FR2811990A1 - DERIVES DE 1-(4-OXO-3,5-DIHYDRO-4H-PYRIDAZINO[4,5-b]INDOLE-1 -CARBONYL)PIPERAZINE, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE - Google Patents
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Abstract
Compos es de formule g en erale (I) (CF DESSIN DANS BOPI) dans laquelle X repr esente un atome d'hydrogène ou d'halogène, Y repr esente un ou ou plusieurs atomes ou groupes choisis parmi l'hydrogène, les halogènes et les groupes m ethyle, hydroxy et m ethoxy, R1 repr esente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, R2 repr esente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, un groupe cycloalkylalkyle, un groupe ph enyle, un groupe pyridinyle ou un groupe ph enylm ethyle. Application en th erapeutique.
Description
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Dérivés de 1-(4-oxo-3,5-dihydro-4H-pyridazino[4,5-b]indole-1- carbonyl)pipérazine, leur préparation et leur application en thérapeutique.
La présente invention a pour objet des composés de formule générale (I)
dans laquelle X représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, Y représente un ou ou plusieurs atomes ou groupes choisis parmi l'hydrogène, les halogènes et les groupes méthyle, hydroxy et méthoxy, R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4)alkyle, R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe (C1-C6)alkyle linéaire, ramifié ou cyclique, un groupe
(C1-C7)cycloalkyl(Cj-C6)alkyle, un groupe phényle, un groupe pyridinyle ou un groupe phénylméthyle.
dans laquelle X représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, Y représente un ou ou plusieurs atomes ou groupes choisis parmi l'hydrogène, les halogènes et les groupes méthyle, hydroxy et méthoxy, R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4)alkyle, R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe (C1-C6)alkyle linéaire, ramifié ou cyclique, un groupe
(C1-C7)cycloalkyl(Cj-C6)alkyle, un groupe phényle, un groupe pyridinyle ou un groupe phénylméthyle.
Les composés de formule générale (I) peuvent exister à l'état de bases ou de sels d'addition à des acides.
Les composés de formule générale (I) peuvent être préparés par des procédés illustrés par le schéma qui suit.
Selon ce schéma, on transforme un ester de formule générale (II) dans laquelle X, Y, R1 sont tels que définis ci-dessus et R' représente un groupe méthyle ou éthyle, en amide de formule générale (la) par action d'une pipérazine de formule générale (III) où R, représente un groupe (C1-C6)alkyle linéaire, ramifié ou cyclique, un groupe (C3-C7)cycloalkyl- (C1-C6)alkyle, un groupe phényle, un groupe pyridinyle
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ou un groupe phénylméthyle, ou encore un groupement protecteur, en présence d'un dérivé de trialkylaluminium, dans un solvant aprotique tel que le toluène.
Selon une autre voie de synthèse, on traite l'ester de formule générale(II) au moyen d'une base telle que l'hydroxyde de lithium, dans un solvant protique tel que le méthanol ou l'eau, pour obtenir l'acide de formule générale (IV), où X, Y et R1 sont tels que définis précédemment.
On condense ensuite l'acide de formule générale (IV) avec une pipérazine de formule générale (III) telle que définie précédemment, en présence d'un agent de couplage tel que le 1,1'-carbonylbis-1H-imidazole ou tout autre agent connu de l'homme du métier, dans un solvant aprotique tel que le tétrahydrofurane, pour obtenir l'amide de formule générale (la) .
On prépare les composé de formule générale (Ib), dans laquelle R2 est un atome d'hydrogène, à partir des composé de formule générale (la), dans laquelle R2 est un groupement
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protecteur tel que le groupe phénylméthyle, le groupe 1,1-diméthyléthoxycarbonyle ou tout autre groupement protecteur d'amine secondaire, par une réaction de déprotectior. (Protoctive Groups in Organic Synthesis, T.W Greene et P. G. M. Wuts, édité par John Wiley & Sons, Inc.).
Les esters de formule générale (II) ou les acides de formule générale (IV) sont connus. A titre indicatif on mentionnera le 5-éthyl-8-fluoro-3-phényl-4-oxo-3,5-dihydro-4H-pyrida- zino[4,5-b]indole-1-carboxylate de méthyle (demande internationale WO-9906406), le 7-chloro-3-(3-chlorophényl)-5-méthyl-
4-OXO-3, 5-dihydro-4fl-pyridazino [4 , 5-jb] indole-1-carboxylate d'éthyle (demande internationale WO-9906406) et l'acide 3phényl-5-méthyl-4-oxo-3,5-dihydro-4H-pyridazino[4,5-b]indole- 1-carboxylique (Ali M. I et al. Indian J. Chem. Sect. B (1977) , 15 (1) , 64-66) .
