ES2985673T3 - Composiciones tópicas de dutasterida - Google Patents
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Abstract
La presente invención se refiere a una composición para aplicación tópica para prevenir la caída del cabello, la alopecia androgénica (AA) y estimular el crecimiento del cabello que contiene dutasterida. La composición para aplicación tópica para prevenir la caída del cabello y estimular el crecimiento del cabello según la presente invención proporciona efectos de prevención de la caída del cabello y estimulación del crecimiento del cabello iguales o superiores mientras se utiliza una dosis mucho menor que las composiciones convencionales (forma de dosificación oral) que utilizan finasterida y dutasterida. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Composiciones tópicas de dutasterida
Campo de la invención
La presente invención se refiere a composiciones para aplicación tópica para prevenir la pérdida de cabello, alopecia androgénica y estimular el crecimiento del cabello.
Antecedentes de la invención
De acuerdo con los estudios realizados hasta ahora, se ha encontrado que las causas de la pérdida de cabello incluyen trastornos del sistema endocrino tales como desequilibrio hormonal; formación excesiva de sebo provocada por trastornos del sistema circulatorio tales como trastornos autoinmunes del sistema nervioso, trastornos de la circulación sanguínea; deficiencia nutricional de las raíces del cabello, alergias, infecciones bacterianas, factores genéticos estrés psicológico, factores ambientales tales como contaminación atmosférica o alimentos, y envejecimiento, etc.
Los productos que se venden como agentes estimulantes del crecimiento del cabello o agentes que previenen la pérdida del cabello sobre el cabello incluyen efectos inductores del período de crecimiento, efectos prolongadores del período de crecimiento del cabello, efectos inhibidores de la 5a-reductasa, efectos promotores de la circulación sanguínea, efectos antisépticos, efectos anticaspa, efectos hidratantes, efectos antioxidantes, etc., pero los efectos para prevenir la pérdida del cabello y estimular el crecimiento del cabello de agentes convencionales no son suficientes.
La alopecia de patrón masculino depende de hormonas masculinas y, por lo tanto, está directamente relacionada con la cantidad de hormonas masculinas. La 5a-reductasa es una enzima que es responsable de la conversión de testosterona, una hormona sexual masculina, en dihidrotestosterona (DHT). La DHT es un compuesto androgénico que causa afecciones hiperandrogénicas como el agrandamiento de la próstata en hombres con edad progresiva, denominada "hiperplasia benigna de la próstata". Otra consecuencia de los niveles incrementados de DHT incluye la alopecia androgénica (AA), que se denomina comúnmente "calvicie de patrón masculino". La causa de la alopecia de patrón masculino es la síntesis de DHT excesiva por acción de la 5a-reductasa, y por lo tanto es posible prevenir y tratar fundamentalmente y eficazmente la alopecia de patrón masculino inhibiendo la actividad de la 5a-reductasa.
Actualmente, dos tratamientos están aprobados por la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. para el tratamiento de la alopecia androgénica (AA) en hombres: minoxidil tópico y finasterida oral. Mientras que el minoxidil (que tiene un nombre químico 3-óxido de 6-piperidin-1-ilpirimidin-2,4-diamina) es un vasodilatador arterial, la finasterida es un inhibidor de la 5a-reductasa de tipo II.
El minoxidil se desarrolló con el propósito de disminuir la presión sanguínea de pacientes hipertensos, pero se usa más ampliamente como fármaco para el crecimiento del cabello ya que su uso cambió debido a los efectos secundarios del crecimiento del cabello que se produjeron durante el uso. El mecanismo de acción del minoxidil no se ha elucidado claramente. Sin embargo, el mecanismo de acción del minoxidil se ha explicado mediante una hipótesis de que el minoxidil aumenta el flujo sanguíneo a los folículos para provocar un aumento en el flujo sanguíneo, estimulando así el crecimiento del cabello, y una hipótesis de que el minoxidil actúa directamente sobre el epitelio folicular para inducir el crecimiento del cabello. Sin embargo, los restauradores del cabello que comprenden minoxidil deben aplicarse varias veces al día para mantener el efecto de crecimiento del cabello, lo que es muy engorroso y fácil de olvidar. Por lo tanto, en muchos casos, el efecto de crecimiento del cabello no se obtiene suficientemente debido a la aplicación irregular y la interrupción arbitraria del tratamiento.
