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KR20040040782A - 신규한 헥사-암 폴리에틸렌글리콜과 유도체 및 그의합성방법 - Google Patents

신규한 헥사-암 폴리에틸렌글리콜과 유도체 및 그의합성방법 Download PDF

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이정훈
김인경
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선바이오(주)
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Abstract

본 발명은 생체에 적합하고 생체친화성이 높은 신규한 고분자인 헥사-암 폴리에틸렌 글리콜(hexa-arm polyethylene glycol), 그 유도체 화합물 및 이를 함유하는 조성물에 관한 것으로서, 무독성 및 무항원성으로 안전하며, 인체내의 단백질과 결합하거나 또는 자체적으로 용이하게 수화젤(hydrogel)을 형성하여 생명공학 및 의약학 분야의 신규한 제재로 유용하게 사용될 수 있다.

Description

신규한 헥사-암 폴리에틸렌글리콜과 유도체 및 그의 합성방법{Novel hexa-arm polyethylene glycol and its derivatives and the methods of preparation thereof}
본 발명은 인체 친화적이고, 수화젤(hydrogel)을 용이하게 형성할 수 있는 신규한 생체고분자인 폴리에틸렌 글리콜(Polyethylene glycol, PEG) 및 그 유도체 그리고 이를 함유하는 조성물에 관한 것으로서, 보다 상세하게는 무독성과 무항원성의 안전한 고분자로서 인체 내에서 생분해성 고분자 수화젤을 용이하게 형성할 수 있는 6-암(arm) PEG 유도체 화합물 및 이를 함유하는 조성물에 관한 것이다.
우리의 몸은 유전자 즉, DNA가 가지는 광대한 정보를 바탕으로 한 고분자 소재로 구성되어 있으며, 이는 일반 합성화합물로는 대체할 수 없다. 병이나 조직의 손상이 자연적인 치유력이 미치지 않는 경우 인공적인 재료가 필수적으로 등장하게 되며, 이러한 인공 재료의 기본이 고분자 소재이다. 의료용 고분자 재료는 기존의 금속이나 세라믹스 재료에 비해 값이 싸며 가공이 용이하고 수명이 길고 생체흡수성 또는 적합성이 매우 뛰어나 인공장기를 비롯한 포스트 게놈(post genome) 시대의 주된 연구 분야로 각광을 받고 있다.
일반적으로 유기용매 및 물에 잘 녹는 양친매성 고분자인 PEG는 폴리에틸렌 옥사이드(polyethylene oxide, PEO)로서도 잘 알려져 있으며, 이로 인해 수용성이 극히 낮은 물질이라도 PEG와 결합하면 수용성을 띠게 된다. 또한, PEG는 인체내 면역 반응성이 거의 없고 무독성이라는 장점이 있어, 분자나 표면에 대한 화학적 결합은 생명공학적으로 매우 유용하며, 결과적으로 인체내 주사제 또는 인체보형물로써 널리 사용되고 있는 실정이다. 기존의 PEG의 가장 일반적인 형태는 양쪽 끝부분에 히드록시기를 갖는 선형 고분자로서, 그 구조식은 HO-CH2CH2O-(CH2CH2O)n-CH2CH2-OH로 표현되며, 간단히 HO-PEG-OH로도 나타낼 수 있는데, 여기서 -PEG-는 -CH2CH2O-(CH2CH2O)n-CH2CH2-로서, 말단기가 없는 폴리머 골격을 의미한다. PEG는 비독성 및 비면역원성으로서, 수불용성의 화합물에 부착되는 경우, 얻어지는 접합체(conjugate)는 일반적으로 물뿐 아니라 많은 유기용매에 대해 용해성을 가지며, PEG가 부착된 분자가 약제와 같은 생물학적으로 활성인 경우, 이 활성은 통상 PEG 부착후에도 계속 유지되며 접합체는 변화된 약물 역학을 나타낼 수 있다. 예를 들면, 벤틀리(Bentley) 등은 PEG에 결합되는 경우, 수불용성 안테미니신(antheminisin)은 수용성이 증가되어 탁월한 항포유류 활성을 나타낸다고 설명하였으며(Bentley, et al.;Polymer Preprints,38(1), p584, 1997), 데이비스(Davis) 등은 미국특허 제 4,179,337호에서 PEG에 결합된 단백질이 신장 클리어런스 및 면역원성의 감소로 인해 향상된 혈액순환 수명을 갖게 된다고 제시하였다. PEG의 독성 결여 및 체내로부터의 신속한 클리어런스 특성은 제약학 분야에서 유용하다.
마찬가지로, 미국특허 제 5,977,163호 및 미국특허 제5,648,506호에 기재된 PEG-택솔(PEG-taxol)은 난소암 또는 유방암의 치료제로 사용되는 기존의 택솔(taxol)의 낮은 수용성, 그에 수반하는 독성 및 장시간의 주사 시간 등의 단점을 해소하기 위해 PEG와 결합을 하여 사용하였는데, 실제로 PEG-택솔은 택솔 자체에 비하여 수용성이 1000배 이상 높아지고 현저하게 독성을 낮추는 등의 효과가 확인되었다.