4-OXO-3, 5-dihydro-4fl-pyridazino [4 , 5-jb] indole-1-carboxylate d'éthyle (demande internationale WO-9906406) et l'acide 3phényl-5-méthyl-4-oxo-3,5-dihydro-4H-pyridazino[4,5-b]indole- 1-carboxylique (Ali M. I et al. Indian J. Chem. Sect. B (1977) , 15 (1) , 64-66) .
Les exemples qui vont suivre illustrent la préparation de quelques composés selon l'invention. Les microanalyses élémentaires et les spectres I. R. et R.M.N. confirment les structures des composés obtenus.
Les numéros indiqués entre parenthèses dans les titres des exemples correspondent à ceux de la 1ère colonne du tableau donné plus loin.
Dans les noms des composés, le tiret "-" fait partie du mot, et le tiret "~" ne sert que pour la coupure en fin de ligne ; il est à supprimer en l'absence de coupure, et ne doit être remplacé ni par un tiret normal ni par un espace.
Exemple 1 (Composé N 11).
Chlorhydrate de 4-méthyl-l-[[7-chloro-3-(3-chlorophényl)-5-
méthyl-4-oxo-3,5-dihydro-4H-pyridazino[4,5-b]indol-1- yl]carbonyl]pipérazine (1: 1).
méthyl-4-oxo-3,5-dihydro-4H-pyridazino[4,5-b]indol-1- yl]carbonyl]pipérazine (1: 1).
On introduit sous argon 3 ml (6 mmoles) d'une solution de triméthylaluminium 2M dans le toluène dans 40 ml de toluène.
On refroidit la solution à 0 C, puis on ajoute 0,67 ml (6 mmoles) de 1-méthylpipérazine. Après 30 min d'agitation à
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température ambiante, on ajoute 0,68 g (1,6 mmole) de 7-chloro-3-(3-chlorophényl)-5-méthyl-4-oxo-3,5-dihydro-4H-
pyridazino[4,5-b]indole-1-carboxylate d'éthyle et on chauffe à reflux durant 2 h.
pyridazino[4,5-b]indole-1-carboxylate d'éthyle et on chauffe à reflux durant 2 h.
On refroidit la solution vers 0 C et on hydrolyse le complexe métallique lentement avec de l'eau. On dilue le mélange avec 250 ml de dichlorométhane et on l'acidifie par addition d'une solution aqueuse 1M d'acide chlorhydrique jusqu'à un pH de 2-3. On décante la phase organique, on la lave avec de l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium, on la filtre et on la concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de silice (éluant : dichlorométhane/méthanol : 98/2 à 80/20).
On isole 0,91 g de composé sous forme d'un solide.
On dissout le solide obtenu dans un mélange de dichlorométhane et d'éthanol. On ajoute environ 2 ml d'une solution d'acide chlorhydrique gazeux 2,7 M dans l'éthanol, on agite le mélange et on évapore le solvant sous pression réduite. On dissout le résidu solide dans un mélange de méthanol et d'éthanol, on concentre partiellement la solution sous pression réduite et on collecte le précipité blanc par filtration et on le sèche sous pression réduite.
On isole 0,70 g de chlorhydrate.
Point de fusion : 272-278 C.
Exemple 2 (Composé N 13) .
Chlorhydrate de 4-méthyl-l-[[5-éthyl-8-fluoro-3-(3-
chlorophényl)-4-oxo-3,5-dihydro-4H-pyridazino[4,5-.h]indol-1- yl]carbonyl]pipérazine (1:1).
chlorophényl)-4-oxo-3,5-dihydro-4H-pyridazino[4,5-.h]indol-1- yl]carbonyl]pipérazine (1:1).
2. 1. Acide 5-éthyl-8-fluoro-3-phényl-4-oxo-3,5-dihydro-4H- pyridazino[4,5-b]indole-1-carboxylique.
A une solution de 2,0 g (5,5 mmoles) de 5-éthyl-8-fluoro-3- phényl-4-oxo-3,5-dihydro-4H-pyridazino[4,5-b]indole-1- carboxylate de méthyle dans un mélange de 40 ml de méthanol, 40 ml de tétrahydrofurane et 40 ml d'eau, on ajoute 0,24 g (6,0 mmoles) d'hydroxyde de lithium monohydrate. On agite la solution 2 h 30 min à température ambiante, puis on acidifie le milieu réactionnel par addition d'acide chlorhydrique
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aqueux jusqu'à pH 3. On recueille le précipité formé par filtration, on le lave avec de l'eau puis avec de l'éther diéthylique et on le sèche sous pression réduite. On isole 1,7g de solide blanc.
