JP6179939B2 - 高濃度γグロブリン製剤の粘度低下方法 - Google Patents
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Description
本発明は、高濃度γグロブリン製剤の粘度低下方法に関する。より詳細には、γグロブリン濃度が１５０ｍｇ／ｍＬを超える液状製剤の粘度を低下させる方法に関する。
免疫グロブリンＧを主成分とするγグロブリンは、低または無γグロブリン血症、重症感染症、ウイルス感染症などの各種感染症の他、自己免疫疾患などの処置のための有効成分として用いられる血漿蛋白質であることは周知の通りである。γグロブリンは、通常、筋肉内注射や静脈内注射によって患者に投与されるが、少ない容量で多くのγグロブリンを投与するためには、その液状製剤は高濃度化されたものが望ましい。しかしながら、高濃度のγグロブリンを含む液状製剤は粘度が高いため、注射時に困難性を有するとか、投与時の痛みが激しいといった問題がある。また、患者自らが皮下注射できるγグロブリン製剤が望まれているが、皮下注射を行うためには液状製剤の粘度が低いことが必要であり、粘度が５０ｃＰ（ｍＰａ・ｓ）を超えると皮下注射は困難であることが知られている（非特許文献１）。
特許文献１には、蛋白質を含む液状製剤の粘度を低下させる方法として、塩を少なくとも約５０ｍＭの濃度となるように添加する方法が記載されており、蛋白質として抗体が例示されている。また、塩としては例えば塩化ナトリウムやアルギニン塩酸塩を用いることができることが記載され、実施例３においてこれらの塩が抗ＩｇＥモノクローナル抗体製剤に対してほぼ同等の粘度低下作用を有することが実証されている。しかしながら、ここでの抗体濃度は４０ｍｇ／ｍＬに過ぎず、塩濃度は２００ｍＭまでしか検討されていないため、抗体濃度がより高い液状製剤に対して塩が粘度低下作用を有するのかどうかは不明である。また、塩はモノクローナル抗体製剤に対してと同じようにγグロブリン製剤に対しても粘度低下作用を有するのかどうかも不明である。
Ｗｅｉ Ｄｕ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．Ｂｉｏｅｎｇ．，２０１１，１０８，６３２−６３６
そこで本発明は、γグロブリンを高濃度で含む液状製剤、具体的には、γグロブリン濃度が１５０ｍｇ／ｍＬを超える液状製剤の粘度を低下させる方法を提供することを目的とする。
本発明者らは上記の点に鑑みてγグロブリン濃度が１５０ｍｇ／ｍＬを超える液状製剤に対する塩化ナトリウムとアルギニン塩酸塩の粘度低下作用を検討したところ、両者は添加濃度が１００ｍＭまでは濃度依存的にほぼ同等の粘度低下作用を有するものの、添加濃度が１００ｍＭを超えると意外なことに作用が全く異なったものとなり、塩化ナトリウムでは、添加濃度が１００ｍＭを超えると作用が喪失し、添加濃度が２００ｍＭを超えると逆に粘度の上昇を引き起こし、添加濃度が５００ｍＭを超えると添加しない時よりも粘度を高くしてしまう一方、アルギニン塩酸塩では、添加濃度が５００ｍＭまで濃度依存的に粘度低下作用を有し、添加濃度が５００ｍＭを超えても優れた作用を維持することを見出した。また、γグロブリン製剤に対する塩化ナトリウムとアルギニン塩酸塩の粘度低下作用の違いは、γグロブリン濃度が１５０ｍｇ／ｍＬを超えてから現れること、グアニジン塩酸塩もアルギニン塩酸塩と同様の高濃度γグロブリン製剤に対する粘度低下作用を有すること、けれども、リシン塩酸塩やグリシンはこうした作用を有しないことなどを見出した。
