JP2518965B2

JP2518965B2 - 新規ピリジン誘導体及びそれを有効成分として含有する制癌剤効果増強剤

Info

Publication number: JP2518965B2
Application number: JP2250058A
Authority: JP
Inventors: 信幸深澤; 鈴木　　常司; 健悟大塚; 由紀中島; 若生佐藤; 鶴尾　　隆
Original assignee: Japanese Foundation for Cancer Research
Current assignee: Japanese Foundation for Cancer Research
Priority date: 1990-09-21
Filing date: 1990-09-21
Publication date: 1996-07-31
Anticipated expiration: 2011-07-31
Also published as: JPH04134070A

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は、新規ピリジン誘導体およびそれを有効成分
として含有する制癌剤効果増強剤に関する。このものは
制癌剤取り込み増強効果及び制癌剤作用増強効果を奏す
るものである。

〔従来の技術および課題〕

癌患者が年々増加し、わが国においては癌による死亡
率が第一位を占め、社会的に癌の治療に対する関心は高
い。

癌の治療に対する制癌剤の研究開発は従来から活発に
行われており、臨床的にも種々の制癌剤が癌の治療に用
いられている。その効果は年々着実に改善されつつある
が、多くの場合、癌の増殖を完全に抑制し、癌患者の生
存を長期にわたり維持せしめるには必ずしも満足出来る
効果は得られていない。また、複数の制癌剤の組み合わ
せ（多剤併用治療）による制癌剤効果増強の試みも、現
在臨床的に多く行われている。しかし、この場合も癌の
化学治療法としては不満足なものであり、新しい視点か
らの新しい癌治療剤の開発が切望されているところであ
る。

このような事情において、一つの方法としては、一層
強力な制癌剤の開発や、より選択的な目的臓器への制癌
剤の輸送方法の開発等が考えられる。現在、これらの研
究が世界各地においてなされているが、行き詰り状態に
あるのが現状である。一方、重要な他の方法として、既
存制癌剤の効果増強を試みる方法がある。特に、臨床
上、癌化学治療法における重大な問題である薬剤耐性癌
に対する既存制癌剤の効果増強剤の開発は非常に重要な
新しい癌治療方法と考えられる。この臨床での制癌剤に
対する耐性化の背景は、必ずしも単純ではない。臨床に
おける耐性には大きく分けて２つの局面が考えられる。
第一は個々の癌患者にその原因が求められる場合であ
り、第二は癌細胞そのものに原因がもとめられる場合で
ある。近年この第二の場合における、耐性の機作が、分
子レベルで解明されつつあり、これに対する治療方法も
検討されて来つつある。すなわち、最近、多剤耐性を担
う遺伝子が分離され、この遺伝子は多剤耐性細胞に発現
する膜蛋白質、Ｐ糖蛋白質（Ｐ−glycoprotein）の遺伝
子であることが明らかとなった。Ｐ糖蛋白質は制癌剤の
細胞外排出の機能をもった蛋白質である事が推定され、
多剤耐性機構において中心的役割を担う蛋白質であると
考えられる。また、固型癌などの、もともと制癌剤の効
きにくい癌にも一部共通の機作が示唆されている。

すなわち、多くの制癌剤は細胞膜を通過し、細胞内で
その効果を発現するが、耐性癌細胞においては、このＰ
糖蛋白質の働きにより流入した制癌剤が細胞外へ排出さ
れ、癌細胞内の薬物濃度が低く保たれている。その結
果、制癌剤の効果が発現されにくいと考えられる。

よって、本発明者等は、例えばＰ糖蛋白質の働きを抑
え、制癌剤の癌細胞からの流出を阻害する物質は、制癌
剤効果増強作用を有し、特に耐性の克服に有効であり、
新しい癌化学療法剤として成り得ると考える。

事実、鶴尾等はベラパミール等のカルシウム拮抗剤が
制癌剤の癌細胞からの流出を阻止し、よって耐性癌に対
し、併用によってin vitroおよびin vivoでアドリアマ
イシン、ビンクリスチン等の制癌剤の効果を増強させる
作用を有する事を見出している。しかし、これらカルシ
ウム拮抗剤を臨床的に癌患者に使用する場合、血圧の低
下、不整脈の誘発等の副作用が出現し、癌治療剤として
は大きな問題となっている。よって耐性癌に対し、より
強い制癌剤効果増強作用を有し、より副作用の少ない薬
剤が望まれていた。

〔課題を解決するための手段〕

本発明者等は、上記の観点に鑑み、鋭意検討した結
果、特定の化合物が耐性癌に対し、強い制癌剤効果増強
作用を示し、かつ低毒性・低副作用を有する事を見出
し、本発明を完成した。

すなわち、本発明は、下記一般式（Ｉ）（式中、A¹は酸素原子、またはを表わし、その結合位置はピリジン環上の可能なすべて
の位置をとるものとし、またはC¹とD¹が１つとなりまたはを表わす。

ここで、R¹は、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキ
ル基、低級アルコキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、ア
ルキルアミノ基を表わし、置換位置は環上の可能なすべ
ての位置をとることができ、R²は水素原子、低級アルキ
ル基またはフェニル基を表わし、R³及びR⁴はそれぞれ独
立して水素原子、低級アルキル基またはヒドロキシアル
キル基を、ｎは１ないし５の整数を表わす。）で表わされる化合物およびその塩（以下、本発明化合物
という）およびそれらを有効成分として含有する制癌剤
効果増強剤である。

ここで、ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、
臭素原子、ヨウ素原子などを意味する。

低級アルキル基とは、メチル基、エチル基、プロピル
基、ブチル基などを意味する。

低級アルコキル基とは、メトキシ基、エトキシ基、プ
ロポキシ基、ブトキシ基などを意味する。

ヒドロキシアルキル基とは、２−ヒドロキシエチル
基、２−ヒドロキシプロピル基、３−ヒドロキシプロピ
ル基などを意味する。

一般式（Ｉ）で表わされる化合物としては、最も代表的な化合物として上げられるのは、A¹として
−CH₂−Ｏ−,B¹として（２−ヒドロキシプロピル）基、
C¹−D¹として（４−ジフェニルメチルピペラジン）、
［４−（ジベンゾスベラン−５−イル）ピペラジン］，
［４−（α，α−ジフェニルアセチル）ピペラジン、
｛４−（ジフェニルメチレン）ピペリジン｝，｛４−
（5H−ジベンゾ［a,d］シクロヘプタン−５−イリデ
ン）ピペリジニル）であり２−［｛３−（４−ジフェニルメチルピペラジン−１−
イル）−２−ヒドロキシプロポキシ｝メチル］ピリジ
ン,3−［｛３−（４−ジフェニルメチルピペラジン−１
−イル）−２−ヒドロキシプロポキシ｝メチル］ピリジ
ン,4−［｛３−（４−ジフェニルメチルピペラジン−１
−イル）−２−ヒドロキシプロポキシ｝メチル］ピリジ
ン,2−［［３−｛４−（ジベンゾスベラン−５−イル）
ピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシプロポキシ］
メチル］ピリジン，３−［［３−｛４−（ジベンゾスベラン−５−イル）ピ
ペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシプロポキシ］メ
チル］ピリジン，４−［［３−｛４−（ジベンゾスベラン−５−イル）ピ
ペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシプロポキシ］メ
チル］ピリジン，２−［［３−｛４−（α，α−ジフェニルアセチル）ピ
ペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシプロポキシ］メ
チル］ピリジン，３−［［３−｛４−（α，α−ジフェニルアセチル）ピ
ペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシプロポキシ］メ
チル］ピリジン，４−［［３−｛４−（α，α−ジフェニルアセチル）ピ
ペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシプロポキシ］メ
チル］ピリジン，２−［［３−｛４−（ジフェニルメチレン）ピペリジン
−１−イル｝−２−ヒドロキシプロポキシ］メチル］ピ
リジン，３−［［３−｛４−（ジフェニルメチレン）ピペリジン
−１−イル｝−２−ヒドロキシプロポキシ］メチル］ピ
リジン，４−［［３−｛４−（ジフェニルメチレン）ピペリジン
−１−イル｝−２−ヒドロキシプロポキシ］メチル］ピ
リジン，２−［［３−｛４−5H−ジベンゾ［a,d］シクロヘプタ
ン−５−イリデン）ピペリジニル｝−２−ヒドロキシプ
ロポキシ］メチル］ピリジン，３−［［３−｛４−5H−ジベンゾ［a,d］シクロヘプタ
ン−５−イリデン）ピペリジニル｝−２−ヒドロキシプ
ロポキシ］メチル］ピリジン，４−［［３−｛４−5H−ジベンゾ［a,d］シクロヘプタ
ン−５−イリデン）ピペリジニル｝−２−ヒドロキシプ
ロポキシ］メチル］ピリジンなどがあげられる。