Point de fusion : 240 C.
2. 2. Chlorhydrate de 4-méthyl-1-[[5-éthyl-8-fluoro-3-(3- chlorophényl)-4-oxo-3,5-dihydro-4H-pyridazino[4,5-
b]indol-1-yl]carbonyl)pipérazine (1:1).
b]indol-1-yl]carbonyl)pipérazine (1:1).
A une solution de 0,25 g (0,71 mmole) d'acide 5-éthyl-8fluoro-3-phényl-4-oxo-3,5-dihydro-4H-pyridazino[4,5b]indole-1-carboxylique dans 50 ml de tétrahydrofurane, on ajoute 0,17 g (1,0 mmole) de 1,1'-carbonylbis-1H-imidazole.
On agite le mélange pendant 2 h à 70 C puis on la refroidit à 0 C. On ajoute alors 0,11 ml (0,99 mmole) de 1méthylpipérazine, goutte à goutte, et on laisse à la température ambiante durant 18 h.
On évapore le solvant sous pression réduite et on reprend le résidu avec 80 ml d'eau et 20 ml de dichlorométhane. On extrait la phase aqueuse deux fois avec du dichlorométhane, on rassemble les phases organiques, on les lave avec de l'eau puis et on les sèche sur sulfate de sodium. On évapore le solvant sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de silice (éluant : dichlorométhane/méthanol : 100/0 à 99/1). On isole 0,35 g de produit solide.
On dissout ce produit dans un mélange de propan-2-ol et de méthanol puis on ajoute 10,5 ml d'une solution 0,1 N d'acide chlorhydrique dans le propan-2-ol. On évapore le solvant sous pression réduite, on dissout le résidu solide dans un mélange d'acétate d'éthyle et de méthanol, on concentre la solution partiellement sous pression réduite. On recueille le précipité blanc par filtration et on le sèche sous pression réduite. On isole 0,29 g de chlorhydrate.
Point de fusion : 218-220 C.
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Exemple 3 (Composé N 16).
Chlorhydrate de 4-méthyl-l-[[5-méthyl-4-oxo-3-phényl-3,5-
dihydro-4H-pyridazino[4,5-b)indol-1-yl]carbonyl]pipérazine (1:1).
dihydro-4H-pyridazino[4,5-b)indol-1-yl]carbonyl]pipérazine (1:1).
A une solution de 0,20 g (0,65 mmole) d'acide 5-méthyl-3phényl-4-oxo-3,5-dihydro-4H-pyridazino[4,5-b]indole-1carboxylique dans 6 ml de tétrahydrofurane, on ajoute 0,16 g (0,98 mmole) de 1,1'-carbonylbis-1H-imidazole et on agite le mélange pendant 2 h à 60 C.
On le refroidit à température ambiante, on ajoute 0,12 g (1,0 mmole) de 1-méthylpipérazine et on laisse à la température ambiante durant 18 h.
On filtre le milieu réactionnel sous vide sur terre de diatomées, on concentre le filtrat sous pression réduite, on reprend le résidu avec 3 ml d'eau et 3 ml de dichlorométhane, on agite le mélange, on le passe sur terre de diatomées et on évapore le solvant sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de silice (éluant : dichlorométhane/méthanol : 100/0 à 99/2). On isole 0,23 g de produit solide.
On dissout ce produit dans un mélange de propan-2-ol et de méthanol, on ajoute 10 ml d'une solution 0,1 N d'acide chlorhydrique dans le propan-2-ol, on évapore le solvant sous pression réduite, on dissout le résidu solide à chaud dans un mélange d'acétate d'éthyle et de méthanol, on concentre la solution partiellement sous pression réduite, on collecte le précipité blanc par filtration, on le lave avec de l'éther diéthylique et on le sèche sous pression réduite. On isole 0,17 g de chlorhydrate.
Point de fusion : 253-255 C.
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Exemple 4 (Composé N l) .
Chlorhydrate de 1-[[7-chloro-5-méthyl-4-oxo-3-phényl-3,5-
dihydro-4H-pyridazino[4,5-b]indol-1-yl]carbonyl]pipérazine (1:1).
dihydro-4H-pyridazino[4,5-b]indol-1-yl]carbonyl]pipérazine (1:1).
4. 1. 4-[[7-chloro-5-méthyl-4-oxo-3-phényl-3,5-dihydro-4H- pyridazino[4,5-b]indol-1-yl]carbonyl]pipérazine-1- carboxylate de 1,1-diméthyléthyle.
