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ES2963299T3 - Derivado de anillo aminopiranoide y composición y uso del mismo - Google Patents

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ES2963299T3 ES15809919T ES15809919T ES2963299T3 ES 2963299 T3 ES2963299 T3 ES 2963299T3 ES 15809919 T ES15809919 T ES 15809919T ES 15809919 T ES15809919 T ES 15809919T ES 2963299 T3 ES2963299 T3 ES 2963299T3
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alkyl
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Chen Zhang
Jianmin Wang
Caihu Li
Yonggang Wei
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Sichuan Haisco Pharmaceutical Co Ltd
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Abstract

Un derivado de anillo amino piranoide representado por la fórmula general (I), o estereoisómeros, sales farmacéuticamente aceptables, profármacos, composiciones farmacéuticas que contienen el derivado y su uso medicinal en la preparación de inhibidores de dipeptidil peptidasa IV (DPP-IV). (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Derivado de anillo aminopiranoide y composición y uso del mismo
Campo técnico
La presente invención se refiere a un derivado de anillo de aminopirano y a una composición farmacéutica que contiene el mismo, así como al derivado y a la composición para uso en un tratamiento como se define en las reivindicaciones.
Antecedentes de la técnica
La diabetes mellitus (DM) se ha convertido en un grave problema médico y sanitario a nivel mundial. Según las estadísticas proporcionadas por la Federación de Diabetes (FID), la población de pacientes con diabetes en el mundo alcanzó los 382 millones en 2013, incurriendo en un coste médico global de 548.0 mil millones de dólares, lo que representa el 11 % del gasto médico total en todo el mundo. Se espera que el gasto médico total asociado a la diabetes alcance 627.3 mil millones de dólares en 2035. La insulina es una hormona necesaria para la transformación de sacarosa, almidón y otros alimentos en energía, y la incapacidad del cuerpo para secretar o utilizar adecuadamente la insulina suele ser la causa de la diabetes. En general, la diabetes se clasifica en diabetes tipo I (también llamada diabetes mellitus insulinodependiente, IDDM) y diabetes tipo II (también llamada diabetes mellitus no insulinodependiente, NIDDM). La diabetes tipo II es el tipo más común y representa alrededor del 90 % de toda la diabetes a nivel mundial. La incidencia de diabetes tipo II muestra una tendencia a seguir aumentando debido al estilo de vida poco saludable de la sociedad moderna, como la reducción del ejercicio físico y la dieta hipercalórica. El enorme potencial de mercado ha impulsado a muchas compañías farmacéuticas e institutos de investigación a desarrollar nuevos objetivos y medicamentos contra la diabetes.
Los medicamentos actualmente aprobados y comercializados para la diabetes tipo II incluyen principalmente insulina y sus análogos, sulfonilureas, biguanidas, tiazolinadionas (TZDs), inhibidores de a-glucosidasa, análogos de dextrina, análogos de incretina, inhibidores de dipeptidil peptidasa IV (DPP-IV) y similares. Sin embargo, los pacientes que toman estos fármacos hipoglucemiantes a largo plazo no logran aún una reducción deseada de la hemoglobina glicosilada (HbA1c) y sufren efectos secundarios de estos fármacos, como hipoglucemia, aumento de peso corporal y riesgos cardiovasculares, lo que aumenta la carga sobre los pacientes de diabetes. Por lo tanto, existe una demanda urgente de un nuevo fármaco hipoglucemiante contra la diabetes tipo II que tenga una eficacia elevada y menos efectos secundarios.
La dipeptidil peptidasa IV (DPP-IV, EC3.4.14.5) es una serina proteasa que disocia por hidrólisis un dipéptido N-terminal en la última 2a posición del extremo N terminal de un polipéptido que contiene L-prolina o L-alanina. Aunque las funciones de DPP-IV no se han dilucidado por completo, se cree que es un factor modulador fisiológico importante para ciertos polipéptidos moduladores, neuropéptidos, hormonas circulatorias y factores quimiotácticos. Aunque DDP-IV es una enzima multiespecífica y tiene un amplio rango de sustratos, los sustratos más comunes de esta son incretinas que incluyen péptido-1 similar a glucagón (GLP-1) y polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP). Las incretinas son hormonas intestinales secretadas a los pocos minutos de la ingesta de nutrientes y que promueven el procesamiento de los nutrientes ingeridos. GLP-1 y GIP muestran los mismos efectos en células p y pueden mejorar el funcionamiento de las células p, incluyendo la promoción de la secreción de insulina dependiente de glucosa, la inducción de la proliferación de células p y la mejora de la función antiapoptosis (Diabetes and Vascular Disease Research 20063:159).
A diferencia de GIP, GLP-1 promueve aún la secreción de insulina en diabetes tipo II. Por lo tanto, el aumento de GLP-1 es un medio terapéutico prometedor contra la diabetes tipo II (Pharmacol Rev 60:470-512, 2008). GLP-1 puede reducir considerablemente el nivel de azúcar en sangre en pacientes de diabetes tipo II (Lancet, 2002, 359:824-830), pero se hidrolizará rápidamente y se inactivaráin vivocomo un sustrato de DPP-IV. Por lo tanto, el desarrollo de inhibidores de DPP-IV tiene una gran importancia para las terapias de diabetes.
Hasta ahora, los estudios sobre inhibidores de DPP-IV han conseguido enormes avances y los inhibidores de DPP-IV, incluyendo sitagliptina, saxagliptina y alogliptina, han sido aprobados y utilizados en entornos clínicos. Los inhibidores de DPP-IV son muy característicos en el sentido de que, dado que las incretinas se secretan solo tras la ingesta de alimentos en el cuerpo, los inhibidores de DPP-IV no tienden a aumentar inapropiadamente el nivel de insulina y provocar hipoglucemia, un efecto secundario común a muchos fármacos hipoglucemiantes. Los datos clínicos recientes muestran que la inhibición de DPP-IV puede aumentar la secreción de insulina, disminuir la concentración de azúcar en sangre y mejorar las funciones de las células p de islotes pancreáticos (Diabetes, 1998, 47:1253-1258). Los efectos secundarios típicos de los inhibidores de DPP-IV incluyen infección respiratoria, dolor de garganta, diarrea, síntomas similares a los del resfriado común, dolor de cabeza, mareo y similares. Sin embargo, en general, los inhibidores de DPP-IV tienen buena seguridad y tolerancia y hasta ahora no se ha observado que los pacientes que toman inhibidores de DPP-IV tengan un aumento de peso corporal severo o síntomas potenciales como pérdida de peso corporal y edema. En los últimos años, los inhibidores de DPP-IV de acción prolongada han despertado especial interés, dado que son fáciles de usar y tienen un efecto hipoglucemiante ideal, lo que hace que sean más aceptables en pacientes de diabetes tipo II. Un ensayo clínico de fase II muestra que un inhibidor qw de DPP-IV, omarigliptina, desarrollado por Merck, puede reducir notablemente el nivel de azúcar en sangre. Otro inhibidor qw de DPP-IV, trelagliptina, desarrollado por Takeda Pharmaceutical Co. Ltd., ha cumplido los requisitos de seguridad y eficacia en el ensayo clínico de fase III, para el que se ha presentado una nueva solicitud de fármaco en Japón.
La incidencia mundial de la diabetes (principalmente diabetes tipo II) aumenta año tras año y se ha convertido en la 3S enfermedad no infecciosa más amenazante para la salud y la vida humana, después de las enfermedades cardiovasculares y el cáncer. El tratamiento de la diabetes ha impuesto una enorme carga para las familias y la sociedad. Por lo tanto, existe una gran necesidad de inhibidores de más DPP-IV nuevos y mejores para satisfacer la demanda de pacientes de medicamentos clínicamente útiles.
Hasta el momento se han reportado diversos estudios sobre inhibidores de DPP-IV:
(1) el documento US 2007232676 divulga compuestos que tienen la siguiente estructura, como inhibidor de DPP-IV:
en donde Ar puede ser un grupo fenilo sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados a partir de halógeno, hidroxilo, un alquilo C1-6 y similares; V se selecciona a partir de grupos como
donde R3a y R3b se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno y un alquilo C1-4 con 1 a 5 átomos de flúor; R2 se selecciona a partir de grupos como hidrógeno, hidroxilo, halógeno y carboxilo; R8 se selecciona a partir de grupos como hidrógeno y -(CH2)p-fenilo pero excluye metilsulfonilo. Las descripciones detalladas en este documento de patente no se consideran parte de la presente invención.
(2) El documento US 20100120863 divulga el uso de compuestos que tienen la siguiente estructura como inhibidor de DPP-IV para el tratamiento o la prevención de diabetes tipo II:
en donde Ar es un grupo fenilo sustituido con hidrógeno, alquilo o similares; V se selecciona a partir de grupos como
donde R3a y R3b se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno y un alquilo C1-4 con 1 a 5 átomos de flúor; R2 se selecciona a partir de grupos como hidrógeno, hidroxilo, halógeno y carboxilo; R8 se selecciona a partir de grupos como -SO2-C1-6 cicloalquilo y -SO2-C1-6 alquilo. Las descripciones detalladas en este documento de patente no se consideran parte de la presente invención.
(3) El documento WO 2011103256 divulga que los compuestos que tienen la siguiente estructura tienen una función inhibitoria de DPP-IV, para uso cono fármaco para el tratamiento y/o la prevención de diabetes:
en donde Ar es un grupo fenilo sustituido opcionalmente con 1 a 5 sustituyentes seleccionados a partir de halógeno, ciano, hidroxilo, etc.; V se selecciona a partir de grupos como
donde R2 se selecciona a partir de grupos como hidrógeno, hidroxilo, ciano, halógeno, alquilo, alcoxi y carbonilo;
R3a y R3b se seleccionan a partir de hidrógeno y alquilo C1-4 sustituido opcionalmente con 1 a 5 átomos de flúor; R8 se selecciona a partir de grupos como hidrógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo y -SO2-C1-6 alquilo. Las descripciones detalladas en este documento de patente no se consideran parte de la presente invención.
(4) El documento WO2007126745 divulga el uso de compuestos que tienen la siguiente estructura como inhibidor de DPP-IV para el tratamiento de diabetes:
en donde Ar es un grupo fenilo sustituido o no sustituido y, si está sustituido, el fenilo está sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados a partir de halógeno, hidroxilo, alquilo C1-6 o similares; V se selecciona a partir de grupos como
donde R2 se selecciona a partir de grupos como hidrógeno, hidroxilo, halógeno, alquenilo, alquinilo, arilo y heteroarilo; R3a y R3b se seleccionan a partir de hidrógeno y alquilo C1-4 sustituido con 1 a 5 átomos de flúor; R8 se selecciona a partir de grupos como H, cicloalquilo, fenilo y alquilo. Las descripciones detalladas en este documento de patente no se consideran parte de la presente invención.
Además, los documentos WO2011103256, WO2008060488, WO2007087231, WO2011037793, WO2011028455 y WO2009025784 también divulgan compuestos como inhibidores de DPP-IV para el tratamiento de diabetes.
Sumario de la invención
Un objeto de la presente invención es proporcionar nuevos inhibidores de DPP-IV, es decir, compuestos definidos en las reivindicaciones que, en la investigación, han demostrado tener buena actividad inhibitoria y selectividad sobre DPP-IV y, por lo tanto, tienen una perspectiva de ser utilizados para el tratamiento o la mitigación de la diabetes tipo II o enfermedades similares.
La presente invención se refiere a un derivado de anillo de aminopirano representado por la Fórmula general (I) o un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
a partir de:
Ar se selecciona a partir de 2,5-difluorofenilo o 2,4,5-trifluorofenilo;
R4 es -S(=O)2-R8;
R8 se selecciona a partir de alquilo C1-2, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros o cicloalquilo C3-6; en donde el alquilo, heterocicloalquilo o cicloalquilo está sustituido opcionalmente con 0 a 5 átomos de flúor y el heterocicloalquilo tiene 1 a 3 átomos o grupos seleccionados a partir de N, O o S(=O)2.
En una realización preferida de la presente invención, siempre y cuando sea un derivado de anillo de aminopirano representado por la Fórmula general (I) o un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es -S(=O)2-R8; R8 se selecciona a partir de alquilo C1-2, heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros o cicloalquilo C3-6; en donde el alquilo, heterocicloalquilo o cicloalquilo está sustituido opcionalmente con 0 a 5 átomos de flúor y el heterocicloalquilo tiene 1 a 3 átomos o grupos seleccionados a partir de N, O o S(=O)2.
En una realización preferida de la presente invención, siempre y cuando sea un derivado de anillo de aminopirano representado por la Fórmula general (I) o un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R8 se selecciona a partir de metilo, etilo,
ciclopropilo, ciclobutilo o ciclopentilo.
En una realización preferida de la presente invención, siempre y cuando sea un derivado de anillo de aminopirano representado por la Fórmula general (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el anillo de aminopirano se selecciona a partir de:
En una realización preferida de la presente invención, siempre y cuando sea un derivado de anillo de aminopirano representado por la Fórmula general (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el anillo de aminopirano se selecciona a partir de:
En una realización preferida de la presente invención, siempre y cuando sea un derivado de anillo de aminopirano representado por la Fórmula general (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el anillo de aminopirano se selecciona a partir de:
En una realización preferida de la presente invención, el compuesto de la presente invención se selecciona a partir de:
y más preferiblemente
La presente invención se refiere además a una composición farmacéutica que comprende: una cantidad efectiva del derivado de anillo de aminopirano representado por la Fórmula general (I) o un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según cualquiera de las realizaciones de la presente invención descritas anteriormente; y un soporte o excipiente farmacéuticamente aceptable.
La presente invención se refiere además al derivado de anillo de aminopirano representado por la Fórmula general (I) o un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o la composición farmacéutica según cualquiera de las realizaciones de la presente invención descritas anteriormente para uso en un método para el tratamiento de una enfermedad metabólica, en donde la enfermedad metabólica incluye diabetes, retinopatía diabética, neuropatía diabética, nefropatía diabética, resistencia a la insulina, hiperglucemia, hiperinsulinismo, niveles elevados de ácidos grasos o glicerol, hiperlipidemia, obesidad, hipertrigliceridemia, síndrome X, complicaciones diabéticas, arteriosclerosis o hipertensión.
La diabetes es diabetes tipo II.
A menos que se indique lo contrario, los términos utilizados a lo largo de la descripción y las reivindicaciones tienen los siguientes significados.
Todos los carbonos, hidrógenos, oxígenos, azufres, nitrógeno o halógenos implicados en los grupos y compuestos según la presente invención incluyen sus isótopos. Todos los carbonos, hidrógenos, oxígenos, azufres, nitrógenos o halógenos implicados en los grupos y compuestos según la presente invención se sustituyen opcionalmente además por uno o más de sus correspondientes isótopos, en donde los isótopos de carbono incluyen 12C, 13C y 14C, los isótopos de hidrógeno incluyen protio (H), deuterio (D, también conocido como hidrógeno pesado) y tritio (T, también conocido como hidrógeno superpesado), los isótopos de oxígeno incluyen 16O, 17O y 18O, los isótopos de azufre incluyen 12S,
33S, 34S y 36S, los isótopos de nitrógeno incluyen 14N y 15N, los isótopos de flúor incluyen 19F, incluyen 35Cl y 37Cl, y los isótopos de bromo incluyen 79Br y 81 Br.
