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ES2670093T3 - Antagonistas del receptor de P2X7 de tiazol u oxazol sustituidos - Google Patents

Antagonistas del receptor de P2X7 de tiazol u oxazol sustituidos Download PDF

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ES2670093T3
ES2670093T3 ES15705523.7T ES15705523T ES2670093T3 ES 2670093 T3 ES2670093 T3 ES 2670093T3 ES 15705523 T ES15705523 T ES 15705523T ES 2670093 T3 ES2670093 T3 ES 2670093T3
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ES
Spain
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ethyl
thiazol
benzamide
chloro
methyl
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Application number
ES15705523.7T
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English (en)
Inventor
Paolo Pevarello
Stefan Lohmer
Chiara Liberati
Pierfausto Seneci
Cristina PESENTI
Adolfo Prandi
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AXXAM SpA
Original Assignee
AXXAM SpA
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Abstract

Un compuesto de la siguiente fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:**Fórmula** que incluye cualquier forma estereoquímicamente isomérica del mismo, en el que n es 1 o 2; Y representa oxígeno o azufre; cada uno de R1 y R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, deuterio, halógeno, alquilo C1-C4, opcionalmente sustituido con hidroxi o halógeno, tal como hidroximetilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, cicloalquilo C3-C6, opcionalmente sustituido con hidroxi o halógeno, o alquiloxi C1-C4; cada uno de R3 y R4 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C4, difluorometilo, trifluorometilo,r alquiloxi C1-C4, NR9R10 , en el que R9 y R10 son independientemente hidrógeno o alquilo C1-C4, o 2-tiazolidin-1,1-diona; o los dos grupos R3 o los grupos R3 y R4 tomados juntos forman un anillo heterocíclico de seis miembros que contiene un átomo de nitrógeno; R5 se selecciona de hidrógeno, halógeno, o es un anillo heterocíclico seleccionado de pirimidin-2-ilo, piridin-2-ilo o pirazin-2-ilo, opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo C1-C4, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo o alquiloxi C1-C4; R7 es hidrógeno o alquilo C1-C4; el radical**Fórmula** representa una azetidina opcionalmente sustituida, pirrolidina, piperidina, morfolina, oxazepano o anillo de 1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina, en el que cada uno de R6 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, espirocicloalquilo C3-C6 difluorometilo, trifluorometilo, alquiloxi C1-C4, arilo, heteroarilo, ariloxi C1-C4 o arilalcoxi C1-C4 en el que el grupo arilo o grupo heteroarilo se sustituye opcionamlente con halógeno alquilo C1-C4, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo o alquiloxi C1-C4.

Description

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DESCRIPCION
Antagonistas del receptor de P2X7 de tiazol u oxazol sustituidos
La presente invención se refiere a compuestos novedosos de tiazol y oxazol sustituidos de la fórmula (I) que tienen propiedades antagonistas del receptor P2X7 (P2X7), composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos, procesos químicos para preparar estos compuestos y su uso en el tratamiento o profilaxis de enfermedades asociadas con la actividad del receptor P2X7 en animales, en particular en humanos.
El P2X7 pertenece a la familia de receptores ionotrópicos P2X. El P2X7 es activado por nucleótidos extracelulares, notablemente trifosfato de adenosina (ATP). El P2X7 se distingue de otros miembros de la familia P2X por la localización específica (células del SNC e inmunocompetentes en particular), por las altas concentraciones de ATP (en el rango de mM) requeridas para activarla y por su capacidad de formar un poro grande en estimulación prolongada o repetida. El P2X7 es un canal iónico activado por ligando y está presente sobre una variedad de tipos de células, principalmente aquellas que se sabe están involucradas en el proceso inflamatorio y/o inmunitario, específicamente, macrófagos, mastocitos y linfocitos (T y B). La activación del receptor P2X7 por nucleótidos extracelulares, por ejemplo, ATP, conduce a la liberación de interleuquina-1p (1A-1p) y formación de células gigantes (macrófagos/células microgliales), desgranulación (mastocitos) y liberación de L-selectina (linfocitos). Los receptores P2X7 también se localizan en células presentadoras de antígeno (APC), queratinocitos, células acinares salivales (células parótidas), hepatocitos, eritrocitos, células eritroleucémicas, monocitos, fibroblastos, células de la médula ósea, neuronas y células mesangiales renales. El receptor P2X7 también es conocido por ser un sensor de dolor en el sistema nervioso. Los experimentos que utilizaron ratones deficientes en P2X7 demostraron la función del P2X7 en el desarrollo del dolor ya que estos ratones estaban protegidos del desarrollo tanto del dolor inflamatorio inducido por adyuvante como del dolor neuropático inducido por la ligadura nerviosa parcial. También existe una evidencia creciente de que el P2X7 o sus efectores corriente abajo, tales como IL-lp, están implicados en la fisiopatología de diversos trastornos neurológicos, tales como la enfermedad de Alzheimer (J.I. Diaz-Hemandez et al., Neurobiol. Aging 2012, 1816-1828: In vivo P2X7 inhibition reduces Ap plaques in AD through GSK3p). Se considera que el P2X7 tiene una función importante en la neurotransmisión dentro del SNC a través de su activación sobre las neuronas postsinápticas y/o presinápticas y la glía. Los datos han surgido utilizando hibridación in situ para que el ARNm del receptor P2X7 esté ampliamente distribuido por todo el cerebro de la rata. Específicamente, se encontraron áreas con alta expresión de ARNm de P2X7 en el núcleo olfatorio anterior, corteza cerebral, corteza piriforme (Pir), núcleo septal lateral (LS), capas de células piramidales hipocampales de CA1, CA3, CA4, núcleos pontinos, núcleo cuneado externo, y núcleo vestibular medial. Las señales de hibridación de P2X7 también se observaron en las neuronas motoras del núcleo motor del trigémino, el núcleo facial, el núcleo hipogloso y el asta anterior de la médula espinal.
Por lo tanto, existe un fundamento terapéutico para el uso de antagonistas de P2X7 en el tratamiento de una variedad de estados de enfermedad. Estos estados incluyen, pero no se limitan a, enfermedades asociadas con el SNC tales como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica, lesión de la médula espinal, isquemia cerebral, traumatismo craneoencefálico, meningitis, trastornos del sueño, trastornos del humor y de ansiedad, epilepsia, neuroinflamación inducida por VIH y daño en el SNC, y dolor neuropático e inflamatorio crónico. Adicionalmente, trastornos inflamatorios periféricos y enfermedades autoinmunitarias que incluyen, pero no se limitan a, artritis reumatoide, osteoartritis, psoriasis, dermatitis alérgica, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, hiperreactividad de las vías respiratorias, choque séptico, bronquitis, glomerulonefritis, síndrome del intestino irritable, enfermedad del hígado graso, fibrosis hepática, lesión cutánea, enfisema pulmonar, distrofia muscular, fibrosis, aterosclerosis, lesiones por quemaduras, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, degeneración macular relacionada con la edad, crecimiento y metástasis de células malignas, síndrome de Sjogren, leucemia mioblástica, diabetes, osteoporosis, enfermedad cardiaca isquémica son todos ejemplos en los que se ha implicado la participación de los receptores P2X7. En vista de la importancia clínica del P2X7, la identificación de compuestos que modulan la función del receptor P2X7 representa una vía atractiva para el desarrollo de nuevos agentes terapéuticos.
Los inhibidores de P2X7 se describen en diversas solicitudes de patente, tales como:
WO2004/099146 que divulga inhibidores de benzamida del receptor P2X7 y su uso en el tratamiento de enfermedades inflamatorias.
WO2009/108551 que divulga análogos de heteroarilamida y su uso en afecciones mediadas por el receptor P2X7.
WO2009/132000 que divulga antagonistas del receptor P2X7 sustituido con quinolina e isoquinolina y su uso en afecciones mediadas por el receptor P2X7.
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Sin embargo, todavía subsiste la necesidad insatisfecha de compuestos que sean capaces de antagonizar eficientemente el P2X7 y que se puedan suministrar en los diferentes órganos objetivo que son sitios de una patología mediada por P2X7, que incluye el cerebro. Dichos compuestos se proporcionan en este documento.
Se presentan adelante diversas realizaciones de la invención;
La presente invención se refiere a compuestos de tiazol o oxazol de la siguiente fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos:
imagen1
que incluye cualquier forma estereoquímicamente isomérica del mismo, en la que n es 1 o 2;
Y representa oxígeno o azufre;
cada uno de R1 y R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, deuterio, halógeno, alquilo C1-C4 (opcionalmente sustituido con hidroxi o halógeno, tal como hidroximetilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo), cicloalquilo C3-C6 (opcionalmente sustituido con hidroxi o halógeno), o alquiloxi C1-C4, cada uno de R3 y R4 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C4, difluorometilo, trifluorometilo, alquiloxi C1-C4, NR9R10, en el que R9 y R10 son independientemente hidrógeno o alquilo C1-C4, o 2- tiazolidin-1,1 -diona; o los dos grupos R3 o los grupos R3 y R4 tomados juntos forman un anillo heterocíclico de seis miembros que contiene un átomo de nitrógeno;
R5 se selecciona de hidrógeno, halógeno, o es un anillo heterocíclico seleccionado de pirimidin-2-ilo, piridin-2-ilo o pirazin-2-ilo, opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo C1-C4, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo o alquiloxi C1-C4;
R7 es hidrógeno o alquilo C1-C4, preferiblemente metilo; y etilo; el radical
imagen2
representa un anillo de azetidina opcionalmente sustituida, pirrolidina, piperidina, morfolina, oxazepano, o 1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina, en el que cada uno de R6 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, espirocicloalquilo C3-C6, difluorometilo, trifluorometilo, alquiloxi C1-C4, arilo, hetarilo, ariloxi C1-C4 o arilalcoxi C1-C4, en el que el grupo arilo o heteroarilo se sustituye opcionamlente con halógeno, alquilo C1-C4, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo o alquiloxi C1-C4;
Los dos grupos R6 se pueden unidos al mismo átomo de carbono.
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Como se utiliza en las definiciones anteriores:
Los términos 'halo', 'halógeno' y 'haluro', que se pueden utilizar indistintamente, se refieren a un sustituyente flúor, cloro, bromo o yodo.
El término 'formas estereoquímicamente isoméricas' como se utilizó anteriormente define todas las formas isoméricas posibles que pueden poseer los compuestos de fórmula (I). A menos que se mencione o indique lo contrario, la designación química de los compuestos denota la mezcla de todas las posibles formas estereoquímicamente isoméricas, dichas mezclas contienen todos los diastereómeros y enantiómeros de la estructura molecular básica. Más en particular, los centros estereogénicos pueden tener la configuración R o S; los sustituyentes sobre radicales cíclicos (parcialmente) saturados bivalentes pueden tener la configuración cis o trans.
Las formas estereoquímicamente isoméricas de los compuestos de fórmula (I) están obviamente destinadas a ser abarcadas dentro del alcance de esta invención.
La configuración estereoquímica absoluta de los compuestos de fórmula (I) y de los compuestos intermedios utilizados en su preparación se puede determinar fácilmente por aquellos expertos en la técnica al utilizar métodos bien conocidos tales como, por ejemplo, difracción de rayos X.
Adicionalmente, algunos compuestos de fórmula (I) y algunos de los compuestos intermedios utilizados en su preparación pueden exhibir polimorfismo. Se debe entender que la presente invención abarca cualesquier formas polimórficas que posean propiedades útiles en el tratamiento de las afecciones indicadas anteriormente.
Las sales farmacéuticamente aceptables como se mencionó anteriormente pretenden comprender las formas de sal de adición de ácido no tóxicas terapéuticamente activas que los compuestos de fórmula (I) son capaces de formar. Estas sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables se pueden obtener convenientemente al tratar la forma de base con dicho ácido apropiado. Los ácidos apropiados comprenden, por ejemplo, ácidos inorgánicos tales como ácidos halohídricos, por ejemplo ácidos clorhídrico o bromhídrico, sulfúrico, nítrico, fosfórico y similares; o ácidos orgánicos tales como, por ejemplo, ácido acético, propanoico, hidroxiacético, láctico, pirúvico, oxálico (es decir, etanodioico), malónico, succínico (es decir, ácido butanodioico), maleico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, metanosulfónico, trifluorometanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico, p-toluenosulfónico, ciclámico, salicílico, p-aminosalicílico, pamoico y ácidos similares.
En cambio, dichas formas de sal se pueden convertir por tratamiento con una base apropiada en la forma de base libre.
Los compuestos de fórmula (I) pueden existir tanto en formas no solvatadas como solvatadas. El término 'solvato' se utiliza en este documento para describir una asociación molecular que comprende un compuesto de la invención y una o más moléculas de solvente farmacéuticamente aceptables, por ejemplo agua o etanol El término 'hidrato' se utiliza cuando dicho solvente es agua.
Una realización preferida de la invención se refiere a compuestos de la Fórmula (I) como se definió anteriormente en la que Y y R1-R6 son como se definió anteriormente, R7 es hidrógeno y n es 1.
Otra realización de la invención se refiere a compuestos de la Fórmula (I) como se definió anteriormente en la que n, Y y R3- R7 son como se definió anteriormente, y ambos R1 y R2 son hidrógeno o uno es hidrógeno y el otro es metilo, etilo, propilo, tert-butilo, opcionalmente sustituido con hidroxi o flúor, cicloalquilo C3-C6, opcionalmente sustituido con hidroxi o flúor.
Otra realización de la invención se refiere a compuestos de la Fórmula (I) como se definió anteriormente en la que n, Y y R1, R2, R6 son como se definió anteriormente, R5 es hidrógeno, R7 es hidrógeno, y cada uno de R3 y R4 independientemente es hidrógeno, halógeno, preferiblemente Cl o F, alquilo C1-C4, preferiblemente metilo, alquiloxi C1- C4, preferiblemente metoxi, NR9R10, en el que R9 y R10 independientemente son hidrógeno o alquilo C1-C4, o 2-tiazolidin- 1,1-diona o los dos grupos R3 tomados juntos forman un anillo heterocíclico de seis miembros que contiene un átomo de nitrógeno.
Otra realización de la invención se refiere a compuestos de la Fórmula (I) como se definió anteriormente en la que n, Y y R1, R2, R6 son como se definió anteriormente, R7 es hidrógeno, R4 es hidrógeno, el R3en la posición meta es hidrógeno y el R3en la posición orto se selecciona del grupo que consiste de halógeno, preferiblemente Cl o F, o alquilo C1-C4, preferiblemente metilo y R5 es un anillo heterocíclico seleccionado de pirimidin-2-ilo, piridin-2-ilo o pirazin-2-ilo, opcionalmente sustituido con halógeno, preferiblemente pirimidin-2-ilo opcionalmente sustituido con fluoro;
Otra realización de la invención se refiere a compuestos de la Fórmula (I) como se definió anteriormente en la que n, Y y R1- R5, son como se definió anteriormente, R7 es hidrógeno, y el anillo A se selecciona del grupo que consiste de
o 5
en el que R6 es hidrógeno, halógeno, benciloxi o fenoxi, fenilo, pirazol, cicloalquilo C3-C6, opcionalmente sustituido con halógeno, preferiblemente sustituido con fluoro.
