+

ES2996923T3 - Tricyclic inhibitors of hepatitis b virus - Google Patents

Tricyclic inhibitors of hepatitis b virus Download PDF

Info

Publication number
ES2996923T3
ES2996923T3 ES19749375T ES19749375T ES2996923T3 ES 2996923 T3 ES2996923 T3 ES 2996923T3 ES 19749375 T ES19749375 T ES 19749375T ES 19749375 T ES19749375 T ES 19749375T ES 2996923 T3 ES2996923 T3 ES 2996923T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
methyl
dioxide
dipyrrolo
oxathiazocin
carboxamide
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES19749375T
Other languages
English (en)
Inventor
Francesco Raffaele De
Lorena Donnici
Luca Guidotti
Matteo Iannacone
Fabio Romano Di
Vincenzo Summa
Adolfo Prandi
Pietro Randazzo
Davide Gornati
Alessandro Grillo
Luca Ferrante
Leda Ivanova Bencheva
Matteo Marilenia De
Marco Ferrara
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Ospedale San Raffaele SRL
Istituto Nazionale di Genetica Molecolare INGM
IRBM Science Park SpA
Original Assignee
Ospedale San Raffaele SRL
Istituto Nazionale di Genetica Molecolare INGM
IRBM Science Park SpA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ospedale San Raffaele SRL, Istituto Nazionale di Genetica Molecolare INGM, IRBM Science Park SpA filed Critical Ospedale San Raffaele SRL
Application granted granted Critical
Publication of ES2996923T3 publication Critical patent/ES2996923T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/554—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one sulfur as ring hetero atoms, e.g. clothiapine, diltiazem
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D513/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D515/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D515/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D515/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D515/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D515/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D515/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D515/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D515/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D515/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D515/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D515/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D515/18—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