"Alquilo" significa un hidrocarburo alifático saturado lineal o ramificado, que tiene en la cadena principal 1 a 20 átomos de carbono, preferiblemente 1 a 12 átomos de carbono, más preferiblemente 1 a 8 átomos de carbono, aún más preferiblemente 1 a 6 átomos de carbono, además preferiblemente 1 a 4 átomos de carbono, y del modo más preferible
1 a 2 átomos de carbono. Ejemplos de alquilo incluyen, entre otros, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, n-pentilo, 2-pentilo, 3-pentilo, 2-metil-2-butilo, 3-metil-2-butilo, 3-metil-1 -butilo, 2-metil-1 -butilo, nhexilo, 2-hexilo, 3-hexilo, 2-metil-2-pentilo, 3-metil-2-pentilo, 4-metil-2-pentilo, 3-metil-3-pentilo, 2-metil-3-pentilo, 2,3-dimetil-2-butilo, 3,3-dimetil-2-butilo, n-heptilo, 2-metilhexilo, 3-metilhexilo, 4-metilhexilo, 5-metilhexilo, 2,2-dimetilpentilo, 2,3-dimetilpentilo, 2,4-dimetilpentilo, 3,3-dimetilpentilo, 2-etilpentilo, 3-etilpentilo, n-octilo, 2,2-dimetilhexilo, 2,3-dimetilhexilo, 2,4-dimetilhexilo, 2,5-dimetilhexilo, 3,3-dimetilhexilo, 4,4-dimetilhexilo, 2-etilhexilo, 3-etilhexilo, 4-etilhexilo, 2-metil-2-etilpentilo, 2-metil-3-etilpentilo, n-nonilo, 2-metil-2-etilhexilo y n-decilo. El alquilo puede estar sustituido o no estar sustituido. Si está sustituido, el(los) sustituyente(s) puede(n) estar en cualquier posición de conexión disponible y los sustituyentes son preferiblemente1 to 5 grupos seleccionados a partir de F, Cl, Br, I, alquilo, cicloalquilo, alcoxi, haloalquilo, tiol, hidroxilo, nitro, mercapto, amino, ciano, isociano, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, un anillo puenteado, un grupo espirocíclico, un anillo fusionado, hidroxialquilo, =O, carbonilo, un grupo aldehído, un grupo carboxilo, un éster de carboxilato, -(CH2)m-C(=O)-Ra, -O-(CH2)m-C(=O)-Ra, -(CH2)m-C(=O)-NRbRc, -(CH2)mS(=O)nRa, -(CH2)m-alquenil-Ra, ORd o -(CH2)m-alquinil-Ra (donde m, n son 0, 1 o 2), ariltio, tiocarbonilo, sililo o -NRbRc, en donde Rb y Rc se seleccionan independientemente a partir de H, hidroxilo, amino, carbonilo, alquilo, alcoxi, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, sulfonilo y trifluorometanosulfonilo o alternativamente Rb y Rc pueden formar un cicloalquilo o heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros; y Ra y Rd se seleccionan independientemente entre sí a partir de arilo, heteroarilo, alquilo, alcoxi, cicloalquilo, heterocicloalquilo, carbonilo, un grupo éster, un anillo puenteado, un grupo espirocíclico y un anillo fusionado.
"Alcoxi" significa -O-alquilo, en donde el alquilo se define como anteriormente. El alcoxi puede estar sustituido o no estar sustituido. Ejemplos de alcoxi incluyen, entre otros, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, secbutoxi, t-butoxi, n-pentiloxi y n-hexiloxi. Si está sustituido, los sustituyentes son preferiblemente 1 a 5 grupos seleccionados a partir de F, Cl, Br, I, alquilo, cicloalquilo, alcoxi, haloalquilo, tiol, hidroxilo, nitro, mercapto, amino, ciano, isociano, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, un anillo puenteado, un grupo espirocíclico, un anillo fusionado, hidroxialquilo, =O, carbonilo, un grupo aldehído, un grupo carboxilo, un éster de carboxilato, -(CH2)m-C(=O)-Ra, -O-(CH2)m-C(=O)-Ra, -(CH2)m-C(=O)-NRbRc, -(CH2)mS(=O)nRa, -(CH2)m-alquenil-Ra, ORd o -(CH2)m-alquinil-Ra (donde m, n son 0, 1 o 2), ariltio, tiocarbonilo, sililo o -NRbRc, en donde Rb y Rc se seleccionan independientemente a partir de H, hidroxilo, amino, carbonilo, alquilo, alcoxi, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, sulfonilo y trifluorometanosulfonilo o alternativamente Rb y Rc pueden formar un cicloalquilo o heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros;
y Ra y Rd se seleccionan independientemente entre sí a partir de arilo, heteroarilo, alquilo, alcoxi, cicloalquilo, heterocicloalquilo, carbonilo, un grupo éster, un anillo puenteado, un grupo espirocíclico y un anillo fusionado.
"Alcoxialquilo" significa un alquilo unido a un alcoxi, y puede estar sustituido o no estar sustituido. Ejemplos no limitantes de alcoxialquilo incluyen metoximetilo, metoxietilo, etoximetilo, etoxietilo, propoximetilo, propoxietilo, 2-propoximetilo, butoxipropilo, t-butoxietilo, pentyloxietilo, hexiloxietilo, ciclopropoximetilo, ciclopropoxietilo, ciclopropoxipropilo y ciclohexiloximetilo. Si está sustituido, los sustituyentes son preferiblemente 1 a 5 grupos seleccionados a partir de F, Cl, Br, I, alquilo, cicloalquilo, alcoxi, haloalquilo, tiol, hidroxilo, nitro, mercapto, amino, ciano, isociano, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, un anillo puenteado, un grupo espirocíclico, un anillo fusionado, hidroxialquilo, =O, carbonilo, un grupo aldehído, un grupo carboxilo, un éster de carboxilato, -(CH2)m-C(=O)-Ra, -O-(CH2)m-C(=O)-Ra, -(CH2)m-C(=O)-NRbRc, -(CH2)mS(=O)nRa, -(CH2)m-alquenil-Ra, ORd o -(CH2)m-alquinil-Ra (donde m, n son 0, 1 o 2), ariltio, tiocarbonilo, sililo o -NRbRc, en donde Rb y Rc se seleccionan independientemente a partir de H, hidroxilo, amino, carbonilo, alquilo, alcoxi, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, sulfonilo y trifluorometanosulfonilo o alternativamente Rb y Rc pueden formar un cicloalquilo o heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros;
y Ra y Rd se seleccionan independientemente entre sí a partir de arilo, heteroarilo, alquilo, alcoxi, cicloalquilo, heterocicloalquilo, carbonilo, un grupo éster, un anillo puenteado, un grupo espirocíclico y un anillo fusionado.
"Alquenilo" significa un alquilo como se define anteriormente con al menos un doble enlace carbono-carbono, que tiene preferiblemente 2 a 20 átomos de carbono, más preferiblemente 2 a 12 átomos de carbono y aún más preferiblemente 2 a 8 átomos de carbono en la cadena principal, pudiendo el alquenilo estar sustituido o no estar sustituido. Ejemplos no limitantes de este incluyen vinilo, allilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 1-pentenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 4-pentenilo, 1 -metil-1 -butenilo, 2-metil-1-butenilo, 2-metil-3-butenilo, 1-hexenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 4-hexenilo, 5-hexenilo, 1-metil-1-pentenilo, 2-metil-1-pentenilo, 1-heptenilo, 2-heptenilo, 3-heptenilo, 4-heptenilo, 1-octenilo, 2-octenilo, 1-nonenilo, 3-nonenilo, 1-decenilo, 4-decenilo, 1,3-butadienilo, 1,3-pentadienilo, 1,4-pentadienilo, 1,4-hexadienilo, 3-hendecenilo, 4-dodecenilo y 4,8,12-tetradecatrienilo. Si está sustituido, los sustituyentes son preferiblemente 1 a 5 grupos seleccionados a partir de F, Cl, Br, I, alquilo, cicloalquilo, alcoxi, haloalquilo, tiol, hidroxilo, nitro, mercapto, amino, ciano, isociano, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, un anillo puenteado, un grupo espirocíclico, un anillo fusionado, hidroxialquilo, =O, carbonilo, un grupo aldehído, un grupo carboxilo, un éster de carboxilato, -(CH2)m-C(=O)-Ra, -O-(CH2)m-C(=O)-Ra, -(CH2)m-C(=O)-NRbRc, -(CH2)mS(=O)nRa, -(CH2)m-alquenil-Ra, ORd o -(CH2)m-alquinil-Ra (donde m, n son 0, 1 o 2), ariltio, tiocarbonilo, sililo o -NRbRc, en donde Rb y Rc se seleccionan independientemente a partir de H, hidroxilo, amino, carbonilo, alquilo, alcoxi, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, sulfonilo y trifluorometanosulfonilo o alternativamente Rb y Rc pueden formar un cicloalquilo o heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros; Ra y Rd se seleccionan independientemente entre sí a partir de arilo, heteroarilo, alquilo, alcoxi, cicloalquilo, heterocicloalquilo, carbonilo, un grupo éster, un anillo puenteado, un grupo espirocíclico y un anillo fusionado.
"Alquinilo" significa un alquilo como se define anteriormente con al menos un triple enlace carbono-carbono, que tiene preferiblemente 2 a 20 átomos de carbono, más preferiblemente 2 a 8 átomos de carbono y aún más preferiblemente 2 a 4 átomos de carbono en la cadena principal. El alquinilo puede estar sustituido o no estar sustituido. Ejemplos no limitantes de este incluyen etinilo, 1 -propinilo, 2-propinilo, butinilo, 2-butinilo, 3-butinilo, 1 -metil-2-propinilo, 4-pentinilo, 3-pentinilo, 1 -metil-2-butinilo, 2-hexinilo, 3-hexinilo, 2-heptinilo, 3-heptinilo, 4-heptinilo, 3-octinilo, 3-noninilo, 4-decinilo, 3-hendecinilo, como 4-dodecinilo. Si está sustituido, los sustituyentes son preferiblemente uno o más grupos seleccionados a partir de F, Cl, Br, I, alquilo, cicloalquilo, alcoxi, haloalquilo, tiol, hidroxilo, nitro, mercapto, amino, ciano, isociano, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, un anillo puenteado, un grupo espirocíclico, un anillo fusionado, hidroxialquilo, =O, carbonilo, un grupo aldehído, un grupo carboxilo, un éster de carboxilato, -(CH2)m-C(=O)-Ra, -O-(CH2)m-C(=O)-Ra, -(CH2)m-C(=O)-NRbRc, -(CH2)mS(=O)nRa, -(CH2)m-alquenil-Ra, ORd o -(CH2)m-alquinil-Ra (donde m, n son 0, 1 o 2), ariltio, tiocarbonilo, sililo o -NRbRc, en donde Rb y Rc se seleccionan independientemente a partir de H, hidroxilo, amino, carbonilo, alquilo, alcoxi, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, sulfonilo y trifluorometanosulfonilo o alternativamente Rb y Rc pueden formar un cicloalquilo o heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros; y Ra y Rd se seleccionan independientemente entre sí a partir de arilo, heteroarilo, alquilo, alcoxi, cicloalquilo, heterocicloalquilo, carbonilo, un grupo éster, un anillo puenteado, un grupo espirocíclico y un anillo fusionado.
"Amino" significa -HN2, que puede estar sustituido o no estar sustituido. Si está sustituido, los sustituyentes son preferiblemente 1 a 3 grupos seleccionados a partir de alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, tiol, hidroxilo, mercapto, amino, ciano, isociano, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, un anillo puenteado, un grupo espirocíclico, un anillo fusionado, hidroxialquilo, =O, carbonilo, un grupo aldehído, un grupo carboxilo, un éster de carboxilato, -(CH2)m-C(=O)-Ra, -O-(CH2)m-C(=O)-Ra, -(CH2)m-C(=O)-NRbRc, -(CH2)mS(=O)nRa, -(CH2)m-alquenil-Ra, ORd o -(CH2)m-alquinil-Ra (donde m, n son 0, 1 o 2), ariltio, tiocarbonilo, sililo o -NRbRc, en donde Rb y Rc se seleccionan independientemente a partir de H, hidroxilo, amino, carbonilo, alquilo, alcoxi, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, sulfonilo y trifluorometanosulfonilo o alternativamente Rb y Rc pueden formar un cicloalquilo o heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros; y Ra y Rd se seleccionan independientemente entre sí a partir de arilo, heteroarilo, alquilo, alcoxi, cicloalquilo, heterocicloalquilo, carbonilo, un grupo éster, un anillo puenteado, un grupo espirocíclico y un anillo fusionado.
"Alquiltio" significa -S-alquilo o -S-(cicloalquilo no sustituido). Ejemplos no limitantes de este incluyen metiltio, etiltio, propiltio y butiltio.
"Acilo" o "carbonilo" significa -C(=O)-Ra, donde Ra es como se define anteriormente.
Un "grupo aldehído" significa -C(=O)-H.
"Halógeno" significa flúor, bromo o yodo.
"Hidroxilo" significa -OH.
"Ciano" significas -C=N.
"Isociano" significa -N=C.
"Nitro" significa -NO2.
Un "grupo carboxilo" significa -C(=O)-OH.
Un "éster de carboxilato" significa -C(=O)-O-Rd, donde Rd se selecciona a partir de alquilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo.
"Haloalquilo" significa un alquilo definido anteriormente sustituido con un halógeno. Ejemplos no limitantes de este incluyen monofluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, monobromometilo, dibromometilo, tribromometilo, 1-fluoroet-2-ilo, 2-fluoroet-2-ilo, 1,1 -difluoroet-2-ilo, 1,2-difluoroet-2-ilo, 1,1,1 -trifluoroet-2-ilo, 1-bromoet-2-ilo, 2-bromoet-2-ilo, y 1,1,1-tribromoet-2-ilo.
"Mercapto" significa -SH.
"Tiol" significa un hidrocarburo en el que uno o más átomos de hidrógeno en un alquilo están sustituidos por mercapto(s). Ejemplos no limitantes de este incluyen metanotiol, etanotiol, 1,2-ditiol.
"Tionilo" o "tiocarbonilo" significa -C(=S)-Ra, donde Ra es como se define anteriormente.
"Hidroxialquilo" se refiere a un alquilo sustituido con uno o más, preferiblemente 1,2 o 3 hidroxilos, en donde el alquilo es preferiblemente un alquilo inferior. Ejemplos no limitantes de este incluyen hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 1 -hidroxietilo, 1,2-dihidroxipropilo, 1,3-dihidroxipropilo y 2,3-dihidroxipropilo.
"Cicloalquilo" significa un grupo cíclico no aromático saturado o insaturado que puede estar sustituido o no estar sustituido, en donde los átomos de carbono cíclicos incluyen 3 a 20 átomos de carbono, preferiblemente 3 a 10 átomos de carbono y más preferiblemente 3 a 8 átomos de carbono. Ejemplos no limitantes de éste incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo, 1,5-ciclobutadienilo, 1,4-ciclohexadienilo y cicloheptatrienilo. Si está sustituido, los sustituyentes pueden ser 1 a 5 grupos seleccionados a partir de F, Cl, Br, I, alquilo, cicloalquilo, alcoxi, haloalquilo, tiol, hidroxilo, nitro, mercapto, amino, ciano, isociano, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, un anillo puenteado, un grupo espirocíclico, un anillo fusionado, hidroxialquilo, =O, carbonilo, un grupo aldehído, un grupo carboxilo, un éster de carboxilato, -(CH2)m-C(=O)-Ra, -O-(CH2)m-C(=O)-Ra, -(CH2)m-C(=O)-NRbRc, -(CH2)mS(=O)nRa, -(CH2)m-alquenil-Ra, ORd o -(CH2)malquinil-Ra (donde m, n son 0, 1 o 2), ariltio, tiocarbonilo, sililo o -NRbRc, en donde Rb y Rc se seleccionan independientemente a partir de H, hidroxilo, amino, carbonilo, alquilo, alcoxi, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, sulfonilo y trifluorometanosulfonilo o alternativamente Rb y Rc pueden formar un cicloalquilo o heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros; y Ra y Rd se seleccionan independientemente entre sí a partir de arilo, heteroarilo, alquilo, alcoxi, cicloalquilo, heterocicloalquilo, carbonilo, un grupo éster, un anillo puenteado, un grupo espirocíclico y un anillo fusionado.
