ES2988184T3

ES2988184T3 - Compuestos para el tratamiento de la infección por el virus de la hepatitis B

Info

Publication number: ES2988184T3
Application number: ES18704797T
Authority: ES
Inventors: Evangelos Aktoudianakis; Eda Canales; Kevin S Currie; Darryl Kato; Jiayao Li; John O Link; Samuel E Metobo; Roland D Saito; Scott D Schroeder; Nathan Shapiro; Winston C Tse; Qiaoyin Wu; Yunfeng Eric Hu
Original assignee: Gilead Sciences Inc
Current assignee: Gilead Sciences Inc
Priority date: 2017-02-02
Filing date: 2018-01-31
Publication date: 2024-11-19
Anticipated expiration: 2038-01-31
Also published as: US10442804B2; WO2018144605A1; EP3577118C0; EP3577118B1; UY37581A; JOP20180008A1; TW201840563A; US20180251460A1; EP3577118A1; BR102018002164A2

Abstract

La presente divulgación se refiere en general a compuestos y composiciones farmacéuticas que pueden usarse en métodos para tratar una infección por el virus de la hepatitis B. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Compuestos para el tratamiento de la infección por el virus de la hepatitis B

CAMPO

La presente invención se refiere a nuevas moléculas pequeñas y composiciones farmacéuticas relacionadas útiles en el tratamiento de la infección por el virus de la hepatitis B (VHB).

ANTECEDENTES

El virus de la hepatitis B (VHB) es un virus de ADN parcialmente de cadena doble envolvente. El VHB es una enfermedad infecciosa que afecta al hígado. Los síntomas iniciales de la infección pueden incluir vómitos, ictericia, letargo, orina oscura y dolor abdominal. La infección crónica por VHB puede dar como resultado cirrosis y cáncer de hígado. Las terapias actualmente disponibles pueden inhibir la replicación del virus y minimizar el daño hepático; sin embargo, actualmente no hay terapias disponibles que puedan eliminar una infección por VHB.

El antígeno de superficie del VHB (HBsAg) es una proteína localizada en la envoltura del VHB. Permite la entrada del virión del VHB en las células huésped al unirse al receptor del polipéptido cotransportador de sodiotaurocolato (NTCP) de los hepatocitos. El HBsAg también puede funcionar como tolerogénico, suprimiendo la eliminación inmunitaria de las células infectadas. En pacientes con infección crónica rara vez se consiguen la pérdida total de HBsAg y la seroconversión. Por tanto, se cree que la inhibición de la secreción y/o producción de HBsAg es una estrategia para el tratamiento de la infección por VHB, incluyendo la infección crónica por VHB. (Wieland, S. F. & F. V. Chisari,J. Virol.(2005), 79, 9369-80; Woltman et al.PLoS One(2011), 6, e15324; Op den Brouw et al.Immunology(2009b), 126, 280-89).

La WO 2015/113990 y la WO 2016/071215 divulgan 6,7-dihidrobenzo[a]quinazolin-2-onas para su uso en el tratamiento y la profilaxis de la infección por el virus de la hepatitis B.

BREVE RESUMEN

El alcance de la invención está definido por las reivindicaciones adjuntas.

Cualquier referencia en la descripción a métodos de tratamiento se refiere a los compuestos, composiciones farmacéuticas o medicamentos de la presente invención para su uso en un método de tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia.

La presente divulgación proporciona compuestos de Fórmula (I)

en donde:

A es un anillo de cicloalquilo o heterociclilo de 4-7 miembros sustituido con 0-8 grupos R5;

R1 es H o halógeno;

R2 se selecciona del grupo que consiste en halógeno, R2aO-, alquilo C<1-6>, cicloalquilo C<3-10>, heterociclilo de 3-7 miembros, -NRaRb, -S(O)ü<.2>Ra, o -CN, en donde cada alquilo C<1-6>, cicloalquilo C<3-10>o heterociclilo de 3-7 miembros está opcionalmente sustituido con 1-5 grupos R20;

R2ase selecciona del grupo que consiste en H, cicloalquilo C<3-6>o alquilo C<1-6>, en donde cada cicloalquilo C<3-6>o alquilo C<1-6>está opcionalmente sustituido con 1-5 grupos R20;

R3se selecciona del grupo que consiste en R3aO-, alquilo C<1-6>, heteroarilo de 5-10 miembros, heterociclilo de 3-12 miembros, alquenilo C<2-6>, alquinilo C<2-6>, arilo C<6-10>, cicloalquilo C<3-10>, -NRaRb, y -S(O)ü<.2>Ra, en donde cada alquilo C<1-6>, heteroarilo de 5-10 miembros, heterociclilo de 3-12 miembros, alquenilo C<2-6>, alquinilo C<2-6>, arilo C<6-10>o cicloalquilo C<3-10>está opcionalmente sustituido con 1-5 grupos R20;

R3ase selecciona del grupo que consiste en H, alquilo C<1-6>, alcoxi Ci-6alquilo C<1-6>, heteroarilo de 5-10 miembros, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo C<6-10>y cicloalquilo C<3-10>, en donde cada alquilo C<1-6>, alcoxi C<1-6>alquilo C<1-6>, heteroarilo de 5-10 miembros, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo C<6-10>y cicloalquilo C<3-10>está opcionalmente sustituido con 1-5 grupos R20;

R4es H o halógeno;

cada R5 se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C<1-6>, alcoxi C<1.6>, alquenilo C<2-6>, alquinilo C<2-6>, -NRaRb, halógeno, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -OC(O)NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -S(O)<0-2>Ra, -S(O)NR<2>Rab, -NRaS(O)<2>Rb, -ORa, arilo C<6-10>, cicloalquilo C<3-10>, heteroarilo de 5-10 miembros y heterociclilo de 3-12 miembros, en donde cada alquilo C<1-6>, alcoxi C<1.6>, alquenilo C<2-6>, alquino C<2-6>, arilo C<6-10>, cicloalquilo C<3-10>, heteroarilo de 5-10 miembros y heterociclilo de 3-12 miembros está opcionalmente sustituido con 1-5 grupos R20;

en donde dos grupos R5 cualesquiera en el mismo átomo de carbono pueden formar opcionalmente un =O; y dos grupos R5 cualesquiera pueden unirse opcionalmente entre sí para formar un cicloalquilo C<3-6>o anillo de heterociclilo de 3-6 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 grupos R21;

cada Ray Rb se selecciona independientemente del grupo que consiste en H; o alquilo C<1-6>, cicloalquilo C<3-10>, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo C<6-10>, heteroarilo de 5-10 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con de uno a cinco grupos R21; o Ray Rbjunto con los átomos a los que están unidos forman un heterociclilo de 3-12 miembros opcionalmente sustituido con de uno a cinco grupos R21;

cada R20 se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C<1-6>, cicloalquilo C<3-10>, alcoxi C<1-6>, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo C<6-10>, heteroarilo de 5-10 miembros, halógeno, o oxo, -ORa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -OC(O)NRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -S(O)0-2Ra, -S(O)2NRaRb, -NRaS(O)<2>Rb, -N<3>, -CN, o -NO<2>, o dos grupos R20 añadidos al mismo grupo pueden unirse para formar un cicloalquilo C<3-10>fusionado, espiro o con puente o anillo heterociclilo de 3-12 miembros, en donde cada alquilo C<1>-6, cicloalquilo C<3-10>, alcoxi C<1-6>, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo C<6-10>, heteroarilo de 5-10 miembros está opcionalmente sustituido con de uno a cinco de halógeno, oxo, -ORa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -OC(O)NRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -S(O)<0-2>Ra, -S(O)<2>NRaRb, -NRaS(O)<2>Rb, -N<3>, -CN, o -NO<2>; y cada R21 se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C<1-6>, haloalquilo C<1-6>, cicloalquilo C<3>-<10>, alcoxi C<1-6>, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo C<6-10>, heteroarilo de 5-10 miembros, hidroxilo, amino, alquilamino C<1-6>, -CN o halógeno;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En otra realización, cada R21 se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C<1-6>, cicloalquilo C<3-10>, alcoxi C<1-6>, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo C<6-10>, heteroarilo de 5-10 miembros, hidroxilo, amino, alquilamino C<1-6>, -CN o halógeno.

Otra realización proporciona un compuesto de Fórmula (II):

en donde:

Z1 es un enlace, O, NRao CR5eR5f;

R2 se selecciona del grupo que consiste en halógeno, R2aO-, alquilo C<1-6>, o -CN, en donde alquilo C<1.6>está opcionalmente sustituido con 1-3 grupos R20;

R2ase selecciona del grupo que consiste en H, cicloalquilo C<3-6>o alquilo C<1-6>, en donde cada cicloalquilo C<3-6>o alquilo C<1-6>está opcionalmente sustituido con 1-3 grupos R20;

R3se selecciona de alcoxi C<1-6>, alcoxi C<1-6>alcoxi C<1.6>, y cicloalcoxi C<3-8>alcoxi C<1-6>, en donde cada alcoxi C<1.6>, alcoxi C<1-6>alcoxi C<1.6>, y cicloalcoxi C<3-8>ialcoxi C<1.6>está opcionalmente sustituido con halo;

cada uno de R5a, R5b, R5c, R5d, R5e, R5f, R5gy R5hse seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C<1-6>, alcoxi C<1-6>, alquenilo C<2-6>, alquinilo C<2-6>, -NRaRb, halógeno, C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -OC(O)NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -S(O)<0-2>Ra, -S(O)<2>NRaRb, -NRaS(O)<2>Rb, -N<3>, -CN, -NO<2>, -ORa, arilo C6-<10>, cicloalquilo C<3-10>, heteroarilo de 5-10 miembros y heterociclilo de 3-12 miembros, en donde cada alquilo C<1-6>, alcoxi C<1.6>, alquenilo C<2-6>, alquinilo C<2-6>, arilo C<6-10>, cicloalquilo C<3-10>, heteroarilo de 5-10 miembros y heterociclilo de 3-12 miembros está opcionalmente sustituido con 1-5 grupos R20;

en donde hasta dos de R5ay R5b, R5cy R5d, R5ey R5f, o R5gy R5h pueden formar opcionalmente un =O; y en donde dos cualesquiera de R5a, R5b, R5c, R5d, R5e, R5f, R5g y R5h pueden unirse opcionalmente para formar un anillo de cicloalquilo o heterociclilo opcionalmente sustituido con 1-3 grupos R21;

cada R20se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C<1-6>, cicloalquilo C<3-10>, alcoxi C<1-6>, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo C<6-10>, heteroarilo de 5-10 miembros, halógeno, oxo, -ORa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -OC(O)NRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -S(O)0-2Ra, -S(O)<2>NRaRb, -NRaS(O)<2>Rb, -N<3>, -CN, o -NO<2>, en donde cada alquilo C<1-6>, cicloalquilo C<3-10>, alcoxi C<1.6>, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo C<6-10>, heteroarilo de 5-10 miembros está opcionalmente sustituido con de uno a cinco de halógeno, oxo, -ORa, -C(O)Ra, -C(O)ORa; -C(O)NRaRb, -OC(O)NRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -S(O)0-2Ra, -S(O)2NRaRb, -NRaS(O)<2>Rb, -N<3>, -CN, o -NO<2>; y

cada R21 se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C<1-6>, haloalquilo C<1.6>, cicloalquilo C<3>-<10>, alcoxi C<1.6>, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo C<6-10>, heteroarilo de 5-10 miembros, hidroxilo, amino, alquilamino C<1-6>, -CN o halógeno;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En otra realización, cada R21 se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C<1-6>, cicloalquilo C<3-10>, alcoxi C<1-6>, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo C<6-10>, heteroarilo de 5-10 miembros, hidroxilo, amino, alquilamino C<1-6>, -CN o halógeno;

En algunas realizaciones se proporciona en la presente una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula (I) o (II), o Fórmula (Ia), (Ic) o (IIa) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un excipiente farmacéuticamente aceptable. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende además uno o más agentes terapéuticos adicionales.

En algunas realizaciones, en la presente se proporciona un método para inhibir la producción y/o secreción de HBsAg en un individuo (por ejemplo, un humano) infectado por el VHB que comprende administrar al individuo una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I) o (II), o Fórmula (Ia), (Ic) o (IIa), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, el humano está infectado crónicamente por el VHB.

En algunas realizaciones, en la presente se proporciona un método para tratar o prevenir una infección por VHB que comprende administrar a un individuo (por ejemplo, un humano) con necesidad de ello una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I) o (II), o Fórmula (Ia), (Ic) o (IIa), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, el individuo está infectado crónicamente por el VHB. En algunas realizaciones, los métodos comprenden además administrar uno o más agentes terapéuticos adicionales.

En ciertas realizaciones, se proporciona un compuesto de Fórmula (I) o (II), o Fórmula (Ia), (Ic) o (IIa), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en terapia médica.

En ciertas realizaciones, se proporciona un compuesto de Fórmula (I) o (II), o Fórmula (Ia), (Ic) o (IIa), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento o prevención de la infección por VHB.

En ciertas realizaciones, se proporciona el uso de un compuesto de Fórmula (I) o (II), o Fórmula (Ia), (Ic) o (IIa), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir la infección por VHB.

También se proporcionan kits que comprenden un compuesto de Fórmula (I) o (II), o Fórmula (Ia), (Ic) o (IIa), o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, o composiciones farmacéuticas de lo anterior. También se proporcionan artículos de fabricación que comprenden una dosis unitaria de los compuestos, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, de lo anterior. También se proporcionan métodos de preparación de compuestos de la presente divulgación.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS

La FIG. 1 es una serie de gráficos que representan el recuento medio de puntos de ramificación por célula en función de la concentración del compuesto, donde el compuesto es Vincristina, RG783/R07020332, y el compuesto 73.

La FIG. 2 es una serie de gráficos que representan la longitud total media de las neuritas por célula en función de la concentración del compuesto, donde el compuesto es Vincristina, RG783/R07020332, y el compuesto 73.

DESCRIPCIÓN DETALLADA

La descripción siguiente se hace con el entendimiento de que la presente divulgación debe considerarse como una ejemplificación de la materia reivindicada, y no se pretende que limite las reivindicaciones adjuntas a las realizaciones específicas ilustradas. La presente divulgación hace referencia a varias realizaciones y técnicas. Sin embargo, debe entenderse que pueden realizarse muchas variaciones y modificaciones permaneciendo dentro del alcance de la presente divulgación. Los encabezamientos usados a lo largo de la presente divulgación se proporcionan por conveniencia y no debe interpretarse que limitan las reivindicaciones de modo alguno. Las realizaciones ilustradas bajo cualquier encabezamiento pueden combinarse con realizaciones ilustradas bajo cualquier otro encabezamiento.

A menos que se definan de otro modo, todos los términos técnicos y científicos usados en la presente tienen el mismo significado que el entendido comúnmente por un experto en la técnica. Un guion al principio o al final de un grupo químico es una cuestión de conveniencia para indicar el punto de unión a una fracción parental; los grupos químicos pueden representarse con o sin uno o más guiones sin perder su significado ordinario. Un sufijo como "Cu-v " o (Cu-Cv) indica que el grupo anterior tiene de u a v átomos de carbono, donde u y v son números enteros. Por ejemplo, "alquilo C<1-6>" indica que el grupo alquilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono.

A menos que el contexto requiera lo contrario, en la presente memoria descriptiva y reivindicaciones, la palabra "comprender' y variaciones de la misma, como "comprende" y "que comprende" deben interpretarse en un sentido abierto e inclusivo, es decir, como "que incluye, pero no se limita a".

Como se usa en la presente, "alquilo" es un hidrocarburo monovalente saturado lineal o ramificado. Ejemplos de grupos alquilo incluyen, pero no se limitan a, metilo (Me, -CH<3>), etilo (Et, -CH<2>CH<3>), 1 -propilo (n-Pr, n-propilo, -CH<2>CH<2>CH<3>), 2-propilo (i-Pr, i-propilo, -CH(CH<3>)<2>), 1-butilo (n-Bu, n-butilo, -CH<2>CH<2>CH<2>CH<3>), 2-metilo-1-propilo (i-Bu, i-butilo, -CH<2>CH(CH<3>)<2>), 2-butilo (s-Bu, s-butilo, -CH(CH<3>)CH<2>CH<3>), 2-metilo-2-propilo (t-Bu, t-butilo, -C(CH<3>)<3>), 1-pentilo (n-pentilo, -CH<2>CH<2>CH<2>CH<2>CH<3>), 2-pentilo (-CH(CH<3>)CH<2>CH<2>CH<3>), 3-pentilo (-CH(CH<2>CH<3>)<2>), 2-metilo-2-butilo (-C(CH<3>)<2>CH<2>CH<3>), 3-metilo-2-butilo (-CH(CH<3>)CH(CH<3>)<2>), 3-metilo-1-butilo (-CH<2>CH<2>CH(CH<3>)<2>), 2-metilo-1-butilo (-CH<2>CH(CH<3>)CH<2>CH<3>), 1-hexilo (-CH<2>CH<2>CH<2>CH<2>CH<2>CH<3>), 2-hexilo (-CH(CH<3>)CH<2>CH<2>CH<2>CH<3>), 3-hexilo (-CH(CH<2>CH<3>)(CH<2>CH<2>CH<3>)), 2-metilo-2-pentilo (-C(CH<3>)<2>CH<2>CH<2>CH<3>), 3-metilo-2-pentilo (-CH(CH<3>)CH(CH<3>)CH<2>CH<3>), 4-metilo-2-pentilo (-CH(CH<3>)CH<2>CH(CH<3>)<2>), 3-metilo-3-pentilo (-C(CH<3>)(CH<2>CH<3>)<2>), 2-metilo-3-pentilo (-CH(CH<2>CH<3>)CH(CH<3>)<2>), y 2,3-dimetilo-2-butilo (-C(CH<3>)<2>CH(CH<3>)<2>), 3,3-dimetilo-2-butilo (-CH(CH<3>)C(CH<3>)<3>.

"Amino" se refiere a -NH<2>. Los grupos amino también pueden estar sustituidos como se describe en la presente, por ejemplo, con grupos alquilo, carbonilo u otros grupos amino. El término "alquilamino" se refiere a un grupo amino sustituido con uno o dos sustituyentes alquilo (por ejemplo, dimetilamino o propilamino).

El término "halo" o "halógeno" como se usa en la presente se refiere a flúor (-F), cloro (-Cl), bromo (-Br) y yodo (-I).

El término "haloalquilo", como se usa en la presente, se refiere a un alquilo, como se define en la presente, en donde uno o más átomos de hidrógeno del alquilo están sustituidos independientemente por un sustituyente de halógeno, que puede ser el mismo o diferente. Por ejemplo, un haloalquilo C<1-6>es un alquilo C<1-6>en el que uno o más de los átomos de hidrógeno del alquilo C<1-6>han sido sustituidos por un sustituyente halo. Los ejemplos de grupos haloalquilo incluyen, entre otros, fluorometilo, fluoroclorometilo, difluorometilo, difluoroclorometilo, trifluorometilo, 1,1,1-trifluoroetilo y pentafluoroetilo.

El término "alcoxi", como se usa en la presente, se refiere a un radical de la fórmula -ORx donde Rx es un radical alquilo como se ha definido anteriormente. Ejemplos no limitativos de alcoxi incluyen metoxi, etoxi, propoxi y butoxi.

El término "haloalcoxi", como se usa en la presente, se refiere a un radical de la fórmula -ORx en donde Rx es un radical alquilo como se ha definido anteriormente, y en donde uno o más hidrógenos del radical alquilo están sustituidos por halógeno.

Los términos "alcoxialcoxi" y "haloalcoxialcoxi" se refieren a un radical alcoxi que está sustituido con alcoxi o haloalcoxi, respectivamente. Únicamente con propósitos ilustrativos, un ejemplo no limitativo de "alcoxialcoxi" es

"Alquenilo" se refiere a cualquier grupo derivado de un hidrocarburo lineal o ramificado con por lo menos un enlace doble carbono-carbono. Los grupos alquenilo incluyen, pero no se limitan a, etenilo (vinilo), propenilo (alilo), 1-butenilo, 1,3-butadienilo y similares. A menos que se especifique lo contrario, un grupo alquenilo tiene de 2 a 10 átomos de carbono, por ejemplo de 2 a 6 átomos de carbono, por ejemplo de 2 a 4 átomos de carbono.

"Alquinilo" se refiere a cualquier grupo derivado de un hidrocarburo lineal o ramificado con por lo menos un enlace triple carbono-carbono e incluye aquellos grupos que tienen un enlace triple y un enlace doble. Ejemplos de grupos alquinilo incluyen, pero no se limitan a, etinilo (-CECH), propargilo (-CH<2>CECH), (E)-pent-3-en-1-quinilo, y similares. A menos que se especifique lo contrario, un grupo alquinilo tiene de 2 a 10 átomos de carbono, por ejemplo de 2 a 6 átomos de carbono, por ejemplo de 2 a 4 átomos de carbono.

"Arilo" se refiere a cualquier grupo derivado de uno o más anillos aromáticos, es decir, un anillo aromático simple, un sistema de anillos bicíclico o multicíclico. Los grupos arilo incluyen, entre otros, los grupos derivados de acenaftileno, antraceno, azuleno, benceno, criseno, un anión ciclopentadienilo, naftaleno, fluoranteno, fluoreno, indano, perileno, fenaleno, fenantreno, pireno y similares. A menos que se especifique lo contrario, un grupo arilo tiene de 5 a 20 átomos de carbono.

"Arilalquilo" (también "aralquilo") se refiere a cualquier combinación de un grupo arilo y un grupo alquilo. Los grupos arilalquilo incluyen, pero no se limitan a, los grupos derivados del bencilo, tolilo, dimetilfenilo, 2-feniletan-1-ilo, 2-naftilmetilo y similares. Un grupo arilalquilo comprende de 6 a 30 átomos de carbono, por ejemplo el grupo alquilo puede comprender de 1 a 10 átomos de carbono y el grupo arilo puede comprender de 5 a 20 átomos de carbono.

Por "con puente" se entiende una fusión de anillos en donde los átomos no adyacentes de un anillo están unidos por un sustituyente divalente, como un grupo alquilenilo o heteroalquilenilo o un único heteroátomo. El quinuclidinilo y el admantanilo son ejemplos de sistemas de anillos con puente.

El término "cicloalquilo" o "carbociclo", como se usa en la presente, se refiere a un radical de anillo totalmente de carbono saturado o parcialmente saturado. Un grupo cicloalquilo puede tener uno o más anillos cíclicos e incluye grupos fusionados y con puente que están completamente saturados o parcialmente insaturados. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, adamantilo, metilcicloproilo (ciclopropilmetilo), etilciclopropilo, ciclohexenilo y similares. Otro ejemplo incluye el cicloalquenilo C<5 -7>.

El término "cicloalcoxi", como se usa en la presente, se refiere a un grupo cicloalquilo, como se define en la presente, unido directamente a un -O- o a un grupo alcoxi como se define en la presente. Los ejemplos de grupos cicloalcoxi incluyen ciclopropiloxi, ciclobutilmetoxi y ciclopentiloxietilo.

"Heteroarilo" se refiere a un grupo arilo mono o multicíclico en el que uno o más de los átomos de carbono aromáticos (y cualquier átomo de hidrógeno asociado) se sustituyen independientemente por el mismo heteroátomo o grupo heteroatómico o uno diferente, como se ha definido anteriormente. En heteroarilo se incluyen los sistemas de anillos multicíclicos y pueden estar unidos en el anillo con el heteroátomo o el anillo arilo. Los grupos heteroarilo incluyen, pero no se limitan a, grupos derivados de acridina, benzoimidazol, benzotiofeno, benzofurano, benzoxazol, benzotiazol, carbazol, carbolina, cinolina, furano, imidazol, imidazopiridina, indazol, indol, indolina, indolizina, isobenzofurano, isocromeno, isoindol, isoindolina, isoquinolina, isotiazol, isoxazol, naftiridina, oxadiazol, oxazol, perimidina, fenantridina, fenantrolina, fenazina, ftalazina, pteridina, purina, pirano, pirazina, pirazol, piridazina, piridina, piridona, pirimidina, pirrol, pirrolizina, quinazolina, quinolina, quinolizina, quinoxalina, tetrazol, tiadiazol, tiazol, tiofeno, triazol, xanteno y similares. Los grupos heteroarilo pueden tener 5-14 miembros, 5-10 miembros o 5-6 miembros.

"Heterociclo", "heterocíclico" y "heterociclilo" se refieren a un anillo no aromático saturado o parcialmente insaturado o a un sistema de anillos múltiples parcialmente no aromáticos con por lo menos un heteroátomo o grupo heteroatómico, como se ha definido anteriormente. Los heterociclos incluyen, pero no se limitan a, grupos derivados de azetidina, aziridina, imidazolidina, morfolina, oxirano (epóxido), oxetano, piperazina, piperidina, pirazolidina, piperidina, pirrolidina, pirrolidinona, tetrahidrofurano, tetrahidrotiofeno, dihidropiridina, tetrahidropiridina, tetrahidro-2H-tiopirano 1, 1 -dióxido, quinuclidina, N-bromopirrolidina, N-cloropiperidina y similares. Los grupos heterociclilo también incluyen sistemas de anillos parcialmente insaturados que contienen uno o más enlaces dobles, incluyendo sistemas de anillos fusionados con un anillo aromático y un anillo no aromático, pero no sistemas de anillos totalmente aromáticos. Los ejemplos incluyen dihidroquinolinas, por ejemplo 3,4-dihidroquinolina, dihidroisoquinolinas, por ejemplo 1,2-dihidroisoquinolina, dihidroimidazol, tetrahidroimidazol, etc., indolina, isoindolina, isoindolonas (por ejemplo, isoindolin-1-ona), isatina, dihidroftalazina, quinolinona, espiro[ciclopropano-1,1'-isoindolina]-3'-ona, y similares. Los grupos heterociclo pueden tener 3-12 miembros, o 3-10 miembros, o 3-7 miembros, o 5-6 miembros.

"Hidroxilo" e "hidroxi" se usan indistintamente y se refieren a -OH. "Oxo" se refiere a =O. Cuando existan formas tautoméricas del compuesto, los grupos hidroxilo y oxo son intercambiables.

Se entiende que pueden usarse combinaciones de grupos químicos, que serán reconocidas por los expertos en la técnica. Por ejemplo, el grupo "hidroxialquilo" se referiría a un grupo hidroxilo unido a un grupo alquilo. Pueden concebirse fácilmente un gran número de combinaciones de este tipo. Ejemplos adicionales de combinaciones de sustituyentes usados en la presente incluyen: alquilamiocarbonilo C<1-6>(por ejemplo, CH<3>CH<2>NHC(O)-) alcoxicarbonilo C<1-6>(por ejemplo, CH<3>O-C(O)-), heterociclilo de 5-7 miembros-alquilo C<1-6>(por ejemplo, piperazinilo-CH<2>-), alquilsulfonilo C<1-6>-heterociclilo de 5-7 miembros (por ejemplo, CH<3>S(O)<2>-morfolinilo-), heterociclilo de 5-7 miembros alcoxi C<1-6>(por ejemplo, pirrolidinilo-O-), heterocicloxilo de 5-7 miembros, (heterocicloclilo de 4-7 miembros)-heterociclilo de 4-7 miembros (por ejemplo oxetanil-pirrolidinil-), cicloalquilaminocarbonilo C<3-6>(por ejemplo ciclopropilNH-C(O)-), heterociclilo de 5-7 miembros-alquinilo C<2-6>(por ejemplo, N-piperazinilo-CH<2>C=CCH<2>-), y arilaminocarbonilo C<6-10>(por ejemplo, fenilo-NH-C(O)-).

Como se usa en la presente, "añadido al mismo grupo" indica que múltiples sustituyentes o grupos R están unidos al mismo grupo base y no pueden unirse o fusionarse con otros grupos de diferentes partes de la molécula. Por ejemplo, "dos grupos R20 añadidos al mismo grupo se unen para formar un anillo fusionado, espiro o con puente de cicloalquilo C<3-10>o heterociclilo de 3-12 miembros" indica que los grupos R20que pueden fusionarse, formar espiro o formar puente están unidos únicamente con átomos del grupo con el que se derivaron (por ejemplo, R2 exclusivamente) y no grupos R20en diferentes sustituyentes (es decir, no R2y R3).

Las referencias a los anillos "A" y "B" se hacen mediante la designación de letras. Se entiende que "A" puede sustituirse por "anillo A" o "B" por "anillo B".

"Espiro" se refiere a un sustituyente de anillo que está unido por dos enlaces en el mismo átomo de carbono. Ejemplos de grupos espiro son el 1, 1 -dietilciclopentano, el dimetil-dioxolano y la 4-bencil-4-metilpiperidina, en donde el ciclopentano y la piperidina, respectivamente, son los sustituyentes espiro. Cuando los sustituyentes (grupos R) se toman juntos (por ejemplo, cuando R7y R8se toman juntos) pueden tomarse del mismo punto de unión para formar un anillo espiro. "Fusionado" se refiere a un sustituyente de anillo que está unido por dos enlaces en átomos de carbono adyacentes, como el decahidronaftaleno. Por "con puente" se entiende un sustituyente del anillo que está unido por dos enlaces en los átomos de carbono no adyacentes, como la quinuclidina.

La nomenclatura usada en la presente para denominar los presentes compuestos se ilustra en los Ejemplos y en otras partes de la presente.

Como se usa en la presente, "tratamiento" o "tratar" es un enfoque para obtener resultados beneficiosos o deseados. A efectos de la presente divulgación, los resultados beneficiosos o deseados incluyen, pero no se limitan a, el alivio de un síntoma y/o la disminución del alcance de un síntoma asociado a una enfermedad o afección. En una realización, "tratamiento" o "tratar" incluye uno o más de los siguientes: a) inhibir la enfermedad o afección (por ejemplo, disminuir uno o más síntomas resultantes de la enfermedad o afección, y/o disminuir la extensión de la enfermedad o afección); b) ralentizar o detener el desarrollo de uno o más síntomas asociados con la enfermedad o afección (por ejemplo, estabilizar la enfermedad o afección, retrasar el empeoramiento o la progresión de la enfermedad o afección); y c) aliviar la enfermedad o afección, por ejemplo, provocando la regresión de los síntomas clínicos, mejorando el estado de la enfermedad, retrasando la progresión de la enfermedad, aumentando la calidad de vida y/o prolongando la supervivencia.

Como se usa en la presente, "prevención" o "prevenir" se refiere a un régimen que protege contra la aparición de la enfermedad o trastorno de tal manera que no se desarrollen los síntomas clínicos de la enfermedad. Por tanto, "prevención" se refiere a la administración de una terapia (por ejemplo, la administración de una sustancia terapéutica) a un sujeto antes de que los signos de la enfermedad sean detectables en el sujeto (por ejemplo, la administración de una sustancia terapéutica a un sujeto en ausencia de un agente infeccioso detectable (por ejemplo, un virus) en el sujeto). El sujeto puede ser un individuo en riesgo de desarrollar la enfermedad o trastorno, como un individuo que tiene uno o más factores de riesgo que se sabe que están asociados con el desarrollo o aparición de la enfermedad o trastorno. Por tanto, en ciertas realizaciones, el término "prevenir la infección por VHB" se refiere a administrar a un sujeto que no tiene una infección por VHB detectable una sustancia terapéutica anti-VHB. Se entiende que el sujeto para la terapia preventiva anti-VHB puede ser un individuo en riesgo de contraer el virus VHB.

Como se usa en la presente, el término "cantidad terapéuticamente eficaz" o "cantidad eficaz" se refiere a una cantidad que es eficaz para provocar la respuesta biológica o médica deseada, incluyendo la cantidad de un compuesto que, cuando se administra a un sujeto para tratar una enfermedad, es suficiente para efectuar dicho tratamiento de la enfermedad. La cantidad eficaz variará dependiendo del compuesto particular y de las características del sujeto a tratar, como la edad, el peso, etc. La cantidad eficaz puede incluir un intervalo de cantidades. Como se entiende en la técnica, una cantidad eficaz puede estar en una o más dosis, es decir, puede requerirse una única dosis o múltiples dosis para alcanzar el punto final del tratamiento deseado. Una cantidad eficaz puede considerarse en el contexto de la administración de uno o más agentes terapéuticos, y puede considerarse que un único agente se administra en una cantidad eficaz si, junto con uno o más agentes, puede obtenerse o se obtiene un resultado deseable o beneficioso. Pueden reducirse opcionalmente las dosis adecuadas de cualquier compuesto coadministrado debido a la acción combinada (por ejemplo, efectos aditivos o sinérgicos) de los compuestos.

Como se usa en la presente, "coadministración" incluye la administración de dosificaciones unitarias de los compuestos divulgados en la presente antes o después de la administración de dosificaciones unitarias de uno o más agentes terapéuticos adicionales, por ejemplo, la administración del compuesto divulgado en la presente en el plazo de segundos, minutos u horas de la administración de uno o más agentes terapéuticos adicionales. Por ejemplo, en algunas realizaciones, se administra primero una dosis unitaria de un compuesto de la presente divulgación, seguido en el plazo de segundos o minutos por la administración de una dosis unitaria de uno o más agentes terapéuticos adicionales. Alternativamente, en otras realizaciones, se administra primero una dosis unitaria de uno o más agentes terapéuticos adicionales, seguido de la administración de una dosis unitaria de un compuesto de la presente divulgación en el plazo de segundos o minutos. En algunas realizaciones, se administra primero una dosis unitaria de un compuesto de la presente divulgación seguido, después de un periodo de horas (por ejemplo, 1-12 horas), de la administración de una dosis unitaria de uno o más agentes terapéuticos adicionales. En otras realizaciones, se administra primero una dosis unitaria de uno o más agentes terapéuticos adicionales seguido, después de un periodo de horas (por ejemplo, 1-12 horas), de la administración de una dosis unitaria de un compuesto de la presente divulgación.

También se proporcionan en la presente sales farmacéuticamente aceptables, hidratos, solvatos, formas tautoméricas y polimorfos de los compuestos descritos en la presente. "Farmacéuticamente aceptable" o "fisiológicamente aceptable" se refiere a compuestos, sales, composiciones, formas de dosificación y otros materiales que son adecuados para uso farmacéutico veterinario o humano.

Los compuestos descritos en la presente pueden prepararse y/o formularse como sales farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables son sales no tóxicas de una forma de base libre de un compuesto que posee la actividad farmacológica deseada de la base libre. Estas sales pueden derivarse de ácidos o bases inorgánicos u orgánicos. Por ejemplo, un compuesto que contiene un nitrógeno básico puede prepararse como una sal farmacéuticamente aceptable poniendo en contacto el compuesto con un ácido inorgánico u orgánico. Ejemplos no limitativos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen sulfatos, pirosulfatos, bisulfatos, sulfitos, bisulfitos, fosfatos, monohidrógeno-fosfatos, dihidrógenofosfatos, metafosfatos, pirofosfatos, cloruros, bromuros, yoduros, acetatos, propionatos, decanoatos, caprilatos, acrilatos, formiatos, isobutiratos, caproatos, heptanoatos, propiolatos, oxalatos, malonatos, succinatos, suberatos, sebacatos, fumaratos, maleatos, butileno-1,4-dioatos, hexino-1,6-dioatos, benzoatos, clorobenzoatos, metilbenzoatos, dinitrobenzoatos, hidroxibenzoatos, metoxibenzoatos, ftalatos, sulfonatos, metilsulfonatos, propilsulfonatos, besilatos, xilenosulfonatos, naftaleno-1-sulfonatos, naftaleno-2-sulfonatos, fenilacetatos, fenilpropionatos, fenilbutiratos, citratos, lactatos, Y-hidroxibutiratos, glicolatos, tartratos y mandelatos. En Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21a Edición, Lippincott Wiliams and Wilkins, Philadelphia, Pa., 2006 se encuentra una lista de otras sales farmacéuticamente aceptables adecuadas.

Los ejemplos no limitativos de "sales farmacéuticamente aceptables" de los compuestos divulgados en la presente también incluyen sales derivadas de una base apropiada, como un metal alcalino (por ejemplo, sodio, potasio), un metal alcalinotérreo (por ejemplo, magnesio), amonio y N X / (donde X es alquilo C<1>-C<4>). También se incluyen las sales de adición de bases, como las sales de sodio o de potasio.

Un "estereoisómero" se refiere a un compuesto formado por los mismos átomos unidos por los mismos enlaces pero que tienen estructuras tridimensionales diferentes, que no son intercambiables. La presente divulgación contempla varios estereoisómeros y mezclas de los mismos e incluye "enantiómeros", que se refiere a dos estereoisómeros cuyas moléculas son imágenes especulares no superponibles entre sí.

Los compuestos descritos en la presente pueden tener centros quirales y/o centros isoméricos geométricos (isómeros E y Z), y debe entenderse que la invención abarca todos estos isómeros ópticos, enantioméricos, diastereoisoméricos y geométricos. Cuando los compuestos se representan en su forma quiral, se entiende que la realización abarca, pero no se limita a, la forma específica diastereoméricamente o enantioméricamente enriquecida. Cuando no se especifica la quiralidad pero está presente, se entiende que la realización se dirige a la forma específica diastereoméricamente o enantioméricamente enriquecida; o a una mezcla racémica o escalémica de dicho compuesto o compuestos. Como se usa en la presente, "mezcla escalémica" es una mezcla de estereoisómeros en una proporción distinta de 1:1.

Un "tautómero" se refiere a un desplazamiento de protones de un átomo de una molécula a otro átomo de la misma molécula. La presente divulgación incluye tautómeros de cualquiera de dichos compuestos.

Un "solvato" se forma por la interacción de un disolvente y un compuesto. También se proporcionan solvatos de sales de los compuestos descritos en la presente. También se proporcionan hidratos de los compuestos descritos en la presente.

Compuestos

La presente divulgación proporciona compuestos de Fórmula (I):

en donde:

R1 es H o halógeno;

R2 se selecciona del grupo que consiste en halógeno, R2aO-, alquilo C<1-6>, cicloalquilo C<3-10>, heterociclilo de 3-7 miembros, -NRaRb, -S(O)<0-2>Ra, o -CN, en donde cada alquilo C<1-6>, cicloalquilo C<3-10>o heterociclilo de 3-7 miembros está opcionalmente sustituido con 1-5 grupos R20;

R2a se selecciona del grupo que consiste en H, cicloalquilo C<3-6>o alquilo C<1-6>, en donde cada cicloalquilo C<3-6>o alquilo C<1-6>está opcionalmente sustituido con 1-5 grupos R20;

R3 se selecciona del grupo que consiste en R3aO-, alquilo C<1-6>, heteroarilo de 5-10 miembros, heterociclilo de 3-12 miembros, alquenilo C<2-6>, alquinilo C<2-6>, arilo C<6-10>, cicloalquilo C<3-10>, -NRaRb, y -S(O)<0-2>Ra, en donde cada alquilo C<1-6>, heteroarilo de 5-10 miembros, heterociclilo de 3-12 miembros, alquenilo C<2-6>, alquinilo C<2-6>, arilo C<6-10>o cicloalquilo C<3-10>está opcionalmente sustituido con 1-5 grupos R20;

R3a se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo C<1-6>, alcoxi C<1-6>alquilo C<1-6>, heteroarilo de 5-10 miembros, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo C<6-10>y cicloalquilo C<3-10>, en donde cada alquilo C<1.6>, alcoxi C^alquilo C<1.6>, heteroarilo de 5-10 miembros, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo C<6-10>y cicloalquilo C<3-10>está opcionalmente sustituido con 1-5 grupos R20;

R4 es H o halógeno;

cada R5 se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C<1-6>, alcoxi C<1-6>, alquenilo C<2-6>, alquinilo C<2-6>, -NRaRb, halógeno, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -OC(O)NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -S(O)<0-2>Ra, -S(O)NR<2>Rab, -NRaS(O)<2>Rb, -ORa, arilo C<6-10>, cicloalquilo C<3-10>, heteroarilo de 5-10 miembros y heterociclilo de 3-12 miembros, en donde cada alquilo C<1-6>, alcoxi C<1.6>, alquenilo C<2-6>, alquino C<2-6>, arilo C<6-10>, cicloalquilo C<3-10>, heteroarilo de 5-10 miembros y heterociclilo de 3-12 miembros está opcionalmente sustituido con 1-5 grupos R20;

cada Ra y Rb se selecciona independientemente del grupo que consiste en H; o alquilo C<1-6>, cicloalquilo C<3-10>, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo C<6-10>, heteroarilo de 5-10 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con de uno a cinco grupos R21; o Ra y Rb junto con los átomos a los que están unidos forman un heterociclilo de 3-12 miembros opcionalmente sustituido con de uno a cinco grupos R21;

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

La presente divulgación proporciona compuestos de Fórmula (Ia):

en donde:

R3ase selecciona del grupo que consiste en H, alquilo C<1-6>, alcoxi C<1-6>alquilo C<1.6>, heteroarilo de 5-10 miembros, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo C<6-10>y cicloalquilo C<3-10>, en donde cada alquilo C<1.6>, alcoxi C<1-6>alquilo C<1-6>, heteroarilo de 5-10 miembros, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo C<6-10>y cicloalquilo C<3-10>está opcionalmente sustituido con 1-5 grupos R20;

cada R20 se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C<1-6>, cicloalquilo C<3-10>, alcoxi C<1-6>, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo C<6-10>, heteroarilo de 5-10 miembros, halógeno, oxo, -ORa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -OC(O)NRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -S(O)0-2Ra, -S(O)2NRaRb, -NRaS(O)2Rb, -N3, -CN, o -NO<2>, o dos grupos R20añadidos al mismo grupo pueden unirse para formar un cicloalquilo C<3-10>fusionado, espiro o con puente o un anillo heterociclilo de 3-12 miembros, en donde cada alquilo C<1-6>, cicloalquilo C<3-10>, alcoxi C<1-6>, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo C<6-10>, heteroarilo de 5-10 miembros está opcionalmente sustituido con de uno a cinco de halógeno, oxo, -ORa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -OC(O)NRaRb, -NRaRb; -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -S(O)<0-2>Ra, -S(O)<2>NRaRb, -NRaS(O)<2>Rb, -N<3>, -CN, o -NO<2>; y

cada R21 se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C<1-6>, haloalquilo C<1-6>, cicloalquilo C<3>-<10>, alcoxi C<1.6>, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo C<6-10>, heteroarilo de 5-10 miembros, hidroxilo, amino, alquilamino C<1-6>, -CN o halógeno;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En otra realización, cada R21 se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C<1-6>, cicloalquilo C<3-10>, alcoxi C<1.6>, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo C<6-10>, heteroarilo de 5-10 miembros, hidroxilo, amino, alquilamino C<1-6>, -CN o halógeno.

La presente divulgación proporciona compuestos de Fórmula (Ic):

en donde:

R1 es H o halógeno;

R3se selecciona del grupo que consiste en R3aO-, alquilo C<1-6>, heteroarilo de 5-10 miembros, heterociclilo de 3-12 miembros, alquenilo C<2-6>, alquinilo C<2-6>, arilo C<6-10>, cicloalquilo C<3-10>, -NRaRb, y -S(O)ü<.2>Ra, en donde cada alquilo C<1.6>, heteroarilo de 5-10 miembros, heterociclilo de 3-12 miembros, alquenilo C<2-6>, alquinilo C<2-6>, arilo C<6-10>o cicloalquilo C<3-10>está opcionalmente sustituido con 1-5 grupos R20;

R3ase selecciona del grupo que consiste en H, alquilo C<1-6>, alcoxi C<1-6>alquilo C<1-6>, heteroarilo de 5-10 miembros, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo C<6-10>y cicloalquilo C<3-10>, en donde cada alquilo C<1.6>, alcoxi C^alquilo C<1.6>, heteroarilo de 5-10 miembros, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo C<6-10>y cicloalquilo C<3-10>está opcionalmente sustituido con 1-5 grupos R20;

R4es H o halógeno;

cada R5 se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C<1-6>, alcoxi C<1-6>, alquenilo C<2-6>, alquinilo C<2-6>, -NRaRb, halógeno, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -OC(O)NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -S(O)<0-2>Ra, -S(O)<2>NRaRb, -NRaS(O)<2>Rb, -ORa, arilo C<6-10>, cicloalquilo C<3-10>, heteroarilo de 5-10 miembros y heterociclilo de 3-12 miembros, en donde cada alquilo C<1-6>, alcoxi C<1.6>, alquenilo C<2-6>, alquinilo C<2-6>, arilo C<6-10>, cicloalquilo C<3-10>, heteroarilo de 5-10 miembros y heterociclilo de 3-12 miembros está opcionalmente sustituido con 1-5 grupos R20;

en donde dos grupos R5 cualesquiera en el mismo átomo de carbono pueden formar opcionalmente un =O; y dos grupos R5 cualesquiera pueden unirse entre sí opcionalmente para formar un cicloalquilo C<3-6>o anillo de heterociclilo de 3-6 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 grupos R21;

cada R20 se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C<1-6>, cicloalquilo C<3-10>, alcoxi C<1-6>, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo C<6-10>, heteroarilo de 5-10 miembros, halógeno, oxo, -ORa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -OC(O)NRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -S(O)0-2Ra, -S(O)2NRaRb, -NRaS(O)2Rb, -N3, -CN, o -NO<2>, o dos grupos R20 añadidos al mismo grupo pueden unirse para formar un cicloalquilo C<3-10>fusionado, espiro o con puente o un anillo heterociclilo de 3-12 miembros, en donde cada alquilo C<1-6>, cicloalquilo C<3-10>, alcoxi C<1-6>, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo C<6-10>, heteroarilo de 5-10 miembros está opcionalmente sustituido con de uno a cinco de halógeno, oxo, -ORa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -OC(O)NRaRb, -NRaRb; -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -S(O)<0-2>Ra, -S(O)<2>NRaRb, -NRaS(O)<2>Rb, -N<3>, -CN, o -NO<2>; y

cada R21 se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C<1-6>, haloalquilo C<1-6>, cicloalquilo C<3>-<10>, alcoxi C<1-6>, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo C<6-10>, heteroarilo de 5-10 miembros, hidroxilo, amino, alquilamino C<1-6>, -CN o halógeno;

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

En otra realización, X es N. En otra realización, X es CH.

Las siguientes realizaciones incluyen definiciones de Fórmula (I), Fórmula (Ia), Fórmula (Ic), Fórmula (II) y/o Fórmula (IIa).

En una realización, R2se selecciona del grupo que consiste en halógeno, cicloalquilo C<3-10>, cicloalcoxi C<3-10>, alquilo C<1-6>, alcoxi C<1-6>, o -CN, en donde cada cicloalquilo C<3-10>, cicloalcoxi C<4-10>, alquilo C<1.6>, alcoxi C<1-6>está opcionalmente sustituido con halo. En otra realización, R2se selecciona del grupo que consiste en cloro, metoxi, etoxi, -OCH(CH3)2, OC(CH3)3, ciclopropilo, -OCHF<2>y

En otra realización, R2 es halógeno. En otra realización, R2 es cloro. En otra realización, R2 es metoxi. En otra realización, R2es cicloalquilo C<3-6>. En otra realización, R2es ciclopropilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra realización, R2es heterociclilo de 3-7 miembros. En otra realización, R2es oxetanilo. En otra realización, R2es oxetan-3-ilo.

En otra realización, R2 es R2aO-. En otra realización, R2aes cicloalquilo C<3-6>opcionalmente sustituido con 1 2 grupos R20. En otra realización, R2aes ciclopropilo. En otra realización, R2a es alquilo C<1.6>. En otra realización, R2a es cicloalquilo C<3-6>alquiloC<1-6>. En otra realización, R2a es arilo C<6-10>alquilo C<1.6>. En otra realización, R2aes heterociclilo de 3-7 miembros alquilo C<1-6>. En otra realización, R2aes heteroarilo de 5-7 miembros alquilo C<1-6>. En otra realización, R2aes haloalquilo C<1.6>. En otra realización, R2aes -CF<3>.

En otra realización, R2es -CH<2>OCH<3>(metoximetilo). En otra realización, R2es alcoximetilo C<1-3>.

En otra realización, R2es cicloalquilo C<3-6>sustituido con 1-3 grupos fluoro. Más particularmente, 2 grupos fluoro. Más particularmente, 2 grupos fluoro en el mismo carbono.

En otra realización, R3se selecciona entre alcoxi C<1>-<6>, alcoxi C<1>-<6>alcoxi C<1>-<6>, y cicloalcoxiC<3>-<8>alcoxi C<1>-<6>, halo alquilo C<1-3>cicloalquilaminocarboniloxi C<3-6>alcoxi C<2>-<6>, donde cada alcoxi C<1>-<6>, alcoxi C^alcoxi C<1>-<6>, y cicloalcoxi C<3>-8alcoxi C<1-6>está opcionalmente sustituido con halo. En otra realización, R3 es alcoxi C^alcoxi C<1-6>o haloalcoxi C<1>-6alcoxi C<1>-<6>.

En otra realización, R3 es halocicloalquiloxi C<3-6>alcoxi C<3-6>. En otra realización, R3 es halo alquilo C<1-3>cicloalquilaminocarboniloxi C<3-6>alcoxi C<2-6>.

En otra realización, R3se selecciona del grupo que consiste en alquenilo C<2-6>, arilo C<6-10>, heterociclilo de 3-7 miembros, cicloalquilo C<3-6>, alcoxi C<1-6>alquilo C<1-6>, cicloalquilo C<3-6>alquilo C<1-6>, heteroarilo de 5-10 miembros, alquinilo C<2-6>, cada uno opcionalmente sustituido con 1-3 grupos R20. En otra realización, R3es un cicloalquilo C<3 - 6>. En otra realización, R es C3<3-6>cicloalcoxi.

En otra realización, R3 es alcoxi C<1-6>alquilo C<1-6>. En otra realización, R3 es cicloalquiloC<3-6>alquilo C<1-6>.

En otra realización, R3es alquinilo C<2-6>opcionalmente sustituido con 1-3 grupos R20. Más particularmente, el grupo alquinilo C<2-6>está sustituido con heteroarilo o alcoxi C^alquilo C<1-6>, cada uno opcionalmente sustituido con 1-3 grupos metilo.

En otra realización, R3es R3aO-, en donde R3aestá opcionalmente sustituido con 1-3 grupos R20. En otra realización, R3a es cicloalquilo C<3-6>. En otra realización, R3a es cicloalquilo C<3-6>alquilo C<1-6>, en donde el cicloalquilo C<3>-6 está opcionalmente sustituido con grupos oxo o 1-3 fluoro. En otra realización, R3aes heteroarilo de 5-10 miembros. En otra realización, R3aes heterociclilo de 3-7 miembros alquilo C<1-6>. En otra realización, R3aes haloalcoxi C^alquilo C<1-6>. En otra realización, R3a es alquilo C<1-6>sustituido con R20seleccionado de cicloalquilo C<3-6>, arilo C<6-10>, heterociclilo de 3-7 miembros, heteroarilo de 5-7 miembros. En otra realización, R3a es un heteroarilo de 5-10 miembros, un heterociclilo de 3-12 miembros o un arilo C<6 -10>.

En otra realización, R3se selecciona del grupo que consiste en:

En otra realización, R3no es

En otra realización, R3se selecciona del grupo que consiste en:

En otra realización, R3se selecciona de un grupo que consiste en:

En otra realización, R<1>y R4son ambos H. En otra realización, R4es bromo. En otra realización, R<1>es bromo. En otra realización, R<1>es H. En otra realización, R4es H. En otra realización, uno de R<1>o R4es halo.

En otra realización, por lo menos uno de los grupos R<5>es alquilo C<1-3>opcionalmente sustituido con halo. En otra realización, por lo menos dos grupos R<5>son alquilo C<1>-<3>. En otra realización, por lo menos dos grupos R5son metilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra realización, por lo menos dos grupos R5son metilo unido al mismo átomo de carbono, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra realización, dos grupos R<5>se unen en el mismo átomo de carbono para formar un ciclopropilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra realización, el compuesto de Fórmula (I) o (II), o Fórmula (Ia), (Ic) o (IIa), está sustituido con grupos 0 7, 0-6, 0-5, 0-4, 0-3 o 0-2 R5.

En otra realización, R1 y R4son ambos H. En otra realización, R1 y R4son ambos H y R2es ciclopropilo. En otra realización, dos grupos R5se unen en el mismo átomo de carbono para formar un cicloalquilo C<3-6>o anillo de heterociclilo de 3-6 miembros, cada uno opcionalmente sustituido con 1-3 grupos R20.

En otra realización, cada R20 se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C<1-6>, cicloalquilo C<3-10>, alcoxi C<1-6>, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo C<6-10>, heteroarilo de 5-10 miembros, halógeno, oxo, -ORa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -OC(O)NRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -S(O)ü-2Ra, -S(O)2NRaRb, -NRaS(O)<2>Rb, -N<3>, -CN, o -NO<2>, en donde cada alquilo C<1-6>, cicloalquilo C<3-10>, alcoxi C<1-6>, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo C<6-10>, heteroarilo de 5-10 miembros está opcionalmente sustituido con de uno a cinco de halógeno, oxo, -ORa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -OC(O)NRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -S(O)<0-2>Ra, -S(O)<2>NRaRb, -NRaS(O)<2>Rb, -N<3>, -CN, o -NO<2>.

En otra realización, cada uno de los grupos R2, R2a, R3, R3ay R5está sustituido con 0-5, 0-4, 0-3, 0-2 o 0-1 grupos R20. En otra realización, cada grupo Rao Rbestá sustituido con 0-5, 0-4, 0-3, 0-2 o 0-1 grupos R21. En otra realización,

En algunas realizaciones, R2es alcoxi C^alcoxi C<1>-<6>. En algunas realizaciones, R2se selecciona de

y

En ciertas realizaciones, el anillo A se selecciona del grupo que consiste en:

En otra realización, el anillo A de Fórmula (I) o Fórmula (Ia) o Fórmula (Ic) es:

en donde:

Z1 es un enlace, O, NRao CR5eR5f;

Z2es un enlace, O, NRao CR5gR5h;

siempre que sólo uno de Z1 y Z2sea O o NRa;

cada uno de R5a, R5b, R5c, R5d, R5e, R5f, R5gy R5hse seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C<1-6>, alcoxi C<1-6>, alquenilo C<2-6>, alquinilo C<2-6>, -NRaRb, halógeno, C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -OC(O)NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -S(O)<0-2>Ra; -S(O)<2>NRaRb, -NRaS(O)<2>Rb, -N<3>, -CN, -NO<2>, -ORa, arilo C6-<10>, cicloalquilo C<3>-<1>Ü, heteroarilo de 5-10 miembros y heterociclilo de 3-12 miembros en donde cada alquilo C<1-6>, alcoxi C<1-6>, alquenilo C<2-6>, alquinilo C<2-6>, arilo C<6-10>, cicloalquilo C<3-10>, heteroarilo de 5-10 miembros y heterociclilo de 3-12 miembros está opcionalmente sustituido con 1-5 grupos R20;

en donde hasta dos de R5ay R5b, R5cy R5d, R5ey R5f, o R5gy R5h pueden formar un =O;

en donde dos cualesquiera de R5a, R5b, R5c, R5d, R5e, R5f, R5gy R5h pueden unirse entre sí para formar un anillo de cicloalquilo o heterociclilo opcionalmente sustituido con 1-3 grupos R21;

cada R20 se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C<1-6>, cicloalquilo C<3-10>, alcoxi C<1-6>, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo C<6-10>, heteroarilo de 5-10 miembros, halógeno, oxo, -ORa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -OC(O)NRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -S(O)0-2Ra, -S(O)2NRaRb, -NRaS(O)2Rb, -N3, -CN, o -NO<2>, o dos grupos R20 unidos al mismo grupo pueden unirse para formar un anillo heterociclilo de 3-12 miembros o un cicloalquilo C<3-10>fusionado, espiro o con puente, en donde cada alquilo C<1-6>, cicloalquilo C<3-10>, alcoxi C<1-6>, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo C<6-10>, heteroarilo de 5-10 miembros está opcionalmente sustituido con de uno a cinco de halógeno, oxo, -ORa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -OC(O)NRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -S(O)<0-2>Ra, -S(O)<2>NRaRb, -NRaS(O)<2>Rb, -N<3>, -CN, o -NO<2>; y

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En otra realización, Z2es CR5gR5h. En otra realización, R5gy R5hson H o CH<3>.

Otra realización de la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula (II):

en donde:

Z1 es un enlace, O, NRa o CR5eR5f;

R2 se selecciona del grupo que consiste en halógeno, R2aO-, alquilo C<1-6>, o -CN, en donde el alquilo C<1-6>está opcionalmente sustituido con 1-3 grupos R20;

R2ase selecciona del grupo que consiste en H, cicloalquilo C<3-6>o alquilo C<1-6>, en donde cada cicloalquilo C<3-6>o alquilo C<1-6>está opcionalmente sustituido con 1-3 grupos R10;

R3se selecciona de alcoxi C<1.6>, alcoxi C^alcoxi C<1.6>, y cicloalcoxi C<3-8>alcoxi C<1.6>, en donde cada alcoxi C<1-6>, alcoxi C<1-6>alcoxi C<1.6>, y cicloalcoxi C<3-8>alcoxi C<1.6>está opcionalmente sustituido con halo;

cada uno de R5a, R5b, R5c, R5d, R5e, R5f, R5g y R5h se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C<1-6>, alcoxi C<1.6>, alquenilo C<2-6>, alquinilo C<2-6>, -NRaRb, halógeno, C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -OC(O)NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -S(O)<0-2>Ra; -S(O)<2>NRaRb, -NRaS(O)<2>Rb, -N<3>, -CN, -NO<2>, -ORa, arilo C6-<10>, cicloalquilo C<3-10>, heteroarilo de 5-10 miembros y heterociclilo de 3-12 miembros en donde cada alquilo C<1-6>, alcoxi C<1.6>, alquenilo C<2-6>, alquinilo C<2-6>, arilo C<6-10>, cicloalquilo C<3-10>, heteroarilo de 5-10 miembros y heterociclilo de 3-12 miembros está opcionalmente sustituido con 1-5 grupos R10;

en donde hasta dos de R5a y R5b, R5c y R5d, R5e y R5f, o R5g y R5h pueden formar opcionalmente un =O; y en donde dos cualesquiera de R5a, R5b, R5c, R5d, R5e, R5f, R5g y R5h pueden unirse opcionalmente entre sí para formar un anillo de cicloalquilo o heterociclilo opcionalmente sustituido con 1-3 grupos R21;

cada R20 se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C<1-6>, cicloalquilo C<3-10>, alcoxi C<1-6>, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo C<6-10>, heteroarilo de 5-10 miembros, halógeno, oxo, -ORa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -OC(O)NRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -S(O)0-2Ra, -S(O)2NRaRb, -NRaS(O)2Rb, -N3, -CN, o -NO<2>, en donde cada alquilo C<1-6>, cicloalquilo C<3-10>, alcoxi C<1-6>, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo C<6-10>, heteroarilo de 5-10 miembros está opcionalmente sustituido con de uno a cinco de halógeno, oxo, -ORa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -OC(O)NRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -S(O)0-2Ra, -S(O)2NRaRb, -NRaS(O)<2>Rb, -N<3>, -CN, o -NO<2>; y

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En otra realización, Z1 es O.

Otra realización proporciona un compuesto de Fórmula (IIa):

en donde:

B es un cicloalquilo de 3-6 miembros o un anillo heterociclilo de 3-6 miembros, cada uno sustituido por 0-2 grupos R21;

Z1 es un enlace, O, NRao CR5eR5f;

R2ase selecciona del grupo que consiste en H, cicloalquilo C<3-6>o alquilo C<1-6>, en donde cada cicloalquilo C<3.6>o alquilo C<1-6>está opcionalmente sustituido con 1-3 grupos R10;

R3se selecciona de alcoxi C<1-6>, alcoxi C<1-6>alcoxi C<1.6>, y cicloalcoxi C<3-8>alcoxi C<1-6>, en donde cada alcoxi C<1.6>, alcoxi C<1-6>alcoxi C<1.6>, y cicloalcoxi C<3-8>alcoxi C<1.6>está opcionalmente sustituido con halo;

cada uno de R5a, R5b, R5e, R5f, R5g y R5h se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C<1-6>, alcoxi C<1-6>, alquenilo C<2-6>, alquinilo C<2-6>, -NRaRb, halógeno, C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -OC(O)NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -S(O)<0-2>Ra; -S(O)<2>NRaRb, -NRaS(O)<2>Rb, -N<3>, -CN, -NO<2>, -ORa, arilo C<6-10>, cicloalquilo C<3-10>, heteroarilo de 5-10 miembros y heterociclilo de 3-12 miembros en donde cada alquilo C<1-6>, alcoxi C<1-6>, alquenilo C<2-6>, alquinilo C<2-6>, arilo C<6-10>, cicloalquilo C<3-10>, heteroarilo de 5-10 miembros y heterociclilo de 3-12 miembros está opcionalmente sustituido con 1-5 grupos R20;

en donde hasta dos de R5a y R5b, R5e y R5f, o R5g y R5h pueden formar opcionalmente un =O; y en donde dos cualesquiera de R5a, R5b, R5e, R5f, R5g y R5h pueden unirse opcionalmente entre sí para formar un anillo de cicloalquilo o heterociclilo opcionalmente sustituido con 1-3 grupos R21;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En otra realización, B se selecciona del grupo que consiste en oxetanilo, 2,2-dimetil-1,3-dioxanilo o ciclopropilo.

En otra realización, Z1 es O.

Las siguientes realizaciones incluyen las definiciones de las Fórmulas (I), (Ia), (Ic) y/o (II) o (IIa).

En otra realización, Z1 es un enlace. En otra realización, Z1 es CR5eR5f. En otra realización, Z1 es O.

En otra realización, R5ey R5fson H, halo o alquilo C<1-3>. En otra realización, R5cy R5dson H. En otra realización, R5c y R5d son alquilo C<1-3>. En otra realización, R5cy R5dson CH<3>. En otra realización, R5ces H y R5d es CH<3>. En otra realización, R5cy R5dse toman juntos para formar ciclopropilo. En otra realización, R5ay R5bson H. En otra realización, R5a y R5b son CH<3>. En otra realización, R5g y R5h son H. En otra realización, R5g y R5h son CH<3>, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

En otra realización, R5cy R5d se unen para formar un cicloalquilo C<3-6>o un anillo heterociclilo de 3-6 miembros. En otra realización, R5cy R5d se toman juntos para formar un cicloalquilo C<3 -6>. En otra realización, R5cy R5d se toman juntos para formar ciclopropilo o ciclobutilo.

En otra realización, R5ay R5b se toman juntos para formar un anillo seleccionado del grupo que consiste en oxetanilo, 2,2-dimetil-1,3-dioxanilo o ciclopropilo.

En otra realización, R5ay R5bson ambos metoximetilo.

En una realización, los compuestos se seleccionan del grupo que consiste en:

Se entiende que los compuestos representados sin estereoquímica abarcan todos los isómeros ópticos, enantioméricos, diastereoisoméricos y geométricos, así como las mezclas escalémicas y racémicas de los mismos.

En otra realización, los compuestos se seleccionan del grupo que consiste en:

farmacéuticamente aceptable del mismo.

En otra realización, los compuestos se seleccionan del grupo que consiste en:

farmacéuticamente aceptable del mismo.

En otra realización, el compuesto se selecciona de:

Otra realización proporciona un compuesto de la fórmula:

farmacéuticamente aceptable del mismo.

Otra realización proporciona un compuesto de la fórmula:

farmacéuticamente aceptable del mismo.

Otra realización proporciona un compuesto de la fórmula:

farmacéuticamente aceptable del mismo.

En otra realización, el compuesto se selecciona de un grupo que consiste en:

Otra realización proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable como se describe en la presente, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.

Otra realización comprende además uno o más agentes terapéuticos adicionales. Más particularmente, el uno o más agentes terapéuticos adicionales se seleccionan del grupo que consiste en inhibidores de la ADN polimerasa del VHB, moduladores del receptor tipo Toll 7, moduladores del receptor tipo Toll 8, moduladores de los receptores tipo Toll 7 y 8, moduladores del receptor tipo Toll 3, ligandos del interferón alfa, inhibidores del HBsAg, compuestos dirigidos contra el HBcAg, inhibidores de la ciclofilina, vacunas terapéuticas contra el VHB, vacunas profilácticas contra el VHB, inhibidores de la entrada viral del VHB, inhibidores del NTCP, oligonucleótidos antisentido dirigidos contra el ARNm viral, ARN interferente pequeño (ARNip), inhibidores del HBeAg, inhibidores del HBx, inhibidores del ADNccc, anticuerpos contra el VHB, incluyendo los anticuerpos del VHB dirigidos contra los antígenos de superficie del virus de la hepatitis B, agonistas de la timosina, citoquinas, inhibidores de la nucleoproteína (inhibidores de la proteína del núcleo o de la cápside del VHB), estimuladores del gen 1 inducible por ácido retinoico, estimuladores de NOD2, timosina alfa-1 recombinante e inhibidores de la replicación del virus de la hepatitis B, inhibidores de la secreción o ensamblaje del antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg), inhibidores de IDO, inhibidores de KDM5 y combinaciones de los mismos.

