+

JP2005289809A - 突然変異重鎖抗体 - Google Patents

突然変異重鎖抗体 Download PDF

Info

Publication number
JP2005289809A
JP2005289809A JP2002004184A JP2002004184A JP2005289809A JP 2005289809 A JP2005289809 A JP 2005289809A JP 2002004184 A JP2002004184 A JP 2002004184A JP 2002004184 A JP2002004184 A JP 2002004184A JP 2005289809 A JP2005289809 A JP 2005289809A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
heavy chain
amino acid
chain antibody
functional
substitution
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2002004184A
Other languages
English (en)
Inventor
Serge Muyldermans
セルヘ・マイルデルマンス
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Vlaams Interuniversitair Instituut Voor Biotechnologie Vzw Vib Vzw
Vlaams Instituut voor Biotechnologie VIB
Original Assignee
Vlaams Interuniversitair Instituut Voor Biotechnologie Vzw Vib Vzw
Vlaams Instituut voor Biotechnologie VIB
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Vlaams Interuniversitair Instituut Voor Biotechnologie Vzw Vib Vzw, Vlaams Instituut voor Biotechnologie VIB filed Critical Vlaams Interuniversitair Instituut Voor Biotechnologie Vzw Vib Vzw
Priority to AU2002336927A priority Critical patent/AU2002336927B2/en
Priority to JP2003538207A priority patent/JP2005520494A/ja
Priority to EP02772097A priority patent/EP1438338A2/en
Priority to EP06006277A priority patent/EP1693384A3/en
Priority to CA2464372A priority patent/CA2464372C/en
Priority to US10/492,668 priority patent/US20050054001A1/en
Priority to PCT/EP2002/007804 priority patent/WO2003035694A2/en
Publication of JP2005289809A publication Critical patent/JP2005289809A/ja
Priority to US11/474,521 priority patent/US8097251B2/en
Priority to US12/498,835 priority patent/US9156905B2/en
Priority to US13/078,438 priority patent/US20110251373A1/en
Priority to US13/208,667 priority patent/US20120172578A1/en
Priority to US14/807,951 priority patent/US20160052999A1/en
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/005—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies constructed by phage libraries
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/24—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against cytokines, lymphokines or interferons
    • C07K16/241—Tumor Necrosis Factors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/30—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells
    • C07K16/3007—Carcino-embryonic Antigens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/21—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin from primates, e.g. man
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/22—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin from camelids, e.g. camel, llama or dromedary
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C07K2317/569—Single domain, e.g. dAb, sdAb, VHH, VNAR or nanobody®
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/60—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments
    • C07K2317/62—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments comprising only variable region components
    • C07K2317/622—Single chain antibody (scFv)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
    • C07K2317/92—Affinity (KD), association rate (Ka), dissociation rate (Kd) or EC50 value
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2319/00—Fusion polypeptide
    • C07K2319/20—Fusion polypeptide containing a tag with affinity for a non-protein ligand
    • C07K2319/22—Fusion polypeptide containing a tag with affinity for a non-protein ligand containing a Strep-tag

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

【課題】免疫学分野において有用な新規重鎖抗体及び単一ドメイン重鎖抗体断片を提供する。
【解決手段】カバットの番号付けによる、４５位に荷電アミノ酸でもシステインでもないアミノ酸を含み、場合により１０８位のＱと組み合わせて、１０３位にＲ、Ｇ、Ｋ、Ｓ及びＰよりなる群から選択されるアミノ酸を含む機能性重鎖抗体。
【選択図】 なし

