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ES2472367A1 - Inhibidores no simétricos de colina quinasa con actividad antitumoral y antimalárica - Google Patents

Inhibidores no simétricos de colina quinasa con actividad antitumoral y antimalárica Download PDF

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ES2472367A1 ES201300033A ES201300033A ES2472367A1 ES 2472367 A1 ES2472367 A1 ES 2472367A1 ES 201300033 A ES201300033 A ES 201300033A ES 201300033 A ES201300033 A ES 201300033A ES 2472367 A1 ES2472367 A1 ES 2472367A1
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Abstract

Inhibidores no simétricos de colina quinasa con actividad antitumoral y antimalárica. La presente invención se enmarca en el campo farmacéutico, concretamente la invención se refiere a compuestos no simétricos de bispiridinio inhibidores de la enzima colina quinasa, su síntesis y su uso como medicamento antitumoral y/o antiparasitario.

Description

INHIBIDORES NO SIMÉTRICOS DE COLINA QUINASA CON ACTIVIDAD ANTITUMORAL y ANTIMALÁRICA
SECTOR DE LA TÉCNICA
La presente invención se enmarca en el campo farmacéutico. Concretamente la invención se refiere a compuestos no simétricos de bispiridinio inhibidores de colina quinasa (ChoK), su síntesis y su uso como medicamento antitumoral y/o antiparasitario.
OBJETO DE LA INVENCiÓN
El objeto de la presente invención es una familia de compuestos con estructura no simétrica de bispiridinio inhibidores de la enzima ChoK, su procedimiento de obtención y los usos dados a los mismos y a sus composiciones.
ESTADO DE LA TÉCNICA
La enzima ChoK es la primera enzima de la ruta CDP-colina o ruta de Kennedy, que permite la biosíntesis de fosfatidilcolina (PC), fosfolipido mayoritario de las membranas celulares eucariotas [Kennedy, E. P. Annu. Rev. Bioehem. 1957, 26, 119-148]. Esta . enzima cataliza la fosforilación de colina a fosfocolina (PCho) utilizando ATP y Mg2+
como cofactor.
En condiciones tumorales, diferentes oncogenes, como sre, mos [Hernández- Alcoceba, R.; Saniger, L.; Campos, J.; Núñez, M. C.; Khaless, F.; Gallo M. A.; Espinosa, A.; Lacal, J. C. Oneogene 1997, 15, 2289-2301], pero fundamentalmente oncogenes ras, provocan un exceso de actividad de ChoK [Macara, 1. G. Mol. Cell. Biol. 1989, 9, 325-328; Ratnam, S.; Kent, C. Areh. Bioehem. Biophys. 1995, 323, 313322] lo que se traduce en un incremento de los niveles intracelulares de PCho, sin que exista una cooperación con la biosíntesis de PC [Bhakoo, K. K.; Williams, S. R.; Florian, C. L.; Land, H.; Noble, M. D. Caneer Res. 1996, 56, 4630-4655]. El empleo de técnicas de resonancia magnética nuclear (RMN) aplicadas en diferentes tumores humanos (mama, pulmón, colon, colorrectal, próstata y linfoma hepático, entre otros) ha permitido corroborar que en todos ellos se produce un notable aumento de los niveles de PCho con respecto a los niveles existentes en los correspondientes tejidos
sanos [Aboagye, E. O.; Bhujwalla, Z. M. Cancer Res. 1999,59,80-84; de Certaines, J. D.; Larsen, V. A; Podo, F.; Carpinelli, G.; Briot, O.; Henriksen, O. NMR Biomed. 1993, 6, 345-365; Ruiz-Cabello, J.; Cohen, J. S. NMR Biomed. 1992, 5, 226-233; Smith, T. A; Bush, C.; Jameson, C.; Titley, J. C.; Leach, M. O.; Wilman, D. E.; McCready, V. R. NMR Biomed. 1993,6,318-323].
Existen un gran número de estudios que avalan que el aumento de la concentración intracelular de PCho promueve la mitosis celular, permitiendo afirmar que el papel que ChoK juega en la carcinogénesis humana se debe al incremento de la concentración del producto de catálisis, PCho [Cuadrado, A; Carnero, A; Dolfi, F.; Jimenez, B.; Lacal, J. C. Oncogene 1993, 8, 2959-2968; Kiss, Z. Ce" Signal 1999, 11, 149-157], que actúa como segundo mensajero implicado en la transducción de la señal mitogénica.
Debido al importante papel que juegan ChoK y PCho en la carcinogénesis humana, ChoK se ha convertido en una diana terapéutica perfecta para el diseño de fármacos antitumorales, capaces de inhibir selectivamente la enzima evitando la producción de PCho y, por tanto, la actividad mitogénica asociada a este metabolito.
Hasta la fecha se han desarrollado un número muy elevado de inhibidores de ChoK que presentan actividad antiproliferativa. Todos ellas conservan la estructura biscatiónica del primer inhibidor de ChoK conocido, Hemicolinio-3, y responden a una estructura simétrica. [Lacal, J. C.; Campos Rosa, J.; Gallo Mezo, M. A; Espinosa Úbeda, A (ES) P20040072].
La inhibición de ChoK produce una disminución de la proliferación celular y previene el crecimiento tumoral en ratones [Hernández-Alcoceba, R.; Fernández, F.; Lacal, J. C. Cancer Res. 1999,59,3112-3118]. Además, la inhibición de ChoK mediante inhibidores específicos conduce a las células tumorales a la apoptosis, mientras que no afecta a las células normales [Rodríguez-González, A; Ramírez de Molina, A; Fernández, F.; Lacal, J. C. Oncogene 2004, 23,8247-8259;].
ChoK está presente en otros organismos eucariotas como es Plasmodium falciparum, causante del 80% de la infecciones de malaria. En este parásito, ChoK cata liza la biosíntesis de PCho, del que se obtiene a su vez PC [Vial, H. J.; Ancelin, M. L. Subcel/ Biochem. 1992, 18,259-306].
La inhibición de la biosíntesis de PC como estrategia antimalárica ha sido ampliamente estudiada frente a P. fa/ciparum. Se han obtenido un gran número de compuestos con estructura de sales de amonio mono, bis y triscuaternarias capaces de inhibir el crecimiento de P. faleiparum in vitro [Ancelin, M. L.; Vial, H. J.; Philippot, J. R Bioehem. Pharmaeol. 1985, 34, 4068-4071; Ancelin, M. L.; Vial, H. J. Antimierob. Agents Chemother. 1986, 29, 814-820; Ancelin, M. L.; Calas, M.; Vidal-Sailhan, V.; Herbuté, S.; Ringwald, P.; Vial, H. J. Antimierob. Agents Chemother. 2003, 47, 25902597; Salom-Roig, X. J.; Hamzé, A.; Calas, M.; Vial, H. J. Comb Chem High Throughput Sereen. 2005, 849-862] y, en algunos casos, in vivo [Ancelin, M. L.; Calas, M.; Bonhoure, A.; Herbuté, S.; Vial, H. J. Antimierob. Agents Chemother. 2003, 47, 2598-2605], interfiriendo la biosíntesis de PC incluso en cepas resistentes a múltiples fármacos [Ancelin, M. L.; Calas, M.; Vidal-Sailhan, V.; Herbuté, S.; Ringwald, P.; Vial,
H. J. Antimierob. Agents Chemother. 2003, 47, 2590-2597].
La identificación de la secuencia genética que codifica ChoK en P. faleiparum [Choubey, V.; Guha, M.; Maity, P.; Kumar, S.; Raghunandan, R; Maulik, P. R; Mitra, K.; Halder, U. C.; Bandyopadhyay, U. Bioehim. Biophys. Acta 2006, 1760, 1027-1038], ha permitido obtener la enzima recombinante ChoK de P. faleiparum (PfChoK). Estudios empleando bromuro de hexadeciltrimetilamonio (HDTAB) demuestran que la actividad antimalárica mostrada por este compuesto se debe a su capacidad de inhibir PfChoK, lo que provoca un descenso en la generación de PCho, que a su vez se traduce en una disminución de la biosíntesis de PC y, por tanto, en la muerte del parásito [Choubey, V.; Maity, P.; Guha, M.; Kumar, S.; Srivastava, K.; Puri, S. K.; Bandyopadhyay, U. Antimierob Agents Chemother. 2007, 51, 696-706].