PEG를 단백질과 결합시켜 인체에 투여하는 경우, 물질의 면역반응성이 낮아지며 신장여과속도가 느려지고 독성이 감소하게 되어 물질의 혈류내 잔존시간을 증가시키게 되며, 결과적으로 PEG와 결합한 물질은 세포에 의한 흡수를 줄이고 표면의 전기적 성질을 변화시킬 수 있는 약물 전달체로서의 특수한 기능을 발휘할 수 있게 된다.
PEG를 생명 공학적으로 응용한 경우에서, 액체 상태의 주사제를 투여한 후, 체내에서 수화젤(hydrogel)을 형성하여 작용 부위에서 활성을 나타낼 수 있는 PEG 유도체가 개발되었는데(Leach, et al.,Am. J. Obstet. Gynecol., 162, pp1317-1319, 1990), 폴리에스터 프리폴리머(polyester prepolymer)와 PEG의 수용성 공중합체로 광학활성이 있는 혼합물은 약물전달 지지체 또는 인체보형물질을 형성하게 되며, 플루로닉(Pluronic)과 폴록사머(Poloxamer)의 블록 공중합체(block copolymer)는 찬물에서 액체상태로 존재하다가 인체내 투여되어 체온정도의 온도가되면 불용성 수화젤을 형성하기도 한다.
지금까지 공지된 PEG는 활성을 가질 수 있는 암(arm)이 하나 또는 두 개여서 반응성 또는 약물전달성이 떨어지는데 반해, 다중암(multi-arm) PEG는 활성 암을 여러 개 가짐으로서 반응성 또는 약물전달능력이 더 향상되는 장점이 있다.
미국특허 제 6,312,725호에 기재된 예로서, 펜타에리스리톨(Pentaerythritol)의 말단기에 기존의 상업적으로 사용되고 있는 PEG 합성법인 에틸렌 옥사이드(ethylene oxide, EO) 부가반응을 통하여 팔을 성장시켜 4개의 활성암을 가진 4-암 PEG이 대표적이며, 또한 그 유도체 4-암-설프히드릴(4-arm-sulfhydryl) PEG를 펜타에리스리톨 핵(pentaerythritol core)에 붙인 12-암-PEG가 있으나, 여기서 6-암-PEG에 대해서는 언급되지 않았다.
미국특허 제 5,874,500호 및 미국특허 제 5,583,114호에서 기재된 다중암 PEG 활성 유도체는 팔의 말단부가 화학적으로 활성이 매우 커서 생체 물질인 단백질, 항체, 세포, 효소, 생체내 주요 성장인자, 기타 약품들과 결합하여 수화젤을 형성할 수 있으며, 이러한 수화젤을 이용하여 의학용 도구(medical device), 지지체(matrix) 또는 의약전달제로 이용될 수 있다고 밝혔다.
상기의 생명 공학적 적용례로, 미국특허 제 5,874,500호 및 미국특허 제 6,312,725호에서는 4-암 PEG 활성 유도체와 단백질의 일종인 콜라겐(collagen)을 결합하여 형성된 수화젤(hydrogel)이 안구나 다른 상처부위의 수술시 봉합사를 대체할 수 있는 생분해성 접착제로 사용될 수 있으며, 신체 특정부위인 피부나 조직세포의 외부이식이나 자가이식을 행할 때에 이식부위의 조직과 결합하여 손상부위를 재생할 수 있도록 보조해주는 지지체로서 사용할 수 있다고 밝혔다.
또한, 미국특허 제 5,874,500호에서는 4-암 PEG-콜라겐 결합체에 생체활성물질인 시토킨(cytokine)을 결합하여 뼈나 연골조직의 재생 및 이식에 이용할 수 있으며, 의학용 도구로써 혈관 안에 삽입하는 카테타(catheter), 와이어(wire), 인공혈관(artificial blood vessel), 심장 판막(heart valve), 혈관보형물 스텐트(stent) 등으로 이용이 가능할 뿐만 아니라 안과 시술용 도구로서 인공수정체, 각막 등에 적용이 가능하고, 외과 수술시 생길 수 있는 상처부위, 틈새를 채워줄 수 있는 생분해성 봉합제(biosealant)로도 이용할 수 있다. 4-암 PEG 활성유도체와 역시 단백질의 일종인 알부민(albumin)을 결합하여 이루어진 수화젤은 손상되어서 떨어져 나간 조직(tissue)들을 서로 연결해주고 보호해 줄 수 있는 물질로 이용할 수 있으며, 또한 4-암 PEG-콜라겐 결합체에 생체 활성물질인 상피세포 성장인자(epidermal growth factor, EGF)를 결합하여 화상으로 인하여 손상된 특정부위의 피부이식이나 피부 재생을 도울 수 있는 물질의 전달체로서 이용할 수 있다고 밝혔다.
상기와 같이 여러 단백질이나 생체활성물질들과 다중암(multi-arm) PEG 활성 유도체의 결합은 면역반응성을 줄이고 혈액과의 거부반응 및 엉김 현상이 없어 혈관 내에서 혈액인자들과 접촉하게 되는 부위의 의학용 도구로 이용할 수 있으며, PEG와의 결합으로 신장여과속도를 감소시키는 등의 독성을 낮출 수 있는 장점이 있다.