En otra realización, el uno o más agentes terapéuticos adicionales se seleccionan del grupo que consiste en adefovir (Hepsera®), tenofovir disoproxil fumarato+emtricitabina (Truvada®), tenofovir disoproxil fumarato (Viread®), entecavir (Baraclude®), lamivudina (Epivir-HBV®), tenofovir alafenamida, tenofovir, tenofovir disoproxil, tenofovir alafenamida fumarato, tenofovir alafenamida hemifumarato, telbivudina (Tyzeka®), Clevudine®, emtricitabina (Emtriva®), peginterferón alfa-2b (PEG-Intron®), Multiferon®, interferón alfa 1b (Hapgen®), interferón alfa-2b (Intron A®), interferón alfa-2a pegilado (Pegasys®), interferón alfa-n1 (Humoferon®), ribavirina, interferón beta-1a (Avonex®), Bioferon, Ingaron, Inmutag (Inferon), Algeron, Roferon-A, Oligotide, Zutectra, Shaferon, interferón alfa-2b (Axxo), Alfaferone, interferón alfa-2b (BioGeneric Pharma), Feron, interferón alfa 2 (CJ), Bevac, Laferonum, Vipeg, Blauferon-B, Blauferon-A, Intermax Alpha, Realdiron, Lanstion, Pegaferon, PDferon-B, interferón alfa-2b (IFN, Laboratorios Bioprofarma), alfainterferona 2b, Kalferon, Pegnano, Feronsure, PegiHep, interferón alfa 2b (Zydus-Cadila), Optipeg A, Realfa 2B, Reliferon, interferón alfa-2b (Amega), interferón alfa-2b (Virchow), peginterferón alfa-2b (Amega), Reaferon-EC, Proquiferon, Uniferon, Urifron, interferón alfa-2b (Changchun Institute of Biological Products), Anterferon, Shanferon, MOR-22, interleucina-2 (IL-2), interleucina-2 humana recombinante, Layfferon, Ka Shu Ning, Shang Sheng Lei Tai, Intefen, Sinogen, Fukangtai, Alloferon, y celmoleucina, y combinaciones de los mismos. En otra realización, el uno o más agentes terapéuticos adicionales se seleccionan del grupo que consiste en entecavir, adefovir, tenofovir disoproxil fumarato, tenofovir alafenamida, tenofovir, tenofovir disoproxil, tenofovir alafenamida fumarato, tenofovir alafenamida hemifumarato, telbivudina y lamivudina.

Otra realización proporciona un método de inhibición de la producción y/o secreción de HBsAg en un individuo infectado por el VHB que comprende administrar al individuo una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto como se describe en la presente.

Otra realización proporciona un método de tratamiento o prevención de una infección por VHB que comprende administrar a un individuo con necesidad de ello una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto como se describe en la presente. En otra realización, el individuo está infectado crónicamente por el VHB.

Otra realización proporciona un artículo de fabricación que comprende una dosificación unitaria de un compuesto como se describe en la presente.

Otra realización proporciona un compuesto como se describe en la presente para su uso en terapia médica.

Otra realización proporciona un compuesto como se describe en la presente para su uso en el tratamiento o prevención de una infección por VHB en un individuo.

Otra realización proporciona el uso de un compuesto como se describe en la presente para la fabricación de un medicamento para su uso en terapia médica.

Otra realización proporciona un compuesto como se describe en la presente para su uso en la inhibición de la producción o secreción de HBsAg in vitro.

Cualquiera de los compuestos descritos en la presente comprende opcionalmente una sal farmacéuticamente aceptable.

También se proporcionan en la presente compuestos de Fórmula (I) o (II), o Fórmula (Ia), (Ic) o (IIa) en los que de 1 a n átomos de hidrógeno unidos a un átomo de carbono pueden sustituirse por un átomo de deuterio o D, en el que n es el número de átomos de hidrógeno en la molécula. Como se sabe en la técnica, el átomo de deuterio es un isótopo no radiactivo del átomo de hidrógeno. Tales compuestos pueden aumentar la resistencia al metabolismo y, por tanto, pueden ser útiles para aumentar la semivida de los compuestos descritos en la presente o de sales farmacéuticamente aceptables, isómeros o mezclas de los mismos cuando se administran a un mamífero. Consultar, por ejemplo, Foster, "Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism", Trends Pharmacol. Sci., 5(12):524-527 (1984). Tales compuestos se sintetizan por medios conocidos en la técnica, por ejemplo empleando materiales de partida en los que uno o más átomos de hidrógeno han sido sustituidos por deuterio.

Ejemplos de isótopos que pueden incorporarse a los compuestos divulgados incluyen también isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor, cloro y yodo, como 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 31P, 32P S, 18F, 36Cl, 123I, y 125I, respectivamente. La sustitución con isótopos emisores de positrones, como 11C, 18F, 15O y 13N, puede ser útil en estudios de topografía por emisión de positrones (PET) para examinar la ocupación del receptor del sustrato. Los compuestos marcados isotópicamente de Fórmula (I) o (II), o Fórmula (Ia), (Ic) o (IIa), pueden prepararse generalmente mediante técnicas convencionales conocidas por los expertos en la técnica o mediante procesos análogos a los descritos en los Ejemplos que se exponen a continuación, usando un reactivo marcado isotópicamente apropiado en lugar del reactivo no marcado empleado previamente.

Además, en una realización, los compuestos descritos en la presente están pegilados en un sustituyente o grupo funcional (es decir, se les añade una fracción de polietilenglicol).

Los compuestos divulgados en la presente pueden contener uno o más centros asimétricos y, por tanto, pueden dar lugar a enantiómeros, diastereómeros y otras formas estereoisoméricas que pueden definirse, en términos de estereoquímica absoluta, como (R)- o (S)- o, como (D)- o (L)- para los aminoácidos. Se pretende que la presente divulgación incluya todos los isómeros posibles, así como sus formas racémicas y ópticamente puras. Los isómeros ópticamente activos (+) y (-), (R)- y (S)-, o (D)- y (L)- pueden prepararse usando sintones quirales o reactivos quirales, o resolverse usando técnicas convencionales, por ejemplo, cromatografía y cristalización fraccionada. Las técnicas convencionales para la preparación/aislamiento de enantiómeros individuales incluyen la síntesis quiral a partir de un precursor ópticamente puro adecuado o la resolución del racemato (o el racemato de una sal o derivado) usando, por ejemplo, cromatografía líquida de alta presión (HPLC) quiral. De igual manera, se pretende que se incluyan todas las formas tautoméricas.

En ciertas realizaciones, la presente divulgación proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la presente divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un excipiente farmacéuticamente aceptable. En ciertas realizaciones, la composición farmacéutica comprende uno o más agentes terapéuticos adicionales, como se describe con más detalle a continuación.

Las composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos divulgados en la presente, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, pueden prepararse con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables que pueden seleccionarse de acuerdo con la práctica habitual. Un "excipiente farmacéuticamente aceptable" incluye, sin limitación, cualquier adyuvante, portador, excipiente, deslizante, agente edulcorante, diluyente, conservante, tinte/colorante, potenciador del sabor, surfactante, agente humectante, agente dispersante, agente de suspensión, estabilizador, agente isotónico, solvente o emulsionante que haya sido aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos como aceptable para su uso en humanos o animales domésticos.

En ciertas realizaciones, las composiciones farmacéuticas se proporcionan como una forma de dosificación sólida, incluyendo una forma de dosificación oral sólida, como un comprimido. Los comprimidos pueden contener excipientes, que incluyen deslizantes, cargas, aglutinantes y similares. Las composiciones acuosas pueden prepararse en forma estéril y, cuando se destinan a una administración distinta de la oral, generalmente pueden ser isotónicas. Todas las composiciones pueden contener opcionalmente excipientes como los expuestos en Rowe et al, Handbook of Pharmaceutical Excipients, 6a edición, American Pharmacists Association, 2009. Los excipientes pueden incluir ácido ascórbico y otros antioxidantes, agentes quelantes como EDTA, carbohidratos como dextrina, hidroxialquilcelulosa, hidroxialquilmetilcelulosa, ácido esteárico y similares.

Las composiciones farmacéuticas divulgadas en la presente incluyen las adecuadas para varias vías de administración, incluyendo la administración oral. Las composiciones pueden presentarse en forma de dosificación unitaria y pueden prepararse por cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica de la farmacia. Tales métodos incluyen el paso de asociar el ingrediente activo (por ejemplo, un compuesto de la presente divulgación o una sal farmacéutica del mismo) con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. Las composiciones pueden prepararse asociando uniforme e íntimamente el ingrediente activo con excipientes líquidos o excipientes sólidos finamente divididos, o ambos, y a continuación, si es necesario, dando forma al producto. Las técnicas y formulaciones se encuentran generalmente en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21a Edición, Lippincott Wiliams and Wilkins, Filadelfia, Pa., 2006.

Las composiciones descritas en la presente que son adecuadas para la administración oral pueden presentarse como unidades discretas (una forma de dosificación unitaria), incluyendo pero sin limitarse a cápsulas, obleas o comprimidos, cada uno de los cuales contiene una cantidad predeterminada del ingrediente activo. En una realización, la composición farmacéutica es un comprimido.

Las composiciones farmacéuticas divulgadas en la presente comprenden uno o más de los compuestos divulgados en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, junto con un excipiente farmacéuticamente aceptable y, opcionalmente, otros agentes terapéuticos. Las composiciones farmacéuticas que contienen el ingrediente activo pueden presentarse en cualquier forma adecuada para el método de administración previsto. Cuando se usan para uso oral, pueden prepararse, por ejemplo, comprimidos, trociscos, pastillas para chupar, suspensiones acuosas u oleosas, polvos o gránulos dispersables, emulsiones, cápsulas duras o blandas, jarabes o elixires. Las composiciones destinadas al uso oral pueden prepararse de acuerdo con cualquier método conocido en la técnica para la fabricación de composiciones farmacéuticas y tales composiciones pueden contener uno o más excipientes, incluyendo agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes colorantes y agentes conservantes, para proporcionar una preparación apetecible. Son aceptables los comprimidos que contengan el ingrediente activo en mezcla con excipientes farmacéuticamente aceptables no tóxicos que sean adecuados para la fabricación de comprimidos. Estos excipientes pueden ser, por ejemplo, diluyentes inertes, como carbonato cálcico o sódico, lactosa, lactosa monohidrato, croscarmelosa sódica, povidona, fosfato cálcico o sódico; agentes de granulación y disgregantes, como almidón de maíz o ácido algínico; agentes aglutinantes como celulosa, celulosa microcristalina, almidón, gelatina o acacia; y agentes lubricantes, como estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Los comprimidos pueden estar sin recubrir o recubrirse mediante técnicas conocidas, incluyendo la microencapsulación, para retrasar la disgregación y la adsorción en el tracto gastrointestinal y proporcionar de este modo una acción sostenida durante un periodo más largo. Por ejemplo, puede emplearse un material retardante como el monoestearato de glicerilo o el diestearato de glicerilo solos o con una cera.

La cantidad de ingrediente activo que puede combinarse con los ingredientes inactivos para producir una forma de dosificación puede variar dependiendo del sujeto de tratamiento previsto y del modo de administración particular. Por ejemplo, en algunas realizaciones, una forma de dosificación para administración oral a humanos puede contener aproximadamente de 1 a 1000 mg de material activo formulado con una cantidad adecuada y conveniente de un excipiente farmacéuticamente aceptable. En ciertas realizaciones, el excipiente farmacéuticamente aceptable varía de aproximadamente el 5 a aproximadamente el 95% de las composiciones totales (peso:peso).

Métodos

En ciertas realizaciones, la presente divulgación proporciona métodos para tratar o prevenir una infección por VHB. En ciertas realizaciones, un método para tratar o prevenir una infección por VHB comprende administrar a un individuo (por ejemplo, un humano) una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto divulgado en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En ciertas realizaciones, la presente divulgación también proporciona métodos para tratar una infección por el VHB que comprenden administrar a un individuo (por ejemplo, un humano) infectado con el VHB una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto divulgado en la presente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, el individuo está infectado crónicamente con el VHB. En algunas realizaciones, el individuo está infectado agudamente con el VHB. En algunas realizaciones, un método de tratamiento de un individuo (por ejemplo, un humano) infectado con el VHB comprende inhibir la secreción y/o producción de HBsAg.

En ciertas realizaciones, se proporciona un compuesto divulgado en la presente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en terapia médica. En ciertas realizaciones, la enfermedad o afección es una infección por VHB. En ciertas realizaciones, se proporciona un compuesto divulgado en la presente para su uso en el tratamiento o prevención de una infección por VHB.

En ciertas realizaciones, se proporciona el uso de un compuesto de la presente divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir una infección por VHB. En ciertas realizaciones, se proporciona un compuesto de la presente divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir una infección por VHB.

Como se describe más completamente en la presente, los compuestos de la presente divulgación pueden administrarse con uno o más agentes terapéuticos adicionales a un individuo (por ejemplo, un humano) infectado con el VHB. El agente o los agentes terapéuticos adicionales pueden administrarse al individuo infectado (por ejemplo, un humano) al mismo tiempo que un compuesto divulgado en la presente o antes o después de la administración de un compuesto divulgado en la presente. Por ejemplo, en ciertas realizaciones, cuando se usa para tratar o prevenir una infección por VHB, un compuesto divulgado en la presente se administra con uno o más agentes terapéuticos adicionales seleccionados del grupo que consiste en inhibidores de la ADN polimerasa del VHB, moduladores del receptor tipo Toll 7, moduladores del receptor tipo Toll 8, moduladores de los receptores tipo Toll 7 y 8, moduladores del receptor tipo Toll 3, ligandos del interferón alfa, inhibidores del HBsAg, compuestos dirigidos contra el HBcAg, inhibidores de la ciclofilina, vacunas terapéuticas contra el VHB, vacunas profilácticas contra el VHB, inhibidores de la entrada viral del VHB, inhibidores del NTCP, oligonucleótidos antisentido dirigidos contra el ARNm viral, ARN interferente pequeño (ARNip), inhibidores del antígeno E del virus de la hepatitis B, inhibidores de la HBx, inhibidores del ADNccc, anticuerpos contra el VHB, incluyendo anticuerpos contra el VHB dirigidos contra los antígenos de superficie del virus de la hepatitis B, agonistas de timosina, citoquinas, inhibidores de nucleoproteínas (inhibidores de proteínas del núcleo o de la cápside del VHB), estimuladores del gen 1 inducible por ácido retinoico, estimuladores de NOD2, timosina alfa-1 recombinante e inhibidores de la replicación del virus de la hepatitis B, y combinaciones de los mismos. A continuación se describen con más detalle ejemplos específicos.

En ciertas realizaciones, la presente divulgación proporciona un método para mejorar un síntoma asociado con una infección por VHB, en donde el método comprende administrar a un individuo (por ejemplo, un humano) infectado con el virus de la hepatitis B una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde la cantidad terapéuticamente eficaz es suficiente para mejorar un síntoma asociado con la infección por VHB. Tales síntomas incluyen la presencia de partículas del virus VHB en la sangre, inflamación hepática, ictericia, dolores musculares, debilidad y cansancio.

En ciertas realizaciones, la presente divulgación proporciona un método para reducir la tasa de progresión de una infección vírica de la hepatitis B en un individuo (por ejemplo, un humano), en donde el método comprende administrar a un individuo (por ejemplo, un humano) infectado con el virus de la hepatitis B una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto divulgado en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde la cantidad terapéuticamente eficaz es suficiente para reducir la tasa de progresión de la infección vírica de la hepatitis B. La tasa de progresión de la infección puede seguirse midiendo la cantidad de partículas del virus de la VHB en la sangre.

En ciertas realizaciones, la presente divulgación proporciona un método para reducir la carga viral asociada con la infección por el VHB, en donde el método comprende administrar a un individuo (por ejemplo, un humano) infectado por el VHB una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde la cantidad terapéuticamente eficaz es suficiente para reducir la carga viral del VHB en el individuo. En algunas realizaciones, un método de tratamiento de un individuo (por ejemplo, un humano) infectado por el virus de la hepatitis B comprende la reducción de la carga viral asociada a la infección por el VHB según se mide mediante pruebas de PCR.

Los compuestos divulgados en la presente pueden administrarse por cualquier vía adecuada para su uso en un método descrito en la presente. Las vías adecuadas incluyen la oral, rectal, nasal, tópica (incluyendo la bucal y la sublingual), transdérmica, vaginal y parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular, intravenosa, intradérmica, intratecal y epidural), y similares.

Los compuestos divulgados en la presente pueden administrarse a un individuo de acuerdo con un régimen de dosificación eficaz durante un periodo de tiempo o duración deseados, como por lo menos una semana, por lo menos aproximadamente un mes, por lo menos aproximadamente 2 meses, por lo menos aproximadamente 3 meses, por lo menos aproximadamente 6 meses o por lo menos aproximadamente 12 meses o más. En una variación, el compuesto se administra en un programa diario o intermitente durante toda la vida del individuo.

La dosificación o frecuencia de dosificación de un compuesto de la presente divulgación puede ajustarse a lo largo del tratamiento, basándose en el criterio del médico que lo administra.

Las cantidades terapéuticamente eficaces de los compuestos divulgados en la presente son de aproximadamente 0,00001 mg/kg de peso corporal al día a aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal al día, como de aproximadamente 0,0001 mg/kg de peso corporal al día a aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal al día, o como de aproximadamente 0,001 mg/kg de peso corporal al día a aproximadamente 1 mg/kg de peso corporal al día, o como de aproximadamente 0,01 mg/kg de peso corporal al día a aproximadamente 1 mg/kg de peso corporal al día, 0 como de aproximadamente 0,05 mg/kg de peso corporal al día a aproximadamente 0,5 mg/kg de peso corporal al día, o como de aproximadamente 0,3 |jg a aproximadamente 30 mg al día, o como de aproximadamente 3o |jg a aproximadamente 300 jg al día.

Un compuesto de la presente divulgación (por ejemplo, cualquier compuesto de Fórmula (I) o (II), o Fórmula (la), (Ic) o (IIa)) puede combinarse con uno o más agentes terapéuticos adicionales en cualquier cantidad de dosificación del compuesto de la presente divulgación (por ejemplo, de 1 mg a 1000 mg de compuesto). Las cantidades terapéuticamente eficaces del compuesto de Fórmula (I) o (II), o Fórmula (Ia), (Ic) o (IIa) pueden variar entre aproximadamente 0,01 mg por dosis y aproximadamente 1000 mg por dosis, como aproximadamente 0,01 mg por dosis y aproximadamente 100 mg por dosis, o como aproximadamente 0,1 mg por dosis y aproximadamente 100 mg por dosis, o como aproximadamente 1 mg por dosis y aproximadamente 100 mg por dosis, o como aproximadamente 1 mg por dosis y aproximadamente 10 mg por dosis. Otras cantidades terapéuticamente eficaces del compuesto de Fórmula (I) o (II), o Fórmula (Ia), (Ic) o (IIa) son de aproximadamente 1 mg por dosis, o de aproximadamente 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, o aproximadamente 100 mg por dosis. Otras cantidades terapéuticamente eficaces del compuesto de Fórmula (I) o (II), o Fórmula (Ia), (Ic) o (IIa) son aproximadamente 100 mg por dosis, o aproximadamente 125, 150, 175, 200, 225, 250, 275, 300, 350, 400, 450, o aproximadamente 500 mg por dosis.

Una dosis única puede administrarse cada hora, cada día o cada semana. Por ejemplo, una dosis única puede administrarse una vez cada 1 hora, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 16 o una vez cada 24 horas. Una dosis única también puede administrarse una vez cada 1 día, 2, 3, 4, 5, 6 o una vez cada 7 días. Una dosis única también puede administrarse una vez cada 1 semana, 2, 3, o una vez cada 4 semanas. En ciertas realizaciones, una dosis única puede administrarse una vez por semana. Una dosis única también puede administrarse una vez al mes. En algunas realizaciones, un compuesto divulgado en la presente se administra una vez al día en un método divulgado en la presente. En algunas realizaciones, un compuesto divulgado en la presente se administra dos veces al día en un método divulgado en la presente.

La frecuencia de dosificación de un compuesto divulgado en la presente se determinará en función de las necesidades de cada paciente individual y puede ser, por ejemplo, una vez al día o dos o más veces al día. La administración de un compuesto continúa durante el tiempo necesario para tratar una infección por VHB. Por ejemplo, un compuesto divulgado en la presente puede administrarse a un ser humano infectado por el VHB durante un periodo de 20 a 180 días o, por ejemplo, durante un periodo de 20 a 90 días o, por ejemplo, durante un periodo de 30 a 60 días.

La administración puede ser intermitente, con un periodo de varios o más días durante el cual un paciente recibe una dosis diaria de un compuesto divulgado en la presente, seguido de un periodo de varios o más días durante el cual el paciente no recibe una dosis diaria del compuesto. Por ejemplo, un paciente puede recibir una dosis de un compuesto cada dos días, o tres veces por semana. De nuevo a modo de ejemplo no limitativo, un paciente puede recibir una dosis de un compuesto cada día durante un periodo de 1 a 14 días, seguido de un periodo de 7 a 21 días durante el cual el paciente no recibe una dosis del compuesto, seguido de un periodo posterior (por ejemplo, de 1 a 14 días) durante el cual el paciente recibe de nuevo una dosis diaria del compuesto. Los periodos alternos de administración del compuesto, seguido de la no administración del compuesto, pueden repetirse según se requiera clínicamente para tratar al paciente.

En una realización, se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la presente divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con uno o más (por ejemplo, uno, dos, tres, cuatro, uno o dos, de uno a tres, o de uno a cuatro) agentes terapéuticos adicionales, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.

En una realización, se proporcionan kits que comprenden un compuesto de la presente divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con uno o más (por ejemplo, uno, dos, tres, cuatro, uno o dos, de uno a tres, o de uno a cuatro) agentes terapéuticos adicionales.

En ciertas realizaciones, un compuesto de la presente divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con uno, dos, tres, cuatro o más agentes terapéuticos adicionales. En ciertas realizaciones, un compuesto de la presente divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con un agente terapéutico adicional. En ciertas realizaciones, un compuesto de la presente divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con dos agentes terapéuticos adicionales. En otras realizaciones, un compuesto de la presente divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con tres agentes terapéuticos adicionales. En realizaciones adicionales, un compuesto de la presente divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con cuatro agentes terapéuticos adicionales. Los uno, dos, tres, cuatro o más agentes terapéuticos adicionales pueden ser diferentes agentes terapéuticos seleccionados de la misma clase de agentes terapéuticos, y/o pueden seleccionarse de diferentes clases de agentes terapéuticos.

En ciertas realizaciones, cuando un compuesto de la presente divulgación se combina con uno o más agentes terapéuticos adicionales como se describe en la presente, los componentes de la composición se administran como un régimen simultáneo o secuencial. Cuando se administra secuencialmente, la combinación puede administrarse en dos o más administraciones.

En ciertas realizaciones, un compuesto de la presente divulgación se combina con uno o más agentes terapéuticos adicionales en una forma de dosificación unitaria para su administración simultánea a un paciente, por ejemplo como una forma de dosificación sólida para administración oral.

En ciertas realizaciones, un compuesto de la presente divulgación se administra con uno o más agentes terapéuticos adicionales. La coadministración de un compuesto de la presente divulgación con uno o más agentes terapéuticos adicionales generalmente se refiere a la administración simultánea o secuencial de un compuesto de la presente divulgación y uno o más agentes terapéuticos adicionales, de tal manera que cantidades terapéuticamente eficaces del compuesto divulgado en la presente y uno o más agentes terapéuticos adicionales están presentes en el cuerpo del paciente.

La coadministración incluye la administración de dosificaciones unitarias de los compuestos divulgados en la presente antes o después de la administración de dosificaciones unitarias de uno o más agentes terapéuticos adicionales, por ejemplo, la administración del compuesto divulgado en la presente en el plazo de segundos, minutos u horas de la administración de uno o más agentes terapéuticos adicionales. Por ejemplo, en algunas realizaciones, se administra primero una dosis unitaria de un compuesto de la presente divulgación, seguido en el plazo de segundos o minutos por la administración de una dosis unitaria de uno o más agentes terapéuticos adicionales. Alternativamente, en otras realizaciones, se administra primero una dosis unitaria de uno o más agentes terapéuticos adicionales, seguido de la administración de una dosis unitaria de un compuesto de la presente divulgación en el plazo de segundos o minutos. En algunas realizaciones, se administra primero una dosis unitaria de un compuesto de la presente divulgación, seguido, después de un periodo de horas (por ejemplo, 1-12 horas), de la administración de una dosis unitaria de uno o más agentes terapéuticos adicionales. En otras realizaciones, se administra primero una dosis unitaria de uno o más agentes terapéuticos adicionales, seguido, después de un periodo de horas (por ejemplo, 1-12 horas), de la administración de una dosis unitaria de un compuesto de la presente divulgación.

Terapia combinada

En ciertas realizaciones, se proporciona un método para tratar o prevenir una infección por VHB en un individuo (por ejemplo, un humano) que tiene o está en riesgo de tener la infección, que comprende administrar al individuo una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más (por ejemplo, uno, dos, tres, cuatro, uno o dos, de uno a tres o de uno a cuatro) agentes terapéuticos adicionales. En una realización, se proporciona un método para tratar una infección por VHB en un individuo (por ejemplo, un humano) que tiene o está en riesgo de tener la infección, que comprende administrar al individuo una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más (por ejemplo, uno, dos, tres, cuatro, uno o dos, de uno a tres o de uno a cuatro) agentes terapéuticos adicionales. En algunas realizaciones, se administran una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y uno o más agentes terapéuticos adicionales en una "combinación de dosis fija", también denominada "forma de dosificación combinada", en la que los agentes activos se combinan en una formulación sólida (por ejemplo, comprimido o cápsula), líquida (por ejemplo, IV) o vaporizada.

En ciertas realizaciones, la presente divulgación proporciona un método para tratar una infección por VHB, que comprende administrar a un paciente con necesidad de ello una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más (por ejemplo, uno, dos, tres, cuatro, uno o dos, de uno a tres o de uno a cuatro) agentes terapéuticos adicionales que son adecuados para tratar una infección por VHB. En ciertas realizaciones, uno o más agentes terapéuticos adicionales incluyen, por ejemplo, uno, dos, tres, cuatro, uno o dos, de uno a tres o de uno a cuatro agentes terapéuticos adicionales.

En las realizaciones anteriores, el agente terapéutico adicional puede ser un agente anti-VHB. Por ejemplo, en algunas realizaciones, el agente terapéutico adicional se selecciona del grupo que consiste en fármacos combinados contra el VHB, inhibidores de la ADN polimerasa del VHB, inmunomoduladores, moduladores de receptores tipo Toll (moduladores de TLR-1, TLR-2, TLR-3, TLR-4, TLR-5, TLR-6, TLR-7, TLR-8, TLR-9, TLR-10, TLR-11, TLR-12 y TLR-13), ligandos del receptor de interferón alfa, inhibidores de la hialuronidasa, IL-7 recombinante, inhibidores del antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg), compuestos dirigidos contra el antígeno del núcleo de la hepatitis B (HBcAg), inhibidores de la ciclofilina, vacunas terapéuticas contra el VHB, vacunas profilácticas contra el VHB, inhibidores de la entrada viral del VHB, inhibidores del NTCP (polipéptido cotransportador de Na+-taurocolato), oligonucleótidos antisentido dirigidos contra el ARNm viral, ARN interferente pequeño (ARNip), agentes de terapia génica de miARN, moduladores de endonucleasas, inhibidores de la ribonucleótido reductasa, inhibidores del antígeno E del virus de la hepatitis B, proteínas recombinantes del receptor A depurador (SRA), inhibidores de la quinasa Src, inhibidores de la HBx, inhibidores del ADNccc, ARN cortos de horquilla sintética (ARNssh), anticuerpos contra el VHB incluyendo anticuerpos contra el VHB dirigidos a los antígenos de superficie del virus de la hepatitis B y anticuerpos biespecíficos y proteínas terapéuticas "tipo anticuerpo" (como DARTs®, Duobodies®, Bites®, XmAbs®, TandAbs®, derivados Fab), antagonistas de la quimiocina CCR2, agonistas de timosina, citoquinas, inhibidores de nucleoproteínas (inhibidores de proteínas del núcleo o de la cápside del VHB), estimuladores del gen 1 inducible por ácido retinoico, estimuladores de NOD2, estimuladores de NOD1, inhibidores de arginasa-1, agonistas de STING, inhibidores de PI3K, activadores del receptor beta de linfotoxina, inhibidores del receptor 2B4 de células asesinas naturales, inhibidores del gen de activación linfocitaria 3, inhibidores de CD160, inhibidores de la proteína 4 asociada a los linfocitos T citotóxicos, inhibidores de CD137, inhibidores del miembro 1 de la subfamilia G del receptor similar a la lectina de células asesinas, inhibidores de TIM-3, inhibidores del atenuador de linfocitos B y T, inhibidores de CD305, inhibidores de PD-1, inhibidores de PD-L1, PEG-Interferón Lambda, timosina alfa-1 recombinante, inhibidores de BTK, moduladores de TIGIT, moduladores de CD47, moduladores de SIRPalfa, moduladores de ICOS, moduladores de CD27, moduladores de CD70, moduladores de OX40, moduladores de NKG2D, moduladores de Tim-4, moduladores de B7-H4, moduladores de B7-H3, moduladores de NKG2A, moduladores de GITR, moduladores de CD160, moduladores de HEVEM, moduladores de CD161, moduladores de Axl, moduladores de Mer, moduladores de Tyro, modificadores o editores de genes como CRISPR (incluyendo CRISPR Cas9), nucleasas de dedos de zinc o nucleasas sintéticas (TALENs), inhibidores de la replicación del virus de la hepatitis B, compuestos como los divulgados en la Publicación de Estados Unidos N° 2010/0143301 (Gilead Sciences), Publicación de Estados Unidos N° 2011/0098248 (Gilead Sciences), Publicación de Estados Unidos N° 2009/0047249 (Gilead Sciences), Patente de Estados Unidos N° 8722054 (Gilead Sciences), Publicación de Estados Unidos N° 2014/0045849 (Janssen), Publicación de Estados Unidos N° 2014/0073642 (Janssen), WO2014/056953 (Janssen), WO2014/076221 (Janssen), WO2014/128189 (Janssen), Publicación de Estados Unidos N° 2014/0350031 (Janssen), WO2014/023813 (Janssen), Publicación de Estados Unidos N° 2008/0234251 (Array Biopharma), Publicación de Estados Unidos N° 2008/0306050 (Array Biopharma), Publicación de Estados Unidos N° 2010/0029585 (Ventirx Pharma), Publicación de Estados Unidos N° 2011/0092485 (Ventirx Pharma), US2011/0118235 (Ventirx Pharma), Publicación de Estados Unidos N° 2012/0082658 (Ventirx Pharma), Publicación de Estados Unidos N° 2012/0219615 (Ventirx Pharma), Publicación de Estados Unidos N° 2014/0066432 (Ventirx Pharma), Publicación de Estados Unidos N° 2014/0088085 (Ventirx Pharma), Publicación de Estados Unidos N° 2014/0275167 (Novira Therapeutics), Publicación de Estados Unidos N° 2013/0251673 (Novira Therapeutics), Patente de Estados Unidos N° 8513184 (Gilead Sciences), Publicación de Estados Unidos N° 2014/0030221 (Gilead Sciences), Publicación de Estados Unidos N° 2013/0344030 (Gilead Sciences), Publicación de Estados Unidos N° 2013/0344029 (Gilead Sciences), Publicación de Estados Unidos N° 2014/0343032 (Roche), WO2014037480 (Roche), Publicación de Estados Unidos N° 2013/0267517 (Roche), WO2014131847 (Janssen), WO2014033176 (Janssen), WO2014033170 (Janssen), WO2014033167 (Janssen), Publicación de Estados Unidos N° 2014/0330015 (Ono Pharmaceutical), Publicación de Estados Unidos N° 2013/0079327 (Ono Pharmaceutical), Publicación de Estados Unidos N° 2013/0217880 (Ono pharmaceutical), y otros fármacos para tratar el VHB, y combinaciones de los mismos. En algunas realizaciones, el agente terapéutico adicional se selecciona además entre inhibidores de la secreción o ensamblaje del antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg), anticuerpos similares a TCR, inhibidores de IDO, modificadores epigenéticos de ADNccc, inhibidores de lAPs, miméticos de SMAC, y compuestos como los divulgados en la US20100015178 (Incyte).

En las realizaciones anteriores, el agente terapéutico adicional puede ser un agente anti-VHB. Por ejemplo, el agente terapéutico adicional puede seleccionarse del grupo que consiste en fármacos combinados contra el VHB, otros fármacos para el tratamiento del VHB, inhibidores de la 3-dioxigenasa (IDO), oligonucleótidos antisentido dirigidos al ARNm viral, modulador de la apolipoproteína A1, inhibidores de la arginasa, inhibidores del atenuador de linfocitos B y T, inhibidores de la tirosina quinasa de Bruton (BTK), antagonista de la quimiocina CCR2, inhibidores de CD137, inhibidores de CD160, inhibidores de CD305, agonista y modulador de CD4, compuestos dirigidos contra el HBcAg, compuestos dirigidos contra el antígeno del núcleo de la hepatitis B (HBcAg), inhibidores del ADN circular covalentemente cerrado (ADNccc), inhibidores de la ciclofilina, citoquinas, inhibidores de la proteína 4 asociada a los linfocitos T citotóxicos (ipi4), inhibidor de la ADN polimerasa, modulador de endonucleasas, modificadores epigenéticos, agonista del receptor X famesoide, modificadores o editores de genes, inhibidores del HBsAg, inhibidores de la secreción o ensamblaje del HBsAg, anticuerpos contra el VHB, inhibidores de la ADN polimerasa del VHB, inhibidores de la replicación del VHB, inhibidores de la ARNasa del VHB, vacunas contra el VHB, inhibidores de la entrada viral del VHB, inhibidores de HBx, modulador de la proteína de la envoltura grande del virus de la hepatitis B, estimulador de la proteína de la envoltura grande del virus de la hepatitis B, modulador de la proteína estructural del virus de la hepatitis B, inhibidores del antígeno de superficie del virus de la hepatitis B (HBsAg), inhibidores de la secreción o ensamblaje del antígeno de superficie del virus de la hepatitis B (HBsAg), inhibidores del antígeno E del virus de la hepatitis B, inhibidores de la replicación del virus de la hepatitis B, inhibidor de la proteína estructural del virus de la hepatitis, inhibidor de la transcriptasa inversa del VIH-1, inhibidor de la hialuronidasa, inhibidores de IAP, agonista de IL-2, agonista de IL-7, agonista de inmunoglobulina, modulador de la inmunoglobulina G, inmunomoduladores, indoleamina-2, inhibidores de la ribonucleótido reductasa, agonista de interferón, ligando de Interferón alfa 1, ligando de interferón alfa 2, modulador del ligando de interferón alfa 5, ligando de interferón alfa, modulador del ligando de interferón alfa, ligando del receptor del interferón alfa, ligando del interferón beta, ligando de interferón, modulador del receptor de interferón, ligando de interleucina 2, inhibidores de ipi4, inhibidores de lisina desmetilasa, inhibidores de histona desmetilasa, inhibidores de KDM5, inhibidores de KDM1, miembro 1 de la subfamilia G de inhibidores del receptor similar a la lectina de células asesinas, inhibidores del gen de activación linfocitaria 3, activadores del receptor de linfotoxina beta, agentes de terapia génica de microARN (miARN), moduladores de Axl, moduladores de B7-H3, moduladores de B7-H4, moduladores de CD160, moduladores de CD161, moduladores de CD27, moduladores de CD47, moduladores de CD70, moduladores de GITR, moduladores de HEVEM, moduladores de ICOS, moduladores de Mer, moduladores de NKG2A, moduladores de NKG2D, moduladores de OX40, moduladores de SIRPalfa, moduladores de TIGIT, moduladores de Tim-4, moduladores de Tyro, inhibidores del polipéptido cotransportador de Na+-taurocolato (NTCP), inhibidores del receptor 2B4 de células asesinas naturales, estimulador del gen NOD2, inhibidor de nucleoproteínas, moduladores de nucleoproteínas, Inhibidores de PD-1, inhibidores de PD-L1, PEG-interferón Lambda, inhibidor de la peptidilproil isomerasa, inhibidores de la fosfatidilinositol-3 quinasa (PI3K), proteínas recombinantes del receptor A depurador (SRA), timosina alfa-1 recombinante, estimulador del gen 1 inducible por ácido retinoico, inhibidor de la transcriptasa inversa, inhibidor de la ribonucleasa, inhibidor de ARN ADN polimerasa, ARN interferente pequeño (ARNip), ARN de horquilla sintética corto (ARNssh), Inhibidor del gen SLC10A1, miméticos de SMAC, inhibidor de la tirosina quinasa Src, agonistas del gen estimulador del interferón (STING), estimuladores de NOD1, inhibidor de la glicoproteína de superficie de células T CD28, modulador de la glicoproteína de superficie de células T CD8, agonista de timosina, ligando de timosina alfa 1, inhibidores de Tim-3, agonista de TLR-3, agonista de TLR-7, agonista de TLR-9, estimulador del gen TLR9, moduladores de receptores tipo Toll (TLR), inhibidor de la ribonucleótido reductasa viral, nucleasas de dedos de zinc o nucleasas sintéticas (TALENs), y combinaciones de los mismos.

En ciertas realizaciones, el agente terapéutico adicional se selecciona del grupo que consiste en fármacos combinados contra el VHB, inhibidores de la ADN polimerasa del VHB, moduladores del receptor tipo Toll 7, moduladores del receptor tipo Toll 8, moduladores de los receptores tipo Toll 7 y 8, moduladores del receptor tipo Toll 3, ligandos del receptor de interferón alfa, inhibidores del HBsAg, compuestos dirigidos contra el HBcAg, inhibidores de la ciclofilina, vacunas terapéuticas contra el VHB, vacunas profilácticas contra el VHB, inhibidores de la entrada viral del VHB, inhibidores del NTCP, oligonucleótidos antisentido dirigidos contra el ARNm viral, ARN interferente pequeño (ARNip), inhibidores del antígeno E del virus de la hepatitis B (HBeAg), inhibidores de HBx, inhibidores del ADNccc, anticuerpos contra el VHB, incluyendo anticuerpos contra el VHB dirigidos a los antígenos de superficie del virus de la hepatitis B, agonistas de la timosina, citoquinas, inhibidores de nucleoproteínas (inhibidores de la proteína del núcleo o de la cápside del VHB), estimuladores del gen 1 inducible por ácido retinoico, estimuladores de NOD2, estimuladores de NOD1, timosina alfa-1 recombinante, inhibidores de bTk e inhibidores de la replicación del virus de la hepatitis B, y combinaciones de los mismos. En ciertas realizaciones, el agente terapéutico adicional se selecciona de inhibidores de la secreción o el ensamblaje del antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg), inhibidores de la IDO y combinaciones de los mismos.

En ciertas realizaciones, el agente terapéutico adicional se selecciona del grupo que consiste en fármacos combinados contra el VHB, inhibidores de la ADN polimerasa del VHB, moduladores del receptor tipo Toll 7, moduladores del receptor tipo Toll 8, moduladores de los receptores tipo Toll 7 y 8, moduladores del receptor tipo Toll 3, ligandos del receptor interferón alfa, inhibidores del HBsAg, compuestos dirigidos contra el HBcAg, inhibidores de la ciclofilina, vacunas terapéuticas contra el VHB, vacunas profilácticas contra el VHB, inhibidores de la entrada viral del VHB, inhibidores del NTCP, oligonucleótidos antisentido dirigidos contra el ARNm viral, ARN interferente pequeño (ARNip), inhibidores del antígeno E del virus de la hepatitis B (HBeAg), inhibidores de la HBx, inhibidores del ADNccc, anticuerpos contra el VHB, incluyendo anticuerpos contra el VHB dirigidos a los antígenos de superficie del virus de la hepatitis B, agonistas de la timosina, citoquinas, inhibidores de nucleoproteínas (inhibidores de la proteína del núcleo o de la cápside del VHB), estimuladores del gen 1 inducible por ácido retinoico, estimuladores de NOD2, estimuladores de NOD1, timosina alfa-1 recombinante, inhibidores de BTK e inhibidores de la replicación del virus de la hepatitis B, y combinaciones de los mismos. En ciertas realizaciones, la terapia adicional se selecciona de inhibidores de la secreción o ensamblaje del antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg), inhibidores de IDO, inhibidores de KDM5 y combinaciones de los mismos.

En ciertas realizaciones, un compuesto de la presente divulgación se formula como un comprimido, que puede contener opcionalmente uno o más compuestos útiles para tratar el VHB. En ciertas realizaciones, el comprimido puede contener otro ingrediente activo para tratar el VHB, como inhibidores de la ADN polimerasa del VHB, inmunomoduladores, moduladores de receptores tipo Toll (moduladores de TLR-1, TLR-2, TLR-3, TLR-4, TLR-5, TLR-6, TLR-7, TLR-8, TLR-9, TLR-10, TLR-11, TLR-12 y TLR-13), moduladores de tlr7, moduladores de tlr8, moduladores de tlr7 y tlr8, ligandos de receptores de interferón alfa, inhibidores de la hialuronidasa, inhibidores del antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg), compuestos dirigidos al antígeno del núcleo de la hepatitis B (HBcAg), inhibidores de la ciclofilina, inhibidores de la entrada viral del VHB, inhibidores del NTCP (polipéptido cotransportador de Na+-taurocolato), moduladores de endonucleasas, inhibidores de la ribonucleótido reductasa, inhibidores del antígeno E del virus de la hepatitis B, inhibidores de la quinasa Src, inhibidores de HBx, inhibidores del ADNccc, antagonistas de la quimiocina CCR2, agonistas de la timosina, inhibidores de la nucleoproteína (inhibidores de la proteína del núcleo o de la cápside del VHB), estimuladores del gen 1 inducible por ácido retinoico, estimuladores de NOD2, estimuladores de NOD1, inhibidores de arginasa-1, agonistas de STING, inhibidores de PI3K, activadores del receptor beta de linfotoxina, inhibidores del receptor 2B4 de células asesinas naturales, inhibidores del gen 3 de activación de linfocitos, inhibidores de CD160, inhibidores de la proteína 4 asociada a los linfocitos T citotóxicos, inhibidores de CD137, inhibidores del miembro 1 de la subfamilia G del receptor similar a la lectina de células asesinas, inhibidores de TIM-3, inhibidores del atenuador de linfocitos B y T, inhibidores de CD305, inhibidores de PD-1, inhibidores de PD-L1, inhibidores de BTK, moduladores de TIGIT, moduladores de CD47, moduladores de SIRP alfa, moduladores de ICOS, moduladores de CD27, moduladores de CD70, moduladores de OX40, moduladores de NKG2D, moduladores de Tim-4, moduladores de B7-H4, moduladores de B7-H3, moduladores de NKG2A, moduladores de GITR, moduladores de CD160, moduladores de HEVEM, moduladores de CD161, moduladores de Axl, moduladores de Mer, moduladores de Tyro, e inhibidores de la replicación del virus de la hepatitis B, y combinaciones de los mismos. En ciertas realizaciones, el comprimido puede contener otro ingrediente activo para el tratamiento del VHB, como inhibidores de la secreción o el ensamblaje del antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg), modificadores epigenéticos del ADNccc, inhibidores de IAP, miméticos de SMAC e inhibidores de iDo .

En ciertas realizaciones, tales comprimidos son adecuados para una dosificación diaria.

En ciertas realizaciones, el agente terapéutico adicional se selecciona de uno o más de:

(1) Fármacos combinados seleccionados del grupo que consiste en tenofovir disoproxil fumarato+emtricitabina (TRUVADA®); adefovir+clevudina y GBV-015, así como fármacos combinados seleccionados de ABX-203+lamivudina+PEG-IFNalfa, ABX-203+adefovir+PEG-IFNalfa, e INO-9112+RG7944 (INO-1800);

(2) Inhibidores de la ADN polimerasa del VHB seleccionados del grupo que consiste en besifovir, entecavir (Baraclude®), adefovir (Hepsera®), tenofovir disoproxil fumarato (Viread®), tenofovir alafenamida, tenofovir, tenofovir disoproxil, tenofovir alafenamida fumarato, tenofovir alafenamida hemifumarato, tenofovir dipivoxil, tenofovir dipivoxil fumarato, tenofovir octadeciloxietil éster, telbivudina (Tyzeka®), pradefovir, clevudina, emtricitabina (Emtriva®), ribavirina, lamivudina (Epivir-HBV®), fosfazida, famciclovir, SNC-019754, FMCA, fusolina, AGX-1009 y metacavir, así como inhibidores de la ADN polimerasa del VHB seleccionados de AR-II-04-26 y HS-10234;

(3) Inmunomoduladores seleccionados del grupo que consiste en rintatolimod, clorhidrato de imidol, ingaron, dermaVir, plaquenil (hidroxicloroquina), proleucina, hidroxiurea, micofenolato mofetil (MPA) y su derivado éster micofenolato mofetil (MMF), WF-10, ribavirina, IL-12, polietilenimina polimérica (PEI), Gepon, VGV-1, MOR-22, BMS-936559 e IR-103, así como inmunomoduladores seleccionados de INO-9112, polietilenimina polimérica (PEI), Gepon, VGV-1, MOR-22, BMS-936559, RO-7011785, RO-6871765 e IR-103;

(4) Moduladores del receptor tipo Toll 7 seleccionados del grupo que consiste en GS-9620, GSK-2245035, imiquimod, resiquimod, DSR-6434, DSP-3025, IMO-4200, MCT-465, 3M-051, SB-9922, 3M-052, Limtop, TMX-30X, TMX-202 RG-7863 y RG-7795;

(5) Moduladores del receptor tipo Toll 8 seleccionados del grupo que consiste en motolimod, resiquimod, 3M-051, 3M-052, MCT-465, IMO-4200, VTX-763, VTX-1463;

(6) Moduladores del receptor tipo Toll 3 seleccionados del grupo que consiste en rintatolimod, poli-ICLC, MCT-465, MCT-475, Riboxxon, Riboxxim y ND-1.1;

(7) Ligandos del receptor de interferón alfa seleccionados del grupo que consiste en interferón alfa-2b (Intron A®), interferón pegilado alfa-2a (Pegasys®), interferón alfa 1b (Hapgen®), Veldona, Infradure, Roferon-A, YPEG-interferón alfa-2a (YPEG-rhlFNalfa-2a), P-1101, Algeron, Alfarona, Ingaron (interferón gamma), rSIFN-co (interferón supercompuesto recombinante), Ypeginterferón alfa-2b (YPEG-rhlFNalpha-2b), MOR-22, peginterferón alfa-2b (PEG-Intron®), Bioferon, Novaferon, Inmutag (Inferon), Multiferon®, interferón alfa-n1(Humoferon®), interferón beta-1a (Avonex®), Shaferon, interferón alfa-2b (AXXO), Alfaferone, interferón alfa-2b (BioGeneric Pharma), interferón alfa 2 (CJ), Laferonum, VIPEG, BLAUFERON-B, BLAUFERON-A, Intermax Alfa, Realdiron, Lanstion, Pegaferon, PDferon-B PDferon-B, interferón alfa-2b (IFN, Laboratorios Bioprofarma), alfainterferona 2b, Kalferon, Pegnano, Feronsure, PegiHep, interferón alfa 2b (Zydus-Cadila), Optipeg A, Realfa 2B, Reliferon, interferón alfa-2b (Amega), interferón alfa-2b (Virchow), peginterferón alfa-2b (Amega), Reaferon-EC, Proquiferon, Uniferon, Urifron, interferón alfa-2b (Changchun Institute of Biological Products), Anterferon, Shanferon, Layfferon, Shang Sheng Lei Tai, INTEFEN, SINOGEN, Fukangtai, Pegstat, rHSA-IFN alfa-2b e Interapo (Interapa);

(8) Inhibidores de la hialuronidasa seleccionados del grupo que consiste en astodrimer;

(<9>) Moduladores de la IL-10;

(10) Inhibidores del HBsAg seleccionados del grupo que consiste en HBF-0259, PBHBV-001, PBHBV-2-15, Pb HbV-2-1, REP 9AC, REP-9C y REP 9AC', así como inhibidores de HBsAg seleccionados de REP-9, REP-2139, REP-2139-Ca, REP-2165, REP-2055, REP-2163, REP-2165, REP-2053, REP-2031 y REP-006 y REP-9AC'. (11) Moduladores del receptor tipo Toll 9 seleccionados de CYT003, así como moduladores del receptor tipo Toll 9seleccionados de CYT-003, IMO-2055, IMO-2125, IMO-3100, IMO-8400, IMO-9200, agatolimod, DIMS-9054, DV-1179, AZD-1419, MGN-1703 y CYT-003-QbG10;

(12) Inhibidores de la ciclofilina seleccionados del grupo que consiste en OCB-030, SCY-635 y NVP-018;

(13) Vacunas profilácticas contra el VHB seleccionadas del grupo que consiste en Hexaxim, Heplisav, Mosquirix, vacuna DTwP-VHB, Bio-Hep-B, D/T/P/HBV/M (LBVP-0101; LBVW-0101), vacuna DTwP-Hepb-Hib-IPV, Heberpenta L, DTwP-HepB-Hib, V-419, CVI-HBV-001, Tetrabhay, vacuna profiláctica contra la hepatitis B (Advax Super D), Hepatrol-07, GSK-223192A, Engerix B®, vacuna recombinante contra la hepatitis B (intramuscular, Kangtai Biological Products), vacuna recombinante contra la hepatitis B (levadura Hansenual polymorpha, intramuscular, Hualan Biological Engineering), Bimmugen, Euforavac, Eutravac, anrix-DTaP-IPV-Hep B, Infanrix-DTaP-IPV-Hep B-Hib, Pentabio Vaksin DTP-HB-Hib, Comvac 4, Twinrix, Euvax-B, Tritanrix HB, Infanrix Hep B, Comvax, vacuna DTP-Hib-HBV, vacuna DTP-HBV, Yi Tai, Heberbiovac HB, Trivac HB, GerVax, vacuna DTwP-Hep B-Hib, Bilive, Hepavax-Gene, SUPERVAX, Comvac5, Shanvac-B, Hebsulin, Recombivax HB, Revac B mcf, Revac B+, Fendrix, DTwP-HepB-Hib, DNA-001, Shan6, vacuna rhHBsAG y vacuna DTaP-rHB-Hib;

(14) Vacunas terapéuticas contra el VHB seleccionadas del grupo que consiste en complejo HBsAG-HBIG, Bio-Hep-B, NASVAC, abi-HB (intravenosa), ABX-203, Tetrabhay, GX-110E, GS-4774, vacuna peptídica (epsilonPA-44), Hepatrol-07, NASVAC (NASTERAP), IMP-321, BEVAC, Revac B mcf, Revac B+, MGN-1333, KW-2, CVI-HBV-002, AltraHepB, VGX-6200, FP-02, TG-1050, NU-500, HBVax, im/TriGrid/vacuna antigénica, Mega-CD40L-vacuna adyuvada, HepB-v, NO-1800, vacuna terapéutica recombinante basada en VLP (infección por VHB, VLP Biotech), AdTG-17909, AdTG-17910 AdTG-18202, ChronVac-B y Lm HBV, así como vacunas terapéuticas contra el VHB seleccionadas de FP-02.2 y RG7944 (INO-1800);

(15) Inhibidor de la entrada viral del VHB seleccionado del grupo que consiste en Myrcludex B;

(16) Oligonucleótido antisentido dirigido al ARNm viral seleccionado del grupo que consiste en ISIS-HBVRx; (17) ARN interferentes pequeños (ARNip) seleccionados del grupo que consiste en TKM-HBV (TKM-HepB), ALN-HBV, SR-008, ddARNi y ARC-520;

(18) Moduladores de endonucleasas seleccionados del grupo que consiste en PGN-514;

(19) Inhibidores de la ribonucleótido reductasa seleccionados del grupo que consiste en Trimidox;

(20) Inhibidores del antígeno E del virus de la hepatitis B seleccionados del grupo que consiste en wogonina; (21) Anticuerpos contra el VHB dirigidos contra los antígenos de superficie del virus de la hepatitis B seleccionados del grupo que consiste en GC-1102, XTL-17, XTL-19, XTL-001, Kn-003 y terapia de anticuerpos monoclonales completamente humanos (infección por el virus de la hepatitis B, Humabs BioMed), así como anticuerpos contra el VHB dirigidos contra los antígenos de superficie del virus de la hepatitis B seleccionados de IV Hepabulin SN; (22) Anticuerpos contra el VHB, incluyendo anticuerpos monoclonales y anticuerpos policlonales seleccionados del grupo que consiste en Zutectra, Shang Sheng Gan Di, Uman Big (Hepatitis B Hyperimmune), Omri-Hep-B, Nabi-HB, Hepatect CP, HepaGam B, igantibe, Niuliva, CT-P24, inmunoglobulina de la hepatitis B (intravenosa, pH4, infección VHB, Shanghai RAAS Blood Products) y Fovepta (BT-088);

(23) Antagonistas de la quimiocina CCR2 seleccionados del grupo que consiste en propagermanio;

(24) Agonistas de timosina seleccionados del grupo que consiste en Timalfasina;

(25) Citoquinas seleccionadas del grupo que consiste en IL-7 recombinante, CYT-107, interleucina-2 (IL-2, Immunex); interleucina-2 humana recombinante (Shenzhen Neptunus) y celmoleucina, así como citoquinas seleccionadas de IL-15, IL-21, IL-24;

(26) Inhibidores de la nucleoproteína (inhibidores de la proteína del núcleo o de la cápside del VHB) seleccionados del grupo que consiste en NVR-1221, NVR-3778, BAY 41-4109, mesilato de morfotiadina y DVR-23;

(27) Estimuladores del gen 1 inducible por ácido retinoico seleccionados del grupo que consiste en SB-9200, SB-40, SB-44, ORI-7246, ORI-9350, ORI-7537, ORI-9020, ORI-9198 y ORI-7170;

(28) Estimuladores de NOD2 seleccionados del grupo que consiste en SB-9200;

(29) Timosina alfa-1 recombinante seleccionada del grupo que consiste en NL-004 y timosina alfa 1 PEGilada; (30) Inhibidores de la replicación del virus de la hepatitis B seleccionados del grupo que consiste en isotiofludina, IQP-HBV, RM-5038 y Xingantie;

(31) Inhibidores de PI3K seleccionados del grupo que consiste en idelalisib, AZD-8186, buparlisib, CLR-457, pictilisib, neratinib, rigosertib, rigosertib sódico,<e>N-3342, TGR-1202, alpelisib, duvelisib, UCB-5857, taselisib, XL-765, gedatolisib, VS-5584, copanlisib, orotato de CAI, perifosina, RG-7666, GSK-2636771, DS-7423, panulisib, GSK-2269557, GSK-2126458, CUDC-907, PQR-309, INCB-040093, pilaralisib, BAY-1082439, mesilato de puquitinib, SAR-245409, AMG-319, RP-6530, ZSTK-474, MLN-1117, SF-1126, RV-1729, sonolisib, LY-3023414, SAR-260301 y CLR-1401;

(32) Inhibidores del ADNccc seleccionados del grupo que consiste en BSBI-25;

(<3 3>) Inhibidores de PD-L1 seleccionados del grupo que consiste en MEDI-0680, RG-7446, durvalumab, KY-1003, KD-033, MSB-0010718C, TSR-042, ALN-PDL, STI-A1014 y BMS-936559;

(34) Inhibidores de PD-1 seleccionados del grupo que consiste en nivolumab, pembrolizumab, pidilizumab, BGB-108 y mDX-400;

(35) Inhibidores de BTK seleccionados del grupo que consiste en ACP-196, dasatinib, ibrutinib, PRN-1008, SNS-062, ONO-4059, BGB-3111, MSC-2364447, X-022, spebrutinib, TP-4207, HM-71224, KBP-7536, AC-0025; (36) Otros fármacos para el tratamiento del VHB seleccionados del grupo que consiste en gentiopicrina (gentiopicrósido), nitazoxanida, birinapant, NOV-205 (Molixan; BAM-205), Oligotide, Mivotilate, Feron, levamisol, Ka Shu Ning, Alloferon, WS-007, Y-101 (Ti Fen Tai), rSIFN-co, PEG-IIFNm, KW-3, BP-Inter-014, ácido oleanólico, HepB-nARN, cTP-5 (rTP-5), HSK-II-2, HEISCO-106-1, HEISCO-106, Hepbarna, IBPB-006IA, Hepuyinfen, DasKloster 0014-01, Jiangantai (Ganxikang), picrosido, GA5 NM-HBV, DasKloster-0039, hepulantai, iMb-2613, TCM-800B y ZH-2N, así como otros fármacos para el tratamiento del VHB seleccionados entre glutatión reducido y RO-6864018; y

(37) Los compuestos divulgados en la US20100143301 (Gilead Sciences), US20110098248 (Gilead Sciences), US20090047249 (Gilead Sciences), US8722054 (Gilead Sciences), US20140045849 (Janssen), US20140073642 (Janssen), WO2014/056953 (Janssen), WO2014/076221 (Janssen), WO2014/128189 (Janssen), US20140350031 (Janssen), WO2014/023813 (Janssen), US20080234251 (Array Biopharma), US20080306050 (Array Biopharma), US20100029585 (Ventirx Pharma), US20110092485 (Ventirx Pharma), US20110118235 (Ventirx Pharma), US20120082658 (Ventirx Pharma), US20120219615 (Ventirx Pharma), US20140066432 (Ventirx Pharma), US20140088085 (VentirxPharma), US20140275167 (Novira therapeutics), US20130251673 (Novira therapeutics), US8513184 (Gilead Sciences), US20140030221 (Gilead Sciences), US20130344030 (Gilead Sciences), US20130344029 (Gilead Sciences), US20140343032 (Roche), WO2014037480 (Roche), US20130267517 (Roche), WO2014131847 (Janssen), WO2014033176 (Janssen), WO2014033170 (Janssen), WO2014033167 (janssen), US201403300l5 (Ono pharmaceutical), US20130079327 (Ono pharmaceutical) y US20130217880 (Ono pharmaceutical), y los compuestos divulgados en la US20100015178 (Incyte);

(38) Inhibidores de IDO seleccionados del grupo que consiste en epacadostat (INCB24360), F-001287, resminostat (4SC-201), SN-35837, NLG-919, GDC-0919 e indoximod;

(39) Inhibidores de la arginasa seleccionados de CB-1158, C-201 y resminostat;

(40) Inhibidores de la proteína 4 asociada a linfocitos T citotóxicos (ipi4) seleccionados de ipilumimab, belatacept, PSI-001, PRS-010, tremelimumab y JHL-1155; y

(41) Los inhibidores de KDM5 incluyen los compuestos divulgados en la WO2016057924 (Genentech/Constellation Pharmaceuticals), US20140275092 (Genentech/Constellation Pharmaceuticals), US20140371195 (Epitherapeutics) y US20140371214 (Epitherapeutics), US20160102096 (Epitherapeutics), US20140194469 (Quanticel), US20140171432, US20140213591 (Quanticel), US20160039808 (Quanticel), US20140275084 (Quanticel), WO2014164708 (Quanticel).

En ciertas realizaciones, un compuesto de la presente divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con uno, dos, tres, cuatro o más agentes terapéuticos adicionales. En ciertas realizaciones, un compuesto de la presente divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con dos agentes terapéuticos adicionales. En otras realizaciones, un compuesto de la presente divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con tres agentes terapéuticos adicionales. En otras realizaciones, un compuesto de la presente divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con cuatro agentes terapéuticos adicionales. Los uno, dos, tres, cuatro o más agentes terapéuticos adicionales pueden ser diferentes agentes terapéuticos seleccionados de la misma clase de agentes terapéuticos, y/o pueden seleccionarse de diferentes clases de agentes terapéuticos.

En una realización, un compuesto de la presente divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con un inhibidor de la ADN polimerasa del VHB. En otra realización, un compuesto de la presente divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con un inhibidor de la ADN polimerasa del VHB y por lo menos un agente terapéutico adicional seleccionado del grupo que consiste en: inmunomoduladores, moduladores de receptores tipo Toll (moduladores de TLR-1, TLR-2, TLR-3, TLR-4, TLR-5, TLR-6, TLR-7, TLR-8, TLR-9, TLR-10, TLR-11, TLR-12 y Tl R-13), ligandos de receptores de interferón alfa, inhibidores de hialuronidasa, IL-7 recombinante, inhibidores de HBsAg, compuestos dirigidos a HBcAg, inhibidores de la ciclofilina, vacunas terapéuticas contra el VHB, vacunas profilácticas contra el VHB, inhibidores de la entrada viral del VHB, inhibidores del NTCP, oligonucleótidos antisentido dirigidos contra el ARNm viral, ARN interferente pequeño (ARNip), agentes de terapia génica de miARN, moduladores de endonucleasas, inhibidores de la ribonucleótido reductasa, Inhibidores del antígeno E del virus de la hepatitis B, proteínas recombinantes del receptor depurador A (SRA), inhibidores de la quinasa src, inhibidores de HBx, inhibidores de ADNccc, ARN cortos de horquilla sintética (ARNssh), anticuerpos contra el VHB, incluyendo anticuerpos contra el VHB dirigidos a los antígenos de superficie del virus de la hepatitis B y anticuerpos biespecíficos y proteínas terapéuticas "similares a anticuerpos" (como DARTs®, Duobodies®, Bites®, XmAbs®, TandAbs®, derivados Fab), antagonistas de la quimiocina c CR2, agonistas de la timosina, citoquinas, inhibidores de nucleoproteínas (inhibidores de proteínas del núcleo o de la cápside del VHB), estimuladores del gen 1 inducible por ácido retinoico, estimuladores de NOD2, estimuladores de NOD1, inhibidores de la arginasa 1, agonistas de STING, inhibidores de PI3K, activadores del receptor beta de linfotoxina, inhibidores del receptor 2B4 de células asesinas naturales, inhibidores del gen 3 de activación de linfocitos, inhibidores de CD160, inhibidores de la proteína 4 asociada a los linfocitos T citotóxicos, inhibidores de CD137, miembro 1 de la subfamilia G de inhibidores del receptor similar a la lectina de células asesinas, inhibidores de TIM-3, inhibidores del atenuador de linfocitos B y T, inhibidores de CD305, inhibidores de PD-1, inhibidores de PD-L1, PEG-Interferón Lambda, timosina alfa-1 recombinante, inhibidores de BTK, moduladores de TIGIT, moduladores de CD47, moduladores de SIRPalfa, moduladores de ICOS, moduladores de CD27, moduladores de CD70, moduladores de OX40, moduladores de NKG2D, moduladores de Tim-4, moduladores de B7-H4, moduladores de B7-H3, moduladores de NKG2A, moduladores de GITR, moduladores de CD160, moduladores de HEVEM, moduladores de CD161, moduladores de Axl, moduladores de Mer, moduladores de Tyro, modificadores o editores de genes como CRISPR (incluyendo CRISPR Cas9), nucleasas de dedos de zinc o nucleasas sintéticas (TALENs), e inhibidores de la replicación del virus de la hepatitis B. En ciertas realizaciones, el por lo menos un agente terapéutico adicional se selecciona además entre inhibidores de la secreción o ensamblaje del antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg), anticuerpos similares al TCR, modificadores epigenéticos del ADNccc, inhibidores de IAPs, miméticos de SMAC e inhibidores de IDO.

En otra realización, un compuesto de la presente divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con un inhibidor de la ADN polimerasa del VHB y por lo menos un agente terapéutico adicional seleccionado del grupo que consiste en: inhibidores de la entrada viral del VHB, inhibidores de NTCP, inhibidores de HBx, inhibidores de ADNccc, anticuerpos del VHB dirigidos a los antígenos de superficie del virus de la hepatitis B, ARN interferente pequeño (ARNip), agentes de terapia génica de miARN, ARN de horquilla sintética corta (ARNssh) e inhibidores de nucleoproteínas (inhibidores de proteínas del núcleo o de la cápside del VHB).

