JP3266005B2 - エアゾール製剤およびその製造方法 - Google Patents
エアゾール製剤およびその製造方法Info
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- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】この発明はエアゾール製剤お
よびその製造方法に関するものであり、医療の分野で利
用される。
よびその製造方法に関するものであり、医療の分野で利
用される。
【０００２】
【従来の技術】エアゾール製剤は、気管支喘息の発作の
治療などの際に、薬効成分を噴射し気管に吸入させるも
ので、医療の分野で汎用されている。従来のエアゾール
製剤には、噴射剤として１種以上の液化クロロフルオロ
カーボン（以下、「ＣＦＣ」という）が用いられてお
り、微粉砕された薬効成分は適当な分散剤を用いてＣＦ
Ｃに分散されていた。
治療などの際に、薬効成分を噴射し気管に吸入させるも
ので、医療の分野で汎用されている。従来のエアゾール
製剤には、噴射剤として１種以上の液化クロロフルオロ
カーボン（以下、「ＣＦＣ」という）が用いられてお
り、微粉砕された薬効成分は適当な分散剤を用いてＣＦ
Ｃに分散されていた。
【０００３】しかしながら、ＣＦＣは大気のオゾン層の
破壊に関係しており、各国において今世紀中にもその使
用を全面的に禁止される方向にある。そのため、エアゾ
ール剤における代替噴射剤として、液化ヒドロフルオロ
アルカン（以下、「ＨＦＡ」ということもある）が検討
されている。しかしながら、ＨＦＡはオゾン層の破壊と
いう点ではＣＦＣより優れているものの、従来用いられ
ている分散剤（例えば大豆レシチンなど）がＨＦＡに全
く溶解しないため、薬効成分をＨＦＡに分散できず、エ
アゾール製剤を調製できないという問題点がある。この
問題点を解決するものとして、ＨＦＡに分散剤としてＨ
ＦＡに可溶性のアミドまたはカルボン酸エステルの反復
構造を有する重合体（具体的にはポリビニルピロリド
ン、ポリ酢酸ビニル、アクリル酸とメタクリル酸エステ
ルとの共重合体）を処方した薬効成分の分散性の良いエ
アゾール組成物が提案されている（特表平７−５０２２
６２号公報）。
破壊に関係しており、各国において今世紀中にもその使
用を全面的に禁止される方向にある。そのため、エアゾ
ール剤における代替噴射剤として、液化ヒドロフルオロ
アルカン（以下、「ＨＦＡ」ということもある）が検討
されている。しかしながら、ＨＦＡはオゾン層の破壊と
いう点ではＣＦＣより優れているものの、従来用いられ
ている分散剤（例えば大豆レシチンなど）がＨＦＡに全
く溶解しないため、薬効成分をＨＦＡに分散できず、エ
アゾール製剤を調製できないという問題点がある。この
問題点を解決するものとして、ＨＦＡに分散剤としてＨ
ＦＡに可溶性のアミドまたはカルボン酸エステルの反復
構造を有する重合体（具体的にはポリビニルピロリド
ン、ポリ酢酸ビニル、アクリル酸とメタクリル酸エステ
ルとの共重合体）を処方した薬効成分の分散性の良いエ
アゾール組成物が提案されている（特表平７−５０２２
６２号公報）。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】上記のエアゾール組成
物において、用いられる重合体は固体であるため、これ
らの重合体と薬効成分を先に混合して噴射剤に分散させ
る場合には、薬効成分の偏析などの問題が生じる。その
ため、製造時には薬効成分および重合体をそれぞれ一旦
冷却混合容器または加圧容器に入れ、次いで冷却下また
は加圧下にＨＦＡを加えて攪拌して薬効成分をＨＦＡに
分散させた後、分散液を各噴射剤容器に分注して充填し
ている。しかしながら、この方法では製造工程が繁雑で
あるだけでなく、薬効成分が微量であるため、薬効成分
が分散された噴射剤を各噴射剤容器に分注した際、各噴
射剤容器毎の薬効成分の含量の均一性に問題があった。
物において、用いられる重合体は固体であるため、これ
らの重合体と薬効成分を先に混合して噴射剤に分散させ
る場合には、薬効成分の偏析などの問題が生じる。その