"Heterocicloalquilo" significa un grupo de anillo no aromático sustituido o no sustituido, saturado o insaturado, que tiene al menos 1 a 5 heteroátomos seleccionados a partir de N, O o S, en donde el anillo no aromático puede ser un anillo monocíclico de 3 a 10 miembros, o un anillo(s) espiro, fusionado o puenteado de 4 a 20 miembros. Los N y S opcionales sustituidos en el anillo de un heterocicloalquilo pueden estar oxidados en diversos estados de oxidación. Se prefiere un heterociclo de 3 a 12 miembros. Ejemplos no limitantes de heterocicloalquilo incluyen epoxietilo, oxaciclobutilo, oxaciclopentilo, oxaciclohexilo, oxaciclooctilo, azaciclopropilo, azaciclobutilo, azaciclopentilo, azaciclohexilo, azaciclopropenilo, 1,3-dioxolanilo, 1,4-dioxolanilo, 1,3-dioxolanilo, 1,3-dioxanilo, 1,3-ditianilo, azacicloheptenilo, morfolinilo, piperazinilo, piridinilo, furilo, tiofenilo, pirrolilo, piranilo, N-alquilopirrolilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, imidazolilo, piperidinilo, tiomorfolinilo, dihidropiranilo, tiadiazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, pirazolilo, 1,4-diazaciclohexadienilo,
Si está sustituido, los sustituyentes pueden ser 1 a 5 grupos seleccionados a partir de F, Cl, Br, I, alquilo, cicloalquilo, alcoxi, haloalquilo, tiol, hidroxilo, nitro, mercapto, amino, ciano, isociano, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, un anillo puenteado, un grupo espirocíclico, un anillo fusionado, hidroxialquilo, =O, carbonilo, un grupo aldehído, un grupo carboxilo, un éster de carboxilato, -(CH2)m-C(=O)-Ra, -O-(CH2)m-C(=O)-Ra, -(CH2)m-C(=O)-NRbRc, -(CH2)mS(=O)nRa, -(CH2)m-alquenil-Ra, ORd o -(CH2)m-alquinil-Ra (donde m, n son 0, 1 o 2), ariltio, tiocarbonilo, sililo o -NRbRc, en donde Rb y Rc se seleccionan independientemente a partir de H, hidroxilo, amino, carbonilo, alquilo, alcoxi, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, sulfonilo y trifluorometanosulfonilo o alternativamente Rb y Rc pueden formar un cicloalquilo o heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros; y Ra y Rd se seleccionan independientemente entre sí a partir de arilo, heteroarilo, alquilo, alcoxi, cicloalquilo, heterocicloalquilo, carbonilo, un grupo éster, un anillo puenteado, un grupo espirocíclico y un anillo fusionado.
"Espirocíclico" significa un grupo policíclico de 5 a 20 miembros en el que los anillos monocíclicos sustituidos o no sustituidos comparten un átomo de carbono común (llamado espiroátomo), que puede contener 0 a 5 dobles enlaces y puede tener 0 a 5 heteroátomos seleccionados a partir de N, O o S(=O)n. Es preferible de 6 a 14 miembros, más preferiblemente de 6 a 12 miembros y aún más preferiblemente de 6 a 10 miembros. Ejemplos no limitantes de este incluyen:
Si está sustituido, los sustituyentes pueden ser 1 a 5 grupos seleccionados a partir de F, Cl, Br, I, alquilo, cicloalquilo, alcoxi, haloalquilo, tiol, hidroxilo, nitro, mercapto, amino, ciano, isociano, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, un anillo puenteado, un grupo espirocíclico, un anillo fusionado, hidroxialquilo, =O, carbonilo, un grupo aldehído, un grupo carboxilo, un éster de carboxilato, -(CH2)m-C(=O)-Ra, -O-(CH2)m-C(=O)-Ra, -(CH2)m-C(=O)-NRbRc, -(CH2)mS(=O)nRa, -(CH2)m-alquenil-Ra, ORd o -(CH2)m-alquinil-Ra (donde m, n son 0, 1 o 2), ariltio, tiocarbonilo, sililo o -NRbRc, en donde Rb y Rc se seleccionan independientemente a partir de H, hidroxilo, amino, carbonilo, alquilo, alcoxi, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, sulfonilo y trifluorometanosulfonilo o alternativamente Rb y Rc pueden formar un cicloalquilo o heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros; y Ra y Rd se seleccionan independientemente entre sí a partir de arilo, heteroarilo, alquilo, alcoxi, cicloalquilo, heterocicloalquilo, carbonilo, un grupo éster, un anillo puenteado, un grupo espirocíclico y un anillo fusionado.
Un "anillo fusionado" significa un sistema policíclico en el que cada anillo comparte un par de átomos de carbono adyacentes con otro anillo en el sistema y uno o más anillos en el sistema pueden tener 0 o más dobles enlaces y pueden estar sustituidos o no estar sustituidos. Cada anillo en un anillo fusionado puede tener 0 a 5 heteroátomos seleccionados a partir de N, S(=O)n u O. Es preferible de 5 a 20 miembros, más preferiblemente de 5 a 14 miembros, aún más preferiblemente de 5 a 12 miembros y además preferiblemente de 5 a 10 miembros. Ejemplos no limitantes de un anillo fusionado incluyen:
Ot> t>
Si está sustituido, los sustituyentes pueden ser 1 a 5 grupos seleccionados a partir de F, Cl, Br, I, alquilo, cicloalquilo, alcoxi, haloalquilo, tiol, hidroxilo, nitro, mercapto, amino, ciano, isociano, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, un anillo puenteado, un grupo espirocíclico, un anillo fusionado, hidroxialquilo, =O, carbonilo, un grupo aldehído, un grupo carboxilo, un éster de carboxilato, -(CH2)m-C(=O)-Ra, -O-(CH2)m-C(=O)-Ra, -(CH2)m-C(=O)-NRbRc, -(CH2)mS(=O)nRa, -(CH2)m-alquenil-Ra, ORd o -(CH2)m-alquinil-Ra (donde m, n son 0, 1 o 2), ariltio, tiocarbonilo, sililo o -NRbRc, en donde Rb y Rc se seleccionan independientemente a partir de H, hidroxilo, amino, carbonilo, alquilo, alcoxi, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, sulfonilo y trifluorometanosulfonilo o alternativamente Rb y Rc pueden formar un cicloalquilo o heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros; y Ra y Rd se seleccionan independientemente entre sí a partir de arilo, heteroarilo, alquilo, alcoxi, cicloalquilo, heterocicloalquilo, carbonilo, un grupo éster, un anillo puenteado, un grupo espirocíclico y un anillo fusionado.
Un "anillo puenteado" significa un grupo policíclico en el que dos átomos de carbono que no son adyacentes están puenteados. Puede tener 0 o más dobles enlaces y puede estar sustituido o no estar sustituido. Cualquier anillo en un sistema de anillo puenteado puede tener 0 a 5 heteroátomos o grupos seleccionados a partir de N, S(=O)n u O (donde n es 1 o 2). Los átomos de anillo contienen 5 a 20 átomos, preferiblemente 5 a 14 átomos, más preferiblemente 5 a 12 átomos y además preferiblemente 5 a 10 átomos. Ejemplos no limitantes de un anillo puenteado incluyen:
y adamantano. Si está sustituido, los sustituyentes pueden ser 1 a 5 grupos seleccionados a partir de F, Cl, Br, I, alquilo, cicloalquilo, alcoxi, haloalquilo, tiol, hidroxilo, nitro, mercapto, amino, ciano, isociano, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, un anillo puenteado, un grupo espirocíclico, un anillo fusionado, hidroxialquilo, =O, carbonilo, un grupo aldehído, un grupo carboxilo, un éster de carboxilato, -(CH2)m-C(=O)-Ra, -O-(CH2)m-C(=O)-Ra, -(CH2)m-C(=O)-NRbRc, -(CH2)mS(=O)nRa, -(CH2)m-alquenil-Ra, ORd o -(CH2)m-alquinil-Ra (donde m, n son 0, 1 o 2), ariltio, tiocarbonilo, sililo o -NRbRc, en donde Rb y Rc se seleccionan independientemente a partir de H, hidroxilo, amino, carbonilo, alquilo, alcoxi, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, sulfonilo y trifluorometanosulfonilo o alternativamente Rb y Rc pueden formar un cicloalquilo o heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros; y Ra y Rd se seleccionan independientemente entre sí a partir de arilo, heteroarilo, alquilo, alcoxi, cicloalquilo, heterocicloalquilo, carbonilo, un grupo éster, un anillo puenteado, un grupo espirocíclico y un anillo fusionado.
"Bencilo" significa -CH2-fenilo, en donde el fenilo puede estar sustituido o no estar sustituido. Ejemplos no limitantes de este incluyen -CH2-fenilo y -CH2-(p-tolilo).
"Arilo" significa un grupo aromático cíclico sustituido o no sustituido de 6 a 14 miembros, incluyendo grupos aromáticos monocíclicos y grupos aromáticos de anillo fusionado. Preferiblemente es un anillo aromático de 6 a 14 miembros, más preferiblemente un anillo aromático de 6 a 10 miembros. ejemplos no limitantes de este incluyen fenilo, naftilo, antracilo y fenantrilo.
El anillo de arilo puede estar fusionado para dar un heteroarilo, un heterocicloalquilo o un cicloalquilo, en donde el anillo unido a la estructura del núcleo es el anillo de arilo, y ejemplos no limitantes de este incluyen:
Si está sustituido, los sustituyentes pueden ser 1 a 5 grupos seleccionados a partir de F, Cl, Br, I, alquilo, cicloalquilo, alcoxi, haloalquilo, tiol, hidroxilo, nitro, mercapto, amino, ciano, isociano, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, un anillo puenteado, un grupo espirocíclico, un anillo fusionado, hidroxialquilo, =O, carbonilo, un grupo aldehído, un grupo carboxilo, un éster de carboxilato, -(CH2)m-C(=O)-Ra, -O-(CH2)m-C(=O)-Ra, -(CH2)m-C(=O)-NRbRc, -(CH2)mS(=O)nRa, -(CH2)m-alquenil-Ra, ORd o -(CH2)m-alquinil-Ra (donde m, n son 0, 1 o 2), ariltio, tiocarbonilo, sililo o -NRbRc, en donde Rb y Rc se seleccionan independientemente a partir de H, hidroxilo, amino, carbonilo, alquilo, alcoxi, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, sulfonilo y trifluorometanosulfonilo o alternativamente Rb y Rc pueden formar un cicloalquilo o heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros; y Ra y Rd se seleccionan independientemente entre sí a partir de arilo, heteroarilo, alquilo, alcoxi, cicloalquilo, heterocicloalquilo, carbonilo, un grupo éster, un anillo puenteado, un grupo espirocíclico y un anillo fusionado.
"Heteroarilo" significa un anillo aromático sustituido o no sustituido de 5 a 14 miembros que contiene 1 a 5 heteroátomos o grupos seleccionados a partir de N, O o S(=O)n. Es preferiblemente un anillo heteroaromático de 5 a 10, más preferiblemente un anillo heteroaromático de 5 a 6 miembros. Ejemplos no limitantes de heteroarilo incluyen, entre otros, piridilo, furilo, tiofenilo, piridilo, piranilo, N-alquilpirrolilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, imidazolilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 1,3-ditianilo, benzimidazoles, piperidinilo, benzimidazoles, benzopiridinilo y pirropiridinilo. El anillo de heteroarilo puede estar fusionado para dar un arilo, un heterocicloalquilo o un cicloalquilo, en donde el anillo unido a la estructura del núcleo es el anillo de heteroarilo, y ejemplos no limitantes de este incluyen
Si está sustituido, los sustituyentes pueden ser 1 a 5 grupos seleccionados a partir de F, Cl, Br, I, alquilo, cicloalquilo, alcoxi, haloalquilo, tiol, hidroxilo, nitro, mercapto, amino, ciano, isociano, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, un anillo puenteado, un grupo espirocíclico, un anillo fusionado, hidroxialquilo, =O, carbonilo, un grupo aldehído, un grupo carboxilo, un éster de carboxilato, -(CH2)m-C(=O)-Ra, -O-(CH2)m-C(=O)-Ra, -(CH2)m-C(=O)-NRbRc, -(CH2)mS(=O)nRa, -(CH2)m-alquenil-Ra, ORd o -(CH2)m-alquinil-Ra (donde m, n son 0, 1 o 2), ariltio, tiocarbonilo, sililo o -NRbRc, en donde Rb y Rc se seleccionan independientemente a partir de H, hidroxilo, amino, carbonilo, alquilo, alcoxi, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, sulfonilo y trifluorometanosulfonilo o alternativamente Rb y Rc pueden formar un cicloalquilo o heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros; Ra y Rd se seleccionan independientemente entre sí a partir de arilo, heteroarilo, alquilo, alcoxi, cicloalquilo, heterocicloalquilo, carbonilo, un grupo éster, un anillo puenteado, un grupo espirocíclico y un anillo fusionado.
"Ariltio" significa -S-arilo o -S-heteroarilo, como se define en el presente documento. Ejemplos de ariltio incluyen, entre otros, feniltio, piridiniltio, furiltio, tiofeniltio y pirimidinilo.
"Sililo" significa un grupo obtenido mediante sustitución de uno o más átomos de hidrógeno en un silano con alquilo(s). Ejemplos de este incluyen, entre otros, trimetilsililo, trietilsililo, t-butil(dimetil)sililo y t-butil(difenil)sililo.
El término "enlace sencillo" significa un enlace químico sencillo. Por ejemplo, "un enlace sencillo entre A y B" significa que hay un enlace químico sencillo entre A y B, es decir, A-B.
"Opcional" u "opcionalmente" significa que el evento o escenario descrito por ellos puede, pero no tiene que suceder, y comprende ambos casos en los que el evento o escenario ocurre o no ocurre. Por ejemplo, "un alquilo sustituido opcionalmente con F" significa que el alquilo puede, pero no tiene que estar sustituido con F, comprendiendo ambos el caso en el que el alquilo está sustituido con F y el caso en el que el alquilo no está sustituido con F.
Una "sal farmacéuticamente aceptable" o "sal farmacéuticamente aceptable del mismo" se refiere a una sal obtenida mediante reacción entre un ácido libre de interés y una base inorgánica u orgánica no tóxica o mediante reacción entre una base libre de interés y un ácido inorgánico u orgánico no tóxico, en donde se conservan la biodisponibilidad y las características del ácido libre o de la base libre.
"Soporte" significa un vehículo o diluyente que no provoca una estimulación significativa de un organismo y no elimina la actividad biológica ni las características de un compuesto dado.
"Excipiente" significa una sustancia inerte añadida a una composición farmacéutica para facilitar adicionalmente la administración de un compuesto. Ejemplos de este incluyen, entre otros, carbonato de calcio, fosfato de calcio, diversos azúcares, diferentes tipos de almidón, derivados de celulosa (incluyendo celulosa microcristalina), gelatina, aceites vegetales, polietilenglicoles, diluyente, un agente de granulación, lubricante, aglutinante y disgregante.
Un "profármaco" significa un compuesto que puede convertirse en el compuesto biológicamente activo de la presente invención bajo condiciones fisiológicas o bajo la acción de un disolvente. Un profármaco de la presente invención se prepara mediante modificación del grupo fenol del compuesto de la presente invención. Tal modificación puede eliminarsein vivoo mediante operaciones convencionales a fin de producir el compuesto original. Cuando se administra un profármaco de la presente invención a un mamífero, se disocia para dar hidroxilo libre. Ejemplos de profármaco incluyen, entre otros, hidroxilo fenólico y ácido fosfórico para formar un derivado de sal sódica del compuesto de la presente invención.
Algunos de los compuestos descritos en el presente documento pueden existir como tautómeros y tener diferentes puntos de enlace de hidrógeno con la reubicación de uno o más dobles enlaces, por ejemplo tautómeros ceto-enol. En el alcance de la presente invención se incluyen tautómeros individuales y una mezcla de los mismos. Tautómeros dentro del alcance de la presente invención incluyen, entre otros:
Los compuestos descritos en el presente documento pueden tener uno o más centros asimétricos y, por tanto, pueden existir como un racemato, una mezcla racémica, un único enantiómero, una mezcla de diastereómeros y un único diastereómero.