En otra realización, un compuesto de la presente divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con un inhibidor de la ADN polimerasa del VHB, uno o dos agentes terapéuticos adicionales seleccionados del grupo que consiste en: inmunomoduladores, moduladores de receptores tipo Toll (moduladores de TLR-1, TLR-2, TLR-3, TLR-4, TLR-5, TLR-6, TLR-7, TLR-8, TLR-9, TLR-10, TLR-11, TLR-12 y TLR-13), inhibidores del HBsAg, vacunas terapéuticas contra el VHB, anticuerpos contra el VHB, incluyeno anticuerpos contra el VHB dirigidos a los antígenos de superficie del virus de la hepatitis B y anticuerpos biespecíficos y proteínas terapéuticas "tipo anticuerpo" (como DARTs®, Duobodies®, Bites®, XmAbs®, TandAbs®, derivados Fab), inhibidores de ciclofilina, estimuladores del gen 1 inducible por ácido retinoico, inhibidores de PD-1, inhibidores de PD-L1, inhibidores de arginasa-1, inhibidores de PI3K y estimuladores de NOD2, y uno o dos agentes terapéuticos adicionales seleccionados del grupo que consiste en: inhibidores de la entrada viral del VHB, inhibidores de NTCP, inhibidores de HBx, inhibidores de ADNccc, anticuerpos del VHB dirigidos a los antígenos de superficie del virus de la hepatitis B, ARN interferente pequeño (ARNip), agentes de terapia génica de miARN, ARN de horquilla sintética corta (ARNssh) e inhibidores de nucleoproteínas (inhibidores de proteínas del núcleo o de la cápside del VHB). En ciertas realizaciones, uno o dos agentes terapéuticos adicionales se seleccionan además entre inhibidores de la secreción o ensamblaje del antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg), anticuerpos similares al TCR e inhibidores de la IDO.

En una realización particular, un compuesto de la presente divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con uno, dos, tres, cuatro o más agentes terapéuticos adicionales seleccionados de adefovir (Hepsera®), tenofovir disoproxil fumarato+emtricitabina (TRUVAD<a>®), tenofovir disoproxil fumarato (Viread®), entecavir (Baraclude®), lamivudina (Epivir-HBV®), tenofovir alafenamida, tenofovir, tenofovir disoproxil, tenofovir alafenamida fumarato, tenofovir alafenamida hemifumarato, telbivudina (Tyzeka®), clevudina, emtricitabina (Emtriva®), peginterferón alfa-2b (PEG-Intron®), Multiferon®, interferón alfa 1b (Hapgen®), interferón alfa-2b (Intron A®), interferón pegilado alfa-2a (Pegasys®), interferón alfa-n1 (Humoferon®), ribavirina, interferón beta-1a (Avonex®), Bioferon, Ingaron, Inmutag (Inferon), Algeron, Roferon-A, Oligotide, Zutectra, Shaferon, interferón alfa-2b (AXXO), Alfaferone, interferón alfa-2b (BioGeneric Pharma), Feron, interferón alfa 2 (CJ), BEVAC, Laferonum, VIPEG, BLAUFERON-B, BLAUFERON-A, Intermax Alpha, Realdiron, Lanstion, Pegaferon, PDferon-B, interferón alfa-2b (IFN, Laboratorios Bioprofarma), alfainterferona 2b, Kalferon, Pegnano, Feronsure, PegiHep, interferón alfa 2b (Zydus-Cadila), Optipeg A, Realfa 2B, Reliferon, interferón alfa-2b (Amega), interferón alfa-2b (Virchow), peginterferón alfa-2b (Amega), Reaferon-EC, Proquiferon, Uniferon, Urifron, interferón alfa-2b (Changchun Institute of Biological Products), Anterferon, Shanferon, MOR-22, interleucina-2 (IL-2, Immunex), interleucina-2 humana recombinante (Shenzhen Neptunus), Layfferon, Ka Shu Ning, Shang Sheng Lei Tai, INTEFEN, SINOGEN, Fukangtai, Alloferon y celmoleucina.

En una realización particular, un compuesto de la presente divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con entecavir (Baraclude®), adefovir (Hepsera®), tenofovir disoproxil fumarato (Viread®), tenofovir alafenamida, tenofovir, tenofovir disoproxil, tenofovir alafenamida fumarato, tenofovir alafenamida hemifumarato, telbivudina (Tyzeka®) o lamivudina (Epivir-HBV®).

En una realización particular, un compuesto de la presente divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con entecavir (Baraclude®), adefovir (Hepsera®), tenofovir disoproxil fumarato (Viread®), tenofovir alafenamida hemifumarato, telbivudina (Tyzeka®) o lamivudina (Epivir-HBV®).

En una realización particular, un compuesto de la presente divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con un inhibidor de PD-1. En una realización particular, un compuesto de la presente divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con un inhibidor de PD-L1. En una realización particular, un compuesto de la presente divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con un inhibidor de IDO. En una realización particular, un compuesto de la presente divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con un inhibidor de IDO y un inhibidor de PD-1. En una realización particular, un compuesto de la presente divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con un inhibidor de IDO y un inhibidor de PD-L1. En una realización particular, un compuesto de la presente divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con un modulador de TLR7, como GS-9620. Como se usa en la presente, GS-9620 (4-amino-2-butoxi-8-({3-[(pirrolidin-1-il)metil]fenil}metil)-7,8-dihidropropteridin-6(5H)-ona), incluye sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

En una realización particular, un compuesto de la presente divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con un primer agente terapéutico adicional seleccionado del grupo que consiste en: entecavir (Baraclude®), adefovir (Hepsera®), tenofovir disoproxil fumarato (Viread®), tenofovir alafenamida, tenofovir, tenofovir disoproxil, tenofovir alafenamida fumarato, tenofovir alafenamida hemifumarato, telbivudina (Tyzeka®) o lamivudina (Epivir-HBV®) y por lo menos un agente terapéutico adicional seleccionado del grupo que consiste en inmunomoduladores, moduladores de los receptores tipo Toll (moduladores de TLR-1, TLR-2, TLR-3, TLR-4, TLR-5, TLR-6, TLR-7, TLR-8, TLR-9, TLR-10, TLR-11, TLR-12 y TLR-13), ligandos de los receptores de interferón alfa, inhibidores de la hialuronidasa, IL-7 recombinante, inhibidores del HBsAg, compuestos dirigidos al HBcAg, inhibidores de la ciclofilina, vacunas terapéuticas contra el VHB, vacunas profilácticas contra el VHB, inhibidores de la entrada viral del VHB, inhibidores de NTCP, oligonucleótidos antisentido dirigidos contra el ARNm viral, ARN interferente pequeño (ARNip), agentes de terapia génica de miARN, moduladores de endonucleasas, inhibidores de la ribonucleótido reductasa, inhibidores del antígeno E del virus de la hepatitis B, proteínas recombinantes del receptor A depurador (SRA), inhibidores de la cinasa src, inhibidores de la HBx, inhibidores del ADNccc, ARN sintéticos de horquilla corta (ARNssh), anticuerpos contra el VHB, incluyendo los anticuerpos contra el VHB dirigidos a los antígenos de superficie del virus de la hepatitis B y anticuerpos biespecíficos y proteínas terapéuticas "similares a anticuerpos" (como DARTs®, Duobodies®, Bites®, XmAbs®, TandAbs®, derivados Fab), antagonistas de quimioquinas<c>CR2, agonistas de timosina, citoquinas, inhibidores de nucleoproteínas (inhibidores de proteínas del núcleo o de la cápside del VHB), estimuladores del gen 1 inducible por ácido retinoico, estimuladores de NOD2, estimuladores de NOD1, timosina alfa-1 recombinante, inhibidores de la arginasa-1, agonistas de STING, inhibidores de PI3K, activadores del receptor beta de linfotoxina, inhibidores del receptor 2B4 de células asesinas naturales, inhibidores del gen 3 de activación de linfocitos, inhibidores de CD160, inhibidores de la proteína 4 asociada a linfocitos T citotóxicos, inhibidores de CD137, miembro 1 de la subfamilia G de inhibidores del receptor similar a la lectina de células asesinas, inhibidores de TIM-3, inhibidores del atenuador de linfocitos B y T, inhibidores de CD305, inhibidores de PD-1, inhibidores de PD-L1, PEG-Interferón Lambda, inhibidores de BTK, moduladores de TIGIT, moduladores de CD47, moduladores de SIRPalfa, moduladores de ICOS, moduladores de CD27, moduladores de CD70, moduladores de OX40, moduladores de NKG2D, moduladores de Tim-4, moduladores de B7-H4, moduladores de B7-H3, moduladores de NKG2A, moduladores de GITR, moduladores de CD160, moduladores de HEVEM, moduladores de CD161, moduladores de Axl, moduladores de Mer, moduladores de Tyro, modificadores o editores de genes como CRISPR (incluido CRISPR Cas9), nucleasas de dedos de zinc o nucleasas sintéticas (TALENs), a e inhibidores de la replicación del virus de la Hepatitis B. En ciertas realizaciones, el por lo menos un agente terapéutico adicional se selecciona además entre inhibidores de la secreción o ensamblaje del antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg), anticuerpos similares al TCR, inhibidores de IDO, modificadores epigenéticos del ADNccc, inhibidores de las IAPs y miméticos de SMAC.

En una realización particular, un compuesto de la presente divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con un primer agente terapéutico adicional seleccionado del grupo que consiste en: entecavir (Baraclude®), adefovir(Hepsera®), tenofovir disoproxil fumarato (Viread®), tenofovir alafenamida, tenofovir, tenofovir disoproxil, tenofovir alafenamida fumarato, tenofovir alafenamida hemifumarato, telbivudina (Tyzeka®) o lamivudina (Epivir-HBV®) y por lo menos un agente terapéutico adicional seleccionado del grupo que consiste en peginterferón alfa-2b (PEG-Intron®), Multiferon®, interferón alfa 1b (Hapgen®), interferón alfa-2b (Intron A®), interferón pegilado alfa-2a (Pegasys®), interferón alfa-n1 (Humoferon®), ribavirina, interferón beta-1a (Avonex®), Bioferon, Ingaron, Inmutag (Inferon), Algeron, Roferon-A, Oligotide, Zutectra, Shaferon, interferón alfa-2b (AXXO), Alfaferone, interferón alfa-2b (BioGeneric Pharma), Feron, interferón alfa 2 (CJ), BEVAC, Laferonum, VIPEG, BLAUFERON-B, BLAUFERON-A, Intermax Alpha, Realdiron, Lanstion, Pegaferon, PDferon-B, interferón alfa-2b (IFN, Laboratorios Bioprofarma), alfainterferona 2b, Kalferon, Pegnano, Feronsure, PegiHep, interferón alfa 2b (Zydus-Cadila), Optipeg A, Realfa 2B, Reliferon, interferón alfa-2b (Amega), interferón alfa-2b (Virchow), peginterferón alfa-2b (Amega), Reaferón-EC, Proquiferon, Uniferon, Urifron, interferón alfa-2b (Changchun Institute of Biological Products), Anterferon, Shanferon, MOR-22, interleucina-2 (IL-2, Immunex), interleucina-2 humana recombinante (Shenzhen Neptunus), Layfferon, Ka Shu Ning, Shang Sheng Lei Tai, INTEFEN, SINOGEN, Fukangtai, Alloferon y celmoleucina.

En una realización particular, un compuesto de la presente divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con un primer agente terapéutico adicional seleccionado del grupo que consiste en: entecavir (Baraclude®), adefovir(Hepsera®), tenofovir disoproxil fumarato (Viread®), tenofovir alafenamida, tenofovir, tenofovir disoproxil, tenofovir alafenamida fumarato, tenofovir alafenamida hemifumarato, telbivudina (Tyzeka®) o lamivudina (Epivir-HBV®) y por lo menos un agente terapéutico adicional seleccionado del grupo que consiste en inhibidores de la entrada viral del VHB, inhibidores de NTCP, inhibidores de HBx, inhibidores de ADNccc, anticuerpos del VHB dirigidos a los antígenos de superficie del virus de la hepatitis B, ARN interferente pequeño (ARNip), agentes de terapia génica de miARN, ARN de horquilla sintética corta (ARNssh) e inhibidores de nucleoproteínas (inhibidores de proteínas del núcleo o de la cápside del VHB).

En una realización particular, un compuesto de la presente divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con un primer agente terapéutico adicional seleccionado del grupo que consiste en: entecavir (Baraclude®), adefovir(Hepsera®), tenofovir disoproxil fumarato (Viread®), tenofovir alafenamida, tenofovir, tenofovir disoproxil, tenofovir alafenamida fumarato, tenofovir alafenamida hemifumarato, telbivudina (Tyzeka®) o lamivudina (Epivir-HBV®), uno o dos agentes terapéuticos adicionales seleccionados del grupo que consiste en: inmunomoduladores, moduladores de los receptores tipo Toll (moduladores de TLR-1, TLR-2, TLR-3, TLR-4, TLR-5, TLR-6, TLR-7, TLR-8, TLR-9, TLR-10, TLR-11, TLR-12 y TLR-13), inhibidores del HBsAg, vacunas terapéuticas contra el VHB, anticuerpos contra el VHB, incluyendo anticuerpos contra el VHB dirigidos a los antígenos de superficie del virus de la hepatitis B y anticuerpos biespecíficos y proteínas terapéuticas "similares a anticuerpos" (como DARTs®, Duobodies®, Bites®, XmAbs®, TandAbs®, derivados Fab), inhibidores de ciclofilina, estimuladores del gen 1 inducible por ácido retinoico, inhibidores de PD-1, inhibidores de PD-L1, inhibidores de arginasa-1, inhibidores de PI3K y estimuladores de NOD2, y uno o dos agentes terapéuticos adicionales seleccionados del grupo que consiste en: Inhibidores de la entrada viral del VHB, inhibidores de NTCP, inhibidores de HBx, inhibidores de ADNccc, anticuerpos contra el VHB dirigidos a los antígenos de superficie del virus de la hepatitis B, ARN interferente pequeño (ARNip), agentes de terapia génica de miARN, ARN de horquilla sintética corta (ARNssh) e inhibidores de nucleoproteínas (inhibidores de proteínas del núcleo o de la cápside del VHB). En ciertas realizaciones, uno o dos agentes terapéuticos adicionales se seleccionan además entre inhibidores de la secreción o ensamblaje del antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg), anticuerpos similares a TCR e inhibidores de IDO.

En una realización particular, un compuesto de la presente divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con un primer agente terapéutico adicional seleccionado del grupo que consiste en: tenofovir disoproxil fumarato (Viread®), tenofovir alafenamida, tenofovir, tenofovir disoproxil, tenofovir alafenamida fumarato y tenofovir alafenamida hemifumarato; y un segundo agente terapéutico seleccionado del grupo que consiste en: moduladores de TLR-7 y moduladores de TLR-8.

En ciertas realizaciones, un compuesto de la presente divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con 5-30 mg de tenofovir alafenamida fumarato, tenofovir alafenamida hemifumarato o tenofovir alafenamida. En ciertas realizaciones, un compuesto de la presente divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con 5-10; 5-15; 5-20; 5-25; 25-30; 20-30; 15-30; o 10-30 mg de tenofovir alafenamida fumarato, tenofovir alafenamida hemifumarato o tenofovir alafenamida. En ciertas realizaciones, un compuesto de la presente divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con 10 mg de tenofovir alafenamida fumarato, tenofovir alafenamida hemifumarato o tenofovir alafenamida. En ciertas realizaciones, un compuesto de la presente divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con 25 mg de tenofovir alafenamida fumarato, tenofovir alafenamida hemifumarato o tenofovir alafenamida. Un compuesto de la presente divulgación (por ejemplo, un compuesto de Fórmula (I) o (II), o de Fórmula (Ia), (Ic) o (IIa)) puede combinarse con los agentes proporcionados en la presente en cualquier cantidad de dosificación del compuesto (por ejemplo, de 50 mg a 500 mg de compuesto) igual que si se enumerase específica e individualmente cada combinación de dosificaciones. Un compuesto de la presente divulgación (por ejemplo, un compuesto de Fórmula (I) o (II), o Fórmula (Ia), (Ic) o (IIa)) puede combinarse con los agentes proporcionados en la presente en cualquier cantidad de dosificación del compuesto (por ejemplo, de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 150 mg de compuesto) igual que si se enumerase específica e individualmente cada combinación de dosificaciones.

En ciertas realizaciones, un compuesto de la presente divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con 100-400 mg de tenofovir disoproxil fumarato, tenofovir disoproxil hemifumarato o tenofovir disoproxil. En ciertas realizaciones, un compuesto de la presente divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con 100-150; 100-200, 100-250; 100-300; 100-350; 150-200; 150-250; 150-300; 150-350; 150 400; 200-250; 200-300; 200-350; 200-400; 250-350; 250-400; 350-400 o 300-400 mg de tenofovir disoproxil fumarato, tenofovir disoproxil hemifumarato o tenofovir disoproxil. En ciertas realizaciones, un compuesto de la presente divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con 300 mg de tenofovir disoproxil fumarato, tenofovir disoproxil hemifumarato o tenofovir disoproxil. En ciertas realizaciones, un compuesto de la presente divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con 250 mg de tenofovir disoproxil fumarato, tenofovir disoproxil hemifumarato o tenofovir disoproxil. En ciertas realizaciones, un compuesto de la presente divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con 150 mg de tenofovir disoproxil fumarato, tenofovir disoproxil hemifumarato o tenofovir disoproxil. Un compuesto de la presente divulgación (por ejemplo, un compuesto de Fórmula (I) o (II), o de Fórmula (Ia), (Ic) o (IIa)) puede combinarse con los agentes proporcionados en la presente en cualquier cantidad de dosificación del compuesto (por ejemplo, de 50 mg a 500 mg de compuesto) igual que si se enumerase específica e individualmente cada combinación de dosificaciones. Un compuesto de la presente divulgación (por ejemplo, un compuesto de Fórmula (I) o (II), o Fórmula (Ia), (Ic) o (IIa)) puede combinarse con los agentes proporcionados en la presente en cualquier cantidad de dosificación del compuesto (por ejemplo, de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 150 mg de compuesto) igual que si se enumerase específica e individualmente cada combinación de dosificaciones.

También se proporciona en la presente un compuesto de la presente divulgación (por ejemplo, un compuesto de Fórmula (I) o (II), o Fórmula (Ia), (Ic) o (IIa)), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y uno o más ingredientes activos adicionales para tratar el VHB, para su uso en un método de tratamiento o prevención del VHB.

También se proporciona en la presente un compuesto de la presente divulgación (por ejemplo, un compuesto de Fórmula (I) o (II), o Fórmula (Ia), (Ic) o (IIa)), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un método de tratamiento o prevención del VHB, en donde el compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra simultáneamente, por separado o secuencialmente con uno o más agentes terapéuticos adicionales para tratar el VHB.

Kits

La presente divulgación proporciona un kit que comprende un compuesto de la presente divulgación o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. El kit puede comprender además instrucciones para su uso en el tratamiento de una infección por VHB. Las instrucciones pueden ser instrucciones escritas o medios de almacenamiento electrónico (por ejemplo, disquete magnético o disco óptico) que contengan instrucciones.

La presente divulgación también proporciona un kit farmacéutico que comprende uno o más recipientes que contienen un compuesto de la presente divulgación o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Opcionalmente, asociado a dicho recipiente o recipientes puede haber un aviso en la forma prescrita por una agencia gubernamental que regule la fabricación, uso o venta de productos farmacéuticos, dicho aviso refleja la aprobación por parte de la agencia para la fabricación, uso o venta para administración humana. Cada componente (si hay más de un componente) puede envasarse en recipientes separados o algunos componentes pueden combinarse en un único recipiente cuando la reactividad cruzada y la vida útil lo permitan. Los kits pueden presentarse en formas de dosificación unitarias, envases a granel (por ejemplo, envases multidosis) o dosis subunitarias. Los kits también pueden incluir múltiples dosis unitarias de los compuestos e instrucciones de uso y envasarse en cantidades suficientes para su almacenamiento y uso en farmacias (por ejemplo, farmacias hospitalarias y farmacias de elaboración de compuestos).

Preparación de compuestos

También se proporcionan artículos de fabricación que comprenden una dosificación unitaria de un compuesto de la presente divulgación o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en un envase adecuado para su uso en los métodos descritos en la presente. Los envases adecuados son conocidos en la técnica e incluyen, por ejemplo, viales, recipientes, ampollas, botellas, frascos, envases flexibles y similares. Un artículo de fabricación puede además esterilizarse y/o sellarse.

Algunas realizaciones de la presente divulgación se dirigen a procesos y productos intermedios útiles para preparar los compuestos en cuestión o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Hay disponibles muchas referencias generales que proporcionan esquemas químicos sintéticos comúnmente conocidos y condiciones útiles para sintetizar los compuestos divulgados (consultar, por ejemplo, Smith, March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 7a edición, Wiley-Interscience, 2013).

Los compuestos descritos en la presente pueden purificarse mediante cualquiera de los medios conocidos en la técnica, incluyendo medios cromatográficos, como cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC), cromatografía preparativa en capa fina, cromatografía en columna ultrarrápida y cromatografía de intercambio iónico. Puede usarse cualquier fase estacionaria adecuada, incluyendo fases normales e invertidas, así como resinas iónicas. Lo más habitual, los compuestos divulgados se purifican mediante cromatografía en gel de sílice y/o alúmina.

Durante cualquiera de los procesos de preparación de los compuestos en cuestión, puede ser necesario y/o deseable proteger grupos sensibles o reactivos en cualquiera de las moléculas implicadas. Esto puede lograrse por medio de grupos protectores convencionales como se describe en obras estándar, como T. W. Greene y P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 4a ed., Wiley, Nueva York 2006. Los grupos protectores pueden eliminarse en una etapa posterior conveniente usando métodos conocidos en la técnica.

EJEMPLOS

Las entidades químicas ejemplares de la presente divulgación se proporcionan en los ejemplos específicos que siguen. Los expertos en la técnica reconocerán que, para obtener los varios compuestos de la presente, pueden seleccionarse adecuadamente materiales de partida de tal manera que los sustituyentes deseados en última instancia se lleven a través del esquema de reacción con o sin protección según sea apropiado para proporcionar el producto deseado. Además, un experto en la técnica reconocerá que las transformaciones mostradas en los esquemas siguientes pueden realizarse en cualquier orden que sea compatible con la funcionalidad de los grupos colgantes particulares.

Los Ejemplos proporcionados en la presente describen la síntesis de los compuestos divulgados en la presente, así como los productos intermedios usados para preparar los compuestos. Debe entenderse que los pasos individuales descritos en la presente pueden combinarse. También debe entenderse que pueden combinarse lotes separados de un compuesto y luego llevarse a cabo en el siguiente paso sintético.

En la siguiente descripción de los Ejemplos, se describen realizaciones específicas. Estas realizaciones se describen con suficiente detalle para permitir a los expertos en la técnica poner en práctica ciertas realizaciones de la presente divulgación. Pueden utilizarse otras realizaciones y pueden efectuarse cambios lógicos y de otro tipo sin apartarse del alcance de la divulgación. Por lo tanto, no se pretende que la siguiente descripción limite el alcance de la presente divulgación.

Ejemplo 1: ácido 11-doro-12-(3-metoxipropoxi)-8-oxo-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxílico.

Síntesis de 4-bromo-2-cloro-5-yodofenol: A una solución de 2-cloro-5-yodofenol (10 g, 39,3 mmol) en AcOH (20 ml) se le añadió gota a gota bromo (2,22 ml, 43,23 mmol) manteniendo una temperatura interna por debajo de 30° C. Después de agitar durante 20 min, se añadió bromo adicional (200 j l) y la reacción se agitó durante 20 min. A la reacción se le añadió agua (10 ml) seguido de NaHSO<3>al 40% (4 ml). Los precipitados se filtraron, se lavaron con AcOH al 50% (20 ml), seguido de agua (30 ml). Los sólidos del filtrado se filtraron, lavaron, combinaron y secaron al aire. 1H NMR (400 MHz, cloroformo-d) 87,55 (d, J=0,7 Hz, 1H), 7,53 (d, J=0,7 Hz, 1H), 5,46 (s, 1H). MS (m/z) 333,1 [M-H]-.

Síntesis de 1-bromo-5-cloro-2-yodo-4-(3-metoxipropoxi)benceno: A una solución de 4-bromo-2-cloro-5-yodofenol (3 g, 9 mmol) en DMF (9 ml) se le añadió Cs2CO3(3,81 g, 11,7 mmol) seguido de la adición gota a gota de 1-bromo-3-metoxipropano (1,06 ml, 9,45 mmol). La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con hexano al 10% en EtOAc (40 ml) y se lavó con agua (2x40 ml). La capa orgánica se secó con Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró. El producto se purificó por cromatografía de sílice usando EtOAc en hexano (0-10%). Rf~0,45 con 10% de EtOAc/hexanos. 1H NMR (400 MHz, cloroformo-d) 87,56 (s, 1H), 7,36 (s, 1H), 4,08 (t, J=6,2 Hz, 2H), 3,57 (t, J=6,0 Hz, 2H), 3,36 (s, 3H), 2,08 (p, J=6,1 Hz, 2H).

Síntesis de 5-(2-bromo-4-cloro-5-(3-metoxipropoxi)fenil)-3,4-dihidro-2H-pirrol: Se absorbió 1-bromo-5-cloro-2-yodo-4-(3-metoxipropoxi)benceno (2,5 g, 6,17 mmol) en THF (25 ml) bajo una atmósfera de argón y se enfrió a 0° C. A esto se le añadió lentamente el complejo de cloruro de isopropilmagnesio-cloruro de litio 1,3M (6,17 ml, 8,02 mmol) y la reacción se agitó durante 15 minutos adicionales. A continuación se añadió un 97% de 1-(terc-Butoxicarbonil)-2-pirrolidinona (1,05 ml, 6,17 mmol) y la reacción se agitó durante 15 minutos. La reacción se diluyó en EtOAc/cloruro amónico acuoso y se extrajo con EtOAc (3x). A continuación, los orgánicos se lavaron con cloruro de amonio acuoso (1x), agua (1x), salmuera y se secaron sobre sulfato sódico antes de filtrar y evaporar los orgánicos a presión reducida para proporcionar el residuo bruto. El residuo bruto se recogió en DCM (10 ml) y a esto se le añadió TFA (10 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. En este punto la reacción se completó y los solventes se eliminaron a presión reducida para proporcionar el residuo bruto. El residuo bruto se diluyó en EtOAc y luego se lavó con bicarbonato sódico acuoso diluido (3x), agua (1x), salmuera y luego se secó sobre sulfato sódico antes de filtrar y evaporar los orgánicos a presión reducida para proporcionar el residuo bruto. MS (m/z) 348,2 [M+H]+.

Síntesis de 2-(2-bromo-4-cloro-5-(3-metoxipropoxi)fenil)pirrolidina: A continuación, el residuo bruto se absorbió en 20 ml de EtOH y se enfrió a 0° C. bajo atmósfera de argón. Luego a esto se le añadió borohidruro sódico en porciones (0,65 g, 20 mmol) y se dejó agitar la reacción durante 15 minutos. La reacción se inactivó con adición lenta de cloruro de amonio al acuoso y, a continuación, se diluyó en EtOAc/H<2>O y EtOAc (3x). Luego, se lavaron los orgánicos con HCl 1N acuoso (3x). Luego los extractos acuosos ácidos se basificaron con hidróxido sódico acuoso y se extrajeron con EtOAc (3x). Los orgánicos se lavaron con agua y salmuera, luego se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se evaporaron hasta la sequedad para proporcionar el producto deseado en forma de aceite de color claro. MS (m/z) 350,2 [M+H]+.

Síntesis de2-(2-bromo-4-cloro-5-(3-metoxipropoxi)fenil)-1-nitrosopirrolidina: A2-(2-bromo-4-cloro-5-(3-metoxipropoxi)fenil)pirrolidina (930 mg, 2,67 mmol) en 16 ml de 3:1 THF:agua se añadió nitrito sódico (544,09 mg, 7,9 mmol), seguido de ácido acético (0,38 ml, 6,67 mmol) y la reacción se agitó a 50° C durante 1 hora. La reacción se diluyó en EtOAc/H<2>O y se extrajo con EtOAc (3x). A continuación, los orgánicos se lavaron con agua (2x), salmuera y se secaron sobre sulfato sódico antes de filtrar y evaporar los orgánicos a presión reducida para proporcionar el residuo bruto. MS (m/z) 379,0 [M+H]+.

Síntesis de 2-(2-bromo-4-cloro-5-(3-metoxipropoxi)fenil)pirrolidin-1-amina: La 2-(2-bromo-4-cloro-5-(3-metoxipropoxi)fenil)-1-nitrosopirrolidina bruta se absorbió en 16 ml de una mezcla 3:1 de TFA:agua y a esto se le añadió zinc en polvo (780 mg, 12 mmol) y la suspensión se sonicó durante 30 minutos. En este punto la reacción se completó y se filtró enjuagando con EtOAc, después el filtrado se diluyó en EtOAc/H<2>O y se extrajo con EtOAc (3x). A continuación se lavaron los orgánicos con agua (2x), salmuera y se secaron sobre sulfato sódico antes de filtrar y evaporar los orgánicos a presión reducida para obtener el residuo bruto. MS (m/z) 365,1 [M+H]+.

Síntesis de (Z)-2-((dimetilamino)metileno)-5,5-dietoxi-3-oxopentanoato de etilo

5,5-dietox!-3-oxopentanoato de etilo

(dimetilamino)metileno)-5,5-dietoxi-3-oxopentanoato de etilo

Se combinaron 5,5-dietoxi-3-oxopentanoato de etilo (2,34 g, 10 mmol) y N,N-dimetilformamida dimetilacetal (2,24 ml, 15 mmol). La mezcla se agitó a TAy se concentró a presión reducida. El material bruto se purificó mediante cromatografía en columna de sílice (del 0% al 20% de EtOAc/Hex) para proporcionar (Z)-2-((dimetilamino)metileno)-5,5-dietoxi-3-oxopentanoato de etilo (2,90 g, 86%). %). 1H NMR (400 MHz, cloroformo-d) 87,66 (s, 1H), 5,00 (t, J=5,8 Hz, 1H), 4,20 (q, J=7,1 Hz, 2H), 3,64 (dq, J=9,3, 7.0 Hz, 2H), 3,52 (dq, J=9,4, 7,1 Hz, 2H), 3,08 (d, J=5,8 Hz, 2H), 1,30 (t, J=7,1 Hz, 4H), 1,16 (t, J=7,1 Hz, 6H). MS (m/z) 242,0 [M-EtO]+.

Síntesis de 1-(2-(2-bromo-4-cloro-5-(3-metoxipropoxi)fenM)pirroNdm-1-M)-4-oxo-1,4-dihidropiridm-3-carboxilato de etilo: La 2-(2-bromo-4-cloro-5-(3-metoxipropoxi)fenil)pirrolidin-1-amina bruta se disolvió en 5 ml de EtOH y a esto se le añadió (Z)-2-((dimetilamino)metileno)-5,5-dietoxi-3-oxopentanoato de etilo (839,52 mg, 2,92 mmol). Luego, la reacción se calentó a 70°C durante 1 hora, momento en el que la reacción se diluyó en EtOAc/H<2>O y se extrajo con EtAc (3x). A continuación, los orgánicos se lavaron con agua (2x), salmuera y se secaron sobre sulfato sódico antes de filtrar y evaporar los orgánicos a presión reducida para proporcionar el residuo bruto. El material bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice usando EtOAc/MeOH (del 0 al 25% de metanol) para proporcionar 720 mg (60%) del compuesto del título como un sólido amarillo. MS (m/z) 515,3 [M+H]+. 1H NMR (400 m Hz , cloroformo-d) 8 8,32 (d, J=2,8 Hz, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,42 (dd, J=8,0, 2,8 Hz, 1H), 7,16 (s, 1H), 6,39 (d, J=8,0 Hz, 1H), 4,65 (t, J=8,2 Hz, 1H), 4,32 (qd, J=7,1, 1,5 Hz, 2H), 4,14 (ddt, J=32,9, 9,2, 6,2 Hz, 2H), 3,71-3,53 (m, 3H), 3,37 (s, 3H), 3,24 (q, J=8,8 Hz, 1H), 2,50 (dq, J=13,0, 7,7 Hz, 1H), 2,19-2,04 (m, 4H), 1,75 (dq, J=13,0, 8,4 Hz, 1H), 1,34 (t, J=7,1 Hz, 3H).

Síntesis de 11-cloro-12-(3-metoxipropoxi)-8-oxo-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxilato de etilo: Se suspendieron 1-(2-(2-bromo-4-cloro-5-(3-metoxipropoxi)fenil)pirrolidin-1-il)-4-oxo-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de etilo (215 mg, 0,42 mmol), acetato de paladio(II) (9,39 mg, 0,04 mmol), bis[(2-difenilfosfino)fenil]éter, DPEPhos (22,54 mg, 0,04 mmol) y carbonato potásico (144,51 mg, 1,05 mmol) en DMA (5 ml) en un tubo sellado y se calentaron a 110° C durante 1 hora. En este punto, la reacción se enfrió, se filtró y se enjuagó con 1-2 ml de Th F. MS (m/z) 433,3 [M+H]+.Síntesis del ácido 11-cloro-12-(3-metoxipropoxi)-8-oxo-2,3,8,13btetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxílico (1): A la solución de THF se le añadió 1 ml de LiOH 2N y la reacción se calentó a 60°C durante 2 horas. A continuación se enfrió la reacción y se añadieron a la solución 2 gotas de TFA y el material se purificó por HPLC de fase inversa usando ACN/H2O con 0,1% de TFA como eluyente en una columna Gemini C18 para obtener el compuesto del título ácido 11-cloro-12-(3-metoxipropoxi)-8-oxo-2,3,8,13btetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxílico. MS (m/z) 405,3[M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 8,57 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,23 (d, J=1,0 Hz, 1H), 4,78 (d, J=6,3 Hz, 1H), 4,26 (ddt, J=29,1, 9,9, 6,3 Hz, 2H), 3,54-3,45 (m, 3H), 3,24 (s, 3H), 2,78-2,60 (m, 2H), 2,33-2,21 (m, 1H), 1,99 (p, J=6,2 Hz, 2H), 1,95-1,81 (m, 1H), 1,69-1,56 (m, 1H).

Ejemplo 2: ácido (R)-11-chloro-12-(3-metoxipropoxi)-8-oxo-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxílico y ácido (S)-11-cloro-12-(3-metoxipropoxi)-8-oxo-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxílico

El ácido 11-doro-12-(3-metoxipropoxi)-8-oxo-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxílico (1) seseparó en sus enantiómeros mediante cromatografía SFC quiral usando columnas OD-H de 4,6x100 mm con metanol al 30% como cosolvente. El Ejemplo 2 es el tiempo de retención del pico de elución más lento de 5,75 min. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 8,57 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,23 (d, J=1,0 Hz, 1H), 4,78 (d, J=6,3 Hz, 1H), 4,26 (ddt, J=29,1, 9,9, 6,3 Hz, 2H), 3,54-3,45 (m, 3H), 3,24 (s, 3H), 2,78-2,60 (m, 2H), 2,33-2,21 (m, 1H), 1,99 (p, J=6,2 Hz, 2H), 1,95-1,81 (m, 1H), 1,69-1,56 (m, 1H).

Ejemplo 3: Ácido (S)-11-doro-12-(3-metoxipropoxi)-8-oxo-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxílico.

El ácido 11-cloro-12-(3-metoxipropoxi)-8-oxo-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxílico (1) seseparó en sus enantiómeros mediante cromatografía SFC quiral usando columnas OD-H de 4,6x100 mm con metanol al 30% como cosolvente. El ejemplo 3 es el tiempo de retención del pico de elución más rápido de 4,4 min. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)58,57(s, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,50(s, 1H), 7,23 (d, J=1,0 Hz, 1H), 4,78(d, J=6,3 Hz, 1H), 4,26 (ddt, J=29,1, 9,9, 6.3 Hz, 2H), 3,54-3,45(m, 3H), 3,24 (s, 3H), 2,78-2,60 (m, 2H), 2,33-2,21 (m, 1H), 1,99 (p, J=6,2 Hz, 2H), 1,95-1,81 (m, 1H), 1,69-1,56 (m, 1H).

Ejemplo 4: Ácido 11-cloro-12-(3-metoxipropoxi)-3,3-dimetil-8-oxo-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxílico

1

-

metoxipropoxnbencenometoxipropoxi)fenil-2,2-dimetilpirrohdin-1-ol

5-(2-bromo-4-cloro-5-(3 5-(2-bromo-4-cloro-5-(3metoxipropoxi)fenil-2,2-metoxipropoxi)fenil-2,2-dimetilpirrohdin-1-ol<dimetilpirrohdina>

metoxi propoxi )fen il-2,2- metoxipropoxi)fenil-2,2-dimetilpirrohdina dimetil-1 -mtrosopirrohdina

2-bromo-4-cloro-5-(3- 5-(2-bromo-4-cloro-5-(3-metoxipropoxi)fenil-2,2- metoxipropoxi)fenil-2,2-dimetiM-nitrosopirrohdina dimetilpirrohdin-1 -amina

Síntesis de 5-(2-bromo-4-cloro-5-(3-metoxipropoxi)fenil)-2,2-dimetilpirrolidin-1-ol: A una solución de 1-bromo-5-doro-2-yodo-4-(3-metoxi-propoxi)benceno (2,0 g, 4,9 mmol) en MeTHF (20 ml) a 0°C, se le añadió lentamente bromuro de isopropilmagnesio 2,9 M (3,4 ml, 9,9 mmol). La mezcla se agitó durante 10 minutos, después se añadió 1-óxido de 2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H-pirrol (1,1 g, 9,9 mmol) y la mezcla se agitó durante 10 minutos. La reacción se inactivó con NH<4>Cl saturado y se extrajo 2 veces con EtOAc. Los orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico, se concentraron y se purificaron mediante cromatografía en columna ultrarrápida. MS (m/z) 394,14 [M+H]+.

Síntesis de 5-(2-bromo-4-cloro-5-(3-metoxipropoxi)fenil)-2,2-dimetilpirrolidina. A una solución de 5-(2-bromo-4-cloro-5-(3-metoxipropoxi)fenil)-2,2-dimetilpirrolidin-1-ol (0,74 g, 1,9 mmol) en TFA (11,3 ml) y agua (4,5 ml) se le añadió zinc en polvo (0,6 g, 9,4 mmol). La mezcla se calentó a 50° C hasta que estuvo lista al de aproximadamente 30 minutos. La solución se concentró al vacío. La mezcla bruta se inactivó con bicarbonato sódico saturado hasta que dejó de burbujear. El producto se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con agua, se secó bajo Na2SO4, se filtró y se concentró. En la siguiente reacción el producto se usó bruto. MS (m/z) 378,1 [M+H]+.

Síntesis de 5-(2-bromo-4-cloro-5-(3-metoxipropoxi)fenil)-2,2-dimetil-1-nitrosopirrolidina: A una solución de 5-(2-bromo-4-cloro-5-(3-metoxipropoxi)fenil)-2,2-dimetilpirrolidina (0,7 g, 1,9 mmol) en THF (5,0 ml) se le añadió una solución acuosa de NaNO<2>(307,7 mg, 4,5 mmol en 2,5 ml de agua) seguido de ácido acético (0,3 ml, 4,6 mmol). La mezcla se agitó a 50° C hasta que estuvo lista (aproximadamente 1 hora). A continuación, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó con Na2SO4, se filtró y se concentró. MS (m/z) 407,6 [M+H]+.

Síntesis de 5-(2-bromo-4-cloro-5-(3-metoxipropoxi)fenil)-2,2-dimetilpirrolidin-1-amina: A una solución de 5-(2-bromo-4-cloro-5-(3-metoxipropoxi)fenil)-2,2-dimetil-1-nitrosopirrolidina (0,75 g, 1,9 mmol) en TFA (11,1 ml) y agua (4,5 ml) se le añadió polvo de zinc (0,6 g, 9,4 mmol). La mezcla se calentó a 50° C hasta que estuvo lista al de aproximadamente 30 minutos. La solución se concentró al vacío. La mezcla bruta se inactivó con bicarbonato sódico saturado hasta que dejó de burbujear. El producto se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con agua, se secó bajo Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró. El producto se usó bruto en la reacción siguiente. MS (m/z) 391,9 [M+H]+.

Síntesis de 1-(5-(2-bromo-4-cloro-5-(3-metoxipropoxi)feml)-2,2-dimetMpirroNdm-1-M)-4-oxo-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de etilo: A una solución de 5-(2-bromo-4-cloro-5-(3-metoxipropoxi)fenil)-2,2-dimetilpirrolidin-1 -amina (0,72 g, 1,8 mmol) en EtOH (4,5 ml) se le añadió (Z)-2-((dimetilamino)metileno)-5,5-dietoxi-3-oxopentanoato de etilo (0,79 g, 2,7 mmol). La mezcla se calentó a 60°C durante 90 minutos, después de lo cual se añadió ácido acético (4,5 ml). La reacción se agitó durante toda la noche y se comprobó que se hubiese completado. La mezcla bruta se diluyó con K<2>HPO<4>saturado y EtOAc, la capa orgánica se lavó con salmuera y se secó bajo Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró. El producto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida. MS (m/z) 543,3 [M+H]+.

Síntesis de 11-cloro-12-(3-metoxipropoxi)-3,3-dimetil-8-oxo-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxilato de etilo. Se purgó con argón durante 2 min una solución de 1-(5-(2-bromo-4-cloro-5-(3-metoxipropoxi)fenil)-2,2-dimetilpirrolidin-1-il)-4-oxo-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de etilo (460 mg, 0,85 mmol), PdBr<2 ( 3 4>mg, 0,13 mmol) y acetato de potasio (207 mg, 2,1 mmol) en N,N-dimetilacetamida (5 ml). El recipiente de reacción se selló y la mezcla se agitó durante la noche a 90° C, la reacción no se había completado, se añadió más PdBr<2>(34 mg, 0,13 mmol). La mezcla se enfrió, se diluyó con EtOAc y agua, se extrajo 2xEtOAc y la capa orgánica se lavó con salmuera. La capa orgánica se secó con Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró. El producto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida. MS (m/z) 461,6 [M+H]+.

Síntesis del ácido 11-cloro-12-(3-metoxipropoxi)-3,3-dimetil-8-oxo-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxílico (4): Se agitó a temperatura ambiente una solución de 11-cloro-12-(3-metoxipropoxi)-3,3-dimetil-8-oxo-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxilato de etilo (25 mg, 0,05 mmol) en EtOH (1 ml) y LiOH 2M (0,3 ml) hasta que se completó. La mezcla se inactivó con TFA (0,5 ml) y agua (0,5 ml), se filtró y se purificó por HPLC. 1H NMR (400 MHz, cloroformo-d)<8>8,56 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,09 (s, 1H), 6,87 (s, 1H), 4,79 (d, 1H), 4,31-4,14 (m, 2H), 3,61 (q, 2H), 3.37 (s, 3H), 2,55-2,43 (m, 1H), 2,44-2,34 (m, 1H), 2,20-2,09 (m, 2H), 1,97-1,86 (m, 1H), 1,70-1,57 (m, 1H), 1,38 (s, 3H), 0,68 (s, 3H). MS (m/z) 433,3 [M+H]+.

Ejemplo 5: ácido (R)-11-cloro-12-(3-metoxipropoxi)-3,3-dimetN-8-oxo-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxílico

El 11-cloro-12-(3-metoxipropoxi)-3,3-dimetil-8-oxo-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxilato de etilo se separó en sus enantiómeros mediante cromatografía SFC quiral usando columnas AD-H de 4,6x100 mm con metanol al 30% como cosolvente. El pico de elución más rápida con un tiempo de retención de 2,1 min se absorbió en EtOH (1 ml) y LiOH 2M (0,3 ml) y se agitó a temperatura ambiente hasta que se hubo completado la hidrólisis. La mezcla se acidificó con TFA (0,5 ml) y agua (0,5 ml), se filtró y se purificó por HPLC. 1H NMR (400 MHz, cloroformo-d)<8>8,54 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,06 (s, 1H), 6,87 (s, 1H), 4,79 (d, 1H), 4,28-4,14 (m, 2H), 3,68-3,54 (m, 2H), 3,37 (s, 3H), 2,56-2,43 (m, 1H), 2,44-2,34 (m, 1H), 2,20-2,10 (m, 2H), 1,95-1,86 (m, 1H), 1,69-1,56 (m, 1H), 1,38 (s, 3H), 0,68 (s, 3H). MS (m/z) 433,3 [M+H]+.

Ejemplo 6: Ácido (S)-11-cloro-12-(3-metoxipropoxi)-3,3-dimetil-8-oxo-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxílico

El 11-cloro-12-(3-metoxipropoxi)-3,3-dimetil-8-oxo-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxilato de etilo se separó en sus enantiómeros mediante cromatografía SFC quiral usando columnas AD-H de 4,6x100 mm con metanol al 30% como cosolvente. El pico de elución más lento con un tiempo de retención de 3,45 min se absorbió en EtOH (1 ml) y LiOH 2M (0,3 ml) y se agitó a temperatura ambiente hasta que se hubo completado la hidrólisis. La mezcla se acidificó con TFA (0,5 ml) y agua (0,5 ml), se filtró y se purificó por HPLC. 1H NMR (400 MHz, cloroformo-d) 88,54 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,06 (s, 1H), 6,87 (s, 1H), 4,79 (d, 1H), 4,28-4,14 (m, 2H), 3,68-3,54 (m, 2H), 3,37 (s, 3H), 2,56-2,43(m, 1H), 2,44-2,34(m , 1H), 2,20-2,10 (m, 2H), 1,95-1,86 (m, 1H), 1,69-1,56 (m, 1H), 1,38 (s, 3H), 0,68 (s, 3H). MS (m/z) 433,3 [M+H]+.

Ejemplo 7: Ácido (3S,13bS)-11-doro-12-(3-metoxipropoxi)-3-metN-8-oxo-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxílico

Síntesis de 11-doro-12-(3-metoxipropoxi)-3-metN-8-oxo-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxilato de etilo:El-11-cloro-12-(3-metoxipropoxi)-3-metil-8-oxo-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxilato de etilo se preparó de manera similar al ejemplo 1 usando (R,S)-2-metil-5-oxopirrolidina-1-carboxilato deterc-butilo en lugar de 1-(terc-butoxicarbonil)-2-pirrolidinona. La mezcla cis/trans se separó por HPLC de fase inversa usando ACN/H2O con 0,1% de TFA como eluyente en una columna Gemini C18. Al isómero cis se le asignó el pico de elución más rápido y al trans el más lento.

Cis-11-cloro-12-(3-metoxipropoxi)-3-metil-8-oxo-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxilato de etilo: 1H NMR (400 MHz, cloroformo-d) 88,61 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 6,86 (s, 1H), 4,77 (d, J=6,3 Hz, 1H), 4,43 (qd, J=7,1, 3,4 Hz, 2H), 4,23 (tdd, J=9,2, 6,3, 3,0 Hz, 2H), 4,03 (q, J=6,7 Hz, 1H), 3,71-3,53 (m, 2H), 3,38 (s, 3H), 2,61-2,40 (m, 2H), 2,32 (ddd, J=11,8, 7,9, 3,5 Hz, 1H), 2,15 (p, J=6,0 Hz, 2H), 1,49 (ddd, J=13,7, 8,9, 5,5 Hz, 1H), 1,41 (t, J=7,1 Hz, 3H), 0,69 (d, J=6,6 Hz, 3H). MS (m/z) 447,3 [M+H]+.

Ácido (3R,13bR)-11-cloro-12-(3-metoxipropoxi)-3-metil-8-oxo-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxílico (7): El producto intermedio cis-11-cloro-12-(3-metoxipropoxi)-3-metil-8-oxo-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxilato de etilo se separó en sus enantiómeros individuales mediante cromatografía SFC quiral usando una columna IA 4,6x100 mm con metanol al 30% como cosolvente. Se absorbió el pico de elución más rápida con un tiempo de retención de 5,56 min en EtOH (1 ml) y LiOH 2M (0,3 ml) y se agitó a temperatura ambiente hasta que se hubo completado la hidrólisis. La mezcla se acidificó con TFA (0,5 ml) y agua (0,5 ml), se filtró y se purificó por HPLC. 1H NMR (400 MHz, cloroformo-d) 88,58 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,04 (s, 1H), 6,87 (s, 1H), 4,71 (d, J=6,1 Hz, 1H), 4,33-4,09 (m, 2H), 3,94 (q, J=6,8 Hz, 1H), 3,68-3,54 (m, 2H), 3,37 (s, 3H), 2,49 (dd, J=16,7, 8,0 Hz, 2H), 2,40-2,22 (m, 1H), 2,15 (p, J=6,1 Hz, 2H), 1,48-1,35 (m, 1), 0,66 (d, J=6,7 Hz, 3H). MS (m/z) 419,4 [M+H]+.

Ejemplo 8: Ácido (3S,13bS)-11-doro-12-(3-metoxipropoxi)-3-metil-8-oxo-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxflico

El cis-11-doro-12-(3-metoxipropoxi)-3-metil-8-oxo-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxilato de etilo intermedio se separó en sus enantiómeros individuales mediante cromatografía SFC quiral usando una columna IA de 4,6x100 mm con metanol al 30% como cosolvente. El pico de elución más lento con un tiempo de retención de 6,11 min se absorbió en EtOH (1 ml) y LiOH 2M (0,3 ml) y se agitó a temperatura ambiente hasta que se hubo completado la hidrólisis. La mezcla se acidificó con TFA (0,5 ml) y agua (0,5 ml), se filtró y se purificó por HPLC. 1H NMR (400 MHz, cloroformo-d) 58,58 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,04 (s, 1H), 6,87 (s, 1H), 4,71 (d, J=6,1 Hz, 1H), 4,33-4,09 (m, 2H), 3,94 (q, J=6,8 Hz, 1H), 3,68-3,54 (m, 2H), 3,37 (s, 3H), 2,49 (dd, J=16,7, 8,0 Hz, 2H), 2,40-2,22 (m, 1H), 2,15(p, J=6,1 Hz, 2H), 1,48-1,35(m, 1), 0,66(d, J=6,7Hz, 3H). MS(m/z)419,4[M+H]+.

Ejemplo 9: ácido (3R,13bS)-11-cloro-12-(3-metoxipropoxi)-3-metil-8-oxo-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxílico

Trans-11-cloro-12-(3-metoxipropoxi)-3-metil-8-oxo-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxilato de etilo: 1H NMR (400 MHz, cloroformo-d) 58,54 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 6,92 6,89 (m, 1H), 4,81 (d, J=6,3 Hz, 1H), 4,40(tq, J=7,1, 3,4 Hz, 2H), 4,23(tdd, J=9,2, 6,2, 3,0 Hz, 2H), 3,74-3,50(m, 2H), 3,12-3,02 (m, 1H), 2,58-2,37 (m ,2H),2,14(p, J=6,1 Hz, 2H), 1,99-1,86(m, 1H), 1,74-1,55(m, 1H), 1,39 (t, J=7,1 Hz, 3H), 1,19 (d, J=6,1 Hz, 3H). MS (m/z) 447,3 [M+H]+.

El producto intermedio trans-11-cloro-12-(3-metoxipropoxi)-3-metil-8-oxo-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxilato de etilo seseparó en sus enantiómeros individuales mediante cromatografía SFC quiral usando una columna IA de 4,6x100 mm con metanol al 30% como cosolvente. El pico de elución más rápida con un tiempo de retención de 5,11 min se absorbió en EtOH (1 ml) y LiOH 2M (0,3 ml) y se agitó a temperatura ambiente hasta que se hubo completado la hidrólisis. 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 58,57 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,04 (s, 1H), 6,89 (s, 1H), 4,74(d, J=6,4Hz, 1H), 4,33-4,13(m, 2H), 3,61 (q, J=5,8 Hz, 2H), 3,37(s, 3H), 3,03(q, J=7,2 Hz, 1H), 2,56-2,26 (m, 2H), 2,14(p, J=6,1 Hz, 2H), 1,91 (dq, J=13,0, 9,0 Hz, 1H), 1,62 (ddt, J=13,3, 7,3, 3,3 Hz, 1H), 1,18 (d, J=6,1 Hz, 4H). MS (m/z) 419,3 [M+H]+.

Ejemplo 10: ácido (3S,13bR)-11-cloro-12-(3-metoxipropoxi)-3-metil-8-oxo-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxílico

Ácido (3S,13bR)-11-cloro-12-(3-metoxipropoxi)-3-metN-8-oxo-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxílico: El producto intermedio trans-11-cloro-12-(3-metoxipropoxi)-3-metil-8-oxo-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxilato de etilo se separó en sus enantiómeros individuales mediante cromatografía SFC quiral usando una columna IA de 4,6x100 mm con metanol al 30% como cosolvente. El pico de elución más lento con un tiempo de retención de 6,99 min se absorbió en EtOH (1 ml) y LiOH 2M (0,3 ml) y se agitó a temperatura ambiente hasta que se hubo completado la hidrólisis. 1H NMR (400 MHz, cloroformo-d) 68,57 (s, 1H),7,80 (s, 1H),7,04 (s, 1H), 6,89 (s, 1H), 4,74 (d, J=6,4Hz, 1H),4,33-4,13(m, 2H), 3,61 (q, J=5,8 Hz, 2H), 3,37 (s, 3H), 3,03 (q, J=7,2 Hz, 1H), 2,56-2,26 (m, 2H), 2,14 (p, J=6,1 Hz, 2H), 1,91 (dq, J=13,0, 9,0 Hz, 1H), 1,62 (ddt, J=13,3, 7,3, 3,3 Hz, 1H), 1,18(d, J=6,1 Hz,4H).MS(m/z)419,3[M+H]+.

Ácido (3S,13bR)-11-cloro-12-(3-metoxipropoxi)-3-metil-8-oxo-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxílico: El producto intermedio trans-11-cloro-12-(3-metoxipropoxi)-3-metil-8-oxo-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxilato de etilo se separó en sus enantiómeros individuales mediante cromatografía SFC quiral usando una columna IA de 4,6x100 mm con metanol al 30% como cosolvente. El pico de elución más lento con un tiempo de retención de 6,99 min se absorbió en EtOH (1 ml) y LiOH 2M (0,3 ml) y se agitó a temperatura ambiente hasta que se hubo completado la hidrólisis. 1H NMR (400 MHz, cloroformo-d) 68,57 (s, 1H),7,80 (s, 1H),7,04 (s, 1H), 6,89 (s, 1H), 4,74 (d, J=6,4Hz, 1H),4,33-4,13(m, 2H), 3,61 (q, J=5,8 Hz, 2H), 3,37 (s, 3H), 3,03 (q, J=7,2 Hz, 1H), 2,56-2,26 (m, 2H), 2,14 (p, J=6,1 Hz, 2H), 1,91 (dq, J=13,0, 9,0 Hz, 1H), 1,62 (ddt, J=13,3, 7,3, 3,3 Hz, 1H), 1,18(d, J=6,1 Hz,4H).MS(m/z)419,3[M+H]+.

Ejemplo 11: ácido 13-doro-12-(3-metoxipropoxi)-7,7-dimetN-2-oxo-2,7,8,9,10,10a-hexahidrodipirido[2,1-a:1,,2'-cjftalazma-3-carboxíMco

carboxilato de etilo se preparó de manera similar alejemplo 4usando 1-óxido de 2,2-dimetil-2,3,4,5-tetrahidropiridina en lugar de 1-óxido de 2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H-pirrol. MS (m/z) 555,2 [M+H]+.

Síntesis de 13-doro-12-(3-metoxipropoxi)-7,7-dimetN-2-oxo-2,7,8,9,10,10a-hexahidrodipirido[2,1-a:1,,2,-cjftalazina-3-carboxilato de etilo: El 1-(6-(2-bromo-4-cloro-5-(3-metoxipropoxi)fenil)-2,2-dimetilpiperidin-1-il)-4-oxo-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de etilo (289 mg, 0,5 mmol) se disolvió en DMA (3,9 ml) con propionato de potasio (146 mg, 1,3 mmol) bajo argón. Se añadieron Pd(OAc)2(12 mg, 0,5 mmol) y (oxidi-2,1 -fenileno)bis(difenilfosfina) (28 mg, 0,05 mmol) y la mezcla se enjuagó con argón. La reacción se calentó a 100° C hasta que se hubo completado. Una vez fría se diluyó con EtOAcy salmuera, se extrajo con EtOAc 2x, se secaron los orgánicos sobre sulfato sódico, se concentraron y se purificaron por cromatografía en columna ultrarrápida. MS (m/z) 475,4 [M+H]+.

Ácido 13-doro-12-(3-metoxipropoxi)-7,7-dimetil-2-oxo-2,7,8,9,10,10a-hexahidrodipirido[2,1-a:1,,2rc] ftalazina-3-carboxílico: En un vial, se añade 13-cloro-12-(3-metoxipropoxi)-7,7-dimetil-2-oxo-2,7,8,9,10,10ahexahidrodipirido[2,1-a:1',2-c]ftalazina-3-carboxilato de etilo (4 mg, 0,008 mmol).008 mmol), EtOH (1 ml) y LiOH 2 M (0,2 ml), se agita la reacción hasta quese completa, se diluye con 0,5 ml 1:1 TFA:aguay 1 ml DMF, se filtra, se purifica por HPLC. 1H NMR (400 MHz, cloroformo-d)58,64(s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,08(s, 1H), 6,95-6,87(m, 1H), 4,62-4,54(m, 1H), 4,30-4,16 (m, 2H), 3.70-3,55(m, 2H), 3,38 (s, 3H), 2,60-2,50(m, 1H), 2,26-2,10(m, 3H), 1,85-1,73(m, 1H), 1,72 1,53 (m, 3H), 1,16 (s, 3H), 0,43 (s, 3H). MS(m/z) 447,4[M+H]+.

Síntesis del 1-óxido de 2,2-dimetil-2,3,4,5-tetrahidropiridina: A un RB se añadió 2,2-dimetilpiperidina (1,3 g, 11,8 mmol), agua (4,3 ml) y tungstato sódico dihidrato (366,4 mg, 1,2 mmol). La mezcla se enfrió a 0°C y luego se añadió lentamente peróxido de hidrógeno (3,6 ml, 35,3 mmol, solución acuosa al 30%) y se agitó durante 2 horas hasta alcanzartemperatura ambiente. Sigue la reacción por NMR buscando el triplete a 7,04 ppm usando CDC^como solvente de extracción. Una vez se hubo completado, diluir con DCM la mezcla de reacción extraída 2 veces, secar los orgánicos sobre sulfato sódico, concentrary usar el bruto en la reacción siguiente. 1H NMR (400 MHz, cloroformod) 57,04 (t, 1H), 2,42-2,33 (m, 2H), 1,91-1,85(m, 2H), 1,75-1,67(m, 2H), 1,45(s, 6H).

2,2-dim etilp iperid ina 1-óxido de 2,2-d im etil-2,3,4,5-tetrahidropiridina

(R)-13-cloro-12-(3-metoxipropoxi)-7,7-dimetil-2-oxo 2.7.8.9.10.10aipirido[2,1-a:1 ,2 -

carboxilato de etilo

(S)-13-cloro-12-(3-metoxipropoxi)-7,7

di metí -2-oxo-2.7.8.9.10.10ahexahidrodipirido[2,1-a: 1 ,2 -clftalazina-3

carboxilato de etilo

(R)-13-doro-12-(3-metoxipropoxi)-7,7-dimetil-2-oxo-2,7,8,9,10,10a-hexahidrodipirido[2,1-a:1,,2rc]ftalazina-3-carboxilato de etilo y (S)-13-doro-12-(3-metoxipropoxi)-7,7-dimetil-2-oxo-2,7,8,9,10,10ahexahidrodipirido[2,1-a:1r,2r-c]ftalazina-3-carboxilato de etilo: El 13-cloro-12-(3-metoxipropoxi)-7,7-dimetil-2-oxo-2,7,8,9,10,10a-hexahidrodipirido[2,1-a: 1',2-c]ftalazina-3-carboxilato de etilo se separó en sus enantiómeros mediante cromatografía SFC quiral usando columnas AD-H de 4,6x100 mm con un 30% de metanol como cosolvente. El pico 1 es el isómero R y tiene un tiempo de retención de 2,55 minutos y el pico 2 es el isómero S y tiene un tiempo de retención de 3,72 minutos. Ambos tienen una MS (m/z) de 475,4 [M+H]+.

Ejemplo 12: Ácido (R)-13-cloro-12-(3-metoxipropoxi)-7,7-dimetN-2-oxo-2,7,8,9,10,10a-hexahidrodipirido[2,1-a:1',2 '-c]ftalazina-3-carboxílico

h

carboxilato de eti o

Ácido (R)-13-cloro-12-(3-metoxipropoxi)-7,7-dimetil-2-oxo-2,7,8,9,10,10a-hexahidrodipirido[2,1-a:1',2'-c]ftalazina-3-carboxílico: Se absorbió (R)-13-cloro-12-(3-metoxipropoxi)-7,7-dimetil-2-oxo-2,7,8,9,10,10ahexahidrodipirido[2,1-a: 1',2'-c]ftalazina-3-carboxilato de etilo en EtOH (1 ml) y LiOH 2M (0,3 ml) y se agitó a temperatura ambiente hasta que se hubo completado la hidrólisis. La mezcla se acidificó con TFA (0,5 ml) y agua (0,5 ml), se filtró y se purificó por HPLC. 1H NMR (400 MHz, cloroformo-d) 68,64 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,08 (s, 1H), 6,95 6,87 (m, 1H), 4,62-4,54 (m, 1H), 4,30-4,16 (m, 2H), 3,70-3,55 (m, 2H), 3,38 (s, 3H), 2,60-2,50 (m, 1H), 2,26-2,10 (m, 3H), 1,85-1,73 (m, 1H), 1,72-1,53 (m, 3H), 1,16 (s, 3H), 0,43 (s, 3H). MS (m/z) 447,4 [M+H]+.

Ejemplo 13: Ácido (S)-13-cloro-12-(3-metoxipropoxi)-7,7-dimetil-2-oxo-2,7,8,9,10,10a-hexahidrodipirido[2,1-a:1',2 '-c]ftalazina-3-carboxílico

.

hexahidrodipirido[2,1 -a: 1 ,2 -c ftalazina

carboxilato de etilo

Ácido (S)-13-cloro-12-(3-metoxipropoxi)-7,7-dimetN-2-oxo-2,7,8,9,10,10a-hexahidrodipirido[2,1-a:1',2'-c]ftalazina-3-carboxílico: Se absorbió (S)-13-cloro-12-(3-metoxipropoxi)-7,7-dimetil-2-oxo-2,7,8,9,10,10ahexahidrodipirido[2,1-a:1',2'-c]ftalazina-3-carboxilato de etilo en EtOH (1 ml) y LiOH 2M (0,3 ml), luego se agitó a temperatura ambiente hasta que se hubo completado la hidrólisis. La mezcla se acidificó con TFA (0,5 ml) y agua (0,5 ml), se filtró y se purificó por HPLC. 1H NMR (400 MHz, cloroformo-d) 68,64 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,08 (s, 1H), 6,95 6,87 (m, 1H), 4,62-4,54 (m, 1H), 4,30-4,16 (m, 2H), 3.70-3,55 (m, 2H), 3,38 (s, 3H), 2,60-2,50 (m, 1H), 2,26-2,10 (m, 3H), 1,85-1,73 (m, 1H), 1,72-1,53 (m, 3H), 1,16 (s, 3H), 0,43 (s, 3H). MS (m/z) 447,4 [M+H]+.

Ejemplo 14: ácido (R)-11-metoxi-12-(3-metoxipropoxi)-3,3-dimetil-8-oxo-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxílico

1-(benciloxi)-4 1 -(benciloxij-4-bromo

bromo-2 5-yodo-2

metoxibenceno metoxibenceno dimetilpirrohdin-1-ol

5-(5-(benciloxi)-2-bromo- 5-(5-(benciloxi)-2-bromo-4

4-metoxifeml)-2,2metoxifeml)-2,2

dimetilpirrohdm-1-ol dimetilpirrohdin-1 -amina

,

1-il)-4-oxo-1,4-dihidropiridindimetil-8-oxo-2,3,8,13b-tetrahidro-1 H

3-carboxilato de etilopirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina

7-carboxi ato de eti o

1-(benciloxi)-4-bromo-5-yodo-2-metoxibenceno: Se suspendió 1-(benciloxi)-4-bromo-2-metoxibenceno (18,2 g, 62 mmol) en 162 ml de metanol y 18 ml de agua. Se añadieron secuencialmente N-yodosuccinimida (18,1 g, 81 mmol) y ácido trifluoroacético (3,8 ml, 50 mmol). La mezcla se calentó a 35° C y se agitó durante 7 horas en la oscuridad. Se añadió agua (54 ml) gota a gota durante 15 minutos, después se dejó enfriar la mezcla lentamente hasta temperatura ambiente mientras se agitaba durante toda la noche. El producto cristalino se filtró y se enjuagó con una mezcla 6:4 de metanol:agua (2x20 ml). Los sólidos se secaron al vacío a 50°C para proporcionar 1-(benciloxi)-4-bromo-5-yodo-2-metoxibenceno. 1H NMR (400 MHz, cloroformo-d) 67,45-7,32 (m, 5H), 7,29 (s, 1H), 7,10 (s, 1H), 5,07 (s, 2H), 3,84 (s, 3H). MS (m/z) 419,8 [M+H]+.

