ES2569483T3

ES2569483T3 - Métodos para sintetizar cinacalcet y sales del mismo

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Publication number: ES2569483T3
Application number: ES08768607.7T
Authority: ES
Inventors: Oliver Thiel; Charles Bernard; Robert Larsen; Michael John Martinelli; Masooma Tamim Raza
Original assignee: Amgen Inc
Current assignee: Amgen Inc
Priority date: 2007-06-21
Filing date: 2008-06-19
Publication date: 2016-05-11
Anticipated expiration: 2028-06-19
Also published as: CA2691196A1; WO2009002427A2; JP5358566B2; EP2170805B1; US20110281954A1; AU2008269181A1; US8183415B2; AU2008269181B2; US20090137837A1; MX2009014104A; EP2170805A2; WO2009002427A3; CA2691196C; JP2010530428A

Abstract

Un método para la preparación de cinacalcet, un derivado de cinacalcet, o una sal del mismo, que comprende: a) mezclar un compuesto de fórmula (VIII) y un compuesto de fórmula (XI), en condiciones que favorezcan el acoplamiento del compuesto (VIII) y el compuesto (XI) para formar el compuesto (XII)**Fórmula** en la que X se selecciona entre el grupo que consiste en cloro, bromo, yodo, OSO2C6H4CH3, OSO2CH3, OSO2CF3, OSO2C4F9 y N2 +, y R se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, bencilo, bencilo sustituido, terc-butoxicarbonilo (BOC), benciloxicarbonilo (CBZ) y acetato; y b) reducir el compuesto (XII) en condiciones que permitan la reducción para formar cinacalcet, un derivado de cinacalcet, o una sal del mismo.

Description

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O-(7-azabenzotriazol-1-il-1,1,3,3-bis (tetrametilen uronio (HApyU), hexafluorofosfato de O-(7-azabenzo-triazol-1-il)-1,1,3,3-bis (pentametilen) uronio (HApipU), hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotrizol-1-il)-1,3-dimetil-1,3-trimetilen uronio (HAMTU), tetrafluoroborato de benzotriazolil-il-1,1,3,3-bis (tetrametilen uronio) (TBTU), TFFH, o reactivos que forman cloruros de ácidos in situ, anhídridos mixtos, EZDQ, ésteres activos, tales como pentafluorofenilo o ésteres de succinimida del ácido carboxílico.

Para la reducción de un compuesto de fórmula (VIIB) a cinacalcet, la reducción del doble enlace y del carbonilo a un resto de metileno se puede producir de forma simultánea o en serie en las mismas condiciones o condiciones separadas. En diversas realizaciones, el compuesto intermedio parcialmente reducido – tal como reducción del doble enlace en primer lugar para formar un compuesto intermedio de fórmula (VIIA) o la reducción del carbonilo en primer lugar para formar un compuesto de fórmula (IV) -se aísla antes de la reducción posterior para formar cinacalcet, aunque en otras realizaciones, el compuesto intermedio parcialmente reducido posteriormente se reduce de forma total para formar cinacalcet sin aislamiento y/o purificación. La reducción de un resto de carbonilo a un metileno se puede conseguir mediante la mezcla del compuesto de fórmula (VIIB) o fórmula (VIIA) con un agente reductor. Algunos agentes reductores incluyen, pero no se limitan a, hidruros metálicos tales como borohidruro sódico (NaBH4), borohidruro de litio (LiBH4), borohidruro cálcico (Ca(BH4)2), hidruro de litio y aluminio (LiAlH4) o complejos de BH3 con THF, Et3N o Me2S. La reducción del doble enlace del compuesto de fórmula (VII) se puede producir en las condiciones que se han descrito anteriormente, para la etapa (1c).