上記の知見に基づいてなされた本発明の高濃度γグロブリン製剤の粘度を５０ｃＰ以下に低下させる方法は、請求項１記載の通り、製剤中の免疫グロブリンＧの純度が９５％以上であるγグロブリン濃度が１５０ｍｇ／ｍＬを超えるｐＨが５〜１０である液状製剤に対し、アルギニン塩酸塩を、５００ｍＭ〜１２００ｍＭの濃度で添加することによる（ただし製剤中にプロリンとクエン酸塩は含まない）。
また、請求項２記載の方法は、請求項１記載の方法において、γグロブリン濃度が３００ｍｇ／ｍＬ以下である。
また、本発明の高濃度γグロブリン製剤を製造する方法は、請求項３記載の通り、製剤中の免疫グロブリンＧの純度が９５％以上であるγグロブリン濃度が１５０ｍｇ／ｍＬを超えるｐＨが５〜１０である液状製剤に対し、アルギニン塩酸塩を、５００ｍＭ〜１２００ｍＭの濃度で添加することによって粘度を５０ｃＰ以下に低下させる工程を含んでなる（ただし製剤中にプロリンとクエン酸塩は含まない）。
また、高濃度γグロブリン製剤の粘度を５０ｃＰ以下に低下させるためのアルギニン塩酸塩の使用は、請求項４記載の通り、製剤中の免疫グロブリンＧの純度が９５％以上であるγグロブリン濃度が１５０ｍｇ／ｍＬを超えるｐＨが５〜１０である液状製剤に対し、５００ｍＭ〜１２００ｍＭの濃度で添加することによる（ただし製剤中にプロリンとクエン酸塩は含まない）。
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また、本発明の高濃度γグロブリン製剤を製造する方法は、請求項３記載の通り、製剤中の免疫グロブリンＧの純度が９５％以上であるγグロブリン濃度が１５０ｍｇ／ｍＬを超えるｐＨが５〜１０である液状製剤に対し、アルギニン塩酸塩を、５００ｍＭ〜１２００ｍＭの濃度で添加することによって粘度を５０ｃＰ以下に低下させる工程を含んでなる（ただし製剤中にプロリンとクエン酸塩は含まない）。
また、高濃度γグロブリン製剤の粘度を５０ｃＰ以下に低下させるためのアルギニン塩酸塩の使用は、請求項４記載の通り、製剤中の免疫グロブリンＧの純度が９５％以上であるγグロブリン濃度が１５０ｍｇ／ｍＬを超えるｐＨが５〜１０である液状製剤に対し、５００ｍＭ〜１２００ｍＭの濃度で添加することによる（ただし製剤中にプロリンとクエン酸塩は含まない）。
本発明によれば、γグロブリン濃度が１５０ｍｇ／ｍＬを超える液状製剤の粘度を低下させることが可能となり、皮下注射を行うことができる粘度が５０ｃＰ以下の高濃度γグロブリン製剤を提供することができる。
本発明の高濃度γグロブリン製剤の粘度を低下させる方法は、γグロブリン濃度が１５０ｍｇ／ｍＬを超える液状製剤に対し、アルギニン、グアニジン、これらの薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つを２００ｍＭを超える濃度となるように添加することによる。
本発明においてγグロブリン製剤は、例えば、多くのドナーから得たプール血漿から、ペプシンやプラスミンなどの酵素処理、スルホ化などの化学修飾処理、ポリエチレングリコール処理、ｐＨ４処理、イオン交換樹脂処理などの自体公知の処理を行うことで調製された、完全分子型や不完全分子型のγグロブリン（ヒト由来やウシ由来など）を、注射用水や生理食塩水などの水系媒体に溶解した製剤を意味し、γグロブリンを含む凍結乾燥製剤と水系媒体から用時調製されるものもその範疇に含む。また、製剤には糖やアミノ酸などの添加物が含まれていてもよい。
