ES2339862T3

ES2339862T3 - Compuestos de piridino 1,2-a-pirimidin-4-ona como agentes anticancerosos.

Info

Publication number: ES2339862T3
Application number: ES04776639T
Authority: ES
Inventors: Weibo Wang; Ryan N. Constantine; Liana M. Lagniton; Sabina Pecchi; Matthew T. Burger; Manoj C. Desai
Original assignee: Novartis Vaccines and Diagnostics Inc
Current assignee: Novartis Vaccines and Diagnostics Inc
Priority date: 2003-06-20
Filing date: 2004-06-17
Publication date: 2010-05-26
Anticipated expiration: 2024-06-17
Also published as: AU2004249730A1; WO2004113335A3; PT1636225E; EP1636225B1; MXPA05013142A; US7326711B2; CA2528771A1; JP2007520435A; KR20060069356A; US20050085490A1; CN1809563A; EP1636225A2; IL172192A0; ATE458735T1; TW200503719A; DE602004025698D1; WO2004113335A2

Abstract

Un compuesto que tiene la fórmula **(Ver fórmula)** o uno de sus estereoisómeros o tautómeros, o una de sus sales o ésteres farmacéuticamente aceptable, en la que R1 es arilalquilo, R2 es hidrógeno, R3 se selecciona entre el grupo constituido por (1) 2-propenilo sustituido o no sustituido, (2) fenilo sustituido o no sustituido, (3) tienilo sustituido o no sustituido y (4) piridilo sustituido o no sustituido; R4 se selecciona entre el grupo constituido por (1) hidrógeno, (2) alquilo sustituido o no sustituido, (3) alquenilo sustituido o no sustituido, (4) alquinilo sustituido o no sustituido, (5) arilo sustituido o no sustituido, (6) heteroarilo sustituido o no sustituido, (7) heterociclilo sustituido o no sustituido y (8) L-R13, en el que L es una cadena de carbonos C1-10 saturada o insaturada, ramificada o no ramificada, que comprende uno o varios grupos metileno, estando uno o varios grupos metileno opcionalmente reemplazados independientemente por O, N o S; estando L opcionalmente sustituido con uno o dos grupos oxo y estando uno o más grupos alquilo C1-10 ramificados o no ramificados opcionalmente sustituidos con uno o varios átomos de halógeno, R5 se selecciona entre el grupo constituido por (1) hidrógeno, (2) alquilo sustituido o no sustituido, (3) alquenilo sustituido o no sustituido, (4) alquinilo sustituido o no sustituido, (5) arilo sustituido o no sustituido, (6) heteroarilo sustituido o no sustituido, (7) heterociclilo sustituido o no sustituido, (8) COR10, (9) CO2R10, (10) CONR11R12, (11) S(O)mR10 y (12) SO2NR11R12. R6, R7, R8 y R9 se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por (1) hidrógeno. (2) halógeno, (3) nitro, (4) ciano, (5) hidroxi, (6) alcoxi sustituido o no sustituido, (7) metilendioxi sustituido o no sustituido, (8) amino sustituido o no sustituido, (9) alquilo sustituido o no sustituido, (10) alquenilo sustituido o no sustituido, (11) alquinilo sustituido o no sustituido, (12) arilo sustituido o no sustituido, (13) heteroarilo sustituido o no sustituido, (14) alquilsulfonilo sustituido o no sustituido y (15) arilsulfonilo sustituido o no sustituido, R10, R11 y R12 se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por (1) hidrógeno, (2) alquilo sustituido o no sustituido, (3) alquenilo sustituido o no sustituido, (4) alquinilo sustituido o no sustituido, (5) arilo sustituido o no sustituido, (6) heteroarilo sustituido o no sustituido y (7) heterociclilo sustituido o no sustituido, o R11 y R12 juntos forman con el átomo de nitrógeno al que están unidos un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros; R13 se selecciona entre el grupo constituido por (1) amino sustituido o no sustituido, (2) arilo sustituido o no sustituido, (3) heteroarilo sustituido o no sustituido y (4) heterociclilo sustituido o no sustituido, y m = 0, 1 o 2; en la que "alquilo" se refiere a grupos alquilo de cadena lineal, ramificada y cíclicos que tienen de 1 a 12 átomos de carbono; en la que "alquenilo" se refiere a radicales de cadena lineal, ramificada y cíclicos que tienen uno o varios enlaces dobles carbono-carbono y de 2 a 20 átomos de carbono; en la que "alquinilo" se refiere a radicales de cadena lineal, ramificada y cíclicos que tienen uno o varios enlaces triples carbono-carbono y de 2 a 20 átomos de carbono; en la que "arilo" se refiere a grupos aromáticos monocíclicos y policíclicos que tienen de 3 a 14 átomos de carbono en el anillo; en la que "heteroarilo" se refiere a grupos arilo que tienen de 1 a 4 heteroátomos como átomos de anillo en el anillo aromático, siendo el resto de los átomos de anillo átomos de carbono; en la que "heterociclilo" se refiere a un anillo de 3 o 4 miembros que contiene un heteroátomo es seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre, o un anillo de 5 o 6 miembros que contiene de 1 a tres heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, teniendo el anillo de 5 miembros 0-2 enlaces dobles y teniendo el anillo de 6 miembros 0-3 enlaces dobles; en los que el nitrógeno y el azufre pueden estar opcionalmente oxidados; en la que el nitrógeno y el azufre pueden estar opcionalmente cuaternizados; o un grupo bicíclico en el que cualquiera de los anteriores anillos heterocíclicos está condensado con un anillo de benceno u otro anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros independientemente definido antes; en la que "alquilo sustituido", "alquenilo sustituido" y "alquinilo sustituido" se refiere a grupos alquilo, alquenilo o alquinilo en los que uno o varios enlaces con carbono o hidrógeno están reemplazados por: un enlace con átomos que no son de hidrógeno ni de carbono seleccionados entre un átomo de halógeno, un átomo de oxígeno de un grupo seleccionado entre grupos hidroxilo, alcoxi, ariloxi, éster, oxo, carbonilo y carboxilo; un átomo de azufre de un grupo seleccionado entre grupos tiol, sulfuro de alquilo, sulfuro de arilo, sulfona, sulfonilo y sulfóxido; un átomo de nitrógeno de un grupo seleccionado entre aminas, amidas, alquilaminas, dialquilaminas, arilaminas, alquilarilaminas, diarilaminas, N-óxidos, imidas, enaminas, iminas, oximas, hidrazonas y nitrilos; un átomo de silicio de un grupo seleccionado entre grupos trialquilsililo, dialquilarilsililo, alquildiarilsililo y triarilsililo, o un enlace con grupo arilo, heteroarilo, heterociclilo o cicloalquilo; y en la que "sustituido" se refiere, por lo demás, al reemplazo de hidrógeno por un radical monovalente o divalente seleccionado entre el grupo constituido por hidroxilo, nitro, amino, imino, ciano, halo, tio, sulfonilo, tioamido, amidino, imidino, oxo, oxamidino, metoxamidino, imidino, guanidino, sulfonamido, carboxilo, formilo, alquilo, haloalquilo, alquilamino, haloalquilamino, alcoxi, haloalcoxi, alcoxialquilo, alquilcarbonilo, aminocarbonilo, arilcarbonilo, arilalquilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, heteroarilalquilcarbonilo, alquiltio, aminoalquilo, cianoalquilo y arilo.

Description

Compuestos de piridino[1,2-a]pirimidin-4-ona como agentes anticancerosos.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a nuevos compuestos de piridino[1,2-a]-pirimidinilo y a sus sales farmacéuticamente aceptables, a composiciones de los nuevos compuestos, solos o en combinación con al menos un agente terapéutico adicional, con un vehículo farmacéuticamente aceptable. Los nuevos compuestos, solos o en combinación con al menos un agente terapéutico adicional, se pueden usar en la profilaxis o el tratamiento de enfermedades proliferantes.

Antecedentes de la invención

Las cinesinas son proteínas motoras que usan trifosfato de adenosina para unirse a microtúbulos y generar fuerza mecánica. Las cinesinas se caracterizan por un dominio motor que tiene aproximadamente 350 restos de aminoácidos. Se han resuelto las estructuras cristalinas de varios dominios motores de cinesinas.

Actualmente se han identificado aproximadamente cien proteínas relacionadas con cinesinas (PRC). Las cinesinas están implicadas en una variedad de procesos biológicos celulares, incluido el transporte de orgánulos y vesículas y el mantenimiento del retículo endoplasmático. Varias PRC interaccionan con los microtúbulos del huso mitótico o directamente con los cromosomas, y parece que desempeñan un papel de pivote durante las etapas mitóticas del ciclo celular. Estas PRC tienen un interés particular para el desarrollo de terapias del cáncer.

La PHC (también conocida como Eg5, HsPHC cinesina, KNSL1) es una de varias proteínas motoras del tipo de cinesina que están localizadas en el huso mitótico y que se conoce que son necesarias para la formación y/o función del huso mitótico bipolar.

En 1995 se demostró que el empobrecimiento de cinesina PHC usando un anticuerpo dirigido contra el terminal C de PHC detiene células HeLa en mitosis con formaciones de microtúbulos monoastrales (Blangy y otros, Cell 83:1159-1169, 1995). Las mutaciones en los genes de bimC y cut7, que se considera que son homólogos a la cinesina PSC, causan el fallo de la separación del centrosoma en Aspergillus nidulans (Enos A.P. y N.R. Morris, Cell 60:1019-1027, 1990) y Schizosaccharomyces pombe (Hagan, 1., y M. Yanagida, Nature 347:563-566, 1990). El tratamiento de células con ARTT (ácido retinoico todo trans), que reduce la expresión de HsPHC cinesina a nivel de proteína, o el empobrecimiento de HsPHC cinesina usando oligonucleótidos antisentido reveló una significativa inhibición en células de carcinoma pancreático DAN-G, lo que indica que la HsPHC cinesina puede estar implicada en la acción antiproliferante del ácido retinoico todo trans (Kaiser, A. y otros, J. Biol. Chem. 274, 18925-18931, 1999). Es interesante que la proteína cinasa pEg2 relacionada con Aurora de Xenopus laevis ha demostrado que asocia y fosforila XIKSP cinesina (Giet, R. y otros, J. Biol., Chem. 274; 15005-15013, 1999). Los potenciales sustratos de cinasas afines a Aurora tienen un interés particular para el desarrollo de fármacos para el cáncer. Por ejemplo, las cinasas Aurora 1 y Aurora 2 se sobreexpresan en proteína y a nivel de ARN y los genes se amplifican en pacientes de cáncer de
colon.

El primer inhibidor de molécula pequeña permeable a células para la HsPHC, "monoastrol", se demostró que detiene células con husos monopolares sin afectar a la polimerización de microtúbulos, como lo hacen agentes quimioterapéuticos convencionales tales como taxanos y alcaloides vinca (Mayer, T.U. y otros, Science 286:971-974, 1999). Se identificó monastrol como un inhibidor en tamices basados en fenotipos y se ha sugerido que este compuesto puede actuar como guía para el desarrollo de fármacos anticancerosos. Se determinó que la inhibición no es competitiva con respecto al trifosfato de adenosina y que es rápidamente reversible (DeBonis, S. y otros, Biochemistry 42:338-349, 2003; Kapoor, T.M. y otros, J. Cell Biol. 150:975-988, 2000).

Recientemente se han descrito otros inhibidores de PHC cinesinas. Los documentos WO 02/057244 y WO 02/
056880 describen compuestos de fenotiazina y compuestos de trifenilmetano, respectivamente, para tratar enfermedades proliferantes. El documento WO 02/078639 describe compuestos de dihidropirimidina cianosustituidos para tratar enfermedades proliferantes. La patente U.S. nº. 6.472.521 describe oligonucleótidos y derivados de oligonucleótidos para inhibir la expresión de PHC humana.

Los documentos WO 01/98278, WO 01/30768 y WO 03/039460 describen compuestos de quinazolina que son útiles en el tratamiento de enfermedades proliferantes asociadas con la actividad de PHC cinesina. Los compuestos descritos en estas referencias son derivados de 2-(2-aminometil)quinazolinona. Los compuestos de quinazolina descritos en el documento WO 01/98278 y WO 01/39768 tienen sustituyentes 2-aminometilo que son sustituyentes amina, amida o sulfonamida. Los compuestos de quinazolinona descritos en el documento WO 03/039460 tienen el grupo amino del sustituyente 2-aminometilo incorporado en un heterociclo de 5-12 miembros que contiene nitrógeno.

El documento WO 03/050064 describe compuestos de tienopirimidinona que son útiles para tratar enfermedades proliferantes celulares, para tratar trastornos asociados con la actividad de PHC cinesina y para inhibir la PHC
cinesina.

El documento WO 03/103575 describe derivados de pirimidinona condensados heterocíclicamente que son inhibidores de la cinesina mitótica PHC que son útiles en el tratamiento de enfermedades proliferantes celulares. Estos derivados son derivados de pirimidinona condensados con N-heterocíclico. Entre los derivados representativos que se han descrito figuran pirido[\alpha,\beta-\gamma]pirimidin-\delta-onas, pirimido[\alpha,\beta-\gamma]pirimidin-\delta-onas, pirimido[\alpha,\beta-\gamma]piridazin-\delta-onas y pteridin-4-onas.

Sumario de la invención

En un aspecto de la presente invención se proporcionan nuevos compuestos de piridino[1,2-a]pirimidinilo y sus sales farmacéuticamente aceptables. Los compuestos de piridino[1,2-a]pirimidinilo y sus sales farmacéuticamente aceptables son inhibidores de PHC y son útiles en el tratamiento de enfermedades proliferantes de células.

En una realización, los compuestos de piridino[1,2-a]pirimidinilo tienen la fórmula (I):

1

o uno de sus estereoisómeros o tautómeros, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que

R_{1} es arilalquilo,

R_{2} es hidrógeno,

R_{3} se selecciona entre el grupo constituido por

(1): 2-propenilo sustituido o no sustituido,

(2): fenilo sustituido o no sustituido,

(3): tienilo sustituido o no sustituido y

(4): piridilo sustituido o no sustituido;

R_{4} se selecciona entre el grupo constituido por

(1): hidrógeno,

(2): alquilo sustituido o no sustituido,

(3): alquenilo sustituido o no sustituido,

(4): alquinilo sustituido o no sustituido,

(5): arilo sustituido o no sustituido,

(6): heteroarilo sustituido o no sustituido,

(7): heterociclilo sustituido o no sustituido y

(8): L-R_{13}, en el que L es una cadena de carbonos C_{1-10} saturada o insaturada, ramificada o no ramificada, que comprende uno o varios grupos metileno, estando uno o varios grupos metileno opcionalmente reemplazados por O, N o S; estando L opcionalmente sustituido con uno o dos grupos oxo y estando uno o más alquilos C_{1-10} ramificados o no ramificados opcionalmente sustituidos con uno o varios átomos de halógeno,

R_{5} se selecciona entre el grupo constituido por

(1): hidrógeno,

(2): alquilo sustituido o no sustituido,

(3): alquenilo sustituido o no sustituido,

(4): alquinilo sustituido o no sustituido,

(5): arilo sustituido o no sustituido,

(6): heteroarilo sustituido o no sustituido,

(7): heterociclilo sustituido o no sustituido,

(8): COR_{10},

(9): CO_{2}R_{10},

(10): CONR_{11}R_{12,}

(11): S(O)_{m}R_{10} y

(12): SO_{2}NR_{11}R_{12}.