DESCRIPCiÓN DE LA INVENCiÓN
Compuestos objeto de la invención
Los compuestos objeto de esta invención responden a la fórmula general (1):
donde, m puede ser 0,1,2,3 ó 4; n puede ser Oó 1;
5 X-representa la base conjugada de un ácido orgánico o inorgánico farmaceuticamente apropiado; R1 y R2 representan un grupo -NR'R", donde R' y R" se seleccionan independientemente de alquilo, cicloalquilo y arilo opcionalmente sustituido o, junto con el átomo de N al que están unidos, forman un grupo heterocíclico preferentemente
10 de 5 miembros; con la condición de que R1 y R2 sean diferentes entre sí.
El segundo aspecto de la presente invención se refiere a un procedimiento de preparación de compuestos de la fórmula general I que comprende los siguientes pasos:
a) Preparación de una disolución del producto intermedio (11) y la correspondiente piridina 4-sustituida en un disolvente polar aprótico,
20 b) Calentamiento de la mezcla de reacción a una temperatura comprendida entre 80°C y 120°C, en un tubo cerrado durante un tiempo de reacción comprendido entre 24 horas y 168 horas.
25 c) Obtención del producto precipitado mediante filtración en placa filtrante.
d) Purificación mediante lavado, en primer lugar, con el mismo disolvente utilizado en la etapa a), y, a continuación, con cualquier otro disolvente polar aprótico diferente al utilizado en la etapa a).
5 El tercer aspecto de la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención junto con los excipientes o vehículos farmacéuticamente aceptables.
10 Un cuarto aspecto de la presente invención se refiere a uso de los compuestos de la invención como inhibidores de ChoK.
Un quinto aspecto de la presente invención se refiere al uso de los compuestos de la invención para su uso como un medicamento.
DESCRIPCiÓN DETALLADA DE LA INVENCiÓN
El primer aspecto de la invención se refiere a los compuestos que responden a la fórmula general (1):
donde, m puede ser O, 1,2, 3 ó 4; n puede ser O ó 1; X-representa la base conjugada de un ácido orgánico o inorgánico farmacéuticamente
25 apropiado; R1 y R2 representan un grupo -NR'R", donde R' y R" se seleccionan independientemente de alquilo, cicloalquilo y arilo opcionalmente sustituido o, junto con el átomo de N al que están unidos, forman un grupo heterocíclico de 5 a 6 miembros; con la condición de que R1 y R2 sean diferentes entre sí.
Preferentemente X-representa cr, B(, F o r. Particularmente estos compuestos se seleccionan del grupo consistente en:
•
Dibromuro de 4-(dimetilamino)-1-{4-[(4-pirrolidinopiridinio-1-il)metil]bencil} piridinio;
•
Dibromuro de 4-( dimetilamino )-1-( 4-{4-[( 4-pirrolidinopiridinio-1-il)metil]fenil} bencil)piridinio;
•
Dibromuro de 4-( dimetilamino )-1-( 4-{4-[( 4-pirrolidinopiridinio-1-il)metil]fenetil} bencil)piridinio;
•
Dibromuro de 4-( dimetilamino )-1-[4-( 4-{4-[( 4-pirrolidinopiridinio-1-il)metil]fenil} butil)bencil]piridinio;
•
Dibromuro de 4-( 4-cloro-N-metilanilino )-1-{4-[( 4-pirrolidinopiridinio-1-il)metil] bencil}piridinio;
•
Dibromuro de 4-( 4-cloro-N-metilanilino )-1-( 4-{4-[( 4-pirrolidinopiridinio-1-il)metil] fenil}bencil)piridinio;
•
Dibromuro de 4-( 4-cloro-N-metilanilino )-1-( 4-{4-[( 4-pirrolidinopiridinio-1-il)metil] fenetil}bencil)piridinio;
•
Dibromuro de 4-( 4-cloro-N-metilanilino )-1-[ 4-( 4-{4-[( 4-pirrolidinopiridinio-1-il) metil]fenil}butil)bencil]piridinio;
•
Dibromuro de 4-( 4-cloro-N-metilanilino )-1-{4-[( 4-dimetilaminopiridinio-1-il)metil] bencil}piridinio;
•
Dibromuro de 4-( 4-cloro-N-metilanilino )-1-( 4-{4-[( 4-dimetilaminopiridinio-1-il) metil]fenil}bencil)piridinio;
•
Dibromuro de 4-( 4-cloro-N-metilanilino )-1-( 4-{4-[( 4-dimetilaminopiridinio-1-il) metil]fenetil}bencil)piridinio;
•
Dibromuro de 4-( 4-cloro-N-metilanilino )-1-[4-( 4-{4-[( 4-dimetilaminopiridinio-1-il) metil]fenil}butil)bencil]piridinio.
Como se ha dicho un segundo aspecto de la invención se refiere al procedimiento descrito anteriormente. Preferentemente el disolvente utilizado en el paso a) es butanona. Preferentemente el disolvente empleado en el paso d) es acetato de etilo y éter etílico.
Los compuestos objeto de la invención muestran actividad biológica como inhibidores de la enzima ChoK humana, como agentes antiproliferativos en la línea tumoral de carcinoma de cérvix humano HeLa y agentes antimaláricos frente a P. fa/ciparum en eritrocitos infectados. A su vez, presentan capacidad de inducir apoptosis y detener el ciclo celular en células tumorales HeLa.
Por lo tanto preferentemente la presente invención se refiere a los compuestos de la invención para su uso en el tratamiento de la malaria, más preferentemente frente a
P. falciparum. Igualmente se refiere a los compuestos de la invención para su uso en el tratamiento del carcinoma cérvix humano, más preferentemente carcinoma de cérvix Humano HeLa. Igualmente la invención se refiere a las composiciones farmacéuticas de la invención para su uso en el tratamiento de infecciones parasitarias, preferentemente malaria y más preferentemente frente a P. falciparum, y para su uso en el tratamiento de tumores preferentemente cérvix humano, y mas preferentemente carcinoma de cérvix humano HeLa.
Igualmente la invención se refiere al uso de los compuestos de la invención, en la elaboración de un medicamento destinado al tratamiento de tumores. Más preferentemente destinado al tratamiento de cáncer de cérvix humano, y particularmente frente a la línea tumoral de cáncer de cérvix humano HeLa.