그러나 기존에 발명된 4-암 PEG의 경우 형성된 반응 조건을 통해 젤 형성시간의 조절은 가능하나 젤의 강도가 약하여 그 활성이 낮아지는 단점이 있으며, 반면에 12-암 PEG의 경우 젤 형성시간이 과도하게 빨라 일반적인 주사제로서 사용하는데 부적합하다는 단점이 있다.
본 발명에서는 종래의 다중암 PEG가 가진 단점을 극복하고, 동시에 적절한 젤 형성시간과 젤 강도를 가지는 다중암 PEG를 개발하기 위하여, 솔비톨(sorbitol)을 핵으로 하여 에틸렌 옥사이드(EO) 부가반응을 통한 6-암 PEG를 합성하였으며, 이 화합물의 6개 말단기에 생체 활성물질과 결합이 가능한 다양한 유도체를 제조하여 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 인체내 단백질과 결합하거나 자체적으로 용이하게 생분해성 고분자 수화젤을 형성할 수 있는 6-암 폴리에틸렌 글리콜, 그 유도체 화합물 및 이를 함유하는 조성물을 제공하고자 한다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 폴리에틸렌 글리콜(PEG)을 기본으로 하는 6-암(arm) 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 또는 그 유도체 화합물을 제공한다.
상기의 6-암 PEG는 솔비톨(sorbitol)을 핵으로 사용하며, 그의 분자량은 100 내지 1,000,000, 바람직하게는 1,000 내지 100,000 달톤(dalton)인 것을 제공한다.
본 발명은 6-암 폴리에틸렌 글리콜 유도체로서 하기 일반식 (Ⅰ)으로 표기되는 화합물을 제공한다.
(Ⅰ)
상기의 식에서,
R1은 수소원자, 히드록시기, 탄소수 1 내지 5의 저급알킬기, 아크릴레이트, 아세트알데히드, 에폭시드, 히드라지드(hydrazide), 트리실레이트(tresylate), 니트로기로 치환된 탄소수 1 내지 10의 저급알킬카보닐기 또는 페닐카보닐기, 탄소수 1 내지 5의 알킬기 또는 알콕시기로 치환된 1급 내지 3급의 실란, 글루탄산, 숙신산 또는 CO(CH2)mCOONHS (Ⅰ-1) (식 중 m은 2 내지 3)이며, n은 20 내지 2500의 정수이다.
상기 일반식 (I)에서, 바람직하게는
6-암 PEG-숙신산(6-arm PEG-SA),
6-암 PEG-글루탄산(6-arm PEG-GA),
6-암 PEG-숙시미딜 숙시네이트(6-arm PEG succimidyl succinate; 6-arm PEG-SS),
6-암 PEG-숙시미딜 글루타레이트(6-arm succimidyl glutarate; 6-arm PEG-SG),
6-암 PEG-니트로페닐 카보네이트(6-arm PEG-nitrophenyl carbonate; 6-arm PEG-NPC),
6-암 PEG-실란(6-arm PEG-silane),
6-암 PEG-아크릴레이트(6-arm PEG-acrylate),
6-암 PEG-아세트알데히드(6-arm PEG-acetaldehyde),
6-암 PEG-히드라지드(6-arm PEG-hydrazide),
6-암 PEG-트레실레이트(6-arm PEG-tresylate),
6-암 PEG-프로피온 알데히드(6-arm PEG-propion aldehyde),
6-암 PEG-토실레이트(6-arm PEG-tosylate)를 포함한다.
또한, 본 발명은 6-암 폴리에틸렌 글리콜 유도체로서 하기 일반식 (Ⅱ)로 표기되는 화합물을 제공한다.
(Ⅱ)
상기의 식에서,
R2은 수소원자, 히드록시기, 이소시아네이트(isocyanate), 말레이미드 (maleimide),o-피리딜 디설파이드(o-pyridyl disulfide), 탄소수 1 내지 5의 저급알킬설폰기, 아릴설폰기 또는 비닐설폰기, 티올기(thiol) 또는 아민기로 치환되거나 비치환된 탄소수 1 내지 5의 저급알킬기 또는 알켄기이며, n은 20 내지 2500의 정수이다.
상기 일반식 (Ⅱ)에서, 바람직하게는
6-암 PEG-이소시아네이트(6-arm PEG-isocyanate),
6-암 PEG-말레이미드(6-arm PEG-maleimide),
6-암 PEG-o-피리딜 디설파이드(6-arm PEG-orthopyridyl disulfide),
6-암 PEG-비닐설폰(6-arm PEG-vinylsulfone),
6-암 PEG-아민(6-arm PEG-amine),
6-암 PEG-티올(6-arm PEG-thiol, 6-arm PEG-SH)를 포함한다.
본 발명의 다른 목적은 상기 일반식 (Ⅰ) 화합물의 제조방법을 제공하는 것으로, 하기의 반응식 1 내지 7에 도시된 방법에 의해 화학적으로 합성될 수 있지만, 이들 예로만 한정되는 것은 아니다. 하기의 반응식들은 본 발명의 대표적인 화합물들의 제조방법을 제조 단계별로 나타내는 것으로 다른 화합물들은 당업자들에 의해 숙지된 시약 및 출발물질의 적당한 변화에 의해 제조될 수 있다.