R_{6}, R_{7}, R_{8} y R_{9} se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por

(1): hidrógeno,

(2): halógeno,

(3): nitro,

(4): ciano,

(5): hidroxi,

(6): alcoxi sustituido o no sustituido,

(7): metilendioxi sustituido o no sustituido,

(8): amino sustituido o no sustituido,

(9): alquilo sustituido o no sustituido,

(10): alquenilo sustituido o no sustituido,

(11): alquinilo sustituido o no sustituido,

(12): arilo sustituido o no sustituido,

(13): heteroarilo sustituido o no sustituido,

(14): alquilsulfonilo sustituido o no sustituido y

(15): arilsulfonilo sustituido o no sustituido,

R_{10}, R_{11} y R_{12} se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por

(1): hidrógeno,

(2): alquilo sustituido o no sustituido,

(3): alquenilo sustituido o no sustituido,

(4): alquinilo sustituido o no sustituido,

(5): arilo sustituido o no sustituido,

(6): heteroarilo sustituido o no sustituido y

(7): heterociclilo sustituido o no sustituido, o

R_{11} y R_{12} juntos forman con el átomo de nitrógeno al que están unidos un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros;

R_{13} se selecciona entre el grupo constituido por

(1): amino sustituido o no sustituido,

(2): arilo sustituido o no sustituido,

(3): heteroarilo sustituido o no sustituido y

(4): heterociclilo sustituido o no sustituido, y

m = 0, 1 o 2.

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En otros aspectos, la presente invención proporciona composiciones terapéuticas que comprenden como mínimo un compuesto de fórmula (I) opcionalmente en combinación con uno o varios agentes adicionales para el tratamiento de cáncer, como los que comúnmente se emplean en la terapia del cáncer.

Los compuestos de la invención son útiles en el tratamiento de cánceres, por ejemplo, de pulmón y bronquios, próstata, mama, páncreas, colon y recto, tiroides, estómago, hígado y conducto biliar intrahepático, riñón y pelvis renal, vejiga urinaria, cuerpo uterino, leucemia linfocítica, leucemia mieloide, cerebro, cavidad oral y faringe, laringe, intestino delgado, linfoma no hodgkiano, melanoma, y adenoma de colon velloso.

La invención proporciona además composiciones, kits y procedimientos de fabricación según se describe en la descripción detallada de la invención.

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Descripción detallada de la invención

En un aspecto de la presente invención, se proporcionan nuevos compuestos de piridino[1,2-a]pirimidinilo y sus sales farmacéuticamente aceptables. Los compuestos de piridino[1,2-a]pirimidinilo y sus sales farmacéuticamente aceptables son inhibidores de PHC y son útiles en el tratamiento de enfermedades proliferantes celulares.

Los compuestos de [1,2-a]pirimidinilo tienen la fórmula (I)

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2

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R_{1} es arilalquilo,

R_{2} es hidrógeno,

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R_{3} se selecciona entre el grupo constituido por

(1): 2-propenilo sustituido o no sustituido,

(2): fenilo sustituido o no sustituido,

(3): tienilo sustituido o no sustituido y

(4): piridilo sustituido o no sustituido;

R_{4} se selecciona entre el grupo constituido por

(4): hidrógeno,

(2): alquilo sustituido o no sustituido,

(3): alquenilo sustituido o no sustituido,

(4): alquinilo sustituido o no sustituido,

(5): arilo sustituido o no sustituido,

(6): heteroarilo sustituido o no sustituido,

(7): heterociclilo sustituido o no sustituido,

(8)

L-R_{13}, en el que L es una cadena de carbonos C_{1-10} saturada o insaturada, ramificada o no ramificada, que comprende uno o varios grupos metileno, estando uno o varios grupos metileno opcionalmente reemplazados por O, N o S; estando L opcionalmente sustituido con uno o dos grupos oxo y estando uno o más alquilos C_{1-10} ramificados o no ramificados opcionalmente sustituidos con uno o

\hbox{varios átomos de
halógeno,}

R_{5} se selecciona entre el grupo constituido por

(1): hidrógeno,

(2): alquilo sustituido o no sustituido,

(3): alquenilo sustituido o no sustituido,

(4): alquinilo sustituido o no sustituido,

(5): arilo sustituido o no sustituido,

(6): heteroarilo sustituido o no sustituido,

(7): heterociclilo sustituido o no sustituido,

(8): COR_{10},

(9): CO_{2}R_{10},

(10): CONR_{11}R_{12,}

(11): S(O)_{m}R_{10} y

(12): SO_{2}NR_{11}R_{12}.

(1): hidrógeno,

(2): halógeno,

(3): nitro,

(4): ciano,

(5): hidroxi,

(6): alcoxi sustituido o no sustituido,

(7): metilendioxi sustituido o no sustituido,

(8): amino sustituido o no sustituido,

(9): alquilo sustituido o no sustituido,

(10): alquenilo sustituido o no sustituido,

(11): alquinilo sustituido o no sustituido,

(12): arilo sustituido o no sustituido,

(13): heteroarilo sustituido o no sustituido,

(14): alquilsulfonilo sustituido o no sustituido y

(15): arilsulfonilo sustituido o no sustituido,

R_{10}, R_{11} y R_{12} es seleccionan independientemente entre el grupo constituido por

(1): hidrógeno,

(2): alquilo sustituido o no sustituido,

(3): alquenilo sustituido o no sustituido,

(4): alquinilo sustituido o no sustituido,

(5): arilo sustituido o no sustituido,

(6): heteroarilo sustituido o no sustituido y

(7): heterociclilo sustituido o no sustituido, o

R_{13} se selecciona entre el grupo constituido por

(1): amino sustituido o no sustituido,

(2): arilo sustituido o no sustituido,

(3): heteroarilo sustituido o no sustituido y

(4): heterociclilo sustituido o no sustituido, y

m = 0, 1 o 2.

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Entre los grupos alquilo sustituido adecuados están incluidos los grupos arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilalquilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, dialquil-aminoalquilo y sulfonamidoalquilo.

En una realización, R_{1} es bencilo.

En una realización, R_{4} es L-R_{13}. En una realización, L es una cadena de carbono C_{1-10} saturada o insaturada, ramificada o no ramificada. En una realización, R_{13} es amino, cicloalquilo, arilo y heterociclilo. En una realización, R_{13} es aminoalquilo sustituido o no sustituido, tal como aminopropilo.

En una realización, R_{5} es COR_{10}. En una realización, R_{10} es arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido. En una realización, R_{10} es fenilo sustituido o piridilo sustituido. En una realización, el fenilo sustituido es un fenilo alquilosustituido o halosustituido.

En una realización, R_{6}, R_{7}, R_{8} y R_{9} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo y halo. En los Ejemplos 1 y 2 se describen procedimientos para preparar compuestos representativos de la invención.

En la Tabla 1 y el Ejemplo 3 se ilustran compuestos representativos de la invención.

Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar como se ilustra esquemáticamente en el siguiente Esquema 1.

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Esquema 1

3

En otros aspectos, la presente invención proporciona composiciones que incluyen como mínimo uno de los inhibidores de PHC descritos aquí y el uso de los inhibidores de PHC descritos aquí.

En un aspecto, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden como mínimo un compuesto de piridino[1,2-a]pirimidinilo (por ejemplo, un compuesto de fórmula (I)) junto con el vehículo farmacéuticamente aceptable adecuado para administración a un sujeto humano o animal, solo o junto con otros agentes anticancerosos.

Para uso en las composiciones de la presente invención, como agentes terapéuticos de combinación, se contemplan numerosos agentes anticancerosos adecuados. Entre los agentes anticancerosos adecuados a usar en combinación con los compuestos de la invención figuran agentes que inducen apoptosis, polinucleótidos (por ejemplo, ribozimas), polipéptidos (por ejemplo, enzimas), fármacos; agentes miméticos biológicos; alcaloides; agentes de alquilación; antibióticos antitumorales; antimetabolitos; hormonas; compuestos de platino; anticuerpos monoclonales conjugados con fármacos anticancerosos, toxinas y/o redionúclidos; modificadores de la respuesta biológica (por ejemplo, interferones [por ejemplo, IFN-a] e interleucinas [por ejemplo, IL-2]); agentes adoptivos de inmunoterapia; factores de crecimiento hematopoyéticos; agentes que inducen diferenciación de células tumorales (por ejemplo, ácido retinoico todo trans); reactivos de terapia de genes; reactivos de terapia antisentido y nucleótidos; vacunas tumorales; inhibidores de angiogénesis y similares. Los expertos en la técnica conocen otros numerosos ejemplos de compuestos quimioterapéuticos y de terapias anticancerosas adecuados para coadministración con los compuestos de fórmula (I).

En ciertas realizaciones, los agentes anticancerosos a usar en combinación con los compuestos de la invención comprenden agentes que inducen o estimulan la apoptosis. Entre los agentes que inducen apoptosis figuran, pero no limitativamente, radiación, inhibidores de cinasas (por ejemplo, inhibidor de la cinasa de receptor del factor de crecimiento epidérmico [RFCE], inhibidor de cinasa del receptor de crecimiento de fibroblastos [RFCF], inhibidor de cinasa de receptor de crecimiento derivado de plaquetas [RFCP] 1 cinasa, e inhibidores de cinasa Bcr-Abl tales como STl-571, gleevec y Glivec]); moléculas antisentido; anticuerpos (por ejemplo, herceptina y rituxán); antiestrógenos (por ejemplo, raloxifeno y tamoxifeno); antiandrógenos (por ejemplo flutamida, bicalutamida, finasterida, aminoglutetimida, cetoconazol, y corticoesteroides); inhibidores ciclooxigenasa 2 (COX-2) (por ejemplo, celecoxib, meloxicam, NS-398, y fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE); y fármacos quimioterapéuticos para cáncer (por ejemplo, irinotecan [camptosar], CPT-11, fludarabina [fludara], dacarbazina (DTIC), dexametasona, mitoxantrona, mylotarg, VP-16, cisplatino, 5-FU, doxorubicina, taxótero y taxol); moléculas señalizadoras celulares; ceramidas y citocinas; y estaurosporina y similares.

Por ejemplo, los compuestos descritos aquí se pueden usar en el tratamiento del cáncer. Un aspecto de la invención es el uso de los compuestos descritos aquí en la fabricación de un medicamento para el tratamiento del cáncer.

La presente invención proporciona compuestos que son inhibidores de PSC. Los inhibidores son útiles en composiciones farmacéuticas para uso humano o veterinario en el que está indicada la inhibición de PSC, por ejemplo, en el tratamiento de enfermedades proliferantes celulares tales como tumores y/o crecimiento de células cancerosas mediada por PSC. En particular, los compuestos son útiles en el tratamiento de cánceres humanos o de animales (por ejemplo, murino) incluidos, por ejemplo, de pulmón y bronquios; próstata; mama, páncreas, colon y recto, tiroides, estómago, hígado y conducto biliar intrahepático, riñón y pelvis renal, vejiga urinaria, cuerpo uterino, leucemia linfocítica, leucemia mieloide, cerebro, cavidad oral y faringe, laringe, intestino delgado, linfoma no hodgkiano, melanoma, y adenoma de colon velloso.

En otra realización, la invención proporciona el uso de los compuestos descritos aquí para la preparación de un medicamento para tratar un trastorno mediado por PSC. El medicamento puede comprender una cantidad eficaz de un compuesto de piridino[1,2-a]piromidinilo (por ejemplo, un compuesto de fórmula (I)) para administración a un paciente (por ejemplo, un ser humano o un animal) en necesidad de ello para mediar (o modular) la actividad de PHC.

En el Ejemplo 4 se describe un ensayo representativo para determinar la actividad inhibidora de PHC).

Se dan las definiciones siguientes para comprender mejor la invención.

"Alquilo" se refiere a grupos alquilo que no contienen heteroátomos. Así, el término incluye grupos alquilo de cadena lineal tales como metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo y similares. El término incluye también isómeros de cadena ramificada de grupos alquilo de cadena lineal, incluidos, no limitativamente, los siguientes, que se dan a modo de ejemplo: -CH(CH_{3})_{2}, -CH(CH_{3})(CH_{2}CH_{3}),
-CH(CH_{2}CH_{3})_{2}, -C(CH_{3})_{3}, -C(CH_{2}CH_{3})_{3}, -CH_{2}CH(CH_{3})_{2}, -CH_{2}CH(CH_{3}(CH_{2}CH_{3}), -CH_{2}CH(CH_{3}CH_{3}), -CH_{2}
C(CH_{3})_{3}, -CH_{2}C(CH_{2}CH_{3})_{3}, -CH(CH_{3})CH(CH_{3})(CH_{2}CH_{3}), -CH_{2}CH_{2}CH(CH_{3})_{2}, -CH_{2}CH_{2}CH(CH_{3})(CH_{2}CH_{3}), -CH_{2}
CH_{2}CH(CH_{2}CH_{3})_{2}, -CH_{2}CH_{2}C(CH_{3})_{3,} -CH_{2}CH_{2}C(CH_{2}CH_{3})_{3}, -CH(CH_{3})CH_{2}CH(CH_{3})_{2}, -CH(CH_{3})CH(CH_{3})
CH(CH_{3})_{2}, -CH(CH_{2}CH_{3})CH(CH_{3})CH(CH_{3})(CH_{2}CH_{3}) y otros. El término incluye también grupos alquilo cíclico tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo cicloheptilo y cicloalquilo, y tales anillos sustituidos con grupos alquilo de cadena lineal o ramificada según lo definido antes. Así, la expresión "grupos alquilo" incluye grupos alquilo primarios, grupos alquilo secundarios y grupos alquilo terciarios. Los grupos alquilo incluyen grupos alquilo de cadena lineal y ramificada y grupos alquilo cíclicos que tienen de 1 a 12 átomos de carbono.

"Alquileno" se refiere a los mismos restos considerados antes para "alquilo" pero que tienen dos puntos de unión. Entre los ejemplos de grupos alquileno están incluidos etileno (-CH_{2}CH_{2}), propileno (-CH_{2}CH_{2}CH_{2}-), dimetilpropileno (-CH_{2}C(CH_{3})_{2}CH_{2}-) y ciclohexilpropileno (-CH_{2}CH_{2}CH(C_{6}H_{13})-).

"Alquenilo" se refiere a radicales de cadena lineal, ramificada o cíclicos que tienen uno o varios dobles enlace carbono-carbono y de 2 a 20 átomos de carbono. Los grupos alquenilo preferidos incluyen grupos alquenilo de cadena lineal y ramificada y grupos alquenilo cíclicos que tienen de 2 a 12 átomos de carbono.

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"Alquinilo" se refiere a radicales de cadena lineal, ramificada o cíclicos que tienen uno o varios enlaces triples y de 2 a 20 átomos de carbono. Entre los grupos alquinilo preferidos están incluidos grupos alquinilo de cadena lineal o ramificada que tienen de 2 a 12 átomos de carbono.