Por último la invención se refiere al uso de los compuestos de la invención para la elaboración de un medicamento destinado al tratamiento de enfermedades parasitarias. Preferentemente para el tratamiento de malaria, particularmente, malaria causada por P. falciparum
EJEMPLOS DE LA INVENCiÓN
El procedimiento de preparación de los compuestos que responden a la fórmula general (1) comprende los siguientes pasos:
-Síntesis de los espaciadores dibromados. Se entiende por grupo espaciador (111) cualquier estructura orgánica divalente que actúe como nexo de unión entre los dos grupos de piridinio presentes en la estructura definida por la fórmula general (1):
(111 )
En un aspecto particular de la invención el compuesto 1 ,4-bis(bromometil)benceno (111, n=O, m=O) es asequible comercialmente (Sigma-Aldrich ®) mientras que 4,4'
5 bis(bromometil)bifenilo (111, n=1, m=O), 4,4'-bis(bromometil)bibencilo (111, n=1, m=2) y 1,4-bis[4-(bromometil)fenil]butano (111, n=1, m=4) se obtienen por medio de los métodos descritos previamente [Staab, H. A; Haenel, M. Chem. Ber. 1973, 106,21902202; Cram, D. J.; Steinberg, H. J. Am. Chem. Soco 1951, 73,5691-5704].
10 -Síntesis de los productos intermedios. La síntesis de los productos intermedios (11) se ha llevado a cabo mediante sustitución nucleofílica de uno de los bromos del espaciador (111) dibromado por un anillo de piridinio sustituido en posición 4 por una amina terciaria cíclica o acíclica (ver preparación de reactivos) siguiendo la metodología descrita previamente [Rubio-Ruiz,
15 B.; Conejo-García, A; Ríos-Marco, P.; Carrasco-Jiménez, M. P.; Segovia, J.; Marco, C.; Gallo, M. A; Espinosa, A; Entrena, A Eur. J. Med. Chem. 2012,50, 154-162].
20 R1 representa un grupo -NR'R", donde R' y R" se seleccionan independientemente de alquilo, cicloalquilo y arilo opcionalmente sustituido o, junto con el átomo de N al que están unidos.
-Síntesis de los productos finales.
25 Una disolución del producto intermedio (11) y la correspondiente piridina 4-sustituida (preferentemente en relación molar 1 :2) en un disolvente polar aprótico, preferentemente butanona, se calienta, preferentemente a 100 'C, en un tubo cerrado durante un tiempo de reacción de entre 24 y 168 horas, preferentemente 120 horas.
Transcurrido dicho tiempo, el producto biscatiónico precipitado, se filtra y se lava, primero, con el mismo disolvente de la reacción, y, a continuación, con cualquier otro disolvente polar aprótico distinto al utilizado, preferentemente acetato de etilo y éter etílico.
Actividad biológica de los compuestos objeto de la invención. La enzima ChoK se ha obtenido de la fracción citosólica de células de hepatoma humano HepG2 siguiendo el método experimental descrito previamente [Jiménez-López, J.M.; Carrasco, M.P.; Segovia, J.L.; Marco, C. Eur. J. Biochem. 2002, 269, 4649-4655]. Para el estudio de la actividad inhibitoria frente a ChoK humana se ha seguido el método experimental previamente publicado [ES 2 148 092 B1]. Estos ensayos se han realizado con los compuestos BR-142, BR-154, BR-186, BR-198, BR220, BR-190, BR-228, BR-240, BR-230, BR-184, BR-252 y BR-234. Los resultados se expresan como la concentración (IJM) necesaria para obtener un 50% de inhibición enzimática (C15o ) y se resumen en la tabla 11.
Los estudios de actividad antiproliferativa se han llevado a cabo en la línea celular de carcinoma de cérvix humano HeLa empleando el ensayo de reducción de bromuro de 3-( 4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difeniltetrazolio (MTT) o método del MTT siguiendo el protocolo descrito previamente [De Luna-Bertos, E.; Ramos-Torrecillas, J.; García-Martínez, O.; Díaz-Rodríguez, L.; Ruiz, C. ScientificWor/dJourna/2012, 2012:834246]. Estos ensayos se han realizado con los compuestos BR-142, BR-154, BR-186, BR198, BR-220, BR-190, BR-228, BR-240, BR-230, BR-184, BR-252 Y BR-234. Los resultados se expresan como como la concentración (IJM) necesaria para obtener un 50% de inhibición del crecimiento celular (C150 ) y se resumen en la tabla 11.
Los estudios del ciclo celular y de inducción de apoptosis/necrosis se han realizado en la línea celular de carcinoma de cérvix humano HeLa empleando como técnica de análisis la citometría de flujo de acuerdo al método experimental descrito previamente [Omerod M.G (Ed). Oxford University Press, Oxford, UK. 2000]. Estos ensayos se han realizado con los compuestos BR-154, BR-186, BR-198, BR-190, BR-228, BR-240, BR-252 Y BR-234. Los resultados se expresan en porcentaje de células distribuidas en las distintas fases del ciclo celular (estudio del ciclo celular) o en porcentaje de células apoptóticas, necróticas, apoptóticas tardías y sanas (estudio de inducción de apoptosis/necrosis) tras el tratamiento con los compuestos y se resumen en las tablas
111 a V.
El ensayo de inhibición del crecimiento de P. fa/cíparum en eritrocitos infectados se ha 5
llevado a cabo según el método experimental previamente descrito [Smilkstein, M.; Sriwilaijaroen, N.; Kelly, J. X.; Wilairat, P.; Riscoe, M. K. Antímícrob Agents Chemother 2004, 48, 1803-1806]. Estos ensayos se han realizado con los compuestos BR-142, BR-154, BR-186, BR-198, BR-220, BR-190, BR-228, BR-240, BR-230, BR-184, BR252 Y BR-234. Los resultados se expresan como la concentración (IJM) necesaria para
10 obtener un 50% de inhibición del crecimiento parasitario (CI50 ) y se resumen en la tabla 11.
A título de ejemplo ilustrativo, pero no limitativo, se representan en la tabla I algunos de los compuestos objeto de esta invención.
Tabla 1. Ejemplos de compuestos objeto de esta invención.
