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ES2804580T3 - Compuesto heterocíclico - Google Patents

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ES2804580T3
ES2804580T3 ES17723531T ES17723531T ES2804580T3 ES 2804580 T3 ES2804580 T3 ES 2804580T3 ES 17723531 T ES17723531 T ES 17723531T ES 17723531 T ES17723531 T ES 17723531T ES 2804580 T3 ES2804580 T3 ES 2804580T3
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Shuhei Ikeda
Hideyuki Sugiyama
Jumpei Aida
Hidekazu Tokuhara
Tomohiro Okawa
Yuya Oguro
Minoru Nakamura
Masataka Murakami
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Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Takeda Pharmaceutical Co Ltd
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Abstract

Un compuesto **(Ver fórmula)** en donde el Anillo A es un anillo opcionalmente sustituido adicionalmente, el Anillo D es un anillo opcionalmente sustituido adicionalmente, n es 1 o 2, X es -O-, -CR1R2-, -CR1R2-O-, -O-CR1R2- o -NR3-, R1, R2 y R3 son cada uno de modo independiente un átomo de hidrógeno o un sustituyente, y Ra y Rb son cada uno de modo independiente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con átomo(s) de halógeno, o una de sus sales.

Description

DESCRIPCIÓN
Compuesto heterocíclico
Campo técnico
La presente invención se refiere a un compuesto heterocíclico que tiene una acción inhibidora de monoacilglicerol lipasa (algunas veces abreviada como “MAGL” en la presente memoria descriptiva), a una composición farmacéutica que contiene el mismo y similares.
Antecedentes de la invención
Se ha publicado que el ácido araquidónico (a veces abreviado como "AA" en la presente memoria descriptiva), y eicosanoide, que es un producto in vivo, causa inflamación en el sistema nervioso central y periférico [documento no de patente 1: Science, vol. 294, páginas 1871-1875, 2001]. Un inhibidor que suprime la vía de producción del ácido araquidónico y la vía de producción del eicosanoide es prometedor como fármaco terapéutico para enfermedades inflamatorias, y se han utilizado fármacos antiinflamatorios no esteroides tales como el inhibidor de la ciclooxigenasa y similares como fármacos terapéuticos para el dolor inflamatorio. Sin embargo, cuando se utiliza un inhibidor de la ciclooxigenasa durante mucho tiempo, a veces se desarrollan trastornos del tracto digestivo como efectos secundarios, lo que plantea un problema. Además, los efectos secundarios circulatorios tales como el infarto de miocardio, infarto cerebral y similares también han planteado problemas en los últimos años.
Se ha sugerido que la neuroinflamación acompañada de la activación de células gliales es un cambio patológico característico de las enfermedades neurodegenerativas (por ejemplo, enfermedad de Alzheimer, etc.) [documento no de patente 2: Molecular Neurobiology (Mol. Neurobiol), vol. 41, páginas 115-128, 2010]. Se ha publicado que los fármacos antiinflamatorios suprimen la activación de las células gliales y suprimen la progresión neurodegenerativa en un modelo animal de sobreexpresión de tau (variante humana tau de ratón transgénico, etc.) que es una característica patológica de la enfermedad de Alzheimer [documento no de patente 3 Neuron, vol. 53, páginas 337-351, 2007]. Además, se ha sugerido la eficacia de la supresión de la neuroinflamación para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Alzheimer y similares [documento no de patente 4: Nature Reviews Neurology (Nat. Rev. Neurol.), vol.6 , páginas 193-201,2010], y un fármaco terapéutico que suprime la neuroinflamación es prometedor como un fármaco terapéutico o profiláctico para las enfermedades neurodegenerativas.
La monoacilglicerol lipasa (MAGL) es una enzima que hidroliza el monoacilglicerol en ácido graso y glicerol. En el sistema nervioso central, el sustrato de la MAGL es 2 -araquidonoilglicerol (también denominado 2 -AG en la presente memoria descriptiva) que se descompone en ácido araquidónico y glicerol [documento no de patente 5: Chemistry and Physics of Lipids (Chem phys Lipids) vol. 121, páginas 149-158, 2002]. En los últimos años, se ha publicado la supresión de la producción de ácido araquidónico y eicosanoides, la supresión de la activación de las células gliales, la supresión de la producción de citoquina inflamatoria y una acción de disminución sobre la acumulación de la placa Ap que es un hallazgo patológico de la enfermedad de Alzheimer en un animal cruzado de ratón deficiente en MAGL y modelo animal que sobreexpresa p amiloide (a ser también referida también como Ap en la presente memoria descriptiva) (ratón transgénico doble APP/PS1, etc.) [documento no de patente 6 : Cell Report (Cell Rep.), vol. 1, páginas 617-623, 2012], y un inhibidor, etc., que suprimen la acción de MAGL son prometedores como un fármaco terapéutico o profiláctico para la enfermedad de Alzheimer.
Además, se han identificado como receptores de 2-AG, que es un sustrato de MAGL, el receptor cannabinoide 1 (que se denominará CB1 en la presente memoria descriptiva) y el receptor cannabinoide 2 (que se denominará CB2 en la presente memoria descriptiva) [documento no de patente 7: Biochemical Pharmacology (Biochem. Pharmcol.) vol. 50, 83-90, 1995]. CB1 se expresa principalmente en la región del cerebro [documento no patentado 8 : Molecular Pharmacology (Mol. Pharmacol.), vol. 34, páginas 605-613, 1988], y CB2 se expresa en inmunocitos, y células microgliales en la región del cerebro [documento no de patente 9: Neuroscience Letters (Neurosci. Lett.), vol. 396, páginas 113-116, 2006]. En los últimos años, se ha publicado que el agonista del receptor de CB1 mejora la función de la cognición [documento no de patente 10: Journal of Alzheimer's Disease (J. Alzheimers, Dis.), vol. 30, páginas 439-459, 2012], y 2-AG,, que es el sustrato de MAGL, muestra una acción protectora contra la muerte de las células nerviosas debido a Ap [documento no de patente 11: Neuroscience, vol. 178, páginas 159-168, 2011]. Por lo tanto, el inhibidor de MAGL que suprime la descomposición de 2-AG es prometedor como un fármaco terapéutico o profiláctico que suprime la neuroinflamación, muerte de las células nerviosas, acumulación de Ap y similares observadas en la enfermedad de Alzheimer y que tiene no solo una acción de alivio sintomático, sino también una acción modificadora de la enfermedad.
La enfermedad de Parkinson, que es una de las enfermedades neurodegenerativas, es una enfermedad asociada con trastornos del movimiento causados por la degeneración de las células nerviosas dopaminérgicas de la sustancia negra del mesencéfalo, para la que se ha publicado la activación de células gliales [documento no de patente 12: Annals of Neurology (Ann. Neurol.) vol. 57, páginas 168-175, 2005]. Si bien se sabe que la 1 -metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina (1 -metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina) induce la muerte de las células nerviosas dopaminérgicas de la sustancia negra del mesencéfalo, se ha publicado que muestran una acción protectora frente a la muerte de células nerviosas en ratones deficientes en MAGL [documento de no patente 13: Science, vol. 334, páginas 809-813, 2011]. Por lo tanto, un inhibidor, etc. que suprime la acción de MAGL, es prometedor como nuevos fármacos terapéuticos para la enfermedad de Parkinson.
La esclerosis lateral amiotrófica (denominada como ELA en la presente memoria descriptiva) es una enfermedad asociada con la degeneración de la neurona motora, y actualmente no existe un método de tratamiento efectivo. Se ha publicado la activación de las células gliales en la ELA [documento no de patente 14: Neurobiology of Disease (Neurobiol. Dis.) vol. 15, páginas 601-609, 2004]. También se ha publicado que la activación de CB2 suprime la progresión de la enfermedad en el ratón que tiene sobreexpresión de superóxido dismutasa mutante, que es un modelo animal de ELA [documento no de patente 15: European Journal of Pharmacology (Eur. J. Pharmacol.), vol.
542, páginas 100-105, 2006]. Además, se ha publicado que la neuroinflamación en ratones deficientes de MAGL se suprime al disminuir el ácido araquidónico, que es un producto de MAGL en el cuerpo vivo [documento no de patente 13: Science, vol. 334, páginas 809-813, 2011]. Por lo tanto, un inhibidor de MAGL es prometedor como un nuevo fármaco terapéutico para la ELA.
La enfermedad de Huntington, que es una de las enfermedades neurodegenerativas, es una enfermedad en la que una función neurológica se pierde por la muerte de las células nerviosas y la neuroinflamación debida a la agregación de poliglutamina. Se ha publicado que la activación de CB2 suprime la neuroinflamación y muestra una acción neuroprotectora en ratones R6/2 que es un modelo animal de la enfermedad de Huntington [documento no de patente 16: Brain, vol. 132, páginas 3152-3164, 2009]. Además, se ha publicado que la neuroinflamación se suprime mediante la disminución del ácido araquidónico, que es un producto resultante de MAGL, en ratones deficientes de MAGL [documento no de patente 13: Science, vol. 334, páginas 809-813, 2011]. Por lo tanto, un inhibidor de MAGL es prometedor como un nuevo fármaco terapéutico para la enfermedad de Huntington.
Se ha publicado que el 2-AG, que es un sustrato de MAGL, suprime la progresión del estado patológico en un modelo de encefalomielitis autoinmune, es decir, un modelo animal de esclerosis múltiple que es una de las enfermedades de desmielinización central [documento no de patente 17: Brain Research (Brain Res.), vol. 1390, páginas 126-141, 2011]. Además, se ha publicado que la neuroinflamación se suprime en ratones deficientes de MAGL mediante la disminución del ácido araquidónico, que es un producto resultante de MAGL [documento no de patente 13: Science, vol. 334, páginas 809-813, 20 11 ]. Por lo tanto, un inhibidor de MAGL es prometedor como un nuevo fármaco terapéutico para la esclerosis múltiple.
La lesión cerebral traumática (LCT) es una afección que ejerce una influencia extremadamente perjudicial sobre la salud de los individuos, y actualmente no existe un método de tratamiento efectivo. Se ha publicado que 2-AG, que es un sustrato de MAGL, tiene una acción protectora frente a la muerte de las células nerviosas en un modelo animal de lesión cerebral cerrada [documento no de patente 18: Nature, vol. 413, páginas 527-531, 2001]. Por lo tanto, un inhibidor de MAGL es prometedor como un nuevo fármaco terapéutico o profiláctico para la lesión cerebral traumática.
El glaucoma causa a menudo pérdida de la vista, y se considera un problema social serio. Se ha publicado que el 2-AG, que es un sustrato de MAGL, activa el flujo acuoso en un modelo de perfusión intraocular [documento no de patente 19: Experimental Eye Research (Exp. Eye Res.), vol. 87, páginas 106-114, 2008]. Por lo tanto, un inhibidor de MAGL es prometedor como un nuevo fármaco terapéutico o profiláctico para el glaucoma.
El trastorno de ansiedad es una enfermedad mental que ocurre con mucha frecuencia, e influye mucho en la calidad de vida. Se ha publicado que el 2-AG, que es un sustrato de MAGL, muestra una acción anti-ansiedad en una prueba de laberinto en cruz elevado, que es un sistema de prueba efectivo del trastorno de ansiedad [documento no de patente 20: Behavioural Brain Research (Behavioural Brain Research). Brain Res.), Vol. 252, páginas 10-17, 2013]. Por lo tanto, un inhibidor de MAGL es prometedor como un nuevo fármaco terapéutico para los trastornos de ansiedad.
Se ha publicado que el 2-AG, que es un sustrato de MAGL muestra un efecto antinociceptivo en una prueba de formalina [documento no de patente 21: British Journal of Pharmacology, vol. 150, páginas 693-701,2007]. Además, se ha publicado que el 2-AG muestra un efecto en una prueba de hiperalgesia mecánica que es un modelo de dolor carcinomatoso [documento no de patente 22: Pharmacological Research (Pharmacol. Res.), vol. 64, páginas 60-67, 2011]. Por lo tanto, un inhibidor de MAGL es prometedor como un nuevo fármaco terapéutico para el dolor inflamatorio y el dolor nervioso.
La epilepsia influye mucho en la vida cotidiana. Se sabe que la neuroinflamación se ha inducido en el hipocampo de los pacientes con epilepsia del lóbulo temporal, y la neuroinflamación acompañada de la activación de las células gliales está implicada en un ataque convulsivo [documento no de patente 23: Nature Medicine (Nature Med.), vol.
16, páginas 413-419, 2010]. El 2-AG, que es un sustrato de MAGL, tiene una acción supresora sobre el ataque convulsivo inducido por pentilentetrazol, que es un modelo de convulsión aguda [documento no de patente 24: Neurochemical Research (Neurochem. Res.), vol. 36, páginas 1520-1525, 2011]. Por lo tanto, un inhibidor de MAGL es prometedor como un nuevo fármaco terapéutico para la epilepsia.
La depresión es una enfermedad que ocurre con mucha frecuencia en la sociedad moderna, y que influye mucho en la calidad de vida. Se ha publicado que el 2-AG, que es un sustrato de MAGL, muestra una acción antidepresiva sobre el modelo de estrés crónico que es un sistema de prueba efectivo de la depresión [documento no de patente 25: Neuropsychopharmacology, vol. 39, páginas 1763-1776, 2014]. Por lo tanto, un inhibidor de MAGL es prometedor como un nuevo fármaco terapéutico para la depresión.
La migraña es una enfermedad que ocurre con mucha frecuencia en la sociedad moderna, y que influye mucho en la calidad de vida. Uno de los factores que desarrollan la migraña es la neuroinflamación. Se ha publicado que la activación de CB2 tiene una acción analgésica en la rata tratada con nitroglicerina, que es un sistema de prueba efectivo de migraña [documento no de patente 26: Journal of Headache and Pain, vol. 15, N° 14, 2014]. Por lo tanto, un inhibidor de MAGL es prometedor como un nuevo fármaco terapéutico para la migraña.
El edema cerebral es una enfermedad desarrollada en asociación con diversas encefalopatías. Una de las causas del edema cerebral es el colapso de la barrera hematoencefálica. Se sabe que el ácido araquidónico y los eicosanoides colapsan la barrera hematoencefálica [documento no de patente 27: Brain Research, vol. 1298, páginas 13-23, 2009]. Un inhibidor que suprime la acción de MAGL disminuye la producción de ácido araquidónico por MAGL. Por lo tanto, un inhibidor de MAGL es prometedor como un nuevo fármaco terapéutico para el edema cerebral.
La isquemia cerebral es uno de los factores que causa el inicio del infarto cerebral. Se ha publicado que el 2-AG, que es un sustrato de MAGL, tiene una acción protectora del cerebro en un sistema de prueba efectivo para la isquemia cerebral [documento no de patente 28: Brain Research, vol. 1474, páginas 91-99, 2012]. Por lo tanto, un inhibidor de MAGL es prometedor como un nuevo fármaco terapéutico para la isquemia cerebral.
Como el compuesto heterocíclico, se conocen los siguientes compuestos. El Documento de Patente 1 describe que un compuesto representado por la siguiente fórmula (I):
Figure imgf000004_0001
en donde cada símbolo es como se define en el documento de patente 1, es un inhibidor de MAGL y útil para el tratamiento, mejora o profilaxis de la enfermedad neurodegenerativa, trastorno de ansiedad, dolor o epilepsia.
El Documento de Patente 2 describe que un compuesto representado por la siguiente fórmula (I):
Figure imgf000004_0002
en donde cada símbolo es como se define en el documento de patente 2, es un inhibidor de MAGL y útil para la profilaxis o tratamiento de enfermedades neurodegenerativas (por ejemplo, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica, lesión cerebral traumática, glaucoma, esclerosis múltiple etc.), trastorno de ansiedad, dolores (por ejemplo, dolor inflamatorio, dolor canceroso, dolor neurogénico etc.), epilepsia, depresión y similares.
El Documento de Patente 3 describe que un compuesto representado por la siguiente fórmula (I):
Figure imgf000005_0001
en donde cada símbolo es como se define en el documento de patente 3, es un inhibidor de MAGL y útil para el tratamiento del dolor y similares.
El Documento de Patente 4 describe que un compuesto representado por la siguiente fórmula (I):
Figure imgf000005_0002
en donde cada símbolo es como se define en el documento de patente 4, es un inhibidor de MAGL y útil para el tratamiento del dolor y similares.
El Documento de Patente 5 describe que un compuesto representado por la siguiente fórmula (I):
Figure imgf000005_0003
en donde cada símbolo es como se define en el documento de patente 5, es un inhibidor de MAGL y útil para el tratamiento del dolor y similares.
El Documento de Patente 6 describe que un compuesto representado por la siguiente fórmula (I):
Figure imgf000005_0004
en donde cada símbolo es como se define en el documento de patente 6, es un inhibidor de MAGL y útil para el tratamiento del dolor y similares.
El Documento de Patente 7 describe que un compuesto representado por la siguiente fórmula:
Figure imgf000005_0005
en donde cada símbolo es como se define en el documento de patente 7, es útil como un inhibidor de MAGL.
El Documento de Patente 8 describe que un compuesto representado por la siguiente fórmula:
Figure imgf000005_0006
en donde cada símbolo es como se define en el documento de patente 8,
y la siguiente fórmula:
Figure imgf000006_0001
en donde cada símbolo es como se define en el documento de patente 8, son útiles como un inhibidor de MAGL.
El Documento de Patente 9 describe que un compuesto representado por la siguiente fórmula:
Figure imgf000006_0002
el documento de patente 9, es útil como un inhibidor de MAGL.
El Documento de Patente 10 describe que un compuesto representado por la siguiente fórmula (I):
Figure imgf000006_0003
en donde cada símbolo es como se define en el documento de patente 10, es un inhibidor de MAGL y útil para el tratamiento, mejora o profilaxis de enfermedades metabólicas (obesidad, diabetes).
El Documento de Patente 11 describe que un compuesto representado por la siguiente fórmula (I):
Figure imgf000006_0004
en donde cada símbolo es como se define en el documento de patente 11, es un inhibidor de MAGL y útil para el tratamiento, mejora o profilaxis de enfermedades metabólicas (obesidad, diabetes).
Lista de documentos
Documento de patente
Documento de patente 1: WO 2015/099196
Documento de patente 2: WO 2016/158956
Documento de patente 3: WO 2010/124122
Documento de patente 4: WO2010/124082
Documento de patente 5: WO 2010/124086
Documento de patente 6: WO2010/124121
Documento de patente 7: WO 2012/030907
Documento de patente 8: WO2012/044613
Documento de patente 9: WO 2012/054716
Documento de patente 10: WO 2013/049289
Documento de patente 11: WO 2013/049293
Documento no de patente
Documento no de patente 1: Science, vol. 294, páginas 1871-1875, 2001
Documento no de patente 2: Molecular Neurobiology (Mol. Neurobiol), vol. 41, páginas 115-128, 2010
Documento no de patente 3: Neuron, vol. 53, páginas 337-351,2007
Documento no de patente 4: Nature Reviews Neurology (Nat. Rev. Neurol.), vol. 6, páginas 193-201,2010 Documento no de patente 5: Chemistry and Physics of Lipids (Chem phys Lipids) vol. 121, páginas 149-158, 2002 Documento no de patente 6: Cell Report (Cell Rep.), vol. 1, páginas 617-623, 2012
Documento no de patente 7: Biochemical Pharmacology (Biochem. Pharmcol.) vol. 50, 83-90, 1995
Documento no de patente 8: Molecular Pharmacology (Mol. Pharmacol.), vol. 34, páginas 605-613, 1988 Documento no de patente 9: Neuroscience Letters (Neurosci. Lett.), vol. 396, páginas 113-116, 2006
Documento no de patente 10: Journal of Alzheimer’s Disease (J. Alzheimers. Dis.), vol. 30, páginas 439-459, 2012 Documento no de patente 11: Neuroscience, vol. 178, páginas 159-168, 2011
Documento no de patente 12: Annals of Neurology (Ann. Neurol.) vol. 57, páginas 168-175, 2005
Documento no de patente 13: Science, vol. 334, páginas 809-813, 2011
Documento no de patente 14: Neurobiology of Disease (Neurobiol. Dis.) vol. 15, páginas 601-609, 2004 Documento no de patente 15: European Journal of Pharmacology (Eur. J. Pharmacol.), vol. 542, páginas 100-105, 2006 Documento no de patente 16: Brain, vol. 132, páginas 3152-3164, 2009
Documento no de patente 17: Brain Research (Brain Res.), vol. 1390, páginas 126-141,2011
Documento no de patente 18: Nature, vol. 413, páginas 527-531,2001
Documento no de patente 19: Experimental Eye Research (Exp. Eye Res.), vol. 87, páginas 106-114, 2008 Documento no de patente 20: Behavioural Brain Research (Behav. Brain Res.), vol. 252, páginas 10-17, 2013 Documento no de patente 21: British Journal of Pharmacology, vol. 150, páginas 693-701,2007
Documento no de patente 22: Pharmacological Research (Pharmacol. Res.), vol. 64, páginas 60-67, 2011 Documento no de patente 23: Nature Medicine (Nature Med.), vol. 16, páginas 413-419, 2010
Documento no de patente 24: Neurochemical Research (Neurochem. Res.), vol. 36, páginas 1520-1525, 2011 Documento no de patente 25: Neuropsychopharmacology, vol. 39, páginas 1763-1776, 2014
Documento no de patente 26: Journal of Headache and Pain, vol. 15, No. 14, 2014
Documento no de patente 27: Brain Research, vol. 1298, páginas 13-23, 2009
Documento no de patente 28: Brain Research, vol. 1474, páginas 91-99, 2012
Resumen de la invención
Problemas para ser resueltos por la invención
Un objeto de la presente invención es proporcionar un compuesto que tiene una acción inhibidora de MAGL, que se espera que sea útil como un agente para la profilaxis o tratamiento de enfermedades neurodegenerativas (por ejemplo, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica, lesión cerebral traumática, glaucoma, esclerosis múltiple etc.), trastorno de ansiedad, dolores (por ejemplo, dolor inflamatorio, dolor canceroso, dolor neurogénico etc.), epilepsia, depresión y similares.
Medios para resolver los problemas
Los presentes inventores han realizado estudios intensivos para intentar resolver los problemas mencionados anteriormente y hallaron que un compuesto representado por la siguiente fórmula (I) tiene una acción inhibidora de MAGL, y por lo tanto, se espera que sea útil como un agente para la profilaxis o tratamiento de enfermedades neurodegenerativas (por ejemplo, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica, lesión cerebral traumática, glaucoma, esclerosis múltiple etc.), trastorno de ansiedad, dolores (por ejemplo, dolor inflamatorio, dolor canceroso, dolor neurogénico etc.), epilepsia, depresión y similares, lo que dio lugar a la compleción de la presente invención.
Por consiguiente, la presente invención proporciona lo siguiente.
[1] Un compuesto representado por la fórmula (I):
Figure imgf000008_0001
en donde
el Anillo A es un anillo opcionalmente sustituido adicionalmente,
el Anillo D es un anillo opcionalmente sustituido adicionalmente,
n es 1 o 2,
X es -O-, -CR1R2-, -CR1R2-O-, -O-CR1R2- o -NR3-,
R1, R2 y R3 son cada uno de modo independiente un átomo de hidrógeno o un sustituyente, y
Ra y Rb son cada uno de modo independiente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con átomo(s) de halógeno,
o una de sus sales (de aquí en adelante algunas veces denominada como compuesto (I)).
[2] El compuesto o sal del [1] mencionado anteriormente, en donde
El Anillo D es un anillo de ciclobutano;
n es 1;
X es -O-; y
Ra y Rb son ambos átomos de hidrógeno.
[3] El compuesto o sal del 1] o [2] mencionado anteriormente, en donde el Anillo A es un heterociclo no aromático de 3 a 14 miembros opcionalmente sustituido adicionalmente.
[4] El compuesto o sal del [1] mencionado anteriormente, en donde el Anillo A es un heterociclo no aromático de 3 a 14 miembros opcionalmente sustituido adicionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(a) un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(i) un grupo ariloxi C6-14 opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(I) un átomo de halógeno,
(II) un grupo alquilo C1-6 opcionalmente halogenado,
(III) un grupo cicloalquilo C3-10,
(IV) un grupo heterocíclico no aromático de 3 a 14 miembros opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, y
(V) un grupo ciano,
(ii) un grupo arilo C6-14 opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(I) un átomo de halógeno, y
(II) un grupo alquilo C1-6 opcionalmente halogenado,
(iii) un átomo de halógeno, y
(iv) un grupo aralquiloxi C7-16 opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(I) un átomo de halógeno, y
(II) un grupo alquilo C1-6,
(b) un grupo aralquiloxi C7-16 opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(i) un átomo de halógeno,
(ii) un grupo alquilo C1-6 opcionalmente halogenado, y
(iii) un grupo alcoxi C1-6 opcionalmente halogenado,
(c) un grupo alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(i) un grupo arilo C6-14 opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(I) un átomo de halógeno, y
(II) un grupo alquilo C1-6 opcionalmente halogenado, y
(ii) un átomo de halógeno,
(d) un grupo ariloxi C6-14 opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, y
(e) un grupo heterocíclico no aromático de 3 a 14 miembros opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(i) un átomo de halógeno, y
(ii) un grupo alquilo C1-6 opcionalmente halogenado;
el Anillo D es un cicloalcano C4-5;
n es 1 o 2;
X es -O-, -CH2- o -O-CH2-; y
Ra y Rb son ambos átomos de hidrógeno.
[5] El compuesto o sal de cualquiera del [1] mencionado anteriormente, en donde
el Anillo A es
(1) un anillo de azetidina opcionalmente sustituido adicionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(a) un grupo benciloxi opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(i) un átomo de halógeno, y
(ii) un grupo alquilo Ci-6 opcionalmente halogenado,
(2) un anillo de piperidina opcionalmente sustituido adicionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(a) un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(i) un grupo fenoxi opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(I) un átomo de halógeno,
(II) un grupo alquilo C1-6 opcionalmente halogenado, y
(III) un grupo azetidinilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno,
(ii) un grupo fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, y
(iii) un átomo de halógeno, y
(b) un grupo dihidrobenzofurilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(i) un átomo de halógeno, y
(ii) un grupo alquilo C1-6 opcionalmente halogenado, o
(3) un anillo 7-azaespiro[3.5]nonano opcionalmente sustituido adicionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (a) un grupo fenoxi opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno;
el Anillo D es un anillo de ciclobutano;
n es 1;
X es -O-; y
Ra y Rb son átomos de hidrógeno.
[6] El compuesto o sal del [1] mencionado anteriormente, en donde
el Anillo A es
(1) un anillo de azetidina sustituido adicionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(a) un grupo benciloxi sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(i) un átomo de halógeno, y
(ii) un grupo alquilo C1-6 opcionalmente halogenado;
el Anillo D es un anillo de ciclobutano;
n es 1;
X es -O-; y
Ra y Rb son ambos átomos de hidrógeno.
[7] El compuesto o sal del [1] mencionado anteriormente, que es (2s,4s)-2-((3-((2-Fluoro-4-(trifluorometil)bencil)oxi)azetidin-1-il)carbonil)-7-oxa-5-azaespiro[3.4]octan-6-ona, o una de sus sales.
[8] El compuesto o sal del [1] mencionado anteriormente, que es (2s,4s)-2-((3-((2-Metil-4-(trifluorometil)bencil)oxi)azetidin-1-il)carbonil)-7-oxa-5-azaespiro[3.4]octan-6-ona, o una de sus sales.
[9] El compuesto o sal del [1] mencionado anteriormente, que es (2s,4s)-2-((3-((3-Cloro-4-metilbencil)oxi)azetidin-1-il)carbonil)-7-oxa-5-azaespiro[3.4]octan-6-ona, o una de sus sales.
[10] Un medicamento que comprende el compuesto o sal de cualquiera de [1] a [9] mencionados anteriormente.
[11] El compuesto o sal de cualquiera de [1] a [9] mencionados anteriormente, para uso en la profilaxis o tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica, esclerosis múltiple, trastorno de ansiedad, dolor, epilepsia o depresión.
Efecto de la invención
De acuerdo con la presente invención, se puede proporcionar un compuesto que tiene una acción inhibidora de MAGL superior, que se espera que sea útil como un agente para la profilaxis o tratamiento de enfermedades neurodegenerativas (por ejemplo, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica, lesión cerebral traumática, glaucoma, esclerosis múltiple etc.), trastorno de ansiedad, dolores (por ejemplo, dolor inflamatorio, dolor canceroso, dolor neurogénico etc.), epilepsia, depresión y similares.
Descripción detallada de la invención
La presente invención se explica en detalle en lo siguiente.