A une solution de 1,12 g (6,0 mmoles) de pipérazine-1-carboxylate de 1,1-diméthyléthyle dans 40 ml de toluène, on ajoute en 10 min 3,0 ml (6,0 mmoles) d'une solution de triméthylaluminium (2M dans le toluène). Après 30 min d'agitation à température ambiante, on ajoute 0,90 g (2,45 mmoles) de 7-chloro-5-méthyl-4-oxo-3-phényl-3,5-dihydro-4Hpyridazino[4,5-b]indole-1-carboxylate d'éthyle et on chauffe à reflux durant 3 h.
On refroidit la solution vers 0 C et on hydrolyse le complexe métallique lentement avec de l'eau. On dilue le mélange avec 200 ml de dichlorométhane et on le lave avec de l'eau. On décante la phase organique, on la sèche sur sulfate de sodium, on la concentre sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de silice (éluant : dichlorométhane/acétate d'éthyle : 9/1 à 5/5) .
On isole 0,78 g de composé sous forme de solide.
4. 2. Chlorhydrate de 1-[[7-chloro-5-méthyl-4-oxo-3-phényl-
3, 5-dihydro-4H-pyridazino [4, 5-b] indol-1-yl] carbonyl] - pipérazine (1:1).
3, 5-dihydro-4H-pyridazino [4, 5-b] indol-1-yl] carbonyl] - pipérazine (1:1).
On fait passer un courant d'acide chlorhydrique gazeux pendant 5 min dans une solution de 0,78 g (1,5 mmole) de 4-[[7-chloro-5-méthyl-4-oxo-3-phényl-3,5-dihydro-4H- pyridazino[4,5-b]indol-1-yl]carbonyl]pipérazine-1- carboxylate de 1,1-diméthyléthyle dans 120 ml de méthanol puis on porte la solution à reflux pendant 18 h.
On évapore le solvant sous pression réduite, on reprend le résidu avec de l'eau et du dichlorométhane, on ajoute une solution aqueuse de soude à 30% jusqu'à un pH de 10.
On sépare la phase organique, on la lave avec de l'eau, on
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la sèche sur sulfate de sodium et on la concentre sous pression réduite.
On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de silice (éluant . dichlorométhane/acétate d'éthyle : 10/0 à 5/5). On isole 0,62 g de composé sous forme de solide blanc.
On dissout ce solide dans un mélange de dichlorométhane et de méthanol puis on ajoute 5 ml d'une solution d'acide chlorhydrique 0,8 M dans l'éthanol. On concentre le solvant partiellement sous pression réduite et on collecte le précipité blanc formé par filtration sous pression réduite.
Après séchage on isole 0,22 g de chlorhydrate.
Point de fusion : 318-323 C Le tableau qui suit illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés selon l'invention.
Dans la colonne "R2". "C6H" désigne un groupe phényle, "cC6H11" désigne un groupe cyclohexyle et "C5H4N" désigne un groupe pyridin-2-yle.
Dans la colonne "Sel", "-" désigne un composé à l'état de base et "HC1" désigne un chlorhydrate ; le rapport molaire acide:base est indiqué en regard.
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Tableau
<tb>
<tb> N <SEP> X <SEP> Y <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> Sel <SEP> F <SEP> ( C)
<tb> 1 <SEP> 7-Cl <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> HC1 <SEP> 1:1 <SEP> 318-323
<tb> 2 <SEP> 7-C1 <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> CHj <SEP> HC1 <SEP> 1:1 <SEP> 215-216
<tb> 3 <SEP> 7-Cl <SEP> H <SEP> CH, <SEP> CH2CH4 <SEP> HC1 <SEP> 1:1 <SEP> 292-295
<tb> 4 <SEP> 7-C1 <SEP> H <SEP> CH, <SEP> (CH2)2CH3 <SEP> HC1 <SEP> 1: <SEP> 1 <SEP> 299-304