La presente invención se refiere a compuestos que son inhibidores del virus de la hepatitis B (VHB). Los compuestos de esta invención son útiles solos o en combinación con otros agentes para tratar, mejorar, prevenir o curar la infección por VHB y afecciones relacionadas. La presente invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Inhibidores tricíclicos del virus de la hepatitis B
Campo de la invención
La presente invención se refiere a compuestos que son inhibidores del virus de la hepatitis B (VHB). Los compuestos de esta invención son útiles solos o en combinación con otros agentes para tratar, mejorar, prevenir o curar la infección por VHB y afecciones relacionadas. La presente invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos.
Antecedentes de la invención
El virus de la hepatitis B (VHB) es un virus de ADN parcialmente de doble hebra (ADNdh) envuelto de la familia hepadnaviridae que se extiende por contacto con sangre y fluidos corporales infectados y causa enfermedades hepáticas necroinflamatorias agudas y crónicas de diversa gravedad (Guidotti LG, Chisari FV. Annu Rev Pathol. 2006; 1:23-61). La envoltura lipídica del VHB contiene 3 proteínas de envoltura viral en la estructura (grande, media y pequeña), cada una de las cuales posee el determinante del antígeno de superficie del virus de la hepatitis B (HBsAg) (Seeger C, Mason WS. Virology. Mayo de 2015; 479-480:672-86). Esta envoltura encierra una cubierta de proteína, o cápside, que está compuesta por 240 monómeros de la proteína central y cada monómero posee el determinante de antígeno central del virus de la hepatitis B (HBcAg o Cp). La cápside encierra a su vez una forma de ADN circular relajada (ADNrc), parcialmente de doble hebra, del genoma viral, así como una molécula de la polimerasa viral. Tras la entrada en células susceptibles (es decir, los hepatocitos) a través de la interacción de la proteína de envoltura grande con receptores específicos en la membrana hepatocelular, la cápside se libera en el citoplasma y se transporta a la membrana nuclear. El ADNrc se libera después en el núcleo y se repara mediante polimerasas celulares en un "minicromosoma" episomal, denominado ADN circular cerrado covalentemente (ADNccc), que representa el molde transcripcional viral. La hebra no codificante del ADN viral codifica especies de ARNm de 3,5, 2,4, 2,1 y 0,7 kb que se traducen en proteínas estructurales (envoltura y central) y no estructurales (polimerasa, precentral y X) del virus. Después del transporte al citoplasma, uno de los ARN de 3,5 kb (denominado ARN pregenómico) se empaqueta selectivamente en una cápside naciente mediante la interacción con las proteínas central y polimerasa que se han traducido a partir de sus respectivos ARNm. Dentro de estas cápsides, la polimerasa viral transcribe de forma inversa el ARN pregenómico en una única molécula de ADN de hebra no codificante (-) que sirve como molde para la síntesis de la hebra codificante (+) del ADN mediada por la polimerasa viral y la estructura cohesiva de los intermedios de ADN lineal los convierte en una molécula de doble hebra circular relajada. Una fracción de estas cápsides "maduras" que contienen ADN de VHB se transporta de vuelta al núcleo, donde se completa la síntesis de la segunda hebra y se ligan los extremos de ambas hebras, lo que conduce a la amplificación de la reserva de ADNccc. Otra fracción de las cápsides se une a proteínas de la envoltura viral que se han traducido y translocado independientemente a membranas<de estructuras de tipo retículo endoplasmático>(E<r>).<Después de la unión, las cápsides de envoltura surgen en la luz>del RE y salen de la célula como viriones infecciosos para iniciar nuevos ciclos de infección.
Por tanto, la proteína central del VHB y las cápsides relacionadas son componentes esenciales y reguladores del ciclo vital del VHB. La proteína central de longitud completa Cp183, o su dominio N-terminal Cp149, se ensambla predominantemente en cápsides icosaédricas T = 4. Debido a sus funciones críticas en el ensamblaje de la cápside,<el empaquetamiento del a>R<n pregenómico y el mantenimiento del ADNccc, no es sorprendente que la proteína central>del VHB y las cápsides relacionadas se hayan reconocido ampliamente como objetivos antivirales atractivas (Durantel D, Zoulim F; J Hepatol. Abril de 2016; 64(1 Supl): S117-S131).
Según las estadísticas de la Organización Mundial de la Salud (OMS), la infección por VHB es una de las principales plagas médicas de nuestro tiempo. Como enfermedad de transmisión sexual que también se transfiere por abuso intravenoso de drogas y de madre a bebes al nacer, más de un tercio de la población mundial se ha infectado por VHB en algún punto de sus vidas (Burns GS, Thompson AJ; Cold Spring Harb Perspect Med. 30 de octubre de 2014; 4(12)). Aunque la mayoría de estas personas han eliminado con éxito el virus, más de 250 millones de personas permanecen infectadas de forma persistente y casi 900.000 de estos individuos mueren anualmente por las complicaciones de la infección crónica (es decir, cirrosis y/o carcinoma hepatocelular). La infección por VHB es altamente endémica en África subsahariana, el Pacífico y particularmente Asia. Las regiones con altas tasas de infección crónica por VHB también incluyen el Oriente Medio, el subcontinente indio, áreas de América central y del sur, y las partes del sur de Europa oriental y central. En los últimos años, el número de portadores crónicos también ha aumentado de manera constante en el mundo occidental, principalmente debido al influjo de inmigrantes de áreas endémicas. Adicionalmente, el VHB actúa como un virus auxiliar del virus de la hepatitis delta (VHD) y debe observarse que los más de 15 millones de personas coinfectadas con VHB y VHD tienen un mayor riesgo de progresión rápida a cirrosis y descompensación hepática (Hughes, S.A. et al. Lancet 2011, 378, 73-85).
Las vacunas bien toleradas que provocan anticuerpos neutralizantes para el HBsAg previenen eficazmente la infección por VHB de novo, pero no tienen potencial terapéutico para los millones de personas que ya están infectadas de forma persistente (Zoulim, Durantel D; Cold Spring Harb Perspect Med. 1 de abril de 2015; 5(4)). La terapia para estos individuos se basa principalmente en fármacos antivirales de acción directa (DAA) (por ejemplo, tenofovir, lamivudina, adefovir, entecavir o telbivudina) que suprimen la producción de virus, pero no erradican el VHB del hígado, requiriendo tratamiento de larga duración. Las cohortes de pacientes aún reciben una terapia basada en interferón-a pegilado (PEG-IFN-a), que tiene las ventajas de duración limitada del tratamiento y mayores tasas de seroconversión de HBsAg pero la desventaja relevante de mayores efectos adversos. Como tal, el número de pacientes que reciben PEG-IFN-a disminuye progresivamente.
Se están desarrollando diferentes clases químicas de inhibidores que se dirigen al proceso de encapsidación del VHB (también denominados moduladores del ensamblaje de la cápside o CAM), e incluyen heteroarildihidropirimidinas (HAP) y sulfamoilbenzamidas (SBA). Por ejemplo, Novira Therapeutics utilizó recientemente un modelo de ratón humanizado de infección por VHB para mostrar que una combinación de CAM y PEG-IFN-a tiene una actividad antiviral mayor que la observada previamente con DAA. NVR3-778, el primer miembro de esta clase de CAM, en estudios clínicos de prueba de concepto de fase 1b mostró tanto una reducción significativa en el ADN de VHB como en el ARN de VHB en suero. Este compuesto se interrumpió recientemente. El compuesto JNJ-56136379 (o JNJ-379), desarrollado por Janssen, ha demostrado recientemente una potente actividad antiviral y ahora está entrando en el ensayo clínico de fase 2.
La patente internacional WO2013/006394, publicada el 10 de enero de 2013, se refiere a una subclase de sulfamoilarilamidas que tienen la fórmula general A, útil para el tratamiento de la infección por virus de la hepatitis B (VHB):
La patente internacional WO2013/096744, publicada el 26 de junio de 2013 se refiere a sulfamoilarilamidas de fórmula B activas contra el VHB:
La patente internacional WO2014/106019, publicada el 3 de julio de 2014, se refiere a compuestos de fórmula C, útiles como inhibidores del ensamblaje de la nucleocápside para el tratamiento de virus, especialmente pero no exclusivamente, incluyendo inhibidores de la encapsidación del ARN pregenómico del VHB para el tratamiento de la infección por virus de la hepatitis B (VHB) y afecciones relacionadas:
La patente internacional WO2014/165128, publicada el 9 de octubre de 2014, la patente internacional WO2015/109130 publicada el 23 de julio de 2015, el documento US2015274652, publicado el 1 de octubre de 2015, se refieren todos a compuestos de sulfamoilarilamidas activos contra el VHB.
La patente internacional WO2015/120178, publicada el 13 de agosto de 2015, se refiere a compuestos de sulfamoilarilamidas usados en terapia de combinación con peginterferón alfa-2a u otro análogo de interferón para el tratamiento de infección por VHB.
La patente internacional WO2016/089990, publicado el 9 de junio de 2016, se refiere a compuestos de sulfuro de alquilo y de sulfonamida inversa de piridilo para el tratamiento del VHB.
El documento US2016185748, publicado el 30 de junio de 2016, se refiere a sulfonamidas inversas de piridilo para el tratamiento del VHB.
El documento US2016151375, publicado el 2 de junio de 2016, se refiere a compuestos de sulfuro de alquilo para el tratamiento del VHB.
La patente internacional WO2017/001655A1, publicada el 5 de enero de 2017, se refiere a derivados de sulfamoilarilamida ciclados que tienen la estructura:
Entre los problemas que pueden encontrar los antivirales directos contra el VHB están la toxicidad, mutagenicidad, falta de selectividad, escasa eficacia, escasa biodisponibilidad, baja solubilidad y/o actividad fuera del objetivo, y hasta ahora no hay compuestos en ninguna de las clases estructurales identificadas anteriormente aprobados como fármacos para el tratamiento de pacientes con VHB.
Existe la necesidad de inhibidores de VHB adicionales que puedan superar al menos una de estas desventajas o que tengan ventajas adicionales tales como potencia aumentada, biodisponibilidad aumentada o una ventana de seguridad aumentada.
La presente invención proporciona fármacos de molécula pequeña obtenidos mediante modificación química de los derivados de sulfamoilarilamidas conocidos. En particular, el compuesto de la invención se caracteriza por una estructura central tricíclica condensada que comprende un anillo de pirrol. El quimiotipo descubierto en la presente invención da como resultado potentes inhibidores de VHB con propiedades farmacocinéticas mejoradas, buena solubilidad cinética, estabilidad en hepatocitos de ratón y humanos, bajo aclaramiento in vivo y concentración positiva de hígado a plasma. Dado el papel clave del hígado en la regulación metabólica y el hecho de que es el tejido principal afectado por la enfermedad de la hepatitis B, el diseño de inhibidores de VHB con perfiles de distribución hepatoselectiva es una estrategia importante en el desarrollo de candidatos a fármacos seguros (Tu M. et al., Current Topics in Medicinal Chemistry, 2013, 13, 857-866).
Descripción de la invención
Los compuestos de esta invención son inhibidores del virus de la hepatitis B (VHB).
Por lo tanto, es un objeto de la presente invención un compuesto de fórmula general (I):
en donde:
Cy es arilo o heteroarilo;
X es O, NH, N-alquilo C<1>-<6>, S, SO o SO<2>;
Y, Y', Y" e Y"' son cada uno independientemente un enlace sencillo o alcanodiilo Ci-e opcionalmente sustituido con uno o más R<3>;
Z es CR<4>o N;
W es un enlace sencillo o NR<5>, en donde si W es un enlace sencillo, Z es N y si W es NR<5>, Z es CR<4>;
A es NR6, O, S o alcanodiilo C<1>-<6>opcionalmente sustituido con uno o más R<3>;
R<1>es H o alquilo C<1-6>;
R<2>se selecciona de H, OH y alquilo C<1-6>;
R<3>se selecciona de H, OH, alquilo, C<1-6>cicloalquilo C<3-8>y halógeno o dos grupos geminales R<3>forman junto con el átomo al que están unidos un espiro-cicloalquilo C<3-8>o un espiro-heterocicloalquilo C<3-8>o
R<3>es O que forma junto con el átomo de carbono con el que está unido un C=O;
R<4>es H o alquilo C<1-6>;
o cuando W es NR<5>y Z es CR<4>, R<2>y R<4>puede formar opcionalmente un puente alcanodiilo C<1-6>;
R<5>se selecciona de H, alquilo C<1>-e, alquil C<1 -6>arilo, alquil C<1>-e heteroarilo y alquil C<1>-e-cicloalquilo C<3-8>en donde cada uno de dichos alquilo C<1-6>, alquil C<1>-e arilo, alquil C<1-6>heteroarilo o alquil C<1>-e-cicloalquilo C<3-8>está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de: OH, halógeno, haloalquilo C<1-6>, ciano y NH<2>;
Re se selecciona de:
- hidrógeno;
-OH;
- C(O)Ry;
- C(O)ORy;
-C(O)NHRy;
- C(O)N(Ry)<2>;
- SO2Ry;
-S O<2>NH(Ry);
- SO2N(Ry)2;
- alquilo C<1>-e opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en: OH, halógeno, CN, NH<2>, NH(Ry), N(Ry)<2>, arilo, heteroarilo, anillo saturado de 3-y miembros y anillo insaturado de 5-y miembros, conteniendo cada uno de dichos anillos saturado o insaturado opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en O, N y S y estando cada uno de dichos arilo, heteroarilo, anillo saturado de 3-y miembros o insaturado de 5-y miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de OH, halógeno, haloalquilo C<1-6>, CN, haloalcoxi C<1-6>y alcoxi C<1-6>; - anillo arilo o heteroarilo, estando cada uno de dichos anillos arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de: OH, halógeno, haloalquilo C<1-6>, CN, haloalcoxi C<1>-e, alcoxi C<1-6>, alquilo C<1-6>, y NH<2>; y
- un anillo cíclico o bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 3-8 miembros que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en O, S y N, estando el anillo cíclico o bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 3-8 miembros opcionalmente sustituido con uno, dos o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en: OH, halógeno, CN, alquilo C<1>-e, hidroxialquilo C<1>-<6>, C(O)ORy, C(O)Ry, haloalquilo C<1-6>, haloalcoxi C<1>-ey alcoxi C<1-6>;
Ry se selecciona del grupo que consiste en: alquilo C<1-9>, cicloalquilo C<3-8>, arilo, heteroarilo y anillo heterocíclico saturado o parcialmente saturado de 3-8 miembros, en donde cada uno de dichos alquilo C<1-9>, cicloalquilo C<3-8>, arilo, heteroarilo o anillo heterocíclico saturado o parcialmente saturado de 3-8 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en: OH, halógeno, CN, alquilo C<1>-<6>, hidroxialquilo C<1>-<6>, haloalquilo C<1-6>, haloalcoxi C<1-6>, alcoxi C<1-6>, NH<2>, OC(=O)alquilo C<1>-<6>, OP(=O)(OH)<2>, arilo, heteroarilo y NHC(=O)alquilo C<1>-<6>;
Ra, Rb, Rc y Rd se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en: hidrógeno, halógeno, CN, alquilo C<1>-<6>, alcoxi C<1>-<6>, haloalquilo C<1>-<6>y haloalcoxi C<1>-<6>;
y sales, tautómeros, isómeros, estereoisómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Se pretende que cualquier referencia al (a los) "compuesto(s) de la invención", o más simplemente "el (los) compuesto(s)", incluya compuestos de fórmula (I) así como sales, tautómeros, isómeros, estereoisómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Es también un objeto de la presente invención un compuesto de fórmula general (I):
en donde:
Cy es arilo o heteroarilo;
X es O, NH o N-alquilo C<1>-<6>;
Y, Y', Y" e Y"' son cada uno independientemente un enlace sencillo o alcanodiilo C<1>-<6>opcionalmente sustituido con uno o más R<3>;
Z es CR<4>o N;
W es un enlace sencillo o NR<5>, en donde si W es un enlace sencillo, Z es N y si W es NR<5>, Z es CR<4>;
A es NR6, O, S o alcanodiilo C<1>-<6>opcionalmente sustituido con uno o más R<3>;
R<1>es H o alquilo C<1-6>;
R<2>se selecciona de H, OH y alquilo C<1-6>;
R<3>se selecciona de H, OH, alquilo C<1-6>, cicloalquilo C<3-8>y halógeno o dos grupos geminales R<3>forman junto con el átomo al que están unidos un espiro-cicloalquilo C<3-8>o un espiro-heterocicloalquilo C<3-8>;
R<4>es H o alquilo C<1-6>;
o cuando W es NR<5>y Z es CR<4>, R<2>y R<4>puede formar opcionalmente un puente alcanodiilo C<1-6>;
R<5>se selecciona de H, alquilo C<1-6>, alquil C<1 -6>arilo, alquil C<1-6>heteroarilo y alquil C<1-6>-cicloalquilo C<3-8>en donde cada uno de dichos alquilo C<1-6>, alquil C<1-6>arilo, alquil C<1-6>heteroarilo o alquil C<1-6>-cicloalquilo C<3-8>está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de: OH, halógeno, haloalquilo C<1-6>, ciano y NH<2>;
R6 se elige entre:
- hidrógeno;
-OH;
- C(O)Ry;
- C(O)ORy;
-C(O)NHRy;
- C(O)N(Ry)<2>;
- SO<2>R<7>;
-SO2NH(R7);
- SO2N(R7)2;
- alquilo C<1-6>opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en: OH, halógeno, CN, NH<2>, NH(R7), N(R7)2, arilo, heteroarilo, anillo saturado de 3-7 miembros y anillo insaturado de 5-7 miembros, conteniendo cada uno de dichos anillos saturado o insaturado opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en O, N y S y estando cada uno de dichos arilo, heteroarilo, anillo saturado de 3-7 miembros o insaturado de 5-7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de OH, halógeno, haloalquilo C<1>-<6>, CN, haloalcoxi C<1-6>y alcoxi; C<1-6>- anillo arilo o heteroarilo, estando cada uno de dichos anillos arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de: OH, halógeno, haloalquilo C<1>-<6>, CN, haloalcoxi C<1>-6 y alcoxi C<1>-<6>; y
- un anillo cíclico o bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 3-8 miembros que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en: O, S y N, estando el anillo cíclico o bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 3-8 miembros opcionalmente sustituido con uno, dos o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en: OH, halógeno, CN, alquilo C<1>-6, hidroxialquilo C<1>-<6>, C(O)OR7, C(O)R7, haloalquilo C<1>-<6>, haloalcoxi C<1>-<6>y alcoxi C<1>-<6>;
R<7>se selecciona del grupo que consiste en: alquilo C<1>-<6>, cicloalquilo C<3>-<8>, arilo, heteroarilo y anillo heterocíclico saturado o parcialmente saturado de 3-8 miembros, en donde cada uno de dichos alquilo C<1>-<6>, cicloalquilo C<3>-<8>, arilo, heteroarilo o anillo heterocíclico saturado o parcialmente saturado de 3-8 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en: OH, halógeno, CN, alquilo C<1>-<6>, hidroxialquilo C<1>-<6>, haloalquilo C<1>-<6>, haloalcoxi C<1>-<6>y alcoxi C<1>-<6>;
Ra, Rb, Rc y Rd se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en: hidrógeno, halógeno, CN, alquilo C<1>-<6>, alcoxi C<1>-<6>, haloalquilo C<1-6>y haloalcoxi C<1>-<6>;
y sales, tautómeros, isómeros, estereoisómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Preferiblemente, Cy es arilo. Aun preferiblemente, Cy es fenilo.
Preferiblemente, X es O, NH, S, SO o SO<2>. Más preferiblemente, X es O o NH. Aun preferiblemente, X es O.
Preferiblemente, Y, Y' e Y'' son cada uno independientemente un enlace sencillo o un alcanodiilo C<1-4>no sustituido. Más preferiblemente, Y, Y' e Y'' son cada uno independientemente metanodiilo. Preferiblemente, Y"' es un enlace sencillo. Preferiblemente, Y e Y'' son iguales y son ambos un enlace sencillo o un alcanodiilo C<1-4>no sustituido. Más preferiblemente, Y e Y'' son iguales y son ambos metanodiilo.
Preferiblemente, Z es CH o N. Aun preferiblemente, Z es CH.
Preferiblemente, W es un enlace sencillo o NH. Más preferiblemente, W es NH.
Preferiblemente, A es NR6, O o alcanodiilo C<1-4>no sustituido. Más preferiblemente, A es NR6 o metanodiilo. También preferiblemente, A es NR6 o metanodiilo e Y' e Y'' son iguales y son ambos metanodiilo. Preferiblemente, R<1>es alquilo C<1>-<6>. Más preferiblemente, R<1>es metilo.
Preferiblemente, R<2>es H, OH o metilo. Más preferiblemente, R<2>es H.
Preferiblemente, R<3>es H. Preferiblemente, R<4>es H. Preferiblemente, R<5>es H.
Preferiblemente, R6 se selecciona de: hidrógeno, C(O)R7, C(O)OR7, C(O)NHR7, SO<2>R<7>, SO2NH(R7), arilo, heteroarilo, alquilo C<1>-<6>, estando dicho alquilo C<1-6>opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en: halógeno, CN y fenilo. Aun preferiblemente, R6 se selecciona de: hidrógeno, C(O)OEt, C(O)OtBu C(O)NHMe SO<2>iPr, SO<2>Me, SO<2>ciclopropilo, SO<2>NHiPr y metilo.
Preferiblemente, R<7>es alquilo C<1>-<6>, cicloalquilo C<3>-<8>, arilo, heteroarilo o un anillo heterocíclico saturado de 3-8 miembros. Más preferiblemente, R<7>seleccionado de: metilo, etilo, i-propilo, metilo, ciclopropilo, t-butilo, el sistema hexahidrofuro[2,3-b]furano, 1,3-oxazol, 1,2,4-oxadiazol, 1,2,5-oxadiazol, 1,3,4-oxadiazol, 1,2-oxazol, piridina, pirazina, pirazona, pirazol, 1,3-tiazol, 1,3,4-tiadiazol, pirimidina, pirimidona, en donde cualquiera de dichos grupos R<7>preferidos está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en: OP(=O)(OH)<2>, NH<2>, OC(=O)CH3, metilo, OH, flúor y cloro.
Preferiblemente, Ra, Rb, Rc y Rd se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en: hidrógeno, halógeno, CN, alquilo C<1-6>y haloalquilo C<1>-<6>. Más preferiblemente, Ra, Rb, Rc y Rd se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en: hidrógeno, flúor, cloro, metilo, CN y CHF<2>.
Preferiblemente al menos uno de Ra, Rb, Rc y Rd es halógeno, más preferiblemente flúor, y el (los) otro(s) es/son hidrógeno.
Preferiblemente, al menos dos de Ra, Rb, Rc y Rd se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, CN, alquilo C<1-6>y haloalquilo C<1>-<6>. Más preferiblemente, al menos dos de Ra, Rb, Rc y Rd se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, flúor, cloro, metilo, CN y CHF<2>.
Preferiblemente, al menos tres de Ra, Rb, Rc y Rd se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en: hidrógeno, halógeno, CN, alquilo C<1-6>y haloalquilo C<1>-<6>. Más preferiblemente, al menos tres de Ra, Rb, Rc y Rd se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, flúor, cloro, metilo, CN y CHF<2>.
Preferiblemente, dos de Ra, Rb, Rc y Rd son halógeno, más preferiblemente flúor.
Preferiblemente, tres de Ra, Rb, Rc y Rd son halógeno, más preferiblemente flúor.
Es un objeto adicional de la invención un compuesto que tiene la fórmula general (Ia):
en donde Cy, Y, Y', Y", A, R<1>, R<2>, Ra, Rb, Rc y Rd son como se definen anteriormente y X es O, S, NH o N-alquilo C<1>-6; y sales, tautómeros, isómeros, estereoisómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En una realización preferida, la invención proporciona un compuesto que tiene la fórmula general (I) o (Ia) como se<define anteriormente, en donde Cy es fenilo, y/o X es O, S o n>H,<y/o A es CH2 , y/o R1 es CH3 , y/o R2 es hidrógeno y/o>R<3>es hidrógeno y sales, tautómeros, isómeros, estereoisómeros farmacéuticamente aceptables del mismo. Preferiblemente, Cy es fenilo, X es O, NH o S, A es CH<2>, R<1>es CH<3>, R<2>y R<3>son hidrógeno. Más preferiblemente, Cy es fenilo, X es O o NH, A es CH<2>, R<1>es CH<3>, R<2>y R<3>son hidrógeno.
Es un objeto adicional de la invención un compuesto que tiene la fórmula general (Ib):
en donde Cy, Y, Y', Y", A, R<1>, R<2>, R<4>, R<5>, Ra, Rb, Rc y Rd son como se definen en la reivindicación 1 y X es O, S, NH o N-alquilo C<1>-<6>; y sales, tautómeros, isómeros, estereoisómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos. En una realización preferida, la invención proporciona un compuesto que tiene la fórmula general (I) o (Ib) como se define anteriormente, en donde Cy es fenilo, y/o X es O o S y/o Y es CH<2>, y/o Y' es CH<2>y/o Y" es CH<2>y/o A es CH<2>, O o NR6 y sales, tautómeros, isómeros, estereoisómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos. Preferiblemente, Cy es fenilo, X es O, NH o S, Y es CH<2>, Y' es CH<2>, Y" es CH<2>, y A es CH<2>, O o NR6.
En un aspecto preferido, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I), (Ia) o (Ib) como se define anteriormente, en donde Cy es fenilo; y/o X es O; y/o Y es un enlace sencillo o metanodiilo; y/o R<1>es metilo; y/o R<2>es H.
Preferiblemente, en un compuesto de fórmula (I), (Ia) o (Ib) como se define anteriormente, A es NR6, O o alcanodiilo C<1-4>; R6 se selecciona del grupo que consiste en: hidrógeno, C(O)R7, C(O)OR7, C(O)NHR7, SO<2>R<7>, SO2NH(R7), arilo, heteroarilo, alquilo C<1>-<6>, estando dicho alquilo C<1-6>opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en: halógeno, CN y fenilo; R<7>es alquilo C<1-6>, cicloalquilo C<3-8>, arilo, heteroarilo o un anillo heterocíclico saturado de 3-8 miembros y R<7>está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en: OP(=O)(OH)<2>, NH<2>, OC(=O)CH3, metilo, OH, arilo, heteroarilo, NHC(=O)alquilo C<1>-<6>y halógeno tal como flúor, bromo y cloro.
También preferiblemente, en un compuesto de fórmula (I), (Ia) o (Ib) como se define anteriormente, A es NR6, R6 es C(O)R7 y R<7>se selecciona del grupo que consiste en: alquilo C<1-6>, cicloalquilo C<3-8>, arilo, heteroarilo y anillo heterocíclico saturado o parcialmente saturado de 3-8 miembros, en donde cada uno de dichos alquilo C<1-6>, cicloalquilo C<3-8>, arilo, heteroarilo o anillo heterocíclico saturado o parcialmente saturado de 3-8 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en OH, halógeno, CN, alquilo, C<1>-<6>hidroxialquilo C<1>-<6>, haloalquilo C<1-6>, halo6alcoxi C<1-6>, alcoxi C<1-6>, NH<2>, arilo, heteroarilo. En una realización preferida, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en donde Cy es fenilo. Aun preferiblemente, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en donde X es O.
En una realización preferida, el compuesto de la invención tiene la fórmula (Ia) en donde Cy es fenilo, X es O o NH, A es CH<2>, R<1>es CH<3>, R<2>y R<3>son hidrógeno.
En una realización preferida adicional, el compuesto de la invención tiene la fórmula (Ib) en donde Cy es fenilo, X es O, Y es un enlace sencillo, Y' es CH<2>, Y" es CH<2>o un enlace sencillo y A es CH<2>, O o N-R6.
Aun preferiblemente, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), que tienen en particular, la fórmula (Ib-I) o la fórmula (Ib-II):
en donde
R6 se selecciona de:
- C(O)R7;
- C(O)OR7;
-C(O)NHR7;
- C(O)N(R7)2;
- SO<2>R<7>;
-SO2NH(R7);
- SO2N(R7)2;
R<7>es alquilo C<1-6>, cicloalquilo C<3-8>, arilo, heteroarilo o un anillo heterocíclico saturado de 3-8 miembros y
R<7>está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en: OP(=O)(OH)<2>, NH<2>, OC(=O)CH3, metilo, OH, arilo, heteroarilo, flúor, bromo y cloro;
Ra, Rb, Rc y Rd son como se definen en la reivindicación 1;
y sales, tautómeros, isómeros y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Aun preferiblemente, en los compuestos de fórmula (I), (la), (Ib), (Ib-I) o (Ib-II), R6 es C(O)R7 y R<7>es un sistema de anillo heteroaromático seleccionado de:
Aun preferiblemente, en los compuestos de fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ib-I) o (Ib-II), R6 es C(O)R7 y R<7>es un sistema de anillo heterocíclico saturado de 3-8 miembros seleccionado de:
En una realización preferida, los compuestos de la invención son isómeros estereoquímicos puros. En una realización más preferida, los compuestos tienen la Fórmula (Ib-I') o la Fórmula (Ib-I")
en donde "*" indica los centros quirales y la estereoquímica es (R,R) en los compuestos de fórmula (Ib-I') y (S,S) en los compuestos de fórmula (Ib-I"). ;En una realización preferida, los compuestos de la invención se seleccionan de la siguiente lista: ;- 4,4-dióxido de N-(3,4-difluorofenil)-2-metil-6,7,8,9,9a,10-hexahidro-2H-pirido[1,2-e]pirrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazepin-1-carboxamida; ;- 4,4-dióxido de N-(3,4-difluorofenil)-2-metil-2,6,7,8,9,9a,10,11-octahidropirido[1,2-b]pirrolo[3,4-f][1,2,5]tiadiazepin-1-carboxamida; ;- 4,4-dióxido de N-(3,4-difluorofenil)-2-metil-6,7,7a,8-tetrahidro-2H-azeto[1,2-e]pirrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazepin-1-carboxamida; ;- 5,5-dióxido de frans-N-(3,4-difluorofenil)-7-metil-1,3a,4,9a-tetrahidro-3H,7H-furo[3,4-f]pirrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazepin-8-carboxamida; ;- 1,1 -dióxido de c/s-N-(3,4-difluorofenil)-9-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H,9H-3,5-metanopirrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazonin-8-carboxamida; ;- 4,4-dióxido de c/s-N-(3,4-difluorofenil)-2-metil-5a,6,7,8,8a,9-hexahidro-2H,5H-ciclopenta[f]pirrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazocin-1-carboxamida; ;- 5,5-dióxido de frans-7-metil-N-(3,4,5-trifluorofenil)-1,3a,4,9a-tetrahidro-3H,7H-furo[3,4-f]pirrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazepin-8-carboxamida; ;- 4,4-dióxido de (5aR,8aR)-N-(3,4-difluorofenil)-2-metil-5a,6,7,8,8a,9-hexahidro-2H,5H-ciclopenta[f]pirrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazocin-1-carboxamida; ;- 4,4-dióxido de (5aS,8aS)-N-(3,4-difluorofeml)-2-metN-5a,6,7,8,8a,9-hexahidro-2H,5H-cidopenta[f]pin'olo[3,4-b][1,4,5]oxatiazocin-1-carboxamida; ;- 5,5-dióxido de 7-metil-8-((3,4,5-tnfluorofeml)carbairioN)-3a,4,10,10a-tetrahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-2(3H)-carboxilato de c/s-etilo; ;- 5,5-dióxido de c/s-7-metil-N-(3,4,5-tnfluorofeml)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-8-carboxamida; ;- 5,5-dióxido de c/s-2,7-dimetN-N-(3,4,5-trifluorofenN)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-8-carboxamida; ;- 5,5-dióxido de 8-((3,4-difluorofeml)carbamoil)-7-iTietN-3a,4,10,10a-tetrahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-2(3H)-carboxilato de c/s-etilo; ;- 5,5-dióxido de 8-((4-fluoro-3-iTietilfeml)carbaiTioil)-7-iTietil-3a,4,10,10a-tetrahidro-1H,7H-dipin'olo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-2(3H)-carboxilato de c/s-etilo; ;- 5,5-dióxido de 8-((3-doro-4-fluorofenil)carbaiTioN)-7-iTietN-3a,4,10,10a-tetrahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-2(3H)-carboxilato de c/s-etilo; ;- 5,5-dióxido de 8-((3-(difluorometil)-4-fluorofenil)carbamoil)-7-metil-3a,4,10,10a-tetrahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-2(3H)-carboxilato de c/s-etilo; ;- 5,5-dióxido de 8-((3-dano-4-fluorofenN)carbamoN)-7-iTietN-3a,4,10,10a-tetrahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-2(3H)-carboxilato de c/s-etilo; ;- 5,5-dióxido de c/s-2-(isopropilsulfonil)-7-metil-N-(3,4,5-trifluorofenil)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-8-carboxamida; ;- 5,5-dióxido de c/s-7-metil-2-(metilsulfonil)-N-(3,4,5-trifluorofenil)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-8-carboxamida; ;- 5,5-dióxido de c/s-2-(ciclopropilsulfonil)-7-metil-N-(3,4,5-trifluorofenil)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-8-carboxamida; ;- 5,5-dióxido de c/s-2-(N-isopropilsulfamoil)-7-metil-N-(3,4,5-trifluorofenil)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-8-carboxamida; ;- 5,5-dióxido de 7-metil-8-((3,4,5-tnfluorofeml)carbairioN)-3a,4,10,10a-tetrahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-2(3H)-carboxilato de c/s-(3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo; ;- 5,5-dióxido de N2,7-dimetil-N8-(3,4,5-tnfluorofeml)-3a,4,10,10a-tetrahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-2,8(3H)-dicarboxamida; ;- 5,5-dióxido de 7-metil-8-((3,4,5-tnfluorofeml)carbairioN)-3a,4,10,10a-tetrahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-2(3H)-carboxilato de ferc-butilo; ;- 5,5-dióxido de (3aR,10aS)-N-(3,4-difluorofenil)-7-metil-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',2'-f][1,4,5]oxatiazocin-8-carboxamida; ;- 5,5-dióxido de (3aR,10aS)-N8-(3,4-difluorofenil)-N1,7-dimetil-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',2'-f][1,4,5]oxatiazocin-1,8-dicarboxamida; ;- 5,5-dióxido de (3aR,10aS)-8-((3,4-difluorofenil)carbamoil)-7-metil-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',2'-f][1,4,5]oxatiazocin-1-carboxilato de etilo; ;- 4,4-dióxido de c/s-2-metil-N-(3,4,5-trifluorofenil)-5a,6,7,8,8a,9-hexahidro-2H,5H-ciclopenta[f]pirrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazocin-1-carboxamida; ;- 4,4-dióxido de N-(3,4-difluorofenil)-2,8a-dimetil-5a,6,7,8,8a,9-hexahidro-2H,5H-ciclopenta[f]pirrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazocin-1-carboxamida; ;- 4,4-dióxido de c/s-N-(3,4-difluorofenil)-8a-hidroxi-2-metil-5a,6,7,8,8a,9-hexahidro-2H,5H-ciclopenta[f]pirrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazocin-1-carboxamida; ;- 5,5-dióxido de (3aS,10aS)-7-metil-N-(3,4,5-trifluorofenil)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-8-carboxamida; ;- 5,5-dióxido de (3aR,10aR)-7-metil-N-(3,4,5-trifluorofenil)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-8-carboxamida; ;- 5,5-dióxido de (3aR,10aR)-7-metil-8-((3,4,5-tnfluorofeml)carbairioil)-3a,4,10,10a-tetrahidro-1H,7H-dipin'olo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-2(3H)-carboxilato de etilo; ;- 5,5-dióxido de (3aS,10aS)-7-metil-8-((3,4,5-tnfluorofeml)carbairioil)-3a,4,10,10a-tetrahidro-1H,7H-dipin'olo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-2(3H)-carboxilato de etilo; ;- 5,5-dióxido de (3aS,10aS)-7-metil-8-((3,4,5-tnfluorofeml)carbairioil)-3a,4,10,10a-tetrahidro-1H,7H-dipin'olo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-2(3H)-carboxilato de ferc-butilo; ;- 5,5-dióxido de (3aR,10aR)-7-metil-8-((3,4,5-tnfluorofeml)carbairioil)-3a,4,10,10a-tetrahidro-1H,7H-dipin'olo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-2(3H)-carboxilato de ferc-butilo; ;- 4,4-dióxido de (5aS,8aR)-N-(3,4-difluorofeml)-2-metil-5a,6,7,8,8a,9-hexahidro-2H,5H-cidopenta[f]pirrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazocin-1-carboxamida; ;- 4,4-dióxido de (5aR,8aS)-N-(3,4-difluorofeml)-2-metil-5a,6,7,8,8a,9-hexahidro-2H,5H-cidopenta[f]pin'olo[3,4-b][1,4,5]oxatiazocin-1-carboxamida; ;- 5,5-dióxido de (3aS,10aS)-8-((3,4-difluorofenil)carbamoil)-7-metil-3a,4,10,10a-tetrahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-2(3H)-carboxilato de etilo; ;- 5,5-dióxido de (3aR,10aR)-8-((3,4-difluorofenil)carbamoil)-7-metil-3a,4,10,10a-tetrahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-2(3H)-carboxilato de etilo; ;- 5,5-dióxido de (3aS,10aS)-8-((4-fluoro-3-metilfenil)carbamoil)-7-metil-3a,4,10,10a-tetrahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-2(3H)-carboxilato de etilo; ;- 5,5-dióxido de (3aR,10aR)-8-((4-fluoro-3-metilfenil)carbamoil)-7-metil-3a,4,10,10a-tetrahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-2(3H)-carboxilato de etilo; ;- 5,5-dióxido de (3aS,10aS)-8-((3-cloro-4-fluorofenil)carbamoil)-7-metil-3a,4,10,10a-tetrahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-2(3H)-carboxilato de etilo; ;- 5,5-dióxido de (3aR,10aR)-8-((3-cloro-4-fluorofenil)carbamoil)-7-metil-3a,4,10,10a-tetrahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-2(3H)-carboxilato de etilo; ;- 5,5-dióxido de (3aS,10aS)-8-((3-(difluorometil)-4-fluorofenil)carbamoil)-7-metil-3a,4,10,10a-tetrahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-2(3H)-carboxilato de etilo; ;- 5,5-dióxido de (3aR,10aR)-8-((3-(difluorometil)-4-fluorofenil)carbamoil)-7-metil-3a,4,10,10a-tetrahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-2(3H)-carboxilato de etilo; ;- 5,5-dióxido de (3aS,10aS)-8-((3-ciano-4-fluorofenil)carbamoil)-7-metil-3a,4,10,10a-tetrahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-2(3H)-carboxilato de etilo; ;- 5,5-dióxido de (3aR,10aR)-8-((3-ciano-4-fluorofenil)carbamoil)-7-metil-3a,4,10,10a-tetrahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-2(3H)-carboxilato de etilo; ;- 5,5-dióxido de c/'s-N-(4-fluoro-3-metilfenil)-7-metil-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-8-carboxamida; ;- 5,5-dióxido de c/'s-N-(4-fluoro-3-metilfenil)-7-metil-2-(piridin-3-il)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-8-carboxamida; ;- 5,5-dióxido de c/'s-N-(4-fluoro-3-metilfenil)-7-metil-2-(1,3,4-oxadiazol-2-il)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-8-carboxamida; ;- 5,5-dióxido de c/'s-7-metil-2-(oxazol-2-carbonil)-N-(3,4,5-trifluorofenil)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-8-carboxamida; ;- 5,5-dióxido de c/'s-7-metil-2-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-carbonil)-N-(3,4,5-trifluorofenil)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-8-carboxamida; ;- 5,5-dióxido de c/'s-N-(4-fluoro-3-metilfenil)-7-metil-2-(5-metilisoxazol-3-carbonil)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-8-carboxamida; ;- 5,5-dióxido de c/s-N-(4-fluoro-3-iTietNfenN)-2-(6-hidroximcotinoN)-7-iTietN-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-8-carboxamida; ;- 5,5-dióxido de c/s-N-(4-fluoro-3-metilfenil)-7-metil-2-nicotinoil-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-8-carboxamida; ;- 5,5-dióxido de c/s-N-(4-fluoro-3-metilfenil)-2-isonicotinoil-7-metil-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-8-carboxamida; ;- 5,5-dióxido de c/s-7-metil-2-(5-oxo-4,5-dihidropirazin-2-carbonil)-N-(3,4,5-trifluorofenil)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-8-carboxamida; ;- 5,5-dióxido de c/s-7-metil-2-(1-metil-1H-pirazol-4-carbonil)-N-(3,4,5-trifluorofenil)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-8-carboxamida; ;- 5,5-dióxido de c/s-7-metil-2-(tiazol-2-carbonil)-N-(3,4,5-trifluorofenil)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-8-carboxamida; ;- 5,5-dióxido de c/s-7-metil-2-(6-oxo-1,6-dihidropirimidin-2-il)-N-(3,4,5-trifluorofenil)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-8-carboxamida; ;- 5,5-dióxido de c/s-2-(4-amino-1,2,5-oxadiazol-3-carbonil)-7-metil-N-(3,4,5-trifluorofenil)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-8-carboxamida; ;- 5,5-dióxido de c/s-2-(4-amino-1,2,5-oxadiazol-3-carbonil)-N-(4-fluoro-3-metilfenil)-7-metil-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-8-carboxamida; ;- 5,5-dióxido de c/s-N-(4-fluoro-3-metilfenil)-7-metil-2-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-carbonil)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-8-carboxamida; ;- 5,5-dióxido de c/s-N-(4-fluoro-3-metilfenil)-7-metil-2-(1,2,4-oxadiazol-3-carbonil)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-8-carboxamida; ;- 5,5-dióxido de c/s-7-metil-2-(oxazol-5-carbonil)-N-(3,4,5-trifluorofenil)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-8-carboxamida; ;- 5,5-dióxido de c/s-7-metil-2-(oxazol-4-carbonil)-N-(3,4,5-trifluorofenil)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-8-carboxamida; ;- 5,5-dióxido de c/s-N-(4-fluoro-3-metilfenil)-7-metil-2-(3-metiloxetan-3-carbonil)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-8-carboxamida; ;- 5,5-dióxido de c/s-2-(L-alanil)-7-metil-N-(3,4,5-trifluorofenil)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-8-carboxamida; ;- 5,5-dióxido de c/s-2-(L-seril)-7-metil-N-(3,4,5-trifluorofenil)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-8-carboxamida; ;- 5,5-dióxido de c/s-2-(L-treonil)-7-metil-N-(3,4,5-trifluorofenil)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-8-carboxamida; ;- acetato de c/s-2-(7-metil-5,5-dioxido-8-((3,4,5-trifluorofenil)carbamoil)-3a,4,10,10a-tetrahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-2(3H)-il)-2-oxoetilo; ;- 5,5-dióxido de c/s-2-(2-hidroxiacetil)-7-metil-N-(3,4,5-trifluorofenil)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-8-carboxamida; ;- dihidrogenofosfato de c/s-2-(7-metil-5,5-dióxido-8-((3,4,5-trifluorofenil)carbamoil)-3a,4,10,10a-tetrahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-2(3H)-il)-2-oxoetilo; ;- 5,5-dióxido de c/s-7-metil-2-(2,2,2-trifluoroetil)-N-(3,4,5-trifluorofenil)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-8-carboxamida; ;- 5,5-dióxido de c/s-2-(cianometil)-7-metil-N-(3,4,5-trifluorofenil)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-8-carboxamida; ;- 5,5-dióxido de c/s-2-(5-fluoropirimidin-2-il)-7-metil-N-(3,4,5-trifluorofenil)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-8-carboxamida; ;- 5,5-dióxido de c/s-2-(2-doropiridin-4-N)-N-(4-fluoro-3-iTietNfeml)-7-iTietN-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-8-carboxamida; ;- 1,1 -dióxido de (3R,6R)-10-metN-9-((3,4,5-trifluorofeml)carbaiTioN)-3,4,6,7-tetrahidro-10H-3,6-iTietanopin'olo[3,4-b][1,4,5,8]oxatiadiazecin-5(2H)-carboxilato de etilo; ;- 5,5-dióxido de c/s-7-metil-2-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-N-(3,4,5-trifluorofenil)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-8-carboxamida; ;- 5,5-dióxido de c/s-2-(cianometil)-N-(4-fluoro-3-metilfenil)-7-metil-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-8-carboxamida; ;- 5,5-dióxido de c/s-N-(4-fluoro-3-iTietNfeml)-7-iTietN-2-(2,2,2-tnfluoroetN)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-8-carboxamida; ;- 5,5-dióxido de c/s-7-metN-2-(pindin-2-N)-N-(3,4,5-trifluorofeml)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipin'olo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-8-carboxamida; ;- 5,5-dióxido de c/s-7-metil-2-(pirazin-2-il)-N-(3,4,5-trifluorofenil)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-8-carboxamida; ;- 5,5-dióxido de c/s-7-metil-2-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-N-(3,4,5-trifluorofenil)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-8-carboxamida; ;- 5,5-dióxido de c/s-2-(5-hidroxipirimidin-2-il)-7-metil-N-(3,4,5-trifluorofenil)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-8-carboxamida; ;- 5,5-dióxido de c/s-(3aR,10aR)-7-metil-2-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-carbonil)-N-(3,4,5-trifluorofenil)-2,3,3a,4,10,10ahexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-8-carboxamida; ;- 5,5-dióxido de c/s-N-(4-fluoro-3-metilfenil)-7,10a-dimetil-2-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-carbonil)-2,3,3a,4,10,10ahexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-8-carboxamida; ;- 5,5-dióxido de c/s-N-(4-fluoro-3-metilfenil)-7,10a-dimetil-2-(5-metiloxazol-4-carbonil)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-8-carboxamida; ;- 5,5-dióxido de c/s-N-(4-fluoro-3-metilfenil)-7,10a-dimetil-2-(2-metiltetrahidrofuran-2-carbonil)-2,3,3a,4,10,10ahexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-8-carboxamida; ;- 5,5-dióxido de c/s-N-(4-fluoro-3-metilfenil)-7,10a-dimetil-2-(3-metiloxetan-3-carbonil)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-8-carboxamida; ;- 5,5-dióxido de c/s-2-(2-oxabiciclo[2.1.1]hexan-1 -carbonil)-N-(4-fluoro-3-metilfenil)-7,10a-dimetil-2,3,3a,4,10,10ahexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-8-carboxamida; ;- 5,5-dióxido de (3aS,10aS)-7,10a-dimetil-8-((3,4,5-trifluorofenil)carbamoil)-3a,4,10,10a-tetrahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-2(3H)-carboxilato de etilo; ;- 5,5-dióxido de (3aR,10aR)-7,10a-dimetil-8-((3,4,5-trifluorofenil)carbamoil)-3a,4,10,10a-tetrahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-2(3H)-carboxilato de etilo; ;- 5,5-dióxido de (3aS,10aS)-8-((4-fluoro-3-metilfenil)carbamoil)-7,10a-dimetil-3a,4,10,10a-tetrahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-2(3H)-carboxilato de etilo; ;- 5,5-dióxido de (3aR,10aR)-8-((4-fluoro-3-metilfenil)carbamoil)-7,10a-dimetil-3a,4,10,10a-tetrahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-2(3H)-carboxilato de etilo; ;- 5,5-dióxido de (3aS,10aS)-N-(4-fluoro-3-metilfenil)-7,10a-dimetil-2-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-carbonil)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirroío[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-8-carboxamida; ;- 5,5-dióxido de (3aR,10aR)-N-(4-fluoro-3-metilfenil)-7,10a-dimetil-2-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-carbonil)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipimdo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazodn-8-carboxairiida; ;- 5,5-dióxido de (3aR,10aR)-7-metil-2-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-carbonil)-N-(3,4,5-trifluorofenil)-2,3,3a,4,10,10ahexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-8-carboxamida; ;- 5,5-dióxido de (3aR,10aR)-N-(4-fluoro-3-metilfenil)-7-metil-2-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-carbonil)-2,3,3a,4,10,10ahexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-8-carboxamida; ;- 5,5-dióxido de (3aR,10aR)-N-(3-doro-4-fluorofenil)-7-metil-2-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-carbonil)-2,3,3a,4,10,10ahexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-8-carboxamida; ;- 5,5-dióxido de (3aR,10aR)-N-(4-fluoro-3-metNfeml)-7-iTietN-2-((R)-tetrahidrofuran-2-carbonN)-2,3,3a,4,10,10ahexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-8-carboxamida; ;- 5,5-dióxido de (3aR,10aR)-N-(4-fluoro-3-metNfeml)-7-iTietN-2-((S)-tetrahidrofuran-2-carbonN)-2,3,3a,4,10,10ahexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-8-carboxamida; ;- 5,5-dióxido de (3aR,10aR)-2-(5-amino-1,3,4-oxadiazol-2-carbonil)-7-metil-N-(3,4,5-trifluorofenil)-2,3,3a,4,10,10ahexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-8-carboxamida; ;- 5,5-dióxido de (3aR,10aR)-N-(4-fluoro-3-metilfenil)-7-metil-2-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-carbonil)-2,3,3a,4,10,10ahexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-8-carboxamida; ;- 5,5-dióxido de (3aR,10aR)-N-(4-fluoro-3-metilfenil)-7-metil-2-(oxazol-4-carbonil)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-8-carboxamida; ;- 5,5-dióxido de (3aR,10aR)-N-(4-fluoro-3-metilfenil)-7-metil-2-(1,2,5-oxadiazol-3-carbonil)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-8-carboxamida; ;- 5,5-dióxido de (3aR,10aR)-7-metN-2-(oxazol-4-carboml)-N-(3,4,5-tnfluorofeml)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-8-carboxamida; ;- 5,5-dióxido de (3aR,10aR)-N-(4-fluoro-3-metilfenil)-7-metil-2-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-carbonil)-2,3,3a,4,10,10ahexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-8-carboxamida; ;- 5,5-dióxido de (3aR,10aR)-N-(4-fluoro-3-metilfenil)-7-metil-2-(oxetan-3-carbonil)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-8-carboxamida; ;- 5,5-dióxido de (3aR,10aR)-2-(2-oxabiciclo[2.1.1]hexan-1-carbonil)-N-(4-fluoro-3-metilfenil)-7-metil-2,3,3a,4,10,10ahexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-8-carboxamida; ;- 5,5-dióxido de (3aR,10aR)-N-(4-fluoro-3-metilfenil)-7-metil-2-(oxetan-2-carbonil)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-8-carboxamida; ;- 5,5-dióxido de (3aR,10aR)-N-(4-fluoro-3-metilfenil)-7-metil-2-(2-metiltetrahidrofuran-2-carbonil)-2,3,3a,4,10,10ahexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-8-carboxamida; ;- 5,5-dióxido de (3aR,10aR)-N-(4-fluoro-3-metilfenil)-7-metil-2-(2-metiloxazol-4-carbonil)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-8-carboxamida; ;- 5,5-dióxido de (3aR,10aR)-N-(4-fluoro-3-metilfenil)-7-metil-2-(5-metiloxazol-4-carbonil)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-8-carboxamida; ;- 5,5-dióxido de (3aR,10aR)-2-(2,5-dimetiloxazol-4-carbonil)-N-(4-fluoro-3-metilfenil)-7-metil-2,3,3a,4,10,10ahexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-8-carboxamida; ;- 5,5-dióxido de (3aR,10aR)-N-(4-fluoro-3-metilfenil)-7-metil-2-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2,3,3a,4,10,10ahexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-8-carboxamida; ;- 5,5-dióxido de (3aR,10aR)-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-metil-2-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2,3,3a,4,10,10ahexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-8-carboxamida; ;- 5,5-dióxido de (3aR,10aR)-7-metil-2-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-N-(3,4,5-trifluorofenil)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-8-carboxamida; ;- 5,5-dióxido de (3aR,10aR)-N-(4-fluoro-3-metilfenil)-7-metil-2-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2,3,3a,4,10,10ahexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-8-carboxamida; ;- 5,5-dióxido de (3aR,10aR)-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-metil-2-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2,3,3a,4,10,10ahexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-8-carboxamida; ;- 5,5-dióxido de (3aR,10aR)-7-metil-2-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-N-(3,4,5-trifluorofenil)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-8-carboxamida; ;- 5,5-dióxido de (3aR,10aR)-8-((4-fluoro-3-metilfenil)carbamoil)-7-metil-3a,4,10,10a-tetrahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-c:3',4'-g][1,6,2]ditiazocin-2(3H)-carboxilato de etilo; ;- 5,5,9-trióxido de (3aR,10aR)-8-((4-fluoro-3-metilfenil)carbamoil)-7-metil-3a,4,10,10a-tetrahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-c:3',4'-g][1,6,2]ditiazocin-2(3H)-carboxilato de etilo; ;- 5,5,9,9-tetraóxido de (3aR,10aR)-8-((4-fluoro-3-metilfenil)carbamoil)-7-metil-3a,4,10,10a-tetrahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-c:3',4'-g][1,6,2]ditiazocin-2(3H)-carboxilato de etilo; ;- 5,5-dióxido de (3aR,10aR)-N-(4-fluoro-3-metilfenil)-7-metil-2-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-carbonil)-2,3,3a,4,10,10ahexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-c:3',4'-g][1,6,2]ditiazocin-8-carboxamida; ;- 4,4-dióxido de c/s-N-(4-fluoro-3-metilfeml)-2-metil-8-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-carbonil)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-octahidro-2H-pirido[4,3-f]pirrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazocin-1-carboxamida; ;- 4,4-dióxido de c/s-N-(4-fluoro-3-metilfeml)-2-metil-8-(3-metiloxetan-3-carboml)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-odahidro-2H-pirido[4,3-f]pirrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazocin-1-carboxamida; ;- 4,4-dióxido de c/s-N-(4-fluoro-3-metilfeml)-2-metil-8-(2-metiltetrahidrofuran-2-carboml)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-odahidro-2H-pirido[4,3-f]pirrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazocin-1-carboxamida; ;- 4,4-dióxido de c/s-8-(2-oxabiddo[2.1.1]hexan-1-carboml)-N-(4-fluoro-3-metilfeml)-2-metil-5,5a,6,7,8,9,9a,10-octahidro-2H-pirido[4,3-f]pirrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazocin-1-carboxamida; ;- 4,4-dióxido de c/s-N-(4-fluoro-3-metilfeml)-2-metil-8-(5-metiloxazol-4-carboml)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-odahidro-2H-pirido[4,3-f]pirrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazocin-1-carboxamida; ;- 4,4-dióxido de frans-N-(4-fluoro-3-metilfeml)-2-metil-8-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-carbonil)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-octahidro-2H-pirido[4,3-f]pirrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazocin-1-carboxamida; ;- 4,4-dióxido de frans-N-(4-fluoro-3-metilfeml)-2-metil-8-(3-metiloxetan-3-carboml)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-odahidro-2H-pirido[4,3-f]pirrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazocin-1-carboxamida; ;- 4,4-dióxido de frans-N-(4-fluoro-3-metilfeml)-2-metil-8-(2-metiltetrahidrofuran-2-carboml)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-octahidro-2H-pirido[4,3-f]pirrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazocin-1-carboxamida; ;- 4,4-dióxido de frans-8-(2-oxabiddo[2.1.1]hexan-1-carboml)-N-(4-fluoro-3-metilfeml)-2-metil-5,5a,6,7,8,9,9a,10-octahidro-2H-pirido[4,3-f]pirrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazocin-1-carboxamida; ;- 4,4-dióxido de frans-N-(4-fluoro-3-metilfeml)-2-metil-8-(5-metiloxazol-4-carboml)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-odahidro-2H-pirido[4,3-f]pirrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazocin-1-carboxamida; ;- 4,4-dióxido de c/s-N-(4-fluoro-3-metilfeml)-2-metil-7-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-carbonil)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-octahidro-2H-pirido[3,4-f]pirrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazocin-1-carboxamida; ;- 4,4-dióxido de c/s-N-(4-fluoro-3-metilfenil)-2-metil-7-(3-metiloxetan-3-carbonil)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-octahidro-2H-pirido[3,4-f]pirrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazocin-1-carboxamida; ;- 4,4-dióxido de c/s-N-(4-fluoro-3-metilfenil)-2-metil-8-(2-metiltetrahidrofuran-2-carbonil)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-octahidro-2H-pirido[4,3-f]pirrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazocin-1-carboxamida; ;- 4,4-dióxido de c/s-7-(2-oxabiddo[2.1.1]hexan-1-carboml)-N-(4-fluoro-3-metilfeml)-2-metil-5,5a,6,7,8,9,9a,10-octahidro-2H-pirido[3,4-f]pirrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazocin-1-carboxamida; ;- 4,4-dióxido de c/s-N-(4-fluoro-3-metilfenil)-2-metil-7-(5-metiloxazol-4-carbonil)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-octahidro-2H-pirido[3,4-f]pirrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazocin-1-carboxamida; ;- 4,4-dióxido de frans-N-(4-fluoro-3-metilfeml)-2-metil-7-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-carbonil)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-octahidro-2H-pirido[3,4-f]pirrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazocin-1-carboxamida; ;- 4,4-dióxido de frans-N-(4-fluoro-3-metilfeml)-2-metil-7-(3-metiloxetan-3-carboml)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-odahidro-2H-pirido[3,4-f]pirrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazocin-1-carboxamida; ;- 4,4-dióxido de frans-N-(4-fluoro-3-metilfeml)-2-metil-8-(2-metiltetrahidrofuran-2-carboml)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-octahidro-2H-pirido[4,3-f]pirrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazocin-1-carboxamida; ;- 4,4-dióxido de frans-7-(2-oxabicido[2.1.1]hexan-1-carbonil)-N-(4-fluoro-3-metilfenil)-2-metil-5,5a,6,7,8,9,9a,10-octahidro-2H-pirido[3,4-f]pirrolo[3,4-b][l,4,5]oxatiazocin-1-carboxamida; ;- 4,4-dióxido de frans-N-(4-fluoro-3-metilfenil)-2-metil-7-(5-metiloxazol-4-carbonil)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-octahidro-2H-pirido[3,4-f]pirrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazocin-1-carboxamida; ;- 5,5-dióxido de 8-((4-fluoro-3-metilfenil)carbamoil)-7-metil-3a,4,10,10a-tetrahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-2(3H)-carboxilato de trans-terc-butilo; ;;- 5,5-dióxido de trans-N-(4-fluoro-3-metilfenil)-7-metil-2-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-carbonil)-2,3,3a,4,10,10ahexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-8-carboxamida; ;;- 5,5-dióxido de trans-N-(4-fluoro-3-metilfenil)-7-metil-2-(5-metiloxazol-4-carbonil)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-8-carboxamida; ;;- 5,5-dióxido de trans-N-(4-fluoro-3-metilfenil)-7-metil-2-(2-metiltetrahidrofuran-2-carbonil)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-8-carboxamida; ;;- 5,5-dióxido de trans-N-(4-fluoro-3-metilfenil)-7-metil-2-(3-metiloxetan-3-carbonil)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-8-carboxamida; ;;- 5,5-dióxido de trans-2-(2-oxabiciclo[2.1.1]hexan-1-carbonil)-N-(4-fluoro-3-metilfenil)-7-metil-2,3,3a,4,10,10ahexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-8-carboxamida; ;;- 5,5-dióxido de (3aS,10aR)-8-((4-fluoro-3-metilfenil)carbamoil)-7-metil-3a,4,10,10a-tetrahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-2(3H)-carboxilato de terc-butilo; ;;- 5,5-dióxido de (3aR,10aS)-8-((4-fluoro-3-metilfenil)carbamoil)-7-metil-3a,4,10,10a-tetrahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-2(3H)-carboxilato de terc-butilo; ;;- 5,5-dióxido de (3aS,10aR)-N-(4-fluoro-3-metilfenil)-7-metil-2-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-carbonil)-2,3,3a,4,10,10ahexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-8-carboxamida; ;;- 5,5-dióxido de (3aR,10aS)-N-(4-fluoro-3-metilfenil)-7-metil-2-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-carbonil)-2,3,3a,4,10,10ahexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-8-carboxamida; ;;- 5,5-dióxido de cis-2-bencil-N-(4-fluoro-3-metilfenil)-7-metil-3-oxo-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-8-carboxamida; ;;- 5,5-dióxido de 7-metil-8-((3,4,5-trifluorofenil)carbamoil)-1,3a,4,10,11,11a-hexahidro-7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f] [1,4,5]oxatiazonin-2(3H)-carboxilato de cis/trans-etilo; ;;- 5,5-dióxido de 8-((4-fluoro-3-metilfenil)carbamoil)-7-metil-3a,4,7,9,10,10a-hexahidro-1H-dipirrolo[3,4-c:3',4'-g] [1,2,6]tiadiazolcin-2(3H)-carboxilato de cis-etilo; ;;y sales, tautómeros, isómeros, estereoisómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos. ;;Los compuestos preferidos exhiben un porcentaje de actividad de inhibición de VHB, como se define más adelante, mayor que 50 % a la concentración de prueba (preferiblemente mayor que 60 %, incluso más preferiblemente mayor que 75 %) y/o una EC<50>, como se define a continuación la presente memoria, inferior a 1 pM. La inhibición del VHB puede indicar la inhibición de la expresión y/o replicación del VHB. La actividad inhibidora del compuesto de la invención puede medirse como se describe a continuación. ;;Preferiblemente, los compuestos como se definen anteriormente son para uso médico. Todavía preferiblemente, los compuestos como se definen anteriormente son para su uso en el tratamiento y/o prevención de una infección por VHB y/o una afección relacionada con una infección por VHB. ;;Incluso más preferiblemente, los compuestos de la invención están destinados a su uso en el tratamiento, erradicación, reducción, ralentización o inhibición de una infección por VHB en un individuo que lo necesita, y/o en la reducción de la carga viral asociada con una infección por VHB en un individuo que lo necesita, y/o en la reducción de la recurrencia de una infección por VHB en un individuo que lo necesita, y/o en la inducción de la remisión de la lesión hepática de una infección por VHB en un individuo que lo necesita, y/o en el tratamiento profiláctico de una infección por VHB en un individuo aquejado de una infección latente por VHB. ;;Preferiblemente, el compuesto como se define anteriormente es para su uso en combinación con al menos un agente terapéutico adicional. Preferiblemente, dicho uso en combinación comprende la administración de al menos un agente terapéutico. ;;Es un objeto de la invención una composición farmacéutica que comprende el compuesto como se define anteriormente, solo o en combinación con al menos un agente terapéutico adicional, y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. ;;Preferiblemente, el al menos un agente terapéutico adicional se selecciona del grupo que consiste en: una vacuna terapéutica; un oligonucleótido terapéutico/antisentido de interferencia de ARN; un inmunomodulador; un agonista de STlNG; un modulador de RIG-I; un modulador de NKT; un agonista de IL; una interleucina u otra proteína de acción inmunitaria; una vacuna terapéutica y profiláctica; un modulador/inhibidor de punto de control inmunitario; un inhibidor de entrada de VHB; un modulador de ADNccc; un inhibidor de la expresión de proteína de VHB; un agente de direccionamiento a ARN de VHB; un inhibidor/modulador de ensamblaje de cápside; un agente de direccionamiento a proteína de núcleo o X; un análogo de nucleótido; un análogo de nucleósido; un interferón o un interferón modificado; un antiviral de VHB de mecanismo distinto o desconocido; un inhibidor de ciclofilina; un inhibidor de liberación de sAg; un inhibidor de polimerasa de VHB; un dinucleótido; un inhibidor de SMAC; un agente de direccionamiento a VHD; un inhibidor de maduración viral; un inhibidor de transcriptasa inversa y un desestabilizador de ARN de VHB u otro inhibidor de molécula pequeña de la expresión de proteína de VHB; o una combinación de los mismos. ;;Preferiblemente, la vacuna terapéutica se selecciona de: HBsAG-HBIG, HB-Vac, ABX203, NASVAC, GS-4774, GX-110 (HB-110E), CVI-HBV-002, RG7944 (INO-1800), TG-1050, FP-02 (Hepsina-B), AIC649, VGX-6200, KW-2, TomegaVax-VHB, ISA-204, NU-500, INX-102-00557, HBV MVA y PepTcell. ;;Preferiblemente, el agente terapéutico de interferencia de ARN es un ARNip, un ARNdd o un ARNhc. Preferiblemente, el agente terapéutico de interferencia de ARN se selecciona de: TKM-HbV (ARB-1467), ARB-1740, ARC-520, ARC-521, BB-HB-331, REP-2139, ALN-HBV, ALN-PDL, LUNAR-HBV, GS3228836 y GS3389404. ;;Preferiblemente, el inmunomodulador es un agonista de TLR. Preferiblemente, el agonista de TLR es un agonista de TLR7, TLR8 o TLR9. Preferiblemente, el agonista de TLR7, TLR8 o TLR9 se selecciona de: RG7795 (RO-6864018), GS-9620, SM360320 (9-bencil-8-hidroxi-2-(2-metoxi-etoxi)adenina), AZD 8848 ([3-({[3-(6-amino-2-butoxi-8-oxo-7,8-dihidro-9H-pirin-9-il)propil][3-(4-morfolinil)propil]amino}metil)fenil]acetato de metilo) y ARB-1598. ;;Preferiblemente, el modulador de RIG-I es SB-9200. Preferiblemente, el agonista de IL u otra proteína de acción inmune es INO-9112 o IL12 recombinante. Preferiblemente, el modulador/inhibidor del punto de control inmunitario es BMS-936558 (Opdivo (nivolumab)) o pembrolizumab. Preferiblemente, el inhibidor de entrada de VHB es Myrcludex B, IVIG-Tonrol o GC-1102. ;;Preferiblemente, el modulador de ADNccc se selecciona de: un inhibidor directo de ADNccc, un inhibidor de la formación o mantenimiento de ADNccc, un modificador epigenético de ADNccc y un inhibidor de la transcripción de ADNccc. ;;Preferiblemente, el inhibidor/modulador del ensamblaje de la cápside, el agente de direccionamiento a la proteína X o central, el inhibidor directo del ADNccc, el inhibidor de la formación o mantenimiento del ADNccc, o el modificador epigenético del ADNccc se selecciona de: BAY 41-4109, NVR 3-778, GLS-4, NZ-4 (W28F), Y101, ARB-423, ARB-199, ARB-596, AB-506, JNJ-56136379, ASMB-101 (AB-V102), ASMB-103, CHR-101, CC-31326, AT-130 y RO7049389. ;Preferiblemente, el interferón o interferón modificado se selecciona de: interferón alfa (IFN-a), interferón alfa pegilado (PEG-IFN-a), interferón alfa-2a, interferón alfa-2a recombinante, peginterferón alfa-2a (Pegasys), interferón alfa-2b (Intrón A), interferón alfa-2b recombinante, interferón alfa-2b XL, peginterferón alfa-2b, interferón alfa-2b glicosilado, interferón alfa-2c, interferón alfa-2c recombinante, interferón beta, interferón beta-la, peginterferón beta-la, interferón delta, interferón lambda (IFN-A), peginterferón lambda-1, interferón omega, interferón tau, interferón gamma (IFN-y), interferón alfacon-1, interferón alfa-n1, interferón alfa-n3, albinterferón alfa-2b, BLX-883, da-3021, PI 101 (también conocido como AOP2014), PEG-infergen, Belerofon, INTEFEN-IFN, proteína de fusión albúmina/interferón alfa 2a, rHSA-IFN alfa 2a, rHSA-IFN alfa 2b, PEG-IFN-SA y biobetter de interferón alfa. Se prefieren particularmente: peginterferón alfa-2a, peginterferón alfa-2b, interferón alfa-2b glicosilado, peginterferón beta-la y peginterferón lambda-1. Más particularmente ese prefiere el peginterferón alfa-2a. ;;Preferiblemente, el antiviral contra el VHB de mecanismo distinto o desconocido se selecciona de: AT-61 ((E)-N-(1-cloro-3-oxo-1-fenil-3-(piperidin-1-il)prop-1-en-2-il)benzamida), AT130 ((E)-N-(1-bromo-1-(2-metoxifenil)-3-oxo-3-(piperidin-1-il)prop-1-en-2-il)-4-nitrobenzamida), análogos de los mismos, REP-9AC (REP-2055), REP-9AC' (REP-2139), REP-2165 y HBV-0259. ;;Preferiblemente, el inhibidor de ciclofilina se selecciona de: OCB-030 (NVP-018), SCY-635, SCY-575 y CPI-431-32. ;Preferiblemente, dicho inhibidor de la polimerasa del VHB se selecciona de: entecavir (Baraclude, Entavir), lamivudina (3TC, Zeffix, Heptovir, Epivir y Epivir-HBV), telbivudina (Tyzeka, Sebivo), clevudina, besifovir, adefovir (hepsera), tenofovir. Preferiblemente, tenofovir está en forma de sal. Preferiblemente, el tenofovir está en una forma salina seleccionada de: disoproxilfumarato de tenofovir (Viread), alafenamida fumarato de tenofovir (TAF), disoproxilorotato de tenofovir (DA-2802), disoproxilaspartato de tenofovir (CKD-390), AGX-1009 y CMX157. ;;Preferiblemente, el dinucleótido es SB9200. Preferiblemente, el inhibidor de SMAC es birinapant. Preferiblemente, el agente de direccionamiento de VHD es Lonafamib. ;;Preferiblemente, el desestabilizador de ARN de VHB u otro inhibidor de molécula pequeña de la expresión de proteína de VHB es RG7834 o AB-452. ;Preferiblemente, el al menos un agente terapéutico adicional es un agente útil en el tratamiento y prevención de la hepatitis B. Preferiblemente, el al menos un agente terapéutico adicional es un agente anti-VHD, un agente anti-VHC y/o un agente anti-VIH. ;;Preferiblemente, el al menos un agente terapéutico adicional se selecciona del grupo que consiste en: inhibidor de la polimerasa de VHB, interferón, inhibidor de la entrada viral, BAY 41-4109, inhibidor de la transcriptasa inversa, un<agonista de TLR, AT-61 ((E)-N-(1-cloro-3-oxo-1-fenil-3-(piperidin-1-il)prop-1-en-2-il)benzamida),>A<t>-130<((E)-N-(1->bromo-1-(2-metoxifenil)-3-oxo-3-(piperidin-1-il)prop-1-en-2-il)-4-nitrobenzamida), y una combinación de los mismos, en donde el inhibidor de la polimerasa de VHB es preferiblemente al menos uno de lamivudina, entecavir, tenofovir, adefovir, telbivudina, clevudina; y en donde el agonista de TLR se selecciona preferiblemente del grupo que consiste en SM360320 (9-bencil-8-hidroxi-2-(2-metoxi-etoxi)adenina), AZD 8848 ([3-({[3-(6-amino-2-butoxi-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-il)propil][3-(4-morfolinil)propil]amino}metil)fenil]acetato de metilo) y una combinación de los mismos. ;Preferiblemente, el compuesto de la invención es para su uso en combinación con uno, dos o más agente(s) terapéutico(s) adicional(es) como se define anteriormente. ;;Preferiblemente, la composición farmacéutica de la invención comprende uno, dos o más agente(s) terapéutico(s) adicional(es) como se define anteriormente. ;;Preferiblemente, dicha composición farmacéutica es para su uso en el tratamiento y/o prevención de una infección por VHB y/o una afección relacionada con una infección por VHB. Incluso más preferiblemente, dicha composición farmacéutica es para su uso en el tratamiento, erradicación, reducción, ralentización o inhibición de una infección por VHB en un individuo que lo necesita, y/o en la reducción de la carga viral asociada con una infección por VHB en un individuo que lo necesita, y/o en la reducción de la recurrencia de una infección por VHB en un individuo que lo necesita, y/o en la inducción de la remisión de la lesión hepática de una infección por VHB en un individuo que lo necesita, y/o en el tratamiento profiláctico de una infección por VHB en un individuo aquejado de una infección por VHB latente. ;;En una realización, la invención proporciona un kit que comprende al menos un vial o recipiente farmacéuticamente aceptable que contiene una o más dosis de un compuesto de la invención o de una composición farmacéutica de la invención y opcionalmente a) instrucciones para el uso del mismo en mamíferos y/o b) una bolsa o recipiente de infusión que contiene un diluyente farmacéuticamente aceptable. Es un objeto adicional de la invención un proceso para la síntesis de un compuesto de fórmula general (I), (Ia) o (Ib) según los esquemas sintéticos incluidos en la descripción de la invención. ;;En particular, es un objeto de la presente invención un proceso para la síntesis del compuesto de fórmula I o la sal, tautómero, solvato, isómero o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo como se define anteriormente la presente memoria, comprendiendo dicho proceso al menos una de las siguientes etapas: ;;; ;;; - ciclación de un compuesto de fórmula (4) en presencia de una base apropiada tal como Cs2CO3 para obtener un compuesto de fórmula (5), en donde Cy, X, Y, Y', Y", Y"', A, R<1>, R<2>, Ra, Rb, Rc y Rd son como se definen anteriormente; o ;;; ; - ciclación de un compuesto de fórmula (4a) en presencia de una base apropiada tal como CS<2>CO<3>para obtener un compuesto de fórmula (5a), en donde Cy, X, Y, Y', Y", Y"', A, R<1>, R<2>, R<4>, Ra, Rb, Rc y Rd son como se definen anteriormente. ;;Es un objeto adicional de la invención una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de uno o más compuestos como se define anteriormente o un profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos, solos o en combinación con otros compuestos activos, y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. ;;La presente invención incluye dentro de su alcance profármacos de los compuestos de fórmula (I), (Ia) o (Ib) anteriores. En general, dichos profármacos serán derivados funcionales de los compuestos de fórmula (I), (Ia), (Ib) que son fácilmente convertibles in vivo en el compuesto requerido de fórmula (I), (Ia), (Ib). Los procedimientos convencionales para la selección y preparación de derivados de profármaco adecuados se describen, por ejemplo, en "Design of Prodrugs”, ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985. ;;Un profármaco puede ser un derivado farmacológicamente inactivo de una sustancia biológicamente activa (el "fármaco parental" o "molécula parental") que requiere la transformación dentro del cuerpo para liberar el fármaco activo, y que tiene propiedades de administración mejoradas sobre la molécula de fármaco parental. La transformación in vivo puede ser, por ejemplo, el resultado de algún proceso metabólico, tal como hidrólisis química o enzimática de un éster carboxílico, fosfórico o de sulfato, o reducción u oxidación de una funcionalidad susceptible. ;La invención también incluye todas las variaciones isotópicas adecuadas de un compuesto de la descripción. Los ejemplos de isótopos que pueden incorporarse en los compuestos de la descripción incluyen isótopos tales como 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 17O, 180 , 31P, 32P, 35S, 18F y 36Cl, respectivamente. Ciertas variaciones isotópicas de la descripción, por ejemplo, aquellas en donde un isótopo radiactivo tal como 3H o 14C se incorpora, son útiles en estudios de distribución tisular de fármacos y/o sustratos. Además, la sustitución con isótopos tales como deuterio 2H, puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas resultantes de una mayor estabilidad metabólica. Las variaciones isotópicas de los compuestos de la descripción pueden prepararse generalmente mediante procedimientos convencionales tales como mediante los métodos ilustrativos o mediante las preparaciones descritas en los ejemplos a continuación la presente memoria usando variaciones isotópicas apropiadas de reactivos adecuados. ;;La presente invención incluye dentro de su alcance solvatos de los compuestos de (I), (Ia) o (Ib) o de las sales relativas, por ejemplo, hidratos, alcoholatos y similares. ;;Los compuestos de la presente invención pueden tener centros asimétricos, ejes quirales y planos quirales (como se describe en: E.L. Eliel y S.H. Wilen, Stereochemistry of Carbon Compounds, John Wiley & Sons, Nueva York, 1994, páginas 1119-1190), y aparecen como racematos, mezclas racémicas, y como diastereómeros individuales, con todos los isómeros posibles y mezclas de los mismos, incluyendo isómeros ópticos, estando incluidos todos estos estereoisómeros en la presente invención. ;;Además, los compuestos descritos en la presente memoria pueden existir como tautómeros y se pretende que ambas formas tautoméricas estén englobadas por el alcance de la invención, aunque solo se represente una estructura tautomérica. ;;Los compuestos pueden existir en diferentes formas isoméricas, incluyendo isómeros geométricos, estereoisómeros, tautómeros, todos los cuales están englobados por la presente invención. ;;Las formas estereoisoméricas puras de los compuestos e intermedios de esta invención se pueden obtener mediante la aplicación de procedimientos conocidos en la técnica y se pretende que estén englobados por el alcance de la invención. En particular, "forma estereoisomérica pura" o "estereoisoméricamente pura" indican un compuesto que tiene un exceso estereoisomérico de al menos un 80 %, preferiblemente de al menos un 85 %. Por ejemplo, los enantiómeros pueden separarse entre sí mediante la cristalización selectiva de sus sales diastereoméricas o mediante técnicas cromatográficas usando fases estacionarias quirales. Las formas isoméricas estereoquímicamente puras también pueden derivarse de las formas isoméricas estereoquímicamente puras correspondientes de los materiales de partida apropiados, con la condición de que la reacción ocurra estereoespecíficamente. El término "enantioméricamente puro" se interpretará de manera similar, teniendo en cuenta la relación enantiomérica. ;;Cuando cualquier variable (por ejemplo, R<1>y R<2>, etc.) aparece más de una vez en cualquier constituyente, su definición en cada aparición es independiente en cualquier otra aparición. Además, las combinaciones de sustituyentes y variables son permisibles sólo si dichas combinaciones dan como resultado compuestos estables. Las líneas dibujadas en los sistemas de anillo a partir de los sustituyentes representan que el enlace indicado puede estar unido a cualquiera de los átomos sustituibles del anillo. Si el sistema de anillo es policíclico, se pretende que el enlace esté unido a cualquiera de los átomos de carbono adecuados en el anillo proximal solamente. ;;Se entiende que los sustituyentes y patrones de sustitución en los compuestos de la presente invención pueden seleccionarse por un experto en la técnica para proporcionar compuestos que son químicamente estables y que pueden sintetizarse fácilmente por técnicas conocidas en la técnica, así como por los métodos expuestos más adelante, a partir de materiales de partida fácilmente disponibles. Si un sustituyente está sustituido por sí mismo con más de un grupo, se entiende que estos múltiples grupos pueden estar en el mismo carbono o en diferentes carbonos, siempre que se obtenga como resultado una estructura estable. La frase "opcionalmente sustituido" debe considerarse que es equivalente a la frase "no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes" y en dichos casos la realización preferida tendrá de cero a tres sustituyentes. Más particularmente, hay de cero a dos sustituyentes. ;;Las expresiones "uno o más sustituyentes" y "uno, dos o más sustituyentes" se refieren en particular a 1, 2, 3, 4 o más sustituyentes, en particular a 1, 2, 3 o 4 sustituyentes, más en particular 1, 2 o 3 sustituyentes. ;;Como se usa en la presente memoria "Y es un enlace sencillo" indica que, en la fórmula general (I), X está directamente unido a través de un enlace sencillo al átomo de carbono que lleva R<2>; "Y' es un enlace sencillo" indica que, en la fórmula general (I), A está directamente unido a través de un enlace sencillo a Z; "Y" es un enlace sencillo" indica que, en la fórmula general (I), A está directamente unido a través de un enlace sencillo al átomo de carbono que lleva R<2>; "Y'" es un enlace sencillo" indica que Z, en la fórmula general (I), está directamente unido mediante un enlace sencillo al átomo de carbono que lleva R<2>. ;;Como se usa en la presente memoria, "alquilo" pretende incluir grupos hidrocarbonados alifáticos saturados tanto de cadena ramificada como lineal que tienen el número especificado de átomos de carbono. Por ejemplo, "alquilo C<1>-<6>" se define para incluir grupos que tienen 1, 2, 3, 4, 5 o 6 carbonos en una disposición lineal o ramificada. Por ejemplo, "alquilo C<1>-<6>" incluye específicamente metilo, etilo, n-propilo, /-propilo, n-butilo, f-butilo, /-butilo, pentilo, hexilo, y así sucesivamente. "alquilo C<1>-<4>" se define para incluir grupos que tienen 1, 2, 3 o 4 carbonos en una disposición lineal o ramificada. Por ejemplo, "alquilo C<1>-<4>" incluye específicamente metilo, etilo, n-propilo, /-propilo, n-butilo, f-butilo, /-butilo, y así sucesivamente. "alquilo C<1-3>" se define para incluir grupos que tienen 1, 2 o 3 carbonos en una disposición lineal o ramificada. Por ejemplo, "alquilo C<1>-<3>" incluye específicamente metilo, etilo, n-propilo, /-propilo, y así sucesivamente. Los grupos alquilo preferidos son metilo, etilo, /-propilo o f-butilo. ;;Como se usa en la presente memoria, "alcoxi" representa un grupo alquilo del número indicado de átomos de carbono unidos a través de un puente de oxígeno. "Alcoxi" por lo tanto engloba las definiciones de alquilo anteriores. El grupo alcoxi C<1>-<6>es preferiblemente un grupo alcoxi C<1>-<4>lineal o ramificado, más preferiblemente un grupo alcoxi C<1>-<3>, aún más preferiblemente un grupo alcoxi C<1>-<2>. Los ejemplos de grupos alcoxi adecuados incluyen, pero no se limitan a metoxi, etoxi, n-propoxi, /-propoxi, n-butoxi, s-butoxi o f-butoxi. Los grupos alcoxi preferidos incluyen metoxi, etoxi y fbutoxi. ;;Como se usa en la presente memoria, los términos "haloalquilo C<1-6>" y haloalcoxi C<1-6>” significa un grupo alquilo C<1 -6>o alcoxi C<1 -6>en donde uno o más (en particular, 1 a 3) átomos de hidrógeno han sido reemplazados por átomos de halógeno, especialmente átomos de flúor o cloro. El grupo haloalcoxi C<1-6>es preferiblemente un grupo haloalcoxi C<1>-<4>lineal o ramificado, más preferiblemente un grupo haloalcoxi C<1>-<3>, aún más preferiblemente un grupo haloalcoxi C<1>-<2>, por ejemplo, OCF<3>, OCHF<2>, OCH<2>F, OCH<2>CH<2>F, OCH<2>CHF<2>o OCH<2>CF<3>, y lo más especialmente OCF<3>o OCHF<2>. El grupo haloalquilo C<1>-<6>es preferiblemente un grupo haloalquilo C<1>-<3>lineal o ramificado, más preferiblemente un grupo haloalquilo C<1>-<2>, por ejemplo, CF<3>, CHF<2>, CH<2>F, CH<2>CH<2>F, CH<2>CHF<2>, CH<2>CF<3>o CH(Ch 3)CF3 y lo más especialmente CF<3>, CHF<2>o c H(c H3)CF3. ;;Como se usa en la presente memoria, el término "hidroxialquilo C<1-6>” significa un grupo alquilo C<1-6>en donde uno o más (en particular, 1 a 3) átomos de hidrógeno han sido reemplazados por grupos hidroxi. De manera similar, el término "hidroxialquilo C<1-4>" significa un grupo alquilo C<1-4>en donde uno o más (en particular, 1 a 2) átomos de hidrógeno han sido reemplazados por grupos hidroxi. Los ejemplos ilustrativos incluyen, pero no se limitan a CH<2>OH, CH<2>CH<2>OH, CH(CH3)OH y CHOHCH<2>OH. ;;Como se usa en la presente memoria, el término "arilo" significa un anillo aromático monocíclico o policíclico que comprende átomos de carbono y átomos de hidrógeno. Si se indica, dicho anillo aromático puede incluir uno o más heteroátomos, entonces también denominado como "heteroarilo", preferiblemente, de 1 a 3 heteroátomos, seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre, preferiblemente nitrógeno. Como es bien conocido por los expertos en la técnica, los anillos heteroarilo tienen menos carácter aromático que sus equivalentes con todo de carbono. Por lo tanto, para los fines de la presente invención, un grupo heteroarilo solo necesita tener algún grado de carácter aromático. Ejemplos ilustrativos de grupos arilo son fenilo opcionalmente sustituido. Los ejemplos ilustrativos de grupos heteroarilo según la invención incluyen tiofeno, oxazol, 1,3,4-oxadiazol, 1,2,4-oxadiazol, tiazol, tiadiazol, imidazol, pirazol, pirimidina, pirazina y piridina opcionalmente sustituidos. Por tanto, los ejemplos de arilo monocíclico que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos, por ejemplo, uno o dos heteroátomos, son un grupo arilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros tal como, pero que no se limitan a, fenilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirrolilo, tienilo, tiazolilo, tiadiazolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, furilo, isoxazolilo, oxadiazolilo y oxazolilo. Los ejemplos de anillo aromático policíclico, que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos, por ejemplo uno o dos heteroátomos, son un grupo arilo o heteroarilo de 8-10 miembros tal como, pero que no se limitan a, bencimidazolilo, benzofurandionilo, benzofuranilo, benzofurazanilo, benzopirazolilo, benzotriazolilo, benzotienilo, benzoxazolilo, benzoxazolonilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, benzodioxolilo, benzoxadiazolilo, benzoisoxazolilo, benzoisotiazolilo, indolilo, indolizinilo, isoindolinilo, indazolilo, isobenzofuranilo, isoindolilo, isoquinolilo, quinazolinilo, quinolilo, quinoxalinilo, quinolizinilo, naftilo, naftiridinilo y ftalazinilo. Un anillo aromático preferido según la presente invención es fenilo. Los anillos heteroaromáticos preferidos según la presente invención incluyen piridilo, 1,3-oxazol, 1,2-oxazol, 1,2,4-oxadiazol, 1,2,5-oxadiazol, 1,3,4-oxadiazol, pirazina, pirazona, pirazol, 1,3-tiazol, 1,3,4-tiadiazol, pirimidina, pirimidona, 1,2,4-tiadiazol, imidazol y similares. ;Heterociclo, compuesto heterocíclico o estructura de anillo es un compuesto cíclico que tiene átomos de al menos dos elementos diferentes como miembros de su(s) anillo(s). ;;Como se usa en la presente memoria, el término "anillo heterocíclico" es un sistema de anillo monocíclico o bicíclico no aromático saturado o parcialmente saturado, de 4 a 10 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de N, O o S. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a azetidinilo, piperazinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tiazolidinilo, pirrolidinilo, azepanilo, diazepanilo, oxazepanilo, tiazepanilo, azocanilo, oxazocanilo, 2-oxabiciclo[2.1.1]hexano, 3-oxabiciclo[3.1.0]hexano, tetrahidrofurano, oxetano, octahidrociclopenta[b]pirrol y el sistema hexahidrofuro[2,3-b]furano. Los anillos heterocíclicos preferidos según la presente invención incluyen oxetano, tetrahidrofurano, 2-oxabiciclo[2.1.1]hexano, el sistema hexahidrofuro[2,3-b]furano. ;;Un sustituyente en un heterociclo saturado, parcialmente saturado o insaturado puede estar unido en cualquier posición sustituible. ;;Como se usa en la presente memoria, el término "alcanodiilo C<1-6>" como grupo o parte de un grupo define radicales hidrocarbonados saturados bivalentes de cadena lineal o ramificada que tienen de 1 a 4 átomos de carbono. El grupo alcanodiilo C<1-6>es preferiblemente un grupo alcanodiilo C<1-4>, un alcanodiilo C<1-3>o más preferiblemente un alcanodiilo C<1-2>. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, metanodiilo, etanodiilo, propanodiilo, butanodiilo, pentanodiilo y hexanodiilo. Preferiblemente, "alcanodiilo C<1-6>" se refiere a metanodiilo, etanodiilo y propanodiilo. ;;Como se usa en la presente memoria, el término "anillo saturado de 3-7 miembros" significa hidrocarburo cíclico saturado (cicloalquilo) con 3, 4, 5, 6 o 7 átomos de carbono y es genérico para ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo. Dicho anillo saturado contiene opcionalmente uno o más heteroátomos (también denominado como anillo heterocíclico o heterociclilo), de manera que al menos un átomo de carbono está reemplazado por un heteroátomo seleccionado de N, O y S, en particular de N y O. Dependiendo de la dimensión del anillo, puede ser de una estructura cíclica o bicíclica. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a oxetanilo, azetidinilo, tetrahidro-2H-piranilo, piperazinilo, piperidinilo, tetrahidrofuranilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tiazolidinilo, 1,1 -dióxido de tiolano, pirrolidinilo, azepanilo, diazepanilo, oxazepanilo, tiazepanilo, azocanilo u oxazocanilo. Se prefieren hidrocarburos cíclicos saturados con 3, 4 o 5 átomos de carbono y 1 átomo de oxígeno o 1 átomo de nitrógeno. Los ejemplos incluyen oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidro-2H-piranilo, piperidinilo o pirrolidinilo. ;;Debe observarse que pueden existir diferentes isómeros de los diversos heterociclos dentro de las definiciones tal como se usan a lo largo de la memoria descriptiva. Por ejemplo, pirrolilo puede ser 1H-pirrolilo o 2H-pirrolilo. ;;También debe observarse que las posiciones de los radicales en cualquier resto molecular usado en las definiciones pueden estar en cualquier lugar en dicho resto siempre que sea químicamente estable. Por ejemplo, piridilo incluye 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo. ;;Como se usa en la presente memoria, el término "halógeno" incluye flúor, cloro, bromo y yodo, de los cuales se prefieren flúor, cloro y bromo. ;;El término "heteroátomo" se refiere a un átomo distinto de carbono o hidrógeno en una estructura de anillo o una cadena principal saturada como se define en la presente memoria. Los heteroátomos típicos incluyen N(H), O, S. ;Como se usa en la presente memoria, el término "cicloalquilo C<3-8>" significa hidrocarburo cíclico saturado (cicloalquilo) con 3 o 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono y es genérico para ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o ciclooctilo. ;;El término "alquilarilo C<1-6>" como se usa en la presente memoria indica uno o más grupos arilo unidos a un radical alquilo C<1-6>. Como se usa en la presente memoria, el término "alquil C<1-6>heteroarilo" indica uno o más grupos heteroarilo unidos a un radical alquilo C<1-6>. ;;Como se usa en la presente memoria, el término "alquilo C<1-6>-cicloalquilo C<3-8>" indica uno o más grupos cicloalquilo C3-8 unidos a un radical alquilo C<1-6>. ;;Los términos "espirocicloalquilo C<3-8>" o “espiroheterocicloalquilo C<3-8>" indica respectivamente un cicloalquilo C<3-8>o un heterocicloalquilo C<3-8>que forma un compuesto orgánico bicíclico con anillos conectados a través de un solo átomo. Los anillos pueden ser de naturaleza diferente o idénticos. El átomo de conexión también se denomina espiroátomo, más a menudo un carbono cuaternario ("espirocarbono"). ;;En la presente invención se incluye la base libre de los compuestos de fórmula (I), (Ia) o (Ib) así como las sales y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos. Algunos de los compuestos específicos ejemplificados en la presente memoria son las sales protonadas de compuestos de amina. Los compuestos de fórmula (I), (Ia) o (Ib) que contienen uno o más átomos de N pueden protonarse en uno cualquiera, algunos o todos los átomos de N. El término "base libre" se refiere a los compuestos de amina en forma no salina. Las sales farmacéuticamente aceptables englobadas no solo incluyen las sales ejemplificadas para los compuestos específicos descritos en la presente memoria, sino también todas las sales farmacéuticamente aceptables típicas de la forma libre de los compuestos de fórmula (I), (Ia) o (Ib). La forma libre de los compuestos salinos específicos descritos pueden aislarse usando técnicas conocidas en la técnica. Por ejemplo, la forma libre puede regenerarse tratando la sal con una disolución de base acuosa diluida adecuada tal como NaOH acuoso diluido, carbonato de potasio, amoniaco y bicarbonato sódico. Las formas libres pueden diferir de sus respectivas formas salinas en cierto modo en ciertas propiedades físicas, tales como solubilidad en disolventes polares, pero las sales de ácido y base son por lo demás farmacéuticamente equivalentes a sus respectivas formas libres para los fines de la invención. ;;Las sales farmacéuticamente aceptables de los presentes compuestos pueden sintetizarse a partir de los compuestos de esta invención que contienen un resto básico o ácido por métodos químicos convencionales. Generalmente, las sales de los compuestos básicos se preparan bien mediante cromatografía de intercambio iónico o haciendo reaccionar la base libre con cantidades estequiométricas o con un exceso del ácido inorgánico u orgánico formador de sal deseado en un disolvente adecuado o diversas combinaciones de disolventes. De manera similar, las sales de los compuestos ácidos se forman mediante reacciones con la base inorgánica u orgánica apropiada. En una realización preferida, los compuestos de la invención tienen al menos un protón ácido y la sal sódica o potasio correspondiente puede formarse, por ejemplo, mediante reacción con la base apropiada. ;;Así, las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención incluyen las sales no tóxicas convencionales de los compuestos de esta invención como se forman haciendo reaccionar un compuesto básico presente con un ácido inorgánico u orgánico o un compuesto ácido con una base inorgánica u orgánica. Por ejemplo, las sales no tóxicas convencionales incluyen las derivadas de ácidos inorgánicos tales como clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, sulfámico, fosfórico, nítrico y similares, así como sales preparadas a partir de ácidos orgánicos tales como acético, propiónico, succínico, glicólico, esteárico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, pamoico, maleico, hidroximaleico, fenilacético, glutámico, benzoico, salicílico, sulfanílico, 2-acetoxi-benzoico, fumárico, toluensulfónico, metanosulfónico, etanodisulfónico, oxálico, isetiónico, trifluoroacético y similares. Las sales no tóxicas convencionales incluyen además las derivadas de una base inorgánica, tal como hidróxido de potasio, sodio, magnesio o calcio, así como sales preparadas a partir de bases orgánicas, tales como etilendiamina, lisina, trometamina, meglumina y similares. Preferiblemente, una sal farmacéuticamente aceptable de esta invención contiene un equivalente de un compuesto de fórmula (I), (Ia) o (Ib) y 1, 2 o 3 equivalentes de un ácido o base inorgánico u orgánico. Más particularmente, las sales farmacéuticamente aceptables de esta invención son las sales de tartrato, trifluoroacetato o cloruro. ;;Cuando el compuesto de la presente invención es ácido, las "sales farmacéuticamente aceptables" adecuadas se refieren a sales preparadas a partir de bases no tóxicas farmacéuticamente aceptables que incluyen bases inorgánicas y bases orgánicas. Las sales derivadas de bases inorgánicas incluyen sales de aluminio, amonio, calcio, cobre, férricas, ferrosas, de litio, magnesio, mangánicas, manganosas, de potasio, sodio, cinc y similares. Se prefieren particularmente las sales de amonio, calcio, magnesio, potasio y sodio. Las sales derivadas de bases orgánicas no tóxicas farmacéuticamente aceptables incluyen sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas que incluyen aminas sustituidas que existen de manera natural, aminas cíclicas y resinas de intercambio iónico básicas, tales como arginina, betaína cafeína, colina, N,N1- dibenciletilendiamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilendiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaína, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina tripropilamina, trometamina y similares. ;;La preparación de las sales farmacéuticamente aceptables descritas anteriormente y otras sales farmacéuticamente aceptables típicas está descrita más completamente por Berg et al., “Pharmaceutical Salts”, J. Pharm. Sci., 1977:66:1-19. ;;También se observará que los compuestos de la presente invención son sales potencialmente internas o zwitteriones, ya que en condiciones fisiológicas un resto ácido desprotonado en el compuesto, tal como un grupo carboxilo, puede ser aniónico, y esta carga electrónica podría equilibrarse entonces internamente contra la carga catiónica de un resto básico protonado o alquilado, tal como un átomo de nitrógeno cuaternario. ;;Los compuestos de la presente invención encuentran uso en una variedad de aplicaciones para la salud humana y animal. Los compuestos de la presente invención son inhibidores del virus de la hepatitis B (VHB). ;;En el contexto de la presente invención, el VHB puede ser cualquier aislado, genotipo, cepa, etc. conocidos del VHB. ;En particular, el virus de la hepatitis B se ha clasificado en ocho genotipos principales (designados A-H), y se propusieron provisionalmente dos genotipos adicionales (I y J). Los genotipos del VHB se han separado adicionalmente en varios subgenotipos que difieren en el 4,0 al 7,5 % en la secuencia de nucleótidos completa. Los genotipos del VHB difieren sustancialmente en muchos parámetros virológicos y probablemente algunos clínicos; sin embargo, el papel preciso de los genotipos del VHB en la evolución de la infección sigue siendo controvertido. Debido a la distribución geográfica, solo dos o tres genotipos del VHB circulan conjuntamente en la mayoría de las regiones del mundo, limitando de este modo las comparaciones de genotipos. ;;Los compuestos de la presente invención son inhibidores del virus de la hepatitis B (VHB) útiles para el tratamiento y/o prevención de una infección por VHB. En particular, los compuestos de la presente invención son inhibidores de la proteína central (HBc) del virus de la hepatitis B (VHB) útiles para el tratamiento y/o prevención de una infección por VHB. ;Los compuestos, composiciones y métodos proporcionados en la presente memoria se consideran particularmente útiles para tratar, mejorar o prevenir la infección por VHB y afecciones relacionadas, incluyendo hepatitis B crónica, coinfección por VHB/VHD, coinfección por VHB/VHC, coinfección por VHB/VIH, inflamación, necrosis, cirrosis, carcinoma hepatocelular, descompensación hepática y lesión hepática por una infección por VHB. ;;En la presente invención, la expresión "infección por VHB" comprende cualquiera y todas las afecciones que derivan de la infección con VHB, que incluyen, pero no se limitan a hepatitis B, preferiblemente hepatitis B crónica, coinfección por VHB/VHD, coinfección por VHB/VHC, coinfección por VHB/VIH. ;;La infección por VHB conduce a un amplio espectro de complicaciones hepáticas, todas estas están designadas como afecciones relacionadas con una infección por VHB. Como se usa en la presente memoria, "afección relacionada con una infección por VHB" se selecciona preferiblemente del grupo que consiste en: hepatitis B crónica, coinfección por VHB/VHD, coinfección por VHB/VHC, coinfección por VHB/VIH, inflamación, necrosis, cirrosis, carcinoma hepatocelular, descompensación hepática y lesión hepática por una infección por VHB. ;;Expresiones como "tratar, erradicar, reducir, ralentizar o inhibir una infección por VHB" se usan para indicar la aplicación o administración de un agente terapéutico, es decir, un compuesto de la invención (solo o en combinación con otro agente farmacéutico), a un paciente o aplicación o administración de un agente terapéutico a un tejido aislado o línea celular de un paciente (por ejemplo, para diagnóstico o aplicaciones ex vivo), que tiene una infección por VHB, un síntoma de infección por VHB o el potencial para desarrollar una infección por VHB, con el fin de curar, sanar, aliviar, mitigar, alterar, remediar, poner mejor, mejorar o afectar la infección por VHB, los síntomas de la infección por VHB, o el potencial para desarrollar una infección por VHB. Dichos tratamientos pueden adaptarse o modificarse específicamente, basándose en el conocimiento obtenido del campo de la farmacogenómica. ;;La eficacia del tratamiento puede determinarse usando la cuantificación de la carga viral u otra evidencia de infección, tal como a través de la medición de HBeAg, HBsAg, niveles de ADN de VHB, niveles de actividad de ALT, niveles de VHB en suero, y similares, permitiendo de este modo el ajuste de la dosis de tratamiento, la frecuencia de tratamiento y la duración del tratamiento. ;;HBeAg significa antígeno e de hepatitis B. Este antígeno es una proteína del virus de la hepatitis B que circula en la sangre infectada cuando el virus se está replicando activamente. ;;ALT significa alanina transaminasa y es una enzima implicada en la transferencia de un grupo amino del aminoácido alanina al ácido alfa-cetoglutárico para producir glutamato y piruvato. La ALT se localiza principalmente en el hígado y el riñón, con cantidades menores en el corazón y el músculo esquelético. La ALT se mide clínicamente comúnmente como parte de las pruebas de la función hepática. ;;Los compuestos de la invención pueden reducir la carga viral en un individuo que padece una infección por VHB. En una realización no limitante, los compuestos de la invención dan como resultado una reducción de la carga viral durante la terapia en un individuo que lo necesita desde un mínimo de una disminución logarítmica de uno o dos hasta un máximo de aproximadamente una disminución logarítmica de ocho. ;;Tal como se usa en la presente memoria, la expresión "remisión de lesión hepática de una infección por VHB" significa que la enfermedad hepática necroinflamatoria crónica se ha detenido por el hecho de que los antígenos virales han desaparecido del órgano (y el sistema inmunitario ya no ataca a las células hepáticas). ;;Como se usa en la presente memoria, el término "tratar profilácticamente" significa que no hay desarrollo de trastorno o enfermedad si no se ha producido ninguno, o que no hay desarrollo de trastorno o enfermedad adicional si ya se ha producido el desarrollo del trastorno o enfermedad. También se considera la capacidad de prevenir algunos o todos los síntomas asociados con el trastorno o enfermedad. Un ejemplo de tratamiento profiláctico también podría indicar la necesidad de reducir el riesgo de infectar un injerto hepático (en caso de trasplante hepático en pacientes infectados crónicamente) o infectar a recién nacidos (en caso de madres infectadas crónicamente que pasan el virus en el momento del parto). ;;Como se usa en la presente memoria, "reducir la recurrencia de una infección por VHB" indica que los pacientes pueden tener reactivación de la replicación del VHB y exacerbación de una afección relacionada con una infección por VHB, por ejemplo hepatitis, después de años de quiescencia. Estos pacientes pueden estar aún en riesgo de desarrollar una afección relacionada con una infección por VHB, por ejemplo, desarrollo de carcinoma hepatocelular. La terapia antiviral también se recomienda como profilaxis para pacientes que son positivos en HBsAg, así como pacientes que son negativos en HBsAg y positivos para anticuerpos centrales de la hepatitis B que requieren tratamiento con terapias inmunosupresoras que se predice que tendrán un riesgo de moderado a alto de reactivación del VHB. ;;Los compuestos de esta invención pueden administrarse a mamíferos, preferiblemente seres humanos, solos o en combinación con vehículos, excipientes o diluyentes farmacéuticamente aceptables, en una composición farmacéutica, según la práctica farmacéutica convencional. En una realización, los compuestos de esta invención pueden administrarse a animales. Los compuestos pueden administrarse por vía oral o parenteral, incluyendo las vías de administración intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, subcutánea, rectal y tópica. ;La invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más compuestos de esta invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Las composiciones farmacéuticas que contienen el principio activo pueden estar en una forma adecuada para uso oral, por ejemplo, como comprimidos, grageas, pastillas para chupar, suspensiones acuosas u oleosas, polvos o gránulos dispersables, emulsiones, cápsulas duras o blandas, o jarabes o elixires. Las composiciones destinadas a uso oral pueden prepararse según cualquier método conocido en la técnica para la fabricación de composiciones farmacéuticas y dichas composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionados del grupo que consiste en agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes colorantes y agentes conservantes para proporcionar preparaciones farmacéuticamente elegantes y sabrosas. Los comprimidos contienen el principio activo mezclado con excipientes farmacéuticamente aceptables no tóxicos que son adecuados para la fabricación de comprimidos. Estos excipientes pueden ser, por ejemplo, diluyentes inertes, tales como carbonato de calcio, carbonato sódico, lactosa, fosfato de calcio o fosfato sódico; agentes granulantes y desintegrantes, por ejemplo, celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica, almidón de maíz o ácido algínico; agentes aglutinantes, por ejemplo, almidón, gelatina, polivinilpirrolidona o goma arábiga, y agentes lubricantes, por ejemplo, estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Los comprimidos pueden estar sin recubrir o pueden recubrirse mediante técnicas conocidas para enmascarar el sabor desagradable del fármaco o retrasar la desintegración y absorción en el tracto gastrointestinal y proporcionar así una acción sostenida durante un período más largo. Por ejemplo, se puede emplear un material enmascarador del sabor soluble en agua tal como hidroxipropilmetilcelulosa o hidroxipropilcelulosa, o un material de retardo de tiempo tal como etilcelulosa, acetato butirato de celulosa. ;;Las formulaciones para uso oral también pueden presentarse como cápsulas de gelatina dura en donde el principio activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín, o como cápsulas de gelatina blanda en donde el principio activo se mezcla con un vehículo soluble en agua tal como polietilenglicol o un medio oleoso, por ejemplo, aceite de cacahuete, parafina líquida o aceite de oliva. ;;Las suspensiones acuosas contienen el material activo mezclado con excipientes adecuados para la fabricación de suspensiones acuosas. Dichos excipientes son agentes de suspensión, por ejemplo carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato sódico, polivinilpirrolidona, goma de tragacanto y goma arábiga; los agentes dispersantes o humectantes pueden ser un fosfátido que existe de manera natural, por ejemplo lecitina, o productos de condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos, por ejemplo estearato de polioxietileno, o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo heptadecaetilenoxicetanol o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y un hexitol tal como monooleato de polioxietilensorbitol, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo monooleato de polietilensorbitán. Las suspensiones acuosas también pueden contener uno o más conservantes, por ejemplo, p-hidroxibenzoato de etilo o n-propilo, uno o más agentes colorantes, uno o más agentes aromatizantes y uno o más agentes edulcorantes, tales como sacarosa, sacarina o aspartamo. ;;Las suspensiones oleosas se pueden formular suspendiendo el principio activo en un aceite vegetal, por ejemplo, aceite de cacahuete, aceite de oliva, aceite de sésamo o aceite de coco, o en aceite mineral tal como parafina líquida. Las suspensiones oleosas pueden contener un agente espesante, por ejemplo, cera de abejas, parafina dura o alcohol cetílico. Se pueden añadir agentes edulcorantes tales como los indicados anteriormente, y agentes aromatizantes para proporcionar una preparación oral sabrosa. Estas composiciones pueden conservarse mediante la adición de un antioxidante tal como hidroxianisol butilado o alfa-tocoferol. ;;Los polvos y gránulos dispersables adecuados para la preparación de una suspensión acuosa mediante la adición de agua proporcionan el principio activo mezclado con un agente dispersante o humectante, un agente de suspensión y uno o más conservantes. Los agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión adecuados se ejemplifican por los ya mencionados anteriormente. También pueden estar presentes excipientes adicionales, por ejemplo, agentes edulcorantes, aromatizantes y colorantes. Estas composiciones pueden conservarse mediante la adición de un antioxidante tal como ácido ascórbico. ;;Las composiciones farmacéuticas de la invención también pueden estar en forma de emulsiones de aceite en agua. La fase oleosa puede ser un aceite vegetal, por ejemplo, aceite de oliva o aceite de cacahuete, o un aceite mineral, por ejemplo, parafina líquida o mezclas de estos. Los agentes emulsionantes adecuados pueden ser fosfátidos que existen de manera natural, por ejemplo, lecitina de soja, y ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo, monooleato de sorbitán, y productos de condensación de dichos ésteres parciales con óxido de etileno, por ejemplo monooleato de polioxietilensorbitán. Las emulsiones también pueden contener edulcorantes, agentes aromatizantes, conservantes y antioxidantes. ;;Los jarabes y elixires se pueden formular con agentes edulcorantes, por ejemplo, glicerol, propilenglicol, sorbitol o sacarosa. Dichas formulaciones también pueden contener un emoliente, un conservante, agentes aromatizantes y colorantes y antioxidante. ;;Las composiciones farmacéuticas pueden estar en forma de disoluciones acuosas inyectables estériles. Entre los vehículos y disolventes aceptables que se pueden emplear están agua, disolución de Ringer y disolución isotónica de cloruro sódico. ;La preparación inyectable estéril también puede ser una microemulsión de aceite en agua inyectable estéril en donde el principio activo se disuelve en la fase oleosa. Por ejemplo, el principio activo puede disolverse primero en una mezcla de aceite de soja y lecitina. La disolución oleosa se introdujo después en una mezcla de agua y glicerol y se procesó para formar una microemulsión. ;;Las disoluciones o microemulsiones inyectables pueden introducirse en el torrente sanguíneo de un paciente mediante inyección de bolo local. Alternativamente, puede ser ventajoso administrar la disolución o microemulsión de tal manera que se mantenga una concentración circulante constante del presente compuesto. Para mantener dicha concentración constante, se puede utilizar un dispositivo de administración intravenosa continua. Un ejemplo de dicho dispositivo es la Bomba intravenosa modelo 5400 Deltec CADD-PLUS™ . ;;Las composiciones farmacéuticas pueden estar en forma de una suspensión acuosa u oleosa inyectable estéril para administración intramuscular y subcutánea. Esta suspensión puede formularse según la técnica conocida usando los agentes de dispersión o humectantes y agentes de suspensión adecuados que se han mencionado anteriormente. La preparación inyectable estéril también puede ser una disolución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente parenteralmente aceptable no tóxico, por ejemplo, como una disolución en 1,3-butanodiol. Además, se emplean convencionalmente aceites fijos estériles como disolvente o medio de suspensión. Para este fin, se puede emplear cualquier aceite fijo suave, incluyendo mono o diglicéridos sintéticos. Además, los ácidos grasos tales como el ácido oleico encuentran uso en la preparación de inyectables. ;;Los compuestos de fórmula (I), (Ia) o (Ib) también se pueden administrar en forma de supositorios para la administración rectal del fármaco. Estas composiciones pueden prepararse mezclando el fármaco con un excipiente no irritante adecuado que es sólido a temperaturas ordinarias pero líquido a la temperatura rectal y por lo tanto se fundirá en el recto para liberar el fármaco. Dichos materiales incluyen manteca de cacao, gelatina glicerinada, aceites vegetales hidrogenados, mezclas de polietilenglicoles de diversos pesos moleculares y ésteres de ácidos grasos de polietilenglicol. ;;Para uso tópico, se emplean cremas, pomadas, gelatinas, disoluciones o suspensiones, etc., que contienen el compuesto de fórmula (I), (Ia) o (Ib). (Para los fines de esta aplicación, la aplicación tópica incluirá enjuagues bucales y gárgaras). ;;Los compuestos para la presente invención pueden administrarse en forma intranasal mediante uso tópico de vehículos intranasales y dispositivos de administración adecuados, o mediante vías transdérmicas, usando aquellas formas de parches transdérmicos para la piel bien conocidas por los expertos en la técnica. Para ser administrada en forma de un sistema de administración transdérmica, la administración de la dosificación será, por supuesto, continua en lugar de intermitente a lo largo del régimen de dosificación. Los compuestos de la presente invención también se pueden administrar como supositorios empleando bases tales como manteca de cacao, gelatina glicerinada, aceites vegetales hidrogenados, mezclas de polietilenglicoles de diversos pesos moleculares y ésteres de ácidos grasos de polietilenglicol. ;;Los compuestos de la invención pueden presentarse en un liposoma u otra micropartícula u otra nanopartícula diseñada para dirigirse al compuesto. Los liposomas aceptables pueden estar cargados de forma neutra, negativa o positiva, siendo la carga una función de la carga de los componentes del liposoma y el pH de la disolución del liposoma. Los liposomas pueden prepararse normalmente usando una mezcla de fosfolípidos y colesterol. Los fosfolípidos adecuados incluyen fosfatidilcolina, fosfatidiletanolamina, ácido fosfatídico, fosfatidilglicerol, fosfatidilinositol. Se puede añadir polietilenglicol para mejorar el tiempo de circulación sanguínea de los liposomas. Las nanopartículas aceptables incluyen nanopartículas de albúmina y nanopartículas de oro. ;;Cuando un compuesto según esta invención se administra a un sujeto humano, la dosificación diaria normalmente se determinará por el médico que prescribe, variando la dosificación generalmente según la edad, peso, sexo y respuesta del paciente individual, así como la gravedad de los síntomas del paciente. ;;En una aplicación ejemplar, se administra una cantidad adecuada de compuesto a un mamífero que se somete a tratamiento anti-VHB. La administración generalmente se produce en una cantidad entre aproximadamente: 0,01 mg/kg de peso corporal a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal por día, preferiblemente entre aproximadamente 0,01 mg/kg de peso corporal a aproximadamente 60 mg/kg de peso corporal por día, preferiblemente entre aproximadamente 0,1 mg/kg de peso corporal a aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal por día, preferiblemente entre aproximadamente 0,5 mg/kg de peso corporal a aproximadamente 40 mg/kg de peso corporal por día. ;;Los presentes compuestos son también útiles en combinación con agentes terapéuticos conocidos para administración simultánea, separada o secuencial. ;;En una realización, los compuestos de la presente invención se pueden usar en combinación con al menos uno o más agentes terapéuticos adicionales, en particular agentes anti-VHB. ;La indicación de que los compuestos de la invención son para su uso en el tratamiento y/o prevención de una infección por VHB indica que los compuestos son eficaces para tratar, erradicar, reducir, ralentizar o inhibir una infección por VHB. ;;El agente terapéutico es cualquier agente comúnmente usado en el tratamiento y/o prevención y/o mejora de una infección por VHB o una afección relacionada con una infección por VHB. El agente terapéutico es conocido en la técnica. ;;El término "agente anti-VHB", o más simplemente "antiviral(es) de VHB" también incluye compuestos que son ácidos nucleicos terapéuticos, anticuerpos o proteínas en su forma natural o químicamente modificados y/o estabilizados. El término ácido nucleico terapéutico incluye, pero no se limita a, nucleótidos y nucleósidos, oligonucleótidos, polinucleótidos, de los cuales son ejemplos no limitantes los oligonucleótidos antisentido, miARN, ARNip, ARNhc, vectores terapéuticos y componentes de edición de ADN/ARN. ;;El término agente anti-VHB también incluye compuestos capaces de tratar la infección por VHB mediante inmunomodulación, es decir, inmunomoduladores o compuestos inmunomoduladores. Ejemplos de inmunomoduladores son interferón-a (IFN-a), interferón-a pegilado o estimulantes del sistema inmunitario innato tales como agonistas del receptor 7 y/u 8 de tipo Toll y vacunas terapéuticas o profilácticas. Una realización de la presente invención se refiere a combinaciones de un compuesto de fórmula (I) o (la) o cualquier subgrupo del mismo, como se especifica en la presente memoria, con un compuesto inmunomodulador, más específicamente un agonista del receptor 7 y/u 8 de tipo Toll. ;;El (los) antiviral(es) de VHB adicional(es) se puede(n) seleccionar, por ejemplo, de vacunas terapéuticas; oligonucleótidos terapéuticos/antisentido de interferencia de ARN (por ejemplo, ARNip, ARNdd, ARNhc); inmunomoduladores (tales como agonistas de TLR (por ejemplo, agonistas de TLR7, TLR8 o TLR9); agonistas de STING; moduladores de RIG-1; moduladores de NKT; agonistas de IL; interleucina u otras proteínas inmunoactivas, vacunas terapéuticas y profilácticas y moduladores del punto de control inmunitario; inhibidores de la entrada de VHB; moduladores de ADNccc (tales como, por ejemplo, inhibidores directos de ADNccc, inhibidores de la formación o mantenimiento de ADNccc, modificadores epigenéticos de ADNccc, inhibidores de la transcripción de ADNccc); inhibidores de la expresión de la proteína de VHB; agentes de direccionamiento a ARN de VHB; inhibidores/moduladores del ensamblaje de la cápside; Agentes de direccionamiento a la proteína central o X; análogos de nucleótidos; análogos de nucleósidos; interferones o interferones modificados; antivirales contra el VHB de mecanismo distinto o desconocido; inhibidores de ciclofilina; inhibidores de la liberación de sAg; inhibidores de la VHB polimerasa; dinucleótidos; inhibidores de SMAC; agentes de direccionamiento del VHD; inhibidores de la maduración viral; inhibidores de la transcriptasa inversa y desestabilizadores del ARN del VHB y otros inhibidores de moléculas pequeñas de la expresión de la proteína del VHB. ;;En particular, la combinación de agentes anti-VHB previamente conocidos, tales como interferón-a (IFN-a), interferóna pegilado, 3TC, tenofovir, lamivudina, entecavir, telbivudina, y adefovir o una combinación de los mismos, y un compuesto de fórmula (I) o (la) o cualquier subgrupo de los mismos puede usarse como una medicina en una terapia de combinación. Ejemplos adicionales de agentes terapéuticos adicionales que pueden combinarse con los compuestos de la presente invención incluyen: zidovudina, didanosina, zalcitabina, estavudina, abacavir, ddA emtricitabina, apricitabina, atevirapina, ribavirina, aciclovir, valaciclovir, famciclovir, ganciclovir, valganciclovir, cidofovir, efavirenz, nevirapina, delavirdina y etravirina. ;;Los ejemplos particulares de dichos antivirales de VHB incluyen, pero no se limitan a: ;;- Agentes terapéuticos de interferencia de ARN (ARNi): TKM-HBV (también conocido como ARB-1467), ARB-1740, ARC-520, ARC-521, BB-HB-331, REP-2139, ALN-HBV, ALN-PDL, LUNAR-HBV, GS3228836 y GS3389404; ;;-Inhibidores de entrada de VHB: Myrcludex B, IVIG-Tonrol, GC-1102; ;;- Inhibidor/moduladores de la cápside del VHB, agentes de direccionamiento a la proteína X o central, inhibidores directos del ADNccc, inhibidores de la formación o mantenimiento del ADNccc, o modificadores epigenéticos del ADNccc: BAY 41-4109, NVR 3-778, GLS-4, NZ-4 (también conocido como W28F), Y101, ARB-423, ARB-199, ARB-596, AB-506, JNJ-56136379, ASMB-101 (también conocido como AB-V102), ASMB-103, CHR-101, CC-31326, AT-130, RO7049389. ;;- Inhibidores de la polimerasa del VHB: entecavir (Baraclude, Entavir), lamivudina (3TC, Zeffix, Heptovir, Epivir y Epivir-HBV), telbivudina (Tyzeka, Sebivo), clevudina, besifovir, adefovir (hepsera), tenofovir (en particular disoproxilfumarato de tenofovir (Viread), alafenamida fumarato de tenofovir (TAF)), disoproxilorotato de tenofovir (también conocido como DA-2802), disoproxilaspartato de tenofovir (también conocido como CKD-390), AGX-1009 y CMX157); ;;- desestabilizador de ARN de VHB y otros inhibidores de molécula pequeña de la expresión de proteína de VHB: RG7834, AB-452; ;;- Inhibidores de ciclofilina: OCB-030 (también conocido como NVP-018), SCY-635, SCY-575 y CPI-431-32; - dinucleótidos: SB9200; ;;- compuestos de mecanismo distinto o desconocido, tales como, pero que no se limitan a AT-61 ((E)-N-(1-cloro-3-oxo-1-fenil-3-(piperidin-1-il)prop-1-en-2-il)benzamida), AT130 ((E)-N-(1-bromo-1-(2-metoxifenil)-3-oxo-3-(piperidin-1-il)prop-1-en-2-il)-4-nitrobenzamida), y análogos similares; REP-9AC (también conocido como REP-2055), REP-9AC' (también conocido como REP-2139), REP-2165 y HBV-0259; ;;- Agonistas de TLR (TLR7, 8 y/o 9): RG7795 (también conocido como RO-6864018), GS-9620, SM360320 (9-bencil-8-hidroxi-2-(2-metoxi-etoxi)adenina) y AZD 8848 ([3-({[3-(6-amino-2-butoxi-8-oxo-7,8-dihidro-9H-pirin-9-il)propil][3-(4-morfolinil)propil]amino}metil)fenil]acetato de metilo);<a>RB-1598; ;;- Moduladores de RIG-I: SB-9200; ;;- Inhibidor de SMAC: Birinapant ;;- Inhibidores del punto de control inmunitario: BMS-936558 (Opdivo (nivolumab)), KEYTRUDA® (pembrolizumab); ;-vacunas terapéuticas: HBsAG-HBIG, HB-Vac, ABX203, NASVAC, GS-4774, GX-110 (también conocido como HB-110E), CVI-HBV-002, RG7944 (también conocido como INO-1800), TG-1050, FP-02 (Hepsina-B), AIC649, VGX-6200, KW-2, TomegaVax-HBV, ISA-204, NU-500, INX-102-00557 HBV MVA, PepTcell; ;;- Agonistas de IL y proteínas de acción inmune: INO-9112; IL12 recombinante; ;;- interferones: interferón alfa (IFN-a), interferón alfa-2a, interferón alfa-2a recombinante, peginterferón alfa-2a (Pegasys), interferón alfa-2b (Intrón A), interferón alfa-2b recombinante, interferón alfa-2b XL, peginterferón alfa-2b, interferón alfa-2b glicosilado, interferón alfa-2c, interferón alfa-2c recombinante, interferón beta, interferón beta-1a, peginterferón beta-1a, interferón delta, interferón lambda (IFN-A), peginterferón lambda-1, interferón omega, interferón tau, interferón gamma (IFN-<y>), interferón alfacon-1, interferón alfa-n1, interferón alfa-n3, albinterferón alfa-2b, BLX-883, DA-3021, PI 101 (también conocido como AOP2014), PEG-infergen, Belerofón, INTEFEN-IFN, proteína de fusión de albúmina/interferón alfa 2a, rHSA-IFN alfa 2a, rHSA-IFN alfa 2b, PEG-IFN-SA, interferón alfa biobetter; en particular, peginterferón alfa-2a, peginterferón alfa-2b, interferón alfa-2b glicosilado, peginterferón beta-1a y peginterferón lambda-1; más en particular, peginterferón alfa-2a; ;;- Agente de direccionamiento a VHD: Lonafamib. ;;El término "administración" y variantes del mismo (por ejemplo, "administrar" un compuesto) en referencia a un compuesto de la invención significa introducir el compuesto o un profármaco del compuesto en el sistema del animal que necesita tratamiento. Cuando un compuesto de la invención o profármaco del mismo se proporciona en combinación con uno o más agentes activos distintos (por ejemplo, un agente citotóxico, etc.), se entiende que la "administración" y sus variantes incluyen cada una la introducción simultánea y secuencial del compuesto o profármaco del mismo y otros agentes. ;;En algunas realizaciones, la administración pulsada es más eficaz que el tratamiento continuo porque las dosis pulsadas totales son a menudo menores de lo que se esperaría de la administración continua de la misma composición. Cada dosis pulsada puede reducirse y la cantidad total de fármaco administrado durante el transcurso del tratamiento se minimiza. Los pulsos individuales pueden administrarse al paciente continuamente durante un período de varias horas, tal como aproximadamente 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14 o 16 horas, o varios días, tal como 2, 3, 4, 5, 6 o 7 días. ;;Tal como se usa en la presente memoria, el término "composición" pretende englobar un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como cualquier producto que resulte, directa o indirectamente, de la combinación de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas. ;;El término "cantidad terapéuticamente eficaz" como se usa en la presente memoria significa la cantidad de compuesto activo o agente farmacéutico que provoca la respuesta biológica o médica en un tejido, sistema, animal o ser humano que está buscando un investigador, veterinario, médico u otro clínico. ;;La presente invención se describirá por medio de los siguientes ejemplos no limitantes y se presentan datos biológicos. ;Materiales y métodos ;;Química ;;General ;;A menos que se indique lo contrario, se usaron reactivos y disolventes comercialmente disponibles (grado HPLC) sin purificación adicional. ;Específicamente, las siguientes abreviaturas pueden haberse usado en las descripciones de los métodos experimentales: ;;RMN: Resonancia magnética nuclear; 1H: protón; MHz: megahercios; Hz: hercios; HPLC: cromatografía líquida de alto rendimiento; LC-MS: espectro de cromatografía líquida, cromatografía de masas; s: segundo(s); min: minuto(s); h: hora(s); mg: miligramo(s); g: gramo(s); Ml: microlitro(s); ml: mililitro(s); mmol: milimol(es); nm: nanómetro(s) jM : micromolar; M: molaridad o concentración molar; tR: tiempo de retención en minutos; MW: microondas; Boc: grupo protector ferc-butiloxicarbonilo; DMF: dimetilformamida; DMSO: dimetilsulfóxido; MeOH: metanol; EtOH: etanol; EtOAc: acetato de etilo; DCM: diclorometano; MeCN o ACN: acetonitrilo; PE: éter de petróleo; TFA: ácido trifluoroacético; DEE: éter dietílico; (g): gas; eq.: equivalente(s); TA: temperatura ambiente; DIPEA: N,N-diisopropiletilamina; DIAD: azodicarboxilato de diisopropilo; ac. sat.: disolución acuosa saturada; sol. sat. o s.s.: disolución saturada; ac: acuosa; anh: anhidra; TEA: trietilamina; THF: tetrahidrofurano; IPA: isopropilamina; pTSA: ácido para-toluensulfónico; TBDMS: ferc-butildimetilsililo; LiHMDS: bis(trimetilsilil)amida de litio; TBTU: tetrafluoroborato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametilamonio; r: rendimiento; FC: cromatografía ultrarrápida. ;Excepto cuando se indique lo contrario, todas las temperaturas se expresan en °C (grados centígrados) o K (Kelvin). ;Los espectros de 1H-RMN se adquirieron con un espectrómetro Avance II de 300 MHz Bruker. Los desplazamientos químicos se expresan en partes por millón (ppm, unidades 8). Las constantes de acoplamiento se expresan en hercios (Hz) y los patrones de división se describen como s (singlete), s a (señal ancha), d (doblete), t (triplete), c (cuartete), quint (quintete), m (multiplete). ;;Los análisis de LC-MS se realizaron por medio de un sistema UPLC Acquity Waters equipado con el espectrómetro SQD, detector de masas de cuadrupolo único y un detector TUV, usando la columna 1: ACQUITY UPLC BEH SHIELD, RPi8 (2,1 x 50 mm, di = 1,7 jm ); columna 2: A<c>QUITY UPLC HSS T3, RPi8 (2,1 x 50 mm, di = 1,8 jm ) y columna 3: ACQUITY UPLC BEH SHIe Ld , RP<18>(2,1 x 100 mm, di = 1,7 jm ). Temperatura de la columna 40 °C. Temperatura de la muestra 25 °C. La fase A estaba compuesta por agua (HiPerSolv Chromanorm Water VWR para HPLC-MS) 0,05 % de ácido trifluoroacético; fase B por CH<3>CN (HiPerSolv Chromanorm Acetonitrile SuperGradient VWR, adecuado para instrumentos UPLC/UHPLC) 0,05 % de ácido trifluoroacético; caudal: 0,5 ml/min; detección UV (matriz de diodos) 200 nm; detección ESI+ y ESI- en el intervalo de 100-1000 m/z. ;;Método 1: columna 1, tiempo de ejecución: 3 minutos, gradiente de ejecución: 5 % de B a 100 % de B en 2,80 min 100 % de B durante 0,2 min, tiempo de equilibrado: 0,8 min, modo de ionización: ESI+. ;;Método 2: columna 2, tiempo de ejecución: 4 minutos, gradiente de ejecución: 0 % de B a 45 % de B en 3,5 min 45 % de B a 100 % de B en 0,05 min 100 % de B durante 0,45 min, tiempo de equilibrado: 0,8 min, modo de ionización: ESI+. ;;Método 3: columna 3, tiempo de ejecución: 6 minutos, gradiente de ejecución: 5 % de B a 100 % de B en 5 min 100 % de B durante 1 min, tiempo de equilibrado: 2 min. ;;Método 4: columna 3, tiempo de ejecución: 6 minutos, gradiente de ejecución: 5 % de B a 50 % de B en 5 min 50 % de B a 100 % de B en 0,2 min 100 % de B durante 0,8 min, tiempo de equilibrado: 2 min, modo de ionización: ESI+. ;Método 5: columna 1, tiempo de ejecución: 3 minutos, gradiente de ejecución: 5 % de B a 100 % de B en 2,80 min 100 % de B durante 0,2 min, tiempo de equilibrado: 0,8 min, modo de ionización: ESI+. ;;Método 6: columna 2, tiempo de ejecución: 4 minutos, gradiente de ejecución: 0 % de B a 45 % de B en 3,5 min 45 % de B a 100 % de B en 0,05 min 100 % de B durante 0,45 min. Tiempo de equilibrado: 0,8 min, modo de ionización: ESI+. ;;Método 7: columna 3, tiempo de ejecución: 6 minutos, gradiente de ejecución: 5 % de B a 100 % de B en 5 min 100 % de B durante 1 min, tiempo de equilibrado: 2 min, modo de ionización: ESI+. ;;Método 8: columna 3, tiempo de ejecución: 6 minutos, gradiente de ejecución: 5 % de B a 50 % de B en 5 min 50 % de B a 100 % de B en 0,2 min 100 % de B durante 0,8 min, tiempo de equilibrado: 2 min, modo de ionización: ESI+. ;Método 9: columna 1, tiempo de ejecución: 4 minutos, columna 1, tiempo de ejecución: 4 minutos, gradiente de ejecución: 5 % de B a 100 % de B en 3,00 min 100 % de B durante 1 min, tiempo de equilibrado: 0,8 min, modo de ionización: ESI+. ;;Método 10: columna 1, tiempo de ejecución: 4 minutos, gradiente de ejecución: 5 % de B a 100 % de B en 3,00 min 100 % de B durante 1 min, tiempo de equilibrado: 0,8 min, modo de ionización: ESI'. ;;Método 11: columna 1, tiempo de ejecución: 3 minutos, gradiente de ejecución: 40 % de B a 100 % de B en 2,80 min 100 % de B durante 0,2 min, tiempo de equilibrado: 0,8 min. Modo de ionización: ESI+. ;;Método 12: columna 3, tiempo de ejecución: 6 minutos, gradiente de ejecución: 25 % de B a 70 % de B en 5 min 100 % de B durante 1 min, tiempo de equilibrado: 2 min, Caudal: 0,5 ml/min, modo de ionización: ESI+. ;Método 13: columna 1, tiempo de ejecución: 4 minutos, gradiente de ejecución: 10 % de B a 60 % de B en 3,00 min 100 % de B durante 1,00 min, tiempo de equilibrado: 0,8 min, modo de ionización: ESI+. ;;Método 14: columna 1, tiempo de ejecución: 3 minutos, gradiente de ejecución: 30 % de B a 70 % de B en 2,80 min 100 % de B durante 0,2 min, tiempo de equilibrado: 0,8 min, modo de ionización: ESI+. ;;Síntesis ;;Según un aspecto adicional de la invención, se proporciona un procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula (I), (Ia) o (Ib) o sales de los mismos. Los siguientes esquemas son ejemplos de esquemas sintéticos que pueden usarse para sintetizar los compuestos de la invención. En los siguientes esquemas, los grupos reactivos pueden protegerse con grupos protectores y desprotegerse según técnicas bien establecidas. En los siguientes esquemas, a menos que se indique lo contrario, R<1>, R<2>, R<4>, A, X, Y, Y', Y", Y"', Cy, Ra, Rb, Rc, Rd son como se definen en la presente memoria anteriormente en la fórmula (I), (Ia) o (Ib). ;;Los expertos en la técnica entenderán que ciertos compuestos de la invención pueden convertirse en otros compuestos de la invención según métodos químicos convencionales. ;;Los compuestos de la invención pueden prepararse según las rutas generales indicadas en el siguiente esquema 1 y esquema 2: ;;; ;; Esquema 1 ; ;; Esquema 2 ;;Se preparó 4-(dorosulfonil)-3-fluoro-1-metil-1H-pirrol-2-carboxilato de etilo, indicado como compuesto (1) en el esquema 1 y el esquema 2, según el procedimiento descrito en la patente internacional WO2017/001655. Según el esquema 1, un derivado de amina cíclica que lleva un sustituyente nucleófilo -XH se hace reaccionar con el compuesto (1) en presencia de la base apropiada, tal como trimetilamina o W,W-diisopropiletilamina, para dar el producto de sulfonamida (3) correspondiente. La reacción de (3) con una arilamina en presencia de una base fuerte no nucleófila tal como bis(trimetilsilil)amida de litio LiHMDS en un disolvente como tetrahidrofurano, convierte el carboxilato de etilo en un derivado de arilamida (4). Una etapa de ciclación posterior mediante ataque nucleófilo intramolecular del XH sobre el flúor da el núcleo tricíclico del compuesto (5). La ruta sintética resumida en el esquema 2 es muy similar a la del esquema (1), pero usa una amina primaria de estructura (2a). Dependiendo de la naturaleza específica de A en los compuestos (5) o (5a), el producto puede elaborarse adicionalmente a través de etapas de protección, desprotección o funcionalización adicional. En particular, cuando A es un derivado de nitrógeno, puede protegerse como el derivado N-Boc. El Boc puede eliminarse por tratamiento ácido y el NH resultante puede convertirse adicionalmente, por ejemplo, en un derivado de carbamato, urea, sulfonamida, sulfonilurea o puede alquilarse, por ejemplo, mediante química de aminación reductora. ;;Cuando no se indica de otro modo, los materiales de partida y/o los intermedios se obtuvieron de fuentes comerciales o se pueden obtener mediante procedimientos sintéticos conocidos en la bibliografía química. La indicación de la fuente comercial de ciertos compuestos en la descripción del procedimiento experimental, cuando se proporciona, es sólo para una fácil referencia a un químico experto y no debe interpretarse como la indicación de usar sólo ese compuesto comercial particular. ;;En los siguientes párrafos, las descripciones 1 a 102 ilustran la preparación de intermedios usados para preparar compuestos de fórmula (I), (Ia) o (Ib) y sales de los mismos. Las descripciones 103 a 118 y los ejemplos ilustran la preparación de los compuestos de la invención y sales de los mismos. Cuando los compuestos tienen más de un centro quiral, se entiende que podrían existir como mezclas de diastereoisómeros o como isómeros únicos. Los compuestos tanto racémicos como quirales están dentro del alcance de la presente invención. Los procedimientos indicados se proporcionan simplemente para ayudar al químico experto. El material de partida puede no haber sido preparado necesariamente a partir del lote de la descripción o del ejemplo al que se hace referencia. ;;Síntesis de derivados de amina de fórmula general (2) como se indica en el esquema 1 o de fórmula general (2a) como se indica en el esquema 2 ;;Los derivados de amina (2) del esquema 1 y (2a) del esquema 2 se prepararon según las estrategias sintéticas resumidas en los esquemas 3-11. Los procedimientos en los esquemas pueden usarse para la síntesis de los compuestos indicados a continuación y pueden usarse también para la síntesis de los compuestos como diastereoisómeros y/o enantiómeros únicos eligiendo los materiales de partida apropiados. ;;Síntesis de cis-(2-aminociclopentil)metanol (D2) ; ;;; El esquema 3 se refiere a la síntesis de D2 y se aplica también a la síntesis D4 y D6. Las etapas sintéticas se describen a continuación. ;;Descripción 1: cis-(2-(hidroximetil)ciclopentil)carbamato de ferc-butilo (D1) ;;; ;;; A una disolución de ácido cis-2-Boc-amino-ciclopentanocarboxílico (200 mg, 0,87 mmol) en THF seco (4 ml), se añadió complejo de dimetilsulfuro de borano (0,4 ml, 4,33 mmol) a 0 °C. Después de 10 min la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de 1 h, se añadió una alícuota adicional de dimetilsulfuro de borano (0,4 ml, 4,33 mmol) y después de 2,5 h se completó la conversión. La mezcla se inactivó mediante la adición lenta de metanol a 0 °C y después el disolvente se eliminó a presión reducida para proporcionar D1 como un sólido blanco (195 mg, r > 100 %) que se usó sin purificación. Método 1: tR = 1,54 min, m/z = 216 (M+H)+. ;;Descripción 2: c/s-(2-aminociclopentil)metanol (D2) ;;; ;;; A una disolución agitada de D1 (195 mg, 0,9 mmol) en DCM (5 ml), se añadieron ácido trifluoroacético (0,350 ml, 4,6 mmol) y trietilsilano (0,160 ml) a 0 °C. Después de 5 min, la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de 2 h, se añadieron alícuotas adicionales de ácido trifluoroacético (0,150 ml, 1,96 mmol) y trietilsilano (0,080 ml). La reacción se completó después de 2,5 h y la mezcla se evaporó a presión reducida para proporcionar el trifluoroacetato D2 como un sólido blanco (429 mg, r > 100 %) que se usó en la siguiente etapa sin purificación. m/z = 116 (M+H)+. ;;Descripción 3: ((1R,2R)-2-(hidroximetil)ciclopentil)carbamato de ferc-butilo (D3) ;;; ;;; A una disolución agitada de ácido (1R,2R)-2-((ferc-butoxicarbonil)amino)ciclopentanocarboxílico (113 mg, 0,49 mmol) en THF (2 ml), se añadió complejo de dimetilsulfuro de borano 2 M en THF (1,2 ml, 2,4 mmol) a 0 °C. Después de 5 min, la mezcla se dejó calentar a ta. Después de 1 h, la mezcla se inactivó con adición lenta de MeOH a 0 °C, se diluyó con DCM y se lavó con HCl 1 N y agua. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y el disolvente se eliminó a presión reducida para proporcionar D3 como un sólido blanco (101 mg). Método 1: tR = 1,50 min, m/z = 216 (M+H)+. ;Descripción 4: ((1R,2R)-2-aminociclopentil)metanol (D4) ;;; ;;; A una disolución agitada de D3 (101 mg, 0,469 mmol) en DCM (3 ml), se añadieron ácido trifluoroacético (0,180 ml, 2,3457 mmol) y trietilsilano (0,085 ml, 0,532 mmol) a 0 °C. Después de 5 min, la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de 3,5 h, la mezcla de reacción se inactivó con NaOH 5 M (1,5 ml) y se agitó durante 5 minutos. La mezcla se evaporó a presión reducida, después se suspendió en acetonitrilo y se filtró sobre una almohadilla de Na2SO4 para eliminar parte de las sales y el agua para proporcionar D4 como un sólido pegajoso blanco (746 mg) que se usó en la siguiente etapa sin purificación. Método 1: tR = 0,36 min, m/z = 116 (M+H)+. ;Descripción 5: ((1S,2S)-2-(hidroximetil)cidopentil)carbamato de ferc-butilo (D5) ;;; ;;; Preparado de manera similar a como se describe para el compuesto D3 a partir de ácido (1S,2S)-2-((fercbutoxicarbonil)amino)cidopentanocarboxílico para dar D5. Método 1: tR = 1,50 min, m/z = 216 (M+H)+. ;;Descripción 6: ((1S,2S)-2-aminociclopentil)metanol (D6) ;;; ;;; Preparado a partir de D5, siguiendo el mismo procedimiento que se describe para el compuesto D4. Método 1: tR = 0,36 min, m/z = 116 (M+H)+. ;;Síntesis de cis-3-amino-4-(hidroximetil)pirrolidin-1-carboxilato de ferc-butilo (D10) ;;; ;;; El esquema 4 se refiere a la síntesis de cis-3-amino-4-(hidroximetil)pirrolidin-1-carboxilato de ferc-butilo D10. Las etapas sintéticas se describen a continuación. ;;Descripción 7: N-alil-N-(ferc-butoxicarbonil)glicinato de etilo (D7) ;;El compuesto se preparó según el documento US2006148722. Una disolución de prop-2-en-1-amina (2,92 ml, 38,92 mmol) en éter dietílico (17 ml) se enfrió a 0 °C en un baño de hielo seco/acetona en un vial de 20 ml sellado. Se añadió 2-bromoacetato de etilo (3,74 ml, 19,46 mmol) en porciones de 200-300 ul durante 10 minutos. Se formó un precipitado blanco. Después de una noche a temperatura ambiente, la mezcla se filtró y el filtrado se evaporó a presión reducida (20 kPa (200 mbar)). El residuo (6 g) se disolvió en DCM (200 ml), se trató con trietilamina (2,7 ml, 19,46 mmol) y se enfrió a 0 °C con un baño de hielo. La disolución resultante se trató con dicarbonato de di-ferc-butilo (4,25 g, 19,46 mmol) y se agitó durante 2 días a temperatura ambiente. El disolvente se eliminó a presión reducida y se repartió entre agua y EtOAc. La fase orgánica se lavó con salmuera (X2) y disolución acuosa de ácido cítrico al 5 %, se secó sobre Na2SO4 (anh.), se filtró y se evaporó. El residuo (aceite móvil amarillento) se purificó por cromatografía ultrarrápida (fase directa, eluyente 95/5 de<p>E/DCM), dando aproximadamente 5 g de N-alil-N-(ferc-butoxicarbonil)glicinato de etilo (D7) como un aceite incoloro. 1H RMN (300 MHz, CDCla) 8 ppm 1,04 -1,29 (m, 3 H) 1,29 -1,50 (m, 9 H) 3,54 -3,99 (m, 4 H) 4,12 (c, J = 7,09 Hz, 2 H) 4,92 -5,19 (m, 2 H) 5,45 -6,01 (m, 1 H); Método 1, tR = 2,06 min. m/z = 143,07 (M+H)+. ;Descripción 8: alil(2-oxoetil)carbamato de ferc-butilo (D8) ;;El compuesto se preparó según el procedimiento descrito en la patente internacional W02010/016005. Una disolución de D7 (1 g, 4,11 mmol) en DCM (11 ml) se enfrió a -78 °C con un baño de acetona/hielo seco en atmósfera de nitrógeno. Se añadió DIBAL-H 1 M en DCM (8,22 ml, 8,22 mmol) durante 1 h con una bomba de jeringa. La mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 30 min. La reacción se detuvo mediante la adición de disolución sat. de NH<4>CI (1,2 ml) y HCl 2 N (4 ml) en una única porción, después la reacción se agitó magnéticamente dando una mezcla blanca. La mezcla de reacción se repartió entre agua y DCM, se trató con tetrahidrato de tartrato de sodio y potasio (sal de Rochelle) hasta saturación, se agitó magnéticamente durante 15 min y después se extrajo adicionalmente con DCM. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO<4>(anh.), se filtraron y finalmente se evaporaron dando D<8>(<0 , 8>g, 4,015 mmol) como un aceite pegajoso blanco. Método<1>, tR = 1,58 min. m/z =<2 0 0>(M+H)+. ;;Descripción 9: 1-benciltetrahidro-1H-pirrolo[3,4-c]isoxazol-5(3H)-carboxilato de c/s-ferc-butilo (D9) ;;Una disolución de hidrocloruro de N-(fenilmetil)hidroxilamina (Fluorochem, núm. de cat. 091512) (10,5 g, 65,79 mmol) en agua (54 ml) se trató con NaHCO<3>(10,5 g, 124,99 mmol) y se extrajo con DCM (100 mL X 3). La fase acuosa se basificó adicionalmente con NaOH 2 N hasta pH = 10 (por papel) y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na<2>SO<4>(anh.), se filtraron y se evaporaron dando N-bencilhidroxilamina (8,10 g, 65,79 mmol, rendimiento cuantitativo) como un sólido blanco de bajo punto de fusión. Método 1; tR: 0,66 m/z: 124,00 (M+H)+. ;D<8>(0,8 g, 4,02 mmol) y N-bencilhidroxilamina, 0,99 g, 8,03 mmol) se suspendieron en tolueno (32 ml) y trietilamina (0,61 ml, 4,42 mmol). La mezcla se calentó a 80 °C durante aproximadamente 1 h y a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se vertió en un embudo de decantación, se diluyó con EtOAc, se lavó con NaHCO<3>(disolución sat.), disolución acuosa de ácido cítrico al 5 % y salmuera y después se evaporó. El residuo bruto (1 g) se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: EtOAc/PE) para obtener D9 (0,6 g, 1,97 mmol) como un aceite incoloro. Método 1, tR = 1,94 min. m/z = 305,29 (M+H)+. ;;Descripción 10: c/s-3-amino-4-(hidroximetil)pirrolidin-1-carboxilato de ferc-butilo (D10) ;;Una disolución de D9 (0,55 g, 1,81 mmol) en metanol (30 ml) se trató con una única porción de formiato de amonio (0,57 mg, 9,03 mmol) y Pd al 10 %/C (50 mg). La mezcla se calentó a reflujo durante 30 min, después se enfrió a temperatura ambiente y se filtró sobre celite, lavando con metanol. El disolvente se eliminó al vacío, proporcionando D10 c/s-3-amino-4-(hidroximetil)pirrolidin-1-carboxilato de ferc-butilo (0,4 g, 1,85 mmol) como un aceite incoloro. Método 1, tR = 0,86 min. m/z = 217,26 (M+H)+. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d<6>+TFA)<8>ppm 1,51 (s, 9 H) 2,65 - 2,73 (m, 1 H) 3,19 - 3,39 (m, 1 H) 3,43 - 3,79 (m, 5 H) 3,82 - 4,01 (m, 1 H) 8,03 (s a, 3 H). ;;Síntesis de (2S,3R)-3-amino-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-carboxilato de ferc-butilo (D11) ;;; ;;; Descripción 11: (2S,3R)-3-amino-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-carboxilato de ferc-butilo (D11) ;;Se suspendió hidrocloruro de 1-(2-metil-2-propanil)-(2S,3R)-3-amino-1,2-pirrolidindicarboxilato de 2-metilo (Fluorochem, núm. de cat. 515165) (1:1) (200 mg, 0,712 mmol, 1 eq.) en THF seco (5,5 ml), la mezcla se enfrió a 0 °C, se añadió una disolución 1 M de hidruro de litio y aluminio en THF (3 ml, 3 mmol, 4,2 eq.) en 10 min y después la mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura. La reacción se inactivó después de 1 h. Se añadió disolución saturada de sal de Rochelle (1,5 ml) a la mezcla de reacción a 0 °C, se dejó calentar hasta ta y se filtró para eliminar las sales. Después, se añadió DCM, la fase orgánica se lavó una vez con salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y el disolvente se eliminó a presión reducida proporcionando D11 un aceite incoloro (134 mg). Método 4: tR = 1,14 min, MH+ = 217 m/z (M+H)+. Estereoquímica cis, enantiómero único. ;;Síntesis de 4-amino-3-(hidroximetil)-3-metilpirrolidin-1-carboxilato de c/s-etilo (D15) ; ;;; Las etapas sintéticas se describen a continuación. ;;Descripción 12: (2,2-dimetoxietil)(2-metilalil)carbamato de etilo (D12) ;;En una atmósfera de nitrógeno, una disolución de 2,2-dimetoxietilcarbamato de etilo (Fluorochem, núm. de cat. ;334125) (15 g, 84,65 mmol) en tolueno (75 ml) se trató con una única porción de hidróxido de potasio (24,19 g, 431,1 mmol) y cloruro de N-bencil-N,N-dietiletanaminio (437,1 mg, 1,92 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 min, después se añadió gota a gota una disolución de 3-bromo-2-metilprop-1-eno (067665 Fluorochem) (10,84 ml, 104,34 mmol) en tolueno (25 ml) y la mezcla de reacción se agitó adicionalmente durante la noche a temperatura ambiente. La suspensión lechosa resultante se trató con agua (50 ml) gota a gota, durante 10 min, después se transfirió a un embudo de separación y se extrajo con tolueno. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera y disolución acuosa de ácido cítrico al 5%, se secaron sobre Na2SO4 (anh.), se filtraron y finalmente se evaporaron dando D12 como aceite móvil amarillo. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1,07 - 1,28 (m, 3 H) 1,62 (s, 3 H) 3,19 (s a, 2 H) 3,28 (s, 6 H) 3,77 -3,88 (m, 2 H) 3,97 -4,16 (m, 2 H) 4,41 -4,55 (m, 1 H) 4,71 (s a, 1 H) 4,77 - 4,92 (m, 1 H). Método 1; tR: 1,64. m/z: 232,25 (M+H)+. ;;Descripción 13: (2-metilalil)(2-oxoetil)carbamato de etilo (D13) ;;Una disolución de D12 (5 g, 21,62 mmol) en acetona (50,8 mL) y agua (38,1 ml) se calentó a reflujo durante 12 h en presencia de 4-metilbencenosulfonato de piridina (5,2 g, 20,67 mmol). Se eliminó la acetona al vacío y la disolución de reacción (agua) se extrajo con DCM, se lavó con salmuera y disolución acuosa de NaHCO3 al 5 %, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó, dando D13 (3 g, 16,2 mmol, r: 75 %). 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 1,11 -1,23 (m, 3 H) 1,56 - 1,71 (m, 3 H) 3,81 (s, 2 H) 3,91 -4,11 (m, 4 H) 4,78 (d a, J = 4,03 Hz, 1 H) 4,85 (s, 1 H) 9,48 (d, J = 4,77 Hz, 1 H). Método 1; tR: 1,44 min. m/z: 186,17 (M+H)+. ;;Descripción 14: 1-bencil-3a-metiltetrahidro-1H-pirrolo[3,4-c]isoxazol-5(3H)-carboxilato de c/s-etilo (D14) ;;Una disolución de hidrocloruro de N-(fenilmetil)hidroxilamina (Fluorochem, núm. de cat. 091512) (10,5 g, 65,79 mmol) en agua (54 ml) se trató con NaHCO3 (10,5 g, 124,99 mmol) y se extrajo con DCM (100 mL X 3). La fase acuosa se basificó adicionalmente con NaOH 2 N hasta pH = 10 (por papel) y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 (anh.), se filtraron y se evaporaron dando N-bencilhidroxilamina (8,10 g, 65,79 mmol, rendimiento cuantitativo) como un sólido blanco de bajo punto de fusión. Método 1; tR: 0,66 m/z: 124,00 (M+H)+. ;Se disolvió D13 (3 g, 16,2 mmol) en tolueno (25 ml) y se cargó en un matraz de fondo redondo equipado con un aparato Dean-Stark y un septo de caucho. Se añadió una disolución en tolueno (12 ml) de N-bencilhidroxilamina (2,1 g, 17,05 mmol), como se obtuvo previamente, a reflujo, con una siringe durante 1 h 30 min. La disolución de reacción se calentó a reflujo durante 1 h, después se enfrió a temperatura ambiente. Se eliminó el disolvente al vacío y el residuo se purificó por FC (fase directa, eluyente EtOAc/PE). Las fracciones que contenían el producto puro se combinaron dando un aceite amarillo (3 g). Todas las fracciones que contenían el producto e impurezas se recogieron y evaporaron, se disolvieron en PhMe (30 ml) y se extrajeron con HCl al 10 % (30 x 4). La fase ac. se lavó con PhMe (10 ml), se basificó con NaHCO3 sólido dando una suspensión lechosa y se basificó adicionalmente con NaOH 2 N (pH = 10 por papel) y después se extrajo con PhMe (30 mL X 4). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (30 ml), se secaron sobre Na2SO4 (anh.), se filtraron y finalmente se evaporaron dando una segunda cosecha del producto del título (0,35 g). Los dos residuos se combinaron dando D14 (3,35 g, 11,54 mmol, r: 71 %) como un aceite incoloro. 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 1,17 (t, J = 7,06 Hz, 3 H) 1,27 (s, 3 H) 3,07 (d a, J = 1,65 Hz, 2 H) 3,35 (s a, 2 H) 3,45 (d, J =10,60 Hz, 1 H) 3,58 - 3,68 (m, 1 H) 3,69 - 3,80 (m, 1 H) 3,86 - 4,09 (m, 4 H) 7,14 - 7,41 (m, 5 H). Método 1; tR: 1,76 min. m/z: 291,23 (M+H)+. ;;Descripción 15: 4-amino-3-(hidroximetil)-3-metilpirrolidin-1-carboxilato de c/s-etilo (D15) ;;Se disolvió D14 3a-metil-1-(fenilmetil)-3,4,6,6a-tetrahidropirrolo[3,4-c][1,2]oxazol-5-carboxilato de etilo (2,75 g, 9,47 mmol) en etanol (301 ml) y agua (48 ml), después se hidrogenó con un hidrogenador de flujo continuo (H-Cube (ThalesNano) equipado con un cartucho de Pd al 10 %/C (flujo 0,7 ml/min, presión Ph<2>= 1 MPa (10 bar), T = 85 °C) en tres ejecuciones. Se eliminó el disolvente al vacío, dando D154-azenil-3-(hidroximetil)-3-metil-pirrolidin-1 -carboxilato de etilo (1,915 g, 9,47 mmol, rendimiento cuantitativo) como un aceite incoloro. 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 0,94 (s, 3 H) 1,17 (t, J = 7,06 Hz, 3 H) 1,55 (s a, 2H) 2,88 (dd, J =10,50, 6,10 Hz, 1 H) 2,95 -3,10 (m, 2 H) 3,25 -3,43 (m, 4 H) 3,43 -3,55 (m, 1 H) 4,00 (c, J = 7,06 Hz, 2 H). Método 1; tR: 0,67 min. m/z: 203,20 (M+H)+. ;Síntesis de hidrocloruro de (3R,4R)-3-amino-4-(hidroximetil)pirrolidin-1-carboxilato de etilo (D17) ;;; ;;; Descripción 16: (3aR,6aR)-1-((R)-2-hidroxi-1-feniletil)tetrahidro-1H-pirrolo[3,4-c]isoxazol-5(3H)-carboxilato de etilo (D16) ;;Preparado siguiendo el procedimiento descrito en J. Org. Chem. 2003, 68, 8739-8741, partiendo de alil(2-oxoetil)carbamato de etilo (preparado como se describe en el documento US2018/0222918) y (R)-2-(hidroxiamino)-2-feniletan-1-ol (preparado como se describe en la patente internacional W02010/016005). 1H R<m>N (300 MHz, cloroformo-d) 8 ppm 1,15 (t, J = 7,11 Hz, 3 H) 2,87 (dd, J = 8,89, 4,40 Hz, 1 H) 3,06 -3,56 (m, 5 H) 3,57 -3,75 (m, 3 H) 3,75 - 3,83 (m, 1 H) 3,94 -4,11 (m, 3 H) 4,27 (t a, J = 8,12 Hz, 1 H) 7,22 -7,36 (m, 5 H). Método 3; tR = 2,18 min. m/z = 307 (M+H)+. ;;Descripción 17: Hidrocloruro de (3R,4R)-3-amino-4-(hidroximetil)pirrolidin-1-carboxilato de etilo (D17) ;;Se disolvió D16 (2,9 g, 9,47 mmol) en metanol (150 ml, 3,703 mmol), se añadió hidróxido de paladio (II) (3,06 g, 4,35 mmol) y la suspensión se hidrogenó a 1 atm a temperatura ambiente durante 16 h. Se añadió ácido acético (15,16 ml, 265,05 mmol) y la reacción se agitó durante 15 min, después se filtró sobre papel, lavando con metanol (aproximadamente 70 ml). La disolución se evaporó (30 °C), el residuo se trató con HCl 1 M (20 ml) y después se evaporó adicionalmente. El residuo se disolvió en agua (10 ml), el pH se ajustó con HCl 1 M (3 ml), se lavó con DCM y la fase acuosa se evaporó adicionalmente y se coevaporó con tolueno, para eliminar las trazas de ácido acético, dando el compuesto del título D17 (1,6 g, 7,12 mmol) como un polvo blanquecino (rendimiento = 75 %). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6 TFA) 8 ppm 1,18 (t, J = 7,06 Hz, 3 H), 2,54 - 2,66 (m, 1 H), 3,17 - 3,66 (m, 6 H), 3,72 - 3,88 (m, 1 H), 3,93 -4,14 (m, 2 H), 8,10 (s a, 3 H). Método 13; tR = 1,02 min; m/z = 189 (M+H)+. ;;Síntesis de 4-aminopiperidin-1,3-dicarboxilato de c/s-1-(ferc-butilo) y 3-etilo (D20) y 4-aminopiperidin-1,3-dicarboxilato de frans-1-(terc-butilo) y 3-etilo (D22). ; ;;; Descripción 18: 4-(bencilamino)-5,6-dihidropiridin-1,3(2H)-dicarboxilato de 1-(ferc-butilo) y 3-etilo (D18) ;;Una disolución de N-Boc-3-carboetoxi-4-piperidona (2,0 g, 7,37 mmol) y bencilamina (0,9 ml, 8,24 mmol) en tolueno (25 ml) se calentó a reflujo en un aparato Dean Stark durante 16 h, después se enfrió a TA y después se evaporó hasta sequedad para dar un aceite amarillo pálido (2,66 g) usado sin purificación adicional. Método 1; tR: 2,47 min. m/z: 361 (M+H)+. ;;Descripción 19: 4-(bencilamino)piperidin-1,3-dicarboxilato de c/'s-1-(ferc-butilo) y 3-etilo (D19) ;;Se añadió triacetoxihidroborohidruro sódico (7,0 g, 33,2 mmol) durante 6 h (tres porciones iguales cada 2 h) a una disolución de D18 (2,66 g, 7,38 mmol) en MeCN seco (30 ml) y ácido acético (2,5 ml) enfriado a 0 °C. Después de la tercera adición, la suspensión se agitó a TA durante 16 h, después se diluyó con EtOAc y se inactivó lentamente con NaHCO3 sat. Las dos fases se separaron y la fase orgánica se concentró y la fase orgánica se lavó con Na2CO3 sat., se secó sobre Na2SO4 se filtró y se concentró. La purificación por FC (fase directa, eluyente ciclohexano/EtOAc) proporcionó D19 como un aceite incoloro (1,95 g, 60 %). Método 1; tR: 1,43 min. m/z: 363 (M+H)+. ;;Descripción 20: 4-aminopiperidina-1,3-dicarboxilato de c/'s-1-(ferc-butilo) y 3-etilo (D20) ;;Una disolución de D19 (739 mg, 2,04 mmol) en EtOH (50 ml) se hidrogenó con un hidrogenador de flujo continuo H-Cube (flujo 1 ml/min, presión de H<2>= 1 MPa (10 bar), T = 50 °C). Después de la conversión completa, el disolvente se eliminó a presión reducida para proporcionar D20 como un aceite incoloro (525 mg) que se usó sin purificación adicional. Método 1; tR: 1,11 min. m/z: 273 (M+H)+. ;;Descripción 21: 4-(bencilamino)piperidin-1,3-dicarboxilato de frans-1-(ferc-butilo) y 3-etilo (D21) ;;Una disolución de D19 (1,04 g, 2,87 mmol) en etanol (28 ml) se trató con ferc-butóxido de potasio (64,33 mg, 0,570 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante dos horas, después se inactivó con AcOH (100 ul) y después se concentró. El producto bruto se purificó mediante cromatografía de fase inversa usando H<2>O/MeCN 0,1 % de TFA. Las fracciones que contenían el producto del título se combinaron, se basificaron con NaHCO3(10 g) y se extrajeron con AcOEt (200 ml). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 se filtró y se concentró para proporcionar D21 (541 mg) con 90 % de pureza. Método 1; tR: 1,48. m/z: 363 (M+H)+. ;;D e scrip c ió n 22: 4 -a m in o p ip e rid in -1 ,3 -d ic a rb o x ila to de fra n s -1 -(fe rc -b u tilo ) y 3 -e tilo (D 22) ;Una disolución de D21 (541 mg, 1,49 mmol) en EtOH (40 ml) se hidrogenó con un hidrogenador de flujo continuo H-Cube (flujo 1 ml/min, presión de H<2>= 1 MPa (10 bar), T = 50 °C). La reacción fue seguida por UPLC-MS y después de la conversión completa el disolvente se eliminó a presión reducida para proporcionar D22 como un aceite amarillo pálido (406 mg) con una pureza del 90 %. Método 1; tR: 1,16 min. m/z: 273 (M+H)+. ;;Síntesis de 3-aminopiperidin-1,4-dicarboxilato de c/s-1-(terc-butilo) y 4-etilo (D25) y 3-aminopiperidin-1,4-dicarboxilato de frans-1-(ferc-butilo) y 4-etilo (D27) ;;El esquema 9 se refiere a la síntesis de D25 y D27. Las etapas sintéticas se describen a continuación. ;;; ;;; ETAPA 1) BnNH2, tolueno, 130 °C, 48 h; ETAPA 2) NaBH4, AcOH, IVIeCN, TA, 2 h; ETAPA 3) H2 Pd/C (10 % en peso), HCube® EtOH, 1 MPa (10 bar , 50 °C; ETAPA 4 *BuOK, EtOH, 90 °C, 2 h; ETAPA 5 H2l Pd/C 10 % en peso), HCube®, EtOH, 1 MPa f 0 bar .50 °C
Esquema 9
Descripción 23: 5-(bencilamino)-3,6-dihidropiridin-1,4(2H)-dicarboxilato de 1-(ferc-butilo) y 4-etilo (D23)Una disolución de 3-oxopiperidin-1,4-dicarboxilato de 1-ferc-butilo y 4-etilo (1,3 g, 4,79 mmol) y bencilamina (0,63 ml, 5,75 mmol) en tolueno (17 ml) se calentó a reflujo en un aparato Dean Stark durante 48 h, después se enfrió a TA y después se evaporó hasta sequedad para dar un aceite amarillo pálido (1,72 g) usado sin purificación adicional. Método 1; tR: 2,54 min. m/z: 361 (M+H)+.
Descripción 24: 3-(bencilamino)piperidin-1,4-dicarboxilato de c/s-1-(ferc-butilo) y 4-etilo (D24)
Se añadió tetrahidroborato sódico (218 mg, 5,75 mmol) a una disolución de D23 (1,73 g, 4,79 mmol) en MeCN seco (20 ml) y ácido acético (2,2 ml) enfriado a 0 °C. La mezcla resultante se agitó a TA durante 2 h, después se diluyó con EtOAc y se inactivó lentamente con NaHCO3 sat. Las dos fases se separaron y la fase orgánica se concentró y la fase orgánica se lavó con Na2CO3 sat, se secó sobre Na2SO4 se filtró y se concentró. La purificación por FC (fase directa, eluyente ciclohexano/EtOAc) proporcionó D24 como un aceite incoloro (1,17 g, 67 %). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1,14 (t, J = 7,11 Hz, 3 H) 1,40 (s, 9 H) 1,48 - 1,63 (m, 1 H) 1,63 - 1,90 (m, 2 H) 2,62 -2,92 (m, 3 H) 2,93 -3,07 (m, 1 H) 3,52 -3,70 (m, 1 H) 3,73 -3,96 (m, 2 H) 3,98 -4,16 (m, 3 H) 7,11 -7,44 (m, 5 H). Método 1; tR: 1,46 min. m/z: 363 (M+H)+.
Descripción 25: 3-aminopiperidin-1,4-dicarboxilato de c/s-1-(ferc-butilo) y 4-etilo (D25)
Una disolución de D24 (742 mg, 2,05 mmol) en EtOH (50 ml) se hidrogenó con un hidrogenador de flujo continuo H-Cube (flujo 1 ml/min, presión de H<2>= 1 MPa (10 bar), T = 50 °C). Después de la conversión completa, el disolvente se eliminó a presión reducida para proporcionar D25 como un aceite incoloro (559 mg) que se usó sin purificación adicional. Método 1; tR: 1,09 min. m/z: 273 (M+H)+.
Descripción 26: 3-(bencilamino)piperidin-1,4-dicarboxilato de frans-1-(ferc-butilo) y 4-etilo (D26)
Una disolución de D24 (1,18 g, 3,26 mmol) en etanol (32 ml) se trató con ferc-butóxido de potasio (73 mg, 0,65 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante dos horas, después se inactivó con AcOH (100 ul) y después se concentró. El producto bruto se purificó mediante cromatografía de fase inversa usando H<2>O/MeCN TFA al 0,1 %. Las fracciones que contenían el producto del título se combinaron, se basificaron con NaHCO3 (10 g) y se extrajeron con AcOEt (200 ml). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 se filtró y se concentró para proporcionar D26 (500 mg). Método 1; tR: 1,51 min. m/z: 363 (M+H)+.
D e scrip c ió n 27: 3 -a m in o p ip e rid in -1 ,4 -d ic a rb o x ila to de fra n s -1 -(fe rc -b u tilo ) y 4 -e tilo (D 27)
Se preparó D27 (96 mg, 0,353 mmol) como D25 partiendo de D26 (174 mg). Método 1; tR: 1,45 min. m/z: 273 (M+H)+.
Síntesis de hidrocloruro de (2R,4R)-4-amino-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-carboxilato de etilo (D31)
ETAPA 1) i) EtOCOCI, TEA, DCM, 0 °C, 30 min; i¡) MaCI, TEA, 0 °C a TA 2 h; ETAPA 2) NaN3, DMF, 70 °C, 16 h; ETAPA
:3) L¡BH4<i>THF, EfcO, 0 °C, 2 h; ETAPA 4) HCO<2>H, Pd/C (10 % en peso), EtOH, 30 °C, 2 h
Esquema 10
El esquema 10 se refiere a la síntesis de D31. Las etapas sintéticas se describen a continuación.
Descripción 28: (2R,4S)-4-((metilsulfonil)oxi)pirrolidin-1,2-dicarboxilato de 1 -etilo y 2-metilo (D28)
Se añadió gota a gota cloroformiato de etilo (0,15 ml, 1,51 mmol) a una disolución enfriada a 0 °C de (2R,4S)-4-hidroxipirrolidin-2-carboxilato de metilo (Fluorochem, núm. de cat. 223289) (250 mg, 1,38 mmol) y trietilamina (0,48 ml, 3,44 mmol) en DCM seco (7 ml). La reacción se agitó a la misma temperatura durante 30 min, después se añadió lentamente una disolución de cloruro de metanosulfonilo (0,14 ml, 1,79 mmol) en DCM seco (3 ml). La reacción se dejó calentar lentamente y se agitó a TA durante 2 h más, después se diluyó con DCM y se lavó con disolución de ácido cítrico al 5 %, agua y salmuera. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 se filtró y se concentró para proporcionar D28 (406 mg) como un aceite amarillo pálido que se usó sin purificación adicional. 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 1,06 - 1,26 (m, 3 H) 2,09 - 2,36 (m, 1 H) 2,52 - 2,65 (m, 1 H) 3,27 (s, 3 H) 3,61 - 3,76 (m, 5 H) 3,92 -4,15 (m, 2 H) 4,24 -4,50 (m, 1 H) 5,29 (s a, 1 H). Método 1; tR: 1,32 min. m/z: 296 (M+H)+.