ため、製造時には薬効成分および重合体をそれぞれ一旦
冷却混合容器または加圧容器に入れ、次いで冷却下また
は加圧下にＨＦＡを加えて攪拌して薬効成分をＨＦＡに
分散させた後、分散液を各噴射剤容器に分注して充填し
ている。しかしながら、この方法では製造工程が繁雑で
あるだけでなく、薬効成分が微量であるため、薬効成分
が分散された噴射剤を各噴射剤容器に分注した際、各噴
射剤容器毎の薬効成分の含量の均一性に問題があった。
【０００５】
【課題を解決するための手段】この発明の発明者らは、
上記問題点を克服すべく種々検討した結果、分散剤とし
て中鎖脂肪酸トリグリセライドを用いることにより、製
造工程において薬効成分を中鎖脂肪酸トリグリセライド
と練合し、その練合物をエアゾール噴射容器に充填した
後に、各容器にＨＦＡを冷却下または加圧下で充填する
ことで主薬成分をＨＦＡに良好に分散させることができ
るため、製造工程が簡略化できるだけでなく、薬効成分
の各容器毎の含量均一性の優れたエアゾール製剤が得ら
れることを見い出してこの発明を完成した。
上記問題点を克服すべく種々検討した結果、分散剤とし
て中鎖脂肪酸トリグリセライドを用いることにより、製
造工程において薬効成分を中鎖脂肪酸トリグリセライド
と練合し、その練合物をエアゾール噴射容器に充填した
後に、各容器にＨＦＡを冷却下または加圧下で充填する
ことで主薬成分をＨＦＡに良好に分散させることができ
るため、製造工程が簡略化できるだけでなく、薬効成分
の各容器毎の含量均一性の優れたエアゾール製剤が得ら
れることを見い出してこの発明を完成した。
【０００６】この発明のエアゾール剤は、薬効成分とし
て硫酸イソプロテレノール、デキサメタゾンおよび臭化
メチルアトロピンの三成分、中鎖脂肪酸トリグリセライ
ドおよび液化ヒドロフルオロアルカンからなる。
て硫酸イソプロテレノール、デキサメタゾンおよび臭化
メチルアトロピンの三成分、中鎖脂肪酸トリグリセライ
ドおよび液化ヒドロフルオロアルカンからなる。
【０００７】この発明のエアゾール製剤の製造方法は、
薬効成分と中鎖脂肪酸トリグリセライドとを練合し、そ
の練合物を噴射容器に充填した後、液化ヒドロフルオロ
アルカンを冷却下または加圧下に該噴射容器に充填する
ことを特徴とする。
薬効成分と中鎖脂肪酸トリグリセライドとを練合し、そ
の練合物を噴射容器に充填した後、液化ヒドロフルオロ
アルカンを冷却下または加圧下に該噴射容器に充填する
ことを特徴とする。
【０００８】この発明のエアゾール製剤において、薬効
成分の分散剤として用いられる中鎖脂肪酸トリグリセラ
イドは、主として飽和脂肪酸［ＣＨ3（ＣＨ2）ｎＣＯＯ
Ｈ，ｎ＝４〜１０］のトリグリセライドよりなるもの
で、例えばミグリオール８１２（商標、ダイナマイトノ
ーベル社製）、パナセート８１０（商標、日本油脂
製）、ココナード（商標、花王製）、ミリトールＧＭ
（商標、ヘンケル白水製）、ＯＤＯ（商標、日清製油
製）などが市販されており、これらを用いることができ
る。配合される中鎖脂肪酸トリグリセライドの含量は、
薬効成分の種類や量によって異なるが、通常０．０５〜
５ｗ／ｖ％、好ましくは０．１〜２ｗ／ｖ％である。
成分の分散剤として用いられる中鎖脂肪酸トリグリセラ
イドは、主として飽和脂肪酸［ＣＨ3（ＣＨ2）ｎＣＯＯ
Ｈ，ｎ＝４〜１０］のトリグリセライドよりなるもの
で、例えばミグリオール８１２（商標、ダイナマイトノ
ーベル社製）、パナセート８１０（商標、日本油脂
製）、ココナード（商標、花王製）、ミリトールＧＭ
（商標、ヘンケル白水製）、ＯＤＯ（商標、日清製油
製）などが市販されており、これらを用いることができ
る。配合される中鎖脂肪酸トリグリセライドの含量は、
薬効成分の種類や量によって異なるが、通常０．０５〜
５ｗ／ｖ％、好ましくは０．１〜２ｗ／ｖ％である。
【０００９】この発明のエアゾール製剤において、噴射
剤として用いられる液化ヒドロフルオロアルカンとして
は、例えばＨＦＡ１３４ａ（１，１，１，２−テトラフ
ルオロエタン：ＣＨ2ＦＣＦ3）、ＨＦＡ２２７（１，
１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン：Ｃ
