KR20090066910A - Ｌ-3-ｏ-치환-아스코르브산의 개선된 제조방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 L-3-O-치환-아스코르브산의 개선된 제조방법에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 L-아스코르브산을 출발물질로 사용하여 2-메톡시프로펜과의 고리화 반응에 의해 5,6-위치에 아세탈보호기를 도입한 후에, 브로마이드 화합물과의 치환 반응에 의해 3-위치에 적절한 치환기를 도입한 다음, 탈보호 및 결정화하는 과정을 수행하여 목적하는 하기 화학식 1로 표시되는 L-3-O-치환-아스코르브산을 고수율 및 고순도로 수득하는 개선된 제조방법에 관한 것이다.
상기 화학식 1에서, R은 탄소수 1 내지 15의 알킬기, 페닐기, 벤질기, 치환 또는 비치환된 방향족기, 또는 헤테로고리기를 나타낸다.
항산화 작용, 생리활성, 기능성 화장품, 의약품 원료, 아스코르브산
Description
본 발명은 L-3-O-치환-아스코르브산의 개선된 제조방법에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 L-아스코르브산을 출발물질로 사용하여 2-메톡시프로펜과의 고리화 반응에 의해 5,6-위치에 아세탈보호기를 도입한 후에, 브로마이드 화합물과의 치환 반응에 의해 3-위치에 적절한 치환기를 도입한 다음, 탈보호 및 결정화하는 과정을 수행하여 목적하는 하기 화학식 1로 표시되는 L-3-O-치환-아스코르브산을 고수율 및 고순도로 수득하는 개선된 제조방법에 관한 것이다.
[화학식 1]
상기 화학식 1에서, R은 탄소수 1 내지 15의 알킬기, 페닐기, 벤질기, 치환 또는 비치환된 방향족기, 또는 헤테로고리기를 나타낸다.
L-아스코르브산이 항산화 활성과 미백 및 주름개선 등의 미용 활성을 갖는 것으로 확인됨으로써, 기능성 화장품, 건강보조식품, 의약품 등의 원료물질로 유용하게 사용되고 있다. 하지만 L-아스코르브산은 열이나 빛 등에 쉽게 산화되어 비활성화 되는 단점이 있어, 상업적으로 이용하기에는 제약이 있다.
L-아스코르브산이 열이나 빛에 의해 쉽게 산화되는 이유가, 화합물 내에 존재하는 네 개의 수산기 중에서도 3-위치의 수산기가 그 원인으로 것으로 알려져 있다. 이에, L-아스코르브산의 산화 억제, 또는 물리적 또는 화학적 성질을 목적으로 3-위치의 수산기를 O-알킬, O-아릴, O-알케닐 등의 다양한 작용기로 변환시킨 L-3-O-치환-아스코르브산 화합물들이 개발된 바도 있다.
L-아스코르브산의 3-위치의 수산기를 다른 작용기로 치환 및 변환시킨 L-3-O-치환-아스코르브산 화합물의 제조와 관련하여서는 다수의 문헌이 발표되어 있다. [J. Med. Chem, 43, 450, 1996; Can. J. Chem. 31, 793, 1988; 미국등록특허 제4,552,888호, 대한민국 특허공고 제1991-0004605호, 제1996-0017654호]
현재까지 알려져 있는 일반적인 L-3-O-치환-아스코르브산 화합물의 제조방법은 하기 반응식 1에 나타낸 것처럼, L-아스코르브산(화학식 2)의 네 개의 수산기(-OH) 중 활성이 가장 큰 1차 수산기(primary hydroxy)와 2차 수산기(secondry hydroxy)를 아세탈 또는 케탈 형태로 보호시킨 화합물을 중간체(화학식 3)로 합성한 후에, 3-위치의 3차 수산기(tertiary hydroxy)에 알킬, 알케닐, 아릴 등의 적절한 작용기를 치환시킨 화합물(화학식 4)을 합성한 다음, 탈보호 반응시켜 목적하 는 L-3-O-치환-아스코르브산 화합물(화학식 1)을 합성하였다.
상기 반응식 1에서, R은 탄소수 1 내지 15의 알킬기, 페닐기, 벤질기, 치환 또는 비치환된 방향족기, 또는 헤테로고리기를 나타낸다.
