ES2334368T3

ES2334368T3 - Procedimiento de tratamiento de trastornos de ojo seco y uveitis.

Info

Publication number: ES2334368T3
Application number: ES05751168T
Authority: ES
Inventors: Peter G. Klimko; Mark R. Hellberg; Daniel A. Gamache
Original assignee: Alcon Inc
Current assignee: Alcon Inc
Priority date: 2004-05-14
Filing date: 2005-05-12
Publication date: 2010-03-09
Anticipated expiration: 2025-05-12
Also published as: JP4993299B2; BRPI0511125A; DK1744736T3; EP1744736A1; CY1109666T1; PT1744736E; CN100522147C; JP2007537282A; CN1953740A; PL1744736T3; AU2005244839A2; SI1744736T1; MXPA06013170A; KR101170885B1; KR20070011582A; AU2005244839A1; ATE448779T1; ZA200609220B; US20050256189A1; EP1744736B1

Abstract

Uso de un portador farmacéuticamente aceptable y una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula 1: **(Ver fórmula)** en la que R1 es C2H5, CO2R, CONR2R3, CH2OR4 o CH2NR5R, en las que: R es H, alquilo C1-6 de cadena lineal o ramificada, cicloalquilo C3-8 o fenilo; o R1 es una sal de carboxilato de fórmula CO2-R+, donde R+ es Li+, Na+, K+; o una fracción de amonio de fórmula +NR10R11R12R13; R2, R3 son independientemente H, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, bencilo, fenilo, OH, OCH3 o OC2H5, a condición de que como máximo solo uno de entre R2, R3 sea OH, OCH3 o OC2H5; R4 es H, C(O)R14, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, bencilo o fenilo; R5, R6 son independientemente H, C(O)R14, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, bencilo, fenilo, OH, OCH3 o OC2H5, a condición de que como máximo solo uno de entre R2, R3 sea OH, OCH3 o OC2H5; R7, R8, R9 son independientemente H, CH3, C2H5, C(O)R14 o CO2R15; o R7 y R8 o R8 y R9 juntos constituyen un grupo carbonilo; o OR8R1 juntos forman un éster cíclico; R10R11R12R13 son independientemente H o alquilo C1-6, cada grupo alquilo presentando opcionalmente un sustituyente OH o OCH3; R14 es H, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, bencilo o fenilo; y R15 es alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, bencilo o fenilo; para la preparación de un medicamento para el tratamiento de ojo seco o la uveítis en un mamífero, en el que el medicamento debe ser administrado tópicamente al ojo.

Description

Procedimiento de tratamiento de trastornos de ojo seco y uveítis.

La presente invención está dirigida a la preparación de un medicamento para el tratamiento de los trastornos de ojo seco. Particularmente, la presente invención está dirigida hacia el uso de ácido 5,6,7-trihidroxiheptanoico y sus análogos según la fórmula (1), para la preparación de un medicamento para el tratamiento del ojo seco y la uveítis en mamíferos.

Antecedentes de la invención

El ojo seco, también conocido genéricamente como keratoconjunctivitis sicca, es un trastorno oftalmológico común que afecta a millones de americanos cada año. La condición está particularmente extendida entre las mujeres post-menopáusicas debido a los cambios hormonales que siguen al cese de la fertilidad. El ojo seco puede afligir a un individuo con una gravedad variable. En los casos leves, un paciente puede experimentar ardor, una sensación de sequedad e irritación persistente, tal como los causados frecuentemente por pequeños cuerpos que se alojan entre el párpado del ojo y la superficie del ojo. En los casos graves, la visión puede ser considerablemente perjudicada. Otras enfermedades, tales como la enfermedad de Sjögren, y penfigoide cicatricial manifiestan complicaciones de ojo seco.

Aunque parece que el ojo seco puede resultar de una serie de causas patogénicas no relacionadas, todas las presentaciones de la complicación comparten un efecto común, que es la rotura de la película lagrimal preocular, lo que resulta en la deshidratación de la superficie exterior expuesta y muchos de los síntomas indicados anteriormente (Lemp, Report of the National Eye Institute/Industry Workshop on Clinical Trials in Dry Eyes, The CLAO Journal, volumen 21, número 4, páginas 221-231 (1995)).