Ｆ3ＣＨＣＦ3）などが挙げられ、これらの液化ヒドロフ
ルオロアルカンは単独あるいは２種以上混合して使用し
てもよい。
剤として用いられる液化ヒドロフルオロアルカンとして
は、例えばＨＦＡ１３４ａ（１，１，１，２−テトラフ
ルオロエタン：ＣＨ2ＦＣＦ3）、ＨＦＡ２２７（１，
１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン：Ｃ
Ｆ3ＣＨＣＦ3）などが挙げられ、これらの液化ヒドロフ
ルオロアルカンは単独あるいは２種以上混合して使用し
てもよい。
【００１０】この発明のエアゾール剤に用いられる薬効
成分としては、気管支拡張剤である硫酸イソプロテレノ
ール、ステロイド剤であるデキサメタゾンおよび抗コリ
ン作用剤である臭化メチルアトロピンの３成分が挙げら
れる。これらの薬効成分は、通常０．５〜５μｍ程度に
微粉砕されて用いられる。薬効成分の含量は、１成分に
つき、通常０．００１〜１０ｗ／ｖ％、好ましくは、
０．００５〜５ｗ／ｖ％である。
成分としては、気管支拡張剤である硫酸イソプロテレノ
ール、ステロイド剤であるデキサメタゾンおよび抗コリ
ン作用剤である臭化メチルアトロピンの３成分が挙げら
れる。これらの薬効成分は、通常０．５〜５μｍ程度に
微粉砕されて用いられる。薬効成分の含量は、１成分に
つき、通常０．００１〜１０ｗ／ｖ％、好ましくは、
０．００５〜５ｗ／ｖ％である。
【００１１】この発明のエアゾール製剤には、薬効成分
の分散性をさらに良くするために、ポリビニルピロリド
ンを０．０００１〜０．０５ｗ／ｖ％の割合で加えるこ
とが好ましい。さらに、この発明のエアゾール製剤に
は、通常用いられている分散剤、例えばポリビニルアル
コール、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレ
ンソルビタン脂肪酸エステル（例えばＴｗｅｅｎ２０，
Ｓｐａｎ８５など）、脂肪酸エステル、ポリエチレング
リコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキル
エーテル、ショ糖エステル、レシチン、ＨＣＯ−６０
（ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油）、オレイン酸、イ
ソプロピルミリステートなどを０．０００１〜０．０１
ｗ／ｖ／％の割合で適宜加えてもよいし、また、エタノ
ール、グリセリン、ポリエチレングリコール、プロピレ
ングリコールなどの主薬成分の溶解助剤を１〜２０ｗ／
ｖ％の割合で適宜加えてもよい。
の分散性をさらに良くするために、ポリビニルピロリド
ンを０．０００１〜０．０５ｗ／ｖ％の割合で加えるこ
とが好ましい。さらに、この発明のエアゾール製剤に
は、通常用いられている分散剤、例えばポリビニルアル
コール、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレ
ンソルビタン脂肪酸エステル（例えばＴｗｅｅｎ２０，
Ｓｐａｎ８５など）、脂肪酸エステル、ポリエチレング
リコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキル
エーテル、ショ糖エステル、レシチン、ＨＣＯ−６０
（ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油）、オレイン酸、イ
ソプロピルミリステートなどを０．０００１〜０．０１
ｗ／ｖ／％の割合で適宜加えてもよいし、また、エタノ
ール、グリセリン、ポリエチレングリコール、プロピレ
ングリコールなどの主薬成分の溶解助剤を１〜２０ｗ／
ｖ％の割合で適宜加えてもよい。
【００１２】次に、この発明のエアゾール製剤の製造方
法について説明する。常法により微粉砕した薬効成分と
中鎖脂肪酸トリグリセライドおよび適宜ポリビニルピロ
リドンなどを練合し、用意した噴射容器（通常アルミ缶
が用いられる）に分注して充填する。この製造方法に用
いられる薬効成分としては、先に列挙した薬効成分に限
定されず、それら以外にもエアゾール剤としての投与に
適した全ての薬効成分が挙げられる。次いで、−２０℃