Más preferiblemente, un compuesto de la Fórmula 1 de acuerdo con esta invención se selecciona del grupo que consiste 10 de:
imagen3
imagen4
Compuesto
NOMBRE IUPAC
1
2-cloro-N-[2-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-2-(1,3-tiazol-2-il)-etil]-6-fluoro-benzamida
2
2-cloro-N-[2-(4,4-difluoro-piperidin-1-il)-2-(1,3-tiazol-2-il)-etil]-6-fluoro-benzamida
3
2-cloro-6-fluoro-N-[2-(morfolin-4-il)-2-(1,3-tiazol-2-il)etil]benzamida
4
2-cloro-N-[2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-2-(1,3-tiazol-4-il)etil]-6-fluorobenzamida
5
2-cloro-6-fluoro-N-[2-(morfolin-4-il)-2-(1,3-tiazol-4-il)etil]benzamida
6
2-cloro-N-[2-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-2-(1,3-tiazol-4-il)-etil]-6-fluoro-benzamida
7
2-cloro-6-fluoro-N-[2-(4-metil-1,3-tiazol-5-il)-2-(1,4-oxazepan-4-il)etil]benzamida; 2-hidroxi-2-oxo- acetato
8
2-cloro-N-[2-(4,4-difluoro-piperidin-1-il)-2-(1,3-tiazol-5-il)etil]-6-fluoro-benzamida
9
2-cloro-N-[2-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-2-(1,3-tiazol-5-il)-etil]-6-fluoro-benzamida
10
2-cloro-6-fluoro-N(2-(morfolin-4-il)-2-(tiazol-5-il)-etil)benzamida
11
2,6-dimetil-N-[2-(morfolin-4-il)-2-(1,3-tiazol-5-il)etil]benzamida
12
5-amino-2-cloro-N-[2-(morfolin-4-il)-2-(1,3-tiazo1-5-il)etil]benzamida-
13
2-cloro-6-metil-N-[2-(morfolin-4-il)-2-(1,3-tiazol-5-il)etil]benzamida
14
N-[2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-2-(1,3-tiazol-5-il)etil]-2,6-dimetilbenzamida
15
2-cloro-N-[2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-2-(1,3-tiazol-5-il)etil]-6-metilbenzamida
16
5-amino-2-cloro-N-[2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-2-(1,3-tiazol-5-il)etil]benzamida
17
5-amino-2-cloro-N-[2-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il)-2-(1,3-tiazol-5-il)etil]benzamida
18
2,6-dimetil-N-[2-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il)-2-(1,3-tiazol-5-il)etil]benzamida
19
2-cloro-6-metil-N-[2-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il)-2-(1,3-tiazol-5-il)etil]benzamida
20
2-cloro-N-[2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-2-(1,3-tiazol-5-il)etil]-5-(5-fluoropirimidin-2-il)-benzamida
21
N-[2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-2-(1,3-tiazol-5-il)etil]-2,3-dimetoxibenzamida
22
N-[2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-2-(1,3-tiazol-5-il)etil]-2,6-difluorobenzamida
23
N-{2-[4-(benciloxi)piperidin-1-il]-2-(1,3-tiazol-5-il)etil}-2,6-dimetilbenzamida
24
N-{2-[4-(benciloxi)piperidin-1-il]-2-(1,3-tiazol-5-il)etil}-2-cloro-6-metilbenzamida
25
N-{2-[4-(benciloxi)piperidin-1-il]-2-(1,3-tiazol-5-il)etil}-2-cloro-6-fluorobenzamida
Compuesto
NOMBRE IUPAC
26
2,6-dimetil-N-[2-(4-fenoxipiperidin-1-il)-2-(1,3-tiazol-5-il)etil]benzamida
27
2-doro-6-fluon>N-[2-(4-fenoxipiperidm-1-N)-2-(1,3-tiazol-5-N)etN]benzamida
28
2-doro-6-fluon>N-[2-(piperidm-1-N)-2-(1,3-tiazol-5-il)etil]benzamida
29
2-doro-6-fluoro-N-[2-(4-metil-1,3-tiazol-5-il)-2-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il)etil] benzamida
30
2,6-dimetil-N-[2-(4-metil-1,3-tiazol-5-il)-2-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il)etil]benzamida
31
2-don>N-[2-(4,4-difluoropiperidm-1-N)-2-(4-metiM,3-tiazol-5-N)etN]-6-fluorobenzamida
32
N-[2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-2-(4-metil-1,3-tiazol-5-il)etil]-2,6-dimetilbenzamida
33
N-[2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-2-(4-metil-1,3-tiazol-5-il)etil]quinolina-5-carboxamida
34
2-cloro-N-[2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-2-(4-metil-1,3-tiazol-5-il)etil]-5-(5-fluoropirimidin-2-il)benzamida
35
2-cloro-6-fluoro-N-[2-(4-metil-1,3-tiazol-5-il)-2-(morfolin-4-il)etil]benzamida
36
2,6-dimetil-N-[2-(4-metil-1,3-tiazol-5-il)-2-(morfolin-4-il)etil]benzamida
37
2-doro-5-(5-fluoropirimidin-2-il)-N-[2-(4-metil-1,3-tiazol-5-il)-2-(morfolin-4-il)etil] benzamida
38
2-cloro-N-[2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-2-(2-metil-1,3-tiazol-5-il)etil]-6-fluorobenzamida
39
2-cloro-N-[2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-2-(2-metil-1,3-tiazol-5-il)etil]-6-metilbenzamida
40
N-[2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-2-(2-metil-1,3-tiazol-5-il)etil]-2,6-dimetilbenzamida
41
2-cloro-6-metil-N-[2-(2-metil-1,3-tiazol-5-il)-2-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il)etil] benzamida
42
2,6-dimetil-N-[2-(2-metil-1,3-tiazol-5-il)-2-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il)etil]benzamida
43
2-cloro-6-fluoro-N-[2-(2-metil-1,3-tiazol-5-il)-2-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il)etil] benzamida
44
2-cloro-6-fluoro-N-[2-(morfolin-4-il)-2-(1,3-oxazol-5-il)etil]benzamida
45
2-cloro-N-[2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-2-(1,3-oxazol-5-il)etil]-6-fluorobenzamida
46
N-[2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-2-(1,3-oxazol-5-il)etil]-2,6-dimetilbenzamida
47
2-cloro-N-[2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-2-(1,3-oxazol-5-il)etil]-5-(5-fluoropirimidin-2-il)benzamida
48
2-cloro-6-fluoro-N-[2-(1,3-oxazol-5-il)-2-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il)etil]benzamida
49
2,6-dimetil-N-[2-(1,3-oxazol-5-il)-2-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il)etil]benzamida
50
N-[2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-2-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)etil]-2,3-dimetoxibenzamida
51
2-cloro-N-[2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-2-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)etil]-5-(5-fluoropirimidin-2- il)benzamida
52
2-cloro-N-[2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-2-(4-metil-1,3 -oxazol-5-il)etil]-6-fluorobenzamida
53
2,3-dimetoxi-N-[2-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-2-(morfolin-4-il)etil]benzamida
54
2-cloro-5-(5-fluoropirimidin-2-il)-N-[2-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-2-(morfolin-4-il)etil] benzamida
Compuesto
NOMBRE IUPAC
55
2-doro-6-fluoro-N-[2-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-2-(morfolin-4-il)etil]benzamida
56
2,3-dimetoxi-N-[2-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-2-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il)etil]benzamida
57
2-doro-5-(5-fluoropirimidin-2-il)-N-[2-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-2-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2- il)etil]benzamida
58
2-doro-N-[2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-2-(2,4-dimetil-1,3-oxazol-5-il)etil]-5-(5-fluoropirimidin-2- il)benzamida
59
N-{2-[4-(benciloxi)piperidin-1-il]-2-(4-metil-1,3-tiazol-5-il)etil}-2-doro-6-fluorobenzamida
60
2-doro-6-fluoro-N-[2-(4-metil-1,3-tiazol-5-il)-2-(4-fenoxipiperidin-1-il)etil]benzamida
61
2-doro-N-[2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-2-(2-metil-1,3-tiazol-5-il)etil]-5-(5-fluoropirimidin-2-il)benzamida
62
N-{2-[4-(benciloxi)piperidin-1-il]-2-(2-metil-1,3-tiazol-5-il)etil}-2-doro-6-fluorobenzamida
63
N-{2-[4-(benciloxi)piperidin-1-il]-2-(1,3-oxazol-5-il)etil}-2-doro-6-fluorobenzamida
64
2-doro-N-[2-(3,3-difluoropiperidin-1-il)-2-(4-metil-1,3-tiazol-5-il)etil]-6-fluorobenzamida
65
2-doro-N-[2-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-2-(4-metil-1,3-tiazol-5-il)etil]-5-(5-fluoropirimidin-2-il)benzamida
66
2-doro-N-[2-(3,3-difluoropiperidin-1-il)-2-(4-metil-1,3-tiazol-5-il)etil]-5-(5-fluoropirimidin-2-il)benzamida
67
2-doro-N-[2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-2-[4-(trifluorometil)-1,3-tiazol-5-il]etil]-6-fluorobenzamida
68
2-doro-N-[2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-2-[4-(trifluorometil)-1,3-tiazol-5-il]etil]-5-(5-fluoropirimidin-2- il)benzamida
69
2-doro-N-[2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-2-[4-metil(2H)-1,3-tiazol-5-il]etil]-5-(5-fluoropirimidin-2- il)benzamida
70
N-[2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-2-(4-metil-1,3-tiazol-5-il)etil]-2-fluoro-5-(5-fluoropirimidin-2- il)benzamida
71
N-[2-(4,4-difluoropiperidm-1-N)-2-(4-metil-1,3-tiazol-5-N)etN]-5-(5-fluoropirimidm-2-il)-2- metoxibenzamida
72
2-doro-N-[2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-2-(4-metil-1,3-tiazol-5-il)etil]-5-(pirazin-2-il)benzamida
73
2-doro-5-(5-fluoropirimidin-2-il)-N-[2-(4-metil-1,3-tiazol-5-il)-2-(4-fenoxipiperidin-1-il)etil] benzamida
74
2-doro-N-[2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-2-(4-metil-1,3-tiazol-5-il)etil]-5-(6-metilpiridin-2-il)benzamida
75
(+)-2-cloro-N-[2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-2-(4-metil-1,3-tiazol-5-il)etil]-5-(5-fluoropirimidin-2- il)benzamida
76
(-)-2-cloro-N-[2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-2-(4-metil-1,3-tiazol-5 -il)etil] -5 -(5-fluoropirimidin-2- il)benzamida
77
2-cloro-N-[2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-2-(4-metil-1,3-tiazol-5-il)etil]-5-(5-fluoropirimidin-2-il)-N- metilbenzamida
Compuesto
NOMBRE IUPAC
78
2-doro-N-[2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-2-(2-metil-1,3-tiazol-5-il)etil]-5-(pirazin-2-il)benzamida
79
2-doro-N-[2-(4,4-difluoropiperidm-1-N)-2-(2-metiM,3-tiazol-5-N)etN]-5-(6-metilpiridm-2-N)benzamida
80
N-[2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-2-(2-metil-1,3-tiazol-5-il)etil]-2-fluoro-5-(5-fluoropirimidin-2- il)benzamida
81
2-doro-N-[2-(4,4-difluoropiperidm-1-N)-2-[2-(trifluorometil)-1,3-tiazol-5-N]etN]-6-fluorobenzamida
82
2-doro-N-[2-(4,4-difluoropiperidm-1-N)-2-[2-(trifluorometN)-1,3--1,3-tiazol-5-N]etN]-5-(5-fluoropirimidin- 2-il)benzamida
83
N-[2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-2-(2-etil-1,3-tiazol-5-il)etil]-2-fluoro-5-(5-fluoropirimidin-2-il)benzamida
84
2-doro-N-[2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-2-(2-etil-1,3-tiazol-5-il)etil]-5-(5-fluoropirimidin-2-il)benzamida
85
2-doro-N-[2-(4,4-difluoropiperidm-1-N)-2-(2-etiM,3-tiazol-5-N)etil]-6-fluorobenzamida
86
N-[2-(2-cidopropil-1,3-tiazol-5-il)-2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)etil]-2-fluoro-5-(5-fluoropirimidin-2- il)benzamida
87
2-doro-N-[2-(2-cidopropil-1,3-tiazol-5-il)-2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)etil]-5-(5-fluoropirimidin-2- il)benzamida
88
2-doro-N-[2-(2-ddopropiM,3-tiazol-5-N)-2-(4,4-difluoropiperidin-1-N)etil]-6-fluorobenzamida
89
2-doro-5-(5-fluoropirimidin-2-il)-N-[2-(2-metil-1,3-tiazol-5-il)-2-(l,4-oxazepan-4-il)etil] benzamida
90
2-doro-6-fluoro-N-[2-(4-metil-1,3-tiazol-5-il)-2-{2-[2-(trifluorometil)fenil]morfolin-4-il}etil] benzamida
91
2-doro-N-{2-[2-(2,4-difluorofenN)morfolm-4-N]-2-(4-metiM,3-tiazol-5-N)etN}-6-fluorobenzamida
92
2-cloro-6-fluoro-N-[2-(4-metil-1,3-tiazol-5-il)-2-[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)morfolin-4-il]etil]benzamida
93
2-cloro-5-(5-fluoropirimidin-2-il)-N-[2-(4-metil-1,3-tiazol-5-il)-2-{5-oxa-8-azaspiro[3.5]nonan-8- il}etil]benzamida
94
2-fluoro-5-(5-fluoropirimidin-2-il)-N-[2-(4-metil-1,3-tiazol-5-il)-2-{5-oxa-8-azaspiro[3.5]nonan-8- il}etil]benzamida
95
2-cloro-N-{2-[4-(difluorometil)-1,3-tiazol-5-il]-2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)etil}-6-fluorobenzamida
96
2-cloro-6-fluoro-N-[2-(4-metil-1,3-tiazol-5-il)-2-{5-oxa-8-azaspiro[3.5]nonan-8-il}etil] benzamida
97
2-cloro-5-(5-fluoropirimidin-2-il)-N-[2-(4-metil-1,3-tiazol-5-il)-2-[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)morfolin-4- il]etil]benzamida
98
2-fluoro-5-(5-fluoropirimidin-2-il)-N-[2-(4-metil-1,3-tiazol-5-il)-2-[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)morfolin-4- il]etil]benzamida
Compuesto
NOMBRE IUPAC
99
N-{2-[2-(2,4-difluorofenil)morfolin-4-il]-2-(4-metil-1,3-tiazol-5-il)etil}quinolina-5-carboxamida
100
2-doro-N-{2-[2-(2,4-difluorofenil)morfolin-4-il]-2-(4-metil-1,3-tiazol-5-il)etil}-6-metilbenzamida
101
2-doro-N-{2-[2-(2,4-difluorofenil)morfolin-4-il]-2-(4-metil-1,3-tiazol-5-il)etil}-6-metilbenzamida
102
2-doro-N-{2-[4-(difluorometil)-1,3-tiazol-5-il]-2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)etil}-5-(5-fluoropirimidin-2- il)benzamida
103
2-doro-N-[2-(4,4-difluoro-2-metilpiperidin-1-il)-2-(4-metil-1,3-tiazol-5-il)etil]-5-(5-fluoropirimidin-2- il)benzamida
104
2-doro-N-[2-(4,4-difluoro-2-metilpiperidin-1-il)-2-(4-metil-1,3-tiazol-5-il)etil]-6-fluorobenzamida, sal de trifluoroacetato
105
N-[2-(2-ddobutil-1,3-tiazol-5-N)-2-(4,4-difluoropiperidm-1-N)etN]quinolma-5-carboxamida
106
N-[2-(2-cidobutil-1,3-tiazol-5-il)-2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)etil]-2-fluoro-5-(5-fluoropirimidin-2- il)benzamida
107
2-cloro-N-[2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-2-(2-propil-1,3-tiazol-5-il)etil]-5-(5-fluoropirimidin-2- il)benzamida
108
N-[2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-2-(2-propil-1,3-tiazol-5-il)etil]quinolina-5-carboxamida
109
2-cloro-N-[2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-2-(2-propil-1,3-tiazol-5-il)etil]-6-fluorobenzamida
110
2-cloro-N-[2-(2-ciclobutil-1,3-tiazol-5-il)-2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)etil]-6-fluorobenzamida
111
2-cloro-N-[2-(2-ciclobutil-1,3-tiazol-5-il)-2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)etil]-5-(5-fluoropirimidin-2- il)benzamida
112
2-cloro-N-[2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-2-[2-(hidroximetil)-1,3-tiazol-5-il]etil]-5-(5-fluoropirimidin-2- il)benzamida
113
2-cloro-N-[2-(4,4-difluoro-2-metilpiperidin-1-il)-2-(2-metil-1,3-tiazol-5-il)etil]-5-(5-fluoropirimidin-2- il)benzamida
114
2-cloro-N-[2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-2-(4-metil-1,3-tiazol-5-il)etil]-4-(1,1-dioxo-1A6,2-tiazolidin-2- il)benzamida
115
N-{2-[2-(4,4-difluorociclohexil)-1,3-tiazol-5-il]-2-(morfolin-4-il)etil}quinolina-6-carboxamida
116
2-cloro-N-{2-[2-(4,4-difluorociclohexil)-1,3-tiazol-5-il]-2-(morfolin-4-il)etil}-6-fluorobenzamida
117
2-cloro-N-{2-[2-(4,4-difluorociclohexil)-1,3-tiazol-5-il]-2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)etil}-6- fluorobenzamida
118
N-[2-(2-tert-butil-1,3-tiazol-5-il)-2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)etil]-2-cloro-6-fluoro-benzamida
119
2-cloro-N-[2-(4-ciclopropil-1,3-tiazol-5-il)-2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)etil]-5-(5-fluoropirimidin-2- il)benzamida
120
N-[2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-2-(4-metil-1,3-tiazol-5-il)etil]-7-fluoro-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolina- 6-carboxamida
121
N-[2-(4-ciclopropil-1,3-tiazol-5-il)-2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)etil]quinolina-5-carboxamida
122
N-[2-(2-tert-butil-1,3-tiazol-5-il)-2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)etil]-2-cloro-5-(5-fluoropirimidin-2- il)benzamida
Compuesto
NOMBRE IUPAC
123
2-cloro-N-[2-(4-ciclopropil-1,3-tiazol-5-il)-2-(4,4-difluoropiperidin-1 -il)etil]-6-fluorobenzamida
124
N-[2-(2-tert-butil-1,3-tiazol-5-il)-2-(4,4-difluoropiperidin-1 -il)etil]quinolina-5-carboxamida
125
2-cloro-N-{2-[2-(4,4-difluorociclohexil)-1,3-tiazol-5-il]-2-(morfolin-4-il)etil}-5-(5-fluoropirimidin-2- il)benzamida
126
2-cloro-N-{2-[2-(4,4-difluorociclohexil)-1,3-tiazol-5-il]-2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)etil}-5-(5- fluoropirimidin-2-il)benzamida
127
(+)-2-cloro-N-[2-(4,4-difluoro-piperidin-1-il)-2-(2-metiltiazol-5-il)etil]-5-(5-fluoropirimidin-2-il)benzamida
128
(-)-2-cloro-N-[2-(4,4-difluoro-piperidin-1-il)-2-(2-metiltiazol-5-il)etil]-5-(5-fluoropirimidin-2-il)benzamida
129
2-cloro-N-{2-[4-(difluorometil)-1,3-tiazol-5-il]-2-(morfolin-4-il)etil}-5-(5-fluoropirimidin-2-il)benzamida
130
2-cloro-N-{2-[4-(difluorometil)-1,3-tiazol-5-il]-2-(morfolin-4-il)etil}-6-fluorobenzamida
Los compuestos de la Fórmula (I) se pueden preparar generalmente al hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula (II):
imagen5
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en la que los significados de n, Y, A y R1 , R2 y R6 son como se definió anteriormente, con un compuesto de la Fórmula (III)
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en la que los significados de R3, R4 y R5 son como se definió anteriormente; o con un compuesto de la Fórmula (IIIa):
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en la que los significados de R3, R4 y R5 son como se definió anteriormente, y W es un grupo saliente adecuado; y opcionalmente convertir el compuesto obtenido de la Fórmula (I) en una sal de adición del mismo, y/o preparar formas estereoquímicamente isoméricas del mismo.