Código
R1 (111) R2
BR-142 BR-154 BR-186 BR-198 BR-220 BR-190 BR-228 BR-240 BR-230 BR-184 BR-252 BR-234
/-N"'/-N"'/-N"'/-N "'-N8 -N8 -N8 -N8 /-N"'/-N"'/-N"'/-N"' ~ 'LQ--O--I LQ-<CH2h-Q-! LQ-<CH2)4-Q-! ~ 'LQ--O--I LQ-<CH2h-Q-! LQ-<CH2)4-Q-! ~ 'LQ--O--I LQ-<CH2h-Q-! LQ-<CH2)4-Q-! -N8 -N8 -N8 -N8 -~~CI CH3 -~~CI CH3 -~~CI CH3 -~~CI CH3 -~~CI CH3 -~~CI CH3 -~~CI CH3 -~~CI CH3
Los ejemplos preparativos se proponen, a continuación, a modo ilustrativo u orientativo, sin que estos sean limitativos:
Ejemplo nO 1: Dibromuro de 4-(dimetilamino}-1-{4-[(4-pirrolidinopiridinio-1iI}metil]bencil}piridinio BR-142: Sólido de color blanco (96.3 mg, 70%). P.f. 317 -318 oC. 1H-RMN (500 MHz, C0300): Ó 8.24 (d, J = 7.7, 2H, H-2,6py_R1); 8.22 (d, J = 7.6, 2H, H-2,6py-R2,); 7.46 (s, 4H, H2,3,5,6ph); 7.01 (d, J =7.7, 2H, H-3,5py-R1); 6.87 (d, J =7.6, 2H, H-3,5py-R2); 5.41 (s, 2H, CH2N+R1 ); 5.40 (s, 2H, CH2N+R2); 3.56 (t, J = 6.8, 4H, H-2,5pirr); 3.25 (s, 6H, CH3); 2.12 (q, J = 6.8, 4H, H-3,4pirr). 13C-RMN (125 MHz, C0300): Ó 158.01 (C-4py-R1 ); 155.18 (C4py-R2); 143.16 (C-2,6py-R1); 143.07(C-2,6py_R2); 137.38 (C-1 ph o C-4ph); 137.23 (C-4ph o C-1 ph); 130.28 (C-2,6ph o C-3,5ph); 130.24 (C-3,5ph o C-2,6ph); 109.79 (C-3,5py-R2);
109.21 (C-3,5py-R1); 61.16 (CH2N+R2); 61.13 (CH2N+R1); 49.78 (C-2,5pirr); 40.41 (CH3);
26.12 (C-3,4Pirr). HRMS (m/e): Calculado para C24H30N4Br (M -Brf 453.1654; encontrado 453.1652 (desviación -0.4 ppm).
Ejemplo nO 2: Dibromuro de 4-(dimetilamino}-1-(4-{4-[(4-pirrolidinopiridinio-1il}metil]fenil}bencil}piridinio BR-154: Sólido de color blanco (44.9 mg, 68%). P.f. 277 -278 oC. 1H-RMN (500 MHz, OMSOd6): Ó 8.47-8.44 (m, 4H, H-2,6py_R1, H-2,6py-R2); 7.71 (d, J =8.2, 4H, H-3,5ph, H-2',6'Ph); 7.51-7.49 (m, 4H, H-2,6ph , H-3',5'Ph); 7.07 (d, J =7.7, 2H, H-3,5py-R1); 6.93 (d, J =7.5, 2H, H-3,5py_R2); 5.46 (s, 4H, CH2N+R1, CH2N+R2); 3.49 (t, J = 6.5, 4H, H-2,5pirr); 3.18 (s, 6H, CH3); 1.99 (q, J =6.5, 4H, H-3,4pirr). 13C_RMN (125 MHz, OMSO-d6): Ó 155.88 (C4py-R1); 153.03 (C-4py-R2); 142.00 (C-2,6py_R1, C-2,6py-R2); 139.67 (C-4ph o C-1'Ph); 139.64 (C-1'ph o C-4ph); 135.31 (C-1 ph o C-4'ph); 135.22 (C-4'ph o C-1 ph); 128.65 (C-2,6ph o C3',5'Ph); 128.59 (C-3',5'ph o C-2,6ph); 127.32 (C-3,5ph, C-2',6'Ph); 108.61 (C-3,5py-R2);
108.01 (C-3,5py-R1); 59.00 (CH2N+R2); 58.93 (CH2N+R1); 48.34 (C-2,5pirr); 39.78 (CH3);
24.63 (C-3,4Pirr). HRMS (m/e): Calculado para C30H34N4Br (M -Brf 529.1967; encontrado 529.1957 (desviación -1.9 ppm).
Ejemplo nO 3: Dibromuro de 4-(dimetilamino}-1-(4-{4-[(4-pirrolidinopiridinio-1iI}metil]fenetil}bencil}piridinio BR-186: Sólido de color blanco (48.9 mg, 68%). P.f. 279 -282 oC. 1H-RMN (500 MHz, OMSOd6): Ó 8.39-8.36 (m, 4H, H-2,6py_R1 , H-2,6py-R2); 7.33-7.27 (m, 8H, H-2,6ph, H-3',5'Ph, H3,5ph, H-2',6'ph); 7.04 (d, J =7.6, 2H, H-3,5py-R1); 6.89 (d, J =7.5, 2H, H-3,5py-R2); 5.35
(s, 4H, CH2N+R1, CH2N+R2); 3.48 (t, J =6.6, 4H, H-2,5pirr); 3.17 (s, 6H, CH3); 2.84 (m, 4H, CHr CH2); 1.99 (q, J = 6.6, 4H, H-3,4pirr). 13C_RMN (125 MHz, OMSO-d6): Ó 155.86 (C-4py-R1 ); 153.01 (C-4py-R2); 142.08 (C-4ph o C-1'Ph); 142.06 (C-1'Ph o C-4ph); 141.91 (C2,6py-R1, C-2,6py-R2); 133.36 (C-1 ph o C-4'Ph); 133.27 (C-4'Ph o C-1 ph); 128.94 (C-3,5ph, C2',6'ph); 128.03 (C-2,6ph o C-3',5'ph); 127.98 (C-3',5'Ph o C-2,6ph); 108.53 (C-3,5py_R2);
107.94 (C-3,5py_R1); 59.23 (CH2N+R2); 59.16 (CH2N+R1); 48.27 (C-2,5pirr); 39.75 (CH3);
36.39 (CH2-CH2); 24.64 (C-3,4Pirr). HRMS (m/e): Calculado para C32H38N4Br (M -Brt 557.2278; encontrado 557.2280 (desviación 0.4 ppm).
Ejemplo nO 4: Dibromuro de 4-(dimetilamino)-1-[4-(4-{4-[(4-pirrolidinopiridinio-1il)metil]tenil}butil)bencil]piridinio BR-198: Sólido de color marrón claro (23.8 mg, 50%). P.t. > 350 oC (gel a 102 oC; espuma a 144 OC). 1H-RMN (500 MHz, OMSO-d6 ): Ó 8.40-8.37(m, 4H, H-2,6py-R1 , H-2,6py_R2); 7.31
7.28 (m, 4H, H-2,6ph, H-3',5'Ph); 7.21 (d, J =8.0, 4H, H-3,5ph, H-2',6'ph); 7.04 (d, J =7.7, 2H, H-3,5py-R1); 6.89 (d, J = 7.5, 2H, H-3,5py_R2); 5.35 (s, 2H, CH2N+R1); 5.34 (s, 2H, CH2N+R2); 3.48 (t, J = 6.7, 4H, H-2,5pirr); 3.18 (s, 6H, CH3); 2.58 (t, J = 6.7, 4H, CHr CHr CH2-CH2); 1.99 (q, J =6.7, 4H, H-3,4Pirr); 1.54 (q, J =6.7, 4H, CHr CHr CHr CH2). 13C_RMN (125 MHz, OMSO-d6): Ó 155.84 (C-4py-R1); 152.99 (C-4py-R2); 142.80 (C-4ph o C-1'ph); 142.77 (C-1'ph o C-4ph); 141.90 (C-2,6py_R1 , C-2,6py-R2); 133.11 (C-1 ph o C-4'ph);
133.02 (C-4'Ph o C-1 ph); 128.83 (C-3,5ph, C-2',6'ph); 127.94 (C-2,6ph o C-3',5'ph); 127.89 (C-3',5'ph o C-2,6ph); 108.50 (C-3,5py-R2); 107.91 (C-3,5py_R1); 59.21 (CH2N+R2); 59.14 (CH2N+R1); 48.27 (C-2,5pirr); 39.72 (CH3); 34.47 (CHr CHr CH2-CH2); 30.44 (CH2-CHr CHr CH2); 24.60 (C-3,4pirr). HRMS (m/e): Calculado para C34H42N4Br (M -Brt 585.2593; encontrado 585.2600 (desviación 1.2 ppm).
