ES2375578T3

ES2375578T3 - 2-imidazoles sustituidos como moduladores de receptores asociados a aminas trazas.

Info

Publication number: ES2375578T3
Application number: ES07821698T
Authority: ES
Inventors: Guido Galley; Katrin Groebke Zbinden; Roger Norcross; Henri Stalder
Original assignee: HOFFMANN LA ROCHE; F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: HOFFMANN LA ROCHE; F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 2006-11-02
Filing date: 2007-10-23
Publication date: 2012-03-02
Anticipated expiration: 2027-10-23
Also published as: CA2668454A1; CL2007003148A1; AU2007316257A1; IL198318A0; ATE533755T1; EP2086959B1; PE20080930A1; AR063775A1; JP2010508320A; TW200835500A; WO2008052907A1; IL198318A; BRPI0718054A2; CN101535292A; US7834044B2; KR20090061078A; MX2009004617A; US20080113980A1; JP5064511B2; KR101176700B1

Abstract

Un compuesto de la fórmula en la que R1 es hidrógeno o alquilo inferior; R2 es hidrógeno o alquilo inferior; R3 es hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, feniloxi, benciloxi, halógeno o alquilo inferior sustituido por halógeno; R es hidrógeno o alquilo inferior y en el caso, en el que n es 2, los R pueden ser iguales o no; X es -CH2- o -CH-; Y es -CH2-, -CH- o un enlace; Z es -CH2- o -CH-; m es 0, 1 o 2; cuando m es 2, los R2 pueden ser iguales o no; n es 0, 1 o 2; cuando n es 2, los R3 pueden ser iguales o no; y sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables.

Description

2-Imidazoles sustituidos como moduladores de receptores asociados a aminas trazas.

5 La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula I

N

R1 N H

N Z (R3)Y

X (R2)m

en la que

10 R1 es hidrógeno o alquilo inferior; R2 es hidrógeno o alquilo inferior; R3 es hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, feniloxi, benciloxi, halógeno o alquilo inferior sustituido por

halógeno;

15 X es –CH2-o -CH-; Y es –CH2-, -CH-o un enlace; Z es –CH2-o -CH-; m es 0, 1 o 2; cuando m es 2, los R2 pueden ser iguales o no; n es 0, 1 o 2; cuando n es 2, los R3 pueden ser iguales o no;

20 y a las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables.

La invención incluye a todas las mezclas racémicas, todos los enantiómeros y/o isómeros ópticos correspondientes.

Además, todas las formas tautómeras de los compuestos de la fórmula I están comprendidas dentro de la presente 25 invención.

Se ha encontrado que los compuestos de la fórmula I tienen buena afinidad con los receptores a las aminas trazas (TAAR), en especial con el TAAR1.

30 Los compuestos pueden utilizarse para el tratamiento de la depresión, los trastornos de ansiedad, el trastorno bipolar, el trastorno de hiperactividad con déficit de atención (ADHD), los trastornos relacionados con el estrés, los trastornos psicóticos como es la esquizofrenia, las enfermedades neurológicas como es la enfermedad de Parkinson, los trastornos neurodegenerativos como es la enfermedad de Alzheimer, la epilepsia, la migraña, la hipertensión, el abuso de sustancias y los trastornos metabólicos como son los trastornos de ingestión de comida, la

35 diabetes, las complicaciones diabéticas, la obesidad, la dislipidemia, los trastornos de consumo y asimilación de energía, los trastornos y la malfunción de la homeostasis de la temperatura corporal, los trastornos del sueño y del ritmo circadiano y los trastornos cardiovasculares.

Las aminas biogénicas clásicas (serotonina, norepinefrina, epinefrina, dopamina, histamina) desempeñan papeles

40 importantes como neurotransmisores del sistema nervioso central y periférico [1]. Su síntesis y almacenaje así como su degradación o su reabsorción después de la liberación son procesos estrechamente regulados. Se sabe que el desequilibrio del nivel de las aminas biogénicas provoca alteraciones de la función cerebral en muchos estados patológicos [2-5]. Un segundo grupo de compuestos amina endógena, también llamados aminas trazas (TA), se solapa significativamente con las aminas biogénicas clásicas en lo tocante a la estructura, el metabolismo y la

45 localización subcelular. Las TA incluyen a la p-tiramina, �-feniletilamina, triptamina y octopamina, y están presentes en el sistema nervioso de los mamíferos en niveles por general inferiores a los niveles de las aminas biogénicas clásicas [6].

Su desregulación se ha asociado con varias enfermedades psiquiátricas, por ejemplo la esquizofrenia y la depresión

50 [7] y con otros estados patológicos, por ejemplo el trastorno de hiperactividad con déficit de atención, el dolor de cabeza de tipo migraña, la enfermedad de Parkinson, el abuso de sustancias y los trastornos de ingestión de comida [8,9].

