KR20050009723A - 신규 에토노게스트렐 에스테르 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 신규 프로게스토겐 에스테르 및 이들의 용도를 제공한다.
Description
남자 및 여자의 피임 방법은 전세계의 생식 보건에 중요하다.
그러나 남성 피임에 대한 효과적이고 효율적인 방법으로 현재 이용 가능한 것이 없다.
남성 피임은 생식선 자극 호르몬인 황체형성 호르몬(LH) 및 여포자극 호르몬(FSH)의 억제를 통해 정자 생성을 억제하는 것을 추구한다. 이는 고환내 테스토스테론의 고갈 및 정자 생성의 중단을 가져온다.
프로게스타겐의 투여는 뇌하수체의 생식선 자극 호르몬의 용량-의존성 억제를 초래하며, 결과적으로 테스토스테론 농도의 감소와 가역적 정자생성을 방해하는 결과를 가져온다. 감소된 테스토스테론 농도를 보충하는 데 외인성(exogenous) 안드로겐이 필요하다. 동일한 방법으로 남성 HRT를 수행하여 내인성(endogenous) 테스토스테론보다 전립선에 안전한 외인성 안드로겐에 의해 테스토스테론을 대체하는 결과를 가져올 수 있다.
프로게스토겐을 안드로겐과 함께 남성 피임약 용도로 사용하는 것은 공지되어 있다(Guerin 및 Rollet저 문헌[International Journal of Andrology 11(1988), 187-199]).
그러나 남성 피임 및 남성 HRT를 위한 에토노게스트렐의 특정 에스테르의 용도는 제시되지 않았다.
또한, 여성 피임용으로 프로게스토겐과 에스트로겐을 함께 사용하는 것은 공지되었다(M. Tausk, J. H. H. Thijssen, Tj. B. van Wimersma Greidanus저 문헌[ "Pharmakologie der Hormone", 슈트트가르트 소재 제오르그 씨메 페어락사 출판, 1986]).
프로게스타겐은 여성 피임용 및 여성 HRT용으로 폭넓게 사용된다. 피임에 있어서 프로게스타겐-에스트로겐 조합 경구 피임약은 가장 폭넓게 사용된다. 그러한 조합약의 투여는 여러가지 효과를 가져온다. 즉, 이는 배란을 억제하고, 자궁 내막의 상 발전(phasic development)을 방해하여 성공적인 착상의 기회를 감소시키며, 경부 점액을 고점성으로 하여 정자가 침투하는 것을 막는다. 알약 형태로만 제조된 프로게스타겐(POP's)은 대부분 마지막에 언급한 효과만 의도한 것이다.
여성 HRT는 폐경기 및 폐경 후 불만(일과성 열감(hot flushes), 질 건조(vaginal dryness))을 치료하고 장기 에스트로겐 부족 증상을 방지하기 위한 내인성 에스트로겐을 보충하는 것이 목표이다. 후자는 골다공증, 관상 동맥 질환, 요실금을 포함하며, 알츠하이머 질환 및 결장직장암도 포함할 수 있다. 에스트로겐을 무한정 장기간 투여하는 것의 결점은 자궁 내막 증식의 조합된 증가로 결국 자궁 ]내막암의 위험을 증가시킬 수 있다는 것이다. 그러한 이유로 프로게스타겐은 장기간에 걸쳐 동시 투여되는 바, 이는 자궁 상피의 증식 활동을 감소시키고 분비전환을 유발하기 때문이다.
그러나 여성 피임용 여성 HRT용에 사용하는 에토노게스트렐의 특정 에스테르의 용도 및 부인과학적 장애의 치료/예방은 제시되지 않았다.
본 발명은 신규 에토노게스트렐 에스테르, 즉 놀랍게도 다른 에토노게스트렐 에스테르보다 우수한 약력학 프로파일을 가진 것으로 알려진 에토노게스트렐 데카노에이트, 에토노게스트렐 운데카노에이트, 및 에토노게스트렐 도데카노에이트를 개시한다. 이들 에스테르는 1회 용량의 프로게스토겐을 투여하여 장기간 효능을 가질 수 있다.