La definición de cada sustituyente usada en la presente memoria descriptiva se describe en detalle a continuación. A menos que se especifique otra cosa, cada sustituyente tiene la siguiente definición.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del “átomo de halógeno” incluyen flúor, cloro, bromo y yodo. En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del “grupo alquilo Ci-6” incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, 1 —etilpropilo, hexilo, isohexilo, 1,1 — dimetilbutilo, 2,2—dimetilbutilo, 3,3—dimetilbutilo y 2—etilbutilo.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del “grupo alquilo C1—6 opcionalmente halogenado” incluyen un grupo alquilo C1—6 que tiene opcionalmente 1 a 7, preferiblemente 1 a 5 átomos de halógeno. Los ejemplos específicos de los mismos incluyen metilo, clorometilo, difluorometilo, triclorometilo, trifluorometilo, etilo, 2— bromoetilo, 2,2,2—trifluoroetilo, tetrafluoroetilo, pentafluoroetilo, propilo, 2,2—difluoropropilo, 3,3,3—trifluoropropilo, isopropilo, butilo, 4,4,4—trifluorobutilo, isobutilo, sec—butilo, terc—butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, 5,5,5— trifluoropentilo, hexilo y 6,6,6—trifluorohexilo.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del “grupo alquenilo C2—6” incluyen etenilo, 1—propenilo, 2— propenilo, 2—metil—1—propenilo, 1—butenilo, 2—butenilo, 3—butenilo, 3—metil—2—butenilo, 1—pentenilo, 2—pentenilo, 3— pentenilo, 4—pentenilo, 4—metil—3—pentenilo, 1—hexenilo, 3—hexenilo y 5—hexenilo.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del “grupo alquinilo C2—6” incluyen etinilo, 1 —propinilo, 2—propinilo, 1 —butinilo, 2—butinilo, 3—butinilo, 1 —pentinilo, 2—pentinilo, 3—pentinilo, 4—pentinilo, 1 —hexinilo, 2—hexinilo, 3—hexinilo, 4—hexinilo, 5—hexinilo y 4—metil—2—pentinilo.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del “grupo cicloalquilo C3—10” incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, biciclo[2.2.1]heptilo, biciclo[2.2.2]octilo, biciclo[3.2.1]octilo y adamantilo.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del “grupo cicloalquilo C3—10 opcionalmente halogenado” incluyen un grupo cicloalquilo C3—10 que tiene opcionalmente 1 a 7, preferiblemente 1 a 5 átomos de halógeno. Los ejemplos específicos de los mismos incluyen ciclopropilo, 2,2—difluorociclopropilo, 2,3—difluorociclopropilo, ciclobutilo, difluorociclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del “grupo cicloalquenilo C3—10” incluyen ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo y ciclooctenilo.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del “grupo arilo C6—14” incluyen fenilo, 1 —naftilo, 2—naftilo, 1 —antrilo, 2—antrilo y 9—antrilo.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del “grupo aralquilo C7—16” incluyen bencilo, fenetilo, naftilmetilo y fenilpropilo.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del “grupo alcoxi C1—6” incluyen metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec—butoxi, terc—butoxi, pentiloxi y hexiloxi.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del “grupo alcoxi C1—6 opcionalmente halogenado” incluyen un grupo alcoxi C1—6 que tiene opcionalmente 1 a 7, preferiblemente 1 a 5 átomos de halógeno. Los ejemplos específicos de los mismos incluyen metoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, etoxi, 2,2,2—trifluoroetoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, 4,4,4—trifluorobutoxi, isobutoxi, sec—butoxi, pentiloxi y hexiloxi.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del “grupo cicloalquiloxi C3—10” incluyen ciclopropiloxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi, ciclohexiloxi, cicloheptiloxi y ciclooctiloxi.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del “grupo alquiltio C1—6” incluyen metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, butiltio, sec—butiltio, terc—butiltio, pentiltio y hexiltio.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del “grupo alquiltio Ci-6 opcionalmente halogenado” incluyen un grupo alquiltio C1-6 que tiene opcionalmente 1 a 7, preferiblemente 1 a 5 átomos de halógeno. Los ejemplos específicos de los mismos incluyen metiltio, difluorometiltio, trifluorometiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, butiltio, 4,4,4-trifluorobutiltio, pentiltio y hexiltio.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del “grupo alquil C1-6-carbonilo” incluyen acetilo, propanoilo, butanoilo, 2-metilpropanoilo, pentanoilo, 3-metilbutanoilo, 2-metilbutanoilo, 2,2-dimetilpropanoilo, hexanoilo y heptanoilo.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del “grupo alquil C1-6-carbonilo opcionalmente halogenado” incluyen un grupo alquil C1-6-carbonilo que tiene opcionalmente 1 a 7, preferiblemente 1 a 5 átomos de halógeno. Los ejemplos específicos de los mismos incluyen acetilo, cloroacetilo, trifluoroacetilo, tricloroacetilo, propanoilo, butanoilo, pentanoilo y hexanoilo.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del “grupo alcoxi C1-6-carbonilo” incluyen metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo, sec-butoxicarbonilo, tercbutoxicarbonilo, pentiloxicarbonilo y hexiloxicarbonilo.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del “grupo aril C6-14-carbonilo” incluyen benzoílo, 1-naftoilo y 2 -naftoilo.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del “grupo aralquil C7-16-carbonilo” incluyen fenilacetilo y fenilpropionilo.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del “grupo heterociclilcarbonilo aromático de 5 a 14 miembros” incluyen nicotinoilo, isonicotinoilo, tenoilo y furoilo.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del “grupo heterociclilcarbonilo no aromático de 3 a 14 miembros” incluyen morfolinilcarbonilo, piperidinilcarbonilo y pirrolidinilcarbonilo.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del “grupo mono o dialquil C1-6-carbamoílo” incluyen metilcarbamoílo, etilcarbamoílo, dimetilcarbamoílo, dietilcarbamoílo y N-etil-N-metilcarbamoílo.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del “grupo mono o diaralquil C7-16-carbamoílo” incluyen bencilcarbamoílo y fenetilcarbamoílo.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del “grupo alquilsulfonilo C1-6” incluyen metilsulfonilo, etilsulfonilo, propilsulfonilo, isopropilsulfonilo, butilsulfonilo, sec-butilsulfonilo y terc-butilsulfonilo.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del “grupo alquilsulfonilo C1-6 opcionalmente halogenado” incluyen un grupo alquilsulfonilo C1-6 que tiene opcionalmente 1 a 7, preferiblemente 1 a 5 átomos de halógeno. Los ejemplos específicos de los mismos incluyen metilsulfonilo, difluorometilsulfonilo, trifluorometilsulfonilo, etilsulfonilo, propilsulfonilo, isopropilsulfonilo, butilsulfonilo, 4,4,4-trifluorobutilsulfonilo, pentilsulfonilo y hexilsulfonilo.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del “grupo arilsulfonilo C6-14” incluyen fenilsulfonilo, 1-naftilsulfonilo y 2-naftilsulfonilo.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del “sustituyente” incluyen un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo hidrocarbonado opcionalmente sustituido, un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido, un grupo acilo, un grupo amino opcionalmente sustituido, un grupo carbamoílo opcionalmente sustituido, un grupo tiocarbamoílo opcionalmente sustituido, un grupo sulfamoílo opcionalmente sustituido, un grupo hidroxi opcionalmente sustituido, un grupo sulfanilo (SH) opcionalmente sustituido y un grupo sililo opcionalmente sustituido. En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del “grupo hidrocarbonado” (que incluyen “grupo hidrocarbonado” de “grupo hidrocarburo opcionalmente sustituido”) incluyen un grupo alquilo C1-6 , un grupo alquenilo C2-6, un grupo alquinilo C2-6, un grupo cicloalquilo C3-10 , un grupo cicloalquenilo C3-10 , un grupo arilo C6-14 y un grupo aralquilo C7-16.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del “grupo hidrocarbonado opcionalmente sustituido” incluyen un grupo hidrocarbonado que tiene opcionalmente sustituyente(s) seleccionado(s) del siguiente grupo de sustituyentes A.
[Grupo de sustituyentes A]
(1) un átomo de halógeno,
(2) un grupo nitro,
(3) un grupo ciano,
(4) un grupo oxo,
(5) un grupo hidroxi,
(6) un grupo alcoxi Ci-6 opcionalmente halogenado,
(7) un grupo ariloxi C6-14 (por ejemplo, fenoxi, naftoxi),
(8) un grupo aralquiloxi C7-16 (por ejemplo, benciloxi),
(9) un grupo heterocicliloxi aromático de 5 a 14 miembros (por ejemplo, piridiloxi),
(10) un grupo heterocicliloxi no aromático de 3 a 14 miembros (por ejemplo, morfoliniloxi, piperidiniloxi),
(11) un grupo alquil C1-6-carboniloxi (por ejemplo, acetoxi, propanoiloxi),
(12) un grupo aril C6- 14-carboniloxi (por ejemplo, benzoíloxi, 1-naftoiloxi, 2-naftoiloxi),
(13) un grupo alcoxi C1-6 carboniloxi (por ejemplo, metoxicarboniloxi, etoxicarboniloxi, propoxicarboniloxi, butoxicarboniloxi),
(14) un grupo mono o dialquil C1-6-carbamoíloxi (por ejemplo, metilcarbamoíloxi, etilcarbamoíloxi, dimetilcarbamoíloxi, dietilcarbamoíloxi),
(15) un grupo aril C6-14-carbamoíloxi (por ejemplo, fenilcarbamoíloxi, naftilcarbamoíloxi),
(16) un grupo heterociclilcarboniloxi aromático de 5 a 14 miembros (por ejemplo, nicotinoiloxi),
(17) un grupo heterociclilcarboniloxi no aromático de 3 a 14 miembros (por ejemplo, morfolinilcarboniloxi, piperidinilcarboniloxi),
(18) un grupo alquilsulfoniloxi C1-6 opcionalmente halogenado (por ejemplo, metilsulfoniloxi, trifluorometilsulfoniloxi), (19) un grupo arilsulfoniloxi C6-14 opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo, fenilsulfoniloxi, toluenosulfoniloxi),
(20) un grupo alquiltio C1-6 opcionalmente halogenado,
(21) un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros,
(22) un grupo heterocíclico no aromático de 3 a 14 miembros,
(23) un grupo formilo,
(24) un grupo carboxi,
(25) un grupo alquil C1-6-carbonilo opcionalmente halogenado,
(26) un grupo aril C6-14-carbonilo,
(27) un grupo heterociclilcarbonilo aromático de 5 a 14 miembros,
(28) un grupo heterociclilcarbonilo no aromático de 3 a 14 miembros,
(29) un grupo alcoxi C1-6-carbonilo,
(30) un grupo ariloxi C6-14-carbonilo (por ejemplo, feniloxicarbonilo, 1-naftiloxicarbonilo, 2-naftiloxicarbonilo), (31) un grupo aralquiloxi C7-16-carbonilo (por ejemplo, benciloxicarbonilo, fenetiloxicarbonilo),
(32) un grupo carbamoílo,
(33) un grupo tiocarbamoílo,
(34) un grupo mono o dialquil C1-6-carbamoílo,
(35) un grupo aril C6-14-carbamoílo (por ejemplo, fenilcarbamoílo),
(36) un grupo heterociclilcarbamoílo aromático de 5 a 14 miembros (por ejemplo, piridilcarbamoílo, tienilcarbamoílo), (37) un grupo heterociclilcarbamoílo no aromático de 3 a 14 miembros (por ejemplo, morfolinilcarbamoílo, piperidinilcarbamoílo),
(38) un grupo alquilsulfonilo C1-6 opcionalmente halogenado,
(39) un grupo arilsulfonilo C6- 14,
(40) un grupo heterociclilsulfonilo aromático de 5 a 14 miembros (por ejemplo, piridilsulfonilo, tienilsulfonilo), (41) un grupo alquilsulfinilo C1-6 opcionalmente halogenado,
(42) un grupo arilsulfinilo C6-14 (por ejemplo, fenilsulfinilo, 1 —naftilsulfinilo, 2-naftilsulfinilo),
(43) un grupo heterociclilsulfinilo aromático de 5 a 14 miembros (por ejemplo, piridilsulfinilo, tienilsulfinilo), (44) un grupo amino,
(45) un grupo mono o dialquilamino C1-6 (por ejemplo, metilamino, etilamino, propilamino, isopropilamino, butilamino, dimetilamino, dietilamino, dipropilamino, dibutilamino, N-etil-N-metilamino),
(46) un grupo mono o diarilamino C6-14 (por ejemplo, fenilamino),
(47) un grupo heterociclilamino aromático de 5 a 14 miembros (por ejemplo, piridilamino),
(48) un grupo aralquilamino C7-16 (por ejemplo, bencilamino),
(49) un grupo formilamino,
(50) un grupo alquil C1-6-carbonilamino (por ejemplo, acetilamino, propanoilamino, butanoilamino),
(51) un grupo (alquil C1-6)(alquil C1-6-carbonil)amino (por ejemplo, N-acetil-N-metilamino),
(52) un grupo aril C6- 14-carbonilamino (por ejemplo, fenilcarbonilamino, naftilcarbonilamino),
(53) un grupo alcoxi C1-6-carbonilamino (por ejemplo, metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino, propoxicarbonilamino, butoxicarbonilamino, terc-butoxicarbonilamino),
(54) un grupo aralquiloxi C7-16-carbonilamino (por ejemplo, benciloxicarbonilamino),
(55) un grupo alquilsulfonilamino C1-6 (por ejemplo, metilsulfonilamino, etilsulfonilamino),
(56) un grupo arilsulfonilamino C6-14 opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo, fenilsulfonilamino, toluenosulfonilamino),
(57) un grupo alquilo C1-6 opcionalmente halogenado,
(58) un grupo alquenilo C2-6,
(59) un grupo alquinilo C2-6,
(60) un grupo cicloalquilo C3- 10,
(61) un grupo cicloalquenilo C3-10 y
(62) un grupo arilo C6- 14.
El número de los sustituyentes mencionados con anterioridad en el “grupo hidrocarbonado opcionalmente sustituido” es, por ejemplo, 1 a 5, preferiblemente 1 a 3. Cuando el número de los sustituyentes es dos o más, los respectivos sustituyentes pueden ser iguales o diferentes.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del “grupo heterocíclico” (que incluyen el “grupo heterocíclico” del “grupo heterocíclico opcionalmente sustituido”) incluyen (i) un grupo heterocíclico aromático, (ii) un grupo heterocíclico no aromático y (iii) un grupo heterocíclico con puente de 7 a 10 miembros, que contiene cada uno, como un átomo constituyente del anillo, además de un átomo de carbono, de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre y un átomo de oxígeno.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del “grupo heterocíclico aromático” (que incluyen “grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros”) incluyen un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros (preferiblemente de 5 a 10 miembros) que contiene, como un átomo constituyente del anillo, además de un átomo de carbono, de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre y un átomo de oxígeno.
Los ejemplos preferidos del “grupo heterocíclico aromático” incluyen grupos heterocíclicos aromáticos monocíclicos de 5 o 6 miembros tales como tienilo, furilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, triazinilo y similares; y
grupos heterocíclicos aromáticos policíclicos (preferiblemente bi o tricíclicos) fusionados de 8 a 14 miembros, tales como benzotiofenilo, benzofuranilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzotiazolilo, bencisotiazolilo, benzotriazolilo, imidazopiridinilo, tienopiridinilo, furopiridinilo, pirrolopiridinilo, pirazolopiridinilo, oxazolopiridinilo, tiazolopiridinilo, imidazopirazinilo, imidazopirimidinilo, tienopirimidinilo, furopirimidinilo, pirrolopirimidinilo, pirazolopirimidinilo, oxazolopirimidinilo, tiazolopirimidinilo, pirazolotriazinilo, nafto[2,3-b]tienilo, fenoxatiinilo, indolilo, isoindolilo, 1 H-indazolilo, purinilo, isoquinolilo, quinolilo, ftalazinilo, naftiridinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinolinilo, carbazolilo, p—carbolinilo, fenantridinilo, acridinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo y similares.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del “grupo heterocíclico no aromático” (que incluyen “grupo heterocíclico no aromático de 3 a 14 miembros”) incluyen un grupo heterocíclico no aromático de 3 a 14 miembros (preferiblemente de 4 a 10 miembros) que contiene, como un átomo constituyente del anillo, además de un átomo de carbono, de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre y un átomo de oxígeno.
Los ejemplos preferidos del “grupo heterocíclico no aromático” incluyen grupos heterocíclicos no aromáticos monocíclicos de 3 a 8 miembros tales como aziridinilo, oxiranilo, tiiranilo, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, tetrahidrotienilo, tetrahidrofuranilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, oxazolinilo, oxazolidinilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, tiazolinilo, tiazolidinilo, tetrahidroisotiazolilo, tetrahidrooxazolilo, tetrahidroisooxazolilo, piperidinilo, piperazinilo, tetrahidropiridinilo, dihidropiridinilo, dihidrotiopiranilo, tetrahidropirimidinilo, tetrahidropiridazinilo, dihidropiranilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, azepanilo, diazepanilo, azepinilo, oxepanilo, azocanilo, diazocanilo y similares; y
grupos heterocíclicos no aromáticos policíclicos (preferiblemente bi o tricíclicos) fusionados de 9 a 14 miembros tales como dihidrobenzofuranilo, dihidrobencimidazolilo, dihidrobenzoxazolilo, dihidrobenzotiazolilo, dihidrobenzisotiazolilo, dihidronafto[2,3—b]tienilo, tetrahidroisoquinolilo, tetrahidroquinolilo, 4H—quinolizinilo, indolinilo, isoindolinilo, tetrahid rotieno[2,3—c]piridinilo, tetrahidrobenzazepinilo, tetrahidroquinoxalinilo, tetrahidrofenantridinilo, hexahidrofenotiazinilo, hexahidrofenoxazinilo, tetrahidroftalazinilo, tetrahidronaftiridinilo, tetrahidroquinazolinilo, tetrahidrocinolinilo, tetrahidrocarbazolilo, tetrahidro—p—carbolinilo, tetrahidroacridinilo, tetrahidrofenazinilo, tetrahidrotioxantenilo, octahidroisoquinolilo y similares.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos preferidos del “grupo heterocíclico con puente de 7 a 10 miembros” incluyen quinuclidinilo y 7—azabiciclo[2.2.1]heptanilo.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del “grupo heterocíclico que contiene nitrógeno” incluyen un “grupo heterocíclico” contiene por lo menos un átomo de nitrógeno como un átomo constituyente del anillo.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del “grupo heterocíclico opcionalmente sustituido” incluyen un grupo heterocíclico que tiene opcionalmente sustituyente(s) seleccionado(s) de entre el grupo de sustituyentes A mencionado anteriormente.
El número de los sustituyentes en el “grupo heterocíclico opcionalmente sustituido” es, por ejemplo, 1 a 3. Cuando el número de los sustituyentes es dos o más, los respectivos sustituyentes pueden ser iguales o diferentes.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del “grupo acilo” incluyen un grupo formilo, un grupo carboxi, un grupo carbamoílo, un grupo tiocarbamoílo, un grupo sulfino, un grupo sulfo, un grupo sulfamoílo y un grupo fosfono, cada uno tiene opcionalmente “1 o 2 sustituyentes seleccionados de un grupo alquilo C1—6, un grupo alquenilo C2—6, un grupo cicloalquilo C3—10, un grupo cicloalquenilo C3—10, un grupo arilo C6—14, un grupo aralquilo C7—16, un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros y un grupo heterocíclico no aromático de 3 a 14 miembros, cada uno de los cuales tiene opcionalmente de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre un átomo de halógeno, un grupo alcoxi C1—6 opcionalmente halogenado, un grupo hidroxi, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo amino y un grupo carbamoílo“.
Los ejemplos del “grupo acilo” también incluyen un grupo hidrocarburosulfonilo, un grupo heterociclilsulfonilo, un grupo hidrocarburosulfinilo y un grupo heterociclilsulfinilo.
En la presente memoria, el grupo hidrocarburosulfonilo significa un grupo sulfonilo unido a un grupo hidrocarburo, el grupo heterocicliisuIfonilo significa un grupo sulfonilo unido a un grupo heterocíclico, el grupo hidrocarburosulfinilo significa un grupo sulfinilo unido a un grupo hidrocarburo y el grupo heterociclilsulfinilo significa un grupo sulfinilo unido a un grupo heterocíclico.
Los ejemplos preferidos del “grupo acilo” incluyen un grupo formilo, un grupo carboxi, un grupo alquil Ci-6-carbonilo, un grupo alquenil C2-6-carbonilo (por ejemplo, crotonoilo), un grupo cicloalquil C3-i0-carbonilo (por ejemplo, ciclobutanocarbonilo, ciclopentanocarbonilo, ciclohexanocarbonilo, cicloheptanocarbonilo); un grupo cicloalquenil C3-i0-carbonilo (por ejemplo, 2-ciclohexenocarbonilo), un grupo aril C6-i4-carbonilo, un grupo aralquil C7-16-carbonilo, un grupo heterociclilcarbonilo aromático de 5 a 14 miembros, un grupo heterociclilcarbonilo no aromático de 3 a 14 miembros, un alcoxi C1-6-carbonilo, un grupo ariloxi C6-14-carbonilo (por ejemplo, feniloxicarbonilo, naftiloxicarbonilo), un grupo aralquiloxi C7-16-carbonilo (por ejemplo, benciloxicarbonilo, fenetiloxicarbonilo), un grupo carbamoílo, un grupo mono o dialquil C1-6-carbamoílo, un grupo mono o dialquenil C2-6-carbamoílo (por ejemplo, dialilcarbamoílo), un grupo mono o dicicloalquil C3-10-carbamoílo (por ejemplo, ciclopropilcarbamoílo), un grupo mono o diaril C6-14-carbamoílo (por ejemplo, fenilcarbamoílo), un grupo mono o diaralquil C7-16-carbamoílo, un grupo heterociclilcarbamoílo aromático de 5 a 14 miembros (por ejemplo, piridilcarbamoílo), un grupo tiocarbamoílo, un grupo mono o dialquil C1-6-tiocarbamoílo (por ejemplo, metiltiocarbamoílo, N -etil-N -metiltiocarbamoílo), un grupo mono o dialquenil C2-6-tiocarbamoílo (por ejemplo, dialiltiocarbamoílo), un grupo mono o dicicloalquil C3-10-tiocarbamoílo (por ejemplo, ciclopropiltiocarbamoílo, ciclohexiltiocarbamoílo), un grupo mono o diaril C6-14-tiocarbamoílo (por ejemplo, feniltiocarbamoílo), un grupo mono o diaralquil C7-16-tiocarbamoílo (por ejemplo, benciltiocarbamoílo, fenetiltiocarbamoílo), un grupo heterocicliltiocarbamoílo aromático de 5 a 14 miembros (por ejemplo, piridiltiocarbamoílo), un grupo sulfino, un grupo alquilsulfinilo C1-6 (por ejemplo, metilsulfinilo, etilsulfinilo), un grupo sulfo, un grupo alquilsulfonilo C1-6 , un grupo arilsulfonilo C6-14, un grupo fosfono y un grupo mono o dialquilfosfono C1-6 (por ejemplo, dimetilfosfono, dietilfosfono, diisopropilfosfono, dibutilfosfono).
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del “grupo amino opcionalmente sustituido” incluyen un grupo amino que tiene opcionalmente “1 o 2 sustituyentes seleccionados de un grupo alquilo C1-6 , un grupo alquenilo C2-6, un grupo cicloalquilo C3-10 , un grupo arilo C6-14, un grupo aralquilo C7-16 , un grupo alquil C1-6-carbonilo, un grupo aril C6-14-carbonilo, un grupo aralquil C7-16-carbonilo, un grupo heterociclilcarbonilo aromático de 5 a 14 miembros, un grupo heterociclilcarbonilo no aromático de 3 a 14 miembros, un grupo alcoxi C1-6-carbonilo, un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros, un grupo carbamoílo, un grupo mono o dialquil C1-6-carbamoílo, un grupo mono o diaralquil C7-16-carbamoílo, un grupo alquilsulfonilo C1-6 y un grupo arilsulfonilo C6-14, cada uno de los cuales tiene opcionalmente de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el “Grupo de sustituyentes A”.
Los ejemplos preferidos del grupo amino opcionalmente sustituido incluyen un grupo amino, un grupo mono o di(alquil C1-6 opcionalmente halogenado)amino (por ejemplo, metilamino, trifluorometilamino, dimetilamino, etilamino, dietilamino, propilamino, dibutilamino), un grupo mono o dialquenilamino C2-6 (por ejemplo, dialilamino), un grupo mono o dicicloalquilamino C3-10 (por ejemplo, ciclopropilamino, ciclohexilamino), un grupo mono o diarilamino C6-14 (por ejemplo, fenilamino), un grupo mono o diaralquilamino C7-16 (por ejemplo, bencilamino, dibencilamino), un grupo mono o di(alquil C1-6 opcionalmente halogenado)carbonilamino (por ejemplo, acetilamino, propionilamino), un grupo mono o diaril C6-14-carbonilamino (por ejemplo, benzoilamino), un grupo mono o diaralquil C7-16-carbonilamino (por ejemplo, bencilcarbonilamino), un grupo mono o diheterociclilcarbonilamino aromático de 5 a 14 miembros (por ejemplo, nicotinoilamino, isonicotinoilamino), un grupo mono o diheterociclilcarbonilamino no aromático de 3 a 14 miembros (por ejemplo, piperidinilcarbonilamino), un grupo mono o dialcoxi C1-6-carbonilamino (por ejemplo, tercbutoxicarbonilamino), un grupo heterociclilamino aromático de 5 a 14 miembros (por ejemplo, piridilamino), un grupo carbamoilamino, un grupo (mono o dialquil C1-6-carbamoílo) amino (por ejemplo, metilcarbamoilamino), un grupo (mono o diaralquil C7-16-carbamoílo) amino (por ejemplo, bencilcarbamoilamino), un grupo alquilsulfonilamino C1-6 (por ejemplo, metilsulfonilamino, etilsulfonilamino), un grupo arilsulfonilamino C6-14 (por ejemplo, fenilsulfonilamino), un grupo (alquil C1-6)(alquil C1-6-carbonil) amino (por ejemplo, N-acetil-N-metilamino) y un grupo (alquil C1-6)(aril C6-14-carbonil) amino (por ejemplo, N-benzoil-N-metilamino).
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del “grupo carbamoílo opcionalmente sustituido” incluyen un grupo carbamoílo que tiene opcionalmente “1 o 2 sustituyentes seleccionados de un grupo alquilo C1-6 , un grupo alquenilo C2-6, un grupo cicloalquilo C3-10 , un grupo arilo C6-14, un grupo aralquilo C7-16 , un grupo alquil C1-6-carbonilo, un grupo aril C6-14-carbonilo, un grupo aralquil C7-16-carbonilo, un grupo heterociclilcarbonilo aromático de 5 a 14 miembros, un grupo heterociclilcarbonilo no aromático de 3 a 14 miembros, un grupo alcoxi C1-6-carbonilo, un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros, un grupo carbamoílo, un grupo mono o dialquil C1-6-carbamoílo y un grupo mono o diaralquil C7-16-carbamoílo, cada uno de los cuales tiene opcionalmente de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el “Grupo de sustituyentes A”.
Los ejemplos preferidos del grupo carbamoílo opcionalmente sustituido incluyen un grupo carbamoílo, un grupo mono o dialquil C1-6-carbamoílo, un grupo mono o dialquenil C2-6-carbamoílo (por ejemplo, dialilcarbamoílo), un grupo mono o dicicloalquil C3-10-carbamoílo (por ejemplo, ciclopropilcarbamoílo, ciclohexilcarbamoílo), un grupo mono o diaril C6-14-carbamoílo (por ejemplo, fenilcarbamoílo), un grupo mono o diaralquil C7-16-carbamoílo, un grupo mono o dialquil Ci-6-carbonil-carbamoílo (por ejemplo, acetilcarbamoílo, propionilcarbamoílo), un grupo mono o diaril C6-14-carbonil-carbamoílo (por ejemplo, benzoilcarbamoílo) y un grupo heterociclilcarbamoílo aromático de 5 a 14 miembros (por ejemplo, piridilcarbamoílo).
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del “grupo tiocarbamoílo opcionalmente sustituido” incluyen un grupo tiocarbamoílo que tiene opcionalmente “1 o 2 sustituyentes seleccionados de un grupo alquilo C1-6 , un grupo alquenilo C2-6, un grupo cicloalquilo C3-10 , un grupo arilo C6-14, un grupo aralquilo C7-16 , un grupo alquil C1-6-carbonilo, un grupo aril C6-14-carbonilo, un grupo aralquil C7-16-carbonilo, un grupo heterociclilcarbonilo aromático de 5 a 14 miembros, un grupo heterociclilcarbonilo no aromático de 3 a 14 miembros, un grupo alcoxi C1-6-carbonilo, un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros, un grupo carbamoílo, un grupo mono o dialquil C1-6-carbamoílo y un grupo mono o diaralquil C7-16-carbamoílo, cada uno de los cuales tiene opcionalmente de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el Grupo de sustituyentes A”.
Los ejemplos preferidos del grupo tiocarbamoílo opcionalmente sustituido incluyen un grupo tiocarbamoílo, un grupo mono o dialquil C1-6-tiocarbamoílo (por ejemplo, metiltiocarbamoílo, etiltiocarbamoílo, dimetiltiocarbamoílo, dietiltiocarbamoílo, N-etil-N-metiltiocarbamoílo), un grupo mono o dialquenil C2-6-tiocarbamoílo (por ejemplo, dialiltiocarbamoílo), un grupo mono o dicicloalquil C3-10-tiocarbamoílo (por ejemplo, ciclopropiltiocarbamoílo, ciclohexiltiocarbamoílo), un grupo mono o diaril C6-14-tiocarbamoílo (por ejemplo, feniltiocarbamoílo), un grupo mono o diaralquil C7-16-tiocarbamoílo (por ejemplo, benciltiocarbamoílo, fenetiltiocarbamoílo), un grupo mono o dialquil C1-6-carbonil-tiocarbamoílo (por ejemplo, acetiltiocarbamoílo, propioniltiocarbamoílo), un grupo mono o diaril C6-14-carbonil-tiocarbamoílo (por ejemplo, benzoiltiocarbamoílo) y un grupo heterocicliltiocarbamoílo aromático de 5 a 14 miembros (por ejemplo, piridiltiocarbamoílo).
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del “grupo sulfamoílo opcionalmente sustituido” incluyen un grupo sulfamoílo que tiene opcionalmente “1 o 2 sustituyentes seleccionados de un grupo alquilo C1-6 , un grupo alquenilo C2-6, un grupo cicloalquilo C3-10 , un grupo arilo C6-14, un grupo aralquilo C7-16 , un grupo alquil C1-6-carbonilo, un grupo aril C6-14-carbonilo, un grupo aralquil C7-16-carbonilo, un grupo heterociclilcarbonilo aromático de 5 a 14 miembros, un grupo heterociclilcarbonilo no aromático de 3 a 14 miembros, un grupo alcoxi C1-6-carbonilo, un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros, un grupo carbamoílo, un grupo mono o dialquil C1-6-carbamoílo y un grupo mono o diaralquil C7-16-carbamoílo, cada uno de los cuales tiene opcionalmente de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el Grupo de sustituyentes A”.
Los ejemplos preferidos del grupo sulfamoílo opcionalmente sustituido incluyen un grupo sulfamoílo, un grupo mono o dialquil C1-6-sulfamoílo (por ejemplo, metilsulfamoílo, etilsulfamoílo, dimetilsulfamoílo, dietilsulfamoílo, N -etil-N -metilsulfamoílo), un grupo mono o dialquenil C2-6-sulfamoílo (por ejemplo, dialilsulfamoílo), un grupo mono o dicicloalquil C3-10-sulfamoílo (por ejemplo, ciclopropilsulfamoílo, ciclohexilsulfamoílo), un grupo mono o diaril C6-14-sulfamoílo (por ejemplo, fenilsulfamoílo), un grupo mono o diaralquil C7-16-sulfamoílo (por ejemplo, bencilsulfamoílo, fenetilsulfamoílo), un grupo mono o dialquil C1-6-carbonil-sulfamoílo (por ejemplo, acetilsulfamoílo, propionilsulfamoílo), un grupo mono o diaril C6-14-carbonil-sulfamoílo (por ejemplo, benzoilsulfamoílo) y un grupo heterociclilsulfamoílo aromático de 5 a 14 miembros (por ejemplo, piridilsulfamoílo).
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del “grupo hidroxi opcionalmente sustituido” incluyen un grupo hidroxilo que tiene opcionalmente “un sustituyente seleccionado de un grupo alquilo C1-6 , un grupo alquenilo C2-6, un grupo cicloalquilo C3-10 , un grupo arilo C6-14, un grupo aralquilo C7-16 , un grupo alquil C1-6-carbonilo, un grupo aril C6-14-carbonilo, un grupo aralquil C7-16-carbonilo, un grupo heterociclilcarbonilo aromático de 5 a 14 miembros, un grupo heterociclilcarbonilo no aromático de 3 a 14 miembros, un grupo alcoxi C1-6-carbonilo, un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros, un grupo carbamoílo, un grupo mono o dialquil C1-6-carbamoílo, un grupo mono o diaralquil C7-16-carbamoílo, un grupo alquilsulfonilo C1-6 y un grupo arilsulfonilo C6-14, cada uno de los cuales tiene opcionalmente de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes A”.
Los ejemplos preferidos del grupo hidroxi opcionalmente sustituido incluyen un grupo hidroxi, un grupo alcoxi C1-6 , un grupo alqueniloxi C2-6 (por ejemplo, aliloxi, 2-buteniloxi, 2-penteniloxi, 3-hexeniloxi), un grupo cicloalquiloxi C3-10 (por ejemplo, ciclohexiloxi), un grupo ariloxi C6-14 (por ejemplo, fenoxi, naftiloxi), un grupo aralquiloxi C7-16 (por ejemplo, benciloxi, fenetiloxi), un grupo alquil C1-6-carboniloxi (por ejemplo, acetiloxi, propioniloxi, butiriloxi, isobutiriloxi, pivaloiloxi), un grupo aril C6-14-carboniloxi (por ejemplo, benzoiloxi), un grupo aralquil C7-16-carboniloxi (por ejemplo, bencilcarboniloxi), un grupo heterociclilcarboniloxi aromático de 5 a 14 miembros (por ejemplo, nicotinoiloxi), un grupo heterociclilcarboniloxi no aromático de 3 a 14 miembros (por ejemplo, piperidinilcarboniloxi), un grupo alcoxi C1-6-carboniloxi (por ejemplo, terc-butoxicarboniloxi), un grupo heterocicliloxi aromático de 5 a 14 miembros (por ejemplo, piridiloxi), un grupo carbamoiloxi, un grupo alquil C1-6-carbamoiloxi (por ejemplo, metilcarbamoiloxi), un grupo aralquilo C7-16-carbamoiloxi (por ejemplo, bencilcarbamoíloxi), un grupo alquilsulfoniloxi C1-6 (por ejemplo, metilsulfoniloxi, etilsulfoniloxi) y un grupo arilsulfoniloxi C6-14 (por ejemplo, fenilsulfoniloxi).
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del “grupo sulfanilo opcionalmente sustituido” incluyen un grupo sulfanilo que tiene opcionalmente “un sustituyente seleccionado de un grupo alquilo Ci-6, un grupo alquenilo C2-6, un grupo cicloalquilo C3-10 , un grupo arilo C6-14, un grupo aralquilo C7-16 , un grupo alquil C1-6-carbonilo, un grupo aril C6-14-carbonilo y un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros, cada uno de los cuales tiene opcionalmente de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes A” y un grupo sulfanilo halogenado.