Acoplamientos de Heck

El cinacalcet se puede preparar por acoplamiento de un haluro de arilo con un compuesto correspondiente apropiado. Todos los acoplamientos de Heck, Sonagashira, Suzuki, Hiyama, y Stille se contemplan como rutas de síntesis para la preparación de cinacalcet. Para el acoplamiento de Heck, un compuesto de fórmula (VIII) se hace reaccionar con un compuesto de alil amina de fórmula (IX) o un compuesto de acrilamida de fórmula (XI) en condiciones que permitan el acoplamiento de los dos compuestos, para formar un compuesto de fórmula (X) o un compuesto de fórmula (XII), respectivamente, como se muestra en el Esquema 5. Para los compuestos de fórmula (VIII), X puede ser un halógeno (por ejemplo, F, Cl, Br, o I), o puede ser un triflato (OSO2CF3), tosilo (OSO2C6H4CH3), mesilo (OSO2CH3), nonaflato (OSO2C4F9) o cualquier otro grupo funcional que sea compatible con un acoplamiento de Heck, Sonagashira, Suzuki, Hiyama, o Stille.

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Los compuestos de fórmulas (IX), (XI), (X), y (XII) pueden tener independientemente un R seleccionado entre hidrógeno, bencilo, bencilo sustituido, BOC, Cbz, y acetato. R puede ser cualquier grupo protector de amina compatible con las diversas condiciones de reacción a las que se somete el compuesto. Algunos grupos R adecuados (por ejemplo, grupos protectores de amina o amida) incluyen los que se desvelan en Greene’s Protective Groups in Organic Syntheses, 4ª ed (2007).

Las condiciones que permiten el acoplamiento de Heck entre el compuesto de fórmula (VIII) y la alil amina (IX) o acrilamida (XI) incluyen la mezcla en presencia de un catalizador de metal de transición. Por lo general, el catalizador de metal de transición comprende Pd o Ru. Algunos catalizadores de Pd específicos incluyen Pd(OAc)2, PdCl2, Pd(dba)2, y Pd(P(PAr3)4), en el que Ar es un fenilo sustituido o sin sustituir o una bifenil fosfina unida, tal como BINAP

o dppp. Algunos catalizadores de Ru específicos incluyen, pero no se limitan a, [RuCl2(p-cimeno)]2. Por lo general se usa un disolvente orgánico polar, tal como DMF, metanol, acetonitrilo, o mezclas de los mismos. La temperatura se puede aumentar opcionalmente para ayudar en la formación del compuesto de fórmula (X) o (XII). Además, también se puede añadir una base para facilitar la reacción de Heck. Algunas bases incluyen bases de amina, tales como

trietilamina o diisopropiletilamina, o carbonatos metálicos (por ejemplo, carbonato potásico), o acetatos metálicos (por ejemplo, acetato sódico).

La reducción de la etapa (5b) se puede realizar en las condiciones que se han descrito anteriormente para la etapa (1c) 5 y/o la etapa 4(b).

Metátesis Cruzada

El cinacalcet se puede preparar a través de metátesis cruzada de un compuesto de fórmula (I) y un compuesto de

10 fórmula (XVIII) para formar un compuesto fórmula (IV), como se muestra a continuación en el Esquema 6. R1 se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-6. Las condiciones para la etapa (6a) de la metátesis cruzada son como se han descrito anteriormente para la etapa (1a) y las condiciones para formar cinacalcet a partir de un compuesto de fórmula (IV) se han descrito anteriormente para la etapa (3c).

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Sales de Cinacalcet

El cinacalcet también se puede preparar con uno o más de los métodos que se desvelan en el presente documento y

20 se puede formular como sales farmacéuticamente aceptables (por ejemplo, sales de adición de ácido) y complejos de las mismas. Algunas sales farmacéuticamente aceptables son sales no tóxicas a la concentración a la que se administran. La preparación de tales puede facilitar el uso farmacológico mediante la alteración de las características físicas del cinacalcet sin evitar que este ejerza su efecto fisiológico. Algunas alteraciones útiles en las propiedades físicas incluyen la reducción del punto de fusión para facilitar la administración transmucosal y el aumento de la

25 solubilidad para facilitar la administración de concentraciones más elevadas del fármaco.

Algunas sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales de adición de ácido tales como las que contienen sulfato, clorhidrato, fosfato, sulfamato, acetato, citrato, lactato, tartrato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato, ciclohexilsulfamato y quinato. (Véase por ejemplo, el documento WO 92/020642). Algunas sales

30 farmacéuticamente aceptables se pueden obtener a partir de ácidos tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido sulfámico, ácido acético, ácido cítrico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido malónico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido ciclohexilsulfámico, y ácido quínico. En realizaciones preferentes, la sal es la sal de clorhidrato.