5-(5-(benciloxi)-2-bromo-4-metoxifenil)-2,2-dimetilpirrolidin-1-ol. El 1-(benciloxi)-4-bromo-5-yodo-2-metoxibenceno (8,8 g, 21 mmol) se suspendió en 2-MeTHF (24 ml) a 5°C bajo argón. Se añadió iPrMgBr (2,9 M en 2-MeTHF, 7,2 ml, 21 mmol) gota a gota durante 10 minutos con agitación. Después de 5 minutos, se añadió 1-óxido de 2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H-pirrol (2,6 g, 23 mmol) en una sola porción. La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 45 minutos seguido de la adición de cloruro amónico saturado acuoso (4 ml) y agua (20 ml). La capa acuosa se eliminó y la orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacío. El sólido bruto se recristalizó a partir de acetato de etilo/hexanos (1:2) para proporcionar 5-(5-(benciloxi)-2-bromo-4-metoxifenil)-2,2-dimetilpirrolidin-1-ol. 1H NMR (400 MHz, cloroformo-d) 87,46 (d, J=7,4 Hz, 2H), 7,39-7,33 (m, 2H), 7,33-7,27 (m, 1H), 7,18 (s, 1H), 6,99 (s, 1H), 5,28 (d, J=12.6 Hz, 1H), 5,18 (d, J=12,7 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,65 (s, 1H), 2,37-2,18 (m, 1H), 1,76-1,52 (m, 4H), 1,27 (s, 3H), 1,15 (s, 3H). MS (m/z) 406,4 [M+H]+.

5-(5-(benciloxi)-2-bromo-4-metoxifenil)-2,2-dimetilpirrolidin-1-amina: Se suspendió 5-(5-(benciloxi)-2-bromo-4-metoxifenil)-2,2-dimetilpirrolidin-1-ol (5,65 g, 13,9 mmol) en ácido trifluoroacético (6,3 ml) y agua (3 ml). Se añadió polvo de zincn (2,6 g, 40 mmol) y la mezcla se agitó a 40°C durante 15 minutos. El análisis LCMS mostró una conversión completa a 5-(5-(benciloxi)-2-bromo-4-metoxifenil)-2,2-dimetilpirrolidina (MS (m/z) 392,0 [M+H]+). La mezcla bruta se concentró hasta la sequedad, se disolvió de nuevo en DCM (20 ml) y se inactivó lentamente con bicarbonato sódico acuoso saturado. La capa acuosa se extrajo con DCM (3x20 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al vacío. La 5-(5-(benciloxi)-2-bromo-4-metoxifenil)-2,2-dimetilpirrolidina bruta se volvió a suspender en THF (30 ml), ácido acético (2 ml, 35 mmol) y agua (2 ml). Se añadió gota a gota una solución de nitrito sódico (2,3 g, 33 mmol) en agua (15 ml) durante 10 minutos. La reacción se calentó a 40°C y se agitó durante 35 minutos, transcurridos los cuales el análisis LCMS mostró una conversión completa a 5-(5-(benciloxi)-2-bromo-4-metoxifenil)-2,2-dimetil-1-nitrosopirrolidina (MS (m/z) 421,0 [M+H]+). La mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con bicarbonato sódico acuoso y salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacío. La 5-(5-(benciloxi)-2-bromo-4-metoxifenil)-2.2- dimetil-1-nitrosopirrolidina bruta resultante se disolvió en ácido trifluoroacético (6,3 ml) y agua (3 ml). Se añadió polvo de zinc (2,6 g, 40 mmol). Se observó una rápida exotermia hasta ebullición y la reacción se enfrió en hielo. Después de enfriar, la reacción se calentó a 40°C. Después de 2 horas, la reacción se enfrió a temperatura ambiente, se concentró al vacío y se inactivó con bicarbonato sódico acuoso/carbonato sódico. La mezcla bruta se extrajo con DCM (2x20 ml), se secó sobre sulfato sódico y se concentró para proporcionar 5-(5-(benciloxi)-2-bromo-4-metoxifenil)-2.2- dimetilpirrolidin-1-amina bruta. MS (m/z) 405,4 [M+H]+.

1-(5-(5-(benciloxi)-2-bromo-4-metoxifenil)-2,2-dimetilpirrolidin-1 -il)-4-oxo-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de etilo: La 5-(5-(benciloxi)-2-bromo-4-metoxifenil)-2,2-dimetilpirrolidin-1-amina bruta (5,64 g, 13,9 mmol, ~75% de pureza), se disolvió en etanol (5 ml) con ácido trifluoroacético (0,2 ml). La solución se concentró hasta la sequedad. La mezcla se volvió a disolver en etanol (22 ml) con (Z)-2-((dimetilamino)metileno)-5,5-dietoxi-3-oxopentanoato de etilo (5,6 g, 19,5 mmol). La mezcla se agitó a 60° C durante 90 minutos. Se añadieron ácido acético (1 ml) y agua (2 ml) y la mezcla se agitó a 50° C durante toda la noche. Al día siguiente se añadió ácido acético adicional (1 ml) y la temperatura de reacción se aumentó a 65° C. Después de 5 horas adicionales, se añadió ácido trifluoroacético (0,3 ml) y la temperatura de reacción se aumentó a 75° C. Después de 1 hora, la reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo y bicarbonato sódico. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró. La mezcla se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (hexanos/acetato de etilo/etanol) para proporcionar 1-(5-(5-(benciloxi)-2-bromo-4-metoxifenil)-2,2-dimetilpirrolidin-1-il)-4-oxo-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de etilo. 1H N<m>R(400MH<z>, cloroformo-d) 88,21 (s, 1H), 7,46-7,32 (m, 5H), 6,95 6,83 (m, 2H), 5,28 (s, 1H), 5,12 (d, J=13,2 Hz, 1H), 4,87 (t, J=7,8 Hz, 1H), 4.32 (qd, J=7,1, 4,3 Hz, 2H), 3,86 (s, 3H), 2,39-2,25 (m, 1H), 1,89 (t, J=7,7 Hz, 2H), 1,74-1,51 (m, 2H), 1,33 (t, J=7,1 Hz, 3H), 1,19 (s, 3H), 1,14 (s, 3H). MS (m/z) 557,2 [M+H]+.

12-(benciloxi)-11-metoxi-3,3-dimetil-8-oxo-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxilato de etilo: Se disolvió el 1-(5-(5-(benciloxi)-2-bromo-4-metoxifenil)-2,2-dimetilpirrolidin-1-il)-4-oxo-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de etilo (3,67 g, 6,6 mmol) en DMA (20 ml) con propionato de potasio (1,9 g, 17 mmol) bajo argón. Se añadieron Pd(OAc)2(180 mg, 0,8 mmol) y (oxidi-2,1 -fenileno)bis(difenilfosfina) (430 mg, 0,8 mmol) y la mezcla se enjuagó con argón. La reacción se calentó a 100°C durante 1 hora. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente mientras se añadía agua (40 ml) gota a gota durante 1 hora. Se vertió el sobrenadante y el sólido gomoso restante se volvió a disolver en DCM, se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío. La mezcla se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (hexanos/acetato de etilo/etanol) para proporcionar 12-(benciloxi)-11-metoxi-3,3-dimetil-8-oxo-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxilato de etilo. 1H N<m>R (400 MHz, cloroformo-d) 88,30 (s, 1H), 7,45-7,30 (m, 6H), 7,20 (s, 1H), 6,72 (s, 1H), 5,25 (d, J=12,4 Hz, 1H), 5,20 (d, J=12,4 Hz, 1H), 4,69 (d, J=6,3 Hz, 1H), 4..39 (q, J=7,1 Hz, 2H), 3,94 (s, 3H), 2,38-2,26 (m, 1H), 2,21-2,11 (m, 1H), 1.83- 1,71 (m, 1H), 1,50-1,42 (m, 1H), 1,39 (t, J=7,1 Hz, 3H), 1,32 (s, 3H), 0,66 (s, 3H). MS (m/z) 475,4 [M+H]+.

(R)-12-(benciloxi)-11-metoxi-3,3-dimetil-8-oxo-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxilato de etilo: El 12-(benciloxi)-11-metoxi-3,3-dimetil-8-oxo-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxilato de etilo se separó en sus enantiómeros por SFC usando una columna OJ-H con metanol como cosolvente. El tiempo de retención fue de 1,1 min. 1H NMR (400 MHz, cloroformo-d) 88,30 (s, 1H), 7,45-7,30 (m, 6H), 7,20 (s, 1H), 6,72 (s, 1H), 5,25 (d, J=12,4 Hz, 1H), 5,20 (d, J=12,4 Hz, 1H), 4,69 (d, J=6,3 Hz, 1H), 4,39 (q, J=7,4 Hz, 1H), 4,39 (q, J=7,4 Hz, 1H).39(q, J=7,1 Hz, 2H), 3,94 (s, 3H), 2,38-2,26 (m, 1H), 2,21-2,11 (m, 1H), 1.83- 1,71 (m, 1H), 1,50-1,42 (m, 1H), 1,39 (t, J=7,1 Hz, 3H), 1,32 (s, 3H), 0,66 (s, 3H). MS (m/z) 475,4 [M+H]+.

(R)-12-hidroxi-11-metoxi-3,3-dimetil-8-oxo-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxilato de etilo

(R)-12-(benciloxi)-11 -metoxi-3,3- (R)-12-hidroxi-11 -metoxi-3,3-dimetildimetil-8-oxo-2,3,8,13b-tetrahidro-1 H 8-oxo-2,3,8,13b-tetrahidro-1 H-pirido[2,1-pirido[2,1 -a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7- a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxilato de etilo carboxilato de etilo

Se disolvió (R)-12-(benciloxi)-11-metoxi-3,3-dimetil-8-oxo-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxilato de etilo (593 mg, 1,3 mmol) en etanol (10 ml) y se purgó la solución con argón. Se añadió paladio sobre carbono (10% en peso, húmedo, E101 NE/W, 160 mg). La reacción se purgó con argón, se evacuóyse rellenó con gas de hidrógeno. La mezcla se agitó vigorosamente bajo una atmósfera de hidrógeno durante 40 minutos, transcurridos los cuales el análisis LCMS mostró el consumo completo del material de partida. La reacción se purgó con argón, se diluyó con acetato de etilo (10m l)y sefiltróatravés de celite. Lasolución se concentró para proporcionar (R)-12-hidroxi-11-metoxi-3,3-dimetil-8-oxo-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxilato de etilo. MS (m/z) 385,3[M+H]+.

Ácido (R)-11-metoxi-12-(3-metoxipropoxi)-3,3-dimetil-8-oxo-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazma-7-carboxMico:

El (R)-12-hidroxi-11-metoxi-3,3-dimetil-8-oxo-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxilato de etilo (100 mg, 0,26 mmol) se combinó en DMF (0,4 ml) con carbonato potásico (72 mg, 0,52 mmol) y 1-bromo-3-metoxipropano (58 pl, 0,52 mmol). La mezcla de la reacción se agitó a 65°C durante 40 minutos, seguido de agitación a 70°C durante 1 hora. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente. Se añadieron hidróxido de litio acuoso (1 M, 0,39 ml, 0,39 mmol) y etanol (0,5 ml) y la mezcla se agitó a 40° C. Después de 45 minutos, la mezcla se diluyó con ácido trifluoroacético y se purificó por HPLC preparativa para proporcionar ácido (R)-11-metoxi-12-(3-metoxipropoxi)-3,3-dimetil-8-oxo-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxílico como sal de ácidotrifluoroacético. 1H NMR (400 MHz, Acetonitrilo-d3) 58,44 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 4,84 (d, J=6,2 Hz, 1H), 4,28-4,09 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,54 (t, J=6,2 Hz, 2H), 3,32 (s, 3H), 2,57-2,35 (m, 2H), 2,05 (p, J=6,4 Hz, 2H), 1,88 (ddd, J=12,6, 7,9, 2,7 Hz, 1H), 1,67-1,56 (m, 1H), 1,36 (s, 3H), 0,67 (s, 3H). 19F NMR (377 MHz, Acetonitrilo-d3) 5 -77,32. MS (m/z) 429,3 [M+H]+.

Ejemplo 15: ácido (S)-11-metoxi-12-(3-metoxipropoxi)-3,3-dimetil-8-oxo-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxílico

El ácido (S)-11-metoxi-12-(3-metoxipropoxi)-3,3-dimetil-8-oxo-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxílico se preparó demanera similar al ejemplo 14 utilizando el isómero de elución más lenta de la resolución del 12-(benciloxi)-11-metoxi-3,3-dimetil-8-oxo-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxilato de etilo racémico. Tiempo de retención de 1,37 min. 1H NMR (400 MHz, Acetonitrilo-d3) 58,44 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 4,84 (d, J=6,2 Hz, 1H), 4,28-4,09 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,54 (t, J=6,2 Hz, 2H), 3,32 (s, 3H), 2,57-2,35(m, 2H), 2,05(p, J=6,4 Hz, 2H), 1,88(ddd, J=12,6, 7,9, 2,7 Hz, 1H), 1,67-1,56(m, 1H), 1,36 (s, 3H), 0,67 (s, 3H). 19F NMR (377 MHz, Acetonitrilo-d3) 5 -77,32. MS (m/z) 429,3 [M+H]+.

Ejemplo 16: ácido (R)-11-metoxi-3,3-dimetiM2-(oxetan-3-Nmetoxi)-8-oxo-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxMico

El ácido (R)-11-metoxi-3,3-dimetil-12-(oxetan-3-ilmetoxi)-8-oxo-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxílico se preparó de acuerdo con el procedimiento para el ácido (R)-11-metoxi-12-(3-metoxipropoxi)-3,3-dimetil-8-oxo-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-ácido carboxílico usando 3-(bromometil)oxetano en lugar de 1-bromo-3-metoxipropano. 1H NMR (400 MHz, Acetonitrilo-d3) 58,44 (d, J=1,9 Hz, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,23 (d, J=1,9 Hz, 1H), 6,99 (s, 1H), 4,96-4,70 (m, 3H), 4,49 (t, J=6,2 Hz, 2H), 4,36 (dt, J=29,9, 9,1 Hz, 2H), 3,92 (d, J=1,9 Hz, 2H), 3,52-3,41 (m, 1H), 2,60-2,37 (m, 2H), 1,63 (q, J=10,5 Hz, 1H), 1,37 (s, 3H), 1,29 (s, 2H), 0,67 (s, 3H). MS (m/z) 427,2 [M+H]+.

Ejemplo 17: ácido 13-doro-12-(3-metoxipropoxi)-8,8-dimetil-2-oxo-2,7,8,9,10,10a-hexahidrodipirido[2,1-a:1,,2rc]ftalazma-3-carboxMico

El ácido 13-doro-12-(3-metoxipropoxi)-8,8-dimetil-2-oxo-2,7,8,9,10,10a-hexahidrodipirido[2,1-a:1,,2'-c]ftalazina-3-carboxílico preparado de manera similar al ejemplo 11 usando 3,3-dimetilpiperidina en lugar de 2,2-dimetilpiperidina. 1H NMR (400 MHz, cloroformo-d)58,64(s, 1H), 7,82(s, 1H), 7,06(s, 1H), 6,92(s, 1H), 4,57(s, 1H), 4,31-4,15 (m, 2H), 3,71-3,56 (m, 2H), 3,38 (s, 3H), 3,02 (d, 1H), 2,61-2,46 (m, 2H), 2,44-2,35 (m, 2H), 2,22-2,09 (m, 2H), 1,36 (d, 1H), 1,32-1,15 (m, 1H), 1,24 (s, 3H), 0,80 (s, 3H). (m/z) 447,4 [M+H]+.

Ejemplo 18: ácido 11-(difluorometoxi)-12-(3-metoxipropoxi)-3,3-dimetil-8-oxo-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxílico

2-(benciloxi) 2-(benciloxi)-4-bromo-1 -(3

4-bromofeno metoxipropoxnbenceno

2-(benciloxi)-4-bromo-1 -(3 1 -(benciloxi)-5-bromo-4-yodo-2 metoxipropoxnbenceno (3-metoxipropoxi)benceno

1 -(benciloxi)-5-bromo-4-yodo-2 5-(4-(benciloxi)-2-bromo-5-(3 (3-metoxipropoxi)benceno metoxipropoxi)fenil)-2,2 dimetilpirrohdin-1-ol

5

metoxipropoxi)fenil)-2,2 5-(4-(benciloxi)-2-bromo-5-(3 dimetilpirrohdin-1-ol metoxipropoxi)fenil)-2,2 dimetilpirrolidina

Síntesis de 2-(benciloxi)-4-bromo-1-(3-metoxipropoxi)benceno: A una solución agitada de 2-(benciloxi)-4-bromofenol (34,85 g, 0,12 mol) en DMF (35 ml) se le añadió carbonato de cesio (44,77 g, 0,14 mol) seguido de 1-bromo-3-metoxipropano (16,67 ml, 0,14 mol). La reacción se calentó a 60°C durante 1 h. La mezcla se enfrió, se diluyó con agua (400 ml) y se extrajo con EtOAc (2x300 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con LiCl al 5% (ac, 500 ml), seguido de agua (500 ml). La capa orgánica se secó con Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró. El producto se purificó por cromatografía de sílice usando EtOAc en hexano (0-20%). 23,1 g 1H NMR (400 MHz, cloroformo-d) 57,48 7,28 (m, 5H), 7,07-6,93 (m, 2H), 6,79 (d, J=8,3 Hz, 1H), 5.09 (s, 2H), 4,08 (t, J=6,3 Hz, 2H), 3,55 (t, J=6,2 Hz, 2H), 3,33 (s, 3H), 2,07 (t, J=6,3 Hz, 2H).

Síntesis de 1-(benciloxi)-5-bromo-4-yodo-2-(3-metoxipropoxi)benceno: A una solución de 2-(benciloxi)-4-bromo-1-(3-metoxipropoxi)benceno (23,1 g, 65,77 mmol) en metanol/agua (9:1) (230 ml) se le añadió N-yodosuccinimida (17,02 g, 75,63 mmol) seguido de ácido trifluoroacético (1,26 ml, 16,44 mmol). Después de calentar a 35°C durante 15 h, la mezcla se calentó a reflujo durante 1 h. Se añadió N-yodosuccinimida adicional (1,7 g, 7,56 mmol) y la mezcla se sometió a reflujo durante 2,5 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió agua (90 ml). Los sólidos se filtraron, se lavaron con agua y los sólidos resultantes se absorbieron en acetato de etilo (150 ml). La solución orgánica se lavó con NaHSO<3>al 5%(100 ml) seguido de agua (100 ml) y salmuera (100 ml). La capa orgánica se secó con Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró. El producto se precipitó en 8:1 heptano:i-PrOAc (100 ml) agitando vigorosamente durante 30 minutos. Los sólidos se filtraron, se lavaron con hexano y se secaron al vacío.

27,5 g.1H NMR (400 MHz, cloroformo-d)57,44-7,31 (m, 5H), 7,30(s, 1H), 7,13(s, 1H), 5,07(s, 2H), 4,06(t, J=6,3Hz, 2H), 3,54 (t, J=6,1 Hz, 2H), 3,34 (s, 3H), 2,06 (p, J=6,2 Hz, 2H).

5-(4-(benciloxi)-2-bromo-5-(3-metoxipropoxi)fenil)-2,2-dimetilpirrolidin-1-ol: A una solución de 1-(benciloxi)-5-bromo-4-yodo-2-(3-metoxipropoxi)benceno (12,65 g, 26,51 mmol) en 2-MeTHF (36 ml) se le añadió cloruro de isopropilmagnesio (1,3M en 2-MeTHF) (22,4 ml) durante 5 minutos manteniendo una temperatura interna por debajo de 0° C. La reacción se agitó durante 5 minutos adicionales una vez se hubo completado la adición. A la solución enfriada se le añadió gota a gota 1-óxido de 2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H-pirrol (3,6 g, 31,81 mmol) en 2-MeTHF (10 ml) manteniendo una temperatura interna por debajo de 5° C. La mezcla se agitó durante 20 minutos, se añadió NH<4>Cl 1M (75 ml) y se separaron las capas. La capa orgánica se lavó con NaCl 1,0M (75 ml). La capa orgánica se secó con Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró. El producto se purificó por cromatografía de sílice usando EtOAc en hexano (5-25%). 10,1 g 1H NMR (400 MHz, cloroformo-d) 87,46-7,28 (m, 5H), 7,09 (s, 1H), 6,22 (s, 1H), 5,40 (dd, J=8,7, 4,0 Hz, 1H), 5,05 (s, 2H), 3,96 (t, J=6,2 Hz, 2H), 3,58-3,41 (m, 2H), 3,30 (s, 3H), 2,57-2,39 (m, 1H), 2,08-1,91 (m, 4H), 1,86 (s, 4H), 1,69 (s, 3H). MS (m/z) 464,6 [M+H]+.

Síntesis de 5-(4-(benciloxi)-2-bromo-5-(3-metoxipropoxi)fenil)-2,2-dimetilpirrolidina: La 5-(4-(benciloxi)-2-bromo-5-(3-metoxipropoxi)fenil)-2,2-dimetilpirrolidina se preparó de manera análoga a la 5-(2-bromo-4-cloro-5-(3-metoxipropoxi)fenil)-2,2-dimetilpirrolidina del Ejemplo 4.<m>S (m/z) 448,8 [M+H]+.

Síntesis de 5-(4-(benciloxi)-2-bromo-5-(3-metoxipropoxi)fenil)-2,2-dimetil-1-nitrosopirrolidina: Se preparó 5-(4-(benciloxi)-2-bromo-5-(3-metoxipropoxi)fenil)-2,2-dimetil-1-nitrosopirrolidina de manera análoga a la 5-(2-bromo-4-cloro-5-(3-metoxipropoxi)fenil)-2,2-dimetil-1-nitrosopirrolidina del Ejemplo 4. 1H NMR (400 MHz, Cloroformod) 87,46-7,28 (m, 5H), 7,09 (s, 1H), 6,22 (s, 1H), 5,40 (dd, J=8,7, 4,0 Hz, 1H), 5,05 (s, 2H), 3,96 (t, J=6,2 Hz, 2H), 3,58 3,41 (m, 2H), 3,30 (s, 3H), 2,57-2,39 (m, 1H), 2,08-1,91 (m, 4H), 1,86 (s, 4H), 1,69 (s, 3H). MS (m/z) 477,7 [M+H]+.

Síntesis de 5-(4-(benciloxi)-2-bromo-5-(3-metoxipropoxi)fenil)-2,2-dimetilpirrolidin-1-amina: La 5-(4-(benciloxi)-2-bromo-5-(3-metilpropoxi)fenil)-2,2-dimetilpirrolidin-1-amina se preparó de manera análoga a la 5-(2-bromo-4-cloro-5-(3-metilpropoxi)fenil)-2,2-dimetilpirrolidin-1-amina del ejemplo 4. MS (m/z) 463,7 [M+H]+.

Síntesis de 1-(5-(4-(bencMoxi)-2-bromo-5-(3-metoxipropoxi)fenN)-2,2-dimetMpirroNdm-1-M)-4-oxo-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de etilo: El 1-(5-(4-(benciloxi)-2-bromo-5-(3- metoxipropoxi)fenil)-2,2-dimetilpirrolidin-1-il)-4-oxo-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de etilo se preparó de manera análoga al 1-(5-(2-bromo-4-cloro-5-(3-metoxipropoxi)fenil)-2,2-dimetilpirrolidin-1-il)-4-oxo-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de etilo del ejemplo 4.1H NMR (400 MHz, cloroformo-d) 88,24 (s, 1H), 7,44-7,27 (m, 6H), 7,04 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 6,32 (d, J=7,8 Hz, 1H), 5,11-5,00 (s, 2H), 4,93 (t, J=7,9 Hz, 1H), 4,37-4,27 (m, 2H), 4,17-4,09 (m, 1H), 4,07-4,00 (m, 1H), 3,59-3,49 (m, 2H), 3,33 (s, 3H), 2,46-2,26 (m, 1H), 2,08-1,99 (m, 3H), 1,99-1,87 (m, 1H), 1,78-1,65 (m, 1H), 1,40-1,32 (m, 6H), 1,20 (s, 3H). MS (m/z) 614,0 [M+H]+.

Síntesis de 11-(bencMoxi)-12-(3-metoxipropoxi)-3,3-dimetN-8-oxo-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxilato de etilo: Se hizo burbujear argón a través de una mezcla de 1-(5-(4-(benciloxi)-2-bromo-5-(3-metoxipropoxi)fenil)-2,2-dimetilpirrolidin-1-il)-4-oxo-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de etilo (6,5 g, 10,59 mmol), Pd(OAc)2(0,24 g, 1,06 mmol), DPEphos (0,57 g, 1,06 mmol) y carbonato potásico (3,66 g, 26,51 mmol) en N,N-dimetilacetamida (40 ml). La mezcla se calentó a 110°C durante 3 h. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla se filtró a través de celite. El filtrado se diluyó con agua (200 ml) y el producto se extrajo con acetato de etilo (200 ml). La mezcla extractiva se filtró. La capa orgánica se lavó con LiCl al 5% (ac, 2x200 ml). La capa orgánica se secó con Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró. El producto se purificó por cromatografía de sílice usando EtOH en diclorometano. El producto parcialmente purificado se precipitó en MTBE:hexano 3:1 (30 ml), se filtró y se secó al vacío. El filtrado se concentró y se aisló producto adicional de 3:1 MTBE/EtOAc. 3,58 g 1H NMR (400 MHz, cloroformo-d) 88,27 (s, 1H), 7,48-7,41 (m, 2H), 7,41-7,34 (m, 2H), 7,34-7,28 (m, 1H), 7,23 (s, 1H), 6,81 (s, 1H), 6,78 (s, 1H), 5,13 (s, 2H), 4,72 (d, J=5,9 Hz, 1H), 4,43-4,31 (m, 2H), 4,16 (qt, J=9,3, 6,3 Hz, 2H), 3,64-3,51 (m, 2H), 3,34 (s, 3H), 2,45-2,27 (m, 2H), 2,11 (p, J=6,2 Hz, 2H), 1,82 (ddd, J=12,5, 7,6, 2,8 Hz, 1H), 1,60 (ddd, J=12,5, 10,8, 7,8 Hz, 1H), 1,38 (t, J=7,1 Hz, 3H), 1,32 (s, 3H), 0,68 (s, 3H). MS (m/z) 533,6 [M+H]+.

Síntesis de 11-hidroxi-12-(3-metoxipropoxi)-3,3-dimetil-8-oxo-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxilato de etilo

A una solución de 11-(benciloxi)-12-(3-metoxipropoxi)-3,3-dimetil-8-oxo-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxilato de etilo (400 mg g, 0,75 mmol) en EtOH (3 ml) y diclorometano (3 ml) se le añadió paladio sobre carbono al 10% (40 mg, 0,04 mmol). La reacción se agitó bajo un globo de hidrógeno durante 1,5 h. El recipiente de reacción se purgó con nitrógeno y los sólidos se filtraron a través de celite. El filtrado se concentró al vacío. El producto se llevó al paso siguiente sin purificación adicional. Se obtuvieron 330 mg. 1H NMR (400 MHz, cloroformo-d) 88,29 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 6,78-6,74 (m, 1H), 4,72 (d, J=6,0 Hz, 1H), 4,38 (qd, J=7,1, 1,7 Hz, 2H), 4,27-4,10 (m, 2H), 3,60 (m, 2H), 3,38 (s, 3H), 2,46-2,25 (m, 1H), 2,10 (p, J=6,0 Hz, 2H), 1,82 (m, 1H), 1,67 1,54 (m, 1H), 1,39 (t, J=7,1 Hz, 3H), 1,32 (s, 3H), 0,69 (s, 3H). MS (m/z) 443,4 [M+H]+.

Ácido 11-(difluorometoxi)-12-(3-metoxipropoxi)-3,3-dimetN-8-oxo-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxílico

A una solución agitada vigorosamente de 11-hidroxi-12-(3-metoxipropoxi)-3,3-dimetil-8-oxo-2,3,8,13btetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxilato de etilo (85 mg, 0,19 mmol) en acetonitrilo (0,4 ml) y NaOH 8M (0,2 ml)se le añadió gota a gota difluoroyodometano (10% en THF) (751,87 mg, 0,42 mmol). Después de agitar durante 30 minutos, la mezcla se concentró y la mezcla resultante se diluyó con etanol (0,5 ml) y se calentó a 45°C durante 45 minutos. La mezcla se concentró y se acidificó con HCl 1,0M (1,5 ml). El producto se purificó por HPLC preparativa usando ACN en agua con un 0,1% de TFA. 35 mg. 1H NMR (400 MHz, cloroformo-d) 88,54 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,04 (s, 1H), 6,92-6,14 (m, 2H), 4,80 (d, J=6,2 Hz, 1H), 4,20 (qt, J=9,2, 6,3 Hz, 2H), 3,67-3,47 (m, 2H), 3,,36 (s, 3H), 2,50 (tdd, J=10,9, 7,9, 6,4 Hz, 1H), 2,44-2,31 (m, 1H), 2,12 (p, J=6,1 Hz, 2H), 1,96-1,86 (m, 1H), 1,70 1,57 (m, 1H), 1,38 (s, 3H), 0,69 (s, 3H). MS (m/z) 465,4 [M+H]+.

Ejemplo 19: Ácido (R)-11-(difluorometoxi)-12-(3-metoxipropoxi)-3,3-dimetN-8-oxo-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxílico

El ácido 11-(difluorometoxi)-12-(3-metoxipropoxi)-3,3-dimetil-8-oxo-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxílico (18) se separó en sus enantiómeros mediante cromatografía SFC quiral usando columnas AD-H de 4,6x100 mm con metanol al 30% como cosolvente. El ejemplo 18 es el pico de elución más rápida con un tiempo de retención de 1,63 min. 1H NMR (400 MHz, cloroformo-d) 88,55 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,91 (s, 1H), 6,60 (t, J=74,0 Hz, 1H), 4,80 (d, J=6,3 Hz, 1H), 4,36-4,02 (m, 2H), 3,71-3,42 (m, 2H), 3,37 (s, 3H), 2,60 2,45 (m, 1H), 2,45-2,30 (m, 1H), 2,13 (p, J=6,1 Hz, 2H), 1,92 (ddd, J=12,8, 7,9, 2,6 Hz, 1H), 1,64 (ddd, J=12,7, 10,9, 7,7 Hz, 1H), 1,39 (s, 3H), 0,69 (s, 3H). MS (m/z) 465,6 [M+H]+.

Ejemplo 20: Ácido (S)-11-(difluorometoxi)-12-(3-metoxipropoxi)-3,3-dimetN-8-oxo-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxílico

El ácido 11-(difluorometoxi)-12-(3-metoxipropoxi)-3,3-dimetil-8-oxo-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxílico (18) se separó en sus enantiómeros mediante cromatografía SFC quiral usando columnas AD-H de 4,6x100 mm con metanol al 30% como cosolvente. El Ejemplo 20 es el pico de elución más lenta con un tiempo de retención de 2,06 min. 1H NMR (400 MHz, cloroformo-d) 58,55 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,91 (s, 1H), 6,60 (t, J=74,0 Hz, 1H), 4,80 (d, J=6,3 Hz, 1H), 4,36-4,02 (m, 2H), 3,71-3,42(m, 2H), 3,37 (s, 3H), 2,60 2,45 (m, 1H), 2,45-2,30 (m, 1H), 2,13 (p, J=6,1 Hz, 2H), 1,92 (ddd, J=12,8, 7,9, 2,6 Hz, 1H), 1,64 (ddd, J=12,7, 10,9, 7,7 Hz, 1H), 1,39 (s, 3H), 0,69 (s, 3H). MS (m/z) 465,6 [M+H]+.

Ejemplo 21: (R)-11-etoxi-12-(3-metoxipropoxi)-3,3-dimetil-8-oxo-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxílico

(

1 H-pir o , -a prroo , -c taazna- -car ox ato2,3,8,13b-tetrahidro-1 H-pirido 2,1 -<de eti o>a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxilato de etilo

C H o C H o l

CsoCO

1 H pirido[2,1 -a]pirrolo[1,2-c]ftalazma-7 carboxilato de etilo

Síntesis de (R)-11-(bencNoxi)-12-(3-metoxipropoxi)-3,3-dimetN-8-oxo-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxilatodeetiloy(S)-11-(benciloxi)-12-(3-metoxipropoxi)-3,3-dimetil-8-oxo-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxilato de etilo: El 11-(benciloxi)-12-(3-metoxipropoxi)-3,3-dimetil-8-oxo-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxilato de etilo racémico (3,2 g) se purificó mediante cromatografía SFC quiral usando columnas AD-H de 4,6x100 mm con un 30% de etanol como cosolvente. Para dar el pico de elución más rápida como (S)-11-(benciloxi)-12-(3-metoxipropoxi)-3,3-dimetil-8-oxo-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxilato de etilo (1,43 g), tiempo de retención 1,63 min. 1H NMR (400 MHz, cloroformo-d) 58,27 (s, 1H), 7,48-7,41 (m, 2H), 7,41-7,34 (m, 2H), 7,34-7,28 (m, 1H), 7,23 (s, 1H), 6,81 (s, 1H), 6,78 (s, 1H), 5,13(s, 2H), 4,72(d, J=5,9 Hz, 1H), 4,43-4,31 (m, 2H), 4,16 (qt, J=9,3, 6,3 Hz, 2H), 3,64-3,51 (m, 2H), 3,34 (s, 3H), 2,45-2,27(m, 2H), 2,11 (p, J=6,2 Hz, 2H), 1,82(ddd, J=12,5, 7,6, 2,8 Hz, 1H), 1,60 (ddd, J=12,5, 10,8, 7,8 Hz, 1H), 1,38 (t, J=7,1 Hz, 3H), 1,32(s, 3H), 0,68(s, 3H). MS(m/z) 533,6[M+H]+.

Y (R)-11-(benciloxi)-12-(3-metoxipropoxi)-3,3-dimetil-8-oxo-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxilato de etilo (1,47 g) como pico de elución más lenta, tiempo de retención 2,06 min. 1H NMR (400 MHz, cloroformo-d) 88,27 (s, 1H), 7,48-7,41 (m, 2H), 7,41-7,34 (m, 2H), 7,34-7,28 (m, 1H), 7,23 (s, 1H), 6,81 (s, 1H), 6,78 (s, 1H), 5,13 (s, 2H), 4,72 (d, J=5,9 Hz, 1H), 4,43-4,31 (m, 2H), 4,16 (qt, J=9,3, 6,3 Hz, 2H), 3,64-3,51 (m, 2H), 3,34 (s, 3H), 2,45-2,27 (m, 2H), 2,11 (p, J=6,2 Hz, 2H), 1,82 (ddd, J=12,5, 7,6, 2,8 Hz, 1H), 1,60 (ddd, J=12,5, 10,8, 7,8 Hz, 1H), 1,38 (t, J=7,1 Hz, 3H), 1,32 (s, 3H), 0,68 (s, 3H). MS (m/z) 533,6 [M+H]+.

Síntesis de (S)-11-hidroxi-12-(3-metoxipropoxi)-3,3-dimetN-8-oxo-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxilato de etilo: El (S)-11-hidroxi-12-(3-metoxipropoxi)-3,3-dimetil-8-oxo-2,3,8,13btetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxilato de etilo se preparó de manera análoga al 11 -hidroxi-12-(3-metoxipropoxi)-3,3-dimetil-8-oxo-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxilato de etilo del Ejemplo 18. 1H NMR (400 MHz, cloroformo-d) 88,29 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 6,76 (d, J=1,0 Hz, 1H), 4,72 (d, J=5,9 Hz, 1H), 4,43-4,31 (m, 2H), 4,27-4,11 (m, 2H), 3,60 (td, J=6,0, 1,5 Hz, 2H), 3,38 (s, 3H), 2,41-2,26 (m, 1H), 2,10 (p, J=6,0 Hz, 2H), 1,82 (ddd, J=12,6, 7,8, 2,8 Hz, 1H), 1,65-1,56 (m, 1H), 1,39 (t, J=7,1 Hz, 3H), 1,32 (s, 3H), 0,68 (s, 3H). MS (m/z) 443,3 [M+H]+. La estereoquímica absoluta se asignó inequívocamente mediante cristalografía de rayos X.

Síntesis de (R)-11-hidroxi-12-(3-metoxipropoxi)-3,3-dimetN-8-oxo-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxilato de etilo: El (R)-11-hidroxi-12-(3-metoxipropoxi)-3,3-dimetil-8-oxo-2,3,8,13btetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxilato de etilo se preparó de manera análoga al 11 -hidroxi-12-(3-metoxipropoxi)-3,3-dimetil-8-oxo-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxilato de etilo del Ejemplo 18. 1H NMR (400 MHz, cloroformo-d) 88,29 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 6,76 (d, J=1,0 Hz, 1H), 4,72 (d, J=5,9 Hz, 1H), 4,43-4,31 (m, 2H), 4,27-4,11 (m, 2H), 3,60 (td, J=6,0, 1,5 Hz, 2H), 3,38 (s, 3H), 2,41-2,26 (m, 1H), 2,10 (p, J=6,0 Hz, 2H), 1,82 (ddd, J=12,6, 7,8, 2,8 Hz, 1H), 1,65-1,56 (m, 1H), 1,39 (t, J=7,1 Hz, 3H), 1,32 (s, 3H), 0,68 (s, 3H). MS (m/z) 443,3 [M+H]+.

Síntesis del ácido (R)-11-etoxi-12-(3-metoxipropoxi)-3,3-dimetN-8-oxo-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxílico: A una solución de (R)-11-hidroxi-12-(3-metoxipropoxi)-3,3-dimetil-8-oxo-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxilato de etilo (30 mg, 0.07 mmol) en DMF (0,2 ml) se le añadió Cs2CO3(32,95 mg, 0,1 mmol) seguido de sulfato de dietilo (9,58 pl, 0,07 mmol). La reacción se calentó a 70°C durante 2 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió LiOH(ac) 2M (0,15 ml). La reacción se agitó durante 1 h, se acidificó con HCl 2M (300 ul) y el producto se purificó por HPLC preparativa usando acetonitrilo en agua con TFA al 0,1%. 1H NMR (400 MHz, cloroformo-d) 88,54 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,12 (s, 1H), 6,80 (s, 1H), 4,77 (d, J=5,8 Hz, 1H), 4,24-4,07 (m, 4H), 3,65-3,51 (m, 2H), 3,36 (s, 3H), 2,52-2,34 (m, 2H), 2,12 (p, J=6,3 Hz, 2H), 1,92-1,82 (m, 1H), 1,67-1,54 (m, 1H), 1,47 (t, J=7,0 Hz, 3H), 1,36 (s, 3H), 0,66 (s, 3H). MS (m/z) 443,3 [M+H]+.

Ejemplo 22: Ácido (R)-11-isopropoxi-12-(3-metoxipropoxi)-3,3-dimetil-8-oxo-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxílico

El ácido (R)-11-isopropoxi-12-(3-metoxipropoxi)-3,3-dimetil-8-oxo-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxílico se preparó de manera análoga al Ejemplo 21 usando 2-yodopropano en lugar de sulfato de dietilo. 1H NMR (400 MHz, cloroformo-d) 88,54 (s, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,12 (s, 1H), 6,79 (s, 1H), 4,76 (d, J=5,8 Hz, 1H), 4,53 (hept, J=6,1 Hz, 1H), 4,22-4,08 (m, 2H), 3,64-3,51 (m, 2H), 3,35 (s, 3H), 2,51-2,33 (m, 2H), 2,12 (q, J=6,2 Hz, 2H), 1,93-1,82 (m, 1H), 1,68-1,55 (m, 1H), 1,41-1,33 (m, 9H), 0,66 (s, 3H). MS (m/z) 457,4 [M+H]+.

Ejemplo 23: Ácido (R)-11,12-bis(3-metoxipropoxi)-3,3-dimetil-8-oxo-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxílico

El ácido (R)-11,12-bis(3-metoxipropoxi)-3,3-dimetil-8-oxo-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxílico se preparó de manera análoga al Ejemplo 21 usando 1-bromo-3-metoxipropano en lugar de sulfato de dietilo. Se obtuvieron23mg. 1H NMR (400 MHz, cloroformo-d)58,53 (s, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,08(s, 1H), 6,78 (s, 1H), 4,76 (d, J=5,8 Hz, 1H), 4,23-4,08 (m, 4H), 3,64-3,50 (m, 4H), 3,37 (s, 3H), 3,35 (s, 3H), 2,49-2,31 (m, 2H), 2,16-2,05 (m, 4H), 1,92-1,81 (m, 1H), 1,66-1,54 (m, 1H), 1,35 (s, 3H), 0,66 (s, 3H). MS (m/z) 487,4 [M+H]+.

Ejemplo 24: Ácido (S)-11,12-bis(3-metoxipropoxi)-3,3-dimetN-8-oxo-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a] pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxílico

El ácido (S)-11,12-bis(3-metoxipropoxi)-3,3-dimetil-8-oxo-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxílico se preparó de manera análoga al Ejemplo 23 usando (S)-11-(benciloxi)-12-(3-metoxipropoxi)-3,3-dimetil-8-oxo-23,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxilato de etilo en lugar de (R)-11-(benciloxi)-12-(3-metoxipropoxi)-3,3-dimetil-8-oxo-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxilato de etilo. 1H NMR (400 MHz, cloroformo-d) 58,53 (s, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,08 (s, 1H), 6,78 (s, 1H), 4,76 (d, J=5,8 Hz, 1H), 4,23-4,08 (m, 4H), 3,64-3,50(m, 4H), 3,37 (s, 3H), 3,35 (s, 3H), 2,49-2,31 (m, 2H), 2,16-2,05(m, 4H), 1,92-1,81 (m, 1H), 1,66-1,54 (m, 1H), 1,35(s, 3H),0,66(s, 3H). MS(m/z) 487,4[M+H]+.

Ejemplo 25: Ácido (R)-11-(terc-butoxi)-12-(3-metoxipropoxi)-3,3-dimetil-8-oxo-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxílico

a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxilato de etilo (60 mg, 0,07 mmol) en tolueno (5 ml) se añadió gota a gota 1,1 -di-tercbutoxi-N,N-dimetilmetanamina (406,38 pl, 1,69 mmol) durante 1 h a 80°C. La mezcla se calentó 45 minutos, se concentró al vacío y se diluyó en etanol (0,5 ml).38 pl, 1,69 mmol) durante 1 h a 80° C. La mezcla se calentó durante 45 minutos, se concentró al vacío y la mezcla resultante se diluyó con etanol (0,5 ml) y setrató con LiOH(ac) 2M (0,15 ml). Después de agitar durante 1 h, la mezcla se acidificó con Hcl 2M (0,2 ml). El producto se purificó por HPLC prep. usando acetonitrilo en agua con un 0,1% de TFA. 23 mg. 1H NMR (400 MHz, cloroformo-d) 58,53 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 6,81 (s, 1H), 4,77 (d, J=5,9 Hz, 1H), 4,19-4,04 (m, 2H), 3,65-3,52 (m, 2H), 3,35 (s, 3H), 2,54-2,34 (m, 2H), 2,11 (p, J=6,2 Hz, 2H), 1,93-1,83(m, 1H), 1,67-1,55 (m, 1H), 1,36(s, 9H), 1,35(s, 3H), 0,64(s, 3H). MS(m/z) 471,3 [M+H]+.

Ejemplo 26: Ácido (S)-11-(terc-butoxi)-12-(3-metoxipropoxi)-3,3-dimetN-8-oxo-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxflico

(S)-11 -hidroxi-12-(3- (S)-11 -(terc-butoxi)-l 2-(3-metoxipropoxi)-3,3-dimetil-8-oxo- metoxipropoxi)-3,3-dimetil-8-oxo-2,3,8,13b-tetrahidro-1 H-pirido[2,1- 2,3,8,13b-tetrahidro-1 H-pirido 2,1 -a]pirrolo[1,2~c]ftalazina-7-carboxilato de etilo a pirrólo 1,2-clftalazina-7-carboxilato de etilo

A una solución de (S)-11-hidroxi-12-(3-metoxipropoxi)-3,3-dimetil-8-oxo-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxilato de etilo (60 mg, 0,07 mmol) en tolueno (5 ml) se le añadió gota a gota 1,1-di-tercbutoxi-N,N-dimetilmetanamina (406,38 pl, 1,69 mmol) durante 1 h a 80°C. La mezcla se calentó durante 45 minutos, se concentró alvacío y la mezcla resultante se diluyó con etanol (0,5 m l)ysetrató con LiOH(ac) 2M (0,15ml). Después de agitar durante 1 h, la mezcla se acidificó con HCl 2M (0,2 ml). El producto se purificó por HPLC prep usando acetonitrilo en agua con un 0,1% de TFA. 1H NMR (400 MHz, cloroformo-d) 58,53 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 6,81 (s, 1H), 4,77 (d, J=5,9 Hz, 1H), 4,19-4,04 (m, 2H), 3,65-3,52 (m, 2H), 3,35 (s, 3H), 2,54-2,34 (m, 2H), 2,11 (p, J=6,2 Hz, 2H), 1,93-1,83 (m, 1H), 1,67-1,55 (m, 1H), 1,36 (s, 9H), 1,35 (s, 3H), 0,64 (s, 3H). MS(m/z) 471,3[M+H]+.

Ejemplo 27: Ácido (R)-11-(2,2-difluoroetoxi)-12-(3-metoxipropoxi)-3,3-dimetil-8-oxo-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxílico

Se agitó a 50° C durante 2 h una mezcla de (S)-11-hidroxi-12-(3-metoxipropoxi)-3,3-dimetil-8-oxo-2,3,8,13btetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxilato de etilo (30 mg, 0,07 mmol), Cs<2>CO<3>(88,4 mg, 0,27 mmol), y 1,1-difluoro-2-yodoetano (52,05 mg, 0,27 mmol). A la reacción se le añadió etanol (0,5 ml) seguido de LiOH 2M (ac) (0,1 ml). La mezcla se agitó durante 30 min a 50° C. La mezcla se acidificó con ácido trifluoroacético (10 ul) y el producto se purificó por HPLC prep. usando ACN en agua con un 0,1% de TFA (35%-65%). 1H NMR (400 MHz, cloroformo-d) 58,56 (s, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 6,13 (tt, J=54,9, 4,0 Hz, 1H), 4,79 (d, J=6,1 Hz, 1H), 4,34-4,09 (m, 4H), 3,65-3,50 (m, 2H), 3,37 (s, 3H), 2,55-2,31 (m, 2H), 2,13 (p, J=6,2 Hz, 2H), 1,95-1,85 (m, 1H), 1,69-1,56 (m, 1H), 1,38(s, 3H), 0,67(s, 3H). MS(m/z) 479,4[M+H]+.

Ejemplo 28: Ácido (R)-11-ciclopropil-12-(3-metoxipropoxi)-3,3-dimetil-8-oxo-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxílico

Síntesis de (R)-12-(3-metoxipropoxi)-3,3-dimetN-8-oxo-11-(((trifluorometM)-sulfoml)oxi)-2,3,8,13btetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxilato de etilo: Se suspendieron (R)-11-hidroxi-12-(3-metoxipropoxi)-3,3-dimetil-8-oxo-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxilato de etilo (200 mg, 0,452 mmol) y N-fenil-bis(trifluorometanosulfonimida) (242 mg, 0,678 mmol) en DMF (2,25 ml) y se añadió DIPEA (0,40 ml, 2,26 mmol). Después de agitar durante la noche a TA, la mezcla de la reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con H<2>O y salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgSO<4>, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía en columna de sílice (del 0% al 40% de MeOH/EtOAc) para proporcionar (R)-12-(3-metoxipropoxi)-3,3-dimetil-8-oxo-11-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxilato de etilo (255 mg, 98%). MS (m/z) 575,5 [M+H]+.

Síntesis de (R)-11-cidopropiM2-(3-metoxipropoxi)-3,3-dimetN-8-oxo-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxilato de etilo: Se suspendieron (R)-12-(3-metoxipropoxi)-3,3-dimetil-8-oxo-11-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxilato de etilo (255 mg, 0,444 mmol), ciclopropiltrifluoroborato de potasio (99 mg, 0,67 mmol), RuPhos (83 mg, 0,18 mmol) y Pd(OAc)<2>en PhMe (4,4 ml) y se añadió K<3>PO<4>(2M en H<2>O, 1,1 ml, 2,2 mmol). La mezcla se desgasificó haciendo vacío y rellenando con Ar 5x. Después de calentar a reflujo durante 1,5 h, la mezcla de reacción se enfrió a TA, se diluyó con EtOAc y se lavó con H<2>O y salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgSO<4>, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía en columna de sílice (del 0% al 40% de MeOH/EtOAc) para proporcionar (R)-11-ciclopropil-12-(3-metoxipropoxi)-3,3-dimetil-8-oxo-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxilato de etilo (204 mg, 99%). MS (m/z) 467,5 [M+H]+.

Ácido (R)-11-ciclopropil-12-(3-metoxipropoxi)-3,3-dimetil-8-oxo-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxílico:

Se suspendió (R)-11-ciclopropil-12-(3-metoxipropoxi)-3,3-dimetil-8-oxo-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxilato de etilo (204 mg, 0,437 mmol) en EtOH (4,4 ml) y se trató con LiOH (<2>M en H<2>O, 0,44 ml, 0,88 mmol). La reacción se agitó a 60° C. durante 2 h, después se enfrió a T<a>. Se añadieron TFA (0,1 ml) y DMF (3 ml) y la mezcla se concentró a un volumen de 3,5 ml a presión reducida. La solución bruta se purificó por HPLC para obtener el compuesto del título. 1H NMR (400 MHz, cloroformo-d) 88,62 (s, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 6,75 (s, 1H), 4,82 (d, 1H), 4,19 (ddt, 2H), 3,71-3,53 (m, 2H), 3,38 (d, 3H), 2,61-2,35 (m, 2H), 2,15 (h, 3H), 1,64 (td, 1H), 1,39 (d, 3H), 1,02 (dq, 2H), 0,79-0,68 (m, 2H), 0,65 (s, 3H). MS (m/z) 439,3 [M+H]+.

Ejemplo 29: ácido (R)-11-cloro-12-(3-metoxipropoxi)-2,2-dimetil-8-oxo-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxflico

Síntesis de 11-cloro-12-(3-metoxipropoxi)-2,2-dimetil-8-oxo-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxilato de etilo: Se preparó 11-cloro-12-(3-metoxipropoxi)-2,2-dimetil-8-oxo-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxilato de etilo 11-cloro-12-(3-metoxipropoxi)-8-oxo-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxilato de etilo en el ejemplo 1 usando 4,4-dimetil-2-oxopirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo en lugar de 1-(terc-butoxicarbonil)-2-pirrolidinona. 1H NMR (400 MHz, cloroformo-d) 58,31 (s, 1H), 7,73(s, 1H), 6,87-6,77(m, 2H), 4,69(d, J=7,1 Hz, 1H), 4,35(dd, J=7,1,2,2 Hz, 2H), 4,23 4,08 (m, 2H), 3,58 (d, J=2,8 Hz, 2H), 3,34 (s, 3H), 3,01 (d, J=8,3 Hz, 1H), 2,74 (d, J=8,3 Hz, 1H), 2,36-2,19 (m, 2H), 2,1 (t, J=6,1 Hz, 2H), 1,36 (t, J=7,1 Hz, 3H), 1,26(s, 3H), 0,89 (s, 3H). MS(m/z) 461,34[M+H]+.

Ácido (R)-11-cloro-12-(3-metoxipropoxi)-2,2-dimetil-8-oxo-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxílico: El 11-cloro-12-(3-metoxipropoxi)-2,2-dimetil-8-oxo-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxilato de etilo se separó en sus enantiómeros mediante cromatografía SFC quiral usando columnas IA de 5 uM-4,6x150 mm con isopropanol al 30% como cosolvente. El pico de elución más rápida con un tiempo de retención de 3,77 min se absorbió en EtOH (1 ml) y LiOH 2M (0,3 ml) y luego se agitó a temperatura ambiente hasta que se hubo completado la hidrólisis. La mezcla se acidificó con TFA (0,5 ml) y agua (0,5 ml), se filtró y se purificó por HPLC. 1H NMR (400 MHz, cloroformo-d) 58,66 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,04 (s, 1H), 6,86 (s, 1H), 4,76 (d, J=7,3 Hz, 1H), 4,22 (dt, J=6,4, 3,2 Hz, 2H), 3,61 (td, J=6,1, 3,4 Hz, 2H), 3,37 (s, 3H), 3,08 (d, J=8,3 Hz, 1H), 2,81 (d, J=8,2 Hz, 1H), 2,36 (d, J=7,5 Hz, 1H), 2,32-2,23 (m, 1H), 2,19-2,11 (m, 2H), 1,29 (s, 3H), 0,95 (s, 3H). MS (m/z) 433,357 [M+H]+.

Ejemplo 30: ácido (S)-11-cloro-12-(3-metoxipropoxi)-2,2-dimetil-8-oxo-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxflico

El 11-cloro-12-(3-metoxipropoxi)-2,2-dimetil-8-oxo-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxilato de etilo se separó en sus enantiómeros mediante cromatografía SFC quiral usando columnas IA de 5 uM-4,6x150 mm con isopropanol al 30% como cosolvente. El pico de elución más lento con un tiempo de retención de 4,99 min se absorbió en EtOH (1 ml) y LiOH 2M (0,3 ml) y se agitó a temperatura ambiente hasta que se hubo completado la hidrólisis. La mezcla se acidificó con TFA (0,5 ml) y agua (0,5 ml), se filtró y se purificó por HPLC. 1H NMR (400 MHz, cloroformo-d)5 8,66 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,04 (s, 1H), 6,86(s, 1H), 4,76 (d, J=7,3 Hz, 1H), 4,22 (dt, J=6,4, 3,2 Hz, 2H), 3,61 (td, J=6,1, 3,4 Hz, 2H), 3,37 (s, 3H), 3,08 (d, J=8,3 Hz, 1H), 2,81 (d, J=8,2 Hz, 1H), 2,36 (d, J=7,5 Hz, 1H), 2,32-2,23 (m, 1H), 2,19-2,11 (m, 2H), 1,29(s, 3H), 0,95 (s, 3H). MS(m/z) 433,357[M+H]+.

Ejemplo 31: ácido trans-10-cloro-11-(3-metoxipropoxi)-3,3-dimetil-7-oxo-1,2,3,3a,7,12bhexahidrociclopenta[c]pirido[2,1-a]isoquinolina-6-carboxílico (racemato) (Ejemplo de referencia) y Ejemplo 32: ácido cis-10-cloro-11-(3-metoxipropoxi)-3,3-dimetil-7-oxo-1,2,3,3a,7,12b-hexahidrociclopenta[c]pirido[2,1-a]isoquinolina-6-carboxílico (racemato) (Ejemplo de referencia).

1 ~bromo-5-cloro-2~yodo-4

(3-metoxipropoxi)bencenometoxipropoxi)fenil)-2,2 dimetilciclopentan-1-ona

dimetilciclopentan<- 1>-ona

isómero cis isómero trans

(cis)-5-(2-bromo-4-cloro-5-(3- (trans)-5-(2-bromo-4-cloro-5-metoxipropoxi)fenil)-2,2- (3-metoxipropoxi)feml)-dimetilciclopentan- 1-amina<2>,<2>-dimetilciclopentan<-1>-amina

1 -((trans)-5-(2-bromo-4-cloro-5 1 -((cis)-5-(2-bromo-4-cloro-5 (3-metoxipropoxi)fenil)-2,2- (3-m etoxipropoxi)feml)-2,2-dimetilciclopentilo)-4-oxo-1,4- dimetilcic!opentilo)-4-oxo-1,4-dihidropindin-3-carboxilato de etilo dihidropiridin-3-carboxilato de etilo

1-((trans)-5-(2-bromo-4-cloro-5- 1 -((cis)-5-(2-bromo-4-cloro-5-(3-metoxipropoxi)fenil)-2,2 (3-metox¡propoxi)feml)-2,2 dimetilciclopentilo)-4-oxo-1,4- dimetilciclopentilo)-4-oxo-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de etilo dihidropiridin-3-carboxilato de etilo

(trans)-10-cloro-11-(3 (cis)-10-cioro-11-(3-metoxipropoxi)-3,3-dimetil-7-oxo metoxipropoxi)-3,3-dimetil-7-oxo-1,2,3,3a,7,12b- 1,2,3,3a,7,12b hexahidrociclopenta[c]pirido[2,1- hexahidrociclopenta[c]p¡rido[2,1 a]isoquinolina-6-carboxilato alisoqumolina-6-carboxilato

Síntesis de 5-(2-bromo-4-cloro-5-(3-metoxipropoxi)fenil)-2,2-dimetilciclopentan-1-ona: Se burbujeó argón a través de una mezcla de 1-bromo-5-cloro-2-yodo-4-(3-metoxi-propoxi)benceno (5,0 g, 12,33 mmol), CS<2>CO<3>(8,84 g, 27,13 mmol), Pd2(DBA)3(0,28 g, 0,31 mmol), xantfos (0,43 g, 0,74 mmol) y 2,2-dimetilciclopentan-1-ona (1,38 g, 12,33 mmol) en dioxano (15 ml). La reacción se calentó en atmósfera inerte durante 20 h. La mezcla se enfrió, se diluyó con acetato de etilo (150 ml) y se lavó con agua (150 ml) seguido de NaCl 0,5M (150 ml). La capa orgánica se secó con Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró. El producto se purificó por cromatografía de sílice usando acetato de etilo en hexano. 2,5 g.1H NMR (400 MHz, cloroformo-d) ó 7,54 (s, 1H), 6,53 (s, 1H), 4,03 (td, J=6,2, 2,6 Hz, 2H), 3,88-3,79 (m, 1H), 3,62-3,49 (m, 2H), 3,34 (s, 3H), 2,54-2,41 (m, 1H), 2,05 (p, J=<6>,1 Hz, 2H), 1,99-1,78 (m, 3H), 1,19 (s, 3H), 1,13 (s, 3H).

Síntesis de 5-(2-bromo-4-cloro-5-(3-metoxipropoxi)fenil)-2,2-dimetilciclopentan-1-ona oxima: A una solución de 5-(2-bromo-4-cloro-5-(3-metoxipropoxi)fenil)-2,2-dimetilciclopentan-1-ona en EtOH (4 ml) se le añadió clorhidrato de hidroxilamina (0,54 g, 7,7 mmol) y acetato sódico (0,63 g, 7,7 mmol). La mezcla se calentó a 80°C durante 30 minutos. El recipiente de reacción se selló y la mezcla se calentó en un reactor de microondas a 120° C durante 30 minutos. La reacción fue incompleta. Se añadieron clorhidrato de hidroxilamina (2 eq.) y acetato sódico (2 eq.) adicionales y la mezcla se calentó a 120° C durante 30 minutos. Después de enfriar, el recipiente de reacción permaneció bajo presión y el gas evolucionado se liberó cuidadosamente. La mezcla se diluyó con EtOAc (15 ml) y se lavó con agua (2x15 ml). La capa orgánica se secó con Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró. El producto se purificó por cromatografía de sílice usando EtOAc en hexano. 550 mg. 1H NMR (400 MHz, cloroformo-d) ó 7,53 (s, 1H), 6,56 (s, 1H), 4,35 (dd, J=<8>,<6>, 6,4 Hz, 1H), 4,09-3,95 (m, 2H), 3,63-3,49 (m, 2H), 3,34 (s, 3H), 2,52-2,37 (m, 1H), 2,04 (p, J=6,1 Hz, 2H), 1,77-1,55 (m, 3H), 1,31 (s, 3H), 1,26 (s, 3H). MS (m/z) 406,1 [M+H]+.

cis-5-(2-bromo-4-cloro-5-(3-metoxipropoxi)fenil)-2,2-dimetilciclopentan-1-amina y trans-5-(2-bromo-4-cloro-5-(3-metoxipropoxi)fenil)-2,2-dimetilciclopentan-1-amina: A una solución de 5-(2-bromo-4-cloro-5-(3-metoxipropoxi)fenil)-2,2-dimetilciclopentan-1-ona oxima (500 mg, 1,24 mmol) y acetato de amonio (405,36 mg, 4,94 mmol) en metanol<( 8>ml), se añadieron a 0° C porciones de cianoborohidruro sódico (310,53 mg, 4,94 mmol). A la solución enfriada se le añadió gota a gota tricloruro de titanio (12% en HCl ac.) (12%, 3175,58 mg, 2,47 mmol) manteniendo una temperatura interna inferior a 10° C. La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se sonicó durante 30 minutos. A la reacción se le añadió acetato de amonio (405,36 mg, 4,94 mmol), cianoborohidruro sódico (310,53 mg, 4,94 mmol) y tricloruro de titanio (12% en HCl ac.) (12%, 1587,79 mg, 1,24 mmol). La mezcla se sonicó durante 1,5 h. La mezcla de reacción se concentró parcialmente, se diluyó con EtOAc (100 ml), se lavó con HCl 0,2M (2x100 ml), seguido de NaOH 1M(100 ml) y salmuera. La capa orgánica se secó con Na2SO4, se filtróyse concentró. El producto se purificó por cromatografía de sílice usando etanol en diclorometano para dar un producto parcialmente purificado como mezcla 3:2 de diastereómeros. 340 mg. MS (m/z) 392,4 [M+H]+.

1-(5-(2-bromo-4-doro-5-(3-metoxipropoxi)feml)-2,2-dimetNddopentilo)-4-oxo-1,4-dihidropiridm-3-carboxilato de cis-etilo: El 1-(5-(2-bromo-4-cloro-5-(3-metoxipropoxi)fenil)-2,2-dimetilciclopentilo)-4-oxo-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de cis-etilo se preparó de manera análoga al 11-(benciloxi)-12-(3-metoxipropoxi)-3-etilo,3-dimetil-8-oxo-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxilato de etilo del Ejemplo 18. Los productos se purificaron por cromatografía de sílice usando etanol en diclorometano seguido de purificación por HPLC prep. usando acetonitrilo en agua con 0,1% de TFA.

1-(5-(2-bromo-4-cloro-5-(3-metoxipropoxi)fenil)-2,2-dimetilciclopentilo)-4-oxo-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de cis-etilo: 1H NMR (400 MHz, cloroformo-d) 58,10 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,36 (d, J=7,7 Hz, 1H), 6,93 (d, J=7,5 Hz, 1H), 6,82 (s, 1H), 4,62(d, J=7,8 Hz, 1H), 4,38-4,29 (m, 2H), 4,25-4,17 (m, 1H), 4,11-4,03 (m, 1H), 4,02-3,92 (m, 1H), 3,60-3,50(m, 2H), 3,35(s, 3H), 2,53-2,39(m, 1H), 2,39-2,27(m, 1H), 2,10-1,91 (m, 4H), 1,39 (s, 3H), 1,35 (t, J=7,1 Hz, 3H), 0,94(s, 3H). MS(m/z) 542,2[M+H]+.

1-(5-(2-bromo-4-cloro-5-(3-metoxipropoxi)fenil)-2,2-dimetilciclopentilo)-4-oxo-1,4-dihidropiridin-3-carboxilatodetrans-etilo: 1H NMR(400 MHz, cloroformo-d)58,21 (d, J=2,5 Hz, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,34(d, J=7,9 Hz, 1H), 6,82 (s, 1H), 6,50 (d, J=7,7 Hz, 1H), 4,40-4,29 (m, 2H), 4,16-4,01 (m, 4H), 3,62-3,53 (m, 2H), 3,38 (s, 3H), 2,47 2,35 (m, 1H), 2,11-2,02 (m, 1H),01 (m, 4H), 3,62-3,53(m, 2H), 3,38(s, 3H), 2,47-2,35(m, 1H), 2,11-2,02(m, 2H), 1,92 1,84 (m, 2H), 1,77-1,64 (m, 1H), 1,36 (t, J=7,1 Hz, 3H), 1,23(s, 3H), 0,98 (s, 3H). MS(m/z) 542,2[M+H]+.