本発明において高濃度γグロブリン製剤の粘度を低下させる有効成分として用いるのは、アルギニン、グアニジン、これらの薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つである。これらは高濃度γグロブリン製剤を製造するためのいずれかの段階で添加すればよく、高濃度γグロブリン製剤がγグロブリンを含む凍結乾燥製剤と水系媒体から用時調製されるものである場合には、γグロブリンを含む凍結乾燥製剤に添加すればよい。また、これらは単独で用いてもよいし複数種類を混合して用いてもよい。アルギニンはＬ体であってもよいしＤ体であってもよい。アルギニンやグアニジンの薬学的に許容される塩としては、塩酸塩やリン酸塩などの無機酸塩や、酢酸塩やクエン酸塩などの有機酸塩が挙げられる。
アルギニン、グアニジン、これらの薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つは、γグロブリン濃度が１５０ｍｇ／ｍＬを超える液状製剤に対して２００ｍＭを超える濃度となるように添加するが、液状製剤のγグロブリン濃度を１５０ｍｇ／ｍＬを超えると規定するのは、これらの有効成分はγグロブリン濃度が１５０ｍｇ／ｍＬを超える液状製剤に対して優れた粘度低下作用を有するからである。とりわけこれらの有効成分によってγグロブリン濃度が２３０ｍｇ／ｍＬ以上の液状製剤の粘度を低下させることができることは、塩化ナトリウムなどを用いることによってはなし得ないことであって特筆に値する。なお、γグロブリン濃度の上限は例えば３００ｍｇ／ｍＬである。また、これらの有効成分の添加濃度を２００ｍＭを超えると規定するのは、これらの有効成分は添加濃度が２００ｍＭを超えてから優れた粘度低下作用を有するからである。これらの有効成分が優れた作用を有するためには、添加濃度は３００ｍＭ〜１２００ｍＭが望ましく、４００ｍＭ〜８００ｍＭがより望ましい。なお、これらの有効成分の高濃度γグロブリン製剤に対する粘度低下作用は液状製剤のｐＨに依存せず、広範囲のｐＨ（例えば５〜１０）において優れたものである。
本発明の方法によって粘度を低下させた高濃度γグロブリン製剤は、筋肉内注射や静脈内注射によって患者に投与することができるが、粘度が低いので注射時の困難性や投与時の痛みが軽減される。また、高濃度γグロブリン製剤の粘度を５０ｃＰ以下に低下させることで皮下注射を行うことが可能となる。なお、本発明の方法によって粘度を低下させた高濃度γグロブリン製剤は、注射用水や生理食塩水などの水系媒体に希釈して患者に投与してもよい。
以下、本発明を実施例によって詳細に説明するが、本発明は以下の記載に限定して解釈されるものではない。
実施例１：
高濃度γグロブリン製剤に対して以下の５つの被験物質のそれぞれを種々の濃度になるように添加し、製剤の粘度がどのように変化するかを調べた。なお、高濃度γグロブリン製剤は、ウシ血清由来γグロブリン（シグマアルドリッチ社製）を濃度が２５０ｍｇ／ｍＬとなるように純水に溶解することで調製した（ｐＨ７．４、粘度６０ｃＰ：セコニック社製の振動式粘度計ＶＭ−１０Ａ−Ｌによる２５℃での測定（以下同じ））。
（被験物質）
・ アルギニン塩酸塩（Ａｒｇ）
・ グアニジン塩酸塩（Ｇｄｎ）
・ リシン塩酸塩（Ｌｙｓ）
・ 塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）
・ グリシン（Ｇｌｙ）
高濃度γグロブリン製剤に対して以下の５つの被験物質のそれぞれを種々の濃度になるように添加し、製剤の粘度がどのように変化するかを調べた。なお、高濃度γグロブリン製剤は、ウシ血清由来γグロブリン（シグマアルドリッチ社製）を濃度が２５０ｍｇ／ｍＬとなるように純水に溶解することで調製した（ｐＨ７．４、粘度６０ｃＰ：セコニック社製の振動式粘度計ＶＭ−１０Ａ−Ｌによる２５℃での測定（以下同じ））。