Los grupos alquilo, alquenilo y alquinilo pueden estar sustituidos. "Alquilo sustituido" se refiere a un grupo alquilo según lo definido antes en el que uno o varios enlaces con carbono(s) o hidrógeno(s) está(n) reemplazado(s) por un enlace con átomos que no son de hidrógeno ni de carbono seleccionados entre un átomo de halógeno tal como F, Cl, Br e I; un átomo de oxígeno de grupos seleccionados entre grupos hidroxilo, grupos alcoxi, grupos ariloxi y grupos éster; un átomo de azufre de grupos seleccionados entre grupos tiol, grupos sulfuro de alquilo y arilo, grupos sulfona, grupos sulfonilo y grupos sulfóxido; un átomo de nitrógeno de grupos seleccionados entre aminas, amidas, alquilaminas, dialquilaminas, arilaminas, alquilarilaminas, diarilaminas, N-óxidos, imidas y enaminas; un átomo de silicio de grupos seleccionados entre grupos trialquilsililo, grupos dialquilarilsililo, grupos alquildiarilsililo y grupos triarilsililo. Los grupos alquilo sustituido incluyen también grupos en los que uno o varios enlaces con un átomo de carbono(s) o hidrógeno(s) está(n) reemplazado(s) por un enlace de orden superior (por ejemplo, un enlace doble o triple) con un heteroátomo seleccionado entre oxígeno de oxo, carbonilo, carboxilo y grupos éster; nitrógeno de grupos seleccionados entre iminas, oximas, hidrazonas y nitrilos. Los grupos alquilo sustituido incluyen además grupos alquilo en los que uno o varios enlaces con átomos de carbono(s) o hidrógeno(s) está(n) reemplazado(s) por un enlace con un grupo arilo, heteroarilo, heterociclilo o cicloalquilo. Entre los grupos alquilo sustituido preferidos están, entre otros, grupos alquilo en los que uno o varios enlaces con un átomo de carbono o hidrógeno está(n) reemplazado(s) por uno o varios enlaces con grupo(s) flúor, cloro o bromo. Otro grupo alquilo sustituido preferido es el grupo trifluorometilo y otros grupos alquilo que contienen el grupo trifluorometilo. Entre otros grupos alquilo sustituido preferidos están incluidos aquellos en los que uno o varios enlaces con un átomo de carbono o hidrógeno están reemplazados por un enlace con un átomo de oxígeno tal que el grupo alquilo sustituido contiene un grupo hidroxilo, alxcoxi o ariloxi. Entre otros grupos alquilo sustituido preferidos están incluidos grupos alquilo que tienen un grupo amina, o alquilamina sustituida o no sustituida, dialquilamina, arilamina, (alquil)(aril)amina, diarilamina, heterociclilamina, diheterociclilamina, (alquil)(heterociclil)amina o (aril)(heterociclil)amina. Entre otros grupos alquilo sustituido preferidos más están incluidos aquellos en los que uno o varios enlaces con átomos de carbono(s) o hidrógeno(s) está(n) reemplazado(s) por un enlace con un grupo arilo, heteroarilo, heterociclilo o cicloalquilo. Son ejemplos de alquilo sustituido: -(CH_{2})_{3}NH_{2}, -(CH_{3})_{3}-NH(CH_{3}), -(CH_{2})_{3}NH(CH_{3})_{2}, -CH_{2}C(=CH_{2})CH_{2}NH_{2}, -CH_{2}C(=O)CH_{2}NH_{2}, -CH_{2}S(=O)_{2}
CH_{3}, -CH_{2}OCH_{2}NH_{2}, -CO_{2}H. Son ejemplos de sustituyentes de alquilo sustituido: -CH_{3}, -C_{2}H_{5}, -CH_{2}OH, -OH,
-OCH_{3}, -OC_{2}H_{5}, -OCF_{3}, -OC(=O)CH_{3}, -OC(=O)NH_{2,} -OC(=O)N(CH_{3})_{2}, -CN, -NO_{2}, -C(=O)CH_{3}, -CO_{2}H, -CO_{2}CH_{3}, CONH_{2}, -NH_{2}, -N(CH_{3})_{2}, NHSO_{2}CH_{3}, NHCOCH_{3}, -NHC(=O)OCH_{3}, -NHSO_{2}CH_{3}, -SO_{2}CH_{3}, -SO_{2}NH_{2}, halo.

"Arilalquilo" se refiere a un grupo alquilo sustituido con un grupo arilo. Típicamente, los grupos arilalquilo empleados en compuestos de la presente invención tienen de 1 a 6 átomos de carbono incorporados en la porción alquilo del grupo arilalaquilo. Entre los grupos arilalquilo adecuados empleados en compuestos de la presente invención figuran, por ejemplo, bencilo, picolilo y similares.

"Alquenilo sustituido" tiene el mismo significado, respecto a los grupos alquenilo, que el que los grupos alquilo sustituido tenían respecto a los grupos alquilo no sustituido. Un grupo alquenilo sustituido incluye grupos alquenilo en los que un átomo que no es de carbono ni de nitrógeno está unido a un carbono unido con un enlace doble a otro átomo de carbono, y aquellos en los que uno de los átomos que no son de carbono o de hidrógeno está unido a un carbono que no interviene en un enlace doble a otro carbono.

"Alquinilo sustituido" tiene el mismo significado, respecto a los grupos alquinilo, que el que los grupos alquilo sustituido tenían respecto a los grupos alquilo no sustituido. Un grupo alquinilo sustituido incluye grupos alquinilo en los que un átomo que no es de carbono ni de nitrógeno está unido a un carbono unido con un enlace triple a otro átomo de carbono, y aquellos en los que uno de los átomos que no son de carbono o de hidrógeno está unido a un carbono no implicado en un enlace triple a otro carbono.

"Alcoxi" se refiere a RO-, siendo R alquilo. Entre los ejemplos representativos de grupos alcoxi están incluidos metoxi, etoxi, t-butoxi, trifluorometoxi y similares.

"Halógeno" o "halo" se refiere a grupos cloro, bromo, flúor y yodo. El término "haloalquilo" se refiere a un radical alquilo sustituido con uno o varios átomos de halógeno. El término "haloalcoxi" se refiere a un radical alcoxi sustituido con uno o varios átomos de halógeno.

"Amino" se refiere aquí al grupo -NH_{2}. El término "alquilamino" se refiere aquí al grupo -NRR', en el que R es alquilo y R' es hidrógeno o alquilo. El término "arilamino" se refiere aquí al grupo -NRR' en el que R es arilo y R' es hidrógeno, alquilo o arilo. El término "arilalquilamino" se refiere aquí al grupo -NRR' en el que R es arilalquilo y R' es hidrógeno, alquilo, arilo o arilalquilo.

"Alcoxialquilo" es refiere al grupo alq_{1}-O-alq_{2} en el que alq_{1} es alquilo o alquenilo, y alq_{2} es alquilo o alquenilo. El término "ariloxialquilo" es refiere al grupo -alquil-O-arilo. El término "arilalcoxialquilo" se refiere al grupo alquilenilo-O-arilalquilo.

"Alcoxialquilamino" se refiere aquí al grupo -NR-(alcoxialquilo) en el que R típicamente es hidrógeno, arilalquilo o alquilo.

"Aminocarbonilo" se refiere aquí al grupo -C(O)-NH_{2}-. "Aminocarbonilo sustituido" se refiere aquí al grupo -C(O)-NRR' en el que R es alquilo y R' es hidrógeno o alquilo. El término "arilaminocarbonilo" se refiere aquí al grupo -C(O)-NRR' en el que R es arilo y R' es hidrógeno, alquilo o arilo. "Arilalquilaminocarbonilo" se refiere aquí, al grupo -C(O)-NRR' en el que R es arilalquilo y R' es hidrógeno, alquilo, arilo o arilalquilo.

"Aminosulfonilo" se refiere aquí al grupo -S(O)_{2}-NH_{2}. "Aminosulfonilo sustituido" se refiere aquí al grupo -S(O)_{2}-NRR', en el que R es arilo y R' es hidrógeno o alquilo. El término "arilalquilaminosulfonilarilo" se refiere aquí al grupo -aril-S(O)_{2}NH-arilalquilo.

"Carbonilo" se refiere al grupo divalente -C(O)-.

"Carboniloxi" se refiere en general al grupo -C(O)-O. Tales grupos incluyen ésteres, -C(O)-O-R, en los que R es alquilo, cicloalquilo, arilo o arilalquilo. El término "carboniloxicicloalquilo" se refiere aquí generalmente a "carboniloxicarbocicloalquilo" y un "carboniloxiheterocicloalquilo", esto es, a que R sea un carbocicloalquilo o heterocicloalquilo, respectivamente. El término "arilcarboniloxi" se refiere aquí al grupo -C(O)-O-arilo, en el que arilo es carbocicloarilo o heterocicloarilo monocíclico o policíclico. El término "arilalquilcarboniloxi" se refiere aquí al grupo -C(O)-O-arilalquilo.

"Sulfonilo" se refiere aquí al grupo -SO_{2}. "Alquilsulfonilo" se refiere a un sulfonilo sustituido de la estructura -SO_{2}R- en la que R es alquilo. Los grupos alquilsulfonilo empleados en compuestos de la presente invención son típicamente grupos alquilsulfonilo que tienen de 1 a 6 átomos de carbono en la estructura de la cadena principal. Así, los grupos alquilsulfonilo típicos empleados en compuestos de la presente invención incluyen, por ejemplo, metilsulfonilo (esto es, en él R es metilo), etilsulfonilo (en él, R es etilo), propilsulfonilo (en él, R es propilo) y similares. El término "arilsulfonilo" se refiere aquí al grupo -SO_{2}-arilo. El término "arilalquilsulfonilo" se refiere aquí al grupo -SO_{2}-arilalquilo. El término "sulfonamido" se refiere aquí a -SO_{2}NH_{2}.

"Carbonilamino" se refiere al grupo divalente -NH-C(O)- en el que el átomo de hidrógeno del nitrógeno de amida del grupo carbonilamino puede ser reemplazado por un grupo alquilo, arilo o arilalquilo. Tales grupos incluyen restos tales como ésteres carbamato (-NH-C(O)-O-R) y amidas NH-C(O)-R, en los que R es un alquilo de cadena lineal o ramificada, cicloalquilo, o arilo o arilalquilo. El término "alquilcarbonilamino" se refiere a alquilcarbonilamino en el que R es alquilo que tiene de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la estructura de la cadena principal. El término "arilcarbonilamino" se refiere al grupo -NH-C(O)-R, en el que R es arilo. Análogamente, el término "arilcarbonilamino" se refiere a carbonilamino en el que R es arilalquilo.

"Guanidino"o "guanidilo" se refiere a restos derivados de guanidina, H_{2}N-C(=NH)-NH_{2}. Entre tales restos están incluidos los unidos en el átomo de nitrógeno que presenta el doble enlace formal (la posición 2 de la guanidina, por ejemplo, diaminometilenamino, (H_{2}N)_{2}C(=NH)) y los unidos en cualquiera de los átomos de nitrógeno que presentan un enlace simple formal (las posiciones "1" y/o "3" de la guanidina, por ejemplo, H_{2}N-C(=NH)-NH-)). Los átomos de hidrógeno en cualquiera de los nitrógenos pueden ser reemplazados con un sustituyente adecuado tal como alquilo, arilo o arilalquilo.

"Amidino" se refiere a los restos R-C(=N)-NR'- (estando el radical en el nitrógeno "N^{1}") y R(NR')C=N- (estando el radical en el nitrógeno "N^{2}"), en los que R y R' pueden ser hidrógeno, alquilo, arilo o arilalquilo.

"Cicloalquilo" se refiere a un sustituyente alquilo monocíclico o policíclico, heterocílico o carbocíclico. Los sustituyentes cicloalquilo típicos tienen de 3 a 8 átomos en la cadena principal (esto es, el anillo) en el que cada átomo de la cadena principal es carbono o un heteroátomo. El término "heterocicloalquilo" se refiere aquí a sustituyentes cicloalquilo que tienen de 1 a 5, y más típicamente de 1 a 4 heteroátomos en la estructura del anillo. Los heteroátomos adecuados empleados en los compuestos de la presente invención son nitrógeno, oxígeno y azufre. Entre los restos heterocicloalquilo representativos están incluidos, por ejemplo, morfolino, piperazinilo, piperadinilo y similares. Los grupos carbocicloalquilo son grupos cicloalquilo en los que todos los átomos del anillo son carbono. Cuando se usa en relación a sustituyentes cicloalquilo, el término "policíclico" se refiere a estructuras alquilo cíclicas condensadas y no condensadas.

"Heterociclo sustituido", "grupo heterocíclico", "heterociclo" o "heterociclilo", tal como se usa aquí, se refiere a cualquier anillo de 3 o 4 miembros que contiene un heteroátomo seleccionado entre el grupo constituido por nitrógeno, oxígeno y azufre, o un anillo de 5 o 6 miembros de uno a tres heteroátomos seleccionados entre el grupo constituido por nitrógeno, oxígeno o azufre; en el que el nitrógeno y el átomo de azufre opcionalmente pueden estar oxidados; en el que los heteroátomos nitrógeno y azufre opcionalmente pueden estar cuaternizados; e incluido cualquier grupo bicíclico en el que cualquiera de los anillos heterocíclicos anteriores está condensado a un anillo de benceno u otro anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros independientemente, definido antes. El término "heterociclo" incluye así anillos en los que el heteroátomo es nitrógeno así como anillos parcial y totalmente saturados. Entre los heterociclos preferidos figuran, por ejemplo, diazapinilo, pirrilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, pirazolilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, imidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, piridilo, piperidinilo, pirazinilo, piperazinilo, N-metilpiperazinilo, azetidinilo, N-metilazetidinilo, pirimidinilo, piridazinilo, oxazolilo, oxazolidinilo, morfolino, isoxazolidinilo, morfolinilo, tiazolilo, tiazolidinilo, isotiazolilo, isotiazolidinilo, indolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzoimidazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, furilo, tienilo, triazolilo y benzotienilo.

Los restos heterocíclicos pueden estar no sustituidos, monosustituidos o disustituidos con varios sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxi, halo, oxo(C=O), alquilimino (RN=, siendo R un grupo alquilo o alcaoxi), amino, alquilamino, dialquilamino, acilaminoalquilo, alcoxi, trialcoxi, polialcoxi, alquilo, cicloalquilo o haloalquilo.

Los grupos heterocíclicos pueden estar unidos en varias posiciones, como lo apreciarán los expertos en las técnicas de la química orgánica y médica junto con la presente descripción.

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en las que R es H o un sustituyente heterocíclico según lo descrito aquí antes.

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Entre los compuestos heterocíclicos representativos figuran, por ejemplo, imidazolilo, piridilo, piperazinilo, azetidinilo; tiazolilo, furanilo, triazolilo, benzoimidazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, indolilo, naftpiridinilo, indazolilo y quinolizinilo.

"Arilo" se refiere a grupos aromáticos monocíclicos y policíclicos opcionalmente sustituidos que tienen de 3 a 14 átomos de carbono en la cadena principal. El término "heteroarilo" se refiere aquí a grupos arilo que tienen de 1 a 4 heteroátomos como átomos de anillo en un anillo aromático, siendo el resto de los átomos del anillo átomos de carbono. Cuando se usa en relación a sustituyentes arilo, el término "arilo policíclico" se refiere aquí a estructuras cíclicas condensadas y no condensadas en las que como mínimo una estructura cíclica es aromática tal como, por ejemplo, benzodioxozolo (que tiene una estructura heterocíclica condensada a un grupo fenilo, esto es,

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naftilo y similares. Entre los ejemplos de restos arilo y heteroarilo empleados como sustituyentes en compuestos de la presente invención figuran fenilo, piridilo, pirimidinilo, tiazolilo, indolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, tetrazolilo, pirazinilo, triazolilo, tiofenilo, furanilo, quinolinilo, purinilo, naftilo, benzotiazolilo, benzopiridilo y benzoimidazolilo y similares.

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"Arilalquilo" o "aralquilo" se refiere a un grupo alquilo sustituido con un grupo arilo. Típicamente, los grupos arilalquilo empleados en compuestos de la presente invención tienen de 1 a 6 átomos de carbono incorporados en la porción alquilo del grupo arilalquilo. Entre los grupos arilalquilo adecuados empleados en compuestos de la presente invención están incluidos, por ejemplo, bencilo, picolilo y similares.

Entre los grupos heteroarilo representativos figuran, por ejemplo, los que se representan seguidamente. Estos grupos heteroarilo pueden estar más sustituidos y pueden unirse en varias posiciones, como lo apreciarán los expertos en las técnicas de la química orgánica y médica junto con la descripción contenida en esta memoria.

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Entre los heteroarilos representativos figuran, por ejemplo, imidazolilo, piridilo, tiazolilo, triazolilo, benzoimidazolilo, benzotiazolilo y benzoxazolilo.