Los ejemplos preferidos del grupo sulfanilo opcionalmente sustituido incluyen un grupo sulfanilo (-SH), un grupo alquiltio C1-6 , un grupo alqueniltio C2-6 (por ejemplo, aliltio, 2-buteniltio, 2-penteniltio, 3-hexeniltio), un grupo cicloalquiltio C3-10 (por ejemplo, ciclohexiltio), un grupo ariltio C6-14 (por ejemplo, feniltio, naftiltio), un grupo aralquiltio C7-16 (por ejemplo, benciltio, fenetiltio), un grupo alquil C1-6-carboniltio (por ejemplo, acetiltio, propioniltio, butiriltio, isobutiriltio, pivaloiltio), un grupo aril C6-14-carboniltio (por ejemplo, benzoiltio), un grupo heterocicliltio aromático de 5 a 14 miembros (por ejemplo, piridiltio) y un grupo tio halogenado (por ejemplo, pentafluorotio).
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del “grupo sililo opcionalmente sustituido” incluyen un grupo sililo que tiene opcionalmente “1 a 3 sustituyentes seleccionados de un grupo alquilo C1-6 , un grupo alquenilo C2-6, un grupo cicloalquilo C3-10, un grupo arilo C6-14 y un grupo aralquilo C7-16 , cada uno de los cuales tiene opcionalmente 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo de sustituyentes A”.
Los ejemplos preferidos del grupo sililo opcionalmente sustituido incluyen un grupo trialquil C1-6-sililo (por ejemplo, trimetilsililo, ter-butil(dimetil)sililo).
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del “anillo hidrocarbonado” incluyen un anillo hidrocarbonado aromático C6-14, cicloalcano C3-10 y cicloalqueno C3-10.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del “anillo hidrocarbonado aromático C6-14” incluyen benceno y naftaleno. En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del “cicloalcano C3-10” incluyen ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclohexano, cicloheptano y ciclooctano.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del “cicloalqueno C3-10” incluyen ciclopropeno, ciclobuteno, ciclopenteno, ciclohexeno, ciclohepteno y cicloocteno.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del “heterociclo” incluyen un heterociclo aromático y un heterociclo no aromático, donde cada uno contiene, como un átomo constitutivo del anillo además del átomo de carbono, 1 a 4 heteroátomos seleccionados de un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre y un átomo de oxígeno.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del “heterociclo aromático” incluyen un heterociclo aromático de 5 a 14 miembros (preferiblemente, de 5 a 10 miembros) que contiene, como un átomo constitutivo del anillo además del átomo de carbono, 1 a 4 heteroátomos seleccionados de un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre y un átomo de oxígeno. Los ejemplos preferibles del “heterociclo aromático” incluyen heterociclos aromáticos monocíclicos de 5 ó 6 miembros tales como tiofeno, furano, pirrol, imidazol, pirazol, tiazol, isotiazol, oxazol, isoxazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, 1,2,4-oxadiazol, 1,3,4-oxadiazol, 1,2,4-tiadiazol, 1,3,4-tiadiazol, triazol, tetrazol, triazina, y similares; y heterociclos aromáticos policíclicos (preferiblemente, bi o tricíclicos) fusionados de 8 a 14 miembros tales como benzotiofeno, benzofurano, bencimidazol, benzoxazol, bencisoxazol, benzotiazol, bencisotiazol, benzotriazol, imidazopiridina, tienopiridina, furopiridina, pirrolopiridina, pirazolopiridina, oxazolopiridina, tiazolopiridina, imidazopirazina, imidazopirimidina, tienopirimidina, furopirimidina, pirrolopirimidina, pirazolopirimidina, oxazolopirimidina, tiazolopirimidina, pirazolopirimidina, pirazolotriazina, nafto[2,3-b]tiofeno, fenoxatiin, indol, isoindol, 1H-indazol, purina, isoquinolina, quinolina, ftalazina, naftiridina, quinoxalina, quinazolina, cinolina, carbazol, p-carbolina, fenantridina, acridina, fenazina, fenotiazina, fenoxazina, y similares.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del “heterociclo no aromático” incluyen un heterociclo no aromático de 3 a 14 miembros (preferiblemente, de 4 a 10 miembros) que contiene, como un átomo constitutivo del anillo además del átomo de carbono, 1 a 4 heteroátomos seleccionados de un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre y un átomo de oxígeno. Los ejemplos preferibles del “heterociclo no aromático” incluyen heterociclos no aromáticos monocíclicos de 3 a 8 miembros tales como aziridina, oxirano, tiirano, azetidina, oxetano, tietano, tetrahidrotiofeno, tetrahidrofurano, pirrolina, pirrolidina, imidazolina, imidazolidina, oxazolina, oxazolidina, pirazolina, pirazolidina, tiazolina, tiazolidina, tetrahidroisotiazol, tetrahidrooxazol, tetrahidroisoxazol, piperidina, piperazina, tetrahidropiridina, dihidropiridina, dihidrotiopirano, tetrahidropirimidina, tetrahidropiridazina, dihidropirano, tetrahidropirano, tetrahidrotiopirano, morfolina, tiomorfolina, azepanina, diazepano, azepina, azocano, diazocano, oxepano, y similares; y
heterociclos no aromáticos policíclicos (preferiblemente, bi o tricíclicos) fusionados de 9 a 14 miembros tales como dihidrobenzofurano, dihidrobencimidazol, dihidrobenzoxazol, dihidrobenzotiazol, dihidrobencisotiazol, dihidronafto[2,3-b]tiofeno, tetrahidroisoquinolina, tetrahidroquinolina, 4H-quinolizina, indolina, isoindolina, tetrahidrotieno[2,3-c]piridina, tetrahidrobenzazepina, tetrahidroquinoxalina, tetrahidrofenantridina, hexahidrofenotiazina, hexahidrofenoxazina, tetrahidroftalazina, tetrahidronaftiridina, tetrahidroquinazolina, tetrahidrocinolina, tetrahidrocarbazol, tetrahidro-pcarbolina, tetrahidroacridina, tetrahidrofenazina, tetrahidrotioxanteno, octahidroisoquinolina, y similares.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del “heterociclo que contiene nitrógeno” incluyen un “heterociclo” que contiene al menos un átomo de nitrógeno como un átomo constitutivo del anillo.
En la presente memoria, los ejemplos del "anillo de hidrocarburo aromático C6-14" incluyen antraceno, fenantreno, acenaftileno, además de los ejemplificados como el "anillo de hidrocarburo aromático C6-14” mencionados anteriormente. La definición de cada símbolo en la fórmula (I) se explica en detalle a continuación.
El Anillo A es un anillo opcionalmente sustituido adicionalmente.
Los ejemplos del “anillo” del “anillo opcionalmente sustituido adicionalmente” para el Anillo A incluyen un anillo hidrocarbonado y un heterociclo.
El “anillo” del “anillo opcionalmente sustituido adicionalmente” para el Anillo A está opcionalmente sustituido adicionalmente, por ejemplo, con sustituyente(s) seleccionado(s) del Grupo de sustituyentes A mencionado anteriormente. El número de los sustituyentes es, por ejemplo, 1 a 3. Cuando el número de los sustituyentes es 2 o más, los respectivos sustituyentes pueden ser iguales o diferentes.
El Anillo A es preferiblemente un heterociclo no aromático de 3 a 14 miembros opcionalmente sustituido adicionalmente, más preferiblemente un heterociclo no aromático que contiene nitrógeno de 3 a 14 miembros opcionalmente sustituido adicionalmente, todavía más preferiblemente un heterociclo no aromático que contiene nitrógeno monocíclico de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido adicionalmente (preferiblemente piperidina, azetidina) o un heterociclo no aromático que contiene nitrógeno policíclico (preferiblemente, bi o tricíclico) fusionado de 9 a 14 miembros opcionalmente sustituido adicionalmente (preferiblemente 7-azaespiro[3.5]nonano). Se prefiere particularmente un anillo de azetidina.
Específicamente, el Anillo A es preferiblemente un heterociclo no aromático de 3 a 14 miembros (preferiblemente un heterociclo no aromático que contiene nitrógeno de 3 a 14 miembros, más preferiblemente un heterociclo no aromático que contiene nitrógeno monocíclico de 3 a 8 miembros (por ejemplo, piperidina, azetidina) o un heterociclo no aromático que contiene nitrógeno policíclico (preferiblemente, bi o tricíclico) fusionado de 9 a 14 miembros (por ejemplo, 7-azaespiro[3.5]nonano)) opcionalmente sustituido adicionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(a) un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo, etilo, propilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(i) un grupo ariloxi C6-14 (por ejemplo, fenoxi) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (I) un átomo de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo), (II) un grupo alquilo C1-6 opcionalmente halogenado (por ejemplo, metilo, etilo, trifluorometilo, 2-fluoroetilo), (III) un grupo cicloalquilo C3-10 (por ejemplo, ciclopropilo), y
(IV) un grupo heterocíclico no aromático de 3 a 14 miembros (preferiblemente un grupo heterocíclico no aromático monocíclico de 3 a 8 miembros (por ejemplo, azetidinilo)) opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor),
(ii) un grupo arilo C6-14 (por ejemplo, fenilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (I) un átomo de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor, un átomo de cloro), y
(II) un grupo alquilo C1-6 opcionalmente halogenado (por ejemplo, metilo, trifluorometil), y (iii) un átomo de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor),
(b) un grupo aralquiloxi C7-16 (por ejemplo, benciloxi) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(i) un átomo de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor, un átomo de cloro),
(ii) un grupo alquilo C1-6 opcionalmente halogenado (por ejemplo, metilo, trifluorometilo), y
(iii) un grupo alcoxi C1-6 opcionalmente halogenado (por ejemplo, trifluorometoxi),
(c) un grupo alquenilo C2-6 (por ejemplo, vinilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (i) un grupo arilo C6-14 (por ejemplo, fenilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (I) un átomo de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor, un átomo de cloro), y
(II) un grupo alquilo C1-6 opcionalmente halogenado (por ejemplo, trifluorometilo), y
(ii) un átomo de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor),
(d) un grupo ariloxi C6-14 (por ejemplo, fenoxi) opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor, un átomo de cloro), y
(e) un grupo heterocíclico no aromático de 3 a 14 miembros (preferiblemente un grupo heterocíclico no aromático policíclico (preferiblemente bi o tricíclico) fusionado de 9 a 14 miembros (por ejemplo, dihidrobenzofurilo)) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(i) un átomo de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor, un átomo de cloro), y
(ii) un grupo alquilo C1-6 opcionalmente halogenado (por ejemplo, metilo, trifluorometilo).
El Anillo A es más preferiblemente
(1) un anillo de piperidina opcionalmente sustituido adicionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(a) un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo, etilo, propilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(i) un grupo fenoxi opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(I) un átomo de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor, un átomo de cloro),
(II) un grupo alquilo C1-6 opcionalmente halogenado (por ejemplo, metilo, trifluorometilo, 2-fluoroetilo), (III) un grupo cicloalquilo C3-10 (por ejemplo, ciclopropilo), y
(IV) un grupo azetidinilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor),
(ii) un grupo fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor, un átomo de cloro), y
(iii) un átomo de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor),
(b) un grupo benciloxi opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno (por ejemplo, un átomo de cloro), y (c) un grupo dihidrobenzofurilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(i) un átomo de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor, un átomo de cloro), y
(ii) un grupo alquilo C1-6 opcionalmente halogenado (por ejemplo, metilo, trifluorometilo),
(2) un anillo de azetidina opcionalmente sustituido adicionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(a) un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo, etilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(i) un grupo fenoxi opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(I) un átomo de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo), (II) un grupo alquilo C1-6 opcionalmente halogenado (por ejemplo, metilo, etilo, trifluorometilo), y
(III) un grupo cicloalquilo C3-10 (por ejemplo, ciclopropilo),
(ii) un grupo fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(I) un átomo de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor, un átomo de cloro), y
(II) un grupo alquilo C1-6 opcionalmente halogenado (por ejemplo, metilo, trifluorometilo), y (iii) un átomo de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor),
(b) un grupo benciloxi opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(i) un átomo de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor, un átomo de cloro),
(ii) un grupo alquilo C1-6 opcionalmente halogenado (por ejemplo, metilo, trifluorometilo), y
(iii) un grupo alcoxi C1-6 opcionalmente halogenado (por ejemplo, trifluorometoxi), y
(c) un grupo alquenilo C2-6 (por ejemplo, vinilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (i) un grupo fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(I) un átomo de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor, un átomo de cloro), y
(II) un grupo alquilo C1-6 opcionalmente halogenado (por ejemplo, trifluorometilo), y
(ii) un átomo de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor), o
(3) un anillo 7-azaespiro[3.5]nonano opcionalmente sustituido adicionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (a) un grupo fenoxi opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor, un átomo de cloro).
El Anillo A es también todavía más preferiblemente
(1) un anillo de piperidina opcionalmente sustituido adicionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(a) un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo, etilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(i) un grupo fenoxi opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(I) un átomo de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor, un átomo de cloro),
(II) un grupo alquilo C1-6 opcionalmente halogenado (por ejemplo, 2-fluoroetilo), y
(III) un grupo azetidinilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor).
El Anillo A es aún más preferiblemente
(1) un anillo de piperidina opcionalmente sustituido adicionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(a) un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (i) un grupo fenoxi opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(I) un átomo de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor, un átomo de cloro),
(II) un grupo alquilo C1-6 opcionalmente halogenado (por ejemplo, 2-fluoroetilo), y
(III) un grupo azetidinilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor).
En otra realización, el Anillo A es preferiblemente un heterociclo no aromático de 3 a 14 miembros (preferiblemente un heterociclo no aromático que contiene nitrógeno de 3 a 14 miembros, más preferiblemente un heterociclo no aromático que contiene nitrógeno monocíclico de 3 a 8 miembros (por ejemplo, piperidina, azetidina, pirrolidina) o un heterociclo no aromático que contiene nitrógeno policíclico (preferiblemente, bi o tricíclico) fusionado de 9 a 14 miembros (por ejemplo, 7-azaespiro[3.5]nonano)) opcionalmente sustituido adicionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(a) un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo, etilo, propilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(i) un grupo ariloxi C6-14 (por ejemplo, fenoxi) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (I) un átomo de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo), (II) un grupo alquilo C1-6 opcionalmente halogenado (por ejemplo, metilo, etilo, trifluorometilo, 2-fluoroetilo), (III) un grupo cicloalquilo C3-10 (por ejemplo, ciclopropilo),
(IV) un grupo heterocíclico no aromático de 3 a 14 miembros (preferiblemente un grupo heterocíclico no aromático monocíclico de 3 a 8 miembros (por ejemplo, azetidinilo)) opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor), y
(V) un grupo ciano,
(ii) un grupo arilo C6-14 (por ejemplo, fenilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (I) un átomo de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor, un átomo de cloro), y
(II) un grupo alquilo C1-6 opcionalmente halogenado (por ejemplo, metilo, trifluorometilo),
(iii) un átomo de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor), y
(iv) un grupo aralquiloxi C7-16 (por ejemplo, benciloxi) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(I) un átomo de halógeno (por ejemplo, un átomo de cloro), y
(II) un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo),
(b) un grupo aralquiloxi C7-16 (por ejemplo, benciloxi) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(i) un átomo de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor, un átomo de cloro),
(ii) un grupo alquilo C1-6 opcionalmente halogenado (por ejemplo, metilo, trifluorometilo), y
(iii) un grupo alcoxi C1-6 opcionalmente halogenado (por ejemplo, trifluorometoxi),
(c) un grupo alquenilo C2-6 (por ejemplo, vinilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (i) un grupo arilo C6-14 (por ejemplo, fenilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (I) un átomo de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor, un átomo de cloro), y
(II) un grupo alquilo C1-6 opcionalmente halogenado (por ejemplo, trifluorometilo), y
(ii) un átomo de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor),
(d) un grupo ariloxi C6-14 (por ejemplo, fenoxi) opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor, un átomo de cloro), y
(e) un grupo heterocíclico no aromático de 3 a 14 miembros (preferiblemente un grupo heterocíclico no aromático policíclico (preferiblemente bi o tricíclico) fusionado de 9 a 14 miembros (por ejemplo, dihidrobenzofurilo)) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(i) un átomo de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor, un átomo de cloro), y
(ii) un grupo alquilo C1-6 opcionalmente halogenado (por ejemplo, metilo, trifluorometilp).
En esta realización, el Anillo A es más preferiblemente
(1) un anillo de azetidina opcionalmente sustituido adicionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(a) un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo, etilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(i) un grupo fenoxi opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(I) un átomo de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo), (II) un grupo alquilo C1-6 opcionalmente halogenado (por ejemplo, metilo, etilo, trifluorometilo), y
(III) un grupo cicloalquilo C3-10 (por ejemplo, ciclopropilo),
(ii) un grupo fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(I) un átomo de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor, un átomo de cloro), y
(II) un grupo alquilo C1-6 opcionalmente halogenado (por ejemplo, metilo, trifluorometilo),
(iii) un átomo de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor), y
(iv) un grupo benciloxi opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(I) un átomo de halógeno (por ejemplo, un átomo de cloro), y
(II) un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo),
(b) un grupo benciloxi opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(i) un átomo de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor, un átomo de cloro),
(ii) un grupo alquilo C1-6 opcionalmente halogenado (por ejemplo, metilo, trifluorometilo), y
(iii) un grupo alcoxi C1-6 opcionalmente halogenado (por ejemplo, trifluorometoxi), y
(c) un grupo alquenilo C2-6 (por ejemplo, vinilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (i) un grupo fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(I) un átomo de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor, un átomo de cloro), y
(II) un grupo alquilo C1-6 opcionalmente halogenado (por ejemplo, trifluorometilo), y
(ii) un átomo de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor),
(2) un anillo de piperidina opcionalmente sustituido adicionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(a) un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo, etilo, propilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(i) un grupo fenoxi opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(I) un átomo de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor, un átomo de cloro),
(II) un grupo alquilo C1-6 opcionalmente halogenado (por ejemplo, metilo, trifluorometilo, 2-fluoroetilo), (III) un grupo cicloalquilo C3-10 (por ejemplo, ciclopropilo),
(IV) un grupo azetidinilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor), y
(V) un grupo ciano,
(ii) un grupo fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor, un átomo de cloro), y
(iii) un átomo de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor),
(b) un grupo benciloxi opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor, un átomo de cloro), y
(c) un grupo dihidrobenzofurilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(i) un átomo de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor, un átomo de cloro), y
(ii) un grupo alquilo C1-6 opcionalmente halogenado (por ejemplo, metilo, trifluorometilo),
(3) un anillo 7-azaespiro[3.5]nonano opcionalmente sustituido adicionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (a) un grupo fenoxi opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor, un átomo de cloro), o
(4) un anillo de pirrolidina opcionalmente sustituido adicionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(a) un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un grupo fenoxi opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor, un átomo de cloro), y
(b) un grupo benciloxi opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor, un átomo de cloro).
En esta realización, El Anillo A es todavía más preferiblemente
(1) un anillo de azetidina opcionalmente sustituido adicionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(a) un grupo benciloxi opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(i) un átomo de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor, un átomo de cloro), y
(ii) un grupo alquilo C1-6 opcionalmente halogenado (por ejemplo, metilo, trifluorometilo),
(2) un anillo de piperidina opcionalmente sustituido adicionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(a) un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo, etilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(i) un grupo fenoxi opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(I) un átomo de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor, un átomo de cloro),
(II) un grupo alquilo C1-6 opcionalmente halogenado (por ejemplo, 2-fluoroetilo), y
(III) un grupo azetidinilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor),
(ii) un grupo fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor, un átomo de cloro), y
(iii) un átomo de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor), y
(b) un grupo dihidrobenzofurilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(i) un átomo de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor), y
(ii) un grupo alquilo C1-6 opcionalmente halogenado (por ejemplo, metilo, trifluorometilo), o
(3) un anillo 7-azaespiro[3.5]nonano opcionalmente sustituido adicionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (a) un grupo fenoxi opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor, un átomo de cloro).
En esta realización, El Anillo A es aún más preferiblemente
(1) un anillo de azetidina sustituido adicionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(a) un grupo benciloxi sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(i) un átomo de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor, un átomo de cloro), y
(ii) un grupo alquilo C1-6 opcionalmente halogenado (por ejemplo, metilo, trifluorometilo).
El Anillo D es un anillo opcionalmente sustituido adicionalmente.
Los ejemplos del “anillo” del “anillo opcionalmente sustituido adicionalmente” para el Anillo D incluyen un anillo hidrocarbonado.
El “anillo” es preferiblemente cicloalcano C4-5, más preferiblemente ciclobutano.
El “anillo” del “anillo opcionalmente sustituido adicionalmente” para el Anillo D está opcionalmente sustituido adicionalmente, por ejemplo, con sustituyente(s) seleccionado(s) del Grupo de sustituyentes A mencionado anteriormente. El número de los sustituyentes es, por ejemplo, 1 a 3. Cuando el número de los sustituyentes es 2 o más, los respectivos sustituyentes pueden ser iguales o diferentes.
El Anillo D es preferiblemente un cicloalcano C4-5 opcionalmente sustituido adicionalmente (preferiblemente ciclobutano).
El Anillo D es más preferiblemente un cicloalcano C4-5 (preferiblemente ciclobutano).
n es 1 o 2.
n es preferiblemente 1.
X es -O-, -CR1R2-, -CR1R2-O-, -O-CR1R2- o -NR3-.
R1, R2 y R3 son cada uno de modo independiente un átomo de hidrógeno o un sustituyente.
Los ejemplos del sustituyente incluyen un sustituyente seleccionado del Grupo de sustituyentes A.
Cuando X es -CR1R2-O-, el átomo de carbono en el-CR1R2-O- está unido al átomo de carbono adyacente al que están unidos Ra y Rb y el átomo de oxígeno en el -CR1 R2-O- está unido al átomo de carbono adyacente del grupo carbonilo. Cuando X es -O-CR1 R2-, el átomo de oxígeno en el -O-CR1 R2- está unido al átomo de carbono adyacente al que se están unidos Ra y Rb, y el átomo de carbono en el -O-CR1R2- está unido al átomo de carbono adyacente del grupo carbonilo. X es preferiblemente -O-, -CR1R2- o -O-CR1R2-.
R1 y R2 son preferiblemente ambos átomos de hidrógeno.
X es más preferiblemente -O-, -CH2- o -O-CH2-.
X es además más preferiblemente -O-.
Ra y Rb son cada uno de modo independiente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con átomo(s) de halógeno.
Ra y Rb son preferiblemente ambos átomos de hidrógeno.
La combinación del Anillo D, n, X, Ra y Rb es preferiblemente
el Anillo D es un cicloalcano C4-5 (preferiblemente ciclobutano);
n es 1 o 2;
X es -O-, -CH2- o -O-CH2-; y
Ra y Rb son ambos átomos de hidrógeno,
más preferiblemente
el Anillo D es un anillo de ciclobutano;
n es 1;
X es -O-; y
Ra y Rb son ambos átomos de hidrógeno.
Los ejemplos preferibles del compuesto (I) incluyen los siguientes compuestos.
[Compuesto A-1]
Compuesto (I) en donde
el Anillo A es un heterociclo no aromático de 3 a 14 miembros opcionalmente sustituido adicionalmente (preferiblemente un heterociclo no aromático que contiene nitrógeno de 3 a 14 miembros opcionalmente sustituido adicionalmente, más preferiblemente un heterociclo no aromático que contiene nitrógeno monocíclico de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido adicionalmente (preferiblemente, piperidina, azetidina) o un heterociclo no aromático que contiene nitrógeno policíclico (preferiblemente bi o tricíclico) fusionado de 9 a 14 miembros opcionalmente sustituido adicionalmente (preferiblemente 7-azaespiro[3.5]nonano));
el Anillo D es un cicloalcano C4-5 opcionalmente sustituido adicionalmente (preferiblemente ciclobutano);
n es 1 o 2;
X es -O-, -CR1R2- o -O-CR1R2-;
R1 y R2 son cada uno de modo independiente un átomo de hidrógeno o un sustituyente; y
Ra y Rb son cada uno de modo independiente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con átomo(s) de halógeno.
[Compuesto B-1]
Compuesto (I) en donde
el Anillo A es un heterociclo no aromático de 3 a 14 miembros (preferiblemente un heterociclo no aromático que contiene nitrógeno de 3 a 14 miembros, más preferiblemente un heterociclo no aromático que contiene nitrógeno monocíclico de 3 a 8 miembros (por ejemplo, piperidina, azetidina) o un heterociclo no aromático que contiene nitrógeno policíclico (preferiblemente, bi o tricíclico) fusionado de 9 a 14 miembros (por ejemplo, 7-azaespiro[3.5]nonano)) opcionalmente sustituido adicionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(a) un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo, etilo, propilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(i) un grupo ariloxi C6-14 (por ejemplo, fenoxi) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (I) un átomo de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo), (II) un grupo alquilo C1-6 opcionalmente halogenado (por ejemplo, metilo, etilo, trifluorometilo, 2-fluoroetilo), (III) un grupo cicloalquilo C3-10 (por ejemplo, ciclopropilo), y
(IV) un grupo heterocíclico no aromático de 3 a 14 miembros (preferiblemente un grupo heterocíclico no aromático monocíclico de 3 a 8 miembros (por ejemplo, azetidinilo)) opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor),
(ii) un grupo arilo C6-14 (por ejemplo, fenilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (I) un átomo de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor, un átomo de cloro), y
(II) un grupo alquilo C1-6 opcionalmente halogenado (por ejemplo, metilo, trifluorometilo), y (iii) un átomo de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor),
(b) un grupo aralquiloxi C7-16 (por ejemplo, benciloxi) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(i) un átomo de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor, un átomo de cloro),
(ii) un grupo alquilo C1-6 opcionalmente halogenado (por ejemplo, metilo, trifluorometilo), y
(iii) un grupo alcoxi C1-6 opcionalmente halogenado (por ejemplo, trifluorometoxi),
(c) un grupo alquenilo C2-6 (por ejemplo, vinilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (i) un grupo arilo C6-14 (por ejemplo, fenilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (I) un átomo de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor, un átomo de cloro), y
(II) un grupo alquilo C1-6 opcionalmente halogenado (por ejemplo, trifluorometilo), y
(ii) un átomo de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor),
(d) un grupo ariloxi C6-14 (por ejemplo, fenoxi) opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor, un átomo de cloro), y
(e) un grupo heterocíclico no aromático de 3 a 14 miembros (preferiblemente un grupo heterocíclico no aromático policíclico (preferiblemente bi o tricíclico) fusionado de 9 a 14 miembros (por ejemplo, dihidrobenzofurilo)) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(i) un átomo de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor, un átomo de cloro), y
(ii) un grupo alquilo C1-6 opcionalmente halogenado (por ejemplo, metilo, trifluorometilo);
el Anillo D es un cicloalcano C4-5 (preferiblemente ciclobutano);
n es 1 o 2;
X es -O-, -CH2- o -O-CH2-; y
Ra y Rb son ambos átomos de hidrógeno.
[Compuesto C-1]
Compuesto (I) en donde
el Anillo A es
(1) un anillo de piperidina opcionalmente sustituido adicionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(a) un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo, etilo, propilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(i) un grupo fenoxi opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(I) un átomo de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor, un átomo de cloro),
(II) un grupo alquilo C1-6 opcionalmente halogenado (por ejemplo, metilo, trifluorometilo, 2-fluoroetilo), (III) un grupo cicloalquilo C3-10 (por ejemplo, ciclopropilo), y
(IV) un grupo azetidinilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor),
(ii) un grupo fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor, un átomo de cloro), y
(iii) un átomo de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor),
(b) un grupo benciloxi opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno (por ejemplo, un átomo de cloro), y (c) un grupo dihidrobenzofurilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(i) un átomo de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor, un átomo de cloro), y
(ii) un grupo alquilo C1-6 opcionalmente halogenado (por ejemplo, metilo, trifluorometilo),
(2) un anillo de azetidina opcionalmente sustituido adicionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(a) un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo, etilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(i) un grupo fenoxi opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(I) un átomo de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo), (II) un grupo alquilo C1-6 opcionalmente halogenado (por ejemplo, metilo, etilo, trifluorometilo), y (III) un grupo cicloalquilo C3-10 (por ejemplo, ciclopropilo),
(ii) un grupo fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(I) un átomo de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor, un átomo de cloro), y
(II) un grupo alquilo C1-6 opcionalmente halogenado (por ejemplo, metilo, trifluorometilo), y (iii) un átomo de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor),
(b) un grupo benciloxi opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(i) un átomo de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor, un átomo de cloro),
(ii) un grupo alquilo C1-6 opcionalmente halogenado (por ejemplo, metilo, trifluorometilo), y
(iii) un grupo alcoxi C1-6 opcionalmente halogenado (por ejemplo, trifluorometoxi), y
(c) un grupo alquenilo C2-6 (por ejemplo, vinilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (i) un grupo fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(I) un átomo de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor, un átomo de cloro), y
(II) un grupo alquilo C1-6 opcionalmente halogenado (por ejemplo, trifluorometilo), y
(ii) un átomo de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor), o
(3) un anillo 7-azaespiro[3.5]nonano opcionalmente sustituido adicionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (a) un grupo fenoxi opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor, un átomo de cloro);
el Anillo D es un cicloalcano C4-5 (preferiblemente ciclobutano);
n es 1 o 2;
X es -O-, -CH2- o -O-CH2-; y
Ra y Rb son ambos átomos de hidrógeno.
[Compuesto D-1]
Compuesto (I) en donde
el Anillo A es
(1) un anillo de piperidina opcionalmente sustituido adicionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(a) un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo, etilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(i) un grupo fenoxi opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(I) un átomo de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor, un átomo de cloro),
(II) un grupo alquilo C1-6 opcionalmente halogenado (por ejemplo, 2-fluoroetilo), y
(III) un grupo azetidinilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor);
el Anillo D es un anillo de ciclobutano;
n es 1;
X es -O-; y
Ra y Rb son ambos átomos de hidrógeno.
[Compuesto E-1]
Compuesto (I) en donde
el Anillo A es
(1) un anillo de piperidina opcionalmente sustituido adicionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(a) un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (i) un grupo fenoxi opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(I) un átomo de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor, un átomo de cloro),
(II) un grupo alquilo C1-6 opcionalmente halogenado (por ejemplo, 2-fluoroetilo), y
(III) un grupo azetidinilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor);
el Anillo D es a anillo de ciclobutano;
n es 1;
X es -O-; y
Ra y Rb son ambos átomos de hidrógeno.