La reacción de un compuesto de fórmula (II) con un compuesto de fórmula (III) se puede llevar a cabo en por lo menos un solvente inerte en la reacción y opcionalmente en presencia de por lo menos un reactivo de acoplamiento adecuado y/o una base adecuada del mismo Puede ser conveniente activar el ácido carboxílico de fórmula (III) al agregar una cantidad efectiva de un promotor de reacción. Ejemplos no limitantes de dichos promotores de reacción incluyen carbonildiimidazol, N,N'-diciclohexil-carbodiimida o l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, hidroxibenzotriazol, hexafluorofosfato de benzotriazolil-oxitris (dimetilamino)-fosfonio, hexafluorofosfato de tetrapirrolidinofosfonio, hexafluorofosfato de bromotripirrolidinofosfonio, o un su derivado funcional, tal como el descrito por D. Hudson, (J. Org. Chem. (1988), 53, 617).
W en el compuesto de Fórmula (Ilia) es un grupo saliente apropiado tal como, por ejemplo, halo, fluoro, cloro, bromo, yodo, o en algunos casos W también puede ser un grupo sulfoniloxi, por ejemplo metanosulfoniloxi, trifluorometanosulfoniloxi, bencenosulfoniloxi y grupos salientes reactivos similares. La reacción de un compuesto de fórmula (II) con un compuesto de fórmula (III) se puede realizar en un solvente inerte a la reacción tal como, por ejemplo, acetonitrilo, dimetilacetamida, N-metilpirrolidona o DMF, y opcionalmente en la presencia de una base adecuada tal como, por ejemplo, carbonato de sodio, carbonato de potasio o trietilamina. La agitación puede mejorar la velocidad de la reacción. La reacción se puede llevar a cabo convenientemente a una temperatura que varía entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción.
Los compuestos de fórmula (III) y (IIIa) son conocidos en la técnica o se pueden preparar siguiendo los procesos reportados en los ejemplos.
Los compuestos de fórmula (II) se pueden preparar de acuerdo con el siguiente esquema:
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Las aminas primarias (II) se pueden obtener mediante reducción de los respectivos derivados de nitrilo (IV) en una reacción de formación de enlace nitrógeno-hidrógeno. Ejemplos no limitantes de dicha reacción incluyen la reducción con:
- hidrógeno o una fuente de hidrógeno en presencia de un metal tal como níquel, platino, paladio y cobalto o un derivado del mismo tal como Ni-Raney, óxido de platino, óxido de paladio o Raney cobalto como catalizador;
- un hidruro tal como hidruro de litio y aluminio, hidruro de diisobutilaluminio (DIBAL), hidruro de boro o un derivado funcional del mismo.
La reacción se puede realizar en un solvente adecuado, tal como metanol, tetrahidrofurano, ácido acético, éter de dietilo, tolueno o solución de amoniaco metanólico, preferiblemente a temperaturas entre -78 °C y RT.
Los compuestos de fórmula (IV), en la que R1, R2 y R6 son como se definen en la fórmula (I), se pueden preparar a partir de aldehidos (VI) mediante una reacción de condensación de Strecker con el respectivo heterociclilo intermedio (VII) en presencia de una fuente de cianuro (V) por ejemplo TMSCN o un derivado funcional del mismo, en un solvente tal como AcOH o MeCN, preferiblemente a temperaturas entre 0 °C y RT.
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Alternativamente, los compuestos de fórmula (II) también se pueden preparar mediante un procedimiento de dos etapas como se reportó anteriormente. La reacción de compuestos de fórmula (IV) con un reactivo reductor, preferiblemente borohidruro de sodio en presencia de hexahidrato de cloruro de níquel (II) o hexahidrato de cloruro de cobalto (II) y Boc2O en un solvente tal como MeOH, preferiblemente a temperaturas entre 0 °C y RT, produce la amina primaria protegida con Boc con la fórmula (VIII). La desprotección con un ácido adecuado, preferiblemente TFA, da compuestos (II).
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Ejemplos de compuestos de fórmula (VI) se representan en el siguiente esquema:
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La agitación puede mejorar la velocidad de la reacción de condensación de Strecker. Los materiales de partida y algunos de los compuestos intermedios son compuestos conocidos y están disponibles comercialmente o se pueden preparar de acuerdo con procedimientos de reacción convencionales generalmente conocidos en la técnica.
Dicho proceso comprende adicionalmente la reacción asimétrica utilizando síntesis con base en auxiliares quirales (utilizando carbohidrato, amina quiral o cetimina cíclica) y/o síntesis de Strecker asimétrica catalítica (utilizando guanidina, base de Schiff quiral o catalizador basado en BINOL).
Los compuestos de fórmula (I) tal como se prepararon en los procedimientos descritos anteriormente se pueden sintetizar en forma de mezclas racémicas de enantiómeros que se pueden separar entre sí siguiendo procedimientos de resolución conocidos en la técnica. Aquellos compuestos de fórmula (I) que se obtienen en forma racémica se pueden convertir en las correspondientes formas de sal diastereoméricas por reacción con un ácido quiral adecuado. Dichas formas de sales diastereoméricas se separan posteriormente, por ejemplo, mediante cristalización selectiva o fraccionada y los enantiómeros se liberan allí por medio de álcali. Una manera alternativa de separar las formas enantioméricas de los compuestos de fórmula (1) implica la cromatografía líquida utilizando una fase estacionaria quiral. Dichas formas isoméricas estereoquímicamente puras también se pueden derivar de las correspondientes formas isoméricas estereoquímicamente puras de los materiales de partida apropiados, con la condición de que la reacción ocurre de forma estereoespecífica. Preferiblemente, si se desea un estereoisómero específico, dicho compuesto se sintetizará mediante métodos estereoespecíficos de preparación. Estos métodos emplearán ventajosamente materiales de partida enantioméricamente puros.
Los compuestos de fórmula (I), las sales farmacéuticamente aceptables y las formas estereoisoméricas de los mismos poseen propiedades antagonistas del receptor P2X7 como se demuestra en los Ejemplos Farmacológicos. Otros ejemplos de reacciones de transformación de grupo conocidas en la técnica para convertir compuestos de fórmula (I) en otros compuestos de fórmula (I) son la hidrólisis de ésteres carboxílicos en el correspondiente ácido carboxílico o alcohol; hidrólisis de amidas a los ácidos carboxílicos o aminas correspondientes; los alcoholes se pueden convertir en ésteres y éteres; las aminas primarias se pueden convertir en aminas secundarias o terciarias; los enlaces dobles se pueden hidrogenar al enlace simple correspondiente. Los materiales de partida y algunos de los intermedios son compuestos conocidos y están disponibles comercialmente o se pueden preparar de acuerdo con procedimientos de reacción convencionales generalmente conocidos en la técnica. Los compuestos de fórmula (I) tal como se prepararon en los procedimientos descritos anteriormente se pueden sintetizar en forma de mezclas racémicas de enantiómeros que se pueden separar entre sí siguiendo procedimientos de resolución conocidos en la técnica. Aquellos compuestos de
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fórmula (I) que se obtienen en forma racémica se pueden convertir en las correspondientes formas de sal diastereoméricas mediante reacción con un ácido quiral adecuado. Dichas formas de sales diastereoméricas se separan posteriormente, por ejemplo, mediante cristalización selectiva o fraccionada y los enantiómeros se liberan allí por medio de álcali. Una forma alternativa de separar las formas enantioméricas de los compuestos de fórmula (I) implica la cromatografía líquida utilizando una fase estacionaria quiral. Dichas formas isoméricas estereoquímicamente puras también se pueden derivar de las correspondientes formas isoméricas estereoquímicamente puras de los materiales de partida apropiados, con la condición de que la reacción se produzca de forma estereoespecífica. Preferiblemente, si se desea un estereoisómero específico, dicho compuesto se sintetizará por métodos estereoespecíficos de preparación. Estos métodos emplearán ventajosamente materiales de partida enantioméricamente puros. En la preparación de los compuestos de fórmula I y los materiales de partida y/o intermedios descritos en este documento, puede ser útil proteger ciertos grupos que son sensibles a las condiciones de reacción. La evaluación de la utilidad de la protección opcional, así como la selección del agente protector adecuado, de acuerdo con la reacción llevada a cabo en la preparación de los compuestos de la invención y el grupo funcional que se va a proteger, están dentro del conocimiento común del experto. La eliminación de los grupos protectores opcionales se lleva a cabo de acuerdo con técnicas convencionales. Para una referencia general al uso de grupos protectores en la química orgánica, véase Theodora W. Greene and Peter G.M. Wuts 'Protective groups in organic synthesis', John Wiley & Sons, Inc., II Ed., 1991.
La preparación de las sales de los compuestos de fórmula I se lleva a cabo de acuerdo con métodos conocidos. Por lo tanto, los presentes compuestos de fórmula (I) son útiles como un medicamento especialmente en el tratamiento de una afección o enfermedad mediada por el receptor P2X7, en particular la actividad antagonista del receptor P2X7. Posteriormente, los presentes compuestos pueden utilizarse para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una afección o una enfermedad mediada por la actividad del receptor P2X7, en particular la actividad antagonista del receptor P2X7.
La presente invención también proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de afecciones o enfermedades seleccionadas de afecciones o enfermedades mediadas por el receptor P2X7. En una realización, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) para uso como medicamento o para uso en el tratamiento de afecciones o enfermedades seleccionadas de afecciones o enfermedades mediadas por el receptor P2X7. Adicionalmente, la presente invención también proporciona un método de tratamiento de una afección mediada por la actividad del receptor P2X7 en un sujeto mamífero, cuyo método comprende administrar a un mamífero que necesita dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En vista de los mecanismos de acción descritos anteriormente, los compuestos de la invención son útiles para el tratamiento de trastornos neurodegenerativos de diversos orígenes tales como la enfermedad de Alzheimer y otras afecciones de demencia tales como el cuerpo de Lewys, la demencia frontotemporal y las taupatías; esclerosis lateral amiotrófica, esclerosis múltiple, enfermedad de Parkinson y otros síndromes parkinsonianos; Neuroinflamación inducida por VIH; temblores esenciales; otras degeneraciones espinocerebelosas y neuropatía de Charcot-Marie-Toot. Los compuestos de la invención también son útiles para el tratamiento de afecciones neurológicas tales como epilepsia que incluye convulsión parcial simple, convulsión parcial compleja, convulsión generalizada secundaria, que incluye adicionalmente convulsión de ausencia, convulsión mioclónica, convulsión clónica, convulsión tónica, convulsión tónica clónica y convulsión atónica, y para la prevención y el tratamiento del estado epiléptico (SE).
Los compuestos de la invención también son útiles para el tratamiento de trastornos cognitivos y trastornos psiquiátricos. Los trastornos psiquiátricos incluyen, pero no se limitan a depresión mayor, distimia, manía, trastorno bipolar (como trastorno bipolar tipo I, trastorno bipolar tipo II), trastorno ciclotímico, ciclaje rápido, ciclismo ultradiano, manía, hipomanía, esquizofrenia, trastornos esquizofreniformes. trastornos esquizoafectivos, trastornos de personalidad, trastornos de atención con o sin comportamiento hiperactivo, trastornos delirantes, trastornos psicóticos breves, trastornos psicóticos compartidos, trastorno psicótico debido a una afección médica general, trastornos psicóticos inducidos por sustancias o un trastorno psicótico de otra forma no especificado, trastornos de ansiedad tales como trastorno de ansiedad generalizada, trastornos de pánico, trastorno por estrés postraumático, trastornos del control de los impulsos, trastornos fóbicos, estados disociativos y, más aún, tabaquismo, drogadicción y alcoholismo. En particular, trastornos bipolares, psicosis, ansiedad y adicción.
Los compuestos de la presente invención son útiles en la prevención o el tratamiento de la neuroinflamación y el daño del SNC inducido por la infección por VIH y de déficits neurocognitivos asociados al VIH. Los compuestos de la presente invención son útiles en la prevención o el tratamiento del dolor neuropático. Los síndromes de dolor neuropático incluyen, y no se limitan a: neuropatía diabética; ciática; dolor lumbar no específico; dolor de esclerosis múltiple; fibromialgia; neuropatía relacionada con el VIH; neuralgia, tal como neuralgia postherpética y neuralgia del trigémino, neuralgia de Morton, causalgia; y dolor que resulta de trauma físico, amputación, miembro fantasma, cáncer, toxinas o afecciones inflamatorias crónicas; dolor central tal como el que se observa en los síndromes talámicos, formas mixtas
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centrales y periféricas de dolor, tales como los síndromes de dolor regional complejo (CRPS) también denominados distrofias simpáticas reflejas.
Los compuestos de la invención también son útiles para el tratamiento del dolor crónico. El dolor crónico incluye, y no se limita a, dolor crónico provocado por inflamación o una afección relacionada con la inflamación, osteoartritis, artritis reumatoide, lesión aguda o traumatismo, dolor de la parte superior de la espalda o parte inferior de la espalda (que resulta de una enfermedad de la columna vertebral sistemática, regional o primaria tal como radiculopatía), dolor óseo (debido a osteoartritis, osteoporosis, metástasis óseas o razones desconocidas), dolor pélvico, dolor asociado a la lesión de la médula espinal, dolor de pecho cardíaco, dolor de pecho no cardiaco, dolor central posterior a la apoplejía, dolor miofascial, dolor de células falciformes, dolor de cáncer, enfermedad de Fabry, dolor por SIDA, dolor geriátrico o dolor causado por dolor de cabeza, síndrome de articulación temporomandibular, gota, fibrosis o síndromes de salida torácica, en particular artritis reumatoide y osteoartritis.