"Biarilo" se refiere a un grupo o sustituyente al que están unidos dos grupos arilo que no están condensados entre sí. Entre los ejemplos de compuestos biarilo están incluidos, por ejemplo, fenilbenceno, difenildiazeno, 4-metiltio-1-fenilbenceno, fenoxibenceno, (2-feniletinil)benceno, difenilcetona, (4-fenilbuta-1,3diinil)benceno, fenilbencilamina, (fenilmetoxi)benceno y similares. Entre los grupos biarilo opcionalmente sustituidos preferidos están incluidos: 2-(fenilamino)-N-[4-(2-feniletinil)-fenil]acetamida, 1,4-difenilbenceno, N-[4-(2-feniletinil)fenil]-2-[bencilamio]acetamida, 2-amino-N-[4-(2-feniletinil)fenil]propanamida, 2-amino-N-[4-(2-feniletinil)fenil]acetamida, 2-(ciclopropilami-
no)-N-[4-(2-feniletinil)fenil]acetamida, 2-(etilamino)-N-[4-(2-feniletinil)fenil]acetamida, 2-[(2-metilpropilamino)-N-[4-(2-feniletinil)fenil]-acetamida, 5-fenil-2H-benzo[d]1,3-dioxoleno, 2-cloro-1-metoxi-4-fenilbenceno, 2-[(imidazo-
lil-metil-amino]-N-[4-(2-feniletinil)fenil]acetamida, 4-fenil-1-fenoxibenceno, N-(2-aminoetil)[4-(2-feniletinil)fenil]carboxamida, 2-{[(4-fluorofenil)metil]-amino-N-[4-(2-feniletinil)fenil]acetamida, 2-{[(4-metilfenil)metil]amino-N-
[4-(2-feniletinil)fenil]acetamida, 4-fenil-1-(trifluorometil)benceno, 1-butil-4-fenilbenceno, 2-(ciclohexilamino)-N-[4-(2-feniletinil)fenil]acetamida, 2-(etilmetilamino)-N-[4-(2-feniletinil)fenil]acetamida, 2-(butilamino)-N-[4-(2-feniletinil)fenil]acetamida, N-[4-(2-feniletinil)fenil]-2-(4-piridilamino)acetamida, N-[4-(2-feniletinil)fenil]-2-(quinuclidin-3-ilamino)-acetamida, N-[4-(2-feniletinil)fenil]pirrolidin-2-ilcarboxamida, 2-amino-3-metil-N-[4-(2-feniletinil)-fenil]
butanamida, 4-(4-fenilbuta-1,3-diinil)fenilamina, 2-(dimetilamino)-N-[4-(4-fenilbuta-1,3-diinil)-fenil]acetamida, 2-(etilamino)-N-[4-(4-fenilbuta-1,3-diinil)fenil]acetamida, 4-etil-1-fenilbenceno, 1-[4-(2-feniletinil)fenil]etan-1-ona, N-(1-carbamoil-2-hidroxipropil)[4-(4-fenilbuta-1,3-diinil)fenil]-carboxamida, N-[4-(2-feniletinil)fenil]propanamida, 4-metoxifenil fenil cetona, fenil-N-benzamida, (t-butoxi)-N-[(4-fenilfenil)metil]carboxamida, ácido 2-(3-fenilfenoxi)etano-hidroxámico, propanoato de 3-fenilfenilo, 1-(4-etoxifenil)-4-metoxibenceno y [4-(2-feniletinil)fenil]pirrol.

"Heteroarilarilo" se refiere a un grupo biarilo en el que uno de los grupos arilo es un grupo heteroarilo. Entre los grupos heteroarilarilo ejemplares están incluidos, por ejemplo, 2-fenilpiridina, fenilpirrol, 3-(2-feniletinil)piridina, fenilpirazol, 5-(2-feniletinil)-1,3-dihidropirimidin-2,4-diona, 4-fenil-1,2,3-tiadiazol, 2-(2-feniletinil)pirazina, 2-feniltiofeno, fenilimidazol, 3-(2-piperazinilfenilfurano, 3-(2,4-diclorofenil)-4-metilpirrol y similares. Entre los grupos heteroarilarilo opcionalmente sustituidos preferidos están incluidos: 5-(2-feniletinil)pirimidin-2-ilamina, 1-metoxi-4-(2-tienil)benceno, 1-metoxi-3-(2-tienil)benceno, 5-metil-2-fenilpiridina, 5-metil-3-fenilisoxazol, 2-[3-(trifluorometil)fenil]furano, 3-fluoro-5-(2-furil)-2-metoxi-1-prop-2-enilbenceno, (hidroxiimino)(5-fenil(2-tienil))-metano, 5-[(4-metilpiperazinil)metil]-2-feniltiofeno, 2-(4-etilfenil)tiofeno, 4-metiltio-1-(2-tienil)benceno, 2-(3-nitrofenil)tiofeno, (t-butoxi)-N-[(5-fenil(3-piridil)metil]carboxamida, hidroxi-N-[(5-fenil(3-piridil))metil]-amida, 2-(fenilmetiltio)piridina y bencilimidazol.

"Heteroarilheteroarilo" se refiere a un grupo biarilo en el que cada uno de los dos grupos biarilo es un grupo heteroarilo. Entre los grupos heteroarilheteroarilo ejemplares están incluidos, por ejemplo, 3-piridilimidazol, 2-imidazolilpirazina y similares. Entre los grupos heteroarilheteroarilo opcionalmente sustituidos preferidos están incluidos, por ejemplo, 2-(4-piperazinil-3-piridil)furano, dietil(3-pirazin-2-il(4-piridil))amina y dimetil{2-(5-metilpirazin-2-il)-etinil](4-piridil)}amina.

"Opcionalmente sustituido" o "sustituido" se refiere a la sustitución de hidrógeno con un radical monovalente o divalente. Los grupos sustituyentes adecuados incluyen hidroxilo, nitro, amino, imino, ciano, halo, tiol, sulfonilo, tioamido, amidino, imidino, oxo, oxamidino, metoxamidino, imidino, guanidino, sulfonamido, carboxilo, formilo, alquilo, haloalquilo, alquilamino, haloalquilamino, alcoxi, haloalcoxi, alcoxialquilo, alquilcarbonilo, aminocarbonilo, arilcarbonilo, arilalquilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, hetaroarilalquilcarbonilo, alquiltio, aminoalquilo, cianoalquilo y arilo.

El grupo sustituyente puede estar el mismo sustituido. El grupo de sustitución en el grupo sustituyente puede ser carboxilo, halo; nitro, amino, ciano, hidroxilo, alquilo, alcoxi, aminocarbonilo, -SR, tioamido, -SO_{3}R o cicloalquilo, siendo R, típicamente, hidrógeno, hidroxilo o alquilo.

Cuando el sustituyente sustituido incluye un grupo de cadena lineal, la sustitución se puede producir dentro de la cadena (por ejemplo, 2-hidroxipropilo, 2-aminobutilo y similares) o en el terminal de la cadena (por ejemplo, 2-hidroxietilo, 3-cianopropilo, y similares). Los sustituyentes sustituidos pueden tener configuraciones de cadena lineal, ramificada o cíclicas de carbono o heteroátomos unidos covalentemente.

"Grupo protector de carboxi" se refiere a un grupo carbonilo que se ha esterificado con uno de los grupos éster protectores de ácido carboxílico comúnmente usados para bloquear o proteger la función ácido carboxílico mientras que se realizan las reacciones en que intervienen otros sitios funcionales. Además, un grupo protector de carboxi puede unirse a un soporte sólido, por lo que el compuesto permanece conectado al soporte sólido como carboxilato hasta que se escinde por procedimientos hidrolíticos para liberar el correspondiente ácido libre. Entre los grupos protectores de carboxi representativos figuran, por ejemplo, ésteres de alquilo, amidas secundarias y similares.

Ciertos compuestos de la invención comprenden átomos de carbono sustituidos asimétricamente. Tales átomos de carbono sustituidos asimétricamente pueden dar por resultado compuestos de la invención que comprenden mezclas de estereoisómeros en un átomo de carbono particular sustituido asimétricamente o un estereoisómero individual. Como resultado de ello, en la presente invención se incluyen mezclas racémicas, mezclas de diastereómeros así como diastereómeros individuales de los compuestos de la invención. Se usan aquí los términos "S" y "R" de configuración definidos por las "RECOMENDATIONS FOR SECTION E, FUNDAMENTAL STEREOCHEMISTRY", IUPAC 1974, Pure Appl. Chem. 45:13-30, 1976. Los términos \alpha y \beta se emplean para las posiciones en el anillo de compuestos cíclicos. El lado \alpha del plano de referencia es el lado sobre el que está el sustituyente preferido en la posición de número más bajo. Los sustituyentes que están en el lado opuesto al lado de referencia son asignados descriptor. Debe indicarse que este uso es diferente del los estereómeros cíclicos madre, en los que "\alpha" significa "debajo del plano" y denota configuración absoluta. Los términos de configuración \alpha y \beta, tal como se usan aquí, están de acuerdo con lo definido en "Chemical Abstracts Index Guide", apéndice IV, párrafo 203, 1987.

Tal como se usa aquí, el término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a sales no tóxicas de ácidos o metales alcalinotérreos de los compuestos de fórmula (I). Estas sales se pueden preparar in situ durante el aislamiento y la purificación final de los compuestos, o haciendo reaccionar separadamente las funciones de base o ácido con un ácido orgánico o inorgánico o una base adecuada, respectivamente. Entre las sales representativas están incluidas, no limitativamente, las siguientes: acetato, adipato, alginato, citrato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato, bisulfato, butirato, canforato, canfosulfonato, digluconato, ciclopentanopropionato, dodecilsulfato, etanosulfonato, glucoheptanoato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, fumarato, hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, 2-hidroxietenosulfonato, lactato, maleato, metanosulfonato, nicotinato, 2-naftalenosulfonato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, p-toluenosulfonato y undecanoato. También, los grupos que contienen nitrógeno básico se pueden cuaternizar con agentes tales como haluros de alquilo tales como cloruro, bromuro y yoduro de metilo, etilo, propilo y yoduro; sulfatos de dialquilo tales como sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo y diamilo, haluros de cadena larga tales como cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo; haluros de arilalquilo tales como bromuro de bencilo y fenetilo, y otros. Se obtienen así productos solubles o dispersables en agua o aceite.

Entre los ejemplos de ácidos que se pueden emplear para formar sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables figuran ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico, y ácidos orgánicos tales como ácido oxálico, ácido maleico, ácido metanosulfónico, ácido succínico y ácido cítrico. Las sales de adición de base se pueden preparar in situ durante el aislamiento y la purificación final de los compuestos de fórmula (I), o haciendo reaccionar separadamente los restos de ácido carboxílico con una base adecuada tal como el hidróxido, carbonato o bicarbonato de un catión metálico farmacéuticamente aceptable, o con amoniaco, o con una amina primaria, secundaria o terciaria. Entre las sales farmacéuticamente aceptables están incluidas, no limitativamente, las de cationes basados en metales alcalinos y alcalinotérreos tales como sales de sodio, litio, potasio, calcio, magnesio, aluminio y similares, así como de cationes no tóxicos de amonio, amonio cuaternario y amina, incluidos, no limitativamente, amonio, tetrametilamonio, tetraetilamonio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, etilamina y similares. Entre otras aminas orgánicas representativas útiles para la formación de sales de adición de base figuran dietilamina, metilendiamina, etanolamina, dietanolamina, piperazina y similares.

El término "cáncer" se refiere a enfermedades cancerosas que se pueden tratar beneficiosamente por inhibición de PHC, incluidos, por ejemplo, de pulmón y bronquios; próstata; mama; páncreas; colon y recto; tiroides; estómago; hígado y conducto biliar intrahepático, riñón y pelvis renal; vejiga urinaria; cuerpo uterino; cérviz uterina; ovario; mieloma múltiple; esófago; leucemia mielogenosa aguda; leucemia mielogenosa crónica; leucemia linfocítica; leucemia mieloide; cerebro; cavidad oral y faringe; laringe; intestino delgado; linfoma no hodgkiniano; melanoma y adenoma velloso de colon.

Los compuestos de la invención son útiles in vitro e in vivo al inhibir el crecimiento de células cancerosas. Los compuestos se pueden usar solos o en composiciones junto con un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. Entre los vehículos o excipientes farmacéuticamente adecuados figuran, por ejemplo, agentes de procesamiento y modificadores del suministro de fármacos y de intensificación tales como, por ejemplo, fosfato cálcico, estearato magnésico, talco, monosacáridos, disacáridos, almidón, gelatina, celulosa, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, dextrosa, hidroxipropil-\beta-ciclodextrina, polivinilpirrolidinona, ceras de bajo punto de fusión, resinas de intercambio iónico y similares, así como combinaciones de cualesquier dos o más de los mismos. Se describen otros excipientes farmacéuticamente aceptables en Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Pub. Co., New Jersey, 1991, que se incorpora aquí por referencia.

Las cantidades que son eficaces de los compuestos de la invención generalmente incluyen cualquier cantidad suficiente para inhibir de forma detectable la actividad de PHC por cualquiera de los ensayos descritos aquí, por otros ensayos de la actividad de PHC conocidos por los expertos en la técnica de cualificación normal o detectando una inhibición o alivio de los síntomas de cáncer.

La cantidad de ingrediente activo que se puede combinar con los materiales vehículo para producir una forma de monodosis variará dependiendo del paciente tratado y el modo articular de administración. Se entenderá, sin embargo, que el nivel de dosificación específico para cualquier paciente particular dependerá de una variedad de factores, incluida la actividad del compuesto específico empleado, la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo, la dieta, el tiempo de administración, la vía de administración, la velocidad de excreción, la combinación de fármacos y la gravedad de la enfermedad particular sometida a terapia. La cantidad terapéuticamente eficaz para una situación dada puede determinarse fácilmente por experimentación rutinaria y su determinación corresponde a la pericia y el criterio del médico habitual.

A los fines de la presente invención, una dosis terapéuticamente eficaz será generalmente una dosis diaria total administrada a un paciente en una única dosis o en dosis divididas, que puede ser de una cantidad de, por ejemplo, 0,001 a 1000 mg/kg de peso corporal diariamente y, más preferiblemente, de 1,0 a 30,0 mg/kg de peso corporal diariamente. Las monodosis de las composiciones pueden contener submúltiplos de tales cantidades para conseguir la dosis diaria.

Los compuestos de la presente invención se pueden administrar oralmente, parenteralmente, sublingualmente, por aerosolización o atomización por inhalación, rectalmente o tópicamente en formulaciones de monodosis que contienen, si se desea, soportes, coadyuvantes y vehículos no tóxicos convencionales farmacéuticamente aceptables. La administración tópica puede suponer también el uso de parches transdérmicos y dispositivos de ionoforesis. El término parenteral, tal como se usa aquí, incluye inyecciones subcutáneas, intravenosas, intramusculares, intraesternales o técnicas de infusión.

Las preparaciones inyectables, por ejemplo, suspensiones acuosas u oleaginosas estériles inyectables, se pueden formular de acuerdo con los métodos conocidos en la técnica usando agentes dispersivos o humectantes adecuados y agentes suspensivos. El preparado inyectables estéril también puede ser una solución o suspensión estéril inyectable en un diluyente o disolvente no tóxico parenteralmente aceptable, por ejemplo, una solución en 1,3-propanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que se pueden emplear están agua, solución de Ringer y solución isotónica de cloruro sódico. Además, como disolvente o medio suspensivo se emplean convencionalmente aceites fijados estériles. Para este fin se puede usar cualquier aceite fijado suave, incluidos monoglicéridos o diglicéridos sintéticos. Además, en la preparación de inyectables se usan ácidos grasos tales como ácido oleico.

Los supositorios para administración rectal del fármaco se pueden preparar mezclando el fármaco con un excipiente no irritante adecuado tal como manteca de cacao y polietilenglicoles, que son sólidos a temperatura ordinaria pero líquidos a la temperatura rectal y, por tanto, se fundirán en el recto liberando el fármaco.

Las formas farmacéuticas sólidas para administración oral pueden incluir las cápsulas, píldoras, polvos y gránulos. En tales formas farmacéuticas sólidas, el componente activo puede mezclarse con al menos un diluyente inerte tal como sacarosa, lactosa o almidón. Tales formas farmacéuticas pueden comprender también, lo que es práctica normal, sustancias adicionales que no son diluyentes inertes, por ejemplo, agentes lubricantes tales como estearato magnésico. En el caso de cápsulas, comprimidos y píldoras, las formas farmacéuticas pueden comprender también agentes tampón. Además, los comprimidos y píldoras se pueden preparar con revestimientos entéricos.

Las formas farmacéuticas líquidas para administración oral pueden incluir emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables que contienen diluyentes inertes comúnmente empleados en la técnica, tales como agua. Tales composiciones pueden comprender también coadyuvantes tales como agentes humectantes, emulsivos y suspensivos, ciclodextrinas y agentes edulcorantes, saboreadores y perfumantes.