상기의 반응식 1에서와 같이, 6-암 PEG 화합물 (1)은 솔비톨(sorbitol)에 에틸렌 옥사이드의 링 오픈(ring open)에 의한 부가반응에 의해 제조될 수 있다.
6-암 PEG 화합물(1)은 솔비톨을 핵으로 하여 6개의 PEG 결합이 이루어졌고, 각각의 PEG 말단기에는 히드록시기를 가지고 있으며, 이 히드록시기를 여러 형태의 유도체로 치환하여 반응식 2 내지 7에서 보여지는 바와 같이 다양한 6-암 PEG 유도체 화합물을 제조할 수 있다.
상기 반응식 2에서와 같이, 6-암 PEG 화합물 (1)에 반응화제로 글루탄산 무수물(glutaric anhydride)과 유기용매로 톨루엔을 사용하여 6-암 PEG-글루탄산(6-arm PEG-glutaric acid, 6-arm PEG-GA) 화합물 (2)를 제조할 수 있으며, 합성된 6-암 PEG-GA 화합물 (2)에 반응화제로 N-히드록시 숙시니미드(NHS)와 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드(DCC)를 사용하고, 유기용매로 디클로로메탄을 사용하여 6-암 PEG-숙시니미딜 글루타레이트(6-arm PEG-succinimidyl glutarate, 6-arm PEG-SG) 화합물 (3)을 제조할 수 있다.
상기 반응식 3에서와 같이, 6-암 PEG 화합물 (1)에 반응화제로 트리에틸아민(TEA)과p-톨루엔설포닐 클로라이드(TsCl)를 사용하고, 유기 용매로 디클로로메탄을 사용하여 6-암 PEG 토실레이트(6-arm PEG-tosylate) 화합물 (4)를 제조할 수 있으며, 합성된 6-암 PEG-토실레이트 화합물 (4)을 반응화제로 티오우레아, 용매로 물을 사용하여 6-암 PEG-티올(6-arm PEG-thiol, 6-arm PEG-SH) 화합물 (5)를 제조할 수 있다.
상기 반응식 4에서와 같이, 6-암 PEG 화합물 (1)에 반응화제로 숙신산 무수물(succinic anhydride), 유기용매로 톨루엔을 사용하여 6-암 PEG 숙신산 화합물(6-arm PEG- succinic acid, 6-arm PEG-SA)을 제조할 수 있으며, 합성된 6-암 PEG-SA 화합물(6)에 NHS와 DCC를 반응화제로, 디클로로메탄을 용매로 사용하여 6-암 PEG-숙시니미딜 숙시네이트(6-arm PEG-succinimidyl succinate, 6-arm PEG-SS) 화합물 (7)을 제조할 수 있다.
상기 반응식 5에서와 같이, 6-암 PEG 화합물 (1)에 트리에틸아민(TEA)와p-니트로페닐 클로로포르메이트(p-nitrophenyl chloroformate)를 반응화제로 사용하고, 디클로로메탄을 용매로 사용하여 6-암 PEG-니트로페닐 카보네이트(6-arm PEG-nitrophenyl carbonate, 6-arm PEG-NPC) 화합물 (8)을 제조할 수 있다.
상기 반응식 6에서와 같이, 6-암 PEG 화합물 (1)에 테트라에톡시실란 (tetraethoxysilane)을 사용하고, 반응 촉매와 용매로 각각 삼불화아세트산 (trifluoroacetic acid, TFA) 및 1,2-디클로로에탄과 같은 유기용매를 사용하여 6-암 PEG-실란(6-arm PEG-silane, 6-arm PEG-SI) 화합물 (9)를 제조할 수 있다.
상기 반응식 7에서와 같이, 6-암 PEG 화합물 (1)에 반응화제로 트리에틸아민(TEA)과p-톨루엔설포닐 클로라이드(TsCl)를 사용하고, 유기 용매로 디클로로메탄을 사용하여 6-암 PEG-토실레이트(6-arm PEG-tosylate) 화합물 (4)을 제조할 수 있으며, 합성된 6-암 PEG-토실레이트 화합물 (4)에 암모니아수를 사용하고 디에틸에테르로 침전을 유도하여, 6-암 PEG-아민(6-arm PEG-amine, 6-arm PEG-NH2) 화합물 (10)을 제조할 수 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 일반식 (Ⅰ) 또는 (Ⅱ)로 표기되는 6-암 PEG 유도체 화합물을 함유하는 생분해성 고분자 수화젤(hydrogel) 조성물을 제공하는 것이며, 본원의 유도체 화합물들은 인체내의 단백질과 결합하거나 또는 자체적으로 수화젤을 용이하게 형성할 수 있다.
본원의 6-암 PEG-SS와 6-암 PEG-SG는 알부민, 6-암 PEG-아민 또는 6-암 PEG-SH 등; 6-암 PEG-NPC는 알부민 또는 6-암 PEG-아민 등; 6-암 PEG-실란은 알부민, 6-암 PEG-아민 등; 6-암 PEG-아민은 6-암 PEG-SS, 6-암 PEG-SG, 6-암 PEG-실란 또는 6-암 PEG-NPC 등; 6-암 PEG-SH는 6-암 PEG-SS, 6-암 PEG-SG 등과 반응하여 생분해성 고분자 수화젤을 용이하게 형성할 수 있다.