に冷却した液化ヒドロフルオロアルカンを各噴射容器に
充填し、薬効成分を液化ヒドロフルオロアルカンに分散
させる。そして、噴射容器にバルブを巻締めて使用に供
される。
法について説明する。常法により微粉砕した薬効成分と
中鎖脂肪酸トリグリセライドおよび適宜ポリビニルピロ
リドンなどを練合し、用意した噴射容器（通常アルミ缶
が用いられる）に分注して充填する。この製造方法に用
いられる薬効成分としては、先に列挙した薬効成分に限
定されず、それら以外にもエアゾール剤としての投与に
適した全ての薬効成分が挙げられる。次いで、−２０℃
に冷却した液化ヒドロフルオロアルカンを各噴射容器に
充填し、薬効成分を液化ヒドロフルオロアルカンに分散
させる。そして、噴射容器にバルブを巻締めて使用に供
される。
【００１３】また、上記の薬効成分と中鎖脂肪酸トリグ
リセライドの練合物を分注した噴射容器に、バルブを巻
き締めた後、常温で液化ヒドロフルオロアルカンを２０
〜３０気圧に加圧して充填することもできる。この発明
のエアゾール製剤の１回の噴霧量は２５〜１５０μｌで
あり、薬効成分によって異なるが、１回に１〜３噴霧さ
れ、１日に１〜５回使用される。
リセライドの練合物を分注した噴射容器に、バルブを巻
き締めた後、常温で液化ヒドロフルオロアルカンを２０
〜３０気圧に加圧して充填することもできる。この発明
のエアゾール製剤の１回の噴霧量は２５〜１５０μｌで
あり、薬効成分によって異なるが、１回に１〜３噴霧さ
れ、１日に１〜５回使用される。
【００１４】
【発明の効果】比較例１において、分散剤として大豆レ
シチンを用いた場合には、３つの薬効成分は噴射剤であ
るＨＦＡ−２２７に全く分散しなかったが、この発明の
実施例１で分散剤として中鎖脂肪酸トリグリセライド
（ミグリオール８１２）を用いた場合には、３つの薬効
成分はいずれもＨＦＡ−２２７に良好に分散した。従っ
て、この発明のエアゾール製剤によれば、薬効成分が噴
射剤に良好に分散する。そのため、噴射時に薬効成分の
投与量のバラツキがない。
シチンを用いた場合には、３つの薬効成分は噴射剤であ
るＨＦＡ−２２７に全く分散しなかったが、この発明の
実施例１で分散剤として中鎖脂肪酸トリグリセライド
（ミグリオール８１２）を用いた場合には、３つの薬効
成分はいずれもＨＦＡ−２２７に良好に分散した。従っ
て、この発明のエアゾール製剤によれば、薬効成分が噴
射剤に良好に分散する。そのため、噴射時に薬効成分の
投与量のバラツキがない。
【００１５】さらに、この発明のエアゾール製剤の製造
方法によれば、中鎖脂肪酸トリグリセライドは常温で油
状であるため、薬効成分と練合することができ、その練
合物をエアゾール噴射容器に充填した後、冷却下または
加圧下にＨＦＡを各噴射容器に充填できるので、各容器
毎の薬効成分の含量均一性が良いという優れた効果を奏
する。
方法によれば、中鎖脂肪酸トリグリセライドは常温で油
状であるため、薬効成分と練合することができ、その練
合物をエアゾール噴射容器に充填した後、冷却下または
加圧下にＨＦＡを各噴射容器に充填できるので、各容器
毎の薬効成分の含量均一性が良いという優れた効果を奏
する。
【００１６】比較例１ 硫酸イソプロテレノール、デキサメタゾンおよび臭化メ
チルアトロピンを常法により２μｍ以下に微粉砕し、大
豆レシチンを加えて練合した。次いで、−２０℃に冷却
したＨＦＡ−２２７を加えて、攪拌した。ＨＦＡ−２２
７（５ｍｌ）中の各成分の含量は次のとおりである。 硫酸イソプロテレノール ８．３５ｍｇ デキサメタゾン ２．８ｍｇ 臭化メチルアトロピン ０．５５ｍｇ 大豆レシチン ２３．４ｍｇ ＨＦＡ−２２７ ５ｍｌ
チルアトロピンを常法により２μｍ以下に微粉砕し、大
豆レシチンを加えて練合した。次いで、−２０℃に冷却
したＨＦＡ−２２７を加えて、攪拌した。ＨＦＡ−２２
７（５ｍｌ）中の各成分の含量は次のとおりである。 硫酸イソプロテレノール ８．３５ｍｇ デキサメタゾン ２．８ｍｇ 臭化メチルアトロピン ０．５５ｍｇ 大豆レシチン ２３．４ｍｇ ＨＦＡ−２２７ ５ｍｌ
【００１７】
実施例１ 硫酸イソプロテレノール、デキサメタゾンおよび臭化メ