Descripción 29: (2R,4R)-4-azidopirrolidin-1,2-dicarboxilato de 1 -etilo y 2-metilo (D29)
Se añadió azida sódica (268,5 mg, 4,13 mmol) a una disolución de D28 (403 mg, 1,32 mmol) en DMF seca (7 ml). La mezcla de reacción se agitó a 70 °C durante 16 h, después se enfrió a TA, se diluyó con EtOAc y agua y se agitó durante 15 min. Las dos fases se separaron y la fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4 se filtró y se concentró para proporcionar D29 (281 mg, 84 %) como una espuma amarilla pálida que se usó sin purificación adicional. 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe TFA) 8 ppm 1,10 -1,23 (m, 3 H) 1,95-2,11 (m, 1 H) 2,56 (m, 1 H) 3,28 - 3,35 (m, 1 H) 3,64 - 3,72 (m, 5 H) 3,97 - 4,08 (m, 2 H) 4,38 (s a, 1 H). Método 1; tR: 1,45 min. m/z: 243,20 (M+H)+.
Descripción 30: (2R,4R)-4-azido-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-carboxilato de etilo (D30)
Se añadió una disolución 2 M de borohidruro de litio en THF (1,3 M, 2,6 mmol) a 0 °C, durante 30 minutos a una disolución de D29 (280 mg, 1,25 mmol) en Et<2>O (7 ml) y THF seco (1,5 ml). La reacción se agitó a la misma temperatura durante 90 minutos más y después se inactivó con disolución de NaHCO3. y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 se filtró y se concentró para proporcionar D30 (214 mg) como un aceite amarillo que se usó sin purificación adicional. 1H R<m>N (300 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 1,18 (t, J= 7,11 Hz, 3 H) 1,82 -2,12 (m, 1 H) 2,12 - 2,36 (m, 1 H) 2,19 - 2,31 (m, 1 H) 3,14 (d a, J = 10,64 Hz, 1 H) 3,33 - 3,42 (m, 1 H) 3,57 - 3,71 (m, 1 H) 3,77 (tt, J =8,15, 3,91 Hz, 1 H) 3,99 -4,10 (m, 2 H) 4,28 -4,38 (m, 1 H) 4,81 (t a, J = 5,18 Hz, 1 H). tR: 1,25 min. m/z: 215,23 (M+H)+.
Descripción 31: Hidrocloruro de (2R,4R)-4-amino-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-carboxilato de etilo (D31)
En un recipiente cerrado, se añadió Pd/C (10 % en peso, 30 mg) a la disolución de D30 (214 mg, 1,16 mmol) en EtOH desgasificado (9 ml). Después se añadió ácido fórmico (0,6 ml, 11 mmol) y la reacción se agitó a 30 °C durante 2 h. Después, la reacción se filtró y el filtro se lavó con EtOH varias veces. Se añadió una disolución de HCl en dioxano al filtrado y D31 (200 mg) se obtuvo después de la concentración del disolvente como un aceite incoloro. tR: 0,57 min. m/z: 189 (M+H)+.
Síntesis de c/s-3-amino-1-bencil-4-(hidroximetil)pirrolidin-2-ona (D37):
El esquema 11 se refiere a la síntesis de D37. Las etapas sintéticas se describen a continuación.
Descripción 32: N-bencilprop-2-en-1-amina (D32)
Se añadió gota a gota bromuro de bencilo (1 ml, 8,42 mmol) durante 45 min a una mezcla de K<2>CO<3>(1,4 g, 10,10 mmol) y alilamina (5 ml, 66,8 mmol). La mezcla se agitó a TA durante 16 h, después el sólido se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar D32 (1,2 g) como un aceite amarillo pálido usado sin purificación adicional. Método 1; tR: 0,85 min. m/z: 148 (M+H)+.
Descripción 33: acetato de 2-(alil(bencil)amino)-2-oxoetilo (D33)
Se añadió gota a gota una disolución de acetato de 2-cloro-2-oxoetilo (0,89 ml) en MeCN seco (10 ml) a una disolución enfriada a 0 °C de D32 (1,2 g, 8,16 mmol) y trietilamina (2,2 ml, 16,4 mmol) en MeCN seco (30 ml). La reacción se agitó a la misma temperatura durante 1 h, después se diluyó con EtOAc y se lavó con disolución de ácido cítrico al 5 % y salmuera. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para proporcionar D33 (2,1 g) como un líquido incoloro que se usó sin purificación adicional. Método 1; tR: 1,70. m/z: 248,27 (M+H)+.
Descripción 34: N-alil-N-bencil-2-hidroxiacetamida (D34)
Se añadió metóxido sódico (463 mg, 8,58 mmol) a una disolución de D33 (2,1 g, 8,16 mmol) en MeOH seco (60 ml) y la reacción se agitó a TA durante 4 h. Después, la reacción se inactivó usando HCl metanólico (3 M, 2,85 ml) y se concentró a presión reducida. El producto bruto se diluyó en EtOAc y se filtró para eliminar la sal, y se concentró a presión reducida. La purificación por FC (fase directa, eluyente ETP/EtOAc) proporcionó D34 (1,40 g, 81 % en tres etapas) como un aceite amarillo pálido. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 3,80 - 3,92 (m, 2 H) 4,11 - 4,16 (m, 2 H) 4,45 - 4,50 (m, 2 H) 4,62 - 4,68 (m, 1 H) 5,18 - 5,09 (m, 2 H) 5,86 - 5,76 (m, 1 H) 7,21 - 7,38 (m, 5 H). Método 1; tR: 1,49 min. m/z: 206 (M+H)+.
Descripción 35: N-alil-N-bencil-2-oxoacetamida (D35)
Se añadió lentamente una disolución de dimetilsulfóxido (0,31 ml, 4,39 mmol) en DCM seco (1 ml) a una disolución de cloruro de oxalilo (0,26 ml, 2,93 mmol) en DCM seco (7 ml) enfriada a -78 °C. La disolución se agitó durante 1 h a la misma temperatura y después D34 (300,6 mg, 1,46 mmol) disuelto en DCM seco (4 ml) se añadió gota a gota durante 15 minutos. La mezcla se agitó durante 1 h a la misma temperatura y después se añadió lentamente trietilamina (1,02 ml, 7,32 mmol). La mezcla de reacción se dejó calentar a 0 °C durante 1 h y se agitó a la misma temperatura durante 3 h. La mezcla se diluyó con DCM y se inactivó con NH4Cl sat. Las dos fases se separaron y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El producto bruto D35 (298 mg) se usó sin purificación adicional. Método 1; tR: 1,39 min. m/z: 222 (M+H<2>O)+.
Descripción 36: C/s-1,5-dibencilhexahidro-6H-pirrolo[3,4-c]isoxazol-6-ona (D36)
Se añadieron secuencialmente bicarbonato sódico (182,6 mg, 2,17 mmol) e hidrocloruro de N-bencilhidroxilamina (284,7 mg, 1,78 mmol) a una disolución de D35 (297,7 mg, 1,46 mmol) en etanol (9 ml) y agua (1 ml). La mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante la noche y después se concentró a presión reducida. El residuo se recogió en EtOAc y se lavó con NH4Cl sat. y salmuera. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. La purificación por cromatografía ultrarrápida (fase inversa, eluyente H<2>O/MeCN 0,1 % de HCO<2>H) proporciona D36 (272,2 mg, 60 % en dos etapas) como un sólido blanquecino. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 3,12 - 3,15 (m, 1 H) 3,37 - 3,49 (m, 2 H) 3,60 - 3,64 (m, 1 H) 3,87 -4 ,12 (m, 3 H) 4,18 - 4,24 (m, 1 H) 4,30 - 4,45 (m, 2 H) 7,18 -7,40 (m, 10 H). Método 1; tR: 1,76 min. m/z: 309 (M+H)+.
D e scrip c ió n 37: C /s -3 -a m in o -1 -b e n c il-4 -(h id ro x im e til)p irro lid in -2 -o n a (D 37)
Una disolución de D36 (272 mg, 0,88 mmol) en EtOH (17 ml) y agua (3 ml) se hidrogenó con un hidrogenador de flujo continuo H-Cube (flujo 1 ml/min, presión de H<2>= 1 MPa (10 bar), T = 80 °C). Después de la conversión completa, el disolvente se eliminó a presión reducida para proporcionar D37 como un aceite incoloro (200 mg) que se usó sin purificación adicional. Método 1; tR: 0,83 min. m/z: 221 (M+H)+.
Síntesis de intermedios de fórmula general (3) como se indica en el esquema 1 o de fórmula general (3a) como se indica en el esquema 2
Descripción 38: 3-Fluoro-4-((2-(hidroximetil)piperidin-1 -il)sulfonil)-1 -metil-1H-pirrol-2-carboxilato de etilo (D38)
Se añadieron DIPEA (0,1 ml, 0,56 mmol) y piperidin-2-ilmetanol (32,03 mg, 0,28 mmol) a una disolución agitada de 4 (clorosulfonil)-3-fluoro-1-metil-1H-pirrol-2-carboxilato de etilo (50 mg, 0,190 mmol) en MeCN (1,8 mL ,0,035 mol) y se continuó agitando durante 1 h a temperatura ambiente. Los compuestos volátiles se evaporaron y el residuo se repartió entre disolución de NH4Cl sat. y EtOAc. La fase orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4, se evaporó a presión reducida y se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc) para obtener el compuesto del título D38 (41,62 mg). m/z = 349 (M+H)+.
Descripción 39: Cloruro de (1-((5-(etoxicarbonil)-4-fluoro-1-metil-1H-pirrol-3-il)sulfonil)piperidin-2-il)metanaminio (D39)
Se añadieron DIPEA (0,1 ml, 0,560 mmol) y (piperidin-2-ilmetil)carbamato de tere-butilo (59,6 mg, 0,28 mmol) a una disolución agitada de 4-(clorosulfonil)-3-fluoro-1-metil-1H-pirrol-2-carboxilato de etilo (50 mg, 0,190 mmol) en MeCN (1,84 ml, 0,035 mol) y se continuó agitando durante la noche a temperatura ambiente. Los compuestos volátiles se evaporaron y el residuo se repartió entre disolución de NH4Cl sat. y EtOAc. La fase orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4, se evaporó a presión reducida y se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc) para dar 4-((2-(((fere-butoxicarbonil)amino)metil)piperidin-1-il)sulfonil)-3-fluoro-1-metil-1H-pirrol-2-carboxilato de etilo (77,82 mg, r = 93,8 %). Método 1: tR = 2,15 min. m/z = 348,18 (M-100)+ Masa exacta = 447,18. El grupo protector Boc se eliminó disolviendo el intermedio 4-((2-(((fere-butoxicarbonil)amino)metil)piperidin-1-il)sulfonil)-3-fluoro-1-metil-1H-pirrol-2-carboxilato de etilo en dioxano (1,7 ml) y tratando con cloruro de hidrógeno 4 N en dioxano (2,81 mL, 11,25 mmol) a TA durante 1 h. Los compuestos volátiles se evaporaron a presión reducida para proporcionar D39 como sal de HCl, con un rendimiento aproximadamente cuantitativo (66,75 mg). Método 1: tR = 1,18 min. m/z = 348,13 (M+H)+ Masa exacta = 347,18.
Descripción 40: 3-Fluoro-4-((2-(hidroximetil)azetidin-1-il)sulfonil)-1-metil-1H-pirrol-2-carboxilato de etilo (D40)
Se añadió hidrocloruro de 2-azetidincarboxilato de metilo (89,44 mg, 0,590 mmol) en THF (11,9 ml, 0,147 mol) a hidruro de litio y aluminio (1,48 mL,1.48 mmol) 1 M enfriado a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 2 h. Después de inactivar con agua (5,0 eq.), la mezcla se concentró al vacío para obtener azetidin-2-ilmetanol. Se añadieron DIPEA (0,16 mL, 0.930 mmol) y azetidin-2-ilmetanol (24,2 mg, 0,280 mmol) a una disolución agitada de 4-(clorosulfonil)-3-fluoro-1-metil-1H-pirrol-2-carboxilato de etilo (50 mg, 0,190 mmol) en MeCN (1,8 mL, 0,035 mol) y se continuó agitando durante 2 h. Los compuestos volátiles se evaporaron y el residuo se repartió entre disolución saturada de NH4Cl y EtOAc. La fase orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4, se evaporó a presión reducida y se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc) para obtener aproximadamente 11 mg del compuesto del título D40. Método 1: tR = 1,44 min. m/z = 320,97 (M+H)+.
Descripción 41: trans-3-fluoro-4-(N-(4-h¡drox¡tetrah¡drofuran-3-¡l)sulfamo¡l)-1-met¡l-1H-p¡rrol-2-carbox¡lato de etilo (D41)
Se anad¡eron DIPEA (0,23 ml, 1,330 mmol) y trans-4-am¡notetrah¡drofuran-3-ol (68,8 mg, 0,670 mmol) a una d¡soluc¡ón ag¡tada de 4-(clorosulfon¡l)-3-fluoro-1-met¡l-1H-p¡rrol-2-carbox¡lato de etilo (120 mg, 0,440 mmol) en MeCN (4,4 ml) y se cont¡nuó ag¡tando durante 1 h a temperatura amb¡ente. Los compuestos volátiles se evaporaron y el res¡duo se repart¡ó entre d¡soluc¡ón saturada de NH4Cl y EtOAc. La fase orgán¡ca se separó, se secó sobre Na2SO4, se evaporó a pres¡ón reduc¡da y se pur¡f¡có por cromatografía ultrarrápida sobre gel de síl¡ce (éter de petróleo/EtOAc) para obtener el compuesto del título D41 como racemato de trans 3S,4R y 3R,4S (133 mg, r = 88,9 %). Método 1: tR = 1,25 m¡n. m/z = 337 (M+H)+.
Descr¡pc¡ón 42: c/s-3-Fluoro-4-(N-((3-(h¡drox¡met¡l)c¡clobut¡l)sulfamo¡l)-1-met¡l-1H-p¡rrol-2-carbox¡lato de et¡lo (D42)
A una d¡soluc¡ón de (c/s-3-(h¡drox¡met¡l)c¡clobut¡l)carbamato de terc-but¡lo (0,154 g, 0,765 mmol) en DCM (2 ml), se anad¡ó HCl 4 N en d¡oxano (0,4 ml, 1,6 mmol) a ta. Después de 5 h 30 m¡n, se anad¡ó una alícuota ad¡c¡onal de HCl 4 N en d¡oxano (0,8 ml, 3,2 mmol) y la mezcla se dejó a ta hasta la convers¡ón completa. La mezcla se evaporó a pres¡ón reduc¡da para obtener cloruro de c/s-3-(h¡drox¡met¡l)c¡clobutan-1-am¡n¡o como un sól¡do blanco (128 mg). Método 1: tR = 0,83 m¡n, m/z = 102 (M+H)+. El compuesto bruto (38,5 mg, 0,280 mmol) se recog¡ó en aceton¡tr¡lo seco (1,7 ml) y se anad¡eron DIPEA seca (0,1 ml, 0,574 mmol) y 4-(clorosulfon¡l)-3-fluoro-1-met¡l-1H-p¡rrol-2-carbox¡lato de et¡lo (50 mg, 0,185 mmol) a temperatura amb¡ente. La mezcla de reacc¡ón se agitó durante la noche y después se evaporó a pres¡ón reduc¡da para proporc¡onar un sól¡do marrón claro. El producto bruto se pur¡f¡có por cromatografía ultrarrápida (éter de petróleo/AcOEt) para proporcionar D42 como un sólido blanco (45 mg). m/z = 335 (M+H)+.
Descripción 43: c/s-3-fluoro-4-(N-(2-(h¡droximet¡l)c¡clopent¡l)sulfamo¡l)-1-met¡l-1H-p¡rrol-2-carbox¡lato de etilo (D43)
A una disolución de D2(176 mg, 0,371 mmol teóricos) y 4-(clorosulfon¡l)-3-fluoro-1-met¡l-1H-p¡rrol-2-carbox¡lato de etilo (50 mg, 0,185 mmol) en acetonitrilo seco (1,7 ml), se anadió DIPEA seca (0,130 ml, 0,746 mmol) a temperatura ambiente. Después de 3 h se anadió una alícuota adicional de D2 (102 mg, 0,214 mmol teóricos). La reacción se detuvo después de 6 h, el producto bruto se purificó con HPLC-MS preparativa (H<2>O/CH<3>CN TFA al 0,1 %) para dar D43 como un polvo blanco (18 mg, r = 28 %). El compuesto es el racemato c/s en el anillo ciclopentilo (SR y RS). Método 1: tR = 1,62 min, m/z = 349 (M+H)+.
Descripción 44: trans-3-fluoro-4-(N-(4-(hidrox¡met¡l)tetrah¡drofuran-3-¡l)sulfamo¡l)-1-met¡l-1H-p¡rrol-2-carbox¡lato de etilo (D44)
A una disolución de 4-aminotetrahidrofurano-3-ol (74,5 mg, 0,722 mmol) y 4-(clorosulfonil)-3-fluoro-1-metil-1H-p¡rrol-2-carboxilato de etilo (150 mg, 0,556 mmol) en acetonitrilo seco (4 ml), se anadió DIPEA seca (0,3 ml, 1,7223 mmol) a ta. Después de 1 h, la mezcla se evaporó a presión reducida para proporcionar un sólido amarillo (325 mg). El producto bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (éter de petróleo/AcOEt) para proporcionar D44 como un sólido amarillo claro (178 mg, r = 95 %). Método 1: tR = 1,28 min, m/z = 337 (M+H)+. El compuesto es la mezcla racémica trans en el anillo de tetrahidrofuranilo.
Descripción 45: 3-Fluoro-4-(N-((1R,2R)-2-(hidroximetil)cidopentil)sulfamoil)-1-metil-1H-pirrol-2-carboxilato de etilo (D45)
A una disolución de D4 (373 mg, 0,234 mmol teóricos) en acetonitrilo seco (1,5 ml), se añadieron 4-(clorosulfonil)-3-fluoro-1-metil-1H-pirrol-2-carboxilato de etilo (50 mg, 0,185 mmol) y DIPEA seca (0,1 ml, 0,574 mmol) a ta. Después de 1,5 h más D4 (124,3 mg, 0,191 mmol) en acetonitrilo seco (0,5 ml). La conversión se completó; la mezcla se diluyó con DCM y se lavó con agua (x2). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y después se evaporó a presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (ETP/AcOEt para proporcionar D45 como un sólido amarillo (59 mg). Procedimiento 1: tR = 1,60 min, m/z = 349 (M+H)+.
Descripción 46: 3-Fluoro-4-(N-((1S,2S)-2-(hidroximetil)ciclopentil)sulfamoil)-1-metil-1H-pirrol-2-carboxilato de etilo (D46)
El compuesto se preparó a partir de D6, siguiendo el mismo procedimiento indicado para el compuesto D45. Método 1: tR = 1,60 min, m/z = 349 (M+H)+.
Descripción 47: c/s-4-(N-(1-(etoxicarbonil)-4-(hidroximetil)pirrolidin-3-il)sulfamoil)-3-fluoro-1 -metil-1H-pirrol-2-carboxilato de etilo (D47)
A una suspensión de 4-(clorosulfonil)-3-fluoro-1-metil-1H-pirrol-2-carboxilato de etilo (70 mg, 0,260 mmol) y 3-amino-4-(hidroximetil)-1-pirrolidincarboxilato de etilo (56,2 mg, 0,299 mmol) en acetonitrilo seco (2 ml), se añadió DIPEA seca (0,1 ml, 0,574 mmol) a temperatura ambiente. Después de 1,5 h, la mezcla se diluyó con DCM y se lavó con disolución de ácido cítrico al 5 %. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y el disolvente se eliminó a presión reducida para proporcionar D47 como un sólido amarillo claro (162 mg). El compuesto es el racemato c/s en el anillo de pirrolidina (racemato de 3S,4S y 3R,4R). El producto bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (éter de petróleo/AcOEt) para proporcionar un sólido blanco (101 mg). Método 1: tR = 1,52 min, m/z = 422 (M+H)+.
Descripción 48: c/s-4-(N-(1-(ferc-butoxicarbonil)-4-(hidroximetil)pirrolidin-3-il)sulfamoil)-3-fluoro-1-metil-1H-pirrol-2-carboxilato de etilo (D48)
A una suspensión de 4-(clorosulfonil)-3-fluoro-1-metil-1H-pirrol-2-carboxilato de etilo (449 mg, 1,66 mmol) y D10 (360 mg, 1,66 mmol) en MeCN seco (9 ml), se añadió gota a gota DIPEA (0,72 ml, 4,16 mmol) a TA. La mezcla de reacción se agitó a TA durante 2 h (precipitó un sólido blanquecino). El sólido se filtró y se lavó con una pequeña cantidad de acetonitrilo frío, para obtener D48 como un polvo blanquecino (570 mg). El compuesto es el racemato c/s en el anillo de pirrolidina (racemato de 3S,4S y 3R,4R). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6+TFA) 8 ppm 1,28 (t, J = 6,97 Hz, 3 H) 1,37 (d, J = 8,99 Hz, 9 H) 2,26 - 2,36 (m, 1 H) 3,04 - 3,14 (m, 1 H) 3,16 - 3,42 (m, 4 H) 3,46 - 3,57 (m, 1 H) 3,75 - 3,89 (m, 4 H) 4,27 (c, J = 6,79 Hz, 2 H) 7,56 (d, J = 4,77 Hz, 1 H) 7,82 - 8,06 (m, 1 H). Método 1: tR = 1,74 min. m/z = 450,40 (M+H)+.
Descripción 49: 4-(N-((2S,3R)-1-(ferc-butoxicarbonil)-2-(hidroximetil)pirrolidin-3-il)sulfamoil)-3-fluoro-1-metil-1H-pirrol-2-carboxilato de etilo (D49)
Se disolvieron producto bruto D11 (100 mg, 0,462 mmol, 1 eq.) y 4-(clorosulfonil)-3-fluoro-1-metil-1H-pirrol-2-carboxilato de etilo (125 mg, 0,464 mmol, 1 eq.) en acetonitrilo seco (4 ml), se añadió gota a gota N,N-diisopropiletilamina (165 ul, 0,925 mmol, 2 eq.) y la mezcla de reacción se agitó a ta. Conversión completa después de 15 min. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, la fase orgánica se lavó una vez con disolución acuosa saturada de cloruro de amonio y una vez con salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y el disolvente se eliminó a presión reducida, proporcionando un sólido naranja (256 mg). El producto bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (DCM/EtOAc 70/30) para proporcionar D49 como un sólido blanco (181 mg). Método 1: tR = 1,85 min, MH+ = 450 m/z. Estereoquímica cis, enantiómero único.
Descripción 50: 3-fluoro-4-(N-(2-(hidroximetil)-2-metilciclopentil)sulfamoil)-1-metil-1H-pirrol-2-carboxilato de etilo (D50)
Se suspendió (2-amino-1-metilciclopentil)metanol (58 mg, 0,449 mmol, 1,1 eq) en MeCN seco (2,5 ml) en una atmósfera de nitrógeno, se añadió 4-(clorosulfonil)-3-fluoro-1-metil-1H-pirrol-2-carboxilato de etilo (110 mg, 0,408 mmol), seguido de DIPEA seca (156 ul, 0,897 mmol, 2,2 eq) y la reacción se agitó a ta durante 1 h: conversión completa. La reacción se diluyó con DCM y se lavó con ácido cítrico al 5 % (2x); la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4y se evaporó, produciendo 128 mg de D50 como un polvo amarillo pálido, que se usó sin purificación adicional. Método 1: tR = 1,70 min; m/z 363 (M+H)+.
Descripción 51: ácido cis-2-[(5-etoxicarbonil-4-fluoro-1-metil-1H-pirrol)-3-sulfonamido]-1-hidroxiciclopentan-1-carboxílico (D51)
Se suspendió sal oxalato de (1R2R y 1S2S)-cis-metil-2-amino-1-hidroxiciclopentan-1-carboxilato (Sigma Aldrich EN300-1074287 o Ambinter Amb32646086) (72 mg, 0,29 mmol) en EtOH (2,8 ml); se añadió NaOH 2 N (0,433 ml, 0,867 mmol, 3 eq) y la mezcla se agitó a ta durante 24 h. La mezcla se llevó a pH ácido con HCl 2 N (0,5 ml) y los compuestos volátiles se evaporaron, obteniendo 128 mg de hidrocloruro de ácido cis-2-amino-1-hidroxiciclopentan-1-carboxílico bruto, usado como tal. Método 2: tR = 0,59 min, MH+ = 146. El producto bruto (racemato de 1R2R y 1S2S) de hidrocloruro de ácido cis-2-amino-1-hidroxiciclopentan-1-carboxílico (0,289 mmol, 1 eq) se suspendió en MeCN seco (2,5 ml) en una atmósfera de nitrógeno; se añadió 4-(clorosulfonil)-3-fluoro-1-metil-1H-pirrol-2-carboxilato de etilo (85,7 mg, 0,318 mmol, 1,1 eq), seguido de DIPEA seca (262 ul, 1,5 mmol, 5,2 eq) y la reacción se agitó a ta durante 2 h. La reacción se diluyó con DCM y se lavó con ácido cítrico al 5 %; la fase orgánica se secó sobre Na2SO4 y se evaporó, proporcionando 95 mg de producto bruto. Se obtuvieron 35 mg de D51 después de purificación por HPLC preparativa (H<2>O, CH<3>CN HCOOH al 0,1 %). Método 1: tR = 1,42 min; m/z 379 (M+H)+.
Descripción 52: 3-fluoro-4-(N-((1R,2R)-2-hidroxi-2-(hidroximetil)ciclopentil)sulfamoil)-1-metil-1H-pirrol-2-carboxilato de etilo (D52)
Se disolvió D51 (35 mg, 0,093 mmol) en THF seco (1,5 ml) en una atmósfera de nitrógeno. La disolución se enfrió en un baño de hielo y se añadieron gota a gota más alícuotas de (CH3)2S.BH32 M en THF (0,1 ml, 0,2 mmol, 2,16 eq). La reacción se agitó a ta durante 16 h y se detuvo cuando aproximadamente el 10 % del ácido de partida estaba todavía sin reaccionar. La reacción se enfrió en hielo y se añadió MeOH (0,4 ml) hasta el final de la formación de espuma. La reacción se almacenó a -20 °C durante 16 h, después se diluyó con DCM y se lavó con una disolución saturada de NaHCO3. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 y se evaporó, proporcionando 21 mg de producto bruto D52 como un aceite espeso incoloro, que se usó sin purificación adicional. Método 1: tR = 1,38 min; m/z 365 (M+H)+.
Descripción 53: 4-(N-((3R,5R)-1-(etoxicarbonil)-5-(hidroximetil)pirrolidin-3-il)sulfamoil)-3-fluoro-1-metil-1H-pirrol-2-carboxilato de etilo (D53)
Se añadió 4-(clorosulfonil)-3-fluoro-1-metil-1H-pirrol-2-carboxilato de etilo (240 mg, 0, 89 mmol) a una disolución de D31 (200 mg, 0,89 mmol) y DIPEA (0,48 ml) en MeCN seco (9 ml). La disolución se agitó a TA durante 2 h y después se concentró a presión reducida. El residuo se recogió en EtOAc y se lavó con disolución de ácido cítrico al 5 % y salmuera. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 se filtró y se concentró. La purificación por FC (fase directa, eluyente DCM/EtOAc) proporcionó D53 (180 mg, 34 % en cuatro etapas) como una espuma blanquecina. 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 1,16 (t, J = 7,06 Hz, 3 H) 1,28 (t, J = 7,06 Hz, 3 H) 1,76 - 1,78 (m, 1 H) 2,07 -2,15 (m, 1 H) 2,89 - 3,06 (m, 1 H) 3,43 - 3,75 (m, 5 H) 3,84 (s, 3 H) 4,00 (quint, J = 7,04 Hz, 2 H) 4,28 (c, J = 7,12 Hz, 2 H) 4,91 (s a, 1 H) 7,58 (d, J = 4,77 Hz, 1 H) 7,99 (d, J = 6,14 Hz, 1 H). Método 1; tR: 1,61 min. m/z: 422 (M+H)+. Método 1; tR: 1,61 min. m/z: 422,30 (M+H)+.
Descripción 54: 4-(N-(1-bencil-4-(hidroximetil)-2-oxopirrolidin-3-il)sulfamoil)-3-fluoro-1-metil-1H-pirrol-2-carboxilato de etilo (D54)
Se añadió 4-cloranilsulfonil-3-fluoranil-1 -metil-pirrol-2-carboxilato de etilo (238 mg, 0,88 mmol) a una disolución de D37 (195 mg, 0,88 mmol) y DIPEA (0,35 ml) en MeCN seco (9 ml). La disolución se agitó a TA durante 2 h y después se concentró a presión reducida. El residuo se recogió en EtOAc y se lavó con disolución de ácido cítrico al 5 % y salmuera. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 se filtró y se concentró. La purificación por cromatografía ultrarrápida (fase directa, eluyente DCM/EtOAc) proporcionó D54 (235 mg, 59 % en dos etapas) como una espuma blanquecina. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1,25 - 1,33 (m, 3 H) 2,37 -2,47 (m, 1 H) 3,11 -3,29 (m, 3 H) 3,41 - 3,51 (m, 1 H) 3,78 - 3,88 (m, 3 H) 4,18 - 4,36 (m, 4 H) 4,38 - 4,61 (m, 2 H) 7,20 - 7,37 (m, 6 H) 7,61 (d, J = 4,68 Hz, 1 H). Método 1; tR: 1,71 min. m/z: 454 (M+H)+.
Síntesis de intermedios de fórmula general (4) como se indica en el esquema 1 o de fórmula general (4a) como se indica en el esquema 2
Descripción 55: N-(3,4-difluorofenil)-3-fluoro-4-((2-(hidroximetil)piperidin-1-il)sulfonil)-1-metil-1H-pirrol-2-carboxamida (D55)
A una suspensión de D38 (41,3 mg, 0,12 mmol) y 3,4-difluoroanilina (0,014 ml, 0,14 mmol) en THF seco (0,75 ml), se añadió bis(trimetilsilil)amida de litio 1 M en THF (0,66 ml, 0,66 mmol) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó a TA durante la noche, después se añadió NH4Cl y se diluyó con DCM. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y el disolvente se eliminó a presión reducida. El producto bruto se purificó por HPLC preparativa (H<2>O/CH<3>CN TFA al 0,1 %) para proporcionar el compuesto del título D55 (45,8 mg). Método 1: tR = 1,93 min; m/z = 432,4 (M+H)+.
Descripción 56: 4-((2-(aminometil)piperidin-1-il)sulfonil)-N-(3,4-difluorofenil)-3-fluoro-1-metil-1H-pirrol-2-carboxamida (D56)
A una suspensión de D39 (66,75 mg, 0,17 mmol) y 3, 4-difluoroanilina (0,02 ml, 0,21 mmol) en THF seco (1,1 ml), se añadió bis(trimetilsilil)amida de litio 1 M en THF (1,22 ml, 1,22 mmol) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó a TA durante la noche, después se añadió NH4Cl saturado y se diluyó con DCM. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y el disolvente se eliminó a presión reducida para proporcionar el producto del título D56 con aproximadamente 78 % de rendimiento. Método 1: tR = 1,43 min. m/z = 431,15 (M+H)+.
Descripción 57: frans-N-(3,4-difluorofenil)-3-fluoro-4-(N-(4-hidroxitetrahidrofuran-3-il)sulfamoil)-1-metil-1H-pirrol-2-carboxamida (D57)
A una suspensión de D41 (133 mg, 0,0395 mmol) y 3,4-difluoroanilina (0,05 ml, 0,04 mmol) en THF seco (0,7 ml), se añadió bis(trimetilsilil)amida de litio 1 M en THF (2,27 ml, 2,27 mmol) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó a TA durante la noche. Los compuestos volátiles se evaporaron y el residuo se cristalizó a partir de éter de petróleo caliente y EtOAc, proporcionando el compuesto del título D57, como un racemato trans 3S4R y 3R4S (139,5 mg, r = 81 %). Método 3: tR = 2,74 min. m/z = 420,34 (M+H)+.
Descripción 58: N-(3,4-difluorofenil)-3-fluoro-4-((2-(hidroximetil)azetidin-1-il)sulfonil)-1-metil-1H-pirrol-2-carboxamida (D58)
A una suspensión de D40 (10,8 mg, 0,03 mmol) y 3,4-difluoroanMina (0,004 ml, 0,04 mmol) en THF seco (0,7 ml), se añadió bis(trimetilsilil)amida de litio 1 M en THF (0,19 ml, 0,19 mmol) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó a TA durante 30 min, después se añadió NH4Cl saturado y se diluyó con DCM. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y el disolvente se eliminó a presión reducida para proporcionar el compuesto del título D58 con rendimiento aproximadamente cuantitativo (14 mg). Método 1: tR = 1,77 min. m/z = 404,26 (M+H)+.
Descripción 59: c/s-N-(3,4-difluorofenil)-3-fluoro-4-(N-(3-(hidroximetil)ciclobutil)sulfamoil)-1-metil-1H-pirrol-2-carboxamida (D59)
A una disolución de D42 (45 mg, 0,135 mmol) y 3,4-difluoroanilina (0,016 ml, 0,161 mmol) en THF seco (0,8 ml), se añadió bis(trimetilsilil)amida de litio 1 M en THF (0,750 ml, 0,750 mmol) a temperatura ambiente. Después de 1,5 h, se añadieron bis(trimetilsilil)amida de litio 1 M en THF (0,300 ml, 0,300 mmol) y 3,4-difluoroanilina (0,005 ml, 0,050 mmol) para tener una conversión completa. La mezcla se diluyó con DCM y se lavó con disolución de ácido cítrico al 5 % (x2). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y el disolvente se eliminó a presión reducida para proporcionar un sólido marrón (83 mg). El producto bruto se purificó con HPLC-MS preparativa (H<2>O/CH<3>CN TFA al 0,1 %) para dar D59 como polvo rosa (39,5 mg). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1,53 - 1,65 (m, 2 H) 1,89 -2,03 (m, 1 H) 2,03 - 2,15 (m, 2 H) 3,23 - 3,29 (m, 3 H) 3,42 - 3,68 (m, 2 H) 3,80 (s, 3 H) 7,37 - 7,48 (m, 3 H) 7,78 - 7,89 (m, 2 H) 10,22 (s, 1 H). Método 3: tR = 2,94 min, m/z = 418 (M+H)+.
Descripción 60: c/s-N-(3,4-difluorofenil)-3-fluoro-4-(N-(2-(hidroximetil)ciclopentil)sulfamoil)-1-metil-1H-pirrol-2-carboxamida (D60)
A una disolución de D43 (18 mg, 0,052 mmol) y 3,4-difluoroanilina (0,006 ml, 0,062 mmol) en THF seco (1 ml), se añadió bis(trimetilsilil)amida de litio 1 M en THF (0,360 ml, 0,360 mmol) a ta. Después de 30 minutos la mezcla se diluyó con DCM y se lavó con disolución de ácido cítrico al 5 %. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y el disolvente se eliminó a presión reducida para proporcionar un sólido marrón. El producto bruto se purificó con HPLC-MS preparativa (H<2>O/CH<3>CN TFA al 0,1 %) para dar D60 como un polvo blanco (12,5 mg, r = 56 %). El compuesto es la mezcla racémica c/s de 1S,2R y 1R,2S en el anillo de ciclopentilo. Método 1: tR = 1,89 min, m/z = 432 (M+H)+.
Descripción 61: trans-3-fluoro-4-(N-(4-hidroxitetrahidrofuran-3-il)sulfamoil)-1-metil-N-(3,4,5-trifluorofeml)-1H-pirrol-2-carboxamida (D61)
A una disolución de D44 (70 mg, 0,208 mmol) y 3,4,5-trifluoroanilina (0,025 ml, 0,221 mmol) en THF seco (1,5 ml), se añadió bis(trimetilsilil)amida de litio 1 M en THF (1,2 ml, 1,2 mmol) a temperatura ambiente. Después de 45 min, la mezcla se evaporó a presión reducida para proporcionar un sólido violeta claro (204 mg). El producto bruto se purificó con HPLC-MS preparativa (H<2>O/CH<3>CN TFA al 0,1 %) para dar D61 como un polvo blanco (42,3 mg, r = 46 %). El compuesto es la mezcla racémica trans de 3S,4R y 3R,4S en el anillo de tetrahidrofuranilo. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6 TFA) 8 ppm 3,43 - 3,60 (m, 1 H) 3,45 - 3,49 (m, 1 H) 3,52 - 3,58 (m, 1 H) 3,77 - 3,86 (m, 5 H) 4,07 - 4,12 (m, 1 H) 7,49 - 7,66 (m, 3 H) 7,95 (d a, J = 4,77 Hz, 1 H) 10,34 (s, 1 H). Método 3: tR = 2,98 min, m/z = 438 (M+H)+.
Descripción 62: N-(3,4-difluorofenil)-3-fluoro-4-(N-((1R,2R)-2-(hidroximetil)cidopentil)sulfamoil)-1-metil-1H-pirrol-2-carboxamida (D62)
A una disolución de D45 (59 mg, 0,169 mmol) y 3,4-difluoroanilina (0,020 ml, 0,203 mmol) en THF seco (1,5 ml), se añadió bis(trimetilsMil)amida de litio 1 M en THF (0,850 ml, 0,850 mmol) a temperatura ambiente. Después de 40 min, el análisis por UPLC-MS mostró que la conversión no se había completado, de modo que se añadieron 3,4-difluoroanilina (0,010 ml, 0,101 mmol) y bis(trimetilsilil)amida de litio 1 M en THF (0,400 ml, 0,400 mmol). 30 minutos después de la adición, la mezcla se diluyó con DCM y se lavó con disolución de ácido cítrico al 5 %. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró, el disolvente se eliminó a presión reducida para proporcionar un sólido marrón (118 mg). El producto bruto se purificó con HPLC-MS preparativa (H<2>O/CH<3>CN TFA al 0,1 %) para dar D62 como un polvo blanco (44,7 mg). Método 1: tR = 1,90 min, m/z = 432 (M+h )+.
Descripción 63: N-(3,4-difluorofenil)-3-fluoro-4-(N-((1S,2S)-2-(hidroximetil)ciclopentil)sulfamoil)-1-metil-1H-pirrol-2-carboxamida (D63)
Preparado de manera similar a la descrita para el compuesto D62 partiendo de D46. Método 1: tR = 1,90 min, m/z = 432 (M+H)+.
Descripción 64: c/s-3-((4-fluoro-1-metil-5-((3,4,5-trifluorofenil)carbamoil)-1H-pirrol)-3-sulfonamido)-4-(hidroximetil)pirrolidin-1 -carboxilato de etilo (D64)
A una disolución de D47 (101 mg, 0,240 mmol) y 3,4,5-trifluoroanilina (38,8 mg, 0,264 mmol) en THF seco (2 ml), se añadió bis(trimetilsilil)amida de litio 1 M en THF (1,2 ml, 1,2 mmol) a temperatura ambiente. Después de 1 h, se añadieron 3,4,5-trifluoroanilina (20 mg, 0,136 mmol) y bis(trimetilsilil)amida de litio 1 M en THF (0,5 ml, 0,5 mmol). La reacción se detuvo después de 2,5 h, la mezcla se diluyó con DCM y se lavó con disolución de ácido cítrico al 5 % y agua. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y el disolvente se eliminó a presión reducida. El producto bruto se purificó con cromatografía ultrarrápida (ETP/AcOEt) para proporcionar D64 como un sólido marrón (106 mg). El compuesto es el racemato c/s en el anillo de pirrolidina (racemato de 3S,4S y 3R,4R). Método 1: tR = 1,94 min, m/z = 523 (M+H)+.
Descripción 65: c/s-3-((5-((3,4-difluorofenil)carbamoil)-4-fluoro-1-metil-1H-pirrol)-3-sulfonamido)-4-(hidroximetil)pirrolidin-1 -carboxilato de etilo (D65)
Preparado de manera similar a la descrita para el compuesto D64 usando 3,4-difluoroanilina en lugar de 3,4,5-trifluoroanilina para dar D65. El compuesto es el racemato c/s en el anillo de pirrolidina (racemato de 3S,4S y 3R,4R). Método 1: tR = 1,82 min, m/z = 505 (M+H)+.
Descripción 66: c/s-3-((4-fluoro-5-((4-fluoro-3-metilfenil)carbamoil)-1-metil-1H-pirrol)-3-sulfonamido)-4-(hidroximetil)pirroMdin-l -carboxilato de etilo (D66)
Preparado de manera similar a la descrita para el compuesto D64 usando 4-fluoro-3-metilanilina en lugar de 3,4,5-trifluoroanilina para dar D66. El compuesto es el racemato c/s en el anillo de pirrolidina (racemato de 3S,4S y 3R,4R). Método 1: tR = 1,83 min, m/z = 501 (M+H)+.
Descripción 67: c/s-3-((5-((3-cloro-4-fluorofenil)carbamoil)-4-fluoro-1-metil-1H-pirrol)-3-sulfonamido)-4-(hidroximetil)pirrolidin-1 -carboxilato de etilo (D67)
Preparado de manera similar a la descrita para el compuesto D64 usando 3-cloro-4-fluoroanilina, en lugar de 3,4,5-trifluoroanilina para dar D67. El compuesto es el racemato c/s en el anillo de pirrolidina (racemato de 3S,4S y 3R,4R). Método 1: tR = 1,91 min, m/z = 521 (M+H)+.
Descripción 68: c/s-3-((5-((3-(difluorometil)-4-fluorofenil)carbamoil)-4-fluoro-1-metil-1H-pirrol)-3-sulfonamido)-4-(hidroximetil)pirrolidin-1 -carboxilato de etilo (D68)
Preparado de manera similar a la descrita para el compuesto D64 usando 3-(difluorometil)-4-fluoroanilina, en lugar de 3,4,5-trifluoroanilina para darD68. El compuesto es el racemato c/s en el anillo de pirrolidina (racemato de 3S,4S y 3R,4R). Método 1: tR = 1,84 min, m/z = 537 (M+H)+.
Descripción 69: c/s-3-((5-((3-ciano-4-fluorofenil)carbamoil)-4-fluoro-1-metil-1H-pirrol)-3-sulfonamido)-4-(hidroximetil)pirrolidin-1 -carboxilato de etilo (D69)
Preparado de manera similar a la descrita para el compuesto D64 usando 5-amino-2-fluorobenzonitrilo en lugar de 3,4,5-trifluoroanilina para darD69. El compuesto es el racemato c/s en el anillo de pirrolidina (racemato de 3S,4S y 3R,4R). Método 1: tR = 1,75 min, m/z = 512 (M+H)+.
Descripción 70: c/s-3-((4-fluoro-1-metil-5-((3,4,5-trifluorofenil)carbamoil)-1H-pirrol)-3-sulfonamido)-4-(hidroximetil)pirrolidin-1 -carboxilato de ferc-butilo (D70)
A una suspensión de D48 (50 mg, 0,11 mmol) y 3,4,5-trifluoroanMina (32,7 mg, 0,22 mmol) en THF seco (1 ml), se añadió bis(trimetilsilil)amida de litio 1 M en THF (0,67 ml, 0,67 mmol) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó a TA durante 1 h, después se diluyó con DCM y se lavó con disolución de ácido cítrico al 5 % y agua. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y el disolvente se eliminó a presión reducida para proporcionar el producto bruto D70 como un aceite naranja (85 mg, r>100 %), que se usó sin purificación adicional. El compuesto es el racemato cis en el anillo de pirrolidina.
Descripción 71: cis-3-fluoro-4-(N-(2-(hidroximetil)ciclopentil)sulfamoil)-1-metil-N-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-pirrol-2-carboxamida (D71)
Preparado de manera similar a la descrita para el compuesto D60 partiendo de D43 (52 mg, 0,149 mmol, 1 eq) y 3,4,5-trifluoroanilina (27 mg, 0,184 mmol, 1,23 eq) para dar el producto bruto D71 (66,9 mg). El producto se usó sin ninguna purificación. Método 1: tR = 2,06 min, m/z = 450 (M+H)+. El compuesto es el racemato cis en el anillo ciclopentilo.
Descripción 72: (2S,3R)-3-((5-((3,4-difluorofenN)carbamoN)-4-fluoro-1-metil-1H-pirrol)-3-sulfonamido)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1 -carboxilato de ferc-butilo (D72)
Se disolvió D49 (117,51 mg, 0,261 mmol, 1 eq) en THF (1,5 ml, 0,174 M), se añadió 3,4-difluoroanrnna (34 ul, 0,343 mmol, 1,31 eq) y se añadió gota a gota una disolución 1 M de bis(trimetilsilil)amida de litio en THF (1,5 ml, 1,5 mmol, 5,74 eq). La mezcla de reacción se agitó a ta y se observó conversión completa después de 35 min. La mezcla de reacción se diluyó con DCM, la fase orgánica se lavó con disolución acuosa al 5 % de ácido cítrico, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y el disolvente se eliminó a presión reducida para proporcionar D72 como un producto bruto (141 mg). Método 1: tR = 2,09 min; m/z = 523 (M+H)+.
Descripción 73: N-(3,4-difluorofenil)-3-fluoro-4-(N-(2-(hidroximetil)-2-metilciclopentil)sulfamoil)-1-metil-1H-pirrol-2-carboxamida (D73)
D50 (70 mg, 0,193 mmol) se suspendió en THF seco (2 ml) en una atmósfera de nitrógeno y se añadió 3,4-difluoroanilina (21 ul, 0,212 mmol, 1,1 eq). Se añadió gota a gota LiHMDS 1 M en THF (0,966 ml; 0,966 mmol, 5 eq) a la disolución amarilla pálida resultante. La reacción se volvió roja oscura y se agitó a ta durante 1 h, hasta la conversión completa. La reacción se diluyó con DCM y se lavó con ácido cítrico al 5 % (2x); la fase orgánica se secó sobre Na2SO4 y se evaporó, produciendo 114 mg de producto bruto D73 como una goma marrón, usada sin purificación adicional. Método 1: tR = 1,70 min, m/z = 363 (M+H)+.
Descripción 74: N-(3,4-difluorofenil)-3-fluoro-4-(N-((1R,2R y 1S,2S)-2-hidroxi-2-(hidroximetil)ciclopentil)sulfamoil)-1-metil-1H-pirrol-2-carboxamida (D74)
El producto bruto D52 (21 mg, 0,058 mmol) se suspendió en THF seco (1 ml) en una atmósfera de nitrógeno; se añadió 3,4-difluoroanMina (7 ul, 0,066 mmol, 1,15 eq) y a la disolución resultante se añadió LiHMDS 1 M en THF (0,288 ml; 0,288 mmol, 5 eq). La reacción se volvió roja oscura y se agitó a ta durante 2 h: conversión casi completa. La reacción se diluyó con DCM y se lavó con ácido cítrico al 5 %; la fase orgánica se secó sobre Na2SO4 y se evaporó, proporcionando 38 mg (mayor que la cantidad teórica) de producto bruto D74 como una goma marrón oscura, usada sin purificación adicional. Método 1: tR = 1,71 min, m/z = 448 (M+H)+.
Descripción 75: c/s-4-(N-(1-(etoxicarbonil)-4-(hidroximetil)-4-metilpirrolidin-3-il)sulfamoil)-3-fluoro-1-metil-1H-pirrol-2-carboxilato de etilo (D75)
D15 (110 mg, 0,54 mmol) se disolvió en MeCN (2 ml), se enfrió a 0 °C, se trató con 4-(clorosulfonil)-3-fluoro-1-metil-1H-pirrol-2-carboxilato de etilo (146,7 mg, 0,54 mmol) y después con DIPEA (0,21 ml, 1,2 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se eliminó el disolvente al vacío. El residuo se repartió entre DCM y NaHCO3 ss.; la fase orgánica se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (fase directa, eluyente PE/EtOAc) dando D75 (100 mg, 0,23 mmol) como un sólido blanco. Método 1; tR: 1,64. m/z: 436 (M+H)+.
Descripción 76: 4-((4-fluoro-5-((4-fluoro-3-metilfenil)carbamoil)-1-metil-1H-pirrol)-3-sulfonamido)-3-(hidroximetil)-3-metilpirrolidin-1-carboxilato de etilo (D76)
Una disolución de D75 (100 mg, 0,23 mmol) y 4-fluoro-3-metilanilina (30,2 mg, 0,24 mmol) en THF (1,45 ml) se trató con una única porción de bis(trimetilsilil)amida de litio 1 M en THF (1,16 ml, 1,16 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La reacción se vertió en agua y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con ácido cítrico al 5 % y se secó sobre Na2SO4 (anh), se filtró y finalmente se evaporó dando un residuo. Se purificó por Fracción-Lynx (H<2>O/CH<3>CN TFA al 1 %o) dando D76 (100 mg, 0,194 mmol, r:84,6 %). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 0,83 -0,91 (m, 3 H) 1,05 -1,12 (m, 3 H) 2,16 (d, J = 1,28 Hz, 3 H) 2,49 -2,70 (m, 1 H) 2,82 (t a, J = 10,22 Hz, 1 H) 3,05 (s a, 1 H) 3,27 -3,54 (m, 4 H) 3,67 -3,80 (m, 3 H) 3,84 -4,05 (m, 2 H) 4,55 -4,78 (m, 1 H) 7,05 (t, J = 9,22 Hz, 1 H) 7,42 (d a, J = 4,40 Hz, 2 H) 7,53 (d a, J = 6,69 Hz, 1 H) 7,77 (d a, J = 8,62 Hz, 1 H) 9,96 (s, 1 H). Método 9; tR: 1,93. m/z: 515,41 (M+H)+.
Descripción 77: c/s-4-((4-fluoro-1-metil-5-((3,4,5-trifluorofenil)carbamoil)-1H-pirrol)-3-sulfonamido)-3-(hidroximetil)-3-metilpirrolidin-1-carboxilato de etilo (D77)
Una mezcla de D75 (55 mg, 0,13 mmol), 3,4,5-trifluoroanilina (20,44 mg, 0,14 mmol) en THF (1 ml) se trató con una única porción de bis(trimetilsilil)amida de litio 1 M en THF (0,632 ml, 0,632 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla marrón resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. Se eliminó el disolvente al vacío, el residuo se repartió entre agua y EtOAc; la fase orgánica se secó sobre Na2SO4 (anh.), se filtró y finalmente se evaporó, dando D77 (30 mg, 0,056 mmol, rendimiento: 44 %) que se usó en la siguiente etapa sin ninguna purificación adicional. Método 9; tR: 2,04. m/z: 537 (M+H)+.
Descripción D78: (3R,4R)-3-((4-fluoro-5-((4-fluoro-3-metilfenil)carbamoil)-1-metil-1H-pirrol)-3-sulfonamido)-4-(hidroximetil)pirrolidin-1 -carboxilato de etilo (D78)
El compuesto D78 se preparó según el esquema 12 siguiente:
Etapa 1:
A una disolución de D17 (1351,61 mg, 7,18 mmol) en MeCN seco (24 ml), se añadió DIPEA (2,5 mL,14,36 mmol); después se añadió gota a gota una disolución de 4-(clorosulfonil)-3-fluoro-1-metil-1H-pirrol-2-carboxilato de etilo (1936,57 mg, 7,18 mmol) en MeCN seco (12 ml) durante 10 minutos. La reacción se agitó a TA durante 90 min, después se concentró a presión reducida; se diluyó con EtOAc (130 ml) y se lavó con disolución de ácido cítrico al 5 % (40 ml) y salmuera (20 ml), se secó sobre Na2SO4 (anh.), se filtró y el disolvente se eliminó a presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida directa (eluyente DCM/AcOEt) para proporcionar 4-(N-((3R,4R)-1-(etoxicarbonil)-4-(hidroximetil)pirrolidin-3-il)sulfamoil)-3-fluoro-1-metil-1H-pirrol-2-carboxilato de etilo (2,9 g, rendimiento = 91 %) como un sólido blanco. Método 1: tR = 1,44 min; m/z = 222,41 (M+H)+.
Etapa 2:
A una disolución de 4-(N-((3R,4R)-1-(etoxicarbonil)-4-(hidroximetil)pirrolidin-3-il)sulfamoil)-3-fluoro-1-metil-1H-pirrol-2-carboxilato de etilo (2,7 g, 6,43 mmol) preparado en la etapa 1 y 4-fluoro-3-metilanilina (0,845 g, 6,75 mmol) en THF seco (50 ml), se añadió bis(trimetilsilil)amida de litio (1 M en THF) (3,33 ml, 20 mmol) gota a gota a temperatura ambiente. Después de 60 min, la reacción se inactivó con agua, se diluyó con DCM y se lavó con ácido cítrico ac. al 5 % y salmuera. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida para proporcionar D78 como una espuma marrón que se usó sin purificación adicional. Método 1: tR = 1,81 min; m/z = 501,16 (M+H)+.
Síntesis de (3R,4R)-3-((4-fluoro-5-((4-fluoro-3-metilfenil)carbamoil)-1-metil-1H-pirrol)-3-sulfonamido)-4-(mercaptometil)pirrolidin-1-carboxilato de etilo (D81)
Se preparó D81 según el siguiente Esquema 13. Las etapas sintéticas se describen a continuación.
Descripción 79: (3R,4R)-3-((4-fluoro-5-((4-fluoro-3-metilfenil)carbamoil)-1-metil-1H-pirrol)-3-sulfonamido)-4-(((metilsulfonM)oxi)metM)pirrolidin-1 -carboxilato de etilo (D79)
A una disolución de D783-((4-fluoro-5-((4-fluoro-3-metilfenil)carbamoil)-1-metil-1H-pirrol)-3-sulfonamido)-4-(hidroximetil)pirrolidin-1 -carboxilato de etilo (623 mg, 1,24 mmol) en DCM seco (27 ml), se añadieron secuencialmente trietilamina (0,35 ml, 2,49 mmol) y DMAP (15,2 mg, 0,12 mmol). La disolución resultante se enfrió a 0 °C y se añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (0,13 ml, 1,62 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 5 min a 0 °C y después 1 h a TA. La mezcla se diluyó con DCM y se lavó dos veces con disolución de ácido cítrico al 5 % y salmuera. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida, para obtener un producto bruto D793-((4-fluoro-5-((4-fluoro-3-metilfenil)carbamoil)-1-metil-1H-pirrol)-3-sulfonamido)-4-(((metilsulfonil)oxi)metil)pirrolidin-1 -carboxilato de etilo con rendimiento casi cuantitativo (721 mg), que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. Método 1; tR = 1,98 min; m/z = 579 (M+H)+.
Descripción 80: (3R,4R)-3-((acetiltio)metil)-4-((4-fluoro-5-((4-fluoro-3-metilfenil)carbamoil)-1-metil-1H-pirrol)-3-sulfonamido)pirrolidin-1-carboxilato de etilo (D80)
A una disolución de D79 (257 mg, 0,44 mmol) en DMF seca (7,6 ml) se añadió tioacetato de potasio (634 mg, 5,55 mmol). La mezcla de reacción roja oscura se agitó a temperatura ambiente durante la noche, después se diluyó con EtOAc y se lavó con agua. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El producto bruto resultante se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre sílice (eluyente éter de petróleo/EtOAc) para obtener D80 (170 mg, r = 68,5 %) como espuma blanquecina. Método 1; tR = 2,12 min; m/z = 559 (M+H)+.
Descripción 81: (3R,4R)-3-((4-fluoro-5-((4-fluoro-3-metilfenil)carbamoil)-1-metiMH-pirrol)-3-sulfonamido)-4-(mercaptometil)pirrolidin-l-carboxilato de etilo (D81)
A una disolución de D80 (443 mg, 0,79 mmol) en metanol (3,7 ml) se añadió disolución de NaOH 1 N (1,52 ml, 1,52 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 40 min. La reacción se diluyó con agua, se acidificó con HCl 1 N hasta pH = 3 (precipitó un sólido blanco) y se extrajo dos veces con EtOAc. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío, para obtener 396 mg de una espuma amarilla clara (que contenía el producto deseado y el dímero S-S, relación 1:1). El residuo se disolvió en ácido acético (9 ml), se añadió cinc (1037 mg, 15,86 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante 2 h. La reacción se filtró a través de una almohadilla de celite, se lavó con DCM y se concentró al vacío, para obtener el producto bruto D81 (431 mg) como una espuma blanca, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. Método 1; tR = 2,09 min; m/z = 517 (M+H)+.
Síntesis de c/s-4-((4-fluoro-5-((4-fluoro-3-metilfenil)carbamoil)-1-metiMH-pirrol)-3-sulfonamido)-3-(hidroximetil)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (D83)
Se preparó D83 según el siguiente Esquema 14:
Las etapas sintéticas se describen a continuación.
Etapa 1
A una disolución de 3-fluoro-1H-pirrol-2-carboxilato de etilo (12,5 g, 79,6 mmol) en DMF seca (125 ml) enfriada a 0 °C en atmósfera de nitrógeno, se añadió hidruro sódico (60 % en peso en aceite mineral, 3,7 g, 92,5 mmol) en porciones durante 30 min. La mezcla de reacción se agitó durante 20 min más y después se añadió gota a gota yodometano (5,8 ml, 93,2 mmol) durante 30 min. La mezcla se agitó durante 30 min más a la misma temperatura y después se inactivó con HCl 2 N (20 ml). La mezcla de reacción se vertió en agua (120 ml) y tolueno (650 ml) y la mezcla se agitó vigorosamente durante 10 min. Las dos fases se separaron y la fase orgánica se lavó con agua (250 ml) y salmuera (250 ml), se secó sobre Na2SO4 (anh.) y se filtró. Se obtuvo 3-fluoro-1-metil-1H-pirrol-2-carboxilato de etilo (13,6 g) como un aceite amarillo pálido después de la evaporación del disolvente y se usó sin purificación adicional. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1,27 (t, J = 7,11 Hz, 3 H), 3,78 (s, 3 H), 4,23 (c, J = 7,06 Hz, 2 H), 5,99 (d, J = 3,03 Hz, 1 H), 7,00 (dd, J = 5,27, 3,07 Hz, 1 H).
Etapa 2
Se disolvieron 3-fluoro-1-metil-1H-pirrol-2-carboxilato de etilo (13,6 g, 79,5 mmol), preparado en la etapa 1, y 4-fluoro-3-metilanilina (10,3 g, 82,3 mmol) en tolueno seco (50 ml). Se añadió bis(trimetilsilil)amida de litio (LHMDS, 140 ml, 1 M en tolueno, 140 mmol) gota a gota durante 30 min y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min más. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y se inactivó lentamente con HCl 2 N (200 ml), se diluyó con agua (200 ml) y tolueno (200 ml) y se agitó a TA durante 20 min. Las dos fases se separaron y la fase orgánica se lavó con NaHCO3 sat. (200 ml) y salmuera (200 ml), se secó sobre Na2SO4 (anh.) y se filtró. Se obtuvo 3-fluoro-N-(4-fluoro-3-metilfenil)-1-metil-1H-pirrol-2-carboxamida (19,8 g) como un sólido marrón claro después de la evaporación del disolvente y se usó sin purificación adicional. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 2,22 (s, 3 H), 3,76 (s, 3 H), 6,01 (d, J = 3,03 Hz, 1 H), 6,91 (dd, J = 5,27, 3,07 Hz, 1 H), 7,08 (t, J = 9,22 Hz, 1 H), 7,35 - 7,53 (m, 1 H), 7,59 (dd, J = 7,06, 2,20 Hz, 1 H), 9,50 (s a, 1 H).
Etapa 3
A una disolución de 3-fluoro-N-(4-fluoro-3-metilfenil)-1-metil-1H-pirrol-2-carboxamida (19,8 g, 79,5 mmol), preparada en la etapa 2, en DCM seco (90 ml) enfriada a 0 °C en atmósfera de nitrógeno, se añadió gota a gota ácido clorosulfónico (5,7 ml, 85,6 mmol) disuelto en DCM seco (120 ml) durante 90 min. La mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 30 min más; después, el precipitado formado se filtró y se lavó varias veces con Et<2>O. El ácido 4-fluoro-5-((4-fluoro-3-metilfenil)carbamoil)-1-metil-1H-pirrol-3-sulfónico (23,1 g, rendimiento del 88 % en tres etapas) obtenido como un sólido de color gris claro se secó al vacío durante la noche y se usó sin purificación adicional. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 2,22 (s, 3 H), 3,70 (s, 3 H), 6,93 (d, J = 5,04 Hz, 1 H), 7,07 (t, J = 9,22 Hz, 1 H), 7,44 - 7,52 (m, 1 H), 7,60 (dd, J = 7,06, 2,20 Hz, 1 H), 9,64 (s, 1 H).
Etapa 4
Se añadió DMF seca (0,35 ml, 4,51 mmol) a una suspensión de ácido 4-fluoro-5-((4-fluoro-3-metilfenil)carbamoil)-1-metil-1H-pirrol-3-sulfónico (14,9 g, 45,1 mmol), preparado en la etapa 3, en cloruro de tionilo (112 ml). La mezcla de reacción se calentó a 75 °C y se agitó a la misma temperatura durante 45 min. La disolución marrón se enfrió a TA, se diluyó con tolueno (200 ml) y se vertió lentamente en una mezcla de tolueno (200 ml) y hielo (500 ml) con agitación vigorosa. El sistema bifásico se agitó durante 20 min, las dos fases se separaron y la fase orgánica se lavó con agua helada (200 ml) y salmuera (200 ml), se secó sobre Na2SO4 (anh.), se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó sobre sílice (eluyente gradiente de ETP/AcOEt) proporcionando cloruro de 4-fluoro-5-((4-fluoro-3-metilfenil)carbamoil)-1-metil-1H-pirrol-3-sulfonilo (13,9 g, rendimiento del 88 %) como un polvo beige. 1H RMN (300 MHz, CDCla) 8 ppm 2,31 (s, 3 H), 4,06 (s, 3 H), 7,03 (t, J = 8,89 Hz, 1 H), 7,26 - 7,36 (m, 2 H), 7,39 - 7,46 (m, 1 H), 7,72 (d a, J = 8,16 Hz, 1 H).
Etapa 5
Se añadió cloruro de 4-fluoro-5-((4-fluoro-3-metilfenil)carbamoil)-1-metil-1H-pirrol-3-sulfonilo, obtenido en la etapa 4, (672 mg, 1,93 mmol) a una disolución de D20 (525 mg, 1,93 mmol) y DIPEA (1,5 ml) en MeCN seco (12 ml). La disolución naranja oscura se agitó a TA durante 2 h y después se concentró a presión reducida. El residuo se recogió en EtOAc y se lavó con disolución de ácido cítrico al 5 % y salmuera. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 se filtró y se concentró. La purificación por cromatografía ultrarrápida directa (eluyente ciclohexano/EtOAc) proporcionó cis-4-((4-fluoro-5-((4-fluoro-3-metilfenil)carbamoil)-1-metil-1H-pirrol)-3-sulfonamido)piperidin-1,3-dicarboxilato de 1-(fercbutilo) y 3-etilo D82 (710 mg, 63 %) como una espuma blanquecina. 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 1,14 -1,21 (m, 3 H) 1,33 -1,41 (m, 9 H) 1,46 - 1,58 (m, 1 H) 1,76 -1,91 (m, 1 H) 2,23 (s, 3 H) 2,66 -2,79 (m, 1 H) 3,14 -3,31 (m, 1 H) 3,42 -3,82 (m, 7 H) 3,85 -4,10 (m, 2 H) 7,07 -7,12 (m, 1 H) 7,40 -7,51 (m, 2 H) 7,54 -7,63 (m, 1 H) 7,9 (d, J =8,16 Hz, 1 H) 9,99 (s, 1 H) Método 1; tR: 2,31 min. m/z: 585 (M+H)+.
Etapa 6
Se añadió gota a gota LiAlH4 (2 M en THF, 0,9 ml) a una disolución D82 (700 mg, 1,2 mmol) en THF seco (12 ml), se enfrió a -10 °C. La mezcla resultante se agitó a la misma temperatura durante 1 h, después se diluyó con AcOEt y se trató con una disolución sat. de sal de Rochelle. La mezcla bifásica se agitó a TA durante 30 min, después las dos fases se separaron y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para obtener cis-4-((4-fluoro-5-((4-fluoro-3-metilfenil)carbamoil)-1-metil-1H-pirrol)-3-sulfonamido)-3-(hidroximetil)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo D83 (430 mg) como una espuma amarilla pálida usada sin purificación adicional. Método 1; tR: 2,05 min. m/z: 543 (M+H)+.
Descripción 84: frans-4-((4-fluoro-5-((4-fluoro-3-metilfenil)carbamoil)-1-metil-1H-pirrol)-3-sulfonamido)piperidin-1,3-dicarboxilato de 1-( ferc-butilo) y 3-etilo (D84)
D84 (610 mg, 69 %) se preparó de manera similar a como se describe para el compuesto D82 usando D22 (406 mg, 1,49 mmol) en la etapa 5 del esquema 14, en lugar de D20. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1,15 (t, J = 7,11 Hz, 3 H) 1,33 - 1,43 (m, 10 H) 1,71 - 1,85 (m, 1 H) 2,23 (s, 3 H) 2,32 -2,42 (m, 1 H) 2,84 -3,14 (m, 2 H) 3,43 -3,58 (m, 1 H) 3,70 - 3,84 (m, 4 H) 3,84 -4,06 (m, 3 H) 7,11 (t, J = 9,00 Hz, 1 H) 7,39 - 7,51 (m, 2 H) 7,59 (d a, J = 6,97 Hz, 1 H) 7,92 (d a, J = 8,44 Hz, 1 H) 9,97 (s, 1 H). Método 1; tR: 2,29 min. m/z: 585 (M+H)+.
Descripción 85: Trans-4-((4-fluoro-5-((4-fluoro-3-metilfenil)carbamoil)-1-metil-1H-pirrol)-3-sulfonamido)-3-(hidroximetil)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (D85)
D85 (550 mg) se preparó de manera similar a la descrita para el compuesto D83 partiendo de D84 (600 mg, 0,79 mmol) en lugar de D82. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1,31 (s a, 1 H) 1,38 (s, 9 H) 1,42 - 1,50 (m, 1 H) 1,68 (d a, J = 9,90 Hz, 1 H) 2,23 (s, 3 H) 2,52 - 2,64 (m, 1 H) 2,72 (t a, J =11,69 Hz, 1 H) 2,94 - 3,16 (m, 2 H) 3,62 (d a, J = 7,61 Hz, 1 H) 3,73 - 3,86 (m, 4 H) 4,07 (d a, J = 11,74 Hz, 1 H) 4,48 (s a, 1 H) 7,11 (t, J = 9,63 Hz, 1 H) 7,40 -7,52 (m, 2 H) 7,56 - 7,64 (m, 1 H) 7,72 (d a, J = 6,24 Hz, 1 H) 9,97 (s, 1 H). Método 1; tR: 2,04 min. m/z: 543,41 (M+H)+.
Descripción 86: C/s-3-((4-fluoro-5-((4-fluoro-3-metilfenil)carbamoil)-1-metil-1H-pirrol)-3-sulfonamido)piperidin-1,4-dicarboxilato de 1-( ferc-butilo) y 4-etilo (D86)
D86 (890 mg, 75 %) se preparó de manera similar a como se describe para el compuesto D82 usando D25 (556 mg, 2,04 mmol) en la etapa 5 del esquema 14 en lugar de D20. 1H RMN (300 MHz, DMSo-d6) 8 ppm 1,13 (t, J = 7,20 Hz, 3 H) 1,33 (s, 9 H) 1,53 - 1,67 (m, 1 H) 1,81 -1,98 (m, 1 H) 2,23 (s, 3 H) 2,67 -2,90 (m, 2 H) 2,92 -3,11 (m, 1 H) 3,61 -3,94 (m, 7 H) 4,01 -4,11 (m, 1 H) 7,11 (t, J = 9,17 Hz, 1 H) 7,34 -7,51 (m, 2 H) 7,57 (d a, J = 6,10 Hz, 1 H) 7,87 (d, J = 8,25 Hz, 1 H) 9,90 (s a, 1 H). Método 1; tR: 2,28. m/z: 585,36 (M+H)+.
Descripción 87: C/s-3-((4-fluoro-5-((4-fluoro-3-metilfenil)carbamoil)-1-metil-1H-pirrol)-3-sulfonamido)-4-(hidroximetil)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (D87)
D87 (620 mg) se preparó de manera similar a la descrita para el compuesto D83 partiendo de D86 (890 mg, 1,52 mmol) en lugar de D82. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1,36 (s, 9 H) 1,42 - 1,61 (m, 2 H) 1,63 - 1,75 (m, 1 H) 2,23 (s, 3 H) 2,58 - 2,77 (m, 1 H) 2,85 (d a, J = 13,30 Hz, 1 H) 3,17 - 3,28 (m, 2 H) 3,33 - 3,44 (m, 1 H) 3,79 (s, 3 H) 3,81 - 3,98 (m, 2 H) 4,37 (t a, J = 4,80 Hz, 1 H) 7,11 (t, J = 8,89 Hz, 1 H) 7,38 - 7,52 (m, 2 H) 7,52 - 7,66 (m, 2 H) 9,90 (s a, 1 H). Método 1; tR: 2,03 min. m/z: 543,31 (M+H)+.
Descripción 88: Trans-3-((4-fluoro-5-((4-fluoro-3-metilfenil)carbamoil)-1-metil-1H-pirrol)-3-sulfonamido)piperidin-1,4-dicarboxilato de 1-(tere-butilo) 4-etilo (D88)
D88 (206 mg, 99 %) se preparó de manera similar a la descrita para el compuesto D82 usando D27 (96 mg, 0,35 mmol) en la etapa 5 del esquema 14 en lugar de D20. Método 1; tR: 2,28 min. m/z: 585 (M+H)+.
Descripción 89: Trans-3-((4-fluoro-5-((4-fluoro-3-metilfenil)carbamoil)-1-metil-1H-pirrol)-3-sulfonamido)-4-(hidroximetil)piperidin-1-carboxilato de tere-butilo (D89)
D89 (170 mg) se preparó de manera similar a la descrita para el compuesto D83 partiendo de D88 (206 mg, 0,35 mmol) en lugar de D82. Método 1; tR: 2,04 min. m/z: 543 (M+H)+.
Síntesis de trans-3-((4-fluoro-5-((4-fluoro-3-metilfenil)carbamoil)-1-metil-1H-pirrol)-3-sulfonamido)-4-(hidroximetil)pirrolidin-1 -carboxilato de tere-butilo (D91)
El esquema 15 se refiere a la síntesis de D91. Las etapas sintéticas se detallan a continuación.
Etapa 1
A una disolución de trans-4-aminopirrolidin-1,3-dicarboxilato de 1-tere-butilo y 3-etilo (Fluorochem, núm. de cat.
317896) (200 mg, 0,77 mmol) en MeCN (1 ml) se añadió DIPEA (0,27 ml, 1,55 mmol) seguido de cloruro de 4-fluoro-5-((4-fluoro-3-metilfenil)carbamoil)-1-metil-1H-pirrol-3-sulfonilo (preparado como en la etapa 4 del esquema 14, 270 mg, 0,77 mmol). La reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se eliminó el disolvente al vacío y el residuo se repartió entre EtOAc y ácido cítrico al 5 % (disolución ac.). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 (anh.), se filtró y se evaporó dando trans-4-((4-fluoro-5-((4-fluoro-3-metilfenil)carbamoil)-1-metil-1H-pirrol)-3-sulfonamido)pirrolidin-1,3-dicarboxilato de 1-(tere-butilo) y 3-etilo D90 (450 mg, 0,789 mmol) como un sólido blanco, usado en la siguiente etapa sin ninguna purificación. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1,05 - 1,23 (m, 3 H) 1,38 (s a, 9 H) 2,18 -2,27 (m, 3 H) 2,92 -3,18 (m, 2 H) 3,19 -3,42 (m, 1 H) 3,43 -3,65 (m, 2 H) 3,80 (s, 3 H) 3,88 -4,11 (m, 3 H) 7,11 (t, J = 9,17 Hz, 1 H) 7,42 -7,54 (m, 2 H) 7,54 -7,66 (m, 1 H) 8,26 (d a, J = 7,24 Hz, 1 H) 10,02 (s, 1 H). Método 1; tR: 2,26 min. m/z: 571 (M+H)+.
Etapa 2
Se disolvió D90 trans-4-((4-fluoro-5-((4-fluoro-3-metilfenil)carbamoil)-1-metil-1H-pirrol)-3-sulfonamido)pirrolidin-1,3-dicarboxilato de 1-(tere-butilo) y 3-etilo (370 mg, 0,700 mmol) en THF (5 ml) y se trató con LiAlH4 1 M en THF (946 ul, 0,946 mmol), añadido en porciones (0,2 ml) durante 5 minutos. Después de 15 min la reacción se detuvo mediante la adición lenta de agua (2 ml) y se agitó 10 min. Se añadió una disolución saturada de sal de Rochelle (10 ml) seguido de EtOAc (20 ml) y la mezcla de reacción se agitó adicionalmente durante 20 min. La mezcla resultante se vertió en un embudo de decantación y la capa acuosa se extrajo una vez con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 (anh.), se filtraron y finalmente se evaporaron al vacío dando D91 trans-3-((4-fluoro-5-((4-fluoro-3-metilfenil)carbamoil)-1-metil-1H-pirrol)-3-sulfonamido)-4(hidroximetil)pirrolidin-1-carboxilato de tere-butilo (370 mg, 0,7 mmol) como un sólido blanco. Método 1; tR: 1,98 min. m/z: 529 (M+H)+.
Síntesis de (3R,4S)-3-((4-fluoro-5-((4-fluoro-3-metilfenil)carbamoil)-1-metil-1H-pirrol)-3-sulfonamido)-4-(hidroximetil)pirrolidin-1 -carboxilato de tere-butilo (D93)
Se preparó D93 según el siguiente esquema 16:
Las etapas sintéticas se describen a continuación.
Etapa 1
Preparado de manera similar a la descrita para el compuesto D90, usando (3S,4R)-4-aminopirrolidin-1,3-dicarboxilato de di-ferc-butilo (Org. Biomol. Chem., 2004, 2, 2763-2776) en lugar de trans-4-aminopirrolidin-1,3-dicarboxilato de 1 ferc-butilo y 3-etilo para obtener (3S,4R)-4-((4-fluoro-5-((4-fluoro-3-metilfenil)carbamoil)-1-metil-1H-pirrol)-3-sulfonamido)pirrolidin-1,3-dicarboxilato de di-ferc-butilo D92 (38 mg, 0,063 mmol) como un aceite incoloro. Método 1; tR = 2,40 min. m/z = 599 (M+H)+.
Etapa 2
Preparado de manera similar a la descrita para el compuesto D91, partiendo de D92 (3S,4R)-4-((4-fluoro-5-((4-fluoro-3-metilfenil)carbamoil)-1-metil-1H-pirrol)-3-sulfonamido)pirrolidin-1,3-dicarboxilato de di-ferc-butilo para obtener (3R,4S)-3-((4-fluoro-5-((4-fluoro-3-metilfenil)carbamoil)-1-metil-1H-pirrol)-3-sulfonamido)-4-(hidroximetil)pirrolidin-1-carboxilato de ferc-butilo D93 (21 mg) como un aceite incoloro. Método 1; tR = 1,97 min. m/z = 529 (M+H)+.
Descripción 94: (2R,4R)-4-((4-fluoro-1-metil-5-((3,4,5-trifluorofenil)carbamoil)-1H-pirrol)-3-sulfonamido)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1 -carboxilato de etilo (D94)
Se añadió una disolución 1 M de LHMDS en THF (0,9 ml, 0,9 mmol) a una disolución de 3,4,5-trifluoroanilina (25,7 mg, 0,17 mmol) y D53 (70 mg, 0,17 mmol) en THF seco (2 ml). La reacción se agitó a TA durante 2 h y después se inactivó con disolución de NH4Cl sat. y se diluyó con EtOAc. Las dos fases se separaron y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 se filtró y se concentró para proporcionar D94 (79 mg) como un sólido naranja usado sin purificación adicional. Método 1; tR: 1,99 min. m/z: 523 (M+H)+.
Descripción 95: C/s-4-(N-(1-bencil-4-(hidroximetil)-2-oxopirrolidin-3-il)sulfamoil)-3-fluoro-N-(4-fluoro-3-metilfenil)-1-metil-1H-pirrol-2-carboxamida (D95)
Se añadió una disolución 1 M de LHMDS en THF (2,6 ml, 2,6 mmol) a una disolución de 4-fluoro-3-metilanilina (66 mg, 0,52 mmol) y D54 (232 mg, 0,51 mmol) en THF seco (5 ml). La reacción se agitó a TA durante 2 h y después se inactivó con disolución de NH4Cl sat. y se diluyó con EtOAc. Las dos fases se separaron y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 se filtró y se concentró para proporcionar D95 (273 mg) como un sólido naranja usado sin purificación adicional. Método 1; tR: 1,97 min. m/z: 533 (M+H)+.
Síntesis de c/s/frans-3-((4-fluoro-1-metil-5-((3,4,5-trifluorofenil)carbamoil)-1H-pirrol)-3-sulfonamido)-4-(2-hidroxietil)pirrolidin-1 -carboxilato de etilo (D99)
Se preparó D99 según el siguiente Esquema 17.
Etapa 1
Se añadieron ‘BuOH (100 |jl) seguido de peryodinano de Dess Martin (250 mg, 0,59 mmol) a una disolución de D64 en DCM (6 ml) a 0 °C, después la suspensión amarilla pálida se agitó a TA durante 4 h. La reacción se diluyó con DCM y se inactivó añadiendo una disolución 1:1 de tiosulfato sódico acuoso al 5 % y NaHCO3 sat. La mezcla bifásica se agitó a TA durante 30 min, después las dos fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con DCM (x 2). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. La purificación por cromatografía ultrarrápida (fase directa, eluyente AcOEt/ETP) proporcionó c/s/trans-3-((4-fluoro-1-metil-5-((3,4,5-trifluorofenil)carbamoil)-1H-pirrol)-3-sulfonamido)-4-formilpirrolidin-1-carboxilato de etilo D96 (121 mg, 81 %) como un sólido amarillo. Método 1 tR: 1,80 min. m/z: 521 (M+H)+.
Etapa 2
A -20 °C, se añadió n-butil-litio (1,6 M en hexano, 0,4 ml, 0,65 mmol) durante 20 min a una suspensión de cloruro de (metoximetil)trifenilfosfonio (239 mg, 0,70 mmol) en THF seco (4 ml). La disolución roja se agitó a la misma temperatura durante 30 min y después una disolución de D96 (121 mg, 0,22 mmol) en THF seco (4 ml) se añadió lentamente. La reacción se dejó calentar a TA y se agitó a la misma temperatura durante 3 h, después se inactivó con disolución de NH4Cl sat. y se diluyó con EtOAc. Las dos fases se separaron y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 se filtró y se concentró para proporcionar c/s/trans-3-((4-fluoro-1-metil-5-((3,4,5-trifluorofenil)carbamoil)-1H-pirrol)-3-sulfonamido)-4-(2-metoxivinil)pirrolidin-1-carboxilato de etilo D97 como un aceite amarillo usado sin purificación adicional. Método 14: tR: 2,24, 2,30 min (cis/trans). m/z: 549 (M+H)+.
Etapa 3
Se añadió HClac 0,5 M (2 mL, 1 mmol) a una disolución de producto bruto D97 en THF (2 ml). La reacción se calentó a 65 °C y se agitó a la misma temperatura durante 2 h. La reacción se enfrió a TA y después se inactivó con NaHCO3 sat. y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 se filtró y se concentró para proporcionar c/s/trans-3-((4-fluoro-1-metil-5-((3,4,5-trifluorofenil)carbamoil)-1H-pirrol)-3-sulfonamido)-4-(2-oxoetil)pirrolidin-1-carboxilato de etilo D98 como un aceite amarillo usado sin purificación adicional. Método 14: tR: 1,98, 2,01 min (c/s/trans) m/z: 535 (M+H)+.
E ta p a 4
Se añadió NaBH4 (18 mg, 0,5 mmol) a una disolución de producto bruto D98 en una mezcla 1:1 de THF y MeOH (4 ml) a 0 °C. La reacción se agitó a TA durante 1 h, después se inactivó con NaHCO3 sat y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 se filtró y se concentró. La purificación por FC (fase inversa, eluyente H<2>O/MeCN 0,5% de HCO<2>H) y la liofilización proporcionan c/s/trans-3-((4-fluoro-1-metil-5-((3,4,5-trifluorofenil)carbamoil)-1H-pirrol)-3-sulfonamido)-4-(2-hidroxietil)pirrolidin-1-carboxilato de etilo D99 (80 mg, 0,13 mmol, 50 % en tres etapas) como un sólido blanquecino. Método 14: tR: 1,74, 1,77 min (c/s/trans) m/z: 537 (M+H)+.
Síntesis de hidrocloruro de c/s-3-(aminometil)-4-((4-fluoro-5-((4-fluoro-3-metilfenil)carbamoil)-1-metil-1H-pirrol)-3-sulfonamido)pirrolidin-1-carboxilato de etilo (D102)
Se preparó D102 según el siguiente esquema 18.
Las etapas sintéticas se describen a continuación.
Etapa 1
Se añadió gota a gota una disolución de cloruro de metanosulfonilo (25 pl, 0,33 mmol) en DCM seco (1 ml) a una disolución enfriada a 0 °C de D66 (110 mg, 0,22 mmol), trietilamina (60 pl, 0,61 mmol) y cantidad catalítica de DMAP (2 mg) en DCM seco (4 ml). La reacción se dejó calentar lentamente y se agitó a TA durante 2 h, después se diluyó con DCM y se lavó con disolución de ácido cítrico al 5 %, agua y salmuera. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 se filtró y se concentró para proporcionar c/s-3-((4-fluoro-5-((4-fluoro-3-metilfenil)carbamoil)-1-metil-1H-pirrol)-3-sulfonamido)-4-(((metilsulfonil)oxi)metil)pirrolidin-1-carboxilato de etilo D100 (126 mg) como un aceite amarillo pálido que se usó sin purificación adicional. Método 1; tR: 2,00 min. m/z: 579 (M+H)+.
Etapa 2
Se añadió azida sódica (150 mg, 2,31 mmol) a una disolución de D100 (126 mg, 0,22 mmol) en DMF seca (4 ml). La mezcla de reacción se agitó a 55 °C durante 16 h, después se enfrió a TA, se diluyó con EtOAc y agua y se agitó durante 15 min. Las dos fases se separaron y la fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4 se filtró y se concentró para proporcionar c/s-3-(azidometil)-4-((4-fluoro-5-((4-fluoro-3-metilfenil)carbamoil)-1-metil-1H-pirrol)-3-sulfonamido)pirrolidin-1-carboxilato de etilo D101 (115 mg) en forma de un aceite marrón pálido que se usó sin purificación adicional. 1; tR: 2,11 min. m/z: 526 (M+H)+.
Etapa 2
En unos recipientes cerrados, se añadió Pd/C (10 % en peso, 20 mg) a la disolución de D101 (115 mg, 0,22 mmol) en una mezcla de 3:1 de EtOH/THF desgasificada (4 ml). Se añadió 1,4-ciclohexadieno (0,21 ml, 2,2 mmol) y la reacción se agitó a 55 °C durante 1 h. Después, la reacción se filtró y el filtro se lavó con EtOH varias veces y el filtrado se concentró a presión reducida. La purificación por FC (fase inversa, eluyente H<2>O/MeCN HCO<2>H al 0,3%) y la liofilización en presencia de HCl diluido proporcionaron D102 (45 mg, 38% en tres etapas) como una espuma blanquecina. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1,09 - 1,24 (m, 3 H) 2,23 (s, 3 H) 2,52 - 2,63 (m, 1 H) 2,71 - 2,86 (m, 1 H) 2,91 -3,05 (m, 1 H) 3,12 -3,28 (m, 2 H) 3,40 -3,58 (m, 2 H) 3,81 (s, 3 H) 3,89 -4,10 (m, 3 H) 7,11 (t, J = 9,22 Hz, 1 H) 7,46 - 7,54 (m, 2 H) 7,57 - 7,65 (m, 1 H) 7,98 - 8,16 (m, 3 H) 8,25 (d a, J = 7,61 Hz, 1 H) 10,10 (d a, J = 3,67 Hz, 1 H). tR: 1,46 min. m/z: 500 (M+H)+.
Síntesis de compuestos de fórmula 5 como se indica en el esquema 1 o de compuestos de fórmula 5a como se indica en el esquema 2.
Descripción 103: 5,5-dióxido de c/s-8-((4-fluoro-3-metilfenil)carbamoil)-7,10a-dimetil-3a,4,10,10a-tetrahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-2(3H)-carboxilato de etilo (D103)
La disolución de D76 (100 mg, 0,19 mmol) en DMF (4 ml) se trató con una única porción de carbonato de cesio (158,31 mg, 0,49 mmol) y se calentó a 130 °C durante 9 h. Se eliminó el disolvente al vacío y el residuo se repartió entre agua y EtOAc. Las fases orgánicas se secaron sobre Na2SO4 (anh.), se filtraron y finalmente se evaporaron dando un residuo. La purificación realizada por FC (fase directa, DCM/EtOAc), dio D103 (78,41 mg, rendimiento: 81,6 % )1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1,15-1,25 (m, 3 H) 1,27 (s, 3 H) 2,24 (d, J = 1,47 Hz, 3 H) 3,07 (d, J =10,73 Hz, 1 H) 3,16 - 3,28 (m, 1 H) 3,36 (s, 1 H) 3,72 - 3,84 (m, 3 H) 3,84 - 4,16 (m, 5 H) 4,31 (s, 1 H) 7,12 (t, J = 9,22 Hz, 1 H) 7,36 - 7,52 (m, 2 H) 7,52 - 7,67 (m, 1 H) 8,31 - 8,57 (m, 1 H) 9,24 - 9,45 (m, 1 H). Método 3; tR: 3,56 min. m/z: 495,35 (M+H)+.
Descripción 104: hidroyoduro de 5,5-dióxido de c/s-N-(4-fluoro-3-metilfenil)-7,10a-dimetil-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-8-carboxamida (D104)
Una disolución de D103 (67 mg, 0,14 mmol) en DCM (1,5 ml) se trató con una única porción de yoduro de trimetilsililo (0,14 ml, 0,95 mmol) y se calentó a 50 °C durante 5 h. La reacción se diluyó con MeOH y se evaporó. El sólido resultante se trituró dos veces en DEE, dando D104 (74 mg, 0,13 mmol) como un sólido marrón. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6 TFA) 6 ppm 1,29 (s, 3 H) 2,23 (s, 3 H) 2,97 - 3,27 (m, 3 H) 3,81 (s, 3 H) 3,99 (s, 2 H) 4,17 -4,28 (m, 1 H) 4,34 (d, J =11,65 Hz, 1 H) 7,12 (t, J = 9,22 Hz, 1 H) 7,40 - 7,48 (m, 1 H) 7,49 (s, 1 H) 7,53 - 7,65 (m, 1 H) 8,42 (d, J = 9,72 Hz, 1 H) 9,15 (s a, 2 H) 9,37 (s, 1 H). Método 1; tR: 1,41 min. m/z: 422 (M+H)+.
Descripción 105: 5,5-dióxido de (3aR,10aR)-8-((4-fluoro-3-metilfenil)carbamoil)-7-metil-3a,4,10,10a-tetrahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-2(3H)-carboxilato de etilo (D105)
En un recipiente a presión, D78 (3,13 g, 6,25 mmol) se disolvió en DMF seca (120 ml); se añadió carbonato de cesio (5,3 g, 16,26 mmol), el vial se selló y la mezcla se calentó a 140 °C con baño de aceite durante 4 h. El disolvente se eliminó a presión reducida, el residuo se recogió con EtOAc y se lavó con agua (x3). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 (anh.), se filtró y el disolvente se eliminó a presión reducida. La espuma marrón clara resultante se trató después con Et<2>O para eliminar el disolvente residual y obtener D105 (2,8 g, rendimiento = 93 %) como un sólido marrón claro, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1,05 -1,27 (m, 3 H), 2,24 (d, J = 1,47 Hz, 3 H), 2,92 -3,16 (m, 2 H), 3,41 (d a, J =10,91 Hz, 2 H), 3,64 -4,10 (m, 7 H), 4,32 - 4,69 (m, 2 H), 7,11 (t, J = 9,22 Hz, 1 H), 7,39 - 7,67 (m, 3 H), 7,96 (s, 1 H), 9,34 (s, 1 H). Método 1: tR = 2,00 min; m/z = 481 (M+H). El compuesto corresponde al ejemplo E39, que se obtuvo mediante separación quiral de E14 (vide infra).
Descripción 106: 5,5-dióxido de (3aR,10aR)-7-metil-8-((3,4,5-trifluorofenil)carbamoil)-3a,4,10,10a-tetrahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-2(3H)-carboxilato de etilo (D106)
El compuesto se preparó según el siguiente esquema 19.
La etapa 1 y la etapa 2 se llevaron a cabo según el procedimiento descrito para la síntesis del compuesto D78, usando 3,4,5-trifluoroanilina en lugar de 4-fluoro-3-metilanilina en la etapa 2. La etapa 3 se llevó a cabo como se ha descrito para el compuesto D105, para proporcionar D106. Método 1: tR = 2,08 min; m/z = 5303,19 (M+H)+. El compuesto corresponde al ejemplo E31, que se obtuvo mediante separación quiral de E10 (vide infra).
Descripción 107: 5,5-dióxido de (3aR,10aR)-8-((3-cloro-4-fluorofenil)carbamoil)-7-metil-3a,4,10,10a-tetrahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-2(3H)-carboxilato de etilo (D107)
El compuesto se preparó según el siguiente esquema 20:
La etapa 1 y la etapa 2 se llevaron a cabo según el procedimiento descrito para la síntesis del compuesto D78, usando en la etapa 2 la 3-cloro-4-fluoroanilina en lugar de la 4-fluoro-3-metilanilina. La Etapa 3 se llevó a cabo como se ha descrito para el compuesto D105 para proporcionar D107. Método 1: tR = 2,09 min; m/z = 501, 503 (M+H)+. El compuesto corresponde al ejemplo E41, que se obtuvo mediante separación quiral de E15 (vide infra).
Descripción 108: Yoduro de 5,5-dióxido de (3aR,10aR)-8-((4-fluoro-3-metilfenil)carbamoil)-7-metil-2,3,3a,4,10,10ahexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-2-io (D108)
En un vial de microondas sellado, se disolvió D105 en DCM seco, se trató con aproximadamente 20 equivalentes de yoduro de trimetilsililo, y la mezcla se calentó a 50 °C. Después de 4,5 h, el producto bruto se evaporó a presión reducida para proporcionar un sólido marrón. El residuo sólido se trituró con Et<2>O y se filtró, dando D108. Método 1: tR = 1,36 min; m/z = 409 (M+H)+.
Descripción 109: Yoduro de 5,5-dióxido de (3aR,10aR)-7-metil-8-((3,4,5-trifluorofenil)carbamoil)-2,3,3a,4,10,10ahexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-2-io (D109)
Preparado de manera similar a la descrita para el compuesto D108 partiendo de D106 para proporcionar D109. Método 1: tR = 1,46 min; m/z = 431,39 (M+H)+. El compuesto corresponde al ejemplo E36, que se obtuvo a través de desprotección de Boc a partir de E33 (vide infra).
Descripción 110: Yoduro de 5,5-dióxido de (3aR,10aR)-8-((3-cloro-4-fluorofenil)carbamoil)-7-metil-2,3,3a,4,10,10ahexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-2-io (D110)
Preparado de manera similar a la descrita para el compuesto D108 partiendo de D107 para proporcionar D110. Método 1: tR = 1,44 min; m/z = 429,30, 431,39 (M+H)+.
Descripción 111: 4,4-dióxido de cis-1-((4-fluoro-3-metilfenil)carbamoil)-2-metil-5,5a,6,7,9a,10-hexahidro-2H-pirido[4,3-f]pirrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazocin-8(9H)-carboxilato de terc-butilo (D111)
Se añadió carbonato de cesio (616 mg, 1,88 mmoles) a una disolución de D83 (430 mg, 0,79 mmol) en DMF seca (8 ml). La mezcla de reacción se agitó a 135 °C durante 3 h, después se enfrió a TA, se diluyó con tolueno y agua y se agitó durante 15 min. Las dos fases se separaron y la fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4 se filtró y se concentró para proporcionar D111 (280 mg) en forma de una espuma amarilla pálida que se usó sin purificación adicional. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1,39 (s, 9 H) 1,69 -1 ,84 (m, 2 H) 2,16 -2,43 (m, 4 H) 2,93 - 3,24 (m, 2 H) 3,54 - 3,88 (m, 6 H) 4,12 - 4,24 (m, 1 H) 4,37 - 4,52 (m, 1 H) 7,2 (t, J = 9,20 Hz, 1 H) 7,47 -7,63 (m, 3 H) 8,15 -8,25 (m, 1 H) 9,25 -9,35 (m, 1 H). Método 1; tR: 2,23 min. m/z: 523 (M+H)+.
Descripción 112: Hidrocloruro de 4,4-dióxido de cis-N-(4-fluoro-3-metilfenil)-2-metil-5,5a,6,7,8,9,9a,10-octahidro-2H-pirido[4,3-f]pirrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazocin1-carboxamida (D112)
Se añadió lentamente cloruro de hidrógeno (disolución 3 N en MeOH, 1,5 ml, 4,5 mmol) a una disolución de D111 (250 mg, 0,48 mmol) en DCM (6 ml). La disolución naranja se agitó a TA durante 6 h y después se concentró a presión reducida para proporcionar D112 (220 mg) como un sólido amarillo pálido. Método 1; tR: 1,34 min. m/z: 423(M+H)+.
Descripción 113:4,4-dióxido de frans-1-((4-fluoro-3-metilfenil)carbamoil)-2-metil-5,5a,6,7,9a,10-hexahidro-2H-pirido[4,3-f]pirrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazocin-8(9H)-carboxilato de ferc-butilo (D113)
D113 (460 mg) se preparó de manera similar a la descrita para el compuesto D111 partiendo de D85 (550 mg, 1,01 mmol) en lugar de D83. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1,41 (s, 9 H) 1,44 - 1,58 (m, 1 H) 1,74 - 1,94 (m, 2 H) 2.24 (s, 3 H) 2,64 -2,88 (m, 2 H) 3,55 -3,69 (m, 1 H) 3,82 (s, 3 H) 3,91 -4,15 (m, 2 H) 4,15 -4,34 (m, 2 H) 7,12 (t, J = 9,54 Hz, 1 H) 7,42 - 7,55 (m, 2 H) 7,59 (d a, J = 6,88 Hz, 1 H) 7,96 (d a, J = 8,80 Hz, 1 H) 9,28 (s, 1 H). Método 1; tR: 2.24 min. m/z: 523,52 (M+H)+.
Descripción 114: Hidrocloruro de 4,4-dióxido de frans-N-(4-fluoro-3-metilfenil)-2-metil-5,5a,6,7,8,9,9a,10-octahidro-2H-pirido[4,3-f]pirrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazocin-1-carboxamida (D114)
D114 (390 mg) se preparó de manera similar a la descrita para el compuesto D112 partiendo de D113 (445 mg, 0,850 mmol) en lugar de D111. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1,81 -2,05 (m, 2 H) 2,24 (s, 4 H) 2,90 -3,05 (m, 2 H) 3,32 (d a, J = 12,65 Hz, 1 H) 3,39 - 3,47 (m, 2 H) 3,71 - 3,84 (m, 4 H) 4,18 - 4,37 (m, 2 H) 7,12 (t, J = 9,17 Hz, 1 H) 7,44 - 7,52 (m, 2 H) 7,57 (d a, J = 6,97 Hz, 1 H) 8,24 (d, J = 8,71 Hz, 1 H) 9,28 (s, 3 H). Método 1; tR: 1,30 min. m/z: 423,42 (M+H)+.
Descripción 115: C/s-3-((4-fluoro-5-((4-fluoro-3-metilfenil)carbamoil)-1-metil-1H-pirrol)-3-sulfonamido)-4-(hidroximetil)piperidin-1-carboxilato de tere-butilo (D115)
D115 (594 mg) se preparó de manera similar a la descrita para el compuesto D111 partiendo de D87 (620 mg, 1,14 mmol) en lugar de D83. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1,26 - 1,37 (m, 1 H) 1,43 (s, 9 H) 1,46 - 1,62 (m, 1 H) 2,24 (s, 3 H) 2,31 -2,46 (m, 1 H) 2,59 -2,71 (m, 1 H) 2,94 -3,18 (m, 1 H) 3,62 (t, J = 11,19 Hz, 1 H) 3,81 (s, 3 H) 3,92 -4,15 (m, 3 H) 4,49 (dd, J = 11,37, 5,32 Hz, 1 H) 7,11 (t, J = 9,26 Hz, 1 H) 7,44 (s, 1 H) 7,47 -7,55 (m, 1 H) 7,55 -7,63 (m, 1 H) 7,94 (s, 1 H) 9,33 (s, 1 H). Método 1; tR: 2,22 min. m/z: 523 (M+H)+.
Descripción 116: Hidrocloruro de 4,4-dióxido de e/s-N-(4-fluoro-3-metilfenil)-2-metil-5,5a,6,7,8,9,9a,10-octahidro-2H-pirido[3,4-f]pirrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazocin-1-carboxamida (D116)
D116 (515 mg) se preparó de manera similar a la descrita para el compuesto D112 partiendo de D115 (592 mg, 1,13 mmol) en lugar de D111. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1,50 - 1,87 (m, 2 H) 2,24 (s, 3 H) 2,5 (m, 1 H) 2,81 -2,98 (m, 1 H) 3,19 -3,32 (m, 3 H) 3,82 (s, 3 H) 3,88 (t, J = 11,10 Hz, 1 H) 4,22 -4,37 (m, 1 H) 4,38 -4,58 (m, 1 H) 7,11 (t, J = 9,17 Hz, 1 H) 7,44 - 7,55 (m, 2 H) 7,55 - 7,64 (m, 1 H) 8,05 (d, J = 9,45 Hz, 1 H) 8,73 (s a, 1 H) 9,20 (s a, 1 H) 9,33 (s, 1 H). Método 1; tR: 1,39 min. m/z: 423,35 (M+H)+.
Descripción 117: Trans-3-((4-fluoro-5-((4-fluoro-3-metilfenil)carbamoil)-1-metil-1H-pirrol)-3-sulfonamido)-4-(hidroximetil)piperidin-1-carboxilato de tere-butilo (D117)
D117 (150 mg) se preparó de manera similar a la descrita para el compuesto D111 partiendo de D89 (170 mg, 0,31 mmol) en lugar de D83. Método 1; tR: 2,24 min. m/z: 523 (M+H)+.
Descripción 118: Hidrocloruro de 4,4-dióxido de frans-N-(4-fluoro-3-metilfenil)-2-metil-5,5a,6,7,8,9,9a,10-octahidro-2H-pirido[3,4-f]pirrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazocin-1 -carboxamida (D118)
D118 (120 mg) se preparó de manera similar a la descrita para el compuesto D112 partiendo de D117 (150 mg, 0,29 mmol) en lugar de D111. Método 1; tR: 1,33 min. m/z: 423 (M+H)+.
Ejemplos
Ejemplo 1: 4,4-dióxido de N-(3,4-difluorofenil)-2-metil-6,7,8,9,9a,10-hexahidro-2H-pirido[1,2-e]pirrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazepin-1 -carboxamida (E1)
