은 온혈 동물에서 사용하기 위한, 본원에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공된다.

본 발명의 추가의 측면에 따르면, 인간과 같은 온혈 동물에서 항증식 효과의 생성을 위한, 본원에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도가 제공된다.

본 발명의 이 측면의 추가의 특징에 따르면, 인간과 같은 온혈 동물에서 항증식 효과의 생성에 사용하기 위한 약제의 제조에서, 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도가 제공된다.

본 발명의 추가의 측면에 따르면, 인간과 같은 온혈 동물에서 아폽토시스 효과의 생성을 위한, 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도가 제공된다.

본 발명의 이 측면의 추가의 특징에 따르면, 인간과 같은 온혈 동물에서 아폽토시스 효과의 생성에 사용하기 위한 약제의 제조에서, 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도가 제공된다.

본 발명의 추가의 특징에 따르면, 암과 같은 증식성 질환의 억제 및/또는 치료에서 항침윤제로서 인간과 같은 온혈 동물에서 사용하기 위한 약제의 제조에서, 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도가 제공된다.

본 발명의 이 측면의 추가의 특징에 따르면, 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 유효량을 항증식 효과 생성 치료가 필요한 인간과 같은 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는 상기 동물에서 항증식 효과의 생성 방법을 제공한다.

본 발명의 이러한 측면의 추가 특징에 따르면, 고형 종양 질환의 억제 및/또는 치료를 통해 항침윤성 효과 생성 치료를 필요로 하는 온혈 동물, 예컨대 인간에서 고형 종양 질환이 억제 및/또는 치료를 통해 항침윤성 효능을 생성하는 방법을 제공하고, 이 방법은 본 명세서에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 유효량을 상기 동물에게 투여하는 단계를 포함한다.

본 발명의 추가 측면에 따르면, 인간과 같은 온혈 동물에서 암 등의 증식성 질환의 예방 또는 치료에서 사용하기 위한 약제의 제조에서, 본 명세서에서 정의한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다.

본 발명의 이러한 측면의 추가 특징에 따르면, 증식성 질환 예컨대 암의 예방 또는 치료를 필요로 하는 인간과 같은 온혈 동물에서 증식성 질환 예컨대 암의 예방 또는 치료하는 방법을 제공하고, 이 방법은 본 명세서에서 정의하는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 유효량을 상기 동물에게 투여하는 단계를 포함한다.

본 발명의 추가 측면에 따르면, 종양 세포의 증식, 침윤 및 이동능을 유도하는 신호 전달 단계에 관여하는 mTOR 키나제 및/또는 1 이상의 PI3K 효소(예컨대 클래스 Ia 효소 및/또는 클래스 Ib PI3K 효소)의 억제에 민감한 종양의 예방 또는 치료에서 사용하기 위한, 본 명세서에 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다.

본 발명의 이러한 측면의 추가 특징에 따르면, 종양 세포의 증식, 생존, 침윤 및 이동능을 유도하는 신호 전달 단계에 관여하는 mTOR 키나제 및/또는 1 이상의 PI3K 효소(클래스 Ia 효소 및/또는 클래스 Ib PI3K 효소)의 억제에 민감한 종양의 예방 또는 치료에서 사용하기 위한 약제의 제조에서, 본 명세서에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다.

본 발명의 이러한 측면의 추가 특징에 따르면, 종양 세포의 증식, 생존, 침윤 및 이동능을 유도하는 신호 전달 단계에 관여하는 mTOR 키나제 및/또는 1 이상의 PI3K 효소(클래스 Ia 효소 및/또는 클래스 Ib PI3K 효소)의 억제에 민감한 종양을 예방 또는 치료하기 위한 방법을 제공하며, 이 방법은 본 명세서에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 유효량을 동물에게 투여하는 단계를 포함한다.

본 발명의 추가 측면에 따르면, mTOR 키나제 억제 효능 및/또는 PI3K 효소 억제 효능(예컨대 클래스 Ia PI3K 효소 또는 클래스 Ib PI3K 효소 억제 효능)을 제공하는데 사용하기 위한, 본 명세서에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다.

본 발명의 이러한 측면의 추가 특징 따르면, mTOR 키나제 억제 효능 및/또는 PI3K 효소 억제 효능(예컨대 클래스 Ia PI3K 효소 또는 클래스 Ib PI3K 효소 억제 효능)을 제공하는데 사용하기 위한 약제의 제조에서, 본 명세서에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다.

본 발명의 추가 측면에 따르면, 본 명세서에 정의된 바와 같은, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, mTOR 키나제 억제 효능 및/또는 PI3K 효소 억제 효능(예컨대 클래스 Ia PI3K 효소 또는 클래스 Ib PI3K 효소 억제 효능)을 제공하는 방법을 제공한다.

본 발명의 추가 특징에 따르면, 암, 염증성 질환, 폐쇄성 기도 질환, 면역 질환 또는 심혈관 질환의 치료에 사용하기 위한, 본 명세서에 정의된 바와 같은, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다.

본 발명의 추가 특징에 따르면, 고형 종양 예컨대 암종 및 육종, 및 백혈병 및 림프양 악성 종양의 치료에 사용하기 위한, 본 명세서에 정의된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다.

본 발명의 추가 특징에 따르면, 유방암, 직결장암, 폐암(소세포폐암, 비소세포 폐암 및 기관지폐포암을 포함) 및 전립선암의 치료에서 사용하기 위한, 본 명세서에 정의된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다.

본 명세서의 추가 특징에 따르면, 담관암, 골암, 방광암, 두경부암, 신장암, 간암, 위장 조직암, 식도암, 난소암, 췌장암, 피부암, 고환암, 갑상선암, 자궁암, 자궁경부암 및 외음부암, 및 백혈병(ALL 및 CML 포함), 다발성 골수종 및 림프종의 치료에 사용하기 위하, 본 명세서에 기술된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다.

본 발명의 추가 특징에 따르면, 암, 염증성 질환, 폐쇄성 기도 질환, 면역 질환 또는 심혈관 질환의 치료에서 사용하기 위한 약제의 제조에서, 본 명세서에서 정의된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다.

본 발명의 추가 특징에 따르면, 고형 종양 예컨대 암종 및 육종, 및 백혈병 및 림프양 악성 종양의 치료에서 사용하기 위한 약제의 제조에서, 본 명세서에 정의된, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다.

본 발명의 추가 특징에 따르면, 유방암, 직결장암, 폐암(소세포 폐암, 비소세포 폐암 및 기관지폐포암 포함) 및 전립선 암의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에서, 본 명세서에 정의된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다.

본 발명의 추가 특징에 따르면, 담관암, 골암, 방강암, 두경부암, 신장암, 간암, 위장 조직암, 식도암, 난소암, 췌장암, 피부암, 고환암, 갑상선암, 자궁암, 자궁경부암 및 외음부암, 및 백혈병(ALL 및 CML 포함), 다발성 골수종 및 림프종의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다.

본 발명의 추가 특징에 따르면, 본 명세서에 정의된, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 암, 염증성 질환, 폐쇄성 기도 질환, 면역 질환 또는 심혈관 질환의 치료를 필요로 하는 인간과 같은 온혈 동물에서, 상기 질환들을 치료하는 방법을 제공한다.

본 발명의 추가 특징에 따르면, 본 명세서에 정의된, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 고형 종양 예컨대 암종 및 육종, 및 백혈병 및 림프양 악성 종양의 치료를 필요로 하는 인간과 같은 온혈 동물에서 상기의 질환을 치료하는 방법을 제공한다.

본 발명의 추가 특징에 따르면, 본 명세서에 정의된, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 유방암, 직결장암, 폐암(소세포 폐암, 비소세포 폐암 및 기관지폐포암) 및 전립선 암의 치료를 필요로 하는 인간과 같은 온혈 동물에서 상기 질환을 치료하는 방법을 제공한다.

본 발명의 추가 특징에 따르면, 본 명세서에 정의된, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 담관암, 골암, 방광암, 두경부암, 신장암, 간암, 위장 조직암, 식도암, 난소암, 췌장암, 피부암, 고환암, 갑상선암, 자궁암, 자궁경부암 및 외음부암, 및 백혈병(ALL 및 CML 포함), 다발성 골수종 및 림프종의 치료를 필요로 하는 인간과 같은 온혈 동물에서 상기 질환을 치료하는 방법을 제공한다.

본 명세서에 기술한 바와 같이, 화학식 I의 화합물의 생체 내 효능은 화학식 I의 화합물의 투여 이후에 인간 또는 동물 신체 내에서 형성된 1 이상의 대사산물에 의해 부분적으로 발휘될 수 있다.

본 발명은 또한, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 화학식 I의 화합물을 포함하는 약학 조성물 또는 제형을 종양성 질환의 제어에 사용되는 다른 치료제와 동시에 또는 순차적으로 또는 조합된 조제물로서 투여하는 병용 요법에 관한 것이다.

특히, 본 명세서에서 정의된 치료는 단독 요법으로 적용되거나 또는 본 발명의 화합물 이외에도, 통상의 수술 또는 방사선요법 또는 화학요법을 포함할 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 또한 암 치료를 위하여 기존의 치료제와 조합하여 사용될 수 있다.

조합하여 사용되는 적절한 제제는 하기 (i) 내지 (ix)를 포함한다:

(i) 의학 종양학에서 사용되는 항증식/항신생물성 약물 및 이의 조합물 예컨대 알킬화제(예를 들어, 시스플라틴, 카르보플라틴, 시클로포스파미드, 질소 머스타드, 멜팔란, 클로람부실, 부설판 및 니트로소우레아); 항대사산물(예를 들어, 항엽산제 예컨대 플루오로피리미딘, 예컨대 5-플루오로우라실 및 테가푸어, 랄티트렉세드, 메토트렉세이트, 시토신 아라비노시드, 히드록시우레아 및 젬시타빈); 항종양 항생제(예를 들어, 안트라시클린 예컨대 아드리아마이신, 블레오마이신, 독소루비신, 다우노마이신, 에피루비신, 이다루비신, 미토마이신-C, 닥티노마이신 및 미트라마이신); 세포유사분열 억제제(예를 들어, 빈카 알칼로이드 예컨대 빈크리스틴, 빈블라스틴, 빈데신 및 비노렐빈 및 탁소이드 예컨대 팍클리탁셀 및 탁소테어); 및 토포이소머라제 억제제(예를 들어, 에피포도필로톡신 예컨대 에토폭시드 및 테니폭시드, 암사크린, 토포테칸 및 캠프토테신);

(ii) 세포증식 억제제 예컨대 항에스트로겐(예를 들어, 타목시펜, 토레미펜, 랄록시펜, 드롤록시펜 및 요옥시펜), 에스테로겐 수용체 하향 조절제(예를 들어, 풀버스트란트), 항안드로겐(예를 들어, 비칼루타미드, 플루타미드, 닐루타미드 및 시프로테론 아세테이트), LHRH 길항제 또는 LHRH 작동제(예를 들어, 고세렐린, 류프로렐린 및 부세렐린), 프로게스토겐(예를 들어, 메게스트롤 아세테이트), 아로마타제 억제제(예를 들어, 아나스트로졸, 레트로졸, 보라졸 및 엑세메스탄) 및 5α-리덕타제의 억제제 예컨대 피나스테리드;