Ejemplo nO 5: Dibromuro de 4-(4-cloro-N-metilanilino)-1-{4-[(4-pirrolidinopiridinio1-il)metil]bencil}piridinio BR-220: Sólido de color blanco (95.6 mg, 89%). P.t. > 350 oC (gel a 286 oC; espuma a 292 OC). 1H-RMN (400 MHz, C0300): Ó 8.30 (sa, 2H, H-2,6py-R2); 8.20 (d, J =7.4, 2H, H-2,6py_ R1); 7.59 (d, J =8.6, 2H, H-3,5anil-R2); 7.47 (s, 4H, H-2,3,5,6ph); 7.37 (d, J =8.6, 2H, H2,6anil-R2); 6.92 (sa, 2H, H-3,5py-R2); 6.86 (d, J = 7.4, 2H, H-3,5py_R1 ); 5.45 (s, 2H, CH2N+R2); 5.39 (s, 2H, CH2N+R1); 3.56 (t, J =6.8, 4H, H-2,5pirr); 3.53 (s, 3H, CH3); 2.12 (q, J =6.8, 4H, H-3,4pirr). 13C_RMN (125 MHz, C0300): Ó 158.56 (C-4py-R2); 155.20 (C4py-R1); 143.92 (C-2,6py_R2); 143.38 (C-1anil-R2); 143.07(C-2,6py_R1); 137.51 (C-4ph); 136.95 (C-1 ph); 135.80 (C-4anil-R2); 132.12 (C-3,5anil-R2); 130.40 (C-2,6ph); 130.28 (C-3,5ph);
129.37 (C-2,6anil-R2); 110.54 (C-3,5py-R2); 109.80 (C-3,5py-R1); 61.59 (CH2N+R2); 61.16 (CH2N+R1); 49.79 (C-2,5pirr); 41.40 (CH3); 26.12 (C-3,4Pirr). HRMS (m/e): Calculado para C29H31N4CIBr (M -Brf 549.1421; encontrado 549.1411 (desviación -1.8 ppm).
Ejemplo nO 6: Dibromuro de 4-(4-cloro-N-metilanilino}-1-(4-{4-[(4pirrolidinopiridinio-1-il}metil]fenil}bencil}piridinio BR-190: Sólido de color marrón claro (59.9 mg, 71%). P.f. 110 -114 oC. 1H-RMN (600 MHz, OMSO-d6): Ó 8.53 (sa, 2H, H-2,6py-R2); 8.47 (d, J =7.2, 2H, H-2,6py-R1); 7.71 (dd, J =8.3, 2.3, 4H, H-2',6'ph, H-3,5ph); 7.64 (d, J =8.6, 2H, H-3,5anil-R2); 7.53-7.50 (m, 4H, H-3',5'Ph, H-2,6ph); 7.46 (d, J =8.6, 2H, H-2,6anil-R2); 6.99 (sa, 2H, H-3,5py-R2); 6.93 (d, J =7.2, 2H, H-3,5py-R1); 5.53 (s, 2H, CH2N+R2); 5.47 (s, 2H, CH2N+R1); 3.49 (t, J =6.5, 4H, H-2,5pirr);
3.46 (s, 3H, CH3); 1.99 (q, J = 6.5, 4H, H-3,4pirr). 13C_RMN (150 MHz, OMSO-d6): Ó
156.30 (C-4py-R2); 153.02 (C-4py-R1 ); 142.79 (C-2,6py-R2); 142.10 (C-1anil-R2); 142.00 (C2,6py-R1); 139.77 (C-1 'Ph o C-4ph); 139.59 (C-4ph o C-1 'Ph); 135.35 (C-4'Ph); 134.94 (C1Ph); 132.86 (C-4anil-R2); 130.59 (C-3,5anil-R2); 128.79 (C-2,6ph); 128.60 (C-3',5'Ph); 128.50 (C-2,6anil-R2); 127.33 (C-2',6'ph o C-3,5ph); 127.31 (C-3,5ph o C-2',6'ph); 109.28 (C-3,5py_ R2); 108.60 (C-3,5py_R1); 59.30 (CH2N+R2); 58.97 (CH2N+R1); 48.33 (C-2,5pirr); 40.80 (CH3); 24.62 (C-3,4pirr). HRMS (m/e): Calculado para C35H35N4CIBr (M -Brf 625.1734; encontrado 625.1731 (desviación -0.5 ppm).
Ejemplo nO 7: Dibromuro de 4-(4-cloro-N-metilanilino}-1-(4-{4-[(4pirrol idi nopiridi nio-1-i I}meti I]feneti I}benci 1)piridi nio BR-228: Sólido de color blanco (77.3 mg, 70%). P.f. > 350 oC (gel a 129 oC; espuma a 151°C). 1H-RMN (500 MHz, C0300): Ó 8.28 (sa, 2H, H-2,6py_R2); 8.18 (d, J =7.5, 2H, H-2,6py_ R1); 7.59 (d, J =8.6, 2H, H-3,5anil-R2); 7.37 (d, J =8.6, 2H, H-2,6anil-R2); 7.31-7.24 (m, 8H, H-2',3',5',6'Ph, H-2,3,5,6ph); 6.93 (sa, 2H, H-3,5py-R2); 6.86 (d, J = 7.5, 2H, H-3,5py-R1 );
5.37 (s, 2H, CH2N+R2); 5.31 (s, 2H, CH2N+R1); 3.55 (t, J =6.7, 4H, H-2,5pirr); 3.52 (s, 3H, CH3); 2.91 (m, 4H, CHr CH2); 2.12 (q, J = 6.7, 4H, H-3,4Pirr). 13C_RMN (125 MHz, C0300): Ó 158.52 (C-4py-R2); 155.20 (C-4py-R1); 144.32 (C-1'ph o C-4ph); 144.11 (C-4ph o C-1'ph); 143.79 (C-2,6py_R2); 143.44 (C-1anil-R2); 142.97 (C-2,6py_R1); 135.75 (C-4anil-R2);
133.85 (C-4'Ph); 133.48 (C-1 ph); 132.11 (C-3,5anil-R2); 130.59 (C-2',6'ph o C-3,5ph); 130.53 (C-3,5ph o C-2',6'ph); 129.55 (C-2,6ph); 129.39 (C-3',5'ph, C-2,6anil-R2); 110.47 (C-3,5py-R2);
109.68 (C-3,5py-R1 ); 62.03 (CH2N+R2); 61.61 (CH2N+R1 ); 49.74 (C-2,5pirr); 41.37 (CH3);
38.29 (CH2-CH2); 26.12 (C-3,4Pirr). HRMS (m/e): Calculado para C37H39N4CIBr (M -Brf 653.2047; encontrado 653.2046 (desviación -0.2 ppm).