D55 (35,77 mg, 0,080 mmol) y carbonato de cesio (54,36 mg, 0,170 mmol) en DMF (0,543 mL, 0,007 mol) se calentaron a 130 °C durante 45 min con irradiación de microondas. Se añadió una disolución acuosa saturada de cloruro de amonio a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo dos veces con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con NH4Cl, se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El producto bruto resultante se purificó por HPLC preparativa (H<2>O/CH<3>CN TFA al 0,1 %) para proporcionar el compuesto del título E1. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, 25 °C): 8 = 9,51 (s, 1H), 7,76 - 7,95 (m, 1H), 7,33 - 7,56 (m, 3H), 4,44 - 4,65 (m, 1H), 4,27 - 4,44 (m, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,36-3,43 (m, 1H), 2,68-2 ,90 (m, 1H), 1,64-1,89 (m, 3H), 1,41 -1,62 (m, 2H), 1,24 ppm (s, 1H). Método 3: tR = 3,80 min. m/z = 412 (M+H)+.
Ejemplo 2: 4,4-dióxido de N-(3,4-difluorofenil)-2-metil-2,6,7,8,9,9a,10,11-octahidropirido[1,2-b]pirrolo[3,4-f][1,2,5]tiadiazepina-1-carboxamida (E2)
D56 (47,96 mg, 0,090 mmol) y carbonato de cesio (115,51 mg, 0,350 mmol) en DMSO (1,3 mL, 0,018 mol) se calentaron a 160 °C durante 7 h con irradiación de microondas. La mezcla de reacción se filtró, y el filtrado se purificó por HPLC preparativa (H<2>O/CH<3>CN TFA al 0,1 %) para proporcionar el compuesto del título<e>2. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, 25 °C): 8 = 10,77- 10,95 (m, 1H), 7,80 (ddd, J = 13,0, 7,5, 2,2 Hz, 1H), 7,19-7,58 (m, 3H), 5,15 (t a, J = 4,9 Hz, 1H), 4,08 (d a, J = 9,1 Hz, 1H), 3,70 - 3,87 (m, 3H), 3,36 - 3,48 (m, 1H), 3,09 (dd a, J = 14,8, 2,8 Hz, 1H), 2,67 -2,80 (m, 1H), 1,61 -1,80 (m, 3H), 1,27- 1,59 ppm (m, 3H). Método 3: tR = 3,80 min. m/z = 411,29 (M+H)+.
Ejemplo 3: 4,4-dióxido de N-(3,4-difluorofenil)-2-metil-6,7,7a,8-tetrahidro-2H-azeto[1,2-e]pirrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazepin-1-carboxamida (E3)
Se calentaron D58 (13,71 mg, 0,030 mmol) y carbonato de cesio (22,29 mg, 0,07 mmol) en DMF (0,7 mL, 0,009 mol) a 130 °C durante 1 h con irradiación de microondas. Se añadió una disolución de NH4Cl saturado a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo dos veces con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El producto bruto resultante se purificó por HPLC preparativa (H<2>O/CH<3>CN TFA al 0,1 %) para proporcionar el compuesto del título E 3.1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, 25 °C): 8 = 9,37 -9,53 (m, 1H), 7,88 (ddd, J = 13,3, 7,5, 1,7 Hz, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,37-7,51 (m, 2H), 4,87 (dd, J = 14,0, 0,9 Hz, 1H), 4,55 (dd, J = 14,1, 1,7 Hz, 1H), 4,48 (dd a, J = 8,8, 4,4 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 3 ,69-3,83 ppm (m, 2H). Método 3: tR = 3,46 min. m/z = 383,93 (M+H)+.
E je m p lo 4: 5 ,5 -d ió x id o de fra n s -N -(3 ,4 -d iflu o ro fe n il)-7 -m e til-1 ,3 a ,4 ,9 a -te tra h id ro -3 H ,7 H -fu ro [3 ,4 -f]p irro lo [3 ,4 -b ][1 ,4 ,5 ]o x a tia z e p in -8 -c a rb o x a m id a (E 4)
Compuesto D57 (114,5 mg, 0,27 mmol) y carbonato de cesio (179 mg, 0,55 mmol) en DMF (1,8 mL, 0,024 mol) se calentaron a 150 °C durante 2 h con irradiación de microondas. Se añadió una disolución de NH4Cl saturado a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo dos veces con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El producto bruto resultante se purificó por HPLC preparativa (H<2>O/CH<3>CN TFA al 0,1 %) para proporcionar el compuesto del título E4. El compuesto es el racemato trans (3aS,9aR y 3aR,9aS). 1H RMN (300 MHz, DMSO-da, 25 °C): 8 = 9,51 (s, 1H), 7,95 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 7,84 (ddd, J = 13,2, 7,5, 2,1 Hz, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,29 - 7,49 (m, 2H), 4,56 (c, J = 8,0 Hz, 1H), 4,06 - 4,36 (m, 3H), 3,89 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 3,79 - 3,85 (m, 3H), 3,58 - 3,62 ppm (m, 1H). Método 3: tR = 3,22 min. m/z = 400,01 (M+H)+.
Ejemplo 5: 1,1 -dióxido de c/s-N-(3,4-difluorofenil)-9-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H,9H-3,5-metanopirrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazonin-8-carboxamida (E5)
En un vial para microondas se disolvió D59 (30,5 mg, 0,073 mmol) en DMF seca (1,5 ml); se añadió carbonato de cesio (60 mg, 0,184 mmol), el vial se selló y la mezcla se calentó bajo irradiaciones de microondas durante 8 h a 150 °C. El producto bruto se purificó con HPLC-MS preparativa (H<2>O/CH<3>CN TFA al 0,1 %) para dar E5 un polvo rosa pálido (5,38 mg). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 2,31 - 2,45 (m, 3 H) 2,55 - 2,68 (m, 2 H) 3,80 (s, 5 H) 3,99 (s, 2 H) 7,34 (d, J = 2,48 Hz, 1 H) 7,37 - 7,46 (m, 2 H) 7,46 - 7,53 (m, 1 H) 7,86 (dd a, J = 7,57, 2,52 Hz, 1 H) 7,90 (dd a, J = 7,57, 2,43 Hz, 1 H) 9,99 (s, 1 H). Método 3: tR = 3,22 min, m/z = 398 (M+H)+.
Ejemplo 6: 4,4-dióxido de c/s-N-(3,4-difluorofenil)-2-metil-5a,6,7,8,8a,9-hexahidro-2H,5H-ciclopenta[f]pirrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazocin-1-carboxamida (E6)
En un vial para microondas se disolvió D60 (10 mg, 0,023 mmol) en DMF seca (1 ml); se añadió carbonato de cesio (19,5 mg, 0,060 mmol), el vial se selló y la mezcla se calentó a 130 °C durante 40 min. El producto bruto se purificó con HPLC-MS preparativa (H<2>O/CH<3>CN TFA al 0,1 %) para dar E6 un polvo blanco (5,37 mg). El compuesto es el racemato c/s (5aS,8aR y 5aR,8aS). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1,11 -1,30 (m, 1 H) 1,39 -1,78 (m, 4 H) 2,01 -2,17 (m, 1 H) 3,76 - 3,95 (m, 4 H) 4,20 -4,34 (m, 1 H) 4,49 (dd, J = 11,28, 4,49 Hz, 1 H) 7,32 -7,53 (m, 3 H) 7,81 -7,95 (m, 2 H) 9,55 (s, 1 H). Método 3: tR = 3,68 min, m/z = 412 (M+H)+.
Ejemplo 7: 5,5-dióxido de trans-7-metil-N-(3,4,5-trifluorofenil)-1,3a,4,9a-tetrahidro-3H,7H-furo[3,4-f]pirrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazepin-8-carboxamida (E7)
En un vial para microondas se disolvió D61 (40 mg, 0,091 mmol) en DMF seca (2 ml); se añadió carbonato de cesio (74,5 mg, 0,229 mmol), el vial se selló y la mezcla se calentó 3 h a 130 °C con calentamiento por microondas. La mezcla se purificó con HPLC-MS preparativa (H<2>O/CH<3>CN TFA al 0,1 %) para darE7 un polvo blanco (11,26 mg). El compuesto es el racemato trans (3aS,9aR y 3aR,9aS). 1H RMN (300<m>H<z>, DMSO-cfe) 8 ppm 3,50-3,63 (m, 1 H) 3,82 (s, 3 H) 3,91 (t, J = 8,67 Hz, 1 H) 4,06 - 4,33 (m, 3 H) 4,55 (q, J = 7,89 Hz, 1 H) 7,55 - 7,65 (m, 3 H) 7,96 (d, J = 10,36 Hz, 1 H) 9,60 (s, 1 H). Método 3: tR = 3,44 min, m/z = 418 (M+H)+.
Ejemplo 8: 4,4-dióxido de (5aR,8aR)-N-(3,4-difluorofenil)-2-metil-5a,6,7,8,8a,9-hexahidro-2H,5H-ciclopenta[f]pirrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazocin-1-carboxamida (E8)
En un vial para microondas se disolvió D62 (40 mg, 0,093 mmol) en DMF seca (2 ml); se añadió carbonato de cesio (75,5 mg, 0,232 mmol), el vial se selló y la mezcla se calentó a 130 °C bajo MW durante 40 min. La mezcla se purificó con HPLC-MS preparativa (H<2>O/CH<3>CN TFA al 0,1 %) para proporcionar E8 como un polvo blanco (26,47 mg). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1,07 (d a, J = 7,70 Hz, 1 H) 1,37 - 1,69 (m, 4 H) 2,00 - 2,23 (m, 2 H) 3,77 - 3,98 (m, 6 H) 7,27 (d, J = 10,45 Hz, 1 H) 7,36 - 7,50 (m, 3 H) 7,87 (ddd, J = 13,20, 7,47, 2,25 Hz, 1 H) 9,83 (s, 1 H). Método 3: tR = 3,55 min, m/z = 412 (M+H)+.
Ejemplo 9: 4,4-dióxido de (5aS,8aS)-N-(3,4-difluorofenil)-2-metil-5a,6,7,8,8a,9-hexahidro-2H,5H-ciclopenta[f]pirrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazocin-1-carboxamida (E9)
Preparado de manera similar a la descrita para el compuesto E8 partiendo de D63 para dar E9. 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm 1,02 -1,16 (m, 1 H) 1,32 - 1,72 (m, 1 H) 2,00 -2,27 (m, 2 H) 3,76 -4,00 (m, 6 H) 7,27 (d, J = 10,55 Hz, 1 H) 7,35 - 7,51 (m, 3 H) 7,87 (ddd, J = 13,20, 7,47, 2,15 Hz, 1 H) 9,83 (s, 1 H). Método 3: tR = 3,55 min, m/z = 412 (M+H)+.
Ejemplo 10: 5,5-dióxido de c/s-7-metil-8-((3,4,5-trifluorofenil)carbamoil)-3a,4,10,10a-tetrahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-2(3H)-carboxilato de etilo (E10)
En un vial para microondas se disolvió D64 (106 mg, 0,203 mmol) en DMF seca (5 ml); se añadió carbonato de cesio (166 mg, 0,509 mmol), el vial se selló y la mezcla se calentó a 130 °C bajo MW durante 70 min. La mezcla se filtró y el disolvente se eliminó a presión reducida para proporcionar un sólido beige (152 mg). El producto bruto se purificó con HPLC-MS preparativa (H<2>O/CH<3>CN TFA al 0,1 %) para proporcionar E10 como un polvo blanco (79,4 mg). El compuesto es el racemato c/s en el anillo de pirrolidina (racemato de 3aR,10aR y 3aS,10aS). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6+ TFA) 6 ppm 1,12 -1,22 (m, 3 H) 2,91 -3,14 (m, 2 H) 3,33 -3,46 (m, 2 H) 3,62 -3,76 (m, 1 H) 3,79 (s, 3 H) 3,83 - 3,96 (m, 1 H) 4,02 (c, J = 7,06 Hz, 2 H) 4,38 - 4,48 (m, 1 H) 4,48 - 4,62 (m, 1 H) 7,49 (s, 1 H) 7,62 - 7,73 (m, 2 H) 8,41 (d a, J = 9,72 Hz, 1 H) 9,64 (s, 1 H). Método 3: tR = 3,57 min, m/z = 503 (M+H)+.
E je m p lo 11: 5 ,5 -d ió x id o de c /s -7 -m e til-N -(3 ,4 ,5 -tr if lu o ro fe n il)-2 ,3 ,3 a ,4 ,10 ,10 a -h e x a h id ro -1 H ,7 H -d ip irro lo [3 ,4 -b :3 ',4 '-f][1 ,4 ,5 ]o x a tia z o c in -8 -c a rb o x a m id a (E 11 )
En un vial de microondas sellado, se disolvió E10 (185,5 mg, 0,369 mmol) en DCM seco (2 ml). Se añadió yoduro de trimetilsililo (1,1 ml, 7,6965 mmol) y la mezcla se calentó a 50 °C. Después de 4,5 h, incluso si la conversión no se completó, el producto bruto se evaporó a presión reducida para proporcionar un sólido marrón (350 mg). Después se trituró con Et<2>O y se filtró. El sólido marrón se secó con una bomba de vacío (232 mg) y se usó sin ninguna purificación adicional (como sal de ácido yodhídrico, nombre IUPAC: yoduro de 5,5-dióxido de c/s-7-metil-8-((3,4,5-trifluorofenil)carbamoil)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-2-io) para la síntesis de compuestos E12; E18-E23; E56-E60; E64; E65; E73-E76; E78; E83; E84.
Parte del producto bruto se purificó con HPLC-MS preparativa (H<2>O/CH<3>CN TFA al 0,1 %) para proporcionar E11 como polvo blanco (15,65 mg). El compuesto es el racemato c/s en el anillo de pirrolidina (mezcla de 3aR,10aR y 3aS,10aS). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 2,82 - 3,02 (m, 2 H) 3,08 - 3,22 (m, 1 H) 3,81 (s, 4 H)
3,88 - 4,05 (m, 1 H) 4,54 - 4,66 (m, 2 H) 7,55 (s, 1 H) 7,64 - 7,74 (m, 2 H) 8,38 (d, J = 9,90 Hz, 1 H) 8,97 (s a, 2 H) 9,68
(s, 1 H). Método 3: tR = 2,50 min, m/z = 431 (M+H)+.
Ejemplo 12: 5,5-dióxido de c/s-2,7-dimetil-N-(3,4,5-trifluorofenil)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-8-carboxamida (E12)
Se disolvió yoduro de 5,5-dióxido c/s-7-metil-8-((3,4,5-trifluorofenil)carbamoil)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-2-io (E11) (7,2 mg, 0,017 mmol) en 1 ml de una disolución compuesta por
MeOH (10 ml), formaldehído acuoso al 37% (0,170 ml, 2,285 mmol) y ácido acético (0,030 ml, 0,506 mmol) a temperatura ambiente. Después de 10 minutos, se añadió triacetiloxiborohidruro sódico (7,5 mg, 0,035 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente. Se añadieron alícuotas adicionales de formaldehído y ácido acético hasta que el análisis de UPLC-MS mostró conversión completa. El producto bruto se purificó con HPLC-MS preparativa (H<2>O/CH<3>CN TFA al 0,1 %) para proporcionar E12 como un polvo blanco (3,87 mg). El compuesto es el racemato c/s en el anillo de pirrolidina (mezcla de 3aR,10aR y 3aS,10aS). 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 2,79
- 3,07 (m, 5 H) 3,15 - 3,39 (m, 1 H) 3,49 - 3,74 (m, 1 H) 3,80 (s, 3 H) 3,93 - 4,11 (m, 1 H) 4,15 - 4,31 (m, 1 H) 4,51 -4.76 (m, 2 H) 7,50 (s, 1 H) 7,67 (dd a, J = 10,04, 6,56 Hz, 2 H) 8,17 - 8,32 (m, 1 H) 0,00 (d, J = 9,20 Hz, 1 H) 9,56 -9.77 (m, 1 H) 10,20 (s a, 1 H). Método 3: tR = 2,57 min, m/z = 445 (M+H)+.
Ejemplo 13: 5,5-dióxido de c/s-8-((3,4-difluorofenil)carbamoil)-7-metil-3a,4,10,10a-tetrahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-2(3H)-carboxilato de etilo (E13)
Preparado de manera similar a la descrita para el compuesto E10 partiendo de D65 para dar E13. El compuesto es el racemato c/s en el anillo de pirrolidina (racemato de 3aR,10aR y 3aS,10aS). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6+ TFA) 8 ppm 1,12 -1,22 (m, 3 H) 2,91 -3,15 (m, 2 H) 3,31 -3,49 (m, 2 H) 3,66 -3,86 (m, 4 H) 3,91 (t a, J = 11,05 Hz, 1 H) 4,02
(c, J = 6,97 Hz, 2 H) 4,38 - 4,51 (m, 1 H) 4,51 - 4,65 (m, 1 H) 7,29 - 7,51 (m, 3 H) 7,85 (ddd, J = 13,14, 7,50, 2,29 Hz,
1 H) 8,41 (d a, J = 9,72 Hz, 1 H) 9,55 (s, 1 H). Método 3: tR = 3,38 min, m/z = 485 (M+H)+.
Ejemplo 14: 5,5-dióxido de c/s-8-((4-fluoro-3-metilfenil)carbamoil)-7-metil-3a,4,10,10a-tetrahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-2(3H)-carboxilato de etilo (E14)
Preparado de manera similar a la descrita para el compuesto E10 partiendo de D66 para dar E14. El compuesto es el racemato c/s en el anillo de pirrolidina (racemato de 3aR,10aR y 3aS,10aS). 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 1,14 - 1,24 (m, 3 H) 2,24 (d, J = 1,56 Hz, 3 H) 2,91 - 3,14 (m, 2 H) 3,33 - 3,42 (m, 2 H) 3,67 - 3,85 (m, 4 H) 3,91 (t a, J = 10,87 Hz, 1 H) 4,03 (c, J = 7,12 Hz, 2 H) 4,44 (s a, 1 H) 4,57 (s a, 1 H) 7,11 (t, J = 9,22 Hz, 1 H) 7,45 - 7,53 (m, 2 H) 7,59 (dd, J = 7,02, 2,43 Hz, 1 H) 8,40 (d a, J = 9,54 Hz, 1 H) 9,34 (s, 1 H). Método 3: tR = 3,40 min, m/z = 481 (M+H)+.
Ejemplo 15: 5,5-dióxido de c/s-8-((3-cloro-4-fluorofenil)carbamoil)-7-metil-3a,4,10,10a-tetrahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-2(3H)-carboxilato de etilo (E15)
Preparado de manera similar a la descrita para el compuesto E10 partiendo de D67 para dar E15. El compuesto es el racemato c/s en el anillo de pirrolidina (mezcla de 3aR,10aR y 3aS,10aS). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1,14 - 1,24 (m, 3 H) 2,92 - 3,12 (m, 2 H) 3,32 - 3,42 (m, 2 H) 3,66 - 3,77 (m, 1 H) 3,81 (s, 3 H) 3,90 (t a, J = 10,87 Hz, 1 H) 4,03 (c, J = 7,03 Hz, 2 H) 4,39 - 4,49 (m, 1 H) 4,51 - 4,64 (m, 1 H) 7,41 (t, J = 9,08 Hz, 1 H) 7,48 (s, 1 H) 7,61 - 7,67 (m, 1 H) 7,99 (dd, J = 6,88, 2,57 Hz, 1 H) 8,41 (d a, J = 9,81 Hz, 1 H) 9,57 (s, 1 H). Método 3: tR = 3,54 min, m/z = 501 (M+H)+.
Ejemplo 16: 5,5-dióxido de c/s-8-((3-(difluorometil)-4-fluorofenil)carbamoil)-7-metil-3a,4,10,10a-tetrahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-2(3H)-carboxilato de etilo (E16)
Preparado de manera similar a la descrita para el compuesto E10 partiendo de D68 para dar E16. El compuesto es el racemato c/s en el anillo de pirrolidina (racemato de 3aR,10aR y 3aS,10aS). 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 1,13 -1,23 (m, 3 H) 2,91 -3,14 (m, 2 H) 3,32 -3,43 (m, 2 H) 3,71 (dd a, J = 11,14, 5,82 Hz, 1 H) 3,81 (s, 3 H) 3,90 (t a, J = 10,77 Hz, 1 H) 4,03 (c, J = 7,03 Hz, 2 H) 4,39 -4,49 (m, 1 H) 4,51 -4,64 (m, 1 H) 7,03 -7,43 (m, 2 H) 7,48 (s, 1 H) 7,76 - 7,83 (m, 1 H) 8,06 (dd, J = 6,24, 2,38 Hz, 1 H) 8,41 (d a, J = 10,00 Hz, 1 H) 9,63 (s, 1 H). Método 3: tR = 3,38 min, m/z = 517 (M+H)+.
Ejemplo 17: 5,5-dióxido de c/s-8-((3-ciano-4-fluorofenil)carbamoil)-7-metil-3a,4,10,10a-tetrahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-2(3H)-carboxilato de etilo (E17)
Preparado de manera similar a la descrita para el compuesto E10 partiendo de D69 para dar E17. El compuesto es el racemato cis en el anillo de pirrolidina (mezcla de 3aR,10aR y 3aS,10aS). 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 1,14 -1,24 (m, 3 H) 2,92 -3,14 (m, 2 H) 3,31 -3,43 (m, 2 H) 3,72 (dd a, J = 11,19, 5,87 Hz, 1 H) 3,81 (s, 3 H) 3,91 (t a, J = 11,00 Hz, 1 H) 4,04 (c, J = 6,97 Hz, 2 H) 4,38 -4,50 (m, 1 H) 4,52 -4,67 (m, 1 H) 7,49 -7,57 (m, 2 H) 8,01 -8,08 (m, 1 H) 8,19 (dd, J = 5,73, 2,61 Hz, 1 H) 8,43 (d a, J = 9,90 Hz, 1 H) 9,68 (s, 1 H). Método 3: tR = 3,24 min, m/z = 492 (M+H)+.
Ejemplo 18: 5,5-dióxido de cis-2-(isopropilsulfonil)-7-metil-N-(3,4,5-trifluorofenil)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-8-carboxamida (E18)
A una suspensión de yoduro de 5,5-dióxido de cis-7-metil-8-((3,4,5-trifluorofenil)carbamoil)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-2-io (E11) (25 mg, 0,058 mmol) en DCM seco (0,5 ml) se añadieron cloruro de propano-2-sulfonilo (0,007 ml, 0,062 mmol) y DIPEA seca (0,020 ml, 0,115 mmol) a temperatura ambiente. Después de 50 min, se añadió agua (0,050 ml) y la mezcla se evaporó a presión reducida. El producto bruto se purificó con HPLC-MS preparativa (H<2>O/CH<3>CN TFA al 0,1 %) para dar E18 como un polvo amarillo (8,12 mg). El compuesto es el racemato cis en el anillo de pirrolidina (racemato de 3aR,10aR y 3aS,10aS). 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe TFA) 8 ppm 1,25 (d, J = 6,79 Hz, 6 H) 2,98 -3,13 (m, 2 H) 3,25 -3,52 (m, 3 H) 3,76 -3,99 (m, 5 H) 4,48 -4,63 (m, 2 H) 7,51 (s, 1 H) 7,60 - 7,74 (m, 2 H) 8,48 (d, J = 10,00 Hz, 1 H) 9,65 (s, 1 H). Método 3: tR = 3,60 min, m/z = 537 (M+H)+.
Ejemplo 19: 5,5-dióxido de cis-7-metil-2-(metilsulfonil)-N-(3,4,5-trifluorofenil)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-8-carboxamida (E19)
A una suspensión de yoduro de 5,5-dióxido de cis-7-metil-8-((3,4,5-trifluorofenil)carbamoil)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-2-io (E11) (25 mg, 0,058 mmol teóricos) en acetonitrilo seco (0,5 ml), se añadieron cloruro de metanosulfonilo (5 ul, 0,065 mmol) y DIPEA seca (0,020 ml, 0,116 mmol) a temperatura ambiente. Después de 2 h, se añadieron cloruro de metanosulfonilo (5 ul, 0,065 mmol) y DIPEA seca (0,020 ml, 0,116 mmol). Después de 1 h de agitación, se añadió agua (0,050 ml) y la mezcla se evaporó a presión reducida. El producto bruto se purificó por HPLC-MS preparativa (H<2>O/CH<3>CN t FA al 0,1 %) para dar E19 como un polvo naranja pálido (9,17 mg). El compuesto es el racemato cis en el anillo de pirrolidina (racemato de 3aR,10aR y 3aS,10aS). 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 2,92 (s, 3 H) 2,96 -3,11 (m, 2 H) 3,19 -3,31 (m, 1 H) 3,31 -3,44 (m, 1 H) 3,72 -3,85 (m, 4 H) 3,91 (t, J =11,00 Hz, 1 H) 4,48 - 4,60 (m, 2 H) 7,45 (s, 1 H) 7,60 - 7,72 (m, 2 H) 8,44 (d, J = 9,90 Hz, 1 H) 9,72 (s, 1 H). Método 3: tR = 3,34 min, m/z = 509 (M+H)+.
E je m p lo 20: 5 ,5 -d ió x id o de c is -2 -(c ic lo p ro p ils u lfo n il)-7 -m e til-N -(3 ,4 ,5 -tr iflu o ro fe n il)-2 ,3 ,3 a ,4 ,10 ,10 a -h e x a h id ro -1 H ,7 H -d ip ir ro lo [3 ,4 -b :3 ',4 '- f][1 ,4 ,5 ]o x a tia z o c in -8 -c a rb o x a m id a (E 20 )
A una suspensión de yoduro de 5,5-dióxido de c/s-7-metil-8-((3,4,5-trifluorofenil)carbamoil)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-2-io (E11) (25 mg, 0,058 mmol teóricos) en acetonitrilo seco (0,5 ml), se añadieron cloruro de ciclopropanosulfonilo (7 ul, 0,069 mmol) y DIPEA seca (0,020 ml, 0,116 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 1,5 h. La primera purificación con HPLC-MS preparativa (H<2>O/CH<3>CN TFA al 0,1 %) no fue suficiente para obtener una pureza > 95 %, por lo que se realizó una segunda purificación mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/AcOEt) y se proporcionó un polvo blanco E20 (4,13 mg). El compuesto es el racemato c/s en el anillo de pirrolidina (racemato de 3aR,10aR y 3aS,10aS). 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 0,91 - 1,04 (m, 4 H) 2,63 -2,75 (m, 1 H) 2,98 -3,13 (m, 2 H) 3,28 (dd, J = 10,68, 1,79 Hz, 1 H) 3,39 -3,52 (m, 1 H) 3,78 -3,89 (m, 4 H) 3,94 (t a, J = 10,96 Hz, 1 H) 4,50-4,61 (m, 2 H) 7,50 (s, 1 H) 7,60-7,75 (m, 2 H) 8,44 (d, J =10,00 Hz, 1 H) 9,66 (s, 1 H). Método 3: tR = 3,53 min, m/z = 535 (M+H)+.
Ejemplo 21: 5,5-dióxido de c/s-2-(N-isopropilsulfamoil)-7-metil-N-(3,4,5-trifluorofenil)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-8-carboxamida (E21)
A una suspensión de yoduro de 5,5-dióxido de c/s-7-metil-8-((3,4,5-trifluorofenil)carbamoil)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-2-io (E11) (25 mg, 0,058 mmol) en acetonitrilo seco (0,5 ml), se añadieron cloruro de isopropilsulfamilo (7,5 ul, 0,063 mmol) y DIPEA seca (0,025 ml, 0,144 mmol) a temperatura ambiente. Después de 1 h la conversión no estaba completa así que se añadieron DIPEA seca (0,025 ml, 0,144 mmol) y cloruro de isopropilsulfamilo (7,5 ul, 0,063 mmol). Después de un total de 4 h, se añadió agua (0,050 ml) y la mezcla se evaporó a presión reducida. El producto bruto se purificó con HPLC-MS preparativa (H<2>O/CH<3>CN TFA al 0,1 %) para dar E21 como un polvo amarillo (9,67 mg). El compuesto es el racemato c/s en el anillo de pirrolidina (mezcla de 3aR,10aR y 3aS,10aS). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1,11 (dd, J = 6,51, 2,11 Hz, 6 H) 2,78 - 2,90 (m, 1 H) 2,93 - 3,07 (m, 1 H) 3,07 - 3,18 (m, 1 H) 3,24 - 3,35 (m, 1 H) 3,41 (dt, J = 12,95, 6,41 Hz, 1 H) 3,55 - 3,66 (m, 1 H) 3,80 (s, 3 H) 3,95 (t, J =11,28 Hz, 1 H) 4,46 -4,60 (m, 2 H) 7,10 (s a, 1 H) 7,49 (s, 1 H) 7,62 -7,72 (m, 2 H) 8,35 (d, J =10,00 Hz, 1 H) 9,63 (s, 1 H). Método 3: tR = 3,62 min, m/z = 552 (M+H)+.
Ejemplo 22: 5,5-dióxido de 7-metil-8-((3,4,5-trifluorofenil)carbamoil)-3a,4,10,10a-tetrahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-2(3H)-carboxilato de c/s-(3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo (E22)
A una suspensión de yoduro de 5,5-dióxido de c/s-7-metil-8-((3,4,5-trifluorofenil)carbamoil)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-2-io (E11) (25 mg, 0,058 mmol teóricos) en DCM seco (0,5 ml), se añadieron ((3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-il)carbonato de 2,5-dioxopirrolidin-1-ilo (15,8 mg, 0,058 mmol) y DIPEA seca (0,020 ml, 0,115 mmol) a temperatura ambiente. Después de 1 h, la conversión se completó. El producto bruto se diluyó con DCM y se lavó con disolución de ácido cítrico al 5 %. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó. El residuo se purificó por HPLC-MS preparativa (H<2>O/CH<3>CN TFA al 0,1 %) para dar E22 como un polvo blanco (14,78 mg). El compuesto es el racemato cis en el anillo de pirrolidina (racemato de 3aR,10aR y 3aS,10aS). 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe TFA) 8 ppm 1,73 - 1,89 (m, 1 H) 1,89 -2,06 (m, 1 H) 2,94 -3,15 (m, 3 H) 3,37 - 3,49 (m, 2 H) 3,58 - 3,97 (m, 9 H) 4,40 - 4,51 (m, 1 H) 4,51 - 4,63 (m, 1 H) 5,00 - 5,08 (m, 1 H) 5,60 (t, J = 4,31 Hz, 1 H) 7,50 (s, 1 H) 7,62 - 7,73 (m, 2 H) 8,41 - 8,49 (m, 1 H) 9,64 (s, 1 H). Método 3: tR = 3,37 min, m/z = 587 (M+H)+.
Ejemplo 23: 5,5-dióxido de (3aR,10aR)y (3aS,10aS)-A/2,7-dimetil-N8-(3,4,5-trifluorofenil)-3a,4,10,10a-tetrahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-2,8(3H)-dicarboxamida (E23)
A una suspensión de yoduro de 5,5-dióxido de cis-7-metil-8-((3,4,5-trifluorofenil)carbamoil)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-2-io (E11) (25 mg, 0,058 mmol teóricos), en acetonitrilo seco (0,5 ml), se añadieron cloruro de N-metilcarbamoílo (6,5 mg, 0,070 mmol) y DIPEA seca (0,025 ml, 0,058 mmol) a temperatura ambiente. La reacción se detuvo después de 2,5 h cuando se completó la conversión. Se añadió agua (0,050 ml) y la mezcla se evaporó a presión reducida. El producto bruto se purificó con HPLC-MS preparativa (H<2>O/CH<3>CN TFA al 0,1 %) para dar E23 en forma de un polvo amarillo pálido (13,26 mg). 1H RMN (300 M<h z>, DMSO-d6+ TFA) 8 ppm 2,58 (s, 3 H) 2,90 - 3,07 (m, 2 H) 3,28 - 3,46 (m, 2 H) 3,59 - 3,70 (m, 1 H) 3,80 (s, 3 H) 3,91 (t a, J = 10,73 Hz, 1 H) 4,40 -4,50 (m, 1 H) 4,53 - 4,64 (m, 1 H) 7,48 (s, 1 H) 7,61 - 7,74 (m, 2 H) 8,40 (d, J = 10,00 Hz, 1 H) 9,63 (s, 1 H). Método 3: tR = 3,04 min, m/z = 488 (M+H)+. El compuesto es el racemato cis en el anillo de pirrolidina.
Ejemplo 24: 5,5-dióxido de (3aS,10aS y 3aR,10aR)-7-metil-8-((3,4,5-trifluorofenil)carbamoil)-3a,4,10,10a-tetrahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-2(3H)-carboxilato de ferc-butilo (E24)
El producto bruto D70 (61 mg, 0,11 mmol) se disolvió en DMF (2,8 ml), se añadió carbonato de cesio (90,4 mg, 0,28 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 130 °C bajo irradiación de MW durante 45 min. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con disolución de ácido cítrico al 5 % y agua. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío. El producto bruto resultante se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre sílice (DCM/EtOAc) para obtener el compuesto del título E24 como un polvo marrón claro (40 mg, r = 67 %). 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 1,41 (s, 9 H) 2,82 - 3,11 (m, 2 H) 3,33 - 3,44 (m, 2 H) 3,62 - 3,76 (m, 1 H) 3,80 (s, 3 H) 3,84 -3,97 (m, 1 H) 4,31 - 4,48 (m, 1 H) 4,49 - 4,71 (m, 1 H) 7,50 (s, 1 H) 7,61 - 7,81 (m, 2 H) 8,46 (s a, 1 H) 9,68 (s, 1 H) Método 3: tR = 3,87 min. m/z = 531,39 (M+H)+. El compuesto es el racemato cis en el anillo de pirrolidina.
Ejemplo 25: 5,5-dióxido de (3aR,10aS)-N-(3,4-difluorofenil)-7-metil-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',2'-f][1,4,5]oxatiazocin-8-carboxamida (E25)
En un vial para microondas de 25 ml, el producto bruto D72 (teórico 0,261 mmol, 139 mg, 1 eq.) se disolvió en DMF seca (8,6 ml, 0,030 M), se añadió carbonato de cesio (255 mg, 0,783 mmol, 3 eq.), el vial se selló y la mezcla de reacción se calentó en microondas a 130 °C durante un total de 4 h 10 min en 5 ejecuciones. La mezcla de reacción se inactivó en una disolución acuosa de ácido cítrico al 5 %, el producto se extrajo con acetato de etilo, la fase orgánica se lavó una vez con una disolución acuosa de ácido cítrico al 5 % y una vez con salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y el disolvente se eliminó a presión reducida, proporcionando 114 mg de polvo parduzco. El producto bruto se purificó con cromatografía ultrarrápida (DCM/AcOEt 7/3) para proporcionar el intermedio protegido con Boc como un sólido beige (71,2 mg, r = 53 %). Método 1: tR = 2,21 min, MH+ = 513 m/z. El compuesto de la etapa anterior (67 mg, 0,131 mmol, 1 eq.) se disolvió en DCM (2 ml, 0,065 M), se añadió trietilsilano (23 ul, 0,144 mol, 1,1 eq.) y se añadió ácido trifluoroacético (200 ul, 2,612 mmol, 20 eq.) y la mezcla de reacción se agitó a ta. Conversión completa después de 6 h. La mezcla de reacción se diluyó con DCM, se añadió salmuera, la fase orgánica se eliminó, se añadió NaOH al 20 % a la salmuera hasta pH = 10 y el producto se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y el disolvente se eliminó a presión reducida, proporcionando 54 mg de producto bruto. Se usaron 32 mg sin ninguna purificación, se purificaron 19 mg con HPLC-MS preparativa (H<2>O, CH<3>CN TFA al 0,1 %) para proporcionar E25 como un polvo blanco (9,56 mg). Método 3: tR = 2,21 min, MH+ = 413 m/z. Estereoquímica cis, enantiómero único. 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 1,97 - 2,10 (m, 1 H) 2,32 - 2,45 (m, 1 H) 3,27 - 3,46 (m, 2 H) 3,81 (s, 3 H) 3,92 - 4,05 (m, 1 H) 4,40 - 4,53 (m, 1 H) 4,53 - 4,68 (m, 2 H) 7,32 - 7,56 (m, 3 H) 7,83 (ddd, J = 13,02, 7,34, 2,02 Hz, 1 H) 8,22 (d, J = 7,50 Hz, 1 H) 8,61 - 8,83 (m, 1 H) 9,17 -9,37 (m, 1 H) 9,58 (s, 1 H).
Ejemplo 26: 5,5-dióxido de (3aR,10aS)-N8-(3,4-difluorofenil)-N1,7-dimetil-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',2'-f][1,4,5]oxatiazocin-1,8-dicarboxamida (E26)
Se disolvió producto bruto E25 (16 mg, 0,039 mmol, 1 eq.) en MeCN seco (1,6 ml, 0,024 M), se añadió cloruro de N-metilcarbamoílo (6,1 mg, 0,065 mmol, 1,68 eq.), se añadió N,N-diisopropiletilamina (40 ul, 0,230 mmol, 5,9 eq.) y la mezcla de reacción se agitó a ta. Conversión completa después de 45 min. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el producto bruto se purificó por HPLC-MS preparativa (H<2>O, CH<3>CN TFA al 0,1 %) para proporcionar E26 como un polvo amarillo blanco (6,98 mg). Método 3: tR = 2,85 min, MH+ = 470 m/z. Estereoquímica cis, enantiómero único. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1,66 - 1,99 (m, 1 H) 2,01 - 2,26 (m, 1 H) 2,53 - 2,57 (m, 3 H) 3,16 - 3,40 (m, 2 H) 3,80 (s, 3 H) 4,04 - 4,35 (m, 3 H) 4,49 (d a, J = 8,44 Hz, 1 H) 7,33 - 7,52 (m, 3 H) 7,87 (ddd, J = 13,02, 7,52, 2,02 Hz, 1 H) 8,18 (d a, J = 8,44 Hz, 1 H) 9,58 (s, 1 H).
Ejemplo 27: 5,5-dióxido de (3aR,10aS)-8-((3,4-difluorofenil)carbamoil)-7-metil-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',2'-f][1,4,5]oxatiazocin-1-carboxilato de etilo (E27)
Se disolvió producto bruto E25 (16 mg, 0,039 mmol, 1 eq.) en MeCN seco (1,6 ml, 0,024 M), se añadió cloroformiato de etilo (5 ul, 0,052 mmol, 1,35 eq.), se añadió N,N-diisopropiletilamina (40 ul, 0,230 mmol, 5,9 eq.) y la mezcla de reacción se agitó a ta. Conversión completa después de 50 minutos. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el producto bruto se purificó por HPLC-MS preparativa (H<2>O, CH<3>CN TFA al 0,1 %) para proporcionar E27 como un polvo amarillo claro (9,38 mg). Método 3: tR = 3,42 min, MH+ = 485 m/z. 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 1,13 (s a, 3 H) 1,78 - 1,94 (m, 1 H) 2,05 -2,25 (m, 1 H) 3,20 -3,52 (m, 2 H) 3,81 (s, 3 H) 3,92 - 4,08 (m, 2 H) 4,08 - 4,62 (m, 4 H) 7,28 - 7,46 (m, 2 H) 7,50 (s a, 1 H) 7,71 - 7,97 (m, 1 H) 8,08 - 8,38 (m, 1 H) 9,62 (s a, 1 H).
Ejemplo 28: 4,4-dióxido de cis-(5aR,8aS y 5aS,8aR)-2-metil-N-(3,4,5-trifluorofenil)-5a,6,7,8,8a,9-hexahidro-2H,5H-ciclopenta[f]pirrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazocin-1-carboxamida (E28)
En un microondas se disolvió D71 (66,9 mg, 0,149 mmol, 1 eq.) en DMF seca (6 ml), se añadió carbonato de cesio (121,26 mg, 0,327 mmol, 2,5 eq.), el vial se selló y la mezcla se calentó en microondas a 130 °C durante 30 min. La mezcla se diluyó con tolueno, la fase orgánica se lavó con agua, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se eliminó el disolvente a presión reducida. El producto bruto se purificó sobre gel de sílice con cromatografía ultrarrápida, proporcionando 20 mg de E28 puro. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1,10 - 1,30 (m, 1 H) 1,42 - 1,76 (m, 4 H) 2,03-2,16 (m, 1 H) 2,53-2,62 (m, 1 H) 3,81 (s, 3 H) 3,86 (t, J = 11,60 Hz, 1 H) 4,21 -4,34 (m, 1 H) 4,50 (dd a, J =11,10, 4,31 Hz, 1 H) 7,47 (s, 1 H) 7,70 (dd, J = 10,27, 6,42 Hz, 2 H) 7,89 (d a, J = 9,90 Hz, 1 H) 9,63 (s, 1 H). Método 3: tR = 3,84 min, m/z = 430 (M+H)+.
Ejemplo 29: 4,4-dióxido de N-(3,4-difluorofenil)-2,8a-dimetil-5a,6,7,8,8a,9-hexahidro-2H,5H-ciclopenta[f]pirrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazocin-1-carboxamida (E29)
El producto bruto D73 (114 mg, 0,193 mmol teóricos) se disolvió en DMF seca (4,8 ml); se añadió Cs2CO3 (158 mg, 0,482 mmol, 2,5 eq) y la mezcla se calentó a 130 °C bajo irradiación de MW durante 1 h: conversión completa. La reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con agua y ácido cítrico al 5 % (2x); la fase orgánica se secó sobre Na2SO4 y se evaporó, produciendo 100 mg de producto bruto como un sólido naranja que se purificó por HPLC preparativa (H<2>O, CH<3>CN TFA al 0,1 %). Las fracciones que contenían el producto se liofilizaron, produciendo 30,44 mg (r = 37 %) de E29 como un polvo blanco. Método 3: tR = 3,72 min, MH+ = 426 m/z. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 0,83 (s, 3 H) 1,24 -1,28 (m, 1 H) 1,42 -1,60 (m, 4H) 1,88 -1,96 (m, 1 H) 3,75 -3,78 (m, 1 H) 3,81 (s, 3 H) 3,89 -3,92 (d, J = 11,76 Hz, 1 H) 4,01 -4,12 (d, J =11,76 Hz, 1 H) 7,37 - 7,49 (m, 3 H) 7,59 - 7,62 (d, J = 9,81 Hz, 1 H) 7,84 - 7,91 (m, 1 H) 9,67 (s, 1 H).
Ejemplo 30: 4,4-dióxido de c/s-N-(3,4-difluorofenil)-8a-hidroxi-2-metil-5a,6,7,8,8a,9-hexahidro-2H,5H-ciclopenta[f]pirrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazocin-1-carboxamida (E30)
El producto bruto D74 (38 mg, 0,058 mmol) se disolvió en DMF seca (1,5 ml); se añadió Cs2CO3 (47,2 mg, 0,145 mmol, 2,5 eq) y la mezcla se calentó a 130 °C bajo irradiación de MW durante 1 h: conversión completa. La reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con agua y ácido cítrico al 5 %; la fase orgánica se secó sobre Na2SO4 y se evaporó, proporcionando 47 mg de producto bruto como un aceite denso marrón que se purificó por HPLC preparativa (H<2>O, CH<3>CN HCOOH al 0,1 %). Las fracciones que contenían el producto se liofilizaron, proporcionando 3,92 mg (r = 15 %) de E30 como un polvo rosa pálido. Método 3: tR = 3,33 min, MH+ = 428 m/z. Estereoquímica c/s, racémica. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1,42 - 1,72 (m, 2 H) 1,72 - 1,92 (m, 2 H) 1,97 -2,17 (m. 1 H) 2,30 -2,43 (m, 1 H) 3,45 (d a, J = 12,5 Hz, 1 H) 3,71 (d a, J = 12,0 Hz, 1 H) 3,81 (s, 3H) 3,95 -4,13 (m, 1 H) 6,11 (s a, 1 H) 7,14 -7,33 (m, 1 H) 7,34 - 7,58 (m, 2 H) 7,79 (dddd, J = 24,7, 13,1, 7,4, 2,5 Hz, 1 H) 7,96 - 8,14 (m, 1 H) 10,05 - 10,27 (m, 1 H).
La síntesis de compuestos E31-46 se presenta en la tabla 1 a continuación.
Ejemplo 47: Hidroyoduro de 5,5-dióxido de c/s-N-(4-fluoro-3-metilfenil)-7-metil-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-8-carboxamida (E47)
E47 se sintetizó como se describe para la síntesis E11 partiendo de E14.1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 2,21 -2,28 (m, 3 H) 2,91 (d a, J = 8,44 Hz, 2 H) 3,15 (dd, J = 12,93, 3,58 Hz, 1 H) 3,75 - 3,86 (m, 4 H) 3,99 (s, 1 H) 4,59 (dd a, J = 11,51, 3,35 Hz, 2 H) 7,12 (t, J = 9,17 Hz, 1 H) 7,47 -7,54 (m, 2 H) 7,60 (dd, J = 6,97, 2,29 Hz, 1 H) 8,34 (d, J = 9,35 Hz, 1 H) 8,91 (s a, 2 H) 9,37 (s, 1 H). Método 1: tR = 1,36 min; m/z = 409,17 (M+H)+.
Ejemplo 48: 5,5-dióxido de c/s-N-(4-fluoro-3-metilfenil)-7-metil-2-(piridin-3-il)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-8-carboxamida (E48)
E47 (40 mg, 0,070 mmol) se suspendió en agua (3-4 ml), se trató con NaOH 2 M (1 ml) dando una disolución transparente. La pirrolidina E47 como una base libre se extrajo con DCM y 2-Me-THF, se concentró a presión reducida y después se disolvió en tolueno (1 ml) y THF (250 ul).
Se cargó un vial de 5 ml con 3-bromopiridina (12,96 mg, 0,080 mmol), 2,2'-bis(difenilfosfanil)-1,1'-binaftaleno (2,32 mg, 0,004 mmol), ferc-butóxido de potasio (13,14 mg, 0,120 mmol) y un agitador magnético, se selló el vial y se evacuó, se añadió la disolución preparada previamente de E47 en tolueno y THF en una única porción y la reacción se calentó a 80-90 °C durante 30 minutos. Se añadió THF (seco) y la mezcla de reacción se calentó por irradiación de microondas a 100 °C durante 4 horas.
El producto se purificó por HPLC preparativa (H<2>O, CH<3>CN TFA al 0,1 %). Las fracciones que contenían el producto puro se liofilizaron, para proporcionar E48 (2,42 mg) como sal de TFA. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 2,22 -2,26 (m, 3 H) 3,09 - 3,20 (m, 3 H) 3,53 (s, 1 H) 3,82 (s, 4 H) 3,98 - 4,13 (m, 1 H) 4,56 - 4,75 (m, 2 H) 7,12 (t, J = 9,30 Hz, 1 H) 7,32 - 7,44 (m, 1 H) 7,44 - 7,66 (m, 4 H) 7,92 - 8,15 (m, 2 H) 8,41 (d, J = 9,90 Hz, 1 H) 9,39 (s, 1 H). Método 1: tR = 2,60 min. m/z = 486.
Ejemplo 49: 5,5-dióxido de c/s-N-(4-fluoro-3-metilfenil)-7-metil-2-(1,3,4-oxadiazol-2-il)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-8-carboxamida (E49)
A una disolución de 1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona (Fluorochem, núm. de cat. 401697; 13,7 mg, 0,160 mmol) en DMF (2 ml) se añadió DIPEA (101 ul, 0,58 mmol) seguido de E47 (78 mg, 0,150 mmol). A la disolución en agitación se añadió hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio (70,75 mg, 0,160 mmol) (BOP) y la mezcla de reacción se agitó a TA durante 72 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (20 ml) y la disolución se lavó con agua (20 ml). Los extractos orgánicos se lavaron adicionalmente con salmuera. La porción orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a presión reducida y después el residuo se purificó por Fraction-Lynx (H<2>O/CH<3>CN HCOOH al 1 %o) para proporcionar E49 (24,93 mg) como un sólido blanquecino. 1H RMN (300 m Hz , DMSO-d6) 8 ppm 2,21 -2,28 (m, 3 H) 3,05 - 3,20 (m, 1 H) 3,20 - 3,29 (m, 1 H) 3,55 (d a, J = 2,11 Hz, 2 H) 3,82 (s, 3 H) 3,88 - 3,96 (m, 1 H) 3,96 -4,07 (m, 1 H) 4,58 (t a, J = 5,41 Hz, 1 H) 4,64 (dd, J = 11,69, 4,54 Hz, 1 H) 7,11 (t, J = 9,17 Hz, 1 H) 7,30 (s a, 1 H) 7,41 - 7,55 (m, 2 H) 7,60 (dd, J = 7,02, 2,34 Hz, 1 H) 8,61 (s, 1 H) 9,36 (s, 1 H). Método 1: tR = 2,96 min. m/z = 477 (M+H)+.
Ejemplo 50: 5,5-dióxido de c/s-7-metil-2-(oxazol-2-carbonil)-N-(3,4,5-trifluorofenil)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-8-carboxamida (E50)
El esquema 21 se refiere a la síntesis de E50, según las etapas descritas a continuación.
Etapa 1
E24 (20 mg, 0,040 mmol) se suspendió en THF (0,3 ml). Se añadió dioxano con HCl 4 N (0,38 ml, 1,51 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a TA durante la noche. La reacción se concentró al vacío, y el sólido resultante se trituró con DCM, para obtener hidrocloruro de 5,5-dióxido de c/s-7-metil-N-(3,4,5-trifluorofenil)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-8-carboxamida (r = 89 %) como un sólido blanquecino. Método 3; tR = 2,48 min. m/z = 431,28 (M+H)+.
Etapa 2
Una mezcla del compuesto de la etapa 1 (30 mg, 0,060 mmol) y 1,3-oxazol-2-carboxilato sódico (Fluorochem, n° 049914) (13 mg, 0,100 mmol), hexafluorofosfato de 2-(2,3-dihidro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametilisouronio (V) (26,85 mg, 0,070 mmol) en DMF (0,8 ml) se trató con una única porción de trietilamina (0,027 ml, 0,190 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, después el disolvente se concentró a presión reducida y el residuo se repartió entre agua y EtOAc. La fase orgánica se evaporó y el producto bruto se purificó por HPLC preparativa (H<2>O, CH<3>CN HCOOH al 0,1 %) proporcionando E50 (8,44 mg). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 2,93 - 3,22 (m, 1 H) 3,26 - 3,86 (m, 5 H) 4,26 (s, 3 H) 4,42 - 4,75 (m, 2 H) 7,44 (d, J = 11,00 Hz, 1 H) 7,48 (s, 1 H) 7,58 - 7,77 (m, 2 H) 8,26 (d, J = 4,86 Hz, 1 H) 8,46 (dd, J = 9,54, 4,68 Hz, 1 H) 9,63 (s, 1 H). Método 3: tR = 3,30 min, m/z = 526 (M+H)+.
Ejemplo 51: 5,5-dióxido de c/s-7-metil-2-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-carbonil)-N-(3,4,5-trifluorofenil)-2,3,3a,4,10,10ahexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-8-carboxamida (E51)
Preparado de manera similar a la descrita para el compuesto E50 usando en la etapa 2 5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-carboxilato de potasio (Fluorochem, núm. de cat. 092836). El producto bruto se purificó por HPLC preparativa (H<2>O, CH<3>CN HCOOH al 0,1 %) para proporcionar E51 (7,23 mg). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 2,59 (d, J = 3,12 Hz, 3 H) 3,01 - 3,21 (m, 1 H) 3,27 - 3,85 (m, 5 H) 3,90 - 4,31 (m, 3 H) 4,70 (s, 2 H) 7,52 (d, J = 1,19 Hz, 1 H) 7,62 -7,77 (m, 2 H) 8,41 - 8,52 (m, 1 H) 9,68 (s, 1 H). Método 3: tR = 3,27 min, m/z = 541 (M+H)+.
Ejemplo 52: 5,5-dióxido de c/s-N-(4-fluoro-3-metilfenil)-7-metil-2-(5-metilisoxazol-3-carbonil)-2,3,3a,4,10,10ahexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f] [1,4,5]oxatiazocin-8-carboxamida (E52)
El compuesto se preparó haciendo reaccionar E47, acido 5-metmsoxazol-3-carboxilico (Sigma Aldrich, núm. de cat.
644676) y hexafluorofosfato de 2-(2,3-dihidro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametilisouronio (V) en DMF en presencia de trietilamina. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, después el disolvente se concentró a presión reducida y el residuo se repartió entre agua y EtOAc. La fase organica se evaporó y el producto bruto se purificó por HPLC preparativa (H<2>O, CH<3>CN HCOOH al 0,1 %). El producto bruto se purificó por HPLC preparativa (H<2>O, CH<3>CN HCOOH al 0,1 %) para proporcionar E52 (32 mg) como un sólido blanco. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 2,16 - 2,26 (m, 3 H) 2,45 (d, J = 7,24 Hz, 3 H) 2,95 - 3,21 (m, 1 H) 3,23 - 3,54 (m, 1 H) 3,59 - 3,77 (m, 1 H) 3,81 (d, J = 1,19 Hz, 3 H) 3,86 -4,16 (m, 3 H) 4,34 -4,75 (m, 2 H) 6,49 (dd, J = 4,03, 0,83 Hz, 1 H) 7,10 (td, J = 9,17, 3,03 Hz, 1 H) 7,46 (m, J = 1,90 Hz, 2 H) 7,55 -7,74 (m, 1 H) 8,47 (dd, J = 9,90, 3,94 Hz, 1 H) 9,34 (d, J =5,23 Hz, 1 H). Método 3; tR = 3,36 min. m/z = 518 (M+H)+.
Ejemplo 53: 5,5-dióxido de c/s-N-(4-fluoro-3-metilfenil)-2-(6-hidroxinicotinoil)-7-metil-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-8-carboxamida (E53)
Preparado de manera similar a la descrita para el compuesto E52 partiendo de E47 y 6-Hidroxiniacina (Fluorochem, núm. de cat. 009265). El producto bruto se purificó por HPLC preparativa (H<2>O, CH<3>CN HCOOH al 0,1 %) para proporcionar E53 (10 mg) como un sólido blanco. 1H R<m>N (300 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 2,24 (m, J = 1,20 Hz, 3 H) 2,92 - 3,11 (m, 1 H) 3,35 - 3,43 (m, 1 H) 3,48 - 3,67 (m, 2 H) 3,81 (s, 3 H) 3,87 - 4,12 (m, 2 H) 4,38 - 4,51 (m, 1 H) 4,52 -4,69 (m, 1 H) 6,35 (d, J = 9,45 Hz, 1 H) 7,11 (t, J =9,17 Hz, 1 H) 7,47 (s, 2 H) 7,54 -7,69 (m, 3 H) 8,42 (s a, 1 H) 9,34 (s, 1 H) 11,80 (s a, 1 H). Método 3; tR = 2,71 min. m/z = 530 (M+H)+.
Ejemplo 54: 5,5-dióxido de c/s-N-(4-fluoro-3-metilfenil)-7-metil-2-nicotinoil-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-8-carboxamida (E54)
Preparado de manera similar a la descrita para el compuesto E52 partiendo de E47 y niacina (Sigma Aldrich, núm. de cat. N-4126). El producto bruto se purificó por HPLC preparativa (H<2>O, CH<3>CN h Co OH al 0,1 %) para proporcionar E54 (27 mg) como un sólido blanco. 1H RMN (300 MHz, DMsO-d6 TFA) 8 ppm 2,23 (d a, J = 11,00 Hz, 3 H) 2,96 -3,18 (m, 1 H) 3,40 (s, 2 H) 3,58 -3,84 (m, 4 H) 3,85 -3,98 (m, 1 H) 4,01 -4,16 (m, 1 H) 4,38 -4,73 (m, 2 H) 7,01 -7,18 (m, 1 H) 7,37 - 7,66 (m, 3 H) 7,88 - 8,04 (m, 1 H) 8,35 - 8,55 (m, 2 H) 8,85 - 9,04 (m, 2 H) 9,34 (d, J = 6,51 Hz, 1 H). Método 3; tR = 2,62 min. m/z = 514 (M+H)+.
Ejemplo 55: 5,5-dióxido de c/s-N-(4-fluoro-3-metilfenil)-2-isonicotinoil-7-metil-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-8-carboxamida (E55)
E47 (30,mg, 0,060 mmoles) y N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0,1 mL, 0,560 mmol) se añadieron a hidrocloruro de cloruro de isonicotinoílo (Sigma Aldrich, núm. de cat. 228753) (79,66 mg, 0,450 mmol) en DCM (0,560 ml) y se agitó durante 2 h. Después, la mezcla se repartió entre agua y DCM y se concentró al vacío. El producto bruto se purificó directamente por HPLC preparativa (H<2>O, CH<3>CN HCOOH al 0,1 %). Las fracciones puras se combinaron y se liofilizaron para proporcionar E55 (17,6 mg, 0,033 mmol). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6 TFA) 82,16-2,26 (m, 3H), 2 ,96-3,12 (m, 1 H), 3,14-3,49 (m, 2 H), 3,58-4,12 (m, 6 H), 4,37-4,72 (m, 2 H), 6,94-7,18 (m, 1H), 7,38-7,67 (m, 3H), 7,94-8,12 (m, 2H), 8,37-8,54 (m, 1H), 8,94 (s, 2H), 9,26-9,41 (m, 1H). Método 3: tR = 2,55 min, m/z = 514 (M+H)+.
Ejemplo 56: 5,5-dióxido de c/s-7-metil-2-(5-oxo-4,5-dihidropirazin-2-carbonil)-N-(3,4,5-trifluorofenil)-2,3,3a,4,10,10ahexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-8-carboxamida (E56)
El compuesto se preparó tratando yoduro de 5,5-dióxido de c/s-7-metil-8-((3,4,5-trifluorofenil)carbamoil)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-2-io (E11), ácido 5-hidroxi-2-pirazinacarboxílico (Sigma Aldrich, núm. de cat. N 56350) y hexafluorofosfato de 2-(2,3-dihidro-1H-benzo[d]1,2,3]triazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametilisouronio (V) (26,85 mg, 0,070 mmol) en DMF (0,8 ml) con una única porción de trimetilamina, como se describe para la síntesis de E50, etapa 2. El producto bruto se purificó por HPLC preparativa (H<2>O, CH<3>CN HCOOH al 0,1 %) para proporcionar E56 (9,7 mg) como un sólido blanco. Método 3; tR = 3,00 min. m/z = 553 (M+H)+. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6+ TFA) 82,92 - 3,13 (m, 1H), 3,23 - 3,75 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,86-4,30 (m, 3H), 4,39-4,74 (m, 2H), 7,49 (s, 1H), 7,57-7,79 (m, 2H), 7,86-8,06 (m, 2H), 8,32-8,54 (m, 1H), 9,65 (s, 1H).
Ejemplo 57: 5,5-dióxido de c/s-7-metil-2-(1-metil-1H-pirazol-4-carbonil)-N-(3,4,5-trifluorofenil)-2,3,3a,4,10,10ahexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-8-carboxamida (E57)
Preparado de manera similar a la descrita para el compuesto E56 partiendo de yoduro de 5,5-dióxido de c/s-7-metil-8-((3,4,5-trifluorofenil)carbamoil)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-2-io (E11) y ácido 1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico (Sigma Aldrich, núm. de cat. N 682063). El producto bruto se purificó por HPLC preparativa (H<2>O, CH<3>CN HCOOH al 0,1 %) para proporcionar E57 (13,8 mg) como un sólido blanco. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6 TFA) 8 ppm 2,93 - 3,19 (m, 1 H) 3,19 -4,31 (m, 11 H) 4,37 -4,76 (m, 2 H) 7,50 (d, J = 2,80 Hz, 1 H) 7,60 - 7,83 (m, 3 H) 8,15 (d, J = 27,05 Hz, 1 H) 8,43 - 8,54 (m, 1 H) 9,67 (d, J = 6,70 Hz, 1 H). Método 3; tR = 3,11 min. m/z = 539 (M+H)+.
Ejemplo 58: 5,5-dióxido de c/s-7-metil-2-(tiazol-2-carbonil)-N-(3,4,5-trifluorofenil)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-8-carboxamida (E58)
Preparado de manera similar a la descrita para el compuesto E56 partiendo de yoduro de 5,5-dióxido de c/s-7-metil-8-((3,4,5-trifluorofenil)carbamoil)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-2-io (E11) y ácido 1,3-tiazol-2-carboxílico (Sigma Aldrich, núm. de cat. N 046193). El producto bruto se purificó por HPLC preparativa (H<2>O, CH<3>CN HCOOH al 0,1 %) para proporcionar E58 (5,85 mg) como un sólido blanco. Método 3; tR = 3,55 min. m/z = 542 (M+H)+. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6 TFA) 82,95 - 3,22 (m, 1H), 3,30 - 3,85 (m, 5H), 3,91 -4,61 (m, 4H), 4,62-4,72 (m, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,69 (dt, J = 10,59, 5,94 Hz, 2H), 7,98-8,09 (m, 2H), 8,48 (dd, J =9,72, 3,03 Hz, 1H), 9,66 (s, 1H).
Ejemplo 59 :5,5-dióxido de c/s-7-metil-2-(6-oxo-1,6-dihidropirimidin-2-il)-N-(3,4,5-trifluorofenil)-2,3,3a,4,10,10ahexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-8-carboxamida (E59)
Etapa 1
En un vial de microondas, yoduro de 5,5-dióxido de c/s-7-metil-8-((3,4,5-trifluorofenil)carbamoil)-2,3,3a,4,10,10ahexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-2-io (E11) (30 mg, 0,054 mmol) y 4-(benciloxi)-2-cloropirimidina (24 mg, 0,109 mmol) se suspendieron en 1-butanol (0,5 ml), se añadió DIPEA seca (0,030 ml, 0,172 mmol) y la mezcla se calentó a 120 °C con calentamiento por MW durante 1 h. UPLC-MS mostró la conversión completa. La mezcla se evaporó a presión reducida para proporcionar un sólido marrón. El residuo se purificó por HPLC preparativa (H<2>O, CH<3>CN TFA al 0,1 %) para proporcionar, después de liofilización, 5,5-dióxido de 2-(4-(benciloxi)pirimidin-2-il)-7-metil-N-(3,4,5-trifluorofenil)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-8-carboxamida como un polvo beige (30 mg, rendimiento = 91 %). La 4-(benciloxi)-2-cloropirimidina estaba presente como impureza. El producto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 2
En un vial para microondas, el producto en bruto de la etapa 1 (30 mg, 0,049 mmol teóricos) se disolvió en una mezcla de DCM (0,3 ml) y metanol (0,5 ml). Se añadió Pd al 10 %/C en peso (5,2 mg, 0,005 mmol) y el vial se selló. Se añadió 1,4-ciclohexadieno (0,025 ml, 0,264 mmol) y la mezcla se calentó a 40 °C durante 2 h 30 min. UPLC-MS mostró la conversión completa. La mezcla se filtró sobre una almohadilla de celite, la disolución se evaporó a presión reducida para proporcionar un sólido beige (22 mg). El producto bruto se purificó por HPLC preparativa (H<2>O, CH<3>CN TFA al 0,1 %) para proporcionar, después de la liofilización, E59 como un polvo blanco (6,20 mg). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6 TFA) 6 ppm 3,15 (s a, 1 H) 3,41 (m, J = 10,10, 10,10 Hz, 1 H) 3,59 - 3,93 (m, 5 H) 3,93 - 4,22 (m, 2 H) 4,53 - 4,74 (m, 2 H) 6,09 (d, J = 7,52 Hz, 1 H) 7,51 (s, 1 H) 7,67 (dd, J = 10,27, 6,51 Hz, 2 H) 7,77 - 7,95 (m, 1 H) 8,30 - 8,50 (m, 1 H) 9,69 (s, 1 H). Método 3; tR: 2,58 m/z: 525 (M+H)+; 2,64 m/z: 525 (M+H)+ (tautomería ceto-enol).
Ejemplo 60: 5,5-dióxido de c/s-2-(4-amino-1,2,5-oxadiazol-3-carbonil)-7-metil-N-(3,4,5-trifluorofenil)-2,3,3a,4,10,10ahexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-8-carboxamida (E60)
Preparado de manera similar a la descrita para el compuesto E56 partiendo de yoduro de 5,5-dióxido de c/s-7-metil-8-((3,4,5-trifluorofenil)carbamoil)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-2-io(E11)y ácido 4-amino-1,2,5-oxadiazol-3-carboxílico (Fluorochem, núm. de cat. 061142). El producto bruto se purificó por HPLC preparativa (H<2>O, CH<3>CN HCOOH al 0,1 %) para proporcionar E60 (5,85 mg) como un sólido blanco. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 2,96 - 3,23 (m, 1 H) 3,47 - 3,61 (m, 1 H) 3,64 - 4,07 (m, 6 H) 4,14 - 4,27 (m, 1 H) 4,45 - 4,73 (m, 2 H) 6,42 (d a, J = 3,76 Hz, 2 H) 7,52 (s, 1 H) 7,64 - 7,75 (m, 2 H) 8,34 -8,57 (m, 1 H) 9,67 (d, J = 3,12 Hz, 1 H). Método 3; tR = 3,53 min. m/z = 542 (M+H)+.
Ejemplo 61: 5,5-dióxido de c/s-2-(4-amino-1,2,5-oxadiazol-3-carbonil)-N-(4-fluoro-3-metilfenil)-7-metil-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-8-carboxamida (E61)
Preparado de manera similar a la descrita para el compuesto E52 partiendo de E47 y ácido 4-amino-1,2,5-oxadiazol-3-carboxílico (Fluorochem, núm. de cat. 061142). El producto bruto se purificó por HPLC preparativa (H<2>O, CH<3>CN HCOOH al 0,1 %) para proporcionar E61 (16 mg) como un sólido blanco. 1H R<m>N (300 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 2,15 -2,26 (m, 2 H) 2,27 (s a, 1 H) 2,93 - 3,20 (m, 1 H) 3,55 (t a, J = 10,77 Hz, 1 H) 3,63 - 4,09 (m, 6 H) 4,12 - 4,28 (m, 1 H) 4,42 - 4,74 (m, 2 H) 6,43 (s a, 2 H) 7,01 - 7,20 (m, 1 H) 7,40 - 7,55 (m, 2 H) 7,55 - 7,65 (m, 1 H) 0,00 (d, J = 8,80 Hz, 1 H) 9,34 (d, J = 5,70 Hz, 1 H). Método 3; tR = 3,37 min. m/z = 520 (M+H)+.
Ejemplo 62: 5,5-dióxido de c/s-N-(4-fluoro-3-metilfenil)-7-metil-2-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-carbonil)-2,3,3a,4,10,10ahexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-8-carboxamida (E62)
Preparado de manera similar a la descrita para el compuesto E52 partiendo de E47 y ácido 5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-carboxílico. El producto bruto se purificó por HpLC preparativa (H<2>O, CH<3>CN HCOOH al 0,1 %) para proporcionar E62 (15 mg). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6 TFA) 6 ppm 2,24 (s, 3 H) 2,77 (d, J = 6,42 Hz, 3 H) 2,93 -3,24 (m, 1 H) 3,28 -3,79 (m, 2 H) 3,81 (d, J =1,19 Hz, 3 H) 3,91 -4,23 (m, 2 H) 4,24 -4,36 (m, 1 H) 4,46 -4,60 (m, 1 H) 4,61 - 4,71 (m, 1 H) 7,10 (td, J = 9,35, 1,83 Hz, 1 H) 7,42 - 7,54 (m, 2 H) 7,55 - 7,64 (m, 1 H) 8,35 - 8,57 (m, 1 H) 9,34 (d, J = 3,58 Hz, 1 H). Método 3; tR = 3,22 min. m/z = 435 (M+H)+.
Ejemplo 63: 5,5-dióxido de c/s-N-(4-fluoro-3-metilfenil)-7-metil-2-(1,2,4-oxadiazol-3-carbonil)-2,3,3a,4,10,10ahexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-8-carboxamida (E63)
A una solución de ácido 1,2,4-oxadiazol-3-carboxílico (Fluorochem, núm. de cat. 66283) (21,2 mg, 0,190 mmol) en MeCN (0,5 ml) se añadió dicloruro de oxalilo (0,02 ml, 0,190 mmol) seguido de algunas gotas de DMF. La mezcla de reacción se agitó a TA durante 1 h, después se añadió a una disolución de E47 (35 mg, 0,07 mmol) y DIPEA (0,056 ml, 0,33 mmol) en MeCN (0,5 ml), se enfrió a 0°C. La disolución resultante se dejó calentar a TA y se agitó durante el fin de semana. La reacción se diluyó después con EtOAc y se lavó con disolución acuosa de ácido cítrico al 5 % (x2) y NaHCO3S.s. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío. El producto bruto resultante se purificó por HPLC preparativa (H<2>O, CH<3>CN HCOOH al 0,1 %) para proporcionar E63 (18 mg) como un sólido blanco. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 2,17 - 2,27 (m, 3 H) 3,00 - 3,20 (m, 1 H) 3,35 - 3,50 (m, 1 H) 3,60 - 3,85 (m, 5 H) 3,87 - 4,17 (m, 2 H) 4,43 - 4,75 (m, 2 H) 6,98 - 7,21 (m, 1 H) 7,39 - 7,54 (m, 2 H) 7,55 - 7,66 (m, 1 H) 8,36 -8,62 (m, 1 H) 9,35 (d, J = 6,42 Hz, 1 H) 9,82 (d, J = 6,97 Hz, 1 H). Método 3; tR = 3,11 min. m/z = 505 (M+H)+.
Ejemplo 64: 5,5-dióxido de c/s-7-metil-2-(oxazol-5-carbonil)-N-(3,4,5-trifluorofenil)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-8-carboxamida (E64)
Preparado de manera similar a la descrita para el compuesto E56 partiendo de yoduro de 5,5-dióxido de c/s-7-metil-8-((3,4,5-trifluorofenil)carbamoil)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-2-io (E11)y ácido 1,3-oxazol-5-carboxílico (Fluorochem, núm. de cat. 066222). El producto bruto se purificó por HPLC preparativa (H<2>O, CH<3>CN HCOOH al 0,1 %) para proporcionar E64 (14 mg). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6 TFA) 8 ppm 2,92 - 3,23 (m, 1 H) 3,25 - 3,59 (m, 1 H) 3,63 - 4,29 (m, 7 H) 4,42 - 4,75 (m, 2 H) 7,51 (d, J = 2,75 Hz, 1 H) 7,60 -7,73 (m, 2 H) 7,78 (d, J = 22,01 Hz, 1 H) 8,41 - 8,53 (m, 1 H) 8,56 (s, 1 H) 9,67 (d, J = 5,50 Hz, 1 H). Método 3; tR = 3,14 min. m/z = 526 (M+H)+.
Ejemplo 65: 5,5-dióxido de c/s-7-metil-2-(oxazol-4-carbonil)-N-(3,4,5-trifluorofenil)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-8-carboxamida (E65)
Preparado de manera similar a la descrita para el compuesto E56 partiendo de yoduro de 5,5-dióxido de c/s-7-metil-8-((3,4,5-trifluorofenil)carbamoil)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-2-io (E11)y ácido 1,3-oxazol-5-carboxílico (Fluorochem, núm. de cat. 066222). El producto bruto se purificó por HPLC preparativa (H<2>O, CH<3>CN HCOOH al 0,1 %) para proporcionar E65 (17 mg). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6 TFA) 8 ppm 2,92 - 3,20 (m, 1 H) 3,22 - 3,76 (m, 2 H) 3,80 (s, 3 H) 3,85 - 4,27 (m, 3 H) 4,38 - 4,76 (m, 2 H) 7,49 (s, 1 H) 7,59 -7,81 (m, 2 H) 8,48 (d, J = 11,10 Hz, 2 H) 8,62 (d, J = 7,98 Hz, 1 H) 9,65 (s, 1 H). Método 3; tR = 3,21 min. m/z = 526 (M+H)+.
Ejemplo 66: 5,5-dióxido de c/s-N-(4-fluoro-3-metilfenil)-7-metil-2-(3-metiloxetan-3-carbonil)-2,3,3a,4,10,10ahexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-8-carboxamida (<e>66)
Preparado de manera similar a la descrita para el compuesto E52 partiendo de E47 y ácido 3-metil-3-oxetanocarboxílico (Fluorochem, núm. de cat. 042959). El producto bruto se purificó por HPLC preparativa (H<2>O, CH<3>CN HCOOH al 0,1 %) para proporcionar E66 (17 mg).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 9,34 (s a, 1 H) 8,39 (s a, 1 H) 7,59 (dd, J = 7,15, 2,20 Hz, 1 H) 7,44 - 7,53 (m, 2 H) 7,11 (t, J = 9,22 Hz, 1 H) 4,86 (t, J = 5,80 Hz, 1 H) 4,78 (d, J = 5,80 Hz, 1 H) 4,42 -4,68 (m, 2 H) 4,12 -4,29 (m, 2 H) 3,69 - 3,98 (m, 5 H) 3,37 - 3,52 (m, 1 H) 2,95 - 3,23 (m, 3 H) 2,24 (s, 3 H) 1,54 (d, J = 7,80 Hz, 3 H). Método 3; tR = 2,96 min. m/z = 507 (M+H)+.
Ejemplo 67: 5,5-dióxido de c/s-2-(L-alanil)-7-metil-N-(3,4,5-trifluorofenil)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-8-carboxamida (E67)
E67 se preparó según el siguiente esquema 22:
Las etapas sintéticas se describen a continuación.
Etapa 1
Se disolvió Boc-Ala-OH (14,6 mg, 0,077 mmol, 1,2 eq) en DCM seco (0,5 ml); se añadieron secuencialmente EDC.HCl (14,8 mg, 0,077 mmol, 1,2 eq), HOBt (10,4 mg, 0,077 mmol, 1,2 eq), hidrocloruro de 5,5-dióxido de c/s-7-metil-N-(3,4,5-trifluorofenil)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-8-carboxamida (preparado como en la etapa 1 del esquema 21, 30 mg, 0,064 mmol) y DlPEA (0,026 ml, 0,148 mmol, 2,3 eq.) y la mezcla se agitó a ta durante 16 h. La reacción se diluyó con DCM y se lavó con ácido cítrico al 5 % y disolución sat. de NaHCO3. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 y se evaporó, proporcionando 30 mg (r = 78 %) de producto como un polvo marrón usado en la siguiente etapa sin purificación adicional (pureza del 90 %, UV, 220 nm).
Etapa 2
El producto bruto de la etapa anterior (30 mg, bruto, 0,050 mmol) se disolvió en DCM seco (0,5 ml) y se enfrió en un baño de hielo. Se añadió HCl 4 N en dioxano (0,062 ml, 0,249 mmol, 5 eq.) y la reacción se agitó a ta durante 16 h: 6 % de material de partida que queda. Se añadieron 0,2 ml de DCM seco, la mezcla se enfrió en un baño de hielo y se añadió más HCl 4 N en dioxano (18,75 ul, 0,075 mmol, 1,5 eq.) y la agitación se continuó durante 3 h 30 min a ta: 3,2 % de material de partida. Después de 3 h, la reacción se diluyó con DCM y se basificó con una disolución acuosa saturada de NaHCO3. Se añadió ACN y la mezcla resultante se evaporó al vacío. El producto bruto resultante se purificó por HPLC preparativa (H<2>O, CH<3>CN HCOOH al 0,1 %) para proporcionar E67 (12,74 mg) de producto como un polvo blanco. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6 TFA): 8 = 9,38 - 9,87 (m, 1 H), 8,21 - 8,46 (m, 1 H), 8,07 (s, 1 H), 8,00 (s a, 3 H), 7,54 - 7,72 (m, 2 H), 7,42 - 7,52 (m, 1 H), 4,32 - 4,62 (m, 2 H), 3,82 - 4,09 (m, 2 H), 3,75 (s, 3 H), 3,59 - 3,71 (m, 1 H), 3,32 - 3,59 (m, 1 H), 2,81 - 3,30 (m, 2 H), 1,18 - 1,41 (m, 3 H). Método 3; tR = 2,54 min. m/z = 502 (M+H)+.
Ejemplo 68: 5,5-dióxido de c/s-2-(L-seril)-7-metil-N-(3,4,5-trifluorofenil)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-8-carboxamida (E68)
E68 se preparó según el siguiente esquema 23:
Las etapas sintéticas se describen a continuación.
Etapa 1
Se disolvió Boc-Ser-OH (15,8 mg, 0,077 mmol, 1,2 eq.) en DCM seco (0,5 ml); se añadieron secuencialmente EDC.HCl (14,8 mg, 0,077 mmol, 1,2 eq.), HOBt (10,4 mg, 0,077 mmol, 1,2 eq.), hidrocloruro de 5,5-dióxido de c/s-7-metil-N-(3,4,5-trifluorofenil)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-8-carboxamida (preparado como en la etapa 1 del esquema 21, 30 mg, 0,064 mmol) y DIPEA (26 ul, 0,148 mmol, 2,3 eq.) y la mezcla se agitó a ta durante 16 h. La reacción se diluyó con DCM y se lavó con ácido cítrico al 5 % y disolución sat. de NaHCO3. La fase orgánica se secó sobre Na2SO3 y se evaporó, proporcionando 36 mg (r = 91 %) de producto como un polvo marrón, usado en la siguiente etapa sin purificación adicional (pureza del 64 %, UV, 220 nm; análogo acilado en el grupo hidroxilo: 17 %; otros subproductos minoritarios).
Etapa 2
El intermedio de la etapa anterior (36 mg, 0,058 mmol) se disolvió en DCM seco (0,7 ml) y se enfrió en un baño de hielo. Se añadió HCl 4 N en dioxano (102 ul, 0,408 mmol, 7 eq.) y la reacción se agitó a ta durante 3 h 30 min: 3,5 % de material de partida. Después de 3 h, la reacción se diluyó con DCM y se basificó con NaHCO3 sat., se añadió ACN para obtener una disolución más o menos homogénea y la mezclase evaporó hasta sequedad. El producto bruto resultante se purificó por HPLC preparativa (H<2>O, CH<3>CN HCOOH al 0,1 %) para proporcionar E68 (11,65 mg) de producto como un polvo blanco. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6 TFA): 8 = 9,58 - 9,77 (m, 1 H), 8,25 - 8,49 (m, 1 H), 8,13 (m, 4 H), 7,68 (dd, J = 10,3, 6,5 Hz, 2 H), 7,46 - 7,56 (m, 1 H), 4,37 - 4,67 (m, 2 H), 3,88 - 4,14 (m, 2 H), 3,81 (s, 3 H), 3,42 - 3,77 (m, 4 H), 3,17 - 3,39 (m, 1 H), 2,87 - 3,16 ppm (m, 2 H). Método 3; tR = 2,48 min. m/z = 518 (M+H)+.
Ejemplo 6 9 :5,5-dióxido de c/s-2-(L-treonil)-7-metil-N-(3,4,5-trifluorofenil)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-8-carboxamida (E69)
E69 se preparó según el siguiente esquema 24:
Las etapas sintéticas se describen a continuación.
Etapa 1
Se disolvió Boc-Thr-OH (16,9 mg, 0,077 mmol, 1,2 eq.) en DCM seco (0,5 ml); se añadieron secuencialmente EDC.HCl (14,8 mg, 0,077 mmol, 1,2 eq.), HOBt (10,4 mg, 0,077 mmol, 1,2 eq.), hidrocloruro de 5,5-dióxido de c/s-7-metil-N-(3,4,5-trifluorofenil)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-8-carboxamida (preparado como en la etapa 1 del esquema 21, 30 mg, 0,064 mmol) y DIPEA (26 ul, 0,148 mmol, 2,3 eq.) y la mezcla se agitó a ta durante 16 h. La reacción se diluyó con DCM y se lavó con ácido cítrico al 5 % y disolución sat. de NaHCO3. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 y se evaporó, proporcionando 32 mg (r = 79 %) de producto como un polvo marrón usado en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 2
El intermedio de la etapa 1 (32 mg, 0,051 mmol teóricos) se disolvió en DCM seco (0,7 ml) y se enfrió en un baño de hielo. Se añadió HCl 4 N en dioxano (0,089 ml, 0,355 mmol, 7 eq.) y la reacción se agitó a ta durante 4 h: la reacción se diluyó con DCM y se basificó con NaHCO3 sat. Se añadió ACN y la mezcla resultante se evaporó hasta sequedad. El producto bruto se purificó por HPLC preparativa (H<2>O, CH<3>CN Hc OOH al 0,1 %) para proporcionar E69 (9,61 mg) de producto como un polvo blanco. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 8 = 9,60 - 9,77 (m, 1 H), 8,20 - 8,52 (m, 1 H), 8,13 (s, 1 H), 8,05 (d a, J = 5,0 Hz, 3 H), 7,68 (dd a, J = 10,2, 6,6 Hz, 2 H), 7 ,43-7,59 (m, 1 H), 4,34-4,71 (m, 2 H), 3,72 4,13 (m, 8 H), 2,80 - 3,72 (m, 3 H), 1,08 - 1,33 (m, 3 H). Método 3; tR = 2,51 min. m/z = 532 (M+H)+.
Ejemplo 70: acetato de c/s-2-(7-metil-5,5-dioxido-8-((3,4,5-trifluorofenil)carbamoil)-3a,4,10,10a-tetrahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-2(3H)-il)-2-oxoetilo (E70)
Se suspendió hidrocloruro de 5,5-dióxido de c/s-7-metil-N-(3,4,5-trifluorofenil)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-8-carboxamida (preparado como en la etapa 1 del esquema 21, 95 mg, 0,200 mmol) en MeCN (2 ml, 0,038 mol) y se enfrió a 0 °C. Se añadieron N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0.14 ml, 0,810 mmol) y acetato de 2-cloro-2-oxoetilo (0,02 ml, 0,220 mmol), y la disolución marrón resultante se agitó a 0 °C durante 30 min. La reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con disolución de HCl 1 N (x2) y disolución de NaHCO3 sat. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío. El producto bruto resultante se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre sílice (SNAP 10 g), eluyente: DCM/MeOH (gradiente de DCM al 100 % a DCM/MeOH 96/4) para obtener E70 (70 mg) como un sólido amarillo claro. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 2,09 (s, 3 H) 2,86 -3,01 (m, 2 H) 3,40 -3,58 (m, 2 H) 3,64 -3,80 (m, 5 H) 4,48 -4,72 (m, 4 H) 7,52 (d, J = 5,6 Hz, 1 H) 7,69 (dd, J = 10,4, 6,6 Hz, 2 H) 8,44 (t, J = 9,3 Hz, 1 H) 2H) 9,67 (s, 1H). Método 3; tR = 3,20 min. m/z = 531 (M+H)+.
Ejemplo 7 1 :5,5-dióxido de c/s-2-(2-hidroxiacetil)-7-metil-N-(3,4,5-trifluorofenil)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-8-carboxamida (E71)
Se suspendió E70 (67 mg, 0,130 mmol) en MeOH (1,8 ml) y se añadió disolución de MeONa al 25 % en p/p en MeOH (0,058 ml, 0,253 mmol). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 30 min (después de 5 min la mezcla se convirtió en una disolución amarilla). La reacción se enfrió después a 0 °C, se acidificó con HCl 1 N hasta pH = 3, y se concentró al vacío. El sólido resultante se recogió en EtOAc y se lavó con agua. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró, para obtener el producto bruto (63 mg). Se purificaron 12 mg por HPLC preparativa (H<2>O, CH<3>CN HCOOH al 0,1 %) para proporcionar producto E71 (7 mg) como un polvo blanco. 1H RMN (300 Mh z , DMSo-d6) 8 ppm 2,83 -3,18 (m, 2 H) 3,40 -3,74 (m, 3 H) 3,78 -4,11 (m, 6 H) 4,35 -4,72 (m, 3 H) 7,51 (d, J = 4,22 Hz, 1 H) 7,60 -7,78 (m, 2 H) 8,40 (s a, 1 H) 9,67 (s, 1 H). Método 3; tR = 2,94 min. m/z = 489 (M+H)+. El producto bruto restante (51 mg) se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Ejemplo 72: dihidrogenofosfato de c/s-2-(7-metil-5,5-dioxido-8-((3,4,5-trifluorofenil)carbamoil)-3a,4,10,10a-tetrahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-2(3H)-il)-2-oxoetilo (E72)
E72 se preparó según el siguiente esquema 25:
Las etapas sintéticas se describen a continuación.
Etapa 1
Se disolvió E71 (50 mg, 0,100 mmol) en THF seco (0,8 ml), se añadieron diisopropilfosforamidita de di-ferc-butilo (0,05 ml, 0,160 mmol) y disolución de tetrazol 0,45 M en ACN (0,02 ml, 0,220 mmol) a 0 °C. Después de 2 min, la mezcla se dejó calentar a TA. Después de 2 h, el análisis por UPLC-MS mostró producto de fosfito intermedio (aproximadamente 50% de conversión). Se añadieron más diisopropilfosforamidita de di-ferc-butilo (0,03 ml, 0,10 mmol) y disolución de tetrazol (0,3 ml, 0,132 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a TA durante otras 2 h. La mezcla se enfrió después a 0 °C y se añadió peróxido de hidrógeno ac. al 30 % (0,17 ml, 0,500 mmol). Después de 1 h de agitación a tA, se añadieron agua helada y bisulfito sódico (70 mg). La mezcla se diluyó con DCM y se lavó con agua (x2). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y el disolvente se eliminó a presión reducida. El producto bruto resultante se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (gradiente de eluyente de DCM/EtOAc 70/30 a EtOAc 100 %, para obtener el producto bruto c/s-(2-(7-metil-5,5-dióxido-8-((3,4,5-trifluorofenil)carbamoil)-3a,4,10,10atetrahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-2(3H)-il)-2-oxoetil)fosfato de di-ferc-butilo (50 mg, r = 71,7 %) como un sólido blanco.
Etapa 2
El intermedio bruto de la etapa 1 (50 mg, 0,070 mmol) se disolvió en THF (0,7 ml) y se añadió HCl dioxano 4 N (0,5 ml, 2 mmol). La reacción se agitó a TA durante 1 h (la UPLC-MS después de 30 min mostró que la reacción se había completado). La reacción se concentró al vacío y el producto bruto resultante se purificó por HPLC preparativa (H<2>O, CH<3>CN HCOOH al 0,1 %) para proporcionar E72 (32 mg) como un sólido blanco. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6 TFA) 8 ppm 2,80 - 3,24 (m, 2 H) 3,33 - 4,06 (m, 7 H) 4,22 - 4,75 (m, 4 H) 7,51 (d, J = 3,39 Hz, 1 H) 7,60 - 7,81 (m, 2 H) 8,24 - 8,55 (m, 1 H) 9,66 (s, 1 H). Método 3; tR = 2,69 min m/z = 569 (M+H)+.
Ejemplo 73: 5,5-dióxido de c/s-7-metil-2-(2,2,2-trifluoroetil)-N-(3,4,5-trifluorofenil)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-8-carboxamida (E73)
Una disolución de 2,2,2-trifluoroetanol (0,007 mL,0,1 mmol) en DCM (0,07 ml) se trató con una disolución de TEA (0,018 ml, 0,13 mmol) en DCM (0,17 ml). La mezcla resultante se diluyó adicionalmente con DCM (1,7 ml) y se enfrió a 0 °C. Se añadió anhídrido trifluorometanosulfónico (0,017 ml, 0,1 mmol) en DCM (0,17 ml) a 0 °C y la disolución de reacción se agitó a esta temperatura durante 2 h.
En un matraz separado, yoduro de 5,5-dióxido de c/s-7-metil-8-((3,4,5-trifluorofenil)carbamoil)-2,3,3a,4,10,10ahexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-2-io (E11) (10 mg, 0,018 mmol) se suspendió en agua (3-4 ml), se trató con NaOH 2 M (1 ml) dando una disolución transparente, después se extrajo con DCM y 2-Me-THF, dando así el reactivo de partida como la base libre correspondiente (7,53 mg, 0,015 mmol). El compuesto se suspendió en DCM (0,5 ml) y se añadió a la disolución agitada a 0 °C.
La suspensión de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se calentó a reflujo durante 1,5 h. Se añadió DMF (0,5 ml) y la reacción se calentó por irradiación con microondas a 60 °C durante 3 h. La reacción se concentró al vacío, y el producto bruto resultante se purificó por HPLC preparativa (H<2>O, CH<3>CN HCOOH al 0,1 %) para proporcionar E73 (7,5 mg) como un sólido blanco. 1H RMN (300 m Hz , DMSO-d6 TFA) 8 ppm 2,64 - 2,84 (m, 1 H) 2,85 -3,11 (m, 2 H) 3,27 (s a, 1 H) 3,81 (s, 6 H) 4,04 (s, 1 H) 4,53 (dd a, J = 11,32, 3,62 Hz, 2 H) 7,51 (s, 1 H) 7,68 (dd, J = 10,41, 6,46 Hz, 2 H) 8,26 (d, J = 9,72 Hz, 1 H) 9,63 (s, 1 H). Método 3; tR = 3,72 min m/z = 513 (M+H)+.
Ejemplo 74: 5,5-dióxido de c/s-2-(cianometil)-7-metil-N-(3,4,5-trifluorofenil)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-8-carboxamida (E74)
Una disolución de 5,5-dióxido de c/s-7-metil-N-(3,4,5-trifluorofenil)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-8-carboxamida (E11) (22 mg, 0,05 mmoles), trietilamina (0,021 ml, 0,15 mmoles) y bromoacetonitrilo (0,004 mL, 0,06 mmol) en DMF (2 ml) se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La reacción se concentró al vacío, y el producto bruto resultante se purificó por HPLC preparativa (H<2>O, CH<3>CN TFA al 0,1 %) para proporcionar E74 (18 mg) como sal de TFA. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6 TFA) 8 ppm 2,58 - 2,70 (m, 1 H) 2,79 -3,24 (m, 3 H) 3,51 - 3,67 (m, 1 H) 3,72 - 3,89 (m, 3 H) 3,96 - 4,10 (m, 1 H) 4,13 - 4,24 (m, 2 H) 4,39 - 4,69 (m, 2 H) 7,41 - 7,57 (m, 1 H) 7,59 - 7,81 (m, 2 H) 8,30 (d, J = 9,63 Hz, 1 H) 9,65 (s, 1 H). Método 3; tR = 3,39 min m/z = 470 (M+H)+.
Ejemplo 75 :5,5-dióxido de c/s-2-(5-fluoropirimidin-2-il)-7-metil-N-(3,4,5-trifluorofenil)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-8-carboxamida (E75)
Se cargaron 5,5-dióxido de c/s-7-metil-N-(3,4,5-trifluorofenil)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-8-carboxamida (E11) (22 mg, 0,05 mmol), 2-doro-5-fluoropirimidina (035858, Fluorochem) (0,01 ml, 0,08 mmol), trietilamina (0,02 ml, 0,15 mmol) y DMSO (0,8 ml) en un vial que se calentó con irradiación de microondas a 90 °C durante 3 h. La disolución de reacción se diluyó con agua y se purificó por HPLC preparativa (H<2>O, CH<3>CN HCOOH al 0,1 %) para proporcionar E75 (12,33 mg). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6 TFA) 8 ppm 2,98 - 3,35 (m, 2 H) 3,54 - 3,73 (m, 2 H) 3,76 - 3,83 (m, 3 H) 3,83 - 4,10 (m, 2 H) 4,35 - 4,89 (m, 2 H) 7,42 - 7,57 (m, 1 H) 7,58 -7,85 (m, 2 H) 8,30 - 8,59 (m, 3 H) 9,56 - 9,80 (m, 1 H). Método 3; tR = 3,70 min m/z = 527 (M+H)+.
Ejemplo 76: 5,5-dióxido de c/s-2-(2-cloropiridin-4-il)-N-(4-fluoro-3-metilfenil)-7-metil-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-8-carboxamida (E76)
Se disolvieron yoduro de 5,5-dióxido de c/s-7-metil-8-((3,4,5-trifluorofenil)carbamoil)-2,3,3a,4,10,10a-hexamdro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-2-io (E11) (30 mg, 0,060 mmol), 2-cloro-4-nitropiridina (13,3 mg, 0,080 mmol) en DMF (0,5 ml) y se añadió carbonato de potasio (23,53 mg, 0,170 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 55 °C durante 24 h. La reacción se diluyó con EtoAc y se lavó con H<2>O. La disolución de reacción se diluyó con agua y se purificó por HPLC preparativa (H<2>O, CH<3>CN HCOOH al 0,1 %) para proporcionar, después de liofilización, E76 (13 mg) como un sólido blanco. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6 TFA) 8 ppm 2,09 - 2,25 (m, 3 H) 3,05 - 3,26 (m, 1 H) 3,28 - 3,43 (m, 1 H) 3,55 - 3,73 (m, 1 H) 3,74 - 3,89 (m, 4 H) 3,90 - 4,17 (m, 2 H) 4,53 - 4,76 (m, 2 H) 6,86 (s a, 1 H) 6,98 -7,20 (m, 2 H) 7,42 - 7,53 (m, 2 H) 7,55 - 7,65 (m, 1 H) 8,18 (d, J = 6,24 Hz, 1 H) 8,47 (d, J = 9,81 Hz, 1 H) 9,36 (s, 1 H). Método 3; tR = 2,73 min. m/z = 520 (M+H)+.
Ejemplo 77: 1,1 -dióxido de (3R,6R)-10-metil-9-((3,4,5-trifluorofenil)carbamoil)-3,4,6,7-tetrahidro-10H-3,6-metanopirrolo[3,4-b][1,4,5,8]oxatiadiazocin-5(2H)-carboxilato de etilo (E77)
Se añadió carbonato de cesio (120 mg, 0,37 mmol) a una disolución de D94 (77 mg, 0,15 mmol) en DMF seca (3 ml). La mezcla de reacción se agitó a 135 °C durante 3 h, después se enfrió a TA, se diluyó con EtOAc y agua y se agitó durante 15 min. Las dos fases se separaron y la fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4 se filtró y se concentró. El producto bruto se purificó por HPLC preparativa para proporcionar E77 (7 mg, 10 % en dos etapas) como un sólido blanco. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1,08 -1,18 (m, 3 H) 2,01 -2,24 (m, 1 H) 3,39 -3,46 (m, 1 H) 3,70 -3,82 (m, 4 H) 3,87 -4,11 (m, 6 H) 4,39 -4,66 (m, 1 H) 7,47 -7,79 (m, 4 H) 10,03 (s, 1 H). Método 3; tR: 3,45 min. m/z: 503,29 (M+H)+.
Ejemplo 78: 5,5-dióxido de c/s-7-metil-2-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-N-(3,4,5-trifluorofenil)-2,3,3a,4,10,10ahexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-8-carboxamida (E78)
5,5-Dióxido de c/s-7-metil-N-(3,4,5-trifluorofenil)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-8-carboxamida (E11) (37,25 mg, 0,08 mmol) en DMF (0,4 ml) se trató con N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0,014 mL, 0,08 mmol) y 5-metil-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona (4 mg, 0,04 mmol). La disolución resultante se trató con una única porción de BOP (19,44 mg, 0,044 mmol) y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La reacción se vertió en hielo, se extrajo con EtOAc, después la fase orgánica se secó y se evaporó dando un residuo. La purificación por HPLC preparativa (H<2>O, CH<3>CN HCOOH al 0,1 %) da después de liofilización E78 (10,4 mg, 0,020 mmol). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6 TFA) 8 ppm 2,31 - 2,42 (m, 3 H) 3,04 - 3,34 (m, 2 H) 3,46 - 3,64 (m, 2 H) 3,74 - 3,86 (m, 3 H) 3,87 - 4,12 (m, 2 H) 4,46 - 4,72 (m, 2 H) 7,52 (s, 1 H) 7,61 - 7,77 (m, 2 H) 8,46 (d, J = 9,72 Hz, 1 H) 9,68 (s, 1H). Método 3; tR: 3,15. m/z: 513 (M+H)+.
Ejemplo 79: 5,5-dióxido de c/s-2-(cianometil)-N-(4-fluoro-3-metilfenil)-7-metil-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-8-carboxamida (E79)
Una mezcla de E47 (25 mg, 0,050 mmol), bromoacetonitrilo (0,004 ml, 0,060 mmol) y trietilamina (0,02 ml, 0,140 mmol) en DMF (1 ml) se calentó por irradiación de microondas a 80 °C durante 1 h. La disolución de reacción se diluyó con agua y se purificó por HPLC preparativa (H<2>O, CH<3>CN HCOOH al 0,1 %) para proporcionar, después de liofilización, E79 (10 mg, 0,022 mmol). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6 TFA) 8 ppm 2,22 (s, 3 H) 2,76 - 2,92 (m, 1 H) 2,94 - 3,16 (m, 2 H) 3,29 (d a, J = 6,69 Hz, 1 H) 3,65 - 3,91 (m, 4 H) 4,06 (t a, J = 11,05 Hz, 1 H) 4,32 (d a, J = 2,84 Hz, 2 H) 4,55 (dd a, J = 11,55, 3,76 Hz, 2 H) 5,48 - 5,52 (m, 1 H) 7,08 (t, J = 9,17 Hz, 1 H) 7,42 - 7,53 (m, 2 H) 7,58 (dd, J = 6,92, 2,25 Hz, 1 H) 8,33 (d a, J = 9,81 Hz, 1 H) 9,31 (s, 1 H). Método 3; tR: 3,21. m/z: 448 (M+H)+.
Ejemplo 80: 5,5-dióxido de c/s-N-(4-fluoro-3-metilfenil)-7-metil-2-(2,2,2-trifluoroetil)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-8-carboxamida (E80)
Una disolución de E47 (25 mg, 0,047 mmol), trifluorometanosulfonato de 2,2,2-trifluoroetilo (8,8 ul, 0,060 mmol), DIPEA (0,02 mL, 0,120 mmol) en DMF (0,5 ml) y DCM (1,7 ml) se calentó mediante irradiación con microondas (80 °C, 2 h, 2 ejecuciones). Se eliminó el disolvente, se purificó el residuo mediante HPLC preparativa (H<2>O, CH<3>CN HCOOH al 0,1 %) para proporcionar, después de liofilización, E80 (8,41 mg, 0,017 mmol). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6 TFA) 8 ppm 2,22 (s, 3 H) 2,79 - 2,91 (m, 1 H) 2,92 - 3,15 (m, 2 H) 3,26 - 3,49 (m, 1 H) 3,81 (s, 3 H) 3,84 - 4,01 (m, 3 H) 4,01 - 4,15 (m, 1 H) 4,44 - 4,70 (m, 2 H) 7,07 (t, J = 9,17 Hz, 1 H) 7,38 - 7,53 (m, 2 H) 7,53 - 7,65 (m, 1 H) 8,26 (d a, J = 9,81 Hz, 1 H) 9,31 (s, 1 H). Método 3; tR: 3,56. m/z: 491 (M+H)+.
Ejemplo 8 1 :5,5-dióxido de c/s-7-metil-2-(piridin-2-il)-N-(3,4,5-trifluorofenil)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-8-carboxamida (E81)
Se calentó una mezcla de hidrocloruro de 5,5-dióxido de c/s-7-metil-N-(3,4,5-trifluorofenil)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-8-carboxamida (preparado como en la etapa 1 del esquema 21, 25 mg, 0,050 mmol), N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0,046 ml, 0,270 mmol), 2-cloropiridina (0,015 ml, 0,160 mmol) en DMSO (0,5 ml) a 100 °C durante 3 h. La disolución marrón resultante se purificó por HPLC preparativa (H<2>O, CH<3>CN HCOOH al 0,1 %) para proporcionar, después de liofilización, E81 (2,92 mg). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6 TFA) 8 ppm 3,10 - 3,30 (m, 1 H) 3,30 - 3,47 (m, 1 H) 3,60 - 3,72 (m, 1 H) 3,73 - 3,88 (m, 4 H) 3,93 - 4,21 (m, 2 H) 4,55 - 4,82 (m, 2 H) 6,85 - 7,04 (m, 1 H) 7,06 - 7,26 (m, 1 H) 7,53 (s, 1 H) 7,58 - 7,80 (m, 2 H) 7,92 - 8,11 (m, 2 H) 8,44 (d, J = 9,81 Hz, 1 H) 9,69 (s, 1 H). Método 3; tR: 2,74. m/z: 508 (M+H)+.
Ejemplo 82: 5,5-dióxido de c/s-7-metil-2-(pirazin-2-il)-N-(3,4,5-trifluorofenil)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-8-carboxamida (E82)
Se calentó una mezcla de hidrocloruro de 5,5-dióxido de c/s-7-metil-N-(3,4,5-trifluorofenil)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-8-carboxamida (preparado como en la etapa 1 del esquema 21, 23 mg, 0,050 mmol), carbonato de cesio (40,13 mg, 0,120 mmol) y 2-cloropirazina (0,005 ml, 0,050 mmol) en DMSO (0,1 ml) a 100 °C durante 1 h. La disolución marrón resultante se purificó por HPLC preparativa (H<2>O, CH<3>CN HCOOH al 0,1 %) para proporcionar, después de liofilización, E82 (3,62 mg). 1H R<m>N (300 MHz, DMSO-d6 TFA) 8 ppm 3,07 - 3,34 (m, 2 H) 3,56 - 3,69 (m, 1 H) 3,69 - 3,86 (m, 4 H) 3,86 - 3,97 (m, 1 H) 3,98 - 4,12 (m, 1 H) 4,54 - 4,78 (m, 2 H) 7,46 7,55 (m, 1 H) 7,61 - 7,78 (m, 2 H) 7,82 (d, J = 2,11 Hz, 1 H) 8,10 - 8,24 (m, 2 H) 8,43 (d, J = 9,81 Hz, 1 H) 9,68 (s, 1 H). Método 3; tR: 3,26. m/z: 509 (M+H)+.
Ejemplo 83: 5,5-dióxido de c/s-7-metil-2-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-N-(3,4,5-trifluorofenil)-2,3,3a,4,10,10ahexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-8-carboxamida (E83)
Se cargó un vial de 5 ml con yoduro de 5,5-dióxido de c/s-7-metil-8-((3,4,5-trifluorofenil)carbamoil)-2,3,3a,4,10,10ahexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-2-io (E11) (23 mg, 0,040 mmol) y después se añadió una disolución de 5-cloro-3-metil-1,2,4-oxadiazol (10,25 mg, 0,090 mmol) en DMF (1 ml) en una única porción. La disolución de reacción marrón se trató con N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0,1 ml, 0,570 mmol) y se calentó por irradiación con microondas (130 °C, 30 min). La mezcla marrón resultante se evaporó y el residuo se repartió entre agua y EtOAc. La fase orgánica se evaporó y el residuo se purificó por HPLC preparativa (H<2>O, CH<3>CN HCOOH al 0,1 %) para proporcionar, después de liofilización, E83 (1,73 mg). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6 TFA) 8 ppm 2,08 (s, 3 H) 3,01 - 3,22 (m, 1 H) 3,23 - 3,34 (m, 1 H) 3,48 - 3,70 (m, 2 H) 3,80 (s, 3 H) 3,88 - 4,13 (m, 2 H) 4,52 - 4,71 (m, 2 H) 7,46 (s, 1 H) 7,53 - 7,75 (m, 2 H) 7,98 - 8,17 (m, 1 H) 8,49 (d a, J = 10,00 Hz, 1 H) 9,60 (s, 1 H). Método 3; tR: 3,39 m/z: 513 (M+H)+.