(iii) 항침윤제(예를 들어, c-Src 키나제 패밀리 억제제 예컨대 4-(6-클로로-2,3-메틸렌디옥시아닐리노)-7-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]-5-테트라히드로피란-4-일옥시퀴나졸린(AZD0530; 국제 공개 특허 출원 WO　01/94341) 및 N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-{6-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]-2-메틸피리미딘-4-일아미노}티아졸-5-카르복사미드(다사티닙, BMS-354825; J. Med. Chem., 2004, 47, 6658-6661), 및 메탈로프로테아제 억제제 예컨대 마리마스타트 및 우로키나제 플라스미노겐 활성인자 수용체 기능의 억제제);

(iv) 성장 인자 기능 억제제: 예를 들어 이러한 억제제는 성장 인자 항체 및 성장 인자 수용체 항체(예를 들어, 항-erbB2 항체 트라스투주맙[Herceptin™] 및 항-erbB1 항체 세툭시맙[C225])을 포함한다; 이러한 억제제는 또한 예를 들어, 티로신 키나제 억제제, 예를 들어, 상피 성장 인자 패밀리의 억제제(예를 들어, EGFR 패밀리 티로신 키나제 억제제 예컨대 N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-메톡시-6-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린-4-아민(제피티닙, ZD1839), N-(3-에티닐페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-아민(에를로티닙, OSI-774) 및 6-아크릴아미도-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린-4-아민(CI 1033) 및 erbB2 티로신 키나제 억제제 예컨대 라파티닙), 간세포 성장 인자 패밀리의 억제제, 혈소판 유래 성장 인자 패밀리의 억제제, 예컨대 이마티닙, 세린/트레오닌 키나제의 억제제(예를 들어 Ras/Raf 신호전달 억제제 예컨대 파르네실 트랜스퍼라제 억제제, 예를 들어 소라페닙(BAY 43-9006)) 및 MEK 및/또는 Akt 키나제를 통한 세포 신호전달 억제제를 포함한다;

(v) 혈관생성 억제제, 예컨대 혈관 내피 성장 인자의 효능을 억제하는 제제, [예를 들어, 항-혈관 내피 세포 성장 인자 항체 베바시주맙(Avastin™) 및 VEGF 수용체 티로신 키나제 억제제 예컨대 4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(1-메틸피페리딘-4-일메톡시)퀴나졸린(ZD6474; WO 01/32651의 실시예 2), 4-(4-플루오로-2-메틸인돌-5-일옥시)-6-메톡시-7-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)퀴나졸린(AZD2171; WO 00/47212의 실시예 249), 바탈라닙(PTK787; WO 98/35985) 및 SU11248(수니티닙; WO 01/60814), 및 다른 기전으로 작용하는 화합물(예를 들어 리노미드, 인테그린 αγβ3 기능 및 안지오스타틴의 억제제)];

(vi) 혈관 손상제 예컨대 콤프레타스타틴 A4 및 국제 공개 특허 출원 WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 및 WO 02/08213에 개시된 화합물;

(vii) 안티센스 요법 예컨대, 상기 열거한 표적에 대한 것들, 예컨대 ISIS 2503, 항-ras 안티센스 제제;

(viii) 이상 유전자 예컨대 이상 p53 또는 이상 BRCA1 또는 BRCA2, GDEPT(gene-directed enzyme pro-drug therapy)를 교체하는 접근법, 시토신 디아미나제, 티미딘 키나제 또는 박테리아 니트로리덕타제 효소를 사용하는 접근법 및 화학요법 또는 방사선 요법에 대한 환자 내성을 증가시키는 접근법 예컨대 다중 약물 내성 유전자 요법을 포함하는 유전자 치료법; 및

(ix) 환자 종양 세포의 면역원성 증가를 위한 생체 외 및 생체 내 접근법, 예컨대 사이토카인 예를 들어 인터루킨 2, 인터루킨 4 또는 과립구-마크로파지 콜로니 자극 인자의 형질감염, T 세포 아네르기 감소를 위한 접근법, 형질감염된 면역 세포 예컨대 사이토카인 형질감염 수지상 세포를 이용한 접근법, 사이토카인 형질감염된 종양 세포주를 이용한 접근법 및 항-이디오타입 항체를 이용한 접근법을 포함하는 면역치료적 접근법.

본 발명을 이하 실시예를 참조하여 보다 상세하게 설명한다.

달리 언급하지 않으면, 출발 물질은 구매하였다. 모든 용매 및 시판 시약은 실험실 등급이고 받아서 바로 사용하였다.

실시예에서, ¹H NMR 스펙트럼은 Bruker DPX 300(300 MHz), Bruker DRX 400(400 MHz) 장치 또는 Bruker DRX 500(500 MHz) 장치에서 기록하였다. 클로로포름-d (δ_H 7.27 ppm), 디메틸설폭시드-d₆(δ_H 2.50 ppm) 또는 아세톤-d₆(δ_H 2.05 ppm)을 내부 기준으로 사용하였다. 다음의 약어를 사용하였다: s, 단일항; d, 이중항; t, 삼중항; q, 사중항; m, 다중항; br, 광범위.

칼럼 크로마토그래피는 실리카겔(0.04-0.063 mm, Merck)을 사용하여 수행하였다. 대체로, Kromasil KR-100-5-C18 역상 칼럼(250 x 20 mm, Akzo Nobel)을 분취용 HPLC로 사용하였는데 이때 용리액은 아세토니트릴과 물의 혼합물[0.1% 트리플루오로아세트산(TFA)]을 사용하였고, 유속은 10 ㎖/분이었다. 하기 방법을 액상 크로마토그래피(LC)/질량 분광(MS) 분석법에 대해 사용하였다.

HPLC: Agilent 1100 또는 Water Alliance HT (2790 & 2795)

질량 분광분석계: Waters ZQ ESCi

HPLC 칼럼

사용된 표준 HPLC 칼럼은 Phemonenex Gemini C18 5 ㎛, 50 x 2 mm이다.

산성 HPLC법

사용된 이동상 : 이동상 A: 물

이동상 B: 아세토니트릴

이동상 C: 50:50 물:MeCN(v/v) 중 1% 포름산

각 방법에는 0.45분 동안 5 mL 유속을 사용하여 신속한 평형이 후속된다.

4가지 일반적 HPLC법을 이용할 수 있다:

염기성 HPLC법

일부 경우 표준 산성법이 필요한 화합물 이온화 또는 크로마토그래피 분리에 부적당할 수 있다. 이 경우 4가지 필적하는 염기성 HPLC법을 이용할 수 있다.

사용된 이동상 : 이동상 A: 물

이동상 B: 아세토니트릴

이동상 D: 아세토니트릴 중 0.1% 880 암모니아

각 방법에는 0.45분 동안 5 mL 유속을 사용하는 신속한 평형이 후속된다.

하기 방법을 액상 크로마토그래피(LC)/질량 분광(MS) 분석을 위해 사용하였다:

장치: Agilent 1100; 칼럼: Waters 'Symmetry'2.1 x 30 mm; 화학 이온화를 사용하는 질량분광 분석법(APCI); 유속: 0.7 ㎖/분; 흡광 파장: 254 nm; 용매 A: 물 + 0.1% TFA; 용매 B: 아세토니트릴 + 0.1% TFA ; 용매 농도 구배: 2.7분 동안 15∼95% 용매 B 이후 0.3분 동안 95% 용매.

하기 방법을 LC 분석에 사용하였다:

방법 A: 장치: Agilent 1100; 칼럼: Kromasil C18 역상 실리카, 100 x 3 mm, 5 mm 입자 크기; 용매 A: 0.1% TFA/물, 용매 B: 0.08% TFA/아세토니트릴; 유속: 1 ㎖/분; 용매 농도 구배: 20분간 10∼100% 용매 B 이후 1분간 100% 용매 B; 흡광 파장: 220, 254 및 280 nm. 대체로, 생성물의 체류 시간을 적어두었다.

방법 B: 장치: Agilent 1100; 칼럼: Waters 'Xterra'C8 역상 실리카, 100 x 3 mm, 5 mm 입자 크기; 용매 A: 수중 0.015M 암모니아, 용매 B: 아세토니트릴; 유속: 1 ㎖/분, 용매 농도 구배: 20분 간 10∼100% 용매 B 이후 1분 동안 100% 용매 B; 흡광 파장: 220, 254 및 280 nm. 대체로, 생성물의 체류 시간은 적어두었다.

본원 또는 이하의 예시적 실시예에서 이하의 약어가 사용된다:-

HPLC 고성능 액체 크로마토그래피

HBTU O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트;

HATU O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트;

HOBT 1-히드록시벤조트리아졸;

HOAT 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸;

NMP N-메틸피롤리딘-2-온;

DMSO 디메틸설폭시드;

DMF N,N-디메틸포름아미드;

DMA N,N-디메틸아세트아미드;

THF 테트라히드로푸란;

DME 1,2-디메톡시에탄;

DCCI 디시클로헥실카르보디이미드;

MeOH 메탄올;

MeCN 아세토니트릴;

DCM 디클로로메탄;

DIPEA N,N-디이소프로필에틸아민;

DBU 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운덱-7-엔;

RT 실온(약 17∼25℃);

tR 체류 시간;

m/z 질량/전하 비.

화학명은 IUPAC 관용명을 생성시키기 위한 OpenEye Scientific Software(www.eyesopen.com)사의 Lexichem Toolkit(v. 1.60)를 사용하는 소프트웨어에 의하여 생성시켰다.

실시예 1: 3-시클로프로필-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(메틸설포닐메틸)피리미딘-2-일]페닐]티오우레아

디이미다졸-1-일메탄티온(55 mg, 0.28 mmol)을 DCM(1 mL)에 용해시키고 상기 용액을 환류 온도에서 DCM(1.5 mL) 중 4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(메틸설포닐메틸)피리미딘-2-일]아닐린(100 mg, 0.28 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 90분 동안 교반 후 트리에틸아민(0.039 mL, 0.28 mmol) 및 시클로프로필아민(0.096 mL, 1.38 mmol)을 첨가하고 혼합물을 환류 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 증발 건조시키고 DCM 중에서 0∼4% 메탄올로 용리시키면서 실리카 상에서 플래쉬 클로마토그래피로 정제하였다. 상기 물질을 분취용 HPLC로 더 정제하여 소정 물질을 백색 고체로서 얻었다(60 mg).

NMR 스펙트럼: ¹H NMR(400.13 MHz, DMSO-d₆) δ 0.58 - 0.62(2H, m), 0.74 - 0.79(2H, m), 1.25(3H, d), 3.21(3H, s), 3.23-3.28(1H, m), 3.48 - 3.54(1H, m), 3.64 - 3.68(1H, m), 3.78(2H, d), 3.97 - 4.01(2H, m), 4.18(1H, d), 4.51(2H, s), 6.83(1H, s), 7.62 - 7.65(2H, m), 8.25 - 8.29(2H, m), 9.52(1H, s)

LCMS 스펙트럼: MH+ 462, 체류 시간 1.65 분, 모니터 산성법.