Description

【０００１】
ＩｇＧアイソタイプは、血清において認められる最も豊富なイムノグロブリンである。全ての哺乳動物において、これは２つの同一の重鎖（Ｈ）及び２つの同一の軽鎖（Ｌ）からなる。よってこの構造を有するイムノグロブリンは、４鎖イムノグロブリンと称される。４鎖イムノグロブリンのＨ鎖は、４つのドメイン、及び第２と第３ドメインとの間のヒンジ領域を含む。Ｌ鎖は、２つのドメインを有する。Ｌ及びＨ鎖両方のＮ末端ドメインは、残りのドメインよりも配列の可変性が高く、Ｖドメイン（それぞれＶＨ及びＶＬ）として知られている。ＶＨ内の３つのループ及びＶＬ内の３つのループが、ＶＨ−ＶＬドメイン対において並列して、抗原結合部位を構成している。ループは、配列が超可変性であり、相補性決定領域（Complementarity Determining Region）に因んでＣＤＲと命名されている。４鎖イムノグロブリンの一般構造の記述は、「免疫学（Immunology）」、Roitt I.ら、Ed. MEDSI/Mc GRAWHILLにおいて与えられる。
【０００２】
事実上全ての可能性ある外来物質に対する厳密な抗原結合物質を作成するための抗体の抗原結合多様性及び成功の多くは、数千の可能性あるＶＨからの１つと数千の可能性あるＶＬからの１つとのランダムな対形成に由来する。より保存的な配列を有し、ＣＬと表示されるＬの第２のドメインは、これも保存配列を有するＨ鎖の第２のドメイン（ＣＨ１）と会合している。
【０００３】
重鎖病として知られている、ヒトにおける病的障害は、Ｌ鎖を含まない血清中の抗体の存在を特徴とする。更に、これらの抗体はまたＶＨ及びＣＨ１の重要な部分を欠いている（失われたＶＨ及びＣＨ１領域は、異なるＨＣＡｂ（重鎖抗体（Heavy Chain Antibody））間で大きく変化しうるのではあるが）。Ｈ鎖における欠失は、ＶＨ及びＣＨ１ドメインの一部を伴う再配列Ｈ鎖の欠失による。これらの抗体は、ＶＬが存在せず、そしてＶＨの多くの部分も存在しないため、もはや抗原を認識しないはずである。ＣＨ１と会合するシャペロンタンパク質（ＢＩＰなど）が、ＢＩＰがＬ鎖により置換されるまで、小胞体中にＨ鎖を保持するため、ＨＣＡｂはＢ細胞から分泌されることができる。ＣＨ１ポリペプチドドメインの非存在下では、ＢＩＰは、もはや切断型Ｈ鎖を小胞体中に保持できず、そしてＬ鎖も結合できないため、結果としてＨ鎖が、ホモダイマーとして直ちに分泌される事になる。
【０００４】
同様なＨＣＡｂが、マウスモノクローナル細胞株において出現したことも報告された。
【０００５】
ラクダ科（Camelidae）（ラクダ、ヒトコブラクダ及びラマ）の血清において、我々は、４鎖イムノグロブリンの存在を発見し、更に大量の機能性ＨＣＡｂの存在を発見した。これらの機能性ＨＣＡｂは、ヨーロッパ特許出願第0656946号、並びにHamers-Castermanら（1993）、Vuら（1997）及びMuyldermansら（2001）を含む種々の刊行物において報告されている。これらは幾つかの点で、病的段階の結果として存在するヒト／マウスＨＣＡｂとは別個のものである。第１に、そして最も重要なことに、これらは抗原結合において機能性である。この点で、ラクダ科において見い出された機能性ＨＣＡｂは、機能性の正常イムノグロブリンである。第２に、欠失しているのは、常にＣＨ１ドメイン全体であり、そしてＶドメインは、無傷であるが、正常ＶＨ配列から幾つかの部位で逸脱している配列を有する。該機能性ＨＣＡｂは、ホモダイマー分子として存在する。
【０００６】
しかしＣＨ１は、ヒトコブラクダ（及びラマ）における全γ遺伝子の生殖細胞系においてコードされ、そしてヒンジエクソンの５′末端とのＶエクソンの３′末端のスプライシングにより、機能性ＨＣＡｂをコードするｍＲＮＡから除去される。即ちＣＨ１は、イントロンの一部であり、コンセンサススプライシングシグナル配列の単一の点突然変異のため、もはやエクソンとして認識されない。ラマ及びヒトコブラクダは、同じ点突然変異を元のＣＨ１エクソンに持っており、そしてこの知見は、ラマとラクダが相互に分岐する前にこれらのγ遺伝子が出現したことを示している。全ｍＲＮＡが、このスキームによりスプライシングされるため、ｍＲＮＡの異なるスプライシング活性は、複式スプライシングではない。よってこれらのγ遺伝子は常に、そのＣＨ１が除去されたＨ鎖をもたらす。他のγ遺伝子は、ＣＨ１ドメインを伴う共通のＨ鎖を産生させるために使用される。
【０００７】
機能性ＨＣＡｂのＨ鎖のＶドメイン（正常、即ち免疫学的に機能性のＨＣＡｂのＨ鎖の可変（Variable）ドメインに因んで、ＶＨＨと呼ぶ）は、もはやＶＬ（又はＣＨ１）ドメインと接触していない領域において、及び抗原結合に関与している領域（即ち、パラトープ）において、ＶＨ（即ち、従来の４鎖抗体のＨ鎖のＶドメイン）に対する適応を獲得していると予想される。
【０００８】
例えば、Vuら（1997）は、上記参考文献において、結晶学的データにより、従来の４鎖ＩｇＧでは保存Ｖａｌ３７、Ｇｌｙ４４、Ｌｅｕ４５及びＴｒｐ４７が、空間的に密集して、ＶＬとの重要な疎水性接触を作っていることを明らかにした。彼らは、ＶＨアミノ酸のＧｌｎ３９、Ｔｙｒ９１、Ｔｒｐ１０３及びＧｌｕ１０５もまたＶＬ会合のために重要と認識されることを加えた。Vuら（1997）は更に、ラクダ科に存在し、そしてＶＬと相互作用する従来のＩｇＧのＶＨ側に対応する、ＶＨＨドメインの表面が、ラクダ科ＶＨＨでは大きく造り直されていることを観察した。本特許出願においてアミノ酸残基の番号付けは、http://www.bioinf.org.uk/absで利用可能なカバットのデータベースにしたがって使用される、カバットの番号付けを参照して与えられる。
【０００９】
ＶＬと相互作用することが知られている１２個のＶＨ位置に最も出現しやすいアミノ酸残基の頻度を、３３２個の脊椎動物ＶＨセグメントに関して測定した。本出願の目的のために、可変重鎖ポリペプチドのタンパク質ドメインは「ＶＨ」と呼び、そして対応するＤＮＡはＶＨと称されることに言及しておく。実際にはＣＤＲ３及びＦＲ４は、元の遺伝子配列中のＶＨにはコードされないが、ＶＨに組換えられるＤ及びＪミニ遺伝子により提供される。
【００１０】
比較のため、アミノ酸コンセンサスは、対応する位置の４２個のヒトコブラクダ生殖細胞系ＶＨＨ配列に関して計算した。４つの位置（３９、４３、６０及び９１、カバットの番号付け）の好ましいアミノ酸残基は、ＶＨとＶＨＨで不変である。対照的に、４つの他の部位（３３、３５、５０及び５８）ではＶＨでもＶＨＨ配列でも明白なアミノ酸選択性は示さない。後者のＶＨ部位では、ＶＬとの接触可能性は、ＶＨとＶＬドメインとの間の実際の角度に依存しており、そしてこのことが、観察されるアミノ酸縮重を説明する。この領域におけるＶＨとＶＨＨタンパク質の間の唯一の決定的に重大な差は、３７、４４、４５及び４７位に関わる。これらは、ＶＨ表現型の中で非常に保存されたアミノ酸残基（即ち、Ｖａｌ３７、Ｇｌｙ４４、Ｌｅｕ４５及びＴｒｐ４７）であるが、ＶＨＨでは、本発明者らは、Ａｒｇ４５（又はＣｙｓ）、Ｇｌｕ４４、Ｐｈｅ３７（又はＴｙｒ）及びＧｌｙ４７（又はＬｅｕ）を最も頻繁に観察した。これらの比較は、Ｌ鎖の非存在に応答して生じる、前述のラクダＶＨＨ特異的「顕著な特徴（ホールマーク）」残基の同定を立証する。
【００１１】
Nguyenら（2000）により発表された結果から、ＶＨＨとＶＨ遺伝子が、ヒトコブラクダゲノムにインプリンティングされていることは明白である。ＶＨ及びＶＨＨ遺伝子は、おそらく同じ遺伝子座に存在する。ＶＨ及びＶＨＨ生殖細胞系遺伝子は、従来の４鎖抗体のＨ鎖と共に、同じＤ及びＪ遺伝子を利用することが認められる。ＰＣＲにより、約５０個のＶＨと約４０個のＶＨＨ生殖細胞系遺伝子をヒトコブラクダにおいて同定した。各ＰＣＲ断片は、リーダーシグナルエクソンと、ＣＤＲ３が開始すべきところで終わるＶエクソンを含む。ＣＤＲ３及びＦＲ４は、組換えＤ−Ｊセグメントにより提供される。ＶＨ生殖細胞系セグメントは、Ｖａｌ３７、Ｇｌｙ４４、Ｌｅｕ４５及びＴｒｐ４７のコドンを含み、そしてＶＨＨ生殖細胞系ミニ遺伝子は、Ｐｈｅ３７（１１×）、Ｔｙｒ３７（３０×）又はただ１ケースのＶａｌ３７；Ｇｌｕ４４又はＧｌｎ４４（８×）；Ａｒｇ４５（３７×）又はＣｙｓ４５（５×）及びＧｌｙ４７（６×）又はＬｅｕ４７（２４×）又はＴｒｐ４７（８×）又はＰｈｅ４７（３×）に対するコドンを有する。更に、これらのＶＨＨ生殖細胞系遺伝子は常に（１例を除いて）、４５位又はＣＤＲ１領域（コドン３０、３２又は３３）にＣｙｓコドンを含む。ＣＤＲ２（１６又は１７アミノ酸のサイズ）の長さ及び特別のＣＹＳの位置に基づいて、ＶＨＨ生殖細胞系セグメントは、サブファミリーに分類した。幾つかのサブファミリーは、数個のメンバーを持つが、一方これら以外のものは、ゲノム中ではるかに稀である。しかし発現されるＨＣＡｂにおけるこのＶＨＨ生殖細胞系遺伝子の出現の頻度は、ゲノムにおけるこれらの出現の頻度とは少しも関連しないことに注意する必要がある。４５位又はＣＤＲ１周辺のＣｙｓは、再配列Ｖ−Ｄ−Ｊセグメントにおいて正常には維持されており、これらの再配列産物もまた、ＣＤＲ３に特別のＣｙｓを獲得している。同様に、特別のＣｙｓをそのＣＤＲ３に生成させられなかったＶ−Ｄ−Ｊ再配列は、おそらく体細胞の過剰突然変異又はＢ細胞受容体エディティングによって、Ｃｙｓ４５又はＣＤＲ１領域のＣｙｓを明らかに破壊する。Ｂ細胞受容体エディティングは、おそらく機能性でないか又は自己抗原を認識しており、存在するＶ−Ｄ−Ｊ組換え産物中に、上流の非再配列Ｖセグメントが組換えられる機序である。
【００１２】
ヒトコブラクダでは、ＶＨＨドメインもＶＨドメインのものよりも長いＣＤＲ３を有する（平均長１７〜１８対９）。長いＣＤＲ３を生じるために、３つの可能性を考えることができる。ＶＨＨが２つ以上のＤミニ遺伝子を使用してもよいが、これは２つのミニ遺伝子を異なる組換えシグナル配列（１２〜２３スペーサー定規）と組換える必要性の観点から見込みがうすい。あるいは、Ｄ−Ｊ又はＶ−ＤＪ組換えの間に活性の高い末端デオキシヌクレオチド転移酵素を幾つかの非鋳型コードヌクレオチドに加えてもよい。最後に、長さの差は単に、長いＣＤＲ３のＶＨＨドメインの画分又は短いＣＤＲ３のＶＨドメインの画分が、抗原と相互作用するためにはるかに機能性になりやすい選択のためであるということは無視できない。後者の２つの説明の組合せもまた該当しよう。
【００１３】
３７、４４、４５若しくは４７位のＶＨＨに顕著な特徴であるの存在又はＶＨＨに顕著な特徴であるへのＶＨの置換が、可溶性単一ドメイン抗体断片の形成をもたらしうることは、繰り返し提議されている。これは、Ａｒｇ４５が本質的役割を演じると考えられる、正しく折り畳まれたイムノグロブリン構造を採る。他のに顕著な特徴であるアミノ酸３７、４７及び１０３の重要性は、これらのアミノ酸及び１０３の上流の３つのアミノ酸（後者はＣＤＲ３の一部であり、通常Ｊセグメントによりコードされる）が内部疎水性クラスターを形成するため、限定されている。ＶＨ−ＶＬ会合には、疎水性相互作用が介在するため、荷電した親水性のＡｒｇによる、大きな芳香族で疎水性のＴｒｐ残基の置換が、ＶＬ及び更にサロゲート軽鎖のそれとの会合を破壊することも明らかである。WO 92/01787は、３７、３９、４５、４７、９１、９３又は１０３位の１つ以上のアミノ酸残基が改変されており、それによって、１０３位のトリプトファンがグルタミン酸、チロシン又はトレオニンに変えられている、合成可変イムノグロブリン重鎖ドメインである、単鎖可変ドメインを特許請求している。しかしアルギニン、グリシン、プロリン、セリン又はリシンによる１０３位のトリプトファンだけの置換で、機能性重鎖抗体を得るのに十分であるということを示すものはなく、またこの突然変異が、荷電アミノ酸又は４５位のシステインの非存在を埋め合わせることができるとも、該突然変異が、単一ドメイン重鎖抗体断片の溶解度の上昇を引き起こすことも示していない。
【００１４】
驚くべきことに、本発明者らは、場合により１０８位の突然変異と組合せて、１０３位に突然変異を有する重鎖が、たとえ３７、４４、４５及び４７位のＶＨＨに顕著な特徴であるアミノ酸を持たないとしても、機能性重鎖抗体（ＨＣＡｂ）として挙動することを見い出した。詳細には、本発明者らは、１０３位（カバットの番号付け）に対応するアミノ酸残基を、アルギニン、グリシン、プロリン、セリン又はリシンから選択されるアミノ酸に突然変異させる突然変異が、４５位の決定的に重要なに顕著な特徴であるアミノ酸の消失（ここで、荷電アミノ酸又はシステインは、他の任意のアミノ酸（しかし好ましくはロイシン）に変えられている）を埋め合わせることができることを見い出した。これまでに、この構造で見い出されたわずかな重鎖は、当業者には古典的な４鎖抗体複合体の一部と考えられた（Harmsenら, 2000）。更に、この構造の幾つかの抗体について、軽鎖が記述されている（Ankerら, 1990；Chukwuochaら, 1999）。
【００１５】
驚くべきことに、本発明者らは、アルギニン、グリシン、プロリン、セリン又はリシンから選択される１０３位のアミノ酸が、一方で軽鎖と相互作用する可能性を破壊するかもしれないが、重鎖の溶解度を上昇させることを証明できた。したがってこのような重鎖分子は、４５位に機能性ＨＣＡｂのに顕著な特徴であるアミノ酸がなくても重鎖抗体のように挙動する。
【００１６】
本発明は、カバットの番号付けによる、４５位に荷電アミノ酸でもシステインでもないアミノ酸を含むことを特徴とし、かつ場合により１０８位のＱと組合せて、１０３位にＲ、Ｇ、Ｋ、Ｓ及びＰよりなる群から選択されるアミノ酸を含むことを特徴とする、機能性ＨＣＡｂに関する。好ましくは、４５位のアミノ酸はＬである。更に好ましくは、１０３位のアミノ酸はＲである。
【００１７】
好ましい実施態様において、本発明の機能性ＨＣＡｂは、人工の突然変異体である。本明細書において使用されるとき、人工の突然変異体とは、変化が意図的に誘導され、かつ自然状態で見い出される配列とは異なることを意味する。該人工の突然変異体は、場合により１０８位（カバットの番号付け）に対応するアミノ酸残基が、グルタミンに突然変異している突然変異と組合せて、１０３位（カバットの番号付け）に対応するアミノ酸残基が、アルギニン、グリシン、プロリン、セリン又はリシンから選択されるアミノ酸に突然変異している、イムノグロブリンの重鎖ポリペプチドの可変ドメイン（ＶＨと称される）に由来してよい。好ましくは、該人工の突然変異体は、１０３位（カバットの番号付け）に対応するアミノ酸残基が、アルギニンに突然変異している、イムノグロブリンの重鎖ポリペプチドの可変ドメイン（ＶＨと称される）に由来する。更に好ましくは、該人工の突然変異体は、１０３位（カバットの番号付け）に対応するアミノ酸残基が、アルギニンに突然変異しており、かつ１０８位（カバットの番号付け）に対応するアミノ酸残基が、グルタミンに突然変異している、イムノグロブリンの重鎖ポリペプチドの可変ドメイン（ＶＨと称される）に由来する。あるいは、該人工の突然変異体は、場合により３７、４４及び４７位の１つ以上の他のに顕著な特徴であるアミノ酸のＶａｌ３７、Ｇｌｙ４４及びＴｒｐ４７への突然変異と組合せて、４５位のに顕著な特徴であるアミノ酸残基が、ロイシンに突然変異している、重鎖抗体の重鎖ポリペプチドの可変ドメイン（ＶＨＨと称される）に由来してもよい。好ましい実施態様は、３７、４４、４５及び４７位の全に顕著な特徴であるアミノ酸がＶａｌ３７、Ｇｌｙ４４、Ｌｅｕ４５及びＴｒｐ４７に突然変異している、人工の突然変異体である。
【００１８】
本発明の好ましい人工の突然変異体は、ＶＨドメインに由来するポリペプチド配列を含むことを特徴とし、そしてこのポリペプチド内に配列ＲＧＱＧＴＱ（配列番号１）あるいは配列ＲＧＫＧＴＱ（配列番号２）を包含する。
【００１９】
本発明の別の好ましい人工の突然変異体は、ＶＨＨドメインに由来するポリペプチド配列を含むことを特徴とし、そしてこのポリペプチド内に配列ＶＸＸＸＸＸＸＧＬＸＷ（配列番号３）（ここでＸは、任意のアミノ酸であってよい）を包含する。
【００２０】
本発明の人工の突然変異体は、ＶＨドメイン、又はＶＨＨドメインに由来するが、このことは、本発明によりこの突然変異体が、該突然変異を導入することにより該ドメインから単離できること、あるいは該ＶＨドメイン又はＶＨＨドメインのポリペプチド配列及び突然変異を導入すべき位置の知識から出発して、化学合成を含めて合成できること、又は宿主細胞中を含めて特に組換え法により発現させられることを意味している。更に一般的には、この突然変異体は、ポリペプチド鎖の調製に利用可能な任意の方法により調製することができる。
【００２１】
ＶＨに由来し、かつ本明細書に上述のような特色を有するポリペプチド鎖は、好ましくは部位指定突然変異誘起法又はＰＣＲ（該突然変異を有するプライマーを使用）を伴う方法により、従来のＶＨ、特にライブラリーから得られるＶＨから出発して得られる。適切な方法は、Hemsleyら（1989）により報告されたものである。よって本発明は、ＶＨ生殖細胞系遺伝子から生じる、可溶性突然変異体の単一ドメイン抗体断片を産生させる可能性を提供する。
【００２２】
あるいは、ＶＨＨに由来し、かつ本明細書に上述のような特色を有するポリペプチド鎖は、好ましくは部位指定突然変異誘起法又はＰＣＲ（該突然変異を有するプライマーを使用）を伴う方法により、ＨＣＡｂ ＶＨＨ、特にライブラリーから得られるＶＨＨから出発して得られる。この場合に、本発明は、ＶＨＨ遺伝子から生じる単一ドメイン抗体断片をヒト化する可能性を提供する。本明細書において使用されるとき、ヒト化とは、保存ヒト残基のＶａｌ３７、Ｇｌｙ４４、Ｌｅｕ４５及びＴｒｐ４７への３７、４４、４５及び４７位の１つ以上のに顕著な特徴であるアミノ酸の置換を意味する。
【００２３】
本発明は更に、従来の４鎖イムノグロブリンに由来する単一ドメイン重鎖断片を可溶化するための方法に関する。実際、本発明者らは、１０３位の親水性アミノ酸残基、特にアルギニン、グリシン、プロリン、セリン又はリシンから選択される残基の存在が、ＶＨに由来する生じるポリペプチド配列の溶解度を、１０３位にトリプトファン残基を有する同じポリペプチドに比べて改善させうることを証明している。この効果は、１０８位のアミノ酸をグルタミンにより置換することによって、更に強化されよう。
【００２４】
本発明の別の側面は、ラクダ科重鎖抗体を「ヒト化」するための方法であって、該方法は、場合により３７、４４及び４７位の１つ以上の他のラクダ科に顕著な特徴であるアミノ酸の置換と組合せた、少なくとも４５位のラクダ科に顕著な特徴であるアミノ酸の置換を含むことを特徴とする。本明細書において使用されるとき、ヒト化とは、ＨＣＡｂ中の１つ以上のラクダ科に顕著な特徴であるアミノ酸が、該重鎖抗体がその典型的な特徴を消失することなく、ヒトのコンセンサス配列において見い出されるようなヒトの対応部により置換されることを意味する（即ち、ヒト化は、生じるＨＣＡｂ又はその断片の抗原結合能力に有害な影響を及ぼさない）。
【００２５】
本発明の別の側面は、本発明の方法により入手可能な、可溶性単一ドメイン重鎖抗体断片である。本発明の更に別の側面は、本発明の方法により入手可能な、ヒト化単一ドメイン重鎖抗体断片である。
【００２６】
本発明の別の側面は、本発明の１つ以上の単一ドメイン重鎖抗体断片を含むことを特徴とするライブラリーである。
【００２７】
【実施例】
実施例１：単離ＶＨ１のラクダ化
標準どおりに組換えＶＨドメインをｓｃＦｖライブラリーから単離した。このようなＶＨドメインは、クローニング人工産物（ＶＨ−ＶＬの代わりにＶＨをクローニング）又はクローン内の遺伝子組換え（リンカー配列の不安定さのため）から生じるため、ＶＬ遺伝子断片が欠失する。これらの分子は、通常取扱いが難しい（低い発現収量、低い溶解度）。本発明者らは、Ｔｒｐ１０３をＡｒｇに変える突然変異を導入することにより、これらのＶＨ分子が高度に発現され、高い溶解度を示すことを証明した。これは、元々DaviesとRiechmann（1994）により実施された、Ｖａｌ３７Ｐｈｅ、Ｇｌｙ４４Ｇｌｕ、Ｌｅｕ４５Ａｒｇ及びＴｒｐ４７Ｇｌｙ又はその一部よりも、はるかに容易かつ直接的な突然変異である。更に、全ＶＨ配列で遂行しうるという利点も有する。
【００２８】
実施例２：ｓｃＦｖ抗原結合性断片からの可溶性単一ドメインの作成
最小サイズの抗原結合物質を考える場合に、存在するｓｃＦｖから単一ドメインを設計するのが有利であろう。ＶＨは、このドメインのＣＤＲ３が原則として特異性を提供し、かつ親和性に対する最も大きな誘因であるため、特別な重要性を有する。単一ドメインは更に、その小さなサイズのために利点を有する。ＶＨはそれら自体が抗原と十分に相互作用できることが繰り返し証明されたが、ＶＨの粘着性及び不溶性は改善を必要とする。本発明は、これがＴｒｐ１０３Ａｒｇ置換により改善できることを証明している。
【００２９】
実施例３：Ａｒｇ１０３Ｔｒｐ突然変異により引き起こされる溶解度の差
断片増幅ＰＣＲ：
ＷＴ：ＴＥＭ０４：Ａ４短−３８（＝ＦＷＫ４）
ＷＴ：ＣＥＡ７１：Ａ４短−３８（＝ＦＷＫ４）
突然変異型：ＴＥＭ０４：Ａ４短−ＴＥＭＶＨ：
【００３０】
【表１】
Figure 2005289809
【００３１】
突然変異型：ＣＥＡ７１：Ａ４短−ＣＥＡＶＨ：
【００３２】
【表２】
Figure 2005289809
【００３３】
ｐＨＥＮ６におけるクローニング及び突然変異の配列決定
断片及びベクターは、ＮｃｏＩ−ＢｓｔＥIIで消化して、１％アガロースゲルに装填した。断片及びベクターは、ジェットソルブ（Jetsorb）によりゲルから精製した。ベクター及び断片は、ＷＫ６コンピテント細胞中に連結及び形質転換させて、１００μg/mlアンピシリン及び２％グルコースを含むＬＢ寒天プレート上で平板培養した。Ｒ１０３からＷ１０３への突然変異を配列決定により確認した。
【００３４】
ＴＥＭ０４
【表３】
Figure 2005289809
【００３５】
ＡＧＡ＝野生型
ＴＧＧ＝突然変異型
【００３６】
ＣＥＡ７１
【表４】
Figure 2005289809
【００３７】
ＡＧＧ＝野生型
ＴＧＧ＝突然変異型
【００３８】
野生型及び突然変異型の発現
各作成体について、１００μg/mlアンピシリン及び２％グルコースを含むＬＢ中で３つのプレ培養を開始した。
【００３９】
各プレ培養について、３７℃で１００μg/mlアンピシリンを含むＴＢ中で３３０ml培養を開始した。
【００４０】
培養は、ＯＤ６００nm＝０．４で１０mM ＩＰＴＧで誘導して、２８℃で一晩増殖させた。結果は、表１に要約した。
【００４１】
【表５】
Figure 2005289809
【００４２】
表１：突然変異型及び野生型のＴＥＭ０４及びＣＥＡ７１のＷＫ６における発現に関する一晩培養液のＯＤ６００nm。
【００４３】
全細胞のウェスタンブロット：ＯＤ６００nm＝０．１で１５％ ＳＤＳゲル上に装填、ニトロセルロースにブロット、抗ヒスチジン結合体、及び抗マウスアルカリホスファターゼと基質：ＮＢＴ／ＢＣＩＰで検出（図１を参照のこと）。
【００４４】
結論：細胞は同様な密度まで増殖したが、ＴＥＭ０４突然変異型の発現はＴＥＭ０４野生型よりもはるかに低かった。
【００４５】
ＴＥＳ ４ml及びＴＥＳ／４ ６mlを含む全ての一晩培養液について、ペリプラズム抽出物を調製し、そして組換えタンパク質をＮｉ−ＮＴＡで精製した。
【００４６】
【表６】
Figure 2005289809
【００４７】
表２：突然変異型及び野生型ＴＥＭ０４及びＣＥＡ７１に関する、精製タンパク質のＯＤ２８０nm
【００４８】
【表７】
Figure 2005289809
【００４９】
表３：突然変異型及び野生型ＴＥＭ０４及びＣＥＡ７１に関する、精製タンパク質の平均ＯＤ２８０nm
【００５０】
結論：ＴＥＭ０４突然変異型の発現がＴＥＭ野生型よりもはるかに低いことを確認した。
【００５１】
Figure 2005289809
【００５２】
【表８】
Figure 2005289809
【００５３】
表４：突然変異型及び野生型ＴＥＭ０４及びＣＥＡ７１に関する、精製タンパク質の濃度（μg/ml）
【００５４】
【表９】
Figure 2005289809
【００５５】
表５：突然変異型及び野生型ＴＥＭ０４及びＣＥＡ７１に関する、精製タンパク質の平均濃度（μg/ml）
【００５６】
突然変異型及び野生型ＣＥＡ７１のＣＥＡ結合性に関するＥＬＩＳＡ
マイクロタイタープレートを１μg/ml ＣＥＡでコーティングして、ＰＢＳ中の１％カゼインで一晩ブロックした。
【００５７】
全Ｎｉ−ＮＴＡ精製試料を１００００ng/mlから４．３７ng/mlに希釈して、室温（ＲＴ）で２時間結合させた。結合は、抗ヒスチジン結合体でＲＴで１時間、続いて抗マウスアルカリホスファターゼでＲＴで１時間、そして基質：ＰＮＰＰ（ｐ−ニトロフェニル−ホスファート）により検出した。ＯＤ４０５を測定した（表）。
【００５８】
【表１０】
Figure 2005289809
【００５９】
表６：ＣＥＡ７１野生型（ＷＴ）の３つの発現及びＣＥＡ７１突然変異型の３つの発現に関するＥＬＩＳＡ：ＯＤ４０５nm
【００６０】
結論：ＣＥＡ野生型は、突然変異型よりも１０×低い濃度のコーティングＣＥＡでも結合した。これは、突然変異型タンパク質の９０％が正しく折り畳まれていないか、又は９０％が不活性であることを意味した。
【００６１】
溶解度
我々は、硫酸アンモニウムのストック溶液を調製して、ＲＴで２時間平衡化した。この溶液を４，３００rpmで１０分間遠心分離して、上清（＝１００％硫酸アンモニウム）を使用して０〜８０％の希釈液を調製した。試料６０μlを硫酸アンモニウム溶液３００μlと混合して、４℃で１８時間インキュベートした。この混合物を１３，０００rpmで１０分間遠心分離した。上清３００μlを使用して、ＥＬＩＳＡにおいて検出（上述のとおり）して、ＯＤ２８０nmを測定した。
【００６２】
【表１１】
Figure 2005289809
【００６３】
表７：硫酸アンモニウム沈殿後のＯＤ２８０nm又はＯＤ４０５nm（ＥＬＩＳＡから）
【００６４】
【表１２】
Figure 2005289809
【００６５】
表８：硫酸アンモニウム沈殿後のＯＤ２８０nm又はＯＤ４０５nm（ＥＬＩＳＡから）の％（平均最大値から）
【００６６】
【表１３】
Figure 2005289809