Ácido cis-10-doro-11-(3-metoxipropoxi)-3,3-dimetil-7-oxo-1,2,3,3a,7,12bhexahidrociclopenta[c]pirido[2,1-a]isoquinolina-6-carboxílico

El ácido cis-10-cloro-11-(3-metoxipropoxi)-3,3-dimetil-7-oxo-1,2,3,3a,7,12b-hexahidrociclopenta[c]pirido[2,1-a]isoquinolina-6-carboxílico se preparó de manera análoga al ácido 11-cloro-12-(3-metoxipropoxi)-3,3-dimetil-8-oxo-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-ácido carboxílico (Ejemplo 11) usando 1-(5-(2-bromo-4-cloro-5-(3-metoxipropoxi)fenil)-2,2-dimetilciclopentilo)-4-oxo-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de cis-etilo. 1H NMR (400 MHz, cloroformo-d) 58,40 (s, 1H), 7,79(s, 1H), 7,12 (s, 1H), 6,91 (d, J=1,1 Hz, 1H), 4,28-4,12(m, 3H), 3,80(t, J=7,6 Hz, 1H), 3,68-3,56 (m, 2H), 3,37 (s, 3H), 2,44-2,22 (m, 2H), 2,14 (p, J=6,2 Hz, 2H), 1,68 (ddd, J=13,3, 8,1, 5,3 Hz, 1H), 1,51 (dt, J=13,1, 8,0 Hz, 1H), 1,26 (s, 3H), 0,51 (s, 3H). MS(m/z) 432,3[M+H]+.

Ácido trans-10-cloro-11-(3-metoxipropoxi)-3,3-dimetil-7-oxo-1,2,3,3a,7,12bhexahidrociclopenta[c]pirido[2,1-a]isoquinolina-6-carboxílico

El ácido trans-10-cloro-11-(3-metoxi-propoxi)-3,3-dimetil-7-oxo-1,2,3,3a,7,12bhexahidrociclopenta[c]pirido[2,1-a]isoquinolina-6-carboxílico se preparó de manera análoga al ácido 11-cloro-12-(3-metoxi-propoxi)-3,3-dimetil-8-oxo-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-ácido carboxílico (Ejemplo 11) usando 1-(5-(2-bromo-4-cloro-5-(3-metoxipropoxi)fenil)-2,2-dimetilciclopentilo)-4-oxo-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato detrans-etilo. 1H NMR (400 MHz, cloroformo-d)58,78 (d, J=0,7 Hz, 1H), 7,72(s, 1H), 7,07 (s, 1H),6,79 (d, J=1,1 Hz, 1H), 4,28-4,08 (m, 2H), 3,62-3,54 (m, 3H), 3,49-3,38 (m, 1H), 3,37 (s, 3H), 2,39-2,23 (m, 1H), 2,14 (p, J=6,1 Hz, 2H), 2,08-1,83 (m, 3H), 1,58 (s, 3H), 1,33 (s, 3H). MS(m/z) 432,3[M+H]+.

Ejemplo 33: Ácido (3aS,12bR)-10-cloro-11-(3-metoxipropoxi)-3,3-dimetil-7-oxo-1,2,3,3a,7,12bhexahidrociclopenta[c]pirido[2,1-a]isoqumolma-6-carboxílico (Ejemplo de referencia)

El ácido cis-10-doro-11-(3-metoxipropoxi)-3,3-dimetil-7-oxo-1,2,3,3a,7,12b-hexahidrocidopenta[c]pirido[2,1-a]isoquinolina-6-carboxílico (31) se separó en sus enantiómeros mediante cromatografía SFC quiral usando columnas OD-H de 4,6x100 mm con isopropanol al 30% como cosolvente. El compuesto 33 es el pico de elución más lenta, con un tiempo de retención de 4,47 min. 1H NMR (400 MHz, cloroformo-d) 88,40 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,12 (s, 1H), 6,91 (d, J=1,1 Hz, 1H), 4,28-4,12 (m, 3H), 3,80 (t, J=7,6 Hz, 1H), 3,68-3,56 (m, 2H), 3,37 (s, 3H), 2,44-2,22 (m, 2H), 2,14 (p, J=6,2 Hz, 2H), 1,68 (ddd, J=13,3, 8,1, 5,3 Hz, 1H), 1,51 (dt, J=13,1, 8,0 Hz, 1H), 1,26 (s, 3H), 0,51 (s, 3H). MS(m/z) 432,3 [M+H]+.

Ejemplo 34: Ácido (3aR,12bS)-10-cloro-11-(3-metoxipropoxi)-3,3-dimetil-7-oxo-1,2,3,3a,7,12bhexahidrociclopenta[c]pirido[2,1-a]isoquinolina-6-carboxílico (Ejemplo de referencia)

El ácido cis-10-cloro-11-(3-metoxipropoxi)-3,3-dimetil-7-oxo-1,2,3,3a,7,12b-hexahidrociclopenta[c]pirido[2,1-a]isoquinolina-6-carboxílico (31) se separó en sus enantiómeros mediante cromatografía SFC quiral usando columnas OD-H de 4,6x100 mm con isopropanol al 30% como cosolvente. El compuesto 34 es el pico de elución más rápida, con un tiempo de retención de 3,52 min. 1H NMR (400 MHz, cloroformo-d) 88,40 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,12 (s, 1H), 6,91 (d, J=1,1 Hz, 1H), 4,28-4,12 (m, 3H), 3,80 (t, J=7,6 Hz, 1H), 3,68-3,56 (m, 2H), 3,37 (s, 3H), 2,44-2,22 (m, 2H), 2,14 (p, J=6,2 Hz, 2H), 1,68 (ddd, J=13,3, 8,1, 5,3 Hz, 1H), 1,51 (dt, J=13,1, 8,0 Hz, 1H), 1,26 (s, 3H), 0,51 (s, 3H). MS (m/z) 432,3 [M+H]+.

Ejemplo 35: Ácido ((3aS,12bS)-10-cloro-11-(3-metoxipropoxi)-3,3-dimetil-7-oxo-1,2,3,3a,7,12bhexahidrociclopenta[c]pirido[2,1-a]isoquinolina-6-carboxílico (Ejemplo de referencia)

El ácido trans-10-cloro-11-(3-metoxipropoxi)-3,3-dimetil-7-oxo-1,2,3,3a,7,12bhexahidrociclopenta[c]pirido[2,1-a]isoquinolina-6-carboxílico (32) se separó en sus enantiómeros mediante cromatografía SFC quiral usando columnas AD-H de 4,6x100 mm con isopropanol al 30% como cosolvente. El compuesto 35 es el pico de elución más lenta con un tiempo de retención de 4,72 min. 1H NMR (400 MHz, cloroformod) 88,78 (d, J=0,7 Hz, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 6,79 (d, J=1,1 Hz, 1H), 4,28-4,08 (m, 2H), 3,62-3,54 (m, 3H), 3,49-3,38 (m, 1H), 3,37 (s, 3H), 2,39-2,23 (m, 1H), 2,14 (p, J=6,1 Hz, 2H), 2,08-1,83 (m, 3H), 1,58 (s, 3H), 1,33 (s, 3H). MS (m/z) 432,3 [M+H]+.

Ejemplo 36: Ácido ((3aR,12bR)-10-cloro-11-(3-metoxipropoxi)-3,3-dimetil-7-oxo-1,2,3,3a,7,12bhexahidrociclopenta[c]pirido[2,1-a]isoquinolina-6-carboxílico (Ejemplo de referencia)

El ácido trans-10-cloro-11-(3-metoxipropoxi)-3,3-dimetil-7-oxo-1,2,3,3a,7,12bhexahidrocidopenta[c]pirido[2,1-a]isoquinolina-6-carboxílico (32) se separó en sus enantiómeros mediante cromatografía SFC quiral usando columnas AD-H de 4,6x100 mm con isopropanol al 30% como cosolvente. El compuesto 36 es el pico de elución más rápida, con un tiempo de retención de 4,06 min. 1H NMR (400 MHz, cloroformod) 88,78 (d, J=0,7 Hz, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 6,79 (d, J=1,1 Hz, 1H), 4,28-4,08 (m, 2H), 3,62-3,54 (m, 3H), 3,49-3,38 (m, 1H), 3,37 (s, 3H), 2,39-2,23 (m, 1H), 2,14 (p, J=6,1 Hz, 2H), 2,08-1,83 (m, 3H), 1,58 (s, 3H), 1,33 (s, 3H). MS (m/z) 432,3 [M+H]+.

Ejemplo 37: Ácido ((R)-11-metoxi-3,3-dimetN-8-oxo-12-((3-oxocidobutM)metoxi)-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxílico

A una solución de (R)-12-hidroxi-11-metoxi-3,3-dimetil-8-oxo-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c] ftalazina-7-carboxilato de etilo (15 mg, 0,04 mmol) en THF (2 ml) se le añadió trifenilfosfina (20 mg, 0,08 mmol), (5,8-dioxaspiro[3.4]octan-2-il)metanol (5,6 mg, 0,04 mmol) seguido de la adición gota a gota de DIAD (12 pl, 0,6 mmol) durante 10 min a 0° C. La mezcla se agitó durante 16 h a ta, se concentró al vacío y la mezcla resultante se diluyó con etanol (0,5 ml) y se trató con LiOH 2M (ac) (0,15 ml). Después de agitar durante 2 h, la mezcla se acidificó con TFA. El producto se purificó por HPLC prep usando acetonitrilo en agua con un 0,1% de TFA. 1H NMR (400 MHz, cloroformod) 88,59 (s, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,23 (s, 1H), 6,79 (s, 1H), 4,80 (d, J=6,1 Hz, 1H), 4,22 (d, J=6,1 Hz, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,38-3,18 (m, 2H), 3,19-2,81 (m, 2H), 2,67-2,19 (m, 2H), 1,91 (ddd, J=12,6, 7,8, 2,5 Hz, 1H), 1,63 (td, J=11,7, 7,5 Hz, 1H), 1,39 (s, 3H), 1,26 (t, J=5,4 Hz, 1H), 0,69 (s, 3H). MS (m/z) 439,5 [M+H]+.

Ejemplo 38: Ácido 13-cloro-12-(3-metoxipropoxi)-10,10-dimetil-2-oxo-2,7,8,9,10,10a-hexahidrodipirido[2,1-a:1',2'-c]ftalazina-3-carboxílico

El ácido 13-cloro-12-(3-metoxipropoxi)-10,10-dimetil-2-oxo-2,7,8,9,10,10a-hexahidrodipirido[2,1-a:1,,2'-c]ftalazina-3-carboxílico se preparó de manera similar al ejemplo 11 usando 3,3-dimetilpiperidina en lugar de 2,2-dimetilpiperidina. 1H NMR (400 MHz, cloroformo-d) 58,88 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,76-7,42 (m, 1H), 7,35 (s, 1H), 4,22 (t, 2H), 4,07 (s, 1H), 3,73-3,63 (m, 2H), 3,46-3,33 (m, 3H), 2,24-2,15 (m, 2H), 1,79 (d, 1H), 1,68-1,52 (m, 4H), 1,52 1,37 (m, 3H), 1,33-1,18 (m, 3H), 0,96-0,75 (m, 1H). MS(m/z) 447,2[M+H]+.

Ejemplo 39: ácido (R)-12-doro-13-(3-metoxipropoxi)-4,4-dimetil-9-oxo-3,4,9,14b-tetrahidro-1H-[1,4]oxazmo[3,4-a]pirido[1,2-c]ftalazma-8-carboxflico

El ácido (R)-12-cloro-13-(3-metoxipropoxi)-4,4-dimetil-9-oxo-3,4,9,14b-tetrahidro-1H-[1,4]oxazino[3,4-a]pirido[1,2-c]ftalazina-8-carboxílico se preparó de manera similar al ejemplo 13 usando 2,2-dimetiltetrahidro-2H-pirano en lugar de 2,2-dimetilpiperidina se separó en sus enantiómeros mediante cromatografía SFC quiral usando una columna OD-H de 4.6x100 mm con un 30% de metanol como cosolvente. El pico de elución más rápida con un tiempo de retención de 4,7 min se absorbió en EtOH (1 ml) y LiOH 2M (0,3 ml) y se agitó a temperatura ambiente hasta que se hubo completado la hidrólisis. La mezcla se acidificó con TFA (0,5 ml) y agua (0,5 ml), se filtró y se purificó por HPLC. 1H NMR (400 MHz, cloroformo-d) 58,63 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,14 (s, 1H), 7,03 (s, 1H), 4,75 (d, 1H), 4,39 (s, 1H), 4,32-4,18 (m, 2H), 4,10 (dd, 1H), 3,65-3,57 (m, 3H), 3,57-3,46 (m, 1H), 3,38 (s, 3H), 2,16 (p, 2H), 1,11 (s, 3H), 0,54 (s, 3H). MS(m/z) 449,2[M+H]+.

Ejemplo 40: ácido (R)-13-bromo-11-metoxi-12-(3-metoxipropoxi)-3,3-dimetN-8-oxo-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxílico

(R)-12-hidroxi-11 -metoxi- (R)-13-bromo-12~hidroxi-11 -metoxi

3.3-dimeti -8-oxo-2.3.8.13b-tetrahidro 3.3-dimeti -8-oxo-2.3.8.13b-tetrahidro 1 H-pirido[2,1 -a]pirrolo[1,2-c]1 H-pirido[2,1 -a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxilato de etilo ftalazina-7-carboxilato de etilo

Síntesis de (R)-13-bromo-12-hidroxi-11-metoxi-3,3-dimetil-8-oxo-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxilato de etilo: Se disolvió (R)-12-hidroxi-11-metoxi-3,3-dimetil-8-oxo-2,3,8,13btetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxilato de etilo (48 mg, 0,12 mmol) en una mezcla de 0,4 ml de ácido acético y 0,4 ml de THF. Se añadió acetato potásico (61 mg, 0,62 mmol) y la reacción se enfrió a 5°C. Se añadió N-bromosuccinimida (22 mg, 0,12 mmol) en una sola porción. Después de 3 minutos, el análisis LCMS mostró una conversión completa. La mezcla bruta se diluyó con TFA1M y se purificó por HPLC preparativa para proporcionar (R)-13-bromo-12-hidroxi-11-metoxi-3,3-dimetil-8-oxo-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxilato de etilo como la sal de TFA después de la liofilización. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 58,10 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 6,92 (s, 1H), 4,85 (dd, J=8,5, 4,5 Hz, 1H), 4,29-4,10 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 2,77 (dtd, J=12,5, 8,5, 3,5 Hz, 1H), 2,23 (dtd, J=13,7, 9,0, 4,7 Hz, 1H), 1,71 (dtd, J=11,8, 9,0 Hz, 1H), 1,58 (ddd, J=12,1, 8,5, 3,6 Hz, 1H), 1,28-1,19 (m, 3H), 1,21 (s, 3H), 1,20 (s, 3H), 0,70 (s, 3H). MS(m/z) 463,2[M+H]+.

Ácido (R)-13-bromo-11-metoxM2-(3-metoxipropoxi)-3,3-dimetN-8-oxo-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxílico: La sal de TFA de (R)-13-bromo-12-hidroxi-11-metoxi-3,3-dimetil-8-oxo-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxilato de etilo (25 mg, 0,04 mmol) se combinó en DMF (0,3 ml) con carbonato potásico (25 mg, 0,18mmol) y 1-bromo-3-metoxipropano (16 pl, 0,15mmol). La mezcla de la reacción se agitó a 70°C durante 30 minutos, transcurridos los cuales el análisis LCMS mostró la conversión completa del material de partida. La reacción se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió hidróxido de litio acuoso (1 M, 0,07 ml, 0,07 mmol) y la mezcla se agitó durante 25 minutos, transcurridos los cuales el análisis LCMS mostró una hidrólisis completa del éster. La mezcla se diluyó con TFAyse purificó por HPLC preparativa para proporcionar ácido (R)-13-bromo-11-metoxi-12-(3-metoxipropoxi)-3,3-dimetil-8-oxo-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxílico como la sal de TFA. 1H NMR (400 MHz, acetonitrilo-d3) 58,42 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,20 (s, 1H), 4,99 (dd, J=8,6, 4,7 Hz, 1H), 4,22(dt, J=9,3, 6,4 Hz, 1H), 4,08 (dt, J=9,4, 6,4 Hz, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,58 (t, J=6,3 Hz, 2H), 3,32 (s, 3H), 2,99-2,86(m, 1H), 2,40(ddd, J=13,8, 9,1, 4,7 Hz, 1H), 2,02(p, J=6,3Hz, 2H), 1,90-1,77(m, 1H), 1,68 (ddd, J=12,3, 8,6, 3,6 Hz, 1H), 1,30(s, 3H), 0,76(s, 3H). 19F NMR (376 MHz, Acetonitrilo-d3)5-77,29. MS(m/z) 507,3 [M+H]+.

Ejemplo 41: ácido (R)-11-metoxi-3,3-dimetN-8-oxo-12-(pirimidm-2-Noxi)-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a] pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxflico

El (R)-12-hidroxi-11-metoxi-3,3-dimetil-8-oxo-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxilato de etilo (17 mg, 44 pmol) se combinó con 2-cloropirimidina (15 mg, 133 pmol) y carbonato potásico (24 mg, 0,18 mmol) en NMP (0,25 ml). La mezcla se agitó a 70° C durante 18 horas y después se enfrió a temperatura ambiente. Se añadieron hidróxido de litio acuoso 1M (88 pl) y etanol (0,2 ml) y la mezcla se agitó a 40° C durante 20 minutos. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con TFA y se purificó por HPLC preparativa para proporcionar ácido (R)-11-metoxi-3,3-dimetil-8-oxo-12-(pirimidin-2-iloxi)-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxílico como la sal de TFA. 1H NMR (400 MHz, acetonitrilo-d3) 58,56 (d, J=4,8 Hz, 2H), 8,48 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,32(d, J=1,0Hz, 1H), 7,18 (t, J=4,8Hz, 1H), 4,89(t, J=3,8Hz, 1H), 2,48-2,39 (m, 2H), 1,93-1,85 (m, 1H), 1,65 (dt, J=12,7, 9,5 Hz, 1H), 1,38 (s, 3H), 0,71 (s, 3H). 19F NMR (376 MHz, Acetonitrilod3) 5 -77,31. MS (m/z) 436,3 [M+H]+.

Ejemplo 42: ácido (R)-11-metoxi-3,3-dimetil-12-((1-metil-1H-imidazol-5-il)etinil)-8-oxo-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxílico

(R)-11-metoxi-3,3-dimetil-8-<(R)-12-hidroxi-11-metoxi-3,3-dimetil-8-oxo-2,3,8,13b-tetrahidro-1 H-pirido[2,1 oxo-12-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)>

2,3,8,13b-tetrahidro-1 H-pirido[2,1

a pirrólo 1,2-c ftalazina-7-carboxilato de etilo

a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7

carboxilato de etilo

Síntesis de (R)-11-metoxi-3,3-dimetN-8-oxo-12-(((trifluorometM)sulfoml)oxi)-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxilato de etilo: El (R)-12-hidroxi-11-metoxi-3,3-dimetN-8-oxo-2,3,8,13btetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxilato de etilo (100 mg, 0,26 mmol) se combinó con N-fenilbis(trifluorometanosulfonimida) (167 mg, 0,47 mmol) en DCM (2 ml) a temperatura ambiente. Se añadió N,N-diisopropiletilamina (0,44 ml, 2,6 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente. Después de 20 minutos, el análisis LCMS mostró una conversión completa. Se añadió NaHCO3 acuoso, se eliminó la capa de DCM, se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró al vacío. La mezcla se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (acetato de etilo/hexanos/etanol) para proporcionar (R)-11-metoxi-3,3-dimetN-8-oxo-12-(((trifluorometN)sulfonN)oxi)-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxilato de etilo. 1H NMR (400 MHz, cloroformo-d) 6 8,31 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,16 (d, J=1,0 Hz, 1H), 6,98 (s, 1H), 4,76 (d, J=6,3 Hz, 1H), 4,38 (q, J=7,1 Hz, 2H), 3,97 (s, 3H), 2,45 (dddd, J=13,1, 10,7, 8,2, 6,5 Hz, 1H), 2,28 (dddt, J=13,3, 7,0, 2,2 Hz, 1H), 1,88 (ddd, J=12,7, 8,1, 2,6 Hz, 1H), 1,69 (s, 1H), 1,60 (ddd, J=12,7, 10,8, 7,7 Hz, 1H), 1,39 (t, J=7,1 Hz, 3H), 1,35 (s, 3H), 0,68 (s, 3H). MS (m/z) 517,2 [M+H]+.

Ácido (R)-11-metoxi-3,3-dimetiM2-((1-metiMH-imidazol-5-N)etmM)-8-oxo-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxílico: Se combinó (R)-11-metoxi-3,3-dimetil-8-oxo-12-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxilato de etilo (10 mg, 19 pmol) con yoduro de cobre(I) (0,81 mg, 4 pmol) y Pd(tBu<2>pPh)<2>Ch(<2 , 0 6>mg, 3 pmol) en un vial equipado con una barra de agitación magnética. Se añadió 5-etinil-1 -metil-1H-imidazol (10 mg, 0,1 mmol) junto con 1 ml de MeCN/Et<3>N (3:1). La mezcla se colocó bajo argón y se agitó a 60° C. Después de 100 minutos, el análisis LCMS mostró una conversión completa, la reacción se enfrió a temperatura ambiente y se inactivó con 50 mg de sílice ligada a tiol. La mezcla se filtró, se enjuagó hacia delante con MeCN/EtOH, y se concentró hasta la sequedad. La mezcla bruta se disolvió en etanol (0,5 ml), hidróxido de litio acuoso 1M (0,1 ml), y la mezcla resultante se agitó a 40°C durante 30 minutos, tras lo cual el análisis LCMS mostró una conversión completa. La mezcla se diluyó con TFA y se purificó por HPLC preparativa para proporcionar ácido (R)-11-metoxi-3,3-dimetil-12-((1-metil-1H-imidazol-5-il)etil)-8-oxo-2,3,8,13btetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxílico como la sal de TFA. 1H NMR (400 MHz, acetonitrilo-d3) 6 8,49 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,61 (d, J=1,0 Hz, 1H), 7,59 (d, J=1,3 Hz, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 4,86 (d, J=5,9 Hz, 1H), 4,04 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 2,54-2,41 (m, 2H), 1,92-1,84 (m, 1H), 1,70-1,58 (m, 1H), 1,38 (s, 3H), 0,67 (s, 3H).

19F NMR (376 MHz, Acetonitrilo-d3) 6 -76,90. MS (m/z) 445,2 [M+H]+.

Ejemplo 43: ácido (R)-11-metoxi-12-(3-metoxi-3-metilbut-1-in-1-il)-3,3-dimetil-8-oxo-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxílico

El ácido (R)-11-metoxi-12-(3-metoxi-3-metilbut-1-in-1l-il)-3,3-dimetil-8-oxo-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxílico se preparó de manera análoga al ácido (R)-11-metoxi -3,3-dimetil-12-((1 -metillH-imidazol-5-il)etil)-8-oxo-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxílico del ejemplo 43 usando 3-metilbut-1-ino en lugar de 5-etil-1-metil-lH-imidazol. 1H Nm R (400 MHz, Acetonitrilo-d3) 88,47 (s, iH), 7,46 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,36 (s, 1H), 4,83 (d, J=6,0 Hz, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,41 (s, 3H), 2,54-2,38 (m, 2H), 1,93-1,86 (m, 1H), 1,67-1,57 (m, 1H), 1,53 (s, 6H), 1,36 (s, 3H), 0,66 (s, 3H). 19F NMR (376 MHz, Acetonitrilo-d3) 8-76,67. MS (m/z) 437,3 [M+H]+.

Ejemplo 44: ácido (R)-12-(1-(difluorometM)-1H-pirazol-4-M)-11-metoxi-3,3-dimetN-8-oxo-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxílico

Se combinó 1-(difluorometil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (24 mg, 0,097 mmol)con carbonato potásico (19 mg, 0,14 mmol) en 0,4 ml de dioxano y 0,4 ml de agua. La mezcla se agitó bajo argón a 75°C durante 90 minutos. A continuación, la reacción se enfrió a temperatura ambiente. Se añadieron (R)-11-metoxi-3,3-dimetil-8-oxo-12-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxilato de etilo (10 mg, 19 pmol), cloro(2-diciclohexilfosfino-2',6'-di-i-propoxi-1,1'-bifenil)(2-amino-1,1'-bifenil-2-il)paladio(N) (0,3 mg, 0,4 pmol), y se añadieron Pd(tBu2PPh)2Ch(1,4 mg, 0,2 pmol). La mezcla se colocó bajo argón y se calentó a 80°C durante 35 minutos, tiempo tras el cual el análisis LCMS mostró una conversión completa. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió hidróxido de litio acuoso 1M (0,06 ml). La reacción se agitó a 40°C durante 50 minutos, transcurridos los cuales el análisis LCMS mostró una conversión completa. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con TFA y se purificó por HPLC preparativa para proporcionar ácido (R)-12-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)-11-metoxi-3,3-dimetil-8-oxo-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxílico como la sal de TFA. 1H NMR (400 MHz, acetonitrilo-d3) 88,57 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,69 (d, J=1,0 Hz, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,43 (t, J=59,9 Hz, 1H), 7,39 (s, 1H), 4,89 (d, J=6,3 Hz, 1H), 4,06 (s, 3H), 2,69-2,59 (m, 1H), 2,46 (dddd, J=13,1, 10,8, 8,1, 6,4 Hz, 1H), 1,91 (ddd, J=12,7, 8,2, 2,5 Hz, 1H), 1,64 (ddd, J=12,6, 10,9, 7,8 Hz, 1H), 1,38 (s, 3H), 0,67 (s, 3H). 19F NMR (376 MHz, Acetonitrilo-d3) 8 -77,32, -96,11 (d, J=60,0 Hz). MS (m/z) 457,3 [M+H]+.

Ejemplo 45: ácido 10-cloro-11-(3-metoxipropoxi)-2,2-dimetil-7-oxo-1,2,7,12b-tetrahidroazeto[2,1-a]pirido[1,2-c]ftalazina-6-carboxílico

1-bromo-5-cloro-2-yodo-4-

<metoxipropoxi)benceno>4-(2-bromo-4-cloro-5-(3

metoxipropoxi)feml)-2,2

dimeti azetidin-1-o

dimetil-2,3-dihidroazete

4-(2-bromo-4-cloro-5-(3-metoxipropoxi)fenil)-2,2-dimetilazetidin-1-ol: se combinó 2,2-dimetilazetidina (563 mg, 6,61 mmol) con tungstato sódico dihidrato (619 mg, 1,98 mmol) en agua (5 ml). La mezcla se enfrió a 0°C y se añadió peróxido de hidrógeno (30% en peso en agua, 1,5 ml, 15 mmol) gota a gota durante 10 minutos. La mezcla se agitó mientras se mantenía la temperatura por debajo de 5°C durante 3 horas. Luego, la mezcla se extrajo con CH<2>Cl<2>(5x5 ml), las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na<2>SO4, se filtraron y se concentraron al vacío (100 mbar, baño ajustado a 10° C) para proporcionar 1-óxido de 2,2-dimetil-2,3-dihidroazete: 1H NMR (400 MHz, cloroformo-d) 66,61 (t, J=1,2 Hz, 1H), 2,43 (d, J=1,2 Hz, 2H), 1,48 (s, 6H); 13C NMR (101 MHz, cloroformo-d) 6 132,91, 80,37, 35,68, 22,47. Simultáneamente y en un matraz de fondo redondo separado, se disolvió 1-bromo-5-cloro-2-yodo-4-(3-metoxipropoxi)benceno (3,30 g, 8,13 mmol) en MeTHF (20 ml) a 0° C bajo argón y se añadió gota a gota una solución de cloruro de isopropilmagnesio cloruro de litio (1,3 M en THF, 6,25 ml, 8,13 mmol). La solución del reactivo de Grignard se agitó a 0° C durante 10 minutos, seguido de la adición de una solución del 1-óxido de 2,2-dimetil-2,3-dihidroazete preparado anteriormente en 2-MeTHF (2 ml). Después de 10 minutos adicionales a 0°C, la reacción se inactivó con una mezcla de NH<4>Cl acuoso y NaHCO<3>acuoso. La mezcla se diluyó con EtOAc, se eliminaron los orgánicos, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron, se concentraron y se purificaron mediante cromatografía en columna ultrarrápida (15%^-35% EtOAc en hexanos) para proporcionar 4-(2-bromo-4-cloro-5-(3-metoxipropoxi)fenil)-2,2-dimetilazetidin-1-ol. 1H NMR (400 MHz, cloroformo-d) 6 7,46 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 4,62 (td, J=9,1 Hz, 1H), 4,25-4,11 (m, 2H), 3,59 (td, J=6,1, 1,0 Hz, 2H), 3,37 (s, 3H), 2,46-2,33 (m, 1H), 2,08 (p, J=6,1 Hz, 2H), 1,42 (s, 3H), 1,28 (s, 3H). MS (m/z) 378,3 [M+H]+.

Ácido 10-cloro-1-(3-metoxipropoxi)-2,2-dimetN-7-oxo-1,2,7,12b-tetrahidroazeto[2,1-a]pirido[1,2-c]ftalazma-6-carboxNico: Preparado a partir de 4-(2-bromo-4-cloro-5-(3-metoxipropoxi)fenil)-2,2-dimetilazetidin-1-ol de manera análoga a la conversión del 5-(2-bromo-4-cloro-5-(3-metoxipropoxi)fenil)-2-dimetilpirrolidin-1-ol a ácido 11-cloro-12-(3-metoxipropoxi)-3,3-dimetil-8-oxo-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxílico.

1H NMR (400 MHz, Acetonitrilo-d3) 68,21 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 6,97 (d, J=1,0 Hz, 1H), 5,30 (dd, J=8,0, 2,9 Hz, 1H), 4,30-4,14 (m, 2H), 3,56 (t, J=6,3 Hz, 2H), 3,32 (s, 3H), 2,85 (dd, J=11,2, 8,0 Hz, 1H), 2,23 (dd, J=11,2, 2,9 Hz, 1H), 2,07 (p, J=6,4 Hz, 2H), 1,48 (s, 3H), 1,04 (s, 3H). 19F NMR (376 MHz, Acetonitrilo-d3) 6 -77,32. MS (m/z) 419,1 [M+H]+.

Ejemplo 46: ácido (R)-10-cloro-11-(3-metoxipropoxi)-2,2-dimetil-7-oxo-1,2,7,12b-tetrahidroazeto[2,1-a]pirido[1,2-c]ftalazma-6-carboxNico y ácido (S)-10-cloro-1-(3-metoxipropoxi)-2,2-dimetil-7-oxo-1,2,7,12btetrahidroazeto[2,1-a]pirido[1,2-c]ftalazina-6-carboxílico

acido 10-cloro-11-(3-metoxipropoxi)-2,2

dimeti l-7 -oxo-l.2.7.12btetrahidroazeto 2,1 -a pirido 1,2

c]ftalazina-6-carboxihco

El ácido 10-cloro-11-(3-metoxipropoxi)-2,2-dimetil-7-oxo-1,2,7,12b-tetrahidroazeto[2,1-a]pirido[1,2-c]ftalazina-6-carboxílico racémico se purificó por SFC en una columna OD-H con isopropanol como cosolvente.

Ejemplo 47: ácido (R)-11-cloro-12-(3-metoxipropoxi)-1,1-dimetN-8-oxo-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxílico

Síntesis de 11-cloro-12-(3-metoxipropoxi)-1,1-dimetil-8-oxo-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxilato de etilo: El 11-cloro-12-(3-metoxipropoxi)-1,1-dimetil-8-oxo-2,3,8,13btetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxilato de etilo se preparó de manera similar al ejemplo 1 usando 3,3-dimetil-2-oxopirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo en lugar de 1-(terc-butoxicarbonil)-2-pirrolidinona. 1H NMR (400 MHz, cloroformo-d) 68,34 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,03 (d, J=1,0 Hz, 1H), 6,84 (s, 1H), 4,41-4,33 (m, 2H), 4,20 (s, 1H), 4,16 (td, J=6,1 Hz, 2H), 3,59 (td, J=6,1, 2,7 Hz, 2H), 3,47 (d, J=5,4 Hz, 1H), 3,35 (s, 3H), 3,20 (dd, J=5,9, 1,2 Hz, 1H), 2,15-2,08 (m, 2H), 1,86-1,77 (m, 1H), 1,68-1,59 (m, 1H), 1,49 (s, 3H), 1,41-1,33 (m, 6H). MS (m/z) 461,42 [M+H]+.

Ácido (R)-11-cloro-12-(3-metoxipropoxi)-1,1-dimetil-8-oxo-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxílico: El 11-cloro-12-(3-metoxipropoxi)-1,1-dimetil-8-oxo-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxilato de etilo se separó en sus enantiómeros mediante cromatografía SFC quiral usando columnas IA de 5 uM-4,6x150 mm con isopropanol al 30% como cosolvente. El pico de elución más lenta se absorbió en EtOH (1 ml) y LiOH 2M (0,3 ml) y se agitó a temperatura ambiente hasta que se hubo completado la hidrólisis. La mezcla se acidificó con TFA (0,5 ml) y agua (0,5 ml), se filtró y se purificó por HPLC. 1H NMR (400 MHz, cloroformo-d) 68,64 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 7,03 (s, 1H), 4,24-4,17 (m, 3H), 3,61 (td, J=6,0, 2,0 Hz, 2H), 3,54-3,45 (m, 1H), 3,40 (d, J=5,4 Hz, 1H), 3,36 (s, 3H), 2,18-2,10 (m, 2H), 1,97-1,90 (m, 1H), 1,82-1,77 (m, 1H), 1,52 (s, 3H), 1,31 (s, 3H). MS (m/z) 433,41 [M+H]+.

Ejemplo 48: ácido (S)-11-cloro-12-(3-metoxipropoxi)-1,1-dimetil-8-oxo-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxílico

El 11-doro-12-(3-metoxipropoxi)-1,1-dimetil-8-oxo-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxilato de etilo se separó en sus enantiómeros mediante cromatografía SFC quiral usando columnas IA de 5 uM-4,6x150 mm con isopropanol al 30% como cosolvente. El pico de elución más rápida se absorbió en EtOH (1 ml) y LiOH 2M (0,3 ml) y se agitó a temperatura ambiente hasta que se hubo completado la hidrólisis. La mezcla se acidificó con TFA (0,5 ml) y agua (0,5 ml), se filtró y se purificó por HPLC. 1H NMR (400 MHz, cloroformo-d) 88,63 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 7,02 (s, 1H), 4,23-4,17 (m, 3H), 3,61 (td, J=6,0, 2,0 Hz, 2H), 3,49 (d, J=6,2 Hz, 1H), 3,44-3,38 (m, 1H), 3,36 (s, 3H), 2,17-2,11 (m, 2H), 1,93 (d, J=4,8 Hz, 1H), 1,79 (d, J=6,3 Hz, 1H), 1,52 (s, 3H), 1,31 (s, 3H). MS (m/z) 433,314 [M+H]+.

Ejemplo 49: ácido (R)-11-cloro-3,3-dimetiM2-((3-metNoxetan-3-N)metoxi)-8-oxo-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxílico

Se combinó (R)-11-cloro-12-hidroxi-3,3-dimetil-8-oxo-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxilato de metilo (10 mg, 0,027 mmol) en DMF (0,5 ml) con carbonato de cesio (7 mg, 0,05 mmol) y 3-(clorometil)-3-metiloxetano (10 mg, 0,08 mmol). La mezcla de la reacción se agitó a 70°C durante 1 hora. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente. Se añadieron hidróxido de litio acuoso (1 M, 0,20 ml, 0,20 mmol) y etanol (0,5 ml) y la mezcla se dejó toda la noche a ta. La mezcla se diluyó con ácido trifluoroacético y se purificó por HPLC preparativa para proporcionar ácido (R)-11-cloro-3,3-dimetil-12-((3-metiloxetano-3-il)metoxi)-8-oxo-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxílico. MS (m/z) 445,3 [M+H]+.

Ejemplo 50: Ácido (R)-12-((3,3-difluorociclobutN)metoxi)-11-metoxi-3,3-dimetN-8-oxo-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazma-7-carboxNico

El (R)-12-hidroxi-11-metoxi-3,3-dimetil-8-oxo-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxilato de etilo (59 mg, 150 pmol) se combinó con 3-(bromometil)-1,1-difluorociclobutano (85 mg, 460 pmol) y carbonato de potasio (85 mg, 0,61 mmol) en DMF (0,4 ml). La mezcla se agitó a 70° C. durante 55 minutos, y después se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió hidróxido de litio acuoso 1M (334 pl) y la mezcla se agitó a 35° C durante 30 minutos. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con TFA y se purificó por HPLC preparativa para proporcionar ácido (R)-12-((3,3-difluorociclobutil)metoxi)-11-metoxi-3,3-dimetil-8-oxo-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxílico como la sal de TFA. 1H NMR (400 MHz, Acetonitrilo-d3) 88,45 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 6,95 (d, J=0,9 Hz, 1H), 4,84 (d, J=6,2 Hz, 1H), 4,16 (qt, J=12,8, 6,5 Hz, 2H), 3,92 (s, 3H), 2,85-2,33 (m, 7H), 1,89 (ddd, J=12,6, 7,8, 2,7 Hz, 1H), 1,62 (ddd, J=12,4, 10,8, 7,8 Hz, 1H), 1,36 (s, 3H), 0,66 (s, 3H).

19F NMR (376 MHz, Acetonitrilo-d3) 8 -77,33, -84,17--85,00 (m), -93,89--94,83 (m). MS (m/z) 461,3 [M+H]+.

Ejemplo 51: ácido (S)-12-cloro-13-(3-metoxipropoxi)-4,4-dimetil-9-oxo-3,4,9,14b-tetrahidro-1H-[1,4]oxazino[3,4-a]pirido[1,2-c]ftalazina-8-carboxílico

El ácido (S)-12-cloro-13-(3-metoxipropoxi)-4,4-dimetil-9-oxo-3,4,9,14b-tetrahidro-1H-[1,4]oxazino[3,4-a]pirido[1,2-c]ftalazina-8-carboxílico se preparó de manera similar al ejemplo 12 usando 2,2-dimetiltetrahidro-2H-pirano en lugar de 2,2-dimetilpiperidina se separó en sus enantiómeros mediante cromatografía SFC quiral usando columna OD-H de 4,6x100 mm con metanol al 30% como cosolvente. El pico de elución más lento con un tiempo de retención de 5,3 min se absorbió en EtOH (1 ml) y LiOH 2M (0,3 ml) y se agitó a temperatura ambiente hasta que se hubo completado la hidrólisis. La mezcla se acidificó con TFA (0,5 ml) y agua (0,5 ml), se filtró y se purificó por HPLC.

1H NMR (400 MHz, cloroformo-d) 88,63 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,14 (s, 1H), 7,03 (s, 1H), 4,75 (d, 1H), 4,39 (s, 1H), 4,32-4,18 (m, 2H), 4,10 (dd, 1H), 3,65-3,57 (m, 3H), 3,57-3,46 (m, 1H), 3,38 (s, 3H), 2,16 (p, 2H), 1,11 (s, 3H), 0,54 (s, 3H). MS (m/z) 449,2 [M+H]+.

Ejemplo 52: ácido (R)-13-metoxM2-(3-metoxipropoxi)-7,7-dimetil-2-oxo-2,7,8,9,10,10a-hexahidrodipirido[2,1-a:1',2'-c]ftalazina-3-carboxílico y Ejemplo 53: ácido (S)-13-metoxM2-(3-metoxipropoxi)-7,7-dimetil-2-oxo-2,7,8,9,10,10a-hexahidrodipirido[2,1-a:1',2,-c]ftalazina-3-carboxílico

2,7,8,9,10,10a- oxo-2,7,8,9,10,10ahexahidrodipirido^.l-a: 1',2'- hexahidrodipirido[2,1 -a: 1 ',2rc]ftalazina-3-carbox¡lato de etilo c]ftalazina-3-carboxílico

Síntesis del ácido 13-cloro-12-(3-metoxipropoxi)-7,7-dimetil-2-oxo-2,7,8,9,10,10ahexahidrodrodipirido[2,1-a:1\2,-c]ftalazma-3-carboxNico: El 13-metoxi-12-(3-metoxipropoxi)-7,7-dimetil-2-oxo-2,7,8,9,10,10a-hexahidrodipirido[2,1-a:1',2'-c]ftalazina-3-carboxilato de etilo se preparó de manera similar al 13-cloro-12-(3-metoxipropoxi)-7,7-dimetil-2-oxo-2,7,8,9,10,10a-hexahidrodipirido[2,1-a:1',2'-c]ftalazina-3-carboxilato en el ejemplo 11 usando 1-bromo-2-yodo-5-metoxi-4-(3-metoxipropoxi)benceno en lugar de 1-bromo-5-cloro-2-yodo-4-(3-metoxipropoxi)benceno. En lugar de purificar el éster, se hidrolizó añadiendo 0,2 ml de LiOH 2 M a la mezcla sin trabajar, que se filtró sobre celite, se enjuagó con DCM, se concentró, se diluyó con DMF y se purificó por HPLC. MS (m/z) 443,2 [M+H]+.

Ácido (R)-13-metoxi-12-(3-metoxipropoxi)-7,7-dimetN-2-oxo-2,7,8,9,10,10a-hexahidrodipirido[2,1-a:1\2,-c]ftalazma-3-carboxNico

El ácido 13-metoxi-12-(3-metoxipropoxi)-7,7-dimetil-2-oxo-2,7,8,9,10,10a-hexahidrodipirido[2,1 -a:1 ',2'-c]ftalazina-3-carboxílico se separó en sus enantiómeros mediante cromatografía SFC quiral usando columnas OD-H de 4,6x100 mm con metanol al 30% como cosolvente. El ácido (R)-13-metoxi-12-(3-metoxipropoxi)-7,7-dimetil-2-oxo-2,7,8,9,10,10a-hexahidrodipirido[2,1-a: 1',2'-c]ftalazina-3-carboxílico es el pico de elución más rápida con un tiempo de retención de 0,9 min. 1H NMR (400 MHz, cloroformo-d) 88,62 (s, 1H), 7,02 (s, 1H), 6,86 (s, 1H), 4,62-4,52 (m, 1H), 4,21 (t, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,66-3,51 (m, 2H), 3,37 (s, 3H), 2,60-2,48 (m, 1H), 2,22-2,08 (m, 2H), 1,86-1,74 (m, 2H), 1,72-1,44 (m, 4H), 1,16 (s, 3H), 0,41 (s, 3H). MS (m/z) 443,2 [M+H]+.

Ejemplo 53: Ácido (S)-13-metoxM2-(3-metoxipropoxi)-7,7-dimetil-2-oxo-2,7,8,9,10,10a-hexahidrodipirido[2,1-a:1\2 ,-c]ftalazina-3-carboxílico

El ácido 13-metoxi-12-(3-metoxipropoxi)-7,7-dimetil-2-oxo-2,7,8,9,10,10a-hexahidrodipirido[2,1 -a:1 ',2'-c]ftalazina-3-carboxílico se separó en sus enantiómeros mediante cromatografía SFC quiral usando columnas OD-H de 4,6x100 mm con metanol al 30% como cosolvente. El ácido (S)-13-metoxi-12-(3-metoxipropoxi)-7,7-dimetil-2-oxo-2,7,8,9,10,10a-hexahidrodipirido[2,1-a: 1',2'-c]ftalazina-3-carboxílico es el pico de elución más lenta con un tiempo de retención de 1,32 min. 1H NMR (400 MHz, cloroformo-d) 88,62 (s, 1H), 7,02 (s, 1H), 6,86 (s, 1H), 4,62-4,52 (m, 1H), 4,21 (t, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,66-3,51 (m, 2H), 3,37 (s, 3H), 2,60-2,48 (m, 1H), 2,22-2,08 (m, 2H), 1,86-1,74 (m, 2H), 1,72-1,44 (m, 4H), 1,16 (s, 3H), 0,41 (s, 3H). MS (m/z) 443,2 [M+H]+.

Ejemplo 54: Ácido (R)-11-doro-12-((3,3-difluoroddobutN)metoxi)-3,3-dimetN-8-oxo-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxílico.

El ácido (R)-11-cloro-12-((3,3-difluorociclobutil)metoxi)-3,3-dimetil-8-oxo-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxílico se preparó de manera similar alejemplo 55usando (3,3-difluorociclobutil)metanol en lugar de 3-(trifluorometoxi)propan-1-ol. 1H NMR (400 MHz, cloroformo-d) 88,59 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 6,82 (s, 1H), 4,81 (d, 1H), 4,18-4,08 (m, 2H), 2,89-2,69 (m, 2H), 2,68-2,47 (m, 2H), 2,42-2,34 (m, 4H), 1,99-1,87 (m, 1H), 1,71-1,58 (m, 1H), 1,39 (s, 3H), 0,69 (s, 3H). MS (m/z) 465,2 [M+H]+.

Ejemplo 55: Ácido (R)-11-doro-3,3-dimetil-8-oxo-12-(3-(trifluorometoxi)propoxi)-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxílico

<4-bromo-2-c oro-5>cloro-5-yodobenceno5-(5-(benciloxi)-2-bromo-4<yodofenol>clorofenil )-2,2-dimetilpirrohdm-1 -ol

5-(5-(benciloxi)-2-bromo-4 5-(5-(benciloxi)-2-bromo-4-clorofeml)-2,2- clorofeml)-2,2

dimetilpirrohdm-1-ol dimetilpirrolidina

5-

clorofenil -2,25- 5- benciloxi)-2-bromo-4dimetilpirrolidinaclorofenil)-2,2-dimetil-1 -nitrosopirrolidma

b-(5-(benciloxi)-2-bromo-4 clorofenil )-2,2-dimetil-1

nitrosopirrolidina dimetilpirrolidin-1-amina

Síntesis de 1-(benciloxi)-4-bromo-2-cloro-5-yodobenceno: A un RB se añaden 4-bromo-2-cloro-5-yodofenol (10 g, 30 mmol), carbonato potásico (20,7 g, 150 mmol) y DMF (124 ml). Dejar que la mezcla se agite durante 10 minutos, después añadir bromuro de bencilo (4,2 ml, 36 mmol) y continuar agitando durante la noche. Diluir la mezcla con EtOAc, solución de LiCl al 5% y salmuera. Lavar la capa orgánica con LiCl al 5% 2 veces, secar la capa orgánica sobre sulfato sódico, filtrar y concentrar. El producto se usó bruto en la siguiente reacción. MS (m/z) 338,3 [M+H]+.

Síntesis de 5-(5-(benciloxi)-2-bromo-4-clorofenil)-2,2-dimetilpirrolidin-1-ol: A un RB se le añaden 1-(benciloxi)-4-bromo-2-cloro-5-yodobenceno (12,7 g, 30 mmol) y MeTHF (100 ml), se enfría la reacción a 0 C, después se añade lentamente una solución 1,3 M de complejo de cloruro de isopropilmagnesio y cloruro de litio (25,4 ml, 33 mmol) y se agita durante 10 minutos, después se añade 1-óxido de 2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H-pirrol (4,9 g, 44 mmol) y se agita durante 10 minutos. La reacción se comprobó por LC/MS y se completó. La reacción se inactivó con NH<4>Cl saturado y se extrajo 2x con EtOAc, los orgánicos se secaron sobre sulfato sódico, se concentraron y se purificaron por cromatografía en columna ultrarrápida. MS (m/z) 410,9 [M+H]+.

Síntesis de 5-(5-(benciloxi)-2-bromo-4-clorofenil)-2,2-dimetilpirrolidina: A una solución de 5-(5-(benciloxi)-2-bromo-4-clorofenil)-2,2-dimetilpirrolidin-1-ol (7 g, 17 mmol) en TFA (102 ml) y agua (41 ml) se le añadió polvo de zinc (2,3 g, 35 mmol). La mezcla se calentó a 50 C hasta que se completó aproximadamente al de 30 minutos. La solución se concentró al vacío. La mezcla bruta se inactivó con bicarbonato sódico saturado hasta que dejó de burbujear. El producto se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con agua, se secó bajo Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró. El producto se usó bruto en la siguiente reacción. MS (m/z) 394,8 [M+H]+.

Síntesis de 5-(5-(benciloxi)-2-bromo-4-clorofenil)-2,2-dimetil-1-nitrosopirrolidina: A una solución de 5-(5-(benciloxi)-2-bromo-4-clorofenil)-2,2-dimetilpirrolidina (6,7 g, 17 mmol) en THF (45 ml) se le añadió una solución acuosa de NaNO2(2,8 g, 41 mmol en 22,6 ml de agua) seguido de ácido acético (2,4 ml, 43 mmol). La mezcla se agitó a 50 C hasta que se completó (aproximadamente 1 hora). A continuación, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó con Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró. MS (m/z) 424,1 [M+H]+.

Síntesis de 5-(5-(bencMoxi)-2-bromo-4-dorofeml)-2,2-dimetMpirroMdm-1-amma: A una solución de 5-(5-(benciloxi)-2-bromo-4-clorofenil)-2,2-dimetil-1-nitrosopirrolidina (6,8 g, 16 mmol) en TFA (97 ml) y agua (39 ml) se le añadió polvo de zinc (2,6 g, 40 mmol). La mezcla se calentó a 50 C hasta que se completó al de aproximadamente 30 minutos. La solución se concentró al vacío. La mezcla bruta se inactivó con bicarbonato sódico saturado hasta que dejó de burbujear. El producto se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con agua, se secó bajo Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró. El producto se usó bruto en la siguiente reacción. MS (m/z) 410,0 [M+H]+.

Síntesis de 1-(5-(5-(bencMoxi)-2-bromo-4-clorofenM)-2,2-dimetNpirroNdm-1-M)-4-oxo-1,4-dihidropiridm-3-carboxilato de etilo: A una solución de 5-(5-(benciloxi)-2-bromo-4-clorofenil)-2,2-dimetilpirrolidin-1-amina (6,6 g, 16 mmol) en EtOH (40 ml) se le añadió (Z)-2-((dimetilamino)metileno)-5,5-dietoxi-3-oxopentanoato de etilo (6,9 g, 24 mmol). La mezcla se calentó a 60 C durante 90 minutos, después de lo cual se añadió agua (2,5 ml). La reacción se agitó durante la noche y se comprobó si se había completado. La reacción no se completó, por lo que se añadió TFA (0,3 ml). La mezcla bruta se diluyó con salmuera y EtOAc, la capa acuosa se extrajo 2 veces con EtOAc. La capa orgánica se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró. El producto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida. MS (m/z) 559,8 [M+H]+.

Síntesis de 12-(bencMoxi)-11-cloro-3,3-dimetN-8-oxo-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxilato de etilo: Se disolvió 1-(5-(5-(benciloxi)-2-bromo-4-clorofenil)-2,2-dimetilpirrolidin-1-il)-4-oxo-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de etilo (5,4 g, 10 mmol) en DMA (80 ml) con carbonato potásico (3,3 g, 23 mmol) bajo argón. Se añadieron Pd(OAc)2(215 mg, 1 mmol) y (oxidi-2,1 -fenileno)bis(difenilfosfina) (516 mg, 1 mmol) y la mezcla se enjuagó con argón. La reacción se calentó a 100° C durante 4 horas. Una vez fría se diluyó con EtOAc y salmuera, se extrajo 2 veces con EtOAc, se secaron los orgánicos sobre sulfato sódico, se concentraron y se purificaron por cromatografía en columna ultrarrápida. MS (m/z) 479,8 [M+H]+.

(R)-12-(bencMoxi)-11-cloro-3,3-dimetN-8-oxo-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxilato de metilo:El 12-(benciloxi)-11-cloro-3,3-dimetil-8-oxo-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxilato de etilo se separó en sus enantiómeros por SFC quiral usando una columna IA con metanol al 30% como cosolvente. El isómero R tiene un tiempo de retención de 3,81 min. En las condiciones de separación quiral y concentración, la mayor parte del éster etílico se intercambió con el éster metílico. 1H NMR (400 MHz, cloroformo-d) 88,30 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,47-7,37 (m, 4H), 7,37-7,30 (m, 1H), 6,90 (s, 1H), 6,81 (s, 1H), 5,23 (s, 2H), 4,70 (d, 1H), 3,91 (s, 3H), 2,46-2,30 (m, 1H), 2,24-2,12 (m, 1H), 1,85-1,76 (m, 1H), 1,52-1,41 (m, 1H), 1,32 (s, 3H), 0,66 (s, 3H). MS (m/z) 465,4 [M+H]+.

Síntesis de (R)-11-cloro-12-hidroxi-3,3-dimetN-8-oxo-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxilato de metilo

3,3-dimetil-8-oxo-2,3,8,13b-tetrahidro- dim etil-8-oxo-2,3,8,13b-tetrahidro-1 H-pirido[2,1-a]p¡rrol[1,2-c]ftalazina-7- 1H-pirido[2,1-a]pirrol[1,2-carboxilato de metilo c]ftalazina-7-carboxilato de metilo

Se disolvió (R)-12-(benciloxi)-1-cloro-3,3-dimetil-8-oxo-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxilato de metilo (795 mg, 1,7 mmol) en etanol (500 ml) y se purgó la solución con argón. Se añadió paladio sobre carbono (10% en peso, húmedo, E101 NE/W, 109 mg). La reacción se purgó con argón, se evacuó y se volvió a llenar con hidrógeno gaseoso. La mezcla se agitó vigorosamente bajo una atmósfera de hidrógeno durante 2 horas, transcurridas las cuales el análisis LCMS mostró el consumo completo del material de partida. La reacción se purgó con argón, se diluyó con acetato de etilo y se filtró a través de celite. La solución se concentró hasta obtener (R)-11-cloro-12-hidroxi-3,3-dimetil-8-oxo-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxilato de metilo. MS (m/z) 375,2 [M+H]+.

Síntesis del ácido (R)-11-cloro-3,3-dimetN-8-oxo-12-(3-(trifluorometoxi)propoxi)-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxílico

(R - - - - - ,

dimetil-8-oxa-2.3.8.13b-tetrahidro-1 H-pirido[2,1 -alpirrolo 1,2

clftalazma-7-carboxilato de metilo

A un vial se añade a (R)-11-cloro-12-hidroxi-3,3-dimetil-8-oxo-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxilato de metilo (10 mg, 0,03 mmol), 3-(trifluorometoxi)propan-1-ol (7,7 mg, 0.05 mmol), THF (1 ml), azodicarboxilato de diisopropilo (11 pl, 0,06 mmol) y trifenilfosfina, soportada por polímeros (79%, 18 mg, 0,05 mmol), se agita durante la noche, después se añaden 0,2 ml de LiOH 2 M para hidrolizar el éster, se diluye con 1 ml de DMF, se filtran los sólidos y se purifican por HPLC. 1H NMR (400 MHz, cloroformo-d) 88,56 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,10 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 4,80 (d, 1H), 4,32-4,16 (m, 4H), 2,58-2,45 (m, 1H), 2,45-2,33 (m, 1H), 2,33-2,22 (m, 2H), 1,98-1,87 (m, 1H), 1,69-1,56 (m, 1H), 1,39 (s, 3H), 0,69 (s, 3H). MS (m/z) 487,2 [M+H]+.

Ejemplo 56: Ácido (R)-11'-doro-12'-(3-metoxipropoxi)-8'-oxo-1',2',8',13b'-tetrahidroespiro[ddopropano-1,3'-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina]-7'-carboxílico.

Síntesis del 11 '-doro-12'-(3-metoxipropoxi)-8'-oxo-1 ',2',8',13b'-tetrahidroespiro[ddopropano-1,3'-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina]-7'-carboxilato de etilo: El 11'-cloro-12'-(3-metoxipropoxi)-8'-oxo-1',2',8',13b'-tetrahidroespiro[ciclopropano-1,3'-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina]-7'-carboxilato se preparó de manera similar al ejemplo 1 usando 4-oxo-5-azaspiro[2.4]heptano-5-carboxilato de terc-butilo en lugar de 1-(terc-butoxicarbonil)-2-pirrolidinona. 1H NMR (400 MHz, cloroformo-d) 88,10 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 6,88 (s, 1H), 6,80 (s, 1H), 4,75 (dd, J=5,7 Hz, 1H), 4,33 (dd, J=7,1, 2,4 Hz, 2H), 4,25-4,13 (m, 2H), 3,60 (q, J=6,1 Hz, 2H), 3,35 (s, 3H), 2,56-2,41 (m, 2H), 2,12 (t, J=6,1 Hz, 3H), 1,73 (d, J=12,7 Hz, 1H), 1,35 (t, J=7,1 Hz, 3H), 0,59 (dt, J=10,7, 6,9 Hz, 2H), 0,23 (d, J=10,9 Hz, 1H), 0,10 (d, J=10,3 Hz, 1H). MS (m/z) 459,323 [M+H]+.

Ácido (R)-11-doro-12-(3-metoxipropoxi)-1,1-dimetN-8-oxo-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxílico: El 11-cloro-12-(3-metoxipropoxi)-1,1-dimetil-8-oxo-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[2-c]ftalazina-7-carboxilato de etilo se separó en sus enantiómeros mediante cromatografía SFC quiral usando columnas IA de 5 uM-4,6x150 mm con isopropanol al 30% como cosolvente. El pico de elución más lenta se absorbió en EtOH (1 ml) y LiOH 2M (0,3 ml) y se agitó a temperatura ambiente hasta que se hubo completado la hidrólisis. La mezcla se acidificó con TFA (0,5 ml) y agua (0,5 ml), se filtró y se purificó por HPLC. 1H NMR (400 MHz, cloroformo-d) 88,39 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,01 (s, 1H), 6,92 (s, 1H), 4,81 (d, J=5,9 Hz, 1H), 4,27-4,19 (m, 2H), 3,62 (d, J=6,6 Hz, 2H), 3,37 (s, 3H), 2,64-2,49 (m, 2H), 2,15 (t, J=6,0 Hz, 3H), 1,76 (d, J=11,2Hz, 1H), 0,65 (dd, J=17,2, 9,4 Hz, 2H), 0,13 (td, J=11,4, 11,0, 6,8 Hz, 2H). MS (m/z) 431.226 [M+H]+.

Ejemplo 57: Ácido (S)-11'-doro-12'-(3-metoxipropoxi)-8'-oxo-1',2',8',13b'-tetrahidroespiro[ddopropano-1,3'-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina]-7'-carboxílico

El 11-doro-12-(3-metoxipropoxi)-1,1-dimetil-8-oxo-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxilato de etilo se separó en sus enantiómeros mediante cromatografía SFC quiral usando columnas IA de 5 uM-4,6x150 mm con isopropanol al 30% como cosolvente. El pico de elución más rápida se absorbió en EtOH (1 ml) y LiOH 2M (0,3 ml) y se agitó a temperatura ambiente hasta que se hubo completado la hidrólisis. La mezcla se acidificó con TFA (0,5 ml) y agua (0,5 ml), se filtró y se purificó por HPLC. 1H NMR (400 MHz, cloroformo-d) 88,39 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,01 (s, 1H), 6,92 (s, 1H), 4,81 (d, J=5,9 Hz, 1H), 4,28-4,18 (m, 2H), 3,62 (d, J=6,5 Hz, 2H), 3,37 (s, 3H), 2,54 (dd, J=20,8, 7,9 Hz, 2H), 2,15 (t, J=6,1 Hz, 3H), 1,83-1,73 (m, 1H), 0,65 (dd, J=17,2, 9,4 Hz, 2H), 0,13 (td, J=11,1, 7,0 Hz, 2H). MS (m/z) 431,204 [M+H]+.

Ejemplo 58: Ácido (R)-11-metoxi-3,3-dimetil-8-oxo-12-(3-(trifluorometoxi)propoxi)-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxílico

Se combinó (R)-12-hidroxi-11-metoxi-3,3-dimetil-8-oxo-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxilato de etilo (26 mg, 68 pmol) con 3-(trifluorometoxi)propan-1-ol (18 mg, 130 pmol) y trifenilfosfina ligada a polímero (100-200 mesh, 3 mmol/g 45 mg) en tetrahidrofurano (0,8 ml). Se añadió azodicarboxilato de diisopropilo (28 pl, 0,14 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Transcurrido este tiempo, se añadieron reactivos adicionales: 3-(trifluorometoxi)propan-1-ol (10 mg, 72 pmol), trifenilfosfina ligada a polímero (100-200 mesh, 3 mmol/g 10 mg) y azodicarboxilato de diisopropilo (10 pl, 51 pmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió LiOH 1M (200 pl) y la mezcla se agitó a 45° C durante 10 minutos. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con TFA y se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar ácido (R)-11-metoxi-3,3-dimetil-8-oxo-12-(3-(trifluorometoxi)propoxi)-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxílico como la sal de TFA. 1H NMR (400 MHz, Acetonitrilo-d3) 88,43 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,24 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 4,84 (d, J=6,2 Hz, 1H), 4,29-4,14 (m, 4H), 3,92 (s, 3H), 2,56-2,39 (m, 2H), 2,24-2,17 (m, 2H), 1,88 (ddd, J=12,5, 7,9, 2,7 Hz, 1H), 1,61 (td, J=12,2, 11,7, 7,8 Hz, 1H), 1,36 (s, 3H), 0,67 (s, 3H). 19F NMR (376 MHz, Acetonitrilo-d3) 8 -61,66, -77,20. MS (m/z) 483,2 [M+H]+.

Ejemplo 59: Ácido 11 '-cloro-12'-(3-metoxipropoxi)-8'-oxo-1 ',2',8',13b'-tetrahidroespiro[ciclopropano-1,3'-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina]-7'-carboxílico

Ácido 11 '-cloro-12'-(3-metoxipropoxi)-8'-oxo-1 ',2',8',13b'-tetrahidroespiro[ciclopropano-1,3'-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina]-7'-carboxílico: Se absorbió 11-cloro-12-(3-metoxipropoxi)-1,1-dimetil-8-oxo-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxilato de etilo (2,8 mg) en EtOH (1 ml), y se añadió LiOH 2M (0,3 ml), después se agitó a temperatura ambiente hasta que se hubo completado la hidrólisis. La mezcla se acidificó con HCl 1N hasta pH=2 y se añadió agua (5 ml), se filtró para recoger el producto. Después se lavó con agua y se secó para proporcionar 2,5 mg de producto. 1H<n>M<r>(400 MHz, cloroformo-d) 88,38 (s, 1<h>), 7,79 (s, 1H), 7,01 (s, 1H), 6,92 (s, 1H), 4,81 (d, J=5,9 Hz, 1H), 4,27-4,20 (m, 2H), 3,61 (dt, J=6,8, 5,7 Hz, 2H), 3,37 (s, 3H), 2,54 (dd, J=20,5, 7,8 Hz, 2H), 2,15 (t, J=6,0 Hz, 2H), 1,80-1,71 (m, 2H), 0,65 (ddd, J=11,0, 8,7, 7,1 Hz, 2H), 0,13 (dd, J=18,4, 11,0 Hz, 2H). MS (m/z) 431,2 [M+H]+.

Ejemplo 60: Ácido (R)-11-metoxi-3,3-dimetil-8-oxo-12-(3-(2,2,2-trifluoroetoxi)propoxi)-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxílico

Se combinó (R)-12-hidroxi-11-metoxi-3,3-dimetil-8-oxo-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxilato de etilo (34 mg, 88 |jmol) con 1-bromo-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)propano (49 mg,221|jmol) y carbonato potásico (25 mg, 0,18 mmol) en DMF (0,4 ml). La mezcla se agitó a 70° C durante 2,5 horas y después se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió hidróxido de litio acuoso 1M (334 j l) y la mezcla se agitó a 30° C durante 30 minutos, seguido de agitación a 40° C durante 15 minutos. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con TFA y se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar ácido (R)-11-metoxi-3,3-dimetil-8-oxo-12-(3-(2,2,2-trifluoroetoxi)propoxi)-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxílico como la sal de TFA. 1H NMR (400 MHz, acetonitrilo-d3) 88,43 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,23 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 4,84 (d, J=6,1 Hz, 1H), 4,29-4,10 (m, 2H), 3,96 (q, J=9,2 Hz, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,81 (t, J=6,2 Hz, 2H), 2,55-2,37 (m, 2H), 2,10 (p, J=6,2 Hz, 2H), 1,88 (ddd, J=12,6, 7,8, 2,8 Hz, 1H), 1,61 (td, J=11,9, 11,5, 7,8 Hz, 1H), 1,36 (s, 3H), 0,67 (s, 3H). 19F NMR (376 MHz, Acetonitrilo-d3) 8 -75,58 (t, J=9,1 Hz), -77,29. MS (m/z) 497,2 [M+H]+.