Los compuestos de la invención también son útiles en el tratamiento del dolor agudo causado por lesión aguda, enfermedad, lesiones de medicina deportiva, síndrome del túnel carpiano, quemaduras, esguinces y distensiones musculoesqueléticas, tensión musculotendinosa, síndromes de dolor cervicobraquial, dispepsia, úlcera gástrica, úlcera duodenal, dismenorrea, endometriosis o cirugía (tales como cirugía de corazón abierto o bypass), dolor postoperatorio, dolor de cálculos renales, dolor de vesícula biliar, dolor por cálculos biliares, dolor obstétrico o dolor dental.
Los compuestos de la invención también son útiles en el tratamiento de cefaleas tales como migraña, cefalea tensional, migraña transformada o cefalea evolutiva, cefalea en racimos, así como trastornos de cefalea secundarios, tales como los derivados de infecciones, trastornos metabólicos u otras enfermedades sistémicas y otras cefaleas agudas, hemicránea paroxística y similares, como resultado de un empeoramiento de las cefaleas primarias y secundarias mencionadas anteriormente.
Los compuestos de la invención también son útiles en el tratamiento de enfermedades tales como vértigo, tinnitus, espasmo muscular y otros trastornos que incluyen, pero no se limitan a enfermedades cardiovasculares (tales como arritmia cardíaca, infarto de miocardio o angina de pecho, hipertensión, isquemia cardíaca, isquemia cerebral) trastornos endocrinos (tales como acromegalia o diabetes insípida) enfermedades en las que la fisiopatología del trastorno implica una secreción celular excesiva o hipersecretora o inapropiada de una sustancia endógena (tal como catecolamina, una hormona o un factor de crecimiento).
Los compuestos de la invención también son útiles en el tratamiento selectivo de la enfermedad hepática, tal como enfermedades hepáticas inflamatorias, por ejemplo, hepatitis B viral crónica, hepatitis C viral crónica, lesión hepática alcohólica, cirrosis biliar primaria, hepatitis autoinmunitaria, fibrosis hepática, esteatohepatitis no alcohólica y rechazo al trasplante hepático.
Los compuestos de la invención inhiben los procesos inflamatorios que afectan a todos los sistemas del cuerpo. Por lo tanto, son útiles en el tratamiento de procesos inflamatorios del sistema músculo-esquelético del cual la siguiente es una lista de ejemplos, pero no es exhaustiva de todos los trastornos objetivo: afecciones artríticas tales como espondilitis alquílica, artritis cervical, fibromialgia, gota, artritis reumatoide juvenil, artritis lumbosacra, osteoartritis, osteoporosis, artritis psoriásica, enfermedad reumática; trastornos que afectan la piel y los tejidos relacionados: eczema, psoriasis, dermatitis y afecciones inflamatorias tales como quemaduras solares; trastornos del sistema respiratorio: asma, rinitis alérgica y síndrome de dificultad respiratoria, trastornos pulmonares en los que está implicada la inflamación, tales como asma y bronquitis; enfermedad pulmonar obstructiva crónica; trastornos de los sistemas inmunológico y endocrinológico: periartritis nodosa, tiroiditis, anemia aplástica, esclerodermia, miastenia grave, esclerosis múltiple y otros trastornos desmielinizantes, encefalomielitis, sarcoidosis, síndrome nefrítico, síndrome de Bechet, polimiositis, gingivitis.
Los compuestos de la invención también son útiles en el tratamiento de trastornos del tracto gastrointestinal (GI) tales como trastornos inflamatorios del intestino (IBD) que incluyen, pero no se limitan a colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, ileítis, proctitis, enfermedad celíaca, enteropatías, colitis microscópica o colágena, gastroenteritis eosinofílica o pouchitis que resulta después de la proctocolectomía y la anastomosis post ileonatal, y el síndrome del intestino irritable que incluye cualesquier trastornos asociados con dolor abdominal y/o malestar abdominal tal como piloroespasmo, indigestión nerviosa, colon espástico, colitis espástica, intestino espástico, neurosis intestinal, funcional colitis, colitis mucosa, colitis laxante y dispepsia funcional; pero también para el tratamiento de la gastritis atrófica, gastritis varialoforme, colitis ulcerosa, ulceración péptica, pirosis y otros daños en el tracto GI, por ejemplo, por Helicobacter pylori, enfermedad por reflujo gastroesofágico, gastroparesia, tal como gastroparesia diabética; y otros trastornos intestinales funcionales, tales como dispepsia no ulcerosa (NUD); vómitos, diarrea e inflamación visceral.
Los compuestos de la invención también son útiles en el tratamiento de trastornos del tracto genito-urinario tales como vejiga hiperactiva, prostatitis (prostatitis bacteriosis crónica y no bacteriana crónica), prostadinia, cistitis intersticial,
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incontinencia urinaria e hiperplasia prostética benigna, ansiedades, inflamación pélvica, bartholinities y vaginitis. En particular, vejiga hiperactiva e incontinencia urinaria.
Los compuestos de la invención también son útiles en el tratamiento de enfermedades oftálmicas tales como retinitis, retinopatías, uveítis y lesión aguda del tejido ocular, degeneración macular relacionada con la edad o glaucoma, conjuntivitis.
Los compuestos de la invención también son útiles en el tratamiento de trastornos de la alimentación tales como la anorexia nerviosa que incluyen los subtipos, tipo de restricción y tipo de alimentación compulsiva/purga; bulimia nerviosa, que incluye los subtipos tipo de purga y tipo sin purga; obesidad; trastornos de alimentación compulsivos; trastorno por atracón; y trastorno de la alimentación no especificado de otra forma.
Los compuestos de la invención también son útiles en el tratamiento de la dermatitis alérgica, hiperreactividad de las vías respiratorias, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), bronquitis, choque séptico, síndrome de Sjogren, glomerulonefritis, aterosclerosis, crecimiento y metástasis de células malignas, leucemia mioblástica, diabetes, meningitis, osteoporosis, lesión por quemaduras, cardiopatía isquémica, apoplejía, enfermedad vascular periférica, venas varicosas, glaucoma.
El término 'tratar' y 'tratamiento', como se utiliza en el presente documento, se refiere a un tratamiento curativo, paliativo y profiláctico que incluye revertir, aliviar, inhibir el progreso de o prevenir la enfermedad, trastorno o afección al que se aplica dicho término, o uno más síntomas de dicha enfermedad, trastorno o afección.
Adicionalmente, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden por lo menos un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I).
Para preparar las composiciones farmacéuticas de esta invención, una cantidad efectiva del compuesto particular, en forma de sal de adición de base o ácido, como el ingrediente activo se combina en mezcla íntima con por lo menos un vehículo farmacéuticamente aceptable, cuyo vehículo puede tomar una gran variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para la administración. Estas composiciones farmacéuticas están deseablemente en una forma de dosificación unitaria adecuada, preferiblemente, para administración oral, administración rectal, administración percutánea o inyección parenteral.
Por ejemplo, en la preparación de las composiciones en forma de dosificación oral, se puede emplear cualquiera de los vehículos farmacéuticos líquidos usuales, tales como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes y similares en el caso de preparaciones líquidas orales tales como suspensiones, jarabes, elixires y soluciones; o vehículos farmacéuticos sólidos tales como almidones, azúcares, caolín, lubricantes, aglutinantes, agentes disgregantes y similares en el caso de polvos, píldoras, cápsulas y comprimidos. Debido a su fácil administración, los comprimidos y las cápsulas representan la forma de unidad de dosificación oral más ventajosa, en cuyo caso se emplean obviamente vehículos farmacéuticos sólidos. Para composiciones de inyección parenteral, el vehículo farmacéutico comprenderá principalmente agua estéril, aunque se pueden incluir otros ingredientes para mejorar la solubilidad del ingrediente activo.
Las soluciones inyectables se pueden preparar, por ejemplo, al utilizar un vehículo farmacéutico que comprende una solución salina, una solución de glucosa o una mezcla de ambos. Las suspensiones inyectables también se pueden preparar al utilizar vehículos líquidos apropiados, agentes de suspensión y similares. En composiciones adecuadas para administración percutánea, el vehículo farmacéutico puede comprender opcionalmente un agente potenciador de la penetración y/o un agente humectante adecuado, opcionalmente combinado con proporciones menores de aditivos adecuados que no provocan un efecto perjudicial significativo sobre la piel. Dichos aditivos pueden seleccionarse para facilitar la administración del ingrediente activo a la piel y/o ser útiles para preparar las composiciones deseadas. Estas composiciones tópicas se pueden administrar de diversas maneras, por ejemplo, como un parche transdérmico, un medicamento de aplicación localizada o una pomada. Las sales de adición de los compuestos de fórmula (1), debido a su solubilidad en agua aumentada con respecto a la forma de base correspondiente, son obviamente más adecuadas en la preparación de composiciones acuosas.
Es especialmente ventajoso formular las composiciones farmacéuticas de la invención en forma de unidad de dosificación para facilidad de administración y uniformidad de dosificación.
'Forma unitaria de dosificación', como se utiliza en el presente documento, se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosificaciones unitarias, cada unidad contiene una cantidad predeterminada de ingrediente activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado en asociación con el vehículo farmacéutico requerido. Ejemplos de dichas formas de dosificación unitarias son comprimidos (que incluyen comprimidos ranurados o recubiertos), cápsulas,
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píldoras, paquetes de polvos, obleas, soluciones o suspensiones inyectables, cucharaditas, cucharadas y similares, y múltiplos segregados de las mismas.
Para la administración oral, las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden tomar la forma de formas de dosis sólidas, por ejemplo, comprimidos (formas tanto tragables como masticables), cápsulas o cápsulas de gelatina, preparadas por medios convencionales con excipientes y vehículos farmacéuticamente aceptables tales como agentes aglutinantes (por ejemplo, almidón de maíz pregelatinizado, polivinilpirrolidona, hidroxipropilmetilcelulosa y similares), rellenos (por ejemplo, lactosa, celulosa microcristalina, fosfato de calcio y similares), lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio, talco, sílice y similares), agentes disgregantes (por ejemplo, almidón de papa, glicolato de sodio de almidón y similares), agentes humectantes (por ejemplo, laurilsulfato de sodio) y similares. Dichos comprimidos también se pueden recubrir mediante métodos bien conocidos en la técnica.
Las preparaciones líquidas para la administración oral pueden tomar la forma de, por ejemplo soluciones, jarabes o suspensiones, o se pueden formular como un producto seco para mezclar con agua y/u otro vehículo líquido adecuado antes de su uso. Dichas preparaciones líquidas se pueden preparar por medios convencionales, opcionalmente con otros aditivos farmacéuticamente aceptables tales como agentes de suspensión (por ejemplo, jarabe de sorbitol, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa o grasas comestibles hidrogenadas), agentes emulsionantes (por ejemplo, lecitina o goma arábiga), vehículos no acuosos (por ejemplo, aceite de almendra, ésteres oleosos o alcohol etílico), edulcorantes, saborizantes, agentes enmascarantes y conservantes (por ejemplo p-hidroxibenzoatos de metilo o propilo o ácido sórbico).
Edulcorantes farmacéuticamente aceptables útiles en las composiciones farmacéuticas de la invención comprenden preferiblemente por lo menos un edulcorante intenso tal como aspartamo, acesulfamo de potasio, ciclamato de sodio, alitarno, un edulcorante dihidrocalcona, monellina, esteviósido sucralosa (4,1',6'-tricloro-4,1',6'-tridesoxigalactosacarosa) o, preferiblemente, sacarina, sacarina de sodio o calcio, y opcionalmente por lo menos un edulcorante a granel tal como sorbitol, manitol, fructosa, sacarosa, maltosa, isomalt, glucosa, jarabe de glucosa hidrogenada, xilitol, caramelo o miel Los edulcorantes intensos se utilizan convenientemente en bajas concentraciones. Por ejemplo, en el caso de la sacarina de sodio, dicha concentración puede variar de aproximadamente 0.04% a 0.1% (peso/volumen) de la formulación final. El edulcorante a granel se puede utilizar efectivamente en concentraciones mayores que varían de aproximadamente 10% a aproximadamente 35%, preferiblemente de aproximadamente 10% a 15% (peso/volumen). Los saborizantes farmacéuticamente aceptables que pueden enmascarar los ingredientes de sabor amargo en las formulaciones de baja dosificación comprenden preferiblemente sabores de frutas tales como sabor de cereza, frambuesa, grosella negra o fresa. Una combinación de dos sabores puede producir muy buenos resultados. En las formulaciones de alta dosificación, se pueden requerir sabores farmacéuticamente aceptables más fuertes tales como Caramel Chocolate, Menta Fresca, Fantasy y similares.
Cada sabor puede estar presente en la composición final en una concentración que varía de aproximadamente 0.05% a 1% (peso/volumen). Las combinaciones de dichos sabores fuertes se utilizan ventajosamente. Preferiblemente, se utiliza un aroma que no experimenta ningún cambio o pérdida de sabor y/o color en las circunstancias de la formulación.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden formular para administración parenteral mediante inyección, convenientemente inyección intravenosa, intramuscular o subcutánea, por ejemplo mediante inyección por bolo o infusión intravenosa continua. Las formulaciones para inyección se pueden presentar en forma de dosificación unitaria, por ejemplo en ampollas o recipientes multidosis, que incluyen un conservante agregado. Pueden tomar formas tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos aceitosos o acuosos, y pueden contener agentes de formulación tales como agentes de isotonización, suspensión, estabilización y/o dispersión. Alternativamente, el ingrediente activo puede estar presente en forma de polvo para mezclar con un vehículo adecuado, por ejemplo agua estéril libre de pirógenos, antes del uso.
Los compuestos de fórmula (I) también se pueden formular en composiciones rectales tales como supositorios o enemas de retención, por ejemplo que contienen bases de supositorios convencionales tales como manteca de cacao y/u otros glicéridos.
Aquellos expertos en el tratamiento de enfermedades relacionadas con la mediación de los canales iónicos regulados por ligando determinarán fácilmente la cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I) a partir de los resultados de las pruebas presentadas más adelante. En general, se contempla que una dosis terapéuticamente efectiva será de aproximadamente 0.001 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal, más preferiblemente de aproximadamente 0.01 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal del paciente que se va a tratar. Puede ser apropiado administrar la dosis terapéuticamente efectiva en forma de dos o más subdosis a intervalos apropiados a lo largo del día. Dichas subdosis se pueden formular como formas de dosificación unitarias, por ejemplo cada una contiene
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de aproximadamente 0.1 mg a aproximadamente 1000 mg, más particularmente de aproximadamente 1 a aproximadamente 500 mg, del ingrediente activo por forma de dosificación unitaria.
Como se utiliza en este documento, una 'cantidad terapéuticamente efectiva' de un compuesto, es la cantidad de un compuesto que, cuando se administra a un individuo o animal, da como resultado un nivel suficientemente alto de ese compuesto en el individuo o animal para provocar una respuesta antagónica del receptor P2X7 discernible.
La dosis exacta y la frecuencia de administración dependen del compuesto particular de fórmula (I) utilizado, la afección particular que se va a tratar, la gravedad de la afección que se trata, la edad, el peso y el estado físico general del paciente en particular, así como otra medicación, que el paciente puede estar tomando, como es bien sabido por aquellos expertos en la técnica. Adicionalmente, dicha 'cantidad terapéuticamente efectiva' puede reducirse o aumentarse dependiendo de la respuesta del paciente tratado y/o dependiendo de la evaluación del médico que prescribe los compuestos de la presente invención. Los rangos de cantidad diaria efectiva mencionados anteriormente son, por lo tanto, solo directrices.
Nomenclatura y estructuras
En general, la nomenclatura utilizada en esta Solicitud se basa en ChemSketch™ (ACDLabs) y se genera de acuerdo con la nomenclatura sistemática de IUPAC. Las estructuras químicas mostradas en este documento se prepararon utilizando ISIS® Versión 2.2. Cualquier valencia abierta que aparezca sobre un átomo de carbono, oxígeno, azufre o nitrógeno en las estructuras del presente documento indica la presencia de un átomo de hidrógeno a menos que se indique lo contrario. Cuando se muestra un anillo heteroarilo que contiene nitrógeno con una valencia abierta en un átomo de nitrógeno y se muestran variables tales como R1, R2, R3, etc. sobre el anillo de heteroarilo, dichas variables pueden estar unidas o vinculadas al nitrógeno de valencia abierta. Cuando existe un centro quiral en una estructura pero no se muestra una estereoquímica específica para el centro quiral, ambos enentiómeros asociados con el centro quiral están abarcados por la estructura. Cuando una estructura mostrada en este documento puede existir en múltiples formas tautoméricas, todos dichos tautómeros están abarcados por la estructura. Los átomos representados en la estructura del presente documento pretenden abarcar todos los isótopos naturales de dichos átomos. Por lo tanto, por ejemplo, los átomos de hidrógeno representados en este documento pretenden incluir deuterio y tritio, y los átomos de carbono pretenden incluir isótopos 13C y 14C.