Algunos de los compuestos descritos en el presente documento contienen dobles enlaces y, a menos que se indique lo contrario, contienen isómeros geométricos E y Z.
Un "cocristal" se refiere a un cristal formado mediante combinación de un ingrediente farmacéuticamente activo (API) y un formador de cocristales (CCF) a través de enlaces de hidrógeno u otros enlaces no covalentes, en donde tanto API como CCF en su forma pura son sólidos a temperatura ambiente y estos componentes están presentes en una proporción estequiométrica fija entre ellos. Un cocristal es un cristal multicomponente, incluyendo tanto un cocristal binario formado a partir de dos sólidos neutros como un cocristal múltiple formado a partir de un sólido neutro y una sal o un solvato.
El "síndrome X" se refiere a un desorden, enfermedad o una condición del síndrome metabólico. Se puede ver una descripción detallada del mismo en Johannsson J. Clin. Endocrinol. Metab., 1997, 82, 727-734.
Una "cantidad efectiva" significa una cantidad que provoca una respuesta fisiológica o médica en un tejido, sistema o sujeto y es una cantidad deseable, incluyendo la cantidad de un compuesto que, tras ser administrado a un sujeto a tratar, es suficiente para prevenir la aparición de uno o más síntomas de la enfermedad o del desorden a tratar o reducir el(los) síntoma(s) en un cierto grado.
Un "solvato" se refiere a un compuesto de la presente invención o a una sal del mismo que contiene además una cantidad estequiométrica o no estequiométrica de disolvente enlazado a través de una fuerza intermolecular no covalente. Cuando el disolvente es agua, el solvato es un hidrato.
"IC50" significa la mitad de la concentración inhibitoria máxima, la concentración que alcanza la mitad del efecto inhibitorio máximo.
El método de síntesis del compuesto de la presente invención
Para los fines de la presente invención, el compuesto de la presente invención puede prepararse mediante el siguiente esquema:
Los intermedios I-A e I-B se someten a reacción bajo una condición de aminación reductiva para dar el intermedio I-C, que se somete además a una desprotección de amino para dar un compuesto de la Fórmula general (I).
Los intermedios I-A pueden prepararse mediante un método descrito en los documentos de patente WO2010056708 y US2007232676, de la siguiente manera,
en donde Ar, R1 y V son como se define anteriormente y P es un grupo protector para el grupo amino, por ejemplo tbutoxicarbonilo (Boc), benciloxicarbonilo (Cbz) o 9-fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc).
Descripción de dibujos
La Figura 1 es el espectro 1H-1H COSY del compuesto 1;
La Figura 2 es el espectro 1H-1H NOESY del compuesto 1;
La Figura 3 es el espectro 1H-1H resuelto en J del compuesto 1;
La Figura 4 es el espectro 1H-1H COSY del compuesto 2;
La Figura 5 es el espectro 1H-1H NOESY del compuesto 2;
La Figura 6 es el espectro 1H-1H resuelto en J del compuesto 2;
La Figura 7 es el espectro 1H-1H COSY del compuesto 3;
La Figura 8 es el espectro 1H-1H NOESY del compuesto 3;
La Figura 9 es el espectro 1H-1H resuelto en J del compuesto 3;
La Figura 10 es el espectro 1H-1H COSY del compuesto 6;
La Figura 11 es el espectro 1H-1H NOESY del compuesto 6;
La Figura 12 es el espectro 1H-1H resuelto enJdel compuesto 6;
La Figura 13 muestra el efecto de una única administración oral de la actividad de DPP4 en ratones ob/ob; y La Figura 14 es un gráfico de curvas que muestra los resultados de un experimento de cribado enzimático en DPP-IV en plasma sanguíneo de mono con el compuesto 3.
Descripción detallada de la invención
A continuación, las soluciones técnicas de la presente invención se describirán en detalle junto con los dibujos y ejemplos. Sin embargo, el alcance de la presente invención no se limita a ello.
Las estructuras de compuestos se determinaron mediante resonancia magnética nuclear (RMN) y/o espectroscopia de masas (MS).
Los desplazamientos de NMR (5) se presentan en 10-6 ppm.
Las mediciones de NMR se realizaron con un dispositivo Bruker ADVANCE III 400 NMR, en donde los disolventes de medición eran hexadeuterodimetilsulfóxido (DMSO-d6), deuterocloroformo (CDCL) y deuterometanol (CD3OD) y la referencia interna era tetrametilsilano (TMS). La información de 1H NMR se expresa en el siguiente formato: desplazamiento químico (multiplete (s, singlete; d, doblete; t, triplete; q, cuadruplete; m, multiplete), número de protones).
Las mediciones de MS se realizaron con Agilent 6120B(ESI).
Las mediciones de HPLC se realizaron con el cromatógrafo de líquidos de alta presión Agilent 1260 DAD (Zorba x SB-C18 100 x 4.6 mm).
Placa de gel de sílice de cromatografía de capa fina: placa de gel de sílice HSGF254 (Huanghai, Yantai) o placa de gel de sílice GF254 (Qingdao). La especificación de la placa de gel de sílice utilizada para la cromatografía de capa fina (TLC) era 0,15 mm to 0,20 mm y la del aislamiento y la purificación del producto por TLC era 0,4 mm a 0,5 mm.
La columna de cromatografía utilizaba generalmente el gel de sílice (Huanghai, Yantai) de malla 200 a 300 como soporte.
A menos que se especifique lo contrario, trietilamina, éter metil-t-butílico, hidrato de hidrazina, bromuro de tetrabutilamonio, diclorosulfóxido, imidazol, hidruro de sodio, trifenilfosfina y ácido trifluoroacético se adquirieron a Chengdu Kelong Chemical Industry Reagents Manufactory; dicarbonato de diet-butilo, N,N'-dicarbonilimidazol, N,N-dimetilformamida dimetilacetal, hidrocloruro de N,O-dimetilhidroxilamina e hidrocloruro de c/s-4-hidroxil-D-prolina se adquirieron a Astatech Medicine Technology Co. Ltd. (Chengdu); carbonato de cesio, borohidruro de litio, tbutil(dimetill)clorosilano, N-hidroxilsuccinimida, di(trimetilsilil)amina de sodio, etil(difenilmetilenamino)acetato y trans-L-hidroxiprolina se adquirieron a Energy Chemical; periodinano de Dess-Martin se adquirió a Shanghai Titan Scientific Co. Ltd.; trifluorometanosulfonato de metilo, 2,5-difluorobromobenceno y trifluorometanosulfonato de S-(trifluorometil)dibenzotiofeno se adquirieron a Shanghai Demochem Co. Ltd.; 2-iodopropane se adquirió a Shanghai Bide Pharmatech Co. Ltd.; disolución de cloruro de isopropilmagnesio/cloruro de litio en tetrahidrofurano se adquirió a J&K Scientific Co. Ltd.; propinolbencenosulfonato, fluoruro de tetrabutilamonio, borohidruro de tri(acetoxi)sodio y hexafluorofosfato de tetrabutilamonio se adquirieron a Shanghai Adamas-beta Co. Ltd.; cloruro de ciclopentadienilbis(trifenilfosfina)rutenio (II) se adquirió a ACROS organics; dimetilsulfuro de borano se adquirió a Accela ChemBio Co. Ltd. (Shanghai); cloruro de tetrahidrofurano-3-sulfonilo se adquirió a Nanjing Chemlin Chemical Industry Co. Ltd.; perborato de sodio se adquirió a Tianjin Guangfu Fine Chemical Research Institute; [(R,R)-N-(2-amino-1,2-difeniletil)pentafluorofenilsulfonilamido](p-cimeno) rutenio (II) chloride se adquirió a Strem chemical; yodometano y cloruro de metilsulfonilo se adquirieron a Sinopharm Group.
Una atmósfera de N2 significa que el recipiente de reacción está conectado a un globo de N2 de aproximadamente 1 L de volumen.
Una atmósfera de H2 significa que el recipiente de reacción está conectado a un globo de H2 de aproximadamente 2 L de volumen.
La reacción de hidrogenación implica generalmente una operación de vacío y carga de H2 que se repite 3 veces.
En los Ejemplos, a menos que se especifique lo contrario, las disoluciones se refieren a disoluciones acuosas.
En los ejemplos, a menos que se especifique especialmente, las temperaturas de reacción son temperatura ambiente y la temperatura ambiente más adecuada como temperatura de reacción es 20°C a 30°C.
Intermedio 1: ((2R,3S)-2-(2,5-d¡fluorofen¡l)-5-oxo-6-(tr¡fluorometil)tetrah¡dro-2H-p¡rano-3-¡l)carbamato de terc-
A temperatura ambiente se disolvió N-(difenilmetilen)glicinato de etilo1A(50 g, 0,187 mol) en metil t-butiléter (300 mL), después se añadieron propargilbencenosulfonato (44 g, 0,224 mol) y bromuro de tetrabutilamonio (6,1 g, 0,019 moles) a la disolución de reacción, se aumentó la temperatura a 50°C y se añadió carbonato de cesio (121,8 g, 0,374 mol), seguido de reacción a 50°C durante la noche. Se filtró la disolución de reacción y se lavó la torta de filtración con metil t-butiléter (40 mlx2). Las fases orgánicas se combinaron y se evaporaron por evaporación rotativa hasta la mitad de volumen y se añadió disolución de ácido clorhídrico (3 mol/l, 100 ml), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. Después se dejó que la disolución sedimentara y se separara. La fase acuosa se extrajo con metil tbutiléter (70 mlx2) y la fase acuosa se recogió para dar1B.
Paso 2: Ác¡do 2-((terc-butox¡carbon¡l)am¡no)pent-4-¡no¡co (1C)
Se disolvió hidróxido de sodio (33,7 g, 0,842 mol) en agua (100 ml) y se añadió gota a gota a la disolución de reacción de1B(26,4 g, 0,187 mol), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. Se disolvió dicarbonato de di(t-butilo) (45 g, 0,206 mol) en metil t-butiléter (125 ml) y se añadió gota a gota a la disolución de reacción, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 4 horas. Después se dejó que la mezcla sedimentara y se separara. La fase acuosa se extrajo con metil t-butiléter (80 mlx2), se ajustó a pH=3 con una disolución de ácido clorhídrico 3 mol/l y se extrajo con metil t-butiléter (100 mlx2). Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con una disolución saturada de cloruro de sodio (30 mlx2), se secaron mediante adición de sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se secaron por evaporación rotativa para obtener un líquido oleoso amarillo1C(33 g, rendimiento 83 %).
MS m/z (ESI): 212,0 [M-1].
Paso 3: (1-(metox¡(met¡l)am¡no)-1-oxopent-4-¡n-2-¡l)carbamato de terc-but¡lo (1D)
Se disolvió1C(33 g, 0,155 mol) en N,N-dimetilformamida (200 ml), se controló la temperatura por debajo de 10°C y se añadió N,N'-carbonildiimidazol (32,58 g, 0,201 mol) a la disolución de reacción, seguido de reacción a 0°C durante 1 hora. Se añadió hidrocloruro de N,O-dimetilhidroxilamina (19,6 g, 0,186 mol) a la disolución de reacción, seguido de agitación a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió agua gota a gota (150 ml), seguido de agitación durante 1 hora y extracción con acetato de etilo (100 mlx2). Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con una disolución saturada de bicarbonato de sodio (60 mlx3) y con una disolución saturada de cloruro de sodio (60 mlx3) y se secaron por adición de sulfato de magnesio anhidro. Se realizó la filtración y el filtrado se concentró y se separó mediante cromatografía en columna (éter de petróleo/acetato de etilo (v/v) = 10:1) para obtener un sólido blanco1D(35 g, rendimiento 88,2 %).
MS m/z (ESI): 156,9 [M-99].
Paso 4: (1-(2.5-d¡fluorofen¡l)-1-oxopent-4-¡n-2-¡l)carbamato de terc-but¡lo (1E)
Bajo protección de N2 se disolvió 2,5-difluorobromobenceno (15,05 g, 78 mmol) en tolueno seco (50 ml), se enfrió a -10°C o menos en un baño de sal helada y se añadió gota a gota una disolución de cloruro de isopropilmagnesio/cloruro de litio en tetrahidrofurano (66 ml, 1,3 mol/l), seguido de agitación a aproximadamente -10°C durante 1 hora. Se disolvió1D(10 g, 39 mmol) en tetrahidrofurano seco (100 ml) y se añadió gota a gota a la disolución de reacción mientras se mantuvo la temperatura de reacción a -10°C. Una vez completa la adición, se dejó que la reacción continuara a temperatura ambiente durante 4 horas. Se redujo la temperatura a aproximadamente -10°C y se añadió gota a gota una disolución saturada de cloruro amónico (40 ml), seguido de agitación durante 10 min. Se ajustó el pH de 5 a 6 con una disolución de ácido clorhídrico 3 mol/l para permitir la sedimentación y la división. Se extrajo la fase acuosa con metil t-butiléter (50 mlx2). Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con una disolución saturada de cloruro de sodio (30 mlx2), se secaron mediante adición de sulfato de sodio anhidro, se filtraron, se concentraron y se separaron mediante cromatografía en columna (éter de petróleo/acetato de etilo (v/v) = 50:1 a 8:1) para obtener un sólido amarillo claro1E(10,1 g, rendimiento 83,5 %).
MS m/z (ESI): 210,1 [M-99].
Paso 5: ((1R, 2S) -1-(2.5-d¡fluorofen¡l)-1-h¡drox¡pent-4-¡n-2-¡l)carbamato de terc-butilo (1F)
Se disolvió1E(16,07 g, 52 mmol) en tetrahidrofurano (100 ml), se añadieron trietilendiamina (17,39 g, 155 mmol) y cloruro de [(R,R)-N-(2-amino-1,2-difenetil)pentafluorobencenosulfonamida](p-cimeno)rutenio(II) (es decir, RuCl(pcimeno)(R,R)-FSDPEN) (0,37 g, 0,52 mmol) y se añadió gota a gota ácido fórmico (14,27 g, 310 mmol), seguido de reacción a 40°C durante la noche. Se eliminaron el tetrahidrofurano y el ácido fórmico en la disolución de reacción por evaporación rotativa y se añadieron agua (60 ml) y ácido clorhídrico (3 mol/1, 10 ml), seguido de extracción con metil t-butiléter (90 mlx3). Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con una disolución saturada de cloruro de sodio (35 mlx2), se secaron mediante adición de sulfato de magnesio anhidro, se filtraron, se concentraron y se separaron mediante cromatografía en columna (éter de petróleo/acetato de etilo (v/v) = 60:1 a 10:1) para obtener una sustancia gelatinosa de color amarillo claro1F(15,37 g, rendimiento 95 %).
MS m/z (ESI): 334,2 [M+23].
Paso 6: ((2R.3 S)-2-(2.5 -d¡fluorofen¡l)-3.4-d¡h¡dro-2H-p¡rano-3-¡l)carbamato de terc-but¡lo (1G)
Se disolvió1F(15,37 g, 49,4 mmol) en N,N-dimetilformamida (75 ml) durante el calentamiento y se añadieron hexafluorofosfato de tetrabutilamonio (2,49 g, 6,42 mmol), N-hidroxisuccinimida (2,84 g, 24,75 mmol), trifenilfosfina (0,86 g, 3,26 mmol) y bicarbonato de sodio (2,16 g, 25,69 mmol), seguido de purga de N2 durante 3 veces y bombeo de vacío durante 15 min. Después se añadió cloruro de ciclopentadienil bis(trifenilfosfina) rutenio(II) (es decir, CpRuCl(PPh3)2) (1,79 g, 2,47 mmol), seguido de purga de N2 durante 3 veces y bombeo de vacío durante 15 min. Bajo protección de N2 se aumentó la temperatura a 85°C, seguido de reacción durante la noche. Se añadieron agua (300 ml) y metil t-butiléter (200 ml) a la disolución de reacción, que se filtró entonces a través de gel de sílice, y se dejó que el filtrado sedimentara y se separara. Se extrajo la fase acuosa con metil t-butiléter (90 mlx2). Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con una disolución saturada de cloruro de sodio (60 mlx2), se secaron mediante adición de sulfato de sodio anhidro, se filtraron, se concentraron y se separaron mediante cromatografía en columna (éter de petróleo/acetato de etilo (v/v) = 80:1 to 30:1) para obtener un sólido pulverulento amarillo claro 1G (8,9 g, rendimiento 57.9 %).