35 Algunas sales farmacéuticamente aceptables se pueden preparar mediante técnicas convencionales. Por ejemplo, la forma de base libre de un compuesto se disuelve en un disolvente adecuado, tal como una solución acuosa o acuosa-alcohol, que contiene el ácido apropiado y a continuación se aísla mediante la evaporación de la solución. En otro ejemplo, una sal se prepara haciendo reaccionar la base libre y ácido en un disolvente orgánico.

40 Polimorfos de Cinacalcet

En la actualidad se conocen tres formas cristalinas distintas de HCl de cinacalcet, y en el presente documento se denominan Formas I, II, y III, y se pueden denominar "polimorfos". La Forma II se ha preparado pero era inestable a temperatura ambiente. Dado que el uso pretendido del cinacalcet es en forma de un agente farmacéutico

45 terapéuticamente activo, una realización preferente de este compuesto es una forma estable y farmacéuticamente aceptable.

El polimorfismo se puede caracterizar como la capacidad de un compuesto para cristalizar en diferentes formas cristalinas, a la vez que mantiene la misma fórmula química. Un polimorfo cristalino de una sustancia farmacológica

50 dada es químicamente idéntico a cualquier otro polimorfo cristalino de esa sustancia farmacológica al contener los mismos átomos unidos entre sí de la misma manera, pero se diferencia en sus formas cristalinas, que pueden influir en una o más propiedades físicas, tales como estabilidad, solubilidad, punto de fusión, densidad aparente, propiedades de flujo, biodisponibilidad, etc. Por tanto, el término "polimorfo" se usa para hacer referencia a una forma cristalina de una sustancia que es distinta de otra forma cristalina pero que comparte la misma fórmula química.

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Aunque de forma particular se contempla una composición aislada de un polimorfo III de clorhidrato de cinacalcet purificado, se contempla que la persona experta puede preparar composiciones en las que el polimorfo III aislado y purificado se mezcla, por ejemplo, con el polimorfo I o II.

Además, se debería entender que la persona experta puede preparar composiciones farmacéuticas u otras composiciones terapéuticas que comprenden el polimorfo III que se describe en el presente documento en combinación con otro agente que se usa como un agente calcimimético. Tales composiciones para terapia de combinación se pueden usar para que tengan un efecto combinado como una terapia de combinación de agentes calcimimético para producir un efecto deseado terapéutico, de mejora, inhibitorio o preventivo de disminución de PTH

o de disminución de calcio.

Las composiciones se pueden administrar y los efectos de las composiciones se controlan de forma rutinaria para evitar que el sujeto llegue a ser hipocalcémico; por tanto, se debería evitar la disminución de los niveles de calcio en suero a menos de 7,8 mg/dl. En otras realizaciones, la terapia con agentes calcimiméticos se administra para unir los niveles de PTH en el sujeto con altos niveles de PTH se disminuyen a niveles de aproximadamente 250 pg/ml. Sin embargo, las terapias se deberían controlar y ajustar para evitar la disminución de los niveles de PTH a menos de 150 pg/ml. Por tanto, las terapias se diseñan preferentemente para disminuir y mantener los niveles de PTH con intervalo de aproximadamente 200 pg/ml a aproximadamente 300 pg/ml.