La finasterida es un fármaco que inhibe la 5a-reductasa tipo II que convierte la testosterona, una de las hormonas masculinas, en DHT que causa la pérdida de cabello. La finasterida oral a 1mg provoca los posibles efectos secundarios sexuales, que se usan para la alopecia de patrón masculino, incluso después de la interrupción del uso. Por lo tanto, la USFDA recomendó la atención de los profesionales médicos y los pacientes. Como resultado de revisar los casos posteriores a la comercialización informados en el Sistema de Informe de Eventos Adversos (AERS) de la FDA y las bases de datos de seguridad de los productos comercializados, se encontró que algunas reacciones adversas relacionadas con la función sexual (tales como hiposexualidad, trastornos de eyaculación, trastornos orgásmicos, etc.) continuaron incluso después de la interrupción del uso.
Un compuesto más en la clase de inhibidor de la 5a-reductasa es la dutasterida. La dutasterida tiene un nombre químico (5a,17p)-N-{2,5-bis(trifluorometil)fenil}-3-oxo-4-azaandrost-1-eno-17-carboxamida. La fórmula estructural se representa como se indica a continuación.
La dutasterida es un compuesto sintético 4-azaesteroide que es un inhibidor selectivo de las isotermas tanto de tipo I como de tipo II de la esteroide 5a-reductasa (5AR), una enzima intracelular que convierte la testosterona en 5adihidrotestosterona (DHT), y está indicada para el tratamiento de la hiperplasia benigna de la próstata (BPH) sintomática en hombres. Un producto farmacéutico que contiene dutasterida como ingrediente activo está disponible comercialmente como AVODART®, el cual está aprobado por USFDA de GlaxoSmithKline, en forma de cápsulas de gelatina blanda para administración oral y que contiene 0,5 mg del ingrediente activo. La dutasterida oral ha sido aprobada por el Ministerio de Seguridad de Alimentos y Fármacos; Corea del Sur para el tratamiento de la calvicie de patrón masculino (alopecia androgénica) a una dosificación de 0,5 mg una vez al día.
La dutasterida es una molécula altamente lipófila (Log P = 6,8). Es insoluble en agua, soluble en etanol, metanol y polietilenglicol 400. La biodisponibilidad absoluta de la dutasterida administrada por vía oral es sólo de aproximadamente el 60 % (40 %-94 %). Algunos de los enfoques conocidos para mejorar las características de solubilidad y biodisponibilidad de los compuestos farmacéuticos incluyen la formación de sales, reducción del tamaño de partícula, ajuste del pH, uso de tensioactivos, complejos de inclusión con ciclodextrinas, uso de formulaciones oleosas, uso de sistemas de administración de fármacos autoemulsionantes, formación de coprecipitados con polímeros hidrófilos y molienda conjunta con excipientes hidrófilos, por nombrar algunos.
Los inhibidores de la 5a-reductasa bloquean la conversión de testosterona en dihidrotestosterona (DHT), un potente andrógeno. Los inhibidores de la 5a-reductasa de administración sistémica suprimen el nivel de DHT en la sangre, por lo que hay posibilidades de efectos secundarios sexuales. La finasterida y dutasterida orales actualmente aprobadas para la alopecia androgénica causan efectos secundarios sexuales en el uso a largo plazo.
La Publicación de Patente de EE. UU. No. 2009/069364 divulga de una formulación farmacéutica semisólida, no oclusiva, transdérmica o transmucosal, que comprende un inhibidor de la 5-alfa-reductasa para su uso en el tratamiento de la alopecia androgénica, en donde el inhibidor de la 5-alfa-reductasa puede ser dutasterida. Además, la Publicación de EE. UU. No. 2009/069364 divulga que estas composiciones comprenden etanol, preferiblemente en el rango del 30 - 70 % en peso y ejemplos de la Publicación de EE. UU. No. 2009/069364 divulgan formulaciones que comprenden 0,05-1 % en peso de dutasterida.
La Publicación de Patente de EE. UU. No. 2014/113887 divulga una composición para aplicación tópica para prevenir la pérdida de cabello y estimular el crecimiento del cabello, comprendiendo la composición: inhibidor de la 5areductasa; y minoxidil o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Además, la Publicación de Patente de EE. UU. No. 2014/113887 divulga que estas composiciones comprenden dutasterida un inhibidor de la 5a-reductasa que proporciona una dosis diaria que varía de 0,8 |jg a 0,12 mg.