상기 반응식 1에 따른 일반적 제조방법에서는, 상기 화학식 2로 표시되는 L-아스코르브산을 아세톤 용매 내에서 산(Acid)을 이용하여 1차 수산기와 2차 수산기를 고리화 반응시켜 수산기를 보호한다. 그러나, 상기 고리화 반응에서는 반응 부산물로서 물(H2O)이 반드시 생성되는데, 이 부산물인 물이 다시 역반응(Reverse reaction)을 수반하여 출발물질인 상기 화학식 2로 표시되는 L-아스코르브산을 생성하게 된다. 이로 인해 상기 고리화 반응은 수율이 매우 낮고, 상기 화학식 2로 표시되는 L-아스코르브산이 미반응로 존재하여, 최종 목적물의 순도 저하 및 다음으로 수행하게 되는 3-위치의 치환기 도입반응에서의 수율 저하의 원인으로 작용하게 된다. 따라서, 상기 반응식 1에 따른 제조방법이 고리화 반응을 아세톤 용매하에서의 산 촉매를 사용하는 간편한 방법으로 수행한다는 장점은 있지만, 낮 은 수율과 미반응물의 존재로 인하여 공업적으로 사용하기에는 한계가 있다.
또한, 상기 화학식 4로 표시되는 L-3-O-치환-이소프로필리덴 아스코르브산은 용해도가 나빠서 통상의 유기용매 예를 들면 메틸렌 클로라이드, THF, 에틸아세테이트, 에테르, 아세톤 등에는 거의 녹지 않으므로, 용매 선택이 극히 제한적이다. 일반적인 종래 방법에서는 물과 잘 섞이는 디메틸설폭사이드(DMSO) 또는 디메틸포름아미드(DMF)를 용매로 주로 사용하였으나, 상기 화학식 4로 표시되는 L-3-O-치환-이소프로필리덴 아스코르브산을 추출하는데 많은 양의 추출용매를 사용하여야 하는 어려움이 있다.
또한, 목적하는 상기 화학식 1로 표시되는 L-3-O-치환-아스코르브산은 유기용매에 대한 용해도가 매우 낮은 반면에 물과 알콜류에 대해서는 높은 용해도를 갖는 물리적 성질을 가지고 있다. 그러므로, 상기 화학식 4로 표시되는 화합물을 탈보호하는 반응에서는 통상적으로 산 수용액을 사용하고 있는데, 탈보호 반응 후에 사용된 물을 제거하기가 매우 어렵다. 이런 이유로, 종래 탈보호 반응이 비교적 간단한 방법으로 진행되는 장점은 있지만, 반응 종료 후에 목적하는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 내에 잔류하는 수분으로 인해 고체 또는 결정으로 얻기가 매우 어렵다. 따라서 잔류하는 수분을 제거하기 위해서 끓는점이 높은 용매를 이용하여 반복 증류해야하며, 이러한 정제과정에서 상기 화학식 1로 표시되는 화합물이 분해되어 수율 및 순도가 현저히 떨어지는 단점이 있다.
이상에서 설명한 바와 같이, L-아스코르브산을 출발물질로 사용하여 상기 화학식 1로 표시되는 L-3-O-치환-아스코르브산을 제조하는 일반적 제조방법은 산업적 으로 이용하기에 부적합한 단점을 갖고 있다.
따라서, 의약품, 식품, 화장품의 원료물질로 유용한 상기 화학식 1로 표시되는 L-3-O-치환-아스코르브산을 공업적으로 생산하기에 유리한 개선된 제조방법의 개발이 절실히 필요하다.
본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 L-3-O-치환-아스코르브산의 개선된 제조방법을 제공하는데 그 목적이 있다.
본 발명은 하기와 같은 제조과정을 포함하여 이루어지는 L-3-O-치환-아스코르브산의 개선된 제조방법을 그 특징으로 한다 :
ⅰ) 하기 화학식 2로 표시되는 L-아스코르빈산을 2-메톡시프로펜과 고리화 반응시켜, 하기 화학식 3으로 표시되는 L-5,6-O-이소프로필리덴 아스코르브산을 제조하는 과정;
ⅱ) 하기 화학식 3으로 표시되는 L-5,6-O-이소프로필리덴 아스코르브산을 R- Br로 표시되는 화합물과 치환 반응시켜, 하기 화학식 4로 표시되는 L-3-O-치환-이소프로필리덴 아스코르브산을 제조하는 과정; 및
상기에서 R은 탄소수 1 내지 15의 알킬기, 페닐기, 벤질기, 치환 또는 비치환된 방향족기, 또는 헤테로고리기를 나타낸다.