Los médicos han adoptado varios enfoques respecto al tratamiento del ojo seco. Un enfoque común ha sido suplementar y estabilizar la película lagrimal ocular usando las denominadas lágrimas artificiales instiladas a lo largo del día. Otros enfoques incluyen el uso de inserciones oculares que proporcionan un sustituyente de lágrima o estimulación de la producción de lágrima endógena.

Los ejemplos del enfoque de sustitución de lágrima incluyen el uso de soluciones salinas isotónicas tamponadas, soluciones acuosas que contienen polímeros solubles en agua que hacen la solución más viscosa y de, esta manera, que se derramen menos fácilmente por el ojo. La reconstitución de la lágrima se intenta también proporcionando uno o más componentes de la película lacrimal, tal como fosfolípidos y aceites. Las composiciones fosfolípidas han demostrado ser útiles en el tratamiento del ojo seco; véase, por ejemplo, McCulley and Shine, Tear film structure and dry eye, Contactologia, volumen 20 (4), páginas 145-49 (1998); y Shine and McCulley, Keratoconjunctivitis sicca associated with meibomian secretion polar lipid abnormality, Archives of Ophthalmology, volumen 116 (7), páginas 849-52 (1998). Ejemplos de composiciones fosfolípidas para el tratamiento del ojo seco se divulgan en las patentes US Nos. 4.131.651 (Shah et al.), 4.370.325 (Packman), 4.409.205 (Shively), 4.744.980 y 4.883.658 (Holly), 4.914.088 (Glonek), 5.075.104 (Gressel et al.), 5.278.151 (Korb et al.), 5.294.607 (Glonek et al.), 5.371.108 (Korb et al.) y 5.578.586 (Glonek et al.). La patente U.S. No. 5.174.988 (Mautone et al.) divulga sistemas de suministro de fármacos fosfolípidos que implican fosfolípidos, propelentes y una sustancia activa.

Otro enfoque implica la provisión de sustancias lubricantes en vez de lágrimas artificiales. Por ejemplo, la patente U.S. No. 4.818.537 (Guo) divulga el uso de una composición lubricante basada en liposomas y la patente U.S. No. 5.800.807 (Hu et al.) divulga composiciones que contienen glicerina y propilenglicol para tratar el ojo seco.

Aunque estos enfoques han encontrado cierto éxito, sin embargo persisten problemas en el tratamiento del ojo seco. El uso de sustituyentes de lágrima, aunque temporalmente efectivo, requiere generalmente de una aplicación repetida a lo largo de las horas de vigilia de un paciente. No es poco común para un paciente tener que aplicar una solución de lágrima artificial de diez a veintes veces a lo largo del día. Dicha tarea, además de ser molesta y requerir tiempo, es potencialmente muy cara. Se ha informado de que los síntomas transitorios de ojo seco asociados con cirugía refractiva duran, en algunos casos, de seis semanas a seis meses o más después de la cirugía.

Aparte de los esfuerzos dirigidos principalmente al alivio de los síntomas asociados con el ojo seco, se han perseguido también procedimientos y composiciones dirigidas al tratamiento de la condición de ojo seco. Por ejemplo, la patente U.S. No. 5.041.434 (Lubkin) divulga el uso de exteroides sexuales, tales como estrógenos conjugados, para tratar las condiciones de ojo seco en mujeres post-menopáusicas; la patente U.S. No. 5.290.572 (MacKeen) divulga el uso de composiciones iónicas de calcio finamente dividido para estimular la producción de película lacrimal preocular; y la patente U.S. No. 4.966.773 (Gressel et al.) divulga el uso de partículas microfinas de uno o más retinoides para la normalización del tejido ocular.