La publicación internacional No. WO 2013/078259 divulga una composición farmacéutica tópica basada en aceite para ralentizar o detener la pérdida de cabello y/o promover el recrecimiento del cabello que comprende (a) un inhibidor de 5-alfa-reductasa, (b) al menos un aceite; (c) un agente de viscosidad; (d) agua y (e) alcohol en donde el inhibidor de 5-alfa reductasa es dutasterida. Además, la publicación internacional No. WO 2013/078259 divulga un método para preparar una composición tópica basada en aceite, comprendiendo dicho método, basado en el peso de la composición final: (a) de aproximadamente el 0,01 % p/p a aproximadamente el 20 % p/p de al menos un agente terapéutico dutasterida, (b) de aproximadamente el 50 % p/p a aproximadamente el 99 % p/p de un aceite, (c) de aproximadamente el 10 % p/p a aproximadamente el 50 % p/p de un alcohol, (d) de aproximadamente el 0,01 % p/p a aproximadamente el 50 % p/p de un agente de viscosidad y (e) de aproximadamente el 0 % p/p a aproximadamente el 30 % p/p de agua, en donde el componente de aceite puede ser aceite de ricino y el alcohol puede ser etanol.
La Publicación de Patente de EE. UU. No. 20100048598 divulga la composición farmacéutica para aplicación tópica que comprende dutasterida o una sal, éster, derivado de la misma farmacéuticamente aceptable, y un vehículo farmacéuticamente aceptable, y opcionalmente uno o más de otros excipientes farmacéuticamente aceptables. Además, la publicación de EE. UU. '598 divulga las composiciones farmacéuticas para aplicación tópica que comprenden el 0,5 % en peso de dutasterida.
La presente invención se ha realizado para resolver los problemas anteriores de la técnica anterior, y un objeto de la presente invención es proporcionar una composición de dutasterida para aplicación tópica para prevenir la pérdida de cabello y estimular el crecimiento del cabello, que tiene las siguientes ventajas
1. Proporciona los efectos de prevenir la pérdida de cabello y estimular el crecimiento del cabello que son iguales a o mayores que los de los agentes de tratamiento convencionales (dutasterida y finasterida orales) aunque la cantidad de dutasterida usada sea menor de la mitad, más preferiblemente menor de dos quintas partes de la de los agentes de tratamiento convencionales (dutasterida y finasterida orales).
2. No existen casi ninguno de los efectos secundarios sistémicos de los agentes de tratamiento convencionales (dutasterida y finasterida orales).
3. Es posible prevenir eficazmente la pérdida de cabello desde el comienzo del tratamiento debido a un rápido comienzo del efecto; y
4. Proporciona un efecto de casi el 100 % a los pacientes con pérdida de cabello, a diferencia de la prescripción convencional (dutasterida y finasterida orales) que proporciona aproximadamente un efecto de aproximadamente el 70 %.
Objetos de la invención
El objeto de la presente invención es proporcionar una composición para aplicación tópica para prevenir la pérdida de cabello y estimular el crecimiento del cabello, que comprende del 0,01 % en peso al 0,06 % en peso de dutasterida, del 25 % en peso al 35 % en peso de triglicéridos de cadena media, del 25 % en peso al 35 % en peso de etanol y de 35 % en peso al 45 % en peso de aceite de ricino basado en el peso total de la composición, en donde la dutasterida contenida en la composición está en una cantidad para proporcionar una dosis diaria de 0,1 a 0,5 mg.
Los efectos de la composición según la presente invención para prevenir la pérdida de cabello y estimular el crecimiento del cabello que son iguales a o mayores que los de los agentes de tratamiento oral convencionales (finasterida oral y dutasterida oral) incluso aunque la cantidad de dutasterida sea mucho menor (menos de la mitad, más preferentemente menos de dos quintos) que la de los agentes de tratamiento oral convencionales (finasterida oral y dutasterida oral).