Ejemplo n° 8: Dibromuro de 4-(4-cloro-N-metilanilino)-1-[4-(4-{4-[(4pirrolidinopiridinio-1-il)metil]fenil}butil)bencil]piridinio BR-240: Sólido de color marrón claro (33.5 mg, 60%). P.f. > 350 oC (espuma a 109 OC). 1H_ RMN (600 MHz, CD30D): Ó 8.28 (sa, 2H, H-2,6py_R2); 8.18 (d, J =7.5, 2H, H-2,6py_R1 );
7.59 (d, J =8.6, 2H, H-3,5anil-R2); 7.36 (d, J =8.6, 2H, H-2,6anil-R2); 7.31-7.27 (m, 4H, H3',5'Ph, H-2,6ph); 7.23 (d, J =6.3, 4H, H-2',6'ph, H-3,5ph); 6.93 (sa, 2H, H-3,5py-R2); 6.85 (d, J =7.5, 2H, H-3,5py-R1); 5.37 (s, 2H, CH2N+R2); 5.31 (s, 2H, CH2N+R1); 3.55 (t, J = 6.6, 4H, H-2,5pirr); 3.52 (s, 3H, CH3); 2.64 (t, J = 7.0, 4H, CH2-CHr CHr CH2); 2.13-2.11 (m, 4H, H-3,4Pirr); 1.62 (q, J =7, 4H, CH2-CHr CHr CH2). 13C_RMN (150 MHz, CD30D): Ó 158.49 (C-4py-R2); 155.19 (C-4py-R1 ); 145.33 (C-1'Ph o C-4ph); 145.13 (C-4ph o C-1'ph);
143.83 (C-2,6py-R2); 143.44 (C-1anil-R2); 142.95 (C-2,6py-R1); 135.73 (C-4anil-R2); 133.58 (C4'ph); 133.22 (C-1 ph); 132.10 (C-3,5anil-R2); 130.47 (C-2',6'ph o C-3,5ph); 130.41 (C-3,5ph o C-2',6'Ph); 129.51 (C-2,6ph); 129.39 (C-3',5'ph); 129.35 (C-2,6anil-R2); 110.38 (C-3,5py-R2);
109.66 (C-3,5py-R1 ); 62.06 (CH2N+R2); 61.64 (CH2N+R1); 49.71 (C-2,5pirr); 41.34 (CH3);
36.30 (CHr CHr CHr CH2); 32.10 (CHr CHr CHr CH2); 26.13 (C-3,4pirr). HRMS (m/e): Calculado para C39H43N4CIBr (M -Brf 681.2360; encontrado 681.2363 (desviación 0.4 ppm).
Ejemplo 9: Dibromuro de 4-( 4-cloro-N-meti lani lino)-1-{ 4-[( 4dimetilaminopiridinio-1-il)metil]bencil}piridinio BR-230: Sólido de color blanco (95.4 mg, 81%). P.f. > 350 oC (gel a 314 oC; espuma a 333 OC). 1H-RMN (400 MHz, CD30D): Ó 8.29 (sa, 2H, H-2,6py-R2); 8.23 (d, J =7.0, 2H, H-2,6py_ R1); 7.59 (d, J =8.3, 2H, H-3,5anil-R2); 7.47 (s, 4H, H-2,3,5,6ph); 7.37 (d, J =8.3, 2H, H2,6anil-R2); 7.01 (d, J = 7.0, 2H, H-3,5py-R1 ); 6.92 (sa, 2H, H-3,5py-R2); 5.45 (s, 2H, CH2N+R2); 5.40 (s, 2H, CH2N+R1); 3.53 (s, 3H, CH3-R2); 3.25 (s, 6H, CH3-R1). 13C_RMN (125 MHz, CD30D): Ó 158.56 (C-4py-R2); 158.05 (C-4py-R1); 143.91 (C-2,6py-R2); 143.38 (C-1anil-R2); 143.16 (C-2,6py-R1); 137.40 (C-4ph); 136.98 (C-1 ph); 135.79 (C-4anil-R2); 132.12 (C-3,5anil-R2); 130.42 (C-2,6ph); 130.32 (C-3,5ph); 129.37 (C-2,6anil-R2); 110.55 (C-3,5py-R2);
109.21 (C-3,5py-R1); 61.58 (CH2N+R2); 61.13 (CH2N+R1); 41.41 (CH3-R2); 40.40 (CH3-R1). HRMS (m/e): Calculado para C27H29N4CIBr (M -Brf 523.1264; encontrado 523.1262 (desviación -0.4 ppm).
Ejemplo nO 10: Dibromuro de 4-(4-cloro-N-metilanilino)-1-(4-{4-[(4dimetilaminopiridinio-1-il)metil]fenil}bencil)piridinio BR-184:
Sólido de color blanco (68.2 mg, 58%). P.f. 25TC. 1H-RMN (500 MHz, OMSO-d6): Ó
8.49 (sa, 2H, H-2,6py_R2); 8.45 (d, J =7.6, 2H, H-2,6py-R1 ); 7.71 (dd, J =8.2, 1.6, 4H, H2',6'Ph, H-3,5ph); 7.64 (d, J =8.6, 2H, H-3,5anil-R2); 7.52-7.49 (m, 4H, H-3',5'ph, H-2,6ph);
7.45 (d, J =8.6, 2H, H-2,6anil-R2); 7.07 (d, J =7.6, 2H, H-3,5py_R1 ); 6.98 (sa, 2H, H-3,5py_ R2); 5.51 (s, 2H, CH2N+R2); 5.45 (s, 2H, CH2N+R1); 3.46 (s, 3H, CH3-R2); 3.18 (s, 6H, CH3_ R1). 13C_RMN (125 MHz, OMSO-d6): Ó 156.34 (C-4py-R2); 155.91 (C-4py-R1); 142.83 (C2,6py-R2); 142.13 (C-1anil-R2); 142.02 (C-2,6py_R1 ); 139.80 (C-1'ph o C-4ph); 139.66 (C-4ph o C-1'ph); 135.26 (C-4'Ph); 134.94 (C-1 ph); 132.92 (C-4anil-R2); 130.64 (C-3,5anil-R2); 128.80 (C-2,6ph); 128.66 (C-3',5'Ph); 128.53 (C-2,6anil-R2); 127.37 (C-2' ,6'Ph o C-3,5ph); 127.36 (C-3,5ph o C-2',6'ph); 109.32 (C-3,5py-R2); 108.03 (C-3,5py-R1); 59.42 (CH2N+R2); 59.00 (CH2N+R1); 40.81 (CH3-R2); 39.79 (CH3-R1). HRMS (m/e): Calculado para C33H33N4CIBr (M -Brt 599.1577; encontrado 599.1578 (desviación 0.2 ppm).