[Compuesto B-2]
Compuesto (I) en donde
el Anillo A es un heterociclo no aromático de 3 a 14 miembros (preferiblemente un heterociclo no aromático que contiene nitrógeno de 3 a 14 miembros, más preferiblemente un heterociclo no aromático que contiene nitrógeno monocíclico de 3 a 8 miembros (por ejemplo, piperidina, azetidina, pirrolidina) o un heterociclo no aromático que contiene nitrógeno policíclico (preferiblemente, bi o tricíclico) fusionado de 9 a 14 miembros (por ejemplo, 7-azaspiro[3.5]nonano)) opcionalmente sustituido adicionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(a) un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo, etilo, propilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(i) un grupo ariloxi C6-14 (por ejemplo, fenoxi) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (I) un átomo de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo), (II) un grupo alquilo C1-6 opcionalmente halogenado (por ejemplo, metilo, etilo, trifluorometilo, 2-fluoroetilo), (III) un grupo cicloalquilo C3-10 (por ejemplo, ciclopropilo),
(IV) un grupo heterocíclico no aromático de 3 a 14 miembros (preferiblemente un grupo heterocíclico no aromático monocíclico de 3 a 8 miembros (por ejemplo, azetidinilo)) opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor), y
(V) un grupo ciano,
(ii) un grupo arilo C6-14 (por ejemplo, fenilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (I) un átomo de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor, un átomo de cloro), y
(II) un grupo alquilo C1-6 opcionalmente halogenado (por ejemplo, metilo, trifluorometilo), (iii) un átomo de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor), y
(iv) un grupo aralquiloxi C7-16 (por ejemplo, benciloxi) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(I) un átomo de halógeno (por ejemplo, un átomo de cloro), y
(II) un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo),
(b) un grupo aralquiloxi C7-16 (por ejemplo, benciloxi) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(i) un átomo de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor, un átomo de cloro),
(ii) un grupo alquilo C1-6 opcionalmente halogenado (por ejemplo, metilo, trifluorometilo), y
(iii) un grupo alcoxi C1-6 opcionalmente halogenado (por ejemplo, trifluorometoxi),
(c) un grupo alquenilo C2-6 (por ejemplo, vinilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (i) un grupo arilo C6-14 (por ejemplo, fenilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (I) un átomo de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor, un átomo de cloro), y
(II) un grupo alquilo C1-6 opcionalmente halogenado (por ejemplo, trifluorometilo), y
(ii) un átomo de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor),
(d) un grupo ariloxi C6-14 (por ejemplo, fenoxi) opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor, un átomo de cloro), y
(e) un grupo heterocíclico no aromático de 3 a 14 miembros (preferiblemente un grupo heterocíclico no aromático policíclico (preferiblemente bi o tricíclico) fusionado de 9 a 14 miembros (por ejemplo, dihidrobenzofurilo)) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(i) un átomo de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor, un átomo de cloro), y
(ii) un grupo alquilo C1-6 opcionalmente halogenado (por ejemplo, metilo, trifluorometilo);
el Anillo D es un cicloalcano C4-5 (preferiblemente ciclobutano);
n es 1 o 2;
X es -O-, -CH2- o -O-CH2-; y
Ra y Rb son ambos átomos de hidrógeno.
[Compuesto C-2]
Compuesto (I) en donde
el Anillo A es
(1) un anillo de azetidina opcionalmente sustituido adicionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(a) un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo, etilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(i) un grupo fenoxi opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(I) un átomo de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo), (II) un grupo alquilo C1-6 opcionalmente halogenado (por ejemplo, metilo, etilo, trifluorometilo), y (III) un grupo cicloalquilo C3-10 (por ejemplo, ciclopropilo),
(ii) un grupo fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(I) un átomo de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor, un átomo de cloro), y
(II) un grupo alquilo C1-6 opcionalmente halogenado (por ejemplo, metilo, trifluorometilo), (iii) un átomo de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor), y
(iv) un grupo benciloxi opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(I) un átomo de halógeno (por ejemplo, un átomo de cloro), y
(II) un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo),
(b) un grupo benciloxi opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(i) un átomo de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor, un átomo de cloro),
(ii) un grupo alquilo C1-6 opcionalmente halogenado (por ejemplo, metilo, trifluorometilo), y
(iii) un grupo alcoxi C1-6 opcionalmente halogenado (por ejemplo, trifluorometoxi), y
(c) un grupo alquenilo C2-6 (por ejemplo, vinilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (i) un grupo fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(I) un átomo de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor, un átomo de cloro), y
(II) un grupo alquilo C1-6 opcionalmente halogenado (por ejemplo, trifluorometilo), y
(ii) un átomo de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor),
(2) un anillo de piperidina opcionalmente sustituido adicionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (a) un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo, etilo, propilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(i) un grupo fenoxi opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(I) un átomo de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor, un átomo de cloro),
(II) un grupo alquilo C1-6 opcionalmente halogenado (por ejemplo, metilo, trifluorometilo, 2-fluoroetilo), (III) un grupo cicloalquilo C3-10 (por ejemplo, ciclopropilo),
(IV) un grupo azetidinilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor), y
(V) un grupo ciano,
(ii) un grupo fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor, un átomo de cloro), y
(iii) un átomo de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor),
(b) un grupo benciloxi opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor, un átomo de cloro), y
(c) un grupo dihidrobenzofurilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(i) un átomo de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor, un átomo de cloro), y
(ii) un grupo alquilo C1-6 opcionalmente halogenado (por ejemplo, metilo, trifluorometilo),
(3) un anillo 7-azaespiro[3.5]nonano opcionalmente sustituido adicionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (a) un grupo fenoxi opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor, un átomo de cloro), o
(4) un anillo de pirrolidina opcionalmente sustituido adicionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(a) un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un grupo fenoxi opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor, un átomo de cloro), y
(b) un grupo benciloxi opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor, un átomo de cloro);
el Anillo D es un cicloalcano C4-5 (preferiblemente ciclobutano);
n es 1 o 2;
X es -O-, -CH2- o -O-CH2-; y
Ra y Rb son ambos átomos de hidrógeno.
[Compuesto D-2]
Compuesto (I) en donde
el Anillo A es
(1) un anillo de azetidina opcionalmente sustituido adicionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(a) un grupo benciloxi opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(i) un átomo de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor, un átomo de cloro), y
(ii) un grupo alquilo C1-6 opcionalmente halogenado (por ejemplo, metilo, trifluorometilo),
(2) un anillo de piperidina opcionalmente sustituido adicionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(a) un grupo alquilo Ci-6 (por ejemplo, metilo, etilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(i) un grupo fenoxi opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(I) un átomo de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor, un átomo de cloro),
(II) un grupo alquilo C1-6 opcionalmente halogenado (por ejemplo, 2-fluoroetilo), y
(III) un grupo azetidinilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor),
(ii) un grupo fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor, un átomo de cloro), y
(iii) un átomo de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor), y
(b) un grupo dihidrobenzofurilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(i) un átomo de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor), y
(ii) un grupo alquilo C1-6 opcionalmente halogenado (por ejemplo, metilo, trifluorometilo), o
(3) un anillo 7-azaespiro[3.5]nonano opcionalmente sustituido adicionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (a) un grupo fenoxi opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor, un átomo de cloro);
el Anillo D es a anillo de ciclobutano;
n es 1;
X es -O-; y
Ra y Rb son ambos átomos de hidrógeno.
[Compuesto E-2]
Compuesto (I) en donde
el Anillo A es
(1) un anillo de azetidina sustituido adicionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(a) un grupo benciloxi sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(i) un átomo de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor, un átomo de cloro), y
(ii) un grupo alquilo C1-6 opcionalmente halogenado (por ejemplo, metilo, trifluorometilo);
el Anillo D es a anillo de ciclobutano;
n es 1;
X es -O-; y
Ra y Rb son ambos átomos de hidrógeno.
[Compuesto F]
(2s,4s)-2-((3-((2-fluoro-4-(trifluorometil)bencil)oxi)azetidin-1-il)carbonil)-7-oxa-5-azaespiro[3.4]octan-6-ona, o una de sus sales.
[Compuesto G]
(2s,4s)-2-((3-((2-metil-4-(trifluorometil)bencil)oxi)azetidin-1-il)carbonil)-7-oxa-5-azaespiro[3.4]octan-6-ona, o una de sus sales.
[Compuesto H]
(2s,4s)-2-((3-((3-cloro-4-metilbencil)oxi)azetidin-1-il)carbonil)-7-oxa-5-azaespiro[3.4]octan-6-ona, o una de sus sales. Los ejemplos específicos del compuesto (I) incluyen los compuestos de los Ejemplos 1 a 130.
Cuando el compuesto (I) es una sal, los ejemplos de la sal incluyen sales metálicas, sales de amonio, sales con base orgánica, sales con ácido inorgánico, sales con ácido orgánico, y sales con aminoácidos ácidos o básicos. Los ejemplos preferibles de sales metálicas incluyen sales de metal alcalino tales como sales de sodio, sales de potasio y similares; sales de metales alcalinotérreos tales como sales de calcio, sales de magnesio, sales de bario y similares; y sales de aluminio. Los ejemplos preferibles de sales con base orgánica incluyen sales con trimetilamina, trietilamina, piridina, picolina, 2,6-lutidina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, ciclohexilamina, diciclohexilamina, N,N'-dibenciletilendiamina y similares. Los ejemplos preferibles de sales con ácidos inorgánicos incluyen sales con ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico y similares. Los ejemplos preferibles de sales con ácido orgánico incluyen sales con ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido ftálico, ácido fumárico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido málico, ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico y similares. Los ejemplos preferibles de sales con aminoácidos básicos incluyen sales con arginina, lisina, ornitina y similares. Los ejemplos preferibles de sales con aminoácidos ácidos incluyen sales con ácido aspártico, ácido glutámico y similares. Entre ellas, es preferible una sal farmacéuticamente aceptable. Por ejemplo, cuando un compuesto tiene un grupo funcional ácido, los ejemplos de la sal incluyen sales inorgánicas tales como sales de metales alcalinos (por ejemplo, sal de sodio, sal de potasio, etc.), sales de metales alcalinotérreos (por ejemplo, sal de calcio, sal de magnesio, etc.) y similares, sal de amonio etc., y cuando un compuesto tiene un grupo funcional básico, los ejemplos de la sal incluyen sales con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico y similares, y sales con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido ftálico, ácido fumárico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico y similares.
Cuando el compuesto (I) contiene isómeros tales como tautómeros, isómeros ópticos, estereoisómeros, isómeros de posición e isómeros de rotación, cualquiera de los isómeros o mezcla también están incluidos en el compuesto de la presente invención. Además, cuando el compuesto (I) contiene un isómero óptico, el isómero óptico separado del racemato está comprendido en el compuesto (I).
El compuesto (I) se puede obtener en la forma cristalina. Tanto la forma cristalina única como la mezcla cristalina pueden estar comprendidas en el compuesto (I).
El compuesto (I) puede ser un cocristal o una sal de cocristal farmacéuticamente aceptable. El cocristal o sal de cocristal tal y como se usa en la presente memoria significa un material cristalino compuesto por dos o más sólidos únicos a temperatura ambiente, cada uno de los cuales tiene características físicas distintivas tales como estructura, punto de fusión, y calores de fusión, higroscopicidad, solubilidad, y estabilidad. Se puede producir un cocristal o una sal de cocristal de acuerdo con el método de cocristalización conocido per se.
El compuesto (I) puede ser un solvato (por ejemplo, un hidrato) o un no solvato y ambos están abarcados en el compuesto (I).
Los compuestos marcados con o sustituidos con isótopos (por ejemplo, 2H, 3H, 11C, 14C, 18F, 35S, 125I, etc.) también están abarcados en el compuesto (I). El compuesto marcado con o sustituido con isótopos se puede usar como, por ejemplo, un trazador usado para la tomografía de emisión de positrones (PET) (trazador PET), y se espera que sean útiles en el campo del diagnóstico médico y similares.
El método de producción del compuesto de la presente invención se explica a continuación.
El compuesto de la materia prima y el reactivo usados y el compuesto obtenido en cada etapa en el siguiente método de producción pueden estar cada uno en forma de una sal, y los ejemplos de tal sal incluyen aquellas similares a las sales del compuesto de la presente invención y similares.
Cuando el compuesto obtenido en cada etapa es una forma libre, se puede convertir en la sal objetivo de acuerdo con un método conocido per se. Cuando el compuesto obtenido en cada etapa es una sal, se puede convertir en la forma libre objetivo o en la otra sal de acuerdo con un método conocido per se.
El compuesto obtenido en cada etapa se puede usar directamente como la mezcla de reacción o como un producto bruto para la siguiente reacción. Alternativamente, el compuesto obtenido en cada etapa se puede aislar y purificar a partir de una mezcla de reacción de acuerdo con un método conocido per se, por ejemplo, un medio de separación tal como concentración, cristalización, recristalización, destilación, extracción con disolvente, destilación fraccionada, cromatografía en columna y similares.
Cuando el compuesto de la materia prima y el reactivo utilizados en cada etapa están comercialmente disponibles, el producto comercialmente disponible también se puede usar directamente.
En cada etapa de la reacción, si bien el tiempo de reacción varía dependiendo del tipo de reactivo y disolvente que se usan, es generalmente 1 min-48 hr, preferiblemente 10 min-8 hr, a menos que se especifique otra cosa.
En cada etapa de la reacción, si bien la temperatura de reacción varía dependiendo del tipo de reactivo y disolvente que se usan, es generalmente -78 °C-300 °C, preferiblemente -782C-150 °C, a menos que se especifique otra cosa.
En cada etapa de la reacción, si bien la presión varía dependiendo del tipo de reactivo y disolvente que se usan, es generalmente 1 atm - 20 atm, preferiblemente 1 atm - 3 atm, a menos que se especifique otra cosa.
El sintetizador de microondas tal como Initiator fabricado por Biotage y similares se puede usar en cada etapa de la reacción. Si bien la temperatura de reacción varía dependiendo del tipo de reactivo y disolvente que se usan, es generalmente temperatura ambiente-300 °C, preferiblemente 50 °C-250 °C, a menos que se especifique otra cosa. Si bien el tiempo de reacción varía dependiendo del tipo de reactivo y disolvente que se usan, es generalmente 1 min-48 hr, preferiblemente 1 min-8 hr, a menos que se especifique otra cosa.
En cada etapa de la reacción, el reactivo se usa en una cantidad de 0,5 equivalentes - 20 equivalentes, preferiblemente 0,8 equivalentes - 5 equivalentes, con respecto al sustrato, a menos que se especifique otra cosa. Cuando el reactivo se usa como un catalizador, el reactivo se usa en una cantidad de 0,001 equivalentes - 1 equivalente, preferiblemente 0,01 equivalentes - 0,2 equivalentes, con respecto al sustrato. Cuando el reactivo se usa como un disolvente de reacción, el reactivo se usa en una cantidad de disolvente.
A menos que se especifique otra cosa, cada etapa de la reacción se lleva a cabo sin disolvente, o por disolución o suspensión del compuesto de la materia prima en un disolvente adecuado. Los ejemplos del disolvente incluyen los descritos en los Ejemplos y los siguientes disolventes.
alcoholes: metanol, etanol, alcohol terc-butílico, 2-metoxietanol y similares;
éteres: éter dietílico, éter difenílico, tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano y similares;
hidrocarburos aromáticos: clorobenceno, tolueno, xileno y similares;
hidrocarburos saturados: ciclohexano, hexano y similares;
amidas: N,N-dimetilformamida, N-metilpirrolidona y similares;
hidrocarburos halogenados: diclorometano, tetracloruro de carbono y similares;
nitrilos: acetonitrilo y similares;
sulfóxidos: sulfóxido de dimetilo y similares;
bases orgánicas aromáticas: piridina y similares;
anhídridos: anhídrido acético y similares;
ácidos orgánicos: ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético y similares;
ácidos inorgánicos: ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y similares;
ésteres: acetato de etilo y similares;
cetonas: acetona, metiletilcetona y similares;
agua.
El disolvente mencionado anteriormente se puede usar en una mezcla de dos o más clases de estos en una relación apropiada.
Cuando se utiliza una base para la reacción en cada etapa, sus ejemplos incluyen los descritos en los Ejemplos y las siguientes bases.
bases inorgánicas: hidróxido de sodio, hidróxido de magnesio, carbonato de sodio, carbonato de calcio, hidrogeno carbonato de sodio y similares;
bases orgánicas: trietilamina, dietilamina, piridina, 4-dimetilaminopiridina, N, N-dimetilanilina, 1,4-diazabiciclo [2.2.2] octano, 1,8-diazabiciclo [5.4.0]-7-undeceno, imidazol, piperidina y similares;
alcóxidos metálicos: etóxido de sodio, terc-butóxido de potasio y similares;
hidruros de metales alcalinos: hidruro de sodio y similares;
amidas metálicas: amida de sodio, diisopropilamida de litio, hexametildisilazida de litio y similares;
litios orgánicos: n-butil-litio y similares.
Cuando se usa un ácido o un catalizador ácido para la reacción en cada etapa, sus ejemplos incluyen los descritos en los Ejemplos y los siguientes ácidos y catalizadores ácidos.
ácidos inorgánicos: ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico y similares; ácidos orgánicos: ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido cítrico, ácido p-toluenosulfónico, ácido 10-canforsulfónico y similares;
ácido de Lewis: complejo de trifluoruro de boro y éter dietílico, yoduro de cinc, cloruro de aluminio anhidro, cloruro de cinc anhidro, cloruro de hierro anhidro y similares.
A menos que se especifique otra cosa, cada etapa de la reacción se lleva a cabo de acuerdo con un método conocido per se, por ejemplo, el método descripto en Jikken Kagaku Kouza, 5a Edición, vol.13-19 (la Chemical Society of Japan ed.); Shin Jikken Kagaku Kouza, vol.14-15 (la Chemical Society of Japan ed.); Fine Organic Chemistry, 2a Edición Revisada (L. F. Tietze, Th. Eicher, Nankodo); Organic Name Reactions, the Reaction Mechanism and Essence, Edición Revisada (Hideo Togo, Kodansha); ORGANIC SYNTHESES Collective Volume I-VII (John Wiley & Sons Inc.); Modern Organic Synthesis in the Laboratory A Collection of Standard Experimental Procedures (Jie Jack Li, OXFORD UNIVERSITY); Comprehensive Heterocyclic Chemistry III, Vol.1 -Vol.14 (Elsevier Japan); Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis (traducido por Kiyoshi Tomioka, Kagakudojin); Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc.), 1989, o similares, o el método descripto en los Ejemplos.
En cada etapa, la reacción de protección o desprotección de un grupo funcional se lleva a cabo de acuerdo con un método conocido per se, por ejemplo, el método descripto en "Protective Groups in Organic Synthesis, 4a Ed”, Wiley-Interscience, Inc., 2007 (Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts); “Protecting Groups 3a Ed.” Thieme, 2004 (P.J. Kocienski), o similares, o el método descrito en los Ejemplos.
Los ejemplos del grupo protector para un grupo hidroxi de un alcohol y similares y un grupo hidroxi fenólico incluyen grupos protectores del tipo éter tales como metoximetil éter, bencil éter, terc-butildimetilsilil éter, tetrahidropiranil éter y similares; grupos protectores tipo éster de carboxilato tales como éster de acetato y similares; grupos protectores del tipo éster de sulfonato tales como éster de metanosulfonato y similares; grupos protectores del tipo éster de carbonato tales como terc-butilcarbonato y similares, y similares.
Los ejemplos del grupo protector para un grupo carbonilo de un aldehído incluyen grupos protectores del tipo acetal tales como dimetilacetal y similares; grupos protectores tipo acetal cíclico tales como 1,3-dioxano y similares, y similares.
Los ejemplos del grupo protector para un grupo carbonilo de una cetona incluyen grupos protectores de tipo cetal tales como dimetilcetal y similares; grupos protectores de tipo cetal cíclico tales como 1,3-dioxano y similares; grupos protectores de tipo oxima tales como O-metiloxima y similares; grupos protectores de tipo hidrazona tales como N, N-dimetilhidrazona y similares, y similares.
Los ejemplos del grupo protector para un grupo carboxilo incluyen grupos protectores de tipo éster tales como éster metílico y similares; grupos protectores de tipo amida tales como N, N-dimetilamida y similares, y similares.
Los ejemplos del grupo protector para un tiol incluyen grupos protectores del tipo éter tales como tioéter de bencilo y similares; grupos protectores de tipo éster tales como éster de tioacetato, tiocarbonato, tiocarbamato y similares, y similares.
Los ejemplos del grupo protector para un grupo amino y un heterociclo aromático tal como imidazol, pirrol, indol y similares incluyen grupos protectores de tipo carbamato tales como carbamato de bencilo y similares; grupos protectores de tipo amida tales como acetamida y similares; grupos protectores de tipo alquilamina tales como N-trifenilmetilamina y similares; grupos protectores de tipo sulfonamida tales como metanosulfonamida y similares, y similares.
Los grupos protectores se pueden eliminar de acuerdo con un método conocido per se, por ejemplo, mediante el empleo de un método que utiliza ácido, base, rayos ultravioleta, hidrazina, fenilhidrazina, N-metilditiocarbamato de sodio, fluoruro de tetrabutilamonio, acetato de paladio, haluro de trialquilsililo (por ejemplo, yoduro de trimetilsililo, bromuro de trimetilsililo) y similares, un método de reducción, y similares.
Cuando se lleva a cabo la reacción de reducción en cada etapa, los ejemplos del agente reductor que se va a usar incluyen hidruros metálicos tales como hidruro de litio y aluminio, triacetoxiborohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio, hidruro de diisobutilaluminio (DIBAL-H), borohidruro de sodio, triacetoxiborohidruro de tetrametilamonio y similares; boranos tales como complejo de borano tetrahidrofurano y similares; níquel de Raney; cobalto de Raney; hidrógeno; ácido fórmico; trietilsilano y similares. Cuando se reduce el doble enlace o el triple enlace carbonocarbono, se puede emplear un método que usa un catalizador tal como paladio-carbono, catalizador de Lindlar y similares.
Cuando se lleva a cabo la reacción de oxidación en cada etapa, los ejemplos del agente oxidante que se va a usar incluyen peróxidos tales como ácido m-cloroperbenzoico (mCPBA), peróxido de hidrógeno, hidroperóxido de tercbutilo y similares; percloratos tales como perclorato de tetrabutilamonio y similares; cloratos tales como clorato de sodio y similares; cloritos tales como clorito de sodio y similares; peryodatos tales como peryodato de sodio y similares; reactivos de yodo hipervalentes tales como yodosilbenceno y similares; reactivos que contienen manganeso tales como dióxido de manganeso, permanganato de potasio y similares; plomos tales como tetraacetato de plomo y similares; reactivos que contienen cromo tales como clorocromato de piridinio (PCC), dicromato de piridinio (PDC), reactivo de Jones y similares; compuestos halogenados tales como N-bromosuccinimida (NBS) y similares; oxígeno; ozono; complejo de trióxido de azufre-piridina; tetróxido de osmio; dióxido de selenio; 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona (d DQ) y similares.
Cuando se lleva a cabo una reacción de ciclación radical en cada etapa, los ejemplos del iniciador radical que se va a usar incluyen compuestos azo tales como azobisisobutironitrilo (AIBN) y similares; iniciadores de radicales solubles en agua tales como ácido 4-4'-azobis-4-cianopentanoico (ACPA) y similares; trietilboro en presencia de aire u oxígeno; peróxido de benzoílo y similares. Los ejemplos del reactivo radical que se va a usar incluyen tributilestanano, tristrimetilsililsilano, 1, 1,2,2-tetrafenildiisilano, difenilsilano, yoduro de samario y similares.
Cuando se lleva a cabo la reacción de Wittig en cada etapa, los ejemplos del reactivo de Wittig que se va a usar incluyen fosforanos de alquilideno y similares. Los fosforanos de alquilideno se pueden preparar de acuerdo con un método conocido per se, por ejemplo, mediante la reacción de una sal de fosfonio con una base fuerte.
Cuando se lleva a cabo la reacción de Horner-Emmons en cada etapa, los ejemplos del reactivo que se va a usar incluyen fosfonoacetatos tales como dimetilfosfonoacetato de metilo, dietilfosfonoacetato de etilo y similares; y bases tales como hidruros de metales alcalinos, litios orgánicos y similares.
Cuando se lleva a cabo la reacción de Friedel-Crafts en cada etapa, se usa una combinación de un ácido de Lewis y un cloruro de ácido o una combinación de un ácido de Lewis y un agente alquilante (por ejemplo, un haluro de alquilo, un alcohol, una olefina, etc.) como reactivo. Alternativamente, también se puede usar un ácido orgánico o un ácido inorgánico en lugar de un ácido de Lewis, y también se puede usar un anhídrido tal como anhídrido acético y similares en lugar de un cloruro de ácido.
Cuando se lleva a cabo una reacción de sustitución nucleofílica aromática en cada etapa, se utilizan como reactivo un nucleófilo (por ejemplo, una amina, imidazol, etc.) y una base (por ejemplo, una base inorgánica, una base orgánica, etc.).
Cuando se lleva a cabo en cada etapa una reacción de adición nucleofílica por un anión carbo, una reacción de adición 1,4 nucleofílica (reacción de adición de Michael) con un anión carbo o una reacción de sustitución nucleofílica con un anión carbo, los ejemplos de la base para usar para la generación del anión carbo incluyen litios orgánicos, alcóxidos metálicos, bases inorgánicas, bases orgánicas y similares.
Cuando se lleva a cabo el reactivo de Grignard en cada etapa, los ejemplos del reactivo de Grignard que se va a usar incluyen haluros de arilmagnesio tales como bromuro de fenilmagnesio y similares; y haluros de alquilmagnesio tales como bromuro de metilmagnesio y similares. El reactivo de Grignard se puede preparar de acuerdo con un método conocido per se, por ejemplo, haciendo reaccionar un haluro de alquilo o un haluro de arilo con un magnesio metálico en un éter o tetrahidrofurano como disolvente.
Cuando se lleva a cabo la reacción de condensación de Knoevenagel en cada etapa, se usan un compuesto que tiene un grupo metileno activado con dos grupos aceptores de electrones (por ejemplo, ácido malónico, malonato de dietilo, malononitrilo, etc.) y una base (por ejemplo, una base orgánica, un alcóxido metálico, una base inorgánica) como reactivo.
Cuando se lleva a cabo la reacción de Vilsmeier-Haack en cada etapa, se utilizan cloruro de fosforilo y un derivado de amida (por ejemplo, N,N-dimetilformamida, etc.) como reactivo.
Cuando se lleva a cabo la reacción de azidación de un alcohol, un haluro o un sulfonato de alquilo en cada etapa, los ejemplos del agente azidante que se va a usar incluyen difenilfosforilazida (DPPA), trimetilsililazida, azida sódica y similares. Por ejemplo, para la reacción de azidación de un alcohol, se emplea un método que utiliza difenilfosforilazida y 1,8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno (DBU), un método que utiliza trimetilsililazida y un ácido de Lewis y similares.
Cuando se lleva a cabo una reacción de aminación reductora en cada etapa, los ejemplos del agente reductor que se va a usar incluyen triacetoxiborohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio, hidrógeno, ácido fórmico y similares. Cuando el sustrato es un compuesto de amina, los ejemplos del compuesto de carbonilo que se va a usar incluyen paraformaldehído, aldehídos tales como acetaldehído y similares, y cetonas tales como ciclohexanona y similares. Cuando el sustrato es un compuesto de carbonilo, los ejemplos de la amina que se va a usar incluyen amoníaco, aminas primarias tales como metilamina y similares; aminas secundarias tales como dimetilamina y similares, y similares.
Cuando se lleva a cabo la reacción de Mitsunobu en cada etapa, se utiliza como reactivo un azodicarboxilato (por ejemplo, azodicarboxilato de dietilo (DEAD), azodicarboxilato de diisopropilo (DIAD), etc.) y una fosfina tal como trifenilfosfina, tri-n-butilfosfina y similares.
Cuando la reacción de esterificación, reacción de amidación o reacción de formación de urea se lleva a cabo en cada etapa, los ejemplos del reactivo que se va a usar incluyen haluros de acilo tales como cloruros de ácido, bromuros de ácido y similares; ácidos carboxílicos activados tales como anhídridos, ésteres activados, sulfatos y similares. Los ejemplos del agente activador del ácido carboxílico incluyen agentes de condensación de carbodiimida tales como hidrocloruro de 1 -etil-3-(3-dimetilaminopropil) carbodiimida (EDCI) y similares; agentes de condensación de triazina tales como cloruro de 4-(4,6-dimetoxi-1,3,5-triazin-2-il) -4-metilmorfolinio n-hidrato (DMT-MM) y similares; agentes de condensación de carbonatos tales como 1,1-carbonildiimidazol (CDI) y similares; difenilfosforil azida (DPPA); sal de benzotriazol-1-iloxi-trisdimetil-aminofosfonio (reactivo BOP); yoduro de 2—cloro—1—metil—piridinio (reactivo de Mukaiyama); cloruro de tionilo; haloformatos de alquilo inferior tales como cloroformato de etilo y similares; hexafluorofosforato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HATU); ácido sulfúrico; combinaciones de estos y similares. Cuando se utiliza un agente de condensación de carbodiimida, se puede añadir al sistema de reacción un aditivo tal como 1-hidroxibenzotriazol (HOBt), N-hidroxisuccinimida (HOSu), dimetilaminopiridina (DMAP) y similares.
Cuando se lleva a cabo la reacción de acoplamiento en cada etapa, los ejemplos del catalizador metálico que se va a usar incluyen compuestos de paladio tales como acetato de paladio(II), tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0), diclorobis(trifenilfosfina)paladio(II), diclorobis(trietilfosfina)paladio(II), tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0), cloruro de 1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno paladio(II), acetato de paladio(II) y similares; compuestos de níquel tales como tetraquis(trifenilfosfina)níquel(0) y similares; compuestos de rodio tales como cloruro de tris(trifenilfosfina)rodio(III) y similares; compuestos de cobalto; compuestos de cobre tales como óxido de cobre, yoduro de cobre(I) y similares; compuestos de platino y similares. Además, se puede añadir una base al sistema de reacción y sus ejemplos incluyen bases inorgánicas, alcóxidos metálicos y similares.
Cuando se lleva a cabo la reacción de tiocarbonilación en cada etapa, se usa típicamente pentasulfuro de fósforo como el agente tiocarbonilante. Alternativamente, un reactivo que tiene una estructura de 1,3,2,4-ditiadifosfetano-2,4-disulfuro (por ejemplo, 2,4-bis (4-metoxifenil) -1,3,2,4-ditiadifosfetano-2,4-disulfuro (reactivo de Lawesson), etc.) también se puede usar en lugar de pentasulfuro de fósforo.
Cuando se lleva a cabo la reacción de Wohl-Ziegler en cada etapa, los ejemplos del agente halogenante que se va a usar incluyen N-yodosuccinimida, N-bromosuccinimida (NBS), N-clorosuccinimida (NCS), bromo, cloruro de sulfurilo y similares. Además, la reacción se puede acelerar sometiendo un iniciador de radicales tal como calor, luz, peróxido de benzoilo, azobisisobutironitrilo y similares a la reacción del sistema de reacción.
Cuando se lleva a cabo la reacción de halogenación de un grupo hidroxi en cada etapa, los ejemplos del agente halogenante que se va a usar incluyen ácidos halohídricos y haluros de ácidos de ácidos inorgánicos, específicamente, ácido clorhídrico, cloruro de tionilo, oxicloruro de fósforo y similares para la cloración, ácido bromhídrico al 48 % y similares para la bromación. Además, se puede emplear un método para producir un haluro de alquilo por la reacción de un alcohol con trifenilfosfina y tetracloruro de carbono o tetrabromuro de carbono o similares. Alternativamente, también se puede emplear un método para producir un haluro de alquilo a través de dos etapas que comprende convertir un alcohol en el sulfonato correspondiente y después hacer reaccionar el sulfonato con bromuro de litio, cloruro de litio o yoduro de sodio.
Cuando se lleva a cabo la reacción de Arbuzov en cada etapa, los ejemplos del reactivo que se va a usar incluyen haluros de alquilo tales como bromoacetato de etilo y similares; y fosfitos tales como fosfito de trietilo, fosfito de tri (isopropilo) y similares.
Cuando se lleva a cabo una reacción de esterificación de sulfonato en cada etapa, los ejemplos del agente de sulfonación que se va a usar incluyen cloruro de metanosulfonilo, cloruro de p-toluenosulfonilo, anhídrido metanosulfónico, anhídrido p-toluenosulfónico y similares.
Cuando se lleva a cabo la reacción de hidrólisis en cada etapa, se utiliza un ácido o una base como reactivo. Para la reacción de hidrólisis ácida del éster terc-butílico, se pueden añadir ácido fórmico, trietilsilano y similares para retener en forma reductora el catión terc-butilo que es un subproducto.
Cuando se lleva a cabo la reacción de deshidratación en cada etapa, los ejemplos del agente deshidratante que se va a usar incluyen ácido sulfúrico, pentaóxido de difósforo, oxicloruro de fósforo, N,N'-diciclohexilcarbodiimida, alúmina, ácido polifosfórico y similares.
Cuando se lleva a cabo la reacción de alquilación en cada etapa, los ejemplos de la base que se va a usar incluyen carbonato de potasio, fosfato tripotásico, trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, piridina, etóxido de sodio, tercbutóxido de potasio, hidruro de sodio, hexametildisilazida de litio, hexametildisilazida de sodio, n-butil-litio y similares. Cuando se lleva a cabo una reacción de desoxofluoración en cada etapa, los ejemplos del agente fluorante que se va a usar incluyen trifluoruro de bis (2-metoxietil) aminoazufre, trifluoruro de dietilaminoazufre, trifluoruro de 4-tercbutil-2,6-dimetilfenilazufre, tetrafluoroborato de N,N-dietil-S,S-difluorosulfiliminio, tetrafluoroborato de difluoro-4 morfolinilsulfonio y similares.