A largo plazo, se ha lanzado solamente la hipótesis de que existen los receptores específicos de las TA sobre la base de los sitios de fijación de las TA de alta afinidad y anatómicamente discretos en el SNC de los humanos y de otros mamíferos [10,11]. Por consiguiente, se cree que los efectos farmacológicos de las TA está mediados por el mecanismo bien conocido de las aminas biogénicas clásicas, ya sea disparando su liberación, ya sea inhibiendo su reabsorción, ya sea reaccionando de forma cruzadas con sus sistemas receptores [9,12,13]. Este punto de vista ha cambiado significativamente a raíz de la reciente identificación de diversos miembros de un nuevo grupo de GPCR, los receptores asociados a las aminas trazas (TAAR) [7,14]. Existen 9 genes de TAAR en los humanos (incluidos 3 pseudogenes) y 16 genes en los ratones (incluido 1 pseudogén). Los genes TAAR no contienen intrones (con una sola excepción, el TAAR2 contiene 1 intrón) y están localizados uno junto al otro en el mismo segmento cromosómico. La relación filogénica de los genes de receptor, con arreglo a la comparación de similaridad de farmacóforo GPCR en profundidad, y los datos farmacológicos sugieren que estos receptores forman tres subgrupos distintos [7,14]. El TAAR1 pertenece a un primer subgrupo de cuatro genes (TAAR1-4) altamente conservados entre humanos y roedores. Las TA activan al TAAR1 a través del G6s. Se ha constatado que la desregulación de las TA contribuye a la etiología de varias enfermedades, por ejemplo la depresión, la psicosis, el trastorno de hiperactividad con déficit de atención, el abuso de sustancias, la enfermedad de Parkinson, el dolor de cabeza de tipo migraña, los trastornos de ingestión de comida, los trastornos metabólicos y por ello los ligandos TAAR1 tienen un alto potencial para el tratamiento de estas enfermedades.

Existe, pues, un amplio interés en incrementar los conocimientos sobre los receptores asociados con las aminas trazas.

Referencias empleadas: 1 Deutch, A.Y. y Roth, R.H., Neurotransmitters, en: Fundamental Neuroscience (2a ed.) (Zigmond, M.J., Bloom, F.E., Landis, S.C., Roberts, J.L. y Squire, L.R., coord.), pp. 193-234, Academic Press, 1999; 2 Wong, M.L. y Licinio, J., Research and treatment approaches to depression; Nat. Rev. Neurosci. 2, 343-351, 2001; 3 Carlsson, A. y col., Interactions between monoamines, glutamate, and GABA in schizofrenia: new evidence; Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 41, 237-260, 2001; 4 Tuite, P. y Riss, J., Recent developments in the pharmacological treatment of Parkinson’s disease; Expert Opin. Investig. Drugs 12, 1335-1352, 2003; 5 Castellanos, F.X. y Tannock, R., Neuroscience of attention-deficit/hyperactivity disorder: the search for

endophenotypes; Nat. Rev. Neurosci. 3, 617-628, 2002; 6 Usdin, E, y Sandler, M. coord., Trace Amines and the Brain, editorial Dekker, 1984. 7 Lindemann, L. y Hoener, M., A renaissance in trace amines inspired by a novel GPCR family; Trends in

Pharmacol. Sci. 26, 274-281, 2005; 8 Branchek, T.A. y Blackburn, T.P., Trace amine receptors as targets for novel therapeutics: legend, myth and

facts; Curr. Opin. Pharmacol. 3, 90-97, 2003; 9 Premont, R.T. y col., Following the trace of elusive amines; Proc. Natl. Acad. Sci. USA 98, 9474-9475, 2001; 10 Mousseau, D.D. y Butterworth, R.F., A high-affinity [3H]-tryptamine binding site in human brain; Prog. Brain

Res. 106, 285-291, 1995; 11 McCormack, J.K. y col., Autoradiographic localization of tryptamine binding sites in the rat and dog central nervous system; J. Neurosci. 6, 94-101, 1986; 12 Dyck, L.E., Release of some endogenous trace amines from rat striatal slices in the presence and absence of a monoamine oxidase inhibitor; Life Sci. 44, 1149-1156, 1989; 13 Parker, E.M. y Cubeddu, L.X., Comparative effects of amphetamine, phenylethylamine and related drugs on dopamine efflux, dopamine uptake and mazindole binding; J. Pharmacol. Exp. Ther. 245, 199-210, 1988; 14 Lindemann, L. y col., Trace amine associated receptors form structurally and functionally distinct subfamilies of novel G protein-coupled receptors; Genomics 85, 372-385, 2005.

Son objeto de la presente invención los nuevos compuestos de la fórmula I, su obtención, a medicamentos basados en un compuesto según la invención y a su fabricación así como al uso de los compuestos de la fórmula I para el control o la prevención de enfermedades tales como la depresión, los trastornos de ansiedad, el trastorno bipolar, el trastorno de hiperactividad con déficit de atención, los trastornos relacionados con el estrés, los trastornos psicóticos como la esquizofrenia, las enfermedades neurológicas como la enfermedad de Parkinson, los trastornos neurodegenerativos como la enfermedad de Alzheimer, la epilepsia, la migraña, la hipertensión, el abuso de sustancias y los trastornos metabólicos como son los trastornos de ingestión de comida, la diabetes, las complicaciones diabéticas, la obesidad, la dislipidemia, los trastornos de consumo y asimilación de energía, los trastornos y la malfunción de la homeostasis de la temperatura corporal, los trastornos del sueño y del ritmo circadiano, y los trastornos cardiovasculares.

Las indicaciones preferidas utilizando los compuestos de la presente invención son la depresión, la psicosis, la enfermedad de Parkinson, la ansiedad y el trastorno de hiperactividad con déficit de atención (ADHD).

Tal como se emplea aquí, el término “alquilo inferior” indica un grupo saturado de cadena lineal o ramificada, que contiene de 1 a 7 átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, i-butilo, 2-butilo, t-butilo y similares. Los grupos alquilo preferidos son grupos de 1 -4 átomos de carbono.

5 Tal como se emplea aquí, el término “alcoxi inferior” indica un grupo, en el que el resto alquilo tiene el significado definido anteriormente y que está unido mediante un átomo de oxígeno.