Ejemplo nO 11: Dibromuro de 4-(4-cloro-N-metilanilino)-1-(4-{4-[(4dimetilaminopiridinio-1-il)metil]fenetil}bencil)piridinio BR-252: Sólido de color marrón claro (19.2 mg, 39%). P.f. 111 -113 oC (espuma). 1H-RMN (500 MHz, C0300): Ó 8.28 (sa, 2H, H-2,6py-R2); 8.20 (d, J = 7.5, 2H, H-2,6py_R1); 7.59 (d, J = 8.7, 2H, H-3,5anil-R2); 7.37 (d, J = 8.7, 2H, H-2,6anil-R2); 7.33-7.21 (m, 8H, H2',3',5',6'Ph, H-2,3,5,6ph); 7.00 (d, J =7.5, 2H, H-3,5py_R1 ); 6.89 (sa, 2H, H-3,5py_R2); 5.37 (s, 2H, CH2N+R2); 5.33 (s, 2H, CH2N+R1); 3.52 (s, 3H, CH3-R2); 3.25 (s, 6H, CH3-R1); 2.91 (m, 4H, CHr CH2). 13C_RMN (125 MHz, C0300): Ó 158.52 (C-4py-R2); 158.03 (C-4py-R1);
144.33 (C-1'Ph o C-4ph); 144.16 (C-4ph o C-1'ph); 143.78 (C-2,6py_R2); 143.44 (C-1anil-R2);
143.05 (C-2,6py_R1 ); 135.76 (C-4anil-R2); 133.75 (C-4'ph); 133.49 (C-1 ph); 132.11 (C-3,5anil-R2); 130.59 (C-2',6'Ph o C-3,5ph); 130.54 (C-3,5ph o C-2',6'ph); 129.55 (C-2,6ph); 129.43 (C-3',5'Ph); 129.38 (C-2,6anil-R2); 110.44 (C-3,5py_R2); 109.10 (C-3,5py-R1); 62.03 (CH2N+R2); 61.58 (CH2N+R1); 41.36 (CH3-R2); 40.35 (CH3-R1); 38.30 (CHr CH2). HRMS (m/e): Calculado para C35H37N4CIBr (M -Brt 627.1890; encontrado 627.1884 (desviación -1.0 ppm).
Ejemplo nO 12: Dibromuro de 4-(4-cloro-N-metilanilino)-1-[4-(4-{4-[(4dimetilami nopiridi n io-1-il) meti I]feni I}butil)benci 1] piridi nio BR-234: Sólido de color marrón claro (37.0 mg, 62%). P.f. > 350 oC (gel a 197 oC; espuma a 216 OC). 1H-RMN (600 MHz, C0300): Ó 8.28 (sa, 2H, H-2,6py_R2); 8.21 (d, J = 7.7, 2H, H-2,6py-R1); 7.59 (d, J = 8.6, 2H, H-3,5anil-R2); 7.37 (d, J = 8.6, 2H, H-2,6anil-R2); 7.31-7.28 (m, 4H, H-3',5'Ph, H-2,6ph); 7.23 (d, J = 7.9, 4H, H-2',6'ph, H-3,5ph); 7.00 (d, J = 7.7, 2H,
H-3,5py-R1 ); 6.90 (sa, 2H, H-3,5py-R2); 5.37 (s, 2H, CH2N+R2); 5.32 (s, 2H, CH2N+R1); 3.52 (s, 3H, CH3-R2); 3.24 (s, 6H, CH3-R1); 2.64 (t, J = 6.6, 4H, CHr CHr CHr CH2); 1.62 (q, J = 6.6, 4H, CHr CHr CHr CH2). 13C_RMN (150 MHz, C0300): Ó 158.49 (C-4py-R2);
158.01 (C-4py-R1); 145.32 (C-1'Ph o C-4ph); 145.17 (C-4ph o C-1'ph); 143.77 (C-2,6py-R2);
143.45 (C-1anil-R2); 143.03 (C-2,6py_R1 ); 135.72 (C-4anil-R2); 133.48 (C-4'ph); 133.22 (C1ph); 132.10 (C-3,5anil-R2); 130.47 (C-2',6'ph o C-3,5ph); 130.43 (C-3,5ph o C-2',6'ph);
129.52 (C-2,6ph); 129.40 (C-3',5'ph, C-2,6anil-R2); 109.09 (C-3,5py-R2); 108.58 (C-3,5py_R1);
62.06 (CH2N+R2); 61.60 (CH2N+R1); 41.35 (CH3-R2); 40.35 (CH3-R1); 36.30 (CHrCHrCHr CH2); 32.09 (CH2-CHr CHr CH2). HRMS (m/e): Calculado para C37H41N4CIBr (M -Brf 655.2203; encontrado 655.2202 (desviación -0.2 ppm).
Preparación de reactivos
El compuesto 4-(N,N-dimetilamino)piridina es comercial y suministrado por Sigma-Aldrich ®.
~
ND-N/\
-
El compuesto 4-pirrolidinopiridina es comercial y suministrado por Sigma-Aldrich ®.
El compuesto 4-(4-cloro-N-metilanilino)piridina se preparó siguiendo la metodología descrita en Conejo-García, A.; Campos, J.; Sanchez, R. M.; Rodríguez-Gonzalez, A.; Lacal, J. C.; Gallo, M. A.; Espinosa, A. Eur. J. Med. Chem. 2003, 38,109-116.
La Tabla 11 indica, a título de ejemplo y no con carácter excluyente, los resultados obtenidos en los estudios de inhibición enzimática frente a ChoK humana, en los estudios antiproliferativos frente a la línea tumoral HeLa y en los estudios de inhibición
de crecimiento parasitario frente a P. falciparum de algunos de los compuestos objeto de esta invención.
Tabla 11. Resultados obtenidos en los estudios de inhibición enzimática frente a ChoK 5 humana, en los estudios antiproliferativos frente a la línea tumoral HeLa y en los estudios de inhibición de crecimiento parasitario frente a P. falciparum.
Código
Inhibición enzimática CI50 ChoK (IJM) Actividad antiproliferativa CI50 Hela (IJM) Actividad antiparasitaria CI50 P. falciparum (IJM)
BR-142 BR-154 BR-186 BR-198 BR-220 BR-190 BR-228 BR-240 BR-230 BR-184 BR-252 BR-234
8.0 0.8 1.2 0.9 0.6 2.2 2.5 1.5 0.9 1.5 0.7 1.2 15.9 3.7 8.6 2.1 48.1 4.1 9.4 2.1 24.6 11.7 1.3 1.9 0.09 0.003 0.003 0.002 0.09 0.04 0.03 0.03 0.07 0.007 0.005 0.04
Las Tablas 111 a V indican, a título de ejemplo y no con carácter excluyente, los 10 resultados obtenidos en los estudios del ciclo celular e inducción de apoptosis/necrosis en la línea tumoral HeLa de algunos de los compuestos objeto de esta invención:
Tabla 111. Resultados del estudio del ciclo celular en la línea tumoral HeLa.
Código
GO/G1 G2/M S
Control
69.9 ± 2.41 3.9 ± 0.10 25.0 ± 2.53
BR-154
72.8 ± 3.28 2.7 ± 0.23* 24.5 ± 1.34
BR-186
72.5 ± 2.16 2.6 ± 1.00 24.9 ± 1.64
BR-198
77.8 ± 0.10* 2.8 ± 0.47* 19.2 ± 0.08*
BR-190
73.1 ± 2.80 3.1±0.74 23.8 ± 3.04
BR-228
77.0 ± 3.38 2.2 ± 0.91 20.8 ± 2.50
BR-240
83.3 ± 0.94* 1.3 ± 0.13* 15.4 ± 0.98*
BR-252
83.3 ± 1.26* 1.8 ± 0.88* 14.9 ± 0.53*
BR-234
85.9 ± 0.19 0.9 ± 0.03 12.8 ± 0.38*
* p < 0.05
Tabla IV. Resultados de los estudios de inducción de apoptosis/necrosis en la línea tumoral HeLa de los compuestos BR-154, BR-186, BR198 Y BR-190.