MS m/z (ESI): 256,2 [M-55].
Paso 7: (2R. 3S)-2-(2.5-d¡fluorofen¡l)-5-h¡drox¡tetrah¡dro-2H-p¡rano-3-¡l)carbamato de terc-but¡lo (1H)
Se disolvió1G(8,9 g, 28,6 mmol) en metil t-butiléter seco (90 ml), se añadió tolueno seco (9 ml), se redujo la temperatura a -10°C y se añadió gota a gota una disolución de dimetilsulfuro de borano en tetrahidrofurano (2 mol/l, 35.9 ml), seguido de reacción a 0°C durante 3,5 horas. Se añadió agua (4 ml) lentamente, se añadió gota a gota una disolución de hidróxido de sodio (1 mol/l, 89 ml), seguido de agitación durante 15 min y se añadió perborato de sodio (13,2 g, 85,8 mmol) en lotes, seguido de agitación a temperatura ambiente durante la noche. Se dejó que la disolución de reacción sedimentara y se separara y se extrajo la fase acuosa con metil t-butiléter (50 mlx2). Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con una disolución saturada de cloruro de sodio (20 mlx2), se secaron por adición de sulfato de sodio, se filtraron, se concentraron, seguido de adición de tolueno (50 ml), y se disolvieron mediante calentamiento a 90°C. Se añadió gota a gota n-hexano (200 ml) a la disolución de reacción para precipitar un sólido blanco, seguido de filtración. Se lavó la torta de filtración con n-hexano (30 mlx2) y se eliminó el disolvente por concentración para obtener un polvo sólido blanco1H(7,9 g, rendimiento 84 %).
MS m/z (ESI): 274,1 [M-55].
Paso 8: ((2R. 3S)-2-(25-d¡fluorofen¡l)-5-oxotetrah¡dro-2H-p¡rano-3-¡l)carbamato de terc-but¡lo (1I)
Se disolvió1H(11,53 g, 35,03 mmol) en diclorometano (130 ml) y se enfrió a 0°C. Se añadió periodinano de Dess-Martin (29,72 g, 70,06 mmol) en lotes a la disolución de reacción, que se dejó calentar espontáneamente a temperatura ambiente y se sometió a reacción durante 4 horas. Se redujo la temperatura a 0°C y se añadió gota a gota una disolución saturada de bicarbonato de sodio (60 ml) a la disolución de reacción, seguido de agitación durante 20 min y filtración. Se dejó que el filtrado sedimentara y se separara y se extrajo la fase acuosa con metil t-butiléter (60 mlx3).
Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con una disolución saturada de bicarbonato de sodio (30 mlx2), se secaron mediante adición de sulfato de sodio anhidro, se filtraron, se concentraron y se separaron mediante cromatografía en columna (éter de petróleo/acetato de etilo (v/v) = 10:1 a 4:1) para obtener un polvo cristalino blanco11(10,85 g, rendimiento 94,7 %).
MS m/z (ESI): 272,0 [M-55];
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 57,29 - 7,13 (m, 4H), 4,77 - 4,75 (d, 1H), 4,22-4,02(m, 3H), 2,75-2,70 (m, 2H), 1,23 (s, 9H).
Paso 9: N-f(2R.3S)-2-(2.5-d¡fluorofen¡l)-5-morfol¡no-3.4-d¡h¡dro-2H-p¡rano-3-¡l1carbamato de terc-butilo (1J)
Se añadió11(2,5 g, 7,64 mmol) a 40 ml de tolueno, se añadió morfolina (1,30 g, 15,30 mmol), se calentó la disolución de reacción a reflujo mientras se separaba agua por un segregador de agua y se dejó que la reacción continuara durante 6 horas. Se enfrió la disolución de reacción a temperatura ambiente para precipitar un sólido, que se filtró mediante filtración por succión y se lavó con tolueno para obtener un sólido blanco1J(2,1 g, rendimiento 70 %).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 57,27 - 7,12 (m, 3H), 6,89 (d, 1H), 6,10 (s, 1H), 4,55 (d, 1H), 3,99 - 3,83 (m, 1H), 3,61 (t, 4H), 2,64 (qd, 4H), 2,41 - 2,20 (m, 2H), 1,27 - 1,10 (m, 9H).
Paso 10: ((2R.3S)-2-(2.5-d¡fluorofen¡l)-5-oxo-6-(tr¡fluoromet¡l)tetrah¡dro-2H-p¡rano-3-¡l)carbamato de terc-but¡lo (intermedio 1)
Se añadió1J(2,3 g, 5,80 mmol) a 30 ml de N,N-dimetilformamida y después se añadió 4-dimetilaminopiridina (0,070 g, 0,58 mmol). Bajo protección de N2 y en condiciones exentas de agua y oxígeno se añadió trifluorometanosulfonato de S-(trifluorometil)dibenzotiofeno (2,33 g, 5,80 mmol) a la disolución, seguido de reacción a 0°C durante 2 horas. Se añadió agua (30 ml) a la disolución de reacción, que se extrajo con acetato de etilo (30 mlx3). La capa orgánica se lavó con cloruro de sodio saturado, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo presión reducida hasta sequedad. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo (v/v) = 10:1) para dar un sólido amarillo. Se añadió el sólido a 7 ml de tetrahidrofurano y se añadió ácido clorhídrico (3 ml, 1 mol/l), seguido de reacción a temperatura ambiente durante 3 horas bajo agitación. Se ajustó la reacción a pH=7 con una disolución 2 mol/l de hidróxido de sodio y se extrajo con acetato de etilo (30 mlx3). La capa orgánica se lavó con cloruro de sodio saturado, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se concentró bajo presión reducida y se secó por evaporación rotativa. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de (éter de petróleo/acetato de etilo (v/v) = 8:1) para dar el¡ntermed¡o 1como un sólido amarillo claro (0,41 g, rendimiento 18 %).
MS m/z (ESI): 394,0 [M-1];
1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 57,27 (dd, 4H), 5,20 (c, 1H), 5,07 (d, 1H), 4,13 (dd, 1H), 2,96 (dd, 1H), 2,83 (dd, 1H), 1,26 - 1,15 (m, 9H).
Intermed¡o 2: 4,6-dihidro-2H-pirrolo[3,4-c]pirazol-5-carboxilato de terc-but¡lo (¡ntermed¡o 2)
Se disolvió 1-t-butoxicarbonil-3-pirrolidona2A(100 g, 0,54 mol) en N,N-dimetilacetamida (600 ml), se añadió N,N-dimetilformamida dimetilacetal (83,6 g, 0,70 mmol) y se aumentó la temperatura a 105°C, seguido de reacción durante 40 min bajo agitación. La reacción se extinguió con 500 ml de agua y la disolución de reacción se extrajo con acetato de etilo (500 mlx2) y se lavó con agua (500 mlx2). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo (v/v) = 4:1 a 1:1) para obtener un líquido amarillo claro2B(50 g, rendimiento 47 %).
Paso 2: 6a-h¡drox¡-1 ■3a.4.6-tetrah¡drop¡rrolof3.4-clp¡razol-5-carbox¡lato de terc-but¡lo (20)
Se disolvió2B(50 g, 0,21 mol) en metanol (200 ml) y se añadió hidrato de hidrazina (7,8 g, 0,16 mmol), seguido de reacción a temperatura ambiente durante 4 horas. Se secó el disolvente orgánico mediante evaporación rotativa, seguido del siguiente paso directamente.
Paso 3: 4.6-d¡h¡dro-2H-p¡rrolof3.4-clpirazol-5-carbox¡lato de terc-butilo (intermedio 2)
Se disolvió2C(47,5 g, 0,21 mol) obtenido en el anterior paso en un disolvente mixto de diclorometano (300 ml) y metanol (180 ml) y se añadió ácido p-toluenosulfónico (5,64 g, 0,029 mmol) a 0°C, seguido de reacción durante la noche. Se secó el disolvente mediante evaporación rotativa de la disolución de reacción, seguido de purificación mediante cromatografía en columna de gel de sílice (diclorometano) para obtener elintermedio 2(20 g, rendimiento 44 %) como un sólido amarillo claro.
1H RMN (400 MHz, MeOD): 57,44 (d, 1H), 4,53 - 4,33 (m, 4H), 1,54 (s, 9H).
Intermedio 3: (^R^S^-^^^-trifluorofenil^-oxo^trifluorom etiOtetrahidro^H-pirano^-iOcarbam ato de tere-butilo (intermedio 3)
Paso 1: (l-oxo-l-re^^-trifluorofeniDpenM-in^-iDcarbamato de terc-butilo (3A)
Bajo protección de N2 se disolvió 2,3,5-trifluorobromobenceno (42,2 g, 200 mmol) en tolueno seco (50 ml), se enfrió a -10°C o menos en un baño de sal helada y se añadió gota a gota una disolución de cloruro de isopropilmagnesio/cloruro de litio en tetrahidrofurano (100 ml, 2,2 mol/l), seguido de agitación a aproximadamente -10°C durante 1 hora. Se disolvió1D(25,6 g, 100 mmol) en tetrahidrofurano seco (250 ml) y se añadió gota a gota a la disolución de reacción mientras se mantuvo la temperatura de reacción a -10°C. Una vez completa la adición, se dejó que la reacción continuara a temperatura ambiente durante 4 horas. Se redujo la temperatura a aproximadamente -10°C y se añadió gota a gota una disolución saturada de cloruro amónico (100 ml), seguido de agitación durante 10 min. Se ajustó el pH de 5 a 6 con una disolución de ácido clorhídrico 3 mol/l para permitir la sedimentación y la división. Se extrajo la fase acuosa con metil t-butiléter (150 mlx2). Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con una disolución saturada de cloruro de sodio (100 mlx2), se secaron mediante adición de sulfato de sodio anhidro, se filtraron, se concentraron y se separaron mediante cromatografía en columna (éter de petróleo/acetato de etilo (v/v) = 50:1 a 8:1) para obtener un sólido blanco3A(27 g, rendimiento 82,6 %).
Paso 2: ((IR^SVI-hidroxi-l-te^^-trifluorofeniDpenM-in^-iDcarbamato de terc-butilo (3B)
Se disolvió3A(27 g, 82,6 mmol) en tetrahidrofurano (200 ml), se añadieron trietilendiamina (27,8 g, 248 mmol) y cloruro de(R,R)-N-(2-amino-1,2-difenetil)pentafluorobencenosulfonamida](p-cimeno)rute nio(II) (es decir, RuCl(pcimeno)(R,R)-FSDPEN) (0,57 g, 0,8 mmol) y se añadió gota a gota ácido fórmico (22,8 g, 496 mmol), seguido de reacción a 40°C durante la noche. Se eliminaron el tetrahidrofurano y el ácido fórmico en la disolución de reacción por evaporación rotativa y se añadieron agua (120 ml) y ácido clorhídrico (3 mol/l, 20 ml), seguido de extracción con metil t-butiléter (180 mlx3). Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con una disolución saturada de cloruro de sodio (70 mlx2), se secaron mediante adición de sulfato de magnesio anhidro, se filtraron, se concentraron y se separaron mediante cromatografía en columna (éter de petróleo/acetato de etilo (v/v) = 60:1 a 10:1) para obtener un sólido blanco3B(23,6 g, rendimiento 87,4 %).
Paso 3: (2R.3S)-2-(2A5-tr¡fluorofen¡l)-3.4-dih¡dro-2H-p¡rano-3-¡l)carbamato de terc-butilo (3C)
Se disolvió3B(23,6 g, 71,7 mmol) en N,N-dimetilformamida (250 ml) durante el calentamiento y se añadieron hexafluorofosfato de tetrabutilamonio (3,6 g, 9,3 mmol), N-hidroxisuccinimida (4,1 g, 35,8 mmol), trifenilfosfina (1,24 g, 4,73 mmol) y bicarbonato de sodio (3,13 g, 37,3 mmol), seguido de purga de N2 durante 3 veces y bombeo de vacío durante 15 min. Después se añadió cloruro de ciclopentadienil bis(trifenilfosfina) rutenio(II) (es decir, CpRuCl(PPh3)2) (2,6 g, 3,58 mmol), seguido de purga de N2 durante 3 veces y bombeo de vacío durante 15 min. Bajo protección de N2 se aumentó la temperatura a 85°C, seguido de reacción durante la noche. Se añadieron agua (500 ml) y metil t-butiléter (300 ml) a la disolución de reacción, que se filtró entonces a través de gel de sílice, y se dejó que el filtrado sedimentara y se separara. Se extrajo la fase acuosa con metil t-butiléter (150 mlx2). Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con una disolución saturada de cloruro de sodio (100 mlx2), se secaron mediante adición de sulfato de sodio anhidro, se filtraron, se concentraron y se separaron mediante cromatografía en columna (éter de petróleo/acetato de etilo (v/v) = 80:1 to 30:1) para obtener un sólido pulverulento blanco 3C (9,0 g, rendimiento 38,1 %).
Paso 4: ((2R.3S)-5-h¡drox¡-2-(2A5-trifluorofen¡l)tetrah¡dro-2H-p¡rano-3-¡l)carbamato de terc-but¡lo (3D)
Se disolvió3C(9,0 g, 27,4 mmol) en metil t-butiléter seco (60 ml), se añadió tolueno seco (9 ml), se redujo la temperatura a -10°C y se añadió gota a gota una disolución de dimetilsulfuro de borano en tetrahidrofurano (2 mol/l, 34,2 ml), seguido de reacción a 0°C durante 3,5 horas. Se añadió agua (4 ml) lentamente, se añadió gota a gota una disolución de hidróxido de sodio (1 mol/1,90 ml), seguido de agitación durante 15 min y se añadió perborato de sodio (12,6 g, 82,2 mmol) en lotes, seguido de agitación a temperatura ambiente durante la noche. Se dejó que la disolución de reacción sedimentara y se separara y se extrajo la fase acuosa con metil t-butiléter (50 mlx2). Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con una disolución saturada de cloruro de sodio (20 mlx2), se secaron por adición de sulfato de sodio, se filtraron, se concentraron, seguido de adición de tolueno (50 ml), y se disolvieron mediante calentamiento a 90°C. Se añadió gota a gota n-hexano (200 ml) a la disolución de reacción para precipitar un sólido blanco, seguido de filtración. La torta de filtración se lavó con n-hexano (30 mlx2) y se concentró para obtener un polvo sólido blanco3D(8,6 g, rendimiento 90,5 %).
Paso 5: ((2R.3S)-5-oxo-2-(2.4.5-tr¡fluorofen¡l)tetrah¡dro-2H-p¡rano-3-¡l)carbamato de terc-but¡lo (3E)
Se disolvió3D(8,6 g, 24,8 mmol) en diclorometano (100 ml) y se enfrió a 0°C. Se añadió ftalato de dimetilo (21,1 g, 49,6 mmol) en lotes a la disolución de reacción, que se dejó calentar espontáneamente a temperatura ambiente y se sometió a reacción durante 4 horas. Se redujo la temperatura a 0°C y se añadió gota a gota una disolución saturada de bicarbonato de sodio (50 ml) a la disolución de reacción, seguido de agitación durante 20 min y filtración. Se dejó que el filtrado sedimentara y se dividiera y se extrajo la fase acuosa con metil t-butiléter (50 mlx3). Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con una disolución saturada de bicarbonato de sodio (30 mlx2), se secaron mediante adición de sulfato de sodio anhidro, se filtraron, se concentraron y se separaron mediante cromatografía en columna (éter de petróleo/acetato de etilo (v/v) = 10:1 a 4:1) para obtener un polvo cristalino blanco3E(6,8 g, rendimiento 80 %).
MS m/z (ESI): 290,1 [M-55].