ⅲ) 하기 화학식 4로 표시되는 L-3-O-치환-5,6-O-이소프로필리덴 아스코르브산을 알콜용매 및 산이 존재하는 조건에서 탈보호 반응시켜, 하기 화학식 1로 표시되는 L-3-O-치환-아스코르브산을 제조하는 과정.
상기에서 R은 탄소수 1 내지 15의 알킬기, 페닐기, 벤질기, 또는 헤테로고리기를 나타낸다.
본 발명의 제조방법은 :
1) 상기 화학식 2로 표시되는 L-아스코르빈산의 고리화 반응에서, 메톡시프로펜을 사용하여 반응에 영향을 주지 않은 메탄올을 부산물로 생성시키므로, 역반 응(reverse reaction)이 전혀 진행되지 않아 높은 수율로 목적물을 수득 할 수 있다.
2) 상기 화학식 1로 표시되는 L-3-O-치환-아스코르브산을 결정으로 수득하는 반응에서, 본 발명은 물과 유기용매의 밀도 차이를 이용한 간단한 결정화 과정을 수행하여 L-3-O-치환-아스코르브산을 수율의 손실 없이 그리고 순도의 저하 없이 손쉽게 수득할 수 있다.
본 발명에 따른 제조방법을 각 과정별로 좀 더 구체적으로 설명하면 다음과 같다.
ⅰ)과정은 상기 화학식 2로 표시되는 L-아스코르빈산의 2-위치에 결합된 1차 수산기와 2차 수산기를 고리화 반응시켜 보호하는 과정이다.
본 발명에서는 고리화 반응을 위한 반응물질로 2-메톡시프로펜을 선택 사용한데 그 특징이 있다. 상기 화학식 2로 표시되는 L-아스코르빈산은 2-메톡시프로펜과 반응하여 상기 화학식 3으로 표시되는 L-5,6-O-이소프로필리덴 아스코르브산을 생성함과 동시에 부산물로서 메탄올을 생성시킨다. 상기에서 설명한 바대로, 부산물로 생성되는 메탄올은 역반응(reverse reaction)을 일으키지 않으므로, 부산물의 역반응에 의하여 목적물의 수율을 저하시키는 문제는 해소될 수 있다.
상기한 고리화 반응은 산 촉매 조건에서 수행할 수 있다. 이때 사용되는 산 촉매는 무수 황산, 아세트산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산 등이 사용될 수 있 다. 상기한 산 촉매는 통상적인 촉매량을 사용하며, 구체적으로는 상기 화학식 2로 표시되는 L-아스코르빈산에 대하여 0.001 내지 1 몰비 범위로 사용할 수 있다.
상기 고리화 반응 용매로는 테트라하이드로퓨란(THF), N,N-디메틸포름아마이드(DMF), 아세토니트릴, 디에틸에테르, 디메톡시에테르, 디메틸설폭사이드(DMSO), 에틸 아세테이트, 디클로로메탄, 및 클로로포름으로 이루어진 군으로부터 선택된 단독용매 또는 혼합용매를 사용할 수 있다.
상기 고리화 반응 온도는 0 ℃ 내지 50 ℃ 온도 범위에서, 바람직하기로는 실온 조건에서 반응을 수행하게 되면, 0.5 내지 2시간 동안 반응은 거의 정량적으로 진행된다.
ⅱ)과정은 상기 화학식 3으로 표시되는 L-5,6-O-이소프로필리덴 아스코르브산과 R-Br로 표시되는 화합물과 치환 반응시켜 3-위치에 다양한 치환체를 도입하는 과정이다.