Ejemplo 61: Ácido (R)-11-metoxi-3,3-dimetil-8-oxo-12-(3-fenoxipropoxi)-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7 -carboxílico

Preparado de manera análoga al ácido (R)-11-metoxi-3,3-dimetil-8-oxo-12-(3-(2,2,2-trifluoroetoxi)propoxi)-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxílico del Ejemplo 60 usando (3-bromopropoxi)benceno en lugar de 1-bromo-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)propano. 1H NMR (400 MHz, acetonitrilo-d3) 88,44 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,35-7,27 (m, 2H), 7,25 (s, 1H), 6,99-6,88 (m, 4H), 4,81 (d, J=6,2 Hz, 1H), 4,41-4,24 (m, 2H), 4,18 (t, J=6,1 Hz, 2H), 3,91 (s, 3H), 2,57-2,32 (m, 2H), 2,27 (p, J=6,2 Hz, 2H), 1,87 (ddd, J=12,6, 7,9, 2,7 Hz, 1H), 1,60 (td, J=12,1, 11,6, 7,8 Hz, 1H), 1,35 (s, 3H), 0,66 (s, 3H). 19F NMR (376 MHz, Acetonitrilo-d3) 8 -77,33. MS (m/z) 491,2 [M+H]+.

Ejemplo 62: ácido (R)-12-(3-etoxipropoxi)-11-metoxi-3,3-dimetil-8-oxo-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7 -carboxílico

Preparado de manera análoga al ácido (R)-11-metoxi-3,3-dimetil-8-oxo-12-(3-(2,2,2-trifluoroetoxi)propoxi)-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxílico del Ejemplo 60 usando 1-bromo-3-etoxipropano en lugar de 1-bromo-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)propano. 1H NMR (400 MHz, acetonitrilo-d3) 88,43 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,23 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 4,84 (d, J=6,2 Hz, 1H), 4,26-4,10 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,58 (t, J=6,2 Hz, 2H), 3,49 (q, J=7,0 Hz, 2H), 2,58-2,36 (m, 2H), 2,04 (p, J=6,3 Hz, 2H), 1,92-1,83 (m, 1H), 1,62 (td, J=12,3, 11,7, 7,8 Hz, 1H), 1,36 (s, 3H), 1,16 (t, J=7,0 Hz, 3H), 0,67 (s, 3H). 19F NMR (376 MHz, acetonitrilo-d3) 8 -77,33. MS (m/z) 443,2 [M+H]+.

Ejemplo 63: Ácido (R)-11-etiM2-(3-metoxipropoxi)-3,3-dimetil-8-oxo-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7 -carboxílico

dimeti -8-oxo-H

( trifluorometil sulfonil oxi)

2,3,8,13b-tetrahidro-1 H-pirido[2,1

a]pirrolo[1 c]ftalazma-7

carboxilato de etilo

Síntesis del ácido (R)-11-etil-12-(3-metoxipropoxi)-3,3-dimetN-8-oxo-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxNico: Se suspendieron (R)-12-(3-metoxipropoxi)-3,3-dimetil-8-oxo-11-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxilato de etilo (175 mg, 0,305 mmol) y dicloruro de [1,1-Bis(difenNfosfino)ferroceno]paladio(N) (22 mg, 0,030 mmol) en DME y se trataron con dietilzinc (1,1 M en PhMe, 1,4 ml, 1,5 mmol). La solución resultante se agitó a 85° C durante la noche. Una vez se hubo completado, la mezcla de reacción se enfrió a TA y se diluyó con DCM. La suspensión orgánica se lavó con HCl al 10%. A continuación, la capa acuosa se extrajo de nuevo con DCM. Los orgánicos combinados se secaron sobre MgSO<4>, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo bruto se purificó por HPLC para obtener el compuesto del título. 1H NMR (400 MHz, cloroformo-d) 68,57 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 6,75 (s, 1H), 4,81 (d, J=5,8 Hz, 1H), 4,29-4,00 (m, 2H), 3,59 (q, J=5,6 Hz, 2H), 3,37 (s, 3H), 2,68 (p, J=7,2 Hz, 2H), 2,44 (p, J=10,5, 9,5 Hz, 2H), 2,11 (t, J=6,1 Hz, 2H), 1,89 (ddd, J=12,6, 7,5, 2,7 Hz, 1H), 1,64 (ddd, J=12,7, 10,9, 7,8 Hz, 1H), 1,41 (s, 3H), 1,24 (t, J=7,5 Hz, 3H), 0,66 (s, 3H). MS (m/z) 427,3 [M+H]+.

Ejemplo 64: ácido (R)-11-metoxi-12-(3-metoxi-3-metNbutoxi)-3,3-dimetN-8-oxo-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-

Preparado de manera análoga al ácido (R)-11-metoxi-3,3-dimetN-8-oxo-12-(3-(2,2,2-trifluoroetoxi)propoxi)-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxílico del Ejemplo 60 usando 1-bromo-3-metoxi-3-metilbutano en lugar de 1-bromo-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)propano. 1H NMR (400 M<hz>, acetonitrilo-d3) 6 8,43 (s, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,23 (s, 1H), 6,97 (s, 1H), 4,84 (d, J=6,3 Hz, 1H), 4,29-4,12 (m, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,20 (s, 3H), 2,,59-2,37 (m, 2H), 2,02 (t, J=7,3 Hz, 2H), 1,89 (ddd, J=12,6, 7,9, 2,7 Hz, 1H), 1,63 (td, J=11,4, 7,8 Hz, 1H), 1,36 (s, 3H), 1,24 (d, J=1,2 Hz, 6H), 0,67 (s, 3H). 19F NMR (376 MHz, Acetonitrilo-d3) 6 -77,31. MS (m/z) 457,3 [M+H]+.

Ejemplo 65: Ácido (R)-12-(3-(terc-butoxi)propoxi)-11-metoxi-3,3-dimetN-8-oxo-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxNico

Preparado de manera análoga al ácido (R)-11-metoxi-3,3-dimetil-8-oxo-12-(3-(2,2,2-trifluoroetoxi)propoxi)-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxílico del Ejemplo 60 usando 1-bromo-3-(tercbutoxi)propano en lugar de 1-bromo-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)propano. 1H NMR (400 Mh z , acetonitrilo-d3) 68,44 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 4,84 (d, J=6,2 Hz, 1H), 4,28-4,10 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,53 (t, J=6,1 Hz, 2H), 2,58-2,36 (m, 2H), 2,01-1,97 (m, 2H), 1,89 (ddd, J=12,6, 7,8, 2,7 Hz, 1H), 1,62 (td, J=12,3, 11,7, 7,8 Hz, 1H), 1,36 (s, 3H), 1,17 (s, 9H), 0,67 (s, 3H). 19F NMR (376 MHz, Acetonitrilo-d3) 8 -77,34. MS (m/z) 471,3 [M+H]+.

Ejemplo 66<:>Ácido (R)-11-ciclopropil-3,3-dimetiM2-(oxetan-3-Nmetoxi)-8-oxo-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxílico

Síntesis de (R)-12-(bencMoxi)-11-ciclopropN-3,3-dimetN-8-oxo-2,3,8,13b-12-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxilato de metilo: A una solución de (R)-12-(benciloxi)-11-cloro-3,3-dimetil-8-oxo-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxilato de metilo (542 mg, 1,17 mmol) en tolueno/agua (4 ml/0.5 ml), se añadió ácido ciclopropilborónico (500,7 mg, 5,83 mmol), tetrafluoroborato de triciclohexilfosfonio (244 mg), acetato de paladio (II) (37 mg) y fosfato potásico tribásico (742 mg). La mezcla de la reacción se desgasificó y se llenó de argón. Después des calentar 30 min a 135°C, la mezcla se enfrió a ta, se diluyó con EtOAc y se lavó con salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgSO<4>, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía en columna de sílice (del 0% al 20% de MeOH/EtOAc) para proporcionar 385 mg de (R)-12-(benciloxi)-11-ciclopropil-3,3-dimetil-8-oxo-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxilato de metilo.<m>S (m/z) 471,466 [M+H]+.

Síntesis del ácido (R)-12-(3-metoxipropoxi)-3,3-dimetil-11-(oxetano-3-M)-8-oxo-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxílico: El ácido (R)-12-(3-metoxipropoxi)-3,3-dimetil-11-(oxetano-3-il)-8-oxo-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxílico se preparó de manera similar al Ejemplo 55, primero por desbencilación y luego por reacción de misunobu usando oxetano-3-il-metanol. 1H NMR (400 MHz, cloroformo-d) 88,53 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,74 (s, 1H), 4,93 (t, J=7,0 Hz, 2H), 4,79 (d, J=6,1 Hz, 1H), 4,65 (d, J=6,1 Hz, 2H), 4,33 (d, J=7,4 Hz, 1H), 4,27 (d, J=7,0 Hz, 1H), 3,58-3,47 (m, 1H), 2,54-2,37 (m, 2H), 2,20-2,10 (m, 1H), 1,94 1,85 (m, 1H), 1,67-1,56 (m, 3H), 1,37 (s, 3H), 1,01 (d, J=8,5 Hz, 2H), 0,66 (s, 3H). MS (m/z) 437,3 [M+H]+.

Ejemplo 67: Ácido (R)-13-fluoro-11-metoxM2-(3-metoxipropoxi)-3,3-dimetil-8-oxo-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxílico

Síntesis de (R)-13-fluoro-12-hidroxM1-metoxi-3,3-dimetN-8-oxo-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxilato de metilo: Se combinaron en 1,2-DCE (1 ml) el (R)-12-hidroxi-11-metoxi-3,3-dimetil-8-oxo-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxilato de metilo (30 mg, 81 |jmol), la N-fluorobencenosulfonimida (38 mg, 0,12 mmol), y bicarbonato sódico (30 mg) y se calentaron a 80° C durante 2 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y se concentró hasta la sequedad. El residuo se volvió a disolver en ACN/agua y se purificó por HPLC preparativa para proporcionar (R)-13-fluoro-12-hidroxi-11-metoxi-3,3-dimetil-8-oxo-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxilato de metilo. 1H NMR (400 MHz, acetonitrilod3) 88,30 (d, J=1,0 Hz, 1H), 7,70 (s, 1H), 6,97 (d, J=1,0 Hz, 1H), 4,73 (d, J=5,8 Hz, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 2,45-2,28 (m, 2H), 1,87-1,76 (m, 1H), 1,57 (td, J=11,7, 7,9 Hz, 1H), 1,33 (s, 3H), 0,66 (s, 3H). MS (m/z) 389,2 [M+H]+.

Ácido (R)-13-fluoro-11-metoxi-12-(3-metoxipropoxi)-3,3-dimetN-8-oxo-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxílico. Preparado de manera análoga al ácido (R)-11-metoxi-3,3-dimetil-8-oxo-12-(3-(2,2,2-trifluoroetoxi)propoxi)-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxílico del Ejemplo 60, usando 1-bromo-3-metoxipropano en lugar de 1-bromo-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)propano y (R)-13-fluoro-12-hidroxi-11-metoxi-3,3-dimetil-8-oxo-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxilato de etilo en lugar de (R)-12-hidroxi-11-metoxi-3,3-dimetil-8-oxo-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxilato de etilo. 1H NMR (400 MHz, Acetonitrilo-d3) 88,46 (d, J=1,0 Hz, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,04 (s, 1H), 4,81 (d, J=6,1 Hz, 1H), 4,31-4,10 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,54 (td, J=6,2, 0,9 Hz, 2H), 3,32 (s, 3H), 2,57-2,35 (m, 2H), 2,06 (p, J=6,3 Hz, 2H), 1,93-1,82 (m, 1H), 1,66-1,52 (m, 1H), 1,36 (s, 3H), 0,65 (s, 3H). 19F NMR (376 MHz, acetonitrilo-d3) 8 -77,08, -146,50. MS (m/z) 447,3 [M+H]+.

Ejemplo 68: Ácido (R)-12-(imidazo[1,2-b]piridazin-3-iletinil)-11-metoxi-3,3-dimetil-8-oxo-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxílico

Preparado de manera análoga al ácido (R)-11-metoxi-3,3-dimetil-12-((1-metil-1H-imidazol-5-il)etil)-8-oxo-2,3,8,13btetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxílico del ejemplo 42 usando 3-etilimidazo[1,2-b]piridazina en lugar de 5-etil-1-metil-1H-imidazol. 1H NMR (400 MHz, Acetonitrilo-d3) 88,69-8,59 (m, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,17 (dd, J=9,3, 1,6 Hz, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,63 (d, J=1,0 Hz, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,43-7,35 (m, 2H), 4,88 (d, J=6,1 Hz, 1H), 4,05 (s, 3H), 2,59-2,38 (m, 1H), 1,94-1,87 (m, 2H), 1,67 (td, J=12,4, 11,7, 8,3 Hz, 1H), 1,38 (s, 3H), 0,69 (s, 3H). 19F NMR (376 MHz, Acetonitrilo-d3) 8 -77,27. MS (m/z) 482,1 [M+H]+.

Ejemplo 69: Ácido (R)-12-(3-metoxipropoxi)-3,3-dimetil-11-(metilsulfonil)-8-oxo-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxílico

4-(benciloxi)-1-bromo-2-yodobenceno: Se combinaron 4-bromo-3-yodofenol (16,35 g, 54,7 mmol), bromuro de bencilo (8,45 ml, 71,1 mmol) y carbonato de potasio anhidro (10,58 g, 76,58 mmol) en DMF (100 ml) y se agitaron durante la noche a 50° C. Al día siguiente la reacción se calentó a 80° C durante 4 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua (100 ml) y se extrajo con EtOAc/Et<2>O (100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con bicarbonato sódico acuoso (50 ml), después con salmuera (50 ml), se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron, se concentraron y se purificaron por cromatografía en columna ultrarrápida para proporcionar 4-(benciloxi)-1-bromo-2-yodobenceno. 1H NMR (400 MHz, cloroformo-d)<8>7,49 (d, J=3,0 Hz, 1H), 7,47 (d, J=<8 , 8>Hz, 1H), 7,42-7,30 (m, 5H), 6,83 (dd, J=8,9, 2,9 Hz, 1H), 5,01 (s, 2H). MS (m/z) 390,9 [M+H]+.

12-(bencMoxi)-3,3-dimetN-8-oxo-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazma-7-carboxilato de etilo: El 12-(benciloxi)-3,3-dimetil-8-oxo-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxilato de etilo se preparó de manera similar al 11-(benciloxi)-12-(3-metoxipropoxi)-3,3-dimetil-8-oxo-2,3,8,13btetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxilato de etilo del ejemplo<1 8>. 1H NMR (400 MHz, Acetonitrilo-d3)<8>8,20 (s, 1H), 7,82 (d, J=8,7 Hz, 1H), 7,54-7,46 (m, 2H), 7,46-7,32 (m, 3H), 7,10-6,98 (m, 2H), 6,77 (s, 1H), 5,20 (dd, J=11,6, 2,0 Hz, 2H), 4,79 (dd, J=5,9 Hz, 1H), 4,32-4,18 (m, 2H), 2,48-2,32 (m, 2H), 1,83 (ddd, J=12,6, 7,6, 3,3 Hz, 1H), 1,56 (ddd, J=12,6, 10,3, 8,2 Hz, 1H), 1,36-1,28 (m,<6>H), 0,66 (s, 3H). MS (m/z) 445,5 [M+H]+.

12-hidroxi-3,3-dimetil-8-oxo-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxilato de etilo: Se combinaron 12-(benciloxi)-3,3-dimetil-8-oxo-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxilato de etilo (3,5 g, 7,9 mmol) y paladio sobre carbono (10% en peso, húmedo) E101 NE/W(5%, 838 mg) en EtOH (50 ml) bajo argón. El sistema se colocó al vacío y se rellenó con gas de hidrógeno. La mezcla se agitó vigorosamente durante 30 minutos, transcurridos los cuales el análisis LCMS mostró una conversión completa. La mezcla se diluyó con EtOAc (50 ml) y se filtró a través de celite. El sobrenadante se desechó. La torta húmeda, que contenía el producto deseado, se enjuagó con 3x100 ml de DCM/EtOH caliente. El sobrenadante resultante se concentró al vacío para proporcionar 12-hidroxi-3,3-dimetil-8-oxo-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxilato de etilo. 1H NMR (400 MHz, cloroformo-d)<8>8,35 (s, 1H), 7,53 (d, J=<8 , 8>Hz, 1H), 7,02 (dd, J=<8>,<6>, 2,3 Hz, 1H), 6,93 (d, J=2,7 Hz, 2H), 4,70 (d, J=5,9 Hz, 1H), 4,37 (qd, J=7,2, 1,8 Hz, 2H), 2,47-2,28 (m, 2H), 1,88-1,73 (m, 1H), 1,62 (td, J=11,3, 7,9 Hz, 1H), 1,37 (t, J=7,1 Hz, 3H), 1,33 (s, 3H), 0,66 (s, 3H). MS (m/z) 355,2 [M+H]+.

11-yodo-12-(3-metoxipropoxi)-3,3-dimetN-8-oxo-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxilato de etilo: El 12-hidroxi-3,3-dimetil-8-oxo-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2c]ftalazina-7-carboxilato de etilo (2,44 g, 6,89 mmol) se suspendió en EtOH (70 ml). Se añadió NaOH 1M (7,57 ml) y la mezcla se enfrió a 0°C. Se añadió gota a gota N-yodosuccinimida (1,63 g, 7,23 mmol) en etanol (20 ml) durante 5 minutos. Después de 20 minutos, la reacción se inactivó con Na2S2O3(10 ml). La mezcla se agitó durante toda la noche, dejando que se calentara lentamente hasta temperatura ambiente. La reacción se diluyó con acetato de etilo (50 ml) y NH<4>Cl sódico (10 ml). Las capas se separaron, los orgánicos se lavaron con salmuera (20 ml) y las capas acuosas combinadas se volvieron a extraer con acetato de etilo (50 ml). Los orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacío. Los sólidos brutos resultantes se combinaron con 1-bromo-3-metoxipropano (1,7 g, 11 mmol) y carbonato potásico (1,9 g, 14 mmol) en DMF (11 ml). La mezcla se agitó a 65°C durante 130 minutos. La mezcla se enfrió a ta, se diluyó con acetato de isopropilo (50 ml) y agua (30 ml). Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con NaHCO<3>acuoso (20 ml), después con salmuera (20 ml), se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacío. La reacción se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida para proporcionar 11-yodo-12-(3-metoxipropoxi)-3,3-dimetil-8-oxo-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxilato de etilo. 1H NMR (400 MHz, cloroformo-d) 88,28 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 6,68 (s, 1H), 4,71 (d, J=6,3 Hz, 1H), 4,38 (q, J=7,1 Hz, 2H), 4,22-4,07 (m, 2H), 3,75-3,57 (m, 2H), 3,38 (s, 3H), 2,51-2,27 (m, 2H), 2,13 (p, J=6,1 Hz, 2H), 1,85 (dd, J=12,1, 8,7 Hz, 1H), 1,70-1,55 (m, 1H), 1,39 (t, J=7,2 Hz, 3H), 1,34 (s, 3H), 0,70 (s, 3H). MS (m/z) 553,4 [M+H]+.

(R)-11-yodo-12-(3-metoxipropoxi)-3,3-dimetil-8-oxo-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxilato de etilo: El 11-yodo-12-(3-metoxipropoxi)-3,3-dimetil-8-oxo-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxilato de etilo se separó en sus enantiómeros mediante cromatografía SFC quiral usando columnas OD-H de 4,6x100 mm con isopropanol al 30% como cosolvente. El enantiómero (R) es el pico de elución más lento, con un tiempo de retención de 3,52 min. MS (m/z) 553,3 [M+H]+.

Síntesis del ácido (R)-12-(3-metoxipropoxi)-3,3-dimetiM1-(metMsulfonM)-8-oxo-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxílico

Se combinó (R)-11-yodo-12-(3-metoxipropoxi)-3,3-dimetil-8-oxo-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxilato de etilo (39 mg, 71 jmol) con aducto de 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano bis(dióxido de azufre) (10 mg, 42 jmol), acetato de paladio (II) (0,95 mg, 4,24 jm ol) y butildi-1-adamantilfosfina (2,33 mg, 6,5 |jmol) en isopropanol (0,5 ml) y trietilamina (30 jl, 212 jmol) bajo argón. La mezcla se calentó a 80° C y se agitó durante 2,5 horas. La mezcla se enfrió a 40° C y se añadió yodometano (13 jl, 0,21 mmol). Después de 30 minutos, se añadió LiOH 1M (0,2 ml) y la mezcla se agitó a 40° C. Después de 10 minutos adicionales, la mezcla se diluyó con TFA acuoso (1M) y se purificó por HPLC preparativa para proporcionar ácido (R)-12-(3-metoxipropoxi)-3,3-dimetil-11-(metilsulfonil)-8-oxo-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxílico como la sal de TFA. 1H NMR (400 MHz, Acetonitrilo-d3) 88,45 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,21 (s, 2H), 4,92 (d, J=6,3 Hz, 1H), 4,47-4,29 (m, 2H), 3,60 (t, J=6,0 Hz, 2H), 3,32 (s, 3H), 3,24 (s, 3H), 2,59-2,49 (m, 1H), 2,12 (p, J=6,1 Hz, 2H), 1,94-1,86 (m, 1H), 1,69 1,59 (m, 1H), 1,37 (s, 3H), 0,67 (s, 3H). 19F NMR (376 MHz, Acetonitrilo-d3) 8-77,11. MS (m/z) 377,3 [M+H]+.

Ejemplo 70: ácido (R)-12-(3-hidroxi-3-metilbut-1-in-1-il)-11-(metoximetil)-3,3-dimetil-8-oxo-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxílico

Se combinó una mezcla 80:20 de (R)-11-cloro-3,3-dimetil-8-oxo-12-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)-2,3,8,13btetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxilato de etilo y (R)-11-cloro-3,3-dimetil-8-oxo-12-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxilato de metilo (129 mg, ~0,25 mmol) con Pd(tBu<2>pPh)<2>Ch (14 mg, 0,020 mmol), Cul (7,0 mg, 0,037 mmol) y 2-metilbut-3-in-2-ol (72 jl, 0,74 mmol) en acetonitrilo/trietilamina (3:1, 1 ml) bajo argón. La mezcla se agitó a 60°C durante 30 minutos, transcurridos los cuales el análisis LCMS mostró una conversión completa. La mezcla bruta se concentró hasta la sequedad, se volvió a disolver en DMF/MeCN, se diluyó con TFA acuoso (1M) y se purificó por HPLC preparativa para proporcionar (R)-11-doro-12-(3-hidroxi-3-metilbut-1-in-1-il)-3,3-dimetil-8-oxo-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxilato de etilo: MS (m/z) 455,3 [M+H]+; y (R)-11 -cloro-12-(3-hidroxi-3-metilbut-1-in-1-il)-3,3-dimetil-8-oxo-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxilato de metilo: MS (m/z) 441,4 [M+H]+. Se combinó (R)-11-cloro-12-(3-hidroxi-3-metilbut-1-in-1-il)-3,3-dimetil-8-oxo-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxilato de etilo (53 mg, 0,093 mmol) con trifluoro(metoximetil)-borano, sal de potasio (40 mg, 0,26 mmol), Ruphos Pd G2 (5,1 mg, 0,007 mmol) y carbonato potásico (52 mg, 0,37 mmol) en dioxano:agua (5:1, 1 ml) bajo argón en un vial sellado. La mezcla se agitó a 110°C durante 2,5 horas, después de lo cual se enfrió a 50°C y se añadió hidróxido de litio 1M (0,19 ml). La mezcla se agitó durante 90 minutos, después se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con TFA y acetonitrilo, y se purificó por HPLC preparativa para proporcionar (R)-12-(3-hidroxi-3-metilbut-1-in-1-il)-11-(metoximetil)-3-dimetil-8-oxo,3-dimetil-8-oxo-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-ácido carboxílico como la sal de TFA. 1H NMR (400 MHz, Acetonitrilo-d3) 88,47 (s,<1>H), 8,01 (s, 1H), 7,50 (d, J=1,1 Hz, 1H), 7,29 (s, 1H), 4,88 (d, J=5,9 Hz, 1H), 4,62 (t, J=0,8 Hz, 2H), 3,47 (s, 3H), 2,60-2,43 (m, 2H), 1,94-1,86 (m, 1H), 1,67-1,60 (m, 1H), 1,58 (s, 6H), 1,37 (s, 3H), 0,63 (s, 3H). 19F NMR (376 MHz, Acetonitrilo-d3) 8 -77,28. MS (m/z) 437,2 [M+H]+.

Ejemplo 71: Ácido (R)-11-cidopropiM2-(3-hidroxi-3-metNbut-1-m-1-M)-3,3-dimetN-8-oxo-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxílico

Se combinó una mezcla de (R)-11-cloro-12-(3-hidroxi-3-metilbut-1-in-1l-il)-3,3-dimetil-8-oxo-2,3,8,13btetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxilato de etilo (28 mg, 0,062 mmol) y (R)-11-cloro-12-(3-hidroxi-3-metilbut-1-yn-1-il)-3,3-dimetil-8-oxo-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxilato de metilo (25 mg, 0,057 mmol).057 mmol) con éster MIDA de ácido ciclopropilborónico (51 mg, 0,26 mmol), Ruphos Pd G2 (5,1 mg, 0,007 mmol) y carbonato potásico (52 mg, 0,37 mmol) en dioxano:agua (5:1, 1 ml) bajo argón en un vial sellado. La mezcla se agitó a 110° C durante 1 hora. La mezcla se enfrió a 50° C y se añadió hidróxido de litio 1M (0,09 ml). Después de 2 horas, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con TFA y acetonitrilo, y se purificó por HPLC preparativa para proporcionar ácido (R)-11 -ciclopropil-12-(3-hidroxi-3-metilbut-1-in-1-il)-3,3-dimetil-8-oxo-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxílico como la sal de TFA. 1H NMR (400 MHz, Acetonitrilo-d3) 88,45 (s, 1H), 7,45 (d, J=1,0 Hz, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,33 (s, 1H), 4,84 (d, J=6,0 Hz, 1H), 2,53-2,34 (m, 3H), 1,89 (ddd, J=12,7, 7,7, 3,1 Hz, 1H), 1,67-1,59 (m, 1H), 1,59 (s, 6H), 1,36 (s, 3H), 1,17-1,04 (m, 2H), 0,95-0,84 (m, 2H), 0,61 (s, 3H). 19F NMR (376 MHz, acetonitrilo-d3) 8 -77,32. MS (m/z) 433,2 [M+H]+.

Ejemplo 72: Ácido (R)-11-cidopropiM2-(3-metoxi-3-metNbut-1-m-1-M)-3,3-dimetN-8-oxo-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxílico

Preparado de manera similar al ácido (R)-11-ciclopropil-12-(3-hidroxi-3-metilbut-1-ino-1-il)-3,3-dimetil-8-oxo-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxílico en el ejemplo 71, usando 3-metoxi-3-metilbut-1-inoen lugar de 2-metilbut-3-ino-2-ol. 1H NMR (400 MHz, metanol-d<4>) 88,60 (s, 1H), 7,54-7,48 (m, 2H), 7,41 (s, 1H), 4,87 (d, J=6,2 Hz, 1H), 3,44 (s, 3H), 2,57-2,43 (m, 2H), 1,93 (ddd, J=12,8, 7,8, 2,6 Hz, 1H), 1,64 (td, J=12,1, 11,6, 7,9 Hz, 1H), 1,57 (s, 6H), 1,39 (s, 3H), 1,14-1,06 (m, 2H), 0,89 (dt, J=5,6, 3,5 Hz, 2H), 0,63 (s, 3H). MS (m/z) 447,3 [M+H].+

Ejemplo 73: Ácido (R)-11-(metoximetN)-12-(3-metoxipropoxi)-3,3-dimetN-8-oxo-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxílico

Síntesis de 12-(bencMoxi)-11-(metoximetM)-3,3-dimetN-8-oxo-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxilato de etilo: Se combinó 12-(benciloxi)-11-cloro-3,3-dimetil-8-oxo-2,3,8,13btetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxilato de etilo (737 mg, 1,54 mmol) con trifluoro(metoximetil)-borano, sal de potasio (701 mg, 4,62 mmol), Pd RuPhos G3 (154 mg, 0,185 mmol), RuPhos (129 mg, 0,28 mmol) y carbonato de cesio (2,51 g, 7,69 mmol) en tolueno:agua (3:1, 10 ml) bajo argón en un vial sellado. La mezcla se calentó a 110° C durante 90 minutos con agitación enérgica, después se enfrió a temperatura ambiente, se eliminó la capa acuosa y los orgánicos se concentraron al vacío y se purificaron mediante cromatografía en columna ultrarrápida (hexanos/acetato de etilo/etanol/trietilamina) para proporcionar 12-(benciloxi)-11-(metoximetil)-3,3-dimetil-8-oxo-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxilato de etilo. 1H NMR (400 MHz, cloroformo-d) 6 8,27 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,45-7,30 (m, 5H), 7,00 (s, 1H), 6,75 (s, 1H), 5,24-5,08 (m, 2H), 4,77-4,68 (m, 1H), 4,60-4,47 (m, 2H), 4,38 (q, J=7,1 Hz, 2H), 3,51 (s, 0H), 3,50-3,44 (m, 3H), 2,47-2,32 (m, 1H), 2,25 (t, J=10,3 Hz, 1H), 1,79 (dd, J=11,7, 8,9 Hz, 1H), 1,54-1,45 (m, 1H), 1,39 (t, J=7,1 Hz, 3H), 1,32 (s, 3H), 0,67 (s, 3H). MS (m/z) 489,5 [M+H]+.

Síntesis de (R)-12-(bencMoxi)-11-(metoximetM)-3,3-dimetN-8-oxo-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxilato de etilo: El 12-(benciloxi)-11-(metoximetil)-3,3-dimetil-8-oxo-2,3,8,13btetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxilato de etilo se separó en sus enantiómeros mediante cromatografía SFC quiral usando columnas AD-H de 4,6x100 mm con un 30% de isopropanol como cosolvente. El enantiómero (R) es el pico de elución más rápida con un tiempo de retención de 5,18 min. MS (m/z) 489,5 [M+H]+.

Síntesis de (R)-12-hidroxi-11-(metoximetM)-3,3-dimetN-8-oxo-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxilato de etilo: Se combinó (R)-12-(benciloxi)-11-(metoximetil)-3,3-dimetil-8-oxo-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pindo[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxilato de etilo (288 mg, 589 pmol) con paladio sobre carbono (10% en peso, húmedo) E101 NE/W (5%, 63 mg) en etanol (10 ml) bajo argón. El sistema se puso al vacío y se rellenó con gas hidrógeno. La mezcla se agitó vigorosamente durante 55 minutos. La mezcla se diluyó con DCM (50 ml) y se filtró a través de celite. El sobrenadante se concentró para proporcionar (R)-12-hidroxi-11-(metoximetil)-3,3-dimetil-8-oxo-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxilato de etilo. MS (m/z) 399,3 [M+H]+.

Síntesis del ácido (R)-11-(metoximetM)-12-(3-metoxipropoxi)-3,3-dimetN-8-oxo-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxílico: Se combinó (R)-12-hidroxi-11-(metoximetil)-3,3-dimetil-8-oxo-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxilato de etilo (82 mg, 210 pmol) con carbonato potásico (71 mg, 0,52 mmol) y 1-bromo-3-metoxipropano (63 mg, 0,41 mmol) en DMF (0,8 ml) y se agitó a 85° C durante 30 minutos, tiempo tras el cual el análisis LCMS mostró una conversión completa. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se filtró, enjuagando hacia delante con acetonitrilo (3x0,3 ml). Se añadió hidróxido de litio 1M (0,4 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La reacción se diluyó con TFA 1M y se purificó por HPLC preparativa para proporcionar ácido (R)-11-(metoximetil)-12-(3-metoxipropoxi)-3,3-dimetil-8-oxo-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxílico como la sal de TFA. 1H NMR (400 MHz, acetonitrilo-da) 68,45 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,21 (s, 1H), 6,98 (s, 1H), 4,87 (d, J=6,3 Hz, 1H), 4,56-4,42 (m, 2H), 4,20 (ddt, J=27,5, 9,6, 6,2 Hz, 2H), 3,56 (t, J=6,2 Hz, 2H), 3,43 (s, 3H), 3,32 (s, 3H), 2,63-2,39 (m, 2H), 2,05 (p, J=6,2 Hz, 2H), 1,90 (ddd, J=12,7, 8,0, 2,9 Hz, 1H), 1,62 (ddd, J=12,7, 10,6, 7,9 Hz, 1H), 1,36 (s, 3H), 0,64 (s, 3H). 19F NMR (376 MHz, acetonitrilo-ds) 6 -77,30. MS (m/z) 443,5 [M+H]+.

Ejemplo 74: Ácido (R)-12-((3-cianociclo[1.1.1]pentan-1-il)metoxi)-11-(metoximetil)-3,3-dimetil-8-oxo-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxílico

Preparado de manera similar al ácido (R)-11-metoxi-3,3-dimetil-8-oxo-12-(3-(trifluorometoxi)propoxi)-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxílico del ejemplo 58, excepto que se usa (R)-12-hidroxi-11-(metoximetil)-3,3-dimetil-8-oxo-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxilato de etilo en lugar de (R)-12-hidroxi-11-metoxi-3,3-dimetil-8-oxo-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxilato de etilo y 3-(hidroximetil)biciclo[1.1.1]pentano-1-carbonitrilo en lugar de 3-(trifluorometoxi)propan-1-ol. 1H NMR (400 MHz, Acetonitrilo-d3) 88,45 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,22 (s, 1H), 6,90 (s, 1H), 4,86 (d, J=6,2 Hz, 1H), 4,60 4,41 (m, 2H), 4,21 (d, J=11,1 Hz, 1H), 4,11 (d, J=11,1 Hz, 1H), 3,43 (s, 3H), 2,57-2,39 (m, 1H), 2,33 (s, 6H), 1,90 (ddd, J=12,7, 7,8, 3,0 Hz, 1H), 1,68-1,52 (m, 1H), 1,36 (s, 3H), 0,63 (s, 3H). 19F NMR (376 MHz, Acetonitrilo-d3) 8 -77,33. MS (m/z) 476,2 [M+H]+.

Ejemplo 75: Ácido (R)-12-(benciloxi)-3,3-dimetil-8-oxo-11-(trifluorometoxi)-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-

Síntesis de 2-(benciloxi)-4-bromo-1-(trifluorometoxi)benceno: A un RB se le añaden 5-bromo-2-(trifluorometoxi)fenol (20 g, 77,8 mmol), carbonato potásico (12,91 g, 93,4 mmol) y DMF (80 ml). Se deja que la mezcla se agite durante 10 minutos, después se añade bromuro de bencilo (9,7 ml, 81,7 mmol) y se continua agitando durante toda la noche. La mezcla se diluye con EtOAc, solución de LiCl al 5% y salmuera. La capa orgánica se lava con LiCl al 5% dos veces, la capa orgánica se seca sobre sulfato sódico, se filtra y se concentra. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice para proporcionar el compuesto del título. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 7,54 (d, J=2,2 Hz, 1H), 7,45-7,36 (m, 4H), 7,35-7,26 (m, 2H), 7,20 (dd, J=8,6, 2,2 Hz, 1H), 5,23 (s, 2H).

Síntesis de 2-(benciloxi)-4-yodo-1-(trifluorometoxi)benceno: Se cargó un RB con Cul (646 mg, 3,39 mmol), 2-(benciloxi)-4-bromo-1-(trifluorometoxi)benceno (11,78, 33,94 mmol) y Nal (10,17 g, 67,87 mmol), se evacuó brevemente y se volvió a llenar con argón. Se añadieron trans-N,N'-dimetil-1,2-ciclohexanodiamina (1,07 ml, 3,39 mmol) y 1,4-dioxano (30 ml) bajo argón. La mezcla de la reacción se agitó a 110° C durante 22-24 h. Se dejó que la suspensión resultante alcanzase la temperatura ambiente, se diluyó con amoniaco al 30% acuoso (5 ml), se vertió en agua (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO<4>, se concentraron y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice para proporcionar el producto deseado. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 87,64 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,48-7,25 (m, 6H), 7,13 (dq, J=8,4, 1,2 Hz, 1H), 5,21 (s, 2H).

Síntesis de 1-(benciloxi)-4-bromo-5-yodo-2-(trifluorometoxi)benceno: Se disolvió 2-(benciloxi)-4-yodo-1-(trifluorometoxi)benceno (27,90 g, 70,79 mmol) en 300 ml de cloruro de metileno, a esto se le añadió DBDMH (12,14 g, 42,47 mmol) y TMSOTf (7,7 ml, 42 mmol). Se dejó que la mezcla de la reacción se agitase a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de la reacción se diluyó con cloruro de metileno; se lavó con NaHCO3 saturado y salmuera. La fase orgánica se secó sobre MgSO<4>, se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice para proporcionar el producto deseado. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 87,84 (s, 1H), 7,74 (q, J=1,1 Hz, 1H), 7,45-7,29 (m, 5H), 5,22 (s, 2H).

Síntesis del ácido (R)-12-(bencMoxi)-3,3-dimetil-8-oxo-11-(trifluorometoxi)-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxílico: El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del Ejemplo 55 usando 1-(benciloxi)-4-bromo-5-yodo-2-(trifluorometoxi)benceno: MS (m/z): 501,19 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, cloroformo-d) 88,60 (s, 1H), 7,69 (d, J=1,4 Hz, 1H), 7,51-7,33 (m, 4H), 7,26 (d, J=6,9 Hz, 2H), 6,93 (s, 1H), 5,43-5,16 (m, 2H), 4,78 (d, J=6,4 Hz, 1H), 2,47 (d, J=4,3 Hz, 1H), 2,36-2,13 (m, 1H), 1,88 (ddd, J=12,6, 8,1, 2,5 Hz, 1H), 1,50 (td, J=11,7, 7,5 Hz, 1H), 1,38 (s, 3H), 0,64 (s, 3H).

Ejemplo 76: ácido (R)-11-cloro-12-(1-(difluorometM)-1H-pirazol-4-M)-3,3-dimetN-8-oxo-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxílico

Se cargaron (R)-11-cloro-3,3-dimetil-8-oxo-12-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxilato de etilo (30 mg, 0,058 mmol), 1-(difluorometil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (28 mg, 0,11 mmol), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(N) (2,4 mg, 0,003 mmol), y carbonato potásico (24 mg, 0,17 mmol) en un tubo de microondas y se colocaron bajo argón. Se añadieron 1,4-dioxano (1,2 ml) y agua (0,2 ml), y la mezcla de la reacción se calentó a 120° C en un reactor de microondas (Biotage® Initiator+) durante 10 minutos. La mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiente y se le añadieron 0,1 ml de LiOH 2 N, y la reacción se agitó hasta que se completó. La mezcla de la reacción se repartió entre EtOAc y HCl 0,1 N. Se eliminó la capa acuosa. La capa orgánica se concentró al vacío y el residuo resultante se purificó por RP-HPLC para proporcionar el compuesto del título. MS (m/z) 461,12 [M+H]+). 1H NMR (400 MHz, cloroformo-d) 8 8,67 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,47 (d, J=1,1 Hz, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,45-7,09 (m, 1H), 4,87 (d, J=6,2 Hz, 1H), 2,67-2,35 (m, 2H), 2,06-1,90 (m, 1H), 1,68 (td, J=11,6, 7,7 Hz, 1H), 1,42 (s, 3H), 0,71 (s, 3H).

Ejemplo 77: ácido (R)-12-(3-metoxipropoxi)-3,3-dimetiM1-(oxetan-3-il)-8-oxo-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxílico

El ácido (R)-12-(3-metoxipropoxi)-3,3-dimetil-11-(oxetan-3-il)-8-oxo-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxílico se preparó de manera similar al ejemplo 28 usando (R)-11-yodo-12-(3-metoxipropoxi)-3,3-dimetil-8-oxo-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxilato de etilo y trifluoro(oxetan-3-il)-14-borano, sal potásica en lugar de (R)-12-(3-metoxipropoxi)-3-,3-dimetil-8-oxo-11-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxilato de etilo y ciclopropiltrifluoro-14-borano, sal potásica. 1H NMR (400 MHz, cloroformo-d) 89,83 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,15 (s, 1H), 6,76 (s, 1H), 4,24-4,08 (m, 2H), 3,57 (dd, J=5,4, 1,3 Hz, 2H), 3,37 (s, 3H), 2,99 (dd, J=6,2 Hz, 2H), 2,80 (dd, J=7,1, 1,3 Hz, 2H), 2,54-2,34 (m, 3H), 2,19-2,02 (m, 3H), 1,89 (ddd, J=12,4, 7,8, 2,6 Hz, 1H), 1,71-1,55 (m, 1H), 1,37 (s, 3H), 0,66 (s, 3H). MS (m/z) 455.583 [M+H]+.

Ejemplo 78: Ácido (R)-11-metoxi-12-((2-metoxietoxi)metM)-3,3-dimetN-8-oxo-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxílico

El ácido (R)-11-metoxi-12-((2-metoxietoxi)metil)-3,3-dimetil-8-oxo-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxílico se preparó de manera similar al ejemplo 44 usando trifluoro((2-metoxietoxi)metil)-l4-borano, sal potásica en lugar de 1-(difluorometil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol. 1H NMR (400 MHz, cloroformo-d) 88,58 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,14 (s, 1H), 4,80 (d, J=6,0 Hz, 1H), 4,65 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,75-3,71 (m, 2H), 3,65-3,61 (m, 2H), 3,43 (s, 3H), 2,54-2,37 (m, 2H), 1,89-1,83 (m, 1H), 1,65-1,55 (m, 1H), 1,37 (s, 3H), 0,65 (s, 3H). MS (m/z) 429.639 [M+H]+.

Ejemplo 79: Ácido (R)-12-(3-metoxipropoxi)-3,3-dimetN-8-oxo-11-(trifluorometoxi)-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxílico

5-bromo-2-(tr¡fluorometoxi)fenol 4-bromo-2-(3-metox¡propox¡)-1 -(trifluorornetoxi)benceno

4-yodo-2-(3-metoxipropoxi)-1- 1-bromo-2-yodo-4-(3-metoxipropoxi)-5-(tnfluorometoxi)benceno (tnfluorometoxi)benceno

Síntesis de 4-bromo-2-(3-metoxipropoxi)-1-(trifluorometoxi): El 4-bromo-2-(3-metoxipropoxi)-1-(trifluorometoxi)benceno se preparó de manera similar al 1-bromo-5-cloro-2-yodo-4-(3-metoxipropoxi)benceno usando 5-bromo-2-(trifluorometoxi)fenol en lugar de 4-bromo-2-cloro-5-yodofenol.

Síntesis de 4-yodo-2-(3-metoxipropoxi)-1-(trifluorometoxi)benceno: Se combinaron 4-bromo-2-(3-metoxipropoxi)-1-(trifluorometoxi)benceno (6,01 g, 18,3 mmol), Nal (5,47 g, 36,5 mmol), Cul (348 mg, 1,83 mmol) y N,N'-dimetiletilendiamina (0,39 ml, 3,7 mmol) en 18 ml de dioxano. La mezcla de la reacción se desgasificó haciendo vacío y volviendo a llenar el recipiente de reacción con Ar 5 veces. Después de la desgasificación, la mezcla agitada se calentó a 110°C durante la noche. Una vez completada, la mezcla se enfrió a TA, se diluyó con EtOAc, se filtró sobre celite y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se disolvió en EtOAc y se lavó sucesivamente con amoniaco al 5%, agua y salmuera. Los orgánicos se secaron sobre MgSO<4>, se filtraron y se concentraron para proporcionar el compuesto del título (6,59 g, 96%), que se llevó a cabo sin purificación adicional.

Síntesis de 1-bromo-2-yodo-4-(3-metoxipropoxi)-5-(trifluorometoxi)benceno: Se suspendió 4-yodo-2-(3-metoxipropoxi)-1-(trifluorometoxi)benceno (6,07 g, 16,1 mmol) en 32 ml de MeOH y se trató con DBDMH (11,07 g, 38,73 mmol). Después de agitar 3 días a Ta, la mezcla de la reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con NaHCO<3>acuoso saturado y salmuera, se secó sobre MgSO<4>, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo bruto se purificó por cromatografía en columna de sílice (del 0% al 10% de EtOAc/hex) para proporcionar el compuesto del título (6,37 g, 87%).

Síntesis de 12-(3-metoxipropoxi)-3,3-dimetN-8-oxo-11-(trifluorometoxi)-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxilato de etilo: El 12-(3-metoxi-propoxi)-3,3-dimetil-8-oxo-11(trifluorometoxi)-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxilato de etilo se preparó de manera similar al 11-doro-12-(3-metoxipropoxi)-3,3-dimetil-8-oxo-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxilato de etilo usando 1-bromo-2-yodo-4-(3-metoxipropoxi)-5-(trifluorometoxi)benceno en lugar de 1-bromo-5-

pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxilato de (R)-etilo: El 12-(3-metoxipropoxi)-3,3-dimetil-8-oxo-11-(trifluorometoxi)-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxilato de etilo se separó en sus enantiómeros constituyentes mediante HPLC quiral de fase inversa usando una columna Chirlapak AD-H (SFC con 20% de IPA). El enantiómero R se asignó como el pico de elución más rápida.

Síntesis del ácido (R)-12-(3-metoxipropoxi)-3,3-dimetil-8-oxo-11-(trifluorometoxi)-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazma-7-carboxflico: El ácido (R)-12-(3-metoxipropoxi)-3,3-dimetil-8-oxo-11-(trifluorometoxi)-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxílico se preparó de manera similar al Ejemplo 4, usando 12-(3-metoxipropoxi)-3,3-dimetil-8-oxo-11-(trifluorometoxi)-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxilato de (R)-etilo en lugar de 11-cloro-12-(3-metoxipropoxi)-3,3-dimetil-8-oxo-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxilato de etilo. 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 8 8,59 (s, 1H), 7,65 (d, J=1,3 Hz, 1H), 7,14 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 4,87 (d, J=6,2 Hz, 1H), 4,34-4,10 (m, 2H), 3,70-3,47 (m, 2H), 3,36 (s, 3H), 2,53 (dq, J=13,9, 7,9, 6,7 Hz, 1H), 2,12 (p, J=6,0 Hz, 2H), 1,94 (ddd, J=12,8, 8,0, 2,5 Hz, 1H), 1,65 (ddd, J=12,6, 10,7, 7,6 Hz, 1H), 1,39 (s, 3H), 0,69 (s, 3H). MS (m/z) 483,5 [M+H]+.

Ejemplo 80: Ácido (R)-11-cloro-3,3-bis(metoximetN)-12-(3-metoxipropoxi)-8-oxo-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxílico

^

2-bromo-4-cloro-5-(31 -(2-bromo-4-cloro-5-(3metoxipropoxi)metoxipropoxilfenil)benzaldehidoprop-2-en-1-ol

peryodinano de Dess-Martin

1 -(2-bromo-4-cloro-5-(3 metoxipropoxi)fen¡l)prop-2 en-1-ona

2-(3-(2-bromo-4-cloro-5-(3-metoxipropoxi)fenil)-3-oxopropil)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)malonato de dietilo

(S -2- 3- 2-bromo-4-cloro-5- 3-meroxipropoxi)fenil)-3-hidroxipropil)-2-((tercbutoxicarbonil)amino)malonato de dietilo

,

(S)-2-(3-(2-bromo-4-cloro-5-4-cloro-5-(3-<(3-nnetoxipropoxi)fenil)>metoxipropoxi)fenil)pirrolidina -3-((metilsulfonil)oxi)propil)-2-((terc-1,2,2-tricarboxilato de 1 -(tere-butilo)butoxicarbonil)ammo)malonato de dietilo

(R)-5-(2-bromo-4-cloro-5- (R)-(5-(2-bromo-4-cloro (3-metoxipropoxi)fenn)-2,2 5 (3 bis(hidroximettl)pirrohdina-1 metoxipropoxnfeml) carboxilato de tere-butilo pirrohdina-2,2-diil)dimetanol

(R)-(5-(2-bromo-4-cloro-5-(3-(R)-(1-amino-5-(2-bromo-4metoxipropoxi)fenil)-1-cloro-5-(3<nitrosopirrohdma-2,2->metoxipropoxi)fenil)prrrolidina<dnndimetanol>2,2-dnl)dimetanol

(R)-1-(5-(2-bromo-4-cloro-5-(3-metoxipropoxijfenilj-í^-bi$(hidroximetil}píiTolíd¡n-1 -íI]-4-o ¡ío- 1.4-dihidropiridina-i-carboxilato de etilo

diaceta(ode(R)i-(5-[2-bromo-4-cloro-5-(3-meto xipr opoxi )f eni I)-1 -( 3-(etüxic arbonil)-4-oxo piridin-1 (4 HHJpirrolid ioa-2,2

-diil)bis(metrleno)

di

12- ^3-metox¡pro poxi)-8-o xo- bhs(hidr exime til)-12-(3-2,3.8,13b-letrahitJro- metoxiprppcxij-a-oxo-í.^e.l3b-1H pirido[2,1 -a|p¡r roto tetrahidro-l H-pirtdo[2,1 -[1,2-c]ftalaziria-ajpirroloj 1,2-c]ftalazina-7-3,3-dii I )b is f m etileno)■carboxi lato de etilo

Síntesis de 1-(2-bromo-4-cloro-5-(3-metoxipropoxi)fenil)prop-2-en-1-ol: A una solución de 2-bromo-4-cloro-5-(3-metoxipropoxi)benzaldehído (1 g, 3,25 mmol) en 2-metiltetrahidrofurano (12 ml) se añadió gota a gota durante 20 minutos a -20° C bromuro de vinilmagnesio (1M en tetrahidrofurano) (3,3 ml). La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. La reacción se inactivó con NH<4>Cl sat (ac., 20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (8 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera (20 ml). La capa orgánica se secó con sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró. El producto bruto se llevó al paso siguiente sin purificación adicional (1,09 g). 1H NMR (400 MHz, cloroformo-d) 67,51 (s, 1H), 7,14 (s, 1H), 5,97 (ddd, J=17,1, 10,4, 5,4 Hz, 1H), 5,52 (d, J=5,5 Hz, 1H), 5,39 (dt, J=17,1, 1,4 Hz, 1H), 5,23 (dt, J=10,4, 1,3 Hz, 1H), 4,21-4,04 (m, 3H), 3,58 (t, J=6,1 Hz, 3H), 3,35 (s, 3H), 2,09 (q, J=6,1 Hz, 3H).

Síntesis de 1-(2-bromo-4-cloro-5-(3-metoxipropoxi)fenil)prop-2-en-1-ona: A una solución de 1-(2-bromo-4-cloro-5-(3-metoxipropoxi)fenil)prop-2-en-1-ol (1,09 g, 3,25 mmol) en diclorometano (20 ml) se le añadió en porciones a 0°C peryodinano de Dess-Martin (1,65 g, 3,9 mmol). La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se lavó con agua (20 ml), seguido de NaHCO<3>1M (ac., 20 ml), y agua (20 ml). La capa orgánica se secó con sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró. El producto se purificó por cromatografía de sílice usando acetato de etilo en hexano (350 mg). 1H NMR (400 MHz, cloroformo-d) 87,59 (s, 1H), 6,92 (s, 1H), 6,74 (dd, J=17,5, 10,5 Hz, 1H), 6,16 (dd, J=17,5, 1,0 Hz, 1H), 6,08 (dd, J=10,5, 1,0 Hz, 1H), 4,11 (t, J=6,2 Hz, 2H), 3,57 (t, J=6,0 Hz, 2H), 3,34 (s, 3H), 2,22-1,89 (m, 2H).

Síntesis de 2-(3-(2-bromo-4-cloro-5-(3-metoxipropoxi)feml)-3-oxopropil)-2-((tercbutoxicarbonil)amino)malonato de dietilo: A una solución de 1-(2-bromo-4-cloro-5-(3-metoxipropoxi)fenil)prop-2-en-1-ona (3,8 g, 11,39 mmol) en etanol (10 ml) se le añadió 2-((terc-butoxicarbonil)amino)malonato de dietilo (2,9 ml, 11,39 mmol) seguido de etoxido sódico (0,08 g, 1,14 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, la mezcla se concentró, se diluyó con acetato de etilo (50 ml) y se lavó con agua. La capa orgánica se secó con sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró. El producto se purificó por cromatografía de sílice usando acetato de etilo en hexanos (5,4 g). 1H NMR (400 MHz, cloroformo-d) 87,55 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 5,92 (s, 1H), 4,35-4,16 (m, 4H), 4,12 (t, J=6,1 Hz, 2H), 3,57 (t, J=6,1 Hz, 2H), 3,35 (s, 3H), 3,04-2,82 (m, 2H), 2,76-2,65 (m, 2H), 2,08 (p, J=6,1 Hz, 2H), 1,42 (s, 9H), 1,26 (t, J=7,1 Hz, 6H).

Síntesis de (S)-2-(3-(2-bromo-4-cloro-5-(3-metoxipropoxi)feml)-3-hidroxipropil)-2-((tercbutoxicarbonil)amino)malonato de dietilo: A una solución de complejo de dimetilsulfuro de borano en tetrahidrofurano (2M) (4,4 ml) y (R)-(+)-2-metil-CBS-oxazaborolidina (0,16 g, 0,58 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml) se le añadió gota a gota a 0° C 2-(3-(2-bromo-4-cloro-5-(3-metoxipropoxi)fenil)-3-oxopropil)-2-((tercbutoxicarbonil)amino)malonato de dietilo (5,4 g, 8,87 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) durante 1,5 h. Una vez se hubo completado la adición, la mezcla se agitó durante 1 hora. La reacción se inactivó con etanol (40 ml) y la mezcla se agitó durante 30 minutos. La solución resultante se concentró al vacío y el producto se purificó por cromatografía de sílice usando acetato de etilo en hexanos (4,8 g). Se determinó que la relación enantiomérica era 85:15 a partir del análisis por NMR de la amida Mosherdel (R)-5-(2-bromo-4-cloro-5-(3-metoxipropoxi)fenil)pirrolidin-1,2,2-tricarboxilato de 1 -(terc-butil) 2,2-dietilo en un paso posterior. 1H NMR (400 MHz, cloroformo-d) 87,47 (s, 1H), 7,15 (s, 1H), 5,90 (s, 1H), 4,95 (dd, J=8,4, 3,5 Hz, 1H), 4,22 (q, J=8,0, 6,1 Hz, 5H), 4,12 (t, J=6,2 Hz, 2H), 3,58 (t, J=6,1 Hz, 2H), 3,35 (s, 3H), 2,61-2,35 (m, 2H), 2,08 (p, J=6,2 Hz, 2H), 1,70-1,52 (m, 3H), 1,41 (s, 9H), 1,24 (t, J=7,1 Hz, 6H).

Síntesis de (S)-2-(3-(2-bromo-4-cloro-5-(3-metoxipropoxi)fenil)-3-((metilsulfonil)oxi)propil)-2-((tercbutoxicarbonil)amino)malonato de dietilo: A una solución de (S)-2-(3-(2-bromo-4-cloro-5-(3-metoxipropoxi)fenil)-3-hidroxipropil)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)malonato de dietilo (4 g, 6,6 mmol) y trietilamina (1,19 ml, 8,57 mmol) en diclorometano (24 ml) se le añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (0,56 ml, 7,25 mmol) a 0°C. La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 30 minutos. La solución resultante se lavó con HCl 0,1M (ac., 40 ml). La capa orgánica se lavó con diclorometano (20 ml). Las capas acuosas se volvieron a extraer con diclorometano (20 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron con sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron. El producto se purificó por cromatografía de sílice usando acetato de etilo en hexanos (3,6 g). 1H NMR (400 MHz, cloroformo-d) 87,52 (s, 1H), 7,02 (s, 1H), 5,89 (s, 1H), 5,79 (t, J=6,3 Hz, 1H), 4,32-4,15 (m, 2H), 4,11 (t, J=6,2 Hz, 2H), 3,58 (t, J=6,1 Hz, 2H), 3,35 (s, 3H), 2,92 (s, 3H), 2,54-2,29 (m, 2H), 2,08 (p, J=6,1 Hz, 2H), 1,89-1,69 (m, 3H), 1,40 (s, 9H), 1,26-1,21 (m, 6H).

Síntesis de (R)-5-(2-bromo-4-cloro-5-(3-metoxipropoxi)fenil)pirrolidin-1,2,2-tricarboxilato de 1-(tercbutil) 2,2-dietilo: A una solución de (S)-2-(3-(2-bromo-4-cloro-5-(3-metoxipropoxi)fenil)-3-((metilsulfonil)oxi)propil)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)malonato de dietilo (3,6 g, 5,26 mmol) en dimetilformamida (12 ml) se añadió porciones de hidruro sódico (0,15 g, 6,31 mmol). La reacción se agitó a 20°C durante 2 h y se dejó reposar durante 18 horas a 4°C. A la reacción se le añadió ácido acético (0,32 g, 5,26 mmol) y la mezcla se concentró al vacío. El producto se extrajo con acetato de etilo (50 ml) y se lavó dos veces con LiCl al 5% (ac., 50 ml). La capa orgánica se secó con sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró. El producto bruto se llevó al paso siguiente sin purificación adicional (3,1 g). MS (m/z) 816,0 [M+H]+.

Síntesis de (R)-5-(2-bromo-4-cloro-5-(3-metoxipropoxi)feml)-2,2-bis(hidroximetM)pirrolidma-1-carboxilato de terc-butilo: A una solución de (R)-5-(2-bromo-4-cloro-5-(3-metoxipropoxi)fenil)pirrolidina-1,2,2-tricarboxilato de 1 -(terc-butil) 2,2-dietilo (2,9 g, 4,89 mmol) en éter dietílico (30 ml) se le añadió borohidruro de litio 2M en tetrahidrofurano (13,5 ml). La reacción se agitó a 20°C durante 4 h. A la reacción se le añadió agua (10 ml) y la mezcla se agitó durante 10 minutos. El producto se extrajo con acetato de etilo (50 ml) y se lavó dos veces con salmuera (50 ml). La capa orgánica se secó con sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró. El producto bruto se llevó al paso siguiente sin purificación adicional (3,1 g). MS (m/z) 509,7 [M+H]+.

Síntesis de (R)-(5-(2-bromo-4-cloro-5-(3-metoxipropoxi)fenil)pirrolidina-2,2-diil)dimetanol: Se agitó durante 1 hora una solución de (R)-5-(2-bromo-4-cloro-5-(3-metoxipropoxi)fenil)-2,2-bis(hidroximetil)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo (2,49 g, 4,89 mmol) en diclorometano (20 ml) y ácido trifluoroacético (20 ml). La mezcla se concentró, se diluyó con acetato de isopropilo (50 ml) y se concentró. El producto bruto se disolvió en acetato de isopropilo (40 ml) y se basificó con NaOH 1,0M (40 ml). La capa orgánica se secó con sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró. El producto bruto se llevó al paso siguiente sin purificación adicional (1,9 g). MS (m/z) 410,2 [M+H]+.

Síntesis de (R)-11-hidroxi-12-(3-metoxipropoxi)-3,3-dimetil-8-oxo-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxilato de etilo: El (R)-11-hidroxi-12-(3-metoxipropoxi)-3,3-dimetil-8-oxo-2,3,8,13btetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxilato de etilo se preparó de manera análoga al Ejemplo 1 usando (R)-(5-(2-bromo-4-doro-5-(3-metoxipropoxi)fenil)pirrolidina-2,2-diil)dimetanol en lugar de 2-(2-bromo-4-cloro-5-(3-metoxipropoxi)fenil)pirrolidina (1,2 g). 1H NMR (400 MHz, cloroformo-d)<8>7,51 (s, 1H), 6,89 (s, 1H), 5,40 (dd, J=8,9, 6,0 Hz, 1H), 4,36 (d, J=11,5 Hz, 1H), 4,16-3,99 (m, 5H), 3,52 (td, J=5,8, 1,7 Hz, 2H), 3,35 (s, 3H), 2,69-2,58 (m, 1H), 2,26-2,17 (m, 1H), 2,08-1,93 (m, 3H), 1,90-1,78 (m, 1H). MS (m/z) 438,9 [M+H]+.

Síntesis de (R)-1-(5-(2-bromo-4-cloro-5-(3-metoxipropoxi)fenN)-2,2-bis(hidroximetM)pirroNdm-1-M)-4-oxo-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de etilo: Se calentó a 60° C durante 1 hora una solución de (R)-11-hidroxi-12-(3-metoxipropoxi)-3,3-dimetil-8-oxo-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxilato de etilo (1,17 g, 2,77 mmol) y (Z)-2-((dimetilamino)metileno)-5,5-dietoxi-3-oxopentanoato de etilo (0,87 g, 3,04 mmol) en etanol (5 ml). Se añadió una solución de ácido cítrico (0,8 g, 4,15 mmol) en agua (2,0 ml) y la reacción se agitó durante 1 hora a 60° C. La mezcla se concentró, y el producto se extrajo con acetato de etilo (50 ml) y se lavó con agua (50 ml), seguido de K<2>HPO<4>1M (ac., 50 ml), y agua (50 ml). La capa orgánica se secó con sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró. El producto se purificó por cromatografía de sílice usando etanol en diclorometano (1,05 g). 1H NMR (400 MHz, cloroformo-d)<8>8,42 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,19 (s, 1H), 6,27 (s, 1H), 5,24 (t, J=7,8 Hz, 1H), 4,29 (q, J=7,1 Hz, 2H), 4,16 (s, 0H), 4,14-4,04 (m, 1H), 3,75-3,65 (m, 4H), 3,59 (q, J=5,9 Hz, 2H), 3,38 (s, 3H), 2,43 (s, 1H), 2,26-2,13 (m, 1H), 2,12-1,95 (m, 3H), 1,75-1,63 (m, 1H), 1,33 (t, J=7,1 Hz, 3H). MS (m/z) 575,30 [M+H]+.

Síntesis de diacetato de (R)-(5-(2-bromo-4-cloro-5-(3-metoxipropoxi)fenM)-1-(3-(etoxicarbonM)-4-oxopiridin-1(4H)-il)pirrolidina-2,2-diil)bis(metileno): Se calentó a 60°C durante 1 hora una solución de (R)-1-(5-(2-bromo-4-cloro-5-(3-metoxipropoxi)fenil)-2,2-bis(hidroximetil)pirrolidina-1-il)-4-oxo-1,4-dihidropiridina-3-carboxilato de etilo (1,05 g, 1,83 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (11,2 mg, 0,09 mmol) en anhídrido acético (10 ml) s. La mezcla se concentró, se diluyó con acetato de etilo (40 ml) y se lavó con agua (2x40 ml). Las capas acuosas se combinaron, se volvieron a extraer con acetato de etilo (40 ml) y la capa orgánica se lavó con agua (40 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron con sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron. El producto se purificó por cromatografía de sílice usando etanol en diclorometano (1,1 g). MS (m/z) 859,3 [M+H]+.

Síntesis de diacetato de (R)-(11-cloro-7-(etoxicarbonil)-12-(3-metoxipropoxi)-8-oxo-2,3,8,13btetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-3,3-diil)bis(metileno): El diacetato de (11-cloro-7-(etoxicarbonil)-12-(3-metoxipropoxi)-8-oxo-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-3,3-diil)bis(metileno) se preparó de manera análoga al Ejemplo 1 usando diacetato de (5-(2-bromo-4-cloro-5-(3-metoxipropoxi)fenil)-1-(3-(etoxicarbonil)-4-oxopiridin-1 (4H)-il)pirrolidina-2,2-diil)bis(metileno) en lugar de 1-(2-(2-bromo-4-cloro-5-(3-metoxipropoxi)fenil)pirrolidina-1-il)-4-oxo-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de etilo (215 mg, 0,42 mmol). El producto bruto se llevó al paso siguiente sin purificación adicional (1,1 g). MS (m/z) 577,5 [M+H]+.