Por lo tanto, en un régimen de tratamiento habitual, se contempla que la administración de una dosis diaria del polimorfo III para conseguir niveles de PTH en el sujeto de aproximadamente 150 pg/ml a aproximadamente 300 pg/ml. Por lo tanto, en diversas realizaciones, el sujeto comienza con un régimen terapéutico en el que una forma de dosificación de aproximadamente 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, o 30 mg se administra diariamente. Los niveles de PTH en el sujeto se controlan antes y después de la administración de la composición. La dosificación del polimorfo puede aumentar hasta un nivel en el que la dosificación tiene el efecto terapéutico deseado de mantenimiento del nivel de PTH de aproximadamente 200 pg/ml a aproximadamente 300 pg/ml. Cuando se observa que los niveles de PTH en el sujeto son superiores a 300 pg/ml, la dosificación del polimorfo administrado se puede aumentar. Si se observa que el nivel de la PTH es de o aproximadamente 200 pg/ml, la dosificación del polimorfo se puede mantener o disminuir. Si se observa que el nivel de la PTH es inferior a 200 pg/ml, la dosificación del polimorfo se debería disminuir. La concentración de PTH se puede controlar y el régimen de administración del polimorfo se puede volver a iniciar cuando y si los niveles de PTH del paciente alcanzan de nuevo 300 pg/ml o un nivel más elevado. De forma análoga, los niveles de calcio en suero se pueden controlar como respuesta al tratamiento con el polimorfo III de modo que los niveles de calcio en suero se mantienen a o por encima del límite inferior del nivel normal de calcio en suero, que es aproximadamente 8,4 mg/dl. Si la elaboración de la sangre muestra que el tratamiento con el polimorfo está dando como resultado la disminución de los niveles de calcio en suero hasta el intervalo entre 7,8 mg/dl y aproximadamente 8,4 mg/dl, la dosificación del polimorfo se debería disminuir y/o combinar con aglutinantes de fosfato que contienen calcio y/o esteroles de vitamina D. Si los niveles de calcio caen a niveles inferiores de 7,5 mg/dl, la terapia con agentes calcimiméticos se debería detener y/o la cantidad de esteroles de vitamina D y/o aglutinantes de fosfato que contienen calcio se debería elevar hasta que los niveles de calcio en suero alcanzaran de nuevo niveles superiores a 8,4 mg/dl.

Como se usa en el presente documento, el término "amorfo" se refiere muestras que carecen de un pico bien definido

o que tienen una característica ancha de "halo" en el patrón del y de rayos X con el método de polvo (XRPD) de la muestra. El término "amorfo" también puede hacer referencia a un material que contiene un contenido de cristal demasiado pequeño como para producir un patrón discernible por XRPD u otras técnicas de difracción. Se contempla que algunos materiales vítreos son amorfos. Algunos materiales amorfos no tienen una estructura reticular cristalina verdadera, y en consecuencia son sólidos vítreos en lugar de sólidos verdaderos, que técnicamente parecen líquidos no cristalinos muy viscosos. En lugar de sólidos verdaderos, los cristales se pueden describir mejor como materiales amorfos casi sólidos. Por lo tanto, un material amorfo puede hacer referencia a un material vítreo casi sólido. Se sabe que la precipitación de un compuesto a partir de solución, a menudo realizada mediante evaporación rápida de disolvente, favorecen las formas amorfas de un compuesto.

Como se usa en el presente documento, el término "ancho" o "ensanchado" se usa para describir líneas espectrales (picos) que incluyen XRPD, espectroscopía de resonancia magnética nuclear (RMN) y líneas de espectroscopía de infrarrojos (IR) es un término activo que se refiere al ancho de línea de un espectro de valor inicial. A menudo el espectro del show valor inicial es el de una forma cristalina no manipulada (que se define a continuación) de un compuesto específico tal como se obtiene directamente a partir de un conjunto dado de condiciones físicas y químicas, que incluyen composición del disolvente y propiedades tales como temperatura y presión, por ejemplo que describen el espectro de XRPD de material cristalino molido o pulverizado con respecto al material cristalino antes de su molienda. El ancho de línea es indicativo del aumento de la aleatoriedad en la orientación de los restos químicos del compuesto, por lo tanto es indicativo de un aumento del contenido amorfo. Cuando se realizan comparaciones entre materiales cristalinos obtenidos a través de diferentes condiciones de cristalización, el ensanchamiento indica cualquiera de aumento de contenido amorfo de la muestra que tiene un ensanchamiento de las líneas espectrales, o posiblemente una mezcla de cristales que tienen espectros similares, aunque no idénticos.