【図面の簡単な説明】
【図１】（ａ）野生型及び突然変異型ＴＥＭ０４に関する、全細胞のＯＤ６００nm＝０．１のウェスタンブロット；（ｂ）野生型及び突然変異型ＣＥＡ７１に関する、全細胞のＯＤ６００nm＝０．１のウェスタンブロット。
【図２】プールした精製タンパク質の１５％ ＳＤＳゲル（ＴＥＭレーンの余分なバンドは、共精製したβ−ラクタマーゼである；その基質との反応により確認）
【図３】（ａ）ＣＥＡ７１の野生型（ＷＴ）及び突然変異型の３つの発現に関するＯＤ４０５nm；（ｂ）ＣＥＡ７１の野生型（ＷＴ）及び突然変異型の発現に関する平均ＯＤ４０５nm。
【図４】硫酸アンモニウム沈殿法により測定される溶解度。

Claims (13)

  1. カバットの番号付けによる、４５位に荷電アミノ酸でもシステインでもないアミノ酸を含み、場合により１０８位のＱと組合せて、１０３位にＲ、Ｇ、Ｋ、Ｓ及びＰよりなる群から選択されるアミノ酸を含む、機能性重鎖抗体。
  2. 抗体が、人工の突然変異体である、請求項１記載の機能性重鎖抗体。
  3. 配列番号１を含む、請求項１又は２記載の機能性重鎖抗体。
  4. 配列番号２を含む、請求項１又は２記載の機能性重鎖抗体。
  5. 配列番号３を含む、請求項１又は２記載の機能性重鎖抗体。
  6. 元の配列において、場合によりカバットの番号付けによるアミノ酸１０８をＱにより置換することと組合せて、カバットの番号付けによるアミノ酸１０３をＲ、Ｇ、Ｋ、Ｓ及びＰよりなる群から選択される親水性アミノ酸により置換することによる、単一ドメイン重鎖抗体断片を可溶化するための方法。
  7. ラクダ科重鎖抗体又はその機能性断片をヒト化するための方法であって、場合により１つ以上の他のラクダ科に顕著な特徴であるアミノ酸の置換と組合せた、少なくとも４５位のラクダ科に顕著な特徴であるアミノ酸の置換を含む方法。
  8. ４５位のラクダ科に顕著な特徴であるアミノ酸が、ロイシンにより置換される、請求項７記載の方法。
  9. 置換が、元の配列において、場合によりカバットの番号付けによるアミノ酸１０８をＱにより置換することと組合せて、カバットの番号付けによるアミノ酸１０３をＲ、Ｇ、Ｋ、Ｓ及びＰよりなる群から選択される親水性アミノ酸により置換することで代償される、請求項７又は８記載の方法。
  10. 機能性断片が、単一ドメイン重鎖断片である、請求項７〜９のいずれか１項記載の方法。
  11. 請求項６記載の方法により入手可能な、可溶性単一ドメイン重鎖抗体断片。
  12. 請求項１０記載の方法により入手可能な、ヒト化単一ドメイン重鎖抗体断片。
  13. 請求項１１又は１２記載の１つ以上の重鎖抗体断片を含む、単一ドメイン重鎖抗体断片ライブラリー。
JP2002004184A 2001-10-24 2002-01-11 突然変異重鎖抗体 Pending JP2005289809A (ja)