Abreviaturas
Las abreviaturas que se utilizan en la descripción de los Esquemas y los Ejemplos que siguen son
AcOH: Ácido acético
Anh: Anhidro
AcONa: Acetato de sodio
Boc: Tert-butil-carbonato
Boc2O: dicarbonato de di-terc-butilo
CC: cromatografía en columna
DATS: trifluoruro de dietilaminoazufre
DCM: diclorometano
DEA: dietilamina
DIAD: diisopropilazodicarboxilato
DIBAL: hidruro de diisobutilaluminio
DIPEA: diisopropiletilenamina
DMAP: dimetilaminopiridina
DMF: dimetilformamida
DMSO: dimetilsulfóxido
Et2O: éter dietílico
EtOAc: Acetato de etilo
EtOH: etanol
ESI: ionización por electropulverización
HBTU: hexafluorofosfato de N,N,N,N'-tetrametil-O-(1H-benzotriazol-1-il) uronio h: hora Hrs: Horas M: molar
MeCN: acetonitrilo MeOH: metanol Min: minuto (s)
Ni-Raney: níquel-Raney
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RMN: Resonancia Magnética Nuclear
rt: temperatura ambiente
TFA: ácido trifluoroacético
THF: tetrahidrofurano
TLC: Cromatografía de Capa Fina
TMSCN Trimetilsililcianuro
UPLC-MS: Cromatografía Líquida de Ultra- Rendimiento -Espectroscopia de Masa XPhos: 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno.
Parte experimental
Los siguientes ejemplos ilustran la presente invención. A menos que se indique explícitamente lo contrario, todos los detalles (especialmente porcentajes y cantidades) se relacionan con el peso
A Síntesis de los intermedios
Ejemplo A.1
a) Preparación de
h intermedio (1)
2-Bromomalonaldehído (1.5 g, 9.94 mmol, 1 eq;) y tioacetamida (0.83 g, 11.05 mmol, 1.11 eq) se suspendieron en DCM (10 mL) y se enfriaron a 0 °C; luego se agregó en forma de gotas DIPEA (1.75 mL, 10.05 mmol, 1.01 eq). La solución marrón resultante se dejó bajo agitación a temperatura ambiente durante 3 días. Luego la mezcla de reacción se diluyó con agua (50 mL), y se recolectó la fase orgánica. La fase acuosa se extrajo tres veces con DCM (10 mL). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se evaporó. El residuo marrón se disolvió en Et2O (20 mL), se lavó dos veces con solución sat. de NaHCO3 (20 mL) y solución salina (20 mL), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró, y finalmente se evaporó, para proporcionar el producto del título puro como un aceite marrón (0.40 g, rendimiento 31%). Ejemplo A.2
a) Preparación de
o-"\ intermedio (2a)
2-amino-4-(trifluorometil)-5-tiazol-carboxilato de etilo (1.15 g, 4.79 mmol, 1 eq) se disolvió en 1.3-dioxano (27 mL) y se agregó en forma de gotas isoamilnitrito (1.51 g, 12.93 mmol, 2.7 eq) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 80 °C y después de 1h, se observó la conversión completa del material de partida mediante TLC (80/20 éter de petróleo/EtOAc). El solvente se eliminó en vacío y el crudo se purificó mediante cromatografía flash sobre fase directa (95/5^-90/10 éter de petróleo/EtOAc), dando 2a puro (0.94 g, rendimiento 87%) como aceite amarillo.
b) Preparación de
5 H intermedio (2b)
El intermedio 2a (0.82 g, 3.66 mmol, 1 eq) se disolvió en DCM seco (18 mL) bajo atmósfera de argón y se enfrió a -70 °C. Luego se agregó en forma de gotas DIBAL 1M en DCM (4.1 mL, 4.10 mmol, 1.12 eq) durante 10 minutos y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1.5 h. La mezcla de reacción se llevó a 0 °C, se agregaron de forma secuencial agua (0.186 mL), 15% de NaOH (0.186 mL) y una segunda porción de agua (0.186 mL) y la mezcla se agitó hasta precipitación completa de la sal de aluminio (5 min). La mezcla se secó sobre Na2SO4 anhidro y se filtró. Después de la evaporación del solvente, el crudo se purificó mediante cromatografía flash sobre fase directa (20/80^-50/50 DCM/éter de petróleo), dando el intermedio (2b) puro como aceite amarillo (0.3 g, rendimiento 45%).
Ejemplo A.3
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5 Se agregó monohidrato de ácido p-toluenosulfónico (0.03 g, 0.16 mmol, 0.08 eq) a una mezcla de 4-metil-1,3-tiazol-5- carbaldehído (0.25 g, 1.97 mmol, 1 eq) y 1,2-etanodiol (0.38 mL, 6.88 mmol, 3.5 eq) en tolueno anhidro (5.5 mL). El matraz se equipó con una trampa Dean-Stark y la mezcla se calentó a reflujo durante 6 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la reacción se detuvo con 10% de solución de Na2CO3 (15 mL). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (10 mLX 3). Los extractos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron, y se concentraron.
10 El residuo se purificó mediante columna en gel de sílice (100% de DCM ^ 30/70 EtOAc/DCM) para dar el intermedio (3a) como aceite amarillo (0.29 g, rendimiento 86%).
imagen12
n-butil-litio en hexano 1.6 M (1.28 mL, 2.05 mmol, 1.5 eq) se agregó en forma de gotas a una solución del intermedio (3a) 15 (0.23 g, 1.37 mmol, 1 eq) en THF seco (4.5 mL) a -70 °C bajo atmósfera de argón. La solución oscura resultante se agitó
a -70 °C durante 30 min, luego se agregó en forma de gotas tetracloruro de carbono 1.05 M en THF seco (2 mL, 2.10 mmol, 1.5 eq) a la misma temperatura. Después de 1h la reacción se detuvo con una solución acuosa saturada de NH4Cl (1 mL) y se llevó a temperatura ambiente. La mezcla se sometió a partición entre agua (10 mL) y AcOEt (10 mL) y la capa acuosa se extrajo con AcOEt (10 mLx3). Los extractos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron, 20 y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (100% de DCM^ 5/95 EtOAc/DCM 0%) para dar el intermedio (3b) como aceite oscuro (0.208 g, rendimiento 74%).
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Se agregó en forma de gotas n-butil-litio 1.6 M en hexano (0.632 mL, 1.01 mmol, 2 eq) a una solución de (3b) (0.10 g, 25 0.51 mmol, 1 eq) en THF seco (2.4 mL) a -70 °C bajo atmósfera de argón. La solución oscura resultante se agitó a -70
°C durante 30 min. La reacción se detuvo con óxido de deuterio (2 mL) y se llevó a temperatura ambiente. La mezcla se sometió a partición entre solución salina (10 mL) y AcOEt (10 mL) y la capa acuosa se extrajo con AcOEt (10 mLx2). Los extractos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron, y se concentraron. El residuo se purificó sobre una columna en gel de sílice de fase directa (20/80 AcOEt/DCM) para dar el intermedio (3c) como un aceite amarillo (0.79 g, 30 rendimiento 90%).
imagen14
Se agregó HCl 5.0 M acuoso (0.19 mL, 0.96 mmol, 2.5 eq) a una solución del intermedio (3c) (0.07 g, 0.38 mmol, 1.0 eq) en THF (1 mL). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 h. La mezcla se sometió a partición 35 entre solución salina (10 mL) y AcOEt (10 mL) y la capa acuosa se extrajo con AcOEt (10 mLx2). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con bicarbonato de sodio saturado (20 mL), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron, y se concentraron para dar el intermedio (3d) como sólido amarillo (0.37 g, 74.7%).
Ejemplo A.4
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En un frasco para microondas (20 mL de volumen), ácido 3-carboxi-4-dorofenNborónico (0.210 g, 1 mmol, 1.0 eq), 25 doro-5-fluoro-1,3-pirimidina (0.175 g, 1.25 mmol, 1.25 eq), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (0.023 g, 0.02 mmol, 0.02 eq) y carbonato de cesio (0.5 g, 1.5 mmol, 1.5 eq) se suspendieron en una solución de 5/1 DMF/H2O desgasificada (2.5 mL). El frasco se selló, se enjuagó con nitrógeno y se agitó mecánicamente durante 5 min. La mezcla luego se calentó durante 4h a 80 °C en un reactor de microondas. La suspensión amarilla resultante, se evaporó en vacío, se agregó agua (20 mL), seguida por 1/1 DCM/AcOEt (20 mL) y 37% de HCl (10 mL). La solución resultante se vertió en un 10 embudo de separación y se extrajo dos veces con 1/1 DCM/EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se evaporaron dando el intermedio (4) como polvo blanco (0.214 g, rendimiento 85%).
Utilizando un procedimiento similar el intermedio (5) se preparó partiendo de ácido 3-carboxi-4-metoxifenilborónico 15 (0.248 g, rendimiento 99%), y el intermedio (6) se preparó partiendo de ácido 3-carboxi-4-fluorofenilborónico (0.235 g,
rendimiento 99%).
Utilizando un procedimiento similar pero reemplazando 2-cloro-5-fluoro-1,3-pirimidina con 2-cloropirazina, el intermedio (7) se preparó partiendo de ácido 3-carboxi-4-clorofenilborónico (0.1 g, rendimiento 85%)
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En un frasco para microondas (20 mL de volumen), ácido 3-carboxi-4-dorofenilborónico (0.218 g, 0.92 mmol, 2.0 eq), 2- doro-6-metilpiridina (0.05 mL, 0.46 mmol, 1 eq), acetato de paladio (0.017 g, 0.08 mmol, 0.17 eq), Xphos (0.09 g, 0.157 mmol, 0.34 eq) y carbonato de sodio (0.147 g, 3 mmol, 3 eq) se suspendieron en solución de 10/1 dioxano/H2O desgasificada (2.5 mL). El frasco se selló, se enjuagó con nitrógeno y se agitó mecánicamente durante 5 min. La mezcla luego se calentó durante 2 h a 80 °C en un reactor de microondas. La suspensión negra resultante, se evaporó en vacío, se agregó agua (20 mL), seguida por 1/1 DCM/AcOEt (20 mL) y 37% de HCl (10 mL). La solución resultante se vertió en un embudo de separación y la capa acuosa se separó y se evaporó. El polvo blanco resultante se trató con MeOH (3 mL), se filtró y finalmente se evaporó, produciendo el intermedio (8) como polvo blanco (0.11 g, rendimiento 95%).
Ejemplo A.6
Preparación de
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intermedio (9)
Se agregó trifenilfosfina (1.69 g, 6.46 mmol, 1.3 eq) a una mezcla de 4-hidroxi-N-Boc-piperidina (1.00 g, 4.97 mmol, 1 eq) y fenol (0.51 g, 5.47 mmol, 1.1 eq) en THF seco (8.5 mL), DIAD (1.27 mL, 6.46 mmol, 1,3 eq) luego se agregó lentamente en 10 minutos. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche, luego el solvente se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía flash sobre gel de sílice (eluyente éter de petróleo/EtOAc 95/5 a 90/10). Se obtuvo 4-fenoxi-N-boc-piperidina como un aceite rosado pálido (0.72 g, 2.61 mmol, rendimiento 52%).
4-Fenoxi-N-boc-piperidina (0.72 g, 2.61 mmol, 1 eq) se disolvió en una solución 4 M de HCl en dioxano (5 mL) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La solución se evaporó y el residuo se secó bajo alto vacío. El residuo luego se trituró con MeCN (5 mL), se filtró y se lavó con MeCN (1-2 mL) dando el intermedio (9) como un sólido blanco (0.45 g, 2.09 mmol, rendimiento 81%).
Ejemplo A.7
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4-hidroxi-N-Boc-piperidina (1.18 g, 4.97 mmol, 1 eq) se disolvió en THF seco (10 mL) y la solución se enfrió a 0°, luego se agregó en forma de porciones NaH (0.248 g, 60% de dispersión en aceite mineral, 5.96 mmol, 1.2 eq). La suspensión se agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante 30 min. Luego, se agregó en forma de gotas bromuro de bencilo (1.1 g, 6.46 mmol, 1.3 eq) y la mezcla se calentó a reflujo. Después de 1 hora se agregaron de forma secuencial NaH (0.103 g, 60% de dispersión en aceite mineral, 2.48 mmol, 0.5 eq) y bromuro de bencilo (0.423 g, 2.48 mmol, 0.5 eq), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agregó adicionalmente una porción adicional de NaH (0.207 g, 60% de dispersión en aceite mineral, 5 mmol, 1 eq), y la mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 1 hora y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en NH4Cl saturado ac. (50 mL) y se extrajo con EtOAc (30 mLX3). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron, y el solvente se eliminó en vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía flash sobre gel de sílice (eluyente 90/10 éter de petróleo/AcOEt), dando 4-benciloxi-N-boc-piperidina pura (1.4g, 4.83 mmol, rendimiento 97%) como un aceite incoloro. 4-benciloxi-N-boc-piperidina (1.4g, 4.83 mmol, 1 eq) se disolvió en dioxano (10 mL). Una solución de HCl 4 M en dioxano (5 mL) se agregó en forma de gotas y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. Luego se agregó una solución de HCl 4 M en dioxano (3 mL) y la mezcla de reacción se agitó adicionalmente a temperatura ambiente durante la noche. Finalmente, el solvente se eliminó en vacío, dando el intermedio puro (10) como un sólido blancuzco (1 g, 4.38 mmol, rendimiento 99%).
Ejemplo A.8
Preparación de
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intermedio (11)
Oxazol-5-carboxilato de etilo (1 g, 7.09 mmol, 1 eq) se disolvió en EtOH (14mL) y la mezcla se enfrió a 0 °C. Se agregó en forma de porciones borohidruro de sodio (0.54 g, 14.1 7 mmol, 2 eq) mientras que se agitaba, y luego la mezcla se
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dejó calentar a temperatura ambiente. Después de agitar durante la noche a temperatura ambiente se completó la conversión mediante TLC (95/5 DCM/MeOH). La mezcla se enfrió a 0 °C y se agregó en forma de gotas HCl 2N hasta que cesó la evolución del gas (pH 5-6). La suspensión obtenida se concentró a presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía flash (SiO2) utilizando como eluyente una mezcla de DCM/MeOH = 95/5. El intermedio puro (11) se obtiene como aceite incoloro (0.49 g, rendimiento 70%).
Ejemplo A.9
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El derivado de oxazol-5-carboxilato de etilo adecuado (1.1 g, 7.09 mmol, 1 eq) se disolvió en EtOH (14 mL) y la mezcla se enfrió a 0 °C. Se agregó NaBH4 (14.17 mmol, 2 eq) en forma de porciones mientras que se agitaba, y luego la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de 2 hrs a reflujo, se completó la conversión mediante TLC (95/5 DCM/MeOH). La mezcla se enfrió a 0 °C y se agregó HCl 2N en forma de gotas hasta que cesó la evolución del gas (pH 5-6). La suspensión obtenida se concentró a presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía flash (SiO2) utilizando como eluyente una mezcla DCM/MeOH = 95/5. El intermedio puro (12) se obtuvo como aceite incoloro (0.46 g, rendimiento 58%).
Ejemplo A.10
Preparación de
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intermedio (13)
2-(trifluorometil)tiazol-5-carboxilato de etilo (0.50 g, 2.22 mmol, 1 eq) se disolvió en DCM seco (11 mL) bajo atmósfera de argón y se enfrió a -70 °C. Luego se agregó DIBAL 1 M en DCM (2.5 mL, 2.49 mmol, 1.12 eq) en forma de gotas durante 10 minutos y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1.5 h. La mezcla de reacción se llevó a 0 °C, se agregaron de forma secuencial agua (0.10 mL), 15% de NaOH (0.10 mL) y una segunda porción de agua (0.25 mL) y la mezcla se agitó hasta precipitación completa de la sal de aluminio (5 minutos). La mezcla se secó sobre Na2SO4 anhidro y se filtró. Después de la evaporación del solvente, el crudo se purificó mediante cromatografía flash sobre fase directa (30/70 DCM/éter de petróleo ^ 100% de DCM), dando el intermedio puro (13) como un aceite amarillo (0.3 g, rendimiento 75%).