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La forma cristalina específica del agente determinará la estabilidad termodinámica del cristal. Dependiendo de la forma del tipo específico de cristal presente, estarán presentes diversas cantidades de material sólido amorfo que contienen el compuesto específico. Tal material sólido amorfo puede estar presente como un producto secundario de la cristalización inicial, y/o un producto de degradación de los cristales que comprenden el material cristalino. Por lo tanto, "cristalino" como se usa en el presente documento contempla contenido amorfo de diversos grados siempre y cuando el material tengo un patrón de difracción discernible. A menudo, el contenido amorfo del material cristalino puede aumentar por molienda o pulverización del material, que se pone en evidencia con el ensanchamiento de las líneas espectrales de difracción y otras líneas espectrales con respecto al material cristalino sin moler. Una molienda y/o pulverización suficiente puede ensanchar las líneas con respecto al material cristalino sin moler hasta el punto en el que el espectro de XRPD u otro espectro específico del cristal puede llegar a ser indiscernible, haciendo al material básicamente amorfo, o apenas discernible, que se puede denominar casi amorfo.

Como se usa en el presente documento, el término "traza" se refiere a una cantidad que se puede detectar con los métodos de detección física y química usados en el presente documento. Por ejemplo, agua, disolventes de cristalización, y formas amorfas de cinacalcet todos pueden estar presentes en cantidades traza de la Forma III aunque sin influir de forma significativa en las medidas de los espectros de XRPD, RMN, o IR de la muestra o su actividad biológica.

En algunos casos, el polimorfo puede ser un anhidrato, monohidrato, o hemihidrato cristalino. Algunos polimorfos amorfos se pueden derivar mediante una evaporación rápida del disolvente a partir del cinacalcet solvatado, o mediante molienda, pulverización o de otro modo presurización o abrasión de forma física de cualquiera de las diversas formas amorfas cristalinas que se describen en el presente documento. Algunos métodos generales para la precipitación y cristalización de compuestos orgánicos se pueden aplicar para la preparación de cualquier polimorfo de cinacalcet. Estos métodos generales los conocen los expertos en la materia de química orgánica de síntesis y formulación farmacéutica, y se describen, por ejemplo, en J. March, "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure", 4ª Ed. (New York: Wiley-Interscience, 1992).

En una clase específica de realizaciones, la Forma III se prepara usando "sublimación con dedo frío". Sublimación es el término usado para la transformación de un compuesto directamente desde el estado sólido al estado gaseoso o del estado gaseoso al estado sólido sin convertirse en un líquido. El aparato para realizar este proceso por lo general tiene una sección en la que se coloca el compuesto a sublimar y una sección más fría por encima de esta sección en la que se recogerá el material purificado. Por lo general, el compuesto se calienta y se recoge en una pieza enfriada denominada dedo frío, por lo tanto, el "dedo frío" es un nombre común para un tubo enfriado usado en el experimento de sublimación. En la preparación de la forma III de cinacalcet, la Forma I sólida se calienta al estado gaseoso en un matraz al vacío y la Forma III cristalina se acumula en la superficie del dedo frío que se inserta en el matraz. Para enfriar el dedo frío normalmente se usa enfriamiento con agua o hielo seco. El polimorfo III se puede obtener de la siguiente manera. La sublimación de la Forma I conduce a la formación de la Forma III. La sublimación se realizó sobre el material de la Forma I en una escala de laboratorio usando un aparato de sublimación con dedo frío. El aparato se sumergió en un baño de aceite de silicona y el dedo frío se enfrió con agua. El sistema se cerró herméticamente al vacío. El vacío no se liberó hasta la recogida de los sólidos finales. Los sólidos se observaron a través de microscopio óptico y se caracterizaron mediante análisis de XRPD.

En otra clase de específica de otras realizaciones, la Forma III se prepara a partir de material amorfo inactivado por fusión. En este proceso, la Forma I se funde a aproximadamente 190-200 ºC. A continuación, se inactiva en baño frío (hielo seco + acetona) durante al menos 15 minutos. A continuación, el material se muele en un polvo fino, que a continuación se calienta a 90 ºC durante aproximadamente 3,5 horas para producir la Forma III.

La Forma III de cinacalcet es una forma metaestable. Aunque se usó una diversidad de sistemas de disolvente y métodos de cristalización, se observó un material ordenado a corto alcance mediante análisis de XRPD. Los patrones de XRPD observados en la pantalla de capilaridad eran similares al patrón observado para el cristal de la Forma III inicial. El tratamiento térmico adicional de los capilares seleccionados no parece que produzca un material diferente tal como se determina mediante microscopía óptica y posterior análisis de XRPD.