Algunos informes de la literatura reciente sugieren que los pacientes que padecen síndrome de ojo seco exhiben, de manera desproporcionada, las características distintivas de inflamación excesiva en tejidos oculares relevantes, tales como las glándulas meibomianas y lacrimales. Se ha divulgado el uso de varios compuestos para tratar a los pacientes de ojo seco, tales como esteroides [por ejemplo, la patente U.S. No 5.958.912; Marsh, et al., Topical nonpreserved methylprednisolone therapy for keratoconjunctivitis sicca in Sjögren syndrome, Ophthalmology, 106 (4): 811-816 (1999); Pflugfelder, et al. Patente U.S. No. 6.153.607], inhibidores de liberación de citoquina (Yanni, J.M.; et al. WO 0003705 A1), ciclosporina A [Tauber, J. Adv. Exp. Med. Biol. 1998, 438 (Lacrimal Gland, Tear Film, and Dry Eye Syndromes 2), 969], y 15-HETE (Yanni et al., Patente US No. 5.696.166).

La uveítis es una condición inflamatoria intraocular que se limitada normalmente a las estructuras oculares anteriores y puede ser gestionadas con corticoesteroides tópicos. El proceso inflamatorio puede extenderse detrás de las lentes para afectar la pars plana, la cavidad vítrea, la coroides y la retina. Estas manifestaciones intermedias y posteriores son relativamente raras pero contribuyen, de manera desproporcionada, a morbosidad visual y presentan serias dificultades terapéuticas. Los corticoesteroides tópicos constituyen la primera línea de tratamiento para la mayoría de las uveítis que suponen una amenaza para la visión. Su uso prolongado está limitado por los efectos adversos debilitantes y universales. Los agentes de segunda línea que permiten una reducción del uso de esteroides, tales como ciclosporina y azatioprina, ofrecen enfoques alternativos. Desafortunadamente, su uso está limitado frecuentemente por una estrecha ventana terapéutica y efectos secundarios adversos considerables.

Lee et al. han divulgado que los compuestos 1 y 2 inhiben la quimotaxis inducida por LTB_{4} de neutrófilos tan potentes como lipoxina A_{4} [Lee et al., Biochemical and Biophysical Research Communications 1991, 180 (3), 1416-21]. Se ha informado de que la lipoxina A_{4} y ciertos análogos de la misma son agentes antiinflamatorios (véase, por ejemplo, Serhan et al., patente US número 5.441.951). Se han reivindicado ciertos análogos de lipoxina para tratar el ojo seco (Gamache et al., Patente US No. 6.645.978 B1). Sin embargo, conforme a nuestro conocimiento, no se ha descrito ningún compuesto de la presente invención para tratar el ojo seco o la uveítis.

1

Resumen de la invención

La presente invención está dirigida a la elaboración de un medicamento para el tratamiento del ojo seco y la uveítis. Según los usos de la presente invención, un ácido 5,6,7-trihidroxiheptanoico o un análogo según la fórmula (1) es usado en la elaboración de un medicamento a ser administrado a un paciente. Preferentemente, el ácido 5,6,7-trihidroxiheptanoico o análogo según la fórmula (1) se administrará en una composición oftálmica dosificada tópicamente a un ojo de un paciente.

Descripción detallada de la invención

Si no se indica lo contrario, todas las cantidades de los componentes se presentan en % (p/v).

El medicamento elaborado según la presente invención comprende un compuesto de fórmula 1, que será administrado tópicamente a un mamífero que lo necesita:

2

en la que

R^{1} es C_{2}H_{5}, CO_{2}R CONR^{2}R^{3}, CH_{2}OR^{4} o CH_{2}NR^{5}R^{6}, en las que:

\quad: R es H, alquilo C_{1-6} de cadena lineal o ramificada, cicloalquilo C_{3-6} o fenilo;

\quad: o R^{1} es una sal de carboxilato de fórmula CO_{2}^{-}R^{+}, donde R^{+} es Li^{+}, Na^{+}, K^{+}, o una fracción de amonio de fórmula ^{+}NR^{10}R^{11}R^{12}R^{13};

\quad: R^{2}, R^{3} son independientemente H, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6}, bencilo, fenilo, OH, OCH_{3} o OC_{2}H_{5}, a condición de que como máximo solo uno de entre R^{2}, R^{3} sea OH, OCH_{3} o OC_{2}H_{5};

\quad: R^{4} es H, C(O)R^{14}, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6}, bencilo o fenilo;