상기의 수화젤은 생체친화성이 뛰어나므로, 생명공학 및 의약학 분야의 신규 제재로 사용될 수 있다.
본 발명의 6-암 PEG 유도체 화합물은 생분해성 중합체가 유용한 임의의 용도, 예컨대 활성제의 지속적 방출을 위한 부형제, 정형외과성 이식물, 분해성 봉합의 용도로 유용하며, 이들은 또한 소수성 및 친수성 공중합체로서의 특성을 갖는 특정 이점을 제공할 수 있는 용도로서 특히 사용될 수 있으며, 이에 대한 용도들은 더욱 상세히 설명될 것이며, 당 기술분야의 통상적 기술을 가진 자는 생분해성 중합체의 사용에 익숙할 것이고, 당 기술분야의 기술 및 본 발명의 내용에 관한 한, 본 발명의 유도체 화합물을 상기 용도들에 적용함에 있어 어려움은 없을 것이다.
6-암 PEG 유도체를 함유하는 조성물은 약학적으로 허용가능한 주사 베이스 내에 현탁되어 있는 0.1 내지 1000㎛, 바람직하게는 0.5 내지 200㎛, 더욱 바람직하게는 1 내지 150㎛의 입자로서 주사기로 피하 또는 근육내 주사할 수 있다. 주사용 약제-공중합체 조성물에 현탁하기에 유용한 액체 부형제에는 등장염 용액 또는 옥수수유, 면실유, 땅콩유 및 참깨유와 같은 오일이 포함되고, 이는 원하는 경우 타 보조제를 함유할 수도 있다.
또 다른 주사용 투약 형태는 연고형 견고성을 갖는 본 발명의 유도체 화합물과 혼합된 활성제로부터 제조될 수 있으며, 그러한 투약 형태는 용매와 함께 또는 용매 없이, 주사 투여될 수 있다.
본 발명은 다음의 실시예 및 실시예에 의거하여 더욱 상세히 설명되나, 본발명이 실시예 또는 실험예에 의해 제한되지는 않는다.
실시예 1. 6-암 PEG(6-arm PEG) 화합물 제조 (1)
50∼80℃에서 반응용기에 솔비톨(Sorbitol)과 촉매를 순서대로 넣고 80∼120℃까지 온도를 높인 후 질소 가스를 2∼3회 넣어주었다. 110∼130℃에서 반응기 압력 4kgf/cm2로 가압하여 30분간 유지한 후, 감압증류를 1시간 실시하였으며, 120∼130℃, -0.5kgf/cm2에서 에틸렌 옥사이드를 서서히 넣어주고, 원료 투입이 완료되면 동 반응온도에서 1시간 정도 반응기 압력이 반응 초기상태까지 숙성시켰다. 충분한 숙성이 종료되면 동 반응온도에서 1시간 감압증류를 실시하였으며, 반응용기의 온도를 80∼90℃ 까지 온도를 낮춘 후 중화제를 투입하여 중화를 실시하고 90∼100℃에서 30분간 감압증류를 하였다. 90∼100℃에서 라인 필터(line filter)로 여과하여 시료로 사용하였다.
실시예 2. 6-암 PEG-글루탄산 (6-arm PEG-glutaric acid, 6-arm PEG-GA)의 제조 (2)
상기 실시예 1에서 제조된 6-암 PEG 화합물(핵: 솔비톨)(1) 60g (분자량 20,000, 3 mmol)을 톨루엔 300㎖에 녹인 후, 글루탄산 무수물(glutaric anhydride) 10.3g(90 mmol, 30 당량)을 첨가하여 17시간 동안 환류교반하였다. 반응 혼합물은 감압 증류하여 용매를 제거하고 증류수 500㎖를 가하였으며, 디에틸에테르로 2회 세척하고 디클로로메탄 (600㎖, 500㎖)으로 추출하였다. 추출된 유기층은 브라인(brine)으로 2회 세척하고 황산마그네슘(MgSO4)으로 건조, 여과한 후 유기용매를 감압 증류하여 제거하였으며, 농축된 반응혼합물에 디에틸에테르를 첨가하여 침전을 유도하고, 침전화합물은 감압 여과한 후 진공 감압하에서 12시간 동안 건조하여, 하기 화학식 4로 표현되는 백색 분말형태의 6-암 PEG-글루탄산(6-arm PEG-GA) 화합물(2) 58g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.94 ppm (m, 12H,-CH2 CH 2 CH2-), 2.41ppm (m, 24H, -O2CCH2-, -CH2CO2H), 3.64 ppm (s, 1818H, PEG backbone,-OCH2-), 4.23 ppm (t, 12H, -CH2O2C-)
실시예 3. 6-암 PEG-숙시니미딜 글루타레이트(6-arm PEG-succinimidyl glutarate, 6-arm PEG-SG)의 제조 (3)
상기 실시예 2에서 제조된 6-암 PEG-글루탄산 화합물(2) 58g(분자량 20,684, 2.8 mmol)을 디클로로메탄 300㎖에 녹인 후, N-하이드록시 숙시니미드(N-hydroxy succinimide, NHS) 4.0g(33.7 mmol, 12 당량)를 넣어주고 N,N′-디시클로헥실카르보디이미드(DCC) 7.1g(33.7 mmol, 12 당량)를 디클로로메탄 30㎖에 녹여 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 15시간 동안 교반한 후, 감압 여과하여 부산물인 디시클로헥실우레아(DCU)를 제거하고, 감압 증류하여 유기 용매를 제거하였으며, 농축된 반응혼합물에 디에틸에테르를 첨가하여 침전을 유도하고, 침전화합물은 감압 여과한 후 진공 감압하에서 12시간 동안 건조하여, 하기 화학식 5로 표현되는 백색 분말형태의 6-암 PEG-숙시니미딜 글루타레이트 (6-arm PEG-SG) 화합물(3) 56g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.07 ppm (m, 12H,-CH2 CH2CH2-), 2.49 ppm (t, 12H, -O2CCH2-),2.71 ppm (t, 12H, -CH2CO2NHS), 2.83 ppm (s, 24H, -NHS), 3.64 ppm (s, 1818H, PEG backbone,-OCH2-), 4.24 ppm (t, 12H, -CH2O2C-)