본 발명은 (남성 및 여성)의 피임, (남성 및 여성)의 호르몬 대체 요법(HRT:Hormone Replacement Therapy) 및 부인과학적 장애의 치료/예방 분야에 관한 것이다.
도 1은 에토노게스트렐 헵타노에이트(에토노게스트렐 에난테이트), 에토노게스트렐 노나노에이트, 에토노게스트렐 데카노에이트, 에토노게스트렐 운데카노에이트, 에토노게스트렐 도데카노에이트, 에토노게스트렐 트리데카노에이트, 및 에토노게스트렐 펜타데카노에이트의 화학 구조를 나타내었다.
도 2a는 에토노게스트렐, 에토노게스트렐 헵타노에이트(에토노게스트렐 에난테이트), 에토노게스트렐 노나노에이트 및 에토노게스트렐 운데카노에이트의 1회 근육주사가 수컷 비거세 래빗의 에토노게스트렐 혈장 농도에 미치는 영향을 나타내었다. N=3의 평균 및 SEM이다.
도 2b는 에토노게스트렐 헵타노에이트(에토노게스트렐 에난테이트), 에토노게스트렐 노나노에이트, 에토노게스트렐 데카노에이트, 에토노게스트렐 운데카노에이트, 에토노게스트렐 도데카노에이트, 에토노게스트렐 트리데카노에이트의 1회 근육주사가 수컷 비거세 래빗의 에토노게스트렐 혈장 레벨에 미치는 영향. N=3의 평균 및 SEM이다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 에토노게스트렐 데카노에이트 화합물, 에토노게스트렐 운데카노에이트 화합물, 에토노게스트렐 도데카노에이트 화합물을 제공한다.
본 발명은 남성 및 여성 모두의 피임 및 HRT를 위한 피임적 및/또는 치료적 유효량의 에토노게스트렐 데카노에이트 및/또는 에토노게스트렐 운데카노에이트 및/또는 에토노게스트렐 도데카노에이트를 포함하는 피임용 및/또는 HRT용 키트를 고려한다.
본 발명은 피임용 및/또는 HRT용 약제를 제조하기 위한 피임적 및/또는 치료적 유효량의 에토노게스트렐 데카노에이트 및/또는 에토노게스트렐 운데카노에이트 및/또는 에토노게스트렐 도데카노에이트의 용도를 추가로 제공한다. 바람직한 구체예에서, 상기 약제는 남성 피임용 및/또는 남성 HRT용이다. 다른 구체예에서, 상기 약제는 여성 피임용 및/또는 여성 HRT용이다.
본 발명은 피임적 및/또는 치료적 유효량의 에토노게스트렐 데카노에이트 및/또는 에토노게스트렐 운데카노에이트 및/또는 에토노게스트렐 도데카노에이트를 대상자에 투여하는 것을 포함하는 피임 방법 및/또는 HRT 방법을 추가로 고려한다. 바람직한 구체예에서, 상기 대상자는 남성이다. 다른 구체예에서 상기 대상자는 여성이다.
본 발명은 자궁 내막증, 월경 과다, 월경성 자궁 출혈, 월경전 증후군 및 생리 불순 등과 같은 여성의 부인과학적 장애의 치료 및/또는 예방용 약제를 제조하기 위한 치료적 유효량의 에토노게스트렐 데카노에이트 및/또는 에토노게스트렐 운데카노에이트 및/또는 에토노게스트렐 도데카노에이트의 용도를 추가로 제공한다.
본 발명은 에토노게스트렐 데카노에이트 및/또는 에토노게스트렐 운데카노에이트 및/또는 에토노게스트렐 도데카노에이트를 여성에게 투여하는 것을 포함하는 자궁 내막증, 월경 과다, 월경성 자궁 출혈, 월경전 증후군 및 생리 불순과 같은 여성의 부인과학적 장애를 치료 및/또는 예방하는 방법을 추가로 고려한다.
본 발명의 화합물은 당업자가 이용할 수 있는 임의의 적당한 경로를 통해 투여할 수 있다.