\quad: R^{5}, R^{6} son independientemente H, C(O)R^{14}, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6}, bencilo, fenilo, OH, OCH_{3} o OC_{2}H_{5}, a condición de que como máximo solo uno de entre R^{2}, R^{3} sea OH, OCH_{3}, o OC_{2}H_{5};

\quad: R^{7}, R^{3}, R^{9} son independientemente H, CH_{3}, C_{2}H_{5}, C(O)R^{14} o CO_{2}R^{15};

\quad: o R^{7} y R^{8} o R^{8} y R^{9} juntos constituyen un grupo carbonilo (C=O), formando de esta manera un carbonato cíclico;

\quad: o OR^{8}R^{1} juntos forman un éster cíclico (una lactona);

\quad: R^{10}-R^{13} son independientemente H o alquilo C_{1-6}, cada grupo alquilo presentando opcionalmente un sustituyente OH o OCH_{3};

\quad: R^{14} es H, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6}, bencilo o fenilo;

\quad: R^{15} es alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6}, bencilo o fenilo; y

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100 indica que el sustituyente OR^{9} puede estar dispuesto para conseguir la configuración absoluta R o S:

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Los compuestos de la fórmula I preferentes, son en los que:

\quad: R^{1} es C_{2}H_{5}, CO_{2}R o CH_{2}OR^{4};

\quad: R es H, Na^{+}, NH_{4}^{+}, CH_{3}, C_{2}H_{5}, n-C_{3}H_{7} o i-C_{3}H_{7};

\quad: R^{4} es H, COCH_{3} o CH_{3}; y

\quad: R^{7}, R^{8}, R^{9} son independientemente H, CH_{3}, CH_{3}CO;

\quad: o OR^{8}R^{1} juntos forman un éster cíclico (una lactona).

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Especialmente preferentes son los compuestos 1 y 2. El compuesto 1 de la fórmula 1 está disponible comercialmente en Biomol Research Laboratories, Plymouth Meeting, PA. Otros compuestos de la fórmula I pueden ser preparados tal como se detalla en Lee et al., Biochemical and Biophysical Research Communications 1991, 180 (3), 1416-21.

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Ejemplo 1 Efecto protector del compuesto 1 en un modelo de conejo de ojo seco

El compuesto 1 fue evaluado en un modelo de conejo de ojo seco. Conejos blancos de Nueva Zelanda (aproximadamente de 2,5 kg; obtenidos en Myrtle's Rabbitry, Thompson Station, TN) fueron aleatorizados y dosificados tópicamente dos veces en un día con 50 \mul de compuesto 1 formulado en 0,064%/BSS® a concentraciones de 1, 10 o 100 \muM, o con vehículo 0,064%/BSS®. Después de 24 h, los conejos fueron anestesiados mediante administración subcutánea de hidrocloruro de ketamina (30 mg/kg) y xilacina (6 mg/kg) y cada conejo recibió inyecciones bilaterales de Concanavilina A (ConA) (300 \mug/30 \mul) o salina (30 \mul). La desecación se inició un día después de la inyección en la glándula lacrimógena mediante la colocación del animal consciente en una cámara ambiental (humedad del 20-30%, 75ºC). Después de 72 horas de exposición al ambiente, los animales fueron valorados para tinción corneal tras la exposición de la córnea al tinte azul de metileno; una menor tinción indica un menor daño a la córnea. Los conejos fueron anestesiados mediante administración subcutánea de hidrocloruro de ketamina (30 mg/kg) y xilacina (6 mg/kg). Se aplicaron suturas en cada párpado superior e inferior y fueron levantados para formar una copa corneal/conjuntival. Se añadió tinte azul de metileno (1 mL, 1% en agua destilada) a la copa durante cinco minutos y el exceso fue retirado lavando con 200 mL de BSS®. A continuación, el ojo contralateral fue tintado usando el mismo procedimiento. Los conejos fueron eutanasiados inmediatamente después del procedimiento de tinción y los ojos fueron extirpados. Las córneas fueron aisladas y un bocado de 9,5 mm de la córnea fue colocado durante la noche en 2 mL de acetona/sulfato de sodio saturado (7:3 v/v). La concentración del tinte extraído fue determinada espectrográficamente midiendo su absorbencia a \lambda = 660 nanometros (A660). El porcentaje de inhibición fue calculado como {1 - [(A660_{art\text{í}culo \ de \ ensayo} - A660_{Normal})/(A660_{Bess} - A660_{Normal})]} X 100, donde A660_{art\text{í}culo \ de \ ensayo} es la absorbencia de tinte de los ojos inyectados con ConA dosificado con el compuesto 1, A660_{Normal} es la absorbencia de tinte de los ojos inyectados con salina, y A660_{BSS} es la absorbencia de tinte en ojos inyectados con ConA dosificada con vehículo de solución 0,064% etanol/BSS®. Un mayor porcentaje de inhibición de tinción indica más protección de la córnea frente al daño.