Las composiciones tópicas según la presente invención, usan una pequeña cantidad de dutasterida y, por lo tanto, tienen pocos efectos secundarios, tales como hiposexualidad, impotencia, trastorno de eyaculación, etc. Además, puede prevenir eficazmente la pérdida de cabello desde el comienzo del tratamiento debido a un rápido inicio del efecto que el uso de un inhibidor de la 5a-reductasa oral convencional (finasterida y dutasterida orales) y puede proporcionar el efecto de mejorar el cumplimiento con el tratamiento de los pacientes. Además, proporciona un efecto de casi el 100 % a los pacientes con pérdida de cabello, a diferencia de la prescripción convencional que es eficaz sólo para aproximadamente el 70 % de los pacientes con pérdida de cabello.
Resumen de la invención
La presente invención se refiere a una composición para aplicación tópica para prevenir la pérdida de cabello y estimular el crecimiento del cabello, que comprende del 0,01 % en peso al 0,06 % en peso de dutasterida, del 25 % en peso al 35 % en peso de triglicéridos de cadena media, del 25 % en peso al 35 % en peso de etanol y del 35 % en peso al 45 % en peso de aceite de ricino basado en el peso total de la composición, en donde la dutasterida contenida en la composición está en una cantidad para proporcionar una dosis diaria de 0,1 a 0,5 mg.
La dosis diaria de la dutasterida contenida en la aplicación tópica para prevenir la pérdida de cabello y estimular el crecimiento del cabello, administrada es de 0,2 mg; que preferiblemente es menor de aproximadamente la mitad y lo más preferiblemente menor de dos quintas partes de la dutasterida oral (0,5 mg), un inhibidor de la 5a-reductasa disponible comercialmente en la actualidad (la dosis diaria de la dutasterida oral disponible comercialmente es 0,5 mg y de finasterida oral es 1 mg).
En una realización adicional, la presente invención proporciona además una composición para aplicación tópica para prevenir la pérdida de cabello y estimular el crecimiento del cabello, consistiendo la composición en el 0,022 % en peso (equivalente al 0,02 % p/v) de dutasterida, el 30 % en peso de triglicéridos de cadena media, el 40 % en peso de aceite de ricino y la cantidad restante de etanol basado en el peso total de la composición.
En una realización de la invención, las composiciones farmacéuticas de la presente invención están en forma de soluciones, pomadas, cremas, geles, lociones, suspensiones, mousses, aerosoles, pulverizaciones, espumas, microesferas, microemulsiones, nanoemulsiones, nanopartículas, nanosuspensiones, barras dérmicas,roll-on,bombas, parches, cintas o similares.
En una realización, las composiciones farmacéuticas de la presente invención exhiben una excelente estabilidad fisicoquímica durante el almacenamiento en condiciones de 40 °C y 75 % de humedad relativa (HR) durante un período de al menos 6 meses.
En otra realización, la presente invención proporciona métodos para usar las composiciones farmacéuticas descritas en la presente memoria, para la profilaxis, mejora y/o tratamiento de la alopecia androgénica.
Las composiciones de la presente invención son útiles en la profilaxis, mejora o tratamiento de la alopecia androgénica,Descripción detallada de la invención
La presente invención se refiere a una composición para aplicación tópica para prevenir la pérdida de cabello y estimular el crecimiento del cabello, que comprende del 0,01 % en peso al 0,06 % en peso de dutasterida, del 25 % en peso al 35 % en peso de triglicéridos de cadena media, del 25 % en peso al 35 % en peso de etanol y del 35 % en peso al 45 % en peso de aceite de ricino basado en el peso total de la composición, en donde la dutasterida contenida en la composición está en una cantidad para proporcionar una dosis diaria de 0,1 a 0,5 mg.
La dosis diaria de la dutasterida contenida en la aplicación tópica para prevenir la pérdida de cabello y estimular el crecimiento del cabello, administrada es de 0,2 mg; que es preferiblemente menor de aproximadamente la mitad y lo más preferiblemente menor de dos quintas partes de la dutasterida oral (0,5 mg), un inhibidor de la 5a-reductasa disponible comercialmente en la actualidad (la dosis diaria de la dutasterida oral disponible comercialmente es 0,5 mg y de la finasterida oral es 1 mg).
Si la dosis diaria de dutasterida es inferior a 0,1 mg, el comienzo del efecto es insignificante, mientras que, si supera 0,5 mg, pueden producirse efectos secundarios tales como hiposexualidad, disminución de la eyaculación, etc. La dosis diaria de dutasterida para administración tópica es preferiblemente 0,2 mg. Si la dosis de dutasterida está fuera del rango, el efecto es insuficiente o pueden producirse efectos secundarios.