チルアトロピンを常法により２μｍ以下に微粉砕し、ミ
グリオール８１２を加えて練合した。次いで、練合物を
噴射容器に充填し、−２０℃に冷却したＨＦＡ−２２７
を充填し、バルブを装着して１缶（５ｍｌ）中に下記の
成分を有するエアゾール製剤を得た。（冷却充填法） 硫酸イソプロテレノール ８．３５ｍｇ デキサメタゾン ２．８ｍｇ 臭化メチルアトロピン ０．５５ｍｇ ミグリオール８１２ ２５ｍｇ ＨＦＡ−２２７ ５ｍｌ
チルアトロピンを常法により２μｍ以下に微粉砕し、ミ
グリオール８１２を加えて練合した。次いで、練合物を
噴射容器に充填し、−２０℃に冷却したＨＦＡ−２２７
を充填し、バルブを装着して１缶（５ｍｌ）中に下記の
成分を有するエアゾール製剤を得た。（冷却充填法） 硫酸イソプロテレノール ８．３５ｍｇ デキサメタゾン ２．８ｍｇ 臭化メチルアトロピン ０．５５ｍｇ ミグリオール８１２ ２５ｍｇ ＨＦＡ−２２７ ５ｍｌ
【００１８】実施例２ 実施例１の練合物を噴射容器に充填し、バルブを装着し
た後、常温で２０気圧に加圧したＨＦＡ−２２７を充填
して、実施例１と同じ成分・含量を有するエアゾール製
剤を得た。（加圧充填法）
た後、常温で２０気圧に加圧したＨＦＡ−２２７を充填
して、実施例１と同じ成分・含量を有するエアゾール製
剤を得た。（加圧充填法）
【００１９】実施例３ 実施例１と同様にして、下記の成分・含量を有するエア
ゾール製剤を得た。 硫酸イソプロテレノール ８．３５ｍｇ デキサメタゾン ２．８ｍｇ 臭化メチルアトロピン ０．５５ｍｇ ミグリオール８１２ ２５ｍｇ ＨＦＡ−１３４ａ ５ｍｌ
ゾール製剤を得た。 硫酸イソプロテレノール ８．３５ｍｇ デキサメタゾン ２．８ｍｇ 臭化メチルアトロピン ０．５５ｍｇ ミグリオール８１２ ２５ｍｇ ＨＦＡ−１３４ａ ５ｍｌ
【００２０】実施例４ 硫酸イソプロテレノール、デキサメタゾンおよび臭化メ
チルアトロピンを常法により微粉砕し、パナセート８１
０およびポリビニルピロリドンを加えて練合した。以
下、実施例２と同様にして、下記の成分・含量を有する
エアゾール製剤を得た。 硫酸イソプロテレノール ８．３５ｍｇ デキサメタゾン ２．８ｍｇ 臭化メチルアトロピン ０．５５ｍｇ パナセート８１０ ２５ｍｇ ポリビニルピロリドン ０．２５ｍｇ ＨＦＡ−２２７ ５ｍｌ
チルアトロピンを常法により微粉砕し、パナセート８１
０およびポリビニルピロリドンを加えて練合した。以
下、実施例２と同様にして、下記の成分・含量を有する
エアゾール製剤を得た。 硫酸イソプロテレノール ８．３５ｍｇ デキサメタゾン ２．８ｍｇ 臭化メチルアトロピン ０．５５ｍｇ パナセート８１０ ２５ｍｇ ポリビニルピロリドン ０．２５ｍｇ ＨＦＡ−２２７ ５ｍｌ
【００２１】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 47/14 Ａ６１Ｋ 47/14 (56)参考文献 特開 平７−187996（ＪＰ，Ａ) 特表 平６−511235（ＪＰ，Ａ) 特表 平６−508149（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 9/12 A61K 47/06 A61K 47/14
Claims (4)
- 【請求項１】薬効成分として硫酸イソプロテレノール、
デキサメタゾンおよび臭化メチルアトロピンの三成分、
中鎖脂肪酸トリグリセライドおよび液化ヒドロフルオロ
アルカンからなるエアゾール製剤。 - 【請求項２】液化ヒドロフルオロアルカンが、ＨＦＡ１
３４ａおよび／またはＨＦＡ２２７である請求項１に記
載のエアゾール製剤。 - 【請求項３】薬効成分と中鎖脂肪酸トリグリセライドと
を練合し、その練合物を噴射容器に充填した後、液化ヒ
ドロフルオロアルカンを冷却下または加圧下に該噴射容
器に充填することを特徴とするエアゾール製剤の製造方
法。 - 【請求項４】薬効成分が硫酸イソプロテレノール、デキ
サメタゾンおよび臭化メチルアトロピンの三成分である
請求項３に記載のエアゾール製剤の製造方法。
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