（被験物質）
・ アルギニン塩酸塩（Ａｒｇ）
・ グアニジン塩酸塩（Ｇｄｎ）
・ リシン塩酸塩（Ｌｙｓ）
・ 塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）
・ グリシン（Ｇｌｙ）
結果を図１に示す。図１から明らかなように、グリシンは、粘度低下作用をほとんど有しておらず、逆に濃度依存的に粘度を高くしてしまった。リシン塩酸塩と塩化ナトリウムは、添加濃度が１００ｍＭまでは濃度依存的に粘度低下作用を有することで粘度を約５０ｃＰまで低下させたが、添加濃度が１００ｍＭを超えると作用が喪失し、添加濃度が２００ｍＭを超えると逆に粘度の上昇を引き起こし、添加濃度が５００ｍＭを超えると添加しない時よりも粘度を高くしてしまった。一方、アルギニン塩酸塩とグアニジン塩酸塩は、添加濃度が５００ｍＭまで濃度依存的に粘度低下作用を有することで粘度を４０ｃＰ以下にまで低下させ、添加濃度が５００ｍＭを超えても粘度を約４０ｃＰに維持した。
また、５つの被験物質のそれぞれを濃度が５００ｍＭになるように高濃度γグロブリン製剤に対して添加した際の粘度を図２に示す。図２から明らかなように、アルギニン塩酸塩とグアニジン塩酸塩のみに優れた粘度低下作用が認められた。
実施例２：
実施例１に記載の５つの被験物質の中のアルギニン塩酸塩とリシン塩酸塩と塩化ナトリウムのそれぞれを種々の濃度になるように以下の４つの蛋白質製剤に対して添加し、製剤の粘度がどのように変化するかを調べた。
（蛋白質製剤）
・ 高濃度γグロブリン製剤１（シグマアルドリッチ社製のウシ血清由来γグロブリンを濃度が２５０ｍｇ／ｍＬとなるように純水に溶解することで調製、ｐＨ７．４、粘度６０ｃＰ）
・ 高濃度γグロブリン製剤２（Ｅｑｕｉｔｅｃｈ−Ｂｉｏ社製のヒト免疫グロブリンＧ（純度９７％）を濃度が２６０ｍｇ／ｍＬとなるように純水に溶解することで調製、ｐＨ７．４、粘度６３ｃＰ）
・ 高濃度αアミラーゼ製剤（シグマアルドリッチ社製のαアミラーゼを濃度が５３ｍｇ／ｍＬとなるように純水に溶解することで調製、ｐＨ５．５、粘度５８ｃＰ）
・ 高濃度αキモトリプシン製剤（シグマアルドリッチ社製のαキモトリプシンを濃度が３３４ｍｇ／ｍＬとなるように純水に溶解することで調製、ｐＨ３．１、粘度４１ｃＰ）
実施例１に記載の５つの被験物質の中のアルギニン塩酸塩とリシン塩酸塩と塩化ナトリウムのそれぞれを種々の濃度になるように以下の４つの蛋白質製剤に対して添加し、製剤の粘度がどのように変化するかを調べた。
（蛋白質製剤）
・ 高濃度γグロブリン製剤１（シグマアルドリッチ社製のウシ血清由来γグロブリンを濃度が２５０ｍｇ／ｍＬとなるように純水に溶解することで調製、ｐＨ７．４、粘度６０ｃＰ）
・ 高濃度γグロブリン製剤２（Ｅｑｕｉｔｅｃｈ−Ｂｉｏ社製のヒト免疫グロブリンＧ（純度９７％）を濃度が２６０ｍｇ／ｍＬとなるように純水に溶解することで調製、ｐＨ７．４、粘度６３ｃＰ）
・ 高濃度αアミラーゼ製剤（シグマアルドリッチ社製のαアミラーゼを濃度が５３ｍｇ／ｍＬとなるように純水に溶解することで調製、ｐＨ５．５、粘度５８ｃＰ）
・ 高濃度αキモトリプシン製剤（シグマアルドリッチ社製のαキモトリプシンを濃度が３３４ｍｇ／ｍＬとなるように純水に溶解することで調製、ｐＨ３．１、粘度４１ｃＰ）
結果を図３に示す（被験物質を添加しない場合の粘度を１とする相対値として表示）。図３から明らかなように、アルギニン塩酸塩の高濃度γグロブリン製剤に対する粘度低下作用は、高純度に精製された免疫グロブリンＧ（例えば純度９５％以上）を高濃度で含む液状製剤に対しても有効であること、高濃度αアミラーゼ製剤と高濃度αキモトリプシン製剤に対しては見られない特異的なものであることがわかった。