Síntesis de (R)-11-cloro-3,3-bis(hidroximetil)-12-(3-metoxipropoxi)-8-oxo-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxilato de etilo: A una solución de diacetato de (R)-(11-cloro-7-(etoxicarbonil)-12-(3-metoxipropoxi)-8-oxo-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-3,3-diil)bis(metileno) (964,72 mg, 1,67 mmol) en etanol (5 ml) se le añadió etoxido sódico (50,16 mg, 0,84 mmol). Después de agitar durante 20 minutos, se añadió ácido acético (60 ul) y la mezcla se concentró al vacío. El producto se purificó por cromatografía de sílice usando etanol en diclorometano (430 mg). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>8,44 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,16 (s, 1H), 6,83 (s, 1H), 4,94 (t, J=5,5 Hz, 1H), 4,76 (d, J=5,8 Hz, 1H), 4,41 (t, J=4,7 Hz, 1H), 4,29-4,10 (m, 3H), 3,54-3,41 (m, 4,7 Hz, 1H), 54-3,41 (m, 4H), 3,24 (s, 3H), 2,94 (qd, J=11,2, 4,7 Hz, 2H), 2,62-2,52 (m, 1H), 2,23-2,09 (m, 1H), 1,97 (p, J=6,3 Hz, 2H), 1,69 (dd, J=12,9, 7,2 Hz, 1H), 1,32-1,19 (m, 4H). MS (m/z) 493,4 [M+H]+.

Síntesis del ácido (R)-11-cloro-3,3-bis(metoximetil)-12-(3-metoxipropoxi)-8-oxo-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxílico:

A una solución de (R)-11-cloro-3,3-bis(hidroximetil)-12-(3-metoxipropoxi)-8-oxo-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxilato de etilo (10 mg, 20,29 pmol) en dimetilformamida (200 pl) se le añadió hidruro de sodio (2,3 mg, 101,4 pmol). Después de agitar durante 1 min, se añadió yodometano (6,31 pl, 101,43 pmol) y la reacción se agitó durante 1 hora. Se añadió hidruro sódico adicional (2,33 mg, 101,43 pmol). Después de agitar durante 20 minutos, la mezcla se diluyó con etanol (0,5 ml) y LiOH 2M (ac., 300 ul). Después de agitar a temperatura ambiente durante 30 minutos, la mezcla se acidificó con HCl concentrado (~50 ul) y se concentró al vacío. El producto se purificó por HPLC preparativa usando acetonitrilo en agua con ácido trifluoroacético al 0,1% (4,2 mg). 1H NMR (400 MHz, cloroformo-d) 88,76 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,12 (s, 1H), 6,85 (d, J=1,0 Hz, 1H), 4,81 (t, J=3,4 Hz, 1H), 4,29-4,09 (m, 2H), 3,70-3,57 (m, 2H), 3,47-3,40 (m, 4H), 3,38 (s, 3H), 2,99 (d, J=10,5 Hz, 1H), 2,88 (d, J=10,6 Hz, 1H), 2,85 (s, 3H), 2,48-2,38 (m, 2H), 2,15 (p, J=6,1 Hz, 2H), 1,97-1,89 (m, 1H), 1,53-1,40 (m, 1H). MS (m/z) 493,4 [M+H]+.

Ejemplo 81: ácido (R)-11-doro-12-(3-metoxipropoxi)-2',2'-dimetN-8-oxo-1,2,8,13b-tetrahidroespiro[pmdo[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazma-3,5'-[1,3]dioxano]-7-carboxíMco

(R)-11 -cloro-3,3-bis(hidroximetil)-12

(3-m etoxipropoxi)-8-oxo-2,3,8,13btetrahidro-1 H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2

c]ftalazina-7-carboxilato de etilo

A una solución de (R)-11-cloro-3,3-bis(hidroximetil)-12-(3-metoxipropoxi)-8-oxo-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxilato de etilo (10 mg, 20,3 mol) en acetona (0,4 ml) se le añadió ácido ptoluenosulfónico monohidrato (1,0 mg, 5,1 pmol) seguido de tamices moleculares activados de 3Á. La reacción se agitó 18 horas a 60°C. La mezcla se filtró a través de celite y se concentró. La mezcla bruta resultante se diluyó con etanol (0,5 ml) y LiOH 2M (ac., 0,1 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, la mezcla se acidificó con HCl concentrado y el producto se purificó por HPLC preparativa usando acetonitrilo en agua con ácido trifluoroacético al 0,1% (6,4 mg). Durante la purificación se formó ~15% del diol de partida como subproducto. 1H NMR (400 MHz, cloroformo-d) 89,05 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,23 (s, 1H), 6,88 (s, 1H), 4,83 (d, J=5,3 Hz, 1H), 4,30-4,15 (m, 2H), 4,09 (dd, J=12,1, 2,2 Hz, 1H), 3,86 (d, J=12,0 Hz, 1H), 3,71-3,57 (m, 2H), 3,49 (dd, J=13,2 Hz, 1H), 3,39 (s, 4H), 3,21 (dd, J=13,1, 2,2 Hz, 1H), 2,57-2,34 (m, 2H), 2,20-2,12 (m, 2H), 1,85-1,72 (m, 1H), 1,46-1,33 (m, 1H), 1,30 (s, 3H), 1,14 (s, 3H). MS (m/z) 505,4 [M+H]+.

Ejemplo 82: Ácido (R)-11'-cloro-12'-(3-metoxipropoxi)-8'-oxo-1 ',2',8',13b'-tetrahidroespiro[oxetano-3,3'-

A una solución agitada de (R)-11-cloro-3,3-bis(hidroximetil)-12-(3-metoxipropoxi)-8-oxo-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxilato de etilo (10 mg, 0,02 mmol) en tetrahidrofurano (0,3 ml) se le añadió hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite mineral) (4,1 mg, 0,1 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 5 minutos, la reacción se calentó a 60°C y se añadió gota a gota una solución de anhídrido p-toluenosulfónico (7,9 mg, 0,02 mmol) en tetrahidrofurano (0,3 ml). Después de agitar durante 30 minutos, la mezcla se concentró parcialmente y se diluyó con etanol (0,5 ml) y LiOH 2M (ac., 0,1 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, la mezcla se acidificó con HCl concentrado y el producto se purificó por HPLC preparativa usando acetonitrilo en agua con ácido trifluoroacético al 0,1% (3,1 mg). 1H N<m>R (400<m>H<z>, cloroformo-d) 88,72 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,14 (s, 1H), 6,86 (s, 1H), 4,87 (d, J=7,4 Hz, 1H), 4,74 (t, J=3,6 Hz, 1H), 4,59 (d, J=7,4 Hz, 1H), 4,30-4,14 (m, 2H), 4,13 (d, J=7,4 Hz, 1H),13 (d, J=7,4 Hz, 1H), 3,80 (d, J=7,4 Hz, 1H), 3,69-3,52 (m, 2H), 3,38 (s, 3H), 2,54 (dt, J=12,3, 5,6 Hz, 1H), 2,49-2,37 (m, 2H), 2,24 (dt, J=13,1, 9,1 Hz, 1H), 2,15 (p, J=6,0 Hz, 2H). MS (m/z) 447,4 [M+H]+.

Ejemplo 83: ácido (R)-11-metoxi-3,3-dimetiM2-(3-metN-3-(metNsulfoml)but-1-m-1-M)-8-oxo-2,3,8,13btetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazma-7-carboxflico

Se añadieron Pd(tBu<2>PPh)<2>Cl<2>(10,31 mg, 0,015 mmol) y CuI (4,056 mg, 0,021 mmol) en un matraz de fondo redondo (5 ml) que contenía (R)-11-metoxi-3,3-dimetil-8-oxo-12-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxilato de etilo (50 mg, 0,097 mmol) y 3-metil-3-(metilsulfonil)but-1-ino (70 mg, 0,484 mmol) en MeCN (0,6 ml) y Et3N (0,3 ml), después de desgasificar la mezcla de reacción, se agitó a 60°C durante 1 h. Se tomó una muestra de la mezcla de reacción para LC-MS y mostró que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se enfrió a ta, y se inactivó con sílice ligada a tiol, después de agitar o 5 min, el sólido se filtró y se enjuagó hacia delante con 1:1 EtOH:MeCN. El filtrado se concentró hasta la sequedad. El material bruto se disolvió en EtOH (0,5 ml) y se añadió LiOH (0,5 ml, 1N). La mezcla se agitó durante 30 min y después se añadió TFA para inactivar la reacción. Se eliminó el solvente y el material bruto se purificó por HPLC. 1H NMR (400 MHz, cloroformo-d) 8 8,62 (s, 1H), 7,48-7,34 (m, 2H), 7,26 (s, 2H), 7,24 (s, 1H), 4,77 (d, J=5,5 Hz, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,15 (s, 3H), 2,52 2,28 (m, 2H), 1,92 (ddd, J=12,6, 7,4, 3,1 Hz, 1H), 1,77 (s, 6H), 1,74-1,55 (m, 1H), 1,39 (s, 3H), 0,66 (s, 3H). MS (m/z) 485,11 (M+H+).

Ejemplo 84: Ácido (R)-12-(3-(cidopropMsulfonM)-3-metNbut-1-m-1-M)-11-metoxi-3,3-dimetN-8-oxo-2,3,8,13btetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxílico

Preparado de manera similar al ácido (R)-11 -metoxi-3,3-dimetil-12-(3-metil-3-(metilsulfonil)but-1-in-1-il)-8-oxo-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxílico del Ejemplo 83 usando ((2-metilbut-3-in-2-il)sulfonil)ciclopropano en lugar de 3-metil-3-(metilsulfonil)but-1 -ino. 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 88,63 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,44-7,34 (m, 1H), 7,26 (s, 3H), 4,78 (d, J=5,3 Hz, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,00-2,64 (m, 1H), 2,61-2,35 (m, 2H), 1,92 (ddd, J=12,5, 7,3, 3,3 Hz, 1H), 1,79 (s, 6H), 1,75-1,58 (m, 3H), 1,47-1,30 (m, 5H), 1,14 (ddd, J=7,6, 4,6, 2,6 Hz, 2H), 0,66 (s, 3H). MS (m/z) 511,5 (M+H+).

Ejemplo 85: Ácido (R)-11'-doro-12'-(3-metoxi-3-metNbut-1-m-1-M)-8'-oxo-1',2',8',13b'-tetrahidroespiro[cidopropano-1,3'-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina]-7'-carboxílico

(R)-12'-(bencllox¡)-cloro-8'-oxo-1',2',8',13b'- 11 '-cloro-8'-oxo-1\ 2 \8', 13btetrahidroespiro[ciclopropano- tetrahidroespiro[ciclopropano-1,3'-pir¡do[2,1- 1,3'-pir¡do[2,1-a]pirroio[1,2-a]pirro!o[1,2-c]ftalazina]- c]ftalaz¡na]-7'-carboxilato de metilo

7'-carboxitato de etilo

(R)-11 -el o ro-8'-oxo-12'-(((trlfl uorometil )sulfonil)oxi)-r ,2 ',8 ',i3 b '-tetrahidroespiro[ciclopropano-1,3'-pirido[2,1-a]plrrolo[1,2-c]ftalazina]-7'-carboxilato de metilo

Síntesis de (R)-12'-(bencMoxi)-11'-doro-8'-oxo-1',2',8',13b'-tetrahidroespiro[ddopropano-1,3'-piNdo[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina]-7'-carboxilato de metilo:

El 12'-(benciloxi)-11 '-cloro-8'-oxo-1 ',2',8', 13b'-tetrahidroespiro[ciclopropano-1,3'-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina]-7'-carboxilato de etilo se preparó de manera similar al 11-cloro-12-(3-metoxipropoxi)-8-oxo-2,3,8,13btetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxilato de etilo del ejemplo 1, pero usando 5-oxo-4-azaspiro[2.4]heptano-4-carboxilato de terc-butilo en lugar de 2-oxopirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo y 1-(benciloxi)-4-bromo-2-cloro-5-yodobenceno en lugar de 1-bromo-5-cloro-2-yodo-4-(3-metoxi-propoxi)benceno. El 12'-(benciloxi)-11'-cloro-8'-oxo-1',2',8',13b'-tetrahidroespiro[ciclopropano-1,3'-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina]-7'-carboxilato de etilo se separó en sus enantiómeros mediante cromatografía SFC quiral usando columnas AD-H de 5x250 mm con metanol al 40% como cosolvente. Se descubrió que el enantiómero (R) era el enantiómero de elución más rápida. Durante la separación y la concentración del solvente, el éster etílico se convirtió en éster metílico. 1H NMR (400 MHz, cloroformo-d) 68,14 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,48-7,37 (m, 4H), 7,37-7,31 (m, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 5,25 (d, J=2,1 Hz, 2H), 4,72 (d, J=5,9 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 2,46 (s, 1H), 2,32 (dd, J=9,3 Hz, 1H), 2,01 (dd, J=12,4, 9,6 Hz, 1H), 1,63-1,51 (m, 1H), 0,89-0,82 (m, 1H), 0,59 (dd, J=8,8, 5,4 Hz, 1H), 0,20 (d, J=10,7 Hz, 1H), 0,07 (d, J=10,2 Hz, 1H). MS (m/z) 463,7 [M+H]+.

Síntesis de (R)-11'-doro-8'-oxo-12'-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)-1',2',8',13b'-tetrahidroespiro[cidopropano-1,3'-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina]-7’-carboxilato de metilo:

Preparado a partir de (R)-12'-(benciloxi)-11'-cloro-8'-oxo-1',2',8',13b'-tetrahidroespiro[ciclopropano-1,3'-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina]-7'-carboxilato de metilo de manera similar a la preparación del (R)-11-metoxi-3,3-dimetil-8-oxo-12-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxilato delejemplo 42. MS (m/z) 505,6 [M+H]+.

Síntesis del ácido (R)-11'-doro-12'-(3-metoxi-3-metNbut-1-m-1-M)-8'-oxo-1',2',8',13b'-tetrahidropiro[cidopropano-1,3,-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina]-7,-carboxílico:

Preparado de manera similar al ácido (R)-11 -metoxi-3,3-dimetil-12-(3-metil-3-(metMsulfonil)but-1-in-1-il)-8-oxo-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxílico del ejemplo 83 usando 3-metoxi-3-metilbut-1-ino en lugar de 3-metil-3-(metNsulfonN)but-1-ino y (R)-11'-doro-8'-oxo-12'-(((trifluorometN)sulfonN)oxi)-1',2',8',13b'-tetrahidroespiro[cidopropano-1,3'-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina]-7'-carboxNato de metilo para sustituir al (R)-11-metoxi-3,3-dimetil-8-oxo-12-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxilato de etilo. 1H NMR (400 MHz, cloroformo-d) 88,44 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,51 (d, J=1,1 Hz, 1H), 7,26 (s, 2H), 7,16 (s, 1H), 5,04-4,59 (m, 1H), 3,47 (s, 3H), 3,36 (s, 2H), 2,57 (td, J=9,3, 8,8, 5,2 Hz, 2H), 2,15 (ddd, J=12,2, 8,5, 3,3 Hz, 1H), 1,77 (dt, J=12,9, 9,5 Hz, 1H), 1,59 (s, 6H), 1,46 (s, 4H), 0,66 (ddd, J=21,8, 10,9, 6,9 Hz, 2H), 0,11 (ddd, J=23,8, 10,9, 6,8 Hz, 2H). MS (m/z) 439,78 (M+H+).

Ejemplo 86: Ácido (R)-11,-cloro-12,-(1-(oxetano-3-M)-1H-pirazol-4-N)-8,-oxo-1,,2,,8,,13b,-tetrahidroespiro[ciclopropano-1,3,-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina]-7,-carboxílico

El (R)-11'-doro-8'-oxo-12'-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)-1',2',8',13b'-tetrahidroespiro[cidopropano-1,3'-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina]-7'-carboxNato de metilo (17 mg, 0,034 mmol) se combinó con éster pinacólico del ácido 1-(3-oxetanil)-1H-pirazol-4-borónico (25 mg, 0,10 mmol), diclorometano de dicloro 1,1-bis(difenilfosfino)ferroceno paladio(II) (1,4 mg, 1,6 pmol), y carbonato potásico (14 mg, 0,10 mmol) en dioxano (1,7 ml) y agua (0,3 ml) en un vial de microondas. La mezcla se calentó bajo irradiación de microondas a 120°C durante 10 minutos, después se enfrió a temperatura ambiente y se añadió LiOH 2N (0,1 ml). Después de que el análisis LCMS indicara la conversión completa, la mezcla se diluyó con TFA y agua y se extrajo con acetato de etilo 2 veces. Las capas orgánicas combinadas se concentraron, se volvieron a disolver en DMF y se purificaron por HPLC para proporcionar ácido (R)-11'-doro-12'-(1-(oxetan-3-il)-1H-pirazol-4-il)-8'-oxo-1',2',8',13b'-tetrahidroespiro[cidopropano-1,3'-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina]-7' carboxílico. 1H NMR (400 MHz, cloroformo-d) 8 8,47 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,23 (s, 1H), 5,55 (t, J=6,8 Hz, 1H), 5,32-5,00 (m, 4H), 4,87 (d, J=5,4 Hz, 1H), 2,59 (d, J=10,0 Hz, 2H), 2,16 (s, 1H), 1,78 (d, J=10,8 Hz, 1H), 0,76-0,52 (m, 2H), 0,28--0,13 (m, 2H). MS (m/z) 465,60 (M+H+).

Ejemplo 87: Ácido (R)-11,-(metoximetil)-12,-(3-metoxipropoxi)-8,-oxo-1,,2,,8,,13b,-tetrahidroespiro[ciclopropano-1,3,-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina]-7,-carboxílico

Síntesis de (R)-12'-(bencMoxi)-11'-(metoximetM)-8'-oxo-1',2',8',13b'-tetrahidroespiro[ciclopropano-1,3'-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina]-7'-carboxilato de isopropilo:

Se disolvió (R)-12'-(benciloxi)-11-cloro-8'-oxo-1',2',8',13b'-tetrahidroespiro[ciclopropano-1,3'-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina]-7'-carboxilato de metilo (234 mg, 0,51 mmol) en isopropanol (10 ml) con 2 gotas de ácido acético. La mezcla se agitó a reflujo durante 2.5 horas, después se enfrió a temperatura ambiente para proporcionar (R)-12'-(benciloxi)-11-cloro-8-oxo-1',2',8',13b'-tetrahidroespiro[ciclopropano-1,3'-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina]-7'-carboxilato de isopropilo. MS (m/z) 491,3 [M+H]+. El éster bruto se combinó con trifluoro(metoximetil)-borano, sal potásica (230 mg, 1,52 mmol), Pd RuPhos G4 (52 mg, 0,061 mmol), RuPhos (42 mg, 0,091 mmol) y carbonato de cesio (823 mg, 2,53 mmol) en tolueno:agua (3:1, 5 ml) bajo argón en un vial sellado. La mezcla se calentó a 110° C durante 45 minutos con agitación enérgica, después se enfrió a temperatura ambiente, se eliminó la capa acuosa y los orgánicos se concentraron al vacío y se purificaron por cromatografía en columna ultrarrápida (hexanos/acetato de etilo/etanol/trietilamina) para proporcionar (R)-12'-(benciloxi)-11 '-(metoximetil)-8'-oxo-1 ',2',8', 13btetrahidroespiro[ciclopropano-1,3'-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina]-7'-carboxilato de isopropilo. MS (m/z) 501,4 [M+H]+.

Síntesis del ácido (R)-11'-(metoximetM)-12'-(3-metoxipropoxi)-8'-oxo-1',2',8',13b'-tetrahidroespiro[ciclopropano-1,3'-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazma]-7'-carboxnico: Se combinó (R)-12-(benciloxi)-11'-(metoximetil)-8'-oxo-1',2',8',13b'-tetrahidroespiro[ciclopropano-1,3'-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina]-7'-carboxilato de isopropilo (180 mg, 360 pmol)) con paladio sobre carbono (10% en peso, húmedo) E101 NE/W(5%, 38 mg) en etanol (5 ml) bajo argón. El sistema se puso al vacío y se rellenó con gas hidrógeno. La mezcla se agitó vigorosamente durante 45 minutos, transcurridos los cuales el análisis LCMS mostró una conversión completa. La mezcla se diluyó con DCM (50 ml) y se filtró a través de celite. El sobrenadante se concentró para proporcionar (R)-12'-hidroxi-11-(metoximetil)-8'-oxo-1',2',8',13b'-tetrahidroespiro[ciclopropano-1,3'-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina]-7'-carboxilato de isopropilo bruto. Los sólidos brutos se combinaron con carbonato potásico (149 mg, 1,08 mmol) y 1-bromo-3-metoxipropano (166 mg, 1,08 mmol) en DMF (2 ml) y se agitaron a 80° C durante 75 minutos, tras lo cual el análisis LCMS mostró una conversión completa. Se añadió hidróxido de litio 1M (0,3 ml) y la mezcla se agitó a 60° C durante 30 minutos. La mezcla se enfrió a ta, la capa acuosa se eliminó y la capa orgánica se diluyó con TFA 1M y MeCN y se purificó por HPLC preparativa para proporcionar ácido (R)-11'-(metoximetil)-12'-(3-metoxipropoxi)-8'-oxo-1',2',8',13b'-tetrahidroespiro[ciclopropano-1,3'-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina]-7'-carboxílico como la sal de TFA. 1H NMR (400 MHz, acetonitrilo-d3) 88,28 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,14 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 4,92 (d, J=6,0 Hz, 1H), 4,51 (ddt, J=4,5, 0,7 Hz, 2H), 4,33-4,11 (m, 2H), 3,57 (tdt, J=6,2, 0,7 Hz, 2H), 3,45 (s, 3H), 3,33 (s, 3H), 2,73-2,61 (m, 1H), 2,56-2,43 (m, 1H), 2,14-2,02 (m, 3H), 1,77 (dt, J=12,9, 9,6 Hz, 1H), 0,67 (dt, J=10,3, 6,5 Hz, 1H), 0,57 (dt, J=11,0, 6,8 Hz, 1H), 0,19-0,06 (m, 2H), 19F NMR (376 MHz, Acetonitrilo-d3) 8 -77,29. MS (m/z) 441,3 [M+H]+.

Ejemplo 88: Ácido (R)-12-(3-(((1-(difluorometN)ciclopropN)carbamoN)oxi)propoxi)-11-(metoximetM)-3,3-dimetN-8-oxo-2,3,8,13b-tetrahidro-H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxílico

ci til

. . o

1 H-pirido[2,1-a]pirrolo

[1,2-c]ftalazina-7-carboxilato de etilo

ácido (R)-12-(3-(((1-(difluorometil)ciclopropil)carbamoil)oxi)propoxi)

11-(metoximetil)-3,3-dimetil-8-oxo-2,3,8l13b-tetrahidro-1 H

pirido[2,1-a]pirrolo[1 ^-clftalazina-Z-carboxilico

Síntesis de (1-(difluorometil)ciclopropil)carbamato de 3-bromopropilo: Se suspendió ácido 1-(difluorometil)cidopropano-l-carboxílico (2,00 g, 14,7 mmol) en PhMe (8 ml). Se añadieron DIPEA (3,33 ml, 19,1 mmol) y DPPA (3,33 ml, 15,4 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 1,5 h. Después de enfriar a TA, se añadieron 3-bromopropan-1-ol (0,53 ml, 5,9 mmol) y DCM (8 ml). La mezcla de la reacción se agitó durante la noche a TA. Una vez se hubo completado, la mezcla de la reacción se concentró a presión reducida. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía en columna de sílice (del 0% al 30% de EtOAc/hex) para proporcionar (1-(difluorometil)ciclopropil)carbamato de 3-bromopropilo (1,60 g, 87%).

Síntesis del ácido (R)-12-(3-(((1-(difluorometN)ciclopropM)carbamoN)oxi)propoxi)-11-(metoximetM)-3,3-dimetil-8-oxo-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxílico: El compuesto del título se preparó de manera similar al ácido (R)-11-(metoximetil)-12-(3-metoxipropoxi)-3,3-dimetil-8-oxo-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxílico (Ejemplo 73), sustituyendo el (1-(difluorometil)ciclopropil)carbamato de 3-bromopropilo por carbamato de 1-bromo-3-metoxipropano. 1H NMR (400 MHz, cloroformo-d) 88,57 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,29 (s, 1H), 6,78 (s, 1H), 5,84 (t, J=57,7 Hz, 1H), 5,57 (s, 1H), 4,83 (d, J=5,9 Hz, 1H), 4,49 (s, 2H), 4,28 (t, J=5,9 Hz, 2H), 4,14 (dd, J=11,1, 5,0 Hz, 2H), 3,49 (s, 3H), 2,27-2,07 (m, 2H), 1,90 (ddd, J=12,8, 7,5, 2,6 Hz, 1H), 1,62 (td, J=11,6, 7,7 Hz, 1H), 1,37 (s, 3H), 1,11 (q, J=5,6 Hz, 2H), 0,95 (p, J=2,7 Hz, 2H), 0,64 (s, 3H). MS (m/z) 562,6 [M+H]+.

Ejemplo 89: Ácido (R)-3,3-dimetiM2-(3-metN-3-(metNsulfoml)but-1-m-1-M)-8-oxo-11-(trifluorometoxi)-2,3,8,13btetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxílico

R)-12-(benciloxi)-3,3-dimetil-8-oxo- Rj-12-hidroxi-3,3

11 -(tnf[uorometoxi)-2,3]8,13b-tetrahidro-1 Hdimetil-8-oxo-11-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7(tnfluorometoxi)-2,3,8,13b

<carboxilato de etilo>tetrahidro-1 H-pirido 2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxi ato de eti o

(R)-3.3-dimetil-8-oxo-1 l-(trifluorometoxi)-

12-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)-2,3,8,13b

tetrahidro-1 H-p¡r¡do[2,1 -a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxilato de etilo

Síntesis de (R)-12-hidroxi-3,3-dimetN-8-oxo-11-(trifluorometoxi)-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxilato de etilo (JZ-B): El compuesto del título se preparó de manera similar al (R)-12-hidroxi-11-metoxi-3,3-dimetil-8-oxo-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxilato de etilo del ejemplo 14 usando (R)-12-(benciloxi)-3,3-dimetil-8-oxo-11-(trifluorometoxi)-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxilato de etilo en lugar de (R)-12-(benciloxi)-11-metoxi-3,3-dimetil-8-oxo-2,3,8,13btetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxilato de etilo: MS (m/z) 439,15 [M+H]+.

Síntesis de (R)-3,3-dimetil-8-oxo-11-(trifluorometoxi)-12-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxilato de etilo:

El compuesto del título se preparó de manera similar al (R)-11-metoxi-3,3-dimetil-8-oxo-12-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxilato de etilo del ejemplo 42, usando (R)-12-hidroxi-3,3-dimetil-8-oxo-11-(trifluorometoxi)-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxilato de etilo en lugar de (R)-12-hidroxi-11-metoxi-3,3-dimetil-8-oxo-2,3,8,13btetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxilato de etilo: MS (m/z) 571,15 [M+H]+.

Síntesis del ácido (R)-3,3-dimetil-12-(3-metil-3-(metilsulfonil)but-1-in-1-il)-8-oxo-11-(trifluorometoxi)-2,3,8,13btetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxílico (89):

El compuesto del título se preparó de manera similar al ácido (R)-11-metoxi-3,3-dimetil-12-(3-metil-3-(metilsulfonil)but-1-in-1-il)-8-oxo-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1,a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxílico en el ejemplo<83>usando (R)-3,3-dimetil-8-oxo-11-(trifluorometoxi)-12-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxilato de etilo en lugar de (R)-11-metoxi-3,3-dimetil-8-oxo-12-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxilato de etilo: 1H NMR (400 MHz, cloroformo-d) 68,66 (s, 1H), 7,72 (d, J=1,5 Hz, 1H), 7,55 (d, J=1,0 Hz, 1H), 7,44 (s, 1H), 4,83 (d, J=6,2 Hz, 1H), 3,09 (s, 3H), 2,70-2,34 (m, 2H), 1,98 (ddd, J=12,8, 8,0, 2,7 Hz, 1H), 1,78 (s, 6H), 1,67 (ddd, J=13,0, 10,9, 7,8 Hz, 1H), 1,41 (s, 3H), 0,67 (s, 3H). MS (m/z): 539,11 [M+H]+.

Ejemplo 90:ácido (R)-12-(3-metoxi-3-metNbut-1-m-1-M)-3,3-dimetN-8-oxo-11-(trifluorometoxi)-2,3,8,13btetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[l,2-c]ftalazina-7-carboxílico

El compuesto del título se preparó de manera similar al ácido (R)-11-metoxi-12-(3-metilbut-1-in-1-il)-3,3-dimetil-8-oxo-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1,a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxílico en el ejemplo 43 usando (R)-3,3-dimetil-8-oxo-11-(trifluorometoxi)-12-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxilato de etilo en lugar de (R)-11-metoxi-3,3-dimetil-8-oxo-12-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)-2,3,8,13btetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxilato de etilo: MS (m/z): 491,49 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 88,60 (s, 1H), 7,66 (d, J=1,4 Hz, 1H), 7,49 (d, J=1,1 Hz, 1H), 7,21 (s, 1H), 4,81 (d, J=6,2 Hz, 1H), 3,44 (s, 3H), 2,62-2,32 (m, 2H), 1,95 (ddd, J=12,8, 8,0, 2,8 Hz, 1H), 1,66 (ddd, J=12,7, 10,7, 7,8 Hz, 1H), 1,57 (s, 6H), 1,40 (s, 3H), 0,68 (s, 3H).

Ejemplo 91: ácido (R)-3,3-dimetil-8-oxo-12-(2-(3-oxo-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-2(3H)-il)etoxi)-11 -(trifluorometoxi)-2,3,8,13b-tetrahidro-H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxílico

El compuesto del título se preparó de manera similar al ácido (R)-12-(3-(((1-(difluorometil)ciclopropil)carbamoil)oxi)propoxi)-11-(metoximetil)-3,3-dimetil-8-oxo-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxílico en el ejemplo 88 usando 12-hidroxi-3,3-dimetil-8-oxo-11-(trifluorometoxi)-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxilato de (R)-etilo y 2-(2-bromoetil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3(2H)-ona en lugar de 12-hidroxi-11-(metoximetil)-3,3-dimetil-8-oxo-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxilato de (R)-etilo y (1-(difluorometil)ciclopropil)carbamato de (3-bromopropilo): MS (m/z): 572,20 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, cloroformo-d) 88,58 (s, 1H), 7,79 (dt, J=7,1, 1,3 Hz, 1H), 7,62 (d, J=1,3 Hz, 1H), 7,22-7,03 (m, 3H), 6,98 (s, 1H), 6,56 (ddd, J=7,2, 6,1, 1,3 Hz, 1H), 4,78 (d, J=6,2, 6,1, 1,3 Hz, 1H), 4,78 (d, J=6,3 Hz, 1H), 4,64-4,39 (m, 4H), 2,65-2,34 (m, 2H), 1,92 (ddd, J=11,0, 8,0, 2,7 Hz, 1H), 1,62 (td, J=11,5, 7,6 Hz, 1H), 1,38 (s, 3H), 0,67 (d, J=8,1 Hz, 3H).

Ejemplo 92: Ácido (R)-12-((3-cianociclo[1.1.1]pentan-1-il)metoxi)-3,3-dimetil-8-oxo-11-(trifluorometoxi)-

El compuesto del título se preparó de manera similar al ácido (R)-12-((3-cianobiciclo[1.1.1]pentan-1-il)metoxi)-11-(metoximetil)-3,3-dimetil-8-oxo-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxílico en elejemplo 74usando (R)-12-hidroxi-3,3-dimetil-8-oxo-11-(trifluorometoxi)-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxilato de etilo en lugar de 12-hidroxi-11-(metoximetil)-3,3-dimetil-8-oxo-2,3,8,13btetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxilato de (R)-etilo: MS (m/z): 516,28 [M+H]+). 1H NMR (400 MHz, cloroformo-d) 88,61 (s, 1H), 7,69 (d, J=1,3 Hz, 1H), 7,29 (s, 1H), 6,83 (s, 1H), 4,82 (d, J=6,4 Hz, 1H), 4,19-4,02 (m, 2H), 2,54 (dd, J=11,3, 6,3 Hz, 1H), 2,36 (s, 7H), 1,95 (ddd, J=11,2, 8,0, 2,6 Hz, 1H), 1,69-1,55 (m, 1H), 1,40 (d, J=2,0 Hz, 3H), 0,68 (s, 3H).

Ejemplo 93: ácido (R)-3,3-dimetiM2-(1-(oxetan-3-il)-1H-pirazol-4-M)-8-oxo-11-(trifluorometoxi)-2,3,8,13btetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazma-7-carboxflico

El compuesto del título se preparó de manera similar al ácido (R)-11-cloro-12-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)-3,3-dimetil-8-oxo-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxílico en elejemplo 76usando 3,3-dimetil-8-oxo-11-(trifluorometoxi)-12-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxilato de (R)-etilo y 1-(oxetano-3-il)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol en lugar de 11-cloro-3,3-dimetil-8-oxo-12-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)-2(R)3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxilato de (R)-etilo y 1-(difluorometil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol: MS (m/z): 517,16 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, cloroformo-d) 88,63 (s, 1H), 8,07 (d, J=0,8 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,74 (d, J=1,5 Hz, 1H), 7,58 (d, J=1,1 Hz, 1H), 7,32 (s, 1H), 5,62-5,48 (m, 1H), 5,23-5,03 (m, 4H), 4,88 (t, J=6,6 Hz, 1H), 2,55 (dd, J=16,5, 9,3 Hz, 2H), 1,97 (ddd, J=11,3, 7,9, 2,9 Hz, 1H), 1,69 (td, J=11,2, 7,7 Hz, 1H), 1,42 (s, 3H), 0,71 (s, 3H).

Ejemplo 94: Ácido (R)-11-(metoximetM)-3,3-dimetiM2-(3-(oxetano-3-iloxi)propoxi)-8-oxo-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxílico

Preparado de manera análoga al ácido (R)-12-((3-cianociclo[1.1.1]pentan-1-il)metoxi)-11-(metoximetil)-3,3-dimetil-8-oxo-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxílico delejemplo 74usando 3-(oxetano-3-iloxi)propan-1-ol en lugar de 3-(hidroximetil)biciclo[1.1.1]pentano-1-carbonitrilo. Este compuesto era la base libre antes de la liofilización. 1H NMR (400 MHz, Acetonitrilo-d3) 88,40 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,13 (s, 1H), 6,97 (s, 1H), 4,86 (d, J=6,3 Hz, 1H), 4,72 (td, J=6,2, 0,9 Hz, 2H), 4,60-4,52 (m, 1H), 4,51-4,41 (m, 4H), 4,22 (ddt, J=27,9, 9,7, 6,1 Hz, 2H), 3,56 (t, J=6,2 Hz, 2H), 3,41 (s, 3H), 2,62-2,36 (m, 2H), 2,05 (p, J=6,2 Hz, 2H), 1,89 (ddd, J=12,7, 8,0, 2,9 Hz, 1H), 1,61 (ddd, J=12,7, 10,6, 7,9 Hz, 1H), 1,35 (s, 3H), 0,63 (s, 3H). MS (m/z) 485,6 [M+H]+.

Ejemplo 95: Ácido (R)-11-(metoximetil)-3,3-dimetil-8-oxo-12-(2-(3-oxo-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-2(3H)-il)etoxi)-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxílico

Preparado de manera análoga al ácido (R)-11-(metoximetil)-12-(3-metoxipropoxi)-3,3-dimetil-8-oxo-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxílico delejemplo 73usando 2-(2-bromoetil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3(2H)-ona en lugar de 1-bromo-3-metoxipropano. 1H NMR (400 MHz, Acetonitrilo-d3) 88,44 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,70 (dt, J=7,1, 1,2 Hz, 1H), 7,18 (s, 1H), 7.15 (ddd, J=9,5, 6,2, 1,3 Hz, 1H), 7,09 (dt, J=9,5, 1,2 Hz, 1H), 6,97 (s, 1H), 6,54 (ddd, J=7,2, 6,2, 1,2 Hz, 1H), 4,83 (d, J=6,4 Hz, 1H), 4,61-4,44 (m, 2H), 4,44-4,26 (m, 4H), 3,30 (s, 3H), 2,60-2,38 (m, 2H), 1,88 (ddd, J=12,7, 8,0, 2,9 Hz, 1H), 1,59 (ddd, J=12,7, 10,5, 7,9 Hz, 1H), 1,35 (s, 3H), 0,60 (s, 3H). 19F NMR (376 MHz, Acetonitrilo-d3) 8 -77,34. MS (m/z) 532,5 [M+H]+.

Ejemplo 96<:>ácido (R)-11-ciclopropN-3,3-dimetN-8-oxo-12-(2-(3-oxo-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridm-2(3H)-N)etoxi)-2,3,8,13b-tetrahidro-lH-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxílico

dimet¡l-8-oxo-2,3,8,13b-tetrah¡dro- (3-oxo-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-2(3H )-1 H-pirido[2,1 -a]pirrolo[1,2- iiJetoxij^.S.S, 13b-tetrahidro-1 H~

c]ftalazina-7-carboxilato de etilo pir¡do[2,1 -a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxilato de etilo

ácido (R)-11-ciclopropil-3,3-dimetil-8-oxo-12-(2-(3-oxo-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-2(3H)-il)etoxi)-2,3,8,13btetrahidro-1 H-pirido[2,1 -a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxílico

(R)-11-cloro-3,3-dimetN-8-oxo-12-(2-(3-oxo-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridm-2(3H)-N)etoxi)-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxilato de etilo:

Preparado de manera análoga al ácido (R)-11-(metoximetil)-3,3-dimetil-8-oxo-12-(2-(3-oxo-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-2(3H)-il)etoxi)-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxílico delejemplo 95usando (R)-11-cloro-12-hidroxi-3,3-dimetil-8-oxo-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxilato de etilo en lugar de (R)-12-hidroxi-11-(metoximetil)-3,3-dimetil-8-oxo-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxilato de etilo. MS (m/z) 550,3 [M+H]+.

Ácido (R)-11-ciclopropN-3,3-dimetN-8-oxo-12-(2-(3-oxo-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridm-2(3H)-N)etoxi)-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxílico: Preparado de manera análoga al ácido (R)-11 -ciclopropil-12-(3-hidroxi-3-metilbut-1-in-1-il)-3,3-dimetil-8-oxo-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1 -a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxílico en elejemplo 71usando (R)-11-cloro-3,3-dimetil-8-oxo-12-(2-(3-oxo-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-2(3H)-il)etoxi)-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxilato de etilo en lugar de (R)-11-cloro-12-(3-hidroxi-3-metilbut-1-in-1-il)-3,3-dimetil-8-oxo-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxilato de etilo. 1H NMR (400 MHz, Acetonitrilo-d3) 88,41 (s, 1H), 7,70 (dt, J=7,1, 1,2 Hz, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,17-7,12 (m, 1H), 7,09 (dt, J=9,5, 1,2 Hz, 1H), 6,92 (s, 1H), 6,55 (ddd, J=7,2, 6,2, 1,1 Hz, 1H), 4,80 (d, J=6,3 Hz, 1H), 4,53 (qt, J=10,4, 5,2 Hz, 2H), 4,38 (t, J=5,2 Hz, 2H), 2,47-2,33 (m, 2H), 2,11-2,02 (m, 1H), 1,86 (ddd, J=12,7, 8,0, 2,7 Hz, 1H), 1,58 (td, J=11,4, 7,8 Hz, 1H), 1,34 (s, 3H), 0,91-0,79 (m, 2H), 0,70-0,64 (m, 2H), 0,60 (s, 3H). 19F NMR (376 MHz, acetonitrilo-d3) 8 -77,33. MS (m/z) 528,4 [M+H]+.

Ejemplo 97: ácido (R)-12-(3-metoxi-3-metilbut-1-in-1-il)-11-(metoximetil)-3,3-dimetil-8-oxo-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxílico

Preparado de manera análoga al ácido (R)-12-(3-hidroxi-3-metilbut-1-in-1-il)-11-(metoximetil)-3,3-dimetil-8-oxo-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxílico delejemplo 70usando 3-metoxi-3-metilbut-1-ino en lugar de 2-metilbut-3-ino-2-ol. 1H NMR (400 MHz, Acetonitrilo-d3) 88,47 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,30 (s, 1H), 4,88 (d, J=6,1 Hz, 1H), 4,68-4,57 (m, 2H), 3,46 (s, 3H), 3,42 (s, 3H), 2,57-2,43 (m, 2H), 1,94-1,87 (m, 1H), 1,68-1,58 (m, 1H), 1,56 (s, 6H), 1,37 (s, 3H), 0,63 (s, 3H). 19F NMR (376 MHz, Acetonitrilo-d3) 8 -77,33. MS (m/z) 451,5 [M+H]+.

Ejemplo 98: ácido (R)-11-cloro-3,3-dimetiM2-(3-(oxetan-3-Noxi)propoxi)-8-oxo-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxílico

Preparado de manera análoga al ácido (R)-11-(metoximetil)-3,3-dimetil-12-(3-(oxetano-3-iloxi)propoxi)-8-oxo-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxílico usando (R)-11-cloro-12-hidroxi-3,3-dimetil-8-oxo-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxilato de etilo en lugar de (R)-12-hidroxi-11-(metoximetil)-3,3-dimetil-8-oxo-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxilato de etilo. 1H NMR (400 MHz, Acetonitrilo-d3) 88,43 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,09 (s, 1H), 4,86 (d, J=6,4 Hz, 1H), 4,72 (t, J=6,4 Hz, 2H), 4,57 (p, J=5,4 Hz, 1H), 4,51-4,42 (m, 2H), 4,30 (ddt, J=27,2, 9,7, 6,2 Hz, 2H), 3,58 (td, J=6,1 Hz, 2H), 2,63-2,39 (m, 2H), 2,08 (p, J=6,3 Hz, 2H), 1,93-1,84 (m, 1H), 1,65 (td, J=12,6, 11,8, 7,9 Hz, 1H), 1,36 (s, 3H), 0,67 (s, 3H). MS (m/z) 475,2 [M+H]+.

Ejemplo 99: Ácido (R)-12-((3-cianobicido[1.1.1]pentan-1-N)metoxi)-11-ciclopropN-3,3-dimetN-8-oxo-2,3,8,13btetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxílico

Ácido (R)-12-((3-cianobiciclo[1.1.1 ]pentan-1 -cianob¡c¡clo[1.1.1 ]pentan-1 -il)metoxi)-3,3- il)metoxi)-11-ciclopropil-3,3-dimetil-8-dimet¡l-8-oxo-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1- oxo-2,3,8,13b-tetrahidro-1 H-pirido[2,1 -a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxilato de etilo a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxílico

El (R)-11-cloro-12-((3-cianobiciclo[1.1.1]pentan-1-il)metoxi)-3,3-dimetil-8-oxo-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxilato de etilo se preparó de manera análoga al ácido (R)-12-((3-cianobiciclo[1.1.1]pentan-1-il)metoxi)-11-(metoximetil)-3,3-dimetil-8-oxo-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxílico delejemplo 74, usando el (R)-11-cloro-12-hidroxi-3,3-dimetil-8-oxo-2,3,8,13btetrahidro-1H-pirido[2.1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxilato de etilo en lugar de (R)-12-hidroxi-11-(metoximetil)-3,3-dimetil-8-oxo-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxilato de etilo y omitiendo el paso de hidrólisis con hidróxido de litio. El ácido (R)-12-((3-cianobiciclo[1.1.1]pentan-1-il)metoxi)-11-ciclopropil-3,3-dimetil-8-oxo-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxílico se preparó a partir del (R)-11-cloro-12-((3cianobicido[1.1.1]pentan-1-il)metoxi)-3,3-dimetil-8-oxo-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxilato de etilo de manera análoga a la preparación del ácido (R)-11 -ciclopropil-12-(3-hidroxi-3-metilbut-1 -in-1-il)-3,3-dimetil-8-oxo-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxílico delejemplo 71. 1H NMR (400 MHz, Acetonitrilo-d3)<8>8,43 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,24 (s, 1H), 6,84 (d, J=0,9 Hz, 1H), 4,82 (d, J=6,2 Hz, 1H), 4,21 (d, J=11,0 Hz, 1H), 4,11 (d, J=11,0 Hz, 1H), 2,57-2,37 (m, 2H), 2,35 (s,<6>H), 2,18 (tt, J=<8>,<6>, 5,4 Hz, 1H), 1,88 (ddd, J=12,6, 7,8, 2,8 Hz, 1H), 1,59 (ddd, J=12,5, 10,7, 7,9 Hz, 1H), 1,35 (s, 3H), 1,05-0,91 (m, 2H), 0,88-0,74 (m, 2H), 0,61 (s, 3H). 19F NMR (376 MHz, acetonitrilo-d3)<8>-77,32. MS (m/z) 472,5 [M+H]+.

Ejemplo 100: ácido (R)-12-((3-cianobicido[1.1.1]pentan-1-N)metoxi)-11-etil-3,3-dimetN-8-oxo-2,3,8,13btetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazma-7-carboxflico

Se combinó (R)-11-cloro-12-((3-cianobiciclo[1.1.1]pentan-1-il)metoxi)-3,3-dimetil-8-oxo-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxilato de etilo<( 62>mg, 126 pmol) con Pd RuPhos G4 (8,5 mg, 10 pmol) y RuPhos (5,8 mg, 13 pmol) en N-metilpirrolidina (1 ml) bajo argón. Se añadió dietilzinc (0,57 ml, solución 1,1 M en tolueno) y la mezcla se agitó a 80° C durante 5 minutos, tras lo cual el análisis LCMS mostró una conversión completa al producto deseado. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se concentró para eliminar el tolueno, se diluyó con TFA acuoso y se purificó por HPLC para proporcionar el compuesto del título. 1H NMR (400 MHz, acetonitrilo-d3)<8>8,44 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,23 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 4,84 (d, J=6,2 Hz, 1H), 4,19 (d, J=11,0 Hz, 1H), 4,08 (d, J=11,0 Hz, 1H), 2,70 (qd, J=7,2, 5,0 Hz, 2H), 2,55-2,37 (m, 2H), 2,34 (s,<6>H), 1,89 (ddd, J=12,6, 7,8, 2,8 Hz, 1H), 1,67-1,49 (m, 1H), 1,36 (s, 3H), 1,23 (t, J=7,5 Hz, 3H), 0,64 (s, 3H). 19F NMR (376 MHz, Acetonitrilo-d3)<8>-77,33. MS (m/z) 460,6 [M+H]+.

Ejemplo 101: ácido (S)-12-ddopropiM3-(3-metoxipropoxi)-4,4-dimetil-9-oxo-3,4,9,14b-tetrahidro-1H-[1,4]oxazino[3,4-a]pirido[1,2-c]ftalazina-8-carboxílico

2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxílico delejemplo 71, usando (S)-12-cloro-13-(3-metoxipropoxi)-4,4-dimetil-9-oxo-3-[1,4]oxazino[3,4-a]pirido[1,2-c]ftalazina-8-carboxilato de etilo (ejemplo 51) en lugar de (R)-11-cloro-12-(3-hidroxi-3-metilbut-1-in-1-il)-3,3-dimetil-8-oxo-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]fthalazina-7-carboxylato de etilo. 1H NMR (400 MHz, Acetonitrilo-d3)<8>8,52 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,03 (s, 1H), 4,85 (dt, J=12,7, 1,3 Hz, 1H), 4,50 (d, J=2,9 Hz, 1H), 4,26-4,14 (m, 2H), 4,02 (dd, J=12,8, 3,2 Hz, 1H), 3,65 3,46 (m, 4H), 3,33 (s, 3H), 2,22 (tt, J=8,5, 5,3 Hz, 1H), 2,09 (p, J=6,2 Hz, 2H), 1,06 (s, 3H), 1,02-0,93 (m, 2H), 0,90 0,73 (m, 2H), 0,45 (s, 3H). 19F NMR (376 MHz, acetonitrilo-d3)<8>-77,31. MS (m/z) 455,5 [M+H]+.

Ejemplo 102: ácido (S)-12-(metoximetil)-13-(3-metoxipropoxi)-4,4-dimetil-9-oxo-3,4,9,14b-tetrahidro-1H-[1,4]oxazino[3,4-a]pirido[1,2-c]ftalazina-8-carboxílico

Preparado de manera análoga al ácido (R)-11-(metoximetil)-12-(3-metoxipropoxi)-3,3-dimetil-8-oxo2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxílico delejemplo 73, usando (S)-13-hidroxi-12-(metoximetil)-4,4-dimetil-9-oxo-3,4,9,14b-tetrahidro-1H-[1,4]oxazino[3,4-a]pirido[1,2-c]ftalazina-8-carboxilato de etilo (ejemplo 51) en lugar de (R)-12-hidroxi-11-(metoximetil)-3,3-dimetil-8-oxo-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxilato de etilo. 1H NMR (cloroformo-d) 8: 8,60 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,20 (s, 1H), 6,93 (s, 1H), 4,76 (d, 1H), 4,56-4,48 (m, 2H), 4,45-4,37 (m, 1H), 4,28-4,20 (m, 1H), 4,20-4,13 (m, 1H), 4,12-3,97 (m, 1H), 3,66-3,53 (m, 4H), 3,51 (s, 3H), 3,37 (s, 3H), 2,16-2,06 (m, 2H), 1,09 (s, 3H), 0,51 (s, 3H). MS (m/z) 459,2 [M+H]+. A continuación se ofrece un procedimiento para la preparación del 4-óxido de 3,3-dimetil-3,6-dihidro-2H-1,4-oxazina usado en la preparación del (S)-13-hidroxi-12-(metoximetil)-4,4-dimetil-9-oxo-3,4,9,14b-tetrahidro-1H-[1,4]oxazino[3,4-a]pirido[1,2-c]ftalazina-8-carboxilato de etilo.

dihidrato de tungstato sódico

H202, MeOH, H20

Síntesis de 4-óxido de 3,3-dimetil-3,6-dihidro-2H-1,4-oxazina: A una solución de 3,3-dimetilmorfolina (10 g, 89 mmol) en MeOH (100 ml), se le añadió lentamente dihidrato de tungstato sódico (2,8 g, 8,9 mmol, disuelto en 5 ml de agua). La mezcla se enfrió a 0° C. Se agitó durante 10 minutos, después se añadió peróxido de hidrógeno al 30% (23 ml, 224 mmol) y la mezcla se agitó durante 1 hora, después se calentó a TAy se agitó otra hora. La reacción se inactivó con Na<2>SO<3>disuelto en agua. La mezcla resultante se decantó en un fondo redondo, se aclaró con MeOH y se concentró para eliminar la mayor parte del solvente. Se añadió cloruro sódico a la mezcla, que se extrajo 3 veces con cloroformo. Los orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico, se concentraron y se purificaron mediante cromatografía en columna ultrarrápida. 1H NMR (cloroformo-d) 8: 6,94 (t, 1H), 4,33 (d, 2H), 3,65 (s, 2H), 1,37 (s, 7H). MS (m/z) 130,1 [M+H]+.

Ejemplo 103: ácido (R)-11-(difluorometoxi)-12-(3-metoxi-3-metilbut-1-m-1-N)-3,3-dimetN-8-oxo-2,3,8,13btetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxílico

Preparado de manera similar al ácido (R)-11-metoxi-3,3-dimetil-12-(3-metil-3-(metilsulfonil)but-1-in-1-il)-8-oxo-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxílico (ejemplo 84) usando (R)-11-(difluorometoxi)-3,3-dimetil-8-oxo-12-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxilato de etilo para sustituir al (R)-11-metoxi-3,3-dimetil-8-oxo-12-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxilato de etilo. 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 8 8,60 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,47 (d, J=1,1 Hz, 1H), 7,25 (d, J=0,9 Hz, 2H), 6,64 (t, J=72,8 Hz, 1H), 4,80 (d, J=6,0 Hz, 1H), 3,40 (d, J=32,0 Hz, 6H), 2,65-2,36 (m, 2H), 1,93 (d, J=2,8 Hz, 0H), 1,66 (ddd, J=12,5, 10,7, 7,7 Hz, 1H), 1,57 (s, 6H), 1,46 (s, 6H), 1,39 (s, 3H), 0,67 (s, 3H). MS=473,6 (M+H)+

Ejemplo 104: Ácido (R)-12-((3-cianocido[1.1.1]pentan-1-N)metoxi)-11-(difluorometoxi)-3,3-dimetil-8-oxo-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxílico

Preparado de manera similar al ácido (R)-12-((3-cianobiciclo[1.1.1]pentan-1-il)metoxi)-3,3-dimetil-8-oxo-11-(trifluorometoxi)-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxílico (ejemplo 92) usando el (R)-12-hidroxi-3,3-dimetil-8-oxo-11-(difluorometoxi)-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxilato de etilo en lugar de (R)-12-hidroxi-3,3-dimetil-8-oxo-11-(trifluorometoxi)-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxilato de etilo. 1H NMR (400 MHz, cloroformo-d) 88,60 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 6,80 (s, 1H), 6 ,57 (s, 1H), 4,81 (d, J= 6 ,0 Hz, 1H), 4 ,10 (m , 2H ), 3 ,70 (s, 1H), 2 ,53 (m, 1H), 2 ,36 (s, 6H ), 2 ,15 (s, 1H ) 1,94 (m, 1H), 1,62 (m, 1H), 1,39 (s, 3H), 1,26 (m , 1H), 0 ,67 (s, 3H). M S = 498 ,7 (M H)+

Ejemplo 105: Ácido (R)-11-(difluorometoxi)-12-((3-(metoximetN)bicido[1.1.1]pentan-1-N)metoxi)-3,3-dimetN-8-oxo-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxílico.

3-(metoximetil)biciclo[1.1.1]pentano-1-carboxilato de metilo:A 0° C, al 3-(metoximetil)bicido[1.1.1]pentano-1-carboxilato de metilo (0,6 g, 0,32 mmol) se le añadió NaH (60%, 0,2 g, 4,99 mmol), después la mezcla se agitó a 0° C durante 30 min, después se añadió yodometano (0,71 ml, 7,68 mmol), la mezcla se agitó a ta durante 2 h, la TLC (20% EA/Hex) mostró que aún quedaba SM. Se añadió NaH (60%, 0,31 g, 7,68 mmol) a 0° C, después de 30 min, se añadió de nuevo yodometano (0,71 ml, 7,68 mmol). A continuación, la mezcla se agitó a ta durante toda la noche. La TLC mostró que la reacción se había completado. Se añadió Et2O/H2O y se separaron las dos fases. La fase orgánica se secó con MgSO4 y el solvente se eliminó al vacío. El material bruto se usó para el paso siguiente.

(3-(metoximetil)biciclo[1.1.1]pentan-1-il)metanol: A 0°C, al 3-(metoximetil)biciclo[1.1.1]pentano-1-carboxilato de metilo (0,33 g, 0 mol) (bruto) en THF (5 ml) se le añadió hidruro de aluminio y litio 1M (2,13 ml) en THF gota a gota, luego se agitó a ta durante la noche. La TLC mostró una conversión completa. A continuación, la reacción se diluyó con Et<2>O y se lavó con H<2>O. La fase orgánica se secó con MgSO<4>y el solvente se eliminó al vacío. El material bruto se usó directamente para el paso siguiente.

Ácido (R)-11-(difluorometoxi)-12-((3-(metoximetN)bicido[1.1.1]pentan-1-N)metoxi)-3,3-dimetN-8-oxo-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxílico: Al 11-(difluorometoxi)-12-hidroxi-3,3-dimetil-8-oxo-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxilato de etilo seco (50 mg, 0,12 mmol) se le añadió THF (2 ml) y (tributilfosforanilideno)acetonitrilo (86,11 mg, 0,36 mmol). La mezcla se calentó a 80°C con aguja ventilada. 30 min después la reacción se enfrió ata, se añadió el (3-(metoximetil)biciclo[1.1.1]pentan-1-il)metanol (42,28 mg, 0,3 mmol). Se calentó a 90 C durante 1 h. Después la TLC mostró una conversión completa. La mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiente. A la reacción en bruto se añadió LiOH 1M (0,59 ml). Después de 2 h, se completó la hidrólisis. Se eliminó el solvente y el residuo se purificó por HPLC. 1H NMR (400 MHz, cloroformo-d) 8 8,59 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,21 (s, 1H), 6,87-6,83 (m, 1H), 6,62 (t, J=74,1 Hz, 1H), 4,80 (d, J=6,3 Hz, 1H), 4,13 (q, J=10,4 Hz, 2H), 3,44 (s, 2H), 3,38 (d, J=4,1 Hz, 4H), 2,51 (dddd, J=13,9, 10,7, 8,1,6,7 Hz, 1H), 2,43-2,31 (m, 1H), 1,93 (ddd, J=12,7, 7,9, 2,5 Hz, 1H), 1,82 (s, 6H), 1,73 (s, 1H), 1,63 (ddd, J=12,6, 10,9, 7,6 Hz, 1H), 1,39 (s, 3H), 0,68 (s, 3H). MS=517.8 (M+H)+

Ejemplo 106: Ácido (R)-12-((6-ammopiridm-3-N)etM)-11-(difluorometoxi)-3,3-dimetN-8-oxo-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxílico

(R)-11-metoxi-3,3-dimetil-8-oxo-12-((trimetilsilil)etil)-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxilato de etilo: Se cargaron yoduro de cobre(i) (0,01 g, 0 mol) y Pd(tBu2PPh)2Cl2 (0.02 g, 0 mol) en un vial que contenía (R)-11-metoxi-3,3-dimetil-8-oxo-12-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxilato de etilo (0,1 g, 0 mol) y etiltrimetilsilMato (0,1 g, 0 mol), después se añadió MeCN/Et3N (3:1) (12 ml). Después de la desgasificación, la mezcla se agitó a 60°C durante 2 h. La LCMS mostró una conversión completa. La mezcla se enfrió a ta, y se inactivó con sílice ligada a tiol, se agitó durante 5 min, después de la filtración para eliminar el gel de sílice, el solvente se eliminó al vacío. El residuo se purificó por SGC del 1-100% de Hex/EA para proporcionar el compuesto del título.

(R)-11-(difluorometoxi)-12-etinil-3,3-dimetil-8-oxo-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxilato de etilo: Se agitó a ta durante 1 h una solución de (R)-11-(difluorometoxi)-3,3-dimetil-8-oxo-12-((trimetilsilil)etinil)-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1 -a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxilato de etilo (100 mg, 199,75 |jmol) y carbonato potásico (82,82 mg, 0,6 mmol) en EtOH (8 ml). La LCMS muestra la reacción deseada completa. El sólido se filtró y se eliminó el solvente. El bruto se usó directamente sin purificación adicional.

(R)-12-((6-ammopiridm-3-N)etM)-11-(difluorometoxi)-3,3-dimetN-8-oxo-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxilato de etilo:

se añadieron Pd(tBu<2>PPh)<2>Ch (9,94 mg, 0,014 mmol) y Cul (2,67 mg, 0.0014 mmol) a un matraz de fondo redondo que contenía (R)-11-(difluorometoxi)-12-etinil-3,3-dimetil-8-oxo-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxilato de etilo (60 mg, 0,14 mmol) y 5-bromopiridin-2-amina (24,2 mg, 0,14 mmol) en DMF (1 ml) y Et3N (0,2 ml), después de desgasificar la mezcla de la reacción, se agitó a 60° C durante 1 h. La mezcla de la reacción se enfrió a ta, y se extrajo con acetato de etilo (50 ml), se lavó con salmuera y se secó con Mg<2>SO<4>. Después de eliminar el solvente, el residuo se absorbió en DCM y se purificó por columna para proporcionar 12,7 mg de (R)-12-((6-aminopiridin-3-il)etil)-11-(difluorometoxi)-3,3-dimetil-8-oxo-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxilato de etilo. MS (m/z) 521.622 (M+H+).

Ácido (R)-12-((6-ammopiridm-3-N)etM)-11-(difluorometoxi)-3,3-dimetN-8-oxo-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazma-7-carboxNico: A la solución de (R)-12-((6-aminopiridin-3-il)etinil)-11-(difluorometoxi)-3,3-dimetil-8-oxo-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxilato de etilo (12,5 mg, 0,024 mmol) en MeOH (2 ml), se le añadió LiOH (2,5N, 0,2 ml) a ta, después de 30 minutos, la reacción se inactivó con la adición de TFA (0,2 ml). Se eliminó el solvente y el material bruto se purificó por HPLC. Para proporcionar 12 mg de ácido (R)-12-((6-aminopiridin-3-il)etinil)-11-(difluorometoxi)-3,3-dimetil-8-oxo-2,3,8,13btetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxílico como la sal de TFA. 1H<n>M<r>(400 MHz, metanol-d4) 8 8 ,63 (s, 1H), 8 ,13 (s, 1H), 7 ,89 (s, 1H), 7 ,76 (s, 1H), 7 ,42 (s, 1H), 7 ,12 (s, 1H), 6 ,90 (s, 1H), 2 ,56 (s, 3H), 1 ,96 (s, 1H), 1 ,68 (s, 1H), 1,41 (s, 3H), 0 ,69 (s, 3H). M S (m /z ) 493.516 (M+H+).

Ejemplo 107: Ácido (R)-12'-((3-cianobiciclo[1.1.1]pentan-1 -il)metoxi)-11 '-(metoximetil)-8'-oxo-1 ',2',8',13b'-tetrahidroespiro[cidopropano-1,3'-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina]-7'-carboxílico

Se preparó ácido (R)-12'-((3-cianobiddo[1.1.1]pentan-1 -il)metoxi)-11 -(metoximetil)-8'-oxo-1 ,,2,,8,,13b'-tetrahidroespiro[cidopropano-1,3,-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina]-7'-carboxílico de manera similar al compuesto 74 siguiendo las mismas secuencias de reacción delejemplo 73y elejemplo 75. 1H NMR (400 MHz, cloroformo-d) 8 8,42 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 6,71 (s, 1H), 4,83 (d, J=6,0 Hz, 1H), 4,50 (d, J=3,0 Hz, 2H), 4,11-4,03 (m, 2H), 3,54 (s, 3H), 2,61-2,54 (m, 2H), 2,36 (s, 6H), 2,14-2,08 (m, 2H), 1,75-1,68 (m, 1H), 0,63 (dd, J=17,5, 8,1 Hz, 2H), 0,09 (dd, J=11,8, 4,8 Hz, 2H). MS (m/z) 474.491 [M+H]+.

Ejemplo 108: Ácido (R)-11-(difluorometoxi)-12-((2-metoxietoxi)metM)-3,3-dimetN-8-oxo-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxílico

Se combinó (R)-11-(difluorometoxi)-3,3-dimetil-8-oxo-12-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxilato de etilo (135 mg, 0.244 mmol) con trifluoro((2-metoxietoxi)metil)-14-borano, sal potásica (71.9 mg, 0,367 mmol), Tris(dibencilideneacetona)dipaladio(0) (11,2 mg, 0,012 mmol), 2-diclohexilfosfino-2',6'-diisopropoxibifenilo (13,1 mg, 0,029 mmol) y carbonato sódico (38,9 mg, 0,39 mmol), en dioxano/agua (20/1) (2 ml) bajo argón en un vial sellado. La mezcla se calentó a 110° C durante 2 h con agitación vigorosa, después se enfrió a temperatura ambiente, se extrajo con acetato de etilo y los orgánicos se concentraron al vacío y se purificaron mediante cromatografía en columna ultrarrápida para proporcionar 24 mg de (R)-11-(difluorometoxi)-12-((2-metoxietoxi)metil)-3,3-dimetil-8-oxo-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxilato de etilo. MS (m/z) 493,74 [M+H]+. A la solución de (R)-11-(difluorometoxi)-12-((2-metoxietoxi)metil)-3,3-dimetil-8-oxo-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxilato de etilo (24 mg, 0,049 mmol) en MeOH (2 ml) se añadió LiOH (2,5N, 0,2 ml) a temperatura ambiente, después de 30 min, la reacción se inactivó con adición de TFA (0,2 ml). Se eliminó el solvente y el material bruto se purificó por HPLC. Para proporcionar 10 mg de ácido (R)-11-(difluorometoxi)-12-((2-metoxietoxi)metil)-3,3-dimetil-8-oxo-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxílico. 1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 88,61 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,27 (s, 1H), 6,71 (d, J=72,8 Hz, 1H), 4,83 (s, 1H), 4,68 (s, 2H), 3,74 (d, J=5,1 Hz, 2H), 3,64 (d, J=4,8 Hz, 2H), 3,42 (s, 3H), 2,50 (d, J=5,3 Hz, 2H), 1,94-1,87 (m, 1H), 1,68-1,58 (m, 1H), 1,39 (s, 3H), 0,66 (s, 3H). 19F NMR (376 MHz, cloroformod) 8 -76,31, -81,75 (d, J=71,7 Hz). MS (m/z) 465,7 [M+H]+.