Priority Applications (12)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CA2464372A CA2464372C (en) 2001-10-24 2002-07-12 Functional heavy chain antibodies, fragments thereof, library thereof and methods of production thereof
PCT/EP2002/007804 WO2003035694A2 (en) 2001-10-24 2002-07-12 Functional heavy chain antibodies, fragments thereof, library thereof and methods of production thereof
JP2003538207A JP2005520494A (ja) 2001-10-24 2002-07-12 機能的重鎖抗体、その断片、そのライブラリーおよびそれらの産生方法
EP02772097A EP1438338A2 (en) 2001-10-24 2002-07-12 Functional heavy chain antibodies, fragments thereof, library thereof and methods of production thereof
EP06006277A EP1693384A3 (en) 2001-10-24 2002-07-12 Functional immunoglobulins against human serum albumin, fragments thereof, library thereof and methods of production thereof
AU2002336927A AU2002336927B2 (en) 2001-10-24 2002-07-12 Functional heavy chain antibodies, fragments thereof, library thereof and methods of production thereof
US10/492,668 US20050054001A1 (en) 2001-10-24 2002-07-12 Functional heavy chain antibodies, fragments thereof, library thereof and methods of production thereof
US11/474,521 US8097251B2 (en) 2001-10-24 2006-06-23 Functional heavy chain antibodies, fragments thereof, library thereof and methods of production thereof
US12/498,835 US9156905B2 (en) 2001-10-24 2009-07-07 Functional heavy chain antibodies, fragments thereof, library thereof and methods of production thereof
US13/078,438 US20110251373A1 (en) 2001-10-24 2011-04-01 Functional heavy chain antibodies, fragments thereof, library thereof and methods of production thereof
US13/208,667 US20120172578A1 (en) 2001-10-24 2011-08-12 Functional heavy chain antibodies, fragments thereof, library thereof and methods of production thereof
US14/807,951 US20160052999A1 (en) 2001-10-24 2015-07-24 Functional heavy chain antibodies, fragments thereof, library thereof and methods of production thereof

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP01204037 2001-10-24

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2005289809A true JP2005289809A (ja) 2005-10-20

Family

ID=35323183

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2002004184A Pending JP2005289809A (ja) 2001-10-24 2002-01-11 突然変異重鎖抗体
JP2003538207A Pending JP2005520494A (ja) 2001-10-24 2002-07-12 機能的重鎖抗体、その断片、そのライブラリーおよびそれらの産生方法

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2003538207A Pending JP2005520494A (ja) 2001-10-24 2002-07-12 機能的重鎖抗体、その断片、そのライブラリーおよびそれらの産生方法

Country Status (6)

Country Link
US (6) US20050054001A1 (ja)
EP (2) EP1693384A3 (ja)
JP (2) JP2005289809A (ja)
AU (1) AU2002336927B2 (ja)
CA (1) CA2464372C (ja)
WO (1) WO2003035694A2 (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109862784A (zh) * 2016-08-24 2019-06-07 特尼奥生物股份有限公司 产生经修饰的仅有重链的抗体的转基因非人动物