이하의 화합물을 4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(메틸설포닐메틸)피리미딘-2-일]아닐린 및 적절한 아민으로부터 유사한 방식으로 제조하였다.

실시예 1a: ¹H NMR(400.13 MHz, DMSO-d₆) δ 1.14(3H, t), 1.25(3H, d), 3.21(3H, s), 3.23 - 3.27(1H, m), 3.48 - 3.53(2H, m), 3.50 - 3.54(1H, m), 3.64 - 3.67(1H, m), 3.78(1H, d), 3.97 - 4.01(1H, m), 4.15 - 4.19(1H, m), 4.50(3H, s), 6.82(1H, s), 7.56 - 7.59(2H, m), 7.89(1H, s), 8.25 - 8.29(2H, m), 9.63(1H, s)

실시예 1b: ¹H NMR(400.13 MHz, DMSO-d₆) δ 1.25(3H, d), 3.21(3H, s), 3.24(1H, m), 3.48 - 3.54(1H, m), 3.64 - 3.68(1H, m), 3.78(1H, d), 3.97 - 4.01(1H, m), 4.18(1H, d), 4.50(2H, s), 4.51(1H, s), 6.83(1H, s), 7.12 - 7.17(1H, m), 7.32 - 7.37(2H, m), 7.51(2H, s), 7.66(2H, s), 8.27 - 8.30(2H, m), 9.89(1H, s), 9.98(1H, s)

실시예 1c: ¹H NMR(400.13 MHz, DMSO-d₆) δ 1.25(3H, d), 3.21(3H, s), 3.24(1H, m), 3.48 - 3.54(1H, m), 3.64 - 3.68(1H, m), 3.76(3H, s), 3.78(1H, d), 3.97 - 4.01(1H, m), 4.18(1H, d), 4.50(2H, s), 4.51(1H, s), 6.82(1H, s), 6.90 - 6.94(2H, m), 7.36(2H, d), 7.65(2H, d), 8.28(2H, d), 9.71(1H, s), 9.83(1H, s)

실시예 1d: ¹H NMR(400.13 MHz, DMSO-d₆) δ 1.25(3H, d), 3.21(3H, s), 3.24(1H, d), 3.48 - 3.54(1H, m), 3.64 - 3.68(1H, m), 3.77(1H, d), 3.97 - 4.01(1H, m), 4.18(1H, d), 4.51(2H, s), 4.51(1H, s), 6.83(1H, s), 7.15 - 7.21(2H, m), 7.46 - 7.52(2H, m), 7.63 - 7.69(2H, m), 8.28 - 8.32(2H, m), 9.85(1H, s), 9.99(1H, s)

4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(메틸설포닐메틸)피리미딘-2-일]아닐린의 제조를 이하에 개시한다.

4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(메틸설포닐메틸)피리미딘-2-일]아닐린

tert-부틸 N-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(메틸설포닐메틸)피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트(1.09 g, 2.35 mmol)를 메탄올(5 mL)에 용해시키고 디옥산(5 mL) 중 4M 염화수소를 첨가하였다. 상기 용액을 실온에서 밤새 교반한 다음 혼합물을 암갈색 오일로 증발시키고 에틸 아세테이트(10 mL)에 용해시켰다. 물(5 mL)을 첨가한 다음 중성 pH가 얻어질 때까지 중탄산나트륨 용액을 첨가하였다(약 2 mL). 상을 분리하고 유기 상을 물(10 mL)로 세정하였다. 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 증발시켜 담황색 발포체(805 mg)를 얻었다.

NMR 스펙트럼: ¹H NMR(399.9 MHz, DMSO-d₆) δ 1.23(3H, d), 3.31(3H, s), 3.5(1H, m), 3.64(1H, m), 3.78(1H, m), 4.13(1H, m), 4.49(2H, m), 5.57(2H, s), 6.61(2H, d), 6.68(1H, s), 8.08(1H, d)

LCMS 스펙트럼: MH+ 363, 체류 시간 1.02 분, 5분 산성법

tert-부틸 N-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(메틸설포닐메틸)피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트

2-클로로-4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(메틸설포닐메틸)피리미딘(1.0 g, 3.27 mmol)을 7:3:2 DME:물:에탄올(7 mL)의 혼합물 중 18% DMF 용액에 용해시켰다. 이어서 [4-[(2-메틸프로판-2-일)옥시카르보닐아미노]페닐]보론산(1.165 g, 4.91 mmol), 2M 탄산나트륨 용액(4 mL) 및 디클로로비스(트리페닐포스핀) 팔라듐 촉매(115 mg, 0.16 mmol)를 상기 용액에 첨가하고 질소 분위기 하에 5시간 동안 90℃에서 환류시켰다. 반응물을 실온으로 냉각시킨 다음 에틸 아세테이트 및 물 간에 분할하였다. 유기물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과하고 농축 건조하였다. 미정제 오일을 디클로로메탄에 용해시키고 여과하여 불용성 물질을 제거하였다. 여액으로부터 침전된 베이지색 고체를 다시 여과하였다. 고체를 분석하여 과량의 보론산임을 확인하였고 여액은 생성물 및 불순물을 약간 함유하였다. 여액을 이소헥산 중 0∼40%의 에틸 아세테이트로 용리시키면서 실리카 상에서 크로마토그래피로 정제하여 소정 화합물을 오렌지색 오일(530 mg)로서 얻었다.

LCMS 스펙트럼: MH+ 463, 체류 시간 2.23 분, 5분 산성법

2-클로로-4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(메틸설포닐메틸)피리미딘

2,4-디클로로-6-(메틸설포닐메틸)피리미딘(30 g, 0.13 mol)을 디클로로메탄에 용해시키고 -5℃에서 (질소 하에) 교반하였다. 트리에틸아민(17.4 mL, 0.13 mol)을 첨가하여 맑은 갈색 용액을 얻었다. (3S)-3-메틸모르폴린을 디클로로메탄에 용해시키고 반응물을 -5℃ 미만으로 유지하면서 한방울씩 적하하였다. 이어서 냉각조를 제거하고 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 환류 가열한 다음 반응 혼합물을 물로 세정하고, 건조시킨 다음 증발시켰다. 미정제 물질을 분취용 HPLC로 정제하여 소정 물질을 고체(19.3 g)로서 얻었다.

NMR 스펙트럼: ¹H NMR(400.13 MHz, DMSO-d₆) δ1.21 - 1.23(m, 3H), 3.11(s, 3H), 3.19 - 3.26(m, 1H), 3.42 - 3.49(m, 1H), 3.58 - 3.62(1H, m), 3.73(d, 1H), 3.92 - 3.96(m, 2H), 4.27 - 4.31(m, 1H), 4.45(s, 2H), 6.92(s, 1H)

LCMS 스펙트럼: MH+ 306, 체류 시간 1.42 분, 5분 산성법

2,4-디클로로-6-(메틸설포닐메틸)피리미딘

6-(메틸설포닐메틸)-1H-피리미딘-2,4-디온(132 g, 0.65 mol)을 옥시염화인(1.2 L)에 첨가하고 혼합물을 16 시간 동안 환류 가열한 다음 실온으로 냉각시켰다. 과량의 옥시염화인을 진공에서 제거하고, 잔류물을 톨루엔(2 x 500 mL)과 공비증류하고 디클로로메탄에 용해시켰다. 이어서 이 혼합물을 얼음 위에 서서히 붓고(4 L) 20분 동안 교반한 다음 디클로로메탄(3 x 1 L)(불용성 흑색 물질을 여과하여 배출함) 및 에틸 아세테이트(2 x 1 L)로 추출하였다. 추출물을 수거하고, 건조한 다음 증발시켰더니 소정 물지이 담갈색 고체(51 g)로 남았다. 이 물질을 추가의 정제 없이 사용하였다.

NMR 스펙트럼: ¹H NMR(400.13 MHz, DMSO-d₆) δ 3.13(s, 3H), 4.79(s, 2H), 7.87(s, 1H)

LCMS 스펙트럼: MH+ 239, 체류 시간 1.21 분, 5분 산성법

6-(메틸설포닐메틸)-1H-피리미딘-2,4-디온

6-(클로로메틸)-1H-피리미딘-2,4-디온(175 g, 1.09 mol)을 DMF(2 L)에 용해시키고 메탄설핀산 나트륨염(133.5 g, 1.31 mol)을 첨가하였다. 반응물을 2시간 동안 125℃로 가열한 다음 냉각시키고 현탁액을 여과하고 진공 농축하여 황색 고체를 얻었다. 미정제 물질을 물로 세정하고, 여과한 다음 톨루엔으로 적정하였다. 상기 고체를 여과한 다음 이소헥산으로 적정하였더니 소정 화합물이 황색 고체(250 g)로서 남았다. 이 물질을 추가의 정제 없이 사용하였다.

6-(클로로메틸)-1H-피리미딘-2,4-디온은 시판되는 물질이다.

2-클로로-4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(메틸설포닐메틸)피리미딘은 또한 이하에 개시하는 방법으로 제조할 수 있다.

메탄설핀산, 나트륨염(11.75 g, 115.11 mmol)을 아세토니트릴(900 mL) 중 2-클로로-4-(요오도메틸)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘(37 g, 104.64 mmol)에 일부 첨가하고, 생성되는 용액을 85℃에서 24시간 동안 교반하였다. 유기층을 수거하고 물(3 x 100 mL)로 세정하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발로 제거하여 미정제 생성물을 담갈색 오일로서 얻고, 이것을 응고시켰다(36 g). 미정제 고체를 플래쉬 크로마토그래피(용래 구배 DCM 중 0∼30% 에틸 아세테이트)로 정제하여 소정 물질(22 g)을 앞의 샘플과 동일한 크림색 고체로서 얻었다.

2-클로로-4-(요오도메틸)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘

염화메탄설포닐(0.245 mL, 3.14 mmol)을 0℃에서 질소 하에 DCM(30 mL) 중 트리에틸아민(0.875 mL, 6.28 mmol) 및 [2-클로로-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-4-일]메탄올(510 mg, 2.09 mmol)의 용액에 5분에 걸쳐 한방울씩 적하하였다. 생성되는 용액을 45분 동안 RT에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물(20 mL)로 희석하였다. 유기층을 건조(MgSO₄) 및 여과하였다. 요오드화나트륨(1569 mg, 10.46 mmol)을 첨가하고 반응물을 20시간 동안 50℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고 증발시켜 소정 물질(761 mg)을 얻었다.

NMR 스펙트럼: ¹H NMR(400.132 MHz, DMSO) δ 1.19 - 1.25(3H, m), 3.18 - 3.22(1H, m), 3.40 - 3.47(1H, m), 3.57 - 3.60(1H, m), 3.71(1H, d), 3.90 - 3.94(1H, m), 3.96 - 3.98(1H, m), 4.28 - 4.32(3H, m), 6.94(1H, s).