実施例３：
３つのｐＨ（５．４、７．４、９．４）のγグロブリン濃度が２５０ｍｇ／ｍＬの液状製剤をそれぞれ調製した後（シグマアルドリッチ社製のウシ血清由来γグロブリンを純水に溶解することで調製、いずれも粘度５０ｃＰ以上、ｐＨ５．４の製剤は塩酸により、ｐＨ９．４の製剤は水酸化ナトリウムによりそれぞれｐＨ調整）、アルギニン塩酸塩と塩化ナトリウムのそれぞれを種々の濃度になるように添加し、製剤の粘度がどのように変化するかを調べた。結果を図４に示す（Ａ：ｐＨ５．４の製剤、Ｂ：ｐＨ７．４の製剤、Ｃ：ｐＨ９．４の製剤。●：アルギニン塩酸塩、□：塩化ナトリウム）。図４から明らかなように、アルギニン塩酸塩の粘度低下作用は製剤のｐＨに依存せず、広範囲のｐＨにおいて優れたものであった。
３つのｐＨ（５．４、７．４、９．４）のγグロブリン濃度が２５０ｍｇ／ｍＬの液状製剤をそれぞれ調製した後（シグマアルドリッチ社製のウシ血清由来γグロブリンを純水に溶解することで調製、いずれも粘度５０ｃＰ以上、ｐＨ５．４の製剤は塩酸により、ｐＨ９．４の製剤は水酸化ナトリウムによりそれぞれｐＨ調整）、アルギニン塩酸塩と塩化ナトリウムのそれぞれを種々の濃度になるように添加し、製剤の粘度がどのように変化するかを調べた。結果を図４に示す（Ａ：ｐＨ５．４の製剤、Ｂ：ｐＨ７．４の製剤、Ｃ：ｐＨ９．４の製剤。●：アルギニン塩酸塩、□：塩化ナトリウム）。図４から明らかなように、アルギニン塩酸塩の粘度低下作用は製剤のｐＨに依存せず、広範囲のｐＨにおいて優れたものであった。
実施例４：
実施例１に記載の５つの被験物質のそれぞれを濃度がそれぞれ５００ｍＭと１０００ｍＭになるように種々のγグロブリン濃度の液状製剤（シグマアルドリッチ社製のウシ血清由来γグロブリンを純水に溶解することで調製、ｐＨ７．４）に対して添加し、製剤の粘度がどのように変化するかを調べた。被験物質を５００ｍＭの濃度で添加した結果を図５に、１０００ｍＭの濃度で添加した結果を図６にそれぞれ示す。図５と図６から明らかなように、γグロブリン濃度が１５０ｍｇ／ｍＬまでの液状製剤に対してはいずれの被験物質も粘度低下作用を有していなかったが、アルギニン塩酸塩とグアニジン塩酸塩はγグロブリン濃度が１５０ｍｇ／ｍＬを超える液状製剤に対して優れた粘度低下作用を有していた。一方、リシン塩酸塩と塩化ナトリウムとグリシンはこのような作用を有していなかった。アルギニン塩酸塩とグアニジン塩酸塩を添加することで、γグロブリン濃度が２３０ｍｇ／ｍＬ以上の液状製剤の粘度を５０ｃＰ以下にまで低下させることができ、この作用はγグロブリン濃度が２７０ｍｇ／ｍＬの液状製剤でも確認され、γグロブリン濃度が３００ｍｇ／ｍＬの液状製剤まで見込まれた。
実施例１に記載の５つの被験物質のそれぞれを濃度がそれぞれ５００ｍＭと１０００ｍＭになるように種々のγグロブリン濃度の液状製剤（シグマアルドリッチ社製のウシ血清由来γグロブリンを純水に溶解することで調製、ｐＨ７．４）に対して添加し、製剤の粘度がどのように変化するかを調べた。被験物質を５００ｍＭの濃度で添加した結果を図５に、１０００ｍＭの濃度で添加した結果を図６にそれぞれ示す。図５と図６から明らかなように、γグロブリン濃度が１５０ｍｇ／ｍＬまでの液状製剤に対してはいずれの被験物質も粘度低下作用を有していなかったが、アルギニン塩酸塩とグアニジン塩酸塩はγグロブリン濃度が１５０ｍｇ／ｍＬを超える液状製剤に対して優れた粘度低下作用を有していた。一方、リシン塩酸塩と塩化ナトリウムとグリシンはこのような作用を有していなかった。アルギニン塩酸塩とグアニジン塩酸塩を添加することで、γグロブリン濃度が２３０ｍｇ／ｍＬ以上の液状製剤の粘度を５０ｃＰ以下にまで低下させることができ、この作用はγグロブリン濃度が２７０ｍｇ／ｍＬの液状製剤でも確認され、γグロブリン濃度が３００ｍｇ／ｍＬの液状製剤まで見込まれた。