Families Citing this family (319)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060222656A1 (en) * 2005-04-01 2006-10-05 University Of Maryland, Baltimore MAGE-A3/HPV 16 peptide vaccines for head and neck cancer
AU2002322009A1 (en) * 2001-05-18 2002-12-03 Mayo Foundation For Medical Education And Research Chimeric antigen-specific t cell-activating polypeptides
US20050271663A1 (en) * 2001-06-28 2005-12-08 Domantis Limited Compositions and methods for treating inflammatory disorders
JP2005289809A (ja) 2001-10-24 2005-10-20 Vlaams Interuniversitair Inst Voor Biotechnologie Vzw (Vib Vzw) 突然変異重鎖抗体
JP2005517674A (ja) * 2002-01-03 2005-06-16 フラームス・インテルウニフェルシタイル・インステイチュート・フォール・ビオテヒノロヒー・ヴェーゼットウェー 腫瘍の処置に有用な新規免疫コンジュゲート
US9321832B2 (en) 2002-06-28 2016-04-26 Domantis Limited Ligand
US9028822B2 (en) 2002-06-28 2015-05-12 Domantis Limited Antagonists against TNFR1 and methods of use therefor
ATE328906T1 (de) 2002-06-28 2006-06-15 Domantis Ltd Dual-specifische liganden mit erhöhter halbwertszeit
US20060002935A1 (en) * 2002-06-28 2006-01-05 Domantis Limited Tumor Necrosis Factor Receptor 1 antagonists and methods of use therefor
US9320792B2 (en) 2002-11-08 2016-04-26 Ablynx N.V. Pulmonary administration of immunoglobulin single variable domains and constructs thereof
US20060034845A1 (en) * 2002-11-08 2006-02-16 Karen Silence Single domain antibodies directed against tumor necrosis factor alpha and uses therefor
US20060034833A1 (en) * 2002-11-08 2006-02-16 Els Beirnaert Single domain antibodies directed against interferron-gamma and uses therefor
BRPI0316092B8 (pt) * 2002-11-08 2021-05-25 Ablynx Nv anticorpos de domínio único direcionados contra o fator de necrose tumoral alfa e usos para os mesmos
US20100003253A1 (en) * 2002-11-08 2010-01-07 Ablynx N.V. Single domain antibodies directed against epidermal growth factor receptor and uses therefor
JP2006519763A (ja) 2002-11-08 2006-08-31 アブリンクス エン．ヴェー． 治療用ポリペプチドの投与法およびそのためのポリペプチド
BRPI0406694B8 (pt) 2003-01-10 2021-05-25 Ablynx Nv polipeptídios terapêutico, seus homólogos, seus fragmentos, que são usados nas modulações da agregação plaquetária
NZ576284A (en) * 2003-01-10 2010-07-30 Ablynx Nv Therapeutic polypeptides, homologues thereof, fragments thereof and for use in modulating platelet-mediated aggregation
ES2315664T3 (es) * 2003-06-30 2009-04-01 Domantis Limited Anticuerpos de dominio unico (dab) pegilados.
EP2251357A1 (en) 2003-11-07 2010-11-17 Ablynx N.V. Camelidae single domain antibodies VHH directed against epidermal growth factor receptor and uses therefor
US7235641B2 (en) 2003-12-22 2007-06-26 Micromet Ag Bispecific antibodies
EP2322554A1 (en) 2004-06-30 2011-05-18 Domantis Limited Composition comprising an anti-TNF-alpha domain antibody for the treatment of rheumatoid arthritis
GB2416768A (en) * 2004-07-22 2006-02-08 Univ Erasmus Heavy chain immunoglobulin complexes
ES2523661T3 (es) 2004-07-22 2014-11-28 Erasmus University Medical Center Rotterdam Moléculas de unión
US7563443B2 (en) 2004-09-17 2009-07-21 Domantis Limited Monovalent anti-CD40L antibody polypeptides and compositions thereof
KR20070084069A (ko) 2004-10-08 2007-08-24 도만티스 리미티드 Ｔｎｆｒ1에 대한 단일 도메인 항체 및 이의 사용 방법
CN101128182B (zh) * 2004-11-25 2011-11-16 荷兰联合利华有限公司 重链和结构域抗体
FR2879605B1 (fr) * 2004-12-16 2008-10-17 Centre Nat Rech Scient Cnrse Production de formats d'anticorps et applications immunologiques de ces formats
RU2464276C2 (ru) 2005-05-18 2012-10-20 Аблинкс Н.В. Улучшенные нанотела против фактора некроза опухоли-альфа
LT2444424T (lt) 2005-05-20 2018-10-25 Ablynx N.V. Pagerintos tm nanodalelės, skirtos agregacijos sąlygotų sutrikimų gydymui
DE102005023617A1 (de) * 2005-05-21 2006-11-23 Aspre Ag Verfahren zum Mischen von Farben in einem Display
EP1790358A1 (en) * 2005-11-23 2007-05-30 Université de Reims Champagne-Ardennes Protein constructs designed for targeting and lysis of cells
US20100226920A1 (en) * 2006-03-27 2010-09-09 Ablynx N.V. Medical delivery device for therapeutic proteins based on single domain antibodies
US20070269422A1 (en) * 2006-05-17 2007-11-22 Ablynx N.V. Serum albumin binding proteins with long half-lives
NZ576195A (en) 2006-10-10 2012-04-27 Az Univ Amsterdam Complement inhibition for improved nerve regeneration
GB0621513D0 (en) 2006-10-30 2006-12-06 Domantis Ltd Novel polypeptides and uses thereof
AU2007325838B2 (en) 2006-11-22 2013-09-19 Bristol-Myers Squibb Company Targeted therapeutics based on engineered proteins for tyrosine kinases receptors, including IGF-IR
EP2514767A1 (en) 2006-12-19 2012-10-24 Ablynx N.V. Amino acid sequences directed against a metalloproteinase from the ADAM family and polypeptides comprising the same for the treatment of ADAM-related diseases and disorders
EP2115004A2 (en) 2006-12-19 2009-11-11 Ablynx N.V. Amino acid sequences directed against gpcrs and polypeptides comprising the same for the treatment of gpcr-related diseases and disorders
SI2308514T1 (sl) 2007-03-23 2013-09-30 To-Bbb Holding B.V. Konjugati za prenos zdravila preko krvno-moĹľganske pregrade
CA2683801A1 (en) * 2007-06-06 2008-12-11 Domantis Limited Polypeptides, antibody variable domains and antagonists
US10214588B2 (en) 2007-07-03 2019-02-26 Ablynx N.V. Providing improved immunoglobulin sequences by mutating CDR and/or FR positions
EP2170960B1 (en) 2007-07-13 2015-07-29 Bac Ip B.V. Single-domain antigen-binding proteins that bind mammalian igg
EP2535349A1 (en) * 2007-09-26 2012-12-19 UCB Pharma S.A. Dual specificity antibody fusions
BRPI0819656A2 (pt) 2007-11-27 2015-06-23 Ablynx Nv Seqüências de aminoácidos contras citocinas heterodiméricas e/ou seus receptores e polipeptídeos compreendendo as mesmas
DE112009000507T5 (de) 2008-03-05 2011-02-10 Ablynx Nv Neue Antigen-bindende Dimerkomplexe, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
EP2252303A2 (en) * 2008-03-21 2010-11-24 Ablynx NV Von willebrand factor specific binders and methods of use therefor
US9908943B2 (en) 2008-04-03 2018-03-06 Vib Vzw Single domain antibodies capable of modulating BACE activity
US8568717B2 (en) 2008-04-03 2013-10-29 Vib Vzw Single domain antibodies capable of modulating BACE activity
CN102056945A (zh) 2008-04-07 2011-05-11 埃博灵克斯股份有限公司 针对Notch途径的单可变结构域
WO2009127691A1 (en) 2008-04-17 2009-10-22 Ablynx N.V. Peptides capable of binding to serum proteins and compounds, constructs and polypeptides comprising the same
AU2009248049B2 (en) 2008-05-16 2015-07-23 Ablynx N.V. Amino acid sequences directed against CXCR4 and other GPCRs and compounds comprising the same
DK2285408T3 (en) 2008-06-05 2019-02-04 Ablynx Nv AMINO ACID SEQUENCES AGAINST COATING PROTEINS IN A VIRUS AND POLYPEPTIDES INCLUDING THESE FOR TREATMENT OF VIRUSAL DISEASES
US8444976B2 (en) 2008-07-02 2013-05-21 Argen-X B.V. Antigen binding polypeptides
EP2321352B1 (en) 2008-07-18 2016-01-06 Bristol-Myers Squibb Company Compositions monovalent for cd28 binding and methods of use
WO2010011697A1 (en) * 2008-07-21 2010-01-28 Immunomedics Inc. Structural variants of antibodies for improved therapeutic characteristics
JP6113404B2 (ja) 2008-10-29 2017-04-12 アブリンクス エン．ヴェー． 単一ドメイン抗原結合分子の精製方法
MX345226B (es) 2008-10-29 2017-01-20 Ablynx Nv Formulaciones de moleculas de union a antigeno de dominio sencillo.
ES2729320T3 (es) 2008-12-19 2019-10-31 Ablynx Nv Inmunización genética para producir inmunoglobulinas contra antígenos asociados a células tales como P2X7, CXCR7 o CXCR4
WO2010100135A1 (en) 2009-03-05 2010-09-10 Ablynx N.V. Novel antigen binding dimer-complexes, methods of making/avoiding and uses thereof
GB0905023D0 (en) * 2009-03-24 2009-05-06 Univ Erasmus Medical Ct Binding molecules
EP2414391B1 (en) 2009-04-02 2018-11-28 Roche Glycart AG Multispecific antibodies comprising full length antibodies and single chain fab fragments
HUE053480T2 (hu) 2009-04-30 2021-06-28 Ablynx Nv Eljárás domén ellenanyagok elõállítására
HUE051430T2 (hu) 2009-07-10 2021-03-01 Ablynx Nv Eljárás variábilis domének elõállítására
EP3438126B1 (en) 2009-09-03 2020-08-19 Ablynx N.V. Stable formulations of polypeptides and uses thereof
CA2781519A1 (en) 2009-09-16 2011-03-24 Genentech, Inc. Coiled coil and/or tether containing protein complexes and uses thereof
US9340605B2 (en) 2009-10-22 2016-05-17 Universiteit Twente VHH for application in tissue repair, organ regeneration, organ replacement and tissue engineering
WO2011067160A1 (en) 2009-12-01 2011-06-09 Ablynx Nv Von willebrand factor specific binding agents and uses thereof
KR20120123299A (ko) 2009-12-04 2012-11-08 제넨테크, 인크. 다중특이적 항체, 항체 유사체, 조성물 및 방법
AU2010328046C1 (en) 2009-12-10 2018-01-18 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Mice that make heavy chain antibodies
AR078377A1 (es) 2009-12-11 2011-11-02 Genentech Inc Anticuerpos anti-vegf-c (factor de crecimiento endotelial anti-vascular aislado c) y sus metodos de uso
EP3309176B1 (en) 2009-12-14 2025-10-01 Ablynx N.V. Immunoglobulin single variable domain antibodies against ox40l, constructs and their therapeutic use
KR20120107503A (ko) 2009-12-23 2012-10-02 제넨테크, 인크. 항-ｂｖ8 항체 및 그의 용도
WO2011083141A2 (en) 2010-01-08 2011-07-14 Ablynx Nv Method for generation of immunoglobulin sequences by using lipoprotein particles
AU2011212442A1 (en) 2010-02-05 2012-08-09 Ablynx Nv Peptides capable of binding to serum albumin and compounds, constructs and polypeptides comprising the same
US9120855B2 (en) 2010-02-10 2015-09-01 Novartis Ag Biologic compounds directed against death receptor 5
EP2533814A2 (en) 2010-02-11 2012-12-19 Ablynx N.V. Delivery of immunoglobulin variable domains and constructs thereof
PL2533761T3 (pl) 2010-02-11 2019-09-30 Ablynx N.V. Sposoby i kompozycje do wytwarzania aerozoli
AR080793A1 (es) 2010-03-26 2012-05-09 Roche Glycart Ag Anticuerpos biespecificos
US9101674B2 (en) 2010-03-29 2015-08-11 Vib Vzw Targeting and in vivo imaging of tumor-associated macrophages
US9556273B2 (en) 2010-03-29 2017-01-31 Vib Vzw Anti-macrophage mannose receptor single variable domains for targeting and in vivo imaging of tumor-associated macrophages
MX346731B (es) 2010-04-23 2017-03-30 Genentech Inc * Producción de proteínas heteromultiméricas.
MX2012013490A (es) 2010-05-20 2013-01-29 Ablynx Nv Materiales biologicos relacionados con her3.
WO2011161263A1 (en) 2010-06-25 2011-12-29 Ablynx Nv Pharmaceutical compositions for cutaneous administration
GB201014715D0 (en) 2010-09-06 2010-10-20 Vib Vzw Nanobodies stabilizing functional conformational states of GPCRS
MX2013001267A (es) 2010-08-13 2013-04-10 Genentech Inc ANTICUERPOS A IL-1ß E EIL-18 PARA TRATAMIENTO DE ENFERMEDAD.
CA2807278A1 (en) 2010-08-24 2012-03-01 F. Hoffmann - La Roche Ag Bispecific antibodies comprising a disulfide stabilized - fv fragment
HUE036251T2 (hu) 2010-08-26 2018-06-28 Agrosavfe N V Kitinféle poliszacharid antigént kötõ fehérjék
EP2632946B1 (en) 2010-10-29 2017-12-06 Ablynx N.V. Method for the production of immunoglobulin single variable domains
JP5766296B2 (ja) 2010-12-23 2015-08-19 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ポリペプチド−ポリヌクレオチド複合体、およびエフェクター成分の標的化された送達におけるその使用
AR085138A1 (es) 2011-02-04 2013-09-11 Genentech Inc VARIANTES DE Fc Y METODOS PARA SU PRODUCCION
US10689447B2 (en) 2011-02-04 2020-06-23 Genentech, Inc. Fc variants and methods for their production
WO2012130872A1 (en) 2011-03-28 2012-10-04 Ablynx Nv Method for producing solid formulations comprising immunoglobulin single variable domains
UA117218C2 (uk) 2011-05-05 2018-07-10 Мерк Патент Гмбх Поліпептид, спрямований проти il-17a, il-17f та/або il17-a/f
US9534039B2 (en) 2011-05-09 2017-01-03 Ablynx N.V. Method for the production of immunoglobulin single variable domains
WO2012163887A1 (en) 2011-05-27 2012-12-06 Ablynx Nv Inhibition of bone resorption with rankl binding peptides
US9580480B2 (en) 2011-05-31 2017-02-28 Massachusetts Institute Of Technology Cell-directed synthesis of multifunctional nanopatterns and nanomaterials
JP6164535B2 (ja) 2011-06-21 2017-07-19 フエー・イー・ベー・フエー・ゼツト・ウエー Ｇｐｃｒ：ｇタンパク質複合体に対して作製された結合ドメインおよびそれに由来する使用
JP2014525736A (ja) 2011-06-23 2014-10-02 アブリンクス エン．ヴェー． ＩｇＥに対する免疫グロブリン単一可変ドメイン
AU2012311443B2 (en) 2011-09-23 2016-12-01 Ablynx Nv Prolonged inhibition of interleukin-6 mediated signaling
MX359384B (es) 2011-10-11 2018-09-25 Genentech Inc Conjunto mejorado de anticuerpos bisespecificos.
ES2717536T5 (en) 2011-11-02 2025-02-04 Hoffmann La Roche Overload and elute chromatography
TWI640537B (zh) 2011-12-05 2018-11-11 Ｘ 染色體有限公司 ＰＤＧＦ受體β結合多肽
EP2617732A1 (en) 2012-01-19 2013-07-24 Vib Vzw Tools and methods for expression of membrane proteins
RU2644341C2 (ru) 2012-02-10 2018-02-08 Дженентек, Инк. Одноцепочечные антитела и другие гетеромультимеры
EP2855526B1 (en) 2012-05-24 2018-11-07 VIB vzw Anti-macrophage mannose receptor immunoglobulin single variable domains for targeting and in vivo imaging of tumor-associated macrophages
US11339208B1 (en) 2012-05-31 2022-05-24 United States Of America As Represented By The Secretary Of The Air Force Camelidae single-domain antibodies against Yersinia pestis and methods of use
WO2014001325A1 (en) 2012-06-27 2014-01-03 F. Hoffmann-La Roche Ag Method for making antibody fc-region conjugates comprising at least one binding entity that specifically binds to a target and uses thereof
HK1207864A1 (en) 2012-06-27 2016-02-12 F. Hoffmann-La Roche Ag Method for selection and production of tailor-made highly selective and multi-specific targeting entities containing at least two different binding entities and uses thereof
CN113234142B (zh) 2012-08-22 2024-03-05 财团法人牧岩生命工学研究所 超稳定免疫球蛋白可变结构域的筛选和改造方法及其应用
CA2890979A1 (en) 2012-11-15 2014-05-22 Genentech, Inc. Ionic strength-mediated ph gradient ion exchange chromatography
WO2014087010A1 (en) 2012-12-07 2014-06-12 Ablynx N.V. IMPROVED POLYPEPTIDES DIRECTED AGAINST IgE
WO2014111550A1 (en) 2013-01-17 2014-07-24 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Modified anti-serum albumin binding proteins
US9593157B2 (en) 2013-01-30 2017-03-14 Vib Vzw Chimeric polypeptides comprising G protein-coupled receptors and VHH antibodies
WO2014120916A1 (en) 2013-02-01 2014-08-07 Bristol-Myers Squibb Company Pegylated domain antibodies monovalent for cd28 binding and methods of use
AU2014214054B2 (en) 2013-02-05 2018-10-04 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Muscarinic acetylcholine receptor binding agents and uses thereof
WO2014140376A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Vib Vzw Anti-macrophage mannose receptor single variable domains for use in cardiovascular diseases
WO2014141192A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Erasmus University Medical Center Generation of heavy chain-only antibodies
CN104109207B (zh) * 2013-04-17 2017-12-12 上海市肺科医院 肺靶向性抗肺泡表面活性蛋白a的纳米抗体及其制备方法
AU2014273418B2 (en) 2013-04-29 2020-04-23 Biotalys NV Agrochemical compositions comprising antibodies binding to sphingolipids
NL1040254C2 (en) 2013-05-17 2014-11-24 Ablynx Nv Stable formulations of immunoglobulin single variable domains and uses thereof.
MX368107B (es) 2013-07-12 2019-09-18 Genentech Inc Explicacion de la optimizacion de entrada de la cromatografia de intercambio ionico.
EP3041593B1 (en) 2013-09-05 2025-01-29 F. Hoffmann-La Roche AG Method of cleaning a chromatography material for its reuse
EP3043820A4 (en) 2013-09-13 2017-07-12 F. Hoffmann-La Roche AG Methods and compositions comprising purified recombinant polypeptides
CA2920686C (en) 2013-09-13 2022-12-06 Genentech, Inc. Compositions and methods for detecting and quantifying host cell protein in cell lines and recombinant polypeptide products
EP2883883A1 (en) 2013-12-16 2015-06-17 Cardio3 Biosciences S.A. Therapeutic targets and agents useful in treating ischemia reperfusion injury
JP6687525B2 (ja) 2014-01-30 2020-04-22 ブイアイビー ブイゼットダブリュＶｉｂ Ｖｚｗ オピオイド受容体結合剤およびその使用
HRP20231139T1 (hr) 2014-05-06 2024-01-05 F. Hoffmann - La Roche Ag Proizvodnja heteromultimernih proteina upotrebom stanica sisavaca
EP3702369A1 (en) 2014-05-16 2020-09-02 Ablynx NV Immunoglobulin variable domains
NL2013661B1 (en) 2014-10-21 2016-10-05 Ablynx Nv KV1.3 Binding immunoglobulins.
US10641779B2 (en) 2014-07-22 2020-05-05 Vib Vzw Methods to select for agents that stabilize protein complexes
WO2016016329A1 (en) 2014-07-29 2016-02-04 Vrije Universiteit Brussel Radio-labelled antibody fragments for use in the prognosis, diagnosis of cancer as well as for the prediction of cancer therapy response
CA2954359C (en) 2014-07-29 2018-09-25 Vrije Universiteit Brussel Radio-labelled antibody fragments for use in the prevention and/or treatment of cancer
RU2609627C2 (ru) * 2014-09-26 2017-02-02 Закрытое Акционерное Общество "Биокад" Высокоаффинные и агрегационно стабильные антитела на основе вариабельных доменов vl и производного vhh
US10858666B2 (en) 2014-11-05 2020-12-08 Biotalys Transgenic plants expressing a variable domain of a heavy chain antibody (VHH) that binds to a sphingolipid of a fungus
JP2018500882A (ja) 2014-11-10 2018-01-18 ジェネンテック， インコーポレイテッド 腎症の動物モデルおよびそれを治療するための薬剤
JP6721590B2 (ja) 2014-12-03 2020-07-15 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ 多重特異性抗体
HK1246329A1 (zh) 2014-12-19 2018-09-07 埃博灵克斯股份有限公司 半胱氨酸连接的纳米抗体二聚体
CN107531749A (zh) 2015-03-06 2018-01-02 豪夫迈·罗氏有限公司 超纯化DsbA和DsbC及其制备和使用方法
SG11201706882VA (en) 2015-03-31 2017-09-28 Vhsquared Ltd Polypeptides
SG11201706840WA (en) 2015-03-31 2017-09-28 Vhsquared Ltd Peptide construct having a protease-cleavable linker
CA2981183A1 (en) 2015-04-07 2016-10-13 Greg Lazar Antigen binding complex having agonistic activity and methods of use
CA3155409A1 (en) 2015-05-13 2016-11-17 Ablynx N.V. T cell recruiting polypeptides based on cd3 reactivity
PL3611192T3 (pl) 2015-05-13 2025-07-07 Ablynx N.V. Polipeptydy rekrutujące komórki T oparte na reaktywności TCR alfa/beta
WO2016187594A1 (en) 2015-05-21 2016-11-24 Harpoon Therapeutics, Inc. Trispecific binding proteins and methods of use
MX392706B (es) 2015-05-28 2025-03-24 Genentech Inc Ensayo a base de células para detectar homodímeros anti-cd3.
US11298433B2 (en) 2015-07-17 2022-04-12 Vrije Universiteit Brussel Radiolabelled antibody fragments for use in treating cancer
CN105384825B (zh) 2015-08-11 2018-06-01 南京传奇生物科技有限公司 一种基于单域抗体的双特异性嵌合抗原受体及其应用
EP3932945A1 (en) 2015-11-27 2022-01-05 Ablynx NV Polypeptides inhibiting cd40l
CN109073635A (zh) 2016-01-25 2018-12-21 豪夫迈·罗氏有限公司 用于测定t细胞依赖性双特异性抗体的方法
CA3013551A1 (en) 2016-02-05 2017-08-10 Orionis Biosciences Nv Clec9a binding agents and use thereof
US11248057B2 (en) 2016-03-07 2022-02-15 Vib Vzw CD20 binding single domain antibodies
CA3017813C (en) 2016-03-17 2021-12-07 Oslo Universitetssykehus Hf Fusion proteins targeting tumour associated macrophages for treating cancer