Tal como se emplea aquí, el término “alquilo inferior sustituido por halógeno” indica un grupo saturado de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 7 átomos de carbono, en la que uno o más átomos de hidrógeno se 10 sustituyen por un átomo de halógeno, por ejemplo CF3, CHF2, CH2F, CH2CF3, CH2CH2CF3, CH2CF2CF3 y similares.

El término “halógeno” indica cloro, yodo, flúor y bromo.

El término “sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables” abarca las sales de ácidos inorgánicos y

15 orgánicos, por ejemplo el ácido clorhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metano-sulfónico, ácido ptoluenosulfónico y similares.

Los compuestos preferidos de la fórmula I son aquellos, en los que X es CH2, Y es un enlace y Z es CH2.

20 Tales compuestos son: 1-(1H-imidazol-2-ilmetil)-2,3-dihidro-1H-indol 5-bromo-1-(1H-imidazol-2-ilmetil)-2,3-dihidro-1H-indol 7-etil-1-(1H-imidazol-2-ilmetil)-2,3-dihidro-1H-indol

25 6-cloro-1-(1H-imidazol-2-ilmetil)-2,3-dihidro-1H-indol 4-cloro-1-(1H-imidazol-2-ilmetil)-2,3-dihidro-1H-indol 1-(1H-imidazol-2-ilmetil)-7-metoxi-2,3-dihidro-1H-indol 1-(1H-imidazol-2-ilmetil)-4-metoxi-2,3-dihidro-1H-indol 7-cloro-1-(1H-imidazol-2-ilmetil)-2,3-dihidro-1H-indol

30 1-(1H-imidazol-2-ilmetil)-6-metil-2,3-dihidro-1H-indol 1-(1H-imidazol-2-ilmetil)-7-metil-2,3-dihidro-1H-indol o 1-(1H-imidazol-2-ilmetil)-4-metil-2,3-dihidro-1H-indol.

Son también preferidos los compuestos, en los que X es CH, Y es un enlace y Z es CH, por ejemplo el compuesto 35 siguiente: (2RS,3RS)-1-(1H-imidazol-2-ilmetil)-2,3-dimetil-2,3-dihidro1H-indol.

Son también preferidos los compuestos, en los que X es CH2, Y es CH2 y Z es CH2, por ejemplo los compuestos siguientes:

40 6-bromo-1-(1H-imidazol-2-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolina 5-benciloxi-1-(1H-imidazol-2-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolina o 1-(1H-imidazol-2-ilmetil)-5-fenoxi-1,2,3,4-tetrahidro-quinolina.

Los compuestos presentes de la fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden obtenerse por métodos 45 ya conocidos de la técnica, por ejemplo, por procesos descritos a continuación, dicho proceso consiste en:

a) la aminación reductora de un compuesto de la fórmula

H

y un compuesto de la fórmula

O

50 III para obtener un compuesto de la fórmula

en la que R1, R2, R3, X, m y n tienen los significados definidos anteriormente, o b) la aminación reductora de un compuesto de la fórmula

(R3) (R2)m 5

V y un compuesto de la fórmula

O

III para obtener un compuesto de la fórmula

N R1 N H

(R3)n N (R2)m I-2 10 en la que R1, R2, R3, m y n tienen los significados definidos anteriormente, o

c) la aminación reductora de un compuesto de la fórmula

H

y un compuesto de la fórmula

O

15 III para obtener un compuesto de la fórmula

HN R1 N

N R2 (R3)n

Y

X )m-1 I-3

(R2

en la que R1, R2,R3, X, Y, m y n tienen los significados definidos anteriormente; y, si se desea, la conversión de los compuestos obtenidos en sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables.

5 Los compuestos de la fórmula I pueden obtenerse con arreglo a las variantes del proceso recién descritas y con arreglo a los siguientes esquemas 1 -4. Los materiales de partida son productos comerciales, son compuestos ya conocidos de la bibliografía química o compuestos que pueden obtener con arreglo a métodos bien conocidos de la técnica.

10 Método 1

Esquema 1

N

+ R1

(R2)m(R3)n H

N

MeOH N II

IIIX O (R3)n (R2)m

X

X = O, CH2 R1 = H, al I-1 ZnCl2 NH H N NaCNBH3 R1

15 Los compuestos de la fórmula I-1 pueden obtenerse por aminación reductora empleando un compuesto 1,2,3,4tetrahidroquinolina (X=CH2) o un compuesto 3,4-dihidro-2H-benzo [1,4]oxazina (X=O) como componente amina e imidazol-2-carboxaldehído o 2-acetilimidazol como componente carbonilo. Método 2

20 Esquema 2

H

N (R2)m(R3)n

IV

NaCNBH3 AcOH

N R1 ZnCl2H N

N

HN NaCNBH3 H

+ R1

N(R2)m(R3)n (R2)m N MeOH (R3)n

O III

I-2V

R1 = H, al

Los compuestos de la fórmula I-2 pueden obtenerse por aminación reductora empleando un compuesto indolina de la fórmula V como componente amina y un compuesto imidazol-2-carboxaldehído o 2-acetilimidazol de la fórmula III 25 como componente carbonilo. Los compuestos indolina pueden obtenerse de la manera habitual por reducción de los correspondientes análogos de indol.