実施例５：
以下の３つの被験物質のそれぞれを濃度が１０００ｍＭになるように種々のγグロブリン濃度の液状製剤（シグマアルドリッチ社製のヒト血清由来γグロブリンを純水に溶解することで調製、ｐＨ７．４）に対して添加し、製剤の粘度がどのように変化するかを調べた。
（被験物質）
・ アルギニン塩酸塩（Ａｒｇ）
・ リシン塩酸塩（Ｌｙｓ）
・ 塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）
以下の３つの被験物質のそれぞれを濃度が１０００ｍＭになるように種々のγグロブリン濃度の液状製剤（シグマアルドリッチ社製のヒト血清由来γグロブリンを純水に溶解することで調製、ｐＨ７．４）に対して添加し、製剤の粘度がどのように変化するかを調べた。
（被験物質）
・ アルギニン塩酸塩（Ａｒｇ）
・ リシン塩酸塩（Ｌｙｓ）
・ 塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）
結果を図７に示す。図７から明らかなように、ヒト血清由来γグロブリンを用いて調製した液状製剤においても、ウシ血清由来γグロブリンを用いて調製した液状製剤と同様、γグロブリン濃度が１５０ｍｇ／ｍＬまでの液状製剤に対してはいずれの被験物質も粘度低下作用を有していなかったが、アルギニン塩酸塩はγグロブリン濃度が１５０ｍｇ／ｍＬを超える液状製剤に対して優れた粘度低下作用を有していた。一方、リシン塩酸塩と塩化ナトリウムはこのような作用を有していなかった。アルギニン塩酸塩を添加することで、γグロブリン濃度が２９５ｍｇ／ｍＬの液状製剤であってもその粘度を５０ｃＰ以下にまで低下させることができた。
本発明は、γグロブリン濃度が１５０ｍｇ／ｍＬを超える液状製剤の粘度を低下させる方法を提供することができる点において産業上の利用可能性を有する。
Claims (4)
- 製剤中の免疫グロブリンＧの純度が９５％以上であるγグロブリン濃度が１５０ｍｇ／ｍＬを超えるｐＨが５〜１０である液状製剤に対し、アルギニン塩酸塩を、５００ｍＭ〜１２００ｍＭの濃度で添加することによる、高濃度γグロブリン製剤の粘度を５０ｃＰ以下に低下させる方法（ただし製剤中にプロリンとクエン酸塩は含まない）。
- γグロブリン濃度が３００ｍｇ／ｍＬ以下である請求項１記載の方法。
- 製剤中の免疫グロブリンＧの純度が９５％以上であるγグロブリン濃度が１５０ｍｇ／ｍＬを超えるｐＨが５〜１０である液状製剤に対し、アルギニン塩酸塩を、５００ｍＭ〜１２００ｍＭの濃度で添加することによって粘度を５０ｃＰ以下に低下させる工程を含んでなる、高濃度γグロブリン製剤を製造する方法（ただし製剤中にプロリンとクエン酸塩は含まない）。
- 高濃度γグロブリン製剤の粘度を５０ｃＰ以下に低下させるためのアルギニン塩酸塩の使用であって、製剤中の免疫グロブリンＧの純度が９５％以上であるγグロブリン濃度が１５０ｍｇ／ｍＬを超えるｐＨが５〜１０である液状製剤に対し、５００ｍＭ〜１２００ｍＭの濃度で添加することによる使用（ただし製剤中にプロリンとクエン酸塩は含まない）。
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