En realizaciones de la invención, los excipientes farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, potenciadores de la penetración, vehículos oleosos, antioxidantes, agentes tamponantes, conservantes, agentes modificadores de la viscosidad, agentes quelantes/complejantes, agentes colorantes, perfumes, polímeros, agentes gelificantes, tensioactivos, cotensioactivos, alcoholes, componentes oleosos líquidos o semisólidos y cualquier mezcla de los mismos.
La dutasterida tiene efectos secundarios tales como hiposexualidad, impotencia, trastorno de eyaculación, etc. Por lo tanto, se requiere reducir estos efectos secundarios. En realizaciones de la invención, la presente invención se refiere a una composición para administración tópica que comprende dutasterida, al menos un potenciador de la penetración y un vehículo oleoso. La composición tópica que comprende dutasterida, al menos un potenciador de la penetración y un vehículo oleoso se aplica por vía tópica en la diana, y los inventores de la presente invención han descubierto sorprendentemente que la dutasterida se administra eficazmente a la diana que proporciona un efecto de casi el 100 % a los pacientes con pérdida de cabello, y proporciona efectos muy rápidos y excelentes aunque la cantidad de dutasterida sea menor que dos quintos de la dutasterida oral convencional (0,5 mg una vez al día).
Es preferible que la composición para aplicación tópica preparada de la manera anterior se aplique en una cantidad de 1 ml una vez al día que contiene 0,2 mg de dutasterida.
La presente invención se refiere a las composiciones para aplicación tópica para prevenir la pérdida de cabello y estimular el crecimiento del cabello, que comprenden dutasterida, al menos un potenciador de la penetración y un vehículo oleoso.
En realizaciones de la invención, la dutasterida está presente en el rango del 0,022 % en peso (equivalente al 0,02 % p/v) basado en el peso total de la composición.
Los potenciadores de la penetración adecuados que pueden usarse en la presente invención incluyen, pero no se limitan a: triglicéridos de cadena media (disponibles comercialmente como Labrafac™) sulfóxidos tales como dimetilsulfóxido (DMSO) y decilmetilsulfóxido (MSO C10); éteres tales como monoetil éter de dietilenglicol (disponible comercialmente como Transcutol™) y monometil éter de dietilenglicol; azacicloheptan-2-onas sustituidas en 1, tales como 1-n-dodecilciclazacicloheptan-2-ona; alcoholes tales como etanol, propanol, octanol, alcohol bencílico y similares; ácidos grasos tales como ácido láurico, ácido oleico y ácido valérico; ésteres de ácidos grasos tales como miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, propionato de metilo y oleato de etilo; ésteres de poliol tales como butanodiol y monolaurato de polietilenglicol, amidas y otros compuestos nitrogenados tales como urea, N,N-dimetilacetamida (DMA), N,N-dimetilformamida (DMF), 2-pirrolidona, 1 -metil-2-pirrolidona, etanolamina, dietanolamina y trietanolamina; terpenos y terpinoides; alcanonas; ácidos orgánicos, tales como ácido salicílico y salicilatos, ácido cítrico y ácido succínico y similares; y cualquier mezcla de los mismos. El potenciador de la penetración usado más preferiblemente es una mezcla de triglicéridos de cadena media y etanol. Los potenciadores de la penetración se usan preferiblemente en el rango de aproximadamente el 20 % en peso a aproximadamente el 80 % en peso con respecto al peso total de la composición.
Los ejemplos del vehículo oleoso incluyen ésteres de glicerina de ácidos grasos tales como mono o triglicéridos de ácidos grasos, incluyendo su complejo de polietilenglicol, ésteres de polietilenglicol o propilenglicol de ácidos grasos o aceites vegetales; aceites vegetales, incluyendo su forma hidrogenada, tales como aceite de sésamo, aceite de soja, aceite de ricino, aceite de maíz, aceite de palma, aceite de cacahuete, aceite de cacao, aceite de semilla de algodón, aceite de semilla de girasol, aceite de cártamo, aceite de almendra o aceite de oliva; ácidos grasos y alcoholes grasos, y sus ésteres, tales como ácido oleico, ácido linolénico, ácido linoleico, ácido palmítico, ácido palmitoleico, ácido araquidónico, ácido mirístico, ácido cáprico, ácido caprílico, ácido láurico, ácido esteárico, alcohol laurílico, alcohol oleílico, alcohol cetílico, alcohol estearílico, oleato de etilo, laurato de oleílo, miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, miristato de 2-octildodecilo o palmitato de cetilo; y una mezcla de los mismos. El vehículo oleoso más preferido usado en la presente composición es aceite de ricino. Preferiblemente, el aceite de ricino se usa en el rango de aproximadamente el 35 % en peso a aproximadamente el 45 % en peso, lo más preferiblemente aproximadamente el 40 % en peso, basado en el peso total de la composición.