Ejemplo A.11.
Preparación de
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intermedio (14)
2-Bromomalonaldehído (0.71 g, 4,70 mmol, 1 eq) y propanotioamida (0.42 g, 4,71 mmol, 1 eq) se suspendieron en DCM (10 mL) y se enfriaron a 0 °C; luego se agregó DiPEa (0.82 mL, 4.71 mmol, 1 eq) en dos porciones. La solución marrón resultante se dejó bajo agitación a temperatura ambiente durante 2 días. El solvente se eliminó mediante evaporación, el residuo marrón se disolvió en Et2O (20 mL), se lavó dos veces con solución sat. de NaHCO3 (20 mL) y solución salina (20 mL), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró, y finalmente se evaporó. El crudo se purificó mediante cromatografía flash sobre fase directa (20/80 EtOAc/éter de petróleo), dando el intermedio puro (14) como un aceite marrón (0.13 g, rendimiento 20%).
Ejemplo A.12.
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La ciclopropanocarboxamida (0.5 g, 5.8 7 mmol, 1 eq), carbonato de sodio (0.62 g, 5.87 mmol, 1 eq) y reactivo de Lawesson (2.37 g, 5.87 mmol, 1 eq) en THF (25 mL) se sometieron a reflujo durante 2.5 h. El solvente se eliminó en vacío y el crudo se sometió a partición entre agua (20 mL) y éter de dietilo (20 mL). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y finalmente se evaporó, dando el intermedio (15a) como un sólido blanco (0.44 g, rendimiento 74%).
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Se agregó 2-bromomalonaldehído (0.66 g, 4,35 mmol, 1 eq) disuelto en THF seco (2 mL) a una solución del intermedio 15a (0.44 g, 4.35 mmol, 1 eq) en DCM seco (10 mL). La mezcla se enfrió a -15 °C; luego se agregó en forma de porciones DIPEA (0.76 mL, 4.35 mmol, 1 eq). La solución amarilla resultante se dejó bajo agitación a temperatura ambiente durante 4 días. El solvente se eliminó mediante evaporación, el residuo marrón se disolvió en Et2O (20 mL), se lavó dos veces con solución sat. de NaHCO3 (20 mL) y solución salina (20 mL), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró, y finalmente se evaporó. El crudo se purificó mediante cromatografía flash sobre fase directa (10/90 EtOAc/éter de petróleo), dando el intermedio puro (15 b) como un aceite marrón (0.25 g, rendimiento 38%).
Ejemplo A.13
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Una solución de 1-boc-2-metilpiperidin-4-ona (0.55 g, 2.6 mmol, 1 eq) en DCM seco (7.5 mL) se enfrió a 0 °C y se agregó en forma de gotas DAST (0.68 mL, 5.2 mmol, 2 eq). La reacción se agitó durante la noche a 10 °C, luego se diluyó con DCM (10 mL), se lavó con solución sat. de NaHCO3 (10 mL), 5% solución de ácido cítrico en agua (10 mL) y finalmente con solución salina (10 mL). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía flash sobre gel de sílice (eluyente 10/90 EtOAc/ éter de petróleo) proporcionando 0.53 g de 1-N-boc-4,4-difluorometilpiperidina pura como sólido blanco.
Se agregó TFA (2 mL, 26 mmol, 10 eq) bajo agitación a una solución de 1-N-boc-4,4-difluorometilpiperidina (0.53 g, 2.25 mmol) en DCM (8 mL), se enfrió con un baño de hielo. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 30 minutos adicionales. El solvente se eliminó a presión reducida, proporcionando 0.73 g (70% de rendimiento durante dos etapas) del intermedio 16 como una sal de TFA.
Ejemplo A.14
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Una solución de ácido ciclobutanecarboxílico 1.91 mL, 16.6 mmol, 1 eq) en THF seco se trató con cloruro de tionilo (4 mL, 50 mmol, 3 eq) y se sometió a reflujo durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con DCM (5 mL) y se evaporó a presión reducida. El residuo se disolvió en acetonitrilo (31 mL), se agregó en forma de gotas a una solución agitada de hidróxido de amonio (59 mL) a 0 °C y se agitó a esta temperatura durante 1 h. Luego, la mezcla de reacción se vertió en un embudo de separación y se extrajo con EtOAc (15 mLX 2). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con solución acuosa de HCl 0.1 M (20 mL), agua (20 mL) y solución salina (20 mL), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y finalmente se evaporó, produciendo el intermedio 17a (0.31 g, rendimiento 16%) como un sólido blanco.
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El intermedio 17a (0.31 g, 3.17 mmol, 1 eq), carbonato de sodio (0.34 g, 3.17 mmol, 1 eq) y reactivo de Lawesson (1.38 g, 3.17 mmol, 1 eq) en THF (16 mL) se sometió a reflujo durante 3 h. El solvente se eliminó en vacío y el crudo se sometió a partición entre agua (20 mL) y éter de dietilo (20 mL). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y finalmente se evaporó, dando el intermedio (17b) como un líquido amarillo (0.36 g, rendimiento 99%).
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2-Bromomalonaldehído (0.51 g, 3.15 mmol, 1 eq) disuelto en THF seco (5 mL) se agregó a una solución del intermedio 19 (0.36 g, 3.15 mmol, 1 eq) en DCM seco (8 mL). La mezcla se enfrió a -15 °C, luego se agregó en forma de porciones DIPEA (0.55 mL, 3.15 mmol, 1 eq) bajo atmósfera de Ar. La solución marrón resultante se dejó bajo agitación a temperatura ambiente durante 2 días. El solvente se eliminó mediante evaporación, el residuo marrón se disolvió en Et2O (20 mL), se lavó dos veces con solución sat. de NaHCO3 (20 mL) y solución salina (20 mL), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró, y finalmente se evaporó. El crudo se purificó mediante cromatografía flash sobre fase directa (20/80 EtOAc/éter de petróleo), dando el intermedio puro (17c como un líquido amarillo (0.13 g, rendimiento 26%).
Ejemplo A.15
a) Preparación de
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intermedio (18a)
Se agregó 28% de solución de hidróxido de amonio en agua (31 mL) a una solución agitada de cloruro de butirilo (0.97 mL, 9.3 mmol, 1 eq) en acetonitrilo (15.5 mL) a 0 °C. Después de 15 min, la mezcla de reacción se vertió en un embudo de separación y se extrajo con EtOAc (30 mLx3). El extracto orgánico combinado se lavó con solución acuosa de HCl 0.1 M (20 mL), agua (20 mL) y solución salina (20 mL), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y finalmente se evaporó, dando el intermedio 18a (0.32 g, rendimiento 40%) como un sólido blanco.
b) Preparación de
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intermedio (18b)
El intermedio 18a (1.24 g, 14 mmol, 1 eq), carbonato de sodio (1.48 g, 14 mmol, 1 eq) y reactivo de Lawesson (5.66 g, 14 mmol, 1 eq) en THF (17 mL) se sometieron a reflujo durante 3 h. El solvente se eliminó en vacío y el crudo se sometió a partición entre agua (20 mL) y éter de dietilo (20 mL). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y finalmente se evaporó, dando el intermedio 18b como un líquido amarillo (1.23 g, rendimiento 89%).
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Se agregó 2-Bromomalonaldehído (1.88 g, 12 mmol, 1 eq) disuelto en THF seco (15 mL) a una solución del intermedio 18b (1.23 g, 12 mmol, 1 eq) en DCM seco (30 mL). La mezcla se enfrió a -15 °C; luego se agregó en forma de porciones DIPEA (2.16 mL, 12 mmol, 1 eq) bajo atmósfera de Ar. La solución marrón resultante se dejó bajo agitación a 5 temperatura ambiente durante 3 días. El solvente se eliminó mediante evaporación, el residuo marrón se disolvió en Et2Ü (20 mL), se lavó dos veces con solución sat. de NaHCÜ3 (20 mL) y solución salina (20 mL), se secó sobre Na2SÜ4 anhidro, se filtró, y finalmente se evaporó. El crudo se purificó mediante cromatografía flash sobre fase directa (20/80 EtOAc/éter de petróleo), dando el intermedio puro 18c como un líquido amarillo (0.46 g, rendimiento 25%).
10 Ejemplo A.16
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Ácido 4,4-difluorociclopropanocarboxílico (1 g, 6.09 mmol, 1 eq) se disolvió en THF seco (37 mL), se enfrió a -70 °C y se trató con 4-metilmorfolina (0.67 mL, 6.09 mmol, 1 eq) bajo atmósfera de Ar. Luego se agregó en forma de gotas 15 butilcloroformato (0.79 mL, 6.09 mmol, 1 eq) a -70 °C. Después de 15 min, se agregó 28% de solución de hidróxido de amonio en agua (7.4 mL) y la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente. El solvente se eliminó bajo presión reducida, el residuo disuelto en EtOAc, se lavó con agua (20 mL), se secó sobre Na2SÜ4 anhidro, se filtró y finalmente se evaporó, dando el intermedio 19a (0.86 g, rendimiento 86%) como un sólido blanco.
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El intermedio 19a (0.86 g, 5.29 mmol, 1 eq), carbonato de sodio (0.56 g, 5.29 mmol, 1 eq) y reactivo de Lawesson (2.14 g, 5.29 mmol, 1 eq) en THF (26 mL) se sometieron a reflujo durante 3 h. El solvente se eliminó en vacío y el crudo se sometió a partición entre agua (20 mL) y éter de dietilo (20 mL). La capa orgánica se secó sobre Na2SÜ4 anhidro, se filtró y finalmente se evaporó, dando el intermedio 19b como un sólido blancuzco (1.09 g, rendimiento 99%).
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Se agregó 2-bromomalonaldehído (0.97 g, 6.11 mmol, 1 eq) disuelto en THF seco (10 mL) a una solución del intermedio 19b (1.09 g, 6.11 mmol, 1 eq) en DCM seco (15 mL). La mezcla se enfrió a -15 °C, luego se agregó en forma de porciones DIPEA (1.06 mL, 6.11 mmol, 1 eq) bajo atmósfera de Ar. La solución marrón resultante se dejó bajo agitación 30 a temperatura ambiente durante 1 días. El solvente se eliminó mediante evaporación, el residuo marrón se disolvió en Et2Ü (20 mL), se lavó dos veces con solución sat. de NaHCÜ3 (20 mL) y solución salina (20 mL), se secó sobre Na2SÜ4 anhidro, se filtró, y finalmente se evaporó. El crudo se purificó mediante cromatografía flash sobre fase directa (30/70 EtÜAc/éter de petróleo), dando el intermedio puro 19c como un líquido incoloro (0.34 g, rendimiento 24%).
35 Ejemplo A.17
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a) Preparación de
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intermedio (20a)
Una mezcla de 2-bromo-5-formil-1,3-tiazol (0.384 g, 2 mmol, 1 eq), ácido p-toluensulfónico (0.031 g, 0.16 mmol, 0.08 eq) y etilenglicol (0.334 mL, 6 mmol, 3 eq) en tolueno seco (12 mL) se sometió a reflujo utilizando un aparato Dean-Stark durante 3 h. Luego el solvente se eliminó y el residuo se purificó mediante cromatografía flash sobre gel de sílice (100% de éter de petróleo ^ 20/80 EtOAc/Éter de petróleo), produciendo el intermedio 20a (0.33 g, rendimiento 70%) como un aceite incoloro.
b) Preparación de
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intermedio (20b)
El intermedio 20a (0.33 g, 1.4 mmol, 1 eq) se disolvió en THF seco (2 mL) y se enfrió a -70 °C. Luego se agregó en forma de gotas una solución de n-BuLi 1.6 M en hexano (0.96 mL, 1.54 mmol, 1.1 eq) bajo atmósfera de Ar. Después de 50 minutos, se agregó en forma de gotas DMF (0.08 mL, 3 mmol, 1.6 eq) a -70 °C y la reacción se agitó a esta temperatura durante 50 min. Luego se agregó NH4Cl (solución saturada acuosa, 10 mL) y la reacción se calentó a temperatura ambiente. La mezcla de reacción luego se extrajo con DCM (20 mLx2). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SÜ4 anhidro, se filtraron y se evaporaron produciendo el intermedio 20b (0.225 g, rendimiento 87%) como un aceite naranja.
c) Preparación de
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intermedio (20c)
Se agregó en forma de porciones borohidruro de sodio (0.046 g, 1.215 mmol, 1 eq) a una solución agitada de intermedio 20b (0.225 g, 1.25 mmol, 1 eq) en metanol (2 mL), a 0 °C y bajo atmósfera de nitrógeno. La reacción se agitó durante 30 min a 0 °C, luego el solvente se evaporó a presión reducida. El residuo se sometió a partición entre 2/1 EtOAc/DCM (10 mL) y agua (10 mL), la capa orgánica se secó sobre Na2SÜ4 anhidro, se filtró y se evaporó, produciendo el intermedio 20c (0.19 g, rendimiento 84%) como un aceite naranja.
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Se agregó cloruro de tert-butildifenilsililo (0.30 g, 1.01 mmol, 1.1 eq) a 0 °C bajo atmósfera de nitrógeno a una solución agitada magnéticamente del intermedio 20c (0.19 g, 1 mmol, 1 eq) y imidazol (0.072 g, 1.05 mmol, 1.05 eq) en DCM seco (1.5 mL). Después de 2 h la reacción se calentó a temperatura ambiente y se vertió en solución sat. de NaHCÜ3 (5 mL). La capa orgánica se secó sobre Na2SÜ4 anhidro, se filtró y se evaporó. El residuo (0.47 g) se disolvió en THF (10 mL) y se trató con HCl 5N (3 mL) a temperatura ambiente. Después de 2 h, la mezcla de reacción se basificó con solución sat. de NaHCÜ3 (3 mL) y se extrajo con DCM (10 mLx2). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SÜ4 anhidro, se filtraron y se evaporaron, produciendo el intermedio 20d (0.194 g, rendimiento 51%) como un aceite incoloro.
Ejemplo A.18
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Se agregó en forma de gotas cloruro de sulfurilo (1.23 mL, 15.2 mmol, 1.01 eq) a 0 °C a 4,4-difluoroacetoacetato de etilo (2.5 g, 15.0 mmol, 1 eq) bajo atmósfera de nitrógeno, y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La reacción se diluyó con EtOAc (20 mL) y se vertió en una mezcla de hielo/agua (20 mL). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se evaporó dando 3.2 g de crudo en 2-cloro-4,4-difluoroacetoacetato como un aceite amarillo. El crudo se disolvió en etanol (10 mL), se trató con tiourea (3.2 g, 30 mmol, 2 eq) y se calentó en un reactor de microondas durante 1h a 101 °C. Luego, el solvente se eliminó en vacío y el residuo se sometió a partición en NaHCO3 sat. (10 mL) y EtOAc (10 mL). La capa orgánica se lavó con solución salina (20 mL), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se evaporó. El crudo se trató con éter de dietilo, se filtró y se secó en vacío, dando 1.37 g (rendimiento 41%) del intermedio 21a como un sólido amarillo.
imagen41
El intermedio 21a (1.37 g, 6.16 mmol, 1 eq) se disolvió en dioxano (35 mL), se agregó isoamilnitrito (2.24 mL, 16.64 mmol, 2.7 eq) y la mezcla de reacción se calentó durante 1 hora a 80 °C. El solvente se eliminó mediante evaporación bajo presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía flash sobre gel de sílice (EtOAc/éter de petróleo 10/90) produciendo el intermedio 21b (1.02 g, rendimiento 80%) como un sólido amarillo.