본 발명의 치환 반응은 염기 조건에서 수행할 수 있다. 이때 염기로는 알칼리금속 또는 알칼리토금속을 함유하는 무기 염기, 또는 지방족 또는 방향족 아민의 유기 염기가 사용될 수 있다. 바람직하기로는 무기 염기를 사용하는 것이고, 보다 구체적으로는 리튬(Li), 나트륨(Na), 칼륨(K), 칼슘(Ca) 등의 금속을 함유하는 탄산염, 황산염, 아세트산염이 사용될 수 있다. 상기 염기의 사용량은 통상적인 것으로, 상기 화학식 3으로 표시되는 L-5,6-O-이소프로필리덴 아스코르브산에 대하여 1 내지 3 몰비 범위로 사용할 수 있다.
상기 치환 반응 용매로는 테트라하이드로퓨란(THF), N,N-디메틸포름아마이 드(DMF), 디옥산, 아세토니트릴, 디에틸에테르, 디메톡시에테르, 디메틸설폭사이드(DMSO), 에틸 아세테이트, 디클로로메탄, 및 클로로포름으로 이루어진 군으로부터 선택된 단독용매 또는 혼합용매를 사용할 수 있다. 바람직하기로는 에틸아세테이트와 디메틸설폭사이드의 혼합용매를 사용하는 것이고, 구체적으로는 에틸아세테이트 10 내지 30 부피%와 디메틸설폭사이드 70 내지 90 부피%로 혼합된 혼합용매를 사용하는 것이다.
상기 치환 반응 온도는 20 ℃ 내지 사용된 용매의 환류 온도 범위를 유지하는 것이고, 바람직하기로는 35 ℃ 내지 60 ℃ 범위의 가열 조건을 유지하는 것이다.
ⅲ)과정은 상기 화학식 4로 표시되는 L-3-O-치환-5,6-O-이소프로필리덴 아스코르브산을 탈보호 및 결정화시켜, 본 발명이 목적하는 상기 화학식 1로 표시되는 L-3-O-치환-아스코르브산을 제조하는 과정이다.
상기 탈보호 반응은 알콜 용매하에서 산을 사용하여 수행한다. 이때 사용되는 알콜 용매는 탄소수 1 내지 6의 저급 알콜류이며, 구체적으로는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올, 헥산올이 포함될 수 있다. 필요하다면, 물을 추가로 사용할 수도 있는데, 물은 가능한 사용하지 않는 것이 좋으며, 좋기로는 알콜 용매에 대하여 20 부피% 미만의 범위로 사용하는 것이다. 산은 염산, 황산 등을 사용할 수 있으며, 좋기로는 진한 염산을 사용하는 것이다. 상기한 탈보호 반응은 사용된 용매의 환류 온도 조건에서 수행하며, 바람직하기로는 35 ℃ 내지 80 ℃ 범위의 가열하는 조건에서 수행하는 것이다. 상기한 조건하에서 탈보호 반응은 0.5 내지 3시간 내에 완결된다. TLC 등을 통하여 탈보호 반응이 완결되었음을 확인한 다음에, 알콜 용매를 감압 증류시켜 상기 화학식 1로 표시되는 L-3-O-치환-아스코르브산을 수득한다.
본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 L-3-O-치환-아스코르브산을 결정으로 수득하는 방법에도 특징이 있는 바, 결정화는 물과 유기용매의 밀도 차이를 이용한 결정화 방법으로 수행한다. 결정화에 사용되는 유기용매는 물 보다 밀도(Density)가 큰 유기용매로서 디클로로메탄, 사염화탄소, 클로로포름 등이 사용될 수 있다.
이상에서 설명한 바와 같은 본 발명의 제조방법은 고수율로 목적물을 수득할 수 있으며, 상기 화학식 1로 표시되는 L-3-O-치환-아스코르브산 결정의 순도는 98% 이상의 고순도 물질로 얻어진다.
상기와 같은 본 발명은 다음의 실시예에 의거하여 더욱 상세히 설명하겠는바 본 발명이 이들 실시예에 의해 제한하는 것은 아니다.