WO2017182603A1 (en) 2016-04-22 2017-10-26 Université Libre de Bruxelles A new biomarker expressed in pancreatic beta cells useful in imaging or targeting beta cells
WO2017182605A1 (en) 2016-04-22 2017-10-26 Université Libre de Bruxelles A new biomarker expressed in pancreatic beta cells useful in imaging or targeting beta cells
CN109311968A (zh) 2016-05-02 2019-02-05 埃博灵克斯股份有限公司 治疗rsv感染
EP3455245A2 (en) 2016-05-13 2019-03-20 Orionis Biosciences NV Therapeutic targeting of non-cellular structures
CN109312408B (zh) 2016-05-17 2022-12-23 豪夫迈·罗氏有限公司 用于诊断和供免疫疗法中使用的基质基因签名
CN115837014A (zh) 2016-05-18 2023-03-24 摩登纳特斯有限公司 编码松弛素的多核苷酸
US11623958B2 (en) 2016-05-20 2023-04-11 Harpoon Therapeutics, Inc. Single chain variable fragment CD3 binding proteins
US10100106B2 (en) 2016-05-20 2018-10-16 Harpoon Therapeutics, Inc. Single domain serum albumin binding protein
WO2017201493A1 (en) 2016-05-20 2017-11-23 Harpoon Therapeutics, Inc. Single chain variable fragment cd3 binding proteins
WO2017218977A2 (en) 2016-06-17 2017-12-21 Genentech, Inc. Purification of multispecific antibodies
WO2018007442A1 (en) 2016-07-06 2018-01-11 Ablynx N.V. Treatment of il-6r related diseases
WO2018014260A1 (en) 2016-07-20 2018-01-25 Nanjing Legend Biotech Co., Ltd. Multispecific antigen binding proteins and methods of use thereof
US11046776B2 (en) 2016-08-05 2021-06-29 Genentech, Inc. Multivalent and multiepitopic antibodies having agonistic activity and methods of use
WO2018029182A1 (en) 2016-08-08 2018-02-15 Ablynx N.V. Il-6r single variable domain antibodies for treatment of il-6r related diseases
HRP20250718T1 (hr) 2016-08-15 2025-08-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Kromatografski postupak za kvantifikaciju neionskog surfaktanta u sastavu koji sadrži neionski surfaktant i polipeptid
WO2018050833A1 (en) 2016-09-15 2018-03-22 Ablynx Nv Immunoglobulin single variable domains directed against macrophage migration inhibitory factor
WO2018068201A1 (en) 2016-10-11 2018-04-19 Nanjing Legend Biotech Co., Ltd. Single-domain antibodies and variants thereof against ctla-4
CA3043515A1 (en) 2016-11-16 2018-05-24 Ablynx Nv T cell recruiting polypeptides capable of binding cd123 and tcr alpha/beta
BR112019010602A2 (pt) 2016-11-23 2019-12-17 Harpoon Therapeutics Inc proteínas trispecíficas para psma e métodos de uso
KR20210087108A (ko) 2016-11-23 2021-07-09 하푼 테라퓨틱스, 인크. 전립선 특이 막 항원 결합 단백질
WO2018099968A1 (en) 2016-11-29 2018-06-07 Ablynx N.V. Treatment of infection by respiratory syncytial virus (rsv)
WO2018104444A1 (en) 2016-12-07 2018-06-14 Ablynx Nv Improved serum albumin binding immunoglobulin single variable domains
SG10202108972RA (en) 2017-01-17 2021-09-29 Ablynx Nv Improved serum albumin binders
ES2994387T3 (en) 2017-01-17 2025-01-23 Ablynx Nv Improved serum albumin binders
CN110546160A (zh) 2017-02-06 2019-12-06 奥里尼斯生物科学公司 靶向嵌合蛋白及其用途
EP3589725A1 (en) 2017-02-28 2020-01-08 Vib Vzw Means and methods for oral protein delivery
US11535668B2 (en) 2017-02-28 2022-12-27 Harpoon Therapeutics, Inc. Inducible monovalent antigen binding protein
CA3058290A1 (en) 2017-04-18 2018-10-25 Universite Libre De Bruxelles Biomarkers and targets for proliferative diseases
KR20200005635A (ko) 2017-05-11 2020-01-15 브이아이비 브이지더블유 가변 면역글로불린 도메인의 글리코실화
CN115028727A (zh) 2017-05-12 2022-09-09 哈普恩治疗公司 靶向msln的三特异性蛋白质及使用方法
US10543271B2 (en) 2017-05-12 2020-01-28 Harpoon Therapeutics, Inc. Mesothelin binding proteins
WO2018222587A1 (en) 2017-05-30 2018-12-06 The Regents Of The University Of California NANOBODIES AGAINST CYSTIC FIBROSIS TRANSMEMBRANE CONDUCTANCE REGULATOR (CFTR) INHIBITORY FACTOR (Cif)
SG10202113337YA (en) 2017-06-02 2021-12-30 Ablynx Nv Aggrecan binding immunoglobulins
KR102740376B1 (ko) 2017-06-02 2024-12-09 메르크 파텐트 게엠베하 Adamts5, mmp13 및 아그레칸 결합성 폴리펩타이드
KR102752550B1 (ko) 2017-06-02 2025-01-10 메르크 파텐트 게엠베하 Adamts 결합성 면역글로불린
WO2018220235A1 (en) 2017-06-02 2018-12-06 Merck Patent Gmbh Mmp13 binding immunoglobulins
WO2019000223A1 (en) 2017-06-27 2019-01-03 Nanjing Legend Biotech Co., Ltd. ENABLERS OF IMMUNE EFFECTOR CELLS OF CHIMERIC ANTIBODIES AND METHODS OF USE THEREOF
EP3655436B1 (en) 2017-07-19 2025-10-15 Vib Vzw Serum albumin binding agents
IL315737A (en) 2017-10-13 2024-11-01 Harpoon Therapeutics Inc B-cell maturation antigen-binding proteins
AU2018347582B2 (en) 2017-10-13 2025-08-28 Harpoon Therapeutics, Inc. Trispecific proteins and methods of use
JP2021502063A (ja) 2017-10-31 2021-01-28 フエー・イー・ベー・フエー・ゼツト・ウエー 新規抗原結合性キメラタンパク質とその方法及び使用
JP7369127B2 (ja) 2017-12-28 2023-10-25 ナンジン レジェンド バイオテック カンパニー，リミテッド Ｔｉｇｉｔに対する単一ドメイン抗体及びその変異体
EP3740507A4 (en) 2018-01-15 2022-08-24 Nanjing Legend Biotech Co., Ltd. SINGLE DOMAIN ANTIBODIES AND VARIANTS THEREOF AGAINST PD-1
WO2019148089A1 (en) 2018-01-26 2019-08-01 Orionis Biosciences Inc. Xcr1 binding agents and uses thereof
CA3090406A1 (en) 2018-02-05 2019-08-08 Orionis Biosciences, Inc. Fibroblast binding agents and use thereof
WO2019155041A1 (en) 2018-02-12 2019-08-15 Vib Vzw Gβγ COMPLEX ANTIBODIES AND USES THEREOF
CA3092421A1 (en) 2018-03-01 2019-09-06 Vrije Universiteit Brussel Human pd-l1-binding immunoglobulins
KR20210005597A (ko) 2018-03-23 2021-01-14 유니베르시테 리브레 드 브룩크젤즈 Wnt 시그널링 작용제 분자
WO2019185723A1 (en) 2018-03-27 2019-10-03 Umc Utrecht Holding B.V. Targeted thrombolysis for treatment of microvascular thrombosis
JP7346790B2 (ja) 2018-03-30 2023-09-20 ナンジン レジェンド バイオテック カンパニー，リミテッド Ｌａｇ‐３に対する単一ドメイン抗体およびその使用
CA3100327A1 (en) 2018-05-14 2019-11-21 Harpoon Therapeutics, Inc. Binding moiety for conditional activation of immunoglobulin molecules
WO2019230823A1 (ja) 2018-05-30 2019-12-05 株式会社Ｃоｇｎａｎо 抗体を取得する方法、抗体の特定方法、抗体の製造方法、及び抗体
CN112673022B (zh) 2018-09-10 2024-07-09 南京传奇生物科技有限公司 针对cd33的单结构域抗体及其构建体
US12195544B2 (en) 2018-09-21 2025-01-14 Harpoon Therapeutics, Inc. EGFR binding proteins and methods of use
CA3114038A1 (en) 2018-09-25 2020-04-02 Harpoon Therapeutics, Inc. Dll3 binding proteins and methods of use
WO2020097350A1 (en) 2018-11-08 2020-05-14 Orionis Biosciences, Inc. Modulation of dendritic cell lineages
WO2020197400A1 (en) 2019-03-27 2020-10-01 Umc Utrecht Holding B.V. Engineered iga antibodies and methods of use
CN113711037A (zh) 2019-04-18 2021-11-26 基因泰克公司 抗体效力测定
CN119569849A (zh) 2019-04-29 2025-03-07 康福治疗有限公司 用于跨膜蛋白尤其是gpcr的筛选方法和测定
US20220289837A1 (en) 2019-04-30 2022-09-15 Vib Vzw Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator Stabilizing Agents
BR112021022874A2 (pt) 2019-05-14 2022-03-22 Harpoon Therapeutics Inc Proteínas de ligação epcam e métodos de uso
WO2020239934A1 (en) 2019-05-28 2020-12-03 Vib Vzw Cd8+ t-cells lacking plexins and their application in cancer treatment
WO2020239945A1 (en) 2019-05-28 2020-12-03 Vib Vzw Cancer treatment by targeting plexins in the immune compartment
TWI870412B (zh) 2019-06-05 2025-01-21 美商建南德克公司 過載層析管柱之再生方法
EP3986571A1 (en) 2019-06-21 2022-04-27 Sorriso Pharmaceuticals, Inc. Polypeptides
CA3144566A1 (en) 2019-06-21 2020-12-24 Sorriso Pharmaceuticals, Inc. Polypeptides
EP4048703A1 (en) 2019-10-21 2022-08-31 Vib Vzw Nanodisc-specific antigen-binding chimeric proteins
BR112022009087A2 (pt) 2019-11-11 2022-07-26 Ibi Ag Innovative Bio Insecticides Ltd Nanocorpos para controle de insetos e usos dos mesmos
EP4065603A1 (en) 2019-11-27 2022-10-05 Vib Vzw Positive allosteric modulators of the calcium-sensing receptor
GB201918279D0 (en) 2019-12-12 2020-01-29 Vib Vzw Glycosylated single chain immunoglobulin domains
EP4077372A1 (en) 2019-12-20 2022-10-26 Vib Vzw Nanobody exchange chromatography
WO2021140205A1 (en) 2020-01-10 2021-07-15 Confo Therapeutics N.V. Methods for generating antibodies and antibody fragments and libraries comprising same
WO2021156490A2 (en) 2020-02-06 2021-08-12 Vib Vzw Corona virus binders
MX2022010175A (es) 2020-02-21 2022-09-12 Harpoon Therapeutics Inc Proteinas de union a flt3 y metodos de uso.
CA3173090A1 (en) 2020-02-25 2021-09-02 Vib Vzw Leucine-rich repeat kinase 2 allosteric modulators
WO2021178263A1 (en) * 2020-03-05 2021-09-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Human-like heavy chain antibody variable domain (vhh) display libraries
HUE069576T2 (hu) 2020-03-31 2025-03-28 Biotalys NV Gombaellenes polipeptidek
EP4144758A4 (en) 2020-04-22 2024-05-15 Mabwell (Shanghai) Bioscience Co., Ltd. SINGLE VARIABLE DOMAIN ANTIBODIES TARGETING AND DERIVED FROM HUMAN PROGRAMMED DEATH LIGAND 1 (PD-L1)
WO2021229104A1 (en) 2020-05-15 2021-11-18 Université de Liège Anti-cd38 single-domain antibodies in disease monitoring and treatment
JP2023530919A (ja) 2020-06-17 2023-07-20 ヤンセン バイオテツク，インコーポレーテツド 多能性幹細胞の製造のための材料及び方法
WO2022003156A1 (en) 2020-07-02 2022-01-06 Oncurious Nv Ccr8 non-blocking binders
EP4189061A1 (en) 2020-07-31 2023-06-07 Biotalys NV Methods of increasing recombinant protein yields
CN116284374A (zh) * 2020-08-14 2023-06-23 上海洛启生物医药技术有限公司 非pH依赖性长效型抗血清白蛋白纳米抗体及其应用
EP4214244A1 (en) 2020-09-21 2023-07-26 Genentech, Inc. Purification of multispecific antibodies
WO2022063957A1 (en) 2020-09-24 2022-03-31 Vib Vzw Biomarker for anti-tumor therapy
EP4216943A1 (en) 2020-09-24 2023-08-02 Vib Vzw Combination of p2y6 inhibitors and immune checkpoint inhibitors
IL301581A (en) 2020-09-25 2023-05-01 Ablynx Nv Polypeptides comprising immunoglobulin single variable domains targeting il-13 and ox40l
KR20230086765A (ko) 2020-10-13 2023-06-15 얀센 바이오테크 인코포레이티드 분화 클러스터 iv 및/또는 viii을 조절하기 위한 바이오-조작된 t 세포 매개 면역, 물질 및 기타 방법
WO2022117572A2 (en) 2020-12-02 2022-06-09 Oncurious Nv An ltbr agonist in combination therapy against cancer
WO2022117569A1 (en) 2020-12-02 2022-06-09 Oncurious Nv A ccr8 antagonist antibody in combination with a lymphotoxin beta receptor agonist antibody in therapy against cancer
TW202239763A (zh) 2020-12-18 2022-10-16 比利時商艾伯霖克斯公司 包含靶向ＩＬ－６和ＴＮＦ－α的免疫球蛋白單可變結構域的多肽
GB202020502D0 (en) 2020-12-23 2021-02-03 Vib Vzw Antibody composistion for treatment of corona virus infection
WO2022136650A1 (en) 2020-12-24 2022-06-30 Oncurious Nv Murine cross-reactive human ccr8 binders
WO2022136649A1 (en) 2020-12-24 2022-06-30 Oncurious Nv Non-blocking human ccr8 binders
US20240076391A1 (en) 2020-12-24 2024-03-07 Oncurious Nv Human ccr8 binders
WO2022156907A1 (en) 2021-01-25 2022-07-28 Vrije Universiteit Brussel Method and kit for labeling a biomolecule with one or more detectable labels, including a radiolabel
WO2022156908A1 (en) 2021-01-25 2022-07-28 Vrije Universiteit Brussel Method for preparing a lyophilized composition
WO2022157373A1 (en) 2021-01-25 2022-07-28 Vrije Universiteit Brussel Compositions and kits for in vivo imaging of cardiac sarcoidosis
EP4288095A1 (en) 2021-02-05 2023-12-13 Vib Vzw Sarbecovirus binders
CN117794566A (zh) 2021-02-05 2024-03-29 Vib研究所 沙贝病毒结合剂
EP4294407A1 (en) 2021-02-17 2023-12-27 Vib Vzw Inhibition of slc4a4 in the treatment of cancer
BR112023016706A2 (pt) 2021-02-19 2023-10-31 Seoul Nat Univ R&Db Foundation Anticorpo ou um fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, molécula de ácido nucleico, métodos para produzir um anticorpo ou um fragmento de ligação ao antígeno do mesmo e para detectar agrupamento de diferenciação 47 ou determinar uma quantidade de agrupamento de diferenciação 47 em uma amostra, e, uso do anticorpo ou de um fragmento de ligação ao antígeno do mesmo
BR112023016713A2 (pt) 2021-02-19 2023-10-31 Seoul Nat Univ R&Db Foundation Anticorpo ou um fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, molécula de ácido nucleico, métodos para produzir um anticorpo ou um fragmento de ligação ao antígeno do mesmo e para detectar agrupamento de diferenciação 47 ou determinar uma quantidade de agrupamento de diferenciação 47 em uma amostra, e, uso do anticorpo ou de um fragmento de ligação ao antígeno do mesmo
EP4296284A4 (en) 2021-02-19 2025-03-05 SHAPERON Inc. BISPECIFIC SINGLE DOMAIN ANTIBODY AGAINST PD-L1 AND CD47 AND USE THEREOF
CA3209052A1 (en) 2021-02-19 2022-08-25 Rafael Cristian CASELLAS Single domain antibodies that neutralize sars-cov-2
EP4294516A1 (en) 2021-02-19 2023-12-27 Vib Vzw Cation-independent mannose-6-phosphate receptor binders
WO2022199804A1 (en) 2021-03-24 2022-09-29 Vib Vzw Nek6 inhibition to treat als and ftd
WO2022242892A1 (en) 2021-05-17 2022-11-24 Université de Liège Anti-cd38 single-domain antibodies in disease monitoring and treatment
US20240287501A1 (en) 2021-06-23 2024-08-29 Vib Vzw Means and Methods for Selection of Specific Binders
WO2022269473A1 (en) 2021-06-23 2022-12-29 Janssen Biotech, Inc. Materials and methods for hinge regions in functional exogenous receptors
WO2023274183A1 (zh) 2021-06-29 2023-01-05 江苏先声药业有限公司 Cd16抗体及其应用
WO2023016828A2 (en) 2021-07-30 2023-02-16 Vib Vzw Cation-independent mannose-6-phosphate receptor binders for targeted protein degradation
JP7727086B2 (ja) 2021-07-30 2025-08-20 山▲東▼先声生物制▲薬▼有限公司 抗ｐｖｒｉｇ／抗ｔｉｇｉｔ二重特異性抗体及び応用
EP4412663A1 (en) 2021-10-05 2024-08-14 Vrije Universiteit Brussel Fluorescently labeled immunoglobulin single variable domains
WO2023057601A1 (en) 2021-10-06 2023-04-13 Biotalys NV Anti-fungal polypeptides
JP2024541668A (ja) 2021-12-03 2024-11-08 山▲東▼先声生物制▲薬▼有限公司 抗ｂｃｍａナノ抗体及びその応用
CU24770B1 (es) 2021-12-15 2025-09-01 Ct Ingenieria Genetica Biotecnologia Polipéptidos que se unen al factor de crecimiento del endotelio vascular y al factor básico de crecimiento de fibroblastos
KR20240122867A (ko) 2021-12-17 2024-08-13 아블린쓰 TCRαβ, CD33, 및 CD123을 표적화하는 면역글로불린 단일 가변 도메인을 포함하는 폴리펩티드
CN118510805A (zh) 2021-12-31 2024-08-16 山东先声生物制药有限公司 一种gprc5d抗体及其应用
EP4463479A1 (en) 2022-01-12 2024-11-20 Vib Vzw Human ntcp binders for therapeutic use and liver-specific targeted delivery
US20250129387A1 (en) 2022-02-02 2025-04-24 Biotalys NV Methods for genome editing
EP4472661A2 (en) * 2022-02-04 2024-12-11 The Board of Trustees of the Leland Stanford Junior University Surrogate cytokine polypeptides
EP4476250A1 (en) 2022-02-07 2024-12-18 Vib Vzw Engineered stabilizing aglycosylated fc-regions
KR20240165358A (ko) 2022-04-01 2024-11-22 제넨테크, 인크. 폴리펩티드를 안정화하기 위한 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스 유도체
EP4508082A1 (en) 2022-04-13 2025-02-19 Vib Vzw An ltbr agonist in combination therapy against cancer
EP4519324A1 (en) 2022-05-02 2025-03-12 UMC Utrecht Holding B.V. Single domain antibodies for the detection of plasmin-cleaved vwf
WO2023222825A1 (en) 2022-05-18 2023-11-23 Vib Vzw Sarbecovirus spike s2 subunit binders
CN119317648A (zh) 2022-06-06 2025-01-14 山东先声生物制药有限公司 靶向bcma、gprc5d和t细胞的多特异性抗体及其应用
JP2025523630A (ja) 2022-07-04 2025-07-23 ブイアイビー ブイゼットダブリュ 血液－脳脊髄液関門通過抗体
US20250188492A1 (en) 2022-07-22 2025-06-12 Janssen Biotech, Inc. Enhanced Transfer of Genetic Instructions to Effector Immune Cells
EP4562036A1 (en) 2022-07-27 2025-06-04 Ablynx NV Polypeptides binding to a specific epitope of the neonatal fc receptor
EP4594348A1 (en) 2022-09-27 2025-08-06 Vib Vzw Antivirals against human parainfluenza virus
EP4349374A1 (en) 2022-10-05 2024-04-10 Vrije Universiteit Brussel Anti-urokinase plasminogen activator receptor immunoglobulin single variable domains
WO2024083843A1 (en) 2022-10-18 2024-04-25 Confo Therapeutics N.V. Amino acid sequences directed against the melanocortin 4 receptor and polypeptides comprising the same for the treatment of mc4r-related diseases and disorders
JPWO2024106394A1 (ja) 2022-11-14 2024-05-23
EP4619156A1 (en) 2022-11-15 2025-09-24 Imec VZW Method and system for droplet manipulation
EP4619755A1 (en) 2022-11-18 2025-09-24 Genentech, Inc. Signal amplification and multiplexing using mass tags for ia-lc-ms/ms based assays
AR131388A1 (es) 2022-12-15 2025-03-12 Univ Aarhus Activación sintética de receptores transmembrana multiméricos
WO2024133937A1 (en) 2022-12-22 2024-06-27 Biotalys NV Methods for genome editing
WO2024145551A1 (en) 2022-12-29 2024-07-04 Biotalys NV Agrochemical compositions
WO2024141641A2 (en) 2022-12-30 2024-07-04 Biotalys NV Secretion signals
WO2024141645A1 (en) 2022-12-30 2024-07-04 Biotalys N.V. Agglomerate
WO2024141638A1 (en) 2022-12-30 2024-07-04 Biotalys NV Self-emulsifiable concentrate
WO2024156888A1 (en) 2023-01-27 2024-08-02 Vib Vzw Cd163-binding conjugates
WO2024156881A1 (en) 2023-01-27 2024-08-02 Vib Vzw CD8b-BINDING POLYPEPTIDES
WO2024165710A1 (en) 2023-02-09 2024-08-15 Seni-Preps B.V. Immunoglobulin single variable domains that inhibit urease and use thereof
CN120712282A (zh) 2023-02-17 2025-09-26 阿布林克斯有限公司 结合新生儿fc受体的多肽
WO2024175787A1 (en) 2023-02-24 2024-08-29 Vrije Universiteit Brussel Anti-inflammatory pannexin 1 channel inhibitors
WO2024189171A1 (en) 2023-03-14 2024-09-19 Aarhus Universitet Genetically altered nfr5 receptor kinases
WO2024208816A1 (en) 2023-04-03 2024-10-10 Vib Vzw Blood-brain barrier crossing antibodies
WO2024231348A1 (en) 2023-05-11 2024-11-14 Vib Vzw Slc4a4/nbce1 inhibitors
WO2024240162A1 (en) 2023-05-23 2024-11-28 Shanghai Allygen Biologics Co., Ltd. Pd-l1 and trop-2 targeting conjugates comprising effector molecules and uses thereof
WO2024261344A1 (en) 2023-06-23 2024-12-26 Vib Vzw Novel binders targeting the multi-drug resistant pathogen acinetobacter baumannii
EP4483951A1 (en) 2023-06-30 2025-01-01 Université de Liège Single-domain antibody for inhibition of neutrophil elastase activity
WO2025034806A1 (en) 2023-08-08 2025-02-13 Wisconsin Alumni Research Foundation Single-domain antibodies and variants thereof against fibroblast activation protein
WO2025061919A1 (en) 2023-09-22 2025-03-27 Ablynx Nv Bi- and multivalent albumin binders
NL2036011B1 (en) 2023-10-12 2025-04-30 Synapse Res Institute Molecules for reversing anti-coagulant activity of direct oral anticoagulants
WO2025088085A1 (en) 2023-10-26 2025-05-01 Abscint Nv Image guided biopsy of her2 positive lesions
WO2025093683A1 (en) 2023-11-03 2025-05-08 Neuvasq Biotechnologies Sa Wnt7 signaling agonists
WO2025109176A1 (en) 2023-11-22 2025-05-30 Exevir Bio Bv Optimized sarbecovirus spike s2 subunit binders and compositions comprising the same
WO2025125577A1 (en) 2023-12-14 2025-06-19 Vib Vzw Antibodies against influenza b virus
EP4574981A1 (en) 2023-12-22 2025-06-25 Biotalys NV Anti-fungal vhh antibodies
WO2025154058A1 (en) 2024-01-21 2025-07-24 Ibi-Ag Innovative Bio Insecticides Ltd. Anti-insect hsp70 nanobodies and uses thereof
WO2025154056A1 (en) 2024-01-21 2025-07-24 Ibi-Ag Innovative Bio Insecticides Ltd. Anti-insect cda nanobodies and uses thereof
WO2025178959A1 (en) 2024-02-20 2025-08-28 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Single-domain antibodies and variants thereof against tab1
WO2025181155A1 (en) 2024-02-26 2025-09-04 Vib Vzw Human beta-glucocerebrosidase binders and uses thereof
WO2025196308A1 (en) 2024-03-22 2025-09-25 Vib Vzw Means and methods for displaying fc-containing proteins on cells and selection thereof