Los compuestos de la presente invención se pueden administrar también en forma de liposomas. Como se sabe en la técnica, los liposomas se obtienen generalmente a partir de fosfolípidos u otras sustancias lipídicas. Los liposomas están formados por cristales líquidos hidratados monolaminares y multilaminares que están dispersados en un medio acuoso. Se puede usar cualquier lípido no tóxico, fisiológicamente aceptable y metabolizable, capaz de formar liposomas. Las presentes composiciones en forma de liposoma pueden contener, además de un compuesto de la presente invención, estabilizadores, conservantes, excipientes y similares. Los lípidos preferidos son los fosfolípidos y las fosfatidilcolinas (lecitinas), naturales y sintéticas. Los procedimientos para formar liposomas son conocidos en la técnica. Véase, por ejemplo, Prescott (ed.), Methods in Cell Biology, vol. XIV, Academic Press, New York , 1976, pág. 33 y sigts.

Si bien los compuestos de la presente invención se pueden administrar como único agente farmacéutico activo, también se pueden usar en combinación con uno o varios otros agentes usados en el tratamiento del cáncer. Entre los agentes representativos útiles en combinación con los compuestos de la presente invención para el tratamiento del cáncer figuran, por ejemplo, irinotecán, topotecán, gemcitabina, gleevec, herceptina, 5-fluoroacilo, leucovorina, carboplatino, cisplatino, taxanos, tezacitabina, ciclofosfamida, alcaloides de la vinca, imatinib, antraciclinas, rituximab, trastuzumab, inhibidores de topoisomerasa I, así como otros agentes quimioterapéuticos para el cáncer.

Los compuestos anteriores a emplear en combinación con los compuestos de la invención se usarán en cantidades terapéuticas según se indica en Physician's Desk Reference (PDR), 47ª edición (1993), que se incorpora aquí por referencia, o en cantidades terapéuticamente útiles según lo conocido por un experto en la técnica de pericia normal.

Los compuestos de la invención y los otros agentes anticancerosos se pueden administrar a las dosis clínicas máximas recomendadas o a dosis más bajas. Los niveles de dosificación de los compuestos activos en las composiciones de la invención pueden variar de manera que se obtenga una respuesta terapéutica deseada dependiendo de la vía de administración, la gravedad de la enfermedad y la respuesta del paciente. La combinación se puede administrar como composiciones separadas o como forma farmacéutica individual que contiene ambos agentes. Cuando se administra como una combinación, los agentes terapéuticos se pueden formular como composiciones separadas que se suministran al mismo tiempo o en momentos diferentes, o los agentes terapéuticos se pueden administrar como una sola combinación.

Antiestrógenos tales como tamoxifeno inhiben el crecimiento de cáncer de mama por inducción de la parada del ciclo celular, que requiere la acción del inhibidor p27Klp del ciclo celular. Recientemente se ha visto que la activación de la ruta de la Ras-Raf-MAP cinasa altera el estado de fosforilación de p27Klp de manera que se atenúa su actividad inhibidora en la detención del ciclo celular, contribuyendo así a la resistencia a antiestrógenos (Donovan y otros, J. Biol.. Chem. 276:4-0888, 2001). Como dan cuenta Donovan y otros, la inhibición de la señalización de MAPC mediante tratamiento con el inhibidor de MEC cambiaba el estado de fosforilación de p27 en la línea de células de cáncer de mama refractario a hormonas y, al hacerlo, restablecía la sensibilidad a las hormonas. Consecuentemente, en un aspecto, los compuestos de fórmula (I) se pueden usar en el tratamiento de cánceres dependientes de hormonas, tales como cáncer de mama y de próstata, a la resistencia inversa a hormonas comúnmente vista en estos cánceres con agentes anticancerosos convencionales.

En cánceres hematológicos, tales como leucemia mielogenosa crónica (LMC) la translocación cromosomal es responsable de la tirosina cinasa constitutivamente activada BCR-AB1. Las pacientes aquejados responden a gleevec, un inhibidos de la tirosina cinasa de molécula pequeña, como resultado de la inhibición de la actividad de Ab1 cinasa. Sin embargo, muchos pacientes con enfermedad en etapa avanzada responden inicialmente al gleevec, pero recaen más tarde debido a las mutaciones que confieren resistencia en el dominio de la Ab1 cinasa. Estudios in vitro han demostrado que BCR-Av1 emplea la ruta de Raf cinasa para manifestar sus efectos. Además, la inhibición de más de una cinasa en la misma ruta proporciona una protección adicional frente a mutaciones. Consecuentemente, en otro aspecto de la invención, los compuestos de fórmula (I) se usan en combinación con al menos un agente adicional, tal como gleevec, en el tratamiento de cánceres hematológicos, tales como leucemia mielogenosa crónica (LMC) para invertir o prevenir la resistencia a al menos un agente adicional.

En otro aspecto de la invención, se proporcionan kits que incluyen uno o varios compuestos de la invención. Los kits representativos incluyen un compuesto de fórmula I y un rótulo u otra etiqueta que incluye directrices para tratar una enfermedad proliferante celular administrando una cantidad de compuesto inhibidora de PC.

La presente invención se entenderá más fácilmente haciendo referencia a los ejemplos siguientes que se aportan a modo de ilustración y que no han de interpretarse como limitativos de la presente invención.

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Ejemplos

En cuanto los ejemplos siguientes, los compuestos de la presente invención se sintetizaron usando los procedimientos que se describen aquí u otros procedimientos que son conocidos en la técnica. Los compuestos se caracterizaron por cromatografía de líquidos de alta resolución (HPLC) y usando un sistema de cromatografía Waters Millenium con un módulo de separación 2690 (Millford, Massachussets). Las columnas eran Alltima C-18 de fase inversa, de 4,6 x 250 mm, de Alltech (Deerfiled, Illinois). Se usó gradiente de elución iniciando típicamente con 5% de acetonitrilo/95% de agua y aumentando progresivamente a 100% de acetonitrilo en un período de 40 min. Todos los disolventes contenían 0,1% de ácido trifluoroacético (TFA). Los compuestos se detectaron por absorción de luz ultravioleta (UV) a 220 o 254 nm. Los disolventes para CLAP eran de Burdick and Jackson (Muskegan, Michigan), o Fisher Scientific (Pittsburg, Pennsylvania). En algunos casos, la pureza se estimó por cromatografía en capa fina (CCF) usando placas de gel de sílice con soporte de vidrio o de plástico tales como, por ejemplo, hojas flexibles Baker-Flex Silica Gel 1B2-F. Los resultados de CCF se detectaron fácilmente visualmente bajo luz ultravioleta, o empleando técnicas bien conocidas con vapor de yodo y otras varias técnicas de tinción.

El análisis espectrométrico de masas se realizó con uno de dos instrumentos EMCL: un sistema Waters (Alliance HT HPLC) y un espectrómetro de masas ZQ; columna: Eclipse XDB-C18, 2,1 x 40 mm; sistema de disolvente: 5-95% (o 35-95%, o 65-95%) de acetonitrilo en agua con 0,05% de TFA; caudal 0,8 ml/min; intervalo de pesos moleculares 500-1500; voltaje del cono 20 V; temperatura de la columna 40ºC) o un sistema Hewlett Packard (serie 1100 HPLC; columna: Eclipse XDB-C18, 2,1 x 50 mm; sistema de disolvente: 1-95% de acetonitrilo en agua con 0,05% de FTA; caudal 0,4 ml/min; intervalo de pesos moleculares 150-850; voltaje del cono 50V; temperatura de la columna 30ºC). Todas las masas se expresan como las de los iones madre protonados.

El análisis por EMCG es realizó en un instrumento Hewlett Packard (cromatógrafo de gases serie HP6890 con un detector de masas selectivo 5973; volumen del inyector 1 \mul; temperatura inicial de la columna 50ºC, temperatura final de la columna 250ºC; tiempo de rampa 20 min; caudal de gas 1 ml/min; columna: 5% de fenilmetilsiloxano. Modelo nº. HP 190915-443, dimensiones 30,0 m x 25 m x 0,25 m).

El análisis por resonancia magnética nuclear (RMN) se realizó con un instrumento de RMN Varian 300 MHz (Palo Alto, California). La referencia espectral fue TMS o el desplazamiento conocido del disolvente. Algunas muestras del compuesto se trataron a elevadas temperaturas (por ejemplo, 75ºC) para promover una solubilidad aumentada de la muestra.

La pureza de algunos de los compuestos de la invención se estimó por análisis elemental (Desert Analytics, Tucson, Arizona).

Los puntos de fusión se determinaron con un aparato Laboratory Devices Mel-Temp (Holliston, Massachussets).

Las separaciones preparativas se realizaron usando un sistema de cromatografía Flash 40 y KP-Sil, 60A (Biotage, Charlottesvill, Virginia), o por cromatografía rápida en columna usando material de relleno de gel de sílice (malla 230-400), o por CLAP usando una columna C-18 de fase inversa. Los disolventes típicos empleados para el sistema Flash 40 Biotage y la cromatiografía rápida en columna fueron diclorometano, metanol, acetato de etilo, hexano, acetona, hidroxiamina acuosa y trietilamina. Los disolventes típicos empleados para CLAP en fase inversa fueron concentraciones variables de acetonitrilo y agua con 0,1% de ácido trifluoroacético.

En los ejemplos se usan las abreviaturas siguientes:

AcOH:: ácido acético

Ac.: Acuoso

ATP:: trifosfato de adenosina

9-BBN:: 9-borabiciclo[3.3.1]nonano

Boc:: t-butoxicarbonilo

Celite:: agente filtrante

DAP o Dap:: diaminopropionato

DCM:: diclorometano

DEAD:: azodicarboxilato de dietilo

DIEA:: diisopropiletilamina

DMAP:: 4-dimetilaminopiridina

DME:: 1,2-dimetoxietano

DMF:: N,N-dimetilformamida

DMSO:: dimetilsulfóxido

DPPA:: difenilfosforilazida

Et_{3}N:: trietilamina

EDC:: N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida

EDCl:: 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida

EtOAc:: acetato de etilo

EtOH:: etanol

Fmoc:: 9-fluorofenilmetoxicarbonilo

Gly-OH:: glicina

HATU:: hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio

HBTU:: hexafluorofosfato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio

Hex:: hexano

HOBt:: alcohol butílico

HPLC:: cromatografía de líquidos a alta presión

NIS:: N-yodosuccinimida

Valor de CI_{50}:: la concentración de un inhibidor que causa una reducción del 50% de la actividad medida

iPrOH:: isopropanol

CL/EM:: cromatografía de líquidos/espectrometría de masas

EMBR:: espectrometría de masas de baja resolución

MeOH:: metanol

MeONa:: metóxido sódico

nm:: nanómetro

NMP:: N-metilpirrolidona

APP:: ácido polifosfórico

PPh_{3}:: trifenilfosfina

PTFE:: politetrafluoroetileno

CLAP-FI:: cromatografía de líquidos a alta presión en fase inversa

t.a.:: temperatura ambiente

sat:: saturado

TEA:: trietilamina

TFA:: ácido trifluoroacético

THA:: tetrahidrofurano

Thr:: treonina

CCF:: cromatografía en capa fina

Trt-Br:: bromuro de t-butilo.

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La nomenclatura de los compuestos de los Ejemplos ha sido la obtenida usando el software 5.07 de la versión ACD Name (14 de nov. 2001), adquirible de Advanced Chemistry Develpmente. Inc. Algunos de los compuestos y materiales de partida se denominaron usando nomenclatura estándar de IUPAC.

Ha de entenderse que los compuestos orgánicos de acuerdo con la invención pueden presentar el fenómeno de tautomería. Puesto que las estructuras químicas en esta memoria pueden representar sólo una de las posibles formas tautómeras, ha de entenderse que la invención abarca cualquier forma tautómera de la estructura representada.

Ha de entenderse que la invención no está limitada a las realizaciones dadas aquí para ilustración, aunque abarca todas esas formas de la misma pues están dentro del alcance de la discusión anterior.

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Ejemplo 1 Síntesis de una piridino[1,2-a]pirimidin-4-ona: N-(3-aminopropil)(4-bromofenil)-N-{[4-oxo-3-bencil(5-hidropiridino[1,2-a]pirimidin-2-il)]propil}carboxamida

En este ejemplo se describe la síntesis de una piridino[1,2-a]pirimidin-4-ona representativa. La piridino[1,2-a]pirimidin-4-ona representativa se sintetiza en doce etapas como se describe seguidamente.

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Etapa 1

2-(clorometil)-5-hidropiridino[1,2-a]pirimidin-4-ona

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Se combinaron 15 g (159,4 mmol) de 3-aminopiridina con aproximadamente 80 g de ácido polifosfórico y se calentó a 120ºC para poder agitar. A la solución resultante se añadieron lentamente 30,5 ml (223,2 mmol) de 4-cloroacetato de etilo y se agitó a 120ºC bajo nitrógeno durante 2 horas. La mezcla de reacción caliente se vertió luego en 1500 ml de agua-hielo y se agitó vigorosamente. Se separó la capa acuosa y se sometió a extracción con cloruro de metileno (6X, aproximadamente 6 l). La combinación de las capas orgánicas se lavó con solución saturada de NaHCO_{3} y salmuera y se secó sobre MgSO_{4} y carbón activo. Se eliminó el disolvente en vacío, obteniéndose 30,7 g (157,7 mmol, 99%) de 2-(clorometil)-5-hidropiridino[1,2-a]pirimidin-4-ona como un sólido blanco.

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Etapa 2

2-(clorometil)-3-yodo-5-hidropiridino[1,2-a]pirimidin-4-ona

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Se agitó a 80ºC bajo nitrógeno durante 16 horas una mezcla de 21,9 g (112,5 mmol) de 2-(clorometil)-5-hidropiridino[1,2-a]pirimidin-4-ona y 38,9 g (168,8 mmol) de N-yodosuccinimida en 600 ml de acetonitrilo. La mezcla de reacción se dejó que se enfriara a temperatura ambiente y se eliminó el acetonitrilo en vacío. El sólido resultante se lavó con agua, solución saturada de Na_{2}O_{3}S_{2}, solución saturada de NaHCO_{3} y salmuera y se filtró. El secado a presión reducida durante la noche a 40ºC dio 29,8 g (92,9 mmol, 83%) de 2-(clorometil)-3-yodo-5-hidropiridino[1,2-a]pirimidin-4-ona como un sólido marrón claro.

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Etapa 3

Acetato de (3-yodo-4-oxo-5-hidropiridino[1,2-a]pirimidin-3-il)metilo

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Se agitó a 40ºC bajo nitrógeno durante 3 horas una mezcla de 20,0 g (62,4 mmol) de 2-(clorometil)-3-yodo-5-hidropiridino[1,2-a]pirimidin-4-ona y 9,2 g (93,6 mmol) de acetato potásico en 200 ml de DMF. Se dejó enfriar a temperatura ambiente la mezcla de reacción y la adición de un exceso de agua a la solución de reacción causó que precipitara el producto. Este producto se filtró, se lavó con agua (3X) y se secó a presión reducida a 40ºC durante la noche, obteniéndose 19,4 g (56,4 mmol, 90%) de acetato de (3-yodo-4-oxo-5-hidropiridino[1,2-a]pirimidin-3-il)metilo como un sólido blanco.

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Etapa 4

2-(hidroximetil)-3-yodo-5-hidropiridino[1,2-a]pirimidin-4-ona

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11

Se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas una mezcla de 16,5 g (48,0 mmol) de acetato de (3-yodo-4-oxo-5-hidropiridino[1,2-a]pirimidin-3-il)metilo y 13,3 g (96,0 mmol) de carbonato potásico en 300 ml de metanol. Se añadió agua en exceso a la mezcla de reacción y la mezcla es sometió a extracción usando acetato de etilo (3X). Se combinaron las capas orgánicas, la combinación se secó sobre MgSO_{4} y carbón activo y el disolvente se eliminó en vacío, obteniéndose 12 g (39,7 mmol, 83%) de 2-(hidroximetil)-3-yodo-5-hidropiridino[1,2-a]pirimidin-4-ona como un sólido blanco.