また、置換ピリジンとして（メチルピリジン）、（メ
トキシピリジン）、（フロロピリジン）、（クロロピリ
ジン）、（エチルピリジン）、（エトキシピリジン）、
（ヒドロキシピリジン）、（アミノピリジン）、（ジメ
チルアミノピリジン）などがあり、２−［｛３−（４−ジフェニルメチルピペラジン−１−
イル）−２−ヒドロキシプロポキシ｝メチル］−３−メ
チルピリジン，２−［｛３−（４−ジフェニルメチルピペラジン−１−
イル）−２−ヒドロキシプロポキシ｝メチル］−４−メ
チルピリジン，２−［｛３−（４−ジフェニルメチルピペラジン−１−
イル）−２−ヒドロキシプロポキシ｝メチル］−５−メ
チルピリジン，２−［｛３−（４−ジフェニルメチルピペラジン−１−
イル）−２−ヒドロキシプロポキシ｝メチル］−６−メ
チルピリジン，２−［｛３−（４−ジフェニルメチルピペラジン−１−
イル）−２−ヒドロキシプロポキシ｝メチル］−３−メ
トキシピリジン，２−［｛３−（４−ジフェニルメチルピペラジン−１−
イル）−２−ヒドロキシプロポキシ｝メチル］−４−メ
トキシピリジン，２−［｛３−（４−ジフェニルメチルピペラジン−１−
イル）−２−ヒドロキシプロポキシ｝メチル］−５−メ
トキシピリジン，２−［｛３−（４−ジフェニルメチルピペラジン−１−
イル）−２−ヒドロキシプロポキシ｝メチル］−６−メ
トキシピリジン，３−クロロ−２−［｛３−（４−ジフェニルメチルピペ
ラジン−１−イル）−２−ヒドロキシプロポキシ｝メチ
ル］ピリジン，４−クロロ−２−［｛３−（４−ジフェニルメチルピペ
ラジン−１−イル）−２−ヒドロキシプロポキシ｝メチ
ル］ピリジン，５−クロロ−２−［｛３−（４−ジフェニルメチルピペ
ラジン−１−イル）−２−ヒドロキシプロポキシ｝メチ
ル］ピリジン，６−クロロ−２−［｛３−（４−ジフェニルメチルピペ
ラジン−１−イル）−２−ヒドロキシプロポキシ｝メチ
ル］ピリジン，３−［｛３−（４−ジフェニルメチルピペラジン−１−
イル）−２−ヒドロキシプロポキシ｝メチル］−２−メ
チルピリジン，３−［｛３−（４−ジフェニルメチルピペラジン−１−
イル）−２−ヒドロキシプロポキシ｝メチル］−４−メ
チルピリジン，３−［｛３−（４−ジフェニルメチルピペラジン−１−
イル）−２−ヒドロキシプロポキシ｝メチル］−５−メ
チルピリジン，３−［｛３−（４−ジフェニルメチルピペラジン−１−
イル）−２−ヒドロキシプロポキシ｝メチル］−６−メ
チルピリジン，３−［｛３−（４−ジフェニルメチルピペラジン−１−
イル）−２−ヒドロキシプロポキシ｝メチル］−２−メ
トキシピリジン，３−［｛３−（４−ジフェニルメチルピペラジン−１−
イル）−２−ヒドロキシプロポキシ｝メチル］−４−メ
トキシピリジン，３−［｛３−（４−ジフェニルメチルピペラジン−１−
イル）−２−ヒドロキシプロポキシ｝メチル］−５−メ
トキシピリジン，３−［｛３−（４−ジフェニルメチルピペラジン−１−
イル）−２−ヒドロキシプロポキシ｝メチル］−６−メ
トキシピリジン，４−クロロ−３−［｛３−（４−ジフェニルメチルピペ
ラジン−１−イル）−２−ヒドロキシプロポキシ｝メチ
ル］ピリジン，２−クロロ−３−［｛３−（４−ジフェニルメチルピペ
ラジン−１−イル）−２−ヒドロキシプロポキシ｝メチ
ル］ピリジン，５−クロロ−３−［｛３−（４−ジフェニルメチルピペ
ラジン−１−イル）−２−ヒドロキシプロポキシ｝メチ
ル］ピリジン，６−クロロ−３−［｛３−（４−ジフェニルメチルピペ
ラジン−１−イル）−２−ヒドロキシプロポキシ｝メチ
ル］ピリジン，４−［｛３−（４−ジフェニルメチルピペラジン−１−
イル）−２−ヒドロキシプロポキシ｝メチル］−３−メ
チルピリジン，４−［｛３−（４−ジフェニルメチルピペラジン−１−
イル）−２−ヒドロキシプロポキシ｝メチル］−２−メ
チルピリジン，４−［｛３−（４−ジフェニルメチルピペラジン−１−
イル）−２−ヒドロキシプロポキシ｝メチル］−３−メ
チルピリジン，４−［｛３−（４−ジフェニルメチルピペラジン−１−
イル）−２−ヒドロキシプロポキシ｝メチル］−２−メ
チルピリジン，２−クロロ−４−［｛３−（４−ジフェニルメチルピペ
ラジン−１−イル）−２−ヒドロキシプロポキシ｝メチ
ル］ピリジン，３−クロロ−４−［｛３−（４−ジフェニルメチルピペ
ラジン−１−イル）−２−ヒドロキシプロポキシ｝メチ
ル］ピリジン，２−［［３−｛４−（ジベンゾスベラン−５−イル）ピ
ペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシプロポキシ］メ
チル］−３−メチルピリジン，２−［［３−｛４−（ジベンゾスベラン−５−イル）ピ
ペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシプロポキシ］メ
チル］−４−メチルピリジン，２−［［３−｛４−（ジベンゾスベラン−５−イル）ピ
ペラジン−１−イル｝−２−ヒドロキシプロポキシ］メ
チル］−５−メチルピリジン，２−［［３−｛４−（ジベンゾスベラン−５−イル）ピ
ペラジン−１−イル｝−２−ヒドロキシプロポキシ］メ
チル］−６−メチルピリジン，２−［［３−｛４−（ジベンゾスベラン−５−イル）ピ
ペラジン−１−イル｝−２−ヒドロキシプロポキシ］メ
チル］−３−メトキシピリジン，２−［［３−｛４−（ジベンゾスベラン−５−イル）ピ
ペラジン−１−イル｝−２−ヒドロキシプロポキシ］メ
チル］−４−メトキシピリジン，２−［［３−｛４−（ジベンゾスベラン−５−イル）ピ
ペラジン−１−イル｝−２−ヒドロキシプロポキシ］メ
チル］−５−メトキシピリジン，２−［［３−｛４−（ジベンゾスベラン−５−イル）ピ
ペラジン−１−イル｝−２−ヒドロキシプロポキシ］メ
チル］−６−メトキシピリジン，４−クロロ−２−［［３−｛４−（ジベンゾスベラン−
５−イル）ピペラジン−１−イル｝−２−ヒドロキシプ
ロポキシ］メチル］ピリジン，３−クロロ−２−［［３−｛４−（ジベンゾスベラン−
５−イル）ピペラジン−１−イル｝−２−ヒドロキシプ
ロポキシ］メチル］ピリジン，５−クロロ−２−［［３−｛４−（ジベンゾスベラン−
５−イル）ピペラジン−１−イル｝−２−ヒドロキシプ
ロポキシ］メチル］ピリジン，６−クロロ−２−［［３−｛４−（ジベンゾスベラン−
５−イル）ピペラジン−１−イル｝−２−ヒドロキシプ
ロポキシ］メチル］ピリジン，３−［［３−｛４−（ジベンゾスベラン−５−イル）ピ
ペラジン−１−イル｝−２−ヒドロキシプロポキシ］メ
チル］−２−メチルピリジン，３−［［３−｛４−（ジベンゾスベラン−５−イル）ピ
ペラジン−１−イル｝−２−ヒドロキシプロポキシ］メ
チル］−４−メチルピリジン，３−［［３−｛４−（ジベンゾスベラン−５−イル）ピ
ペラジン−１−イル｝−２−ヒドロキシプロポキシ］メ
チル］−５−メチルピリジン，３−［［３−｛４−（ジベンゾスベラン−５−イル）ピ
ペラジン−１−イル｝−２−ヒドロキシプロポキシ］メ
チル］−６−メチルピリジン，３−［［３−｛４−（ジベンゾスベラン−５−イル）ピ
ペラジン−１−イル｝−２−ヒドロキシプロポキシ］メ
チル］−２−メトキシピリジン，３−［［３−｛４−（ジベンゾスベラン−５−イル）ピ
ペラジン−１−イル｝−４−ヒドロキシプロポキシ］メ
チル］−２−メトキシピリジン，３−［［３−｛４−（ジベンゾスベラン−５−イル）ピ
ペラジン−１−イル｝−５−ヒドロキシプロポキシ］メ
チル］−５−メトキシピリジン，３−［［３−｛４−（ジベンゾスベラン−５−イル）ピ
ペラジン−１−イル｝−６−ヒドロキシプロポキシ］メ
チル］−６−メトキシピリジン，２−クロロ−３−［［３−｛４−（ジベンゾスベラン−
５−イル）ピペラジン−１−イル｝−２−ヒドロキシプ
ロポキシ］メチル］ピリジン，４−クロロ−３−［［３−｛４−（ジベンゾスベラン−
５−イル）ピペラジン−１−イル｝−２−ヒドロキシプ
ロポキシ］メチル］ピリジン，５−クロロ−３−［［３−｛４−（ジベンゾスベラン−
５−イル）ピペラジン−１−イル｝−２−ヒドロキシプ
ロポキシ］メチル］ピリジン，６−クロロ−３−［［３−｛４−（ジベンゾスベラン−
５−イル）ピペラジン−１−イル｝−２−ヒドロキシプ
ロポキシ］メチル］ピリジン，４−［［３−｛４−（ジベンゾスベラン−５−イル）ピ
ペラジン−１−イル｝−２−ヒドロキシプロポキシ］メ
チル］−３−メチルピリジン，４−［［３−｛４−（ジベンゾスベラン−５−イル）ピ
ペラジン−１−イル｝−２−ヒドロキシプロポキシ］メ
チル］−４−メチルピリジン，４−［［３−｛４−（ジベンゾスベラン−５−イル）ピ
ペラジン−１−イル｝−２−ヒドロキシプロポキシ］メ
チル］−３−メトキシピリジン，４−［［３−｛４−（ジベンゾスベラン−５−イル）ピ
ペラジン−１−イル｝−２−ヒドロキシプロポキシ］メ
チル］−４−メトキシピリジン，２−クロロ−４−［［３−｛４−（ジベンゾスベラン−
５−イル）ピペラジン−１−イル｝−２−ヒドロキシプ
ロポキシ］メチル］ピリジン，３−クロロ−４−［［３−｛４−（ジベンゾスベラン−
５−イル）ピペラジン−１−イル｝−２−ヒドロキシプ
ロポキシ］メチル］ピリジン，２−クロロ−４−［［３−｛４−（ジベンゾスベラン−
５−イル）ピペラジン−１−イル｝−２−ヒドロキシプ
ロポキシ］メチル］ピリジン，３−クロロ−４−［［３−｛４−（ジベンゾスベラン−
５−イル）ピペラジン−１−イル｝−２−ヒドロキシプ
ロポキシ］メチル］ピリジン，４−［［３−｛４−（ジベンゾスベラン−５−イル）ピ
ペラジン−１−イル｝−２−ヒドロキシプロポキシ］メ
チル］−３−メトキシピリジン，４−［［３−｛４−（ジベンゾスベラン−５−イル）ピ
ペラジン−１−イル｝−２−ヒドロキシプロポキシ］メ
チル］−４−メトキシピリジン，４−［［３−｛４−（ジベンゾスベラン−５−イル）ピ
ペラジン−１−イル｝−２−ヒドロキシプロポキシ］メ
チル］−３−メトキシピリジン，４−［［３−｛４−（ジベンゾスベラン−５−イル）ピ
ペラジン−１−イル｝−２−ヒドロキシプロポキシ］メ
チル］−４−メトキシピリジン，２−ヒドロキシ−４−［［３−｛４−（ジベンゾスベラ
ン−５−イル）ピペラジン−１−イル｝−２−ヒドロキ
シプロポキシ］メチル］ピリジン，３−ヒドロキシ−４−［［３−｛４−（ジベンゾスベラ
ン−５−イル）ピペラジン−１−イル｝−２−ヒドロキ
シプロポキシ］メチル］ピリジン，２−ジメチルアミノ−４−［［３−｛４−（ジベンゾス
ベラン−５−イル）ピペラジン−１−イル｝−２−ヒド
ロキシプロポキシ］メチル］ピリジン，３−ジメチルアミノ−４−［［３−｛４−（ジベンゾス
ベラン−５−イル）ピペラジン−１−イル｝−２−ヒド
ロキシプロポキシ］メチル］ピリジン，２−［［３−｛４−（α，α−ジフェニルアセチル）ピ
ペラジン−１−イル｝−２−ヒドロキシプロポキシ］メ
チル］−３−メチルピリジン，２−［［３−｛４−（α，α−ジフェニルアセチル）ピ
ペラジン−１−イル｝−２−ヒドロキシプロポキシ］メ
チル］−４−メチルピリジン，２−［［３−｛４−（α，α−ジフェニルアセチル）ピ
ペラジン−１−イル｝−２−ヒドロキシプロポキシ］メ
チル］−５−メチルピリジン，２−［［３−｛４−（α，α−ジフェニルアセチル）ピ
ペラジン−１−イル｝−２−ヒドロキシプロポキシ］メ
チル］−６−メチルピリジン，２−［［３−｛４−（α，α−ジフェニルアセチル）ピ
ペラジン−１−イル｝−２−ヒドロキシプロポキシ］メ
チル］−３−メトキシピリジン，２−［［３−｛４−（α，α−ジフェニルアセチル）ピ
ペラジン−１−イル｝−２−ヒドロキシプロポキシ］メ
チル］−４−メトキシピリジン，２−［［３−｛４−（α，α−ジフェニルアセチル）ピ
ペラジン−１−イル｝−２−ヒドロキシプロポキシ］メ
チル］−５−メトキシピリジン，２−［［３−｛４−（α，α−ジフェニルアセチル）ピ
ペラジン−１−イル｝−２−ヒドロキシプロポキシ］メ
チル］−６−メトキシピリジン，４−クロロ−２−［［３−｛４−（α，α−ジフェニル
アセチル）ピペラジン−１−イル｝−２−ヒドロキシプ
ロポキシ］メチル］ピリジン，３−クロロ−２−［［３−｛４−（α，α−ジフェニル
アセチル）ピペラジン−１−イル｝−２−ヒドロキシプ
ロポキシ］メチル］ピリジン，５−クロロ−２−［［３−｛４−（α，α−ジフェニル
アセチル）ピペラジン−１−イル｝−２−ヒドロキシプ
ロポキシ］メチル］ピリジン，６−クロロ−２−［［３−｛４−（α，α−ジフェニル
アセチル）ピペラジン−１−イル｝−２−ヒドロキシプ
ロポキシ］メチル］ピリジン，３−［［３−｛４−（α，α−ジフェニルアセチル）ピ
ペラジン−１−イル｝−２−ヒドロキシプロポキシ］メ
チル］−２−メチルピリジン，３−［［３−｛４−（α，α−ジフェニルアセチル）ピ
ペラジン−１−イル｝−２−ヒドロキシプロポキシ］メ
チル］−４−メチルピリジン，３−［［３−｛４−（α，α−ジフェニルアセチル）ピ
ペラジン−１−イル｝−２−ヒドロキシプロポキシ］メ
チル］−５−メチルピリジン，３−［［３−｛４−（α，α−ジフェニルアセチル）ピ
ペラジン−１−イル｝−２−ヒドロキシプロポキシ］メ
チル］−６−メチルピリジン，３−［［３−｛４−（α，α−ジフェニルアセチル）ピ
ペラジン−１−イル｝−２−ヒドロキシプロポキシ］メ
チル］−２−メトキシピリジン，３−［［３−｛４−（α，α−ジフェニルアセチル）ピ
ペラジン−１−イル｝−２−ヒドロキシプロポキシ］メ
チル］−４−メトキシピリジン，３−［［３−｛４−（α，α−ジフェニルアセチル）ピ
ペラジン−１−イル｝−２−ヒドロキシプロポキシ］メ
チル］−５−メトキシピリジン，３−［［３−｛４−（α，α−ジフェニルアセチル）ピ
ペラジン−１−イル｝−２−ヒドロキシプロポキシ］メ
チル］−６−メトキシピリジン，４−クロロ−３−［［３−｛４−（α，α−ジフェニル
アセチル）ピペラジン−１−イル｝−２−ヒドロキシプ
ロポキシ］メチル］ピリジン，２−クロロ−３−［［３−｛４−（α，α−ジフェニル
アセチル）ピペラジン−１−イル｝−２−ヒドロキシプ
ロポキシ］メチル］ピリジン，５−クロロ−３−［［３−｛４−（α，α−ジフェニル
アセチル）ピペラジン−１−イル｝−２−ヒドロキシプ
ロポキシ］メチル］ピリジン，６−クロロ−３−［［３−｛４−（α，α−ジフェニル
アセチル）ピペラジン−１−イル｝−２−ヒドロキシプ
ロポキシ］メチル］ピリジン，４−［［３−｛４−（α，α−ジフェニルアセチル）ピ
ペラジン−１−イル｝−２−ヒドロキシプロポキシ］メ
チル］−２−メチルピリジン，４−［［３−｛４−（α，α−ジフェニルアセチル）ピ
ペラジン−１−イル｝−２−ヒドロキシプロポキシ］メ
チル］−３−メチルピリジン，４−［［３−｛４−（α，α−ジフェニルアセチル）ピ
ペラジン−１−イル｝−２−ヒドロキシプロポキシ］メ
チル］−２−メチルピリジン，４−［［３−｛４−（α，α−ジフェニルアセチル）ピ
ペラジン−１−イル｝−２−ヒドロキシプロポキシ］メ
チル］−３−メチルピリジン，２−クロロ−４−［［３−｛４−（α，α−ジフェニル
アセチル）ピペラジン−１−イル｝−２−ヒドロキシプ
ロポキシ］メチル］ピリジン，３−クロロ−４−［［３−｛４−（α，α−ジフェニル
アセチル）ピペラジン−１−イル｝−２−ヒドロキシプ
ロポキシ］メチル］ピリジン，２−［［３−｛４−（ジフェニルメチレン）ピペリジン
−１−イル｝−２−ヒドロキシプロポキシ］メチル］−
３−メトキシピリジン，２−［［３−｛４−（ジフェニルメチレン）ピペリジン
−１−イル｝−２−ヒドロキシプロポキシ］メチル］−
４−メトキシピリジン，２−［［３−｛４−（ジフェニルメチレン）ピペリジン
−１−イル｝−２−ヒドロキシプロポキシ］メチル］−
５−メトキシピリジン，２−［［３−｛４−（ジフェニルメチレン）ピペリジン
−１−イル｝−２−ヒドロキシプロポキシ］メチル］−
６−メトキシピリジン，３−［［３−｛４−（ジフェニルメチレン）ピペリジン
−１−イル｝−２−ヒドロキシプロポキシ］メチル］−
２−メトキシピリジン，３−［［３−｛４−（ジフェニルメチレン）ピペリジン
−１−イル｝−２−ヒドロキシプロポキシ］メチル］−
４−メトキシピリジン，３−［［３−｛４−（ジフェニルメチレン）ピペリジン
−１−イル｝−２−ヒドロキシプロポキシ］メチル］−
５−メトキシピリジン，３−［［３−｛４−（ジフェニルメチレン）ピペリジン
−１−イル｝−２−ヒドロキシプロポキシ］メチル］−
６−メトキシピリジン，４−［［３−｛４−（ジフェニルメチレン）ピペリジン
−１−イル｝−２−ヒドロキシプロポキシ］メチル］−
２−メトキシピリジン，４−［［３−｛４−（ジフェニルメチレン）ピペリジン
−１−イル｝−２−ヒドロキシプロポキシ］メチル］−
３−メトキシピリジン，２−［［３−｛４−（5H−ジベンゾ［a,d］シクロヘプ
タン−５−イリデン）ピペリジニル｝−２−ヒドロキシ
プロポキシ］メチル］−３−メトキシピリジン，２−［［３−｛４−（5H−ジベンゾ［a,d］シクロヘプ
タン−５−イリデン）ピペリジニル｝−２−ヒドロキシ
プロポキシ］メチル］−４−メトキシピリジン，２−［［３−｛４−（5H−ジベンゾ［a,d］シクロヘプ
タン−５−イリデン）ピペリジニル｝−２−ヒドロキシ
プロポキシ］メチル］−５−メトキシピリジン，２−［［３−｛４−（5H−ジベンゾ［a,d］シクロヘプ
タン−５−イリデン）ピペリジニル｝−２−ヒドロキシ
プロポキシ］メチル］−６−メトキシピリジン，３−［［３−｛４−（5H−ジベンゾ［a,d］シクロヘプ
タン−５−イリデン）ピペリジニル｝−２−ヒドロキシ
プロポキシ］メチル］−２−メトキシピリジン，３−［［３−｛４−（5H−ジベンゾ［a,d］シクロヘプ
タン−５−イリデン）ピペリジニル｝−２−ヒドロキシ
プロポキシ］メチル］−４−メトキシピリジン，３−［［３−｛４−（5H−ジベンゾ［a,d］シクロヘプ
タン−５−イリデン）ピペリジニル｝−２−ヒドロキシ
プロポキシ］メチル］−５−メトキシピリジン，３−［［３−｛４−（5H−ジベンゾ［a,d］シクロヘプ
タン−５−イリデン）ピペリジニル｝−２−ヒドロキシ
プロポキシ］メチル］−６−メトキシピリジン，４−［［３−｛４−（5H−ジベンゾ［a,d］シクロヘプ
タン−５−イリデン）ピペリジニル｝−２−ヒドロキシ
プロポキシ］メチル］−２−メトキシピリジン，４−［［３−｛４−（5H−ジベンゾ［a,d］シクロヘプ
タン−５−イリデン）ピペリジニル｝−２−ヒドロキシ
プロポキシ］メチル］−３−メトキシピリジン，などがあげられる。