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El intermedio 21b (0.758 g, 3.66 mmol, 1 eq) se disolvió en DCM seco (18.5 mL) bajo atmósfera de argón y se enfrió a - 75 °C. Se agregó en forma de gotas hidruro de diisobutil aluminio 1M en DCM (4.1 mL, 4.1 mmol, 1.12 eq) y la mezcla de reacción se agitó a -70 °C. Después de 1.5 h, hidruro de diisobutil aluminio 1M en DCM (2.5 mL, 2.5 mmol, se agregó en forma de gotas 0.6 8 eq) y la mezcla de reacción se agitó adicionalmente durante 1 h a -70°. La reacción se calentó a 0 °C y se trató con agua (0.264 mL), 15% de NaOH (0.264 mL) y agua (0.66 mL) en este orden. Luego se agitó durante 5 minutos a 0 °C, luego durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se agregaron de forma secuencial agua (0.24 mL) seguida por 15% de NaOH (0.130 mL), y la reacción se agitó a temperatura ambiente hasta que se formó un precipitado. La mezcla se filtró y luego el solvente se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía flash sobre gel de sílice (DCM/éter de petróleo 80/20 ^ 100% de DCM) proporcionando un aceite amarillo (0.34 mg, rendimiento 40%) que contiene el intermedio 21c (pureza =70%), que se utilizó como tal.
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Ejemplo A.19
Procedimiento general para intermedios de tiazol ETAPA a) Preparación de a-aminonitrilos Método a1)
Un aldehído (2.21 mmol, 1 eq) se disolvió en AcOH glacial (6.8 mL). AcONa (3.315 mmol, 1.5 eq) y se agregaron de forma secuencial una amina (2.652 mmol, 1.2 eq) agitando a temperatura ambiente bajo N2. La solución amarilla se agitó durante 1 hr y luego se enfrió a 0 °C. Se agregó en forma de gotas TMSCN (4.42 mmol, 2 eq) y la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente. En las siguientes horas, si es necesario, se agregó 1 equivalente de TMSCN (1.1 mmol x 2) en dos porciones. Cuando se completó la conversión mediante UPLC-MS, se agregó agua (5 mL) y la solución se evaporó. Se agregó una solución saturada de NaHCO3 (20 mL) al residuo y la mezcla se extrajo con DCM (15 mLx3). Fases orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4 anhidro) y se evaporaron. El crudo se purificó mediante cromatografía flash (SO2) con éter de petróleo/AcOEt dando el a-aminonitrilo puro (65% de rendimiento promedio).
Utilizando el Método a1 , A0013_15_01 (rendimiento 59%), A001324_01 (rendimiento 60%), A0011_48_01 (rendimiento 71%) se prepararon partiendo de 2-tiazolcarboxaldehído y 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, clorhidrato de 4,4- difluoropiperidina y morfolina respectivamente; los intermedios A0013_23_01 (rendimiento 60%), A0015_24_01 (rendimiento 61%) se prepararon partiendo de 4-tiazol-carbaldehído y 4,4-difluoropiperidina, clorhidrato de homomorfolina respectivamente; los intermedios A0015_04_01 (rendimiento 65%), A0013_41_01 (rendimiento 83%), A0013_41_02 (rendimiento 50%), A0013_83_01 (rendimiento 64%), A0015_85_01 (rendimiento 79%), A0016_13_01 (rendimiento 74.5%), se prepararon partiendo de 5-tiazol-carbaldehído y morfolina, clorhidrato de 4,4-difluoropiperidina,
1.2.3.4- tetrahidroisoquinolina, el intermedio (10), el intermedio (9) y piperidina respectivamente; los intermedios A0015_48_01 (rendimiento 50%), A0015_47_01 (rendimiento 85%), A0015_46_01 (rendimiento 22%), A0018_42_01 (rendimiento 83%), A0018_41_01 (rendimiento 90%), A0017_69_01 (rendimiento 72%) y A0017_70_01 (rendimiento 81%) se prepararon partiendo de tiazol-4-metil-5-il carbaldehído y 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, clorhidrato de 4,4- difluoropiperidina, morfolina, el intermedio (10), el intermedio (9), clorhidrato de 3,3-difluoropiperidina y clorhidrato de 3,3- difluoroazetidina respectivamente; el intermedio A0012_57_01 (rendimiento 79%), A0012_58_01 (rendimiento 69%) y A0018_14_01 (rendimiento 73%) se prepararon partiendo del intermedio (1) y clorhidrato de 4,4-difluoropiperidina,
1.2.3.4- tetrahidroisoquinolina e intermedio (10); el intermedio A0018_57_01 se preparó partiendo del intermedio (2b) y clorhidrato de 4,4-difluoropiperidina; el intermedio A0018_72_01 se obtuvo partiendo del intermedio (3d) y clorhidrato de
4.4- difluoropiperidina; el intermedio A0018_91_01 (rendimiento 71%) se obtuvo partiendo del intermedio (13) y clorhidrato de 4,4-difluoropiperidina; el intermedio A0020_17_01 (rendimiento 84%) se obtuvo partiendo del intermedio (14) y clorhidrato de 4,4-difluoropiperidina; el intermedio A0020_25_01 (rendimiento 67%) se obtuvo partiendo del intermedio (15b) y clorhidrato de 4,4-difluoropiperidina; el intermedio A0020_10_02 (rendimiento 45%) se obtuvo partiendo del intermedio (1) y clorhidrato de homomorfolina; el intermedio A0021_05_01 (rendimiento 81%) se obtuvo partiendo de 4-metil-5-tiazolcarboxaldehído y 2-[2-(trifluorometil)fenil]morfolina; el intermedio A0021_06_02 (rendimiento 87%) se obtuvo partiendo de 4-metil-5-tiazolcarboxaldehído y 2-(2,4-difluorofenil) morfolina; el intermedio A0021_06_04 (rendimiento 95%) se obtuvo partiendo de 4-metil-5-tiazolcarboxaldehído y 2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)morfolina; el intermedio A0021_06_03 (rendimiento 77%) se preparó partiendo de metil-5-tiazolcarboxaldehído y 5-oxa-8- azaspiro[3.5]nonano; el intermedio A0020_33_01 (rendimiento 61%) se preparó partiendo de metil-5- tiazolcarboxaldehído e intermedio 16; el intermedio A0016_39_01 (rendimiento 72%) se preparó partiendo del intermedio 17c y clorhidrato de 4,4-difluoropiperidina; el intermedio A0016_40_01 (rendimiento 64%) se preparó partiendo del intermedio 18c y clorhidrato de 4,4-difluoropiperidina; el intermedio A0017_98_01 (rendimiento 19%) se obtuvo partiendo del intermedio 1 e intermedio 16; A0016_46_01 (rendimiento 51%) se obtuvo partiendo del intermedio 19c y morfolina; A0016_45_01 (rendimiento 45%) se obtuvo partiendo del intermedio 19c y clorhidrato de 4,4-difluoropiperidina; el intermedio A0020_60_01 (rendimiento 42%) se preparó partiendo del intermedio 20d y clorhidrato de 4,4- difluoropiperidina; A0018_98_01 (rendimiento 39%) se obtuvo partiendo del intermedio 21c y clorhidrato de 4,4- difluoropiperidina; A0016_55_05 (rendimiento 67%) se obtuvo partiendo de 2-tert-butil-1,3-tiazol-5-carbaldehído y clorhidrato de 4,4-difluoropiperidina; A0021_41_01 (rendimiento 79%) se obtuvo partiendo de 4-ciclopropil-1,3-tiazol-5- carbaldehído y clorhidrato de 4,4-difluoropiperidina. A0016_96_01 (rendimiento 58%) se preparó partiendo del intermedio 21c y morfolina.
A0013 1501 A0013 24 01 A0011 48 01 A0013 23 01

Claims (12)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    1. Un compuesto de la siguiente fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
    imagen1
    n es 1o 2;
    Y representa oxígeno o azufre;
    cada uno de R1 y R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, deuterio, halógeno, alquilo C1-C4, opcionalmente sustituido con hidroxi o halógeno, tal como hidroximetilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, cicloalquilo C3-C6, opcionalmente sustituido con hidroxi o halógeno, o alquiloxi C1-C4; cada uno de R3 y R4 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C4, difluorometilo, trifluorometilo,r alquiloxi C1-C4, NR9R10, en el que R9 y R10 son independientemente hidrógeno o alquilo C1-C4, o 2-tiazolidin-1,1-diona; o los dos grupos R3 o los grupos R3 y R4 tomados juntos forman un anillo heterocíclico de seis miembros que contiene un átomo de nitrógeno;
    R5 se selecciona de hidrógeno, halógeno, o es un anillo heterocíclico seleccionado de pirimidin-2-ilo, piridin-2-ilo o pirazin-2-ilo, opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo C1-C4, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo o alquiloxi C1-C4;
    R7 es hidrógeno o alquilo C1-C4; el radical
    imagen2
    representa una azetidina opcionalmente sustituida, pirrolidina, piperidina, morfolina, oxazepano o anillo de 1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina, en el que cada uno de R6 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, espirocicloalquilo C3-C6 difluorometilo, trifluorometilo, alquiloxi C1-C4, arilo, heteroarilo, ariloxi C1-C4 o arilalcoxi C1-C4 en el que el grupo arilo o grupo heteroarilo se sustituye opcionamlente con halógeno alquilo C1-C4, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo o alquiloxi C1-C4.
  2. 2. Un compuesto de la Fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 en el que R7 es hidrógeno y n es 1.
  3. 3. Un compuesto de la Fórmula (I) de acuerdo con las reivindicaciones 1o 2 en el que ambos R1 y R2 son hidrógeno o uno es hidrógeno y el otro es metilo, etilo, propilo, tert-butilo, opcionalmente sustituido con hidroxi o flúor, cicloalquilo C3- C6, opcionalmente sustituido con hidroxi o flúor.
  4. 4. Un compuesto de la Fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes en el que R5 es hidrógeno y cada uno de R3 y R4 independientemente es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C4, alquiloxi C1-C4, NR9 R10 , en el que R9 y R10 son independientemente hidrógeno o alquilo C1-C4, o 2-tiazolidin-1,1-diona; o los dos grupos R3 o los grupos R3 y R4 tomados juntos forman un anillo heterocíclico de seis miembros que contiene un átomo de nitrógeno.
    5
  5. 5. Un compuesto de la Fórmula (I) de acuerdo con las reivindicaciones 1-4 en el que R4 es hidrógeno, el R3 en la posición meta es hidrógeno y el R3 en la posición orto se selecciona del grupo que consiste de halógeno, o alquilo C1-C4, y R5 es un anillo heterocíclico seleccionado de pirimidin-2-ilo, piridin-2-ilo o pirazin-2-ilo, opcionalmente sustituido con halógeno.
    0
  6. 6. Un compuesto de la Fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes en el que el anillo A se selecciona del grupo que consiste de
    o
    en el que R6 es hidrógeno, halógeno, benciloxi o fenoxi, fenilo, pirazol, cicloalquilo C3-C6, opcionalmente sustituido con halógeno, preferiblemente sustituido con fluoro.
  7. 7. Un compuesto de la Fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado del grupo que consiste de:
    Compuesto
    NOMBRE IUPAC
    1
    2-cloro-N-[2-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-2-(1,3-tiazol-2-il)-etil] -6-fluoro-benzamida
    2
    2-cloro-N-[2-(4,4-difluoro-piperidin-1-il)-2-(1,3-tiazol-2-il)-etil]-6-fluoro-benzamida
    3
    2-cloro-6-fluoro-N-[2-(morfolin-4-il)-2-(1,3-tiazol-2-il)etil]benzamida
    4
    2-cloro-N-[2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-2-(1,3-tiazol-4-il)etil]-6-fluorobenzamida
    5
    2-cloro-6-fluoro-N-[2-(morfolin-4-il)-2-(1,3-tiazol-4-il)etil]benzamida
    6
    2-cloro-N-[2-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-2-(1,3-tiazol-4-il)-etil]-6-fluoro-benzamida
    7
    2-cloro-6-fluoro-N-[2-(4-metil-1,3-tiazol-5-il)-2-(1,4-oxazepan-4-il)etil]benzamida; 2-hidroxi-2-oxo- acetato
    8
    2-cloro-N-[2-(4,4-difluoro-piperidin-1-il)-2-(1,3-tiazol-5-il)etil]-6-fluoro-benzamida
    9
    2-cloro-N-[2-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-2-(1,3-tiazol-5-il)-etil]-6-fluoro-benzamida
    10
    2-cloro-6-fluoro-N(2-(morfolin-4-il)-2-(tiazol-5-il)-etil)benzamida
    11
    2,6-dimetil-N-[2-(morfolin-4-il)-2-(1,3-tiazol-5-il)etil]benzamida
    12
    5-amino-2-cloro-N-[2-(morfolin-4-il)-2-(1,3-tiazol-5-il)etil]benzamida-
    13
    2-cloro-6-metil-N-[2-(morfolin-4-il)-2-(1,3-tiazol-5-il)etil]benzamida
    14
    N-[2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-2-(1,3-tiazol-5-il)etil]-2,6-dimetilbenzamida
    15
    2-cloro-N-[2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-2-(1,3-tiazol-5-il)etil]-6-metilbenzamida
    16
    5-amino-2-cloro-N-[2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-2-(1,3-tiazol-5-il)etil]benzamida
    17
    5-amino-2-cloro-N-[2-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il)-2-(1,3-tiazol-5-il)etil]benzamida
    18
    2,6-dimetil-N-[2-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il)-2-(1,3-tiazol-5-il)etil]benzamida
    19
    2-cloro-6-metil-N-[2-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il)-2-(1,3 -tiazol-5-il)etil]benzamida
    imagen3
    imagen4
    20
    2-doro-N-[2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-2-(1,3-tiazol-5-il)etil]-5-(5-fluoropirimidin-2-il)-benzamida
    21
    N-[2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-2-(1,3-tiazol-5-il)etil]-2,3-dimetoxibenzamida
    22
    N-[2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-2-(1,3-tiazol-5-il)etil]-2,6-difluoro benzamida
    23
    N-{2-[4-(benciloxi)piperidin-1-il]-2-(1,3-tiazol-5-il)etil}-2,6-dimetilbenzamida
    24
    N-{2-[4-(benciloxi)piperidin-1-il]-2-(1,3-tiazol-5-il)etil}-2-doro-6-metilbenzamida
    25
    N-{2-[4-(benciloxi)piperidin-1-il]-2-(1,3-tiazol-5-il)etil}-2-doro-6-fluorobenzamida
    26
    2,6-dimetil-N-[2-(4-fenoxipiperidin-1-il)-2-(1,3-tiazol-5-il)etil]benzamida
    27
    2-cloro-6-fluoro-N-[2-(4-fenoxipiperidin-1-il)-2-(1,3-tiazol-5-il)etil]benzamida
    28
    2-cloro-6-fluoro-N-[2-(piperidin-1-il)-2-(1,3-tiazol-5-il)etil]benzamida
    29
    2-cloro-6-fluoro-N-[2-(4-metil-1,3-tiazol-5-il)-2-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il)etil] benzamida
    30
    2,6-dimetil-N-[2-(4-metil-1,3-tiazol-5-il)-2-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il)etil]benzamida
    31
    2-cloro-N-[2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-2-(4-metil-1,3-tiazol-5-il)etil]-6-fluorobenzamida
    32
    N-[2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-2-(4-metil-1,3-tiazol-5-il)etil] -2,6-dimetilbenzamida
    33
    N-[2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-2-(4-metil-1,3-tiazol-5-il)etil]quinolina-5-carboxamida
    34
    2-cloro-N-[2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-2-(4-metil-1,3-tiazol-5-il)etil]-5-(5-fluoropirimidin-2-il)benzamida
    35
    2-cloro-6-fluoro-N-[2-(4-metil-1,3-tiazol-5-il)-2-(morfolin-4-il)etil]benzamida
    36
    2,6-dimetil-N-[2-(4-metil-1,3-tiazol-5-il)-2-(morfolin-4-il)etil]benzamida
    37
    2-doro-5-(5-fluoropirimidin-2-il)-N-[2-(4-metil-1,3-tiazol-5-il)-2-(morfolin-4-il)etil] benzamida
    38
    2-cloro-N-[2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-2-(2-metil-1,3-tiazol-5-il)etil]-6-fluorobenzamida
    39
    2-cloro-N-[2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-2-(2-metil-1,3-tiazol-5-il)etil]-6-metilbenzamida
    Compuesto
    NOMBRE IUPAC
    40