Los cristales de la Forma de III cinacalcet adecuados para la determinación de la estructura se obtuvieron a partir de una sublimación con dedo frío de sólidos de la Forma I. La estructura cristalina de la Forma III contiene dos moléculas de HCl de cinacalcet en la unidad asimétrica. La diferencia entre las dos moléculas es que el anillo aromático que contiene el grupo trifluorometilo se rota aproximadamente 180º. Las moléculas de la Forma III tienen un motivo de empaquetamiento en capas y se conectan a través de interacciones de unión de hidrógeno de unidimensionales.

La preparación de muestras amorfas se intentó a través de un número de técnicas: en particular, fusión/inactivación, secado por pulverización y también molienda criogénica de sólidos de la Forma I. Las tres técnicas proporcionaron el material amorfo, que a continuación se pudo usar para preparar la Forma III. Los materiales de criomolienda, fusión/inactivación, y secado por pulverización se analizaron por XRPD, también se pudieron analizar mediante XRPD de temperatura variable, para determinar una relación entre los materiales cristalinos y de corto alcance. La Forma III curas se preparó fácilmente a partir de material amorfo que se prepara usando las técnicas de fusión/inactivación y desecado por pulverización. La técnica de molienda criogénica tiende a producir mezclas de la Forma I y la Forma III.

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10,8 mg). La mezcla de reacción se calentó a reflujo en una atmósfera de nitrógeno durante 15 horas, tiempo tras el que se diluyó con agua seguido de la extracción con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se filtraron. El disolvente se retiró al vacío para dar un aceite de color amarillo que se purificó por cromatografía sobre gel de sílice con diclorometano/metanol (49:1). Rendimiento: 159 mg aislados; 44 % en forma de un aceite de color amarillo. La identidad del producto se confirmó por CL/EM (M+1): 356,4.

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Ejemplo 2 -Acoplamiento de Péptido (no la invención reivindicada)

En una realización alternativa, la presente invención proporciona una metodología para sintetizar cinacalcet mediante una reacción entre la amina apropiada y un ácido carboxílico activado previamente.

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15 La reacción se inició mediante la adición de cloruro de trans-3-triflurometil cinamoílo (1,0 equiv.; 21,3 mmol; 5 g) a una solución agitada de (R)-(+)-1-(1-naftil)etilamina (1,1 equiv.; 23,4 mmol; 4 g) y trietilamina (1,1 equiv.; 23,4 mmol; 3,26 ml) en tolueno (100 ml) en una atmósfera inerte de nitrógeno. Después de agitar durante 2 horas a temperatura ambiente, se añadió agua (100 ml) para precipitar el producto en bruto en forma de un sólido de color blanco. El sólido

20 se filtró y se secó en un horno de vacío durante una noche a 55 ºC. Rendimiento: 82 %; 6,49 g. La identidad de la (E)-N-((R)-1-Naftalen-1-il-etil)-3-(3-trifluorometil-fenil)-acrilamida se confirmó por RMN 1H (400 MHz, CDCl3) y espectrometría de masas de alta resolución. δ ppm 1,76 (d, 3H) 5,85 (d, 1H) 6,08 (quin, 1H) 6,39 (d, 1H) 7,43-7,73 (m, 9H) 7,80-7,91 (m, 2H) 8,14 (d, 1H) y HRMS (M+1): 370,1.

25 En una variación del método mencionado anteriormente, el ácido carboxílico se puede activar in situ durante la reacción de acoplamiento. Por ejemplo, un ácido 3-(trifluorometil)-cinámico (1,0 equiv.; 2,3 mmol; 0,5 g) se activó usando 1,1’-carbonildiimidazol (1,3 equiv.; 3,0 mmol; 0,49 g) en acetato de etilo (10 ml de EtOAc). Después de agitar a temperatura ambiente durante 3 horas, se añadió una solución de (R)-(+)-1-(1-naftil)etilamina (1,2 equiv.; 2,78 mmol; 0,45 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante un periodo adicional de una hora, con la

30 evolución de la reacción de acoplamiento controlada por CL/EM. El rendimiento de la solución en bruto era de un 14 % y la identidad del producto se confirmó por RRT y CL/EM (M+1): 370,0.

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35 La reducción del doble enlace carbono-carbono y el grupo amida se realizó usando borano como agente reductor.