El Compuesto (I), las estructuras de nomenclatura mostradas por los Compuestos (7), (12), (18), (23), (28a) o (28b) como Anillo A, se pueden producir de acuerdo con los métodos de producción A a E explicados a continuación. Cada símbolo en las fórmulas de los esquemas es como se definió anteriormente, a menos que se especifique otra cosa. En las fórmulas, m y k son cada uno de modo independiente 0 o 1. R4 a R8 son cada uno de modo independiente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido (por ejemplo, metilo, etc.). R9 y R10 son cada uno un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido (por ejemplo, metilo, etc.). Los anillos E, F, G, H, J, L, W, Y, Z1 y Z2 son cada uno un anillo opcionalmente sustituido adicionalmente. P1 a P5 son cada uno un “grupo protector para un grupo amino”. Los ejemplos del “grupo protector para un grupo amino” incluyen el grupo terc-butoxicarbonilo y similares, además de los ejemplificados como el grupo protector para un grupo amino mencionado anteriormente. LG1 a LG5 son cada uno un “grupo saliente”. Los ejemplos del “grupo saliente” incluyen un átomo de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo, un átomo de yodo etc.), un grupo alquil C1-6 sulfoniloxi opcionalmente halogenado (por ejemplo, metanosulfoniloxi, etanosulfoniloxi, trifluorometanosulfoniloxi etc.), un grupo aril C6-14 sulfoniloxi opcionalmente sustituido [por ejemplo, un grupo aril C6-14 sulfoniloxi que opcionalmente tiene 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo, etc.), un grupo alcoxi C1-6 (por ejemplo, metoxi, etc.) y un grupo nitro, y similares, y los ejemplos específicos de estos incluyen bencenosulfoniloxi, m-nitrobencenosulfoniloxi, ptoluenosulfoniloxi, naftilsulfoniloxi y similares] y similares.
R4-R 8 y los Anillos E, G, H, J, L, W, Y, Z1 y Z2 son estructuras parciales del Anillo A, y en consecuencia las definiciones de cada estructura parcial no van más allá de la definición del anillo A como un todo. En otras palabras, los compuestos (7), (12), (18), (23), (28a) y (28b) se incluyen en el alcance del Anillo A.
[Método de producción A]
El Compuesto (I) se puede producir a partir del compuesto (2) de acuerdo con el siguiente método.
Figure imgf000038_0001
[Método de producción B]
El Compuesto (I) también se puede producir a partir del compuesto (9) de acuerdo con el siguiente método.
Figure imgf000039_0001
[Método de producción C]
El Compuesto (I) también se puede producir a partir del compuesto (13) de acuerdo con el siguiente método.
Figure imgf000039_0002
El Compuesto (I) también se puede producir a partir del compuesto (19) de acuerdo con el siguiente método.
Figure imgf000040_0001
[Método de producción E]
El Compuesto (I) también se puede producir a partir del compuesto (24) de acuerdo con el siguiente método.
Figure imgf000040_0002
El ácido carboxílico (8) usado en cada método de producción se puede producir a partir del compuesto (29) de acuerdo con el siguiente método.
El compuesto (30) se puede producir sometiendo el compuesto (29) a una reacción de oximación. Los ejemplos del agente de oximación incluyen hidroxilamina, hidrocloruro de hidroxilamina y similares. Además, se puede añadir una base al sistema de reacción, y los ejemplos de la base incluyen acetato de sodio y similares. El compuesto (32) se puede producir sometiendo el compuesto (31) a una reacción aldólica en presencia de una base. Los ejemplos de los electrófilos incluyen formalina, acetaldehído y similares, y los ejemplos de la base incluyen trietilamina y similares. El compuesto (34) se puede producir sometiendo el compuesto (33) a una reacción de ciclación en presencia de una base. Los ejemplos del agente ciclador incluyen trifosgeno, cloruro de cloroacetilo y similares, y los ejemplos de la base incluyen trietilamina y similares.
El ácido carboxílico (8) usado en cada método de producción también se puede producir a partir del compuesto (31) de acuerdo con el siguiente método.
Figure imgf000041_0001
El compuesto (37) se puede producir sometiendo el compuesto (35) a una reacción de reducción, seguido por una reacción de ciclación. Los ejemplos del agente reductor incluyen una combinación de borohidruro de sodio y hexahidrato de cloruro de níquel (II); níquel de Raney bajo atmósfera de hidrógeno; y similares. La reacción de ciclación se produce en presencia de una base. Los ejemplos de la base incluyen carbonato de potasio y similares. El compuesto de partida y/o el intermediario de producción para el compuesto (I) pueden formar una sal. Aunque la sal no está particularmente limitada siempre que se pueda realizar la reacción, los ejemplos de estas incluyen los similares a las sales formadas opcionalmente por el compuesto (I) y similares, y similares.
En cuanto a los isómeros configuracionales (formas E, Z) del compuesto (I), se pueden aislar y purificar cuando se produce la isomerización, por ejemplo, de acuerdo con un medio de separación convencional tal como extracción, recristalización, destilación, cromatografía y similares para obtener un compuesto puro. Además, el isómero puro correspondiente también se puede obtener por isomerización de un doble enlace usando calentamiento, un catalizador ácido, un complejo de metal de transición, un catalizador de metal, un catalizador de radicales, irradiación de luz, un catalizador de base fuerte y similares, de acuerdo con el método descrito en Shin Jikken Kagaku Kouza 14 (The Chemical Society of Japan ed.), páginas 251 a 253, 4a Edición Jikken Kagaku Kouza 19 (The Chemical Society of Japan ed.), páginas 273 a 274 o un método análogo al mismo.
El compuesto (I) contiene un estereoisómero dependiendo de la clase de sustituyente, y cada estereoisómero y una mezcla de estos están incluidos en la presente invención.
El compuesto (I) puede ser un hidrato o un no hidrato.
Cuando se desea, el compuesto (I) se puede sintetizar mediante la realización de una reacción de desprotección, reacción de acilación, reacción de alquilación, reacción de hidrogenación, reacción de oxidación, reacción de reducción, reacción de extensión de la cadena de carbono, reacción de halogenación, reacción de intercambio de sustituyentes, reacción de acoplamiento, reacción de adición nucleofílica por un anión carbo, reactivo de Grignard y una reacción de desoxofluoración solas o dos o más de estas en combinación.
Cuando el producto objetivo se obtiene como una forma libre mediante la reacción mencionada anteriormente, se puede convertir en una sal de acuerdo con un método convencional, o cuando el producto objetivo se obtiene como una sal, se puede convertir en una forma libre u otra sal de acuerdo con un método convencional. El compuesto (I) así obtenido también se puede aislar y purificar a partir de una mezcla de reacción de acuerdo con un método conocido tal como transferencia de fase, concentración, extracción con disolvente, destilación, cristalización, recristalización, cromatografía y similares.
Cuando el compuesto (I) contiene un isómero configuracional, un diastereómero, un confórmelo y similares, cada uno se puede aislar de acuerdo con los métodos de separación y purificación mencionados anteriormente, si se desea. Además, cuando el compuesto (I) es racémico, la forma d y la forma l se pueden aislar de acuerdo con una resolución óptica convencional.
El compuesto (I) así obtenido, otro intermediario de reacción del mismo y sus compuestos de partida se pueden aislar y purificar a partir de una mezcla de reacción de acuerdo con un método conocido per se, por ejemplo, extracción, concentración, neutralización, filtración, destilación, recristalización, cromatografía en columna, cromatografía en capa fina, cromatografía líquida de alta resolución preparativa (HPLC preparativa), cromatografía líquida preparativa de presión moderada (LC preparativa de presión moderada) y similares.
Se puede producir una sal del compuesto (I) de acuerdo con un método conocido per se. Por ejemplo, cuando el compuesto (I) es un compuesto básico, se puede producir mediante la adición de un ácido inorgánico u ácido orgánico, o cuando el compuesto (I) es un compuesto ácido, mediante la adición de una base orgánica o una base inorgánica.
Cuando el compuesto (I) contiene un isómero óptico, cada isómero óptico y una mezcla de los mismos están abarcados en el alcance de la presente invención, y estos isómeros se pueden someter a resolución óptica o se pueden producir respectivamente, de acuerdo con un método conocido per se, si se desea.
Cuando el compuesto (I) contiene un isómero configuracional, un diastereómero, un confórmero y similares, cada uno se puede aislar de acuerdo con los métodos de separación y purificación mencionados anteriormente, si se desea. Además, cuando el compuesto (I) es racémico, la forma S y la forma R se pueden aislar de acuerdo con una resolución óptica convencional.
Cuando el compuesto (I) contiene un estereoisómero, cada isómero y una mezcla de los mismos están abarcados en la presente invención.
r y s significan configuración estérica basada en un centro pseudoasimétrico, que está definido por la nomenclatura IUPAC, no significa la configuración estérica R y S basada en un centro asimétrico.
Se espera que el compuesto de la presente invención sea útil para mamíferos (por ejemplo, ratón, rata, hámster, conejo, gato, perro, bovino, oveja, mono, ser humano, etc.) como un agente para la profilaxis o tratamiento de enfermedades, ejemplo,
(1) enfermedades psiquiátricas [por ejemplo, depresión, depresión mayor, depresión bipolar, trastorno distímico, trastorno emocional (trastorno afectivo estacional y similares), depresión recurrente, depresión posparto, trastorno de estrés, síntoma de depresión, manía, ansiedad, trastorno de ansiedad generalizado, síndrome de ansiedad, trastorno de pánico, fobia, fobia social, trastorno de ansiedad social, trastorno obsesivo, síndrome de estrés postraumático, trastorno de estrés postraumático, síndrome de Tourette, autismo, síndrome de X frágil, síndrome de Rett, trastorno de adaptación, trastorno bipolar, neurosis, esquizofrenia (por ejemplo, síntoma positivo, síntoma negativo, deterioro cognitivo), síndrome de fatiga crónica, neurosis de ansiedad, neurosis compulsiva, trastorno de pánico, epilepsia, trastorno de ansiedad, ansiedad, estado mental ansioso, anormalidad emocional, ciclotimia, eretismo nervioso, debilidad, adicción, impulsión de sexo baja, trastorno de déficit de atención con hiperactividad (ADHD), depresión mayor psicótica, depresión mayor refractaria, depresión resistente a tratamiento, trastorno depresivo, catalepsia, esquizofrenia hebefrénica, esquizofrenia paranoide],
(2) enfermedades neurodegenerativas [por ejemplo, enfermedad de Alzheimer, demencia senil de tipo Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, demencia de múltiples infartos, demencia frontotemporal, demencia tipo Parkinson, parálisis supranuclear progresiva, síndrome de Pick, síndrome de Niemann-Pick, degeneración corticobasal, síndrome de Down, demencia vascular, parkinsonismo posencefálico, demencia del cuerpo de Lewy, demencia del VIH, esclerosis lateral amiotrófica (ELA), enfermedad de la neurogénesis motora (MND), enfermedad de Creutzfeldt-Jakob o enfermedad de priones, parálisis cerebral, parálisis supranuclear progresiva, lesión cerebral traumática, glaucoma, esclerosis múltiple, neuromielitis óptica (NMO), disfunción cognitiva posoperatoria (POCD), delirio posoperatorio (POD), delirio],
(3) trastornos de la memoria cognitiva relacionados con la edad [por ejemplo, trastornos de memoria relacionados con la edad, demencia senil],
(4) trastornos del sueño [por ejemplo, trastornos del sueño intrínsecos (por ejemplo, insomnio psicofisiológico y similares), trastorno del sueño extrínseco, trastornos del ritmo circadiano (por ejemplo, síndrome de cambio de zona horaria (jet lag), trastorno del sueño por turnos de trabajo, patrón de sueño-vigilia irregular, síndrome de fase de sueño retardada, síndrome de fase de sueño avanzado, vigilia-sueño no 24 horas y similares), parasomnia, trastornos del sueño asociados con trastornos médicos o psiquiátricos internos (por ejemplo, enfermedades pulmonares obstructivas crónicas, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, demencia cerebrovascular, esquizofrenia, depresión, neurosis de ansiedad), insomnio por estrés, insomnio, neurosis por insomnio, síndrome de apnea del sueño],
(5) depresión respiratoria causada por anestésicos, enfermedades traumáticas o enfermedades neurodegenerativas y similares,
(6) lesión cerebral traumática, apoplejía cerebral, anorexia neurótica, trastorno alimentario, anorexia nerviosa, hiperorexia, otro trastorno alimentario, dependencia del alcohol, abuso de alcohol, amnesia alcohólica, paranoia alcohólica, preferencia alcohólica, abstinencia alcohólica, demencia alcohólica, intoxicación alcohólica, celotipia alcohólica, manía alcohólica, trastorno psiquiátrico dependiente del alcohol, insanidad alcohólica, farmacofilia, farmacofobia, farmacomanía, abstinencia de drogas, cefalea por estrés, cefalea catatónica, neuropatía diabética, obesidad, diabetes, espasmo muscular, enfermedad de Meniere, ataxia autonómica, alopecia, glaucoma, hipertensión, enfermedad cardiaca, taquicardia, insuficiencia cardíaca congestiva, hiperventilación, asma bronquial, apnea, síndrome de muerte súbita del lactante, enfermedad inflamatoria, enfermedad alérgica, impotencia, trastorno climatérico, infertilidad, neoplasias (por ejemplo, cáncer, neoplasias hepáticas, neoplasias de colon, neoplasias mamarias, neoplasias prostáticas, neuroblastoma, neoplasias óseas, neoplasias de la boca, mastocitoma, colangiocarcinoma, carcinoma pulmonar de Lewis, etc.), síndrome de inmunodeficiencia causado por la infección por VIH, síndrome de inmunodeficiencia causado por estrés, meningitis cerebroespinal, acromegalia, incontinencia, síndrome metabólico, osteoporosis, úlcera péptica, síndrome del intestino irritable, enfermedad inflamatoria del intestino, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, trastorno gastrointestinal por estrés, vómitos por estrés, diarrea, estreñimiento, íleo postoperatorio, artritis reumatoide, osteoartritis, dispepsia funcional, hiperalgesia, resistencia a la insulina, demencia pugilística, náuseas, vómitos, metástasis neoplásicas, lesiones cerebrales, convulsiones, cambios de peso corporal, aumento de peso, pérdida de peso, colitis, alcoholismo, hipotermia, hígado graso, aterosclerosis, infección, espasticidad muscular, hipertensión, accidentes cerebrovasculares, convulsiones parciales migratorias malignas de la infancia, diabetes mellitus, diabetes mellitus tipo 2, dislipidemia, obesidad visceral, hipotensión ocular, anorexia, fibrosis, infarto de miocardio, caquexia, trastorno psicótico inducido, ataxia, síndrome de debilitamiento del SIDA, cardiomiopatía cirrótica, prurito urémico, manifestaciones neuroconductuales, nefritis tubulointersticial y síndrome uveítico, cistitis intersticial, retinitis pigmentosa, enfermedades autoinmunes, enfermedad arterial coronaria, asma inducido por aspirina, deficiencia en el depósito de plaquetas, embriopatía diabética, urticaria de tipo Arthus, asma, síndrome del aceite tóxico, otitis y similares,
(7) dolor (por ejemplo, dolor inflamatorio, dolor canceroso, dolor neuropático, dolor agudo, dolor asociado con neuropatía periférica, dolor central, fibromialgia, crisis dolorosas vasooclusivas en la anemia falciforme, espasticidad o dolor mediada por esclerosis múltiple, dolor torácico funcional, síndrome de dolor regional complejo, etc.), (8) migraña,
(9) edema cerebral,
(10) isquemia cerebral, isquemia y similares.
Debido a que el compuesto de la presente invención tiene una acción inhibidora de MAGL superior, se puede esperar un efecto profiláctico o terapéutico superior para las enfermedades mencionadas anteriormente.
Debido a que el compuesto de la presente invención tiene una acción inhibidora de MAGL superior, se puede esperar un efecto profiláctico o terapéutico superior para enfermedades neurodegenerativas (por ejemplo, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica, lesión cerebral traumática, glaucoma, esclerosis múltiple etc.), trastorno de ansiedad, dolores (por ejemplo, dolor inflamatorio, dolor canceroso, dolor neurogénico etc.), epilepsia, depresión y similares, particularmente enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica, esclerosis múltiple, trastorno de ansiedad, dolor, epilepsia o depresión.
El compuesto (I) se puede usar como un profármaco.
Un profármaco del compuesto (I) significa un compuesto que se convierte en el compuesto (I) con una reacción debido a una enzima, un ácido gástrico, etc., bajo la condición fisiológica en el cuerpo vivo, es decir, un compuesto que se convierte en el compuesto (I) con oxidación, reducción, hidrólisis, etc. de acuerdo con una enzima; un compuesto que se convierte en el compuesto (I) por hidrólisis, etc. debido al ácido gástrico, etc.
Un profármaco para el compuesto (I) puede ser un compuesto obtenido sometiendo un grupo amino del compuesto (I) a una acilación, alquilación o fosforilación (por ejemplo, un compuesto obtenido sometiendo un grupo amino del compuesto (I) a una eicosanoilación, alanilación, pentilaminocarbonilación, (5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metoxicarbonilación, tetrahidrofuranilación, pirrolidilmetilación, pivaloiloximetilación o terc-butilación, etc.); un compuesto obtenido sometiendo un grupo hidroxi del compuesto (I) a una acilación, alquilación, fosforilación o boración (por ejemplo, un compuesto obtenido sometiendo un grupo hidroxi del compuesto (I) a una acetilación, palmitoilación, propanoilación, pivaloilación, succinilación, fumarilación, alanilación o dimetilaminometilcarbonilación, etc.); un compuesto obtenido sometiendo un grupo carboxilo del compuesto (I) a una esterificación o amidación (por ejemplo, un compuesto obtenido sometiendo un grupo carboxilo del compuesto (I) a una esterificación de etilo, esterificación de fenilo, esterificación de carboximetilo, esterificación de dimetilaminometilo, esterificación de pivaloiloximetilo, esterificación de etoxicarboniloxietilo, esterificación de ftalidilo, esterificación de (5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metilo, esterificación de ciclohexiloxicarboniletilo o metilamidación, etc.) y similares. Cualquiera de estos compuestos se puede producir a partir del compuesto (I) por un método conocido per se. El profármaco del compuesto (I) puede ser un compuesto que se convierte en el compuesto (I) en condiciones fisiológicas como se describe en Development of Pharmaceutical Products, vol. 7, Molecule Design, 163-198, Hirokawa Shoten (1990). El compuesto de la presente invención tiene una cinética in vivo superior (por ejemplo, vida media del fármaco en plasma, capacidad de transferencia intracerebral, estabilidad metabólica), muestra una toxicidad baja (por ejemplo, más superior como un medicamento en términos de toxicidad aguda, toxicidad crónica, toxicidad genética, toxicidad reproductiva, cardiotoxicidad, interacción con fármacos, carcinogenicidad, etc.). El compuesto de la presente invención se utiliza directamente como un medicamento o una composición farmacéutica mezclada con un vehículo farmacéuticamente aceptable o similar para administrarse por vía oral o parenteral a mamíferos (por ejemplo, seres humanos, monos, vacas, caballos, cerdos, ratones, ratas, hámsteres, conejos, gatos, perros, ovejas y cabras) con seguridad. Los ejemplos de administración “parenteral” incluyen administración intravenosa, intramuscular, subcutánea, intraórgano, intranasal, intradérmica, instilación, intracerebral, intrarrectal, intravaginal, intraperitoneal e intratumoral, administración en la proximidad del tumor etc. y administración directa en la lesión.
Aunque la dosis del compuesto de la presente invención varía dependiendo de la vía de administración, síntoma y similares, cuando, por ejemplo, el compuesto se administra oralmente a un paciente con enfermedad de Alzheimer (adulto, peso corporal de 40 a 80 kg, por ejemplo, 60 kg), es, por ejemplo, 0,001 - 1.000 mg/kg de peso corporal/día, preferiblemente 0,01 - 100 mg/kg de peso corporal/día, más preferiblemente 0,1 - 10 mg/kg de peso corporal/día. Esta cantidad se puede administrar en 1 a 3 porciones por día.
Un medicamento que contiene el compuesto de la presente invención se puede usar solo o como una composición farmacéutica que contiene el compuesto de la presente invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable de acuerdo con un método conocido per se como un método de producción de una preparación farmacéutica (por ejemplo, el método descripto en la Farmacopea Japonesa, etc.). Un medicamento que contiene el compuesto de la presente invención se puede administrar de forma segura en la forma, por ejemplo, de comprimidos (que incluyen comprimidos recubiertos de azúcar, comprimidos recubiertos con película, comprimidos sublinguales, comprimidos de disgregación oral, bucales y similares), píldoras, polvo, gránulo, cápsula (que incluye cápsula blanda, microcápsula), pastillas, jarabe, líquido, emulsión, suspensión, preparación con control de la liberación (por ejemplo, preparación de liberación inmediata, preparación de liberación sostenida, microcápsula de liberación sostenida), aerosol, película (por ejemplo, película de disgregación oral, película adhesiva a la mucosa oral), inyección (por ejemplo, inyección subcutánea, inyección intravenosa, inyección intramuscular, inyección intraperitoneal), infusión por goteo, preparación del tipo de absorción transdérmica, ungüento, loción, preparación adhesiva, supositorio (por ejemplo, supositorio rectal, supositorio vaginal), gránulos, preparación nasal, preparación pulmonar (inhalante), gotas oculares y similares, por vía oral o parenteral (por ejemplo, administraciones intravenosa, intramuscular, subcutánea, intraorgánica, intranasal, intradérmica, instilación, intracerebral, intrarrectal, intravaginal, intraperitoneal y administración en la lesión).
Como el "vehículo farmacéuticamente aceptable" mencionado anteriormente, se pueden usar diversos vehículos orgánicos o inorgánicos utilizados convencionalmente como materiales de preparación (materiales de partida). Por ejemplo, se usan excipiente, lubricante, aglutinante, disgregante y similares para preparaciones sólidas, y se usan disolvente, agente solubilizante, agente de suspensión, agente de isotonicidad, tampón, agente calmante y similares para preparaciones líquidas. Cuando sea necesario, también se pueden usare aditivos de preparación tales como conservante, antioxidante, colorante, agente edulcorante y similares.
Los ejemplos del excipiente incluyen lactosa, sacarosa, D-manitol, almidón, almidón de maíz, celulosa cristalina, ácido silícico anhidro ligero y similares.
Los ejemplos del lubricante incluyen estearato de magnesio, estearato de calcio, talco, sílice coloidal y similares. Los ejemplos del aglutinante incluyen celulosa cristalina, azúcar blanco, D-manitol, dextrina, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, polivinilpirrolidona, almidón, sacarosa, gelatina, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica y similares.
Los ejemplos del disgregante incluyen almidón, carboximetilcelulosa, carboximetilcelulosa cálcica, carboximetil almidón sódico, L-hidroxipropilcelulosa y similares.
Los ejemplos del disolvente incluyen agua para inyección, alcohol, propilenglicol, Macrogol, aceite de sésamo, aceite de maíz, aceite de oliva y similares.
Los ejemplos del agente solubilizante incluyen polietilenglicol, propilenglicol, D-manitol, benzoato de bencilo, etanol, trisaminometano, colesterol, trietanolamina, carbonato de sodio, citrato de sodio y similares. Los ejemplos del agente de suspensión incluyen tensioactivos tales como estearil trietanolamina, lauril sulfato de sodio, ácido laurilaminopropiónico, lecitina, cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, monoestearato de glicerina y similares; polímeros hidrofílicos tales como alcohol polivinílico, polivinilpirrolidona, carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, hidroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa y similares; y similares.
Los ejemplos del agente de isotonicidad incluyen glucosa, D-sorbitol, cloruro de sodio, glicerina, D-manitol y similares.
Los ejemplos del tampón incluyen disoluciones tampón tales como fosfatos, acetatos, carbonatos, citratos y similares.
Los ejemplos del agente calmante incluyen alcohol bencílico y similares.
Los ejemplos del conservante incluyen p-oxibenzoatos, clorobutanol, alcohol bencílico, alcohol feniletílico, ácido deshidroacético, ácido sórbico y similares.
Los ejemplos del antioxidante incluyen sulfito, ácido ascórbico, a-tocoferol y similares.
Aunque la composición farmacéutica varía de acuerdo con la forma de dosificación, el método de administración, el vehículo y similares, se puede producir de acuerdo con un método convencional mediante la adición del compuesto de la presente invención en una proporción de generalmente 0,01 - 100 % (p/p), preferiblemente 0,1 - 95 % (p/p), de la cantidad total de la preparación.
El compuesto de la presente invención se puede usar en combinación con otros ingredientes activos (de aquí en adelante se abreviará como fármaco concomitante).
Los ejemplos del fármaco concomitante incluyen los siguientes: benzodiazepina (clordiazepóxido, diazepam, clorazepato de potasio, lorazepam, clonazepam, alprazolam, etc.), inhibidor del canal de calcio tipo L (pregabalina, etc.) antidepresivos tricíclicos o tetracíclicos (hidrocloruro de imipramina, hidrocloruro de amitriptilina, hidrocloruro de desipramina, hidrocloruro de clomipramina, etc.), inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina (maleato de fluvoxamina, hidrocloruro de fluoxetina, hidrobromuro de citalopram, hidrocloruro de sertralina, hidrocloruro de paroxetina, oxalato de escitalopram, etc.), inhibidor de la recaptación de serotonina-noradrenalina (hidrocloruro de venlafaxina, hidrocloruro de duloxetina, hidrocloruro de desvenlafaxina, etc.), inhibidor de la recaptación de noradrenalina (mesilato de reboxetina), inhibidor de la recaptación de noradrenalina-dopamina (hidrocloruro de bupropión, etc.), mirtazapina, hidrocloruro de trazodona, hidrocloruro de nefazodona, hidrocloruro de bupropión, maleato de setiptilina, agonista de 5-HT1A (hidrocloruro de buspirona, citrato de tandospirona, hidrocloruro de osemozotano, etc.) antagonista de 5-HT3 (Ciamemazina etc.), inhibidor b no selectivo cardíaco (hidrocloruro de propranolol, hidrocloruro de oxprenolol, etc.), antagonista de histamina H1 (hidrocloruro de hidroxizina, etc.), fármaco terapéutico para la esquizofrenia (clorpromazina, haloperidol, sulpirida, clozapina, hidrocloruro de trifluoperazina, hidrocloruro de flufenazina, olanzapina, fumarato de quetiapina, risperidona, aripiprazol, etc.), antagonista de CRF, otro fármaco antiansiedad (meprobamato, etc.), antagonista de taquiquinina (MK-869, saredutant, etc.), medicamento que actúa sobre el receptor metabotrópico de glutamato, antagonista de CCK, antagonista b3 de adrenalina (hidrocloruro de amibegron, etc.), inhibidor de GAT-1 (hidrocloruro de tiagabina, etc.), inhibidor del canal de calcio de tipo N, inhibidor de la anhidrasa carbónica II, agonista del resto de glicina NMDA, antagonista de NMDA (memantina, etc.), agonista del receptor de benzodiacepina periférico, antagonista de la vasopresina, antagonista de la vasopresina V1b, antagonista de la vasopresina V1a, inhibidor de la fosfodiesterasa, antagonista opioide, agonista opioide, uridina, agonista del receptor de ácido nicotínico, hormona tiroidea (T3, T4), TSH, TRH, inhibidor de la MAO (sulfato de fenelzina, sulfato de tranilcipromina, moclobemida, etc.), antagonista de 5 -HT2A, agonista inverso de 5 -HT2A, inhibidor de COMT (entacapona, etc.), fármaco terapéutico para el trastorno bipolar (carbonato de litio, valproato sódico, lamotrigina, riluzol, felbamato, etc.), antagonista cannabinoide CB1 (rimonabant, etc.), inhibidor de FAAH, inhibidor del canal de sodio, fármaco anti ADHD (hidrocloruro de metilfenidato, hidrocloruro de metanfetamina, etc.), fármaco terapéutico para el alcoholismo, fármaco terapéutico para el autismo, fármaco terapéutico para el síndrome de fatiga crónica, fármaco terapéutico para el espasmo, fármaco terapéutico para el síndrome de fibromialgia, fármaco terapéutico para cefalea, fármaco terapéutico para el insomnio (etizolam, zopiclona, triazolam, zolpidem, ramelteon, indiplon, etc.), fármaco terapéutico para dejar de fumar, fármaco terapéutico para la miastenia grave, fármaco terapéutico para el infarto cerebral, fármaco terapéutico para la manía, fármaco terapéutico para la hipersomnia, fármaco terapéutico para el dolor, fármaco terapéutico para la distimia, fármaco terapéutico para la ataxia autonómica, fármaco terapéutico para la disfunción sexual masculina y femenina, fármaco terapéutico para la migraña, fármaco terapéutico para el jugador patológico, fármaco terapéutico para el síndrome de las piernas inquietas, fármaco terapéutico para la adicción a sustancias, fármaco terapéutico para el síndrome relacionado con el alcohol, fármaco terapéutico para el síndrome del intestino irritable, fármaco terapéutico para la enfermedad de Alzheimer (donepezil, galantamina, memantina, rivastigmina, etc.), fármaco terapéutico para la enfermedad de Parkinson (levodopa, carbidopa, benserazida, selegilina, zonisamida, entacapona, amantadita, talipexol, pramipexol, apomorfina, cabergolina, bromocriptina, istradefilina, trihexifenidilo, prometazina, pergolida, etc.), fármaco terapéutico para la enfermedad de Huntington (hidrocloruro de clorpromazina, haloperidol, reserpina, etc.), fármaco terapéutico para ELA (riluzol etc., factor neurotrófico, etc.), fármaco terapéutico para la esclerosis múltiple (fármaco de diana molecular tales como fingolimod, interferón beta 1b, natalizumab y similares, etc.), fármacos antiepilépticos (fenitoína, carbamazepina, fenobarbital, primidona, zonisamida, valproato sódico, etosuximida, diazepam, nitrazepam, clonazepam, clobazam, gabapentina, topiramato, lamotrigina, levetiracetam, estiripentol, rufinamida, etc.), fármaco terapéutico para la anormalidad lipídica, tal como fármaco reductor del colesterol (series de estatinas (pravastatina sódica, atrovastatina, simvastatina, rosuvastatina, etc.), fibrato (clofibrato, etc.), inhibidor de la escualeno sintetasa), fármaco terapéutico para el comportamiento anormal o supresor de la dromomanía debido a demencia (sedantes, fármacos antiansiedad, etc.), inhibidor de la apoptosis, fármaco antiobesidad, fármaco terapéutico para la diabetes, fármaco terapéutico para la hipertensión, fármaco terapéutico para la hipotensión, fármaco terapéutico para el reumatismo (DMARD), agente anticanceroso, fármaco terapéutico para paratiroides (PTH), antagonista del receptor de calcio, hormona sexual o un derivado de esta (progesterona, estradiol, benzoato de estradiol, etc.), promotor de diferenciación neuronal, promotor de regeneración nerviosa, fármaco antiinflamatorio no esteroideo (meloxicam, tenoxicam, indometacina, ibuprofeno, celecoxib, rofecoxib, aspirina, etc.), esteroide (dexametasona, acetato de cortisona, etc.), fármacos anti-citoquina (inhibidor de TNF, inhibidor de MAP quinasa, etc.), medicamento de anticuerpo, ácido nucleico o derivado de ácido nucleico, fármaco aptámero y similares. Mediante la combinación del compuesto de la presente invención y un fármaco concomitante, se puede obtener un efecto superior tal como
(1) la dosis se puede reducir en comparación con la administración única del compuesto de la presente invención o un fármaco concomitante,
(2) el fármaco para combinar con el compuesto de la presente invención se puede seleccionar de acuerdo con la afección de los pacientes (caso leve, caso grave y similares),
(3) el periodo de tratamiento se puede fijar más largo mediante la selección de un fármaco concomitante que tiene una acción y mecanismo diferentes del compuesto de la presente invención,
(4) se puede diseñar un efecto de tratamiento sostenido mediante la selección de un fármaco concomitante que tiene una acción y mecanismo diferentes del compuesto de la presente invención,
(5) se puede proporcionar un efecto sinérgico mediante un uso combinado del compuesto de la presente invención y un fármaco concomitante, y similares.