Family Cites Families (56)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE321017C (ja) * 1917-05-15 1920-05-11 Aloysius Petrus Van Leuven
SE307996B (ja) 1965-11-30 1969-01-27 Asea Ab
JPS62175426A (ja) 1986-01-27 1987-08-01 Kazufumi Shimizu 抗体及びこれを有効成分とするスプレ−剤
US5530101A (en) * 1988-12-28 1996-06-25 Protein Design Labs, Inc. Humanized immunoglobulins
GB9016299D0 (en) * 1990-07-25 1990-09-12 Brien Caroline J O Binding substances
JP3356800B2 (ja) 1992-07-31 2002-12-16 株式会社川本製作所 自動給水装置の制御方法
EP0584421A1 (en) 1992-08-21 1994-03-02 Cécile Casterman Immunoglobulins devoid of light chains
ATE452975T1 (de) 1992-08-21 2010-01-15 Univ Bruxelles Immunoglobuline ohne leichte ketten
AU690528B2 (en) * 1992-12-04 1998-04-30 Medical Research Council Multivalent and multispecific binding proteins, their manufacture and use
WO1994025591A1 (en) * 1993-04-29 1994-11-10 Unilever N.V. PRODUCTION OF ANTIBODIES OR (FUNCTIONALIZED) FRAGMENTS THEREOF DERIVED FROM HEAVY CHAIN IMMUNOGLOBULINS OF $i(CAMELIDAE)
EP0698097B1 (en) 1993-04-29 2001-08-16 Unilever N.V. Production of antibodies or (functionalized) fragments thereof derived from heavy chain immunoglobulins of camelidae
EP0711354A1 (en) * 1993-07-30 1996-05-15 University Of Medicine & Dentistry Of New Jersey Efficient gene transfer into primary lymphocytes
US7368111B2 (en) * 1995-10-06 2008-05-06 Cambridge Antibody Technology Limited Human antibodies specific for TGFβ2
US6417337B1 (en) * 1996-10-31 2002-07-09 The Dow Chemical Company High affinity humanized anti-CEA monoclonal antibodies
US6262238B1 (en) * 1997-01-14 2001-07-17 Roche Diagnostic, Gmbh Process for modifying the stability of antibodies
GB9722131D0 (en) 1997-10-20 1997-12-17 Medical Res Council Method
BR9813276A (pt) * 1997-10-27 2000-08-22 Unilever Nv Proteìna multivalente de ligação de antìgeno, sequências de nucleotìdeos, vetor de expressão, célula hospedeira, processo para preparação de proteìna multivalente de ligação de antìgeno, e, uso da mesma
BR9907241A (pt) 1998-01-26 2000-10-17 Unilever Nv Biblioteca de expressão, processo para preparar a mesma, uso de uma fonte não imunizada de sequências de ácido nucleico, e, processos para preparar fragmentos de anticorpos e, para preparar um anticorpo
BR9907950A (pt) * 1998-02-19 2001-12-18 Xcyte Therapies Inc Composições e processos para regulagem deativação de linfócitos
AU5560699A (en) 1998-08-13 2000-03-06 U.S. Genomics, Inc. Optically characterizing polymers
EP1181058A2 (de) * 1999-05-27 2002-02-27 Max-Delbrück-Centrum Für Molekulare Medizin Vakzine gegen konformationsabhängige antigene sowie gegen antigene, die keine oder nicht ausschliesslich proteine oder peptide sind
PT1233987E (pt) * 1999-11-29 2009-12-28 Bac Ip B V Imobilização de moléculas de ligação ao antigénio de um domínio
CA2921260A1 (en) * 1999-12-24 2001-06-28 Genentech, Inc. Methods and compositions for prolonging elimination half-times of bioactive compounds
US7229619B1 (en) * 2000-11-28 2007-06-12 Medimmune, Inc. Methods of administering/dosing anti-RSV antibodies for prophylaxis and treatment
US7097840B2 (en) * 2000-03-16 2006-08-29 Genentech, Inc. Methods of treatment using anti-ErbB antibody-maytansinoid conjugates
AU2001268855A1 (en) 2000-05-26 2001-12-03 National Research Council Of Canada Single-domain antigen-binding antibody fragments derived from llama antibodies
EP1360207B1 (en) * 2000-12-13 2011-06-22 Bac Ip B.V. Protein arrays of camelid heavy-chain immunoglobulin variable domains
US20100081792A1 (en) * 2001-06-28 2010-04-01 Smithkline Beecham Corporation Ligand
EP1399484B1 (en) * 2001-06-28 2010-08-11 Domantis Limited Dual-specific ligand and its use
US20050271663A1 (en) * 2001-06-28 2005-12-08 Domantis Limited Compositions and methods for treating inflammatory disorders
US7084257B2 (en) * 2001-10-05 2006-08-01 Amgen Inc. Fully human antibody Fab fragments with human interferon-gamma neutralizing activity
JP2005289809A (ja) * 2001-10-24 2005-10-20 Vlaams Interuniversitair Inst Voor Biotechnologie Vzw (Vib Vzw) 突然変異重鎖抗体
US7365167B2 (en) * 2001-11-26 2008-04-29 Cell Matrix, Inc. Humanized collagen antibodies and related methods
US7393648B2 (en) * 2001-12-03 2008-07-01 Alexion Pharmaceuticals, Inc. Hybrid antibodies
US20030129659A1 (en) * 2001-12-03 2003-07-10 Whelihan E. Fayelle Library screening
US20050214857A1 (en) 2001-12-11 2005-09-29 Algonomics N.V. Method for displaying loops from immunoglobulin domains in different contexts
US20040071705A1 (en) * 2002-06-21 2004-04-15 Dyax Corporation Serum protein-associated target-specific ligands and identification method therefor
US20080008713A1 (en) * 2002-06-28 2008-01-10 Domantis Limited Single domain antibodies against tnfr1 and methods of use therefor
US20060002935A1 (en) 2002-06-28 2006-01-05 Domantis Limited Tumor Necrosis Factor Receptor 1 antagonists and methods of use therefor
ATE328906T1 (de) * 2002-06-28 2006-06-15 Domantis Ltd Dual-specifische liganden mit erhöhter halbwertszeit
US20060034845A1 (en) * 2002-11-08 2006-02-16 Karen Silence Single domain antibodies directed against tumor necrosis factor alpha and uses therefor
ES2551682T3 (es) * 2002-11-08 2015-11-23 Ablynx N.V. Anticuerpos de dominio simple dirigidos contra factor de necrosis tumoral-alfa y usos para los mismos
JP2006519763A (ja) 2002-11-08 2006-08-31 アブリンクス エン．ヴェー． 治療用ポリペプチドの投与法およびそのためのポリペプチド
ES2315664T3 (es) * 2003-06-30 2009-04-01 Domantis Limited Anticuerpos de dominio unico (dab) pegilados.
EP2251357A1 (en) * 2003-11-07 2010-11-17 Ablynx N.V. Camelidae single domain antibodies VHH directed against epidermal growth factor receptor and uses therefor
US7432238B2 (en) 2004-04-16 2008-10-07 Stc.Unm Human Kunitz-type inhibitor with enhanced antifibrinolytic activity
GB0521621D0 (en) 2005-10-24 2005-11-30 Domantis Ltd Tumor necrosis factor receptor 1 antagonists for treating respiratory diseases
JP5185624B2 (ja) * 2004-12-02 2013-04-17 ドマンティス リミテッド 血清アルブミンおよびｇｌｐ−１またはｐｙｙを標的とする二重特異性抗体
RU2464276C2 (ru) * 2005-05-18 2012-10-20 Аблинкс Н.В. Улучшенные нанотела против фактора некроза опухоли-альфа
DE102005023617A1 (de) * 2005-05-21 2006-11-23 Aspre Ag Verfahren zum Mischen von Farben in einem Display
US20070269422A1 (en) * 2006-05-17 2007-11-22 Ablynx N.V. Serum albumin binding proteins with long half-lives
KR101234138B1 (ko) * 2006-05-18 2013-02-18 엘지디스플레이 주식회사 액정표시장치용 어레이기판과 그 제조방법
GB0724331D0 (en) 2007-12-13 2008-01-23 Domantis Ltd Compositions for pulmonary delivery
CA2683801A1 (en) 2007-06-06 2008-12-11 Domantis Limited Polypeptides, antibody variable domains and antagonists
CA2688433A1 (en) 2007-06-06 2008-12-11 Domantis Limited Methods for selecting protease resistant polypeptides
BRPI0819656A2 (pt) 2007-11-27 2015-06-23 Ablynx Nv Seqüências de aminoácidos contras citocinas heterodiméricas e/ou seus receptores e polipeptídeos compreendendo as mesmas