Control
BR-154 BR-186 BR-198 BR-190
Necrosis
0.5 ± 0.05 0.4 ± 0.05 0.4 ± 0.05 0.7 ± 0.05* 0.6 ± 0.26*
Ap. Tardía
1.9±1.23 3.5 ± 0.30 3.9 ± 0.25 3.3 ± 0.28 2.5 ± 0.30
Negativo
84.8 ± 2.58 75.7 ± 0.60* 71.3±1.15* 67.0±0.17* 77.6 ± 1.40*
Apoptosis
12.9 ± 1.30 20.4 ± 0.75* 24.4 ± 0.95* 29.0 ± 0.37* 19.3±1.83*
5 * p< 0.05
Tabla V. Resultados de los estudios de inducción de apoptosis/necrosis en la línea tumoral HeLa de los compuestos BR-228, BR-240, BR-252 y BR-234.
Control
BR-228 BR-240 BR-252 BR-234
Necrosis
0.5 ± 0.05 0.4 ± 0.10* 0.3 ± 0.05 0.3 ± 0.07* 0.3 ± 0.10
Ap. Tardía
1.9±1.23 2.5 ± 0.25 2.0 ± 0.52 4.0±0.17 1.8 ± 0.30
Negativo
84.8 ± 2.58 80.0 ± 0.77* 62.8 ± 0.91* 50.8 ± 3.21* 44.2 ± 0.61*
Apoptosis
12.9±1.30 17.1 ± 0.60* 34.9 ± 1.45* 45.0 ± 3.37* 53.8 ± 0.70*
10 * p< 0.05

Claims (18)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto que representa la fórmula general (1):
    donde, m puede ser 0,1,2,3 ó 4; n puede ser O ó 1; R1 Y R2 representan un grupo -NR'R", donde R' y R" se seleccionan
    10 independientemente de alquilo, cicloalquiloy arilo opcionalmente sustituido o, junto con el átomo de N al que están unidos, forman un grupo heterocíclico de 5 a 6 miembros; con la condición de que R1 y R2 sean diferentes entre sí, y X-representa la base conjugada de un ácido orgánico o inorgánico farmaceuticamente apropiado.
  2. 2. Un compuesto según la reivindicación 1 seleccionado del grupo consistente en:
    • Dibromuro de 4-( dimetilamino )-1-{4-[( 4-pirrolidinopiridinio-1-il)metil]bencil} piridinio;
    20 • Dibromuro de 4-( dimetilamino )-1-( 4-{4-[( 4-pirrolidinopiridinio-1-il)metil]fenil} bencil)piridinio;
    • Dibromuro de 4-( dimetilamino )-1-( 4-{4-[( 4-pirrolidinopiridinio-1-il)metil]fenetil} bencil)piridinio;
    • Dibromuro de 4-( dimetilamino )-1-[4-( 4-{4-[( 4-pirrolidinopiridinio-1-il)metil]fenil} 25
    butil)bencil]piridinio;
    •
    Dibromuro de 4-( 4-cloro-N-metilanilino )-1-{4-[( 4-pirrolidinopiridinio-1-il)metil] bencil}piridinio;
    •
    Dibromuro de 4-( 4-cloro-N-metilanilino )-1-( 4-{4-[( 4-pirrolidinopiridinio-1-il)metil] fenil}bencil)piridinio;
    •
    Dibromuro de 4-( 4-cloro-N-metilanilino )-1-( 4-{4-[( 4-pirrolidinopiridinio-1-il)metil] fenetil}bencil)piridinio;
    •
    Dibromuro de 4-( 4-cloro-N-metilanilino )-1-[4-( 4-{4-[( 4-pirrolidinopiridinio-1-il) metil]fenil}butil)bencil]piridinio;
    5 • Dibromuro de 4-( 4-cloro-N-metilanilino )-1-{4-[( 4-dimetilaminopiridinio-1-il)metil] bencil}piridinio;
    • Dibromuro de 4-( 4-cloro-N-metilanilino )-1-( 4-{4-[( 4-dimetilaminopiridinio-1-il) metil]fenil}bencil)piridinio;
    • Dibromuro de 4-( 4-cloro-N-metilanilino )-1-( 4-{4-[( 4-dimetilaminopiridinio-1-il) 10 metil]fenetil}bencil)piridinio;
    • Dibromuro de 4-( 4-cloro-N-metilanilino )-1-[4-( 4-{4-[( 4-dimetilaminopiridinio-1-il) metil]fenil}butil)bencil]piridinio.
  3. 3. Procedimiento de preparación de compuestos de la fórmula general I que 15 comprende los siguientes pasos:
    a) Preparación de una disolución del producto intermedio (11) y la correspondiente piridina 4-sustituida en un disolvente polar aprótico,
    20 b) Calentamiento de la mezcla de reacción, a una temperatura comprendida entre 80°C y 120°C, en un tubo cerrado durante un tiempo de reacción comprendido entre 24 horas y 178 horas.
    c) Obtención del producto precipitado mediante filtración en placa filtrante.
    25 d) Purificación mediante lavado, en primer lugar, con el mismo disolvente utilizado en la etapa a), y, a continuación, con cualquier otro disolvente polar aprótico diferente al utilizado en la etapa a).
  4. 4.
    Procedimiento de preparación de compuestos de la fórmula general I según reivindicación anterior donde el disolvente utilizado en el paso a) es butanona.
  5. 5.
    Procedimiento de preparación de compuestos de la fórmula general I según reivindicación 3 en el que el disolvente empleado en el paso d) es acetato de etilo y éter etílico.
  6. 6.
    Composición farmacéutica que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2 junto a los excipientes o vehículos farmacéuticamente aceptables.
  7. 7.
    Compuestos según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2 para su uso como medicamento.
  8. 8.
    Compuestos según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2 para su uso en el tratamiento de tumores.
  9. 9.
    Compuestos según cualquiera de las reivindicaciones 1 Ó 2 para su uso en el tratamiento de enfermedades parasitarias.
  10. 10.
    Compuestos según cualquiera de las reivindicaciones 1 Ó 2 para su uso en el tratamiento de la malaria.
  11. 11.
    Compuestos según cualquiera de las reivindicaciones 1 Ó 2 para su uso en el tratamiento del carcinoma de cérvix humano.
  12. 12.
    Utilización de los compuestos según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2 como inhibidores de la enzima ChoK.
  13. 13.
    Una composición farmacéutica según la reivindicación 6 para su uso en el tratamiento de enfermedades parasitarias.
  14. 14.
    Una composición farmacéutica según reivindicación 6 para su uso el tratamiento de tumores.
    2, para la un medicamento.
  15. 16. Uso de los compuestos según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, en la 5
    elaboración de un medicamento destinado al tratamiento de tumores.
  16. 17. Uso de los compuestos definidos en cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, para la elaboración de un medicamento destinado al tratamiento de cáncer de cérvix humano, preferentemente frente a la línea tumoral de cáncer de cérvix humano
    10 Hela.
  17. 18. Uso de los compuestos definidos en cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2 para la elaboración de un medicamento destinado al tratamiento de enfermedades parasitarias.
  18. 19. Uso de los compuestos definidos en cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2 para la fabricación de medicamentos destinado al tratamiento de malaria, más preferentemente, malaria causada por P. falciparum.
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