Paso 6: ((2R.3S)-5-morfol¡no-2-(2.4.5-tr¡fluorofen¡l)-3.4-d¡h¡dro-2H-p¡rano-3-¡l)carbamato de terc-but¡lo (3F)
Se añadió3E(6,8 g, 19,7 mmol) a 70 ml de tolueno, se añadió morfolina (6,8 g, 78,8 mmol), se calentó la disolución de reacción a 138°C a reflujo mientras se separaba agua por un segregador de agua y se dejó que la reacción continuara durante 6 horas. Se enfrió la disolución de reacción a temperatura ambiente para precipitar un sólido, que se filtró mediante filtración por succión y se lavó con tolueno para obtener un sólido blanco3F(6,7 g, rendimiento 82 %).
MS m/z (ESI): 415,1 [M+1].
Paso 7: ((2R.3S)-5-oxo-6-(tr¡fluoromet¡l)-2-(2.4.5-tr¡fluorofen¡l)-tetrah¡dro-2H-p¡rano-3-¡l)carbamato de tercbut¡lo (intermedio 3)
Se añadió3F(6,7 g, 16,2 mmol) a N,N-dimetilformamida (70 ml) y después se añadió 4-dimetilpiridina (0,19 g, 1,62 mmol). Bajo protección de N2 y en condiciones exentas de agua y oxígeno se añadió trifluorometanosulfonato de S-(trifluorometil)dibenzotiofeno (6,5 g, 16,2 mmol) a la disolución, seguido de reacción a 0°C durante 2 horas. Se añadió agua (200 ml) a la disolución de reacción, que se extrajo con acetato de etilo (100 mlx3). La capa orgánica se lavó con cloruro de sodio saturado, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo presión reducida hasta sequedad. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo (v/v) = 10:1) para dar un sólido amarillo que se añadió a 70 ml de tetrahidrofurano y se añadió ácido clorhídrico (3 ml, 1 mol/l), seguido de reacción a temperatura ambiente durante 3 horas bajo agitación. Se ajustó la reacción a pH=7 con una disolución 2 mol/l de hidróxido de sodio y se extrajo con acetato de etilo (30 mlx3). La capa orgánica se lavó con cloruro de sodio saturado, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se concentró bajo presión reducida y se secó por evaporación rotativa. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna (éter de petróleo:acetato de etilo (v/v) = 8:1) para dar elintermedio 3como un sólido amarillo claro (3,0 g, rendimiento 44 %).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 57,61-7,49 (m, 2H), 7,31 (d, 1H), 5,21-5,17 (m, 1H), 5,05 (d, 1H), 4,17-4,09 (m, 1H), 2,99 (dd, 1H), 2,85 (dd, 1H), 1,22 (s, 9H).
Ejemplo 1 (2R,3S,5R,6S)-5-(2-(ciclopropilsulfonil)pirrolo[3,4-c]pirazol-5(2H,4H,6H)-il)-2-( 2,5-difluorofenil)-6-(trifluoromet¡l)tetrah¡dro-2H-pirano-3-am¡na (compuesto 1)
Paso 1: 2-(c¡cloprop¡lsulfon¡l)-4.6-d¡h¡drop¡rrolo[3.4-c]p¡razol-5(2H)-carbox¡lato de terc-butilo (1a)
Bajo protección de N2 y en condiciones exentas de agua y oxígeno se disolvió elintermedio 2(604 mg, 2,87 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml), que se enfrió a 0°C, y se añadió hidruro de sodio (180 mg, 60 % en peso, 4,5 mmol, seguido de agitación durante 30 min. Se añadió gota a gota cloruro de ciclopropilsulfonilo (1,27 g, 9,0 mmol) y se permitió que la temperatura aumentara espontáneamente a temperatura ambiente, seguido de reacción durante 1 hora. La reacción se extinguió mediante adición de agua (20 ml) a la disolución de reacción, que se extrajo entonces con acetato de etilo (20 mlx2). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se concentraron, se redisolvieron en 5 ml de tetrahidrofurano y se enfriaron a -10°C hasta 0°C. Se añadió t-butóxido de potasio (36 mg, 0,32 mmol) y se dejó que la reacción continuara durante 28 horas a esta temperatura. Una vez completada la reacción se añadió una disolución de ácido cítrico (1 ml, 15 %) y agua (10 ml). Se extrajo la disolución con acetato de etilo (20 mLx3). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo (v/v) = 2:1) para obtener un sólido blanco1a(660 mg, rendimiento 73 %).
Paso 2: 2-(c¡cloprop¡lsulfon¡l)-2■4■5■6-tetrah¡drop¡rrolô 3■4-c1p¡razol (1b)
Se disolvió1a(645 mg, 2,06 mmol) en diclorometano (8 ml) y se añadió ácido trifluoroacético (8 ml), seguido de reacción a temperatura ambiente durante 2 horas. Se secó la disolución de reacción mediante evaporación rotativa y se extinguió la reacción mediante adición de amoniaco acuoso (1 ml), seguido de purificación mediante cromatografía en columna de gel de sílice (diclorometano/metanol (v/v) = 10:1) para obtener un sólido amarillo claro1b(400 mg, rendimiento 91 %).
1H RMN (400 MHz, MeOD): 57,85 (s, 1H), 4,01-3,94 (m, 4H), 3,36 (s, 3H).
Paso 3: (teR^S^R^S^-re-fciclopropilsulfoniDpirrolore^-ctoirazol^teH^H^HVil)^ 2■5-d¡fluorofen¡l)-6-(tr¡fluoromet¡l)tetrah¡dro-2H-p¡rano-3-il)carbamato de terc-butilo (1c)
Se añadieronintermedio 1(305 mg, 0,77 mmol) y 2-(ciclopropilsulfonil)-2,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirazol (1 b) (197 mg, 0,93 mmol) a 5 ml de tolueno, y se dejó que la reacción continuara en un recipiente de reacción abierto en un baño de aceite de 140°C hasta que el disolvente se había evaporado hasta sequedad. En una atmósfera de a N2, el residuo se enfrió a temperatura ambiente y se redisolvió en 1,2-dicloroetano (10 ml) y se añadieron borohidruro de tri(acetoxi)sodio (650 mg, 3,08 mmol) y ácido acético (92,5 mg, 1,54 mmol) secuencialmente, seguido de reacción a temperatura ambiente durante 3 horas. La reacción se extinguió mediante adición de disolución saturada de bicarbonato de sodio (15 ml) a la disolución de reacción, dejando que esta se separara. Se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo (15 mLx3). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron. Se purificó el concentrado mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo (v/v) = 4:1) para obtener un sólido espumoso blanco1c(190 mg, rendimiento 42 %).
Paso 4: (2R.3S.5R.6S)-5-(2-(c¡cloprop¡lsulfon¡l)p¡rrolor3.4-clp¡razol-5(2H.4H.6H)-¡l)-2-( 2.5-d¡fluorofen¡l)-6-(tr¡fluorometil)tetrah¡dro-2H-p¡rano-3-am¡na (compuesto 1)
Se disolvió1c(190 mg, 0,32 mmol) en diclorometano (4,5 ml) y se añadió ácido trifluoroacético (1,5 ml), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se extinguió mediante adición de disolución saturada de bicarbonato de sodio (10 ml) a la disolución de reacción, dejando que esta se separara. Se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo (15 mLx2). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron. Se purificó el concentrado mediante cromatografía en columna de gel de sílice (diclorometano/metanol (v/v) = 50:1) para obtener elcompuesto 1como un sólido pulverulento blanco (126 mg, rendimiento 80 %).
MS m/z (ESI): 493,1 [M+1];
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 57,98 (m, 1 H), 7,27 (m, 3H), 4,81 - 4,68 (qd, 1 H), 4,50 (d, 1H), 3,94 (dd, 2H), 3,78 (dd, 2H), 3,46 (m, 1 H), 3,11 - 3,04 (m, 1H), 3,03 - 2,94 (ddd, 1 H), 2,37 - 2,26 (m, 1H), 1,83 (m, 1H), 1,28 - 1,21 (m, 4H).
Los espectros de 1H-1H COSY, 1H-1H NOESY y 1H-1H resueltos en J del compuesto 1 se muestran en las Figuras 1-3 y los datos se muestran en la Tabla 1, demostrando que el compuesto 1 tiene la siguiente configuración:
Tabla 1. Datos de 1H RMN, 1H-1 H COSY, 1H-1H NOESY del compuesto 1 DMSO-d6, 400MHz
empo , , , - - , - ¡ uoro en¡ - - - e su on¡ p¡rro o , -c p¡razo - , , - - -(trifluoromet¡l)tetrah¡dro-2H-p¡rano-3-am¡na (compuesto 2)
Paso 1:
2-(et¡lsulfon¡l)-4.6-d¡h¡drop¡rrolo[3.4-c]p¡razol-5(2H)-carbox¡lato de terc-but¡lo (2a)
Bajo protección de N2 y en condiciones exentas de agua y oxígeno se disolvió el¡ntermed¡o 2(627 mg, 3,0 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml), que se enfrió a 0°C, y se añadió hidruro de sodio (180 mg, 60 % en peso, 4,5 mmol, seguido de agitación durante 30 min. Se añadió gota a gota cloruro de etilsulfonilo (1,16 g, 9,0 mmol) y se permitió que la temperatura aumentara espontáneamente a temperatura ambiente, seguido de reacción durante 1 hora. La reacción se extinguió mediante adición de agua (20 ml) a la disolución de reacción, que se extrajo entonces con acetato de etilo (20 mlx2). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se concentraron, se redisolvieron en tetrahidrofurano (5 ml) y se enfriaron a -10°C hasta 0°C. Se añadió t-butóxido de potasio (35 mg, 0,31 mmol) y se dejó que la reacción continuara durante 24 horas a esta temperatura. Una vez completada la reacción se añadió una disolución acuosa saturada de cloruro amónico (10 ml) y agua (10 ml). Se extrajo la disolución con acetato de etilo (20 mLx3). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo (v/v) = 5:1) para obtener un sólido blanco2a(730 mg, rendimiento 81 %).
Paso 2: 2-(et¡lsulfon¡l)-2■4■5■6-tetrah¡drop¡rrolo[3■4-c]p¡razol (2b)
Se disolvió2a(710 mg, 2,36 mmol) en diclorometano (8 ml) y se añadió ácido trifluoroacético (8 ml), seguido de reacción a temperatura ambiente durante 2 horas. Se secó la disolución de reacción mediante evaporación rotativa y se extinguió la reacción mediante adición de amoniaco acuoso (1 ml), seguido de purificación mediante cromatografía en columna de gel de sílice (diclorometano/metanol (v/v) = 10:1) para obtener un sólido amarillo claro2b(460 mg, rendimiento 97 %).
Paso______3j______ (2R■3S■5R■6S)-2-(2■5-d¡fluorofen¡l)-5-(2-(et¡lsulfon¡l)p¡rrolo[3■4-c^p¡razol-5(2H■4H■6H)-¡l)-6-(tr¡fluoromet¡l)tetrah¡dro-2H-p¡rano-3-¡l) carbamato de terc-but¡lo (2c)
Se añadieron¡ntermed¡o 1(350 mg, 0,89 mmol) y 2-(etilsulfonil)-2,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirazol (2b) (244 mg, 1,21 mmol) a tolueno (5 ml), y se dejó que la reacción continuara en un matraz de fondo redondo abierto en un baño de aceite de 140°C hasta que el disolvente se había evaporado hasta sequedad. En una atmósfera de N2, el residuo se enfrió a temperatura ambiente y se redisolvió en 1,2-dicloroetano (10 ml). En una atmósfera de a N2, se añadieron borohidruro de tri(acetoxi)sodio (854 mg, 4,04 mmol) y ácido acético (0,115 ml, 2,02 mmol) secuencialmente, seguido de reacción a temperatura ambiente durante 3 horas. La reacción se extinguió mediante adición de disolución saturada de bicarbonato de sodio (15 ml) a la disolución de reacción, dejando que esta se separara. Se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo (15 mLx3). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron. Se purificó el concentrado mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo (v/v) = 5:1) para obtener un sólido espumoso blanco2c(220 mg, rendimiento 38 %).
Paso______4j______ (2R■3S■5R■6S)-2-(2■5-d¡fluorofen¡l)-5-(2-(et¡lsulfon¡l)p¡rrolo[3■4-c^p¡razol-5(2H■4H■6H)-¡l)-6-(tr¡fluoromet¡l)tetrah¡dro-2H-p¡rano-3-am¡na (compuesto 2)
Se disolvió2c(220 mg, 0,38 mmol) en diclorometano (4,5 ml) y se añadió ácido trifluoroacético (1,5 ml), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se extinguió mediante adición de disolución saturada de bicarbonato de sodio (10 ml) a la disolución de reacción, dejando que esta se separara. Se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo (15 mLx2). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron. Se purificó el concentrado mediante cromatografía en columna de gel de sílice (diclorometano/metanol (v/v) = 50:1) para obtener elcompuesto 2como un sólido pulverulento blanco (60 mg, rendimiento 33 %).
MS m/z (ESI): 481,1 [M+1];
1H RMN (400 MHz, DMSO-ofe) 57,98 (m, 1H), 7,33 - 7,22 (m, 3H), 4,88 - 4,71 (qd, 1H), 4,51 (d, 1 H), 3,95 (dd, 2H), 3,78 (dd, 2H), 3,64 (c, 2H), 3,49 - 3,43 (m, 1H), 3,05 - 2,97 (ddd, 1H), 2,35 - 2,29 (m, 1H), 1,82 (m, 1H), 1,12 (t, 3H).
Los espectros de 1H-1H COSY, 1H-1H NOESY y 1H-1H resueltos en J del compuesto 2 se muestran en las Figuras 4-6 y los datos se muestran en la Tabla 2, demostrando que el compuesto 2 tiene la siguiente configuración:
Tabla 2. Datos de 1H RMN, 1H-1 H COSY, 1H-1H NOESY del compuesto 2 DMSO-ofe, 400 MHz
Ejemplo 3 (2R,3S,5R,6S)-2-(2,5-d¡fluorofen¡l)-5-(2-(met¡lsulfon¡l)p¡rrolo[3,4-c]p¡razol-5(2H,4H,6H)-¡l)-6-(trifluoromet¡l)tetrah¡dro-2H-p¡rano-3-am¡na (compuesto 3)
Paso 1: 2-met¡lsulfon¡l-4.6-d¡h¡drop¡rrolo[3.4-c]p¡razol-5-carbox¡lato de terc-but¡lo (3a)
Se disolvió el¡ntermed¡o 2(3,5 g, 16,7 mmol) en tetrahidrofurano (35 ml) y se añadió hidruro de sodio (1,0 g, 60 %, 25,4 mmol) a 0°C, seguido de reacción durante 30 min. Se añadió cloruro de metilsulfonilo (2,9 g, 25,4 mmol), seguido de reacción durante 1 hora. La reacción se extinguió mediante adición de agua (10 ml) a la disolución de reacción, que se extrajo entonces con acetato de etilo (50 mlx2). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se concentraron y se purificaron mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo (v/v) = 1:1) para obtener un sólido blanco3a(2,1 g, rendimiento 44 %).
Paso 2: 2-metilsulfonil-5.6-dihidro-4H-pirrolo[3.4-c1pirazol (3b)
Se disolvió3a(2,1 g, 7,3 mmol) en diclorometano (25 ml) y se añadió ácido trifluoroacético (5 ml) 0°C, seguido de reacción a 0°C durante 2 horas. Se secó la disolución de reacción mediante evaporación rotativa y se extinguió la reacción mediante adición de amoniaco acuoso (2 ml), seguido de purificación mediante cromatografía en columna de gel de sílice (diclorometano/metanol (v/v) = 50:1) para obtener un sólido blanco 3b (1,1 g, rendimiento 80,5 %).
1H RMN (400 MHz, MeOD): 57,85 (s, 1H), 4,01-3,94 (m, 4H), 3,36 (s, 3H).