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A una suspensión de (E)-N-((R)-1-naftalen-1-il-etil)-3-(3-trifluorometilfenil)-acrilamida (1,0 equiv.; 0,27 mmol; 100 mg)

40 en tolueno (1 ml) se añadió complejo de borano-sulfuro de metilo en forma de una solución 2,0 M en tolueno (1,5 equiv.; 0,44 mmol; 0,22 ml). La reacción se calentó en una atmósfera de nitrógeno a 50 ºC durante 3 horas antes de enfriar y añadir HCl 2,5 N (1 ml). El calentamiento posterior de la mezcla de reacción a 50 ºC durante 1 hora después de la adición de ácido, seguido de análisis de detección con espectrometría de masas-cromatografía líquida de alto rendimiento de la mezcla de reacción enfriada proporcionó el producto saturado deseado. Rendimiento de la solución:

45 93 %. Identidad confirmada por RRT y CL/EM (M+1): 358,4.

Como alternativa, un dador de hidruro tal como hidruro de diisobutilaluminio (DIBAL) se puede usar como agente reductor.

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5 Por consiguiente, el hidruro de diisobutilaluminio en forma de una solución 1,0 M en DCM (4,25 equiv.; 5,75 mmol; 5,75 ml) se añadió mediante una jeringa a una suspensión agitada de (E)-N-((R)-1-naftalen-1-il-etil)-3-(3-trifluorometil-fenil)-acrilamida (1,0 equiv.; 1,36 mmol; 0,5 g) en tolueno (10 ml) en una atmósfera de nitrógeno inerte. La reacción se calentó a 50 ºC durante 90 minutos, a la vez que se controlaba de

10 forma periódica la evolución de la reacción por HPLC. Rendimiento de la solución: 60 %. Identidad confirmada por RRT y CL/EM (M+1): 358,4

Además, en otra variación, la reducción del doble enlace y carbonilo de amida de (E)-N-((R)-1-naftalen-1-il-etil)-3-(3-trifluorometil-fenil)-acrilamida se realiza de una manera en etapas. En primer lugar 15 se puede reducir cualquiera del grupo carbonilo o el doble enlace del alqueno. Por ejemplo, la reducción del doble enlace del alqueno se consigue mediante hidrogenación en presencia de un catalizador metálico.

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20 Una suspensión de (E)-N-((R)-1-naftalen-1-il-etil)-3-(3-trifluorometil-fenil)-acrilamida (1,0 equiv.; 0,67 mmol; 250 mg) y Pd/C al 10 % en peso (25 mg) se agitó en una mezcla de metanol y tolueno (7 ml/1 ml). El matraz de reacción se evacuó y se volvió a llenar usando un globo cargado con hidrógeno (tres veces). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente y la evolución de la reacción se controló usando cromatografía líquida de alto rendimiento. Después de 90 minutos, la mezcla de reacción se filtró sobre un lecho de celite y el disolvente del filtrado se retiró al

25 vacío. El sólido resultante se secó durante una noche a 45 ºC usando un horno de vacío. Rendimiento aislado: 91,2 % (229 mg). La identidad de la amida se confirmó por RMN 1H y espectrometría de masas. (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1,60 (d, 3H) 2,39-2,53 (m, 2H) 2,96-3,13 (m, 2H) 5,55 (s. a., 1H) 5,87-5,96 (m, 1H) 7,29-7,38 (m, 2H) 7,39-7,46 (m, 4H) 7,46-7,55 (m, 2H) 7,76-7,82 (m, 1H) 7,83-7,89 (m, 1H) 8,00-8,07 (m, 1H) y HRMS (M+1): 372,1

30 La amida aislada se reduce a continuación al análogo saturado correspondiente (resto de metileno) usando un dador de hidruro tal como hidruro de litio y aluminio, borohidruro sódico, o hidruro cálcico, como agente reductor.