また、A¹が酸素原子である、２−｛３−（４−ジフェニルメチルピペラジン−１−イ
ル−）−２−ヒドロキシプロポキシ｝ピリジン，３−｛３−（４−ジフェニルメチルピペラジン−１−イ
ル−）−２−ヒドロキシプロポキシ｝ピリジン，４−｛３−（４−ジフェニルメチルピペラジン−１−イ
ル−）−２−ヒドロキシプロポキシ｝ピリジン，４−｛３−（４−ジフェニルメチルピペラジン−１−イ
ル−）−２−ヒドロキシプロポキシ｝−３−メチルピリ
ジン，４−｛３−（４−ジフェニルメチルピペラジン−１−イ
ル−）−２−ヒドロキシプロポキシ｝−２−メチルピリ
ジン，４−｛３−（４−ジフェニルメチルピペラジン−１−イ
ル−）−２−ヒドロキシプロポキシ｝−３−メチルピリ
ジン、４−｛３−（４−ジフェニルメチルピペラジン−１−イ
ル−）−２−ヒドロキシプロポキシ｝−２−メトキシピ
リジン，２−［３−｛４−（ジベンゾスベラン−５−イル）ピペ
ラジン−１−イル｝−２−ヒドロキシプロポキシ］ピリ
ジン，３−［３−｛４−（ジベンゾスベラン−５−イル）ピペ
ラジン−１−イル｝−２−ヒドロキシプロポキシ］ピリ
ジン，４−［３−｛４−（ジベンゾスベラン−５−イル）ピペ
ラジン−１−イル｝−２−ヒドロキシプロポキシ］ピリ
ジン，４−［３−｛４−（ジベンゾスベラン−５−イル）ピペ
ラジン−１−イル｝−２−ヒドロキシプロポキシ］−３
−メチルピリジン，４−［３−｛４−（ジベンゾスベラン−５−イル）ピペ
ラジン−１−イル｝−２−ヒドロキシプロポキシ］−４
−メチルピリジン，４−［３−｛４−（ジベンゾスベラン−５−イル）ピペ
ラジン−１−イル｝−２−ヒドロキシプロポキシ］−３
−メトキシピリジン，４−［３−｛４−（ジベンゾスベラン−５−イル）ピペ
ラジン−１−イル｝−２−ヒドロキシプロポキシ］−４
−メトキシピリジン，２−［３−｛４−（α，α−ジフェニルアセチル）ピペ
ラジン−１−イル｝−２−ヒドロキシプロポキシ］ピリ
ジン，３−［３−｛４−（α，α−ジフェニルアセチル）ピペ
ラジン−１−イル｝−２−ヒドロキシプロポキシ］ピリ
ジン，４−［３−｛４−（α，α−ジフェニルアセチル）ピペ
ラジン−１−イル｝−２−ヒドロキシプロポキシ］ピリ
ジン，４−［３−｛４−（α，α−ジフェニルアセチル）ピペ
ラジン−１−イル｝−２−ヒドロキシプロポキシ］−２
−メチルピリジン，４−［３−｛４−（α，α−ジフェニルアセチル）ピペ
ラジン−１−イル｝−２−ヒドロキシプロポキシ］−３
−メチルピリジン，４−［３−｛４−（α，α−ジフェニルアセチル）ピペ
ラジン−１−イル｝−２−ヒドロキシプロポキシ］−２
−メトキシピリジン，４−［３−｛４−（α，α−ジフェニルアセチル）ピペ
ラジン−１−イル｝−２−ヒドロキシプロポキシ］−３
−メトキシピリジン，２−［３−｛４−ジフェニルメチレン）ピペリジン−１
−イル）−２−ヒドロキシプロポキシ｝ピリジン，３−［３−｛４−ジフェニルメチレン）ピペリジン−１
−イル）−２−ヒドロキシプロポキシ｝ピリジン，４−［３−｛４−ジフェニルメチレン）ピペリジン−１
−イル）−２−ヒドロキシプロポキシ｝ピリジン，４−［３−｛４−（ジフェニルメチレン）ピペリジン−
１−イル｝−２−ヒドロキシプロポキシ］−２−メトキ
シピリジン，４−［３−｛４−（ジフェニルメチレン）ピペリジン−
１−イル｝−２−ヒドロキシプロポキシ］−３−メトキ
シピリジン，２−［３−｛４−（5H−ジベンゾ［a,d］シクロヘプタ
ン−５−イリデン）ピペリジニル｝−２−ヒドロキシプ
ロポキシ］ピリジン，３−［３−｛４−（5H−ジベンゾ［a,d］シクロヘプタ
ン−５−イリデン）ピペリジニル｝−２−ヒドロキシプ
ロポキシ］ピリジン，４−［３−｛４−（5H−ジベンゾ［a,d］シクロヘプタ
ン−５−イリデン）ピペリジニル｝−２−ヒドロキシプ
ロポキシ］ピリジン，４−［３−｛４−（5H−ジベンゾ［a,d］シクロヘプタ
ン−５−イリデン）ピペリジニル｝−２−ヒドロキシプ
ロポキシ］−２−メトキシピリジン，４−［３−｛４−（5H−ジベンゾ［a,d］シクロヘプタ
ン−５−イリデン）ピペリジニル｝−２−ヒドロキシプ
ロポキシ］−３−メトキシピリジン，などがあげられる。