Paso_____ 3j_____ (2R■3S■5R■6S)-2-(2■5-d¡fluorofen¡l)-5-(2-(met¡lsulfon¡l)p¡rrolo[3■4-c^p¡razol-5(2H■4H■6H)-¡l)-6-(tr¡fluoromet¡l)tetrah¡dro-2H-p¡rano-3-¡l) carbamato de terc-but¡lo (3c)
Se añadieron¡ntermed¡o 1(490 mg, 1,24 mmol) y3b(254 mg, 1,36 mmol) a 10 ml de tolueno, y se dejó que la reacción continuara en un matraz de fondo redondo abierto en un baño de aceite de 140°C hasta que el disolvente se había evaporado hasta sequedad. En una atmósfera de a N2, el residuo se enfrió a temperatura ambiente y se redisolvió en 1,2-dicloroetano (15 ml) y se añadieron borohidruro de tri(acetoxi)sodio (1,05 mg, 4,96 mmol) y ácido acético (149 mg, 2,48 mmol) secuencialmente, seguido de reacción a temperatura ambiente durante 3 horas. La reacción se extinguió mediante adición de disolución saturada de bicarbonato de sodio (20 ml) a la disolución de reacción, dejando que esta se separara. Se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo (20 mLx2). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron. Se purificó el concentrado mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo (v/v) = 3:1) para obtener un líquido oleoso blanco3c(455 mg, rendimiento 60 %) y un sólido blanco3d(45 mg, rendimiento 5,9 %).
Paso 4: (2R■3S■5R■6S)-2-(2■5-d¡fluorofen¡l)-5-(2-(met¡lsulfon¡l)p¡rrolo[3■4-c]p¡razol-5(2 H^H^HVM)^-(tr¡fluoromet¡l)tetrah¡dro-2H-p¡ran-3-am¡na (compuesto 3)
Se disolvió3c(410 mg, 0,72 mmol) en 6 ml de diclorometano y 2 ml de ácido trifluoroacético, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se extinguió mediante adición de disolución saturada de bicarbonato de sodio (30 ml) a la disolución de reacción, que se dejó separarse. Después se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo (30 mLx2). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron. Se purificó el concentrado mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo (v/v) = 30:1) para obtener elcompuesto 3como un sólido pulverulento blanco (250 mg, rendimiento 75 %).
MS m/z (ESI): 467,1 [M+1];
1H RMN (400 MHz, DMSO-de): 57,96 (m, 1H), 7,35 - 7,04 (m, 3H), 4,86 - 4,63 (qd, 1H), 4,50 (d, 1H), 3,95 (dd, 2H), 3,78 (dd, 2H), 3,49 (s, 3H), 3,45 (m, 1H), 3,00 (ddd, 1H), 2,33 (m, 1 H), 1,82 (m, 1H), 1,48 (a, 2H). Los espectros de 1H-1H COSY, 1H-1H NOESY y 1H-1H resueltos en J del compuesto 3 se muestran en las Figuras 7-9 y los datos se muestran en la Tabla 3, demostrando que el compuesto 3 tiene la siguiente configuración:
Tabla 3. Datos de 1H RMN, 1H-1H COSY, 1H-1H NOESY del compuesto 3 DMSO-ofe. 400 MHz
Ejemplo 4 (2R,3S,5R,6S)-5-(2-(metilsulfonil)pirrolo[3,4-c]pirazol-5(2H,4H,6H)-il)-6-(trifluorometil)- 2-(2,4,5-trifluorofenil)tetrahidro-2H-pirano-3-amina (compuesto 4)
Paso 1: ((2R.3S.5R.6S)-5-(2-(met¡lsulfon¡l)p¡rrolo[3.4-c1p¡razol-5(2H.4H.6H)-¡l)-6-(tr¡fluoromet¡l)-2-(2.4.5-tr¡fluorofenil)tetrah¡dro-2H-p¡rano-3-¡l)carbamato de terc-butilo (4a)
Se añadieronintermedio 3(3 g, 7,26 mmol) y3b(1,76 g, 9,44 mmol) a 100 ml de tolueno, y se dejó que la reacción continuara en un matraz de fondo redondo abierto en un baño de aceite de 140°C hasta que el disolvente se había evaporado hasta sequedad. En una atmósfera de a N2, el residuo se enfrió a temperatura ambiente y se redisolvió en 1,2-dicloroetano (30 ml) y se añadieron borohidruro de tri(acetoxi)sodio (4,62 g, 21,8 mmol) y ácido acético (0,87 g, 14.5 mmol) secuencialmente, seguido de reacción a temperatura ambiente durante 3 horas. La reacción se extinguió mediante adición de disolución saturada de bicarbonato de sodio (30 ml) a la disolución de reacción, dejando que esta se separara. Se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo (30 mLx2). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron. Se purificó el concentrado mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo (v/v) = 3:1) para obtener un líquido oleoso blanco4a(1,3 g, rendimiento 30.6 %).
Paso 2: (2R.3S.5R.6S)-5-(2-(met¡lsulfon¡l)p¡rrolof3.4-c1p¡razol-5(2H.4H.6H)-¡l)-6-(trifluoromet¡l)- 2-(2.4.5-tr¡fluorofenil)tetrah¡dro-2H-p¡rano-3-am¡na (compuesto 4)
Se disolvió4a(1,3 g, 2,44 mmol) en diclorometano (7,8 ml) y se añadió ácido trifluoroacético (2,6 ml), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se extinguió mediante adición de disolución saturada de bicarbonato de sodio (30 ml) a la disolución de reacción, dejando que esta se separara. Se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo (30 mLx2). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron. Se purificó el concentrado mediante cromatografía en columna de gel de sílice (diclorometano/metanol (v/v) = 30:1) para obtener elcompuesto 4como un sólido pulverulento blanco (700 mg, rendimiento 65 %).
MS m/z (ESI): 485,0 [M+1];
1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 57,97 (s, 1H), 7,58-7,53 (m, 2H), 4,78-4,74 (m, 1H), 4,47 (d, 1H), 3,98-3,91 (m, 2H), 3,81-3,73 (m, 2H), 3,49 (s, 3H), 3,46-3,43 (m, 1H), 2,99 (m, 1H), 2,33 (m, 1H), 1,82 (c, 1H), 1,50 (s, 2H).
Ejemplo 5 (2R.3S.5R.6S)-2-(2.5-difluorofen¡l)-5-(2-(((R)-tetrah¡drofurano-3-¡l)sulfon¡l)pirrolo[3.4-clp¡razol-5(2H.4H.6H)-¡l)-6-(tr¡fluoromet¡l)tetrah¡dro-2H-p¡rano-3-am¡na
Paso 1: 2-((tetrahidrofurano-3-il)sulfonil)-4.6-dihidropirrolo[3.4-c1pirazol-5(2H)-carboxilato de (R)-terc-butilo (5a)
Bajo protección de N2 y en condiciones exentas de agua y oxígeno se disolvió elintermedio 2(1000 mg, 4,78 mmol) en N,N-dimetilformamida (15 ml), que se enfrió a -15°C, y se añadió bis(trimetilsilil)amida de sodio (4,78 mL, 2 mol/L, 9,56 mmol), seguido de agitación durante 30 min, y se añadió gota a gota cloruro de S-tetrahidrofurano-3-il-sulfonilo (1,39 g, 8,13 mmol) a la disolución de reacción, seguido de reacción durante 16 horas a esta temperatura. Se aumentó la temperatura a 0°C y la reacción se extinguió mediante adición de agua (20 ml) a la disolución de reacción, que se extrajo entonces con acetato de etilo (20 mlx2). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se concentraron, se redisolvieron en tetrahidrofurano (20 ml) y se enfriaron a -10°C hasta 0°C. Se añadió tbutóxido de potasio (85 mg, 0,76 mmol) y se dejó que la reacción continuara durante 24 horas a esta temperatura. Una vez completada la reacción se añadió una disolución acuosa saturada de cloruro amónico (10 ml) y agua (10 ml). Se extrajo la disolución con acetato de etilo (20 mLx3). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo (v/v) = 5:1) para obtener un sólido blanco5a(810 mg, rendimiento 62,3 %).
Paso 2: (R)-2-((tetrah¡drofurano-3-¡l)sulfon¡l)-2.4.5.6-tetrah¡drop¡rrolo[3.4-c]p¡razol (5b)
Se disolvió5a(400 mg, 1,17 mmol) en una disolución de ácido clorhídrico en acetato de etilo (5 ml, 4 mol/l), seguido de reacción a temperatura ambiente durante 1 hora. Una vez completa la reacción se permitió que el sistema sedimentara y se eliminó el líquido. Se añadió acetato de etilo, seguido de agitación durante 1 min. Se permitió que el sistema sedimentara y se eliminó el líquido. Se purificó el sólido residual mediante cromatografía en columna (diclorometano/metanol (v/v) = 20:1, más una pequeña cantidad de amoniaco acuoso) para obtener un sólido amarillo claro5b(210 mg, rendimiento 74 %).
Paso 3: ((2R.3S.5R.6S)-2-(2.5-d¡fluorofen¡l)-5-(2-(((R)-tetrah¡drofurano-3-¡l)sulfon¡l)p¡rrolo[3.4-c]p¡razol-5(2H.4H.6H)-¡l)-6-(tr¡fluoromet¡l)tetrah¡dro-2H-p¡rano-3-¡l)carbamato de terc-but¡lo (5c)
Se añadieron¡ntermed¡o 1(271 mg, 0,686 mmol) y5b(200 mg, 0,823 mmol) a tolueno (5 ml), y se dejó que la reacción continuara en un matraz de fondo redondo abierto en un baño de aceite de 140°C hasta que el disolvente se había evaporado hasta sequedad. En una atmósfera de a N2, el residuo se enfrió a temperatura ambiente y se disolvió en 1,2-dicloroetano (10 ml) y se añadieron borohidruro de tri(acetoxi)sodio (580 mg, 2,744 mmol) y ácido acético (103 mg, 2,50 mmol) secuencialmente, seguido de reacción a temperatura ambiente durante 3 horas. La reacción se extinguió mediante adición de disolución saturada de bicarbonato de sodio (15 ml) a la disolución de reacción, dejando que esta se separara. Se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo (15 mLx3). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron. Se purificó el concentrado mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo (v/v) = 5:1) para obtener un sólido espumoso blanco5c(255 mg, rendimiento 61 %).
Paso 4: (2R.3S.5R.6S)-2-(2.5-d¡fluorofen¡l)-5-(2-(((R)-tetrah¡drofurano-3-¡l)sulfon¡l)p¡rrolof3.4-clp¡razol-5(2H.4H.6H)-¡l)-6-(tr¡fluoromet¡l)tetrah¡dro-2H-p¡rano-3-am¡na (compuesto 5)
Se disolvió5c(255 mg, 0,41 mmol) en 6 ml de diclorometano y 2 ml de ácido trifluoroacético, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se extinguió mediante adición de disolución saturada de bicarbonato de sodio (10 ml) a la disolución de reacción, que se dejó separarse. Se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo (15 mLx2). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron. Se purificó el concentrado mediante cromatografía en columna de gel de sílice (diclorometano/metanol (v/v) = 50:1) para obtener elcompuesto 5como un sólido pulverulento blanco (175 mg, rendimiento 82 %).
MS m/z (ESI): 523,1 [M+1];
1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 58,05 (s, 1H), 7,32 - 7,22 (m, 3H), 4,82 - 4,72 (m, 1H), 4,49 (m, 2H), 4,09 (ddd, 1H), 4,00 - 3,80 (m, 4H), 3,80 - 3,72 (m, 2H), 3,64 (dd, 1H), 3,49 - 3,42 (m, 1H), 3,00 (ddt, 1H), 2,36 - 2,28 (m, 1H), 2,23 (dt, 2H), 1,81 (dd, 1H).
Ejemplo 6 (2R.3S.5R.6S)-5-(2-(c¡clopent¡lsulfon¡l)p¡rrolo[3.4-c]p¡razol-5(2H.4H.6H)-¡l)-2-(2. 5-d¡fluorofen¡l)-6-(tr¡fluoromet¡l)tetrah¡dro-2H-p¡rano-3-am¡na (compuesto 6)
Paso 1: 2-(c¡clopent¡lsulfon¡l)-4.6-d¡h¡drop¡rrolo[3.4-c]p¡razol-5(2H)-carbox¡lato de terc-but¡lo (6a)
Bajo protección de N2 y en condiciones exentas de agua y oxígeno se disolvió el¡ntermed¡o 2(1000 mg, 4,78 mmol) en N,N-dimetilformamida (15 ml), que se enfrió a -15°C, y se añadió bis(trimetilsilil)amida de sodio (4,78 mL, 2 mol/L, 9,56 mmol), seguido de agitación durante 30 min, y se añadió gota a gota cloruro de S-ciclopentilsulfonilo (1,37 g, 8,13 mmol), seguido de reacción durante 16 horas a -15°C. Se aumentó la temperatura a 0°C y la reacción se extinguió mediante adición de agua (20 ml) a la disolución de reacción, que se extrajo entonces con acetato de etilo (20 mlx2). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se concentraron, se redisolvieron en tetrahidrofurano (20 ml) y se enfriaron a una temperatura entre -10°C y 0°C, se añadió t-butóxido de potasio (85 mg, 0,76 mmol) y se dejó que la reacción continuara durante 24 horas a esta temperatura. Una vez completada la reacción se añadió una disolución acuosa saturada de cloruro amónico (10 ml) y agua (10 ml). Se extrajo la disolución con acetato de etilo (20 mLx3). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo (v/v) = 5:1) para obtener un sólido blanco6a(800 mg, rendimiento 62 %).
Paso 2: 2-(c¡clopent¡lsulfon¡l)-2.4.5.6-tetrah¡drop¡rrolor3.4-clp¡razol (6b)
Se disolvió6a(430 mg, 1,26 mmol) en una disolución de ácido clorhídrico en acetato de etilo (8 ml, 4 mol/l), seguido de reacción a temperatura ambiente durante 1 hora. Una vez completa la reacción se permitió que el sistema sedimentara y se eliminó el líquido. Se añadió acetato de etilo, seguido de agitación durante 1 min. Se permitió que el sistema sedimentara y se eliminó el líquido. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna (diclorometano/metanol (v/v) = 20:1, más una pequeña cantidad de amoniaco acuoso) para obtener un sólido amarillo claro6b(290 mg, rendimiento 95 %).
Paso 3: ((2R.3S.5R.6S)-5-(2-(c¡clopent¡lsulfon¡l)p¡rrolor3.4-c1p¡razol-5(2H.4H.6H)-¡l)-2-( 2.5-d¡fluorofen¡l)-6-(tr¡fluoromet¡l)tetrah¡dro-2H-p¡rano-3-¡0carbamato de terc-but¡lo (6c)
Se añadieron¡ntermed¡o 1(327 mg, 0,828 mmol) y6b(280 mg, 1,16 mmol) a tolueno (8 ml), y se dejó que la reacción continuara en un matraz de fondo redondo abierto en un baño de aceite de 140°C hasta que el disolvente se había evaporado hasta sequedad. En una atmósfera de a N2, el residuo se enfrió a temperatura ambiente y se disolvió en 1,2-dicloroetano (10 ml) y se añadieron borohidruro de tri(acetoxi)sodio (700 mg, 3,31 mmol) y ácido acético (0,1 ml, 1,82 mmol) secuencialmente, seguido de reacción a temperatura ambiente durante 3 horas. La reacción se extinguió mediante adición de disolución saturada de bicarbonato de sodio (15 ml) a la disolución de reacción, dejando que esta se separara. Se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo (15 mLx3). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron. Se purificó el concentrado mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo (v/v) = 5:1) para obtener un sólido espumoso blanco6c(210 mg, rendimiento 41 %).