Método 3

Esquema 3

i. R2MgCl, THF

ii. NaBH4, AcOH/THF

HN R1

ZnCl2

H

N

R2 HN

N

NaCNBH3

R2

+R1 N

(R3)n N MeOH (R3)n

Y

X Y(R2)m-1 O III X (R2)m-1

VII

R1 = H, al

I-3

-: X–Y- = -CH2-, -CH2–CH2-, -O–CH25 Los compuestos de la fórmula I-3 pueden obtenerse por aminación reductora empleando un compuesto indolina (-X– Y-= -CH2-) o un compuesto 1,2,3,4-tetrahidroquinolina (-X–Y-= -CH2–CH2-) o un compuesto 3,4-dihidro-2Hbenzo[1,4]oxazina (-X–Y-= -O–CH2-) como componente amina (VII) y un compuesto imidazol-2-carboxaldehído o 2acetilimidazol como componente carbonilo (III). Los compuestos amino pueden obtenerse a partir del 10 correspondiente compuesto 1,3-dihidro-indol-2-ona (-X–Y-= -CH2-) o un compuesto 3,4-dihidro-2(1H)-quinolinona (-X–Y-= -CH2–CH2-) o un compuesto 2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona (-X–Y-= -O–CH2-) por adición de un reactivo de Grignard y posterior reducción de la manera habitual.

Método 4

Esquema 4

PG

H

(R3)n-1 N

(R3 )n-1 N

(R2)m

FG1

(R2)m

FG1

Y

X

VIII IX

Transformación del grupo funcional FG1 -FG2

(R3)n-1 PG

N FG2

(R2)m

Y X

X

+R1 N (R2)m

NaCNBH3FG2

(R3)n-1 NNY

X XI O MeOH FG2

(R2)m

III

Y

I-4

X

R1 = H, al -X–Y- = -CH2-, -CH2–CH2-, -O–CH2-

HN H(R3) n-1 N H N ZnCl2 R1

5 En los casos, en los que el material amino de partida lleva un grupo funcional reactivo (p.ej. un grupo hidroxi libre) en el anillo arilo, es posible realizar la transformación del grupo funcional antes de efectuar el paso de la aminación reductora. Con el fin de efectuar la deseada transformación del grupo funcional, a menudo resulta ventajoso proteger en primer lugar el átomo de nitrógeno que después deberá participar en el paso de la aminación reductora. Por

10 ejemplo, este átomo de nitrógeno puede protegerse por conversión en un resto carbamato de tert-butilo. Los ejemplos de transformaciones de grupos funcionales incluyen las transformaciones habituales de grupos funcionales que se describen en la bibliografía química, por ejemplo la transformación de FG1 = hidroxi en FG2 = éter de alquilo por tratamiento con una base, por ejemplo hidruro sódico y un agente alquilante, por ejemplo un haluro de alquilo. Otra posible transformación de grupos funcionales es la transformación de FG1 = hidroxi en FG2 = éter de arilo por

15 tratamiento con un ácido aril-borónico y acetato de cobre (II) con arreglo al método de Evans y col. (Tetrahedron Lett. 39, 2937-2940, 1998).

Aislamiento y purificación de los compuestos

20 El aislamiento y purificación de los compuestos y compuestos intermedios aquí descritos puede efectuarse, si se desea, mediante el oportuno procedimiento de separación o purificación por ejemplo, filtración, extracción, cristalización, cromatografía de columna, cromatografía de capa fina, cromatografía de capa gruesa, cromatografía de líquidos de baja o de alta presión o una combinación de estos procedimientos. Las ilustraciones específicas de los procedimientos idóneos de separación y aislamiento podrán deducirse tomando como referencia las obtenciones y ejemplos que se describen a continuación. Sin embargo, es obvio que puede aplicarse cualquier otro procedimiento adecuado de separación o aislamiento. Las mezclas racémicas de compuestos quirales de la fórmula I pueden separarse aplicando una HPLC quiral.

Sales de compuestos de la fórmula I

Los compuestos de la fórmula I son básicos y pueden convertirse en las correspondientes sales de adición de ácido. La conversión se lleva a cabo por tratamiento por lo menos con una cantidad estequiométrica de un ácido apropiado, por ejemplo el ácido clorhídrico, el ácido bromhídrico, el ácido sulfúrico, el ácido nítrico, el ácido fosfórico y similares,

o con ácidos orgánicos, tales como el ácido acético, el ácido propiónico, el ácido glicólico, el ácido pirúvico, el ácido oxálico, el ácido málico, el ácido malónico, el ácido succínico, el ácido maleico, el ácido fumárico, el ácido tartárico, el ácido cítrico, el ácido benzoico, el ácido cinámico, el ácido mandélico, el ácido metanosulfónico, el ácido etanosulfónico, el ácido p-toluenosulfónico, el ácido salicílico y similares. La base libre se disuelve por ejemplo en un disolvente orgánico inerte, tal como el éter de dietilo, el acetato de etilo, el cloroformo, el etanol o el metanol y similares, y se añade el ácido disuelto en un disolvente similar. Se mantiene la temperatura entre 0 °C y 50 °C. La sal resultante precipita espontáneamente o puede sacarse de la solución empleando un disolvente menos polar.

Las sales de adición de ácido de los compuestos básicos de la fórmula I pueden convertirse en las correspondientes bases libres por tratamiento por lo menos con un equivalente estequiométrico de una base apropiada, por ejemplo el hidróxido sódico o potásico, el carbonato potásico, bicarbonato sódico, amoníaco o similares.

Los compuestos de la fórmula I y sus sales de adición farmacéuticamente utilizables poseen propiedades farmacológicamente valiosas. Se ha encontrado en concreto que los compuestos de la presente invención tienen buena afinidad con los receptores asociados con las aminas trazas (TAAR), en especial con el TAAR1.

Los compuestos se investigan con arreglo a los procedimientos de ensayo que se indican a continuación.