실시예 4. 6-암 PEG-토실레이트(6-arm PEG-tosylate)의 제조 (4)
상기 실시예 1에서 제조된 6-암 PEG 화합물(핵: 솔비톨)(1) 80 g (분자량 20000, 4 mmol)을 디클로로메탄 350㎖에 녹인 후, 트리에틸아민 (Et3N) 20㎖(144 mmol, 36 당량)을 첨가하고 약 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에p-톨루엔설포닐클로라이드(TsCl) 23g(120 mmol, 30 당량)를 디클로로메탄에 녹여 첨가한 후, 20시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 용액을 여과하여 염을 제거하였고, 여액을 포화 염화암모늄(NH4Cl) 용액으로 두 번 세척하였으며, 유기층을 황산마그네슘 (MgSO4)으로 건조한 후 여과하여 건조제를 제거하였다. 용매를 증류하여 제거한 후, 디에틸에테르를 첨가하여 침전을 유도하였으며, 침전 화합물은 감압 여과한 후진공 감압 하에서 12시간 동안 건조하여, 하기 화학식 6으로 표현되는 백색 분말형태의 6-암 PEG-토실레이트(6-arm PEG-tosylate) 화합물(4) 77g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.45 ppm (s, 18H, -CCH3), 3.64 ppm (s, 1818H, PEG backbone,-OCH2-), 4.24 ppm (t, 12H, -CH2OTs), 7.35-7.79 ppm (d, 24H, aromatic ring)
실시예 5. 6-암 PEG-티올 (6-arm PEG-thiol, 6-arm PEG-SH)의 제조 (5)
상기 실시예 4에서 제조된 6-암 PEG-토실레이트 화합물(4) 77g(분자량 20,924, 3.68mmol)과 티오우레아 34g(442 mmol, 120 당량)을 물에 녹인 후 20시간 동안 환류 교반하였다. 반응 용액에 1N 수산화나트륨 용액을 첨가하고 2시간 동안 환류 교반하였으며, 반응 용액을 실온으로 냉각하여 포화 염화암모늄(NH4Cl) 용액으로 반응을 종결시키고, 디클로로메탄으로 2번 추출하였다. 유기층을황산마그네슘(MgSO4)으로 건조, 여과한 후 유기용매를 감압 증류하여 제거하였으며, 농축된 반응 혼합물에 디에틸에테르를 첨가하여 침전을 유도하고, 침전화합물은 감압 여과한 후 진공 감압하에서 12시간 동안 건조하여, 하기 화학식 7로 표현되는 백색 분말형태의 6-암 PEG-티올(6-arm PEG-SH) 화합물(5) 74g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.60 ppm (t, 6H, -SH), 2.70 ppm (q, 12H, -CH2SH), 3.64 ppm (s, 1818H, PEG backbone,-OCH2-)
실시예 6. 6-암 PEG-숙신산(6-arm PEG succinic acid, 6-arm PEG-SA)의 제조 (6)
상기 실시예 1에서 제조된 6-암 PEG 화합물(1) 60g(분자량 20,000, 3 mmol)을 톨루엔 300㎖에 녹인 후, 숙신산 무수물(succinic anhydride) 9.1g(90 mmol, 30 당량)을 첨가하여 17시간 동안 환류 교반하였다. 반응 혼합물은 감압 증류하여 용매를 제거하고 증류수 500㎖를 가하였으며, 디에틸에테르로 2회 세척한 후 디클로로메탄 (600㎖, 500㎖)으로 추출하였다. 추출된 유기층은 브라인으로 2회 세척한 후 황산마그네슘(MgSO4)으로 건조하였으며, 여과한 후 유기용매를 감압 증류하여 제거하였다. 농축된 반응혼합물에 디에틸에테르를 첨가하여 침전을 유도하고, 침전화합물은 감압 여과한 후 진공 감압 하에서 12시간 동안 건조하여, 하기 화학식 8로 표현되는 백색 분말형태의 6-암 PEG-숙신산(6-arm PEG-SA) 화합물(6) 58g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.64 ppm (m, 24H, -O2CCH2-, -CH2CO2H), 3.64 ppm (s, 1818H, PEG backbone,-OCH2-), 4.26 ppm (t, 12H, -CH2O2C-)
실시예 7. 6-암 PEG-숙시니미딜 숙시네이트(6-arm PEG succinimidyl succinate, 6-arm PEG-SS)의 제조 (7)
