ES2621613T3 - Un proceso mejorado para la preparación de derivados de taxano - Google Patents

Abstract

Un proceso para la preparación de derivados de taxano que comprende las etapas: i) formar una mezcla de reacción de un derivado de taxano y una sal metálica soluble en agua seleccionada del grupo que consiste en sulfato de aluminio, sulfato de potasio y aluminio, bifosfato de litio, dihidrogenofosfato de sodio, trisulfito de potasio, hidrogenosulfato de potasio, dihidrogenofosfato de potasio, hidrogenosulfito de sodio, sulfato de calcio y aluminio, en el que dicha sal se proporciona en una concentración del 1 al 10 % en peso del derivado de taxano; y ii) aislar el derivado de taxano de la mezcla de reacción en presencia de la sal metálica, en el que el producto de degradación 7-epímero se reduce a menos del 0,2 % del derivado de taxano aislado.

Description

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Sustancias relacionadas por HPLC a 25 ± 2 ºC / 60 ± 5 % de HR

Con sulfato de potasio y aluminio (Ejemplo -2) Sin sulfato de potasio y aluminio

Inicial

1 Mes 2 Meses 1 Mes

Cualquier impureza no identificada no especificada individual

0,07 % 0,076 % 0,083 % 0,07 %

Impurezas totales

0,25 % 0,27 % 0,27 % 0,58 %

ND – no detectado

Así, normalmente, la presente invención proporciona un método de minimización de la formación de producto de degradación, especialmente producto 7-epimerizado, usando sales metálicas.

En otra realización, se prepara una formulación farmacéutica usando el derivado de taxano preparado según la

5 presente invención y polisorbato 80 o Cremophor. En particular, se prepara una formulación usando docetaxel aislado en presencia de sulfato de potasio y aluminio y polisorbato 80. Se prepara una formulación similar usando polisorbato 80 y docetaxel que no se aisló en presencia de ninguna sal metálica. Las dos composiciones se mantuvieron a 45 ºC / 75 % de HR durante 1 mes y se comparó el perfil de estabilidad de las formulaciones.

Los resultados de este estudio se resumen en la siguiente Tabla: 3

10 Tabla 3 -Comparación de la formulación con o sin aislamiento de sal metálica

N.º

Formulación Estabilidad (45 ºC / 75 % de HR) Sustancias relacionadas Máx. impureza desconocida individual Impurezas totales Ensayo(%)

1

Preparada usando polisorbato 80 y docetaxel (no aislado en presencia de Inicial 0,736 1,99 100,8

ninguna sal metálica)

1 Mes 1,120 3,75 88,4

2

Preparada usando polisorbato 80 y docetaxel (aislado en presencia de sulfato de potasio y aluminio) Inicial 0,043 0,14 100,1

1 Mes

0,405 0,66 99,1

De la Tabla 3 se observó que cuando se aísla docetaxel en presencia de sulfato de potasio y aluminio, la formación de impurezas totales e impureza desconocida individual es significativamente reducida. Se observan reducciones de muchas veces en la formación de impurezas. Además, cuando se almacenan a condiciones de almacenamiento

15 aceleradas, el ensayo se reduce solo el 0,009 % cuando se prepara API según la presente invención, mientras que se observa una reducción del 0,124 % en el ensayo cuando se usa docetaxel, que no se aísla en presencia de ninguna sal metálica.

La invención se explica además con la ayuda de uno de los siguientes ejemplos ilustrativos, sin embargo, de ninguna forma estos ejemplos deben interpretarse como limitantes del alcance de la invención.

20 EJEMPLOS

Ejemplo 1

Preparación de docetaxel trihidratado

Se purificó el (2R,3S)-3-terc-butoxicarbonilamino-2-hidroxi-3-fenilpropionato de 4-acetoxi-2a-benzoiloxi-5β,20-epoxi1,7β,10β-trihidroxi-9-oxo-tax-11-en-13α-ilo (30 g) impuro usando cromatografía ultrarrápida en gel de sílice utilizando 25 una mezcla de diclorometano: metanol en concentración apropiada para la elución. La fracción que contenía el producto deseado se concentró a presión reducida dando una masa como jarabe, que se disolvió en una mezcla de etanol : ciclohexano : agua desmineralizada: acetato de etilo (20:2:10:0,8) que contenía 0,02 g de sulfato de aluminio a 25-30 ºC bajo agitación constante. La reacción bifásica clara se concentró entonces a 20 ml y se enfrió a 5-10 ºC. Se agitó el precipitado sólido durante 25-30 minutos a 5-10 ºC, se filtró el sólido y se lavó con agua DM (1 ml) y se

30 secó a presión reducida bajo atmósfera húmeda hasta que el contenido de humedad estuvo entre el 5-7 % por el método de Karl Fischer dando docetaxel trihidratado con un rendimiento del 70-90 %.

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Claims (1)

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