Materiales y métodos

Construcción de plásmidos de expresión de los TAAR y líneas celulares transfectadas de modo estable

Para la construcción de los plásmidos de expresión se amplifican las secuencias que codifican al TAAR1 humano, de rata y de ratón, a partir de un DNA genómico esencialmente del modo descrito por Lindemann y col. [14]. Se emplea el sistema PCR llamado Expand High Fidelity PCR System (Roche Diagnostics) con 1,5 mM Mg2+ y se clonan los productos purificados de la PCR en un vector de clonación pCR2.1-TOPO (Invitrogen) con arreglo a las instrucciones de uso del fabricante. Se subclonan los productos de la PCR en el vector pIRESneo2 (BD Clontech, Palo Alto, California) y se verifica la secuencia de los vectores de expresión antes de su introducción en las líneas celulares.

Se cultivan células HEK293 (ATCC nº CRL-1573) esencialmente del modo descrito por Lindemann y col. (2005). Para la generación de líneas celulares transfectadas de modo estable se transfectan las células HEK293 con los plásmidos de expresión pIRESneo2 que contienen las secuencias de clonación del TAAR (descritas antes) con lipofectamina 2000 (Invitrogen) con arreglo a las instrucciones de uso del fabricante y 24 h después de la transfección se suplementa el medio de cultivo con 1 mg/ml de G418 (Sigma, Buchs, Suiza). Después de un período de cultivo de unos 10 d se aíslan los clones, se expanden y se ensaya su capacidad de respuesta a las aminas trazas (todos los compuestos se adquieren a Sigma) con el sistema llamado cAMP Biotrak Enzyme Immunoassay (EIA) System (Amersham) al que sigue un procedimiento EIA de no acetilación proporcionado por el fabricante. Las líneas celulares monoclonales, que poseen una EC50 estable durante un período de ensayo de 15 pasajes, se emplean en los estudios posteriores.

Preparación de membrana y fijación de radioligando

Las células en confluencia se enjuagan con solución salina tamponada con fosfato, enfriada con hielo, sin Ca2+ ni Mg2+, que contiene 10 mM EDTA y se centrifugan a 4ºC y 1000 rpm durante 5 min. A continuación se lava el culote dos veces con solución salina tamponada con fosfato, enfriada con hielo, se congela inmediatamente el culote celular por inmersión en nitrógeno líquido y se almacena a -80ºC hasta el momento de su utilización. Luego se suspende el culote celular en 20 ml de HEPES-NaOH (20 mM), pH 7,4, que contiene 10 mM EDTA, y se homogeneíza en un Polytron (PT 3000, Kinematica) a 10.000 rpm durante 10 s. Se centrifuga el material homogeneizado a 48,000×g a 4 °C durante 30 min y se suspende de nuevo el culote en 20 ml de HEPES-NaOH (20 mM), pH 7,4 que contiene 0,1 mM EDTA (tampón A), y se homogeneíza en un Polytron a 10,000 rpm durante 10 s. Se centrifuga el material homogeneizado a 48.000×g a 4 °C durante 30 min, se suspende de nuevo el culote en 20 ml de tampón A, y se homogeneíza en un Polytron a 10.000 rpm durante 10 s. Se determina la concentración de proteínas por el método de Pierce (Rockford, IL). Después se centrifuga el material homogeneizado a 48.000×g a 4 °C durante 10 min, se suspende de nuevo en HEPES-NaOH (20 mM), pH 7,0, que incluye MgCl2 (10 mM) y CaCl2 g de proteína por ml y (2 mM) (tampón B) a 200 homogeneizado en un Polytron a 10.000 rpm durante 10 s.

El ensayo de fijación se realiza a 4 °C en un volumen final de 1 ml y con un período de incubación de 30 min. Se

5 emplea el radioligando rac-2-(1,2,3,4-tetrahidro-1-naftil)-2-imidazolina-[H3] en una concentración igual al valor calculado de Kd de 60 nM para obtener una unión del orden del 0,1 % de la concentración total de radioligando añadido, y una fijación específica que representa del 70 al 80 % de la fijación total. La fijación no específica se define como la cantidad de la rac-2-(1,2,3,4-tetrahidro-1-naftil)-2-imidazolina-[H3] fijada en presencia del ligando apropiado sin marcar (10 µM). Se ensayan los ligandos competidores en un amplio intervalo de concentraciones (10 pM – 30

10 µM). La concentración final de sulfóxido de dimetilo concentración en el ensayo es del 2% y no afecta la fijación del radioligando. Cada ensayo se realiza por duplicado. Todas las incubaciones se terminan por filtración rápida a través de placas UniFilter-96 (Packard Instrument Company) y placas de vidrio GF/C, preimpregnadas por lo menos durante 2 h en polietilenimina del 0.3% y empleando un colector de células del tipo Filtermate 96 Cell Harvester (Packard Instrument Company). Después se lavan los tubos y los filtros 3 veces con 1 ml de partes alícuotas del

15 tampón B frío. No se secan los filtros, se impregnan en de Ultima gold (45 µl/hoyo, Packard Instrument Company) y se determina la radiactividad fijada en un contador de centelleo del tipo TopCount Microplate Scintillation Counter (Packard Instrument Company).

Los compuestos preferidos presentan un valor Ki (µM) en ratón sobre el TAAR1 situados en el intervalo de 0,02 a 20 0,20 tal como se indica en la tabla siguiente.