Ejemplo 109: Ácido (R)-11-(metoximetM)-12-((1-(metoximetM)cidopropN)metoxi)-3,3-dimetN-8-oxo-2,3,8,13btetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxflico

Preparado de manera análoga al ácido (R)-12-((3-cianociclo[1.1.1]pentan-1-il)metoxi)-11-(metoximetil)-3,3-dimetil-8-oxo-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxílico delejemplo 74usando (1-(metoximetil)ciclopropil) metanol en lugar de 3-(hidroximetil)biciclo[1.1.1]pentano-1-carbonitrilo. 1H NMR (400 MHz, cloroformo-d) 88,53 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,15 (s, 1H), 6,74 (s, 1H), 4,97 (q, J=6,1 Hz, 2H), 4,79 (d, J=6,2 Hz, 1H), 4,52 (d, J=1,4 Hz, 1H), 4,05-3,91 (m, 2H), 3,51 (s, 2H), 3,44-3,32 (m, 4H), 3,29 (s, 2H), 3,24 (s, 1H), 2,54-2,30 (m, 2H), 1,87 (ddd, J=10,8, 7,7, 2,6 Hz, 1H), 1,67-1,59 (m, 1H), 1,37 (s, 3H), 1,25 (dd, J=8,5, 6,3 Hz, 6H), 1,12 (d, J=6,8 Hz, 1H), 0,72-0,61 (m, 5H), 0,50 (s, 2H). MS (m/z) 469,4 [M+H]+.

Ejemplo 110: Ácido (R)-11'-(metoximetM)-12'-(3-metoxipropoxi)-8'-oxo-1',2',8',13b'-tetrahidroespiro[cidobutano-1,3'-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina]-7'-carboxNico

<az>

<octano>1 ,2 ,8 ,13b -tetrahidroespiro ciclobutano-1,3-pirido[2,1 -a]pirrolo[1,2-cJftalazina]

7 -carboxilato de etilo

El 5-azaspiro[3.4]octano se convirtió en 5-óxido de 5-azaspiro[3.4]oct-5-eno en un método análogo a la preparación de 1-óxido de 2,2-dimetil-2,3,4,5-tetrahidropiridina (ejemplo 11). El 5-óxido de 5-azaspiro[3.4]oct-5-eno se convirtió en (R)-12-(benciloxi)-11 '-cloro-8'-oxo-1 ',2',8', 13b'-tetrahidropiro[ciclobutano-1,3'-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina]-7-carboxilato de etilo usando una secuencia análoga a la usada para la preparación de (R)-12-(benciloxi)-11-cloro-3,3-dimetil-8-oxo-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxilato de metilo. El (R)-12'-(benciloxi)-11'-cloro-8'-oxo-1',2',8',13b'-tetrahidroespiro[ciclobutano-1,3'-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina]-7'-carboxilato de etilo se convirtió en ácido (R)-11'-(metoximetil)-12'-(3-metoxipropoxi)-8'-oxo-1',2',8',13b'-tetrahidroespiro[ciclobutano-1,3'-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina]-7'-carboxílico usando una secuencia análoga a la usada para la preparación del ácido (R)-11-(metoximetil)-12-(3-metoxipropoxi)-3,3-dimetil-8-oxo-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxílico en el ejemplo 73.1H NMR (400 MHz, Acetonitrilo-d3) 88,46 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,19 (s, 1H), 6,97 (s, 1H), 4,80 (d, J=6,7 Hz, 1H), 4,57-4,41 (m, 2H), 4,20 (ddt, J=29,9, 9,5, 6,2 Hz, 2H), 3,56 (tdt, J=6,2, 1,1 Hz, 2H), 3,42 (s, 3H), 3,32 (s, 3H), 2,60-2,51 (m, 1H), 2,48-2,35 (m, 1H), 2,25-2,00 (m, 6H), 1,59 1,37 (m, 3H), 0,96-0,85 (m, 1H). 19F NMR (376 MHz, Acetonitrilo-d3) 8 -77,3. MS (m/z) 455,4 [M+H]+.

Ejemplo 111: Síntesis del ácido (R)-12-(3-hidroxipropoxi)-11-(metoximetM)-3,3-dimetN-8-oxo-2,3,8,13btetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxílico

2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxílico delejemplo 73usando 3-bromopropan-1-ol en lugar de 1-bromo-3-metoxipropano. 1H NMR (400 MHz, Acetonitrilo-d3) 88,43 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,04 6,97 (m, 1H), 4,88 (d, J=6,4 Hz, 1H), 4,56-4,43 (m, 2H), 4,24 (ddt, J=28,3, 9,6, 6,1 Hz, 2H), 3,73 (t, J=6,4 Hz, 1H),73 (t, J=6,1 Hz, 2H), 3,42 (s, 3H), 2,66-2,39 (m, 2H), 2,00 (p, J=6,1 Hz, 2H), 1,90 (ddd, J=12,7, 8,0, 2,9 Hz, 1H), 1,62 (ddd, J=12,7, 10,6, 7,8 Hz, 1H), 1,36 (s, 3H), 0,65 (s, 3H). 19F NMR (376 MHz, Acetonitrilo-d3) 8 -77,3. MS (m/z) 429,5 [M+H]+.

Ejemplo 112: Síntesis del ácido (R)-11-(difluorometoxi)-3,3-dimetiM2-(3-metN-3-(metNsulfoml)but-1-m-1-M)-8-oxo-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxílico

El compuesto de este ejemplo se preparó de manera análoga al ácido (R)-11-metoxi-12-(3-metilbut-1-in-1-il)-3,3-dimetil-8-oxo-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1,a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxílico en elejemplo 43usando (R)-11-(difluorometoxi)-3,3-dimetil-8-oxo-12-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxilato de etilo en lugar de (R)-11-metoxi-3,3-dimetil-8-oxo-12-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxilato de etilo, y 3-metil3-(metilsulfonM)but-1-ino en lugar de 3-metoxi-3-metilbut-1-ino. MS (m/z): 521,53 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, cloroformo-d) 88,63 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,50 (d, J=1,1 Hz, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 6.68 (t, J=72,5 Hz, 1H), 4,81 (d, J=6,1 Hz, 1H), 3,11 (s, 3H), 2,70-2,36 (m, 2H), 2,10-1,54 (m, 9H), 1,40 (s, 3H), 0,67 (s, 3H).

Ejemplo 113: Síntesis del ácido (R)-11-(hidroximetM)-12-(3-metoxipropoxi)-3,3-dimetN-8-oxo-2,3,8,13btetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxílico

ácido (R)-11-(metoximetil)-12-(3- ácido (R)-11-(hidroximetii)-12-(3-metox¡propox¡)-3,3-dimet¡l-8-oxo- metoxipropoxi)-3,3-dimetil-8-oxo-2,3,8,13b-tetrahidro-1 H-pirido[2,1 - 2,3,8,13b-tetrahidro-1 H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7- a]pirrolo[1,2-c]ftalaz¡na-7-carboxílico carboxílico

A una solución de ácido (R)-11-(metoximetil)-12-(3-metoxipropoxi)-3,3-dimetil-8-oxo-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxílico (ejemplo 73, 0.012 g, 0,027 mmol) en 0,40 ml 1:1 DMF:H<2>O se añadieron 0,2 ml de ácido sulfúrico concentrado (0,368 mg; 0,003 mmol). La solución se calentó a 90° C durante 2 horas. Después de 2 horas, la reacción se diluyó con diclorometano y agua. Se añadió solución saturada de NaHCO<3>(ac.) hasta que el pH de la capa acuosa fue <3. Las capas se separaron y la capa de diclorometano se concentró a presión reducida. El residuo bruto se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar el ácido (R)-11-(hidroximetil)-12-(3-metoxipropoxi)-3,3-dimetil-8-oxo-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxílico (113) como la sal de ácido trifluoroacético (0,003 g; 0,00553 mmol; 20,4%). 1H NMR (400 MHz, Acetonitrilod3) 88,43 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,17 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 4,87 (d, J=6,5 Hz, 1H), 4,64 (s, 2H), 4,21 (ddt, J=27,6, 9,6, 6,1 Hz, 2H), 3,67-3,48 (m, 8H), 3,32 (s, 3H), 2,60-2,38 (m, 1H), 2,06 (p, J=6,1 Hz, 2H), 1,90 (ddd, J=12,6, 8,0, 2,8 Hz, 1H), 1,62 (ddd, J=12,7, 10,6, 7,9 Hz, 1H), 1,33 (d, J=29,8 Hz, 4H), 0,66 (s, 3H). 19F NMR (376 MHz, Acetonitrilo-d3) 8 -76,30. MS (m/z) 429,5 [M+H]+.

Ejemplo 114: Ácido (S)-12'-(metoximetil)-13'-(3-metoxipropoxi)-9'-oxo-9',14b'-dihidro-1'H,3'H-espiro[cidobutano-1,4,-[1,4]oxazino[3,4-a]pirido[1,2-c]ftalazina]-8,-carboxílico

benceno

l)

4-bromo-2-(metoximetil5- 5-n itroso-8-oxa-5-5-(8-oxa-5-azaspiro[3.5]nonan-6 azaspiro[3.5]nonan-6-il)fenol

l)fenol

6-(2-bromo-4-(metoximetil)-5-(3 metoxipropoxiifenil -5-mtroso-8

oxa-5-azaspiro[3.5 nonano

tS-

metoxi propoxi}-9'-oxo-9', 14b- metoxipropoxi)-9'-oxo-9,,14b,-dihidrodihidro-1 'H,3'H-espiro[c¡clobutano-1,4- l'H .S 'H -espiroIciclobutano-l^-[1 ,4]oxaz¡no[3,4-a]pirido[1,2- [1l4]oxaz¡no[3,4-a]p¡r¡do[1,2-c]ftalazina]-8'-carboxilato de etilo c]ftalazina]-8'-carboxílico

Síntesis de 6-(5-(benciloxi)-2-bromo-4-(metoximetil)fenil)-8-oxa-5-azaspiro[3.5]nonan-5-ol:

El 5-óxido de 8-oxa-5-azaspiro[3.5]non-5-eno se preparó de manera análoga al 4-óxido de 3,3-dimetil-3,6-dihidro-2H-1,4-oxazina (ejemplo 102) y se hizo reaccionar con el reactivo de Grignard formado a partir de 1-(benciloxi)-4-bromo-5-yodo-2-(metoximetil)benceno de manera similar al procedimiento delejemplo 55para producir 6-(5-(benciloxi)-2-bromo-4-(metoximetil)fenil)-8-oxa-5-azaspiro[3.5]nonan-5-ol. MS (m/z) 439,0 [M+H]+.

Síntesis de 4-bromo-2-(metoximetil)-5-(8-oxa-5-azaspiro[3.5]nonan-6-il)fenol: Se preparó 4-bromo-2-(metoximetil)-5-(8-oxa-5-azaspiro[3.5]nonan-6-il)fenol de manera similar alejemplo 55usando 6-(5-(benciloxi)-2-bromo-4-(metoximetil)fenil)-8-oxa-5-azaspiro[3.5]nonan-5-ol en lugar de 5-(5-(benciloxi)-2-bromo-4-clorofenil)-2,2-dimetilpirrolidina-1-ol. MS (m/z) 342,4 [M+H]+.

Síntesis de 4-bromo-2-(metoximetil)-5-(5-nitroso-8-oxa-5-azaspiro[3.5]nonan-6-il)fenol:

S e p re pa ró 4 -b ro m o -2 -(m e to x im e til) -5 -(5 -n itro s o -8 -o x a -5 -a z a s p iro [3.5 ]n o n a n -6 - il) fe n o l de m an e ra s im ila r alejemplo 55usa nd o 4 -b ro m o -2 -(m e to x im e til) -5 -(8 -o x a -5 -a z a s p iro [3.5 ]n o n a n -6 - il) fe n o l en lu ga r de 5 -(5 -(b e n c ilo x i)-2 -b ro m o -4 -d o ro fe n il)-2 ,2 -d im e tilp irro lid in a . M S (m /z) 371 ,3 [M H ]+ .

Síntesis del ácido (S)-12'-(metoximetil)-13'-(3-metoxipropoxi)-9'-oxo-9',14b'-dihidro-1'H,3'H-espiro[cidobutano-1,4,-[1,4]oxazino[3,4-a]pirido[1,2-c]ftalazina]-8,-carboxílico (114): Se preparó 6-(2-bromo-4-(metoximetil)-5-(3-metoxipropoxi)fenil)-5-nitroso-8-oxa-5-azaspiro[3.5]nonano de manera similar alejemplo 1usando 4-bromo-2-(metoximetil)-5-(5-nitroso-8-oxa-5-azaspiro[3.5]nonan-6-il)fenol en lugar de 4-bromo-2-cloro-5-yodofenol. MS (m/z) 411,6 [M-NO]+. Este material se llevó adelante usando una secuencia análoga a la delejemplo 55. Se separó el 12'-(metoximetil)-13'-(3-metoxipropoxi)-9'-oxo-9',14b'-dihidro-1'H,3'H-espiro[ciclobutano-1,4'-[1.4] oxazino[3,4-a]pirido[1,2-c]ftalazina]-8-carboxilato de etilo (MS (m/z) 499.5 [M+H]+) en sus enantiómeros mediante SFC quiral usando una columna CHIRALPAK IA con un 30% de metanol como cosolvente. En las condiciones de separación quiral y concentración, la mayor parte del éster etílico se intercambió con el éster metílico. El isómero S deseado eluyó primero y se hidrolizó usando hidróxido de litio acuoso y se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar ácido (S)-12'-(metoximetil)-13'-(3-metoxipropoxi)-9'-oxo-9',14b'-dihidro-1'H,3'H-espiro[ciclobutano-1,4'-[1.4] oxazino[3,4-a]pirido[1,2-c]ftalazina]-8'-carboxílico como la sal de TFA. 1H NMR (400 MHz, cloroformo-d) 88,55 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 6,91 (s, 1H), 4,71 (d, 1H), 4,57-4,47 (m, 2H), 4,35 (s, 1H), 4,29-4,09 (m, 3H), 4,09-3.95 (m, 1H), 3,68-3,61 (m, 1H), 3,58 (t, 2H), 3,51 (s, 3H), 3,37 (s, 3H), 2,14-2,04 (m, 2H), 2,04-1,91 (m, 1H), 1,68-1,57 (m, 1H), 1,51-1,31 (m, 3H), 1,31-1,15 (m, 1H). MS (m/z) 471,3 [M+H]+.

Ejemplo 115: Síntesis del ácido (R)-12-((S)-3-(terc-butoxicarboml)pirroMdma-1-M)-3,3-dimetil-8-oxo-11-(trifluorometoxi)-2,3,8,13b-tetrahidro-H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazma-7-carboxflico (115)

trifluorometoxi)-12-(((trifl uorometil )sulfonil )oxi )-2:3,8,13b acido (R)-12-((S)-3-(terc-biitoxicarboml)pirrolidm

tetrahidro-1 H-pirido[2,1 -a]pirrolo[ 1,2- 1 -il)-3,3-dimeti l-8-oxo-H-c ftalazma-7-carboxilato de etilo (trifluorametoxi)-2,3,8,13b-tetrahidro-1 H-pirido 2,1-a pirrólo 1 c ftalazina

carboxi ico

Una mezcla de reacción de (R)-3,3-dimetil-8-oxo-11-(trifluorometoxi)-12-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxilato de etilo (50 mg, 0,088 mmoll), clorhidrato de (S)-pirrolidina-3-carboxilato de terc-butilo (36 mg, 0,18 mmol), carbonato de cesio (57 mg, 0,17 mmol) y RuPhos Pd G4 (7 mg, 0,0088 mmol) en 1 ml de tolueno se desgasificó y se purgó con nitrógeno. La mezcla resultante se calentó a 130° C durante la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añadieron 0,1 ml de LiOH 2N y 1 ml de etanol, y se agitó a temperatura ambiente hasta que se hubo completado la hidrólisis. La reacción se inactivó con TFA y después se repartió entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>y se concentró hasta la sequedad. El residuo se purificó por RP-HPLC para obtener el compuesto del título. MS (m/z): 564,50 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, cloroformo-d) 88,55 (s, 1H), 7,54 (d, J=1,5 Hz, 1H), 7,11 (s, 1H), 6,51 (s, 1H), 4,73 (d, J=6,3 Hz, 1H), 3,89-3,50 (m, 4H), 3,11 (p, J=7,2 Hz, 1H), 2,57-2,31 (m, 2H), 2,33-2,07 (m, 2H), 1,90 (ddd, J=11,2, 8,1, 2,7 Hz, 1H), 1,76-1,60 (m, 1H), 1,47 (s, 9H), 1,38 (s, 3H), 0,69 (s, 3H).

Ejemplo 116: Síntesis del ácido (R)-12-(2-carboxietoxi)-11-(metoximetM)-3,3-dimetil-8-oxo-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxílico (116)

ximetil)-

, , , , o-1H-tetrahidro-1 H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7

fta azma-7-carboxi ato de metí ocarboxílico

A una solución de (R)-12-hidroxi-11-(metoximetil)-3,3-dimetil-8-oxo-2,3,8,13-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxilato de metilo (50 mg, 0,13 mmol) en 0,7 ml de DMF seca a 0°C se le añadió hidruro sódico (60%, 16 mg, 0,39 mmol). La mezcla de la reacción se agitó a 0°C durante 30 min bajo nitrógeno. Se añadió una solución de ácido 3-bromopropiónico (30 mg, 0,2 mmol) en 0,3 ml de DMF y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min, después se calentó a 70°C durante 3 h. La reacción se enfrió a 0°C y se añadió hidruro sódico (16 mg, 0,39 mmol). La mezcla resultante se calentó a 70°C durante la noche. La reacción se inactivó con NH<4>Cl saturado y se repartió entre EtOAc y HCl 1 N. La capa orgánica se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró a presión reducida. El producto se disolvió en 1 ml de metanol y se añadieron 0,1 ml de LiOH 1 N, se agitó a temperatura ambiente durante 20 min. Se purificó por RP-HPLC para obtener el compuesto del título. MS (m/z): 443.23 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, cloroformo-d) 88,49 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,10 (s, 1H), 6,76 (s, 1H), 4,76 (d, J=6,3 Hz, 1H), 4,42 (s, 2H), 4,36-4,10 (m, 2H), 3,,42 (s, 3H), 2,80 (t, J=6,3 Hz, 2H), 2,40 (dd, J=17,0, 9,8 Hz, 2H), 1,84 (t, J=9,7 Hz, 1H), 1,65-1,48 (m, 1H), 1,32 (s, 3H), 0,60 (s, 3H).

Ejemplo 117: Síntesis del ácido (R)-11-(metoximetM)-12-((R)-3-(metoximetM)pirroMdma-1-M)-3,3-dimetN-8-oxo-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxílico (117):

(R)-11-(metoximetil)-3,3-dimet¡[-8-oxo-12- ácido (R)-11-(metoximetil)-12-((R)-3-(((tnfluorometil)sulfort¡l)ox¡)-2,3,8,13b- (metoximetil)pirrolidin-l-il)-tetrah¡dro-1 H-p¡rido[2,1 -a]pirrolo[1,2- 3,3-dimetil-8-oxo-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-c]ftalazina-7-carboxilato de etilo pirido[2,1 -a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxílico

El compuesto 117 se preparó de manera similar al ácido (R)-12-((S)-3-(terc-butoxicarbonil)pirrolidin-1-il)-3,3-dimetil-8-oxo-11-(trifluorometoxi)-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxílico (115) usando (R)-11-(metoximetil)-3,3-dimetil-8-oxo-12-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxilato de etilo y clorhidrato de (R)-3-(metoximetil)pirrolidina: MS (m/z): 468,43 [M+H]+.

1H NMR (400 MHz, cloroformo-d) 88,53 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,16 (s, 1H), 6,49 (s, 1H), 4,73 (d, J=5,9 Hz, 1H), 4,61 4,40 (m, 2H), 3,70-3,50 (m, 3H), 3,48-3,32 (m, 9H), 2,63 (p, J=6,9 Hz, 1H), 2,43 (dd, J=18,0, 7,2 Hz, 2H), 2,12 (dq, J=12,3, 6,7 Hz, 1H), 1,98-1,75 (m, 2H), 1,71-1,57 (m, 1H), 1,37 (s, 3H), 0,68 (s, 3H).

Ejemplo 118: Síntesis del ácido (R)-11-(metoximetM)-12-(3-metoxipropoxi-1,1,2,2,3,3-d6)-3,3-dimetN-8-oxo-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxílico (118):

Síntesis de (R)-12-(3-hidroxipropoxi-1,1,2,2,3,3-d6)-11-(metoximetil)-3,3-dimetil-8-oxo-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxilato de metilo

A una mezcla de (R)-12-hidroxM1-(metoximetN)-3,3-dimetN-8-oxo-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxilato de metilo (300 mg, 0,78 mmol), propano-d6-1,3-diol (256 mg, 3 mmol) y trifenilfosfina (614 mg, 2,3 mmol) en THF (6 ml) se le añadió azodicarboxilato de diisopropilo (0,38 ml, 2 mmol). Se de jó que la reacc ión a g itase a te m p e ra tu ra am b ie n te du ran te 30 m inu tos. El p ro du c to se pu rificó po r c ro m a to g ra fía en ge l de s ílice pa ra p ro p o rc io n a r el co m p u e s to de l títu lo . M S (m /z ) 449 ,30 [M H ]+ .

Síntesis de (R)-11-(metoximetil)-12-(3-metoxipropoxi-1,1,2,2,3,3-d6)-3,3-dimetil-8-oxo-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxilato de metilo

A una solución de (R)-12-(3-hidroxipropoxi-1,1,2,2,3,3-d6)-11-(metoximetil)-3,3-dimetil-8-oxo-2,3,8,13btetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxilato de metilo (300 mg, 0,7 mmol) en 5 ml de DMF seca a 0°C se le añadió hidruro de sodio (60%, l07 mg, 2,7 mmol). La mezcla se agitó a 0° C durante 30 min bajo N<2>. Se añadió una solución de yodometano (0,13 ml, 2 mmol) en 1 ml de DMF y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 40 min. La reacción se inactivó con NH<4>Cl saturado y se repartió entre EtOAc y HCl 1 N. La capa orgánica se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título. MS (m/z): 463,32 [M+H]+.

Síntesis de ácido (R)-11-(metoximetil)-12-(3-metoxipropoxi-1,1,2,2,3,3-d6)-3,3-dimetN-8-oxo-2,3,8,13btetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxílico (118)

Se disolvió (R)-11-(metoximetil)-12-(3-metoxipropoxi-1,1,2,2,3,3-d6)-3,3-dimetil-8-oxo-2,3,8,13b-tetrahidro-1H-pirido[2,1-a]pirrolo[1,2-c]ftalazina-7-carboxilato de metilo (1,74 g, 3,76 mmol) en 36 ml de THF/MeOH/agua (3:2:1), a esto se le añadió hidróxido de litio monohidrato (316 mg, 7,5 mmol). La mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El producto resultante se dividió entre HCl 1N y EtOAc. El orgánico se separó y se concentró hasta la sequedad. El residuo se purificó por RP-HPLC para obtener el compuesto del título. 1H NMR (400 MHz, cloroformo-d) 88,56 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,26 (d, J=0,9 Hz, 1H), 6,77 (d, J=1,0 Hz, 1H), 4,81 (d, J=6,2 Hz, 1H), 4,65-4,28 (m, 2H), 3,51 (s, 3H), 3,37 (s, 3H), 2,72-2,33 (m, 2H), 1,89 (ddd, J=12,6, 7,8, 2,6 Hz, 1H), 1,62 (td, J=11,7, 7,7 Hz, 1H), 1,38 (s, 3H), 0,66 (s, 3H). MS (m/z): 449.36 [M+H]+.

Ejemplo biológico 1

Ensayo antiviral NTCP-HepG2 para HBsAg secretado

Se cultivaron células HepG2 que expresan de manera estable el polipéptido cotransportador de taurocolato sódico (NTCP-HepG2) en medio Eagle modificado de Dulbecco (DMEM) sin piruvato sódico (Thermo Fisher Scientific, Waltham, Massachusetts), suplementado con un 10% de suero bovino fetal, L-glutamina 2 mM, un 1% de penicilina/estreptomicina y 0,25 mg/ml de G-418. Las células NTCP-HepG2 se infectaron con 4000 equivalentes genómicos por célula de VHB de genotipo D (derivado de AD38) en DMEM sin piruvato sódico (Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA) suplementado con 2% de suero bovino fetal, L-glutamina 2 mM, 1% de penicilina/estreptomicina, 2,5% de DMSO y 4% de PEG 8000 (Promega, Madison, WI). Después de 24 horas de incubación, las células se lavaron tres veces con OptiMEM (Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA) y se alimentaron con DMEM fresco sin piruvato sódico (Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA) suplementado con un 2% de suero bovino fetal, L-glutamina 2 mM, 1% de penicilina/estreptomicina y un 2,5% de DMSO. A los 4 días de la infección, las células NTCP-HepG2 infectadas se sembraron en placas de 384 pocillos cubiertas previamente con colágeno a una densidad de 20000 células por pocillo que contenían compuestos de la presente divulgación diluidos en serie o DMSO (0,5%) en un volumen final de 80 pl de DMEM sin piruvato sódico (Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA) suplementado con suero bovino fetal al 2%, L-glutamina 2 mM, 1% de penicilina/estreptomicina y 1% de DMSO. Después de un tiempo de incubación de 5 días, se recogió el sobrenadante del cultivo celular y se midió la presencia de HBsAg.

El HBsAg secretado en el sobrenadante se midió mediante un ensayo múltiplex quimioluminiscente MSD (Meso Scale Discovery, Rockville, MD) usando parejas de anticuerpos de captura y detección específicos para el HBsAg. Los valores de EC<50>se calcularon a partir del ajuste de las curvas de respuesta a dosis a una ecuación de cuatro parámetros. Todos los valores de EC<50>representan valores medios geométricos de un mínimo de cuatro determinaciones. En la Tabla 1 siguiente se indican los valores de EC<50>para ciertos compuestos de la presente divulgación.

Ejemplo biológico 2: Ensayo de citotoxicidad MT-4

Se obtuvo la línea celular MT-4 (células linfoblastoides T humanas transformadas con HTLV-1) del programa de reactivos para el SIDA de los NIH (Bethesda, MD). Las células MT-4 se mantuvieron en medio RPMI-1640 (Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA) suplementado con 10% de suero bovino fetal, 100 unidades/ml de penicilina y 100 pg/ml de estreptomicina. Para el ensayo de citotoxicidad MT-4, se añadieron 0,4 pl de soluciones diluidas en serie de ciertos compuestos divulgados en la presente a 40 pl de medio de mantenimiento celular en una placa negra de fondo sólido de 384 pocillos usando una estación de trabajo Biomek FX(Beckman Coulter, Brea, CA). Se añadieron dos mil células en 35 pl a cada pocillo usando una estación de trabajo Biotek uFlow (Biotek, Winooski, VT). Cada placa de ensayo contenía 10 pM de puromicina (concentración final) y 0,5% de DMSO en medio RPMI-1640 como controles positivo y negativo, respectivamente. Las placas de ensayo se incubaron durante cinco días a 37° C en una incubadora regulada al 5% de CO<2>y 90% de humedad. Después de cinco días, se añadieron 22 |jl de reactivo Cell Titer Glo (Promega, Madison, WI) a las placas de ensayo con una estación de trabajo Biotek uFlow. A continuación, las placas se colocaron en un lector de placas Envision (Perkin Elmer, Waltham, MA) durante cinco minutos antes de leer la señal de luminiscencia. Los valores de CC<50>se definieron como la concentración de compuesto que provocaba una disminución del 50% en la señal de luminiscencia, y se calcularon mediante regresión no lineal usando el software Pipeline Pilot aplicando una ecuación de ajuste de cuatro parámetros (Accelrys, San Diego, California) y se recogen en la siguiente Tabla 1.

TABLA 1

(Lo compuestos 31-36 son Ejemplos de Referencia)

Ejemplo biológico 3: Estabilidad metabólica in vitro

Los microsomas hepáticos agrupados se diluyeron en tampón de fosfato potásico 0,1 mM hasta alcanzar una concentración final de proteínas de 1,0 mg/ml. A la fracción microsomal se le añadió alameticina para permeabilizar la membrana y permitir el acceso del cosustrato ácido UDP-glucrónico (UDPGA) al sitio activo de las enzimas UDP glucuronosil transferasa (UGT). La concentración final fue de 25 jg/m l (relación 25 |jg de alameticina/mg de proteína microsomal) y los microsomas se colocaron en hielo durante 15 min antes del inicio de la reacción. El compuesto de prueba se añadió a una concentración final de 1 jM . Se usaron compuestos de control positivo conocidos por ser metabolizados por enzimas oxidativas y UGT. La reacción metabólica se calentó a 37°C y se inició con la adición de una mezcla de cofactores compuesta por NADP 1,55 mM, glucosa-6-fosfato 3,3 mM, 0,4 U/ml de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa, ácido UDP-glucurónico 5 mM y MgCh 3,3 mM, todo ello disuelto en tampón de fosfato potásico 0,1 M, pH 7,4. A los 2, 12, 25, 45 y 65 min, se transfirieron alícuotas de 25 j l de la mezcla de reacción a placas que contenían 225 j l de solución de inactivación (acetonitrilo con 300 nM de labetalol IS y 0,1% de ácido fórmico). Después de la inactivación, las placas se centrifugan a 3000 x g durante 30 minutos para precipitar las proteínas, y se analizan alícuotas de 10 |jl del sobrenadante mediante HPLC acoplada a un espectrómetro de masas de alta resolución.

Para las incubaciones de estabilidad de hepatocitos, las células se obtuvieron de BioreclamationIVT (Baltimore, MD), se descongelaron de acuerdo con las instrucciones del fabricante y se volvieron a suspender hasta una concentración final de 1x106 células/ml en tampón Krebs-Henseleit precalentado a 37°C. El recuento total de células y la proporción de células viables se determinaron por exclusión del colorante azul de tripano usando un hemocitómetro. La concentración final de los compuestos de prueba y los controles positivos fue de 2 jM . Las incubaciones se llevaron a cabo en pocillos duplicados de una placa de 24 pocillos con agitación suave a 37°C bajo una atmósfera húmeda del 95% de aire/5% de CÜ<2>(v/v). Se extrajeron alícuotas (50 j l ) después de 0, 1, 3 y 6 horas y se añadieron a 100 j l de solución de inactivación. A continuación, las muestras se procesaron y analizaron de forma similar a las muestras de estabilidad microsomal.

La cuantificación de los compuestos de prueba y los controles positivos se realizó usando relaciones de área de pico (PAR) analito/estándar interno medidas en un espectrómetro de masas Q-Exactive (Thermo Scientific, San José, California) acoplado a un sistema UHPLC multiplex Aria Transcend LX-4 (Thermo Scientific, San José, California). Se usó una columna UHPLC Hypersil Gold C18 (tamaño de partícula de 1,9 jm , 50 x 2,1 mm) con fases móviles A y B consistentes en ácido fórmico al 0,1% en agua y ácido fórmico al 0,1% en acetonitrilo, respectivamente. La elución se consiguió mediante una serie de gradientes lineales con proporciones crecientes de fase móvil B. El espectrómetro de masas se configuró con una fuente de electropulverización calentada y funcionando en modo de iones positivos. Las áreas de pico de los analitos y del patrón interno de la MS se obtuvieron a partir de espectros de barrido completo de alta resolución (100-1400 m/z, resolución 70.000) usando las masas exactas de los compuestos (±5 ppm). Las vidas medias de los compuestos en las incubaciones se calcularon a partir de los datos extraídos usando GMSU/QuickCalc (Gubbs, Inc.) y los datos se resumen en la Tabla 2 siguiente.

T l 2: E ili n h i rr r m n n m l h m nos

Estos datos sugieren que los compuestos divulgados en la presente, por ejemplo, de Fórmula (I), (la), (II) y (Ila), que tienen un nitrógeno de anillo adicional (Ejemplo 5) en lugar de carbono (Ejemplo 33) han mejorado la estabilidad metabólica in vitro. Esto sugiere que los compuestos divulgados en la presente, por ejemplo, las fórmulas (I), (Ia), (II) y (IIa) pueden administrarse a dosis más bajas y/o con menos frecuencia con menor probabilidad de productos intermedios tóxicos para tratar o prevenir una infección por VHB.

Ejemplo biológico 4: Estudio toxicológico

Ensayo de crecimiento de neuritas en iPSC humanas

Se sembraron neuronas GABAergic iCell derivadas de células madre pluripotentes inducidas (iPSC) humanas (Cellular Dynamics Inc.) a una densidad de 67.500 células por centímetro cuadrado en placas de 384 pocillos. Las neuronas se sembraron en placas durante 1 hora en medio de adhesión antes de cambiarlas por medio de crecimiento libre de suero (Cellular Dynamics Inc.). El medio de crecimiento libre de suero se cambió por medio nuevo y las neuronas sembradas se trataron con compuestos de prueba y compuestos de control a 6 concentraciones (1 nM-100 jM ) a las 4 y 24 horas en pocillos por triplicado. La adhesión óptima de las células neuronales a las placas se obtuvo a las 24 horas. La vincristina se utilizó como control positivo para la inhibición tóxica del crecimiento de las neuritas y el tratamiento con DMSO al 0,1% se utilizó para el tratamiento de control de las neuronas. Se aplicaron las tinciones Celltracker y DRAQ7 antes de la fijación de las células para evaluar la viabilidad nuclear y celular. A continuación, las células se fijaron durante 20 minutos en formaldehído al 4% en PBS que contenía colorante Hoechst y después se sustituyó el fijador por PBS dos veces. Se realizó imagenología de alto contenido con 9 campos de 20x aumentos en un sistema CX7 h Cs con un algoritmo que permitía cuantificar la longitud de las neuritas y los puntos de ramificación de las neuritas en todos los grupos de tratamiento. A continuación, los resultados de los recuentos y las mediciones se analizaron mediante el método de análisis de la diferencia de medias estrictamente estandarizada (SSMD) para medir el tamaño del efecto de cualquier disminución en la longitud total media de las neuritas por célula (micras) o los cambios en los recuentos medios de puntos de ramificación por célula (PhenoVista Biosciences, San Diego). Los resultados se muestran en las FIGS. 1 y 2. En la FIG. 1 se representan gráficos de los recuentos medios de puntos de ramificación por célula en función de la concentración de vincristina, RG783/R07020322 y el compuesto 73 (base libre, purificado sin adición de TFA). La FIG. 2 muestra gráficos de la longitud total media de neuritas por célula en función de la concentración de Vincristina, RG783/R07020322 y el Compuesto 73. La Vincristina tiene la siguiente estructura Vincristina tiene la siguiente estructura:

El compuesto RG783/R07020322 tiene la siguiente estructura:

No se observaron cambios significativos del efecto para el recuento de neuronas o la viabilidad neuronal en ninguna de las concentraciones probadas para RG7834/R07020322, Vincristina y el Compuesto 73 en comparación con las neuronas iCell tratadas con el control de DMSO al 0,1% mediante el análisis SSMD. No se observaron efectos significativos en las longitudes de crecimiento de las neuritas ni en el recuento de puntos de ramificación para el Compuesto 73 en ninguna concentración en los tratamientos de 4 o 24 horas en comparación con las neuronas tratadas con el control de DMSO al 0,1% mediante el análisis SSMD, como se muestra en la FIG. 1, FIG. 2, Tabla 3 y Tabla 4.

Por el contrario, en el caso de Vincristina y RG7834/R07020322, se observaron disminuciones significativas de la longitud total de las neuritas y de los recuentos de puntos de ramificaciones en los puntos temporales de 4 y 24 horas en comparación con las neuronas tratadas con DMSO al 0,1%. Las disminuciones significativas de la longitud total media de las neuritas por célula se produjeron a 1, 10 y 100 pM para Vincristina y RG7834/R07020322 con una respuesta a la dosis en la FIG. 2 y Tabla 3. En los tratamientos de 4 horas, se observaron disminuciones significativas de la longitud total de las neuritas a 10 y 100 pM de RG7834/R07020322 y de 1 a 10 pM para el tratamiento con Vincristina. También se observaron disminuciones significativas en los recuentos de puntos de ramificaciones tanto para Vincristina como para RG7834/R07020322 a 1, 10 y 100 pM en los tratamientos de 24 horas, pero no se observaron en las neuronas tratadas con el Compuesto 73 (FIG. 1, Tabla 4).

Estos datos sugieren que el Compuesto 73 ha mejorado las responsabilidades de neurotoxicidad aguda como se muestra en un ensayo de neuronas ipSC derivadas de humanos sobre la de RG7834/R07020322 y el fármaco quimioterapéutico neurotóxico Vincristina. La falta de efecto del análisis SSMD sobre la morfología de las neuritas del a cualquier concentración del Compuesto 73 contrasta con los cambios observados en las neuritas para RG7834/R07020322 y la Vincristina a concentraciones de hasta 100 pM durante 24 horas. Los resultados distinguen al Compuesto 73 de otros compuestos neurotóxicos más potentes.

Tabla 3 :Valores de diferencia media estrictamente estandarizada SSMD de las lon itudes totales de neuritas

Tabla 4:Valores de diferencia media estrictamente estandarizada (SSMD) de los recuentos de puntos de ramificaciones de neuritas

Claims

REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de Fórmula (I):

en donde: A es un anillo de cicloalquilo o heterociclilo de 4-7 miembros sustituido con 0-8 grupos R5; R1 es H o halógeno; R2 se selecciona del grupo que consiste en halógeno, R2aO-, alquilo C<1-6>, cicloalquilo C<3-10>, heterociclilo de 3-7 miembros, -NRaRb, -S(O)<0-2>Ra, o -CN, en donde cada alquilo C<1-6>, cicloalquilo C<3-10>o heterociclilo de 3-7 miembros está opcionalmente sustituido con 1-5 grupos R20; R2a se selecciona del grupo que consiste en H, cicloalquilo C<3-6>o alquilo C<1-6>, en donde cada cicloalquilo C<3-6>o alquilo C<1-6>está opcionalmente sustituido con 1-5 grupos R20; R3 se selecciona del grupo que consiste en R3aO-, alquilo C<1-6>, heteroarilo de 5-10 miembros, heterociclilo de 3-12 miembros, alquenilo C<2-6>, alquinilo C<2-6>, arilo C<6-10>, cicloalquilo C<3-10>, -NRaRb, y -S(O)<0-2>Ra, en donde cada alquilo C<1-6>, heteroarilo de 5-10 miembros, heterociclilo de 3-12 miembros, alquenilo C<2-6>, alquinilo C<2-6>, arilo C<6-10>o cicloalquilo C<3-10>está opcionalmente sustituido con 1-5 grupos R20; R3a se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo C<1-6>, alcoxi C^alquilo C<1.6>, heteroarilo de 5-10 miembros, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo C<6-10>y cicloalquilo C<3-10>, en donde cada alquilo C<1.6>, alcoxi C<1-6>alquilo C<1.6>, heteroarilo de 5-10 miembros, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo C<6-10>y cicloalquilo C<3-10>está opcionalmente sustituido con 1-5 grupos R20; R4 es H o halógeno; cada R5 se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C<1-6>, alcoxi C<1-6>, alquenilo C<2-6>, alquinilo C<2-6>, -NRaRb, halógeno, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -OC(O)NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -S(O)<0-2>Ra, -S(O)NR<2>RaRb, -NRaS(O)<2>Rb, -ORa, arilo C<6-10>, cicloalquilo C<3-10>, heteroarilo de 5-10 miembros y heterociclilo de 3-12 miembros, en donde cada alquilo C<1-6>, alcoxi C<1.6>, alquenilo C<2-6>, alquino C<2-6>, arilo C<6-10>, cicloalquilo C<3-10>, heteroarilo de 5-10 miembros y heterociclilo de 3-12 miembros está opcionalmente sustituido con 1-5 grupos R20; en donde dos grupos R5 cualesquiera en el mismo átomo de carbono pueden formar opcionalmente un =O; y dos grupos R5 cualesquiera pueden unirse opcionalmente entre sí para formar un cicloalquilo C<3-6>o anillo de heterociclilo de 3-6 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 grupos R21; cada Ra y Rb se selecciona independientemente del grupo que consiste en H; o alquilo C<1-6>, cicloalquilo C<3-10>, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo C<6-10>, heteroarilo de 5-10 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con de uno a cinco grupos R21; o Ra y Rb junto con los átomos a los que están unidos forman un heterociclilo de 3-12 miembros opcionalmente sustituido con de uno a cinco grupos R21; cada R20 se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C<1-6>, cicloalquilo C<3-10>, alcoxi C<1-6>, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo C<6-10>, heteroarilo de 5-10 miembros, halógeno, o oxo, -ORa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -OC(O)NRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -S(O)0-2Ra, -S(O)2NRaRb, -NRaS(O)<2>Rb, -N<3>, -CN, o -NO<2>, o dos grupos R20 añadidos al mismo grupo pueden unirse para formar un cicloalquilo C<3-10>fusionado, espiro o con puente o anillo heterociclilo de 3-12 miembros, en donde cada alquilo C<1>-6, cicloalquilo C<3-10>, alcoxi C<1-6>, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo C<6-10>, heteroarilo de 5-10 miembros está opcionalmente sustituido con de uno a cinco de halógeno, oxo, -ORa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -OC(O)NRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -S(O)<0-2>Ra, -S(O)<2>NRaRb, -NRaS(O)<2>Rb, -N<3>, -CN, o -NO<2>; y cada R21 se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C<1-6>, haloalquilo C<1-6>, cicloalquilo C<3>-<10>, alcoxi C<1-6>, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo C<6-10>, heteroarilo de 5-10 miembros, hidroxilo, amino, alquilamino C<1-6>, -CN o halógeno; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. El compuesto de la reivindicación 1, en donde R2 se selecciona del grupo que consiste en halógeno, cicloalquilo C<3>-<10>, heterociclilo de 3-7 miembros, cicloalcoxi C<3-10>, alquilo C<1-6>, alcoxi C<1-6>, o -CN, en donde cada cicloalquilo C<3-10>, cicloalcoxi C<4-10>, heterociclilo de 3-7 miembros, alquilo C<1-6>, alcoxi C<1-6>está opcionalmente sustituido con halo, alcoxi C<1-3>o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; por ejemplo el compuesto de la reivindicación 1 en donde R2 se selecciona del grupo que consiste en cloro, metoxi, etoxi, metoximetilo, -OCH(CH<3>)<2>, OC(CH<3>)<3>, ciclopropilo, -OCF<3>, -OCHF<2>y

o una sal farmacéuticamente aceptable
3. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-2, en donde R2 es: a) halógeno; por ejemplo, en donde R2 es cloro; o: b) metoxi; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
4. El compuesto de la reivindicación 1 o 2, en donde R2 es cicloalquilo C<3-6>opcionalmente sustituido con 1-2 grupos R20, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; por ejemplo, el compuesto de la reivindicación 1 o 2, en donde R2 es ciclopropilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
5. El compuesto de la reivindicación 1, en donde R2 es: a) R2aO-; por ejemplo, en donde R2a es cicloalquilo C<3-6>opcionalmente sustituido con 1-2 grupos R20; o: b) en donde R2 es metoximetilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
6. El compuesto de la reivindicación 5a), en donde R2a es ciclopropilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
7. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en donde: a) R3 se selecciona de alcoxi C<1>-<6>, alcoxi C^alcoxi C<1>-<6>, y cicloalcoxi C<3>-<8>alcoxi C<1>-<6>, en donde cada alcoxi C<1>-<6>, alcoxi C^alcoxi C<1>-<6>, y cicloalcoxi C<3>-<8>alcoxi C<1-6>está opcionalmente sustituido con halo; o: b) R3 es alcoxi C<1>.<6>alcoxiC<1>.<6>o haloalcoxi C^alcoxi C<1>-<6>: o: c) R3 se selecciona del grupo que consiste en cicloalquilo C<3>-<6>, alcoxi C<1>-<6>alquilo C<1>-<6>, cicloalquilo C<3>-<6>alquilo C<1>-<6>, heteroarilo de 5-10 miembros, alquino C<2>-<6>, cada uno opcionalmente sustituido con 1-3 grupos R20; d) R3 es R3aO-, en donde R3a está opcionalmente sustituido con 1-3 grupos R20; e) R3 se selecciona del grupo que consiste en:

f) R3 es

o una sal farmacéuticamente aceptable del mo.
8. El compuesto de la reivindicación 7c), en donde R3 es: a) cicloalquilo C<3>-<6>; o: b) cicloalcoxi C<3>-<6>; c) alcoxi C<1>-<6>alquilo C<1>-<6>; o: d) cicloalquilo C<3-6>alquilo C<1>-<6>; o: e) alquinilo C<2-6>opcionalmente sustituido con 1-3 grupos R20; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
9. El compuesto de la reivindicación 7d), en donde R3a es: a) cicloalquilo C<3>-<6>; o: b) cicloalquilo C<3-6>alquilo C<1>-<6>, en donde el cicloalquilo C<3-6>está opcionalmente sustituido con grupos oxo o 1-3 fluoro; o: c) heteroarilo de 5-10 miembros; o: d) heterociclilo de 3-7 miembros alquilo C<1>-<6>; o: e) haloalcoxi C<1>-<6>alquiloC<1>-<6>; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
10. El compuesto de la reivindicación 8e), en donde R3 es un grupo alquinilo C<2-6>sustituido con heteroarilo de 5-10 miembros o alcoxi C<1>-<6>alquiloC<1>-<6>, cada uno opcionalmente sustituido con 1-3 grupos metilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
11. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en donde R1 y R4 son ambos H, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
12. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 o 7-10, en donde R1 y R4 son ambos H y R2 es ciclopropilo o metoximetilo, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
13. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 o 7-11, de: a) Fórmula (Ia):

en donde: A es un anillo de cicloalquilo o heterociclilo de 4-7 miembros sustituido con 0-8 grupos R5; R3 se selecciona del grupo que consiste en R3aO-, alquilo C<1-6>, heteroarilo de 5-10 miembros, heterociclilo de 3-12 miembros, alquenilo C<2-6>, alquinilo C<2-6>, arilo C<6-10>, cicloalquilo C<3-10>, -NRaRb, y -S(O)ü<.2>Ra, en donde cada alquilo C<1-6>, heteroarilo de 5-10 miembros, heterociclilo de 3-12 miembros, alquenilo C<2-6>, alquinilo C<2-6>, arilo C<6-10>o cicloalquilo C<3-10>está opcionalmente sustituido con 1-5 grupos R20; R3a se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo C<1-6>, alcoxi C<1-6>alquilo C<1-6>, heteroarilo de 5-10 miembros, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo C<6-10>y cicloalquilo C<3-10>, en donde cada alquilo C<1.6>, alcoxi C^alquilo C<1.6>, heteroarilo de 5-10 miembros, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo C<6-10>y cicloalquilo C<3-10>está opcionalmente sustituido con 1-5 grupos R20; cada Ra y Rb se selecciona independientemente del grupo que consiste en H; o alquilo C<1-6>, cicloalquilo C<3-10>, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo C<6-10>, heteroarilo de 5-10 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con de uno a cinco grupos R21; o Ra y Rb junto con los átomos a los que están unidos forman un heterociclilo de 3-12 miembros opcionalmente sustituido con de uno a cinco grupos R21; cada R20 se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C<1-6>, cicloalquilo C<3-10>, alcoxi C<1-6>, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo C<6-10>, heteroarilo de 5-10 miembros, halógeno, oxo, -ORa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -OC(O)NRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -S(O)<0-2>Ra, -S(O)<2>NRaRb, -NRaS(O)<2>Rb, -N<3>, -CN, o -NO<2>, o dos grupos R20 añadidos al mismo grupo pueden unirse para formar un cicloalquilo C<3-10>fusionado, espiro o con puente o un anillo heterociclilo de 3-12 miembros, en donde cada alquilo C<1-6>, cicloalquilo C<3-10>, alcoxi C<1-6>, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo C<6-10>, heteroarilo de 5-10 miembros está opcionalmente sustituido con de uno a cinco de halógeno, oxo, -ORa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -OC(O)NRaRb, -NRaRb; -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -S(O)<0-2>Ra, -S(O)<2>NRaRb, -NRaS(O)<2>Rb, -N<3>, -CN, o -NO<2>; y cada R21 se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C<1-6>, haloalquilo C<1-6>, cicloalquilo C<3>-<10>, alcoxi C<1-6>, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo C<6-10>, heteroarilo de 5-10 miembros, hidroxilo, amino, alquilamino C<1-6>, -CN o halógeno; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. b) Fórmula (Ic):

en donde: A es un anillo de cicloalquilo o heterociclilo de 4-7 miembros sustituido con 0-8 grupos R5; R1 es H o halógeno; R3 se selecciona del grupo que consiste en R3aO-, alquilo C<1-6>, heteroarilo de 5-10 miembros, heterociclilo de 3-12 miembros, alquenilo C<2-6>, alquinilo C<2-6>, arilo C<6-10>, cicloalquilo C<3-10>, -NRaRb, y -S(O)<0-2>Ra, en donde cada alquilo C<1-6>, heteroarilo de 5-10 miembros, heterociclilo de 3-12 miembros, alquenilo C<2-6>, alquinilo C<2-6>, arilo C<6-10>o cicloalquilo C<3-10>está opcionalmente sustituido con 1-5 grupos R20; R3a se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo C<1-6>, alcoxi C<1-6>alquilo C<1-6>, heteroarilo de 5-10 miembros, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo C<6-10>y cicloalquilo C<3-10>, en donde cada alquilo C<1.6>, alcoxi C^alquilo C<1.6>, heteroarilo de 5-10 miembros, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo C<6-10>y cicloalquilo C<3.10>está opcionalmente sustituido con 1-5 grupos R20; R4 es H o halógeno; cada R5 se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C<1-6>, alcoxi C<1-6>, alquenilo C<2-6>, alquinilo C<2-6>, -NRaRb, halógeno, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -OC(O)NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -S(O)<0-2>Ra, -S(O)<2>NRaRb, -NRaS(O)<2>Rb, -ORa, arilo C<6-10>, cicloalquilo C<3-10>, heteroarilo de 5-10 miembros y heterociclilo de 3-12 miembros, en donde cada alquilo C<1-6>, alcoxi C<1.6>, alquenilo C<2-6>, alquinilo C<2-6>, arilo C<6-10>, cicloalquilo C<3-10>, heteroarilo de 5-10 miembros y heterociclilo de 3-12 miembros está opcionalmente sustituido con 1-5 grupos R20; en donde dos grupos R5 cualesquiera en el mismo átomo de carbono pueden formar opcionalmente un =O; y dos grupos R5 cualesquiera pueden unirse entre sí opcionalmente para formar un cicloalquilo C<3-6>o anillo de heterociclilo de 3-6 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 grupos R21; cada Ra y Rb se selecciona independientemente del grupo que consiste en H; o alquilo C<1-6>, cicloalquilo C<3-10>, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo C<6-10>, heteroarilo de 5-10 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con de uno a cinco grupos R21; o Ra y Rb junto con los átomos a los que están unidos forman un heterociclilo de 3-12 miembros opcionalmente sustituido con de uno a cinco grupos R21; cada R20 se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C<1-6>, cicloalquilo C<3-10>, alcoxi C<1-6>, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo C<6-10>, heteroarilo de 5-10 miembros, halógeno, oxo, -ORa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -OC(O)NRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -S(O)0-2Ra, -S(O)2NRaRb, -NRaS(O)2Rb, -N3, -CN, o -NO<2>, o dos grupos R20 añadidos al mismo grupo pueden unirse para formar un cicloalquilo C<3-10>fusionado, espiro o con puente o un anillo heterociclilo de 3-12 miembros, en donde cada alquilo C<1-6>, cicloalquilo C<3-10>, alcoxi C<1-6>, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo C<6-10>, heteroarilo de 5-10 miembros está opcionalmente sustituido con de uno a cinco de halógeno, oxo, -ORa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -OC(O)NRaRb, -NRaRb; -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -S(O)<0-2>Ra, -S(O)<2>NRaRb, -NRaS(O)<2>Rb, -N<3>, -CN, o -NO<2>; y cada R21 se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C<1-6>, haloalquilo C<1-6>, cicloalquilo C<3>-<10>, alcoxi C<1-6>, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo C<6-10>, heteroarilo de 5-10 miembros, hidroxilo, amino, alquilamino C<1-6>, -CN o halógeno; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
14. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-13a), en donde: a) por lo menos uno de R<5>es alquilo C<1-3>opcionalmente sustituido con halo; o: b) por lo menos dos grupos R<5>son alquilo C<1>-<3>; o: c) por lo menos dos grupos R<5>son metilo; por ejemplo, en donde por lo menos dos grupos R<5>son metilo unido al mismo átomo de carbono; o: d) dos grupos R<5>se unen entre sí en el mismo átomo de carbono para formar un cicloalquilo C<3-6>o anillo de heterociclilo de 3-6 miembros; por ejemplo en donde dos grupos R<5>se unen entre sí en el mismo átomo de carbono para formar un grupo ciclopropilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
15. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-14, en donde A es:

en donde: Z1 es un enlace, O, NRa o CR5eR5f; Z2 es un enlace, O, NRa o CR5gR5b; siempre que sólo uno de Z1 y Z2 sea O o NRa; cada uno de R5a, R5b, R5c, R5d, R5e, R5f, R5g y R5h se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C<1-6>, alcoxi C<1-6>, alquenilo C<2-6>, alquinilo C<2-6>, -NRaRb, halógeno, C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -OC(O)NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -S(O)ü<-2>Ra; -S(O)<2>NRaRb, -NRaS(O)<2>Rb, -N<3>, -CN, -NO<2>, -ORa, arilo C6-<10>, cicloalquilo C<3-10>, heteroarilo de 5-10 miembros y heterociclilo de 3-12 miembros en donde cada alquilo C<1-6>, alcoxi C<1-6>, alquenilo C<2-6>, alquinilo C<2-6>, arilo C<6-10>, cicloalquilo C<3-10>, heteroarilo de 5-10 miembros y heterociclilo de 3-12 miembros está opcionalmente sustituido con 1-5 grupos R20; en donde hasta dos de R5a y R5b, R5c y R5d, R5e y R5f, o R5g y R5h pueden formar un =O; en donde dos cualesquiera de R5a, R5b, R5c, R5d, R5e, R5f, R5g y R5h pueden unirse entre sí para formar un anillo de cicloalquilo o heterociclilo opcionalmente sustituido con 1-3 grupos R21; cada Ra y Rb se selecciona independientemente del grupo que consiste en H; o alquilo C<1-6>, cicloalquilo C<3-10>, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo C<6-10>, heteroarilo de 5-10 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con de uno a cinco grupos R21; o Ra y Rb junto con los átomos a los que están unidos forman un heterociclilo de 3-12 miembros opcionalmente sustituido con de uno a cinco grupos R21; cada R20 se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C<1-6>, cicloalquilo C<3-10>, alcoxi C<1-6>, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo C<6-10>, heteroarilo de 5-10 miembros, halógeno, oxo, -ORa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -OC(O)NRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -S(O)0-2Ra, -S(O)2NRaRb, -NRaS(O)2Rb, -N3, -CN, o -NO<2>, o dos grupos R20 unidos al mismo grupo pueden unirse entre sí para formar un anillo heterociclilo de 3-12 miembros o un cicloalquilo C<3-10>fusionado, espiro o con puente, en donde cada alquilo C<1-6>, cicloalquilo C<3-10>, alcoxi C<1-6>, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo C<6-10>, heteroarilo de 5-10 miembros está opcionalmente sustituido con de uno a cinco de halógeno, oxo, -ORa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -OC(O)NRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -S(O)<0-2>Ra, -S(O)<2>NRaRb, -NRaS(O)<2>Rb, -N<3>, -CN, o -NO<2>; y cada R21 se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C<1-6>, haloalquilo C<1.6>, cicloalquilo C<3>-<10>, alcoxi C<1.6>, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo C<6-10>, heteroarilo de 5-10 miembros, hidroxilo, amino, alquilamino C<1-6>, -CN o halógeno; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
16. El compuesto de la reivindicación 15, en donde Z2 es CR5gR5b, por ejemplo, en donde R5g y R5b son H o CH<3>; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
17. Un compuesto de la reivindicación 1 de Fórmula (II)

en donde: Z1 es un enlace, O, NRa o CR5eR5f; R2 se selecciona del grupo que consiste en halógeno, R2aO-, alquilo Ci-6, o -CN, en donde el alquilo Ci-6 está opcionalmente sustituido con 1-3 grupos R20; R2a se selecciona del grupo que consiste en H, cicloalquilo C<3-6>o alquilo C<1-6>, en donde cada cicloalquilo C<3.6>o alquilo C<1-6>está opcionalmente sustituido con 1-3 grupos R20; R3 se selecciona de alcoxi C<1-6>, alcoxi C<1-6>alcoxi C<1.6>, y cicloalcoxi C<3-8>alcoxi C<1.6>, en donde cada alcoxi C<1-6>, alcoxi C<1-6>alcoxi C<1.6>, y cicloalcoxi C<3-8>alcoxi C<1.6>está opcionalmente sustituido con halo; cada uno de R5a, R5b, R5c, R5d, R5e, R5fR5g y R5h se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C<1-6>, alcoxi C<1.6>, alquenilo C<2-6>, alquinilo C<2-6>, -NRaRb, halógeno, C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -OC(O)NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -S(O)<0-2>Ra; -S(O)<2>NRaRb, -NRaS(O)<2>Rb, -N<3>, -CN, -NO<2>, -ORa, arilo C6-<10>, cicloalquilo C<3-10>, heteroarilo de 5-10 miembros y heterociclilo de 3-12 miembros en donde cada alquilo C<1-6>, alcoxi C<1.6>, alquenilo C<2-6>, alquinilo C<2-6>, arilo C<6-10>, cicloalquilo C<3-10>, heteroarilo de 5-10 miembros y heterociclilo de 3-12 miembros está opcionalmente sustituido con 1-5 grupos R20; en donde hasta dos de R5a y R5b, R5c y R5d, R5e y R5f, o R5g y R5h pueden formar opcionalmente un =O; y en donde dos cualesquiera de R5a, R5b, R5c, R5d, R5e, R5fR5g y R5h pueden unirse opcionalmente entre sí para formar un anillo de cicloalquilo o heterociclilo opcionalmente sustituido con 1-3 grupos R21; cada Ra y Rb se selecciona independientemente del grupo que consiste en H; o alquilo C<1-6>, cicloalquilo C<3-10>, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo C<6-10>, heteroarilo de 5-10 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con de uno a cinco grupos R21; o Ra y Rb junto con los átomos a los que están unidos forman un heterociclilo de 3-12 miembros opcionalmente sustituido con de uno a cinco grupos R21; cada R20 se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C<1-6>, cicloalquilo C<3-10>, alcoxi C<1-6>, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo C<6-10>, heteroarilo de 5-10 miembros, halógeno, oxo, -ORa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -OC(O)NRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -S(O)0-2Ra, -S(O)2NRaRb, -NRaS(O)2Rb, -N3, -CN, o -NO<2>, en donde cada alquilo C<1-6>, cicloalquilo C<3-10>, alcoxi C<1-6>, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo C<6-10>, heteroarilo de 5-10 miembros está opcionalmente sustituido con de uno a cinco de halógeno, oxo, -ORa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -OC(O)NRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -S(O)0-2Ra, -S(O)2NRaRb, -NRaS(O)<2>Rb, -N<3>, -CN, o -NO<2>; y cada R21 se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C<1-6>, haloalquilo C<1-6>, cicloalquilo C<3>-<10>, alcoxi C<1.6>, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo C<6-10>, heteroarilo de 5-10 miembros, hidroxilo, amino, alquilamino C<1-6>, -CN o halógeno; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
18. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 15-17, en donde Z1 es: a) un enlace; o: b) CR5eR5f; por ejemplo, en donde R5e y R5f son H, halo o alquilo C<1-3>; o: c) O; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
19. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 15-18, en donde: a) R5c y R5d son H; o: b) R5c y R5d son alquilo C<1-3>; por ejemplo, en donde R5c y R5d son CH<3>; o: c) R5c es H y R5d CH<3>; o: d) R5c y R5d se unen para formar un cicloalquilo C<3-6>o anillo heterociclilo de 3-6 miembros, cada uno opcionalmente sustituido con 1-3 grupos R20; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
20. El compuesto de la reivindicación 19d), en donde R5c y R5d se toman juntos para formar un cicloalquilo C<3-6>; por ejemplo, en donde R5c y R5d se toman juntos para formar un ciclopropilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
21. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 15-20, en donde: a) R5a y R5b son H; o: b) R5a y R5b son CH<3>; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
22. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 15-21, en donde: a) R5g y R5bson H; o: b) R5g y R5b son CH<3>; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
23. Un compuesto de la reivindicación 17 de Fórmula (IIa)

en donde: B es un cicloalquilo de 3-6 miembros o un anillo heterociclilo de 3-6 miembros, cada uno sustituido por 0-2 grupos R21; Z1 es un enlace, O, NRa o CR5eR5f; R2 se selecciona del grupo que consiste en halógeno, R2aO-, alquilo C<1-6>, o -CN, en donde el alquilo C<1-6>está opcionalmente sustituido con 1-3 grupos R20; R2a se selecciona del grupo que consiste en H, cicloalquilo C<3-6>o alquilo C<1-6>, en donde cada cicloalquilo C<3-6>o alquilo C<1-6>está opcionalmente sustituido con 1-3 grupos R20; R3 se selecciona de alcoxi C<1-6>, alcoxi C<1-6>alcoxi C<1.6>, y cicloalcoxi C<3-8>alcoxi C<1-6>, en donde cada alcoxi C<1.6>, alcoxi C<1-6>alcoxi C<1.6>, y cicloalcoxi C<3-8>alcoxi C<1.6>está opcionalmente sustituido con halo; cada uno de R5a, R5b, R5e, R5f, R5g y R5h se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C<1-6>, alcoxi C<1-6>, alquenilo C<2-6>, alquinilo C<2-6>, -NRaRb, halógeno, C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -OC(O)NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -S(O)<0-2>Ra; -S(O)<2>NRaRb, -NRaS(O)<2>Rb, -N<3>, -CN, -NO<2>, -ORa, arilo C<3-10>, heteroarilo de 5-10 miembros y heterociclilo de 3-12 miembros en donde cada alquilo C<1-6>, alcoxi C<1-6>, alquenilo C<2-6>, alquinilo C<2-6>, arilo C<6-10>, cicloalquilo C<3-10>, heteroarilo de 5-10 miembros y heterociclilo de 3-12 miembros está opcionalmente sustituido con 1-5 grupos R20; en donde hasta dos de R5a y R5b, R5e y R5f, o R5g y R5b pueden formar opcionalmente un =O; y en donde dos cualesquiera de R5a, R5b, R5e, R5fR5g y R5bpueden unirse opcionalmente entre sí para formar un anillo de cicloalquilo o heterociclilo opcionalmente sustituido con 1-3 grupos R21; cada Ra y Rb se selecciona independientemente del grupo que consiste en H; o alquilo C<1-6>, cicloalquilo C<3-10>, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo C<6-10>, heteroarilo de 5-10 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con de uno a cinco grupos R21; o Ra y Rb junto con los átomos a los que están unidos forman un heterociclilo de 3-12 miembros opcionalmente sustituido con de uno a cinco grupos R21; cada R20 se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C<1-6>, cicloalquilo C<3-10>, alcoxi C<1-6>, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo C<6-10>, heteroarilo de 5-10 miembros, halógeno, oxo, -ORa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -OC(O)NRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -S(O)0-2Ra, -S(O)2NRaRb, -NRaS(O)2Rb, -N3, -CN, o -NO<2>, en donde cada alquilo C<1-6>, cicloalquilo C<3-10>, alcoxi C<1.6>, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo C<6-10>, heteroarilo de 5-10 miembros está opcionalmente sustituido con de uno a cinco de halógeno, oxo, -ORa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -OC(O)NRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -S(O)0-2Ra, -S(O)2NRaRb, -NRaS(O)<2>Rb, -N<3>, -CN, o -NO<2>; y cada R21 se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C<1-6>, haloalquilo C<1.6>, cicloalquilo C<3>-<10>, alcoxi C<1.6>, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo C<6-10>, heteroarilo de 5-10 miembros, hidroxilo, amino, alquilamino C<1-6>, -CN o halógeno; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
24. Un compuesto de la reivindicación 23, en donde B es oxetanilo, 2,2-dimetil-1,3-dioxanilo o ciclopropilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
25. El compuesto de la reivindicación 1 seleccionado de: a)