    N-[2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-2-(2-metil-1,3-tiazol-5-il)etil]-2,6-dimetilbenzamida
    41
    2-cloro-6-metil-N-[2-(2-metil-1,3-tiazol-5-il)-2-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il)etil] benzamida
    42
    2,6-dimetil-N-[2-(2-metil-1,3-tiazol-5-il)-2-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il)etil]benzamida
    43
    2-cloro-6-fluoro-N-[2-(2-metil-1,3-tiazol-5-il)-2-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il)etil] benzamida
    44
    2-cloro-6-fluoro-N-[2-(morfolin-4-il)-2-(1,3-oxazol-5-il)etil]benzamida
    45
    2-cloro-N-[2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-2-(1,3-oxazol-5-il)etil]-6-fluorobenzamida
    46
    N-[2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-2-(1,3-oxazol-5-il)etil]-2,6-dimetilbenzamida
    47
    2-cloro-N-[2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-2-(1,3-oxazol-5-il)etil]-5-(5-fluoropirimidin-2-il)benzamida
    48
    2-cloro-6-fluoro-N-[2-(1,3-oxazol-5-il)-2-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il)etil]benzamida
    49
    2,6-dimetil-N-[2-(1,3-oxazol-5-il)-2-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il)etil]benzamida
    50
    N-[2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-2-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)etil]-2,3-dimetoxibenzamida
    51
    2-doro-N-[2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-2-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)etil]-5-(5-fluoropirimidin-2- il)benzamida
    52
    2-doro-N-[2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-2-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)etil]-6-fluorobenzamida
    53
    2,3-dimetoxi-N-[2-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-2-(morfolin-4-il)etil]benzamida
    54
    2-doro-5-(5-fluoropirimidin-2-il)-N-[2-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-2-(morfolin-4-il)etil] benzamida
    55
    2-doro-6-fluoro-N-[2-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-2-(morfolin-4-il)etil]benzamida
    56
    2,3-dimetoxi-N-[2-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-2-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il)etil]benzamida
    57
    2-doro-5-(5-fluoropirimidin-2-il)-N-[2-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-2-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2- il)etil]benzamida
    58
    2-cloro-N-[2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-2-(2,4-dimetil-1,3-oxazol-5-il)etil]-5-(5-fluoropirimidin-2- il)benzamida
    59
    N-{2-[4-(benciloxi)piperidin-1-il]-2-(4-metil-1,3-tiazol-5-il)etil}-2-cloro-6-fluorobenzamida
    60
    2-cloro-6-fluoro-N-[2-(4-metil-1,3-tiazol-5-il)-2-(4-fenoxipiperidin-1-il)etil]benzamida
    61
    2-cloro-N-[2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-2-(2-metil-1,3-tiazol-5-il)etil]-5-(5-fluoropirimidin-2-il)benzamida
    62
    N-{2-[4-(benciloxi)piperidin-1-il]-2-(2-metil-1,3-tiazol-5-il)etil}-2-cloro-6-fluorobenzamida
    63
    N-{2-[4-(benciloxi)piperidin-1-il]-2-(1,3-oxazol-5-il)etil}-2-cloro-6-fluorobenzamida
    64
    2-cloro-N-[2-(3,3-difluoropiperidin-1-il)-2-(4-metil-1,3-tiazol-5-il)etil]-6-fluorobenzamida
    65
    2-cloro-N-[2-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-2-(4-metil-1,3-tiazol-5-il)etil]-5-(5-fluoropirimidin-2-il)benzamida
    66
    2-cloro-N-[2-(3,3-difluoropiperidin-1-il)-2-(4-metil-1,3-tiazol-5-il)etil]-5-(5-fluoropirimidin-2-il)benzamida
    67
    2-cloro-N-[2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-2-[4-(trifluorometil)-1,3-tiazol-5-il]etil]-6-fluorobenzamida
    68
    2-cloro-N-[2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-2-[4-(trifluorometil)-1,3-tiazol-5-il]etil]-5-(5-fluoropirimidin-2- il)benzamida
    Compuesto
    NOMBRE IUPAC
    69
    2-cloro-N-[2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-2-[4-metil(2H)-1,3-tiazol-5-il]etil]-5-(5-fluoropirimidin-2- il)benzamida
    70
    N-[2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-2-(4-metil-1,3-tiazol-5-il)etil]-2-fluoro-5-(5-fluoropirimidin-2- il)benzamida
    71
    N-[2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-2-(4-metil-1,3-tiazol-5-il)etil]-5-(5-fluoropirimidin-2-il)-2- metoxibenzamida
    72
    2-cloro-N-[2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-2-(4-metil-1,3-tiazol-5-il)etil]-5-(pirazin-2-il)benzamida
    73
    2-cloro-5-(5-fluoropirimidin-2-il)-N-[2-(4-metil-1,3-tiazol-5-il)-2-(4-fenoxipiperidin-1-il)etil] benzamida
    74
    2-doro-N-[2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-2-(4-metil-1,3-tiazol-5-il)etil]-5-(6-metilpiridin-2-il)benzamida
    75
    (+)-2-doro-N-[2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-2-(4-metil-1,3-tiazol-5-il)etil]-5-(5-fluoropirimidin-2- il)benzamida
    76
    (-)-2-doro-N-[2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-2-(4-metil-1,3-tiazol-5-il)etil]-5-(5-fluoropirimidin-2- il)benzamida
    77
    2-doro-N-[2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-2-(4-metil-1,3-tiazol-5-il)etil]-5-(5-fluoropirimidin-2-il)-N- metilbenzamida
    78
    2-doro-N-[2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-2-(2-metil-1,3-tiazol-5-il)etil]-5-(pirazin-2-il)benzamida
    79
    2-doro-N-[2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-2-(2-metil-1,3-tiazol-5-il)etil]-5-(6-metilpiridin-2-il)benzamida
    80
    N-[2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-2-(2-metil-1,3-tiazol-5-il)etil]-2-fluoro-5-(5-fluoropirimidin-2- il)benzamida
    81
    2-cloro-N-[2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-2-[2-(trifluorometil)-1,3-tiazol-5-il]etil]-6-fluorobenzamida
    82
    2-cloro-N-[2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-2-[2-(trifluorometil)-1,3--1,3-tiazol-5-il]etil]-5-(5-fluoropirimidin- 2-il)benzamida
    83
    N-[2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-2-(2-etil-1,3-tiazol-5-il)etil]-2-fluoro-5-(5-fluoropirimidin-2-il)benzamida
    84
    2-cloro-N-[2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-2-(2-etil-1,3-tiazol-5-il)etil]-5-(5-fluoropirimidin-2-il)benzamida
    85
    2-cloro-N-[2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-2-(2-etil-1,3-tiazol-5-il)etil]-6-fluorobenzamida
    86
    N-[2-(2-ciclopropil-1,3-tiazol-5-il)-2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)etil]-2-fluoro-5-(5-fluoropirimidin-2- il)benzamida
    87
    2-doro-N-[2-(2-ciclopropil-1,3-tiazol-5-il)-2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)etil]-5-(5-fluoropirimidin-2- il)benzamida
    88
    2-cloro-N-[2-(2-ciclopropil-1,3-tiazol-5-il)-2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)etil]-6-fluorobenzamida
    89
    2-doro-5-(5-fluoropirimidin-2-il)-N-[2-(2-metil-1,3-tiazol-5-il)-2-(1,4-oxazepan-4-il)etil] benzamida
    90
    2-cloro-6-fluoro-N-[2-(4-metil-1,3-tiazol-5-il)-2-{2-[2-(trifluorometil)fenil]morfolin-4-il}etil] benzamida
    91
    2-cloro-N-{2-[2-(2,4-difluorofenil)morfolin-4-il]-2-(4-metil-1,3-tiazol-5-il)etil}-6-fluorobenzamida
    Compuesto
    NOMBRE IUPAC
    92
    2-cloro-6-fluoro-N-[2-(4-metil-1,3-tiazol-5-il)-2-[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)morfolin-4-il] etil]benzamida
    93
    2-cloro-5-(5-fluoropirimidin-2-il)-N-[2-(4-metil-1,3-tiazol-5-il)-2-{5-oxa-8-azaspiro[3.5]nonan-8- il}etil]benzamida
    94
    2-fluoro-5-(5-fluoropirimidin-2-il)-N-[2-(4-metil-1,3-tiazol-5-il)-2-{5-oxa-8-azaspiro[3.5]nonan-8- il}etil]benzamida
    95
    2-doro-N-{2-[4-(difluorometil)-1,3-tiazol-5-il]-2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)etil}-6-fluorobenzamida
    96
    2-doro-6-fluoro-N-[2-(4-metil-1,3-tiazol-5-il)-2-{5-oxa-8-azaspiro[3.5]nonan-8-il}etil] benzamida
    97
    2-doro-5-(5-fluoropirimidin-2-il)-N-[2-(4-metil-1,3-tiazol-5-il)-2-[2-(1-metil-1 H-pirazol-4-il) morfolin-4-il] etil]benzamida
    98
    2-fluoro-5-(5-fluoropirimidin-2-il)-N-[2-(4-metil-1,3-tiazol-5-il)-2-[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il) morfolin-4- il]etil]benzamida
    99
    N-{2-[2-(2,4-difluorofenil)morfolin-4-il]-2-(4-metil-1,3-tiazol-5-il)etil} quinolina-5-carboxamida
    100
    2-cloro-N-{2-[2-(2,4-difluorofenil)morfolin-4-il]-2-(4-metil-1,3-tiazol-5-il)etil}-6-metilbenzamida
    101
    2-cloro-N-{2-[2-(2,4-difluorofenil)morfolin-4-il]-2-(4-metil-1,3-tiazol-5-il)etil}-6-metilbenzamida
    102
    2-cloro-N-{2-[4-(difluorometil)-1,3-tiazol-5-il]-2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)etil}-5-(5-fluoropirimidin-2- il)benzamida
    103
    2-cloro-N-[2-(4,4-difluoro-2-metilpiperidin-1-il)-2-(4-metil-1,3-tiazol-5-il)etil]-5-(5-fluoropirimidin-2- il)benzamida
    104
    2-cloro-N-[2-(4,4-difluoro-2-metilpiperidin-1-il)-2-(4-metil-1,3-tiazol-5-il)etil]-6-fluorobenzamida,sal de trifluoroacetato
    105
    N-[2-(2-ciclobutil-1,3-tiazol-5-il)-2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)etil]quinolina-5-carboxamida
    106
    N-[2-(2-ciclobutil-1,3-tiazol-5-il)-2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)etil]-2-fluoro-5-(5-fluoropirimidin-2- il)benzamida
    107
    2-cloro-N-[2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-2-(2-propil-1,3-tiazol-5-il)etil]-5-(5-fluoropirimidin-2- il)benzamida
    108
    N-[2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-2-(2-propil-1,3-tiazol-5-il)etil]quinolina-5-carboxamida
    109
    2-cloro-N-[2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-2-(2-propil-1,3-tiazol-5-il)etil]-6-fluorobenzamida
    110
    2-cloro-N-[2-(2-ciclobutil-1,3-tiazol-5-il)-2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)etil]-6-fluorobenzamida
    111
    2-cloro-N-[2-(2-ciclobutil-1,3-tiazol-5-il)-2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)etil]-5-(5-fluoropirimidin-2- il)benzamida
    112
    2-cloro-N-[2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-2-[2-(hidroximetil)-1,3-tiazol-5-il]etil]-5-(5-fluoropirimidin-2- il)benzamida
    113
    2-cloro-N-[2-(4,4-difluoro-2-metilpiperidin-1-il)-2-(2-metil-1,3-tiazol-5-il)etil]-5-(5-fluoropirimidin-2- il)benzamida
    114
    2-cloro-N-[2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-2-(4-metil-1,3-tiazol-5-il)etil]-4-(1,1-dioxo-1A6,2-tiazolidin-2- il)benzamida
    115
    N-{2-[2-(4,4-difluorociclohexil)-1,3-tiazol-5-il]-2-(morfolin-4-il)etil}quinolina-6-carboxamida
    Compuesto
    NOMBRE IUPAC
    116
    2-cloro-N-{2-[2-(4,4-difluorociclohexil)-1,3-tiazol-5-il]-2-(morfolin-4-il)etil}-6-fluorobenzamida
    117
    2-cloro-N-{2-[2-(4,4-difluorociclohexil)-1,3-tiazol-5-il]-2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)etil}-6- fluorobenzamida
    118
    N-[2-(2-tert-butil-1,3-tiazol-5-il)-2-(4,4-difluoropiperidin-1 -il)etil]-2-cloro-6-fluoro-benzamida
    119
    2-cloro-N-[2-(4-ciclopropil-1,3-tiazol-5-il)-2-(4,4-difluoropiperidin-1 -il)etil]-5-(5-fluoropirimidin-2- il)benzamida
    120
    N-[2-(4,4-difluoropiperidin-1 -il)-2-(4-metil-1,3-tiazol-5-il)etil]-7-fluoro-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolina- 6-carboxamida
    121
    N-[2-(4-ciclopropil-1,3-tiazol-5-il)-2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)etil]quinolina-5-carboxamida
    122
    N-[2-(2-tert-butil-1,3-tiazol-5-il)-2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)etil]-2-cloro-5-(5-fluoropirimidin-2- il)benzamida
    123
    2-cloro-N-[2-(4-ciclopropil-1,3-tiazol-5-il)-2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)etil]-6-fluorobenzamida
    124
    N-[2-(2-tert-butil-1,3-tiazol-5-il)-2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)etil]quinolina-5-carboxamida
    125
    2-cloro-N-{2-[2-(4,4-difluorociclohexil)-1,3-tiazol-5-il]-2-(morfolin-4-il)etil}-5-(5-fluoropirimidin-2- il)benzamida
    126
    2-cloro-N-{2-[2-(4,4-difluorociclohexil)-1,3-tiazol-5-il]-2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)etil}-5-(5- fluoropirimidin-2-il)benzamida
    127
    (+)-2-cloro-N-[2-(4,4-difluoro-piperidin-1-il)-2-(2-metiltiazol-5-il)etil]-5-(5-fluoropirimidin-2-il)benzamida
    128
    (-)-2-cloro-N-[2-(4,4-difluoro-piperidin-1-il)-2-(2-metiltiazol-5-il)etil]-5-(5-fluoropirimidin-2-il)benzamida
    129
    2-cloro-N-12-[4-(difluorometil)-1,3-tiazol-5-il]-2-(morfolin-4-il)etil}-5-(5-fluoropirimidin-2-il)benzamida
    130
    2-cloro-N-{2-[4-(difluorometil)-1,3-tiazol-5-il]-2-(morfolin-4-il)etil}-6-fluorobenzamida
  8. 8. Un proceso para preparar un compuesto de la Fórmula (I) como se define en la reivindicación 1 que comprende la etapa de hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula (II):
    5
    imagen5
    en la que los significados de n, Y, A y R1 , R2 y R6 son como se define en la reivindicación 1, con un compuesto de la Fórmula (III)
    5
    10
    15
    20
    25
    imagen6
    en la que los significados de R3, R4 y R5 son como se define en la reivindicación 1; o con un compuesto de la Fórmula (Illa):
    imagen7
    en la que los significados de R3, R4 y R5 son como se define en la reivindicación 1, y W es un grupo saliente adecuado y opcionalmente convertir el compuesto obtenido de la Fórmula (I) en una sal de adición del mismo, y/o preparar formas estereoquímicamente isoméricas del mismo.
  9. 9. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la Fórmula (I) de acuerdo con las reivindicaciones 17 y un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.
  10. 10. Un compuesto de la Fórmula (I) de acuerdo con las reivindicaciones 1-7 para uso como un medicamento.
  11. 11. Un compuesto de la Fórmula (I) de acuerdo con las reivindicaciones 1-7 para uso en el tratamiento de afecciones o 1enfermedades seleccionadas de afecciones o enfermedades mediadas por el receptor P2X7.
  12. 12. Un compuesto de la Fórmula (I) de acuerdo con las reivindicaciones 1-7 para uso en la prevención y/o tratamiento de trastornos neurodegenerativos, cognitivos y psiquiátricos, dolor neuropático, dolor crónico, neuroinflamación inducida por VIH y daño del SNC, epilepsia, procesos inflamatorios del sistema músculo- esquelético, fibrosis hepática, trastornos del tracto gastrointestinal, trastornos del tracto genito-urinario, enfermedades oftálmicas, Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (COPD), cáncer y enfermedades proliferativas.
    Figura
    BzATP solo
    BzATP + cpd bajo investigación (concentraciones crecientes)
    imagen8
    Solución ext.
    Periodos de pre-incubación
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