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Etapa 5

2-(hidroximetil)-3-bencil-5-hidropiridino[1,2-a]pirimidin-4-ona

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12

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Se calentó a 80ºC una mezcla de 4,0 g (13,4 mmol) de 2-(hidroximetil)-3-yodo-5-hidropiridino[1,2-a]pirimidin-4-ona, 1,0 g (1,32 mmol) de aducto de dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio(II)-diclorometano y 8,4 g (39,72 mmol) de K_{3}PO_{4} en 30 ml de DMF. A la solución resultante se añadieron a gotas 40 ml (19,9 mmol) de B-bencil-9-BBN y se agitó a 80ºC bajo nitrógeno durante 12 horas. La mezcla de reacción se enfrió luego a 0ºC y se añadió a ella NaOH 1N en exceso. Luego se añadió a la mezcla a 0ºC H_{2}O_{2} al 30% en exceso, dando por resultado un desprendimiento significativo de gas. Se continuó la agitación durante como mínimo una hora más o hasta que cesó el desprendimiento de gas. La mezcla se sometió a extracción con acetato de etilo (3X) y se lavó con solución saturada de Na_{2}O_{3}S_{2} y salmuera. Se combinaron las capas orgánicas y la combinación se secó sobre MgSO_{4} y carbón activo, y el disolvente se eliminó en vacío. El material resultante se sometió a cromatografía rápida en una columna de 10 cm. La elución con un gradiente de 100% de hexanos, 20% de acetato de etilo en hexanos, 33% de acetato de etilo en hexanos, 43% de acetato de etilo en hexanos, 50% de acetato de etilo en hexanos, 57% de acetato de etilo en hexanos, 67% de acetato de etilo en hexanos y 100% de acetato de etilo dio 3,2 g (12,0 mmol, 91%) de 2-(hidroximetil)-3-bencil-5-hidropiridino[1,2-a]pirimidin-4-ona como un sólido amarillo pálido.

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Etapa 6

2-carbonil-3-bencil-5-hidropiridino[1,2-a]pirimidin-4-ona

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13

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Se enfrió a -78ºC una solución de 26,5 ml (53,0 mmol) de cloruro de oxalilo en 40 ml de diclorometano. A la solución resultante se añadió una solución de 7,52 ml (105,9 mmol) de DMSO en 24 ml de diclorometano y se agitó a -78ºC durante 1 hora. Luego se añadió una solución de 4,7 g (17,65 mmol) de 2-(hidroximetil)-3-bencil-5-hidropiridino[1,2-a]pirimidin-4-ona en 60 ml de diclorometano y la mezcla resultante se agitó a -78ºC durante 1 hora. Luego se añadieron 24,6 ml (176,5 mmol) de trietilamina y se agitó a -78ºC durante 1 hora. Se dejó luego que la mezcla se calentara a 0ºC y se agitó durante otra hora. Finalmente, se dejó que la mezcla se calentara a temperatura ambiente en el transcurso de 1 hora. A la mezcla de reacción se añadió agua en exceso y la mezcla se sometió a extracción (3X) usando diclorometano. Se combinaron las capas orgánicas y la combinación se secó sobre MgSO_{4} y carbón activo y el disolvente se eliminó en vacío. El material resultante se sometió a cromatografía rápida en una columna de 10 cm. La elución con un gradiente de 100% de hexanos, 20% de acetato de etilo en hexanos, 33% de acetato de etilo en nhexanos, 43% de acetato de etilo en hexanos y 50% de acetato de etilo en hexanos dio 3,1 g (11,7 mmol, 67%) de 2-carbonil-3-bencil-5-hidropiridino[1,2-a]pirimidin-4-ona como un sólido amarillo.

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Etapa 7

2-(1-hidroxiprop-2-enil)-3-bencil-5-hidropiridino[1,2-a]pirimidin-4-ona

14

Se enfrió a -78ºC una mezcla de 2,5 g (0,5 mmol) de 2-carbonil-3-bencil-5-hidropiridino[1,2-a]pirimidin-4-ona en 35 ml de THF. A la solución resultante se añadieron a gotas 11,4 ml (11,4 mmol) de bromuro de vinilmagnesio y se agitó a -78ºC durante 3 horas. La mezcla de reacción se apagó con solución saturada de NH_{4}Cl y se sometió a extracción con acetato de etilo (4X). Se combinaron las capas orgánicas, la combinación se secó sobre MgSO_{4} y el disolvente se eliminó en vacío, obteniéndose 2,95 g (10,1 mmol, 106%) de 2-(1-hidroxiprop-2-enil)-3-bencil-5-hidropiridino[1,2-a]pirimidin-4-ona como un aceite amarillo.

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Etapa 8

2-(hidroxipropil)-3-bencil-5-hidropiridino[1,2-a]pirimidin-4-ona

15

Se calentó a 65ºC una mezcla de 2,77 g (9,5 mmol) de 2-(1-hidroxiprop-2-enil)-3-bencil-5-hidropiridino[1,2-a]pirimidin-4-ona y 1,4 g (50% en peso) de paladio sobre carbón activo en 35 ml de etanol. A la solución resultante se añadieron 8,88 ml (90 mmol) de 1,4-ciclohexadieno y se agitó a 65ºC durante 4 días. Terminada la operación, la mezcla de reacción se filtró a través de celita y el disolvente se eliminó en vacío, obteniéndose 2,56 g (8,7 mmol, 92%) de 2-(hidroxipropil)-3-bencil-5-hidroxipiridina[1,2-a]pirimidin-4-ona como un aceite castaño/amarillo.

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Etapa 9

Metilsulfonato de [4-oxo-3-bencil-5-hidropiridino[1,2-a]pirimidin-2-il]propilo

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16

Se enfrió a 0ºC una mezcla de 2,56 g (8,7 mmol) de 2-(hidroxipropil)-3-bencil-5-hidropiridino[1,2-a]pirimidin-4-ona y 2,42 ml (17,4 mmol) de trietilamina en 20 ml de diclorometano. A esta solución se añadieron a gotas 0,81 ml (10,44 mmol) de cloruro de metanosulfonilo y la solución resultante se dejó que se calentara a temperatura ambiente. Terminada la operación, se añadió a la mezcla de reacción diclorometano en exceso y la solución se lavó con agua, solución saturada de NaHCO_{3} y salmuera. La capa orgánica es secó sobre MgSO_{4} y el disolvente se eliminó en vacío, obteniéndose 1,55 g (4,2 mmol, 48%) de metilsulfonato de [4-oxo-3-bencil-5-hidropiridino[1,2-a]pirimidin-2-il]propilo como un aceite amarillo.

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Etapa 10

(t-butoxi)-N-[3-({[4-oxo-3-bencil(5-hidropiridino[1,2-a]pirimidin-2-il)]propil}amino)-propil]carboxamida

17

Se calentó a 60ºC durante 30 horas una mezcla de 1,55 g (4,2 mmol) de metilsulfonato de [4-oxo-3-bencil-5-hidropiridino[1,2-a]pirimidin-2-il]propilo, 4,4 g (25,2 mmol) de éster de t-butilo del ácido (3-aminopropil)carbámico y 1,68 g (0,4 mmol) de yoduro potásico en 20 ml de DMF. La mezcla de reacción se apagó con agua y se sometió a extracción con acetato de etilo (4X). Se combinaron las capas orgánicas y la combinación se lavó con solución saturada de NaHCO_{3} y salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y el disolvente se eliminó en vacío. El material resultante se sometió a cromatografía rápida en una columna de 10 cm. La elución con 97% de diclorometano:3% de metanol:0,1% de amoniaco dio 2,82 g (6,3 mmol, 150%) de (t-butoxi)-N-[3-({[4-oxo-3-bencil(5-hidropiridino[1,2-a]pirimidin-2-il)]propil}amino)propil]carboxamida como un aceite amarillo.

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Etapa 11

(t-butoxi)-N-[3-((4-bromofenil)-N-{[4-oxo-3-bencil(5-hidropiridino[1,2-a]pirimidin-2-il)]propil}carbonilamino)propil]carboxamida

18

Se enfrió a 0ºC una mezcla de 1,41 g (3,14 mmol) de (t-butoxi)-N-[3-({[4-oxo-3-bencil(5-hidropiridino[1,2-a]pirimidin-2-il)]propil}amino)propil]-carboxamida, 0,04 g (0,314 mmol) de 4-(dimetilamino)piridina y 1,31 ml (9,42 mmol) de trietilamina en 50 ml de diclorometano. Luego se añadió una solución de 2,76 g (12,56 mmol) de cloruro de 4-bromobenzoílo en 40 ml de diclorometano y se dejó que se calentara lentamente a temperatura ambiente. Terminada la operación, se añadió a la mezcla de reacción diclorometano en exceso y la solución resultante se lavó con solución saturada de NaHCO_{3} y salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se eliminó el disolvente en vacío. El material resultante se sometió a cromatografía rápida en una columna de 10 cm. La elución con un gradiente de 100% de hexanos, 20% de acetato de etilo en hexanos, 33% de acetato de etilo en hexanos, 43% de acetato de etilo en hexanos, 50% de acetato de etilo en hexanos, 57% de acetato de etilo en hexanos, 67% de acetato de etilo en hexanos y 100% de acetato de etilo dio 0,53 g (0,84 mmol, 27%) de (t-butoxi)-N-[3-((4-bromofenil)-N-{[4-oxo-3-bencil(5-hidropiridino[1,2-a]pirimidin-2-il)]propil}carbonilamino)propil]-carboxamida como un aceite transparente.

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Etapa 12

N-(3-aminopropil)(4-bromofenil)-N-{[4-oxo-3-bencil(5-hidropiridino[1,2-a]pirimidin-2-il)]propil}carboxamida

19

Se enfrió a 0ºC una mezcla de 0,81 g (1,3 mmol) de (t-butoxi)-N-[3-((4-bromofenil)-N-{[4-oxo-3-bencil(5-hidropiridino[1,2-a]pirimidin-2-il)]propil}carbonilamino)propil]carboxamida en 28 ml de diclorometano. A la solución resultante se añadieron lentamente 6,5 ml (26,0 mmol) de cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano y se dejó que la mezcla se calentara a temperatura ambiente. Terminada la reacción, se eliminó el disolvente en vacío, obteniéndose 0,79 g (1,5 mmol, 100%) de N-(3-aminopropil)(4-bromofenil)-N-{[4-oxo-3-bencil(5-hidropiridino[1,2-a]-pirimidin-2-il)]propil}carboxamida como un sólido blanco.

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Ejemplo 2 Síntesis de una piridino[1,2-a]pirimidin-4-ona: N-(3-aminopropil)-4-bromo-N-{1-[7-cloro-4-oxo-3-(fenilmetil-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-2-il]propil}benzamida

En este ejemplo se describe la síntesis de una piridino[1,2-a]pirimidin-4-ona representativa de la invención. La piridino[1,2-a]pirimidin-4-ona representativa se sintetiza en 11 etapas como se describe seguidamente.

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Etapa 1

7-cloro-2-(clorometil)-5-hidropiridino[1,2-a]pirimidin-4-ona

20

Se combinaron 15 g (116,7 mmol) de 2-amino-5-cloropiridina con aproximadamente 80 g de ácido polifosfórico y se calentó a 120ºC para poder agitar. A la solución resultante se añadieron lentamente 23,7 ml (175,1 mmol) de 4-cloroacetato de etilo y se agitó a 120ºC bajo nitrógeno durante 2 horas. La mezcla de reacción caliente se vertió luego en 1500 ml de agua-hielo y se agitó vigorosamente. Se separó la capa acuosa y se sometió a extracción con cloruro de metileno (6X, aproximadamente 6 l). La combinación de las capas orgánicas se lavó con solución saturada de NaHCO_{3} y salmuera y se secó sobre MgSO_{4}.y carbón activo. Se eliminó el disolvente en vacío, obteniéndose 21,4 g (93,4 mmol, 80%) de 7-cloro-2-(clorometil)-5-hidropiridino[1,2-a]pirimidin-4-ona como un sólido de color castaño.

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Etapa 2

7-cloro-2-(clorometil)-3-yodo-5-hidropiridino[1,2-a]pirimidin-4-ona

21

Se agitó a 80ºC bajo nitrógeno durante 16 horas una mezcla de 10,0 g (43,7 mmol) de 7-cloro-2-(clorometil)-5-hidropiridino[1,2-a]pirimidin-4-ona y 14,8 g (65,6 mmol) de N-yodosuccinimida en 250 ml de acetonitrilo. Luego se dejó enfriar la mezcla de reacción a temperatura ambiente y el acetonitrilo se eliminó en vacío. El sólido resultante se lavó con agua, solución saturada de Na_{2}O_{3}S_{2}, solución saturada de NaHCO_{3} y salmuera y se filtró. El secado a 40ºC a presión reducida durante la noche dio 14,8 g (41,7 mmol, 95%) de 7-cloro-2-(clorometil)-3-yodo-5-hidropiridino[1,2-a]pirimidin-4-ona como un sólido pálido.

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Etapa 3

7-cloro-2-(hidroximetil)-3-yodo-5-hidropiridino[1,2-a]pirimidin-4-ona

22

Se calentó a 85ºC una mezcla de 10 g (28,2 mmol) de 7-cloro-2-(clorometil)-3-yodo-5-hidropiridino[1,2-a]pirimidin-4-ona y 100 ml de DMSO. A la solución resultante se añadieron 7,1 g (84,6 mmol) de NaHCO_{3} sólido y 100 ml de H_{2}O y la mezcla se agitó a 85ºC durante 48 horas. Se dejó enfriar la mezcla de reacción y se añadió a ella agua en exceso. Se separó la capa acuosa y se sometió a extracción con acetato de etilo (4X), se combinaron las capas orgánicas y la combinación se lavó con solución saturada de NaHCO_{3} y salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y el disolvente se eliminó en vacío, obteniéndose 8,6 g (25,6 mmol, 91%) de 7-cloro-2-(hidroximetil)-3-yodo-5-hidropiridino[1,2-a]pirimidin-4-ona como un sólido amarillo.

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Etapa 4

7-cloro-2-(hidroximetil)-3-bencil-5-hidropiridino[1,2-a]pirimidin-4-ona

23

Se calentó a 80ºC una mezcla de 5,0 g (14,9 mmol) de 7-cloro-2-(hidroximetil)-3-yodo-5-hidropiridino[1,2-a]pirimidin-4-ona, 1,09 g (1,49 mmol) de aducto de dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio(II)-diclorometano y 9,5 g (44,7 mmol) de K_{3}PO_{4} en 50 ml de DMF. A la solución resultante se añadieron a gotas 44,8 ml (22,4 mmol) de B-bencil-9-BBN y se agitó a 80ºC bajo nitrógeno durante 6 horas. La mezcla de reacción se enfrió luego a 0ºC y se añadió a ella NaOH 1N en exceso. Luego se añadió a la mezcla a 0ºC H_{2}O_{2} al 30% en exceso, dando por resultado un desprendimiento significativo de gas. Se continuó la agitación durante como mínimo una hora más o hasta que cesó el desprendimiento de gas. La mezcla se sometió a extracción con acetato de etilo (4X) y se lavó con solución saturada de Na_{2}O_{3}S_{2} y salmuera. Se combinaron las capas orgánicas y la combinación se secó sobre MgSO_{4} y carbón activo, y el disolvente se eliminó en vacío. El material resultante se sometió a cromatografía rápida en una columna de 10 cm. La elución con un gradiente de 100% de hexanos, 20% de acetato de etilo en hexanos, 33% de acetato de etilo en hexanos, 43% de acetato de etilo en hexanos, 50% de acetato de etilo en hexanos, 57% de acetato de etilo en hexanos, 67% de acetato de etilo en hexanos y 100% de acetato de etilo dio 1,38 g (4,6 mmol, 31%) de 7-cloro-2-(hidroximetil)-3-bencil-5-hidropiridino[1,2-a]pirimidin-4-ona como un sólido amarillo pálido.