Un segundo grupo de animales fue evaluado para la calidad de película lacrimal mediante la medición del tiempo de rotura de la película lacrimal de cada animal (TBUT). Usando el mismo protocolo experimental que el indicado anteriormente para inducir daño ocular a un conejo, el TBUT fue determinado diariamente instilando 5 \muL de fluoresceína sódica en el fondo de saco y pestañeando manualmente los párpados para distribuir la fluoresceína dentro de la película lacrimal. Bajo observación de lámpara de hendidura, se mantuvo el ojo abierto y se registró el tiempo en el que uno o más puntos negros o roturas aparecieron en la película lacrimal precorneal. Los conejos fueron eutanizados 3 días después de la inyección de ConA. Los valores más altos de TBUT indican una mejor calidad de película lacrimal y más protección frente al daño ocular. Los datos de TBUT se expresan como % de la línea de referencia, siendo la línea de referencia de TBUT la observada para los ojos tratados con vehículo, inyectados con salina.

El porcentaje de inhibición de la tinción corneal y los datos TBUT se representan a continuación en la tabla 1, con tratamiento 15S-HETE (Biomol Research Laboratories, Plymouth Meeting, PA) de ojos inyectados con ConA usados como control positivo.

TABLA 1 Efecto del Compuesto 1 sobre el daño ocular en conejos inducidos mediante inyección de ConA en la glándula lacrimógena seguido por desecación

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Ejemplo 2 Efecto protector del compuesto 1 en un modelo de rata de uveítis

El compuesto 1 fue evaluado para su capacidad de suprimir el influjo de neutrófilos en el ojo de rata en un modelo de uveítis inducida mediante endotoxina. El compuesto fue preparado a concentraciones de 0,01%, 0,1%, 1,0% p/v en un vehículo de suspensión oftálmica, y dexametasona (Sigma-Aldrich Company, St. Louis, MO) formulada en el mismo vehículo servido como compuesto de referencia. La uveítis fue inducida mediante inyección subplantar de endotoxina (200 \mug en 0,1 mL salina) en la pata trasera derecha de ratas Lewis hembra (5/grupo). El compuesto de ensayo del vehículo (5 \muL) fue administrado tópicamente a cada ojo de los animales experimentales al mismo tiempo que la inyección de endotoxina y de nuevo 4 horas más tarde. Veinticuatro horas después de la inyección de endotoxina, los animales fueron sacrificados mediante inhalación de CO_{2}, y el contenido de neutrófilos (PMN) ocular total fue valorado indirectamente mediante la determinación de la actividad de la mieloperoxidasa. El contenido de PMN ocular en cada grupo fue comparado, a continuación, con el observado en el grupo tratado con vehículo usando el ensayo t de Dunnett. Los resultados se muestran en la tabla 2, a continuación.

TABLA 2 Efecto del Compuesto 1 sobre la uveítis inducida mediante endotoxina en ratas tras una administración ocular tópica

5

Según la presente invención, el medicamento que comprende un compuesto de fórmula I debe ser administrado en un portador farmacéuticamente aceptable para administración oftálmica tópica. Las composiciones se formulan según los métodos conocidos en la técnica. Las composiciones pueden comprender más de un compuesto de fórmula 1. Además, las composiciones pueden contener un segundo fármaco, diferente de un compuesto de fórmula 1.