LCMS 스펙트럼: m/z(ESI+)(M+H)+ = 354; HPLC tR = 2.10 분.

2-클로로-4-(요오도메틸)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘은 또한 0℃에서 공기 중에서 염화메탄설포닐(91 mL, 1169.52 mmol)을 DCM(2293 mL) 중 [2-클로로-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-4-일]메탄올(190 g, 779.68 mmol) 및 트리에틸아민(163 mL, 1169.52 mmol)에 한방울씩 적하하여 제조할 수 있다. 생성되는 용액을 4시간에 걸쳐 RT까지 서서히 가온하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, DCM으로 추출하고, 유기층을 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과 및 증발시켜 [2-클로로-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-4-일]메틸 메탄설포네이트를 황색 검(251 g)으로서 얻었다. 요오드화나트륨(234 g, 1560.07 mmol)을 아세톤(3679 mL) 중 이 물질에 첨가하고 생성되는 현탁액을 16시간 동안 RT에서 교반하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시키고 DCM에 재용해하고 물로 3회 세정한 다음 티오황산나트륨의 포화 수용액으로 세정하였다. 유기층을 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 미정제 소정 생성물(270 g)을 얻었다. 이것을 크로마토그래피로 정제하여 회백색 고체룰 얻고 이것을 에테르로 더 분쇄하여 이전 샘플과 동일한 소정 물질을 얻었다.

[2-클로로-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-4-일]메탄올

메틸 2-클로로-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-4-카르복실레이트(3.15 g)를 무수 THF(20 mL)에 용해시키고 질소 하에서 0℃로 냉각하였다. 수소화붕소리튬 용액(THF 중 2.0 M, 6.09 mL)을 한방울씩 적하하고 용액을 RT로 가온하고 1 시간 동안 교반하였다. 반응물을 물(20 mL)로 켄칭한 다음 증발 건조시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트(150 mL)에 용해시키고 물(150 mL)로 세정한 다음 브라인(50 mL)으로 세정하였다. 유기물을 증발 건조시켜 소정 물질을 백색 고체(2.44 g)로서 얻었다.

NMR 스펙트럼: ¹H NMR(400.132 MHz, DMSO) δ 1.20 - 1.21(3H, m), 3.18 - 3.22(1H, m), 3.40 - 3.47(1H, m), 3.56 - 3.60(1H, m), 3.71(1H, d), 3.91 - 3.94(1H, m), 3.98(1H, d), 4.35(3H, d), 5.51(1H, t), 6.74(1H, s).

질량 스펙트럼; M+H+ 244.

[2-클로로-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-4-일]메탄올은 또한 0℃에서 THF(4701 mL) 중 메틸 2-클로로-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-4-카르복실레이트(235 g, 864.92 mmol)의 용액에 15분에 걸쳐 수소화붕소리튬(THF 중 2M)(454 mL, 908.17 mmol)을 한방울씩 적하하여 제조할 수 있다. 혼합물을 2시간 동안 RT에서 교반한 다음 물(1500 mL)을 서서히 첨가하였다. 형성된 백색 고체를 디캔팅하고 THF를 진공 하에 제거하였다. 잔류물에 물(500 mL)을 더 첨가하고, 에틸 아세테이트(3 x 700 mL)로 추출하였다. 수거한 유기물을 브라인으로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 이전 샘플과 동일한 백색 고체로 농축하였다.

메틸 2-클로로-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-4-카르복실레이트

메틸 2,6-디클로로피리미딘-4-카르복실레이트(5 g)를 DCM(120 mL)에 용해시켰다. (3S)-3-메틸모르폴린(2.49 g)을 트리에틸아민(3.70 mL)에 용해시키고 10분에 걸쳐 DCM(10 mL)을 상기 용액에 한방울씩 적하하였다. 반응물을 정치시켜 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서 반응물을 증발 건조시키고 DCM(300 mL)에 용해시켰다. 유기물을 물(150 mL)로 1회 세정하고 건조시키고(MgSO4), 여과 및 증발시켰다. 미정제 물질을 DCM 중 2.5% 메탄올로 용리시키면서 실리카 상에서 크로마토그래피 처리하여 소정 물질을 백색 고체로서 얻었다.

NMR 스펙트럼: ¹H NMR(400.132 MHz, DMSO) δ 1.22 - 1.24(3H, m), 3.25(1H, d), 3.41 - 3.48(1H, m), 3.57 - 3.61(1H, m), 3.71(1H, d), 3.87(3H, s), 3.91 - 3.95(1H, m), 4.25(1H, s), 4.45(1H, s), 7.29(1H, s).

질량 스펙트럼; M+H⁺ 272.

메틸 2-클로로-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-4-카르복실레이트는 또한 메틸 2,6-디클로로피리미딘-4-카르복실레이트(250 g, 1207.65 mmol)를 DCM(2500 mL)에 첨가함으로써 제조할 수 있다. 트리에틸아민(185 mL, 1328.41 mmol)을 첨가하고 반응물을 0℃로 냉각하였다. DCM(300 mL)에 용해시킨 (3S)-3-메틸모르폴린(128 g, 1268.03 mmol)을 30분에 걸쳐 한방울씩 적하하고 혼합물을 5℃에서 밤새 교반하였다. 물(800 mL)을 첨가하고, 상분리하고, 수성층을 DCM(300 mL)으로 추출하였다. 수거한 유기물을 브라인(300 mL)으로 세정하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 크림색 고체로 농축하였다. 미정제 고체를 고온의 에틸 아세테이트(3 부피)에 용해시킨 다음 이소헥산(5 부피)을 첨가하고 혼합물을 주말에 걸쳐 교반하면서 냉각시켜 소정 물질을 이전 샘플과 동일한 고체로서 얻었다

실시예 2: 3-시클로프로필-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(2-메틸설포닐프로판-2-일)피리미딘-2-일]페닐]티오우레아

DCM(2 mL) 중 4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(2-메틸설포닐프로판-2-일)피리미딘-2-일]아닐린(100 mg, 0.26 mmol)의 용액에 DCM(1 mL) 중 디(이미다졸-1-일)메탄티온(50.2 mg, 0.28 mmol)의 용액을 첨가하고 상기 용액을 RT에서 2시간 동안 교반하였다. 시클로프로필아민(0.089 mL, 1.28 mmol)을 첨가한 다음 트리에틸아민(0.036 mL, 0.26 mmol)을 첨가하고 상기 용액을 RT에서 밤새 교반하였다. 미정제 생성물을 용리제로서 물(1% NH₃ 함유) 및 MeCN의 감소 극성 혼합물을 사용하여 분취용 HPLC로 정제하여 소정 물질을 백색 고체(64.0 mg, 51.0 %)로서 얻었다.

NMR 스펙트럼: ¹H NMR(400.13 MHz, DMSO-d₆) δ 0.59 - 0.62(2H, m), 0.74 - 0.79(2H, m), 1.24(3H, d), 1.78(6H, s), 2.90 - 2.95(1H, m), 3.04(3H, s), 3.19 - 3.25(1H, m), 3.47 - 3.54(1H, m), 3.64 - 3.67(1H, m), 3.78(1H, d), 3.96 - 4.00(1H, m), 4.22 - 4.26(1H, m), 4.59 - 4.66(1H, m), 6.78(1H, s), 7.62(2H, d), 8.14(1H, s), 8.29(2H, d), 9.51(1H, s)

LCMS 스펙트럼: m/z(ESI+)(M+H)+ = 490; HPLC tR = 2.08 분.

이하의 화합물을 적절한 아민을 사용하여 4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(2-메틸설포닐프로판-2-일)피리미딘-2-일]아닐린으로부터 유사한 방식으로 제조하였다.

실시예 2a: ¹H NMR(400.13 MHz, DMSO-d₆) δ 1.24(3H, d), 1.78(6H, s), 2.95(3H, d), 3.04(3H, s), 3.17 - 3.25(1H, m), 3.48 - 3.53(1H, m), 3.63 - 3.67(1H, m), 3.77(1H, d), 3.96 - 3.99(1H, m), 4.24(1H, d), 4.60 - 4.65(1H, m), 6.78(1H, s), 7.55(2H, d), 7.85(1H, s), 8.30(2H, d), 9.73(1H, s)

실시예 2b: ¹H NMR(400.13 MHz, DMSO-d₆) δ 1.14(3H, t), 1.24(3H, d), 1.77(3H, s), 1.78(3H, s), 3.03(3H, s), 3.18 - 3.25(1H, m), 3.47 - 3.52(3H, m), 3.63 - 3.67(1H, m), 3.77(1H, d), 3.96 - 4.00(1H, m), 4.22 - 4.25(1H, m), 4.59 - 4.65(1H, m), 6.77(1H, s), 7.56(2H, d), 7.88(1H, s), 8.30(2H, d), 9.63(1H, s)

실시예 2c: ¹H NMR(400.13 MHz, DMSO-d₆) δ 1.24(3H, d), 1.78(6H, s), 3.04(3H, s), 3.17 - 3.25(1H, m), 3.47 - 3.53(1H, m), 3.57(4H, s), 3.63 - 3.66(1H, m), 3.77(1H, d), 3.96 - 4.00(1H, m), 4.24(1H, d), 4.59 - 4.65(1H, m), 4.81(1H, s), 6.78(1H, s), 7.63(2H, d), 7.87(1H, s), 8.30(2H, d), 9.81(1H, s)

실시예 2d: ¹H NMR(400.13 MHz, DMSO-d₆) δ 1.24(3H, d), 1.78(6H, s), 2.21(6H, s), 2.45(2H, t), 3.04(3H, s), 3.18 - 3.25(1H, m), 3.47 - 3.57(3H, m), 3.63 - 3.67(1H, m), 3.77(1H, d), 3.96 - 4.00(1H, m), 4.22 - 4.25(1H, m), 4.59 - 4.65(1H, m), 6.78(1H, s), 7.65(2H, d), 7.77(1H, s), 8.30(2H, d), 9.90(1H, s)

4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(2-메틸설포닐프로판-2-일)피리미딘-2-일]아닐린의 제조를 이하에 설명한다:

4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(2-메틸설포닐프로판-2-일)피리미딘-2-일]아닐린

디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(0.287 g, 0.41 mmol)을 질소 하에 RT에서 DMF(15 mL), DME(15 mL), 에탄올(15 mL) 및 물(37.5 mL) 중 2-클로로-4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(2-메틸설포닐프로판-2-일)피리미딘(2.73 g, 8.18 mmol), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린(2.329 g, 10.63 mmol) 및 2M 탄산나트륨 수용액(15 mL, 29.44 mmol)에 첨가하였다. 반응물을 15분 동안 질소로 퍼징하고 생성되는 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(300 mL)로 희석하고 물(150 mL) 및 포화 브라인(150 mL)으로 순차적으로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고 증발시켜 미정제 생성물을 담갈색 고무로서 얻었다. 미정제 생성물을 DCM 중 0∼20% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 플래쉬 실리카 크로마토그래피로 정제하여 소정 물질을 백색 고체(2.16 g)로 얻었다.