<tb> 5 <SEP> 7-C1 <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> CH(CH3)2 <SEP> HCl <SEP> 1:1 <SEP> 310-314
<tb> 6 <SEP> 7-Cl <SEP> H <SEP> CH, <SEP> cC6H11 <SEP> HCl <SEP> 1:1 <SEP> 281-285
<tb> 7 <SEP> 7-C1 <SEP> H <SEP> CH, <SEP> C6H5 <SEP> 265-266
<tb> 8 <SEP> 7-C1 <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> CH2C6H5 <SEP> HC1 <SEP> 1:1 <SEP> 269-273
<tb> 9 <SEP> 7-C1 <SEP> H <SEP> CH, <SEP> 2-C <SEP> H,N <SEP> HCl <SEP> 1:1 <SEP> 232-238
<tb> 10 <SEP> 7-C1 <SEP> 4-C1 <SEP> CH, <SEP> CH, <SEP> HC1 <SEP> 1:1 <SEP> 275-279
<tb> 11 <SEP> 7-C1 <SEP> 3-C1 <SEP> CH, <SEP> CH, <SEP> HC1 <SEP> 1 <SEP> :1 <SEP> 272-278
<tb> 12 <SEP> 7-C1 <SEP> 2-C1 <SEP> CH, <SEP> CH, <SEP> HC1 <SEP> 1 <SEP> :1 <SEP> 289-293
<tb> 13 <SEP> 8-F <SEP> H <SEP> CH <SEP> CH, <SEP> CH, <SEP> HC1 <SEP> 1:1 <SEP> 218-220
<tb> 14 <SEP> 8-F <SEP> H <SEP> CH,CH, <SEP> CH(CH,), <SEP> HC1 <SEP> 1:1 <SEP> 278-280
<tb> 15 <SEP> 8-F <SEP> H <SEP> CH <SEP> CH, <SEP> cC6H11 <SEP> HC1 <SEP> 1:1 <SEP> 258-260
<tb> 16 <SEP> H <SEP> H <SEP> CH, <SEP> CH-, <SEP> HC1 <SEP> 1:1 <SEP> 253-255
<tb> 17 <SEP> H <SEP> H <SEP> CH, <SEP> cC6H1 <SEP> HC1 <SEP> 1:1 <SEP> 286-288
<tb> 18 <SEP> H <SEP> H <SEP> CH, <SEP> CH <SEP> (CH,) <SEP> HCl <SEP> 1:1 <SEP> 284-286
<tb>
<tb> N <SEP> X <SEP> Y <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> Sel <SEP> F <SEP> ( C)
<tb> 1 <SEP> 7-Cl <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> HC1 <SEP> 1:1 <SEP> 318-323
<tb> 2 <SEP> 7-C1 <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> CHj <SEP> HC1 <SEP> 1:1 <SEP> 215-216
<tb> 3 <SEP> 7-Cl <SEP> H <SEP> CH, <SEP> CH2CH4 <SEP> HC1 <SEP> 1:1 <SEP> 292-295
<tb> 4 <SEP> 7-C1 <SEP> H <SEP> CH, <SEP> (CH2)2CH3 <SEP> HC1 <SEP> 1: <SEP> 1 <SEP> 299-304
<tb> 5 <SEP> 7-C1 <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> CH(CH3)2 <SEP> HCl <SEP> 1:1 <SEP> 310-314
<tb> 6 <SEP> 7-Cl <SEP> H <SEP> CH, <SEP> cC6H11 <SEP> HCl <SEP> 1:1 <SEP> 281-285
<tb> 7 <SEP> 7-C1 <SEP> H <SEP> CH, <SEP> C6H5 <SEP> 265-266
<tb> 8 <SEP> 7-C1 <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> CH2C6H5 <SEP> HC1 <SEP> 1:1 <SEP> 269-273
<tb> 9 <SEP> 7-C1 <SEP> H <SEP> CH, <SEP> 2-C <SEP> H,N <SEP> HCl <SEP> 1:1 <SEP> 232-238
<tb> 10 <SEP> 7-C1 <SEP> 4-C1 <SEP> CH, <SEP> CH, <SEP> HC1 <SEP> 1:1 <SEP> 275-279
<tb> 11 <SEP> 7-C1 <SEP> 3-C1 <SEP> CH, <SEP> CH, <SEP> HC1 <SEP> 1 <SEP> :1 <SEP> 272-278
<tb> 12 <SEP> 7-C1 <SEP> 2-C1 <SEP> CH, <SEP> CH, <SEP> HC1 <SEP> 1 <SEP> :1 <SEP> 289-293
<tb> 13 <SEP> 8-F <SEP> H <SEP> CH <SEP> CH, <SEP> CH, <SEP> HC1 <SEP> 1:1 <SEP> 218-220
<tb> 14 <SEP> 8-F <SEP> H <SEP> CH,CH, <SEP> CH(CH,), <SEP> HC1 <SEP> 1:1 <SEP> 278-280
<tb> 15 <SEP> 8-F <SEP> H <SEP> CH <SEP> CH, <SEP> cC6H11 <SEP> HC1 <SEP> 1:1 <SEP> 258-260
<tb> 16 <SEP> H <SEP> H <SEP> CH, <SEP> CH-, <SEP> HC1 <SEP> 1:1 <SEP> 253-255
<tb> 17 <SEP> H <SEP> H <SEP> CH, <SEP> cC6H1 <SEP> HC1 <SEP> 1:1 <SEP> 286-288
<tb> 18 <SEP> H <SEP> H <SEP> CH, <SEP> CH <SEP> (CH,) <SEP> HCl <SEP> 1:1 <SEP> 284-286
<tb>
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Les composés de l'invention ont été soumis à des essais pharmacologiques qui ont mis en évidence leur intérêt comme substances à activités thérapeutiques.