Ejemplo: Ki (µM) ratón Ejemplo Ki (µM) ratón

1: 0,0289 24 0,0557

4: 0,055 25 0,0951

14: 0,1958 26 0,129

15: 0,0435 32 0,1729

16: 0,035 33 0,1252

17: 0,0362 38 0,0513

20: 0,1182 42 0,0046

23: 0,1148

Los compuestos de la fórmula I y las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula I pueden utilizarse como medicamentos, p.ej. en forma de preparaciones farmacéuticas. Las preparaciones farmacéuticas pueden administrarse por vía oral, p.ej. en forma de tabletas, tabletas recubiertas, grageas, cápsulas de gelatina dura o blanda, soluciones, emulsiones o suspensiones. Sin embargo, la administración puede efectuarse también

25 por vía rectal, p.ej. en forma de supositorios, por vía parenteral, p.ej. en forma de soluciones inyectables.

Los compuestos de la fórmula I pueden procesarse con vehículos inorgánicos u orgánicos, farmacéuticamente inertes, para la fabricación de las preparaciones farmacéuticas. Como vehículos para tabletas, tabletas recubiertas, grageas y cápsulas de gelatina dura pueden utilizarse como vehículos la lactosa, el almidón de maíz o sus 30 derivados, el talco, el ácido esteárico o sus sales y similares. Los vehículos idóneos para las cápsulas de gelatina blanda son, por ejemplo, los aceites vegetales, las ceras, las grasas, los polioles semisólidos y líquidos y similares. Sin embargo, en función de la naturaleza del principio activo, normalmente no se requieren vehículos en el caso de las cápsulas de gelatina blanda. Los vehículos idóneos para la producción de soluciones y jarabes son, por ejemplo, el agua, los polioles, la glicerina, los aceites vegetales y similares. Los vehículos apropiados para los supositorios

35 son, por ejemplo, los aceites naturales o hidrogenados, las ceras, las grasas, los polioles similíquidos o líquidos y similares.

Las preparaciones farmacéuticas pueden contener además conservantes, solubilizantes, estabilizantes, agentes humectantes, emulsionantes, edulcorantes, colorantes, saborizantes, sales para variar la presión osmótica,

40 tampones, agentes enmascarantes o antioxidantes. Pueden contener además otras sustancias terapéuticamente valiosas.

Los medicamentos que contienen un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo terapéuticamente inerte son también objeto de la presente invención, así como un proceso para su

45 fabricación, dicho proceso consiste en incorporar uno o más compuestos de la fórmula I y/o sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables y, si se desea, una o más sustancias terapéuticamente valiosas adicionales, a una forma de administración galénica junto con uno o más vehículos terapéuticamente inertes.

Las indicaciones más preferidas con arreglo a la presente invención son las que incluyen a los trastornos del sistema

50 nervioso central, por ejemplo el tratamiento o la prevención de la depresión, la psicosis, la enfermedad de Parkinson, la ansiedad y el trastorno de hiperactividad con déficit de atención (ADHD).

La dosificación puede variar dentro de amplios límites y tendrá que ajustarse, como es obvio, a los requisitos individuales de cada caso particular. En el caso de la administración oral, la dosis para adultos puede variar entre 0,01 mg y 1000 mg al día de un compuesto de la fórmula general I o de la cantidad correspondiente de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La dosis diaria puede administrarse en forma de dosis individual o dividirse

5 en subdosis y, además, el límite superior podrá rebasarse si se considera indicado.

Formulación de tabletas (granulación húmeda)

Elem. Ingrediente mg/tableta 5 mg 25 mg 100 mg 500 mg

1.: compuesto de la fórmula I 5 25 100 500

2.: lactosa anhidra DTG 125 105 30 150

3.: Sta-Rx 1500 6 6 6 30

4.: celulosa microcristalina 30 30 30 150

15 5. estearato magnésico 1 1 1 1 total 167 167 167 831

Procedimiento de fabricación

1.: Se mezclan los elementos 1, 2, 3 y 4 y se granulan con agua purificada.

2.: Se secan los gránulos a 50°C.

3.: Se pasan los gránulos por un molino apropiado.

4.: Se añade el elemento 5 y se mezclan durante tres minutos; se comprime en una prensa apropiada.

25 Formulación de cápsulas

Elem. Ingrediente mg/cápsula 5 mg 25 mg 100 mg 500 mg

1.: compuesto de la fórmula I 5 25 100 500

2.: lactosa hidratada 159 123 148 --

3.: almidón de maíz 25 35 40 70

4.: talco 10 15 10 25

5.: estearato magnésico 1 2 2 5 total 200 200 300 600

35 Procedimiento de fabricación

1.: Se mezclan los elementos 1, 2 y 3 en una mezcladora apropiada durante 30 minutos.

2.: Se añaden los elementos 4 y 5 y se mezclan durante 3 minutos.

3.: Se envasa en cápsulas adecuadas.

Parte experimental

Los siguientes ejemplos ilustran la invención, pero con ellos no se pretende limitar su alcance.

45 Ejemplo 1 1-(1H-imidazol-2-ilmetil)-2,3-dihidro-1H-indol

H

A una solución de indolina (0,20 g, 1,68 mmoles) en metanol (15 ml) se le añaden sucesivamente el imidazol-2carboxaldehído (0,24 g, 2,52 mmoles), cloruro de cinc (0,92 g, 6,71 mmoles) y cianoborhidruro sódico (0,32 g, 5,03 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a 50 °C durante 16 horas, después se le añade la trietilamina (0,5 ml) y se agita la mezcla durante 5 min más. Se filtra la suspensión resultante y se concentra el líquido filtrado con vacío. Se purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice (eluyente: gradiente de metanol/diclorometano), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco mate (0,17 g, 52%); EM (ISP) = 200,3 ([M+H]+).