경구 투여의 경우에, 정제 또는 캡슐과 같은 고체 투약 유닛을 고려한다. 본발명의 화합물은 Gennaro 등, Remmington의 문헌[The Science and Practice of Pharmacy,(20판, 리핀코트 윌리엄스 앤드 위킨스 사 출판, 2000, Part 5 참조: Pharmaceutical Manufacturing)]에 기재된 바와 같은 약학적 허용 가능한 담체와 함께 제제화될 수 있다. 본 발명의 화합물 및 약학적 허용 가능한 담체는 알약, 정제와 같은 고체 투약 유닛으로 압축시키거나, 또는 캡슐이나 좌약으로 가공될 수도 있다. 본 발명은 약학적으로 적당한 액제에 의해 용액, 서스펜션, 에멀션, 또는 비강 스프레이와 같은 스프레이 형태의 주사 제제로서 투여될 수도 있다. 정제와 같은 투약 유닛을 제조하기 위해 충전재, 착색제, 중합 바인더(binder), 윤활제, 유동 증가제, 유동화제 등과 같은 통상의 첨가제의 사용을 고려하였다. 일반적으로 활성 화합물의 기능을 방해하지 않는 임의의 약학적 허용가능한 첨가제를 사용할 수 있다. 본 발명의 화합물은 임플란트, 질의 고리, 패치, 겔 등에 포함될 수도 있다.
조성물과 함께 투여될 수 있는 적당한 담체는 적당량 사용된 락토오스, 전분, 셀룰로오스 유도체 등 또는 이들의 혼합물을 포함한다.
투여할 본 발명의 화합물 또는 이들의 약학적 조성물의 투여 용량 및 투여 섭생법은 달성될 요법의 효과에 따르며, 투여 경로, 약제가 투여될 개개의 연구대상의 연령과 증상 및/또는 약제가 사용되는 피임 또는 HRT 섭생법에 따라 변할 것이다. 전형적인 투약량은 체중 kg 당 0.001 mg 내지 5 mg이다.
본 발명은 실시예에 추가로 기술하지만 어떠한 경우에도 청구된 발명의 범위를 한정하는 것으로 의도된 것은 아니다.
발명의 개요
본 발명은 신규 에토노게스트렐 에스테르, 즉 에토노게스트렐 데카노에이트, 에토노게스트렐 운데카노에이트, 및 에토노게스트렐 도데카노에이트 및 남성과 여성의 피임 및 남성과 여성의 HRT를 위한 이들의 용도를 제공한다.
또한 자궁내막증, 월경 과다증, 월경성 자궁출혈, 월경전 증후군 및 생리불순과 같은 여성의 부인과학적 장애의 치료 및 예방을 위한 이들 에스테르의 용도도 고려한다.
래빗에서의 에토노게스트렐 C7, C9, C10, C11, C12 및 C13 에스테르의 동력학
다음 에토노게스트렐 에스테르를 제조하여 래빗에 대해 시험하였다.
·에토노게스트렐 헵타노에이트
·에토노게스트렐 노나노에이트
·에토노게스트렐 데카노에이트
·에토노게스트렐 운데카노에이트
·에토노게스트렐 도데카노에이트
·에토노게스트렐 트리데카노에이트
에토노게스트렐 펜타데카노에이트도 제조하였다.
도 1에 이들 화합물의 화학 구조를 나타낸다.
참고 물질로 에토노게스트렐도 포함하였다.
에토노게스트렐 에스테르의 제조
알코올로부터 에스테르를 제조하는 일반적인 방법은 예를 들어, Greene, T. W. 등의 문헌["Protective groups in organic synthesis", 뉴욕 소재 죤 윌리 앤드 손스 출판, 1999(제3 판)]에 기재되어 있다. 하기 예와 같은 몇몇 기술에 의해 (에토노게스트렐과 같은) 3차 알코올로부터 에스테르를 제조할 수 있다:
1) 3차 알코올, 카르복실산, 트리플루오로아세트 무수산, DE 1013284(1956); 2) 3차 알코올, 염소산, 피리딘, Watson,T.G. 등, Steroids 41, 255(1983); 3) 3차알코올, 염소산, TIOEt, Shafiee,A. 등, Steroids 41, 349(1983); 4) 3차 알코올, 카르복실무수산, TsOH, 벤젠, Johnson,A.L., Steroids, 20, 263(1972); 및 5) 3차 알코올, 카르복실무수산, DMAP, CH2Cl2, Shafiee,A. 등, Steroids 41, 349(1983).