Etude de la liaison [2H]Ro5-4864 aux sites benzodiazépiniques périphériques (sites p ou PBR).
L'affinité des composés de l'invention pour les sites p ou PBR (sites de liaison type périphérique pour les benzodiazépines) a été déterminée.
Les récepteurs sites p peuvent être marqués sélectivement dans des membranes de rein de rat incubées en présence de [3H]Ro5-4864. Les composés ont fait l'objet d'une étude in vitro quant à leur affinité pour ces récepteurs.
Les animaux utilisés sont des rats mâles Sprague Dawley (Iffa Credo) de 180 à 300 mg. Après décapitation, on prélève le rein et le tissu est homogénéisé à 4 C au moyen d'un homogénéiseur PolytronTM pendant 2 min à 6/10 de la vitesse maximale dans 35 volumes de tampon phosphate Na2HP04 50 mM à un pH ajusté à 7,5 avec du NaH2PO4. L'homogénat membranaire est filtré sur gaze et dilué 10 fois avec du tampon.
Le [3H]Ro5-4864 (Activité spécifique : 70-90 Ci/mmole ; England Nuclear), à une concentration de 0,5 nM, est incubé en présence de 100 ml de l'homogénat membranaire dans un volume final de 1 ml de tampon contenant le composé à tester.
Après une incubation de 3 h à 0 C, on récupère les membranes par filtration sur filtres Whatman GF/BTM qu'on lave avec 2 fois 4,5 ml de tampon d'incubation froid (0 C). On mesure la quantité de radioactivité retenue par le filtre par scintigraphie liquide.
Pour chaque concentration de composé étudié, on détermine le pourcentage d'inhibition de la liaison du ['H]Ro5-4864, puis la concentration CI50, concentration qui inhibe 50% de la liaison spécifique.
Les CI50 des composés les plus actifs vont de 5 nM à 20 nM.
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Etude de l'activité neurotrophe.
L'activité neurotrophe est évaluée chez le rat dans le test de régénération du nerf facial lésé par mesure de la récupération fonctionnelle du réflexe palpébral selon une modification de la méthode de K. Kujawa et al., Experimental Neurology (1989) 105 80-85.
La lésion du nerf facial par congélation locale entraîne une dégénérescence de la partie distale du nerf facial et une perte de la fonction du clignement de la paupière.
Les produits à étudier sont administrés par voie intrapéritonéale ou orale 2 fois par jour avec un décalage de 6 à 8 h, tous les jours pendant 10 jours (durée de l'expérience). Le premier traitement est administré 30 min avant la lésion.
Observation des animaux La récupération de la fonction des paupières chez les animaux lésés est observée tous les jours, une fois le matin de JO à J5 et 2 fois (matin et soir avec 6 à 8 h de décalage) de J6 à J10, avant chaque traitement, selon un score théorique allant de 0 jusqu'à 4.
Score 0 : oeil ouvert, score 1 : oeil fermé avec un degré inférieur à la moitié de l'oeil ; score 2 : degré de fermeture compris entre 1/2 et 3/4 ; score 3 : degré de fermeture supérieur à 3/4 ; score4 : oeil complètement fermé.
Les résultats sont exprimés par le rapport des AUC (Area under the curve) du groupe traité et du groupe témoin.
Les rapports d'AUC des composés les plus actifs se situent entre 1,10 et 1,20.
Ces composés augmentent donc de 10 à 20% la récupération du réflexe palpébral après lésion du nerf facial.
Les résultats des essais montrent que les composés de formule générale (I) favorisent la régénération nerveuse.
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Ils peuvent donc être utilisés pour la préparation de médicaments destinés à la prévention et au traitement des neuropathies périphériques de différent types, comme les neuropathies traumatiques ou ischémiques, neuropathies infectieuses, alcooliques, médicamenteuses ou génétiques, ainsi que des affections du motoneurone, telle que les amyotrophies spinales et la sclérose latérale amyotrophique.