Paso 4: (2R.3S.5R.6S)-5-(2-(c¡clopent¡lsulfon¡0p¡rrolor3.4-c1p¡razol-5(2H.4H.6H)-¡0-2-( 2. 5-d¡fluorofen¡l)-6-(tr¡fluoromet¡l)tetrah¡dro-2H-p¡rano-3-am¡na (compuesto 6)
Se disolvió6c(210 mg, 0,34 mmol) en diclorometano (6 ml) y se añadió ácido trifluoroacético (2 ml), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se extinguió mediante adición de disolución saturada de bicarbonato de sodio (10 ml) a la disolución de reacción, dejando que esta se separara. Se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo (15 mLx2). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron. Se purificó el concentrado mediante cromatografía en columna de gel de sílice (diclorometano/metanol (v/v) = 50:1) para obtener elcompuesto 6como un sólido pulverulento blanco (105 mg, rendimiento 60 %).
MS m/z (ESI): 521,1 [M+1];
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó 8,00 (m, 1 H), 7,34 - 7,19 (m, 3H), 4,81 - 4,70 (qd, 1H), 4,50 (d, 1H), 4,09 (m, 1 H), 4,00 - 3,89 (m, 2H), 3,84 - 3,73 (m, 2H), 3,50 - 3,40 (m, 1 H), 3,00 (td, 1H), 2,37 - 2,27 (m, 1 H), 1,96 -1,85 (m, 4H), 1,85 - 1,75 (m, 1H), 1,63 - 1,56 (m, 4H).
Los espectros de 1H-1H COSY, 1H-1H NOESY y 1H-1H resueltos en J del compuesto 6 se muestran en las Figuras 10 12 y los datos se muestran en la Tabla 4, demostrando que el compuesto 6 tiene la siguiente configuración:
Tabla 4. Datos de 1H RMN, 1H-1H COSY, y 1H-1H NOESY del compuesto 6 (DMSO-ds, 400 MHz)
Ejemplo 7 (2R,3S,5S,6R)-2-(2,5-d¡fluorofen¡l)-5-(2-(met¡lsulfon¡l)pirrolo[3,4-c]p¡razol-5(2H,4H,6H)-¡l)-6-(trifluoromet¡l)tetrah¡dro-2H-p¡rano-3-am¡na (compuesto 7)
Paso 1: (2R.3S.5S.6R)-2-(2.5-difluorofenil)-5-(2-(metilsulfonil)pirrolo[3.4-c]p¡razol-5(2 H.4H.6H)-¡l)-6-(tr¡fluoromet¡l)tetrah¡dro-2H-p¡ran-3-am¡na (compuesto 7)
Se disolvió3d(400 mg, 0,7 mmol) en diclorometano (6 ml) y se añadió ácido trifluoroacético (2 ml), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se extinguió mediante adición de disolución saturada de bicarbonato de sodio (30 ml) a la disolución de reacción, dejando que esta se separara. Se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo (30 mLx2). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron. Se purificó el concentrado mediante cromatografía en columna de gel de sílice (diclorometano/metanol (v/v) = 30:1) para obtener elcompuesto 7como un sólido pulverulento blanco (200 mg, rendimiento 61 %).
MS m/z (ESI): 467,0 [M+1];
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 57,94 (s, 1H), 7,39 - 7,06 (m, 3H), 4,52 - 4,41 (m, 2H), 4,07 (s, 2H), 4,01 (s, 2H), 3,49 (m, 4H), 3,28 (d, 1H), 2,48 (d, 1H), 1,75 (ddd, 1H), 1,38 (s, 2H).
Pruebas biológicas
1. Evaluación de farmacocinética en ratas
Ratas SD macho (adquiridas a Vital River Laboratory Animal Technology Co. LTD. Licencia N° 11400700005540), cada una con un peso de 200 a 240 g estuvieron en ayunas durante la noche. El día de los experimentos se administró por vía intragástrica a 3 ratas SD cada una 5 mg/kg de compuesto y se tomó una muestra de sangre de 0,20 ml de sus venas yugulares antes de la administración y 15 min, 30 min, 45 min, 1 h, 2 h, 4 h, 8 h, 12 h y 24 h después de la administración, en un tubo de EDTA. Se añadió acetonitrilo que contenía una referencia interna (verapamilo 5,00 ng/ml y glibenclamida 50,0 ng/ml) a la muestra de sangre, seguido de agitación de vórtice vigorosa y centrifugado a 13,000 rpm durante 10 min. Se tomó el sobrenadante para el ensayo LC-MS/MS. Los parámetros farmacocinéticos se calcularon utilizando el modo sin compartimentos en Pharsight Phoenix 6.3. Los resultados experimentales se muestran en la Tabla 5.
Tabla 5. Resultados de evaluación farmacocinética en ratas.
Conclusión: en comparación con el control positivo (omarigliptina), el compuesto de la presente invención mostró una concentración máxima y una cantidad de exposición más elevadas, una vida media más larga y una eliminación menor.
2, Prueba de tolerancia oral a la glucosa
Se realizó la prueba de tolerancia oral a la glucosa (PTOG) para evaluar el efecto hipoglucemiante de los compuestos de la presente invención en ratones. Se adquirieron ratones macho C57 de 8 semanas de edad a Beijing Vital River Laboratory Animal Technology Co., Ltd. (Certificado de animal de laboratorio N° SCXK (Beijing) 2012-0001) y se utilizaron en el test. Los ratones se agruparon en base al nivel de azúcar en sangre después de estar en ayunos, con 10 animales por grupo. Los compuestos de prueba se formularon en una suspensión de 1 mg/ml y se administraron por vía intragástrica a una dosis de 10 mg/kg, mientras se administró un agente en blanco al grupo de control en blanco. 60 min después de la administración se dosificó una disolución acuosa al 50 % de glucosa (5 g/kg) y se midió el nivel de azúcar en sangre de cada ratón con un medidor de glucosa One Touch fabricado por Johnson & Johnson a los 0 min, 15 min, 30 min, 45 min, 60 min y 120 min. Se calculó la disminución (%) del área por debajo de la curva fármaco-tiempo (AUC) y los resultados experimentales se muestran en la Tabla 6.
T l . R l v l i n PT n r n .
Conclusión: los compuestos de la presente invención mostraron un efecto hipoglucemiante significativo, ya que podían reducir significativamente el nivel de azúcar en sangre en ratones tras una única administración oral.
3. Resultados de la actividad enzimática de DPP-IV en ratones ob/ob tras única administración
Los compuestos de prueba se formularon en disoluciones de 0,3 mg/ml, 1,0 mg/ml o 3,0 mg/ml con CMC-Na al 0,5 %. Los ratones ob/ob de Shanghai Institute of Materia Medica estuvieron en ayunas durante 16 horas de anticipación con acceso libre al agua y al día siguiente se agruparon en 5 grupos en base al peso corporal. Se administraron los compuestos al grupo de prueba en varias dosis, mientras que se administró un disolvente en blanco a 10 ml/kg al grupo en blanco. Se tomaron muestras de sangre de la órbita de los ratones a las 0 h, 2 h, 4 h, 10 h, 24 h, 34 h, 48 h, 58 h y 72 h. Después de la anticoagulación con EDTA-2Na se tomaron 40 gl de plasma y se añadieron 10 gl de sustrato AFC (0,2 mM), seguido de reacción a temperatura ambiente durante 15 min. Se midió la actividad enzimática de DPP4 en el plasma con un lector de microplacas y los resultados experimentales se muestran en la Tabla 7 y en la Figura 13.
Tabla 7. Resultados de la actividad enzimática de DPP-IV en ratones ob/ob tras única administración oral.
Conclusión: tras una única administración oral a ratones ob/ob, el compuesto 3 mostró un efecto inhibitorio en la actividad enzimática de DPP-IV más significativo que el control positivo omarigliptina; con la misma dosis, el compuesto 3 mostró un periodo de 80 % de inhibición de la actividad de DPP-IV, que es más de 3 veces superior al del control positivo omarigliptina; cuando la dosis de compuesto 3 era solo 1/10 de la del control positivo omarigliptina, el compuesto 3 mostraba aún un efecto inhibitorio más significativo sobre la actividad de DPP-IV, manifestando el potencial de un periodo de acción más prolongado.
4, Experimento de cribado enzimático sobre DPP-IV en plasma en ratas
Los animales de laboratorio eran ratas SD macho de 8 semanas de edad, adquiridas a Beijing Vital River Laboratory Animal Technology Co., Ltd. (Certificado de animal de laboratorio N° SCXK (Beijing) 2012-0001). Se agruparon las ratas en ayunas en base al peso corporal. Se tomaron muestras de sangre de la órbita de las ratas y se sometieron a anticoagulación con EDTA-2Na. Se administraron los compuestos de prueba al grupo de prueba por vía oral a una dosis de 3,0 mg/kg, mientras que se administró un agente en blanco al grupo de control por vía oral. Se tomaron muestras de sangre en diversos momentos después de la administración y se centrifugaron a 2.500 rpm durante 15 min. El plasma se tomó y se conservó a -20°C. Para el ensayo de actividad enzimática se tomaron 40 pl de plasma de cada muestra de prueba y se añadieron 10 pl de sustrato H-Ala-Pro-AFC (0,2 mM), seguido de reacción durante 15 min. Se leyó la reacción con un lector de microplacas (longitud de onda de excitación = 405 nm, longitud de onda de emisión = 535 nM), seguido de análisis estadístico con Origin 7.5. Se calculó el periodo durante el cual la inhibición de la actividad enzimática de DPP-IV en plasma era > 70 % para los compuestos de prueba y los resultados se muestran en la Tabla 8.
T l . R l l x rim n ri nzim i r DPP-IV n l m n r .
Conclusión: los compuestos de la presente invención pueden inhibir significativamente la actividad enzimática de DPP-IV en plasma en ratas; y en especial el periodo durante el cual la inhibición de la actividad de DPP-IV en plasma del compuesto 4 era > 70 %, que es significativamente más largo que el del compuesto de control.
5, Experimento de cribado enzimático sobre DPP-IV en plasma en perros
Los animales de laboratorio eran perros Beagle suministrados por Chengdu Dashuo Biological Sciences and Technology Co., Ltd. Se agruparon los perros Beagle en ayunas en base al peso corporal. Se administraron los compuestos de prueba al grupo de prueba por vía oral a una dosis de 10,0 mg/kg. Se tomaron muestras de sangre en diversos momentos después de la administración y se sometieron a anticoagulación con EDTA-2Na. Las muestras de sangre se centrifugaron a 2.500 rpm durante 15 min. El plasma se tomó y se conservó a -20°C. Para el ensayo de actividad enzimática se tomaron 40 pl de plasma de cada muestra de prueba y se añadieron 10 pl de sustrato H-Ala-Pro-AFC (0,2 mM), seguido de reacción durante 15 min. Se leyó la reacción con un lector de microplacas (longitud de onda de excitación = 405 nm, longitud de onda de emisión = 535 nM), seguido de análisis estadístico con Origin 7.5. Se calculó el periodo durante el cual la inhibición de la actividad enzimática de DPP-IV en plasma era > 80 % para los compuestos de prueba y los resultados se muestran en la Tabla 9.
T l . R l l x rim n ri nzim i r DPP-IV n l m n rr B l .
Conclusión: los compuestos de la presente invención mostraron un periodo de inhibición de la actividad enzimática de DPP-IV en plasma en perros Beagle significativamente más largo que el del compuesto de control, manifestando un potencial más elevado de un efecto de larga duración.
6. Experimento de cribado enzimático sobre DPP-IV en plasma en monos
Los animales de laboratorio eran monos Rhesus macho sanos, cada uno con un peso de 5 kg, proporcionados por Sichuan Primed Bio-tech Group Co. Ltd. Se agruparon los monos Rhesus en ayunas en base al peso corporal. Se administraron los compuestos de prueba al grupo de prueba por vía oral a una dosis de 10,0 mg/kg. Se tomaron muestras de sangre en diversos momentos después de la administración y se sometieron a anticoagulación con EDTA-2Na. Las muestras de sangre se centrifugaron a 2.500 rpm durante 15 min. El plasma se tomó y se conservó a -20°C. Para el ensayo de actividad enzimática se tomaron 40 gl de plasma de cada muestra de prueba y se añadieron 10 gl de sustrato H-Ala-Pro-AFC (0,2 mM), seguido de reacción durante 15 min. Se leyó la reacción con un lector de microplacas (longitud de onda de excitación = 405 nm, longitud de onda de emisión = 535 nM), seguido de análisis estadístico con Origin 7.5. Se calculó el periodo durante el cual la inhibición de la actividad enzimática de DPP-IV en plasma era > 80 % para los compuestos de prueba y se midió la concentración de los compuestos en plasma mediante LC- MS/ MS. Los resultados se muestran en la Figura 14 y en la Tabla 10 a continuación.
Tabla 10. Resultados del experimento de cribado enzimático sobre DPP-IV en plasma en monos.
Conclusión: tras una única administración oral, los compuestos de la presente invención pueden inhibir la actividad enzimática de DPP-IV en plasma en monos durante 11 días o más, manifestando un excelente potencial de un efecto de larga duración.

Claims (12)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un derivado de anillo de aminopirano representado por la Fórmula general (I) o un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
  2. en donde V se selecciona a partir de:
  3. Ar se selecciona a partir de 2,5-difluorofenilo o 2,4,5-trifluorofenilo; R4 es -S(=O)2-R8; R8 se selecciona a partir de alquilo C1-2, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros o cicloalquilo C3-6; en donde el alquilo, heterocicloalquilo o cicloalquilo está sustituido opcionalmente con 0 a 5 átomos de flúor y el heterocicloalquilo tiene 1 a 3 átomos o grupos seleccionados a partir de N, O o S(=O)2. 2. El derivado de anillo de aminopirano representado por la Fórmula general (I) según la reivindicación 1 o un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es -S(=O)2-R8; R8 se selecciona a partir de alquilo C1-2, heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros o cicloalquilo C3-6; en donde el alquilo, heterocicloalquilo o cicloalquilo está sustituido opcionalmente con 0 a 5 átomos de flúor y el heterocicloalquilo tiene 1 a 3 átomos o grupos seleccionados a partir de N, O o S(=O)2. 3. El derivado de anillo de aminopirano representado por la Fórmula general (I) según la reivindicación 2 o un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R8 se selecciona a partir de metilo, etilo,
  4. ciclopropilo, ciclobutilo o ciclopentilo. 4. El derivado de anillo de aminopirano representado por la Fórmula general (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el anillo de aminopirano se selecciona a partir de:
  5. 5. El derivado de anillo de aminopirano representado por la Fórmula general (I) según la reivindicación 4 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el derivado de anillo de aminopirano se selecciona a partir de:
  6. 6. El derivado de anillo de aminopirano representado por la Fórmula general (I) según la reivindicación 5 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el derivado de anillo de aminopirano se selecciona a partir de:
  7. 7. El derivado de anillo de aminopirano representado por la Fórmula general (I) según la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el derivado de anillo de aminopirano se selecciona a partir de:
  8. 8. El derivado de anillo de aminopirano representado por la Fórmula general (I) según la reivindicación 7 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el derivado de anillo de aminopirano se selecciona a partir de:
  9. 9. El derivado de anillo de aminopirano representado por la Fórmula general (I) según la reivindicación 8 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el derivado de anillo de aminopirano se selecciona a partir de:
  10. 10. Una composición farmacéutica que comprende: una cantidad efectiva del derivado de anillo de aminopirano representado por la Fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 o un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y un soporte o excipiente farmacéuticamente aceptable.
  11. 11. El derivado de anillo de aminopirano representado por la Fórmula general (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 o un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o la composición farmacéutica según la reivindicación 10 para uso en un método para el tratamiento de una enfermedad metabólica, en donde la enfermedad metabólica incluye diabetes, retinopatía diabética, neuropatía diabética, nefropatía diabética, resistencia a la insulina, hiperglucemia, hiperinsulinismo, niveles elevados de ácidos grasos o glicerol, hiperlipidemia, obesidad, hipertrigliceridemia, síndrome X, complicaciones diabéticas, arteriosclerosis o hipertensión.
  12. 12. El derivado de anillo de aminopirano representado por la Fórmula general (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o la composición farmacéutica para uso según la reivindicación 11, en donde la diabetes es diabetes tipo II.
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