また、A¹がエトキシ基である、１−（４−ジフェニレメチルピペラジン−１−イル）−
３−｛１−（２−ピリジル）エトキシ｝−２−プロパノ
ール，１−（４−ジフェニレメチルピペラジン−１−イル）−
３−｛１−（３−ピリジル）エトキシ｝−２−プロパノ
ール，１−（４−ジフェニレメチルピペラジン−１−イル）−
３−｛１−（４−ピリジル）エトキシ｝−２−プロパノ
ール，１−｛４−（ジベンゾスベラン−５−イル）ピペラジン
−１−イル｝−３−｛１−（２−ピリジル）エトキシ｝
−２−プロパノール，１−｛４−（ジベンゾスベラン−５−イル）ピペラジン
−１−イル｝−３−｛１−（３−ピリジル）エトキシ｝
−２−プロパノール，１−｛４−（ジベンゾスベラン−５−イル）ピペラジン
−１−イル｝−３−｛１−（４−ピリジル）エトキシ｝
−２−プロパノール，１−｛４−（α，α−ジフェニルアセチル）ピペラジン
−１−イル｝−３−｛１−（２−ピリジル）エトキシ｝
−２−プロパノール，１−｛４−（α，α−ジフェニルアセチル）ピペラジン
−１−イル｝−３−｛１−（３−ピリジル）エトキシ｝
−２−プロパノール，１−｛４−（α，α−ジフェニルアセチル）ピペラジン
−１−イル｝−３−｛１−（４−ピリジル）エトキシ｝
−２−プロパノール，［１−｛４−（ジフェニレメチレン）ピペリジン−１−
イル｝−３−｛１−（２−ピリジル）エトキシ｝−２−
プロパノール，［１−｛４−（ジフェニレメチレン）ピペリジン−１−
イル｝−３−｛１−（３−ピリジル）エトキシ｝−２−
プロパノール，［１−｛４−（ジフェニレメチレン）ピペリジン−１−
イル｝−３−｛１−（４−ピリジル）エトキシ｝−２−
プロパノール，［１−｛４−（5H−ジベンゾ［a,d］シクロヘプタン−
５−イリデン）ピペリジニル｝−３−｛１−（２−ピリ
ジル）エトキシ｝−２−プロパノール，［１−｛４−（5H−ジベンゾ［a,d］シクロヘプタン−
５−イリデン）ピペリジニル｝−３−｛１−（３−ピリ
ジル）エトキシ｝−２−プロパノール，［１−｛４−（5H−ジベンゾ［a,d］シクロヘプタン−
５−イリデン）ピペリジニル｝−３−｛１−（４−ピリ
ジル）エトキシ｝−２−プロパノールなどがあげられる。