Ces médicaments trouveront également une application dans le traitement des maladies neurodégénératives du système nerveux central, soit de type aigu comme les accidents vasculaires cérébraux et les traumatismes crâniens et médullaires, soit de type chronique comme les maladies autoimmunes (sclérose en plaques), la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson et toute autre maladie dans laquelle l'administration de facteurs neurotrophes est censée avoir un effet thérapeutique.
Les composés utilisables selon l'invention peuvent aussi être utilisés dans les traitements de l'insuffisance rénale aiguë ou chronique, de la glomérulonéphrite, de la néphropathie diabétique, de l'ischémie et de l'insuffisance cardiaques, de l'infarctus du myocarde, de l'ischémie des membres inférieurs, du vasospasme coronaire, de l'angine de poitrine, des pathologies associées aux valves cardiaques, des maladies cardiaques inflammatoires, des effets secondaires dus à des médicaments cardiotoxiques ou aux suites d'une chirurgie cardiaque, de l'athérosclérose et de ses complications thrombo-emboliques, de la resténose, des rejets de greffes, des conditions liées à une prolifération ou une migration incorrectes des cellules musculaires lisses.
Par ailleurs, des données récentes de la littérature indiquent que le récepteur de type périphérique aux benzodiazépines pourrait jouer un rôle fondamental dans la régulation de la prolifération cellulaire et les processus de cancérisation. D'une manière générale, et par comparaison avec des tissus normaux, une densité accrue de récepteurs de type périphérique aux benzodiazépines est observée dans
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différents types de tumeurs et cancers.
Dans les astocytomes humains, le niveau d'expression du récepteur de type périphérique aux benzodiazépines est corrélé avec le degré de malignité de la tumeur, l'index de prolifération et la survie des patients. Dans les tumeurs cérébrales humaines, l'augmentation du nombre de récepteurs de type périphérique aux benzodiazépines est utilisée comme une indication diagnostique en imagerie médicale et comme cible thérapeutique pour des conjugués formés d'un ligand du récepteur de type périphériques aux benzodiazépines et d'une drogue cytostatique. Une densité élevée de récepteurs de type périphérique aux benzodiazépines est également observée dans les carcinomes ovariens et les cancers du sein.
Concernant ces derniers, il a été démontré que le niveau d'expression des récepteurs de type périphérique aux benzodiazépines est relié au potentiel agressif de la tumeur ; de plus la présence d'un agoniste du récepteur de type périphérique aux benzodiazépines stimule la croissance d'une lignée de cancer mammaire.
L'ensemble de ces résultats, qui suggère une fonction délétère du récepteur de type périphérique aux benzodiazépines dans les processus de cancérisation, constitue une base pertinente pour la recherche de ligands synthétiques spécifiques du récepteur de type périphérique aux benzodiazépines capables d'en bloquer les effets.
Les composés peuvent donc être utilisés pour le traitement des tumeurs et cancers.
Les récepteurs de type périphérique aux benzodiazépines sont également présents au niveau de la peau et, à ce titre, les composés utilisables selon l'invention peuvent être utilisés pour la prophylaxie ou le traitement des stress cutanés.
Par stress cutané, on entend les différentes situations qui pourraient provoquer des dommages en particulier au niveau de l'épiderme, quel que soit l'agent qui provoque ce stress.
Cet agent peut être interne et/ou externe à l'organisme,
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comme un agent chimique ou radicalaire, ou bien externe, comme un rayonnement ultraviolet.
Ainsi les composés utilisables selon l'invention sont destinés à prévenir et à lutter contre les maladies de la peau, telles que les irritations cutanées, les dartres, les érythèmes, les sensations dysesthésiques, les sensations d'échauffement, les prurits de la peau et/ou des muqueuses, le vieillissement et peuvent aussi être utilisés dans les désordres cutanés tels que, par exemple, le psoriasis, les maladies prurigineuses, l'herpès, les photodermatoses, les dermatites atopiques, les dermatites de contact, les lichens, les prurigos, les prurits, les piqûres d'insectes, dans les fibroses et autres troubles de la maturation des collagènes, dans les désordres immunologiques ou encore dans des affections dermatologiques comme l'eczéma.
Les composés de formule générale (I) peuvent aussi être utilisés comme anti-inflammatoires.
Ainsi la présente invention a pour objet l'utilisation des composés de formule générale (I) pour la préparation de compositions pharmaceutiques contenant une dose efficace d'au moins un composé de formule générale (I), à l'état de base ou de sel ou de solvat pharmaceutiquement acceptable, et en mélange, le cas échéant, avec des excipients convenables.
Lesdits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaité.
Les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent ainsi être destinées à l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, topique, intratrachéale, intranasale, transdermique, rectale, intraocculaire.