Ejemplo 84: 5,5-dióxido de c/s-2-(5-hidroxipirimidin-2-il)-7-metil-N-(3,4,5-trifluorofenil)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-8-carboxamida (E84)
E84 se preparó según el siguiente esquema 26:
Las etapas sintéticas se describen a continuación.
Etapa 1
En un vial de microondas, se suspendieron yoduro de 5,5-dióxido de c/s-7-metil-8-((3,4,5-trifluorofenil)carbamoil)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-2-io (E11) (20 mg, 0,036 mmol) y 5-(benciloxi)-2-cloropirimidina (15,8 mg, 0,072 mmol) en 1-butanol (0,3 ml), se añadió DIPEA seca (0,020 ml, 0,115 mmol) y la mezcla se calentó a 155 °C bajo MW durante 2 h. La mezcla de reacción se evaporó a presión reducida para proporcionar un sólido marrón oscuro. El residuo se purificó por HPLC preparativa (H<2>O, CH<3>CN TFA al 0,1 %) para proporcionar, después de liofilización 5,5-dióxido de 2-(5-(benciloxi)pirimidin-2-il)-7-metil-N-(3,4,5-trifluorofenil)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-8-carboxamida (10 mg, 0,016 mmol, rendimiento = 45 %).
Etapa 2
En un vial para microondas, el producto intermedio de la etapa 1 (10 mg, 0,016 mmol) se suspendió en una mezcla de DCM (0,4 ml) y MeOH (0,4 ml). Se añadió Pd/C al 10% en peso (1,75 mg, 0,002 mmol). El vial se selló y se añadió 1,4-cidohexadieno (0,010 ml, 0,106 mmol) y la mezcla se calentó a 40 °C durante un total de 7 h. El análisis por UPLC-MS mostró una conversión incompleta pero la reacción se detuvo. La mezcla de reacción se filtró en una almohadilla de celite: el celite se lavó con DCM y MeOH. La disolución amarilla clara se evaporó a presión reducida para proporcionar un sólido beige. El residuo se purificó por HPLC preparativa (H<2>O, CH<3>CN HCOOH al 0,1 %) para proporcionar, después de liofilización, E84 como un polvo amarillo pálido (3,26 mg). 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe TFA) 8 ppm 3,16 (s a, 1 H) 3,25 - 3,38 (m, 1 H) 3,55 - 3,71 (m, 1 H) 3,71 - 3,86 (m, 4 H) 3,88 - 4,00 (m, 1 H) 4,07 (t a, J =11,14 Hz, 1 H) 4,54 -4,73 (m, 2 H) 7,50 (s, 1 H) 7,61 -7,75 (m, 2 H) 8,27 (s, 2 H) 8,40 (d, J = 9,81 Hz, 1 H) 9,66 (s, 1 H). Método 3; tR: 3,02. m/z: 525 (M+H)+.
Ejemplo 85: 5,5-dióxido de c/s-7,10a-dimetil-8-((3,4,5-trifluorofenil)carbamoil)-3a,4,10,10a-tetrahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-2(3H)-carboxilato de etilo (E85)
Una mezcla de D77 (30 mg, 0,06 mmol) y carbonato de cesio (45,55 mg, 0,14 mmol) en DMF (1,4 ml) se calentó por irradiación con microondas a 130 °C durante 5 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se evaporó. El residuo se disolvió en agua y EtOAc y la mezcla resultante se vertió en un embudo de separación. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 (anh.), se filtró y finalmente se evaporó dando un residuo marrón (30 mg). Se purificó por Fraction-Lynx (H<2>O/CH<3>CN TFA al 1 %o) dando E85 (10 mg, 0,019 mmol, rendimiento del 32 %). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6+ TFA) 8 ppm 1,12 -1,23 (m, 3 H) 1,27 (s, 3 H) 3,06 (d, J = 10,55 Hz, 1 H) 3,16 -3,28 (m, 1 H) 3,28 -3,44 (m, 1 H) 3,72 - 3,84 (m, 3 H) 3,84 - 4,14 (m, 5 H) 4,30 (t a, J = 10,82 Hz, 1 H) 7,49 (s, 1 H) 7,54 - 7,71 (m, 2 H) 8,38 -8,54 (m, 1 H) 9,67 (s a, 1 H). Método 3; tR: 3,71 min. m/z: 517 (M+H)+.
Ejemplo 86: 5,5-dióxido de c/s-N-(4-fluoro-3-metilfenil)-7,10a-dimetil-2-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-carbonil)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-8-carboxamida (E86)
Una disolución de D104 (55 mg, 0,1 mmol) en MeCN (2 ml) se trató con trietilamina (0,04 ml, 0,29 mmol) y la disolución resultante se trató a 0 °C con una disolución de disolución 1,2 M de cloruro de 5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-carbonilo (17,6 mg, 0,12 mmol) en MeCN. Después de 20 min, la reacción se detuvo mediante la adición de MeOH y el disolvente se eliminó. El residuo se purificó por HPLC preparativa (H<2>O/CH<3>CN HCOOH al 0,1 %) para proporcionar E86 (23,7 mg, 0,044 mmol, rendimiento = 44 %) como un sólido blanco. 1H RMN (300 MHz, DMsO-d6) 8 ppm 1,32 (d, J = 2,66 Hz, 3 H) 2,22 - 2,26 (m, 3 H) 2,59 (d, J = 4,40 Hz, 3 H) 3,36 - 3,56 (m, 1 H) 3,59 - 3,90 (m, 5 H) 3,92 - 4,58 (m, 4 H) 7,13 (td, J = 9,17, 1,74 Hz, 1 H) 7,38 - 7,51 (m, 2 H) 7,59 (td, J = 6,69, 2,48 Hz, 1 H) 8,38 - 8,61 (m, 1 H) 9,35 (d, J = 5,59 Hz, 1 H). Método 3; tR: 3,24 min. m/z: 533 (M+H)+.
E je m p lo 87: 5 ,5 -d ió x id o de c /s -N -(4 -flu o ro -3 -m e tilfe n il)-7 ,10 a -d im e til-2 -(5 -m e tilo x a z o l-4 -c a rb o n il)-2 ,3 ,3 a ,4 ,10 ,10 a -h e x a h id ro -1 H ,7 H -d ip irro lo [3 ,4 -b :3 ',4 '- f][1 ,4 ,5 ]o x a tia z o c in -8 -c a rb o x a m id a (<e>87)
Una disolución de D104 (29,7 mg, 0,05 mmol) en DMF (0,650 ml) se trató con DIPEA (0,04 ml, 0,23 mmol) y ácido 5-metil-1,3-oxazol-4-carboxílico (Fluorochem, núm. de cat. 0372559) (9,77 mg, 0,08 mmol). Después de 10 min a temperatura ambiente, se añadió hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio (34 mg, 0,08 mmol) (BOP) en una única porción. La reacción se agitó durante 40 min a temperatura ambiente. Se añadió agua (1 ml) y se eliminó el disolvente al vacío. El residuo se purificó por HPLC preparativa (H<2>O/CH<3>CN HCOOH al 0,1 %) para proporcionar E875,5-dióxido de c/s-N-(4-fluoro-3-metilfenil)-7,10a-dimetil-2-(5-metiloxazol-4-carbonil)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-8-carboxamida (13,86 mg, 0,026 mmol) como un sólido blanco. 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe TFA) 8 ppm 1,22 -1,38 (m, 3 H) 2,24 (s, 3 H) 2,54 (s, 3 H) 3,23 -3,49 (m, 1 H) 3,51 -3,89 (m, 5 H) 3,94 -4,22 (m, 3 H) 4,30 -4,45 (m, 1 H) 7,11 (td, J =9,17, 3,03 Hz, 1 H) 7,38 -7,51 (m, 2 H) 7,58 (td, J = 6,56, 2,38 Hz, 1 H) 8,31 (d, J = 14,12 Hz, 1 H) 8,41 - 8,59 (m, 1 H) 9,33 (d, J = 4,58 Hz, 1 H). Método 3; tR: 4,27. m/z: 532,43 (M+H)+ Masa exacta: 531,16
Ejemplo 88: 5,5-dióxido de c/s-N-(4-fluoro-3-metilfenil)-7,10a-dimetil-2-(2-metiltetrahidrofuran-2-carbonil)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-8-carboxamida (E88)
Preparado de manera similar a la descrita para el compuesto E87 usando ácido 2-metiloxolano-2-carboxílico (Enamine, núm. de cat. EN300-100748) en lugar de ácido 5-metil-1,3-oxazol-4-carboxílico para obtener E88 (17 mg, 0,032 mmol) como un polvo blanco. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6 TFA) 8 ppm 1,10 -1,41 (m, 6 H) 1,44 - 1,95 (m, 3 H) 2,19 - 2,26 (m, 3 H) 2,42 - 2,47 (m, 1 H) 3,07 - 3,51 (m, 2 H) 3,57 - 4,06 (m, 8 H) 4,07 - 4,28 (m, 1 H) 4,28 - 4,46 (m, 1 H) 7,11 (t, J = 9,22 Hz, 1 H) 7,38 - 7,50 (m, 2 H) 7,52 - 7,64 (m, 1 H) 8,29 - 8,56 (m, 1 H) 9,20 - 9,42 (m, 1 H). Método 3; tR: 4,43 min. m/z: 535 (M+H)+.
Ejemplo 89: 5,5-dióxido de c/s-N-(4-fluoro-3-metilfenil)-7,10a-dimetil-2-(3-metiloxetan-3-carbonil)-2,3,3a,4,10,10ahexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-8-carboxamida (E89)
Preparado de manera similar a la descrita para el compuesto E87 usando ácido 3-metil-3-oxetancarboxílico (Fluorochem, núm. de cat. 042959) en lugar de ácido 5-metil-1,3-oxazol-4-carboxílico para obtener E89 (10,75 mg, 0,021 mmol). 1H RMN (300 MHz, DMSO-da) 8 ppm 1,17 - 1,35 (m, 3 H) 1,44 - 1,67 (m, 3 H) 2,24 (s, 3 H) 2,76 - 3,10 (m, 1 H) 3,11 - 3,28 (m, 2 H) 3,81 (s, 3 H) 3,87 -4,13 (m, 3 H) 4,13 -4,41 (m, 3 H) 4,77 (dd, J = 16,18, 5,73 Hz, 1 H) 4,87 (dd, J = 10,73, 5,96 Hz, 1 H) 7,13 (t, J = 9,22 Hz, 1 H) 7,46 (d, J = 2,20 Hz, 2 H) 7,51 - 7,65 (m, 1 H) 8,47 (s a, 1 H) 9,35 (d, J = 9,63 Hz, 1 H). Método 3; tR: 4,05. m/z: 521 (M+H)+.
Ejemplo 90: 5,5-dióxido de c/s-2-(2-oxabiciclo[2.1.1]hexan-1-carbonil)-N-(4-fluoro-3-metilfenil)-7,10a-dimetil-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-8-carboxamida (E90)
Preparado de manera similar a la descrita para el compuesto E87 usando ácido 2-oxabiciclo[2.1.1]hexan-1-carboxílico (Enamine, núm. de cat. EN300-2007648) en lugar de ácido 5-metil-1,3-oxazol-4-carboxílico para obtener E90 (17 mg, 0,032 mmol). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6 TFA) 1,18 -1,34 (m, 3 H), 1,49 -1,74 (m, 2 H), 1,86 -2,09 (m, 2 H), 2,23 (s, 3 H), 2,79 -2,95 (m, 1 H), 3,13 -3,31 (m, 1 H), 3,33 -3,88 (m, 7H), 3,91 -4,22 (m, 3 H), 4,36 (d a, J =11,28 Hz, 1 H), 7,11 (t, J = 9,17 Hz, 1 H), 7,35 - 7,51 (m, 2 H), 7,51 - 7,65 (m, 1 H) 8,48 (dd a, J = 9,31, 3,71 Hz, 1 H), 9,32 (s, 1 H). Método 3; tR: 4,45 min. m/z: 533,38 (M+H)+.
La síntesis de compuestos E91-96 se presenta en la tabla 1 a continuación.
Ejemplo 97: 5,5-dióxido de (3aR,10aR)-7-metil-2-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-carbonil)-N-(3,4,5-trifluorofenil)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-8-carboxamida (E97)
D109 (99,94 mg, 0,180 mmol) se suspendió en MeCN (1 ml) y se trató con una única porción de N-metilmorfolina (98,4 uL, 0,90 mmol), dando una suspensión blanca. A esta mezcla, se añadió cloruro de 5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-carbonilo (1,17 M en MeCN, 50 ul) (Org. Proc. Res. Develop. 2011, 15, 73-83) en una única porción. La reacción se agitó a temperatura ambiente. Después de 2 h a temperatura ambiente, se añadió más cloruro de 5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-carbonilo (1,17 M en MeCN, 300 ul) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h (reacción completa). La reacción se inactivó con MeOH, el disolvente se eliminó, el residuo se disolvió en DCM, después se lavó con salmuera y ácido cítrico ac. al 5 %. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida para dar un producto bruto, que se purificó por HPLC preparativa (H<2>O, CH<3>CN HCOOH al 0,1 %) para proporcionar E97 (50 mg, 0,093 mmol). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6 TFA) 8 ppm 2,54 - 2,63 (m, 3 H) 2,97 - 3,23 (m, 1 H) 3,27 - 3,85 (m, 5 H) 3,86 - 4,32 (m, 3 H) 4,42 - 4,75 (m, 2 H) 7,50 (s, 1 H) 7,58 - 7,82 (m, 2 H) 8,47 (dd, J = 9,54, 7,61 Hz, 1 H) 9,49 - 9,82 (m, 1 H). Método 3; tR = 3,24 min. m/z = 541 (M+H)+.
Ejemplo 98: 5,5-dióxido de (3aR,10aR)-N-(4-fluoro-3-metilfenil)-7-metil-2-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-carbonil)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-8-carboxamida (E98)
D108 (380 mg, 0,710 mmol) se suspendió en MeCN (20 ml, seco), se enfrió a -10 °C, se basificó con TEA (300 ul), se añadió durante 5 min en 3 porciones iguales. La disolución resultante se trató a -10 °C con cloruro de 5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-carbonilo (0,827 mL, 0,990 mmol) (1,29 M en MeCN/DMF) (Org. Proc. Res. Develop. 2011, 15, 73-83) añadido en pequeñas cantidades. La reacción se monitorizó mediante UPLC-MS. La reacción se detuvo mediante la adición de MeOH (aproximadamente 3 ml) a<- 1 0>°C. El disolvente se eliminó al vacío. El residuo se repartió entre EtOAc y agua. La fase orgánica se lavó con salmuera y NaHCO3 al 5 % (disolución ac.). La fase orgánica se evaporó dando un residuo (aceite, 400 mg). La purificación se realizó por cromatografía ultrarrápida (eluyente DCM/EtOAc). Las fracciones se monitorizaron por TLC (eluyente EtOAc/DCM 1/1, 2 ejecuciones) y las fracciones que contenían el producto del título se combinaron y se evaporaron. El residuo se disolvió en MeCN/H<2>O y se purificó por cromatografía ultrarrápida inversa (H<2>O, CH<3>CN TFA al 0,1 %), dando E98 (237,34 mg, 0,456 mmol). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d<6>)<8>ppm 2,23 (s, 3 H) 2,58 (d, J = 3,39 Hz, 3 H) 2,94 - 3,23 (m, 1 H) 3,29 - 3,78 (m, 2 H) 3,81 (d, J = 1,10 Hz, 3 H) 3,87 -4,32 (m, 3 H) 4,64 (d a, J = 11,55 Hz, 2 H) 7,08 (t, J = 9,17 Hz, 1 H) 7,38 -7,65 (m, 3 H) 8,44 (dd, J = 9,72, 7,15 Hz, 1 H) 9,33 (d, J = 3,03 Hz, 1 H). Método 3; tR = 3,06 min. m/z = 519 (M+H)+.
Ejemplo 99: 5,5-dióxido de (3aR,10aR)-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-metil-2-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-carbonil)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-8-carboxamida (E99)
Se disolvió D110 hidroyoduro de 5,5-dióxido de (3aR,10aR)-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-metil-2,3,3a,4,10,10ahexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-8-carboxamida (83 mg, 0,150 mmol) en MeCN (2 ml) y trietilamina (0,06 ml, 0,430 mmol) enfriada a 0 °C con baño de hielo y tratada con cloruro de 5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-carbonilo (1,17 M en MeCN, 0,28 ml, 0,330 mmol) (Org. Proc. Res. Develop. 2011, 15, 73-83). La reacción se agitó a 0 °C durante 15 min y después se dejó a temperatura ambiente. La reacción se detuvo mediante la adición de MeOH, el disolvente se eliminó, el residuo se disolvió en DCM y se lavó con salmuera y ácido cítrico al 5 %. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida para dar un residuo (100 mg). El producto bruto se purificó por HPLC preparativa (H<2>O, CH<3>CN HCOOH al 0,1 %) para proporcionar E99 (34,13 mg, 0,063 mmol). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d<6>+ TFA)<8>ppm 2,55 - 2,64 (m, 3 H) 2,95 - 3,24 (m, 1 H) 3,28 - 3,86 (m, 5 H) 3,87 - 4,31 (m,<3>H) 4,40 - 4,76 (m, 2 H) 7,31 - 7,43 (m, 1 H) 7,44 - 7,54 (m, 1 H) 7,56 - 7,73 (m, 1 H) 7,90 - 8,05 (m, 1 H) 8,32 - 8,59 (m, 1 H) 9,41 - 9,70 (m, 1 H). Método 3; tR = 3,21 min. m/z = 539; 541 (M+H)+.
Ejemplo 100: 5,5-dióxido de (3aR,10aR)-N-(4-fluoro-3-metilfenil)-7-metil-2-((R)-tetrahidrofuran-2-carbonil)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-8-carboxamida (E100)
A una disolución de D108 (20 mg, 0,040 mmol) en DMF seca (0,5 ml) se añadió ácido D-tetrahidrofuran-2-carboxílico (Fluorochem, núm. de cat. 040030) (0,005 mL, 0,050 mmol) seguido de DIPEA (0,026 ml, 0,150 mmol) en atmósfera de nitrógeno. A la disolución en agitación se añadió hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio 23,09m g, 0,050 mmol (BOP) y la mezcla de reacción se agitó a 2 h a TA (UPLC-EM mostró que la reacción se había completado). La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y después se lavó con agua (x3). La porción orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó por HPLC preparativa (H<2>O, CH<3>CN HC<o>O<h>al 0,1 %) para proporcionar E100 (13 mg, r = 68 %, pureza = 99,76 %) como un sólido blanco. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1,70 - 2,15 (m, 4 H) 2,24 (s, 3 H) 2,82 - 3,28 (m, 2 H) 3,40 - 4,07 (m, 9 H) 4,34 -4,73 (m, 3 H) 7,11 (t, J = 9,63 Hz, 1 H) 7,41 - 7,55 (m, 2 H) 7,59 (d, J = 6,42 Hz, 1 H) 8,39 (s a, 1 H) 9,22 - 9,49 (m, 1 H). Método 3; tR = 3,01 min. m/z = 507 (M+H)+.
Ejemplo 101: 5,5-dióxido de (3aR,10aR)-N-(4-fluoro-3-metilfenil)-7-metil-2-((S)-tetrahidrofuran-2-carbonil)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-8-carboxamida (E101)
A una disolución de D108 (20 mg, 0,040 mmol) en DMF seca (0,5 ml) se añadió ácido (S)-(-)-2-carboxitetrahidrofuroico (Fluorochem, núm. de cat. 093764) (0,005 mL, 0,05 mmol) seguido de DIPEA (<0 , 0 2 6>ml, 0,150 mmol) en atmósfera de nitrógeno. A la disolución en agitación se añadió hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio (23,1 mg, 0,050 mmol) (BOP) y la mezcla de reacción se agitó a 2 h a TA (UPLC-MS mostró que la reacción se había completado). La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y después se lavó con agua (x3). La porción orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a presión reducida, después el producto bruto se purificó por HPLC preparativa (H<2>O, CH<3>CN HCOOH al 0,1 %) para proporcionar E101 (14 mg, r = 73,8%, pureza = 99,51 %) como un sólido blanco. 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 1,70 -2 ,14 (m, 4 H) 2,24 (d a, J =1,30 Hz, 3 H) 2,85 - 3,29 (m, 2 H) 3,40 - 4,03 (m, 9 H) 4,33 - 4,71 (m, 3 H) 7,11 (t, J = 9,22 Hz, 1 H) 7,37 - 7,55 (m, 2 H) 7,59 (dd, J = 6,88, 2,38 Hz, 1 H) 8,27 - 8,49 (m, 1 H) 9,35 (s, 1 H). Método 3; tR = 3,01 min. m/z = 507 (M+H)+.
Ejemplo 102: 5,5-dióxido de (3aR,10aR)-2-(5-amino-1,3,4-oxadiazol-2-carbonil)-7-metil-N-(3,4,5-trifluorofenil)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-8-carboxamida (E102)
Se obtuvo 5-amino-1,3,4-oxadiazol-2-carboxilato sódico tratando una disolución de éster etílico del ácido 5-amino-1,3,4-oxadiazol-2-carboxílico (Fluorochem, núm. de cat. 009872) con una única porción de hidróxido sódico (41 mg, 1,02 mmol) disuelto en agua (0,500 ml), dando una suspensión blanca. La reacción se agitó durante 1 h. La reacción se diluyó con agua, el disolvente se eliminó al vacío. El residuo se trató con THF y la suspensión resultante se filtró, dando 5-amino-1,3,4-oxadiazol-2-carboxilato sódico como un sólido marrón claro (126 mg, 0,834 mmol, rendimiento = 82 %). Método 1; tR = 0,33 min; m/z = 130 (M+H)+.
A una su sp e n s ió n de D 109 h id ro y o d u ro de 5 ,5 -d ió x id o de (3 a R ,10 a R )-7 -m e til-N -(3 ,4 ,5 -tr iflu o ro fe n il)-2 ,3 ,3 a ,4 ,10 ,10 a -h e x a h id ro -1 H ,7 H -d ip irro lo [3 ,4 -b :3 ',4 '- f][1 ,4 ,5 ]o x a tia z o c in -8 -c a rb o x a m id a (30 mg, 0 ,054 m m ol) y 5 -a m in o -1 ,3 ,4 oxadiazol-2-carboxilato sódico (12,17 mg, 0,081 mmol) en DMF (0,6 ml) se añadió DIPEA (37,4 ul, 0,215 mmol) en una única porción. Después se añadió BOP (35,6 mg, 0,081 mmol) en una única porción. La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, después se añadieron DMF (0,4 ml), DIPEA (0,037 ml), 5-amino-1,3,4-oxadiazol-2-carboxilato sódico (12,2 mg, 0,081 mmol) y BOP (35,6 mg, 0,081) en este orden. La reacción se calentó a 50 °C durante 40 min, después a temperatura ambiente durante 2 días. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y después se lavó con agua (x2) y salmuera. La porción orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a presión reducida, después el producto bruto se purificó por HPLC preparativa (H<2>O, CH<3>CN HCOOH al 0,1 %) para proporcionar E102 (3,99 mg, 0,006 mmol). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 2,87 - 3,23 (m, 1 H) 3,51 - 4,13 (m, 7 H) 4,14 - 4,28 (m, 1 H) 4,62 (d a, J = 2,38 Hz, 2 H) 7,41 - 7,63 (m, 3 H) 7,70 (ddd, J = 10,32, 6,28, 4,31 Hz, 2 H) 8,35 - 8,52 (m, 1 H) 9,68 (s, 1 H). Método 3; tR = 3,02 min. m/z = 542 (M+H)+.
Ejemplo 103: 5,5-dióxido de (3aR,10aR)-N-(4-fluoro-3-metilfenil)-7-metil-2-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-carbonil)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-8-carboxamida (E103)
Se obtuvo 3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-carboxilato sódico tratando éster etílico del ácido 3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-carboxílico (Fluorochem, núm. de cat. 047495) (160 mg, 1,02 mmol) en THF (1 ml) con una única porción de NaOH (41 mg, 1,02 mmol) previamente disuelta en agua (0,460 ml). La disolución resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. El disolvente se eliminó al vacío, el residuo se trató con THF, se filtró y se evaporó dando 3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-carboxilato sódico (125 mg, 0,833 mmol, rendimiento = 81 %) como un sólido blanquecino. Método 1; tR = 0,59 min; m/z = 129 (M+H)+.
El compuesto E103 se preparó de manera similar a la descrita para el compuesto E100 usando 3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-carboxilato sódico en lugar de ácido D-tetrahidro-furan-2-carboxílico. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 2,24 (s, 3 H) 2,45 (d, J = 12,01 Hz, 3 H) 2,96 - 3,21 (m, 1 H) 3,35 - 3,78 (m, 2 H) 3,81 (d, J = 2,20 Hz, 3 H) 3,87 -4,29 (m, 3 H) 4,41 -4,76 (m, 2 H) 7,11 (td, J = 9,17, 2,29 Hz, 1 H) 7,43 -7,55 (m, 2 H) 7,59 (td, J = 7,29, 2,48 Hz, 1 H) 8,44 (dd, J = 9,58, 6,01 Hz, 1 H) 9,35 (d, J = 3,48 Hz, 1 H). Método 3; tR = 3,30 min. m/z = 519, (M+H)+.
Ejemplo 104: 5,5-dióxido de (3aR,10aR)-N-(4-fluoro-3-metilfenil)-7-metil-2-(oxazol-4-carbonil)-2,3,3a,4,10,10ahexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-8-carboxamida (E104)
Preparado de manera similar a la descrita para el compuesto E100 usando ácido 4-oxazolcarboxílico (Fluorochem, núm. de cat. 040016) en lugar de ácido D-tetrahidrofuran-2-carboxílico para obtener E104.1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 2,22 -2,26 (m, 3 H) 3,06 (dt, J =10,29, 5,17 Hz, 1 H) 3,52 -3,75 (m, 2 H) 3,81 (s, 3 H) 3,85 -4,26 (m, 3 H) 4,45 - 4,69 (m, 2 H) 7,11 (t, J = 9,08 Hz, 1 H) 7,44 - 7,54 (m, 2 H) 7,59 (s a, 1 H) 8,41 - 8,54 (m, 2 H) 8,64 (d, J = 7,79 Hz, 1 H) 9,35 (s, 1 H). Método 3; tR = 3,01 min. m/z = 540 (M+H)+.
Ejemplo 105: 5,5-dióxido de (3aR,10aR)-N-(4-fluoro-3-metilfenil)-7-metil-2-(1,2,5-oxadiazol-3-carbonil)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-8-carboxamida (E105)
Preparado de manera similar a la descrita para el compuesto E100 usando acido 1,2,5-oxadiazol-3-carboxihco (Fluorochem, núm. de cat. 066290) en lugar de ácido D-tetrahidrofuran-2-carboxílico para obtener E105. 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 2,24 (s, 3 H) 2,87 - 3,16 (m, 1 H) 3,33 - 3,48 (m, 1 H) 3,49 - 3,95 (m, 6 H) 3,95 - 4,13 (m, 1 H) 4,36 - 4,52 (m, 1 H) 4,53 - 4,71 (m, 1 H) 7,11 (t, J = 8,80 Hz, 1 H) 7,41 - 7,54 (m, 2 H) 7,55 - 7,65 (m, 1 H) 8,40 (t, J = 9,26 Hz, 1 H) 9,20 - 9,48 (m, 1 H) 14,47 (s a, 1 H). Método 3; tR = 3,21 min. m/z = 505 (M+H)+.
Ejemplo 106: 5,5-dióxido de (3aR,10aR)-7-metil-2-(oxazol-4-carbonil)-N-(3,4,5-trifluorofenil)-2,3,3a,4,10,10ahexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-8-carboxamida (E106)
A una disolución de D109 (268 mg, 0,480 mmol) en DMF seca (4,7 ml), a temperatura ambiente y en atmósfera de nitrógeno, se añadió ácido 4-oxazolcarboxílico (Fluorochem, núm. de cat. 040016) (70,6 mg, 0,624 mmol) seguido de DIPEA seca (0,350 ml, 2,0 mmol) y hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio (BOP) (276 mg, 0,624 mmol). La mezcla de reacción se agitó en las mismas condiciones durante 15 h, después se diluyó con EtOAc, se lavó con agua (x2) y salmuera. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida para proporcionar un sólido marrón. El producto bruto se purificó por fase inversa (H<2>O, CH<3>CN HCOOH al 0,1 %) para proporcionar después de la liofilización E106 como un polvo blanco (215,78 mg). 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 2,95 - 3,15 (m, 1 H) 3,25 - 3,33 (m, 1 H) 3,52 - 3,76 (m, 1 H) 3,81 (s, 3 H) 3,86 - 4,24 (m, 3 H) 4,45 - 4,70 (m, 2 H) 7,51 (d, J = 2,02 Hz, 1 H) 7,64 - 7,75 (m, 2 H) 8,43 - 8,55 (m, 2 H) 8,65 (d, J = 7,79 Hz, 1 H) 9,68 (s, 1 H).
Método 3; tR = 3,21 min. m/z = 526 (M+H)+.
Ejemplo 107: 5,5-dióxido de (3aR,10aR)-N-(4-fluoro-3-metilfenil)-7-metil-2-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-carbonil)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-8-carboxamida (E107)
Preparado de manera similar a la descrita para el compuesto E100 usando ácido 5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-carboxílico (CAS núm. 501698-31-3) en lugar de ácido D-tetrahidrofuran-2-carboxílico para obtener E107. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 82,24 (s, 3 H), 2,78 (d, J = 6,42 Hz, 3 H), 2,98 - 3,23 (m, 1 H), 3,34 - 4,23 (m, 7 H), 4,25 - 4,32 (m, 1 H), 4,46-4,61 (m, 1 H), 4,65 (dd a, J = 11,74, 2,57 Hz, 1 H), 7,12 (td, J = 9,19, 1,88 Hz, 1 H), 7,45 -7,55 (m, 2 H), 7 ,55 7,63 (m, 1 H), 8,45 (s a, 1 H), 9,36 (d, J = 3,76 Hz, 1 H). Método 3; tR = 3,22 min. m/z = 535 (M+H)+.
Ejemplo 108: 5,5-dióxido de (3aR,10aR)-N-(4-fluoro-3-metilfenil)-7-metil-2-(oxetan-3-carbonil)-2,3,3a,4,10,10ahexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-8-carboxamida (E108)
Preparado de manera similar a la descrita para el compuesto E100 usando ácido 3-oxetanocarboxílico (Fluorochem, núm. de cat. 050554) en lugar de ácido D-tetrahidrofuran-2-carboxílico para obtener E108.1H RMN (300 MHz, DMSO-d6 TFA) 8 ppm 2,16 -2,27 (m, 3 H) 2,85 -3,19 (m, 2 H) 3,23 -3,39 (m, 1 H) 3,42 -4,09 (m, 7 H) 4,37 -4,77 (m, 6 H) 7,09 (t, J = 9,12 Hz, 1 H) 7,37 - 7,53 (m, 2 H) 7,57 (d a, J = 6,51 Hz, 1 H) 8,31 - 8,43 (m, 1 H) 9,32 (s, 1 H). Método 3; tR = 2,87 min. m/z = 493 (M+H)+.
Ejemplo 109: 5,5-dióxido de (3aR,10aR)-2-(2-oxabiciclo[2.1.1]hexan-1-carbonil)-N-(4-fluoro-3-metilfenil)-7-metil-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-8-carboxamida (E109)
Preparado de manera similar a la descrita para el compuesto E100 usando ácido 2-oxabiciclo[2.1.1]hexan-1-carboxílico (Enamine, núm. de cat. EN300-2007648) en lugar de ácido D-tetrahidrofuran-2-carboxílico para obtener E109. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6 TFA) 8 ppm 1,57 -1 ,68 (m, 2 H) 1,97 (d a, J = 4,58 Hz, 2 H) 2,23 (s, 3 H) 2,82 - 2,90 (m, 1 H) 2,91 - 3,07 (m, 1 H) 3,07 - 3,36 (m, 1 H) 3,41 - 3,57 (m, 1 H) 3,73 (s, 1 H) 3,74 - 3,96 (m, 7 H) 4,41 -4,56 (m, 1 H) 4,56 -4,66 (m, 1 H) 7,08 (t, J =9,17 Hz, 1 H) 7,43 -7,54 (m, 2 H) 7,58 (d a, J = 6,97 Hz, 1 H) 8,43 (d, J = 10,00 Hz, 1 H) 9,32 (s, 1 H). Método 3; tR = 3,16 min. m/z = 519 (M+H)+.
E je m p lo 110: 5 ,5 -d ió x id o de (3 a R ,10 a R )-N -(4 -flu o ro -3 -m e tilfe n il)-7 -m e til-2 -(o x e ta n -2 -c a rb o n il)-2 ,3 ,3 a ,4 ,10 ,10 a -h e x a h id ro -1 H ,7 H -d ip irro lo [3 ,4 -b :3 ',4 '- f][1 ,4 ,5 ]o x a tia z o c in -8 -c a rb o x a m id a (E 110)
Preparado de manera similar a la descrita para el compuesto E100 usando ácido oxetan-2-carboxílico (Fluorochem, núm. de cat. 225298) en lugar de ácido D-tetrahidrofuran-2-carboxílico para obtener E110. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 2,24 (s, 3 H) 2,64 - 2,86 (m, 2 H) 2,88 - 3,25 (m, 2 H) 3,73 (s, 7 H) 4,32 - 4,72 (m, 4 H) 5,14 - 5,33 (m, 1 H) 7,11 (t, J = 9,22 Hz, 1 H) 7,43 -7,55 (m, 2 H) 7,59 (d a, J = 6,97 Hz, 1 H) 8,23 -8,55 (m, 1 H) 9,34 (s, 1 H). Método 3; tR = 2,86 min. m/z = 493 (M+H)+.
Ejemplo 111: 5,5-dióxido de (3aR,10aR)-N-(4-fluoro-3-metilfenil)-7-metil-2-(2-metiltetrahidrofuran-2-carbonil)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-8-carboxamida (E111)
Preparado de manera similar a la descrita para el compuesto E100 usando ácido 2-metiloxolan-2-carboxílico (Enamine, núm. de cat. EN300-100748) en lugar de ácido D-tetrahidrofuran-2-carboxílico para obtener E111. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1,26 - 1,41 (m, 3 H) 1,48 - 1,65 (m, 1 H) 1,65 - 1,97 (m, 2 H) 2,24 (d, J =1,01 Hz, 3 H) 2,39 -2,60 (m, 1 H) 2,79 -3,81 (m, 11H) 4,30 -4,53 (m, 1 H) 4,60 (s a, 1 H) 7,10 (t, J = 9,17 Hz, 1 H) 7,38 -7,66 (m, 3 H) 8,40 (d a, J = 10,00 Hz, 1 H) 9,17 - 9,49 (m, 1 H). Método 3; tR = 3,29 min. m/z = 521 (M+H)+. Método 3; tR = 3,29 min. m/z = 521 (M+H)+.
Ejemplo 112: 5,5-dióxido de (3aR,10aR)-N-(4-fluoro-3-metilfenil)-7-metil-2-(2-metiloxazol-4-carbonil)-2,3,3a,4,10,10ahexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-8-carboxamida (E112)
Preparado de manera similar a la descrita para el compuesto E100 usando ácido 2-metil-1,3-oxazol-4-carboxilico (Fluorochem, núm. de cat. 044793) en lugar de ácido D-tetrahidrofuran-2-carboxílico para obtener E112. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6 TFA) 8 ppm 2,24 (s, 3 H) 2,45 (d, J = 12,56 Hz, 3 H) 2,89 - 3,18 (m, 1 H) 3,20 - 3,74 (m, 2 H) 3,81 (s, 3 H) 3,85 -4,12 (m, 2 H) 4,13 -4,25 (m, 1 H) 4,41 -4,58 (m, 1 H) 4,59 -4,73 (m, 1 H) 7,10 (t, J = 9,22 Hz, 1 H) 7,40 - 7,54 (m, 2 H) 7,55 - 7,67 (m, 1 H) 8,38 -8,54 (m, 2 H) 9,33 (s, 1 H). Método 3; tR = 3,10 min. m/z = 518 (M+H)+.
E je m p lo 113: 5 ,5 -d ió x id o de (3 a R ,10 a R )-N -(4 -flu o ro -3 -m e tilfe n il)-7 -m e til-2 -(5 -m e tilo x a z o l-4 -c a rb o n il)-2 ,3 ,3 a ,4 ,10 ,10 a -h e x a h id ro -1 H ,7 H -d ip irro lo [3 ,4 -b :3 ',4 '- f][1 ,4 ,5 ]o x a tia z o c in -8 -c a rb o x a m id a (E 113)
Preparado de manera similar a la descrita para el compuesto E100 usando ácido 5-metil-1,3-oxazol-4-carboxílico (Fluorochem, núm. de cat. 037255) en lugar de ácido D-tetrahidrofuran-2-carboxílico para obtener E113. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6 TFA) 8 ppm 2,23 (s, 3 H) 2,5 (s, 3H) 2,92 - 3,15 (m, 1 H) 3,20 - 3,73 (m, 2 H) 3,81 (s, 3 H) 3,86 -4,26 (m, 3 H) 4,38 - 4,57 (m, 1 H) 4,57 - 4,74 (m, 1 H) 7,09 (td, J = 9,17, 2,29 Hz, 1 H) 7,40 - 7,55 (m, 2 H) 7,55 - 7,67 (m, 1 H) 8,30 (d, J = 13,30 Hz, 1 H) 8,37 - 8,52 (m, 1 H) 9,34 (d a, J = 2,60 Hz, 1 H).
Ejemplo 114: 5,5-dióxido de (3aR,10aR)-2-(2,5-dimetiloxazol-4-carbonil)-N-(4-fluoro-3-metilfenil)-7-metil-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-8-carboxamida (E114)
Preparado de manera similar a la descrita para el compuesto E100 usando ácido 2,5-dimetil-1,3-oxazol-4-carboxihco (Fluorochem, núm. de cat. 066205) en lugar de ácido D-tetrahidrofuran-2-carboxílico para obtener E114. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 2,24 (s, 3 H) 2,35 - 2,44 (m, 3 H) 2,47 - 2,50 (m, 3 H) 3,02 (dd a, J = 9,72, 4,86 Hz, 1 H) 3,19 -3,68 (m, 2 H) 3,81 (s, 3 H) 3,86 -4,11 (m, 2 H) 4,15 (s a, 1 H) 4,43 -4,56 (m, 1 H) 4,56 -4,70 (m, 1 H) 7,11 (t, J = 9,17 Hz, 1 H) 7,42 - 7,47 (m, 1 H) 7,47 - 7,55 (m, 1 H) 7,55 - 7,64 (m, 1 H) 8,43 (dd, J = 9,90, 4,49 Hz, 1 H) 9,34 (d, J = 5,04 Hz, 1 H). Método 3; tR: 3,29. m/z: 532,30 (M+H)+.
Ejemplo 115: 5,5-dióxido de (3aR,10aR)-N-(4-fluoro-3-metilfenil)-7-metil-2-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-8-carboxamida (E115)
A una disolución de 3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-ol (Enamine, núm. de cat. EN300-72037) (29,85 mg, 0,300 mmol) y hexafluorofosfato de bromotripirrolidinofosfonio (PyBrop) (139,07 mg, 0,300 mmol) en 1,4-dioxano (4,5 ml), se añadió DIPEA seca (0,150 ml, 0,860 mmol). La disolución se agitó a 50 °C durante 90 min. A continuación, se añadió D108 (80 mg, 0,150 mmol) y la mezcla se agitó adicionalmente a la misma temperatura durante 6 h y después a TA durante la noche. El producto bruto se diluyó con AcOEt (15 ml), después se lavó con agua y salmuera. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El producto bruto se purificó por HPLC-MS preparativa (H<2>O/CH<3>CN HCOOH al 0,1 %) para obtener, después de la liofilización, E115 como un sólido de color crema (22,4 mg). 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 2,12 (s, 3 H) 2,24 (s, 3 H) 3,09 - 3,22 (m, 1 H) 3,28 - 3,59 (m, 3 H) 3,81 (m, 3 H) 3,89 -4,06 (m, 2 H) 4,48 -4,80 (m, 2 H) 7,11 (m, 1 H) 7,47 (m, 3 H) 8,40 -8,58 (s a, 1 H) 9,36 (s, 1 H). Método 3; tR = 3,22 min. m/z = 491 (M+H)+.
Ejemplo 116: 5,5-dióxido de (3aR,10aR)-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-metil-2-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-8-carboxamida (E116)
Preparado de manera similar a la descrita para el compuesto E115 usando D110 en lugar de D108para obtener E116. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 2,12 (s, 3 H) 3,09 - 3,22 (m, 1 H) 3,30 (m, 1 H) 3,58 - 3,70 (m, 2 H) 3,81 (s, 3 H) 3,89 - 4,03 (m, 2 H) 4,51 - 4,69 (m, 2 H) 7,41 (t, J = 9,40 Hz, 1 H) 7,50 (s, 1 H) 7,61 - 7,70 (m, 1 H) 7,99 (dd, J = 6,79, 2,48 Hz, 1 H) 8,50 (d a, J = 5,96 Hz, 1 H) 9,59 (s, 1 H). Método 3; tR = 3,36 min. m/z = 511, 513 (M+H)+.
Ejemplo 117: 5,5-dióxido de (3aR,10aR)-7-metil-2-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-N-(3,4,5-trifluorofenil)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-8-carboxamida (E117)
Preparado de manera similar a la descrita para el compuesto E115 usando D109 en lugar de D108 para obtener E117.1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 2,01 -2,19 (m, 3 H) 3,05 -3,22 (m, 1 H) 3,22 -3,36 (m, 1 H) 3,50 - 3,68 (m, 2 H) 3,81 (s, 3 H) 3,89 -4,11 (m, 2 H) 4,38 -4,78 (m, 2 H) 7,50 (s, 1 H) 7,68 (dd, J = 10,36, 6,51 Hz, 2 H) 8,51 (d, J = 9,81 Hz, 1 H) 9,66 (s, 1 H). Método 3; tR = 3,39 min. m/z = 513 (M+H)+.
Ejemplo 118: 5,5-dióxido de (3aR,10aR)-N-(4-fluoro-3-metilfenil)-7-metil-2-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-8-carboxamida (E118)
A una disolución de 5-metil-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona (Fluorochem, núm. de cat. 079200) (16 mg, 0,160 mmol) en DMF (2 ml) se añadió DIPEA seca (0,101 mL, 0,580 mmol) seguido de D108 (78 mg, 0,150 mmol). A la disolución en agitación se añadió hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio (BOP) (70,75 mg, 0,160 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a TA durante 72 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, después se secó (Na<2>SO<4>), se filtró y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó por HPLC-MS preparativa (H<2>O/CH<3>CN<h>C<o>OH al 0,1 %) para obtener, después de la liofilización, E118 (24,93 mg) como un sólido blanquecino. 1H RMN (300 MHz, DMsO-cfe)<8>ppm 2,24 (s, 3 H) 2,33 (s, 3 H) 3,10-3,23 (m, 2 H) 3,46-3,57 (m, 2 H) 3,81 (s, 3 H) 3,86-4,08 (m, 2 H) 4,49-4,72 (m, 2 H) 7,11 (t, J = 9,17 Hz, 1 H) 7,45 - 7,62 (m, 3 H) 8,45 (d a, J = 9,17 Hz, 1 H) 9,36 (s, 1 H). Método 3; tR = 2,97 min. m/z = 491 (M+H)+.
Ejemplo 119: 5,5-dióxido de (3aR,10aR)-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-metil-2-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-8-carboxamida (E119)
Preparado de manera similar a la descrita para el compuesto E118 usando D110 en lugar de D108para obtener E119. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d<6>)<8>ppm 2,33 (s, 3 H) 3,08 - 3,24 (m, 2 H) 3,47 - 3,53 (m, 2 H) 3,81 (s, 3 H) 3,86 -4,03 (m, 2 H) 4,50 -4,70 (m, 2 H) 7,41 (t, J = 9,12 Hz, 1 H) 7,50 (s, 1 H) 7,60 -7,70 (m, 1 H) 8,00 (dd, J =<6>,<8 8>, 2,57 Hz, 1 H) 8,46 (d a, J = 8,16 Hz, 1 H) 9,59 (s, 1 H). Método 3; tR = 3,11 min. m/z = 511, 513 (M+H)+.
Ejemplo 120: 5,5-dióxido de (3aR,10aR)-7-metil-2-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-N-(3,4,5-trifluorofenil)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-8-carboxamida (E120)
Preparado de manera similar a la descrita para el compuesto E118 usando D109 en lugar de D108 para obtener E120 (43,4 mg). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d<6>)<8>ppm 2,30 - 2,38 (m, 3 H) 3,07 - 3,25 (m, 2 H) 3,42 - 3,60 (m, 2 H) 3,81 (s, 3 H) 3,86 - 4,06 (m, 2 H) 4,35 - 4,82 (m, 2 H) 7,52 (s, 1 H) 7,59 - 7,82 (m, 2 H) 8,31 - 8,61 (m, 1 H) 9,61 -9,77 (m, 1 H). Método 3; tR = 3,14 min. m/z = 513 (M+H)+.
Ejemplo 121: 5,5-dióxido de (3aR,10aR)-8-((4-fluoro-3-metilfenil)carbamoil)-7-metil-3a,4,10,10a-tetrahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-c:3',4'-g][1,6,2]ditiazocin-2(3H)-carboxilato de etilo (E121)
A una disolución de producto bruto D81 (0,793 mmol) en DMF (14,5 ml) se añadió carbonato de cesio (646 mg, 1,98 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 135 °C con un baño de aceite durante 1 h. La reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con agua (x3). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 (anh.), se filtró y se concentró al vacío. El producto bruto resultante se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre sílice (eluyente DCM/MeOH), después por HPLC-MS preparativa (H<2>O/CH<3>CN HCOOH al 0,1 %) para obtener, después de la liofilización, E121 (280 mg, rendimiento = 71 %) como un sólido blanco. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1,17 (c, J = 6,82 Hz, 3 H), 2,23 (s, 3 H), 2,31 -2,44 (m, 1 H), 2,56 -2,71 (m, 1 H), 2,87 -3,09 (m, 1 H), 3,16 -3,44 (m, 3 H), 3,54 -3,83 (m, 4 H), 3,88 -4,13 (m, 2 H), 4,59 - 4,85 (m, 1 H), 7,10 (t, J = 9,35 Hz, 1 H), 7,42 - 7,60 (m, 2 H), 7,61 - 7,74 (m, 1 H), 8,01 - 8,25 (m, 1 H), 10,32 (s, 1 H).
Método 3; tR = 3,47 min; m/z = 497 (M+H)+.
Ejemplo 122: 5,5,9-trióxido de (3aR,10aR)-8-((4-fluoro-3-metilfenil)carbamoil)-7-metil-3a,4,10,10a-tetrahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-c:3',4'-g][1,6,2]ditiazocin-2(3H)-carboxilato de etilo (E122)
A una disolución de E121 (40 mg, 0,080 mmol) en DCM (0,800 ml) se añadió ácido 3-clorobenzoperoxoico (20 mg, 0,080 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 10 min y después 1 h a TA. La reacción se diluyó con DCM y se lavó con disolución sat. de NaHCO3. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío. El producto bruto resultante por HPLC-MS preparativa (H<2>O/CH<3>CN HCOOH al 0,1 %) para obtener, después de la liofilización, E122 (26 mg) como un sólido blanco. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1,18 (c, J = 6,80 Hz, 3 H) 2,24 (s, 3 H) 2,54 -2,66 (m, 1 H) 3,11 -3,31 (m, 4 H) 3,46 -3,60 (m, 1 H) 3,64 -3,89 (m, 4 H) 3,96 -4,10 (m, 2 H) 4,11 -4,32 (m, 1 H) 7,15 (t, J = 9,35 Hz, 1 H) 7,41 - 7,52 (m, 1 H) 7,54 -7,65 (m, 1 H) 7,87 (s, 1 H) 8,08 -8,31 (m, 1 H) 10,79 (s, 1 H). Método 3; tR = 3,04 min. m/z = 513 (M+H)+.
Ejemplo 123: 5,5,9,9-tetraóxido de (3aR,10aR)-8-((4-fluoro-3-metilfenil)carbamoil)-7-metil-3a,4,10,10a-tetrahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-c:3',4'-g][1,6,2]ditiazocin-2(3H)-carboxilato de etilo (E123)
A una disolución de E121 (40 mg, 0,080 mmol) en DCM (0,800 mL, 0,012 mol) se añadió ácido 3-clorobenzoperoxoico (40 mg, 0,160 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 10 min y después a TA durante la noche. La reacción se diluyó con DCM y se lavó con disolución de NaHCO3 sat. (x2). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío. El producto bruto resultante por HPLC-MS preparativa (H<2>O/CH<3>CN HCOOH al 0,1 %) para obtener, después de la liofilización, E123 (27 mg) como un sólido blanco. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6 TFA) 8 ppm 1,18 (t, J = 6,79 Hz, 3 H) 2,23 (s, 3 H) 2,79 -3,00 (m, 1 H) 3,01 -3,14 (m, 1 H) 3,35 (d, J = 11,65 Hz, 1 H) 3,44 - 3,56 (m, 1 H) 3,57 - 3,83 (m, 6 H) 3,95 - 4,12 (m, 2 H) 4,66 - 4,85 (m, 1 H) 7,12 (t, J =9,17 Hz, 1 H) 7,39 - 7,49 (m, 1 H) 7,52 - 7,62 (m, 1 H) 7,67 (s, 1 H) 8,45 - 8,69 (m, 1 H) 10,80 (s, 1 H). Método 3; tR = 2,96 min m/z = 529 (M+H)+.
Ejemplo 124: 5,5-dióxido de (3aR,10aR)-N-(4-fluoro-3-metilfenil)-7-metil-2-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-carbonil)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-c:3',4'-g][1,6,2]ditiazocin-8-carboxamida (E124)
E124 se preparó según el procedimiento indicado en el esquema 27.
Las etapas sintéticas se describen a continuación.
Etapa 1
En un vial sellado, se disolvió E121 (54 mg, 0,11 mmol) en DCM seco (1 ml). Se añadió yoduro de trimetilsililo (0,08 ml, 0,55 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo (50 °C) durante 3 h. La mezcla se inactivó mediante la adición de metanol a 0 °C, después se evaporó a presión reducida. El residuo se trituró con Et<2>O para obtener el hidroyoduro de 5,5-dióxido de (3aR,10aR)-N-(4-fluoro-3-metilfenil)-7-metil-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-c:3',4'-g][1,6,2]ditiazocin-8-carboxamida bruto (62 mg) como un sólido naranja, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. Método 1; tR = 1,37 min; m/z = 425 (M+H)+.
Etapa 2
La etapa 2 se llevó a cabo de manera similar a la descrita para el compuesto de la síntesis del compuesto E98, usando hidroyoduro de 5,5-dióxido de (3aR,10aR)-N-(4-fluoro-3-metilfenil)-7-metil-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-c:3',4'-g][1,6,2]ditiazocina-8-carboxamida en lugar de D108. Se obtuvo E124 (29 mg) como un sólido amarillo claro. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6 TFA) 8 ppm 2,23 (s, 3 H) 2,32 - 2,46 (m, 1 H) 2,58 (d, J = 3,67 Hz, 3 H) 2,68 -2,89 (m, 1 H) 3,18 -3,79 (m, 6 H) 3,84 -4,26 (m, 2 H) 4,76 -4,94 (m, 1 H) 7,11 (t, J = 9,17 Hz, 1 H) 7,46 -7,61 (m, 2 H) 7,66 (d a, J = 6,69 Hz, 1 H) 8,15 -8,29 (m, 1 H) 10,33 (d, J = 3,30 Hz, 1 H). Método 3; tR = 3,12 min m/z = 535 (M+H)+.
Ejemplo 125: 4,4-dióxido de c/s-N-(4-fluoro-3-metilfenil)-2-metil-8-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-carbonil)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-octahidro-2H-pirido[4,3-f|pirrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazocin-1-carboxamida (E125)
Una disolución de cloruro de 5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-carbonilo (1,2 M en MeCN, 0,066 ml, 0,08 mmol) (Org. Proc. Res. Develop. 2011, 15, 73-83) se añadió gota a gota a una suspensión enfriada deD112(30 mg, 0,07 mmol) y trietilamina (0,027 ml, 0,2 mmol) en MeCN seco (1 ml). La disolución oscura se agitó a 0 °C durante 10 min, después se inactivó con MeOH (1 ml) y se agitó a TA durante 1 h más. El disolvente se eliminó a presión reducida y el producto bruto se purificó por HPLC preparativa (eluyente: H<2>O/CH<3>CN HCOOH al 1 %o) para proporcionar E125 como una espuma blanca (13,37 mg, 37 %). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1,77 -2,07 (m, 2 H) 2,24 (d a, J = 3,94 Hz, 3 H) 2,55 - 2,61 (m, 3 H) 2,99 - 3,21 (m, 1 H) 3,41 - 3,55 (m, 1 H) 3,68 - 3,94 (m, 4 H) 4,16 - 4,59 (m, 4 H) 7,06 - 7,17 (m, 1 H) 7,42 - 7,66 (m, 3 H) 8,34 - 8,47 (m, 1 H) 9,27 - 9,38 (m, 1 H). Método 3; tR: 3,13 m/z: 533 (M+H)+.
Ejemplo 126: 4,4-dióxido de c/s-N-(4-fluoro-3-metilfenil)-2-metil-8-(3-metiloxetan-3-carbonil)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-octahidro-2H-pirido[4,3-f]pirrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazocin-1-carboxamida (E126)
Se añadió reactivo BOP (40 mg, 0,09 mmol) a una disolución de D112 (30 mg, 0,07 mmol), ácido 3-metiloxetan-3-carboxílico (10 mg, 0,09 mmol) y DIPEA (34 ul, 0,197) en DMF seca (0,5 ml). La disolución naranja se agitó a TA durante 90 min, después se inactivó con ácido fórmico (50 ul), se diluyó con agua (400 ul) y se purificó por HPLC preparativa (eluyente: H<2>O/CH<3>CN CHCOOH al 1 %o) para proporcionar E126 como una espuma blanca (18,38 mg, 53 %). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1,48 -1,58 (m, 3 H) 1,69 -1,96 (m, 2 H) 2,23 -2,28 (m, 3 H) 2,39 (d a, J = 5,59 Hz, 1 H) 2,71 - 3,19 (m, 3 H) 3,56 - 3,88 (m, 4 H) 4,00 - 4,33 (m, 4 H) 4,43 - 4,55 (m, 1 H) 4,69 - 4,80 (m, 2 H) 7,11 (t, J = 9,17 Hz, 1 H) 7,42 - 7,65 (m, 3 H) 8,20 - 8,37 (m, 1 H) 9,22 - 9,43 (m, 1 H). Método 3; tR: 3,02 m/z: 521 (M+H)+.
Ejemplo 127: 4,4-dióxido de c/s-N-(4-fluoro-3-metilfenil)-2-metil-8-(2-metiltetrahidrofuran-2-carbonil)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-octahidro-2H-pirido[4,3-f]pirrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazocin-1-carboxamida (E127)
E127 (17,9 mg, 51%) se preparó de manera similar a la descrita para el compuesto E126 usando ácido 2-metiltetrahidrofuran-2-carboxílico (12 mg, 0,09 mmol) en lugar de ácido 3-metiloxetan-3-carboxílico. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1,37 (d a, J = 4,49 Hz, 3 H) 1,55 (m, 1 H) 1,65 - 1,96 (m, 5 H) 2,23 - 2,45 (m, 4 H) 2,57 - 2,71 (m, 1 H) 3,65 -4,56 (m, 11 H) 7,11 (t, J = 9,17 Hz, 1 H) 7,45 -7,63 (m, 3 H) 8,20 -8,33 (m, 1 H) 9,28 (s, 1 H). Método 3; tR: 3,46 m/z: 535 (M+H)+.
Ejemplo 128:4,4-dióxido de c/s-8-(2-oxabiciclo[2.1.1]hexan-1-carbonil)-N-(4-fluoro-3-metilfenil)-2-metil-5,5a,6,7,8,9,9a,10-octahidro-2H-pirido[4,3-f]pirrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazocin-1-carboxamida (E128)
E128 (5,52 mg, 15%) se preparó de manera similar a la descrita para el compuesto E126 usando ácido 2-oxabicido[2.1.1]hexan-1-carboxílico (12 mg, 0,09 mmol) en lugar de ácido 3-metiloxetan-3-carboxílico. 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 1,61 -2,06 (m, 6 H) 2,23 -2,42 (m, 4 H) 2,74 -2,90 (m, 2 H) 3,74 (s, 7 H) 3,97 -4,11 (m, 2 H) 4,18 - 4,27 (m, 1 H) 4,40 - 4,51 (m, 1 H) 7,04 - 7,18 (m, 1 H) 7,45 - 7,62 (m, 3 H) 8,50 - 8,59 (m, 1 H) 9,24 - 9,42 (m, 1 H). Método 3; tR: 3,24 m/z: 533 (M+H)+.
Ejemplo 129:4,4-dióxido de c/s-N-(4-fluoro-3-metilfenil)-2-metil-8-(5-metiloxazol-4-carbonil)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-octahidro-2H-pirido[4,3-f]pirrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazocin-1-carboxamida (E129)
E129 (16,15 mg, 46% ) se preparó de manera similar a la descrita para el compuesto E126 usando ácido 5 metiloxazol-4-carboxílico (12 mg, 0,09 mmol) en lugar de ácido 3-metiloxetan-3-carboxílico. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1,71 - 2,01 (m, 2 H) 2,24 (s, 3 H) 2,45 (s, 3 H) 2,86 - 3,12 (m, 1 H) 3,65 - 3,93 (m, 5 H) 4,01 - 4,65 (m, 5 H) 7,11 (t, J = 9,10 Hz, 1 H) 7,44 - 7,63 (m, 3 H) 8,32 (s a, 2 H) 9,30 (s a, 1 H). Método 3; tR: 3,20 m/z: 532 (M+H)+.
Ejemplo 130:4,4-dióxido de frans-N-(4-fluoro-3-metilfenil)-2-metil-8-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-carbonil)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-octahidro-2H-pirido[4,3-f]pirrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazocin-1-carboxamida (E130)
E130 (6,2 mg, 19 %) se preparó de manera similar a la descrita para el compuesto E125 partiendo de D114 (28 mg, 0,06 mmol) en lugar de D112. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1,51 -1,72 (m, 1 H) 1,86 -2,08 (m, 2 H) 2,24 (d a, J = 5,23 Hz, 3 H) 2,58 (d, J = 6,60 Hz, 3 H) 2,84 - 3,06 (m, 1 H) 3,20 - 3,29 (m, 1 H) 3,69 - 3,94 (m, 4 H) 4,18 - 4,25 (m, 1 H) 4,26 - 4,41 (m, 1 H) 4,42 - 4,67 (m, 2 H) 6,94 - 7,26 (m, 1 H) 7,30 - 7,75 (m, 3 H) 8,07 (s a, 1 H) 9,30 (d, J = 15,22 Hz, 1 H). Método 3; tR: 4,22 min. m/z: 533 (M+H)+.
Ejemplo 131:4,4-dióxido de frans-N-(4-fluoro-3-metilfenil)-2-metil-8-(3-metiloxetan-3-carbonil)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-octahidro-2H-pirido[4,3-f]pirrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazocin-1-carboxamida (E131)
Se añadió reactivo BOP (41 mg, 0,09 mmol) a una disolución de D114 (33 mg, 0,07 mmol), ácido 3-metiloxetan-3-carboxílico (11 mg, 0,09 mmol) y DIPEA (0,037 ml, 0,2) en DMF seca (0,5 ml). La disolución naranja se agitó a TA durante 90 min, después se inactivó con ácido fórmico (0,05 ml), se diluyó con agua (0,4 ml) y se purificó por HPLC preparativa (eluyente: H<2>O/CH<3>CN HCOOH al 1 %<o>) para proporcionar E131 como una espuma blanca (29 mg, 78 %). 1H RMN (300 MHz, DMSO-da) 8 ppm 1,44 -1,60 (m, 4 H) 1,70 - 1,96 (m, 2 H) 2,25 (s, 3 H) 2,55 -2,75 (m, 1 H) 2,95 -3,18 (m, 2 H) 3,61 -3,76 (m, 1 H) 3,77 -3,88 (m, 3 H) 4,16 -4,57 (m, 5 H) 4,67 -4,85 (m, 2 H) 7,12 (t a, J = 9,12 Hz, 1 H) 7,48 (m, 2 H) 7,53 - 7,62 (m, 1 H) 8,01 (d a, J = 8,71 Hz, 1 H) 9,14 - 9,47 (m, 1 H). Método 3; tR: 3,01 min. m/z: 521 (M+H)+.
Ejemplo 132: 4,4-dióxido de frans-N-(4-fluoro-3-metilfenil)-2-metil-8-(2-metiltetrahidrofuran-2-carbonil)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-octahidro-2H-pirido[4,3-f]pirrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazocin-1-carboxamida (E132)
E132 (25 mg, 71 %) se preparó de manera similar a como se describe para el compuesto E131 usando ácido 2-metiltetrahidrofurano-2-carboxílico (11 mg, 0,09 mmol) en lugar de ácido 3-metiloxetan-3-carboxílico. 1RMN de H (300 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 1,38 (s, 3 H) 1,41 - 1,64 (m, 2 H) 1,67 - 1,95 (m, 4 H) 2,24 (s, 3 H) 2,62 (s a, 2 H) 2,86 -3,20 (m, 1 H) 3,58 - 3,76 (m, 2 H) 3,76 - 3,91 (m, 4 H) 4,23 (s a, 2 H) 4,37 - 4,82 (m, 2 H) 7,12 (t, J = 9,17 Hz, 1 H) 7,43 -7,52 (m, 2 H) 7,53 - 7,61 (m, 1 H) 7,94 (s a, 1 H) 9,28 (s a, 1 H). Método 3; tR: 3,43 min. m/z: 535 (M+H)+.
Ejemplo 133:4,4-dióxido de frans-8-(2-oxabiciclo[2.1.1]hexan-1-carbonil)-N-(4-fluoro-3-metilfenil)-2-metil-5,5a,6,7,8,9,9a,10-octahidro-2H-pirido[4,3-f]pirrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazocin-1-carboxamida (E133)
E133(26 mg, 76%) se preparó de manera similar a la descrita para el compuesto E131 usando ácido 2-oxabiciclo[2.1.1]hexan-1-carboxílico (11 mg, 0,09 mmol) en lugar de ácido 3-metiloxetan-3-carboxílico. 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 1,31 -1,54 (m, 1 H) 1,56 - 1,73 (m, 2 H) 1,78 - 1,95 (m, 2 H) 1,96 - 2,08 (m, 2 H) 2,24 (s, 3 H) 2,55 - 2,71 (m, 1 H) 2,71 - 2,93 (m, 1 H) 2,95 - 3,19 (m, 1 H) 3,64 - 3,74 (m, 1 H) 3,75 - 3,89 (m, 5 H) 4,13 -4,48 (m, 4 H) 7,08 - 7,16 (m, 1 H) 7,45 - 7,52 (m, 2 H) 7,54 - 7,61 (m, 1 H) 7,92 - 8,03 (m, 1 H) 9,11 - 9,48 (m, 1 H). Método 3; tR: 3,23 min. m/z: 533 (M+H)+.
Ejemplo 134:4,4-dióxido de frans-N-(4-fluoro-3-metilfenil)-2-metil-8-(5-metiloxazol-4-carboml)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-octahidro-2H-pirido[4,3-f]pirrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazocin-1-carboxamida (E134)
E134 (25 mg, 72 %) se preparó de manera similar a como se describe para el compuesto E131 usando ácido 5-metiloxazol-4-carboxílico (11 mg, 0,09 mmol) en lugar de ácido 3-metiloxetan-3-carboxílico. 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 1,44 - 1,68 (m, 1 H) 1,92 (s a, 2 H) 2,25 (s, 3 H) 2,45 (s, 3 H) 2,66 - 2,87 (m, 1 H) 2,98 - 3,21 (m, 1 H) 3,65 - 3,77 (m, 1 H) 3,83 (s, 3 H) 4,09 - 4,40 (m, 2 H) 4,50 (d a, J = 12, 93 Hz, 2 H) 7, 12 (t, J=9,17 Hz, 1 H) 7,42 -7,54 (m, 2 H) 7,59 (s a, 1 H) 8,02 (d a, J= 7,34 Hz, 1 H) 8,32 (s a, 1 H) 9,29 (s a, 1 H). Método 3; tR: 3,18 min. m/z: 532 (M+H)+.
Ejemplo 135: 4,4-dióxido de cis-N-(4-fluoro-3-metilfenil)-2-metil-7-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-carbonil)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-octahidro-2H-pirido[3,4-f]pirrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazocin-1-carboxamida (E135)
E135 (25 mg, 54 %) se preparó de forma similar a la descrita para el compuesto E125 partiendo de D116 (40 mg, 0,09 mmol) en lugar de D112. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1,41 -1,55 (m, 1 H) 1,55 - 1,77 (m, 1 H) 2,24 (s, 3 H) 2,54 - 2,68 (m, 4 H) 2,80 - 3,29 (m, 2 H) 3,59 - 3,72 (m, 1 H) 3,80 (d, J = 3,85 Hz, 3 H) 4,04 - 4,33 (m, 1 H) 4,40 - 4,77 (m, 3 H) 7,11 (t, J = 9,35 Hz, 1 H) 7,44 (d, J = 6,51 Hz, 1 H) 7,47 -7,55 (m, 1 H) 7,55 -7,62 (m, 1 H) 8,08 -8,41 (m, 1 H) 9,34 (s, 1 H). Método 3; tR: 3,17 min. m/z: 533 (M+H)+.
Ejemplo 136: 4,4-dióxido de c/s-N-(4-fluoro-3-metilfenil)-2-metil-7-(3-metiloxetan-3-carbonil)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-octahidro-2H-pirido[3,4-f]pirrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazocin-1-carboxamida (E136)
Se añadió reactivo BOP (40 mg, 0,09 mmol) a una disolución de D116 (30 mg, 0,07 mmol), ácido 3-metiloxetan-3-carboxílico (10 mg, 0,09 mmol) y DIPEA (34 ul, 0,197 mmol) en DMF seca (0,5 ml). La disolución naranja se agitó a TA durante 90 min, después se inactivó con ácido fórmico (0,05 ml), se diluyó con agua (0,4 ml) y se purificó por HPLC preparativa (eluyente: H<2>O/CH<3>CN HCOOH al 1 %) para proporcionar E136 como una espuma blanca (26 mg, 76 %). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1,30 - 1,72 (m, 5 H) 2,24 (s, 3 H) 2,39 -2,49 (m, 1 H) 2,80 -3,07 (m, 2 H) 3,34 -3,47 (m, 1 H) 3,49 -3,69 (m, 1 H) 3,81 (s, 3 H) 4,04 -4,18 (m, 1 H) 4,19 -4,35 (m, 2 H) 4,37 -4,64 (m, 2 H) 4,76 -4,90 (m, 1 H) 4,91 -5,17 (m, 1 H) 7,11 (t, 1 H), J = 9,35 Hz, 1 H) 7,42 -7,55 (m, 2 H) 7,55 -7,65 (m, 1 H) 8,10 -8,33 (m, 1 H) 9,34 (s, 1 H). Método 3; tR: 3,09 min. m/z: 521 (M+H)+.
Ejemplo 137: 4,4-dióxido de c/s-N-(4-fluoro-3-metilfenil)-2-metil-8-(2-metiltetrahidrofuran-2-carbonil)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-octahidro-2H-pirido[4,3-f]pirrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazocin-1-carboxamida (E137)
E137 (24 mg, 68 %) se preparó de manera similar a la descrita para el compuesto E136 usando ácido 2-metiltetrahidrofuran-2-carboxílico (12 mg, 0,09 mmol) en lugar de ácido 3-metiloxetan-3-carboxílico. 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 1,39 (s, 3 H) 1,44 - 1,66 (m, 3 H) 1,66 - 1,95 (m, 2 H) 2,24 (s, 3 H) 2,42 -2,47 (m, 1H) 2,57 -2,76 (m, 2 H) 2,78 - 3,09 (m, 1 H) 3,52 - 3,98 (m, 6 H) 4,03 -4,24 (m, 1 H) 4,28 -4,86 (m, 3 H) 7,11 (t, J = 9,26 Hz, 1 H) 7,45 (d, J = 4,86 Hz, 1 H) 7,48 - 7,55 (m, 1 H) 7,56 - 7,64 (m, 1 H) 7,94 (s a, 1 H) 9,34 (s, 1 H). Método 3; tR: 3,47 min. m/z: 535 (M+H)+.
Ejemplo 138: 4,4-dióxido de c/s-7-(2-oxabiciclo[2.1.1]hexan-1-carbonil)-N-(4-fluoro-3-metilfenil)-2-metil-5,5a,6,7,8,9,9a,10-octahidro-2H-pirido[3,4-f]pirrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazocin-1-carboxamida (E138)
E138 (28 mg, 80 %) se preparó de manera similar a como se describe para el compuesto E136 usando ácido 2-oxabiciclo[2.1.1]hexan-1-carboxílico (12 mg, 0,09 mmol) en lugar de ácido 3-metiloxetan-3-carboxílico. 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe TFA) 8 ppm 1,28 - 1,42 (m, 1 H) 1,44 - 1,66 (m, 2 H) 1,69 - 2,03 (m, 2 H) 2,04 - 2,25 (m, 4 H) 2,53 -2,64 (m, 1 H) 2,78 - 3,05 (m, 2 H) 3,26 - 3,69 (m, 2 H) 3,71 - 3,91 (m, 5 H) 4,01 - 4,18 (m, 1 H) 4,18 - 4,30 (m, 1 H) 4,31 - 4,59 (m, 2 H) 7,09 (t, J = 9,08 Hz, 1 H) 7,43 (s, 1 H) 7,46 - 7,54 (m, 1 H) 7,57 (d a, J = 6,79 Hz, 1 H) 7,90 - 8,21 (m, 1 H) 9,33 (s, 1 H). Método 3; tR: 3,29 min. m/z: 533 (M+H)+.
Ejemplo 139:4,4-dióxido de c/s-N-(4-fluoro-3-metilfenil)-2-metil-7-(5-metiloxazol-4-carbonil)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-octahidro-2H-pirido[3,4-f]pirrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazocin-1-carboxamida (E139)
E139 (25 mg, 71 %) se preparó de manera similar a como se describe para el compuesto E136 usando ácido 5-metiloxazol-4-carboxílico (11 mg, 0,09 mmol) en lugar de ácido 3-metiloxetan-3-carboxílico. 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe TFA) 8 ppm 1,29 - 1,49 (m, 1 H) 1,49 - 1,77 (m, 1 H) 2,23 (s, 3 H) 2,48 (s, 3 H) 2,62 - 2,85 (m, 1 H) 2,87 -3,20 (m, 1 H) 3,30 -3,57 (m, 1 H) 3,65 (t, J = 11,65 Hz, 1 H) 3,80 (s, 3 H) 3,97 -4,33 (m, 1 H) 4,36 -4,79 (m, 3 H) 7,08 (t, J = 9,26 Hz, 1 H) 7,41 (s, 1 H) 7,46 - 7,54 (m, 1 H) 7,54 - 7,62 (m, 1 H) 7,85 - 8,26 (m, 1 H) 8,31 (s, 1 H) 9,31 (s a, 1 H). Método 3; tR: 3,24 min. m/z: 532 (M+H)+.
Ejemplo 140:4,4-dióxido de frans-N-(4-fluoro-3-metilfenil)-2-metil-7-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-carbonil)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-octahidro-2H-pirido[3,4-f]pirrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazocin-1-carboxamida (E140)
E140 (8,5 mg, 37 %) se preparó de manera similar a como se describe para el compuesto E125 partiendo de D118 (20 mg, 0,04 mmol) en lugar de D112. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6 TFA) 8 ppm 1,33 - 1,64 (m, 1 H) 1,74 - 1,90 (m, 1 H) 2,04 -2,25 (m, 4 H) 2,55 (d, J = 4,22 Hz, 3 H) 2,79 -2,96 (m, 1 H) 3,13 -3,33 (m, 1 H) 3,43 -3,68 (m, 1 H) 3,82 (s, 3 H) 4,11 (dd a, J =11,00, 4,31 Hz, 1 H) 4,26 -4,71 (m, 3 H) 0,00 (t a, J =9,00 Hz, 1 H) 7,42 -7,51 (m, 2 H) 7,55 (d a, J = 6,33 Hz, 1 H) 8,11 -8,26 (m, 1 H) 9,28 (s, 1 H) Método 3; tR: 3,11 min. m/z: 533 (M+H)+.
Ejemplo 141:4,4-dióxido de frans-N-(4-fluoro-3-metilfenil)-2-metil-7-(3-metiloxetan-3-carbonil)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-octahidro-2H-pirido[3,4-f]pirrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazocin-1-carboxamida (E141)
Se añadió reactivo BOP (26 mg, 0,06 mmol) a una disolución de D118 (21 mg, 0,05 mmol), ácido 3-metiloxetan-3-carboxílico (7 mg, 0,06 mmol) y DIPEA (24 ul, 0,14 mmol) en DMF seca (0,5 ml). La disolución naranja se agitó a TA durante 90 min, después se inactivó con ácido fórmico (50 ul), se diluyó con agua (400 ul) y se purificó por HPLC preparativa (eluyente: H<2>O/CH<3>CN HCOOH al 1 %) para proporcionar E141 como una espuma blanca (10 mg, 42 %). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6+ TFA) 8 ppm 1,31 - 1,48 (m, 1 H) 1,55 (d a, J = 11,00 Hz, 3 H) 1,73 (d a, J = 11,10 Hz, 1 H) 1,95 -2,06 (m, 1 H) 2,21 -2,25 (m, 3 H) 2,44 -2,61 (m, 1H) 2,89 - 3,07 (m, 2 H) 3,31 - 3,52 (m, 1 H) 3,82 (s, 3 H) 4,08 (dd, J = 11,97, 4,91 Hz, 1 H) 4,22 -4,52 (m, 4 H) 4,75 -4,84 (m, 2 H) 7,09 (t, J = 9,17 Hz, 1 H) 7,43 -7,51 (m, 2H) 7,58 (d a, J = 6,69 Hz, 1H) 8,08 -8,23 (m, 1H) 9,30 (d a, J = 7,98 Hz, 1H). Método 3; tR: 3,03 min. m/z: 521 (M+H)+.
Ejemplo 142: 4,4-dióxido de frans-N-(4-fluoro-3-metilfenil)-2-metil-8-(2-metiltetrahidrofuran-2-carbonil)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-octahidro-2H-pirido[4,3-f]pirrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazocin-1-carboxamida (E142)
E142(10 mg, 40% ) se preparó de manera similar a la descrita para el compuesto E141 usando ácido 2-metiltetrahidrofurano-2-carboxílico (8 mg, 0,06 mmol) en lugar de ácido 3-metiloxetan-3-carboxílico. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6+ TFA) 6 ppm 1,18 -1,45 (m, 4 H) 1,46 -1,61 (m, 1 H) 1,64 - 1,90 (m, 3 H) 1,94 -2,11 (m, 1 H) 2,13 -2,26 (m, 3 H) 2,41 (m, 1 H) 2,55 - 2,71 (m, 1 H) 3,07 (s, 1 H) 3,20 (s, 1 H) 3,61 - 3,92 (m, 5 H) 4,00 - 4,16 (m, 1 H) 4,20 - 4,91 (m, 3 H) 7,08 (t, J = 9,17 Hz, 1 H) 7,37 - 7,52 (m, 2 H) 7,52 - 7,66 (m, 1 H) 7,98 - 8,25 (m, 1 H) 9,20 (s, 1 H). Método 3; tR: 3,43 min. m/z: 535 (M+H)+.
Ejemplo 143:4,4-dióxido de frans-7-(2-oxabiciclo[2.1.1]hexan-1-carbonil)-N-(4-fluoro-3-metilfenil)-2-metil-5,5a,6,7,8,9,9a,10-octahidro-2H-pirido[3,4-f]pirrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazocin-1-carboxamida (E143)
E143 (11 mg, 44 %) se preparó de manera similar a como se describe para el compuesto E141 usando ácido 2-oxabiciclo[2.1.1]hexan-1-carboxílico (8 mg, 0,06 mmol) en lugar de ácido 3-metiloxetan-3-carboxílico. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6+ TFA) 6 ppm 1,19 - 1,46 (m, 1 H) 1,49 - 1,82 (m, 3 H) 1,95 - 2,10 (m, 3 H) 2,22 (s, 3 H) 2,45 -2,62 (m, 1 H) 2,79 - 3,03 (m, 2 H) 3,26 -3,46 (m, 1 H) 3,71 -3,89 (m, 5 H) 4,07 (td, J = 11,90, 5,09 Hz, 1 H) 4,16 -4,54 (m, 3 H) 7,08 (t, J = 9,17 Hz, 1 H) 7,41 -7,51 (m, 2 H) 7,57 (d a, J = 6,88 Hz, 1 H) 8,07 -8,15 (m, 1 H) 9,28 (s, 1 H). Método 3; tR: 3,24 min. m/z: 533 (M+H)+.
Ejemplo 144:4,4-dióxido de frans-N-(4-fluoro-3-metilfenil)-2-metil-7-(5-metiloxazol-4-carbonil)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-octahidro-2H-pirido[3,4-f]pirrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazocin-1-carboxamida (E144)
E144 (13 mg, 52 %) se preparó de forma similar a la descrita para el compuesto E141 usando ácido 5-metiloxazol-4-carboxílico (8 mg, 0,06 mmol) en lugar de ácido 3-metiloxetan-3-carboxílico. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6+ TFA) 6 ppm 1,43 (s a, 1 H) 1,69 - 1,87 (m, 1 H) 1,99 -2,15 (m, 1 H) 2,22 (s, 3 H) 2,44 (s, 3 H) 2,57 -2,81 (m, 1 H) 2,92 -3,17 (m, 1 H) 3,45 (dd a, J = 8,85, 3,62 Hz, 1 H) 3,79 -3,85 (m, 3 H) 4,10 (dd, J = 12,01, 5,32 Hz, 1 H) 4,27 -4,42 (m, 1 H) 4,42 - 4,64 (m, 2 H) 7,07 (t, J = 9,17 Hz, 1 H) 7,42 - 7,52 (m, 2 H) 7,52 - 7,59 (m, 1 H) 8,04 - 8,23 (m, 1 H) 8,29 (s a, 1 H) 9,28 (s, 1 H). Método 3; tR: 3,19 min. m/z: 532 (M+H)+.
Ejemplo 145: 5,5-dióxido de frans-8-((4-fluoro-3-metilfenil)carbamoil)-7-metil-3a,4,10,10a-tetrahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-2(3H)-carboxilato de ferc-butilo (E145)
Se disolvió D91 (0,13 g, 0,25 mmol) en DMF (2,46 ml), se trató con una única porción de carbonato de cesio (0,24 g, 0,74 mmol) y se calentó por irradiación de microondas a 130 °C durante 2 h. La reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 (anh.), se filtró y finalmente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (eluyente DCM/EtOAc), y se trituró en DEE/DCM, dando E145 (55 mg, 0,106 mmol) como un sólido blanco. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1,38 (s, 9 H) 2,23 (s, 3 H) 2,55 - 2,66 (m, 1 H) 2,81 - 2,93 (m, 1 H) 2,94 - 3,10 (m, 1 H) 3,35 - 3,48 (m, 1 H) 3,73 - 3,90 (m, 4 H) 3,93 - 4,14 (m, 2 H) 4,22 (dd a, J =11,14, 4,45 Hz, 1 H) 7,11 (t, J = 9,26 Hz, 1 H) 7,42 -7,55 (m, 2 H) 7,56 -7,70 (m, 2 H) 9,51 (s a, 1 H). Método 3; tR = 3,74 min. m/z = 509,28 (M+H)+.
Ejemplo 146: 5,5-dióxido de frans-N-(4-fluoro-3-metilfenil)-7-metil-2-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-carbonil)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-8-carboxamida (E146)
E146 se preparó según el procedimiento presentado en el esquema 28.
Etapa 1
Una disolución de E145 (44 mg, 0,08 mmol) en DCM (1 ml) se trató con una única porción de HCl 3 M en MeOH (0,45 ml, 1,35 mmol) y la disolución amarilla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Después, el disolvente se eliminó, dando hidrocloruro de 5,5-dióxido de frans-N-(4-fluoro-3-metilfenil)-7-metil-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-8-carboxamida (37 mg, 0,083 mmol) con rendimiento cuantitativo. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6 TFA) 8 ppm 2,18 - 2,26 (m, 3 H) 2,56 - 2,71 (m, 1 H) 2,80 - 3,03 (m, 2 H) 3,18 - 3,32 (m, 1 H) 3,55 -3,88 (m, 5 H) 4,07 (d a, J = 9,17 Hz, 2 H) 4,17 -4,32 (m, 1 H) 7,11 (t, J = 9,22 Hz, 1 H) 7,42 -7,57 (m, 3 H) 7,57 - 7,67 (m, 1 H) 8,97 (s a, 2 H) 9,68 (s, 1 H). Método 1; tR: 1,32 min. m/z: 409 (M+H)+. Método 1; tR: 1,32 min. m/z: 409 (M+H)+.
Etapa 2
Una suspensión de hidrocloruro de 5,5-dióxido de frans-N-(4-fluoro-3-metilfenil)-7-metil-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-8-carboxamida (37 mg, 0,08 mmol) en MeCN (1 ml) se enfrió a 0 °C con un baño de hielo y se trató con una única porción de TEA (0,035 ml, 0,25 mmol). Se añadió una disolución 1,28 M de cloruro de 5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-carbonilo (0,068 ml, 0,09 mmol) (Org. Proc. Res. Develop. 2011, 15, 73-83) en MeCN en una única porción y la mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 20 min y después a temperatura ambiente durante 10 min. La reacción se detuvo mediante la adición de MeOH (2 ml), se agitó a temperatura ambiente y después se eliminó el disolvente al vacío. El residuo se disolvió en DCM (10 ml) y se lavó con ácido cítrico al 5 % (disolución acuosa) (10 ml) y salmuera (5 ml x 3), después se secó sobre Na2SO4 (anh.), se filtró y se evaporó dando un residuo (70 mg) que se purificó por FC (fase directa, eluyente DCM/EtOAc) dando E146 (23 mg, 0,044 mmol) como un sólido blanco. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 2,24 (s a, 3 H) 2,58 (d, J = 7,43 Hz, 3 H) 3,16 - 3,31 (m, 1 H) 3,45 - 3,80 (m, 2 H) 3,83 (s, 3 H) 3,97 - 4,67 (m, 5 H) 7,11 (td, J = 9,22, 4,77 Hz, 1 H) 7,43 - 7,56 (m, 2 H) 7,57 - 7,65 (m, 1 H) 7,70 - 7,84 (m, 1 H) 9,52 (d, J = 8,80 Hz, 1 H).
Ejemplo 147: 5,5-dióxido de frans-N-(4-fluoro-3-metilfenil)-7-metil-2-(5-metiloxazol-4-carbonil)-2,3,3a,4,10,10ahexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-8-carboxamida (E147)
A una suspensión de hidrocloruro de 5,5-dióxido de frans-N-(4-fluoro-3-metilfenil)-7-metil-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-8-carboxamida (preparado como en la etapa 1 del esquema 28, 30 mg, 0,07 mmol) en DMF seca (0,7 ml) se añadió ácido 5-metil-1,3-oxazol-4-carboxílico (12 mg, 0,09 mmol), seguido de DIPEA (0,047 ml, 0,27 mmol). A la disolución en agitación se añadió hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio (BOP) (41,8 mg, 0,09 mmol) y la mezcla de reacción se agitó 1 h a TA. La reacción se diluyó con EtOAc y agua, después la fase orgánica se lavó con disolución de ácido cítrico al 5 % y agua. La porción orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida, después el residuo se purificó por HPLC preparativa (H<2>O/CH<3>CN HCOOH al 0,1 %) para proporcionar E147 (28 mg) como un sólido blanco. 1H R<m>N (300 MHz, DMSO-cfe TFA) 8 ppm 2,23 (s, 3 H) 2,49 (s, 3 H) 2,55 - 2,71 (m, 1 H) 3,07 - 3,39 (m, 1 H) 3,47 - 3,66 (m, 1 H) 3,83 (s, 3 H) 3,95 - 4,22 (m, 3 H) 4,22 - 4,68 (m, 2 H) 7,08 (t, J = 9,17 Hz, 1 H) 7,41 - 7,56 (m, 2 H) 7,60 (d a, J = 6,90 Hz, 1 H) 7,65 - 7,85 (m, 1 H) 8,26 (d, J = 18,52 Hz, 1 H) 9,32 - 9,59 (m, 1 H). Método 3; tR = 3,94 min. m/z = 518 (M+H)+.
Ejemplo 148: 5,5-dióxido de frans-N-(4-fluoro-3-metilfenil)-7-metil-2-(2-metiltetrahidrofuran-2-carbonil)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-8-carboxamida (E148)
E148 se preparó de manera similar a la descrita para el compuesto E147 usando ácido 2-metiloxolan-2-carboxílico en lugar de ácido 5-metil-1,3-oxazol-4-carboxílico. 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe TFA) 8 ppm 1,30 (s a, 3 H) 1,44 -1,62 (m, 1 H) 1,63 - 1,94 (m, 2 H) 2,23 (s, 3 H) 2,54 -2,70 (m, 1 H) 2,92 -3,41 (m, 2 H) 3,41 -3,73 (m, 2 H) 3,75 -3,90 (m, 4 H) 3,91 - 4,16 (m, 3 H) 4,17 - 4,58 (m, 2 H) 7,09 (t, J = 9,35 Hz, 1 H) 7,42 - 7,55 (m, 2 H) 7,56 - 7,64 (m, 1 H) 7,64 -7,78 (m, 1 H) 9,48 (d, J = 6,88 Hz, 1 H). Método 3; tR = 4,11 min. m/z = 521,42 (M+H)+.
Ejemplo 149: 5,5-dióxido de frans-N-(4-fluoro-3-metilfenil)-7-metil-2-(3-metiloxetan-3-carbonil)-2,3,3a,4,10,10ahexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-8-carboxamida (E149)
E149 se preparó de manera similar a la descrita para el compuesto E147 usando ácido 3-metil-3-oxetanocarboxílico en lugar de ácido 5-metil-1,3-oxazol-4-carboxílico. 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 1,50 (d, J = 16,40 Hz, 3 H) 2,23 (s, 3 H) 2,58 -2,88 (m, 1 H) 2,97 -3,15 (m, 1 H) 3,16 -3,29 (m, 1 H) 3,41 -3,67 (m, 1 H) 3,82 (s, 3 H) 3,85 -4,36 (m, 6 H) 4,67 -4,88 (m, 2 H) 7,11 (t, J = 9,17 Hz, 1 H) 7,41 -7,56 (m, 2 H) 7,56 - 7,76 (m, 2 H) 9,55 (d, J =14,21 Hz, 1 H). Método 3; tR = 3,75 min. m/z = 507 (M+H)+.
Ejemplo 150: 5,5-dióxido de frans-2-(2-oxabiciclo[2.1.1]hexan-1-carbonil)-N-(4-fluoro-3-metilfenil)-7-metil-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-8-carboxamida (E150)
E150 se preparó de manera similar a la descrita para el compuesto E147 usando ácido 2-oxabiciclo[2.1.1]hexan-1-carboxílico en lugar de ácido 5-metil-1,3-oxazol-4-carboxílico. 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe+ TFA) 8 ppm 1,50 -1,71 (m, 2 H) 1,82 -2,05 (m, 2 H) 2,23 (s, 3 H) 2,54 - 2,71 (m, 1 H) 2,78 - 2,93 (m, 1 H) 2,97 - 3,56 (m, 3 H) 3,74 (d, J = 25,77 Hz, 2 H) 3,82 (s, 3 H) 3,91 -4,36 (m, 4 H) 7,09 (t, J = 9,17 Hz, 1 H) 7,41 -7,55 (m, 2 H) 7,56 -7,79 (m, 2 H) 9,51 (d, J = 4,77 Hz, 1 H). Método 3; tR = 4,01 min. m/z = 519 (M+H)+
La síntesis del compuesto E151 se presenta en la tabla 1 a continuación.
Ejemplo 152: 5,5-dióxido de (3aR,10aS)-8-((4-fluoro-3-metilfenil)carbamoil)-7-metil-3a,4,10,10a-tetrahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-2(3H)-carboxilato de ferc-butilo (E152)
Preparado de manera similar a la descrita para el compuesto E145, partiendo de D93 para obtener E152 (10 mg). Método 3; tR = 3,74 min. m/z = 509,33 (M+H)+.
E 152 se o b tu vo ta m b ié n a pa rtir de la se p a ra c ió n qu ira l de E145, co m o el se g u n d o isó m ero e lu id o (se p a ra c ió n por H P L C qu ira l en fa se in ve rsa m e d ia n te una c o lu m n a de IG s e m ip re p a ra tiv a D a ice l C h ira lpack , 1 cm d.i. x 25 cm L, seguido por análisis de ambos enantiómeros aislados a través de columna de IG analítica Daicel Chiralpack, 0,46 cm d.i. x 25 cm L), como se indica en la tabla 1. El primer isómero eluido corresponde al compuesto E151.
La síntesis del compuesto E153 se presenta en la tabla 1 a continuación.
Ejemplo 154: 5,5-dióxido de (3aR,10aS)-N-(4-fluoro-3-metilfenil)-7-metil-2-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-carbonil)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-8-carboxamida (E154)
Etapa 1
E152 en DCM (1 ml) se trató con una única porción de HCl 3 M en MeOH (aprox. 10 equivalentes) y la disolución amarilla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Después se eliminó el disolvente, dando hidrocloruro de 5,5-dióxido de (3aR,10aS)-N-(4-fluoro-3-metilfenil)-7-metil-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4-f][1,4,5]oxatiazocin-8-carboxamida (8 mg) como un polvo blanco. Método 1; tR = 1,20 min. m/z = 409 (M+H)+.
Etapa 2
Una disolución de hidrocloruro de 5,5-dióxido de (3aR,10aS)-N-(4-fluoro-3-metilfenil)-7-metil-2,3,3a,4,10,10ahexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-8-carboxamida (1 mg, 0002 mmol) en MeCN (0,5 ml) se trató con una única porción de TEA (0,009 ml, 0,007 mmol) y después con una disolución de cloruro de 5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-carbonilo (1,2 M en MeCN, 0,002 ml, 0,002 mmol) (Org. Proc. Res. Develop. 2011, 15, 73-83). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, se trató con MeOH y se agitó adicionalmente a temperatura ambiente durante 3 h. Se eliminó el disolvente al vacío, el residuo se disolvió en MeOH (500 ul) y se pasó a través de un cartucho de extracción en fase sólida C18 (SPE) (GracePure C18-Fast). El cartucho se lavó con 95/5 de H<2>O/MeCN (3 ml), después el producto se recogió lavando con MeCN (1 ml). El disolvente se eliminó por evaporación, dando E1545,5-dióxido de (3aR,10aS)-N-(4-fluoro-3-metilfenil)-7-metil-2-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-carbonil)-2,3,3a,4,10,10ahexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-8-carboxamida (0,6 mg). Método 1; tR =1,61 min. m/z = 519,40 (M+H)+.
E154 se obtuvo también a partir de la separación quiral de E146, como el segundo isómero eluido (separación por HPLC quiral en fase inversa mediante columna de IG semipreparativa Daicel Chiralpack, 1 cm d.i. x 25 cm L, seguido por análisis de ambos enantiómeros aislados a través de la columna de IG analítica Daicel Chiralpack, 0,46 cm d.i. x 25 cm L), como se indica en la tabla 1. El primer isómero eluido corresponde al compuesto E153.
Ejemplo 155: 5,5-dióxido de c/s-2-bencil-N-(4-fluoro-3-metilfenil)-7-metil-3-oxo-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-8-carboxamida (E155)
Se añadió carbonato de cesio (334 mg, 1,03 mmol) a una disolución de D95 (273 mg, 0,52 mmol) en DMF seca (10 ml). La mezcla de reacción se agitó a 135 °C durante 3 h, después se enfrió a TA, se diluyó con EtOAc y agua y se agitó durante 15 min. Las dos fases se separaron y la fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4 se filtró y se concentró. La purificación por FC (fase directa, eluyente DCM/EtOAc) proporcionó E155 (130 mg, 50 % en dos etapas) como una espuma blanquecina. Una pequeña cantidad de este compuesto (20 mg) se purificó adicionalmente por HPLC preparativa para una caracterización completa. 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 2,22 (s, 3 H) 2,80 - 2,89 (m, 1 H) 3,07 - 3,18 (m, 1 H) 3,20 - 3,27 (m, 1 H) 3,81 (s, 3 H) 4,00 (s, 1 H) 4,36 - 4,52 (m, 4 H) 7,09 (t, J = 9,26 Hz, 1 H) 7,23 - 7,39 (m, 5 H) 7,45 - 7,53 (m, 2 H) 7,54 - 7,60 (m, 1 H) 8,51 (s a, 1 H) 9,36 (s, 1 H). Método 1; tR: 3,54 min. m/z: 513,12 (M+H)+.
Ejemplo 156: 5,5-dióxido de c/s/trans-7-metil-8-((3,4,5-trifluorofenil)carbamoil)-1,3a,4,10,11,11a-hexahidro-7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazonin-2(3H)-carboxilato de etilo (E156)
Se añadió carbonato de cesio (122 mg, 0,38 mmol) a una disolución de D99 (80 mg, 0,015 mmol) en DMF seca (4 ml). La mezcla de reacción se agitó a 150 °C bajo irradiación de microondas durante 16 h, después se enfrió a TA, se diluyó con EtOAc y agua, y se agitó durante 15 min. Las dos fases se separaron y la fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4 se filtró y se concentró. El producto bruto se purificó por HPLC preparativa para proporcionar E156 (7 mg, 9 %) como un sólido blanco. 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 1,12 -1,27 (m, 3 H) 1,44 - 1,70 (m, 1 H) 1,73 - 1,96 (m, 1 H) 2,19 - 2,38 (m, 1 H) 2,84 - 3,17 (m, 2 H) 3,42 - 3,74 (m, 2 H) 3,74 - 3,83 (m, 3 H) 3,90 - 4,25 (m, 3 H) 4,25 - 4,25 (m, 1 H) 4,29 - 4,51 (m, 1 H) 7,40 - 7,58 (m, 1 H) 8,08 (m, 3 H) 9,79 - 10,35 (m, 1 H). Método 3; tR: 3,54 min. m/z: 517,24 (M+H)+.
Ejemplo 157: 5,5-dióxido de c/s-8-((4-fluoro-3-metilfenil)carbamoil)-7-metil-3a,4,7,9,10,10a-hexahidro-1H-dipirrolo[3,4-c:3',4'-g][1,2,6]tiadiazocin-2(3H)-carboxilato de etilo (<e>157)
Se añadieron carbonato de cesio (86 mg, 0,27 mmol) y DBU (50 pl, 0,34 mmol) a una disolución de D102 (40 mg, 0,08 mmol) en DMF seca (3 ml). La mezcla de reacción se agitó a 180 °C bajo irradiación de microondas durante 6 h, después se enfrió a TA, se diluyó con EtOAc y agua, y se agitó durante 15 min. Las dos fases se separaron y la fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4 se filtró y se concentró. El producto bruto se purificó por HPLC preparativa para proporcionar E157 (3 mg, 8 %) como un sólido blanco. 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 1,15 -1,25 (m, 3 H) 2,22 -2,25 (m, 3 H) 3,08 -3,19 (m, 1 H) 3,45 -3,61 (m, 5 H) 3,83 -3,88 (m, 3 H) 3,88 -3,95 (m, 1 H) 3,95 - 4,08 (m, 2 H) 4,12 - 4,22 (m, 1 H) 6,26 - 6,37 (m, 1 H) 6,98 - 7,16 (m, 2 H) 7,44 - 7,70 (m, 2 H) 8,14 - 8,25 (m, 1 H) 9,37 - 9,46 (m, 1 H). Método 3; tR: 3,35 min. m/z: 480 (M+H)+.
Los compuestos mostrados en la tabla 1 se obtuvieron a partir de los ejemplos de la invención a través de los métodos preparativos indicados.
Método 15: Separación por HPLC quiral en fase inversa mediante columna de IG semipreparativa Daicel Chiralpack, 1 cm d.i. x 25 cm L seguido de análisis de ambos enantiómeros aislados a través de columna de IG analítica Daicel Chiralpack, 0,46 cm d.i. x 25 cm L.
Método 16: Separación por HPLC quiral en fase inversa mediante columna Daicel Chiralpack Semipreparativa IB-N5, 1 cm d.i. x 25 cm L seguido por análisis de ambos enantiómeros aislados a través de columna Daicel Chiralpack analítica IB-N5, 0,46 cm d.i. x 25 cm L.
El compuesto E36 se obtuvo a través de la desprotección por química convencional del compuesto E33.
Tabla 1 - Ejemplos obtenidos a través de resolución quiral de compuestos racémicos
Biología
Ensayo
Células y condiciones de cultivo
Se usó la línea celular HepAD38 (Ladner et al., Antimicrob Agents Chemother, 1997, 41, 1715-20) para ensayos de inhibición de VHB. HepAD38 es un subclón, derivado de la línea celular de hepatoblastoma HepG2 (Número de ATCC®: HB-8065™) que expresa el genoma del VHB bajo el control transcripcional de un promotor sensible a tetraciclina en un sistema TET-OFF: la adición de tetraciclina (TET) o doxiciclina suprime la replicación del VHB, mientras que su eliminación activa el proceso que permite la liberación de partículas virales del VHB en el sobrenadante celular. La línea celular HepAD38 se mantiene en DMEM/F12, suplementado con 10 % de suero bovino fetal, 1 % de glutamina, 1 % de penicilina/estreptomicina, 0,4 mg/ml de G418 y 0,3 ug/ml de tetraciclina. Para el ensayo de inhibición de VHB, se usa medio libre de doxiciclina para permitir la producción de viriones.
Actividad anti-VHB in vitro
La actividad de inhibición del VHB in vitro se realizó en placas de 96 pocillos múltiples. Durante el cribado inicial (primario) los compuestos se probaron primero por triplicado a concentraciones de 0,1 pM, 0,5 pM y 1 pM. Para los compuestos seleccionados, se obtuvo una curva de respuesta a la dosis de 8 puntos usando diluciones en serie 1:2 (partiendo de 2,5 pM, 1,25 pM o 0,4 pM, dependiendo del grado de inhibición observado durante el cribado primario). A partir de las curvas de respuesta a la dosis podría calcularse la concentración efectiva media (EC<50>) (véase también a continuación).
Con más detalle, los compuestos - normalmente disueltos en disoluciones madre de DMSO - se diluyeron a 2x la concentración final deseada en 100 pl del medio anterior (sin doxiciclina) y se colocaron en tres replicados en las placas de 96 pocillos.
Simultáneamente, se suspendieron células HepAD38 - pre-lavadas exhaustivamente en medio libre de tetraciclina para inducir la producción de VHB - a 2 x 104 células en 100 pl de medio libre de tetraciclina y se añadieron a cada pocillo de la placa, para proporcionar un volumen de ensayo final de 200 pl.
El DMSO, usado para las disoluciones madre y diluciones de los compuestos, siempre estaba presente en los ensayos a una concentración final del 0,5 %.
Las placas se incubaron a continuación 96 horas a 37 °C y después se sometieron a ensayos de viabilidad celular y cuantificación de VHB extracelular, para evaluar tanto el potencial citotóxico como la actividad antiviral de los compuestos.
La c ito to x ic id a d se e va lu ó m e d ia n te un e n sa yo de flu o re s c e n c ia co m e rc ia l qu e m ide la a c tiv id a d m e ta b ó lica de las cé lu las , d ire c ta m e n te re la c io n a d a con la v ia b ilid a d c e lu la r (C e ll T ite r B lue, P rom e ga ). P a ra ca d a co m p u e s to , se eva luó la c ito to x ic id a d a la m ism a c o n c e n tra c ió n e m p le a d a para e v a lu a r su a c tiv id a d an ti-V H B . La a c tiv id a d a n ti-V H B se evaluó mediante cuantificación de ADN de VHB extracelular con qPCR directa. En particular, se recogió el sobrenadante y se centrifugó para la clarificación de los restos celulares, se extrajo el ADN viral de los viriones mediante la adición de tampón de lisis (1,4-ditiotreitol 1 mM, dodecilsulfato sódico al 0,2 %) y se incubó a 95 °C durante 10 minutos. Las muestras se diluyeron entonces 1:40 y se realizó la amplificación por PCR en tiempo real con el ensayo con SYBR green (Mezcla maestra de PCR Power SYBR™ green de Thermo Fisher Scientific) y cebador específico de VHB (HBV-DF:5'-ATTTGTTCAGTGGTTCGTAGGG-3' (SEQ ID No. 1), HBV-DR:5'-CGGTAAAAAGGGACTCAAGATG-3' (SEQ ID No. 2)).
Todos los datos de inhibición de VHB o actividad antiviral se presentan normalmente en porcentaje (%) con respecto a una muestra de referencia no tratada. Los programas Excel y Graphpad Prism se usan normalmente para la elaboración de datos y el cálculo de EC<50>.
Resultados
Los compuestos ejemplificados descritos en la presente memoria se probaron en los ensayos descritos anteriormente. Todos los compuestos mostraron citotoxicidad no medible a la concentración de compuesto probada.
Los resultados para la inhibición de VHB se presentan en la siguiente tabla 2.
Leyenda: A indica inhibición de VHB mayor que 50 % a la concentración indicada en la tabla o EC<50>menor que 1 pM; B indica inhibición de VHB menor que 50 % a la concentración indicada en la tabla o EC<50>mayor que 1 pM.
Tabla 2 - Actividad antiviral de los compuestos de la invención
Los resultados de la tabla 2 indican claramente que los compuestos de la invención muestran actividad anti-VHB a una concentración muy baja. La estructura tricíclica ofrece la posibilidad de introducir en la estructura central grupos funcionales capaces de optimizar la potencia y las propiedades fisicoquímicas de los restos. Los autores de la invención obtuvieron así inhibidores nanomolares caracterizados adicionalmente por propiedades farmacocinéticas óptimas in vitro e in vivo y una relación positiva de hígado a plasma (datos no mostrados).