また、B¹がテトラメチレン鎖である、２−［｛４−（４−ジフェニルメチルピペラジン−１−
イル）ブトキシ｝メチル］ピリジン，３−［｛４−（４−ジフェニルメチルピペラジン−１−
イル）ブトキシ｝メチル］ピリジン，４−［｛４−（４−ジフェニルメチルピペラジン−１−
イル）ブトキシ｝メチル］ピリジン，２−［［４−｛４−（ジベンゾスベラン−５−イル）ピ
ペラジン−１−イル｝ブトキシ｝メチル］ピリジン，３−［［４−｛４−（ジベンゾスベラン−５−イル）ピ
ペラジン−１−イル｝ブトキシ｝メチル］ピリジン，４−［［４−｛４−（ジベンゾスベラン−５−イル）ピ
ペラジン−１−イル｝ブトキシ｝メチル］ピリジン，２−［［４−｛４−（α，α−ジフェニルアセチル）ピ
ペラジン−１−イル｝ブトキシ｝メチル］ピリジン，３−［［４−｛４−（α，α−ジフェニルアセチル）ピ
ペラジン−１−イル｝ブトキシ｝メチル］ピリジン，４−［［４−｛４−（α，α−ジフェニルアセチル）ピ
ペラジン−１−イル｝ブトキシ｝メチル］ピリジン，２−［［４−｛４−（ジフェニレメチレン）ピペリジン
−１−イル｝ブトキシ｝メチル］ピリジン，３−［［４−｛４−（ジフェニレメチレン）ピペリジン
−１−イル｝ブトキシ｝メチル］ピリジン，４−［［４−｛４−（ジフェニレメチレン）ピペリジン
−１−イル｝ブトキシ｝メチル］ピリジン，２−［［４−｛４−（5H−ジベンゾ［a,d］シクロヘプ
タン−５−イリデン）ピペリジニル｝ブトキシ｝メチ
ル］ピリジン，３−［［４−｛４−（5H−ジベンゾ［a,d］シクロヘプ
タン−５−イリデン）ピペリジニル｝ブトキシ｝メチ
ル］ピリジン，４−［［４−｛４−（5H−ジベンゾ［a,d］シクロヘプ
タン−５−イリデン）ピペリジニル｝ブトキシ｝メチ
ル］ピリジン，などがあげられる。

また、B¹がエチレン鎖である、２−［｛２−（４−ジフェニルメチルピペラジン−１−
イル）エトキシ｝メチル］ピリジン，３−［｛２−（４−ジフェニルメチルピペラジン−１−
イル）エトキシ｝メチル］ピリジン，４−［｛２−（４−ジフェニルメチルピペラジン−１−
イル）エトキシ｝メチル］ピリジン，２−［［２−｛４−（ジベンゾスベラン−５−イル）ピ
ペラジン−１−イル｝エトキシ］メチル］ピリジン，３−［［２−｛４−（ジベンゾスベラン−５−イル）ピ
ペラジン−１−イル｝エトキシ］メチル］ピリジン，４−［［２−｛４−（ジベンゾスベラン−５−イル）ピ
ペラジン−１−イル｝エトキシ］メチル］ピリジン，２−［［２−｛４−（α，α−ジフェニルアセチル）ピ
ペラジン−１−イル｝エトキシ］メチル］ピリジン,3−
［［２−｛４−（α，α−ジフェニルアセチル）ピペラ
ジン−１−イル｝エトキシ］メチル］ピリジン，４−［［２−｛４−（α，α−ジフェニルアセチル）ピ
ペラジン−１−イル｝エトキシ］メチル］ピリジン，２−［［２−｛４−（ジフェニルメチレン）ピペリジン
−１−イル｝エトキシ］メチル］ピリジン，３−［［２−｛４−（ジフェニルメチレン）ピペリジン
−１−イル｝エトキシ］メチル］ピリジン，４−［［２−｛４−（ジフェニルメチレン）ピペリジン
−１−イル｝エトキシ］メチル］ピリジン，２−［［２−｛４−（5H−ジベンゾ［a,d］シクロヘプ
タン−５−イリデン）ピペリジニル）エトキシ］メチ
ル］ピリジン，３−［［２−｛４−（5H−ジベンゾ［a,d］シクロヘプ
タン−５−イリデン）ピペリジニル）エトキシ］メチ
ル］ピリジン，４−［［２−｛４−（5H−ジベンゾ［a,d］シクロヘプ
タン−５−イリデン）ピペリジニル）エトキシ］メチ
ル］ピリジン，などがあげられる。

また、B¹がトリメチレン鎖である、２−［｛３−（４−ジフェニルメチルピペラジン−１−
イル）プロポキシ｝メチル］ピリジン，３−［｛３−（４−ジフェニルメチルピペラジン−１−
イル）プロポキシ｝メチル］ピリジン，４−［｛３−（４−ジフェニルメチルピペラジン−１−
イル）プロポキシ｝メチル］ピリジン，４−［｛３−（４−ジフェニルメチルピペラジン−１−
イル）プロポキシ｝メチル］−３−メトキシピリジン，４−［｛３−（４−ジフェニルメチルピペラジン−１−
イル）プロポキシ｝メチル］−２−メトキシピリジン，２−［［３−｛４−（ジベンゾスベラン−５−イル）ピ
ペラジン−１−イル｝プロポキシ］メチル］ピリジン，３−［［３−｛４−（ジベンゾスベラン−５−イル）ピ
ペラジン−１−イル｝プロポキシ］メチル］ピリジン，４−［［３−｛４−（ジベンゾスベラン−５−イル）ピ
ペラジン−１−イル｝プロポキシ］メチル］ピリジン，４−［［３−｛４−（ジベンゾスベラン−５−イル）ピ
ペラジン−１−イル｝プロポキシ］メチル］−３−メト
キシピリジン，４−［［３−｛４−（ジベンゾスベラン−５−イル）ピ
ペラジン−１−イル｝プロポキシ］メチル］−４−メト
キシピリジン，２−［［３−｛４−（α，α−ジフェニルアセチル）ピ
ペラジン−１−イル｝プロポキシ］メチル］ピリジン，３−［［３−｛４−（α，α−ジフェニルアセチル）ピ
ペラジン−１−イル｝プロポキシ］メチル］ピリジン，４−［［３−｛４−（α，α−ジフェニルアセチル）ピ
ペラジン−１−イル｝プロポキシ］メチル］ピリジン，４−［［３−｛４−（α，α−ジフェニルアセチル）ピ
ペラジン−１−イル｝プロポキシ］メチル］−２−メト
キシピリジン，４−［［３−｛４−（α，α−ジフェニルアセチル）ピ
ペラジン−１−イル｝プロポキシ］メチル］−３−メト
キシピリジン，２−［［３−｛４−（ジフェニルメチレン）ピペリジン
−１−イル｝プロポキシ］メチル］ピリジン，３−［［３−｛４−（ジフェニルメチレン）ピペリジン
−１−イル｝プロポキシ］メチル］ピリジン，４−［［３−｛４−（ジフェニルメチレン）ピペリジン
−１−イル｝プロポキシ］メチル］ピリジン，４−［［３−｛４−（ジフェニルメチレン）ピペリジン
−１−イル｝プロポキシ］メチル］−２−メトキシピリ
ジン，４−［［３−｛４−（ジフェニルメチレン）ピペリジン
−１−イル｝プロポキシ］メチル］−３−メトキシピリ
ジン，２−［［３−｛４−（5H−ジベンゾ［a,d］シクロヘプ
タン−５−イリデン）ピペリジニル｝プロポキシ］メチ
ル］ピリジン，３−［［３−｛４−（5H−ジベンゾ［a,d］シクロヘプ
タン−５−イリデン）ピペリジニル｝プロポキシ］メチ
ル］ピリジン，４−［［３−｛４−（5H−ジベンゾ［a,d］シクロヘプ
タン−５−イリデン）ピペリジニル｝プロポキシ］メチ
ル］ピリジン，４−［［３−｛４−（5H−ジベンゾ［a,d］シクロヘプ
タン−５−イリデン）ピペリジニル｝プロポキシ］メチ
ル］−２−メトキシピリジン，４−［［３−｛４−（5H−ジベンゾ［a,d］シクロヘプ
タン−５−イリデン）ピペリジニル｝プロポキシ］メチ
ル］−３−メトキシピリジン，があげられる。

また、C¹がN,N′−ジメチルエチレンジアミンであ
る、１−｛２−（Ｎ−ジフェニルメチル−Ｎ−メチルアミ
ノ）−Ｎ−メチル−エチルアミノ｝−３−（２−ピリジ
ル）メトキシ−２−プロパノール，１−｛２−（Ｎ−ジフェニルメチル−Ｎ−メチルアミ
ノ）−Ｎ−メチル−エチルアミノ｝−３−（３−ピリジ
ル）メトキシ−２−プロパノール，１−｛２−（Ｎ−ジフェニルメチル−Ｎ−メチルアミ
ノ）−Ｎ−メチル−エチルアミノ｝−３−（４−ピリジ
ル）メトキシ−２−プロパノール，１−［２−｛Ｎ−（ジベンゾスベラン−５−イル）−Ｎ
−メチルアミノ｝−Ｎ−メチル−エチルアミノ］−３−
（２−ピリジル）メトキシ−２−プロパノール，１−［２−｛Ｎ−（ジベンゾスベラン−５−イル）−Ｎ
−メチルアミノ｝−Ｎ−メチル−エチルアミノ］−３−
（３−ピリジル）メトキシ−２−プロパノール，１−［２−｛Ｎ−（ジベンゾスベラン−５−イル）−Ｎ
−メチルアミノ｝−Ｎ−メチル−エチルアミノ］−３−
（４−ピリジル）メトキシ−２−プロパノール，１−［２−｛Ｎ−（α，α−ジフェニルアセチル）−Ｎ
−メチルアミノ｝−Ｎ−メチル−エチルアミノ］−３−
（２−ピリジル）メトキシ−２−プロパノール，１−［２−｛Ｎ−（α，α−ジフェニルアセチル）−Ｎ
−メチルアミノ｝−Ｎ−メチル−エチルアミノ］−３−
（３−ピリジル）メトキシ−２−プロパノール，１−［２−｛Ｎ−（α，α−ジフェニルアセチル）−Ｎ
−メチルアミノ｝−Ｎ−メチル−エチルアミノ］−３−
（４−ピリジル）メトキシ−２−プロパノール，などがあげられる。