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Etapa 5

2-carbonil-7-cloro-3-bencil-5-hidropiridino[1,2-a]pirimidin-4-ona

24

Se enfriaron a -78ºC 6,9 ml (13,8 mmol) de cloruro de oxalilo en 13,8 ml de diclorometano. A la solución resultante se añadió una solución de 1,95 ml (27,54 mmol) de DMSO en 6,12 ml de diclorometano y se agitó a
-78ºC durante una hora. Luego se añadió una solución de 1,38 g (4,59 mmol) de 7-cloro-2-(hidroximetil)-3-bencil-5-hidropiridino[1,2-a]-pirimidin-4-ona en 20 ml de diclorometano y la mezcla resultante se agitó a -78ºC durante 1 hora. Luego se añadieron 6,41 ml (45,9 mmol) de trietilamina y se agitó a -78ºC durante 1 hora. Se dejó luego que la solución se calentara a 0ºC y se agitó durante 1 hora más. Finalmente se dejo que la mezcla se calentara a temperatura ambiente en el transcurso de 1 hora. A la mezcla de reacción se añadió agua en exceso y la mezcla se sometió a extracción (3X) usando diclorometano. Se combinaron las capas orgánicas y la combinación se secó sobre MgSO_{4} y carbón activo y el disolvente se eliminó en vacío. El material resultante se sometió a cromatografía rápida en una columna de 10 cm. La elución con un gradiente de 100% de hexanos, 20% de acetato de etilo en hexanos, 33% de acetato de etilo en hexanos, 43% de acetato de etilo en hexanos, 50% de acetato de etilo en hexanos y 100% de acetato de etilo dio 1,06 g (3,6 mmol, 78%) de 2-carbonil-7-cloro-3-bencil-5-hidropiridino[1,2-a]pirimidin-4-ona como un sólido amarillo.

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Etapa 6

7-cloro-2-(1-hidroxiprop-2-enil)-3-bencil-5-hidropiridino[1,2-a]pirimidin-4-ona

25

Se enfrió a -78ºC una mezcla de 0,1 g (0,34 mmol) de 2-carbonil-7-cloro-3-bencil-5-hidropiridino[1,2-a]pirimidin-4-ona en 2 ml de THF. A la solución resultante se añadieron a gotas 0,41 ml (0,41 mmol) de bromuro de vinilmagnesio y se agitó a -78ºC durante 3 horas. La mezcla de reacción se apagó con solución saturada de NH_{4}Cl y se sometió a extracción con acetato de etilo (3X). Se combinaron las capas orgánicas, la combinación se secó sobre MgSO_{4} y el disolvente se eliminó en vacío, obteniéndose 0,11 g (0,34 mmol, 100%) de 7-cloro-2-(1-hidroxiprop-2-enil)-3-bencil-5-hidropiridino[1,2-a]pirimidin-4-ona como un aceite amarillo.

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Etapa 7

7-cloro-2-(hidroxipropil)-3-bencil-5-hidropiridino[1,2-a]pirimidin-4-ona

26

Se calentó a 65ºC una mezcla de 0,11 g (0,34 mmol) de 7-cloro-2-(1-hidroxiprop-2-enil)-3-bencil-5-hidropiridino[1,2-a]pirimidin-4-ona y 0,05 g (50% en peso) de paladio sobre carbón activo en 5 ml de etanol. A la solución resultante se añadieron 0,64 ml (6,8 mmol) de 1,4-ciclohexadieno y se agitó a 65ºC durante 4 horas. Terminada la operación, la mezcla de reacción se filtró a través de celita y el disolvente se eliminó en vacío. El material resultante se sometió a cromatografía rápida en una columna de 5 cm. La elución con un gradiente de 100% de hexanos, 20% de acetato de etilo en hexanos, 50% de acetato de etilo en hexanos y 100% de acetato de etilo dio 0,024 g (0,07 mmol, 21%) de 7-cloro-2-(hidroxipropil)-3-bencil-5-hidropiridino[1,2-a]pirimidin-4-ona como un sólido de color castaño.

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Etapa 8

Metilsulfonato de [7-cloro-4-oxo-3-bencil-5-hidropiridino[1,2-a]pirimidin-2-il]propilo

27

Se enfrió a 0ºC una mezcla de 0,024 g (0,07 mmol) de 7-cloro-2-(hidroxipropil)-3-bencil-5-hidropiridino[1,2-a]pirimidin-4-ona y 0,02 ml de trietilamina en 2 ml de diclorometano. A esta solución se añadieron a gotas 0,007 ml (0,084 mmol) de cloruro de metanosulfonilo y la solución resultante se dejó que se calentara a temperatura ambiente. Terminada la operación, se añadió a la mezcla de reacción diclorometano en exceso y la solución se lavó con agua, solución saturada de NaHCO_{3} y salmuera. La capa orgánica es secó sobre MgSO_{4} y el disolvente se eliminó en vacío, obteniéndose 0,043 g (0,11 mmol, 151%) de [7-cloro-4-oxo-3-bencil-5-hidropiridino[1,2-a]pirimidin-2-il]propilsulfonato de metilo como un aceite marrón.

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Etapa 9

(t-butoxi)-N-[3-({[7-cloro-4-oxo-3-bencil(5-hidropiridino[1,2-a]pirimidin-2-il]propil}amino)propil]carboxamida

28

Se calentó a 80ºC durante 30 horas una mezcla de 0,043 g (0,11 mmol) de metilsulfonato de [7-cloro-4-oxo-3-bencil-5-hidropiridino[1,2-a]pirimidin-2-il]propilo, 0,17 g (1,0 mmol) de éster de butilo del ácido (3-aminopropil)carbámico y 0,01 g (0,06 mmol) de yoduro potásico en 2 ml de DMF. La mezcla de reacción se apagó con H_{2}O y se sometió a extracción con acetato de etilo (4X). Se combinaron las capas orgánicas y la combinación se lavó con solución saturada de NaHCO_{3} y salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y el disolvente se eliminó en vacío. El material resultante se sometió a cromatografía rápida en una columna de 5 cm. La elución con 97% de diclorometano, 3% de metanol, 0,1 de amoniaco dio 0,223 g (0,46 mmol, 418%) de (t-butoxi)-N-[3-({[7-cloro-4-oxo-3-bencil(5-hidropiridino[1,2-a]pirimidin-2-il]propil} amino)propil]-carboxamida como un aceite crudo marrón.

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Etapa 10

(t-butoxi)-N-[3-((4-bromofenil)-N-{[7-cloro-4-oxo-3-bencil(5-hidropiridino[1,2-a]-pirimidin-2-il]propil}carbo-nilamino)propil]carboxamida

29

Se enfrió a 0ºC una mezcla de 0,112 g (0,23 mmol) de (t-butoxi)-N-[3-({[7-cloro-4-oxo-3-bencil(5-hidropiridino[1,2-a]pirimidin-2-il]propil}amino)propil]carboxamida, 0,003 g (0,023 mmol) de 4-(dimetilamino)piridina y 0,1 ml (0,69 mmol) de trietilamina en 5,5 ml de diclorometano. Luego se añadió una solución de 0,26 g (1,2 mmol) de cloruro de 4-bromobenzoílo en 3,0 ml de diclorometano y se dejó que se calentara lentamente a temperatura ambiente. Terminada la operación, se añadió a la mezcla de reacción diclorometano en exceso y la solución resultante se lavó con solución saturada de NaHCO_{3} y salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se eliminó el disolvente en vacío. El material resultante se sometió a cromatografía rápida en una columna de 5 cm. La elución con un gradiente de 100% de hexanos, 20% de acetato de etilo en hexanos, 50% de acetato de etilo en hexanos y 100% de acetato de etilo dio 0,0063 g (0,009 mmol, 4%) de (t-butoxi)-N-[3-((4-bromofenil)-N-{[7-cloro-4-oxo-3-bencil(5-hidropiridino[1,2-a]pirimidin-2-il]propil}carbonilamino)propil]carboxamida como un aceite transparente.

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Etapa 11

N-(3-aminopropil)-4-bromo-N-{1-[7-cloro-4-oxo-3-(fenilmetil-4H-pirido[1,2-a]pirimidin -2-il]propil}benzamida

30

Se sacudió a temperatura ambiente durante 2 horas una mezcla de 0,0063 g (0,009 mmol) de (t-butoxi)-N-[3-((4-bromofenil)-N-{[7-cloro-4-oxo-3-bencil(5-hidropiridino[1,2-a]-pirimidin-2-il]propil}carbonilamino)propil]carboxa-
mida en 0,5 ml de diclorometano y 0,05 ml de TFA. Terminada la operación, se eliminó el disolvente en vacío, obteniéndose 0,0075 g (0,01 mmol, 110% de N-(3-aminopropil)-4-bromo-N-{1-[7-cloro-4-oxo-3-(fenilmetil-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-2-il]propil}benzamida como sal de TFA, un sólido blanco.

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Ejemplo 3 Compuestos representativos de piridino[1,2-a]pirimidin-4-ona

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Usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 4, algunos de los compuestos de la Tabla 1 demostraron tener una acción inhibidora de la PHC de CI_{50} de menos de aproximadamente 25 \muM. Algunos de los compuestos tienen una CI_{50} inferior a aproximadamente 1 \muM y algunos otros compuestos tienen una CI_{50} inferior a 100 nM.

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Ejemplo 4 Ensayo para determinar la actividad de PHC

En este ejemplo se describe un ensayo in vitro para determinar la actividad de PHC.

Se compraron microtúbulos purificados de cerebro bovino de Cytoskeleton Inc.. El dominio motor de PHC humana (PHC, KNSL1) se clonó y purificó a una pureza de más de 95%. Se compró Biomol Green de Affinity Research Products.

Los microtúbulos y la proteína del dominio motor de PHC se diluyeron en tampón de ensayo (tris-HCl 20 \muM, pH 7,5; MgCl_{2} 1 mM, DTT 10 mM y 0,25 mg/ml de BSA) a una concentración de 35 ug/ml para los microtúbulos y de 45 nM para PHC. La mezcla de microtúbulos/PHC se preincubó luego a 37ºC durante 10 min para promover la unión de PHC a los microtúbulos. Se diluyó también ATP a una concentración de 300 uM en el mismo tampón de ensayo. A cada pocillo de la placa de ensayo (placa de 384 pocillos) que contenían 1,25 ul de compuestos en DMSO o DMSO solo, 25 ul de solución de ATP. Para iniciar la reacción, se añadieron 25 ul de la solución de microtúbulos/PHC a la mezcla de ATP/compuesto. Las placas se incubaron a temperatura ambiente durante 1 horas. Al final del período de incubación se añadieron a cada pocillo 65 ul de Biomol Green. Las placas se incubaron durante 5-10 min y luego se determinó la absorbancia a 630 nm. El reactivo Biomol Green es un colorante basado en verde de malaquita que detecta la liberación de fosfato inorgánico. La señal de color revelada se leyó usando un lector Victor II. La concentración de cada compuesto para una inhibición del 50% (CI_{50}) se calculó por regresión no lineal usando software para análisis de datos XLFit para Excel o Prism de GraphPad Software Inc.

Claims

1. Un compuesto que tiene la fórmula

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o uno de sus estereoisómeros o tautómeros, o una de sus sales o ésteres farmacéuticamente aceptable, en la que

R_{1} es arilalquilo,

R_{2} es hidrógeno,

R_{3} se selecciona entre el grupo constituido por

(1): 2-propenilo sustituido o no sustituido,

(2): fenilo sustituido o no sustituido,

(3): tienilo sustituido o no sustituido y

(4): piridilo sustituido o no sustituido;

R_{4} se selecciona entre el grupo constituido por

(1): hidrógeno,

(2): alquilo sustituido o no sustituido,

(3): alquenilo sustituido o no sustituido,

(4): alquinilo sustituido o no sustituido,

(5): arilo sustituido o no sustituido,

(6): heteroarilo sustituido o no sustituido,

(7): heterociclilo sustituido o no sustituido y

(8): L-R_{13}, en el que L es una cadena de carbonos C_{1-10} saturada o insaturada, ramificada o no ramificada, que comprende uno o varios grupos metileno, estando uno o varios grupos metileno opcionalmente reemplazados independientemente por O, N o S; estando L opcionalmente sustituido con uno o dos grupos oxo y estando uno o más grupos alquilo C_{1-10} ramificados o no ramificados opcionalmente sustituidos con uno o varios átomos de halógeno,

R_{5} se selecciona entre el grupo constituido por

(1): hidrógeno,

(2): alquilo sustituido o no sustituido,

(3): alquenilo sustituido o no sustituido,

(4): alquinilo sustituido o no sustituido,

(5): arilo sustituido o no sustituido,

(6): heteroarilo sustituido o no sustituido,

(7): heterociclilo sustituido o no sustituido,

(8): COR_{10},

(9): CO_{2}R_{10},

(10): CONR_{11}R_{12,}

(11): S(O)_{m}R_{10} y

(12): SO_{2}NR_{11}R_{12}.

(1): hidrógeno.

(2): halógeno,

(3): nitro,

(4): ciano,

(5): hidroxi,

(6): alcoxi sustituido o no sustituido,

(7): metilendioxi sustituido o no sustituido,

(8): amino sustituido o no sustituido,

(9): alquilo sustituido o no sustituido,

(10): alquenilo sustituido o no sustituido,

(11): alquinilo sustituido o no sustituido,

(12): arilo sustituido o no sustituido,

(13): heteroarilo sustituido o no sustituido,

(14): alquilsulfonilo sustituido o no sustituido y

(15): arilsulfonilo sustituido o no sustituido,

(1): hidrógeno,

(2): alquilo sustituido o no sustituido,

(3): alquenilo sustituido o no sustituido,

(4): alquinilo sustituido o no sustituido,

(5): arilo sustituido o no sustituido,

(6): heteroarilo sustituido o no sustituido y

(7): heterociclilo sustituido o no sustituido, o

R_{13} se selecciona entre el grupo constituido por

(1): amino sustituido o no sustituido,

(2): arilo sustituido o no sustituido,

(3): heteroarilo sustituido o no sustituido y

(4): heterociclilo sustituido o no sustituido, y

m = 0, 1 o 2;

en la que "alquilo" se refiere a grupos alquilo de cadena lineal, ramificada y cíclicos que tienen de 1 a 12 átomos de carbono;

en la que "alquenilo" se refiere a radicales de cadena lineal, ramificada y cíclicos que tienen uno o varios enlaces dobles carbono-carbono y de 2 a 20 átomos de carbono;

en la que "alquinilo" se refiere a radicales de cadena lineal, ramificada y cíclicos que tienen uno o varios enlaces triples carbono-carbono y de 2 a 20 átomos de carbono;

en la que "arilo" se refiere a grupos aromáticos monocíclicos y policíclicos que tienen de 3 a 14 átomos de carbono en el anillo;

en la que "heteroarilo" se refiere a grupos arilo que tienen de 1 a 4 heteroátomos como átomos de anillo en el anillo aromático, siendo el resto de los átomos de anillo átomos de carbono;

en la que "heterociclilo" se refiere a un anillo de 3 o 4 miembros que contiene un heteroátomo es seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre, o un anillo de 5 o 6 miembros que contiene de 1 a tres heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, teniendo el anillo de 5 miembros 0-2 enlaces dobles y teniendo el anillo de 6 miembros 0-3 enlaces dobles; en los que el nitrógeno y el azufre pueden estar opcionalmente oxidados; en la que el nitrógeno y el azufre pueden estar opcionalmente cuaternizados; o un grupo bicíclico en el que cualquiera de los anteriores anillos heterocíclicos está condensado con un anillo de benceno u otro anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros independientemente definido antes;

en la que "alquilo sustituido", "alquenilo sustituido" y "alquinilo sustituido" se refiere a grupos alquilo, alquenilo o alquinilo en los que uno o varios enlaces con carbono o hidrógeno están reemplazados por:

: un enlace con átomos que no son de hidrógeno ni de carbono seleccionados entre

: un átomo de halógeno,

: un átomo de oxígeno de un grupo seleccionado entre grupos hidroxilo, alcoxi, ariloxi, éster, oxo, carbonilo y carboxilo;

: un átomo de azufre de un grupo seleccionado entre grupos tiol, sulfuro de alquilo, sulfuro de arilo, sulfona, sulfonilo y sulfóxido;

: un átomo de nitrógeno de un grupo seleccionado entre aminas, amidas, alquilaminas, dialquilaminas, arilaminas, alquilarilaminas, diarilaminas, N-óxidos, imidas, enaminas, iminas, oximas, hidrazonas y nitrilos;

: un átomo de silicio de un grupo seleccionado entre grupos trialquilsililo, dialquilarilsililo, alquildiarilsililo y triarilsililo, o

: un enlace con grupo arilo, heteroarilo, heterociclilo o cicloalquilo; y

en la que "sustituido" se refiere, por lo demás, al reemplazo de hidrógeno por un radical monovalente o divalente seleccionado entre el grupo constituido por hidroxilo, nitro, amino, imino, ciano, halo, tio, sulfonilo, tioamido, amidino, imidino, oxo, oxamidino, metoxamidino, imidino, guanidino, sulfonamido, carboxilo, formilo, alquilo, haloalquilo, alquilamino, haloalquilamino, alcoxi, haloalcoxi, alcoxialquilo, alquilcarbonilo, aminocarbonilo, arilcarbonilo, arilalquilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, heteroarilalquilcarbonilo, alquiltio, aminoalquilo, cianoalquilo y arilo.