상기 실시예 6에서 제조된 6-암 PEG-숙신산 화합물(6) 58g(분자량 20,606,2.8mmol)을 디클로로메탄 300㎖에 녹인 후, N-하이드록시 숙신이미드(NHS) 3.9g(33.8 mmol, 12 당량)을 넣어주고, N,N'-디시클로헥실카르보이미드(DCC) 7.0g(33.8 mmol, 12 당량)을 디클로로메탄 30㎖에 녹여 천천히 첨가하였다. 반응혼합물을 상온에서 15시간 동안 교반한 후 감압 여과하여 부산물인 디시클로헥실우레아(DCU)를 제거하고, 감압 증류하여 유기 용매를 제거하였으며, 농축된 반응 혼합물에 디에틸에테르를 첨가하여 침전을 유도하고 침전화합물을 감압 여과한 후 진공 감압하에서 12시간 동안 건조하여, 하기 화학식 9로 표현되는 백색 분말형태의 6-암 PEG-숙시니미딜 숙시네이트(6-arm PEG-SS) 화합물(7) 57g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.77 ppm (t, 12H, -O2CCH2-), 2.83 ppm (s, 24H, -NHS), 2.96 ppm (t, 12H, -CH2CO2NHS), 3.64 ppm (s, 1818H, PEG backbone,-OCH2-), 4.27 ppm (t, 12H, -CH2O2C-)
실시예 8. 6-암 PEG-니트로페닐 카보네이트 (6-arm PEG-nitrophenyl carbonate, 6-arm PEG-NPC)의 제조 (8)
상기 실시예 1에서 제조된 6-암 PEG 화합물(1) 100g(분자량 20000, 5 mmol)을 톨루엔에 녹인 후 증류하여 PEG에 남아 있는 수분을 제거하고 건조하였으며, 건조된 6-암 PEG 화합물을 디클로로메탄 400㎖에 녹인 후 트리에틸아민 10.5㎖(75 mmol, 15 당량)을 첨가하고 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에p-니트로페닐클로로포르메이트(NPC) 12.1g(60 mmol, 12 당량)을 첨가한 후 실온에서 24시간 동안 교반하였으며, 반응이 끝난 후 감압 증류하여 용매를 제거하고 여과하여 염을 제거하였다. 얻어진 반응 혼합물에 디에틸에테르를 첨가하여 침전을 유도하고, 여과하여 결정을 얻었으며, 결정은 에틸아세테이트로 2번 재결정하여 부산물을 제거하였고, 진공 감압하에서 12시간 동안 건조하여, 하기 화학식 10으로 표현되는 분말형태의 6-암 PEG-니트로페닐 카보네이트(6-arm PEG-NPC) 화합물(8) 94g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.64 ppm (s, 1818H, PEG backbone,-OCH2-), 4.44 ppm (t, 12H, -CH2OCO2-), 7.40-7.28 ppm (d, 24H, aromatic ring)
실시예 9. 6-암 PEG-실란(6-arm PEG-silane, 6-arm PEG-SI)의 제조 (9)
상기 실시예 1에서 제조된 6-암 PEG 화합물(1) 60g (분자량 20000, 3mmol)을 톨루엔에 녹인 후 증류하여 PEG에 남아 있는 수분을 제거하고 건조하였으며, 건조된 6-암 PEG 화합물을 1,2-디클로로에탄에 녹인 후, 테트라에톡시실란 (tetraethoxysilane) 12.6㎖ (90 mmol, 30 당량)과 삼불화아세트산 (trifluoroacetic acid, TFA) 촉매량을 넣고, 24시간 동안 94 내지 96℃에서 24시간 동안 반응하였다. 반응이 종결된 후 용매를 증류하여 제거하였으며, 반응 혼합물에 디에틸에테르를 첨가하여 침전을 유도한 후 진공 감압 하에서 12시간 동안 건조하여, 하기 화학식 11로 표기되는 백색 분말형태의 6-암 PEG-실란(6-arm PEG-SI) 화합물(9) 57g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.24 ppm (t, 54H, -CH3), 3.64 ppm (s, 1818H, PEG backbone,-OCH2-), 3.85 ppm (q, 36H, -SiOCH2-)
실시예 10. 6-암 PEG-아민(6-arm PEG-amine 6-arm PEG-NH 2 )의 제조 (10)
상기 실시예 4에서 제조된 6-암 PEG-토실레이트(6-arm PEG-tosylate)화합물(4) 77g을 암모니아수 400 ㎖에 넣고 실온에서 48시간 동안 반응하였으며, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 두 번 추출하고, 추출물을 황산마그네슘(MgSO4)으로 건조한 후 여과하여 건조제를 제거하였다. 용매를 증류하여 제거한 후 디에틸에테르를 첨가하여 침전을 유도하였으며, 침전화합물은 감압 여과한 후 진공 감압하에서 12시간 동안 건조하여, 하기 화학식 12로 표현되는 백색 분말형태의 6-암 PEG-아민(6-arm PEG-amine) 화합물(10) 72g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.87 ppm (t, 12H, -CH2NH2), 3.64 ppm (s, 1818H, PEG backbone,-OCH2-)
본 발명의 6-암 PEG 및 그 유도체 화합물은 아래와 같은 제형으로 투여할 수 있으며, 아래의 제제 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 이에 의해 본 발명의 내용이 제한되는 것은 아니다.