La presente invención se refiere a una composición para aplicación tópica para prevenir la pérdida de cabello y estimular el crecimiento del cabello, comprendiendo la composición del 0,01 % en peso al 0,06 % en peso de dutasterida, del 25 % en peso al 35 % en peso de triglicéridos de cadena media, del 25 % en peso al 35 % en peso de etanol y del 35 % en peso al 45 % en peso de aceite de ricino basado en el peso total de la composición, en donde la dutasterida contenida en la composición está en una cantidad para proporcionar una dosis diaria de 0,1 a 0,5 mg.
La presente invención se refiere a una composición para aplicación tópica para prevenir la pérdida de cabello y estimular el crecimiento del cabello, consistiendo la composición en el 0,022 % en peso (equivalente al 0,02 % p/v) de dutasterida, el 30 % en peso de triglicéridos de cadena media, el 40 % en peso de aceite de ricino y la cantidad restante de etanol basado en el peso total de la composición.
Los antioxidantes que son útiles en la presente invención incluyen, pero no se limitan a, succinato de tocoferol, ácido ascórbico, galato de propilo, vitamina E, hidroxitolueno butilado, hidroxianisol butilado, incluyendo cualquier mezcla de los mismos.
Los agentes tamponantes que son útiles en la presente invención incluyen, pero no se limitan a: sales de metales alcalinos tales como carbonatos, acetatos, boratos, fosfatos, citratos e hidróxidos de potasio y sodio; ácidos débiles tales como ácidos acético, bórico y fosfórico, y similares; y mezclas de los mismos.
Los conservantes que son útiles en la presente invención incluyen, pero no se limitan a, ésteres metílicos, etílicos, propílicos y butílicos del ácido p-hidroxibenzoico (parabenos) y similares, incluyendo cualquier mezcla de los mismos.
Los agentes modificadores de la viscosidad que son útiles en la presente invención incluyen, pero no se limitan a, alcohol cetílico, glicerol, polietilenglicol (PEG), estearato de PEG, gomas xantanas y similares, incluyendo cualquier mezcla de los mismos.
Los agentes quelantes o complejantes que son útiles en la presente invención incluyen, pero no se limitan a, ácido etilendiaminotetraacético (EDTa ) y sus derivados, incluyendo mezclas de los mismos.
En una realización de la invención, las composiciones farmacéuticas de la presente invención están en forma de soluciones, pomadas, cremas, geles, lociones, suspensiones, mousses, aerosoles, pulverizaciones, espumas, microesferas, microemulsiones, nanoemulsiones, nanopartículas, nanosuspensiones, barras dérmicas,roll-on,bombas, parches, cintas o similares.
En una realización, las composiciones farmacéuticas de la presente invención exhiben una excelente estabilidad fisicoquímica durante el almacenamiento en condiciones de 40 °C y 75 % de humedad relativa (HR) durante un período de al menos 6 meses.
En realizaciones de la presente invención se proporcionan métodos para usar las composiciones farmacéuticas descritas en la presente memoria, para la profilaxis, mejora y/o tratamiento de la alopecia androgénica.
En realizaciones de la presente invención, las composiciones farmacéuticas proporcionan la administración tópica de dutasterida para potenciar la disponibilidad del agente activo para los folículos pilosos en el cuero cabelludo, particularmente cuando se aplican sobre el cuero cabelludo.