55 De modo similar al descrito en el ejemplo 1 se obtienen:

Ejemplo 2 (RS)-1-(1H-imidazol-2-ilmetil)-2-metil-2,3-dihidro-1H-indol

H

A partir de la (RS)-2-metilindolina, imidazol-2-carboxaldehído, cloruro de cinc y cianoborhidruro sódico en metanol. EM (ISP) = 214,3 ([M+H]+).

Ejemplo 3 (RS)-1-[1-(1H-imidazol-2-il)-etil]-2,3-dihidro-1H-indol

H

A partir de la indolina, 2-acetilimidazol, cloruro de cinc y cianoborhidruro sódico en metanol. EM (ISP) = 214,4 ([M+H]+).

15 Ejemplo 4 5-bromo-1-(1H-imidazol-2-ilmetil)-2,3-dihidro-1H-indol

Br

20 A partir de la 5-bromoindolina, imidazol-2-carboxaldehído, cloruro de cinc y cianoborhidruro sódico en metanol. EM (ISP) = 280,0 ([{Br81}M+H]+), 278,1 ([{Br79}M+H]+).

Ejemplo 5 25 1-(1H-imidazol-2-ilmetil)-6-trifluormetil-2,3-dihidro-1H-indol

F

A partir de la 6-(trifluormetil)indolina, imidazol-2-carboxaldehído, cloruro de cinc y cianoborhidruro sódico en metanol. EM (ISP) = 268,1 ([M+H]+.

30 Ejemplo 6 5-cloro-1-(1H-imidazol-2-ilmetil)-2,3-dihidro-1H-indol

Cl

A partir de la 5-cloroindolina, imidazol-2-carboxaldehído, cloruro de cinc y cianoborhidruro sódico en metanol. EM (ISP) = 236,1 ([{Cl37}M+H]+), 234,1 ([{Cl35}M+H]+).

Ejemplo 7 (RS)-5-cloro-1-(1H-imidazol-2-ilmetil)-2-metil-2,3-dihidro-1H-indol

Cl

10 (a) (RS)-5-cloro-2-metil-2,3-dihidro-1H-indol

Cl

N

H

A una solución de 5-cloro-2-metilindol (1,00 g, 6,04 mmoles) en ácido acético (7 ml) se le añade en porciones el cianoborhidruro sódico (0,76 g, 12,1 mmoles) y se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 16

15 horas. Se diluye la solución resultante con acetato de etilo y se lava sucesivamente con agua y con una solución acuosa 5 N de hidróxido sódico. Se seca la fase orgánica con sulfato sódico y se concentra con vacío. Se purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice (eluyente: gradiente de heptano/acetato de etilo), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de aceite incoloro (1,00 g, 100%); EM (ISP) = 170,2 ([{Cl37}M+H]+), 168,3 ([{Cl35}M+H]+).

(b) (RS)-5-cloro-1-(1H-imidazol-2-ilmetil)-2-metil-2,3-dihidro-1H-indol

Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 1, a partir del 5-cloro-2-metil-2,3-dihidro-1H-indol, imidazol-2carboxaldehído, cloruro de cinc y cianoborhidruro sódico en metanol. EM (ISP) = 250,1 ([{Cl37}M+H]+), 248,2 25 ([{Cl35}M+H]+).

De modo similar al descrito en el ejemplo 1 se obtienen:

Ejemplo 8 30 1-(1H-imidazol-2-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolina

H

A partir de la 1,2,3,4-tetrahidroquinolina, imidazol-2-carboxaldehído, cloruro de cinc y cianoborhidruro sódico en metanol. EM (ISP) = 214,3 ([M+H]+).

Ejemplo 9 (RS)-1-(1H-imidazol-2-ilmetil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolina

H

A partir de la (RS)-1,2,3,4-tetrahidroquinolina, imidazol-2-carboxaldehído, cloruro de cinc y cianoborhidruro sódico en metanol. EM (ISP) = 228,4 ([M+H]+).

Ejemplo 10 (RS)-6-fluor-1-(1H-imidazol-2-ilmetil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolina

F

10 A partir de la (RS)-6-fluor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina, imidazol-2-carboxaldehído, cloruro de cinc y cianoborhidruro sódico en metanol. EM (ISP) = 246,3 ([M+H]+).

Ejemplo 11 4-(1H-imidazol-2-ilmetil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina

15 O

A partir de la 3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina, imidazol-2-carboxaldehído, cloruro de cinc y cianoborhidruro sódico en metanol. EM (ISP) = 216,4 ([M+H]+).

20 Ejemplo 12 (RS)-5-bromo-1-[1-(1H-imidazol-2-il)-etil]-2,3-dihidro-1H-indol

Br

A partir de la 5-bromoindolina, 2-acetilimidazol, cloruro de cinc y cianoborhidruro sódico en metanol. EM (ISP) = 25 294,0 ([{Br81}M+H]+), 292,0 ([{Br79}M+H]+).

Ejemplo 13 (RS)-5-cloro-1-[1-(1H-imidazol-2-il)-etil]-2,3-dihidro1H-indol

Cl A partir de la 5-cloroindolina, 2-acetilimidazol, cloruro de cinc y cianoborhidruro sódico en metanol. EM (ISP) = 250,1 ([{Cl37}M+H]+), 248,2 ([{Cl35}M+H]+).

De modo similar al descrito en el ejemplo 7 se obtienen:

Ejemplo 14 (2RS,3RS)-1-(1H-imidazol-2-ilmetil)-2,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-indol

H

A partir del 2,3-dimetilindol y cianoborhidruro sódico en ácido acético, después tratamiento con imidazol-2carboxaldehído, cloruro de cinc y cianoborhidruro sódico en metanol. EM (ISP) = 228,1 ([M+H]+).