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109862784A (zh) * 2016-08-24 2019-06-07 特尼奥生物股份有限公司 产生经修饰的仅有重链的抗体的转基因非人动物
JP2019528295A (ja) * 2016-08-24 2019-10-10 テネオバイオ， インコーポレイテッド 改変された重鎖のみの抗体を産生するトランスジェニック非ヒト動物
JP7229153B2 (ja) 2016-08-24 2023-02-27 テネオバイオ， インコーポレイテッド 改変された重鎖のみの抗体を産生するトランスジェニック非ヒト動物

Also Published As

Publication number Publication date
US20110251373A1 (en) 2011-10-13
EP1693384A2 (en) 2006-08-23
JP2005520494A (ja) 2005-07-14
EP1438338A2 (en) 2004-07-21
AU2002336927B2 (en) 2007-05-17
US20120172578A1 (en) 2012-07-05
US20070031424A1 (en) 2007-02-08
US9156905B2 (en) 2015-10-13
US20100047241A1 (en) 2010-02-25
WO2003035694A2 (en) 2003-05-01
US20160052999A1 (en) 2016-02-25
US8097251B2 (en) 2012-01-17
CA2464372A1 (en) 2003-05-01
CA2464372C (en) 2013-09-03
WO2003035694A3 (en) 2003-10-02
US20050054001A1 (en) 2005-03-10
EP1693384A3 (en) 2006-11-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2005289809A (ja) 突然変異重鎖抗体
Muyldermans et al. Unique single‐domain antigen binding fragments derived from naturally occurring camel heavy‐chain antibodies
Könning et al. Camelid and shark single domain antibodies: structural features and therapeutic potential
ES2881353T3 (es) Intercambio de casetes de la región variable de la inmunoglobulina
AU2002336927A1 (en) Functional heavy chain antibodies, fragments thereof, library thereof and methods of production thereof
Riechmann et al. Single domain antibodies: comparison of camel VH and camelised human VH domains
Nguyen et al. Functional heavy-chain antibodies in Camelidae
Dooley et al. Selection and characterization of naturally occurring single-domain (IgNAR) antibody fragments from immunized sharks by phage display
CN101809034B (zh) C3b抗体及用于预防和治疗补体相关病症的方法
US20090022721A1 (en) Single domain antibodies directed against tumour necrosis factor-alpha and uses therefor
JP2011024581A (ja) 腫瘍壊死因子αを標的とする単一ドメイン抗体およびその使用
WO2006064136A1 (fr) Production de formats d'anticorps et applications immunologiques de ces formats
JPH11507535A (ja) 腫瘍の成長を抑制する抗体および抗体フラグメント類
JPH06502762A (ja) フレームワーク変異抗体およびそれらの調製物
KR20140019375A (ko) 인간 조직 인자 항체 및 이의 용도
JP2012518400A (ja) 多価および／または複数特異的ｒａｎｋｌ結合性構築物
Kim et al. Expression and characterization of recombinant single-chain Fv and Fv fragments derived from a set of catalytic antibodies
AU2006201330B2 (en) Functional heavy chain antibodies, fragments thereof, library thereof and methods of production thereof
US20240182599A1 (en) Anti-ige antibodies
Wibbenmeyer Testing the structural basis of the HyHEL-5/lysozyme interaction
TW201335184A (zh) 人類組織因子抗體及其用途
点击 这是indexloc提供的php浏览器服务，不要输入任何密码和下载