En realizaciones, las composiciones farmacéuticas de la presente invención, después de la administración, permiten que el fármaco penetre a través de la piel o el cuero cabelludo, y bloquea la 5a-reductasa localmente en el cuero cabelludo y no bloquea niveles sistémicos significativos de DHT.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención que comprenden al menos un inhibidor de la 5a-reductasa como agente activo, pueden comprender adicionalmente al menos otro agente activo. Dichos otros agentes activos pueden aumentar o potenciar la actividad de un inhibidor de la 5a-reductasa o son útiles para la gestión (profilaxis, mejora o tratamiento) de cualquier enfermedad/trastorno asociado, para el que están indicados dichos inhibidores de la 5a-reductasa. En ciertas realizaciones, tales agentes activos adicionales pueden ser compuestos químicos o extractos de uno o más componentes activos obtenidos de una fuente natural, tal como extractos vegetales.
Los agentes activos adicionales incluyen, pero no se limitan a: agentes para prevenir la pérdida de cabello; agentes promotores del crecimiento del cabello; agentes antialopecia tales como finasterida, FCE 28260 y minoxidil; antiinfecciosos; antibacterianos; antifúngicos; antihistamínicos; agentes inmunomoduladores; agentes anticaspa; antivirales; agentes antiandrógenos tales como fluconazol, ketoconazol y espironolactona; hormonas; esteroides; y similares.
En realizaciones de la presente invención, la presente invención proporciona métodos para preparar composiciones farmacéuticas de la presente invención. En una realización, un proceso para la preparación de una composición de la presente invención comprende combinar la dutasterida con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable y formularla en una forma de dosificación tópica adecuada.
En una realización, un método para preparar una composición farmacéutica de la presente invención comprende (a) disolver dutasterida en etanol
(b) añadir los triglicéridos de cadena media y el aceite de ricino al contenido de la etapa a
(c) formar la mezcla en una solución.
Los métodos de fabricación de la presente invención pueden incluir el llenado de recipientes apropiados con composiciones de la presente invención. Las composiciones de la presente invención pueden envasarse, por ejemplo, en recipientes de dosis unitaria o multidosis.
Los siguientes ejemplos describen adicionalmente ciertos aspectos y realizaciones específicos, se proporcionan únicamente con fines ilustrativos, y no deben interpretarse como limitantes del alcance de la invención de ninguna manera.
Ejemplos
Ejemplo 1:Composición en solución que contiene dutasterida para aplicación tópica para prevenir la pérdida de cabello y estimular el crecimiento del cabello
Tabla 1
Proceso para la preparación
1. La dutasterida se disolvió en etanol
2. Se añadieron triglicéridos de cadena media y aceite de ricino al contenido de la etapa 1 para formar la solución.
3. La solución anterior se usó para llenar recipientes adecuados.
Ejemplos 2 a 4: Composición de aplicación tópica de dutasterida
Tabla 2
Proceso para la preparación
1. La dutasterida se disolvió en etanol
2. Se añadieron triglicéridos de cadena media y aceite de ricino al contenido de la etapa 1 para formar la solución.
3. La solución anterior se usó para llenar recipientes adecuados.
Ejemplos 5 a 7: Composición de aplicación tópica de dutasterida
Tabla 3
Proceso para la preparación
1. La dutasterida se disolvió en etanol
2. Se añadieron triglicéridos de cadena media y aceite de ricino al contenido de la etapa 1 para formar la solución.
3. La solución anterior se usó para llenar recipientes adecuados.
Ejemplos 8 a 10: Composición de aplicación tópica de dutasterida
Tabla 4
Proceso para la preparación
1. La dutasterida se disolvió en etanol
2. Se añadieron triglicéridos de cadena media y aceite de ricino al contenido de la etapa 1 para formar la solución.
3. La solución anterior se usó para llenar recipientes adecuados.
Ejemplos 11 a 13: Composición de aplicación tópica de dutasterida
Tabla 5
Proceso para la preparación
1. La dutasterida se disolvió en etanol
2. Se añadieron triglicéridos de cadena media y aceite de ricino al contenido de la etapa 1 para formar la solución.
3. La solución anterior se usó para llenar recipientes adecuados.
Ejemplo comparativo 1:
En el ejemplo comparativo 1, se disolvió el ingrediente activo finasterida para preparar composiciones que comprenden la medicación oral usando los siguientes ingredientes como se muestra en la Tabla 6.
Tabla 6
La medicación de finasterida oral administrada en ratas a 0,1 mg/kg corresponde a 1 mg de dosis humana.
Ejemplo de ensayo 1: Ensayos preclínicos para prevenir la pérdida de cabello y estimular el crecimiento del cabello (Evaluación de los cambios en el crecimiento y el grosor del cabello).