De aquí en adelante, el compuesto de la presente invención y un fármaco concomitante usados en combinación se denominan como el “agente de combinación de la presente invención”.
Cuando se usa el agente de combinación de la presente invención, el tiempo de administración del compuesto de la presente invención y el fármaco concomitante no está restringido, y el compuesto de la presente invención o una composición farmacéutica del mismo y el fármaco concomitante o una composición farmacéutica del mismo se pueden administrar a un sujeto de administración simultáneamente, o se pueden administrar en momentos diferentes. La dosis del fármaco concomitante se puede determinar de acuerdo con la dosis utilizada clínicamente, y se puede seleccionar apropiadamente dependiendo de un sujeto de administración, vía de administración, enfermedad, combinación y similares.
El modo de administración del fármaco concomitante de la presente invención no está particularmente restringido, y es suficiente que el compuesto de la presente invención y el fármaco concomitante se combinen en la administración. Los ejemplos de dicho modo de administración incluyen los siguientes métodos:
(1) administración de una única preparación obtenida mediante el procesamiento simultáneo del compuesto de la presente invención y el fármaco concomitante, (2) administración simultánea de dos tipos de preparaciones del compuesto de la presente invención y el fármaco concomitante, que se han producido por separado, por la misma vía de administración, (3) administración de dos tipos de preparaciones del compuesto de la presente invención y el fármaco concomitante, que se han producido por separado, por la misma vía de administración de manera escalonada, (4) administración simultánea de dos tipos de preparaciones del compuesto de la presente invención y el fármaco concomitante, que se han producido por separado, por diferentes vías de administración, (5) administración de dos tipos de preparaciones del compuesto de la presente invención y el fármaco concomitante, que se han producido por separado, por diferentes vías de administración de manera escalonada (por ejemplo, administración en el orden del compuesto de la presente invención y el fármaco concomitante, o en el orden inverso) y similares.
El agente de combinación de la presente invención exhibe baja toxicidad. Por ejemplo, el compuesto de la presente invención o (y) el fármaco concomitante mencionado anteriormente se pueden combinar con un vehículo farmacológicamente aceptable de acuerdo con el método conocido para preparar una composición farmacéutica tal como comprimidos (que incluyen comprimidos recubiertos con azúcar y comprimidos recubiertos con película), polvos, gránulos, cápsulas (que incluyen cápsulas blandas), líquidos, inyecciones, supositorios, agentes de liberación sostenida, etc. Estas composiciones se pueden administrar de forma segura oralmente o no oralmente (por ejemplo, administración tópica, rectal, intravenosa, etc.). La inyección se puede administrar por vía intravenosa, intramuscular, subcutánea o por administración intraorgánica o directamente a la lesión.
Los ejemplos de los vehículos farmacológicamente aceptables utilizables para la producción de un agente de combinación de la presente invención, incluyen diversas sustancias vehiculares orgánicas o inorgánicas usadas convencionalmente como materiales de preparación. Para preparaciones sólidas, por ejemplo, se pueden usar excipiente, lubricante, aglutinante y disgregante. Para las preparaciones líquidas, por ejemplo, se pueden usar disolvente, agente solubilizante, agente de suspensión, agente isotónico, agente tampón, agente calmante y similares. Cuando sea necesario, se puede usar una cantidad apropiada de conservante, antioxidante, colorante, agente edulcorante, adsorbente, agente humectante convencionales y similares.
Los ejemplos del excipiente incluyen lactosa, sacarosa, D-manitol, almidón, almidón de maíz, celulosa cristalina, ácido silícico anhidro ligero y similares.
Los ejemplos del lubricante incluyen estearato de magnesio, estearato de calcio, talco, sílice coloidal y similares. Los ejemplos del aglutinante incluyen celulosa cristalina, azúcar blanco, D-manitol, dextrina, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, polivinilpirrolidona, almidón, sacarosa, gelatina, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica y similares.
Los ejemplos del disgregante incluyen almidón, carboximetilcelulosa, carboximetilcelulosa cálcica, carboximetil almidón sódico, L-hidroxipropilcelulosa y similares.
Los ejemplos del disolvente incluyen agua para inyección, alcohol, propilenglicol, Macrogol, aceite de sésamo, aceite de maíz, aceite de oliva y similares.
Los ejemplos del agente solubilizante incluyen polietilenglicol, propilenglicol, D-manitol, benzoato de bencilo, etanol, trisaminometano, colesterol, trietanolamina, carbonato de sodio, citrato de sodio y similares.
Los ejemplos del agente de suspensión incluyen tensioactivos tales como estearil trietanolamina, lauril sulfato de sodio, ácido laurilaminopropiónico, lecitina, cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, monoestearato de glicerina y similares; polímeros hidrofílicos tales como alcohol polivinílico, polivinilpirrolidona, carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, hidroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa y similares; y similares.
Los ejemplos del agente isotónico incluyen glucosa, D-sorbitol, cloruro de sodio, glicerina, D-manitol y similares. Los ejemplos del agente tampón incluyen disoluciones de tampón tales como fosfatos, acetatos, carbonatos, citratos y similares.
Los ejemplos del agente calmante incluyen alcohol bencílico y similares.
Los ejemplos del conservante incluyen p-oxibenzoatos, clorobutanol, alcohol bencílico, alcohol feniletílico, ácido deshidroacético, ácido sórbico y similares.
Los ejemplos del antioxidante incluyen sulfito, ácido ascórbico, a-tocoferol y similares.
La proporción de mezcla del compuesto de la presente invención con el fármaco concomitante en el agente de combinación de la presente invención se puede seleccionar apropiadamente dependiendo de un sujeto de administración, vía de administración, enfermedades y similares.
Por ejemplo, el contenido del compuesto de la presente invención en el agente de combinación de la presente invención difiere dependiendo de la forma de una preparación, y usualmente de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 100 % en peso, preferiblemente de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 50 % en peso, más preferiblemente de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 20 % en peso, basado en la preparación.
El contenido del fármaco concomitante en el agente de combinación de la presente invención difiere dependiendo de la forma de una preparación, y usualmente de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 100 % en peso, preferiblemente de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 50 % en peso, más preferiblemente de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 20 % en peso, basado en la preparación.
El contenido de aditivos tales como un vehículo y similares en el agente de combinación de la presente invención difiere dependiendo de la forma de una preparación, y usualmente de aproximadamente 1 a aproximadamente 99,99 % en peso, preferiblemente de aproximadamente 10 a aproximadamente 90 % en peso, basado en la preparación.
Cuando el compuesto de la presente invención y un fármaco concomitante se formulan por separado en preparaciones, sus contenidos son similares a los anteriores.
Ejemplo
La presente invención se explica en detalle a continuación con referencia a Ejemplos, Ejemplos experimentales y Ejemplos de formulación, los cuales no se deben interpretar como limitativos y la invención se puede cambiar dentro del alcance de la presente invención.
En los siguientes Ejemplos, la "temperatura ambiente" generalmente significa aproximadamente 10 °C a aproximadamente 35 °C. Las relaciones indicadas para disolventes mixtos son relaciones de mezcla en volumen, a menos que se especifique otra cosa. % significa % en peso, a menos que se especifique otra cosa.
En la cromatografía en columna de gel de sílice, NH significa el uso de gel de sílice unido a aminopropilsilano. En HPLC (cromatografía líquida de alto rendimiento), C18 significa el uso de gel de sílice unido a octadecilo.
Las relaciones de los disolventes de elución son relaciones de mezcla en volumen, a menos que se especifique otra cosa.
En los Ejemplos, se usan las siguientes abreviaturas.
pf: punto de fusión
MS: espectro de masas
M: concentración molar
N: normalidad
CDCh: deuterocloroformo
DMSO-d6: deuterodimetillsulfóxido
1H RMN: resonancia magnética nuclear de protones
LC/MS: cromatografía líquida espectrómetro de masas
ESI: Ionización por electropulverización
APCI: ionización química a presión atmosférica
ADDP: 1,1'-(azodicarbonil) dipiperidina
DIPEA: N,N-diisopropiletilamina
DMF: N,N-dimetilformamida
DMA: N,N-dimetilacetamida
DMSO: dimetil sulfóxido
EDCI: hidrocloruro de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida
HATU: hexafluorofosfato de 2-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio
HOBt: 1-hidroxibenzotriazol
HOBt-H2O: monohidrato de 1-hidroxibenzotriazol
IPA: 2-propanol
IPE: diisopropil éter
p-TsOH-H2O: monohidrato de ácido p-toluenosulfónico
TEA: trietilamina
THF: tetrahidrofurano
La 1H RMN se midió por RMN del tipo de transformada de Fourier. Para el análisis, se usaron ACD/SpecManager (nombre comercial) y similares. No se describen picos con protones muy suaves tales como un grupo hidroxi, un grupo amino y similares.
La MS se midió mediante LC/MS. Como método de ionización, se utilizó el método ESI o el método APCI. Los datos indican el valor medido real (encontrado). Generalmente, se observan picos de iones moleculares ([M+H]+, [M-H]- y similares). Por ejemplo, en el caso de un compuesto que tiene un grupo terc-butoxicarbonilo, se puede observar un pico después de la eliminación de un grupo terc-butoxicarbonilo o terc-butilo como un ion fragmento. En el caso de un compuesto que tiene un grupo hidroxi, se puede observar un pico después de la eliminación de H2O como un ion fragmento. En el caso de una sal, se observa generalmente un pico de ion molecular o un pico de ion fragmento de forma libre.
La unidad de concentración de la muestra (c) para la rotación óptica ([a]D) es g/100 ml.
El valor de análisis elemental (Anal.) se describió como el valor calculado (Calcd) y el valor medido real (Encontrado). Se midió el patrón de difracción de rayos X en polvo usando rayos X característico Cu-Ka de Rigaku Ultima IV, y se describió el pico característico.
Ejemplo 1
(2s,4r)-2-((4-((2-cloro-4-fluorofenoxi)metil)piperidin-1-il)carbonil)-5-azaespiro[3.4]octan-6-ona
A) 4-((2-cloro-4-fluorofenoxi)metil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
A una disolución de 4-(hidroximetil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (2,50 g), 2-cloro-4-fluorofenol (1,49 mL) y tri-nbutilfosfino (3,47 ml) en THF (50 ml) se añadió ADDP (3,52 g) a 0 °C, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 hr. La mezcla de reacción se pasó a través de un lecho de gel de sílice/NH, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para proporcionar el compuesto del título (3,81 g).
1H RMN (300 MHz, CDCh) 51,21-1,38 (2H, m), 1,42-1,51 (9H, m), 1,78-2,11 (3H, m), 2,64-2,85 (2H, m), 3,75-3,97 (2H, m), 4,04-4,37 (2H, m), 6,80-7,00 (2H, m), 7,05-7,16 (1H, m).
B) hidrocloruro de 4-((2-cloro-4-fluorofenoxi)metil)piperidina
A una disolución de 4-((2-cloro-4-fluorofenoxi)metil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (3,81 g) en acetato de etilo (30 ml) se añadió disolución de cloruro de hidrógeno-acetato de etilo 4N (22,2 ml), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 14 hr. El precipitado resultante se recogió, se lavó con acetato de etilo, y se secó a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (2,09 g).1
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 1,43-1,62 (2H, m), 1,84-1,98 (2H, m), 2,01-2,17 (1H, m), 2,83-2,97 (2H, m), 3,23-3,36 (2H, m), 3,93 (2H, d, J = 6,2 Hz), 7,13-7,26 (2H, m), 7,39-7,48 (1H, m), 8,81 (2H, brs).
C) 3-(hidroxiimino)ciclobutanocarboxilato de etilo
Una mezcla de 3-oxociclobutanocarboxilato de etilo (25,6 g), hidrocloruro de hidroxilamina (15,0 g), acetato de sodio (17,7 g) y etanol (200 ml) se calentó bajo reflujo durante 18 hr. La mezcla se dejó enfriar hasta temperatura ambiente, el precipitado se eliminó por filtración, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó con acetato de etilo/agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se pasó a través de un lecho de gel de sílice, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para proporcionar el compuesto del título (25,1 g).
1H RMN (300 MHz, CDCla) 51,28 (3H, t, J = 7,2 Hz), 3,04-3,32 (5H, m), 4,19 (2H, q, J = 7,2 Hz), 7,73 (1H, s).
D) 3-nitrociclobutanocarboxilato de etilo
A una mezcla de 3-(hidroxiimino)ciclobutanocarboxilato de etilo (5,00 g), hidrógeno fosfato disódico (45,2 g), peróxido de hidrógeno y urea (8,98 g) y acetonitrilo (60 ml) se añadió gota a gota una disolución de anhídrido trifluoroacético (27,0 ml) en acetonitrilo (40 ml) durante 20 min a 80 °C, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1,8 hr. La mezcla se dejó enfriar hasta temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo/agua, y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se pasó a través de un lecho de gel de sílice, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para proporcionar el compuesto del título (1,38 g).
1H RMN (300 MHz, CDCla) 51,28 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,72-3,04 (5H, m), 4,19 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,77-4,92 (1H, m). E) trans-3-(3-metoxi-3-oxopropil)-3-nitrociclobutanocarboxilato de etilo
A una disolución de 3-nitrociclobutanocarboxilato de etilo (0,560 g) y acrilato de metilo (0,349 ml) en acetonitrilo (5 ml) se añadió 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,242 ml) a 0 °C, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 20 min. La reacción se inactivó con disolución acuosa de cloruro de amonio, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para proporcionar el compuesto del título (0,180 g).
1H RMN (300 MHz, CDCls) 51,28 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,24-2,33 (2H, m), 2,41-2,50 (2H, m), 2,56-2,66 (2H, m), 2,99-3,11 (2H, m), 3,15-3,29 (1H, m), 3,68 (3H, s), 4,18 (2H, q, J = 7,2 Hz).
F) (2s,4r)-2-((4-((2-cloro-4-fluorofenoxi)metil)piperidin-1-il)carbonil)-5-azaespiro[3.4]octan-6-ona
A una mezcla de trans-3-(3-metoxi-3-oxopropil)-3-nitrociclobutanocarboxilato de etilo (0,195 g), hexahidrato de cloruro de níquel(II) (0,179 g) y metanol (2 ml) se añadió borohidruro de sodio (0,142 g) a -10 °C en 3 partes. La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 2 hr, y la reacción se inactivó con disolución acuosa de carbonato de potasio (0,416 g/ 1 ml) a 0 °C. La mezcla se agitó a 0 °C durante 3 hr, y luego a temperatura ambiente durante 2 hr, y se pasó a través de un lecho de celite. El filtrado se concentró a presión reducida, y el residuo se disolvió en THF (2 ml)/metanol (2 ml)/agua (1 ml). A la disolución se añadió disolución acuosa de hidróxido de sodio 2M (0,752 ml), y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se acidificó con ácido clorhídrico 6M (pH 4), y se concentró a presión reducida para proporcionar un ácido carboxílico bruto.
Una mezcla del ácido carboxílico obtenido, hidrocloruro de 4-((2-cloro-4-fluorofenoxi)metil)piperidina (0,210 g), HOBt-H2O (0,138 g), EDCI (0,173 g), DIPEA (0,654 ml) y DMF (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 hr. La mezcla de reacción se diluyó con agua, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se pasó a través de un lecho de gel de sílice NH, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (NH, acetato de etilo/hexano y metanol/acetato de etilo), y los cristales brutos obtenidos se recristalizaron en acetato de etilo/IPA/heptano para proporcionar el compuesto del título (0,165 g).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 51,06-1,31 (2H, m), 1,71-1,86 (2H, m), 1,91-2,15 (5H, m), 2,25-2,40 (4H, m), 2,54-2,67 (1H, m), 2,91-3,07 (1H, m), 3,12-3,26 (1H, m), 3,60-3,73 (1H, m), 3,83-3,99 (2H, m), 4,34-4,48 (1H, m), 7,12-7,21 (2H, m), 7,38­ 7,48 (1H, m), 8,12 (1H, s).
Ejemplo 4
(2s,4s)-2-((4-(5-fluoro-2-metil-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il)piperidin-1-il)carbonil)-7-oxa-5-azaespiro[3.4]octan-6-ona (isómero óptico)
A) 3-oxociclobutanocarboxilato de terc-butilo
A una disolución de ácido 3-oxociclobutanocarboxílico (250 g) en THF (1,5 L) se añadieron terc-butanol (228 g) y 4-dimetilaminopiridina (148 g) a temperatura ambiente, y una disolución de N,N'-diciclohexilcarbodiimida (497 g) en THF (0,5 L) se añadió gota a gota a esta durante 30 min, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 hr. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó con acetato de etilo, y la mezcla se lavó con ácido clorhídrico 1M, disolución acuosa saturada de hidrógeno carbonato de sodio y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó con éter de petróleo, la mezcla se filtró a través de Celite, y el filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (250 g).
1H RMN (500 MHz, CDCla) 51,48 (9H, s), 3,12-3,14 (1H, m), 3,21-3,27 (2H, m), 3,33-3,35 (2H, m).
B) 3-(hidroxiimino)ciclobutanocarboxilato de terc-butilo
A una disolución de 3-oxociclobutanocarboxilato de terc-butilo (500 g) en etanol (9 L) se añadieron acetato de sodio (976 g) e hidrocloruro de hidroxilamina (409 g) a temperatura ambiente, y la mezcla de reacción se calentó bajo reflujo durante 4 hr. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se vertió en agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (500 g).
1H RMN (400 MHz, CDCla) 51,46 (9H, s), 3,09-3,16 (5H, m), 6,83 (1H, brs).
C) (3-(hidroximetil)-3-nitrociclobutanocarboxilato de (1s,3s)-terc-butilo
A una mezcla de peróxido de hidrógeno y urea (305 g) y acetonitrilo (2 L) se añadió gota a gota una disolución de anhídrido trifluoroacético (454 ml) en acetonitrilo (1 L) durante 1 hora a -10 °C, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hr. La mezcla de reacción se añadió gota a gota a una disolución de 3-(hidroxiimino)ciclobutanocarboxilato de terc-butilo (200 g) e hidrógeno fosfato disódico (1.080 g) en acetonitrilo (2 L) durante 30 min a 80 °C, y la mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 30 min. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite. El filtrado se vertió en agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/éter de petróleo) para proporcionar 3-nitrociclobutanocarboxilato de terc-butilo (140 g).
A una disolución del 3-nitrociclobutanocarboxilato de terc-butilo obtenido (300 g) en acetonitrilo (4 L) se añadió formaldehído (disolución acuosa al 37 %, 243 ml) a temperatura ambiente, y se añadió TEA (211 ml) gota a gota a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 hr, y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/éter de petróleo) para proporcionar el compuesto del título (180 g).
1H RMN (500 MHz, CDCls) 51,45 (9H, s), 2,57-2,62 (m, 3H), 2,79-2,86 (1H, m), 2,92-2,96 (2H, m), 4,02 (2H, d, J = 4,5 Hz).
D) 3-amino-3-(hidroximetil)ciclobutanocarboxilato de (1s,3s)-terc-butilo
Una mezcla de 3-(hidroximetil)-3-nitrociclobutanocarboxilato de (1s,3s)-terc-butilo (210 g), níquel de Raney (20,0 g) e IPA (2 L) se sometió a hidrogenación a 70 °C a 50 bar durante 3 hr. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se lavó con n-pentano para proporcionar el compuesto del título (150 g).
1H RMN (500 MHz, CDCls) 51,44 (9H, s), 1,99-2,03 (2H, m), 2,27-2,32 (2H, m), 2,68 (1H, quin, J = 8,6 Hz), 3,48 (2H, d, J = 4,5 Hz).
E) 6-oxo-7-oxa-5-azaespiro[3.4]octano-2-carboxilato de (2s,4s)-terc-butilo
A una disolución de 3-amino-3-(hidroximetil)ciclobutanocarboxilato de (1s,3s)-terc-butilo (120 g) en THF (3,0 L) se añadió TEA (177 ml) a temperatura ambiente, seguido por la adición gota a gota de una disolución de trifosgeno (62,0 g) en THF (0,5 L) a -10 °C, y la mezcla de reacción se agitó a -10 °C durante 30 min. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 hr. La mezcla de reacción se diluyó con disolución acuosa saturada de hidrógeno carbonato de sodio, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/éter de petróleo) para proporcionar el compuesto del título (110 g).
1H RMN (500 MHz, CDCla) 51,45 (9H, s), 2,46-2,53 (4H, m), 2,72 (1H, quin, J = 8,0 Hz), 4,34 (2H, s), 5,80 (1H, brs). F) ácido (2s,4s)-6-oxo-7-oxa-5-azaespiro[3.4]octano-2-carboxílico
A 6-oxo-7-oxa-5-azaespiro[3.4]octano-2-carboxilato de (2s,4s)-terc-butilo (110 g) se añadió ácido trifluoroacético (1 L) enfriado previamente a 0 °C, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 hr. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, y el residuo se destiló azeotrópicamente con tolueno tres veces. El residuo se agitó en n-pentano, se recogió por filtración, y se secó a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (76,0 g).
1H RMN (500 MHz, DMSO-ds) 52,33-2,39 (4H, m), 2,73 (1H, quin, J = 9,1 Hz), 4,34 (2H, s), 8,09 (1H, s), 12,24 (1H, brs). G) 4-(5-fluoro-2-metil-2,3-dihidrobenzofuran-2-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo
Una mezcla de bromuro de 2-bromo-5-fluorobencilo (23,1 g), yodo (10 mg), magnesio (4,81 g) y dietil éter (150 ml) se calentó bajo reflujo hasta que desapareció el color del yodo, y se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 hr. La mezcla de reacción se añadió gota a gota a una disolución de 4-acetil-piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (9,78 g) en dietil éter (30 ml) a 0 °C, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 hr. La reacción se inactivó con disolución acuosa de cloruro de amonio, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano). Una mezcla desgasificada del residuo obtenido, acetato de paladio (0,406 g), 2,2'-bis(difenilfosfino)-1, 1 '-binaftilo racémico (1,13 g), carbonato de potasio (8,33 g) y tolueno (100 ml) se calentó bajo reflujo durante 24 hr. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, y se filtró a través de un lecho de gel de sílice NH corto. El filtrado se concentró a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para proporcionar el compuesto del título (6,63 g).
1H RMN (300 MHz, CDCh) 51,14-1,33 (2H, m), 1,36 (3H, s), 1,45 (9H, s), 1,64-1,86 (3H, m), 2,57-2,73 (2H, m), 2,80 (1H, d, J = 16,0 Hz), 3,13 (1H, d, J = 16,1 Hz), 4,06-4,33 (2H, m), 6,61 (1H, dd, J = 8,6, 4,2 Hz), 6,73-6,87 (2H, m).
H) hidrocloruro de 4-(5-fluoro-2-metil-2,3-dihidrobenzofuran-2-il)piperidina
A una disolución de 4-(5-fluoro-2-metil-2,3-dihidrobenzofuran-2-il)piperidin-1 -carboxilato de terc-butilo (6,60 g) en metanol (50 ml) se añadió disolución de cloruro de hidrógeno-metanol 2N (98 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 hr. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, y el residuo se trituró con acetato de etilo para proporcionar el compuesto del título (5,02 g).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 51,31 (3H, s), 1,38-1,61 (2H, m), 1,72-1,99 (3H, m), 2,71-2,96 (3H, m), 3,12-3,21 (1H, m), 3,25-3,34 (2H, m), 6,68 (1H, dd, J = 8,7, 4,2 Hz), 6,84-6,94 (1H, m), 7,06 (1H, dd, J = 8,4, 2,7 Hz), 8,59 (1H, brs), 8,86 (1H, brs).
I) 4-(5-fluoro-2-metil-2,3-dihidrobenzofuran-2-il)piperidina
A una suspensión de hidrocloruro de 4-(5-fluoro-2-metil-2,3-dihidrobenzofuran-2-il)piperidina (3,00 g) en THF (30 ml) se añadió disolución acuosa de hidróxido de sodio 2M (6,62 ml) a 0 °C, y la mezcla se agitó a 0 °C durante 30 min. La mezcla de reacción se diluyó con agua, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtró a través de un lecho de gel de sílice NH, y el filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (2,35 g).
1H RMN (300 MHz, CDCla) 51,17-1,34 (2H, m), 1,36 (3H, s), 1,57 (1H, brs), 1,65-1,83 (3H, m), 2,51-2,66 (2H, m), 2,78 (1H, d, J = 16,0 Hz), 3,07-3,22 (3H, m), 6,60 (1H, dd, J = 8,6, 4,2 Hz), 6,72-6,87 (2H, m).
J) 4-(5-fluoro-2-metil-2,3-dihidrobenzofuran-2-il)piperidina (isómero óptico)
Un racemato (3,40 g) de 4-(5-fluoro-2-metil-2,3-dihidrobenzofuran-2-il)piperidina se resolvió por HPLC (columna: CHIRALPAK AD (nombre comercial), 50 mm D.I. x 500 mm L, fabricada por Daicel Chemical Industries, fase móvil: hexano/etanol/dietilamina= 850/150/1) para proporcionar el compuesto del título (1,45 g) que tiene un tiempo de retención más largo.
1H RMN (300 MHz, CDCla) 51,16-1,39 (5H, m), 1,56 (1H, s), 1,65-1,84 (3H, m), 2,53-2,66 (2H, m), 2,78 (1H, d, J = 16,0 Hz), 3,07-3,22 (3H, m), 6,60 (1H, dd, J = 8,6, 4,2 Hz), 6,72-6,86 (2H, m).
K) (2s,4s)-2-((4-(5-fluoro-2-metil-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il)piperidin-1-il)carbonil)-7-oxa-5-azaespiro[3.4]octan-6-ona (isómero óptico)
Una mezcla de ácido (2s,4s)-6-oxo-7-oxa-5-azaespiro[3.4]octan-2-carboxílico (43 mg), 4-(5-fluoro-2-metil-2,3-dihidrobenzofuran-2-il)piperidina (isómero óptico) (59,1 mg), HOBt-H2O (46,2 mg), EDCI (57,8 mg), DIPEA (0,158 ml) y DMF (1,5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 hr. La mezcla de reacción se diluyó con agua, y se extrajo con acetato de etilo/IPA. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano y metanol/acetato de etilo), y se recristalizó en acetato de etilo/IPA/heptano para proporcionar el compuesto del título (57 mg).
1H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 50,95-1,18 (2H, m), 1,28 (3H, s), 1,61-1,91 (3H, m), 2,23-2,43 (5H, m), 2,77-3,06 (3H, m), 3,16 (1H, d, J = 16,4 Hz), 3,76-3,89 (1H, m), 4,35 (2H, d, J = 2,6 Hz), 4,39-4,51 (1H, m), 6,66 (1H, dd, J = 8,7, 4,3 Hz), 6,81-6,91 (1H, m), 7,01 (1H, dd, J = 8,3, 2,8 Hz), 8,01 (1H, s).
Ejemplo 49
(2s,4s)-2-((4-((2-cloro-4-(3-fluoroazetidin-1-il)fenoxi)metil)piperidin-1-il)carbonil)-7-oxa-5-azaespiro[3.4]octan-6-ona A) 4-((4-bromo-2-clorofenoxi)metil)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo
A una suspensión de hidruro de sodio al 60 % (0,223 g) en DMA (10 ml) se añadió 4-(hidroximetil)piperidina-1 -carboxilato de terc-butilo (1,00 g) a 0 °C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. A la mezcla se añadió 4-bromo-2-cloro-1-fluorobenceno (0,679 ml) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante la noche a 60 °C. La mezcla se vertió en agua, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para proporcionar el compuesto del título (1,78 g).
1H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 51,11-1,26 (2H, m), 1,39 (9H, s), 1,68-1,81 (2H, m), 1,86-1,98 (1H, m), 2,62-2,89 (2H, m), 3,89-4,03 (4H, m), 7,08-7,15 (1H, m), 7,44-7,51 (1H, m), 7,64-7,68 (1H, m).
B) 4-((2-cloro-4-(3-fluoroazetidin-1-il)fenoxi)metil)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo
A una disolución de 4-((4-bromo-2-clorofenoxi)metil)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (665 mg), hidrocloruro de 3-fluoroazetidina (238 mg), carbonato de potasio (908 mg) y L-prolina (76 mg) en DMSO (5 ml) se añadió yoduro de cobre(I) (62,6 mg) a temperatura ambiente. La mezcla se calentó bajo irradiación de microondas a 120 °C durante 2 hr. La mezcla de reacción se vertió en agua a temperatura ambiente, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para proporcionar el compuesto del título (248 mg).
1H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 51,07-1,26 (2H, m), 1,39 (9H, s), 1,68-1,97 (3H, m), 2,64-2,86 (2H, m), 3,72-3,88 (4H, m), 3,90-4,16 (4H, m), 5,29-5,61 (1H, m), 6,36-6,43 (1H, m), 6,53-6,58 (1H, m), 6,96-7,04 (1H, m).
C) (2s,4s)-2-((4-((2-cloro-4-(3-fluoroazetidin-1-il)fenoxi)metil)piperidin-1-il)carbonil)-7-oxa-5-azaespiro[3.4]octan-6-ona Una mezcla de 4-((2-cloro-4-(3-fluoroazetidin-1-il)fenoxi)metil)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (248 mg) y ácido trifluoroacético (2 ml) se agitó a 0 °C durante 30 min bajo atmósfera seca usando un tubo de cloruro de calcio. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. Una mezcla del residuo obtenido, ácido (2s,4s)-6-oxo-7-oxa-5-azaespiro[3.4]octano-2-carboxílico (106 mg), HATU (354 mg), TEA (0,864 ml) y DMF (5 ml) se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se vertió en agua, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (metanol/acetato de etilo), y se recristalizó en DMSO/acetato de etilo para proporcionar el compuesto del título (191 mg).
1H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 50,98-1,25 (2H, m), 1,69-1,86 (2H, m), 1,88-2,05 (1H, m), 2,22-2,45 (4H, m), 2,55-2,65 (1H, m), 2,89-3,09 (2H, m), 3,70-3,90 (5H, m), 4,02-4,17 (2H, m), 4,30-4,43 (3H, m), 5,28-5,60 (1H, m), 6,37-6,44 (1H, m), 6,54-6,59 (1H, m), 6,95-7,05 (1H, m), 8,04 (1H, s).
Ejemplo 51
(2s,4s)-2-((4-(1,1-difeniletil)piperidin-1 -il)carbonil)-7-oxa-5-azaespiro[3.4]octan-6-ona
A) 4-(hidroxidifenilmetil)piperidina-1 -carboxilato de terc-butilo
A una mezcla de difenil(piperidin-4-il)metanol (10,0 g), TEA (6,76 ml) y THF (100 ml) se añadió di-terc-butildicarbonato (9,46 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 14 hr. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, y el residuo se trituró con acetato de etilo/heptano calentado para proporcionar el compuesto del título (13,1 g).
1H RMN (300 MHz, CDCla) 51,24-1,55 (13H, m), 2,05 (1H, s), 2,48-2,81 (3H, m), 3,98-4,30 (2H, m), 7,16-7,23 (2H, m), 7,24-7,35 (4H, m), 7,42-7,50 (4H, m).
B) 4-(fluorodifenilmetil)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo
A una suspensión de 4-(hidroxidifenilmetil)piperidina-1 -carboxilato de terc-butilo (5,00 g) en tolueno (50 ml) se añadió trifluoruro de bis(2-metoxietilo)aminoazufre (3,26 ml) a 0 °C, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 hr. La reacción se inactivó con disolución acuosa saturada de hidrógeno carbonato de sodio, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para proporcionar el compuesto del título (3,80 g).