(17α)-13-에틸-11-메틸렌-17-[(1-옥소노닐)옥시]-18,19-디노르프레그-4-넨-20-인-3-온(에토노게스트렐 노나노에이트)의 제조
a) 무수 톨루엔(8 ml)내의 노나노산(1.95 g) 용액을 0℃까지 냉각시키고 트리플루오로아세트산 무수물(2.6 g)로 처리하였다. 30분 동안 교반한 후, 무수 톨루엔(15 ml)내의 (17α)-13-에틸-17-히드록시-11-메틸렌-18,19-디노르프레그-4-넨-20-인-3-온(에토노게스트렐, 2.0 g)을 첨가하고 반응 혼합물을 상온에서 17 h동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 세척하고, 이어서 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물, 염수로 세척하였다. 유기상을 황산 나트륨으로 건조시키고 감압하여 농축시켰다. 잔유물을 컬럼 크로마토그래피(톨루엔/에틸 아세테이트 95:5)로 정제하였다. 생성물(2.08 g)을 에틸 아세테이트(40 ml)에 용해시키고, 0℃까지 냉각시켰으며, 수산화나트륨 수용액(1 M, 13 ml)으로 2 h 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다; 조합된 유기상을 얼음-냉각된 수산화나트륨 수용액(1 M), 물 및 염수로 세척하고, 감압하에 건조 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피에 의해 (17α)-13-에틸-11-메틸렌-17-[(1-옥소노닐)옥시]-18,19-디노르프레그-4-넨-20-인-3-온(1.25 g)을 얻었다.
본 명세서에 이미 기재한 절차와 유사한 방법으로 에토노게스트렐 헵타노에이트, 에토노게스트렐 데카노에이트, 에토노게스트렐 운데카노에이트, 에토노게스트렐 도데카노에이트, 에토노게스트렐 트리데카노에이트, 및 에토노게스트렐 펜타데카노에이트를 제조하였다.
b) (17α)-13-에틸-11-메틸렌-17-[(1-옥소헵틸)옥시]-18,19-디노르프레그-4-넨-20-인-3-온(에토노게스트렐 헵타노에이트).
c) (17α)-13-에틸-11-메틸렌-17-[(1-옥소데실)옥시]-18,19-디노르프레그-4-넨-20-인-3-온(에토노게스트렐 데카노에이트).
d) (17α)-13-에틸-11-메틸렌-17-[(1-옥소운데실)옥시]-18,19-디노르프레그-4-넨-20-인-3-온(에토노게스트렐 운데카노에이트).
e)(17α)-13-에틸-11-메틸렌-17-[(1-옥소도데실)옥시]-18,19-디노르프레그-4-넨-20-인-3-온(에토노게스트렐 도데카노에이트).
f) (17α)-13-에틸-11-메틸렌-17-[(1-옥소트리데실)옥시]-18,19-디노르프레그-4-넨-20-인-3-온(에토노게스트렐 트리데카노에이트).
g)(17α)-13-에틸-11-메틸렌-17-[(1-옥소펜타데실)옥시]-18,19-디노프레그-4-넨-20-인-3-온(에토노게스트렐 펜타데카노에이트).
래빗의 약력학 연구
비경구 투여 후의 상이한 에토노게스트렐-에스테르의 약력학 프로파일을 측정하기 위해 s.c. 대신 거세된 래빗 모델에의 근육내 투여를 선택하였다. 간단히, 아라키스 오일 중의 지시된 에토노게스트렐-에스테르 20 mg/kg(40 mg/ml의 농도)을 래빗에 1회(1일) 주사하였다. 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10, 12, 14, 21, 28, 35, 49, 63, 77, 92, 106, 120 및 133일째에 귀의 동맥으로부터 EDTA-함유 튜브에 혈액을 수집하였다. EDTA 혈장을 준비하여(1500g, 15 분) -20℃에 저장하였다. 이들 샘플내의 모 화합물(에토노게스트렐)의 양을 LC-MSMS로 측정하였다. 이 신규 분석에 의한 좀 더 낮은 한계는 0.5 nmol/l이었으며, 0 nmol/l - 250 nmol/l에서 보정 계수 0.9998인 선형 곡선을 얻었다.