また、C¹がエチレンジアミンである、１−｛２−（ジフェニルメチルアミノ）エチルアミノ｝
−３−（２−ピリジル）メトキシ−２−プロパノール，１−｛２−（ジフェニルメチルアミノ）エチルアミノ｝
−３−（３−ピリジル）メトキシ−２−プロパノール，１−｛２−（ジフェニルメチルアミノ）エチルアミノ｝
−３−（４−ピリジル）メトキシ−２−プロパノール，１−［２−｛（ジベンゾスベラン−５−イル）アミノ｝
エチルアミノ］−３−（２−ピリジル）メトキシ−２−
プロパノール，１−［２−｛（ジベンゾスベラン−５−イル）アミノ｝
エチルアミノ］−３−（３−ピリジル）メトキシ−２−
プロパノール，１−［２−｛（ジベンゾスベラン−５−イル）アミノ｝
エチルアミノ］−３−（４−ピリジル）メトキシ−２−
プロパノール，１−｛２−（α，α−ジフェニルアセトアミノ）エチル
アミノ｝−３−（２−ピリジル）メトキシ｝−２−プロ
パノール，１−｛２−（α，α−ジフェニルアセトアミノ）エチル
アミノ｝−３−（３−ピリジル）メトキシ｝−２−プロ
パノール，１−｛２−（α，α−ジフェニルアセトアミノ）エチル
アミノ｝−３−（４−ピリジル）メトキシ｝−２−プロ
パノール，などがあげられる。

また、C¹がホモピペラジン基である。

２−［｛３−（４−ジフェニルメチルホモピペラジン−
１−イル）−２−ヒドロキシプロポキシ｝メチル］ピリ
ジン，３−［｛３−（４−ジフェニルメチルホモピペラジン−
１−イル）−２−ヒドロキシプロポキシ｝メチル］ピリ
ジン，４−［｛３−（４−ジフェニルメチルホモピペラジン−
１−イル）−２−ヒドロキシプロポキシ｝メチル］ピリ
ジン，２−［［３−｛４−（ジベンゾスベラン−５−イル）ホ
モピペラジン−１−イル｝−２−ヒドロキシプロポキ
シ］メチル］ピリジン，３−［［３−｛４−（ジベンゾスベラン−５−イル）ホ
モピペラジン−１−イル｝−２−ヒドロキシプロポキ
シ］メチル］ピリジン，４−［［３−｛４−（ジベンゾスベラン−５−イル）ホ
モピペラジン−１−イル｝−２−ヒドロキシプロポキ
シ］メチル］ピリジン，２−［［３−｛４−（α，α−ジフェニルアセチル）ホ
モピペラジン−１−イル｝−２−ヒドロキシプロポキ
シ］メチル］ピリジン，３−［［３−｛４−（α，α−ジフェニルアセチル）ホ
モピペラジン−１−イル｝−２−ヒドロキシプロポキ
シ］メチル］ピリジン，４−［［３−｛４−（α，α−ジフェニルアセチル）ホ
モピペラジン−１−イル｝−２−ヒドロキシプロポキ
シ］メチル］ピリジン，などがあげられる。

一般式（Ｉ）で表わされる化合物及びその塩はいずれ
も制癌剤効果を増強する効果を有する化合物であるが、
特に、一般式（Ｉ）においてR¹が水素原子である化合物
は、その効果において優れている。

更に、下記一般式（II）で表わされる化合物及びその
塩は、制癌剤取り込み増強効果及び制癌剤作用増強効果
の両者において優れており、又、製造容易性、副作用の
低さ等の観点より好ましいといえる。

（式中、A²は酸素原子またはを表わし、ピリジン環の２位、３位または４位に結合す
ることができ、 B²はCH₂ _ｎまたは C²はまたはを、またはC²とD²が１つとなりを表わす。

また、ｎ、R²、R³、R⁴は一般式（Ｉ）と同じ意味を表
わす。）一方、制癌剤効果増強効果、副作用、製造容易性を考
慮し、実用性が高いという観点から、次式で表わされる
化合物及びその塩は、通常の臨床場面における応用が広
い範囲で期待される。

（式中、A³は酸素原子またはを表わし、ピリジン環の２位、３位または４位に結合す
ることができ、 B³はCH₂ _３または D³は一般式（II）のD²と同じ意味を表わし、またはC³
とD³が１つとなりまたはを表わす。）本発明化合物のうち塩としては、塩酸、硫酸等の無機
酸または酢酸、蓚酸、マレイン酸、酒石酸等の有機酸に
よる塩が挙げられる。また、本発明化合物はその構造の
中に不斉炭素を有し、光学異性体が存在する場合もある
が、本発明化合物はこれらすべてを含有するものとす
る。

次に本発明化合物の合成法であるが、第１の方法とし
て、次式で表わされるピリジン化合物とエピクロルヒド
リン、エピブロムヒドリン等のエピハロゲノヒドロリン
とを塩基の存在下反応させ、相当するエポキシ化合物へ
と誘導する。ここに塩基とは、水酸化ナトリウム、水素
化ナトリウム、ｔ−ブトキシカリウム等の無機塩基、ト
リエチルアミン、ピリジン、DBU等の有機塩基を表わ
す。溶媒としては、水溶媒または、アルコール、アセト
ン、THF、DMF等の有機溶媒が使用でき、反応温度は０〜
100℃の範囲が好ましい。

（式中R¹、A¹は前記と同じ、Ｘはハロゲン原子を表わ
す。）さらに、合成されたエポキシ化合物と相当するアミン
誘導体を反応させる事により本発明の一般式（Ｉ）に係
る化合物を得ることができる。

（式中R¹、A¹、C¹及びD¹は前記と同じ意味を示す。）溶媒としては、アルコール、アセトン、クロロホル
ム、DMFの有機溶媒が使用される。

また第２の方法として、エピクロルヒドリン、エピブ
ロムヒドリン等のエピハロゲノヒドリンと、相当するア
ミン誘導体とを熱的に反応、あるいは塩基存在下反応さ
せ相当するエポキシ化合物及びヒドロキシハロゲン化合
物へ誘導する。

（式中Ｘはハロゲン原子、C¹、D¹は前記と同じ意味を示
す。）さらに下記に表わされるピリジン化合物と合成された
エポキシ化合物またはヒドロキシハロゲン化合物を塩基
または酸存在下または、熱的（室温から使用する溶媒の
沸点までの温度を意味する。以下同じ。）に反応するこ
とにより本発明の一般式（Ｉ）に係る化合物を得ること
が出来る。

（式中R¹、A¹、C¹、D¹は前記と同じ意味、Ｘはハロゲン
原子を示す。）ここで酸とは、トシル酸、カンファースルフォン酸等
の有機酸、あるいは、塩酸、硫酸などの無機酸、あるい
は、四塩化チタン、四塩化スズ、トリメチルシリルトリ
フルオロメタンスルフォン酸等のルイス酸を表す。

溶媒としては、塩化メチレン、アセトン、アルコー
ル、テトラヒドロフラン、ジメチルフォルムアミド等の
有機溶媒が使用できる。

また第３の方法として次式で表わされるピリジン化合
物と1,2−ジブロモエタン、1,3−ジブロモプロパン、1,
3−ジクロルプロパン、1,4−ジブロモブタン等のジハロ
ゲノアルキルとを塩基の存在下反応させ相当するハロゲ
ノアルキル化合物へ誘導する。

溶媒としては、水溶媒または、アルコール、アセト
ン、THF、DMF等の有機溶媒が使用でき、反応温度は、室
温から使用する溶倍の沸点までを表わす。

（式中R¹、A¹は前記と同じ意味を示す。Ｘはハロゲン原
子を示す。）さらに合成されたハロゲノアルキル化合物と相当する
アミン誘導体を熱的に反応させる事により本発明の一般
式（Ｉ）に係る化合物を得ることができる。

（式中R¹、A¹、C¹、D¹は前記と同じ意味を表わす。Ｘは
ハロゲン原子を示す。）溶媒としては、アルコール、アセトン、クロロホル
ム、DMF等の有機溶媒が使用される。

本発明化合物の耐性癌に対する制癌剤効果増強作用
は、代表的には、ヒト卵巣癌細胞のアドリアマイシン耐
性株2780ADまたは、ヒト骨髄性白血病細胞のアドリアマ
イシン耐性株K562/ADMを用い、その細胞内への制癌剤取
り込み増強効果および制癌剤の作用増強効果によって証
明される。

すなわち、本発明化合物は、実施例で詳しく述べる
が、いずれも、顕著な制癌剤取り込み増強効果および制
癌剤作用増強効果を安定的に示す。

また、本発明化合物と併用する制癌剤としては、特に
制限はないが、好ましいものとしては非代謝拮抗剤であ
る、アンスラサイクリン系抗生物質、例えばアドリアマ
イシン、ダウノマイシン、アクラシノマイシンA;アクチ
ノマイシン系抗生物質、例えばアクチノマイシンＣ、ア
クチノマイシンD;クロモマイシン系抗生物質、例えばミ
スラマイシン、トヨマイシン；ビンカアルカロイド、例
えばビンクリスチン、ビンブラスチン；メイタンシン
類；ポドフィロトキシン誘導体、例えばVP16−213;ホモ
ハリントニン；アングウィデイン；ブルセアンチン；ネ
オカルチノスタチン；アンスラマイシン；マイトマイシ
ンC;シスプラチン誘導体等である。

本発明化合物の投与方法としては、制癌剤の投与に際
して、同時及びその前後に、制癌剤に配合してまたは別
々に投与する事が出来る。すなわち、本発明化合物は、
単独で各種の投与法に準じた製剤とし、各種の制癌剤
と、それぞれ別個に投与することも出来るが、両者を予
め配合しておき、これらを各種の投与法に準じた製剤と
した後に投与することもできる。投与法としては、投与
対象の症状、制癌剤の性状等により当然異なるが、成人
１日当たり本発明化合物１〜1000mgを１回または数回に
分割し、錠剤、顆粒剤、散剤、懸濁剤、カプセル剤、シ
ロップ剤等の経口投与剤、または注射剤、座剤、輸液用
等張液等の非経口投与剤として投与できる。

これら製剤は常法に基づき調製できるが、例えば錠剤
とする場合、吸着剤としては結晶性セルロース、軽質無
水ケイ酸等を用い、賦形剤としてはトウモロコシデンプ
ン、乳糖、燐酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム
等が用いられる。また、注射剤とする場合、化合物の水
溶液または、綿実油、トウモロコシ油、ラッカセイ油、
オリーブ油等を用いた懸濁性水溶液、さらにはHCO−60
等の界面活性化剤等を用いた乳濁液として使用される。
なお、制癌剤の投与法は、各々の制癌剤で選択されてい
る各種の投与法をそのまま用いる事も出来る。