NMR 스펙트럼: ¹H NMR(400.13 MHz, DMSO-d₆) δ 1.33(3H, d), 1.87(6H, s), 2.93(3H, s), 3.28 - 3.35(1H, m), 3.56 - 3.63(1H, m), 3.72 - 3.76(1H, m), 3.82(1H, d), 3.90(2H, s), 4.01 - 4.05(1H, m), 4.11 - 4.15(1H, m), 4.46 - 4.53(1H, m), 6.55(1H, s), 6.71(2H, d), 8.21(2H, d)

LCMS 스펙트럼: m/z(ESI+)(M+H)+ = 391; HPLC tR = 2.05 분.

2-클로로-4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(2-메틸설포닐프로판-2-일)피리미딘

나트륨 tert-부톡시드(278 mg, 2.89 mmol)를 질소 하에 0℃에서 DMF(25 mL) 중 2-클로로-4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(메틸설포닐메틸)피리미딘(883 mg, 2.89 mmol)에 첨가하였다. 요오도메탄(0.180 mL, 2.89 mmol)을 첨가하고 생성되는 용액을 0℃에서 15분 동안 교반하였다. 추가의 나트륨 tert-부톡시드(278 mg, 2.89 mmol)를 첨가한 다음 요오도메탄(0.180 mL, 2.89 mmol)을 첨가하고 생성되는 용액을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 DCM(100 mL)으로 희석하고 물(100 mL) 및 브라인(100 mL)으로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO₄), 여과하고 용매를 증발시켜 검을 얻고 이것을 결정화하였다. 미정제 생성물을 DCM 중 0∼5% 메탄올로 용리시키면서 플래쉬 실리카 크로마토그래피로 정제하여 소정 물질을 백색 고체(691 mg)로 얻었다.

NMR 스펙트럼: ¹H NMR(400.13 MHz, DMSO-d₆) δ 1.26(3H, d), 1.72(6H, s), 2.87(3H, s), 3.19 - 3.27(1H, m), 3.44 - 3.51(1H, m), 3.60 - 3.63(1H, m), 3.72(1H, d), 3.92 - 3.96(2H, m), 4.23 - 4.32(1H, m), 6.53(1H, s)

LCMS 스펙트럼: m/z(ESI+)(M+H)+ = 334; HPLC tR = 1.95 분.

2-클로로-4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(메틸설포닐메틸)피리미딘의 제조는 앞에서 설명하였다.

실시예 3: 1-[4-[4-[2-(벤젠설포닐)프로판-2-일]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-메틸티오우레아

THF(1.0 mL) 중 4-[4-[2-(벤젠설포닐)프로판-2-일]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]아닐린(0.091 g, 0.2 mmol)의 용액을 DCM(1.0 mL) 중 디(이미다졸-1-일)메탄티온(0.050 g, 0.28 mmol)에 첨가하고 생성되는 용액을 40℃에서 30분 동안 교반하였다. 메틸아민(THF 중 2.0 M , 0.5 mL, 1.0 mmol)의 용액을 첨가하고 반응물을 40℃에서 30분 동안 교반하고 용매를 증발시켰다. 미정제 물질을 분취용 HPLC로 정제하여 소정 물질을 고체(63 mg)로서 얻었다.

NMR 스펙트럼: ¹H NMR(300.13 MHz, DMSO-d₆) δ 1.20(3H, d), 1.77(3H, s), 1.78(3H, s), 2.93(3H, d), 3.11 - 3.20(1H, m), 3.45 - 3.52(1H, m), 3.61 - 3.66(1H, m), 3.76(1H, d), 3.94 - 3.98(1H, m), 4.14(1H, d), 4.50 ? 4.59(1H, m), 6.69(1H, s), 7.40(2H, d), 7.46 - 7.53(4H, m), 7.61 - 7.68(1H, m), 7.78 ? 7.88(3H, m), 9.73(1H, s)

LCMS 스펙트럼: m/z(ESI+)(M+H)+ 526, HPLC tR = 2.41 분

이하의 화합물을 적절한 아민을 사용하여 유사한 방식으로 제조하였다.

실시예 3a: ¹H NMR(300.13 MHz, DMSO-d₆) δ 0.56 ? 0.62(2H, m), 0.72 - 0.78(2H, m), 1.21(3H, d), 1.77(3H, s), 1.78(3H, s), 2.81 ? 2.99(1H, m), 3.11 - 3.22(1H, m), 3.45 - 3.52(1H, m), 3.61 - 3.66(1H, m), 3.76(1H, d), 3.94 - 3.99(1H, m), 4.13 - 4.17(1H, m), 4.51 4.59(1H, m), 6.70(1H, s), 7.40 - 7.53(6H, m), 7.62 - 7.68(1H, m), 7.84(2H, d), 8.14(1H , s), 9.48(1H, s)

실시예 3b: ¹H NMR(300.13 MHz, DMSO-d₆) δ 1.13(3H, t), 1.20(3H, d), 1.77(3H, s), 1.78(3H, s), 3.11, 3.22(1H, m), 3.43 - 3.51(3H, m), 3.61 - 3.66(1H, m), 3.76(1H, d), 3.94 - 3.99(1H, m), 4.11 - 4.16(1H, m), 4.51 4.58(1H, m), 6.69(1H, s), 7.41(2H, d), 7.46 - 7.53(4H, m), 7.62 - 7.68(1H, m), 7.85(3H, d), 9.62(1H, s)

실시예 3c: ¹H NMR(300.13 MHz, DMSO-d₆) δ 1.20(3H, d), 1.77(3H, s), 1.78(3H, s), 3.11 - 3.21(1H, m), 3.44 ? 3.50(1H, m), 3.52 ? 3.58(4H, m), 3.60 - 3.67(1H, m), 3.76(1H, d), 3.94 - 3.98(1H, m), 4.08 - 4.16(1H, m), 4.50 ? 4.59(1H, m), 4.84(1H, s), 6.69(1H, s), 7.46 - 7.52(6H, m), 7.62 - 7.68(1H, m), 7.83 - 7.87(3H, m), 9.79(1H, s)

4-[4-[2-(벤젠설포닐)프로판-2-일]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]아닐린의 제조를 이하에 설명한다:

4-[4-[2-(벤젠설포닐)프로판-2-일]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]아닐린

질소 하에 DME(8.0 mL), 에탄올(4.0 mL), DMF(4.0 mL) 및 물(4.0 mL)의 혼합물 중 탄산나트륨(2M 수용액)(3.21 mL, 6.43 mmol)을 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린(391 mg, 1.79 mmol) 및 4-[2-(벤젠설포닐)프로판-2-일]-2-클로로-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘(707 mg, 1.79 mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 탈기하고 질소로 3회 퍼징하였다. 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(63 mg, 0.09 mmol)를 첨가하고 혼합물을 탈기하고 질소로 추가로 3회 퍼징하였다. 생성되는 현탁액을 80℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 에틸 아세테이트(50 mL)로 희석하고, 순차적으로 물(2 x 25 mL) 및 포화 브라인(25 mL)으로 세정하였다. 유기층을 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과 및 증발시켜 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 플래쉬 실리카 크로마토그래피로(용리 구배 DCM 중 0∼2% 메탄올) 정제하여 소정 물질을 베이지색 고체(578 mg)로 얻었다.

NMR 스펙트럼: ¹H NMR(300.13 MHz, CDCl₃) δ 1.33(3H, d), 1.85(3H, s), 1.85(3H, s), 3.25 - 3.35(1H, m), 3.58 - 3.67(1H, m), 3.74 - 3.85(4H, m), 4.02 - 4.07(1H, m), 4.10 - 4.15(1H, m), 4.47 - 4.50(1H, m), 6.55 - 6.59(2H, m), 6.63(1H, s), 7.30 - 7.36(2H, m), 7.45 - 7.51(1H, m), 7.53 - 7.57(2H, m), 7.74 - 7.78(2H, m)

LCMS 스펙트럼: m/z(ESI+)(M+H)+ = 453; HPLC tR = 2.22 분

4-[2-(벤젠설포닐)프로판-2-일]-2-클로로-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘

요오도메탄(0.156 mL, 2.50 mmol)을 4-(벤젠설포닐메틸)-2-클로로-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘(0.920 g, 2.5 mmol) 및 0℃로 냉각된 DMF(14 mL) 중 나트륨 tert-부톡시드(0.240 g, 2.50 mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 교반한 다음 2 당량의 나트륨 tert-부톡시드(0.240 g, 2.50 mmol) 및 요오도메탄(0.156 mL, 2.50 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 RT로 가온한 다음 1시간 동안 교반하였다. 혼하물을 물(50 mL) 및 DCM(50 mL)으로 희석하였다. 유기층을 분리하고 순차적으로 물(2 x 50 mL) 및 브라인(2 x 50 mL)으로 세정하였다. 이어서 유기층을 건조시키고(MgSO₄), 여과 및 증발시켜 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 플래쉬 실리카 크로마토그래피로(용리 구배 DCM 중 0∼2% 메탄올) 정제하여 소정 물질을 백색 고체(0.742 g)로 얻었다.

NMR 스펙트럼: ¹H NMR(300.13 MHz, CDCl₃) δ 1.34(3H, d), 1.75(3H, s), 1.75(3H, s), 3.26 - 3.35(1H, m), 3.53 - 3.62(1H, m), 3.69 - 3.74(1H, m), 3.79 - 3.83(1H, m), 4.00 - 4.05(2H, m), 4.34(1H, d), 6.76(1H, s), 7.45 - 7.50(2H, m), 7.56 - 7.65(3H, m)

LCMS 스펙트럼: m/z(ESI+)(M+H)+ = 396; HPLC tR = 2.46 분

4-(벤젠설포닐메틸)-2-클로로-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘

벤젠설핀산, 나트륨염(4.22 g, 25.74 mmol)을 아세토니트릴(200 mL) 중 2-클로로-4-(요오도메틸)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘(7.0 g, 19.80 mmol)에 첨가하고 생성되는 혼합물을 질소 분위기 하에 80℃에서 20시간 동안 교반하였다. 반응물을 냉각시키고 용매를 제거하였다. DCM을 첨가하고 용액을 물로 세정하였다. DCM을 건조시키고(MgSO₄), 여과하고, 용매를 제거하였다. 미정제 생성물을 플래쉬 실리카 크로마토그래피로(용리 구배 DCM 중 0∼30% 메탄올) 정제하여 소정 물질을 크림색 고체(6.21 g)로 얻었다.

NMR 스펙트럼: ¹H NMR(400.132 MHz, DMSO-d₆) δ 1.15-1.16(3H, d), 3.11-3.18(1H, td), 3.38-3.45(1H, td), 3.55-3.58(1H, dd), 3.70-3.73(1H, d), 3.85-3.94(2H, m), 4.15(1H, bs), 4.64(2H, s), 6.67(1H, s), 7.63-7.66(2H, m), 7.74-7.80(3H, m).