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2. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que alquilo sustituido comprende arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilalquilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo o sulfonamidoalquilo.

3. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que R_{1} es bencilo.

4. Un compuesto de la reivindicación 1 en el que R_{4} es L-R_{13}.

5. Un compuesto de la reivindicación 6 en el que L es una cadena de carbonos C_{1-10} saturada o insaturada, ramificada o no ramificada.

6. Un compuesto de la reivindicación 4 en el que R_{13} se selecciona entre el grupo constituido por amino, cicloalquilo, arilo y heterociclilo.

7. Un compuesto de la reivindicación 4 en el que L-R_{13} es aminoalquilo sustituido o no sustituido.

8. Un compuesto de la reivindicación 4 en el que L-R_{13}.es aminopropilo.

9. Un compuesto de la reivindicación 1 en el que R_{5} es COR_{10}.

10. Un compuesto de la reivindicación 9 en el que R_{10} se selecciona entre el grupo constituido por arilo sustituido o no sustituido y heteroarilo sustituido o no sustituido.

11. Un compuesto de la reivindicación 9 en el que R_{10} es fenilo sustituido o piridilo sustituido.

12. Un compuesto de la reivindicación 11 en el que el fenilo sustituido es fenilo alquilosustituido o halosustituido.

13. Un compuesto de la reivindicación 1 en el que R_{6}, R_{7}, R_{8} y R_{9} se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo y halo.

14. Un compuesto seleccionado entre el grupo constituido por:

N-[1-(3-bencil-8-metil-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-2-il)propil]-4-bromo-N-[3-(dimetil-amino)propil]benzamida,

N-(3-aminopropil)-N-[1-(3-bencil-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-2-il)etil]bromobenzamida,

N-(3-aminopropil)-N-[1-(3-bencil-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-2-il)etil]metilbenzamida,

N-(3-aminopropil)-N-[(3-bencil-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-2-il)(ciclopropil)metil]-4-bromobenzamida,

N-(3-aminopropil)-N-[1-(3-bencil-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-2-il)propil]-4-t-butilbenzamida,

N-(3-aminopropil)-N-[1-(3-bencil-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-2-il)propil]-4-(trifluorometoxi)benzamida,

4-(acetilamino)-N-(3-aminopropil)-N-[1-(3-bencil-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-2-il)-propil]benzamida,

N-(3-aminopropil)-N-[1-(3-bencil-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-2-il)propil]-4-etoxi)-benzamida,

N-(3-aminopropil)-N-[1-(3-bencil-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-2-il)propil]-2,6-dicloro-benzamida,

N-(3-aminopropil)-N-[1-(3-bencil-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-2-il)propil]benzamida,

N-(3-aminopropil)-N-[1-(3-bencil-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-2-il)propil]-4-metilbenzosulfonamida,

N-(3-aminopropil)-N-[1-(3-bencil-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-2-il)propil]-2,4-difluorobenzamida,

N-(3-aminopropil)-N-[1-(3-bencil-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-2-il)propil]isonicotinamida,

N-(3-aminopropil)-N-[1-(3-bencil-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-2-il)propil]-3-cloroisonicotinamida,

N-(3-aminopropil)-N-[1-(3-bencil-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-2-il)propil]-5-metilpirazin-2-carboxamida,

N-(3-aminopropil)-N-[1-(3-bencil-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-2-il)propil]pirazin-2-carboxamida,

N-[1-(3-bencil-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-2-il)propil]-4-metil-N-[4-(metilamino)-butil]benzamida,

2-(2-aminoetoxi)-N-[1-(3-bencil-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-2-il)propil]-N,4-dimetilbenzamida,

2-(3-aminopropoxi)-N-[1-(3-bencil-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-2-il)propil]-N,4-dimetilbenzamida,

N-(3-aminopropil)-N-[1-(3-bencil-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-2-il)propil]tiofeno-2-carboxamida,

N-(3-aminopropil)-N-[1-(3-bencil-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-2-il)propil]-2-furamida,

N-(3-aminopropil)-N-[1-(3-bencil-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-2-il)propil]-5-clorotiofen-2-carboxamida,

N-(3-aminopropil)-N-[1-(3-bencil-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-2-il)propil]piridin-2-carboxamida y

N-(3-aminopropil)-N-[1-(3-bencil-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-2-il)propil]quinoxalin-6-carboxamida.

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15. Un compuesto seleccionado entre el grupo constituido por:

N-(3-aminopropil)-N-[1-(3-bencil-8-metil-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-2-il)propil]-4-bromobenzamida,

N-(3-aminopropil)-N-[1-(3-bencil-8-metil-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-2-il)propil]-4-metilbenzamida,

N-(3-aminopropil)-N-[1-(3-bencil-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-2-il)propil]-4-clorobenzamida,

N-(3-aminopropil)-N-[1-(3-bencil-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-2-il)propi]-4-fluorobenzamida,

N-(3-aminopropil)-N-[1-(3-bencil-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-2-il)propi]-4-cianobenzamida,

N-(3-aminopropil)-N-[1-(3-bencil-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-2-il)propi]-4-metoxibenzamida,

N-(3-aminopropil)-N-[1-(3-bencil-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-2-il)propi]-2-clorobenzamida,

N-(3-aminopropil)-N-[1-(3-bencil-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-2-il)propi]-3-clorobenzamida,

N-(3-aminopropil)-N-[1-(3-bencil-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-2-il)propi]-3,5-diclorobenzamida,

2-(1-[(3-aminopropil)(4-metilbencil)amino]propil}-3-bencil-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona,

N-(3-aminopropil)-N-[1-(3-bencil-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-2-il)propil]-3,4-difluorobenzamida,

N-(3-aminopropil)-N-[1-(3-bencil-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-2-il)propil]-3-fluorobenzamida,

N-[2-(aminometil)prop-2-enil]-N-[1-(3-bencil-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-2-il)butil]-4-metilbenzamida,

N-[2-(aminometil)prop-2-enil]-N-[1-(3-bencil-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-2-il)but-3-enil]-4-metilbenzami-
da,

N-(3-aminopropil)-N-[1-(3-bencil-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-2-il)propil]-2,4-dimetoxibenzamida,

N-[1-(3-bencil-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-2-il)propil-4-metil-N-(piperidin-3-ilmetil)benzamida,

N-(3-aminopropil)-N-[1-(3-bencil-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-2-il)propil]-2-metoxibenzamida,

N-(3-aminopropil)-N-[1-(3-bencil-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-2-il)propil]-3,4-dimetoxibenzamida,

N-(3-aminopropil)-N-[1-(3-bencil-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-2-il)propil]-2-cloro-4-fluorobenzamida,

N-(3-aminopropil)-N-[1-(3-bencil-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-2-il)propil]-6-metoxinicotinamida,

N-(azetidin-3-ilmetil)-N-[1-(3-bencil-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-2-il)propil]-4-metilbenzamida,

N-(3-aminopropil)-N-[1-(3-bencil-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-2-il)propil]-2-naftamida,

N-(3-aminopropil)-N-[1-(3-bencil-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-2-il)propil]-3-(trifluorometil)benzamida,

N-(3-aminopropil)-N-[1-(3-bencil-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-2-il)propil]-3-cloro-1-benzotiofeno-2-carbo-
xamida,

N-(3-aminopropil)-N-[1-(3-bencil-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-2-il)-2-metilpropil]-2,3-diclorobenzamida,

N-(3-aminopropil)-N-[1-(3-bencil-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-2-il)-2-metilpropil]-3,5-diclorobenzamida,

N-(3-aminopropil)-N-[1-(3-bencil-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-2-il)propil]nicotinamida y

N-(3-aminopropil)-N-[1-(3-bencil-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-2-il)propil]-4-(dimetil-amino)benzamida.

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16. Un compuesto seleccionado entre el grupo constituido por:

N-(3-aminopropil)-N-[1-(3-bencil-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-2-il)propil]-4-bromobenzamida,

N-(3-aminopropil)-N-[1-(3-bencil-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-2-il)propil]-4-metilbenzamida,

N-(3-aminopropil)-N-[1-(3-bencil-7-cloro-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-2-il)propil]-4-bromobenzamida,

N-(3-aminopropil)-N-[1-(3-bencil-7-cloro-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-2-il)propil]-4-metilbenzamida,

N-(3-aminopropil)-N-[1-(3-bencil-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-2-il)propil]-4-(trifluorometil)benzamida,

N-(3-aminopropil)-N-[1-(3-bencil-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-2-il)propil]-4-etilbenzamida,

N-(3-aminopropil)-N-[1-(3-bencil-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-2-il)propil]-3,4-diclorobenzamida,

N-(3-aminopropil)-N-[1-(3-bencil-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-2-il)propil]-2,4-diclorobenzamida,

N-(3-aminopropil)-N-[1-(3-bencil-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-2-il)propil]-2,3-diclorobenzamida,

N-(3-aminopropil)-N-[1-(3-bencil-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-2-il)butil]-4-metilbenzamida,

N-(4-aminobutil)-N-[t-(3-bencil-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-2-il)propil]-4-metilbenzamida,

N-(3-amino-2,2-dimetilpropil))-N-[1-(3-bencil-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-2-il)propil]-4-metilbenzamida,

N-[1-(3-bencil-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-2-il)propil]-4-metil-N-(2-piperidin-2-iletil]-benzamida,

N-(3-aminopropil)-N-[1-(3-bencil-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-2-il)but-3-enil]-4-metilbenzamida,

N-(3-aminopropil)-N-[1-(3-bencil-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-2-il)-2-metilpropil]-4-metilbenzamida,

N-(3-aminopropil)-N-[1-(3-bencil-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-2-il)-2-metilpropil]-4-clorobenzamida,

N-(3-aminopropil)-N-[(3-bencil-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-2-il)(ciclopropil)metil]-4-metilbenzamida,

N-(3-aminopropil)-N-[(3-bencil-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-2-il)(ciclopropil)metil]-4-clorobenzamida,

N-(3-aminopropil)-N-[1-(3-bencil-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-2-il)propil]-6-cloronicotinamida,

N-[1-(3-bencil-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-2-il)propil]-4-metil-N-(pirrolidin-3-ilmetil)-benzamida,

N-(3-aminopropil)-N-[(3-bencil-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-2-il)(fenil)metil]-4-clorobenzamida,

N-(3-aminopropil)-N-[(3-bencil-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-2-il)(tien-2-il)metil]-4-metilbenzamida,

N-(3-aminopropil)-N-[(3-bencil-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-2-il)(tien-2-il)metil]-4-clorobenzamida,

N-(3-aminopropil)-N-[(3-bencil-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-2-il)(piridin-2-il)metil]-4-metilbenzamida,

N-(3-aminopropil)-N-[(3-bencil-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-2-il)(piridin-2-il)metil]-4-clorobenzamida,

N-(3-aminopropil)-N-[(3-bencil-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-2-il)(fenil)metil]-4-metilbenzamida,

N-(3-aminopropil)-N-[1-(3-bencil-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-2-il)-2-metilpropil]-6-cloronicotinamida,

N-(3-aminopropil)-N-[1-(3-bencil-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-2-il)-2-metilpropil]-3,4-diclorobenzamida,

N-(3-aminopropil)-N-[1-(3-bencil-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-2-il)propil]-2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-
carboxamida,

N-(3-aminopropil)-N-[1-(3-bencil-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-2-il)-2-metilpropil]-3-fluoro-4-metilbenzamida,

N-(3-aminopropil)-N-[1-(3-bencil-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-2-il)-2-metilpropil]-2-cloro-4-metilbenzamida,

\newpage

N-(3-aminopropil)-N-[1-(3-bencil-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-2-il)-2-metilpropil]-3-cloro-4-metilbenzamida,

N-(3-aminopropil-N-[1-{3-(clorobencil-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-2-il]-2-metilpropil}-4-metilbenzamida,

N-(3-aminopropil)-N-[1-(3-bencil-8-metil-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-2-il)-2-metil-propil]-4-metilbenzamida,

N-(3-aminopropil)-N-[1-(3-bencil-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-2-il)-2-metilpropil]-3,4-di-metilbenzamida,

N-(3-aminopropil)-4-metil-N-{2-metil-1-[3-(3-metilbencil)-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-2-il]propilbenzamida,

N-(3-aminopropil)-3-fluoro-4-metil-N-{2-metil-1-[3-(3-metilbencil)-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]-pirimidin-2-il]pro-
pil}benzamida,

N-[3-(bencilamino)propil]-N-[1-[3-bencil-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-2-il)-2-metilpropil] -4-metilbenzamida y

N-[1-(3-bencil-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-2-il]-2-metilpropil]-N-{3-[(ciclohexilmetil)-amino]propil}-4-metilbenzamida.

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17. Una composición que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-16 eficaz para inhibir la actividad de PHC en un sujeto humano o animal cuando le es administrada.

18. La composición de acuerdo con la reivindicación 17 que además comprende como mínimo un agente adicional para el tratamiento de cáncer.

19. La composición de la reivindicación 18, en la que el agente adicional para el tratamiento de cáncer que comprende como mínimo la composición se selecciona entre irinotecán, topotecán, gemcitabina, imatinib, 5-fluoroacilo, leucovorina, carboplatino, cisplatino, docetaxel, paclitaxel, tezacitabina, ciclofosfamida, alcaloides de la vinca, antraciclinas, rituximab y trastuzumab.

20. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-16 para la preparación de un medicamento para tratar una afección por modulación de la actividad de la proteína de PHC en un sujeto humano o animal que necesita tal tratamiento.

21. El uso de la reivindicación 20, en el que el compuesto tiene un valor de CI_{50} de menos de aproximadamente 25 \muM en un ensayo de proliferación celular.

22. El uso de la reivindicación 20, en el que la afección es cáncer.

23. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-16 para la preparación de un medicamento para inhibir la actividad de PSC en un sujeto humano o animal.

24. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-16 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de un cáncer en un sujeto humano o animal.

25. El uso de la reivindicación 24, que además comprende administrar a un sujeto humano o animal como mínimo un agente adicional para el tratamiento de un cáncer.

26. El uso de la reivindicación 25, en el que el como mínimo único agente adicional para el tratamiento de cáncer se selecciona entre irinotecán, topotecán, gemcitabina, imatinib, 5-fluoroacilo, leucovorina, carboplatino, cisplatino, taxanos, tezacitabina, ciclofosfamida, alcaloides de la vinca, imatinib, antraciclinas, rituximab y trastuzumab.

27. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-16 para uso en el tratamiento de un cáncer.

28. Un kit que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-16 y un rótulo u otra etiqueta que incluye instrucciones para tratar una enfermedad proliferante celular mediante administración de una cantidad del compuesto inhibidora de la actividad de PSC.