Ejemplo 3 -Reacción de Acoplamiento Cruzado Catalizada con Metal

35 El cinacalcet se puede sintetizar a través de una reacción de acoplamiento catalizada con metal entre un haluro de arilo sustituido de forma apropiada y N-((R)-1-Naftalen-1-il-etil)-acrilamida. La acrilamida se sintetizó mediante la adición de cloruro de acriloílo (1,2 equiv.; 17,5 mmol; 1,58 g) mediante una jeringa a una solución enfriada con hielo de (R)-(+)-1-(1-naftil)etilamina (2,50 g, 14,6 mmol, 1,0 equiv.), y trietilamina (1,2 equiv.; 17,5 mmol; 1,77 g) en tolueno (50 ml). Después de completar la adición de cloruro de acriloílo, la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura

40 ambiente. La reacción se interrumpió después de agitación durante una hora a temperatura ambiente mediante la adición de agua (50 ml) a la mezcla de reacción. El producto en bruto que precipita se filtró y se secó al vacío. Rendimiento en bruto de un 79 %; 3,1 g. La identidad del producto se confirmó por RMN 1H y CL/EM. (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1,72 (d, 3H) 5,63 (dd, 1H) 5,68-5,78 (m, 1H) 5,96-6,08 (m, 2H) 6,31 (dd, 1H) 7,42-7,59 (m, 4H) 7,77-7,89 (m, 2H) 8,11 (d, 1H) y CL/EM (M+1): 226,1.

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El cinacalcet se sintetizó haciendo reaccionar la acrilamida con 1-bromo-3-(trifluorometil)benceno usando condiciones de acoplamiento cruzado catalizado con metal. En una realización, N-((R)-1-naftalen-1-il-etil)-acrilamida (1,0 equiv.; 0,44 mmol; 100 mg), acetato de paladio (II) (5 % en moles; 4,9 mg), tri-o-tolilfosfina (0,1 equiv.; 0,44 mmol; 13,4 mg) se suspendieron en acetonitrilo (25 ml). a esta suspensión se le añadió 1-bromo-3-(trifluorometil)benceno (1,0 equiv.; 0,44 mmol; 99 mg) y trietilamina (30 equiv.; 13,2 mmol; 1,8 ml) mediante una jeringa. La reacción se calentó a reflujo durante 16 horas para proporcionar (E)-N-((R)-1-Naftalen-1-il-etil)-3-(3-trifluorometil-fenil)-acrilamida como el producto. Rendimiento de la solución: 79 %. Identidad confirmada por RRT y CL/EM (M+1): 370,4.

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Una estrategia alternativa de acoplamiento cruzado para la síntesis de cinacalcet implica la reacción de ácido 3-(trifluorometil)fenil borónico (3,0 equiv.; 3 mmol; 0,57 g) con N-((R)-1-naftalen-1-il-etil)-acrilamida (1,0 equiv.; 1,0 mmol; 225 mg), en presencia de acetato de paladio (II) (5 % en moles; 11,2 mg) y 2,2-dipiridilo (10 % en moles;

15 15,6 mg) en ácido acético glacial (2 ml) como el catalizador. La reacción se realiza mediante calentamiento de la mezcla en una atmósfera de nitrógeno a 40 ºC durante 3 días. Al final de la reacción la mezcla en bruto se diluyó con metanol en un matraz volumétrico para análisis cuantitativo. Rendimiento de la solución: 9,1 %. Identidad confirmada por RRT, LCMS (M+1): 370,4

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Ejemplo 4 --Metátesis de Alqueno

La invención también proporciona una metodología de síntesis para cinacalcet basada en reacción de metátesis de

25 alqueno catalizada con metal entre un análogo de estireno y un derivado de acrilamida. Por consiguiente, se añadió 3-(trifluorometil)estireno (1,0 equiv.; 0,44 mmol; 0,065 ml), N-((R)-1-naftalen-1-il-etil)-acrilamida (1,0 equiv.; 0,44 mmol; 100 mg) y catalizador de Grubbs de segunda generación (15 % en moles; 56 mg) en tolueno (0,5 ml) a un matraz de 10 ml equipado con un condensador. La mezcla se agitó en una atmósfera inerte a 85 ºC durante 7 horas. El disolvente se retiró al vacío y el residuo se diluyó en un matraz volumétrico con metanol. La identidad del producto se

30 confirmó por RRT y CL/EM (M+1): 370,4. El porcentaje de rendimiento de la solución basándose en el cromatograma era de un 6,9 %.

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Claims

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