［実施例］以下に本発明を実施例にて示すが、本発明はこれに限
定されるものではない。

実施例１３−［｛３−（４−ジフェニルメチルピペラジン−１−
イル）−２−ヒドロキシプロポキシ｝メチル］ピリジンａ）60％水素化ナトリウム264mgをTHF50ml中に懸濁
し、THF10mlに溶解した３−ヒドロキシメイルピリジン
1.09gを室温で滴下した。ついでエピクロルヒドリン4.6
gを加え室温で１液放置し塩化アンモニウム水を加え、
クロロホルムで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラム（留
出溶媒クロロホルム：メタノール＝20:1）で精製し、３
−｛（2,3−エポキシプロポキシ）メチル｝ピリジンが
0.79g得られた。

NMR δppm（CDCl₃）:2.3〜4.0（m,5H）， 4.5（s,2H）,7.20（dd,1H）,7.63（d,1H）， 8.48（d,1H）,8.50（s,1H）ｂ）上記によって得られたエポキシ体0.79gとＮ−ジ
フェニルメチルピペラジン1.3gをエタノール50mlに加え
室温で７日間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシ
リカゲルカラム（留出溶媒クロロホルム：メタノール＝
20:1）で精製し、結晶を1.35g得た。ついで、エタノー
ル／エーテルで再結晶し、３−［｛３−（４−ジフェニ
ルメチルピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシプロ
ポキシ｝メチル］ピリジンが1.04g得られた。

mp.92〜92.5℃ IRνcm^-1（KBr）:1450,1119,1002,760,706 NMR δppm（CDCl₃）:2.2〜3.0（m,10H）， 3.0（br,1H）,3.50（d,2H）,3.7〜4.0（m,1H）， 4.20（s,1H）,4,56（s,2H）,7.0〜7.8（m,12H） 8.58（m,2H）実施例２４−［｛３−（４−ジフェニルメチルピペラジン−１−
イル）−２−ヒドロキシプロポキシ｝メチル］ピリジン 60％水素化ナトリウム240mgをDMF10mlに懸濁し、４−
ヒドロキシメチルピリジン654mgのDMF10ml溶液を滴下し
た。室温で２時間撹拌後、１−（３−クロロ−２−ヒド
ロキシプロピル）−４−ジフェニルメチルピペラジン1.
74gを加えた。90℃で３時間加熱撹拌後、水へあけエー
テルで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒
を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラム（留出溶媒
クロロホルム：メタノール＝30:1）で精製し、４−
［｛３−（４−ジフェニルメチルピペラジン−１−イ
ル）−２−ヒドロキシプロポキシ｝メチル］ピリジンが
20mg得られた。

IRνcm^-1（KBr）:3400,2520,1630,1600,1500,1450,111
0,910 NMR δppm（CDCl₃）:2.3〜2.9（m,10H）， 3.4〜3.5（m,2H）,3.90〜3.95（m,2H）， 4.22（s,1H）,4.57（s,2H）,7.0〜7.5（m,12H） 8.55（d,2H）実施例３４−［｛３−｛４−（ジベンゾスベラン−５−イル）ピ
ペラジニル｝−２−ヒドロキシプロポキシ］メチル］ピ
リジンａ）４−ヒドロキシメチルピリジン5.45gを用い、実
施例１−（ａ）に従って反応を行ない、４−｛（2,3−
エポキシプロポキシ）メチル｝ピリジンが1.3g得られ
た。

NMR δppm（CDCl₃）:2.5〜4.0（m,5H）， 4.60（s,2H）,7.23（d,1H）,8.53（d,2H）ｂ）上記によって合成されたエポキシ体996mgとＮ−
（ジベンゾスベラン−５−イル）ピペラジン1.81gを用
い、実施例１−（ｂ）に従って反応を行ない、４−
［［３−｛４−（ジベンゾスベラン−５−イル）ピペラ
ジニル｝−２−ヒドロキシプロポキシ］メチル］ピリジ
ンが1.7g得られた。

IRνcm^-1（KBr）:3390,2600,1620,1600,1490,1430,112
0,760 NMR δppm（CDCl₃）:2.7〜2.9（m,2H）， 3.4〜3.6（m,2H）,3.8〜4.1（m,4H）， 4.58（s,2H）,7.0〜7.3（m,10H）,8.56（d,2H）実施例４４−［［３−［Ｎ−［２−｛Ｎ′−（ジベンゾスベラン
−５−イル）−Ｎ′−メチルアミノ｝エチル］−Ｎ−メ
チルアミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］メチル］ピ
リジン実施例３−（ａ）によって合成された４−｛（2,3−
エポキシプロポキシ）メチル｝ピリジン0.75gとＮ−ジ
ベンゾスベラン−５−イル−N,N′−ジメチルエチレン
ジアミン1.27gを用い、実施例１−（ｂ）に従って反応
を行ない、４−［［３−［Ｎ−［２−｛Ｎ′−（ジベン
ゾスベラン−５−イル）−Ｎ′−メチルアミノ｝エチ
ル］−Ｎ−メチルアミノ］−２−ヒドロキシプロポキ
シ］メチル］ピリジンが1.56g得られた。

IRνcm^-1（KBr）:3380,1630,1600,1490,1460,1440,136
0,1120 NMR δppm（CDCl₃）:2.07（d,6H）， 2.25〜2.95（m,8H）,3.35〜3.55（m,2H）， 3.75〜4.10（m,4H）,4.57（s,2H）， 7.01〜7.30（m,10H）,8.57（d,2H）実施例５４−［［３−｛４−（ジフェニルメチレン）ピペリジン
−１−イル｝−２−ヒドロキシプロポキシ］メチル］ピ
リジン実施例３−（ａ）によって合成された４−｛（2,3−
エポキシプロポキシ）メチル｝ピリジン0.77gと４−
（ジフェニルメチレン）ピペリジン1.25gを用いて実施
例１−（ｂ）に従って反応を行ない、４−［［３−｛４
−（ジフェニルメチレン）ピペリジン−１−イル｝−２
−ヒドロキシプロポキシ］メチル］ピリジンが1.0g得ら
れた。

IRνcm^-1:1590,1550,1480,1430,1400,1370,1300,1290,1
230,1210,1190,1100 NMR δppm（CDCl₃）:2.30〜2.85（m,10H）， 3.40〜3.60（m,2H）,3.90〜4.02（m,1H）， 4.58（s,2H）,7.04〜7.34（m,12H）， 8.55（d,2H）実施例６３−［［３−｛４−（ジベンゾスベラン−５−イル）ピ
ペラジン−１−イル｝−２−ヒドロキシプロポキシ］メ
チル］ピリジン実施例１−（ａ）によって合成された３−｛（2,3−
エポキシプロポキシ）メチル｝ピリジン0.825gとＮ−
（ジベンゾスベラン−５−イル）ピペラジン1.46gを用
い、実施例１−（ｂ）に従って反応を行ない、３−
［［３−｛４−（ジベンゾスベラン−５−イル）ピペラ
ジン−１−イル｝−２−ヒドロキシプロポキシ］メチ
ル］ピリジンが1.73g得られた。

IRνcm^-1（KBr）:3400,2500,1620,1460,1105,770 NMR δppm（CDCl₃）:2.3〜2.5（m,10H）， 2.74〜2.83（m,2H）,3.43〜3.54（m,2H）， 3.83〜4.05（m,4H）,4.57（s,2H）， 7.0〜7.3（m,9H）,7.67（d,1H）， 8.5〜8.6（m,2H）実施例７３−［［３−｛４−（5H−ジベンゾ［a,d］シクロヘプ
タン−５−イリデン）ピペリジニル｝−２−ヒドロキシ
プロポキシ］メチル］ピリジン実施例１−（ａ）によって合成された３−｛（2,3−
エポキシプロポキシ）メチル｝ピリジン1.0gと４−（5H
−ジベンゾ［a,d］シクロヘプタン−５−イリデン）ピ
ペリジン1.37gを用いて実施例１−（ｂ）に従って反応
を行ない、３−［［３−｛４−（5H−ジベンゾ［a,d］
シクロヘプタン−５−イリデン）ピペリジニル｝−２−
ヒドロキシプロポキシ］メチル］ピリジンが0.98g得ら
れた。

IRνcm^-1:3420,1632,1554,1469,1107,783 NMR δppm（CDCl₃）:2.2〜2.8（m,10H）， 3.3〜3.6（m,4H）,3.8〜4.0（m,2H）， 4.58（s,2H）,6.9〜7.2（m,9H）,7.67（d,1H）， 8.5〜8.6（m,2H）実施例８１−｛４−（ジベンゾスベラン−５−イル）ピペラジン
−１−イル｝−３−｛α−（４−ピリジル）ベンジルオ
キシ｝−２−プロパノールａ）α−（４−ピリジル）ベンジルアルコール1.0gを
用い、実施例１−（ａ）に従って反応を行ない、2,3−
エポキシ−１−｛α−（４−ピリジル）ベンジルオキ
シ｝プロパンが0.25g得られた。

ｂ）上記によって合成されたエポキシ化合物0.25gと
Ｎ−（ジベンゾスベラン−５−イル）ピペラジン0.28g
を用いて、実施例１−（ｂ）に従って反応を行ない、１
−｛４−（ジベンゾスベラン−５−イル）ピペラジン−
１−イル｝−３−｛α−（４−ピリジル）ベンジルオキ
シ｝−２−プロパノールが0.17g得られた。