La medición del crecimiento del cabello y del grosor del cabello se realizó en ratas Wistar. Se dividieron ratas Wistar en grupos, teniendo cada grupo 13 animales. El estudio en ratas Wistar se realizó durante 21 días. En el día "0" del estudio, se afeitó el pelo sobre y alrededor de los órganos del flanco de ratas Wistar con tijeras eléctricas y se usó el área de 2x2 cm para la aplicación tópica de composiciones de dutasterida de los ejemplos 2 a 13 a una dosis de 100 |jl/kg del ejemplo 2 al ejemplo 13 junto con las composiciones del ejemplo de referencia 1 (finasterida oral a una dosis de 0,1 mg/kg) durante un período de 21 días una vez al día (cada día entre 10 y 11 de la noche). Se inyectaron 100 pl de testosterona al 1 % por vía subcutánea diariamente durante 21 días (a las 9 am cada día) y se evaluó el efecto (crecimiento y grosor del cabello) en el día 22 después de sacrificar los animales. El control normal de ratas afeitadas (sin la administración de testosterona) se colocó con un grupo que consistía en 13 animales.
El cambio en el crecimiento del cabello se midió mediante puntuación visual (puntuación de crecimiento del cabello) en los 13 animales de cada grupo y se calculó la media. La puntuación visual se calculó basándose en los siguientes parámetros
Puntuación 0: no se observó crecimiento del cabello
Puntuación 1: se observó menos del 20 % de crecimiento
Puntuación 2: se observó un crecimiento del 20% amenos del 40%
Puntuación 3: se observó un crecimiento del 40 % a menos del 60 %
Puntuación 4: se observó un crecimiento del 60 % a menos del 80 %
Puntuación 5: crecimiento del 80 % al 100 %
La puntuación visual de la media de 13 animales en cada grupo tratado con las composiciones de los ejemplos 2 a 13 junto con finasterida oral de referencia y control normal se representó en la Tabla 7.
El grosor del cabello se midió mediante un instrumento de análisis de cabello Caslite acoplado al microscopio con un aumento de 200X y los resultados del grosor del cabello (|jm) en cada grupo tratado con las composiciones de los ejemplos 2 a 13 junto con finasterida oral de referencia y el control normal se representaron en la Tabla 7.
Tabla 7
Los datos en la Tabla 7 muestran que la puntuación de crecimiento del cabello y el grosor del cabello aumentaron significativamente en las ratas Wistar de los ejemplos 2 a 4, lo más preferiblemente la composición del ejemplo 3 que consiste en Dutasterida al 0,022 % en peso (equivalente al 0,02 % p/v), Aceite de ricino al 40 % en peso, T riglicéridos de cadena media al 30 % en peso y Etanol: cs hasta 100 % en peso (aproximadamente el 30 % en peso) tiene la puntuación más alta de crecimiento del cabello y el grosor del cabello en comparación con las otras formulaciones. El rápido comienzo de los efectos de la composición descrita anteriormente para la aplicación tópica de la presente invención puede mejorar significativamente el cumplimiento del tratamiento. Es decir, en el caso de las preparaciones convencionales (finasterida oral), el comienzo de los efectos es similar al de la formulación como se divulga en el ejemplo 3 a la dosificación reducida con administración tópica y tiene pocos efectos secundarios, en comparación con la finasterida oral.
Claims (3)
1. Una composición para aplicación tópica para prevenir la pérdida de cabello y estimular el crecimiento del cabello, comprendiendo la composición del 0,01 % en peso al 0,06 % en peso de dutasterida, del 25 % en peso al 35 % en peso de triglicéridos de cadena media, del 25 % en peso al 35 % en peso de etanol y de 35 % en peso al 45 % en peso de aceite de ricino basado en el peso total de la composición, en donde la dutasterida contenida en la composición está en una cantidad para proporcionar una dosis diaria de 0,1 a 0,5 mg.
2. La composición de la reivindicación 1, en donde la dutasterida contenida en la composición está en una cantidad para proporcionar una dosis diaria de 0,2 mg.
3. La composición de la reivindicación 1, en donde la composición consiste en el 0,022 % en peso (equivalente al 0,02 % p/v) de dutasterida, el 30 % en peso de triglicéridos de cadena media, el 40 % en peso de aceite de ricino y la cantidad restante de etanol basado en el peso total de la composición.
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