도 2a에 나타낸 바와 같이, 에토노게스트렐 자체가 매우 높은 피크 농도(200 nmol/1)를 나타내며, 28일 후에 에토노게스트렐 농도가 1 nmol/l 미만이었다. 에토노게스트렐-헵타노에이트도 에토노게스트렐의 높은 초기 피크 농도(120 nmol/1)를 발생시킨다. 에토노게스트렐 노나노에이트는 좀 더 낮은 피크 농도를 나타내며 연장된 기간동안 에토노게스트렐 혈청 농도는 1 nmol/l이었다. 도 2a의 다른 2가지 에스테르와 비교하여, 에토노게스트렐 운데카노에이트는 초기농도(8일 후 최대 13nmol/l) 및 투약 기간(92일 이상동안 1 nmol/l 이상) 사이에 최적의 균형을 이루었다.
도 2b에 나타낸 바와 같이, 에토노게스트렐 데카노에이트 5일 후 초기 피크 농도 24 nmol/1을 나타냈으나, 반면 에토노게스트렐 도데카노에이트는 8일 후 초기 피크 농도 9 nmol/l을 나타냈다. 에토노게스트렐 트리데카노에이트에서는 에토노게스트렐의 초기 농도가 발견되지 않았다. 도 2a 및 도 2b로부터, 바람직한 에토노게스트렐 에스테르가 에토노게스트렐 데카노에이트, 에토노게스트렐 운데카노에이트, 및 에토노게스트렐 도데카노에이트임을 알 수 있다.
Claims (16)
- 에토노게스트렐 운데카노에이트.
- 에토노게스트렐 데카노에이트.
- 피임적 및/또는 치료적 유효량의 에토노게스트렐 운데카노에이트 및/또는 에토노게스트렐 데카노에이트 및/또는 에토노게스트렐 도데카노에이트를 포함하는 피임용 및/또는 HRT(호르몬 대체 요법)용 키트.
- 제3항에 있어서, 남성 피임용 및/또는 남성 HRT용 키트.
- 제3항에 있어서, 여성 피임용 및/또는 여성 HRT용 키트.
- 피임용 및/또는 HRT용 약제의 제조를 위한 피임적 및/또는 치료적 유효량의 에토노게스트렐 운데카노에이트 및/또는 에토노게스트렐 데카노에이트 및/또는 에토노게스트렐 도데카노에이트의 용도.
- 제6항에 있어서, 약제가 남성 피임용 및/또는 남성 HRT용인 용도.
- 제6항에 있어서, 약제가 여성 피임용 및/또는 여성 HRT용인 용도.
- 피임적 및/또는 치료적 유효량의 에토노게스트렐 운데카노에이트 및/또는 에토노게스트렐 데카노에이트 및/또는 에토노게스트렐 도데카노에이트를 대상자에게 투여하는 것을 포함하는 피임 및/또는 HRT 방법.
- 제9항에 있어서, 대상자가 남성인 방법.
- 제9상에 있어서, 대상자가 여성인 방법.
- 여성의 부인과학적 장애의 치료용 및/또는 예방용 약제의 제조를 위한 피임적 및/또는 치료적 유효량 에토노게스트렐 운데카노에이트 및/또는 에토노게스트렐 데카노에이트 및/또는 에토노게스트렐 도데카노에이트의 용도.
- 제12항에 있어서, 여성의 부인과학적 장애는 자궁내막증, 월경 과다증, 월경성 자궁출혈, 월경전 증후군 및 생리불순으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 용도.
- 여성의 부인과학적 장애를 치료 및/또는 예방하는 데 효과적인 치료적 유효량의 에토노게스트렐 운데카노에이트 및/또는 에토노게스트렐 데카노에이트 및/또는 에토노게스트렐 도데카노에이트를 여성 대상자에게 투여하는 것을 포함하는 부인과학적 장애의 치료 및/또는 예방 방법.
- 제14항에 있어서, 여성의 부인과학적 장애는 자궁내막증, 월경 과다증, 월경성 자궁출혈, 월경전 증후군 및 생리불순으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 방법.
- 에토노게스트렐 도데카노에이트.
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