Las composiciones de la presente invención contienen una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula 1. Tal como se usa en la presente memoria, "una cantidad farmacéuticamente efectiva" significa una cantidad suficiente para reducir o eliminar los síntomas de ojo seco o uveítis. Generalmente, las composiciones de la presente invención contendrán de 0,00001 a 0,01% de un compuesto de fórmula I para tratar el ojo seco, y de 0,01% a 3% de un compuesto de fórmula 1 para tratar la uveítis. Preferentemente, las composiciones de la presente invención contendrán de 0,00003 a 0,001% de un compuesto de fórmula I para tratar el ojo seco y de 0,1% a 1% de un compuesto de fórmula 1 para tratar la uveítis.

Las composiciones administradas según la presente invención pueden incluir también varios ingredientes diferentes, incluyendo tensoactivos, agentes de tonicidad, tampones, conservantes, co-solventes y agentes para aumentar la viscosidad.

Pueden emplearse varios agentes de tonicidad para ajustar la tonicidad de la composición, preferentemente a la de las lágrimas naturales para composiciones oftálmicas. Por ejemplo, pueden añadirse cloruro de sodio, cloruro de potasio, cloruro de magnesio, cloruro de calcio, dextrosa y/o manitol a la composición para aproximarse a la tonicidad fisiológica. Dicha cantidad de agente de tonicidad variará dependiendo del agente particular a añadir. En general, sin embargo, las composiciones tendrán un agente de tonicidad en una cantidad suficiente para hacer que la composición final tenga una osmolaridad oftálmicamente aceptable (generalmente aproximadamente 150-450 mOsm, preferentemente 250-350 mOsm).

Puede añadirse un sistema tampón apropiado (por ejemplo, fosfato de sodio, acetato de sodio, citrato de sodio, borato de sodio o ácido bórico) a las composiciones para prevenir un cambio de pH bajo condiciones de almacenamiento. La concentración particular variará dependiendo del agente empleado. Preferentemente, sin embargo, el tampón se seleccionará para mantener un pH diana dentro del intervalo de pH de 5,5-8.

Otros compuestos diseñados para lubricar, "húmedos", aproximarse a la consistencia de las lágrimas endógenas, ayudar en la formación de lágrima natural, o sino proporcionar alivio temporal de las condiciones y los síntomas de ojo seco tras administración ocular al ojo, son conocidos en la técnica y pueden estar incluidos en las composiciones de la presente invención. Dichos compuestos pueden mejorar la viscosidad de la composición, e incluyen: polioles monoméricos, tales como glicerol, propilen glicol, etilen glicol; polioles poliméricos, tales como polietilenglicol, hidroxipropilmetil celulosa ("HPMC"), carboxi metilcelulosa de sodio, hidroxi propilcelulosa ("HPC"), dextranos, tales como dextrano 70; proteínas solubles en agua, tales como gelatina; y polímeros de vinilo, tales como polivinil alcohol, polivinilpirrolidona, povidona y carbómeros, tales como carbómero 934P, carbómero 941, carbómero 940, carbómero 8974P.

Los productos oftálmicos tópicos están empaquetados, típicamente, en forma multidosis. Típicamente, se requieren conservantes para prevenir la contaminación microbiana durante el uso. Los conservantes adecuados incluyen: cloruro de benzalconio, clorobutanol, bromuro de benzododecinio, metil paraben, propil paraben, feniletil alcohol, edetato de disodio, ácido sórbico, policuaternio-1 u otros agentes conocidos por las personas con conocimientos en la materia. Típicamente, dichos conservantes se emplean a un nivel de 0,001 a 1,0% p/v. Las composiciones de dosis unitaria de la presente invención serán estériles, pero típicamente no contendrán un conservante y no estarán conservados.

Generalmente, se administrarán 1-2 gotas de dichas composiciones, de una a varias veces por día.

A continuación, se proporcionan formulaciones de gotas para ojos representativas en el Ejemplo 3, para tratar el ojo seco y en el Ejemplo 4, para tratar la uveítis.