LCMS 스펙트럼: m/z(ES+)(M+H)+=368; HPLC tR=2.05 분.

2-클로로-4-(요오도메틸)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘의 제조는 앞에서 설명하였다.

실시예 4: 3-시클로프로필-1-[4-[4-[2-(3-히드록시프로필설포닐)프로판-2-일]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]티오우레아

디(이미다졸-1-일)메탄티온(46 mg, 0.20 mmol)을 DCM(2 mL) 및 THF(1 mL) 중 3-[2-[2-(4-아미노페닐)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-4-일]프로판-2-일설포닐]프로판-1-올(100 mg, 0.17 mmol)에 첨가하고 반응물을 RT에서 3시간 동안 교반하였다. 시클로프로필아민(1.20 mmol)을 첨가한 다음 트리에틸아민(0.043 mL, 0.17 mmol)을 첨가하고 반응물을 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고 분취용 HPLC로 정제하여 소정 물질을 고체(97 mg)로서 얻었다.

NMR 스펙트럼: ¹H NMR(400.132 MHz, DMSO-d₆) δ 0.57 - 0.65(2H, m), 0.72 - 0.82(2H, m), 1.24(3H, d), 1.72 - 1.85(8H, m), 3.21 - 3.35(4H, m), 3.41 - 3.54(3H, m), 3.65(1H, d), 3.77(1H, d), 3.98(1H, d), 4.24(1H, d), 4.56 - 4.66(2H, m), 6.79(1H, s), 7.62(2H, d), 8.16(1H, s), 8.29(2H, d), 9.51(1H, s).

LCMS 스펙트럼: m/z(ES+)(M+H)+=534; HPLC tR=1.94 분.

이하의 화합물은 3-[2-[2-(4-아미노페닐)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-4-일]프로판-2-일설포닐]프로판-1-올 및 적절한 아민으로부터 유사한 방식으로 제조하였다.

실시예 4a: ¹H NMR(400.132 MHz, DMSO-d₆) δ 1.24(3H, d), 1.70 - 1.81(8H, m), 3.17 - 3.34(6H, m), 3.41 - 3.46(2H, m), 3.47 - 3.55(1H, m), 3.65(1H, d), 3.77(1H, d), 3.98(1H, d), 4.24(1H, d), 4.56 - 4.63(2H, m), 4.81(1H, s), 6.79(1H, s), 7.63(2H, d), 7.87(1H, s), 8.30(2H, d), 9.81(1H, s)

실시예 4b: ¹H NMR(400.132 MHz, DMSO-d₆) δ 1.24(3H, d), 1.71 - 1.82(8H, m), 2.96(3H, s), 3.16 - 3.34(3H, m), 3.42 - 3.55(3H, m), 3.65(1H, d), 3.77(1H, d), 3.98(1H, d), 4.23(1H, d), 4.56 - 4.64(2H, m), 6.79(1H, s), 7.55(2H, d), 7.85(1H, s), 8.30(2H, d), 9.73(1H, s)

실시예 4c: ¹H NMR(400.132 MHz, DMSO-d₆) δ 1.14(3H, t), 1.24(3H, d), 1.74 - 1.82(8H, m), 3.19 - 3.34(5H, m), 3.39 - 3.57(3H, m), 3.65(1H, d), 3.77(1H, d), 3.98(1H, d), 4.22(1H, d), 4.57 - 4.64(2H, m), 6.79(1H, s), 7.57(2H, d), 7.89(1H, s), 8.30(2H, d)

3-[2-[2-(4-아미노페닐)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-4-일]프로판-2-일설포닐]프로판-1-올의 제조를 이하에 설명한다.

3-[2-[2-(4-아미노페닐)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-4-일]프로판-2-일설포닐]프로판-1-올

비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(0.176 g, 0.25 mmol)를 DMF(5 mL), DME(8 mL), 물(2 mL) 및 에탄올(1.5 mL)의 용매 혼합물 중 3-[2-[2-클로로-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-4-일]프로판-2-일설포닐]프로폭시-트리(프로판-2-일)실란(2 g, 3.74 mmol), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린(1.107 g, 5.05 mmol) 및 2M 탄산나트륨 용액(3 mL, 6.00 mmol)에 첨가하고 생성되는 혼합물을 비활성 분위기 하에 90℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(200 mL)로 희석하고, 물(2 x 100 mL)로 세정하였다. 유기층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과 및 증발시켜 얻은 잔류물을 DCM(100 mL)에 용해시키고 테트라부틸암모늄 플루오라이드(18.72 mL, 18.72 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 RT에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(100 mL)으로 희석하고 염화암모늄(50 mL)의 포화수용액 및 물(2 x 100 mL)로 순차 세정하였다. 유기층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과 및 증발시켜 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 플래쉬 실리카 크로마토그래피(용리 구배 이소헥산 중 20∼100% 에틸 아세테이트, 이어서 에틸 아세테이트 중 4% 메탄올)로 정제하여 얻은 물질을 메탄올 중 7N 암모니아로 용리시키면서 SCX 칼럼을 사용하여 이온 교환 크로마토그래피로 더 정제하여 소정 물질을 베이지색 고체(1.0 g)로 얻었다.

NMR 스펙트럼: ¹H NMR(400.132 MHz, DMSO-d₆) δ 1.21(3H, d), 1.72 - 1.81(8H, m), 3.14 - 3.22(1H, m), 3.26 - 3.35(3H, m), 3.41 - 3.52(3H, m), 3.64(1H, d), 3.76(1H, d), 3.97(1H, d), 4.19(1H, d), 4.50 - 4.60(2H, m), 5.54(2H, d), 6.58 - 6.69(3H, m), 8.06(2H, d)

LCMS 스펙트럼: 없음.

3-[2-[2-클로로-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-4-일]프로판-2-일설포닐]프로폭시-트리(프로판-2-일)실란

나트륨 tert-부톡시드(5.93 mmol)를 75℃에서 DMF(10 mL) 중 3-[[2-클로로-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-4-일]메틸설포닐]프로폭시-트리(프로판-2-일)실란(3 g, 5.93 mmol)의 용액에 첨가한 다음 -5℃에서 요오도메탄(0.33 mL)을 한방울씩 적하하였다. 나트륨 tert-부톡시드 및 요오도메탄의 첨가를 반복하고 반응물을 -5℃에서 1시간 동안 교반한 다음 RT에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(250 mL)로 희석하고, 물(2 x 150 mL)로 세정하였다. 유기층을 MgSO₄ 상에서 건조시키고 여과 및 증발시켜 미정제 생성물을 얻고 이것을 디에틸 에테르 및 이소헥산의 혼합물로 분쇄하여 소정 물질을 크림색 고체(2.0 g)로 얻었다.

NMR 스펙트럼: ¹H NMR(400.132 MHz, DMSO-d₆) δ 0.96 - 1.04(21H, m), 1.20(3H, d), 1.79 - 1.89(2H, m), 3.12 - 3.22(3H, m), 3.39 - 3.48(1H, m), 3.58(1H, d), 3.69 - 3.78(3H, m), 3.94(1H, d), 4.08(1H, s), 6.88(1H, s)

LCMS 스펙트럼: m/z(ES+)(M+H)+=534; HPLC tR=3.98 분.

3-[[2-클로로-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-4-일]메틸설포닐]프로폭시-트리(프로판-2-일)실란

DMF(25 mL) 중 3-[[2-클로로-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-4-일]메틸설포닐]프로판-1-올(5.04 g, 14.41 mmol)을 질소 분위기 하에서 5분에 걸쳐 RT에서 DMF(25 mL) 중 클로로트리이소프로필실란(3.70 mL, 17.29 mmol) 및 이미다졸(2.354 g, 34.58 mmol)에 첨가하였다. 생성되는 용액을 RT에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시키고 DCM(200 mL)에 재용해시킨 다음 순차적으로 물(100 mL) 및 포화 브라인(100 mL)으로 세정하였다. 유기층을 건조시키고 (MgSO₄), 여과 및 증발시켜 소정 물질을 오일(7.29 g)로서 얻었다.

NMR 스펙트럼: ¹H NMR(400.132 MHz, CDCl₃) δ 0.99 - 1.07(21H, m), 1.33(3H, d), 2.06 - 2.13(2H, m), 3.20 - 3.24(2H, m), 3.26 - 3.34(1H, m), 3.50 - 3.57(1H, m), 3.66 - 3.70(1H, m), 3.77 - 3.83(3H, m), 3.99 - 4.03(2H, m), 4.16(2H, s), 4.25 - 4.37(1H, m), 6.54(1H, s)

LCMS 스펙트럼: m/z(ESI+)(M+H)+ = 506; HPLC tR = 3.42 분.

3-[[2-클로로-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-4-일]메틸설포닐]프로판-1-올

3-클로로벤조퍼옥소산(4.00 g, 23.16 mmol)을 RT에서 5분에 걸쳐 DCM(100 mL) 중 3-[[2-클로로-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-4-일]메틸설파닐]프로판-1-올(3.68 g, 11.58 mmol)에 첨가하였다. 생성되는 용액을 RT에서 3시간 동안 교반하였다. 추가량의 3-클로로벤조퍼옥소산(2.00 g, 11.58 mmol)을 첨가하고 생성되는 용액을 RT에서 추가로 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 10% 메타비아황산수용액(2 x 100 mL), 탄산수소나트륨 포화 수용액(100 mL) 및 포화 브라인(100 mL)으로 순차로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO₄), 여과 및 증발시켜 소정 물질을 검(4.05 g)으로 얻었다.

NMR 스펙트럼: ¹H NMR(400.132 MHz, CDCl₃) δ 1.34(3H, d), 2.12 - 2.18(2H, m), 3.27(2H, t), 3.31 - 3.35(1H, m), 3.51 - 3.57(1H, m), 3.67 - 3.70(1H, m), 3.77 - 3.82(3H, m), 3.99 - 4.03(1H, m), 4.18(2H, s), 4.26 - 4.37(1H, m), 6.51(1H, s)

LCMS 스펙트럼: m/z(ESI+)(M+H)+ = 350; HPLC tR = 1.30 분.

3-[[2-클로로-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-4-일]메틸설파닐]프로판-1-올

DCM(50 mL) 중 2-클로로-4-(요오도메틸)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘(12.4 g, 35.07 mmol)의 용액을 질소 분위기 하에 40분에 걸쳐 RT에서 DCM(100 mL) 중 3-머캅토-1-프로판올(3.64 mL, 42.08 mmol) 및 DIPEA(9.77 mL, 56.11 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 생성되는 용액을 RT에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 탄산수소나트륨 포화 수용액(2 x 50 mL) 및 포화 브라인(50 mL)으로 순차적으로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO₄), 여과 및 증발시켜 미정제 생성물을 담갈색 오일로서 얻었다. 미정제 생성물을 플래쉬 칼럼 그로마토그래피(용리 구배 DCM 중 0∼75% 에틸 아세테이트)로 정제하여 소정 물질을 황색 검(5.86 g)으로 얻었다.