[실시예]
실시예 1) L-5,6-0-이소프로필리덴 아스코르브산 (화학식 3)의 합성
질소로 충진된 반응기에 L-아스코르브산 10 g(56.78 mmol)과 메틸렌 클로라이드 80 mL를 가하고 0 ℃로 냉각하여 슬러리 상태의 반응물을 얻었다. 반응물에 황산 1방울을 넣고 2-메톡시프로펜 6.5 mL(68.1 mmol)을 30분 동안에 걸쳐 서서 히 가한 후 온도를 유지하면서 2시간 교반하였다. 반응물에 헥산 40 mL을 가하고 생성된 화합물을 여과 후에 감압 건조하여 백색 고체의 목적물을 정량적으로 수득하였다.
mp 204∼205 ℃; 1H NMR(DMSO-d 6, ppm) δ 1.26(6H), 3.61(1H), 4.49 (1H), 4.39(2H).
실시예 2) 3-O-에틸-이소프로필리덴 아스코르브산 (화학식 4)의 합성
질소로 충진된 반응기에서 L-5,6-0-이소프로필리덴 아스코르브산 10 g(56.25 mmol)을 DMSO 30 mL와 EtOAc 40 mL로 녹인 후, NaHCO3 4.0 g(47.6 mmol)을 넣고 실온에서 10분간 교반하였다. 반응물에 브로모에탄 3.6 mL(47.6 mmol)을 넣고 55℃에서 5시간 교반하였다. 반응물에 냉수 60 mL와 EtOAc 50 mL을 가한 후 교반한 후 유기층을 분리하였다. 분리한 유기층을 냉수, 소금물로 연속 세척한 후 황산 마그네슘으로 수분을 제거하고 무기물을 여과하여 제거하였다. 유기층을 감압 농축하고 헥산을 가하여 결정을 생성시켰다. 생성된 고체를 여과하고 감압 농축하여 백색 고체의 목적물 10.4 g(92.4%)을 수득하였다.
mp 104∼105 ℃; 1H NMR(DMSO-d 6, ppm) δ 1.26(6H), 1.31(3H), 3.46 (2H), 3.60(1H), 4.39(2H), 4.91(1H),
실시예 3) 3-O-벤질-이소프로필리덴 아스코르브산 (화학식 4)의 합성
질소로 충진된 반응기에서 L-5,6-0-이소프로필리덴 아스코르브산 10 g(56.25 mmol)을 DMSO 30 mL와 EtOAc 40 mL로 녹인 후 NaHCO3 4.0 g(47.6 mmol)을 넣고 실온에서 10분 동안 교반하였다. 반응물에 벤질브로마이드 6.0 mL(47.6 mmol)을 넣고 55℃에서 5시간 교반하였다. 반응물에 냉수 60 mL와 EtOAc 50 mL를 가하고 교반한 후 유기층을 분리하였다. 분리한 유기층을 냉수, 소금물로 연속 세척한 후 황산 마그네슘으로 수분을 제거하고 무기물을 여과하여 제거하였다. 유기층을 감압 농축하고 헥산을 가하여 결정을 생성시켰다. 생성된 고체를 여과하고 감압 농축하여 백색 고체의 목적 화합물 12.7 g(89.5%)을 수득하였다.
1H NMR(DMSO-d 6, ppm) δ 1.26(6H), 3.60(1H), 4.39(2H), 4.91(1H), 5,21(2H), 7.19(5H)
실시예 4) 3-O-에틸-L-아르코브산 (화학식 1)의 합성
질소로 충진된 반응기에서 3-O-에틸-이소프로필리덴 아스코르브산 10 g(56.78 mmol)을 메탄올 100 mL에 녹인 후 정제수 7 mL와 진한 염산 0.7 mL을 가하고 3시간 동안 환류 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각한 후 메탄올을 제거하고 메틸렌 클로라이드 120 mL을 가한 후 실온에서 30분간 교반하였다. 생성된 고체를 메틸렌 클로라이드로 세척하면서 여과하였다. 여과물을 감압 건조하여 백색 고체의 목적 화합물 8.0(95.2%)을 수득하였다.
mp 113∼114 ℃; 1H NMR(DMSO-d 6, ppm) 1.25(3H), 3.4∼3.8 (3H), 4.39(2H), 4.91(1H)
실시예 5) 3-O-벤질-L-아르코브산 (화학식 1)의 합성
질소로 충진된 반응기에서 3-O-벤질-이소프로필리덴 아스코르브산 10 g(32.6 mmol)을 메탄올 100 mL에 녹인 후 정제수 7 mL와 진한염산 0.7 mL을 가하고 3시간동안 환류 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각한 후 메탄올을 제거하고 메틸렌 클로라이드 120 mL을 가한 후 실온에서 30분간 교반하였다. 생성된 고체를 메틸렌 클로라이드로 세척하면서 여과하였다. 여과물을 감압 건조하여 백색고체의 목적 화합물 7.4 g(85.6%)을 수득하였다.