Les formes unitaires d'administration peuvent être, par exemple, des comprimés, des gélules, des granules, des poudres, des solutions ou suspensions orales ou injectables, des timbres transdermiques ("patch"), des suppositoires.
Pour l'administration topique on peut envisager des pommades, lotions et collyres.
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Lesdites formes unitaires sont dosées pour permettre une administration journalière de 0,001 à 20 mg de principe actif par kg de poids corporel, selon la forme galénique.
Pour préparer des comprimés on ajoute au principe actif, micronisé ou non, un véhicule pharmaceutique qui peut être composé de diluants, comme par exemple le lactose, la cellulose microcristalline, l'amidon, et des adjuvants de formulation comme des liants, (polyvinylpyrrolidone, hydroxypropylméthylcellulose, etc), des agents d'écoulement comme la silice, des lubrifiants comme le stéarate de magnésium, l'acide stéarique, le tribehenate de glycerol, le stéarylfumarate de sodium. Des agents mouillants ou tensioactifs tels que le laurylsulfate de sodium peuvent aussi être ajoutés.
Les techniques de réalisation peuvent être la compression directe, la granulation sèche, la granulation humide ou la fusion à chaud.
Les comprimés peuvent être nus, dragéifiés, par exemple par du saccharose, ou enrobés avec divers polymères ou autres matières appropriées. Il peuvent être conçus pour permettre une libération rapide, retardée ou prolongée du principe actif grâce à des matrices polymères ou à des polymères spécifiques utilisés dans l'enrobage.
Pour préparer des gélules on mélange le principe actif avec des véhicules pharmaceutiques secs (simple mélange, granulation sèche ou humide, ou fusion à chaud), liquides ou semi-solides.
Les gélules peuvent être dures ou molles, pelliculées ou non, de manière à avoir une activité rapide, prolongée ou retardée (par exemple pour une forme entérique).
Une composition sous forme de sirop ou d'élixir ou pour l'administration sous forme de gouttes peut contenir le principe actif conjointement à un édulcorant, de préférence acalorique, du méthylparaben ou du propylparaben comme antiseptique, un agent de sapidité et un colorant.
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Les poudres et granules dispersibles dans de l'eau peuvent contenir le principe actif en mélange avec des agents de dispersion ou des agents mouillants, ou des agents dispersants comme la polyvinylpyrrolidone, de mêmes qu'avec des édulcorants et des agents correcteurs de goût.
Pour l'administration rectale, on recourt à des suppositoires préparés avec des liants fondant à la température rectale, par exemple du beurre de cacao ou des polyéthylèneglycols.
Pour une administration parentérale, on utilise des suspensions aqueuses, des solutions salines isotoniques ou des solutions stériles injectables contenant des agents de dispersion et/ou des mouillants pharmacologiquement compatibles, par exemple le propylèneglycol ou le butylèneglycol.
Le principe actif peut être formulé également sous forme de microcapsules, éventuellement avec un ou plusieurs supports ou additifs, ou bien avec une matrice polymère ou avec une cyclodextrine (timbres transdermiques, formes à libération prolongée).
Les compositions topiques selon l'invention comprennent un milieu compatible avec la peau. Elles peuvent se présenter notamment sous forme de solutions aqueuses, alcooliques ou hydroalcooliques, de gels, d'émulsions eau-dans-huile ou huile-dans-eau ayant l'aspect d'une crème ou d'un gel, de microémulsions, d'aérosols, ou encore sous forme de dispersions vésiculaires contenant des lipides ioniques et/ou non ioniques. Ces formes galéniques sont préparées selon les méthodes usuelles des domaines considérés.
Enfin, les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent contenir, à côté d'un composé de formule générale (I), d'autres principes actifs qui peuvent être utiles dans le traitement des troubles et maladies indiqués ci-dessus.
Claims (4)
- (C-C) cycloalkyl (C1-C6) alkyle, un groupe phényle, un groupe pyridinyle ou un groupe phénylméthyle, à l'état de base ou de sel d'addition à un acide.dans laquelle X représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, Y représente un ou ou plusieurs atomes ou groupes choisis parmi l'hydrogène, les halogènes et les groupes méthyle, hydroxy et méthoxy, R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4)alkyle, R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe (C1-C6)alkyle linéaire, ramifié ou cyclique, un groupeRevendications. 1. Composé répondant à la formule générale (I)
- 2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que X représente un atome d'halogène.
- 3. Médicament caractérisé en ce qu'il consiste en un composé selon l'une des revendications 1 et 2.
- 4. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient un composé selon l'une des revendication 1 et 2, associé à un excipient.
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