Claims (15)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de fórmula general (I):
    en donde: Cy es arilo o heteroarilo; X es O, NH, N-alquilo C<1>-<6>, S, SO o SO<2>; Y, Y', Y" e Y"' son cada uno independientemente un enlace sencillo o alcanodiilo C<1>-<6>opcionalmente sustituido con uno o más R<3>; Z es CR<4>o N; W es un enlace sencillo o NR<5>, en donde si W es un enlace sencillo, Z es N y si W es NR<5>, Z es CR<4>; A es NR6, O, S o alcanodiilo C<1>-<6>opcionalmente sustituido con uno o más R<3>; R<1>es H o alquilo C<1-6>; R<2>se selecciona de H, OH y alquilo C<1-6>; R<3>se selecciona de H, OH, alquilo C<1-6>, cicloalquilo C<3-8>y halógeno o dos R<3>geminales forman junto con el átomo al que están unidos un espiro-cicloalquilo C<3-8>o un espiro-heterocicloalquilo C<3-8>o R<3>es O que forma junto con el átomo de carbono al que está unido un C=O; R4 es H o alquilo C<1-6>; o cuando W es NR<5>y Z es CR<4>, R<2>y R<4>puede formar opcionalmente un puente alcanodiilo C<1-6>; R<5>se selecciona de H, alquilo C<1-6>, alquil C<1-6>arilo, alquil C<1-6>heteroarilo y alquilo C<1-6>-cicloalquilo C<3-8>en donde cada uno de dichos alquilo C<1-6>, alquil C<1-6>arilo, alquil C<1-6>heteroarilo o alquilo C<1-6>-cicloalquilo C<3-8>está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de: OH, halógeno, haloalquilo C<1-6>, ciano y NH<2>; R6 se selecciona de: - hidrógeno; -OH; - C(O)Ry; - C(O)ORy; -C(O)NHRy; - C(O)N(Ry)<2>; - SO<2>R<7>; -S O<2>NH(Ry); - SO2N(Ry)2; - alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en: OH, halógeno, CN, NH<2>, NH(R7), N(R7)2, arilo, heteroarilo, anillo saturado de 3-7 miembros y anillo insaturado de 5-7 miembros, conteniendo cada uno de dichos anillos saturados o insaturados opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en O, N y S y estando cada uno de dichos arilo, heteroarilo, anillo saturado de 3-7 miembros o insaturado de 5-7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de OH, halógeno, haloalquilo C<1>-<6>, CN, haloalcoxi C<1-6>y alcoxi C<1>-<6>; - anillo de arilo o heteroarilo, estando cada uno de dichos anillos de arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de: OH, halógeno, haloalquilo C<1>-<6>, CN, haloalcoxi C<1>-<6>, alcoxi C<1>-<6>, alquilo C<1>-<6>, y NH<2>; y - un anillo cíclico o bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 3-8 miembros que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en: O, S y N, estando el anillo cíclico o bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 3-8 miembros opcionalmente sustituido con uno, dos o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en: OH, halógeno, CN, alquilo C<1>-<6>, hidroxialquilo C<1>-<6>, C(O)OR7, C(O)R7, haloalquilo C<1>-<6>, haloalcoxi C%6y alcoxi C<1>-<6>; R<7>se selecciona del grupo que consiste en: alquilo C<1>-<9>, cicloalquilo C<3>-<8>, arilo, heteroarilo y anillo heterocíclico saturado o parcialmente saturado de 3-8 miembros, en donde cada uno de dichos alquilo C<1>-<9>, cicloalquilo C<3>-<8>, arilo, heteroarilo o anillo heterocíclico saturado o parcialmente saturado de 3-8 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en: OH, halógeno, CN, alquilo C<1>-<6>, hidroxialquilo C<1>-<6>, haloalquilo C<1>-<6>, haloalcoxi C<1>-<6>, alcoxi C<1>-<6>, NH<2>, OC(=O)alquilo C<1>-<6>, OP(=O)(OH)<2>, arilo, heteroarilo y NHC(=O)alquilo C<1>-<6>; Ra, Rb, Rc y Rd se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en: hidrógeno, halógeno, CN, alquilo C<1>-<6>, alcoxi C<1>-<6>, haloalquilo C<1-6>y haloalcoxi C<1>-<6>; y sales, tautómeros, estereoisómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos.
  2. 2. El compuesto según la reivindicación 1 que tiene la fórmula general (la):
    en donde Cy, Y, Y', Y", A, R<1>, R<2>, Ra, Rb, Rc y Rd son como se definen en la reivindicación 1 y X es O, S, NH o N-alquilo C<1>-<6>; y sales, tautómeros, estereoisómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos.
  3. 3. El compuesto según la reivindicación 1 o 2, en donde: Cy es fenilo, X es O, NH o S, A es CH<2>, R<1>es CH<3>, R<2>y R3 son hidrógeno, y sales, tautómeros, estereoisómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos.
  4. 4. El compuesto según la reivindicación 1 que tiene la fórmula general (Ib):
    en donde Cy, Y, Y', Y", A, Ri, R<2>, R<4>, R<5>, Ra, Rb, Rc y Rd son como se definen en la reivindicación 1 y X es O, S, NH o N-alquilo C<1>-<6>; y sales, tautómeros, estereoisómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos.
  5. 5. El compuesto según la reivindicación 1 o 4, en donde: Cy es fenilo, X es O, NH o S, Y es CH<2>, Y' es CH<2>, Y" es CH<2>y A es CH<2>, O o NR6, y sales, tautómeros, estereoisómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos 6. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 4 o 5, en donde: A es NR
  6. 6, O o alcanodiilo C<1-4>; R6 se selecciona del grupo que consiste en: hidrógeno, C(O)R7, C(O)OR7, C(O)NHR7, SO<2>R<7>, SO2NH(R7), arilo, heteroarilo, alquilo C<1>-<6>, estando dicho alquilo C<1>-<6>opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en: halógeno, CN y fenilo; R<7>es alquilo C<1-6>, cicloalquilo C<3-8>, arilo, heteroarilo o un anillo heterocíclico saturado de 3-8 miembros y R<7>está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en: OP(=O)(OH)<2>, NH<2>, OC(=O)CH3, metilo, OH, arilo, heteroarilo, NHC(=O)alquilo C<1>-ey halógeno y sales, tautómeros, estereoisómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos.
  7. 7. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 4 o 5, en donde A es NR6, R6 es C(O)R7 y R<7>se selecciona del grupo que consiste en: alquilo C<1-6>, cicloalquilo C<3-8>, arilo, heteroarilo y anillo heterocíclico saturado o parcialmente saturado de 3-8 miembros, en donde cada uno de dichos alquilo C<1-6>, cicloalquilo C<3-8>, arilo, heteroarilo o anillo heterocíclico saturado o parcialmente saturado de 3-8 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en: OH, halógeno, CN, alquilo C<1>-6, hidroxialquilo C<1>-<6>, haloalquilo C<1-6>, haloalcoxi C<1-6>, alcoxi C<1-6>, NH<2>, arilo, heteroarilo y sales, tautómeros, estereoisómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos.
  8. 8. El compuesto de fórmula general (I) según la reivindicación 1 que se selecciona de la siguiente lista: - 4,4-dióxido de N-(3,4-difluorofenil)-2-metil-6,7,8,9,9a,10-hexahidro-2H-pirido[1,2-e]pirrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazepin-1-carboxamida; -4,4-dióxido de N-(3,4-difluorofenil)-2-metil-2,6,7,8,9,9a,10,11-octahidropirido[1,2-b]pirrolo[3,4-f][1,2,5]tiadiazepin-1-carboxamida; - 4,4-dióxido de N-(3,4-difluorofenil)-2-metil-6,7,7a,8-tetrahidro-2H-azeto[1,2-e]pirrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazepin-1-carboxamida; - 5,5-dióxido de frans-N-(3,4-difluorofenil)-7-metil-1,3a,4,9a-tetrahidro-3H,7H-furo[3,4-f]pirrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazepin-8-carboxamida; -1,1 -dióxido de c/s-N-(3,4-difluorofenil)-9-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H,9H-3,5-metanopirrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazonin-8-carboxamida; - 4,4-dióxido de c/s-N-(3,4-difluorofenil)-2-metil-5a,6,7,8,8a,9-hexahidro-2H,5H-ciclopenta[f]pirrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazocin-1-carboxamida; - 5,5-dióxido de frans-7-metil-N-(3,4,5-trifluorofenil)-1,3a,4,9a-tetrahidro-3H,7H-furo[3,4-f]pirrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazepin-8-carboxamida; - 4,4-dióxido de (5aR,8aR)-N-(3,4-difluorofenil)-2-metil-5a,6,7,8,8a,9-hexahidro-2H,5H-ciclopenta[f]pirrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazocin-1-carboxamida; - 4,4-dióxido de (5aS,8aS)-N-(3,4-difluorofenil)-2-metil-5a,6,7,8,8a,9-hexahidro-2H,5H-ciclopenta[f]pirrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazocin-1-carboxamida; - 5,5-dióxido de c/s-7-metil-8-((3,4,5-trifluorofenil)carbamoil)-3a,4,10,10a-tetrahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-2(3H)-carboxilato de etilo; - 5,5-dióxido de c/s-7-metil-N-(3,4,5-trifluorofenil)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-8-carboxamida; - 5,5-dióxido de c/s-2,7-dimetil-N-(3,4,5-trifluorofenil)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-8-carboxamida; - 5,5-dióxido de c/s-8-((3,4-difluorofenil)carbamoil)-7-metil-3a,4,10,10a-tetrahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-2(3H)-carboxilato de etilo; - 5,5-dióxido de c/s-8-((4-fluoro-3-metilfenil)carbamoil)-7-metil-3a,4,10,10a-tetrahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-2(3H)-carboxilato de etilo; - 5,5-dióxido de c/s-8-((3-cloro-4-fluorofenil)carbamoil)-7-metil-3a,4,10,10a-tetrahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-2(3H)-carboxilato de etilo; - 5,5-dióxido de c/s-8-((3-(difluorometil)-4-fluorofenil)carbamoil)-7-metil-3a,4,10,10a-tetrahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-2(3H)-carboxilato de etilo; - 5,5-dióxido de c/s-8-((3-ciano-4-fluorofenil)carbamoil)-7-metil-3a,4,10,10a-tetrahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-2(3H)-carboxilato de etilo; - 5,5-dióxido de c/s-2-(isopropilsulfonil)-7-metil-N-(3,4,5-trifluorofenil)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-8-carboxamida; - 5,5-dióxido de c/s-7-metil-2-(metilsulfonil)-N-(3,4,5-trifluorofenil)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-8-carboxamida; - 5,5-dióxido de c/s-2-(cidopropilsulfoml)-7-iTietN-N-(3,4,5-tnfluorofeml)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-8-carboxamida; - 5,5-dióxido de c/s-2-(N-isopropilsulfaiTioil)-7-iTietN-N-(3,4,5-tnfluorofeml)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-8-carboxamida; - 5,5-dióxido de 7-metil-8-((3,4,5-tnfluorofeml)carbairioN)-3a,4,10,10a-tetrahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-2(3H)-carboxilato de c/s-(3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo; - 5,5-dióxido de N2,7-dimetil-N8-(3,4,5-tnfluorofeml)-3a,4,10,10a-tetrahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-2,8(3H)-dicarboxamida; - 5,5-dióxido de 7-metil-8-((3,4,5-tnfluorofeml)carbairioN)-3a,4,10,10a-tetrahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-2(3H)-carboxilato de ferc-butilo; - 5,5-dióxido de (3aR,10aS)-N-(3,4-difluorofeml)-7-metN-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',2'-f][1,4,5]oxatiazocin-8-carboxamida; - 5,5-dióxido de (3aR,10aS)-N8-(3,4-difluorofeml)-N1,7-diiTietil-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',2'-f][1,4,5]oxatiazocin-1,8-dicarboxamida; - 5,5-dióxido de (3aR,10aS)-8-((3,4-difluorofenil)carbamoil)-7-metil-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',2'-f][1,4,5]oxatiazocin-1-carboxilato de etilo; - 4,4-dióxido de c/s-2-metil-N-(3,4,5-trifluorofenil)-5a,6,7,8,8a,9-hexahidro-2H,5H-ciclopenta[f]pirrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazocin-1-carboxamida; - 4,4-dióxido de N-(3,4-difluorofenil)-2,8a-dimetil-5a,6,7,8,8a,9-hexahidro-2H,5H-ciclopenta[f]pirrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazocin-1-carboxamida; - 4,4-dióxido de c/s-N-(3,4-difluorofenil)-8a-hidroxi-2-metil-5a,6,7,8,8a,9-hexahidro-2H,5H-ciclopenta[f]pirrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazocin-1-carboxamida; - 5,5-dióxido de (3aS,10aS)-7-metil-N-(3,4,5-tnfluorofeml)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-8-carboxamida; - 5,5-dióxido de (3aR,10aR)-7-metil-N-(3,4,5-tnfluorofeml)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-8-carboxamida; - 5,5-dióxido de (3aR,10aR)-7-metil-8-((3,4,5-trifluorofenil)carbamoil)-3a,4,10,10a-tetrahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-2(3H)-carboxilato de etilo; - 5,5-dióxido de (3aS,10aS)-7-metil-8-((3,4,5-trifluorofenil)carbamoil)-3a,4,10,10a-tetrahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-2(3H)-carboxilato de etilo; - 5,5-dióxido de (3aS,10aS)-7-metil-8-((3,4,5-trifluorofenil)carbamoil)-3a,4,10,10a-tetrahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-2(3H)-carboxilato de ferc-butilo; - 5,5-dióxido de (3aR,10aR)-7-metil-8-((3,4,5-trifluorofenil)carbamoil)-3a,4,10,10a-tetrahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-2(3H)-carboxilato de ferc-butilo; - 4,4-dióxido de (5aS,8aR)-N-(3,4-difluorofenil)-2-metil-5a,6,7,8,8a,9-hexahidro-2H,5H-ciclopenta[f]pirrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazocin-1-carboxamida; - 4,4-dióxido de (5aR,8aS)-N-(3,4-difluorofenil)-2-metil-5a,6,7,8,8a,9-hexahidro-2H,5H-ciclopenta[f]pirrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazocin-1-carboxamida; - 5,5-dióxido de (3aS,10aS)-8-((3,4-difluorofeml)carbamoil)-7-iTietil-3a,4,10,10a-tetrahidro-1H,7H-dipin'olo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-2(3H)-carboxilato de etilo; - 5,5-dióxido de (3aR,10aR)-8-((3,4-difluorofeml)carbamoil)-7-iTietil-3a,4,10,10a-tetrahidro-1H,7H-dipin'olo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-2(3H)-carboxilato de etilo; - 5,5-dioxido de (3aS,10aS)-8-((4-fluoro-3-metilfenil)carbamoil)-7-metil-3a,4,10,10a-tetrahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-2(3H)-carboxilato de etilo; - 5,5-dioxido de (3aR,10aR)-8-((4-fluoro-3-metilfenil)carbamoil)-7-metil-3a,4,10,10a-tetrahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-2(3H)-carboxilato de etilo; - 5,5-dioxido de (3aS,10aS)-8-((3-cloro-4-fluorofenil)carbamoil)-7-metil-3a,4,10,10a-tetrahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-2(3H)-carboxilato de etilo; - 5,5-dioxido de (3aR,10aR)-8-((3-cloro-4-fluorofenil)carbamoil)-7-metil-3a,4,10,10a-tetrahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-2(3H)-carboxilato de etilo; - 5,5-dióxido de (3aS,10aS)-8-((3-(difluorometil)-4-fluorofeml)carbaiTioil)-7-iTietil-3a,4,10,10a-tetrahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-2(3H)-carboxilato de etilo; - 5,5-dióxido de (3aR,10aR)-8-((3-(difluorometil)-4-fluorofenil)carbaiTioil)-7-iTietil-3a,4,10,10a-tetrahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-2(3H)-carboxilato de etilo; - 5,5-dioxido de (3aS,10aS)-8-((3-ciano-4-fluorofenil)carbamoil)-7-metil-3a,4,10,10a-tetrahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-2(3H)-carboxilato de etilo; - 5,5-dioxido de (3aR,10aR)-8-((3-ciano-4-fluorofenil)carbamoil)-7-metil-3a,4,10,10a-tetrahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-2(3H)-carboxilato de etilo; - 5,5-dióxido de c/s-N-(4-fluoro-3-metilfeml)-7-iTietil-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-8-carboxamida; - 5,5-dióxido de c/'s-N-(4-fluoro-3-metilfenil)-7-metil-2-(piridin-3-il)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-8-carboxamida; - 5,5-dióxido de c/s-N-(4-fluoro-3-metilfeml)-7-iTietil-2-(1,3,4-oxadiazol-2-il)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-8-carboxamida; - 5,5-dióxido de c/s-7-metil-2-(oxazol-2-carboml)-N-(3,4,5-tnfluorofeml)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-8-carboxamida; - 5,5-dióxido de c/'s-7-metil-2-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-carbonil)-N-(3,4,5-trifluorofenil)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-8-carboxamida; - 5,5-dióxido de c/'s-N-(4-fluoro-3-metilfenil)-7-metil-2-(5-metilisoxazol-3-carbonil)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-8-carboxamida; - 5,5-dióxido de c/s-N-(4-fluoro-3-metilfeml)-2-(6-hidroximcotinoil)-7-iTietil-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-8-carboxamida; - 5,5-dióxido de c/'s-N-(4-fluoro-3-metilfenil)-7-metil-2-nicotinoil-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-8-carboxamida; - 5,5-dióxido de c/s-N-(4-fluoro-3-metilfeml)-2-isomcotinoil-7-iTietil-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-8-carboxamida; - 5,5-dióxido de c/s-7-metil-2-(5-oxo-4,5-dihidropirazin-2-carboml)-N-(3,4,5-tnfluorofeml)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-8-carboxamida; - 5,5-dióxido de c/s-7-metil-2-(1-metil-1H-pirazol-4-carbonil)-N-(3,4,5-trifluorofenil)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-8-carboxamida; - 5,5-dióxido de c/s-7-metil-2-(tiazol-2-carbonil)-N-(3,4,5-trifluorofenil)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-8-carboxamida; - 5,5-dióxido de c/s-7-metil-2-(6-oxo-1,6-dihidropirimidin-2-il)-N-(3,4,5-trifluorofenil)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-8-carboxamida; - 5,5-dióxido de c/s-2-(4-amino-1,2,5-oxadiazol-3-carbonil)-7-metil-N-(3,4,5-trifluorofenil)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-8-carboxamida; - 5,5-dióxido de c/s-2-(4-ammo-1,2,5-oxadiazol-3-carboml)-N-(4-fluoro-3-iTietNfeml)-7-iTietN-2,3,3a,4,10,10ahexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-8-carboxamida; - 5,5-dióxido de c/s-N-(4-fluoro-3-metilfenil)-7-metil-2-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-carbonil)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-8-carboxamida; - 5,5-dióxido de c/s-N-(4-fluoro-3-metilfenil)-7-metil-2-(1,2,4-oxadiazol-3-carbonil)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-8-carboxamida; - 5,5-dióxido de c/s-7-metN-2-(oxazol-5-carbonN)-N-(3,4,5-tnfluorofeml)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-8-carboxamida; - 5,5-dióxido de c/s-7-metN-2-(oxazol-4-carbonN)-N-(3,4,5-tnfluorofeml)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-8-carboxamida; - 5,5-dióxido de c/s-N-(4-fluoro-3-metilfenil)-7-metil-2-(3-metiloxetan-3-carbonil)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-8-carboxamida; - 5,5-dióxido de c/s-2-(L-alanil)-7-metil-N-(3,4,5-trifluorofenil)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-8-carboxamida; - 5,5-dióxido de c/s-2-(L-seril)-7-metil-N-(3,4,5-trifluorofenil)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-8-carboxamida; - 5,5-dióxido de c/s-2-(L-treonil)-7-metil-N-(3,4,5-trifluorofenil)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-8-carboxamida; - acetato de c/s-2-(7-metil-5,5-dioxido-8-((3,4,5-trifluorofenil)carbamoil)-3a,4,10,10a-tetrahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-2(3H)-il)-2-oxoetilo; - 5,5-dióxido de c/s-2-(2-hidroxiacetil)-7-metil-N-(3,4,5-trifluorofenil)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-8-carboxamida; - dihidrogenofosfato de c/s-2-(7-metN-5,5-dioxido-8-((3,4,5-tnfluorofenN)carbaiTioN)-3a,4,10,10a-tetrahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-2(3H)-il)-2-oxoetilo; - 5,5-dióxido de c/s-7-metN-2-(2,2,2-trifluoroetN)-N-(3,4,5-tnfluorofeml)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-8-carboxamida; - 5,5-dióxido de c/s-2-(cianometil)-7-metil-N-(3,4,5-trifluorofenil)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-8-carboxamida; - 5,5-dióxido de c/s-2-(5-fluoropirimidin-2-il)-7-metil-N-(3,4,5-trifluorofenil)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-8-carboxamida; - 5,5-dióxido de c/s-2-(2-cloropiridin-4-il)-N-(4-fluoro-3-metilfenil)-7-metil-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-8-carboxamida; - 1,1 -dióxido de (3R,6R)-10-metil-9-((3,4,5-trifluorofenil)carbamoil)-3,4,6,7-tetrahidro-10H-3,6-metanopirrolo[3,4-b][1,4,5,8]oxatiadiazecin-5(2H)-carboxilato de etilo; - 5,5-dióxido de c/s-7-metil-2-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-N-(3,4,5-trifluorofenil)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-8-carboxamida; - 5,5-dióxido de c/s-2-(cianometil)-N-(4-fluoro-3-metilfenil)-7-metil-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-8-carboxamida; - 5,5-dióxido de c/s-N-(4-fluoro-3-metilfenil)-7-metil-2-(2,2,2-trifluoroetil)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-8-carboxamida; - 5,5-dióxido de c/s-7-metil-2-(piridin-2-il)-N-(3,4,5-trifluorofenil)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-8-carboxamida; - 5,5-dióxido de c/s-7-metil-2-(pirazin-2-il)-N-(3,4,5-trifluorofenil)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-8-carboxamida; - 5,5-dióxido de c/s-7-metil-2-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-N-(3,4,5-trifluorofenil)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-8-carboxamida; - 5,5-dióxido de c/s-2-(5-hidroxipiriiriidin-2-N)-7-iTietN-N-(3,4,5-tnfluorofeml)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-8-carboxamida; - 5,5-dióxido de c/s-(3aR,10aR)-7-metil-2-(5-metil-l,3,4-oxadiazol-2-carbonil)-N-(3,4,5-trifluorofenil)-2,3,3a,4,10,10ahexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-8-carboxamida; - 5,5-dióxido de c/s-N-(4-fluoro-3-metilfenil)-7,10a-dimetil-2-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-carbonil)-2,3,3a,4,10,10ahexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-8-carboxamida; - 5,5-dióxido de c/s-N-(4-fluoro-3-metilfenil)-7,10a-dimetil-2-(5-metiloxazol-4-carbonil)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-8-carboxamida; - 5,5-dióxido de c/s-N-(4-fluoro-3-metilfenil)-7,10a-dimetil-2-(2-metiltetrahidrofuran-2-carbonil)-2,3,3a,4,10,10ahexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-8-carboxamida; - 5,5-dióxido de c/s-N-(4-fluoro-3-metilfenil)-7,10a-dimetil-2-(3-metiloxetan-3-carbonil)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-8-carboxamida; - 5,5-dióxido de cis-2-(2-oxabiciclo[2.1.1]hexan-1-carbonil)-N-(4-fluoro-3-metilfenil)-7,10a-dimetil-2,3,3a,4,10,10ahexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-8-carboxamida; - 5,5-dióxido de (3aS,10aS)-7,10a-dimetil-8-((3,4,5-tnfluorofeml)carbaiTioN)-3a,4,10,10a-tetrahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-2(3H)-carboxilato de etilo; - 5,5-dióxido de (3aR,10aR)-7,10a-dimetil-8-((3,4,5-tnfluorofeml)carbaiTioN)-3a,4,10,10a-tetrahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-2(3H)-carboxilato de etilo; - 5,5-dióxido de (3aS,10aS)-8-((4-fluoro-3-metilfenil)carbamoil)-7,10a-dimetil-3a,4,10,10a-tetrahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-2(3H)-carboxilato de etilo; - 5,5-dióxido de (3aR,10aR)-8-((4-fluoro-3-metilfenil)carbamoil)-7,10a-dimetil-3a,4,10,10a-tetrahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-2(3H)-carboxilato de etilo; - 5,5-dióxido de (3aS,10aS)-N-(4-fluoro-3-metilfenil)-7,10a-dimetil-2-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-carbonil)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-8-carboxamida; - 5,5-dióxido de (3aR,10aR)-N-(4-fluoro-3-metilfenil)-7,10a-dimetil-2-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-carbonil)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-8-carboxamida; - 5,5-dióxido de (3aR,10aR)-7-metil-2-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-carbonil)-N-(3,4,5-trifluorofenil)-2,3,3a,4,10,10ahexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-8-carboxamida; - 5,5-dióxido de (3aR,10aR)-N-(4-fluoro-3-metilfenil)-7-metil-2-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-carbonil)-2,3,3a,4,10,10ahexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-8-carboxamida; - 5,5-dióxido de (3aR,10aR)-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-metil-2-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-carbonil)-2,3,3a,4,10,10ahexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-8-carboxamida; - 5,5-dióxido de (3aR,10aR)-N-(4-fluoro-3-metilfenil)-7-metil-2-((R)-tetrahidrofuran-2-carbonil)-2,3,3a,4,10,10ahexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-8-carboxamida; - 5,5-dióxido de (3aR,10aR)-N-(4-fluoro-3-metilfenil)-7-metil-2-((S)-tetrahidrofuran-2-carbonil)-2,3,3a,4,10,10ahexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-8-carboxamida; - 5,5-dióxido de (3aR,10aR)-2-(5-amino-1,3,4-oxadiazol-2-carbonil)-7-metil-N-(3,4,5-trifluorofenil)-2,3,3a,4,10,10ahexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-8-carboxamida; - 5,5-dióxido de (3aR,10aR)-N-(4-fluoro-3-metilfenil)-7-metil-2-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-carbonil)-2,3,3a,4,10,10ahexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-8-carboxamida; - 5,5-dióxido de (3aR,10aR)-N-(4-fluoro-3-metilfenil)-7-metil-2-(oxazol-4-carbonil)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-8-carboxamida; - 5,5-dióxido de (3aR,10aR)-N-(4-fluoro-3-metilfenil)-7-metil-2-(1,2,5-oxadiazol-3-carbonil)-2,3,3a,4,10,10ahexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-8-carboxamida; - 5,5-dióxido de (3aR,10aR)-7-metN-2-(oxazol-4-carboml)-N-(3,4,5-tnfluorofeml)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-8-carboxamida; - 5,5-dióxido de (3aR,10aR)-N-(4-fluoro-3-metilfenil)-7-metil-2-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-carbonil)-2,3,3a,4,10,10ahexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-8-carboxamida; - 5,5-dióxido de (3aR,10aR)-N-(4-fluoro-3-metNfenN)-7-iTietN-2-(oxetan-3-carboml)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-8-carboxamida; - 5,5-dióxido de (3aR,10aR)-2-(2-oxabiciclo[2.1.1]hexan-1-carbonil)-N-(4-fluoro-3-metilfenil)-7-metil-2,3,3a,4,10,10ahexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-8-carboxamida; - 5,5-dióxido de (3aR,10aR)-N-(4-fluoro-3-metNfenN)-7-iTietN-2-(oxetan-2-carboml)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-8-carboxamida; - 5,5-dióxido de (3aR,10aR)-N-(4-fluoro-3-metilfenil)-7-metil-2-(2-metiltetrahidrofuran-2-carbonil)-2,3,3a,4,10,10ahexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-8-carboxamida; - 5,5-dióxido de (3aR,10aR)-N-(4-fluoro-3-metilfenil)-7-metil-2-(2-metiloxazol-4-carbonil)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-8-carboxamida; - 5,5-dióxido de (3aR,10aR)-N-(4-fluoro-3-metilfenil)-7-metil-2-(5-metiloxazol-4-carbonil)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-8-carboxamida; - 5,5-dióxido de (3aR,10aR)-2-(2,5-dimetiloxazol-4-carbonil)-N-(4-fluoro-3-metilfenil)-7-metil-2,3,3a,4,10,10ahexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-8-carboxamida; - 5,5-dióxido de (3aR,10aR)-N-(4-fluoro-3-metilfenil)-7-metil-2-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2,3,3a,4,10,10ahexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-8-carboxamida; - 5,5-dióxido de (3aR,10aR)-N-(3-doro-4-fluorofeml)-7-irietN-2-(3-iTietiM,2,4-oxadiazol-5-N)-2,3,3a,4,10,10ahexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-8-carboxamida; - 5,5-dióxido de (3aR,10aR)-7-metil-2-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-N-(3,4,5-trifluorofenil)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-8-carboxamida; - 5,5-dióxido de (3aR,10aR)-N-(4-fluoro-3-metilfenil)-7-metil-2-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2,3,3a,4,10,10ahexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-8-carboxamida; - 5,5-dióxido de (3aR,10aR)-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-metil-2-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2,3,3a,4,10,10ahexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-8-carboxamida; - 5,5-dióxido de (3aR,10aR)-7-metil-2-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-N-(3,4,5-trifluorofenil)-2,3,3a,4,10,10ahexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-8-carboxamida; - 5,5-dióxido de (3aR,10aR)-8-((4-fluoro-3-metilfenil)carbamoil)-7-metil-3a,4,10,10a-tetrahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-c:3',4'-g][1,6,2]ditiazocina-2(3H)-carboxilato de etilo; - 5,5,9-trióxido de (3aR,10aR)-8-((4-fluoro-3-metilfenil)carbamoil)-7-metil-3a,4,10,10a-tetrahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-c:3',4'-g][1,6,2]ditiazocin-2(3H)-carboxilato de etilo; - 5,5,9,9-tetraóxido de (3aR,10aR)-8-((4-fluoro-3-metilfenil)carbamoil)-7-metil-3a,4,10,10a-tetrahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-c:3',4'-g][1,6,2]ditiazocin-2(3H)-carboxilato de etilo; - 5,5-dióxido de (3aR,10aR)-N-(4-fluoro-3-metilfenil)-7-metil-2-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-carbonil)-2,3,3a,4,10,10ahexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-c:3',4'-g][1,6,2]ditiazocin-8-carboxamida; - 4,4-dióxido de c/'s-N-(4-fluoro-3-metilfenil)-2-metil-8-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-carbonil)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-octahidro-2H-pirido[4,3-f]pirrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazocin-1-carboxamida; - 4,4-dióxido de c/'s-N-(4-fluoro-3-metilfenil)-2-metil-8-(3-metiloxetan-3-carbonil)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-octahidro-2H-pirido[4,3-f]pirrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazocin-1-carboxamida; - 4,4-dióxido de c/'s-N-(4-fluoro-3-metilfenil)-2-metil-8-(2-metiltetrahidrofuran-2-carbonil)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-octahidro-2H-pirido[4,3-f]pirrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazocin-1-carboxamida; - 4,4-dióxido de c/'s-8-(2-oxabiciclo[2.1.1]hexan-1-carbonil)-N-(4-fluoro-3-metilfenil)-2-metil-5,5a,6,7,8,9,9a,10-octahidro-2H-pirido[4,3-f]pirrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazocin-1-carboxamida; - 4,4-dióxido de c/s-N-(4-fluoro-3-metilfenil)-2-metil-8-(5-metiloxazol-4-carbonil)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-octahidro-2H-pirido[4,3-f]pirrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazocin-1-carboxamida; - 4,4-dióxido de frans-N-(4-fluoro-3-met¡lfeml)-2-met¡l-8-(5-met¡l-1,3,4-oxad¡azol-2-carboml)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-octahidro-2H-pirido[4,3-f]pirrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazocin-1-carboxamida; - 4,4-dióxido de frans-N-(4-fluoro-3-metilfeml)-2-met¡l-8-(3-metiloxetan-3-carboml)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-odah¡dro-2H-pir¡do[4,3-f]p¡rrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazoc¡n-1-carboxam¡da; - 4,4-dióxido de frans-N-(4-fluoro-3-metilfeml)-2-met¡l-8-(2-metiltetrah¡drofuran-2-carboml)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-octahidro-2H-p¡r¡do[4,3-f]p¡rrolo[3,4-b][1,4,5]oxat¡azocin-1-carboxam¡da; - 4,4-dioxido de frans-8-(2-oxab¡ddo[2.1.1]hexan-1-carboml)-N-(4-fluoro-3-metilfeml)-2-met¡l-5,5a,6,7,8,9,9a,10-octahidro-2H-p¡r¡do[4,3-f]p¡rrolo[3,4-b][1,4,5]oxat¡azocin-1-carboxam¡da; - 4,4-dióxido de frans-N-(4-fluoro-3-met¡lfeml)-2-met¡l-8-(5-met¡loxazol-4-carboml)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-odah¡dro-2H-pir¡do[4,3-f]p¡rrolo[3,4-b][1,4,5]oxat¡azocin-1-carboxam¡da; - 4,4-dióxido de c/s-N-(4-fluoro-3-met¡lfeml)-2-met¡l-7-(5-met¡l-1,3,4-oxad¡azol-2-carboml)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-octahidro-2H-p¡r¡do[3,4-f]p¡rrolo[3,4-b][1,4,5]oxat¡azocin-1-carboxam¡da; - 4,4-dióxido de c/s-N-(4-fluoro-3-metilfeml)-2-met¡l-7-(3-metiloxetan-3-carboml)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-odah¡dro-2H-pir¡do[3,4-f]p¡rrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazoc¡n-1-carboxam¡da; - 4,4-dióxido de c/s-N-(4-fluoro-3-metilfeml)-2-met¡l-8-(2-metiltetrah¡drofuran-2-carboml)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-octahidro-2H-p¡r¡do[4,3-f]p¡rrolo[3,4-b][1,4,5]oxat¡azocin-1-carboxam¡da; - 4,4-dioxido de c/s-7-(2-oxab¡ddo[2.1.1]hexan-1-carboml)-N-(4-fluoro-3-metilfeml)-2-met¡l-5,5a,6,7,8,9,9a,10-octahidro-2H-p¡r¡do[3,4-f]p¡rrolo[3,4-b][1,4,5]oxat¡azocin-1-carboxam¡da; - 4,4-dióxido de c/s-N-(4-fluoro-3-met¡lfeml)-2-met¡l-7-(5-met¡loxazol-4-carboml)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-odah¡dro-2H-pir¡do[3,4-f]p¡rrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazoc¡n-1-carboxam¡da; - 4,4-dióxido de frans-N-(4-fluoro-3-met¡lfeml)-2-met¡l-7-(5-met¡l-1,3,4-oxad¡azol-2-carboml)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-octahidro-2H-p¡r¡do[3,4-f]p¡rrolo[3,4-b][1,4,5]oxat¡azocin-1-carboxam¡da; - 4,4-dióxido de frans-N-(4-fluoro-3-metilfeml)-2-met¡l-7-(3-metiloxetan-3-carboml)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-odah¡dro-2H-pir¡do[3,4-f]p¡rrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazoc¡n-1-carboxam¡da; - 4,4-dióxido de frans-N-(4-fluoro-3-metilfeml)-2-met¡l-8-(2-metiltetrah¡drofuran-2-carboml)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-octahidro-2H-p¡r¡do[4,3-f]p¡rrolo[3,4-b][1,4,5]oxat¡azocin-1-carboxam¡da; - 4,4-dióxido de frans-7-(2-oxab¡ddo[2.1.1]hexan-1-carboml)-N-(4-fluoro-3-metilfeml)-2-met¡l-5,5a,6,7,8,9,9a,10-octahidro-2H-p¡r¡do[3,4-f]p¡rrolo[3,4-b][1,4,5]oxat¡azocin-1-carboxam¡da; - 4,4-dióxido de frans-N-(4-fluoro-3-met¡lfeml)-2-met¡l-7-(5-met¡loxazol-4-carboml)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-odah¡dro-2H-pir¡do[3,4-f]p¡rrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazoc¡n-1-carboxam¡da; - 5,5-dióxido de frans-8-((4-fluoro-3-metilfeml)carbamo¡l)-7-met¡l-3a,4,10,10a-tetrah¡dro-1H,7H-d¡p¡mdo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-2(3H)-carboxilato de ferc-butilo; - 5,5-dióxido de frans-N-(4-fluoro-3-met¡lfeml)-7-met¡l-2-(5-met¡l-1,3,4-oxad¡azol-2-carboml)-2,3,3a,4,10,10ahexahidro-1H,7H-d¡p¡rrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazoc¡n-8-carboxam¡da; - 5,5-dióxido de frans-N-(4-fluoro-3-metilfeml)-7-met¡l-2-(5-metiloxazol-4-carboml)-2,3,3a,4,10,10a-hexah¡dro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxat¡azoc¡n-8-carboxam¡da; - 5,5-dióxido de frans-N-(4-fluoro-3-met¡lfeml)-7-met¡l-2-(2-met¡ltetrah¡drofuran-2-carboml)-2,3,3a,4,10,10ahexahidro-1H,7H-d¡p¡rrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazoc¡n-8-carboxam¡da; - 5,5-dióxido de frans-N-(4-fluoro-3-metilfeml)-7-met¡l-2-(3-metiloxetan-3-carboml)-2,3,3a,4,10,10a-hexah¡dro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxat¡azoc¡n-8-carboxam¡da; - 5,5-dióxido de frans-2-(2-oxab¡ddo[2.1.1]hexan-1-carboml)-N-(4-fluoro-3-met¡lfeml)-7-met¡l-2,3,3a,4,10,10ahexahidro-1H,7H-d¡p¡rrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazoc¡n-8-carboxam¡da; - 5,5-dióxido de (3aS,10aR)-8-((4-fluoro-3-metilfen¡l)carbamo¡l)-7-met¡l-3a,4,10,10a-tetrah¡dro-1H,7H-dip¡rrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-2(3H)-carboxilato de ferc-butilo; - 5,5-dióxido de (3aR,10aS)-8-((4-fluoro-3-metilfenil)carbamoil)-7-metil-3a,4,10,10a-tetrahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-2(3H)-carboxilato de ferc-butilo; - 5,5-dióxido de (3aS,10aR)-N-(4-fluoro-3-metilfenil)-7-metil-2-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-carbonil)-2,3,3a,4,10,10ahexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-8-carboxamida; - 5,5-dióxido de (3aR,10aS)-N-(4-fluoro-3-metilfenil)-7-metil-2-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-carbonil)-2,3,3a,4,10,10ahexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-8-carboxamida; - 5,5-dióxido de c/s-2-bencil-N-(4-fluoro-3-metilfenil)-7-metil-3-oxo-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-8-carboxamida; - 5,5-dióxido de c/s/frans-7-metil-8-((3,4,5-trifluorofenil)carbamoil)-1,3a,4,10,11,11a-hexahidro-7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazonin-2(3H)-carboxilato de etilo; - 5,5-dióxido de c/s-8-((4-fluoro-3-metilfenil)carbamoil)-7-metil-3a,4,7,9,10,10a-hexahidro-1H-dipirrolo[3,4-c:3',4'-g][1,2,6]tiadiazocin-2(3H)-carboxilato de etilo; y sales, tautómeros, estereoisómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos.
  9. 9. Un compuesto o una sal, tautómero, estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores para uso médico.
  10. 10. Un compuesto o una sal, tautómero, estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 9 para su uso en el tratamiento y/o prevención de una infección por VHB y/o una afección relacionada con una infección por VHB; preferiblemente en donde dicha afección relacionada con una infección por VHB se selecciona del grupo que consiste en: hepatitis B crónica, coinfección por VHB/VHD, coinfección por VHB/VHC, coinfección por VHB/VIH, inflamación, necrosis, cirrosis, carcinoma hepatocelular, descompensación hepática y lesión hepática de una infección por VHB; preferiblemente en donde dicho uso es para tratar, erradicar, reducir, ralentizar o inhibir una infección por VHB en un individuo que lo necesita, y/o para reducir la carga viral asociada con una infección por VHB en un individuo que lo necesita, y/o para reducir la recurrencia de una infección por VHB en un individuo que lo necesita, y/o para inducir la remisión de lesión hepática de una infección por VHB en un individuo que lo necesita, y/o para tratar profilácticamente una infección por VHB en un individuo aquejado de una infección por VHB latente.
  11. 11. El compuesto o sal, tautómero, estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 9-10, en donde dicho uso está en combinación con al menos un agente terapéutico adicional; preferiblemente el al menos un agente terapéutico adicional se selecciona del grupo que consiste en: una vacuna terapéutica; un oligonucleótido terapéutico/antisentido de interferencia de ARN; un inmunomodulador; un agonista de STING; un modulador de RIG-I; un modulador de NKT; un agonista de IL; una interleucina u otra proteína de acción inmunitaria; una vacuna terapéutica y profiláctica; un modulador/inhibidor de puntos de control inmunitario; un inhibidor de entrada de VHB; un modulador de ADNccc; un inhibidor de la expresión de proteínas de VHB; un agente de direccionamiento a ARN de VHB; un inhibidor/modulador de ensamblaje de la cápside; un agente de direccionamiento a proteínas centrales o X; un análogo de nucleótido; un análogo de nucleósido; un interferón o un interferón modificado; un antiviral de VHB de mecanismo distinto o desconocido; un inhibidor de ciclofilina; un inhibidor de la liberación de sAg; un inhibidor de la polimerasa de VHB; un dinucleótido; un inhibidor de SMAC; un agente de direccionamiento a VHD; un inhibidor de la maduración viral; un inhibidor de la transcriptasa inversa y un desestabilizador del ARN del VHB u otro inhibidor de molécula pequeña de la expresión de la proteína del VHB; o una combinación de los mismos; en donde dicha vacuna terapéutica se selecciona preferiblemente de: HBsAG-HBIG, HB-Vac, ABX203, NASVAC, GS-4774, GX-110 (HB-110E), CVI-HBV-002, RG7944 (INO-1800), TG-1050, FP-02 (Hepsina-B), AIC649, VGX-6200, KW-2, TomegaVax-HBV, ISA-204, NU-500, INX-102-00557, HBV MVA y PepTcell; en donde dicho agente terapéutico de interferencia de ARN se selecciona preferiblemente de: TKM-HBV (ARB-1467), ARB-1740, ARC-520, ARC-521, BB-HB-331, REP-2139, ALN-HBV, ALN-PDL, LUNAR-HBV, GS3228836 y GS3389404; en donde dicho inmunomodulador es preferiblemente un agonista de TLR, preferiblemente un agonista de TLR7, TLR8 o TLR9, seleccionándose preferiblemente de: RG7795 (RO-6864018), GS-9620, SM360320 (9-bencil-8-hidroxi-2-(2-metoxi-etoxi)adenina), AZD 8848 ([3-({[3-(6-amino-2-butoxi-8-oxo-7,8-dihidro-9H-pirin-9-il)propil][3-(4-morfolinil)propil]amino}metil)fenil]acetato de metilo) y ARB-1598; en donde dicho modulador de RIG-I es preferiblemente SB-9200; en donde dicho agonista de IL u otra proteína de acción inmunitaria es preferiblemente INO-9112 o IL12 recombinante; en donde dicho modulador/inhibidor del punto de control inmunitario es preferiblemente BMS-936558 (Opdivo (nivolumab)) o pembrolizumab; en donde dicho inhibidor de entrada del VHB es preferiblemente Myrcludex B, IVIG-Tonrol o GC-1102; en donde dicho modulador de ADNccc se selecciona preferiblemente de: un inhibidor directo de ADNccc, un inhibidor de la formación o mantenimiento de ADNccc, un modificador epigenético de ADNccc y un inhibidor de la transcripción de ADNccc; en donde dicho inhibidor/modulador del ensamblaje de la cápside, agente de direccionamiento a la proteína central o X, inhibidor directo del ADNccc, inhibidor de la formación o mantenimiento del ADNccc, o modificador epigenético del ADNccc se selecciona preferiblemente de: BAY 41-4109, NVR 3-778, GLS-4, NZ-4 (W28F), Y101, ARB-423, ARB-199, ARB-596, AB-506, JNJ-56136379, ASMB-101 (AB-V102), ASMB-103, CHR-101, CC-31326, AT-130 y RO7049389; en donde dicho interferón o interferón modificado se selecciona preferiblemente de: interferón alfa (IFN-a), interferón alfa pegilado (PEG-IFN-a), interferón alfa-2a, interferón alfa-2a recombinante, peginterferón alfa-2a (Pegasys), interferón alfa-2b (Intrón A), interferón alfa-2b recombinante, interferón alfa-2b XL, peginterferón alfa-2b, interferón alfa-2b glicosilado, interferón alfa-2c, interferón alfa-2c recombinante, interferón beta, interferón beta-1a, peginterferón beta-1a, interferón delta, interferón lambda (IFN-A), peginterferón lambda-1, interferón omega, interferón tau, interferón gamma (IFN-<y>), interferón alfacon-1, interferón alfa-n1, interferón alfa-n3, albinterferón alfa-2b, BLX-883, DA-3021, PI 101 (también conocido como AOP2014), PEG-infergen, Belerofon, INTEFEN-IFN, proteína de fusión albúmina/interferón alfa 2a, rHSA-IFN alfa 2a, rHSA-IFN alfa 2b, PEG-IFN-SA y biobetter de interferón alfa; en donde dicho antiviral contra el VHB de mecanismo distinto o desconocido se selecciona de: AT-61 ((E)-N-(1-cloro-3-oxo-1-fenil-3-(piperidin-1-il)prop-1-en-2-il)benzamida), AT130 ((E)-N-(1-bromo-1-(2-metoxifenil)-3-oxo-3-(piperidin-1-il)prop-1-en-2-il)-4-nitrobenzamida), análogos de los mismos, REP-9AC (REP-2055), REP-9AC' (REP-2139), REP-2165 y HBV-0259; en donde dicho inhibidor de ciclofilina se selecciona preferiblemente de: OCB-030 (NVP-018), SCY-635, SCY-575 y CPI-431-32; en donde dicho inhibidor de la polimerasa del VHB se selecciona preferiblemente de: entecavir (Baraclude, Entavir), lamivudina (3TC, Zeffix, Heptovir, Epivir y Epivir-HBV), telbivudina (Tyzeka, Sebivo), clevudina, besifovir, adefovir (hepsera), tenofovir, preferiblemente dicho tenofovir está en una forma de sal seleccionada de: disoproxilfumarato de tenofovir (Viread), alafenamida fumarato de tenofovir (TAF), disoproxilorotato de tenofovir (DA-2802), disoproxilaspartato de tenofovir (CKD-390), AGX-1009 y CMX157; en donde dicho dinucleótido es preferiblemente SB9200; en donde dicho inhibidor de SMAC es preferiblemente birinapant; en donde dicho agente de direccionamiento de VHD es preferiblemente Lonafamib; en donde dicho desestabilizador de ARN de VHB u otro inhibidor de molécula pequeña de la expresión de proteína de VHB es preferiblemente RG7834 o AB-452.
  12. 12. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto o la sal, tautómero, estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, solo o en combinación con al menos un agente terapéutico adicional, y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable; preferiblemente el al menos un agente terapéutico adicional se selecciona del grupo que consiste en: una vacuna terapéutica; un oligonucleótido terapéutico/antisentido de interferencia de ARN; un inmunomodulador; un agonista de STING; un modulador de RIG-I; un modulador de NKT; un agonista de IL; una interleucina u otra proteína de acción inmunitaria; una vacuna terapéutica y profiláctica; un modulador/inhibidor de puntos de control inmunitario; un inhibidor de entrada de VHB; un modulador de ADNccc; un inhibidor de la expresión de proteínas de VHB; un agente de direccionamiento a ARN de VHB; un inhibidor/modulador de ensamblaje de la cápside; un agente de direccionamiento a proteínas centrales o X; un análogo de nucleótido; un análogo de nucleósido; un interferón o un interferón modificado; un antiviral de VHB de mecanismo distinto o desconocido; un inhibidor de ciclofilina; un inhibidor de liberación de sAg; un inhibidor de la polimerasa de VHB; un dinucleótido; un inhibidor de SMAC; un agente de direccionamiento a VHD; un inhibidor de maduración viral; un inhibidor de la transcriptasa inversa y un desestabilizador del ARN del VHB u otro inhibidor de molécula pequeña de la expresión de la proteína del VHB; o una combinación de los mismos; en donde dicha vacuna terapéutica se selecciona preferiblemente de: HBsAG-HBIG, HB-Vac, ABX203, NASVAC, GS-4774, GX-110 (HB-110E), CVI-HBV-002, RG7944 (INO-1800), TG-1050, FP-02 (Hepsina-B), AIC649, VGX-6200, KW-2, TomegaVax-HBV, ISA-204, NU-500, INX-102-00557, h Bv MVA y PepTcell; en donde dicho agente terapéutico de interferencia de ARN se selecciona preferiblemente de: TKM-HBV (ARB-1467), ARB-1740, ARC-520, ARC-521, BB-HB-331, REP-2139, ALN-HBV, ALN-PDL, LUNAR-HBV, GS3228836 y GS3389404; en donde dicho inmunomodulador es preferiblemente un agonista de TLR, preferiblemente un agonista de TLR7, TLR8 o TLR9, seleccionándose preferiblemente de: RG7795 (RO-6864018), GS-9620, SM360320 (9-bencil-8-hidroxi-2-(2-metoxi-etoxi)adenina), AZD 8848 ([3-({[3-(6-amino-2-butoxi-8-oxo-7,8-dihidro-9H-pirin-9-il)propil][3-(4-morfolinil)propil]amino}metil)fenil]acetato de metilo) y ARB-1598; en donde dicho modulador de r IG-I es preferiblemente SB-9200; en donde dicho agonista de IL u otra proteína de acción inmunitaria es preferiblemente INO-9112 o IL12 recombinante; en donde dicho modulador/inhibidor del punto de control inmunitario es preferiblemente BMS-936558 (Opdivo (nivolumab)) o pembrolizumab; en donde dicho inhibidor de entrada del VHB es preferiblemente Myrcludex B, IVIG-Tonrol o GC-1102; en donde dicho modulador de ADNccc se selecciona preferiblemente de: un inhibidor directo de ADNccc, un inhibidor de la formación o mantenimiento de ADNccc, un modificador epigenético de ADNccc y un inhibidor de la transcripción de ADNccc; en donde dicho inhibidor/modulador del ensamblaje de la cápside, agente de direccionamiento a la proteína central o X, inhibidor directo del ADNccc, inhibidor de la formación o mantenimiento del ADNccc, o modificador epigenético del ADNccc se selecciona preferiblemente de: BAY 41-4109, NVR 3-778, GLS-4, NZ-4 (W28F), Y101, ARB-423, ARB-199, ARB-596, AB-506, JNJ-56136379, ASMB-101 (AB-V102), ASMB-103, CHR-101, CC-31326, AT-130 y RO7049389; en donde dicho interferón o interferón modificado se selecciona preferiblemente de: interferón alfa (IFN-a), interferón alfa pegilado (PEG-IFN-a), interferón alfa-2a, interferón alfa-2a recombinante, peginterferón alfa-2a (Pegasys), interferón alfa-2b (Intrón A), interferón alfa-2b recombinante, interferón alfa-2b XL, peginterferón alfa-2b, interferón alfa-2b glicosilado, interferón alfa-2c, interferón alfa-2c recombinante, interferón beta, interferón beta-1a, peginterferón beta-1a, interferón delta, interferón lambda (IFN-A), peginterferón lambda-1, interferón omega, interferón tau, interferón gamma (IFN-y), interferón alfacon-1, interferón alfa-n1, interferón alfa-n3, albinterferón alfa-2b, BLX-883, DA-3021, PI 101 (también conocido como AOP2014), PEG-infergen, Belerofon, INTEFEN-IFN, proteína de fusión albúmina/interferón alfa 2a, rHSA-IFN alfa 2a, rHSA-IFN alfa 2b, PEG-IFN-SA y biobetter de interferón alfa; en donde dicho antiviral contra el VHB de mecanismo distinto o desconocido se selecciona de: AT-61 ((E)-N-(1-cloro-3-oxo-1-fenil-3-(piperidin-1-il)prop-1-en-2-il)benzamida), AT130 ((E)-N-(1-bromo-1-(2metoxifenil)-3-oxo-3-(piperidin-1-il)prop-1-en-2-il)-4-nitrobenzamida), análogos de los mismos, REP-9AC (REP-2055), REP-9AC' (REP-2139), REP-2165 y H<b>V-0259; en donde dicho inhibidor de ciclofilina se selecciona preferiblemente de: OCB-030 (NVP-018), SCY-635, SCY-575 y CPI-431-32; en donde dicho inhibidor de la polimerasa del VHB se selecciona preferiblemente de: entecavir (Baraclude, Entavir), lamivudina (3TC, Zeffix, Heptovir, Epivir y Epivir-HBV), telbivudina (Tyzeka, Sebivo), clevudina, besifovir, adefovir (hepsera), tenofovir, preferiblemente dicho tenofovir está en una forma de sal seleccionada de: disoproxilfumarato de tenofovir (Viread), alafenamida fumarato de tenofovir (TAF), disoproxilorotato de tenofovir (DA-2802), disoproxilaspartato de tenofovir (CKD-390), AGX-1009 y CMX157; en donde dicho dinucleótido es preferiblemente SB9200; en donde dicho inhibidor de SMAC es preferiblemente birinapant; en donde dicho agente de direccionamiento de VHD es preferiblemente Lonafamib; en donde dicho desestabilizador de ARN de VHB u otro inhibidor de molécula pequeña de la expresión de proteína de VHB es preferiblemente RG7834 o AB-452.
  13. 13. La composición farmacéutica según la reivindicación 12 para su uso en el tratamiento y/o prevención de una infección por VHB y/o afección relacionada con una infección por VHB; preferiblemente dicha afección relacionada con una infección por VHB se selecciona del grupo que consiste en: hepatitis B crónica, coinfección por VHB/VHD, coinfección por VHB/VHC, coinfección por<v>H<b>/VIH, inflamación, necrosis, cirrosis, carcinoma hepatocelular, descompensación hepática y lesión hepática a partir de una infección por VHB.
  14. 14. La composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 13, en donde dicho uso es para tratar, erradicar, reducir, ralentizar o inhibir una infección por VHB en un individuo que lo necesita, y/o para reducir la carga viral asociada con una infección por VHB en un individuo que lo necesita, y/o para reducir la recurrencia de una infección por VHB en un individuo que lo necesita, y/o para inducir la remisión de la lesión hepática de una infección por VHB en un individuo que lo necesita, y/o para tratar profilácticamente una infección por VHB en un individuo aquejado de una infección por VHB latente.
  15. 15. Un proceso para la síntesis del compuesto de fórmula I o la sal, tautómero, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, comprendiendo dicho proceso al menos una de las siguientes etapas:
    - ciclación de un compuesto de fórmula (4) en presencia de una base apropiada tal como Cs2CO3 para obtener un compuesto de fórmula (5), en donde Cy, X, Y, Y', Y'', Y''', A, R<1>, R<2>, Ra, Rb, Rc y Rd son como se definen en una cualquiera de las reivindicaciones 1-8; o
    - ciclación de un compuesto de fórmula (4a) en presencia de una base apropiada tal como Cs2CO3 para obtener un compuesto de fórmula (5a), en donde Cy, X, Y, Y', Y", Y"', A, R<1>, R<2>, R<4>, Ra, Rb, Rc y Rd son como se definen en una cualquiera de las reivindicaciones 1-8.
ES19749375T 2018-08-10 2019-08-09 Tricyclic inhibitors of hepatitis b virus Active ES2996923T3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP18188409.9A EP3608326A1 (en) 2018-08-10 2018-08-10 Tricyclic inhibitors of hepatitis b virus
PCT/EP2019/071408 WO2020030781A1 (en) 2018-08-10 2019-08-09 Tricyclic inhibitors of hepatitis b virus