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Ejemplo 3

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Ejemplo 4

7

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La presente invención ha sido descrita con referencia a ciertas realizaciones preferentes. Las realizaciones descritas anteriormente se consideran, por lo tanto, como ilustrativas en todos los aspectos y no restrictivas, estando indicado el alcance de la invención mediante las reivindicaciones adjuntas, en vez de mediante la descripción anterior.

Claims

1. Uso de un portador farmacéuticamente aceptable y una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula 1:

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8

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en la que

\quad: R^{1} es C_{2}H_{5}, CO_{2}R, CONR^{2}R^{3}, CH_{2}OR^{4} o CH_{2}NR^{5}R, en las que:

\quad: R es H, alquilo C_{1-6} de cadena lineal o ramificada, cicloalquilo C_{3-8} o fenilo; o R^{1} es una sal de carboxilato de fórmula CO_{2}^{-}R^{+}, donde R^{+} es Li^{+}, Na^{+}, K^{+};

\quad: o una fracción de amonio de fórmula ^{+}NR^{10}R^{11}R^{12}R^{13};

\quad: R^{5}, R^{6} son independientemente H, C(O)R^{14}, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6}, bencilo, fenilo, OH, OCH_{3} o OC_{2}H_{5}, a condición de que como máximo solo uno de entre R^{2}, R^{3} sea OH, OCH_{3} o OC_{2}H_{5};

\quad: R^{7}, R^{8}, R^{9} son independientemente H, CH_{3}, C_{2}H_{5}, C(O)R^{14} o CO_{2}R^{15};

\quad: o R^{7} y R^{8} o R^{8} y R^{9} juntos constituyen un grupo carbonilo;

\quad: o OR^{8}R^{1} juntos forman un éster cíclico;

\quad: R^{10}R^{11}R^{12}R^{13} son independientemente H o alquilo C_{1-6}, cada grupo alquilo presentando opcionalmente un sustituyente OH o OCH_{3};

\quad: R^{14} es H, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6}, bencilo o fenilo; y

\quad: R^{15} es alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6}, bencilo o fenilo;

\quad: para la preparación de un medicamento para el tratamiento de ojo seco o la uveítis en un mamífero, en el que el medicamento debe ser administrado tópicamente al ojo.

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2. Uso según la reivindicación 1, en el que para el compuesto de fórmula 1:

\quad: R^{1} es C_{2}H_{5}, CO_{2}R o CH_{2}OR^{4};

\quad: R^{4} es H, COCH_{3} o CH_{3}; y

\quad: R^{7}, R^{1}, R^{2} son independientemente H, CH_{3}, CH_{3}CO;

\quad: o OR^{8}R^{1} juntos forman un éster cíclico.

\newpage

3. Uso según la reivindicación 2, en el que el compuesto de fórmula 1 tiene la configuración:

9

4. Uso según la reivindicación 1, en el que el compuesto de fórmula 1 tiene la configuración:

10

5. Uso según la reivindicación 3, en el que el medicamento es para tratar la uveítis.

6. Uso según la reivindicación 3, en el que el medicamento es para tratar el ojo seco.

7. Uso según la reivindicación 5, en el que el compuesto es seleccionado de entre el grupo que comprende:

11

8. Uso según la reivindicación 6, en el que el compuesto es seleccionado de entre el grupo que comprende:

12

9. Uso según la reivindicación 5, en el que la cantidad farmacéuticamente aceptable es de 0,1 a 1% (p/v).

10. Uso según la reivindicación 6, en el que la cantidad farmacéuticamente aceptable es de 0,00003 a 0,001% (p/v).

11. Uso según la reivindicación 9, en el que el portador farmacéuticamente aceptable comprende uno o más ingredientes seleccionados de entre el grupo que comprende tensoactivos, agentes de tonicidad, tampones, conservantes, co-solventes y agentes para aumentar la viscosidad.

12. Uso según la reivindicación 10, en el que el portador farmacéuticamente aceptable comprende uno o más ingredientes seleccionados de entre el grupo que comprende tensoactivos, agentes de tonicidad, tampones, conservantes, co-solventes y agentes para aumentar la viscosidad.