1H RMN (300 MHz, CDCla) 51,37-1,51 (13H, m), 2,34-2,77 (3H, m), 3,99-4,25 (2H, m), 7,17-7,48 (10H, m).
C) 4-(1,1-difeniletil)piperidina-1 -carboxilato de terc-butilo
A una disolución de 4-(fluorodifenilmetil)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (1,69 g) en tolueno (15 ml) se añadió trimetilaluminio (disolución 1,8M en tolueno, 5,08 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hr. La reacción se inactivó con metanol y disolución acuosa de sal de Rochelle a 0 °C, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 hr. La mezcla se diluyó con agua, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para proporcionar el compuesto del título (565 mg).
1H RMN (300 MHz, CDCls) 51,02-1,22 (2H, m), 1,42 (9H, s), 1,49-1,61 (2H, m), 1,64 (3H, s), 2,30-2,44 (1H, m), 2,60-2,81 (2H, m), 3,98-4,24 (2H, m), 7,09-7,32 (10H, m).
D) hidrocloruro de 4-(1,1-difeniletil)piperidina
A una disolución de 4-(1,1 -difeniletil)piperidina-1 -carboxilato de terc-butilo (560 mg) en acetato de etilo (7 ml) se añadió disolución de cloruro de hidrógeno-acetato de etilo 4N (3,83 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 hr. El precipitado resultante se recogió, se lavó con acetato de etilo, y se secó a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (411 mg).
1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 51,24-1,43 (2H, m), 1,48-1,66 (5H, m), 2,66-2,79 (1H, m), 2,87-3,02 (2H, m), 3,17-3,28 (2H, m), 7,10-7,38 (10H, m), 8,49 (2H, brs).
E) (2s,4s)-2-((4-(1,1-difeniletil)piperidin-1-il)carbonil)-7-oxa-5-azaespiro[3.4]octan-6-ona
Una mezcla de ácido (2s,4s)-6-oxo-7-oxa-5-azaespiro[3.4]octano-2-carboxílico (198 mg), hidrocloruro de 4-(1,1-difeniletil)piperidina (350 mg), HOBt-H2O (213 mg), EDCI (267 mg), DIPEA (0,727 ml) y DMF (7 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 24 hr. Se le añadió agua, y el precipitado resultante se recogió, se lavó con agua, y se secó a presión reducida. El sólido obtenido se trituró con etanol/agua calentado para proporcionar el compuesto del título (423 mg). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 50,82-1,08 (2H, m), 1,34-1,66 (5H, m), 2,17-2,69 (6H, m), 2,85-3,04 (2H, m), 3,68-3,82 (1H, m), 4,26-4,42 (3H, m), 7,05-7,37 (10H, m), 7,99 (1H, s).
Ejemplo 57
(2s,4s)-2-((4-(1 -(2,3,6-trifluorofenoxi)etil)piperidin-1 -il)carbonil)-7-oxa-5-azaespiro[3.4]octan-6-ona (isómero óptico) A) 4-(1 -(2,3,6-trifluorofenoxi)etil)piperidina
Una mezcla de 4-(1 -((metilsulfonil)oxi)etil)piperidina-1 -carboxilato de terc-butilo (1,82 g), 2,3,6-trifluorofenol (0,877 g), carbonato de cesio (5,79 g) y DMF (10 ml) se agitó durante la noche a 60 °C. La mezcla se vertió en agua, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano). El residuo obtenido se disolvió en acetato de etilo (10 ml), y se le añadió disolución de cloruro de hidrógenoacetato de etilo 4N (10 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 hr. La mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (NH, metanol/acetato de etilo) para proporcionar el compuesto del título (0,800 g).
1H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 51,09-1,33 (5H, m), 1,53-2,03 (4H, m), 2,36-2,48 (2H, m),2,89-3,03 (2H, m), 4,05-4,19 (1H, m), 7,10-7,29 (2H, m).
B) (2s,4s)-2-((4-(1-(2,3,6-trifluorofenoxi)etil)piperidin-1-il)carbonil)-7-oxa-5-azaespiro[3.4]octan-6-ona
Una mezcla de 4-(1-(2,3,6-trifluorofenoxi)etil)piperidina (167 mg), ácido (2s,4s)-6-oxo-7-oxa-5-azaespiro[3.4]octano-2-carboxílico (110 mg), EdCI (185 mg), HOBt (104 mg), TEA (0,448 ml) y DMF (5 ml) se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en agua, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (NH, metanol/acetato de etilo), y se recristalizó en acetato de etilo/hexano para proporcionar el compuesto del título (188 mg).
1H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 51,06-1,34 (5H, m), 1,63-1,95 (3H, m), 2,22-2,59 (5H, m),2,86-3,11 (2H, m), 3,76-3,92 (1H, m), 4,10-4,23 (1H, m),4,32-4,51 (3H, m), 7,12-7,30 (2H, m), 8,03 (1H, s).
C) (2s,4s)-2-((4-(1 -(2,3,6-trifluorofenoxi)etil)piperidin-1 -il)carbonil)-7-oxa-5-azaespiro[3.4]octan-6-ona (isómero óptico) Un racemato (800 mg) de (2s,4s)-2-((4-(1-(2,3,6-trifluorofenoxi)etil)piperidin-1-il)carbonil)-7-oxa-5-azaespiro[3.4]octan-6-ona se resolvió por HPLC (columna: CHIRALPAK AD (nombre comercial), 50 mm D.I. x 500 mml, fabricada por Daicel Chemical Industries, fase móvil: hexano/etanol = 350/650), y el compuesto que tenía un tiempo de retención más largo se recristalizó en acetato de etilo/hexano para proporcionar el compuesto del título (394 mg).
1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 51,06-1,34 (5H, m), 1,63-1,95 (3H, m), 2,22-2,59 (5H, m),2,86-3,11 (2H, m), 3,76-3,92 (1H, m), 4,10-4,23 (1H, m),4,32-4,51 (3H, m), 7,12-7,30 (2H, m), 8,03 (1H, s).
Ejemplo 58
(2s,4s)-2-((4-(5-fluoro-2-(trifluorometil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il)piperidin-1-il)carbonil)-7-oxa-5-azaespiro[3.4]octan-6-ona
A) 4-((2-bromo-5-fluorofenil)acetil)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo
A una mezcla de magnesio (0,134 g), yodo (0,019 g) y dietil éter (15 ml) se añadió gota a gota una disolución de 1 -bromo-2-(bromometil)-4-fluorobenceno (1,18 g) en dietil éter (15 ml) durante 30 min, mientras se agitaba enérgicamente y se mantenía la temperatura interna a 25 a 28 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 10 min adicionales. La mezcla se enfrió hasta 0 °C, y se le añadió una disolución de 4-(metoxi(metil)carbamoil)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (1 g) en dietil éter (15 ml) lentamente gota a gota a 0 °C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 hr. La reacción se inactivó con disolución acuosa saturada de cloruro de amonio, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para proporcionar el compuesto del título (0,977 g).
1H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 51,27-1,38 (2H, m), 1,39 (9H, s), 1,77-1,94 (2H, m), 2,65-2,93 (3H, m), 3,84-4,00 (2H, m), 4,05 (2H, s), 7,10 (1H, td, J = 8,6, 3,2 Hz), 7,22 (1H, dd, J = 9,6, 3,2 Hz), 7,62 (1H, dd, J = 8,9, 5,5 Hz).
B) 4-(3-(2-bromo-5-fluorofenil)-1,1,1-trifluoro-2-hidroxipropan-2-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo
A una mezcla de 4-((2-bromo-5-fluorofenil)acetil)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (977 mg), (trifluorometil)trimetilsilano (0,397 ml) y THF (10 ml) se añadió fluoruro de tetra-n-butilamonio (disolución 1M en THF, 0,244 ml) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hr. Se le añadieron (trifluorometil)trimetilsilano (0,397 ml) y fluoruro de tetra-n-butilamonio (disolución 1M en THF, 2,44 ml) adicionales a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante el fin de semana. La mezcla se vertió en disolución acuosa saturada de hidrógeno carbonato de sodio, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para proporcionar el compuesto del título (245 mg).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 51,20-1,33 (2H, m), 1,38 (9H, s), 1,73-1,93 (3H, m), 2,53-2,69 (2H, m), 3,11 (2H, s), 4,03 (2H, q, J = 7,1 Hz), 6,14 (1H, s), 7,08 (1H, td, J = 8,5, 3,2 Hz), 7,41 (1H, dd, J = 10,5, 3,1 Hz), 7,62 (1H, dd, J = 8,9, 5,7 Hz).
C) 4-(5-fluoro-2-(trifluorometil)-2,3-dihidro-1 -benzofuran-2-il)piperidina-1 -carboxilato de terc-butilo
A una mezcla de 4-(3-(2-bromo-5-fluorofenil)-1,1,1-trifluoro-2-hidroxipropan-2-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (245 mg), 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1 '-binaftilo racémico (64,9 mg), carbonato de potasio (216 mg) y tolueno (15 ml) se añadió acetato de paladio (23,4 mg) bajo atmósfera de argón. La mezcla se calentó bajo reflujo a 120 °C durante 3 días. La mezcla se vertió en disolución acuosa saturada de hidrógeno carbonato de sodio, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para proporcionar el compuesto del título (50,0 mg).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 51,10-1,29 (2H, m), 1,38 (9H, s), 1,55-1,75 (2H, m), 2,12-2,31 (1H, m), 2,73 (2H, brs), 3,26­ 3,36 (1H, m), 3,45-3,59 (1H, m), 3,91-4,07 (2H, m), 6,83-6,92 (1H, m), 6,93-7,03 (1H, m), 7,10 (1H, dd, J = 8,2, 2,7 Hz). D) (2s,4s)-2-((4-(5-fluoro-2-(trifluorometil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il)piperidin-1-il)carbonil)-7-oxa-5-azaespiro[3.4]octan-6-ona
Se disolvió 4-(5-fluoro-2-(trifluorometil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (50,0 mg) en disolución de cloruro de hidrógeno-acetato de etilo 4N (3 ml) a temperatura ambiente. La disolución se agitó a temperatura ambiente durante 2 hr. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en DMF (5 ml), y se le añadieron ácido (2s,4s)-6-oxo-7-oxa-5-azaespiro[3.4]octano-2-carboxílico (22,0 mg), HOBt-H2O (23,6 mg), EDCI (29,5 mg) y DIPEA (0,081 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 hr. La mezcla se vertió en disolución acuosa saturada de hidrógeno carbonato de sodio, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (metanol/acetato de etilo) para proporcionar el compuesto del título (42,0 mg).
1H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 51,09-1,32 (2H, m), 1,55-1,80 (2H, m), 2,18-2,45 (6H, m), 2,86-3,06 (2H, m), 3,25-3,37 (1H, m), 3,45-3,56 (1H, m), 3,83 (1H, d, J = 12,8 Hz), 4,27-4,48 (3H, m), 6,84-6,91 (1H, m), 6,93-7,03 (1H, m), 7,07-7,15 (1H, m), 8,02 (1H, d, J = 2,3 Hz).
Ejemplo 62
(2s,4s)-2-((2-(2-cloro-4-fluorofenoxi)-7-azaespiro[3.5]non-7-il)carbonil)-7-oxa-5-azaespiro[3.4]octan-6-ona
A) 2-(2-cloro-4-fluorofenoxi)-7-azaespiro[3.5]nonano-7-carboxilato de bencilo
A una disolución de 2-cloro-4-fluorofenol (0,456 g) y 2-((metilsulfonil)oxi)-7-azaespiro[3.5]nonano-7-carboxilato de bencilo (1 g) en DMA (20 ml) se añadió carbonato de potasio (0,587 g) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante la noche a 80 °C. La mezcla se vertió en disolución acuosa saturada de hidrógeno carbonato de sodio, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para proporcionar el compuesto del título (806 mg).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 51,47-1,60 (4H, m), 1,76-1,89 (2H, m), 2,37-2,47 (2H, m), 3,23-3,45 (4H, m), 4,80 (1H, quin, J = 6,7 Hz), 5,06 (2H, s), 6,98 (1H, dd, J = 9,2, 5,0 Hz), 7,07-7,20 (1H, m), 7,27-7,45 (6H, m).
B) hidrocloruro de 2-(2-cloro-4-fluorofenoxi)-7-azaespiro[3.5]nonano
A una mezcla de 2-(2-cloro-4-fluorofenoxi)-7-azaespiro[3.5]nonano-7-carboxilato de bencilo (806 mg) y tioanisol (1 ml) se añadió ácido trifluoroacético (9 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó con acetato de etilo, y se le añadió disolución de cloruro de hidrógeno-acetato de etilo 4N (0,998 ml). La mezcla se trituró con acetato de etilo/hexano para proporcionar el compuesto del título (400 mg).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 51,68-1,81 (4H, m), 1,82-1,94 (2H, m), 2,38-2,49 (2H, m), 2,97 (4H, d, J = 18,5 Hz), 4,79 (1H, quin, J = 6,8 Hz), 6,99 (1H, dd, J = 9,2, 5,0 Hz), 7,16 (1H, ddd, J = 9,1, 8,2, 3,1 Hz), 7,43 (1H, dd, J = 8,3, 3,0 Hz), 8,65 (2H, brs).
C) (2s,4s)-2-((2-(2-cloro-4-fluorofenoxi)-7-azaespiro[3.5]non-7-il)carbonil)-7-oxa-5-azaespiro[3.4]octan-6-ona
Una mezcla de ácido (2s,4s)-6-oxo-7-oxa-5-azaespiro[3.4]octano-2-carboxílico (55,9 mg), hidrocloruro de 2-(2-cloro-4-fluorofenoxi)-7-azaespiro[3.5]nonano (100 mg), HOBt-H2O (60,0 mg), EDCI (75 mg), DIp Ea (0,205 ml) y DMF (2 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 5 hr. La mezcla se vertió en disolución saturada de hidrógeno carbonato de sodio, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró a presión reducida. El residuo se trituró con acetato de etilo para proporcionar el compuesto del título (105 mg).
1H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 51,38-1,60 (4H, m), 1,75-1,93 (2H, m), 2,18-2,44 (6H, m), 2,90-3,09 (1H, m), 3,20-3,48 (4H, m), 4,36 (2H, d, J = 4,0 Hz), 4,80 (1H, quin, J = 6,7 Hz), 6,99 (1H, dd, J = 9,3, 5,1 Hz), 7,14 (1H, td, J = 8,6, 3,1 Hz), 7,42 (1H, dd, J = 8,3, 3,0 Hz), 8,02 (1H, s).
Ejemplo 64
(2s,4s)-2-((4-((2-fluoro-4-(2-fluoroetil)fenoxi)metil)piperidin-1-il)carbonil)-7-oxa-5-azaespiro[3.4]octan-6-ona
A) 2-(3-fluoro-4-hidroxifenil)acetato de metilo
Una mezcla de ácido 2-(3-fluoro-4-hidroxifenil)acético (2,2 g), ácido sulfúrico concentrado (3 ml) y metanol (20 ml) se calentó bajo reflujo durante 2 días. La mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se alcalinizó con disolución acuosa saturada de hidrógeno carbonato de sodio a 0 °C. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (2,31 g).
MS: [M-H]- 182,9.
B) 4-((2-fluoro-4-(2-metoxi-2-oxoetil)fenoxi)metil)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo
A una disolución de 4-(hidroximetil)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (2,46 g), 2-(3-fluoro-4-hidroxifenil)acetato de metilo (2,31 g) y tri-n-butilfosfino (3,41 ml) en THF (50 ml) se añadió a Dd P (3,45 g) a 0 °C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 hr. La mezcla se filtró a través de un lecho de gel de sílice NH, el filtrado se concentró a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para proporcionar el compuesto del título (3,51 g).
1H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 51,06-1,25 (2H, m), 1,39 (9H, s), 1,66-1,82 (2H, m), 1,85-2,03 (1H, m), 2,63-2,86 (2H, m), 3,60 (3H, s), 3,62 (2H, s), 3,84-3,91 (2H, m), 3,92-4,04 (2H, m), 6,94-7,03 (1H, m), 7,05-7,16 (2H, m).
C) ácido 2-(4-((1 -(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)metoxi)-3-fluorofenil)acético
Una mezcla de 4-((2-fluoro-4-(2-metoxi-2-oxoetil)fenoxi)metil)piperidina-1 -carboxilato de terc-butilo (1.000 mg), disolución acuosa de hidróxido de sodio 2M (2,62 ml) y metanol (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 3 hr. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se neutralizó con ácido clorhídrico 1M a 0 °C, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (885 mg).1
1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 51,05-1,23 (2H, m), 1,40 (9H, s), 1,67-1,80 (2H, m), 1,86-2,01 (1H, m), 2,59-2,94 (2H, m), 3,51 (2H, s), 3,86-3,91 (2H, m), 3,92-4,04 (2H, m), 6,94-7,02 (1H, m), 7,04-7,15 (2H, m), 12,32 (1H, brs).
D) 4-((2-fluoro-4-(2-hidroxietil)fenoxi)metil)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo
Una mezcla de ácido 2-(4-((1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)metoxi)-3-fluorofenil)acético (885 mg), complejo de borano-THF (disolución 1 M en THF, 5,06 ml) y THF (20 ml) se agitó a 60 °C durante 1,5 hr. La reacción se inactivó con ácido clorhídrico 1M, y la mezcla se agitó a 60 °C durante 1 hr. El THF se evaporó a presión reducida. El residuo se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (734 mg).
1H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 51,05-1,23 (2H, m), 1,39 (9H, s), 1,67-1,79 (2H, m), 1,84-1,97 (1H, m), 2,59-2,85 (4H, m), 3,49-3,60 (2H, m), 3,82-3,90 (2H, m), 3,91-4,03 (2H, m), 4,60 (1H, t, J = 5,3 Hz), 6,90-6,98 (1H, m), 6,99-7,12 (2H, m). E) (2s,4s)-2-((4-((2-fluoro-4-(2-fluoroetil)fenoxi)metil)piperidin-1-il)carbonil)-7-oxa-5-azaespiro[3.4]octan-6-ona
A una disolución de 4-((2-fluoro-4-(2-hidroxietil)fenoxi)metil)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (684 mg) en acetonitrilo (20 ml) se añadió trifluoruro de dietilaminoazufre (0,772 ml) a 0 °C. La mezcla se agitó a 0 °C durante 1 hr bajo atmósfera seca usando un tubo de cloruro de calcio. La reacción se inactivó con disolución acuosa saturada de hidrógeno carbonato de sodio a 0 °C, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano). Una mezcla del residuo obtenido y ácido trifluoroacético (10 ml) se agitó a 0 °C durante 30 min bajo atmósfera seca usando un tubo de cloruro de calcio. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. A una disolución del residuo obtenido, TEA (1,35 ml) y ácido (2s,4s)-6-oxo-7-oxa-5-azaespiro[3.4]octan-2-carboxílico (331 mg) en DMF (10 ml) se añadió HATU (883 mg) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente bajo atmósfera seca usando un tubo de cloruro de calcio. La mezcla de reacción se vertió en agua a temperatura ambiente, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (metanol/acetato de etilo). El sólido obtenido se recristalizó en acetato de etilo/heptano para proporcionar el compuesto del título (90 mg).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 50,99-1,22 (2H, m), 1,69-1,84 (2H, m), 1,93-2,09 (1H, m), 2,25-2,43 (4H, m), 2,55-2,65 (1H, m), 2,82-2,89 (1H, m), 2,90-3,09 (3H, m), 3,74-3,85 (1H, m), 3,86-3,91 (2H, m), 4,31 -4,42 (3H, m), 4,51 (1H, t, J = 6,4 Hz), 4,67 (1H, t, J = 6,2 Hz), 6,96-7,19 (3H, m), 8,04 (1H, s).
Ejemplo 95
(2s,4s)-2-((3-((3-cloro-4-(trifluorometil)bencil)oxi)azetidin-1-il)carbonil)-7-oxa-5-azaespiro[3.4]octan-6-ona
A) (3-cloro-4-(trifluorometil)fenil)metanol
Una disolución de ácido 3-cloro-4-(trifluorometil)benzoico (1,97 g) en THF (29,2 ml) se enfrió a 0 °C bajo atmósfera de argón. A esta mezcla se añadió gota a gota complejo de borano-THF (disolución 1M en THF, 17,6 ml) durante 10 min a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 17 hr. La reacción se inactivó con metanol a 0 °C, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hr. El disolvente se evaporó a presión reducida, y la mezcla se dividió entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se filtró a través de un lecho corto de gel de sílice/gel de sílice NH, y el filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (1,84 g).
1H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 54,52-4,68 (2H, m), 5,52 (1H, t, J = 5,8 Hz), 7,43-7,53 (1H, m), 7,63 (1H, s), 7,82 (1H, d, J = 8,1 Hz).
B) metanosulfonato de 3-cloro-4-(trifluorometil)bencilo
A una disolución de (3-cloro-4-(trifluorometil)fenil)metanol (1,84 g) y TEA (2,82 ml) en THF (30,7 ml) se añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (1,43 ml) a 0 °C, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 hr. La mezcla se dividió entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtró a través de un lecho corto de gel de sílice, y el filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (2,53 g).
1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 53,31 (3H, s), 5,37 (2H, s), 7,63 (1H, dd, J = 8,1,0,8 Hz), 7,81 (1H, s), 7,93 (1H, d, J = 8,1 Hz).
C) 3-((3-cloro-4-(trifluorometil)bencil)oxi)azetidina-1-carboxilato de terc-butilo
A una disolución de 3-hidroxiazetidina-1 -carboxilato de terc-butilo (1,45 g) en DMF (15,7 ml) se añadió hidruro de sodio al 60 % (0,402 g) bajo atmósfera de argón a 0 °C. La mezcla se agitó a 0 °C durante 5 min. A la mezcla de reacción se añadió gota a gota una disolución de metanosulfonato de 3-cloro-4-(trifluorometil)bencilo (2,53 g) en DMF (5,23 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 hr. La reacción se inactivó con disolución acuosa saturada de cloruro de amonio, y la mezcla se dividió entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para proporcionar el compuesto del título (2,66 g).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 51,38 (9H, s), 3,73 (2H, dd, J = 9,4, 3,4 Hz), 3,94-4,10 (2H, m), 4,30-4,41 (1H, m), 4,53 (2H, s), 7,52 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,69 (1H, s), 7,85 (1H, d, J = 8,1 Hz).
D) tosilato de 3-((3-cloro-4-(trifluorometil)bencil)oxi)azetidina
Una disolución de 3-((3-cloro-4-(trifluorometil)bencil)oxi)azetidina-1-carboxilato de terc-butilo (340 mg) y p-TsOH-H2O (194 mg) en acetato de etilo (4,65 ml) se calentó bajo reflujo durante 2 hr. La mezcla se dejó enfriar hasta temperatura ambiente, y el sólido resultante se recogió por filtración, se lavó con acetato de etilo, y se secó a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (351 mg).
1H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 52,29 (3H, s), 3,89 (2H, dd, J = 12,1,4,9 Hz), 4,10-4,22 (2H, m), 4,38-4,52 (1H, m), 4,58 (2H, s), 7,11 (2H, d, J = 7,7 Hz), 7,42-7,49 (2H, m), 7,53 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,73 (1H, s), 7,88 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,58 (2H, brs).
E) (2s,4s)-2-((3-((3-cloro-4-(trifluorometil)bencil)oxi)azetidin-1-il)carbonil)-7-oxa-5-azaespiro[3.4]octan-6-ona
Una mezcla de tosilato de 3-((3-cloro-4-(trifluorometil)bencil)oxi)azetidina (351 mg), ácido (2s,4s)-6-oxo-7-oxa-5-azaespiro[3.4]octano-2-carboxílico (137 mg), EDCI (169 mg), HOBt-H2O (135 mg), DIp Ea (0,42 ml) y DMF (2,67 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 3 hr. La mezcla se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se filtró a través de un lecho corto de gel de sílice NH, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se lavó con IPE/acetato de etilo para proporcionar el compuesto del título (149 mg).
1H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 52,20-2,39 (4H, m), 2,69-2,79 (1H, m), 3,71 (1H, dd, J = 10,5, 3,7 Hz), 3,95 (1H, dd, J = 9,7, 3,7 Hz), 3,99-4,08 (1H, m), 4,21-4,30 (1H, m), 4,34 (2H, s), 4,38-4,46 (1H, m), 4,55 (2H, s), 7,52 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,70 (1H, s), 7,86 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,09 (1H, s).
Ejemplo 112
(2s,4s)-2-((4-((2-cloro-4-fluorofenil)(difluoro)metil)piperidin-1-il)carbonil)-7-oxa-5-azaespiro[3.4]octan-6-ona
A) 4-(2-cloro-4-fluorobenzoil)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo
A una disolución de 2-cloro-4-fluoroyodobenceno (11,6 g) en THF (80 ml) se añadió gota a gota complejo de cloruro de isopropilmagnesio-cloruro de litio (disolución 1,3M en THF, 34,8 ml) durante 20 min a -78 °C, y la mezcla se agitó a -15 °C durante 1,5 hr. A esta mezcla se añadió 4-(metoxi(metil)carbamoil)piperidin-1 -carboxilato de terc-butilo (6,16 g), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 48 hr. La reacción se inactivó con disolución acuosa de cloruro de amonio a 0 °C, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para proporcionar el compuesto del título (3,41 g).
1H RMN (300 MHz, CDCla) 51,46 (9H, s), 1,54-1,71 (2H, m), 1,79-1,94 (2H, m), 2,72-2,94 (2H, m), 3,17-3,31 (1H, m), 4,01 -4,19 (2H, m), 7,01-7,09 (1H, m), 7,17 (1H, dd, J = 8,5, 2,5 Hz), 7,39 (1H, dd, J = 8,6, 5,9 Hz).
B) 4-((2-cloro-4-fluorofenil)difluorometil)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo
A una disolución de 4-(2-cloro-4-fluorobenzoil)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (1,95 g) en tolueno (6 ml) se añadió trifluoruro de bis(2-metoxietil)aminoazufre (15,8 ml), y la mezcla se agitó a 80 °C durante 18 hr. La reacción se inactivó con disolución acuosa de hidrógeno carbonato de sodio a 0 °C, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtró a través de un lecho de gel de sílice NH/gel de sílice, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para proporcionar el compuesto del título (1,63 g).
1H RMN (300 MHz, CDCla) 51,36-1,67 (13H, m), 2,41-2,75 (3H, m), 4,07-4,28 (2H, m), 6,99-7,08 (1H, m), 7,20 (1H, dd, J = 8,3, 2,6 Hz), 7,51 (1H, dd, J = 8,9, 6,0 Hz).
C) hidrocloruro de 4-((2-cloro-4-fluorofenil)difluorometil)piperidina
A una disolución de 4-((2-cloro-4-fluorofenil)difluorometil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (1,63 g) en acetato de etilo (8 ml) se añadió disolución de cloruro de hidrógeno-acetato de etilo 4N (11,2 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hr. El precipitado resultante se recogió, se lavó con acetato de etilo, y se secó a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (1,18 g).1
1H RMN (300 MHz, DMSO-da) 51,57-1,76 (4H, m), 2,67-2,97 (3H, m), 3,23-3,34 (2H, m), 7,34-7,44 (1H, m), 7,59-7,70 (2H, m), 8,93 (2H, brs).
D) (2s,4s)-2-((4-((2-cloro-4-fluorofenil)(difluoro)metil)piperidin-1-il)carbonil)-7-oxa-5-azaespiro[3.4]octan-6-ona
A una mezcla de ácido (2s,4s)-6-oxo-7-oxa-5-azaespiro[3.4]octano-2-carboxílico (0,570 g), hidrocloruro de 4-((2-cloro-4-fluorofenil)difluorometil)piperidina (1,00 g), HOBt-HaO (0,612 g), EDCI (0,766 g), DIPEA (2,09 ml) y DMF (7 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 18 hr. La mezcla se diluyó con agua, y se extrajo con acetato de etilo/IPA. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtró a través de un lecho de gel de sílice NH/gel de sílice, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se recristalizó en etanol/heptano para proporcionar el compuesto del título (0,920 g).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 51,11-1,38 (2H, m), 1,48-1,64 (2H, m), 2,21-2,58 (5H, m), 2,61-2,82 (1H, m), 2,86-3,09 (2H, m), 3,75-3,89 (1H, m), 4,32-4,46 (3H, m), 7,31-7,43 (1H, m), 7,57-7,68 (2H, m), 8,03 (1H, s).
Ejemplo 97
(2s,4s)-2-((3-((3-cloro-4-metilbencil)oxi)azetidin-1-il)carbonil)-7-oxa-5-azaespiro[3.4]octan-6-ona
A) 3-((3-cloro-4-metilbencil)oxi)azetidina-1-carboxilato de terc-butilo
A una disolución de ácido 3-cloro-4-metilbenzoico (1,50 g) en THF (29 ml) se añadió gota a gota complejo de borano-THF (disolución 1M en THF, 17,6 ml) durante 10 min bajo atmósfera de argón a 0 °C, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 hr. La reacción se inactivó con metanol a 0 °C, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hr. El disolvente orgánico se evaporó a presión reducida, y el residuo se dividió entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se filtró a través de un lecho de gel de sílice y gel de sílice NH. El filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar (3-cloro-4-metilfenil)metanol bruto (1,39 g).
A una disolución del (3-cloro-4-metilfenil)metanol obtenido (1,39 g) y TEA (2,72 ml) en THF (30 ml) se añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (1,37 ml) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 hr, y se dividió entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se filtró a través de un lecho de gel de sílice. El filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar metanosulfonato de 3-cloro-4-metilbencilo bruto (2,23 g).
A una disolución de 3-hidroxiazetidina-1-carboxilato de terc-butilo (1,40 g) en DMF (15 ml) se añadió hidruro de sodio (al 60 %, 387 mg) bajo atmósfera de argón a 0 °C, y la mezcla se agitó a 0 °C durante 5 min. A la mezcla de reacción se añadió gota a gota una disolución del metanosulfonato de 3-cloro-4-metilbencilo bruto obtenido (2,08 g) en DMF (5,0 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 hr. La reacción se inactivó con disolución acuosa saturada de cloruro de amonio, y la mezcla se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para proporcionar el compuesto del título (2,12 g).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 51,37 (9H, s), 2,32 (3H, s), 3,68 (2H, d, J = 5,3 Hz), 3,93-4,06 (2H, m), 4,26-4,34 (1H, m), 4,39 (2H, s), 7,21 (1H, dd, J = 7,7, 1,5 Hz), 7,33 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,39 (1H, d, J = 1,5 Hz).
B) 4-metilbencenosulfonato de 3-((3-cloro-4-metilbencil)oxi)azetidina
Una disolución de 3-((3-cloro-4-metilbencil)oxi)azetidina-1-carboxilato de terc-butilo (2,12 g) y p-TsOH-H2O (1,42 g) en acetato de etilo (34 ml) se calentó bajo reflujo durante 2 hr. Después, la mezcla se dejó enfriar hasta temperatura ambiente, el sólido se recogió y se lavó con acetato de etilo para proporcionar el compuesto del título (2,32 g).
1H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 52,29 (3H, s), 2,32 (3H, s), 3,84 (2H, dd, J = 12,1, 5,1 Hz), 4,06-4,17 (2H, m), 4,36-4,47 (3H, m), 7,06-7,15 (2H, m), 7,22 (1H, dd, J = 7,6, 1,6 Hz), 7,35 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,42 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,44-7,50 (2H, m), 8,58 (2H, brs).
C) (2s,4s)-2-((3-((3-cloro-4-metilbencil)oxi)azetidin-1-il)carbonil)-7-oxa-5-azaespiro[3.4]octan-6-ona
A una disolución de 4-metilbencenosulfonato de 3-((3-cloro-4-metilbencil)oxi)azetidina (400 mg), ácido (2s,4s)-6-oxo-7-oxa-5-azaespiro[3.4]octano-2-carboxílico (196 mg) y HOBt-H2O (183 mg) en Dm F (5,0 ml) se añadieron EDCl (260 mg) y TEA (0,218 ml) a 0 °C, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 hr. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con ácido clorhídrico 1M, disolución acuosa de carbonato de potasio al 10 % y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La solución se filtró a través de gel de sílice NH, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se cristalizó en etanol/agua para proporcionar el compuesto del título (290 mg).