NMR 스펙트럼: ¹H NMR(400.132 MHz, CDCl₃) δ 1.32(3H, d), 1.84 - 1.90(2H, m), 1.94(1H, s), 2.69(2H, t), 3.24 - 3.32(1H, m), 3.51 - 3.58(1H, m), 3.61(2H, s), 3.67 - 3.71(1H, m), 3.73 - 3.80(3H, m), 3.98 - 4.04(2H, m), 4.28 - 4.34(1H, m), 6.45(1H, s)

LCMS 스펙트럼: m/z(ESI+)(M+H)+ = 318; HPLC tR = 1.55 분.

실시예 5: 3-(2-히드록시에틸)-1-[4-[4-(2-히드록시프로판-2-일)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]티오우레아

DCM(2 mL) 중 디(이미다졸-1-일)메탄티온(84 mg, 0.46 mmol)의 용액을 질소 하에 2분에 걸쳐 DCM(2 mL) 및 THF(1 mL) 중 2-[2-(4-아미노페닐)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-4-일]프로판-2-올(100 mg, 0.3 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 생성되는 용액을 RT에서 2시간 동안 교반하였다. 에탄올아민(91.5 mg, 0.46 mmol) 및 트리에틸아민(0.1 mL)을 상기 반응 혼합물에 첨가하였다. 생성되는 용액을 RT에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시키고 DMF에 재용해하였다. 미정제 생성물을 분취용 HPLC로 정제하여 소정 물질을 백색 고체(5 mg)로서 얻었다.

NMR 스펙트럼: ¹H NMR(399.902 MHz, DMSO) δ 1.23(3H, d), 1.46(6H, s), 3.20(1H, m), 3.50(1H, m), 3.57(4H, m), 3.64(1H, m), 3.77(1H, m), 3.98(1H, m), 4.16(1H, m), 4.54(1H, m), 4.84(1H, m), 5.24(1H, s), 6.84(1H, s), 7.59(2H, d), 7.85(1H, s), 8.29(2H, d), 9.81(1H, s)

LCMS 스펙트럼: m/z(ESI+)(M+H)+ = 432; HPLC tR = 1.76 분.

이하의 화합물을 적절한 아민을 사용하여 2-[2-(4-아미노페닐)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-4-일]프로판-2-올로부터 유사한 방식으로 제조하였다.

실시예 5a: ¹H NMR(399.902 MHz, DMSO) δ 1.29(3H, d), 1.52(6H, s), 3.00(3H, d), 3.28(1H, m), 3.55(1H, m), 3.70(1H, m), 3.83(1H, m), 4.03(1H, m), 4.22(1H, m), 4.59(1H, m), 5.30(1H, m), 6.90(1H, s), 7.56(2H, d), 7.87(1H, s), 8.35(2H, d), 9.83(1H, s)

실시예 5b: ¹H NMR(399.902 MHz, DMSO) δ 0.60(2H, m), 0.76(2H, m), 1.24(3H, d), 1.46(6H, s), 2.93(1H, m), 3.22(1H, m), 3.50(1H, m), 3.65(1H, m), 3.77(1H, m), 3.98(1H, m), 4.16(1H, m), 4.54(1H, m), 5.24(1H, s), 6.85(1H, s), 7.57(2H, d), 8.10(1H, s), 8.29(2H, d), 9.52(1H, s)

실시예 5c: ¹H NMR(399.902 MHz, DMSO) δ 1.14(3H, t), 1.24(3H, d), 1.46(6H, s), 3.21(1H, m), 3.50(3H, m), 3.65(1H, m), 3.77(1H, m), 3.98(1H, m), 4.16(1H, m), 4.54(1H, m), 5.24(1H, s), 6.84(1H, s), 7.52(2H, d), 7.88(1H, s), 8.30(2H, d), 9.65(1H, s)

2-[2-(4-아미노페닐)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-4-일]프로판-2-올의 제조를 이하에 설명한다.

2-[2-(4-아미노페닐)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-4-일]프로판-2-올

디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(0.492 g, 0.70 mmol)을 질소 하에 DME(80 mL) 및 물(20.00 mL) 중 2-[2-클로로-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-4-일]프로판-2-올(3.81 g, 14.02 mmol), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린(3.38 g, 15.42 mmol) 및 탄산나트륨(4.46 g, 42.06 mmol)에 첨가하였다. 생성되는 용액을 80℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(200 mL)으로 희석하고 물(400 mL)로 2회 세정하였다. 유기층을 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과 및 증발시켜 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 플래쉬 실리카 크로마토그래피(용리 구배 이소헥산 중 20∼60% 에틸 아세테이트)로 정제하여 얻은 물질을 메탄올 중 2M 암모니아로 용리시키면서 SCX 칼럼을 사용하여 이온 교환 크로마토그래피로 더 정제하여 소정 물질을 핑크색 검(2.78 g)으로 얻었다.

NMR 스펙트럼: ¹H NMR(399.902 MHz, DMSO) δ 1.21(3H, d), 1.43(6H, s), 3.17(1H, m), 3.47(1H, m), 3.63(1H, m), 3.76(1H, m), 3.97(1H, m), 4.13(1H, m), 4.48(1H, m), 5.18(1H, s), 5.50(2H, m), 6.59(2H, d), 6.71(1H, s), 8.07(2H, d)

LCMS 스펙트럼: m/z(ESI+)(M+H)+ = 329; HPLC tR = 1.95 분.

2-[2-클로로-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-4-일]프로판-2-올

메틸 2-클로로-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-4-카르복실레이트(300 mg)를 무수 THF에 용해시키고 -78℃로 냉각하였다. 메틸마그네슘 브로마이드(디에틸 에테르 중 3.0 M, 0.74 mL)를 2분에 걸쳐 한방울씩 적하한 다음 반응물을 -78℃에서 20분 동안 교반한 후 RT로 가온하였다. 반응물을 추가로 20분 동안 교반한 다음 물(2 mL)로 켄칭하였다. 반응물을 환원 건조시키고 에틸 아세테이트(50 mL) 및 물(50 mL) 간에 분할하고 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 진공 건조하여 소정 물질을 백색 고체(291 mg)로서 얻었다.

NMR 스펙트럼:(400.13 MHz, DMSO-d₆) δ 1.16 - 1.23(3H, m), 1.36(6H, s), 3.15 - 3.23(1H, m), 3.40 - 3.47(1H, m), 3.56 - 3.60(1H, m), 3.71(1H, d), 3.91 - 3.94(2H, m), 4.34(1H, s), 5.28(1H, s), 6.87(1H, s).

질량 스펙트럼; M+H+ 272.

메틸 2-클로로-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-4-카르복실레이트의 제조는 앞서 설명하였다.

Claims

하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:

상기 화학식에서,
m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
¹ Y 및 Y ² 는 독립적으로 N 또는 CR⁸인데, 단, ¹Y 및 Y² 중 하나는 N이고 다른 하나는 CR⁸이며;
X는 -CR⁴=CR⁵-, -CR⁴=CR⁵CR⁶R⁷-, -CR⁶R⁷CR⁵=CR⁴-, -C≡C-, -C≡CCR⁶R⁷-, -CR⁶R⁷C≡C-, -NR⁴CR⁶R⁷-, -OCR⁶R⁷-, -SCR⁶R⁷-, -S(O)CR⁶R⁷-, -S(O)₂CR⁶R⁷-, -C(O)NR⁴CR⁶R⁷-, -NR⁴C(O)CR⁶R⁷-, -NR⁴C(O)NR⁵CR⁶R⁷-, -NR⁴S(O)₂CR⁶R⁷-, -S(O)₂NR⁴CR⁶R⁷-, -C(O)NR⁴-, -NR⁴C(O)-, -NR⁴C(O)NR⁵-, -S(O)₂NR⁴- 및 -NR⁴S(O)₂-에서 선택되는 링커기이고;
R ¹ 은 수소, C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, 카르보시클릴, 카르보시클릴C_1-6알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴C_1-6알킬에서 선택되는 기[상기 기는 할로, 시아노, 니트로, -R⁹, -OR⁹, -SR⁹, -SOR⁹, -SO₂R⁹, -COR⁹, -CO₂R⁹, -CONR⁹R¹⁰, -NR⁹R¹⁰, -NR⁹COR¹⁰, -NR⁹CO₂R¹⁰, -NR⁹CONR¹⁰R¹⁵, -NR⁹COCONR¹⁰R¹⁵ 및 -NR⁹SO₂R¹⁰에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환됨]이며;
R ² 는 C_1-6알킬, 카르보시클릴 및 헤테로시클릴에서 선택되는 기[상기 기는 -NR¹⁷CSNR¹⁸R¹⁹로 치환되고 임의로 할로, 시아노, 니트로, -R¹¹, -OR¹¹, -SR¹¹, -SOR¹¹, -SO₂R¹¹, -COR¹¹, -CO₂R¹¹, -CONR¹¹R¹², -NR¹¹R¹², -NR¹¹COR¹² 및 -NR¹¹COCONR¹²R¹⁶에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환됨]이고;
각 R ³ 은, 존재할 경우, 할로, 시아노, 니트로, -R¹³, -OR¹³, -SR¹³, -SOR¹³, -SO₂R¹³, -COR¹³, -CO₂R¹³, -CONR¹³R¹⁴, -NR¹³R¹⁴, -NR¹³COR¹⁴, -NR¹³CO₂R¹⁴ 및 -NR¹³SO₂R¹⁴에서 독립적으로 선택되며;
R ⁴ 및 R ⁵ 는 독립적으로 수소 또는 C_1-6알킬이거나; 또는
R ¹ 및 R ⁴ 는 이들이 결합된 원자(들)과 함께 4- 내지 10-원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리[여기서, 1, 2 또는 3개의 고리 탄소 원자는 임의로 N, O 또는 S로 치환되고 상기 고리는 임의로 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, 옥소, C_1-6알킬, C_1-6알콕시, 할로C_1-6알킬, 할로C_1-6알콕시, 히드록시C_1-6알킬, 히드록시C_1-6알콕시, C_1-6알콕시C_1-6알킬, C_1-6알콕시C_1-6알콕시, 아미노, C_1-6알킬아미노, 비스(C_1-6알킬)아미노, 아미노C_1-6알킬, (C_1-6알킬)아미노C_1-6알킬, 비스(C_1-6알킬)아미노C_1-6알킬, 시아노C_1-6알킬, C_1-6알킬설포닐, C_1-6알킬설포닐아미노, C_1-6알킬설포닐(C_1-6알킬)아미노, 설파모일, C_1-6알킬설파모일, 비스(C_1-6알킬)설파모일, C_1-6알카노일아미노, C_1-6알카노일(C_1-6알킬)아미노, 카르바모일, C_1-6알킬카르바모일 및 비스(C_1-6알킬)카르바모일에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환됨]를 형성하며;
R ⁶ 및 R ⁷ 은 독립적으로 수소, 할로, 시아노, 니트로 및 C_1-6알킬에서 선택되고;
R ⁸ 은 수소, 할로, 시아노 및 C_1-6알킬에서 선택되며;
R ⁹ 및 R ¹⁰ 은 독립적으로 수소 또는 C_1-6알킬, 카르보시클릴, 카르보시클릴C_1-6알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴C_1-6알킬에서 선택되는 기[상기 기는 임의로 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C_1-6알킬, C_1-6알콕시, 할로C_1-6알킬, 할로C_1-6알콕시, 히드록시C_1-6알킬, 히드록시C_1-6알콕시, C_1-6알콕시C_1-6알킬, C_1-6알콕시C_1-6알콕시, 아미노, C_1-6알킬아미노, 비스(C_1-6알킬)아미노, 아미노C_1-6알킬, (C_1-6알킬)아미노C_1-6알킬, 비스(C_1-6알킬)아미노C_1-6알킬, 시아노C_1-6알킬, C_1-6알킬설포닐, C_1-6알킬설포닐아미노, C_1-6알킬설포닐(C_1-6알킬)아미노, 설파모일, C_1-6알킬설파모일, 비스(C_1-6알킬)설파모일, C_1-6알카노일아미노, C_1-6알카노일(C_1-6알킬)아미노, 카르바모일, C_1-6알킬카르바모일 및 비스(C_1-6알킬)카르바모일에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환됨]이고;
R ¹¹ , R ¹² , R ¹⁷ 및 R ¹⁸ 은 독립적으로 수소 또는 C_1-6알킬, 카르보시클릴, 카르보시클릴C_1-6알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴C_1-6알킬에서 선택되는 기[상기 기는 임의로 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C_1-6알킬, C_1-6알콕시, 할로C_1-6알킬, 할로C_1-6알콕시, 히드록시C_1-6알킬, 히드록시C_1-6알콕시, C_1-6알콕시C_1-6알킬, C_1-6알콕시C_1-6알콕시, 아미노, C_1-6알킬아미노, 비스(C_1-6알킬)아미노, 아미노C_1-6알킬, (C_1-6알킬)아미노C_1-6알킬, 비스(C_1-6알킬)아미노C_1-6알킬, 시아노C_1-6알킬, C_1-6알킬설포닐, C_1-6알카노일아미노, C_1-6알카노일(C_1-6알킬)아미노, 카르바모일, C_1-6알킬카르바모일 및 비스(C_1-6알킬)카르바모일에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환됨]이며;
R ¹³ , R ¹⁴ , R ¹⁵ , R ¹⁶ 및 R ¹⁹ 는 독립적으로 수소 또는 C_1-6알킬, 카르보시클릴, 카르보시클릴C_1-6알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴C_1-6알킬에서 선택되는 기[상기 기는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C_1-6알킬, C_1-6알콕시, 할로C_1-6알킬, 할로C_1-6알콕시, 히드록시C_1-6알킬, 히드록시C_1-6알콕시, C_1-6알콕시C_1-6알킬, C_1-6알콕시C_1-6알콕시, 아미노, C_1-6알킬아미노, 비스(C_1-6알킬)아미노, 아미노C_1-6알킬, (C_1-6알킬)아미노C_1-6알킬, 비스(C_1-6알킬)아미노C_1-6알킬, 시아노C_1-6알킬, C_1-6알킬설포닐, C_1-6알킬설포닐아미노, C_1-6알킬설포닐(C_1-6알킬)아미노, 설파모일, C_1-6알킬설파모일, 비스(C_1-6알킬)설파모일, C_1-6알카노일아미노, C_1-6알카노일(C_1-6알킬)아미노, 카르바모일, C_1-6알킬카르바모일 및 비스(C_1-6알킬)카르바모일에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환됨]이거나; 또는
R ¹⁸ 및 R ¹⁹ 는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 3- 내지 10-원 헤테로시클릭 고리[여기서, 1 또는 2개의 고리 탄소 원자는 임의로 N, O 또는 S로 치환되고 상기 고리는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C_1-6알킬, C_1-6알콕시, 할로C_1-6알킬, 할로C_1-6알콕시, 히드록시C_1-6알킬, 히드록시C_1-6알콕시, C_1-6알콕시C_1-6알킬, C_1-6알콕시C_1-6알콕시, 아미노, C_1-6알킬아미노, 비스(C_1-6알킬)아미노, 아미노C_1-6알킬, (C_1-6알킬)아미노C_1-6알킬, 비스(C_1-6알킬)아미노C_1-6알킬, 시아노C_1-6알킬, C_1-6알킬설포닐, C_1-6알킬설포닐아미노, C_1-6알킬설포닐(C_1-6알킬)아미노, 설파모일, C_1-6알킬설파모일, 비스(C_1-6알킬)설파모일, C_1-6알카노일아미노, C_1-6알카노일(C_1-6알킬)아미노, 카르바모일, C_1-6알킬카르바모일 및 비스(C_1-6알킬)카르바모일에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환됨]를 형성한다.
제1항에 있어서, ¹Y가 CH이고 Y²가 N인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
제1항 또는 제2항에 있어서,
-X-R¹이 -C(CH₃)₂OH이거나, 또는
X가 -S(O)₂CH₂-, -S(O)₂CH(CH₃)- 또는 -S(O)₂C(CH₃)₂-이고;
R¹이 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 페닐, 벤질, 페네틸, 피리디닐, 피라졸릴에틸, 푸라닐메틸, 티에닐메틸, 티아졸릴메틸, 티아디아졸릴메틸 및 피라지닐에틸[상기 기는 임의로 아미노, 할로, 시아노, 메틸, 메톡시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, -NHCOCH₃, -CONH₂ 및 -CONHCH₃에서 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환됨]에서 선택되는 기인 것인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
제3항에 있어서,
-X-R¹이 -C(CH₃)₂OH이거나, 또는
X가 -S(O)₂CH₂-, -S(O)₂CH(CH₃)- 또는 -S(O)₂C(CH₃)₂-이고;
R¹이 메틸, -CH₂CH₂OH 및 페닐에서 선택되는 기인 것인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
R²가

(식 중, A¹ 및 A²는 CH 또는 N에서 선택되는데, 단 A¹ 또는 A² 중 하나 이상은 CH임)
인 것인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
제5항에 있어서, A¹ 및 A²가 CH인 것인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
제5항 또는 제6항에 있어서,
R¹⁹가 수소 또는 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, i-부틸, t-부틸, 펜틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 페닐, 티에닐, 이미다졸릴메틸, 이속사졸릴, 피라졸릴, 피리디닐 및 피리미디닐에서 선택되는 기[상기 기는 임의로 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C_1-6알킬, C_1-6알콕시, 할로C_1-6알킬, 할로C_1-6알콕시, 히드록시C_1-6알킬, 히드록시C_1-6알콕시, C_1-6알콕시C_1-6알킬, C_1-6알콕시C_1-6알콕시, 아미노, C_1-6알킬아미노, 비스(C_1-6알킬)아미노, 아미노C_1-6알킬, (C_1-6알킬)아미노C_1-6알킬, 비스(C_1-6알킬)아미노C_1-6알킬, 시아노C_1-6알킬, C_1-6알킬설포닐, C_1-6알킬설포닐아미노, C_1-6알킬설포닐(C_1-6알킬)아미노, 설파모일, C_1-6알킬설파모일, 비스(C_1-6알킬)설파모일, C_1-6알카노일아미노, C_1-6알카노일(C_1-6알킬)아미노, 카르바모일, C_1-6알킬카르바모일 및 비스(C_1-6알킬)카르바모일에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환됨]인 것인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
제7항에 있어서, R¹⁹가 메틸, 에틸, 시클로프로필, -CH₂CH₂NMe₂, -CH₂CH₂OH, 4-플루오로페닐, 4-메톡시페닐 및 페닐에서 선택되는 기인 것인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
제1항에 있어서,
3-에틸-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(메틸설포닐메틸)피리미딘-2-일]페닐]티오우레아,
3-시클로프로필-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(메틸설포닐메틸)피리미딘-2-일]페닐]티오우레아,
3-(4-플루오로페닐)-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(메틸설포닐메틸)피리미딘-2-일]페닐]티오우레아,
1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(메틸설포닐메틸)피리미딘-2-일]페닐]-3-페닐-티오우레아,
3-(4-메톡시페닐)-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(메틸설포닐메틸)피리미딘-2-일]페닐]티오우레아,
3-시클로프로필-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(2-메틸설포닐프로판-2-일)피리미딘-2-일]페닐]티오우레아,
3-메틸-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(2-메틸설포닐프로판-2-일)피리미딘-2-일]페닐]티오우레아,
3-에틸-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(2-메틸설포닐프로판-2-일)피리미딘-2-일]페닐]티오우레아,
3-(2-히드록시에틸)-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(2-메틸설포닐프로판-2-일)피리미딘-2-일]페닐]티오우레아,
3-(2-디메틸아미노에틸)-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(2-메틸설포닐프로판-2-일)피리미딘-2-일]페닐]티오우레아,
1-[4-[4-[2-(벤젠설포닐)프로판-2-일]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-메틸티오우레아,
1-[4-[4-[2-(벤젠설포닐)프로판-2-일]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-시클로프로필티오우레아,
1-[4-[4-[2-(벤젠설포닐)프로판-2-일]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-에틸티오우레아,
1-[4-[4-[2-(벤젠설포닐)프로판-2-일]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(2-히드록시에틸)티오우레아,
3-(2-히드록시에틸)-1-[4-[4-[2-(3-히드록시프로필설포닐)프로판-2-일]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]티오우레아,
1-[4-[4-[2-(3-히드록시프로필설포닐)프로판-2-일]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-메틸티오우레아,
3-시클로프로필-1-[4-[4-[2-(3-히드록시프로필설포닐)프로판-2-일]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]티오우레아,
3-에틸-1-[4-[4-[2-(3-히드록시프로필설포닐)프로판-2-일]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]티오우레아,
3-(2-히드록시에틸)-1-[4-[4-(2-히드록시프로판-2-일)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]티오우레아,
1-[4-[4-(2-히드록시프로판-2-일)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-메틸티오우레아,
3-시클로프로필-1-[4-[4-(2-히드록시프로판-2-일)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]티오우레아, 및
3-에틸-1-[4-[4-(2-히드록시프로판-2-일)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]티오우레아,
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염
중 어느 하나에서 선택되는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
증식성 질환의 치료에서 약제로서 사용하기 위한 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
증식성 질환 치료용 약제의 제조에서, 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도.
인간과 같은 온혈 동물에서 항증식 효과의 생성을 위한, 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도.
인간과 같은 온혈 동물에서 항증식 효과의 생성에 사용되는 약제의 제조에서, 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도.
항증식 효과 생성 치료가 필요한 인간과 같은 온혈 동물에게 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 상기 동물에서 항증식 효과를 생성하는 방법.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 암, 염증성 질환, 폐쇄성 기도 질환, 면역 질환 또는 심혈관 질환의 치료가 필요한 인간과 같은 온혈 동물에서 상기 질환의 치료 방법.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 약학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약학 조성물.
약제로서 사용하기 위한 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.