1H NMR(DMSO-d 6, ppm) δ 1.25(3H), 3.4∼3.8 (3H), 4.39(2H), 4.91(1H), 5,21(2H), 7.19(5H)
본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 L-3-O-치환-아스코르브산의 공업적 대량 생산 방법으로서 유용하다. 상기 화학식 1로 표시되는 L-3-O-치환-아스코르브산은 항산화 작용과 미백효과, 주름개선 등을 목적으로 하는 기능성 화장품, 건강보조식품, 의약품 등의 원료물질로 유용하다.
Claims (9)
- 하기 화학식 2로 표시되는 L-아스코르빈산을 2-메톡시프로펜과 고리화 반응시켜, 하기 화학식 3으로 표시되는 L-5,6-O-이소프로필리덴 아스코르브산을 제조하는 과정;하기 화학식 3으로 표시되는 L-5,6-O-이소프로필리덴 아스코르브산을 R-Br로 표시되는 화합물과 치환 반응시켜, 하기 화학식 4로 표시되는 L-3-O-치환-이소프로필리덴 아스코르브산을 제조하는 과정; 및상기에서 R은 탄소수 1 내지 15의 알킬기, 페닐기, 벤질기, 치환 또는 비치환된 방향족기, 또는 헤테로고리기를 나타내고,하기 화학식 4로 표시되는 L-3-O-치환-5,6-O-이소프로필리덴 아스코르브산을 알콜용매 및 산이 존재하는 조건에서 탈보호 반응시켜, 하기 화학식 1로 표시되는 L-3-O-치환-아스코르브산을 제조하는 과정;상기에서 R은 탄소수 1 내지 15의 알킬기, 페닐기, 벤질기, 또는 헤테로고리기를 나타내고,을 포함하여 이루어지는 것을 특징으로 하는 L-3-O-치환-아스코르브산의 제조방법.
- 제1항에 있어서,상기 고리화 반응은 무수 황산, 아세트산, 메탄설폰산, 및 p-톨루엔설폰산 중에서 선택된 산 촉매가 존재하는 조건에서 수행하는 것으로 특징으로 하는 제조방법.
- 제1항에 있어서,상기 고리화 반응은 테트라하이드로퓨란, N,N-디메틸포름아마이드, 아세토니트릴, 디에틸에테르, 디메톡시에테르, 디메틸설폭사이드, 에틸 아세테이트, 디클로로메탄, 및 클로로포름으로 이루어진 군으로부터 선택된 단독용매 또는 혼합용매의 조건에서 수행하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제1항에 있어서,상기 고리화 반응은 0 ℃ 내지 50 ℃ 온도 조건에서 수행하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제1항에 있어서,상기 치환 반응에 사용되는 R-Br로 표시되는 화합물은 탄소수 1 내지 15의 알킬 브로마이드, 벤질 브로마이드, 및 페닐 브로마이드 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제1항에 있어서,상기 치환 반응은 알칼리금속 또는 알칼리토금속 함유 무기 염기가 존재하는 조건에서 수행하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제1항에 있어서,상기 치환 반응은 에틸 아세테이트와 디메틸설폭사이드의 혼합용매 조건에서 수행하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제1항에 있어서,상기 탈 보호 반응은 메탄올 또는 에탄올의 알콜용매와 진한 염산을 사용하는 조건에서 수행하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제1항에 있어서,상기 화학식 1로 표시되는 L-3-O-치환-아스코르브산은 물과, 클로로메탄, 클로로포름 및 사염화탄소 중에서 선택된 유기용매를 사용하는 결정화에 의해 결정으로 수득하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
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Patent event date: 20091231 Comment text: Decision to Refuse Application Patent event code: PE06012S01D Patent event date: 20090930 Comment text: Notification of reason for refusal Patent event code: PE06011S01I |