제제예 1. 주사제제의 제조
실시예 10의 화합물100 ㎎
소디움 메타비설파이트3.0 ㎎
메틸파라벤0.8 ㎎
프로필파라벤0.1 ㎎
주사용 멸균증류수적량
상기의 성분을 혼합하고 통상의 방법으로 최종 부피가 2㎖가 되도록 제조한 후, 2㎖ 용량의 앰플에 충전하고 멸균하여 주사제를 제조한다.
본 발명은 특정 구현예 및 실시예를 참조로 기술되었으나, 본 발명 내용에대해, 당 기술 분야의 통상적 기술을 가진 자에게는, 특별히 개시된 물질 및 방법들과 동등한 물질 및 방법들을 본 발명에 적용할 수 있음은 명백하며, 그러한 동등한 물질 및 방법은 하기 특허청구범위의 범주내에 포함되는 것으로 한다.
본 발명의 6-암 폴리에틸렌 글리콜(PEG)과 그 유도체 화합물은 생체에 적합하고 생체친화성이 높은 고분자로서, 인체내 단백질과 결합하거나 또는 자체적으로 생분해성 고분자 수화젤을 형성하여 생명공학 및 의약학분야의 신규 제제로서 유용하게 사용될 수 있다.

Claims (8)

  1. 폴리에틸렌 글리콜(PEG)을 기본으로 하는 6-암(arm) 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 및 그 유도체 화합물.
  2. 제 1항에 있어서, 6-암 PEG 화합물은 솔비톨(sorbitol)을 핵으로 사용하는 화합물.
  3. 제 1항에 있어서, 6-암 PEG 화합물의 분자량은 1,000 내지 100,000 달톤(dalton)인 화합물.
  4. 하기 일반식 (Ⅰ) 로 표기되는 6-암 폴리에틸렌 글리콜 유도체 화합물.
    (Ⅰ)
    상기의 식에서,
    R1은 수소원자, 히드록시기, 탄소수 1 내지 5의 저급알킬기, 아크릴레이트, 아세트알데히드, 에폭시드, 히드라지드(hydrazide), 트리실레이트(tresylate), 니트로기로 치환된 탄소수 1 내지 10의 저급알킬카보닐기 또는 페닐카보닐기, 탄소수 1 내지 5의 알킬기 또는 알콕시기로 치환된 1급 내지 3급의 실란, 글루탄산, 숙신산 또는 CO(CH2)mCOONHS (Ⅰ-1) (식 중 m은 2 내지 3)이며, n은 20 내지 2500의 정수이다.
  5. 제 4항에 있어서,
    6-암 PEG-숙신산(6-arm PEG-SA),
    6-암 PEG-글루탄산(6-arm PEG-GA),
    6-암 PEG-숙시미딜 숙시네이트(6-arm PEG succimidyl succinate; 6-arm PEG-SS),
    6-암 PEG-숙시미딜 글루타레이트(6-arm succimidyl glutarate; 6-arm PEG-SG),
    6-암 PEG-니트로페닐 카보네이트(6-arm PEG-nitrophenyl carbonate; 6-arm PEG-NPC),
    6-암 PEG-실란(6-arm PEG-silane),
    6-암 PEG-아크릴레이트(6-arm PEG-acrylate),
    6-암 PEG-아세트알데히드(6-arm PEG-acetaldehyde),
    6-암 PEG-히드라지드(6-arm PEG-hydrazide),
    6-암 PEG-트레실레이트(6-arm PEG-tresylate),
    6-암 PEG-프로피온 알데히드(6-arm PEG-propion aldehyde),
    6-암 PEG-토실레이트(6-arm PEG-tosylate)인 화합물.
  6. 하기 일반식 (Ⅱ)로 표기되는 6-암 폴리에틸렌 글리콜 유도체 화합물.
    (Ⅱ)
    상기의 식에서,
    R2는 수소원자, 히드록시기, 이소시아네이트, 말레이미드(maleimide),o-피리딜 디설파이드(o-pyridyl disulfide), 탄소수 1 내지 5의 저급알킬설폰기, 아릴설폰기 또는 비닐설폰기, 또는 티올기 또는 아민기로 치환되거나 비치환된 탄소수 1 내지 5의 저급알킬기 또는 알켄기이며, n은 20 내지 2500의 정수이다.
  7. 제 6항에 있어서,
    6-암 PEG-이소시아네이트(6-arm PEG-isocyanate),
    6-암 PEG-말레이미드(6-arm PEG-maleimide),
    6-암 PEG-o-피리딜 디설파이드(6-arm PEG-orthopyridyl disulfide),
    6-암 PEG-비닐설폰(6-arm PEG-vinylsulfone),
    6-암 PEG-아민(6-arm PEG-amine),
    6-암 PEG-티올(6-arm PEG-thiol, 6-arm PEG-SH)인 화합물.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항의 6-암 PEG 또는 그 유도체 화합물을 함유하는 생분해성 고분자 수화젤(hydrogel) 조성물.
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