1H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 52,19-2,41 (7H, m), 2,64-2,80 (1H, m), 3,60-3,69 (1H, m), 3,85-4,05 (2H, m), 4,17-4,28 (1H, m), 4,31-4,43 (5H, m), 7,21 (1H, dd, J = 7,7, 1,5 Hz), 7,30-7,36 (1H, m), 7,39 (1H, d, J = 1,3 Hz), 8,09 (1H, s).
pf 1182C
patrón de difracción de rayos X en polvo del cristal (ángulo de difracción 20): 5,3°, 10,6°, 15,5°, 16,5°, 17,9°, 18,3°, 21,3°, 22,0°, 22,9°
Ejemplo 6
(2s,4s)-2-((3-((2-fluoro-4-(trifluorometil)bencil)oxi)azetidin-1-il)carbonil)-7-oxa-5-azaespiro[3.4]octan-6-ona
A) (2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)metanol
A una disolución de ácido 2-fluoro-4-(trifluorometil)benzoico (2,00 g) y 4-metilmorfolina (1,59 ml) en THF (20 ml) se añadió formato de cloroetilo (1,20 ml) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante 1 hr. A la mezcla de reacción se añadió gota a gota una disolución de borohidruro de sodio (1,27 g) en agua (10 ml) a 0 °C, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 hr. La mezcla de reacción se vertió en disolución acuosa saturada de hidrógeno carbonato de sodio, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para proporcionar el compuesto del título (1,26 g).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 54,62 (2H, d, J = 5,5 Hz), 5,49 (1H, t, J = 5,7 Hz), 7,54-7,64 (2H, m), 7,66-7,78 (1H, m). B) metanosulfonato de 2-fluoro-4-(trifluorometil)bencilo
A una disolución de (2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)metanol (1,26 g) y TEA (1,09 ml) en THF (30 ml) se añadió cloruro de metanosulfonilo (0,553 ml) a 0 °C, y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La reacción se inactivó con disolución acuosa saturada de hidrógeno carbonato de sodio, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (1,77 g).
1H RMN (300 MHz, CDCla) 53,30 (3H, s), 5,41 (2H, s), 7,64-7,72 (1H, m), 7,75-7,86 (2H, m).
C) 3-((2-fluoro-4-(trifluorometil)bencil)oxi)azetidina-1-carboxilato de terc-butilo
A una disolución de 3-hidroxiazetidina-1-carboxilato de terc-butilo (1,12 g) en DMF (20 ml) se añadió hidruro de sodio (al 60 %, 311 mg) a 0 °C, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. A la mezcla de reacción se añadió una disolución de metanosulfonato de 2-fluoro-4-(trifluorometil)bencilo (1,77 g) en DMF (10 ml), y la mezcla se agitó durante la noche a 60 °C. La mezcla de reacción se vertió en disolución acuosa saturada de hidrógeno carbonato de sodio, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para proporcionar el compuesto del título (1,73 g).
1H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 51,37 (9H, s), 3,71 (2H, dd, J = 9,1, 3,4 Hz), 3,98-4,09 (2H, m), 4,38 (1H, tt, J = 6,4, 4,0 Hz), 4,57 (2H, s), 7,57-7,77 (3H, m).
D) 4-metilbencenosulfonato de 3-((2-fluoro-4-(trifluorometil)bencil)oxi)azetidina
Una mezcla de 3-((2-fluoro-4-(trifluorometil)bencil)oxi)azetidina-1-carboxilato de terc-butilo (1,73 g), p-TsOH-H2O (1,04 g) y acetato de etilo (30 ml) se calentó bajo reflujo durante 1,5 hr. El precipitado se recogió por filtración, y se lavó con acetato de etilo para proporcionar el compuesto del título (1,93 g).
1H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 52,29 (3H, s), 3,82-3,93 (2H, m), 4,11-4,22 (2H, m), 4,43-4,55 (1H, m), 4,63 (2H, s), 7,06­ 7,16 (2H, m), 7,43-7,51 (2H, m), 7,60-7,77 (3H, m), 8,62 (2H, brs).
E) (2s,4s)-2-((3-((2-fluoro-4-(trifluorometil)bencil)oxi)azetidin-1-il)carbonil-7-oxa-5-azaespiro[3.4]octan-6-ona
A una mezcla de 4-metilbencenosulfonato de 3-((2-fluoro-4-(trifluorometil)bencil)oxi)azetidina (1,00 g), ácido (2s,4s)-6-oxo-7-oxa-5-azaespiro[3.4]octano-2-carboxílico (406 mg), HOBt-H2O (436 mg), EDCI (546 mg) y DMF (10 ml) se añadió TEA (1,32 ml) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se vertió en disolución acuosa saturada de hidrógeno carbonato de sodio, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano y metanol/acetato de etilo), y se cristalizó en acetato de etilo/hexano para proporcionar el compuesto del título (498 mg).1
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 52,18-2,38 (4H, m), 2,65-2,79 (1H, m), 3,68 (1H, dd, J = 10,7, 3,9 Hz), 3,93 (1H, dd, J = 8,9, 3,6 Hz), 4,04 (1H, dd, J = 10,1, 6,7 Hz), 4,20-4,30 (1H, m), 4,34 (2H, s), 4,39-4,48 (1H, m), 4,59 (2H, s), 7,57-7,65 (1H, m), 7,66-7,76 (2H, m), 8,08 (1H, s).
pf 1572C
patrón de difracción de rayos X en polvo del cristal (ángulo de difracción 20): 4,8°, 14,5°, 16,6°, 17,4°, 19,9°, 22,6°, 26,0°, 26,5°.
Ejemplo 93
(2s,4s)-2-((3-((2-metil-4-(trifluorometil)bencil)oxi)azetidin-1-il)carbonil)-7-oxa-5-azaespiro[3.4]octan-6-ona
A) 1 -(bromometil)-2-metil-4-(trifluorometil)benceno
A una disolución de ácido 2-metil-4-(trifluorometil)benzoico (879 mg) en THF (7,0 ml) se añadió gota a gota el complejo de borano-THF (disolución 1M en THF, 10,8 ml) durante 30 min a 0 °C, y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C, y la reacción se inactivó con metanol. La mezcla se concentró a presión reducida, y el residuo se dividió entre salmuera saturada y acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se pasó a través de un lecho de gel de sílice. El filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar (2-metil-4-(trifluorometil)fenil)metanol bruto (895 mg).
A una disolución de (2-metil-4-(trifluorometil)fenil)metanol (865 mg) en 1,2-dimetoxietano (12 ml) se añadió gota a gota tribromuro de fósforo (0,257 ml) a 0 °C, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 hr. La reacción se inactivó con agua helada y la mezcla se extrajo con acetato de etilo/hexano. El extracto se lavó con agua, disolución acuosa saturada de hidrógeno carbonato de sodio y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtró a través de un lecho de gel de sílice y gel de sílice NH. El filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (932 mg).
1H RMN (300 MHz, CDCla) 52,47 (3H, s), 4,50 (2H, s), 7,37-7,59 (3H, m).
B) 3-((2-metil-4-(trifluorometil)bencil)oxi)azetidina-1-carboxilato de terc-butilo
A una disolución de 3-hidroxiazetidina-1-carboxilato de terc-butilo (633 mg) en DMF (9,0 ml) se añadió hidruro de sodio (al 60 %, 190 mg) a 0 °C, y la mezcla se agitó durante 10 min. A esta mezcla de reacción se añadió gota a gota una disolución de 1-(bromometil)-2-metil-4-(trifluorometil)benceno (924 mg) en DMF (3,0 ml) a 0 °C, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 hr. La reacción se inactivó con hielo, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua (dos veces) y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para proporcionar el compuesto del título (1,15 g).
1H RMN (300 MHz, CDCla) 51,44 (9H, s), 2,38 (3H, s), 3,88 (2H, dd, J = 10,2, 4,1 Hz), 4,05-4,17 (2H, m), 4,34 (1H, tt, J = 6,4, 4,3 Hz), 4,47 (2H, s), 7,40-7,48 (3H, m).
C) 4-metilbencenosulfonato de 3-((2-metil-4-(trifluorometil)bencil)oxi)azetidina
Una mezcla de 3-((2-metil-4-(trifluorometil)bencil)oxi)azetidina-1-carboxilato de terc-butilo (1,15 g), p-TsOH-H2O (662 mg) y acetato de etilo (10 ml) se calentó bajo reflujo durante 2 hr, y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hr. El precipitado se recogió por filtración, y se lavó con acetato de etilo para proporcionar el compuesto del título (1,27 g). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 52,29 (3H, s), 2,36 (3H, s), 3,87 (2H, dd, J = 12,1,5,3 Hz), 4,17 (2H, dd, J = 12,1,6,4 Hz), 4,41-4,53 (1H, m), 4,57 (2H, s), 7,11 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,41-7,52 (2H, m), 7,52-7,64 (3H, m), 8,61 (2H, brs).
D) (2s,4s)-2-((3-((2-metil-4-(trifluorometil)bencil)oxi)azetidin-1-il)carbonil)-7-oxa-5-azaespiro[3.4]octan-6-ona
A una disolución de 4-metilbencenosulfonato de 3-((2-metil-4-(trifluorometil)bencil)oxi)azetidina (250 mg), ácido (2s,4s)-6-oxo-7-oxa-5-azaespiro[3.4]octane-2-carboxílico (102 mg), EDCI (138 mg) y HOBt-H2O (92,0 mg) en acetonitrilo (3,0 ml) se añadió gota a gota TEA (0,200 ml) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante 5 hr. La mezcla de reacción se diluyó con disolución acuosa saturada de hidrógeno carbonato de sodio/agua (1:1), y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (metanol/acetato de etilo), y se cristalizó en acetato de etilo/IPE para proporcionar el compuesto del título (173 mg).
1H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 52,17-2,43 (7H, m), 2,66-2,83 (1H, m), 3,70 (1H, dd, J = 10,5, 3,8 Hz), 3,94 (1H, dd, J = 9,0, 3,4 Hz), 4,00-4,12 (1H, m), 4,21-4,31 (1H, m), 4,34 (2H, s), 4,39-4,48 (1H, m), 4,53 (2H, s), 7,44-7,71 (3H, m), 8,10 (1H, s).
pf 1292C
patrón de difracción de rayos X en polvo del cristal (ángulo de difracción 20): 6,8°, 13,7°, 15,9°, 19,9°, 20,2°, 20,5°, 21,7°, 23,4°, 25,1°
Los compuestos de los Ejemplos 2, 3, 5, 7 a 48, 50, 52 a 56, 59 a 61, 63, 65 a 92, 94, 96, 98 a 111 y 113 a 130 en las siguientes tablas se produjeron de acuerdo con los métodos descritos en los Ejemplos mencionados anteriormente, o métodos análogos a los mismos. Los compuestos de los Ejemplos se muestran en las siguientes Tablas 1-1 a 1-13. MS en las tablas significa el valor medido real.
Tabla 1-1
Figure imgf000062_0001
Tabla 1-2
Figure imgf000063_0001
Tabla 1-3
Figure imgf000064_0001
Tabla 1-4
Figure imgf000065_0001
Tabla 1-5
Figure imgf000066_0001
_________ Tabla 1-6
Figure imgf000067_0001
Tabla 1-7
Figure imgf000068_0001
Tabla 1-8
Figure imgf000069_0001
Tabla 1-9
Figure imgf000070_0001
Tabla 1-10
Figure imgf000071_0001
Tabla 1-11
Figure imgf000072_0001
Tabla 1-12
Figure imgf000073_0001
Tabla 1-13
Figure imgf000074_0001
Ejemplo experimental 1: Clonación de MGLL humano que codifica la proteína MAGL y construcción del plásmido de expresión
El ADNc de MGLL humano se obtuvo por PCR usando el Clon ORF humano (DNAForm; ID del Clon: 100004585) como molde. Para PCR, se usaron dos tipos de cebadores:
5'-CCACCATCATCACGGATCCATGCCAGAGGAAAGTTCCCCCA-3'
[SEQ ID NO: 1]
y
5'-TGGTGCTCGAGTGCGGCCGCTCAGGGTGGGGACGCAGTTC-3'
[SEQ ID NO: 2]
y ADN Polimerasa PrimeSTAR MAX (Takara Bio Inc.), y se realizaron (1) reacción a 98 °C durante 1 min, (2) 25 ciclos de reacción a 98 °C durante 10 s y 68 °C durante 10 seg como un ciclo, y (3) reacción a 72 ° C durante 1 min. El producto de PCR obtenido se digirió con Bam HI y Not I (Takara Bio Inc.), se insertó en el sitio Bam HI/Not I de pET21 HH (V) (pET21 a (Novagen) insertado con His x6 y secuencia de reconocimiento de la proteasa TEV) mediante el uso de Ligamiento alto (Toyobo Co., Ltd.), y se introdujo en ECOSTM JM109 (Nippon Gene Co., Ltd.), por lo que se construyó el plásmido de expresión pET21HH (V)/His-hMGLLv2 para Escherichia coli.
Ejemplo experimental 2: Preparación de proteína MAGL humana marcada con polihistidina recombinante
La proteína His-hMAGL recombinante se preparó mediante la transformación de E. coli competente ECOS™ BL21 (DE3) (Nippon Gene Co., Ltd.) con el plásmido pET21HH(V)/His-hMGLLv2 preparado anteriormente. Se inoculó Escherichia coli obtenida por transformación a 10 ml de medio LB (peptona al 1 %, extracto de levadura al 0,5 %, cloruro de sodio al 0,5 %, ampicilina al 0,01 %) y se cultivó a 30 °C durante 16 h. El medio de cultivo obtenido (5 ml) se trasplantó en un matraz Sakaguchi de 2 litros que contenía 1 litro de medio de fermentación principal (caldo de medio M9 al 1,05 % (AMRESCO LLC), extracto de levadura al 0,5 %, sorbitol al 1,5 %, casaminoácido al 1,5 %, sulfato de magnesio al 0,024 %, agente antiespumante PE-L al 0,01 % (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), ampicilina al 0,01 %) y se inició el cultivo de agitación a 37 °C y 150 rpm. Cuando la turbidez del medio de cultivo alcanzó aproximadamente 500 unidades de Klett, la temperatura del cultivo se redujo a 16 °C, se añadió isopropil-p-D-tiogalactopiranósido (IPTG) a una concentración final de 1 mM y la mezcla se cultivó adicionalmente durante 19 h. Después de completar el cultivo, el medio de cultivo se centrifugó (4 °C, 6.000 rpm, 10 min) para dar Escherichia coli que expresaba His-hMAGL. Después, se suspendió Escherichia coli que expresaba His-hMAGL en Tris-HCl 50 mM (pH 8,0, 100 ml) que contenía Tritón X-100 al 1 %, imidazol 20 mM, Dt T 3 mM, 5 U/mL de benzonasa (Merck) y NaCl 150 mM, y la suspensión se enfrió suficientemente, y se sometió a sonicación a Amplitud= 60 %, 15 seg/encendido, 30 seg/apagado durante 3 min utilizando un cuerno triturado de tipo sólido de 1,9 cm (3/4") de BRANSON Digital Sonifier 450 (Central Scientific Commerce, Inc..). Además, el homogenado se centrifugó (4 °C, 6.000 rpm, 20 min) y se obtuvo el sobrenadante. Como aparato de purificación, se usó AKTA explorer 10s (GE Healthcare Japan Corporation) a 4 °C. Al sobrenadante obtenido se añadió NaCl 5M a la concentración final de sal de 0,3 M y la mezcla se hizo fluir a través y se adsorbió en 5 ml de Cartuchos de Superflujo Ni-NTA (QIAGEN) equilibrados de antemano con tampón A (Tris-HCl 50 mM (pH 8,0) que contenía Tritón X-100 al 0,05 %, DTT 1 mM, NaCl 300 mM). La columna se lavó suficientemente con tampón A que contenía imidazol 20 mM y se eluyó HishMAGL con tampón A que contenía imidazol a una concentración final de 250 mM. El eluato se sometió adicionalmente a filtración en gel usando HiLoad 16/600 Superdex 200 pg (GE Healthcare Japan Corporation) equilibrado con T ris-HCl 50 mM pH 8,0 que contenía glicerol al 10 %, T ritón X-100 al 0,05 %, DTT 1 mM y NaCl 150 mM. La fracción eluida se concentró mediante Amicon Ultra-15 10K (Merck Millipore) para proporcionar la proteína His-hMAGL purificada. La concentración de proteína se midió mediante el kit de ensayo de proteína BCA (Thermo Fisher Scientific) usando BSA como estándar.
Ejemplo experimental 3: Medición de actividad inhibidora de MAGL
La His-hMAGL obtenida anteriormente se diluyó con tampón de reacción enzimática (Tris-HCl 10 mM, pH 7,5, EDTA 1 mM, Tritón X-100 al 0,025 % (p/v), albúmina sérica bovina al 0,01 %) a una concentración de 7,5 ng/ml. A cada pocillo de una placa de ensayo de 384 pocillos (Greiner 781280) se añadió una disolución (5 gl) de un compuesto de ensayo disuelto en dimetilsulfóxido (DMSO), que se diluyó con el tampón de reacción enzimática mencionado antes y luego se añadió disolución de His-hMAGL (5 gl) diluida hasta una concentración de 7,5 ng/ml y la mezcla se incubó a temperatura ambiente durante 60 min. A continuación, a cada pocillo se añadieron 5 gl de 2-araquidonilglicerol 150 gM (Tocris Bioscience), y la mezcla se incubó a temperatura ambiente durante 10 min. A continuación, se añadieron 10 gl de ácido fórmico al 2 % (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) para detener la reacción. Además, se añadió acetonitrilo (50 gl) que contenía ácido araquidónico-d8 3 gM (Cayman Chemical Company) y la mezcla se agitó.
La cantidad de ácido araquidónico en la mezcla de reacción enzimática obtenida se calculó mediante la medición por espectrometría de masa RapidFire y corrección por la cantidad de ácido araquidónico-d8. La extracción de fase sólida en línea de alto rendimiento se realizó utilizando el sistema RapidFire 300TM (Agilent Technologies, Inc.). Las muestras se cargaron en cartuchos SPE C4 (Agilent Technologies, Inc.) y se desalinizaron con ácido acético al 0,2 % (v/v) (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) en agua ultrapura/acetonitrilo (70/30, v/v) a un caudal de flujo de 1,5 ml/min, se eluyó a un caudal de flujo de 0,5 ml/min con ácido acético al 0,2 % (v/v), se disolvió en acetonitrilo/agua ultrapura (90/10, v/v) y se inyectó en la parte de espectrometría de masa. La aguja de inyección se lavó con agua ultrapura (500 milisegundos) y acetonitrilo (500 milisegundos) para minimizar el arrastre. El tiempo de succión (bucle de inyección de 5 pL), tiempo de carga/limpieza, tiempo de elución y tiempo de reequilibrado se ajustaron a 300, 3.000, 4.250 y 1.000 milisegundos, respectivamente, y el tiempo total del ciclo se ajustó a aproximadamente 10,0 segundos. El sistema RapidFire300 se controló por el software RapidFire UI versión 3.6 (Agilent Technologies, Inc.). La espectrometría de masas del producto resultante se realizó utilizando un espectrómetro de masas de triple cuadrupolo API4000TM (AB SCIEX) equipado con una fuente de iones por electropulverización (TurboIon SprayTM) en un modo de control de reacción seleccionado negativo (SRM). Las condiciones de SRM se muestran a continuación. Los parámetros del instrumento se optimizaron de la siguiente manera: temperatura capilar 600 °C, voltaje de pulverización iónica -4,5 kV, gas de colisión 8, gas cortina 15 psi, gas de fuente iónica 160 psi, gas de fuente iónica 260 psi. El espectrómetro de masas se controló por el software Analyst™ versión 1.5.1 (AB SCIEX). La integración del área de pico se analizó utilizando el software RapidFire integrator versión 3.6 (Agilent Technologies, Inc.).
La tasa de inhibición de MAGL (%) se calculó de acuerdo con la siguiente fórmula de cálculo.
(1-(cantidad de producción de ácido araquidónico del grupo de adición del compuesto de ensayo - cantidad de producción de ácido araquidónico del grupo libre de enzima) -f (cantidad de producción de ácido araquidónico del grupo libre de compuesto de ensayo - cantidad de producción de ácido araquidónico del grupo libre de enzima)) x 100.
Los resultados se muestran en las siguientes Tablas 2-1 y 2-2.
Tabla 2-1
Figure imgf000077_0001
Tabla 2-2
Figure imgf000078_0001
Como es evidente a partir de la Tabla 2-1 y Tabla 2-2, el compuesto de la presente invención tiene actividad inhibidora de MAGL.
Ejemplo experimental 4: Medición de concentraciones intracerebrales de 2-AG y ácido araquidónico
Como ratón, se usaron ratones C57BL/6J machos de 8 semanas de edad (CLEA Japan, Inc.) (6 ratones/grupo). Las disoluciones de administración se prepararon suspendiendo los compuestos de ensayo (compuesto 1 (compuesto del Ejemplo 6), compuesto 2 (compuesto del Ejemplo 93) y compuesto 3 (compuesto del Ejemplo 97)) en una disolución de metilcelulosa al 0,5 % (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.). La dosis del compuesto de ensayo se preparó para que fuese de 3 mg/kg de peso corporal/10 ml. Los compuestos de ensayo se administraron por sonda a 3 mg/kg de peso corporal. El cerebro se aisló después de la administración del compuesto de ensayo (el tiempo de aislamiento después de la administración del compuesto de ensayo se muestra en la Tabla 3), y se extrajo el hemisferio cerebral. El hemisferio cerebral obtenido se congeló en hielo seco y se midió el peso del tejido congelado. Se midió el peso del tejido cerebral y se homogeneizó el tejido cerebral con 4 veces (v/p) de isopropanol (IPA), y se diluyó dos veces con IPA. A la muestra diluida (200 pL) se le añadió disolución de estándar interno (5 pL) ([5, 6, 8, 9, 11, 12, 14, 15-D8]-ácido (5Z, 8Z, 11Z, 14Z)-eicosa-5, 8,11, 14-tetraenoico (AA-ds, 0,5 nmoles/ml IPA) y [5, 6, 8, 9, 11, 12, 14, 15-D8]-éster (5Z, 8Z, 11Z, 14Z)-eicosa-5, 8, 11, 14-tetraenoil-2-glicerol (2-AG-d8, 0,5 nmoles/ml IpA)) y la mezcla se centrifugó a 15.000 rpm durante 5 min. El sobrenadante se inyectó en un espectrómetro de masa de cromatografía líquida para realizar un análisis cuantitativo.
Para la cromatografía líquida, se utilizó el sistema Shimadzu LC20A (Shimadzu Corporation). La separación se realizó por el método de elución por gradiente con fase móvil A (HCOONH4/HCOOH 10 mmoles/L (100: 0,2, v/v)) y fase móvil B (etanol/IPA (3: 2, v/v) usando Shim-pack XR-ODS (2,2 pm, 2,0x30 mm, Shimadzu Corporation) a una temperatura de columna de 50 °C, a un caudal de flujo de 0,5 ml/min. Las condiciones del gradiente son las siguientes: 0-1 min, 1 % B; 1-1,2 min, 1-55 % B; 1,2-2,7 min, 55-75 % B; 2,7-3,5 min, 75-99 % B; 3,5- 6 min, 99 % de B, 6 - 8 min, 1 % de B.
Para el espectrómetro de masas, se utilizó API5000 (AB SCIEX). El eluato de la cromatografía líquida se ionizó directamente mediante un método de ionización por turbo pulverizador, en el que se midieron ácido (5Z, 8Z, 11Z, 14Z) eicosa-5, 8, 11, 14-tetraenoico (AA) y AA-d8 en modo de ionización negativa y se midieron éster (5Z, 8Z, 11Z, 14Z) eicosa 5, 8, 11, 14-tetraenoil-2-glicerol (2-AG) y 2-AG-d8 en modo de ionización positiva. Las condiciones de detección del espectrómetro de masas se muestran en la Tabla 4.
Se preparó una disolución para la curva de calibración a la concentración de 2,5, 10, 20, 50, 100, 200, 500, 1.000 nmoles/mL de acetonitrilo. Estas disoluciones (10 pl) se mezclaron con 200 pl de IPA y 5 pl de disolución de estándar interno, y la mezcla se centrifugó a 15.000 rpm durante 5 minutos, y el sobrenadante se inyectó en un espectrómetro de masa cromatografía líquida para realizar el análisis. La curva de calibración se trazó mediante la recta de regresión con una ponderación de 1/x2, y la capacidad de cuantificación se confirmó con una precisión de 100 ± 20 % y R2> 0,99.
Los resultados se muestran en la Tabla 5.
Como se desprende de la Tabla 5, los compuestos 1, 2 y 3 migraron al cerebro por administración oral a ratones C57BL/6J, y estos compuestos aumentaron significativamente la concentración intracerebral de 2-AG, y simultáneamente disminuyeron significativamente la concentración intracerebral de ácido araquidónico, en comparación con el control.
Tabla 3
Figure imgf000079_0003
Tabla 4
parámetro del espectrómetro de masa
Figure imgf000079_0001
DP : potencial de desagregación
EP : potencial de entrada
CE: energía de escisión
CXP: potencial de salida de celda de colisión
Tabla 5
Figure imgf000079_0002
Ejemplos de formulación
Los medicamentos que contienen el compuesto de la presente invención como ingrediente activo se pueden producir, por ejemplo, mediante las siguientes formulaciones.
1. cápsula
(1) compuesto obtenido en el Ejemplo 1 10 mg
(2) lactosa 90 mg
(3) celulosa microcristalina 70 mg
(4) estearato de magnesio 10 mg
1 cápsula 180 mg
La cantidad total de los (1), (2) y (3) y 5 mg de (4) mencionados anteriormente se mezclan y granulan, y se añaden 5 mg del resto de (4). La mezcla completa se sella en una cápsula de gelatina.
2. comprimido
compuesto obtenido en el Ejemplo 1 10 mg
lactosa 35 mg
almidón de maíz 150 mg
celulosa microcristalina 30 mg
estearato de magnesio 5 mg
1 comprimido 230 mg
La cantidad total de los (1), (2) y (3), 20 mg de (4) y 2,5 mg de (5) mencionados anteriormente se mezclan y granulan, y se añaden 10 mg del resto de (4) y 2,5 mg del resto de (5) y a la mezcla se le da forma por compresión para proporcionar un comprimido.
Aplicabilidad industrial
De acuerdo con la presente invención, se puede proporcionar un compuesto que tiene una acción inhibidora de MAGL, que se espera que sea útil como un agente para la profilaxis o tratamiento de enfermedades neurodegenerativas (por ejemplo, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica, lesión cerebral traumática, glaucoma, esclerosis múltiple etc.), trastorno de ansiedad, dolores (por ejemplo, dolor inflamatorio, dolor canceroso, dolor neurogénico etc.), epilepsia, depresión y similares.
Esta solicitud se basa en la solicitud de patente No. 2016-071181 presentada el 31 de marzo de 2016 en Japón, cuyos contenidos están englobados en su totalidad en la presente memoria.

Claims (11)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto representado por la fórmula (I):
Figure imgf000082_0001
en donde
el Anillo A es un anillo opcionalmente sustituido adicionalmente,
el Anillo D es un anillo opcionalmente sustituido adicionalmente,
n es 1 o 2,
X es -O-, -CR1R2-, -CR1R2-O-, -O-CR1R2- o -NR3-,
R1, R2 y R3 son cada uno de modo independiente un átomo de hidrógeno o un sustituyente, y
Ra y Rb son cada uno de modo independiente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con átomo(s) de halógeno,
o una de sus sales.
2. El compuesto o sal de la reivindicación 1, en donde
el Anillo D es un anillo de ciclobutano;
n es 1;
X es -O-; y
Ra y Rb son ambos átomos de hidrógeno.
3. El compuesto o sal de la reivindicación 1, en donde el Anillo A es un heterociclo no aromático de 3 a 14 miembros opcionalmente sustituido adicionalmente.
4. El compuesto o sal de la reivindicación 1, en donde
el Anillo A es un heterociclo no aromático de 3 a 14 miembros opcionalmente sustituido adicionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(a) un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(i) un grupo ariloxi C6-14 opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(I) un átomo de halógeno,
(II) un grupo alquilo C1-6 opcionalmente halogenado,
(III) un grupo cicloalquilo C3-10,
(IV) un grupo heterocíclico no aromático de 3 a 14 miembros opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, y
(V) un grupo ciano,
(ii) un grupo arilo C6-14 opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(I) un átomo de halógeno, y
(II) un grupo alquilo C1-6 opcionalmente halogenado,
(iii) un átomo de halógeno, y
(iv) un grupo aralquiloxi C7-16 opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (I) un átomo de halógeno, y
(II) un grupo alquilo C1-6,
(b) un grupo aralquiloxi C7-16 opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (i) un átomo de halógeno,
(ii) un grupo alquilo C1-6 opcionalmente halogenado, y
(iii) un grupo alcoxi C1-6 opcionalmente halogenado,
(c) un grupo alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(i) un grupo arilo C6-14 opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (I) un átomo de halógeno, y
(II) un grupo alquilo C1-6 opcionalmente halogenado, y
(ii) un átomo de halógeno,
(d) un grupo ariloxi C6-14 opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, y
(e) un grupo heterocíclico no aromático de 3 a 14 miembros opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(i) un átomo de halógeno, y
(ii) un grupo alquilo C1-6 opcionalmente halogenado;
el Anillo D es un cicloalcano C4-5;
n es 1 o 2;
X es -O-, -CH2- o -O-CH2-; y
Ra y Rb son ambos átomos de hidrógeno.
5. El compuesto o sal de la reivindicación 1, en donde
el Anillo A es
(1) un anillo de azetidina opcionalmente sustituido adicionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(a) un grupo benciloxi opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(i) un átomo de halógeno, y
(ii) un grupo alquilo C1-6 opcionalmente halogenado,
(2) un anillo de piperidina opcionalmente sustituido adicionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(a) un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(i) un grupo fenoxi opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(I) un átomo de halógeno,
(II) un grupo alquilo C1-6 opcionalmente halogenado, y
(III) un grupo azetidinilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno,
(ii) un grupo fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, y
(iii) un átomo de halógeno, y
(b) un grupo dihidrobenzofurilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (i) un átomo de halógeno, y
(ii) un grupo alquilo C1-6 opcionalmente halogenado, o
(3) un anillo 7-azaespiro[3.5]nonano opcionalmente sustituido adicionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (a) un grupo fenoxi opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno;
el Anillo D es un anillo de ciclobutano;
n es 1;
X es -O-; y
Ra y Rb son ambos átomos de hidrógeno.
6. El compuesto o sal de la reivindicación 1, en donde
el Anillo A es
(1) un anillo de azetidina sustituido adicionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(a) un grupo benciloxi sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(i) un átomo de halógeno, y
(ii) un grupo alquilo C1-6 opcionalmente halogenado;
el Anillo D es un anillo de ciclobutano;
n es 1;
X es -O-; y
Ra y Rb son ambos átomos de hidrógeno.
7. El compuesto o sal de la reivindicación 1, que es (2s,4s)-2-((3-((2-fluoro-4-(trifluorometil)bencil)oxi)azetidin-1-il)carbonil)-7-oxa-5-azaespiro[3.4]octan-6-ona, o una de sus sales.
8. El compuesto o sal de la reivindicación 1, que es (2s,4s)-2-((3-((2-metil-4-(trifluorometil)bencil)oxi)azetidin-1 -il)carbonil)-7-oxa-5-azaespiro[3.4]octan-6-ona, o una de sus sales.
9. El compuesto o sal de la reivindicación 1, que es (2s,4s)-2-((3-((3-cloro-4-metilbencil)oxi)azetidin-1 -il)carbonil)-7-oxa-5-azaespiro[3.4]octan-6-ona, o una de sus sales.
10. Un medicamento que comprende el compuesto o sal de la reivindicación 1.
11. El compuesto o sal de la reivindicación 1 para uso en la profilaxis o tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica, esclerosis múltiple, trastorno de ansiedad, dolor, epilepsia o depresión.
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