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2996923T3 true ES2996923T3 (en) 2025-02-13

Family

ID=63209240

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES19749375T Active ES2996923T3 (en) 2018-08-10 2019-08-09 Tricyclic inhibitors of hepatitis b virus

Country Status (8)

Country Link
US (2) US11504382B2 (es)
EP (2) EP3608326A1 (es)
JP (1) JP7436454B2 (es)
CN (1) CN113272309B (es)
BR (1) BR112021002565A8 (es)
CA (1) CA3110098A1 (es)
ES (1) ES2996923T3 (es)
WO (1) WO2020030781A1 (es)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3597637A1 (en) * 2018-07-19 2020-01-22 Irbm S.P.A. Inhibitors of hepatitis b virus
UY38705A (es) 2019-05-23 2020-12-31 Irbm S P A Inhibidores tricíclicos sustituidos con oxalamido del virus de hepatitis b
IL299980A (en) 2020-08-07 2023-03-01 Gilead Sciences Inc Preparations of phosphonamide nucleotide analogues and their medicinal use
WO2022206879A1 (zh) * 2021-03-31 2022-10-06 苏州晶云药物科技股份有限公司 氨磺酰基吡咯酰胺类化合物的晶型及其制备方法

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7521062B2 (en) * 2002-12-27 2009-04-21 Novartis Vaccines & Diagnostics, Inc. Thiosemicarbazones as anti-virals and immunopotentiators
US7361743B2 (en) 2004-02-11 2008-04-22 Pfizer Inc Lincomycin derivatives possessing antibacterial activity
US8518952B2 (en) 2008-08-06 2013-08-27 Pfizer Inc. 6 substituted 2-heterocyclylamino pyrazine compounds as CHK-1 inhibitors
MX2012005518A (es) * 2009-11-13 2012-06-19 Merck Serono Sa Derivados de pirazol amina triciclica.
EP2726459B1 (en) 2011-07-01 2019-09-11 Baruch S. Blumberg Institute Sulfamoylbenzamide derivatives as antiviral agents against hbv infection
CN104024249A (zh) * 2011-10-17 2014-09-03 埃南塔制药公司 丙型肝炎病毒抑制剂
EA026368B1 (ru) 2011-12-21 2017-03-31 Новира Терапьютикс, Инк. Противовирусные агенты против гепатита в
SG11201504740UA (en) 2012-12-27 2015-07-30 Univ Drexel Novel antiviral agents against hbv infection
WO2014165128A2 (en) 2013-03-12 2014-10-09 Novira Therapeutics, Inc. Hepatitis b antiviral agents
US9169212B2 (en) 2014-01-16 2015-10-27 Novira Therapeutics, Inc. Azepane derivatives and methods of treating hepatitis B infections
CN106232136A (zh) 2014-02-05 2016-12-14 诺维拉治疗公司 用于治疗hbv感染的联合疗法
US9400280B2 (en) 2014-03-27 2016-07-26 Novira Therapeutics, Inc. Piperidine derivatives and methods of treating hepatitis B infections
US9597332B2 (en) 2014-12-02 2017-03-21 Novira Therapeutics, Inc. Sulfide alkyl compounds for HBV treatment
AU2015358561A1 (en) 2014-12-02 2017-06-08 Novira Therapeutics, Inc. Sulfide alkyl and pyridyl reverse sulfonamide compounds for HBV treatment
US9765050B2 (en) 2014-12-30 2017-09-19 Novira Therapeutics, Inc. Pyridyl reverse sulfonamides for HBV treatment
US10875876B2 (en) 2015-07-02 2020-12-29 Janssen Sciences Ireland Uc Cyclized sulfamoylarylamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis B
WO2017021920A1 (en) 2015-08-05 2017-02-09 Indivior Uk Limited Dopamine d3 receptor antagonists having a bicyclo moiety
EP3512845A1 (en) * 2016-09-15 2019-07-24 Assembly Biosciences, Inc. Hepatitis b core protein modulators
JP7113009B2 (ja) * 2016-11-07 2022-08-04 アービュタス バイオファーマ コーポレイション 置換ピリジノン含有三環式化合物およびそれを使用する方法
CN108264520B (zh) * 2017-01-03 2021-12-07 上海长森药业有限公司 用于治疗乙型肝炎的化合物及其用途

Also Published As

Publication number Publication date
BR112021002565A8 (pt) 2022-10-18
EP3833672A1 (en) 2021-06-16
EP3833672C0 (en) 2024-09-18
CA3110098A1 (en) 2020-02-13
JP2021534132A (ja) 2021-12-09
EP3608326A1 (en) 2020-02-12
EP3833672B1 (en) 2024-09-18
CN113272309A (zh) 2021-08-17
BR112021002565A2 (pt) 2021-05-11
WO2020030781A1 (en) 2020-02-13
US20220110943A1 (en) 2022-04-14
JP7436454B2 (ja) 2024-02-21
US20230076319A1 (en) 2023-03-09
CN113272309B (zh) 2024-02-23
US11504382B2 (en) 2022-11-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2996923T3 (en) Tricyclic inhibitors of hepatitis b virus
AU2020285718A1 (en) Fused heterocyclic derivatives
WO2020016434A1 (en) Cyclic inhibitors of hepatitis b virus
JP2022542420A (ja) ジヒドロピリミジン誘導体及びｈｂｖ感染又はｈｂｖ誘導性疾患の処置におけるその使用
ES2993261T3 (en) Spirocyclic inhibitors of hepatitis b virus
CN114555608B (zh) 草酰胺取代的乙型肝炎病毒三环抑制剂
JP2022534960A (ja) カプシド集合修飾因子としてのジアゼピノン誘導体
KR20220012321A (ko) 항바이러스제로서의 융합 헤테로고리 유도체
EA048951B1 (ru) Оксаламидозамещенные трициклические ингибиторы вируса гепатита в
EP3985010A1 (en) Spirocyclic inhibitors of hepatitis b virus
WO2022116998A1 (en) Fused heterocyclic derivatives as hbv inhibitors
EP3741762A1 (en) Oxalamido-substituted tricyclic inhibitors of hepatitis b virus
EP3825318A1 (en) Oxalamido-substituted tricyclic inhibitors of hepatitis b virus
EA047929B1 (ru) Сочлененные гетероциклические производные
点击 这是indexloc提供的php浏览器服务，不要输入任何密码和下载