IRνcm^-1（KBr）:3400,2800,1590,1490,1450,1000 NMR δppm（CDCl₃）:2.30〜3.0（m,12H）， 3.40〜3.55（m,2H）,3.90〜4.10（m,4H）， 5.35（s,1H）,7.00〜7.40（m,15H）， 8.51（d,2H）実施例９４−［［３−｛４−（α，α−ジフェニルアセチル）ピ
ペラジン−１−イル｝−２−ヒドロキシプロポキシ］メ
チル］ピリジン実施例３−（ａ）によって合成された、４−（2,3−
エポキシプロポキシ）メチルピリジン1.4gとＮ−（α，
α−ジフェニルアセチル）ピペラジン2.62gを用いて実
施例１−（ｂ）に従って反応を行ない、４−［［３−
｛４−（α，α−ジフェニルアセチル）ピペラジン−１
−イル｝−２−ヒドロキシプロポキシ］メチル］ピリジ
ンが2.40g得られた。

IRνcm^-1（KBr）:3473,1630,1436,1227,1114 NMR δppm（CDCl₃）:2.16（dd,1H）， 2.33〜2.49（m,4H）,2.61（dd,1H）， 3.43〜3.55（m,4H）,3.71（m,2H）， 3.90（m,1H）,4.57（s,2H）,5.19（s,1H）， 7.21〜7.33（m,12H）,8.56（d,2H）実施例10 ２−［［３−｛４−（ジベンゾスベラン−５−イル）ピ
ペラジン−１−イル｝−２−ヒドロキシプロポキシ］メ
チル］ピリジン２−ヒドロキシメチルピリジン2.8gを用いて実施例１
−（ａ）に従って反応を行ない、２−（2,3−エポキシ
プロポキシ）メチルピリジンが得られた。上記化合物は
精製することなくＮ−（ジベンゾスベラン−５−イル）
ピペラジン6.0gと実施例１−（ｂ）に従って反応を行な
い、２−［［３−｛４−（ジベンゾスベラン−５−イ
ル）ピペラジン−１−イル｝−２−ヒドロキシプロポキ
シ］メチル］ピリジンが1.72g得られた。

IRνcm^-1:3385,2921,2806,1436,1315,1141 NMR δppm（CDCl₃）:2.31〜2.54（m,10H）， 2.74〜2.82（m,2H）,3.50〜3.61（m,2H）， 3.87〜4.11（m,5H）,4.66（s,2H）， 7.04〜7.18（m,9H）,7.40（d,1H）， 7.66（dd,1H）,8.18（d,1H）実施例11 ａ）４−［［３−｛４−（ジベンゾスベラン−５−イ
ル）ピペラジン−１−イル｝プロポキシ］メチル］ピリ
ジンａ）１−ピペラジンプロパノール1.34gをTHF10mlに溶
解し、５−クロロジベンゾスベラン1.0gのTHF10ml溶液
を滴下した。室温で１夜放置後、飽和M NaHCO₃水（100m
l）を加えクロロホルムで抽出した。芒硝で乾燥後、溶
媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラム（留出溶媒
メタノール：クロロホルム＝1:50）で精製し、３−｛４
−（ジベンゾスベラン−５−イル）ピペラジン−１−イ
ル｝プロパノールが610mg得られた。

NMR δppm（CDCl₃）:1.67（m,3H）,2.31（bs,8H）， 2.56（t,2H）,2.73〜2.96（m,2H）， 3.73〜3.79（m,2H）,3.95（s,1H）， 3.96〜4.01（dd,2H）,7.00〜7.17（m,8H）ｂ）上記によって合成された３−｛４−｛ジベンゾス
ベラン−５−イル）ピペラジン−１−イル｝プロパノー
ル590mgをDMF15mlに溶解し０℃に冷却後ｔ−BuOK690mg
を加えた。

ついで４−クロルメチルピリジン・塩酸塩600mgを加
え50℃で１時間加熱した。

飽和NaHCO₃水100mlを加え、酢酸エチル150mlで抽出し
た。、芒硝で乾燥後、溶媒を減圧下留去し、残渣をシリ
カゲルカラム（留出溶媒CHCl₃:MeOH＝100:1）で精製
し、４−［［３−｛４−（ジベンゾスベラン−５−イ
ル）ピペラジン−１−イル｝プロポキシ］メチル］ピリ
ジンを93mg得た。

NMR δppm（CDCl₃）:1.81（m,2H）,2.33（bs,8H）,2.
42（t,2H）,2.76〜2.84（m,2H）,3.53（t,2H）,3.96〜
4.03（m,3H）,4.49（s,2H）,7.04〜7.24（m,10H）,8.55
（d,2H） IR νcm^-1（Neat）:1605,1448,1272,1146,1002,762 実施例12 ３−｛３−（４−ジフェニルメチルピペラジン−１−イ
ル）−２−ヒドロキシプロポキシ｝ピリジン３−ヒドロキシピリジン61mgを用い、実施例２に従っ
て反応を行ない、３−｛３−（４−ジフェニルメチルピ
ペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシプロポキシ｝ピ
リジンが10mg得られた。

IRνcm^-1（KBr）:3380,2610,1610,1540,1440,1280 NMR δppm（CDCl₃）:2.2〜3.0（m,10H）， 3.0（br,1H）,3.9〜4.2（m,4H）， 7.0〜7.4（m,2H）,8.16（d,1H）,8.2（s,1H）実施例13 ４−｛３−（４−ジフェニルメチルピペラジン−１−イ
ル）−２−ヒドロキシプロポキシ｝ピリジン４−ヒドロキシピリジン61mgを用い、実施例２に従っ
て反応を行ない、４−｛３−（４−ジフェニルメチルピ
ペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシプロポキシ｝ピ
リジンが40mg得られた。

IRνcm^-1（KBr）:3400,2520,1620,1510,1490,1440,142
0,1320,1180 NMR δppm（CDCl₃）:2.2〜2.8（m,10H）， 3.4〜4.4（m,5H）,6.2（d,2H）， 7.0〜7.5（m,12H）試験例１薬剤耐性癌細胞内への抗癌剤取り込み増強効
果ヒト卵巣癌細胞A2780のアドリアマイシン耐性株2780A
D（A.M.Roganら,Scienec,224巻,994−996頁,1984年）を
５％牛胎児血清を含むRPMI−1640培養液中に１×10⁶個/
ml懸濁し、直径16cm、24穴のマルチウエル培養プレート
に１穴あたり1mlの癌細胞懸濁液を播種し、５％CO₂、37
℃で培養した。24時間後に培養液を20nM³H−ビンクリス
チン（１×10⁴dpm/pmol）、５％牛胎児血清、10mMへペ
ス緩衝液を含むRPMI−1640培養液0.5mlと交換した。DMS
Oに溶解した後、生理リン酸緩衝液で希釈した被験化合
物を５μｌ加え（反応液中濃度は1.0または10.0μ/m
l）、５％CO₂、37℃で２時間培養を続けた後、細胞を冷
却した生理リン酸緩衝液で洗浄した。これを0.5mlの0.2
N NaOHを加え、バイアルに移し、56℃で30〜60分間温
浴し、細胞を溶解させた。アシッド・アクアゾール２を
4ml加え、液体シンチレーションカウンターで細胞内に
取り込まれた³H−ビンクリスチンの量を測定した。

効果は薬物無処理の対照群に取り込まれたピンクリス
チンの量を100として、薬物処理群に取り込まれたピン
クリスチンの量を百分率（％）で表わした。結果を表１
に示す。

〔発明の効果〕本発明化合物は、制癌剤の癌細胞からの流出を強く阻
害し、しかも毒性が低く、血圧低下等の副作用が非常に
少ない特性を有する。

したがって、本発明化合物は制癌剤に低感受性の癌細
胞や制癌剤への耐性を獲得した癌細胞に対して有効であ
り、現在、行き詰まっている癌化学療法に新しい治療法
を提供しうるものである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ｃ０７Ｄ 401/12 ２１１Ｃ０７Ｄ 401/12 ２１１２１３２１３ (72)発明者大塚健悟千葉県茂原市東郷2142 (72)発明者中島由紀千葉県茂原市六ッ野2785―１ (72)発明者佐藤若生東京都豊島区上池袋１―39―18 ティコールオカベ106 (72)発明者鶴尾隆神奈川県南足柄市塚原4828―15

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】以下の一般式（Ｉ）：（式中、A¹は酸素原子またはを表わし、その結合位置はピリジン環上の可能なすべて
の位置をとるものとし、またはC¹とD¹が１つとなりを表わす。ここで、R¹は、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル
基、低級アルコキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基または
アルキルアミノ基を表わし、置換位置は環上の可能なす
べての位置をとることができ、R²は水素原子、低級アル
キル基またはフェニル基を表わし、R³及びR⁴はそれぞれ
独立して水素原子、低級アルキル基またはヒドロキシア
ルキル基を表わす。）で表される化合物及びその塩。
【請求項２】R¹が水素原子である請求項１に記載の化合
物及びその塩。
【請求項３】請求項１または２に記載された一般式
（Ｉ）で表された化合物またはその塩を有効成分として
成る制癌剤効果増強剤。
【請求項４】効果増強対象としての制癌剤が非代謝拮抗
剤である請求項３に記載の制癌剤効果増強剤。
【請求項５】前記制癌剤がビンクリスチンまたはアドリ
アマイシンである請求項４に記載の制癌剤効果増強剤。
【請求項６】錠剤、顆粒剤、散剤、懸濁剤、カプセル剤
又はシロップ剤の経口投与剤、あるいは注射剤、座剤ま
たは輸液用等張液である請求項３〜５のいずれかに記載
の制癌剤効果増強剤。
【請求項７】請求項１に記載された一般式（Ｉ）の化合
物を合成する方法であって、次式で表されるピリジン化合物のエピハロゲノヒドリン
とを塩基の存在下反応させ、相当するエポキシ化合物へ
誘導し、（式中、R¹及びA¹は前記一般式（Ｉ）と同じ意味を、Ｘ
はハロゲン原子を表わす。）さらに、合成されたエポキシ化合物と相当するアミン誘
導体を下式：（式中、R¹、A¹、C¹及びD¹は前記一般式（Ｉ）と同じ意
味を表わす。）に従い反応させて前記一般式（Ｉ）の化合物を得ること
を特徴とする一般式（Ｉ）の化合物を合成する方法。