15 Ejemplo 15 7-etil-1-(1H-imidazol-2-ilmetil)-2,3-dihidro-1H-indol

H

A partir del 7-etilindol y cianoborhidruro sódico en ácido acético, después tratamiento con imidazol-2-carboxaldehído, 20 cloruro de cinc y cianoborhidruro sódico en metanol. EM (ISP) = 228,4 ([M+H]+).

Ejemplo 16 6-cloro-1-(1H-imidazol-2-ilmetil)-2,3-dihidro-1H-indol

25 A partir del 6-cloroindol y cianoborhidruro sódico en ácido acético, después tratamiento con imidazol-2carboxaldehído, cloruro de cinc y cianoborhidruro sódico en metanol. EM (ISP) = 236,2 ([{Cl37}M+H]+), 234,1 ([{Cl35}M+H]+).

30 Ejemplo 17 4-cloro-1-(1H-imidazol-2-ilmetil)-2,3-dihidro-1H-indol

Cl

5 A partir del 4-cloroindol y cianoborhidruro sódico en ácido acético, después tratamiento con imidazol-2carboxaldehído, cloruro de cinc y cianoborhidruro sódico en metanol. EM (ISP) = 236,2 ([{Cl37}M+H]+), 234,1 ([{Cl35}M+H]+).

Ejemplo 18 10 1-(1H-imidazol-2-ilmetil)-5-metoxi-2,3-dihidro-1H-indol

O

A partir del 5-metoxiindol y cianoborhidruro sódico en ácido acético, después tratamiento con imidazol-2carboxaldehído, cloruro de cinc y cianoborhidruro sódico en metanol. EM (ISP) = 230,3 ([M+H]+).

Ejemplo 19 1-(1H-imidazol-2-ilmetil)-6-metoxi-2,3-dihidro-1H-indol

20 A partir del 6-metoxiindol y cianoborhidruro sódico en ácido acético, después tratamiento con imidazol-2carboxaldehído, cloruro de cinc y cianoborhidruro sódico en metanol. EM (ISP) = 230,4 ([M+H]+).

Ejemplo 20 1-(1H-imidazol-2-ilmetil)-7-metoxi-2,3-dihidro-1H-indol

O

A partir del 7-metoxiindol y cianoborhidruro sódico en ácido acético, después tratamiento con imidazol-2carboxaldehído, cloruro de cinc y cianoborhidruro sódico en metanol. EM (ISP) = 230,4 ([M+H]+).

30 Ejemplo 21 1-(1H-imidazol-2-ilmetil)-5-metil-2,3-dihidro-1H-indol

H

A partir del 5-metilindol y cianoborhidruro sódico en ácido acético, después tratamiento con imidazol-2carboxaldehído, cloruro de cinc y cianoborhidruro sódico en metanol. EM (ISP) = 214,4 ([M+H]+).

Ejemplo 22 (RS)-1-(1H-imidazol-2-ilmetil)-5-metoxi-2-metil-2,3-dihidro-1H-indol

O 10

A partir del 5-metoxi-2-metilindol y cianoborhidruro sódico en ácido acético, después tratamiento con imidazol-2carboxaldehído, cloruro de cinc y cianoborhidruro sódico en metanol. EM (ISP) = 244,3 ([M+H]+).

15 Ejemplo 23 1-(1H-imidazol-2-ilmetil)-4-metoxi-2,3-dihidro-1H-indol

O

A partir del 4-metoxiindol y cianoborhidruro sódico en ácido acético, después tratamiento con imidazol-2carboxaldehído, cloruro de cinc y cianoborhidruro sódico en metanol. EM (ISP) = 230,3 ([M+H]+).

Ejemplo 24 7-cloro-1-(1H-imidazol-2-ilmetil)-2,3-dihidro-1H-indol

Cl

25 A partir del 7-cloroindol y cianoborhidruro sódico en ácido acético, después tratamiento con imidazol-2carboxaldehído, cloruro de cinc y cianoborhidruro sódico en metanol. EM (ISP) = 236,2 ([{Cl37}M+H]+), 234,1 ([{Cl35}M+H]+).

De modo similar al descrito en el ejemplo 1 se obtiene:

30 Ejemplo 25 6-bromo-1-(1H-imidazol-2-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroquinolina

Br

A partir de la 6-bromo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolina, imidazol-2-carboxaldehído, cloruro de cinc y cianoborhidruro sódico en metanol. EM (ISP) = 294,1 ([{Br81}M+H]+), 292,1 ([{Br79}M+H]+). De modo similar al descrito en el ejemplo 7 se obtienen: Ejemplo 26

1-(1H-imidazol-2-ilmetil)-6-metil-2,3-dihidro-1H-indol

H

10 15: A partir del 6-metilindol y cianoborhidruro sódico en ácido acético, después tratamientocarboxaldehído, cloruro de cinc y cianoborhidruro sódico en metanol. EM (ISP) = 214,4 ([M+H]+). Ejemplo 27 (RS)-1-(1H-imidazol-2-ilmetil)-3-metil-2,3-dihidro-1H-indol con imidazol-2-

H

A partir del (RS)-3-metilindol y cianoborhidruro sódico en ácido acético, después tratamiento con imidazol-220 carboxaldehído, cloruro de cinc y cianoborhidruro sódico en metanol. EM (ISP) = 214,3 ([M+H]+).

Ejemplo 28 5-fluor-1-(1H-imidazol-2-ilmetil)-2,3-dihidro-1H-indol

25: A partir del 5-fluorindol y cianoborhidruro sódico en ácido acético, después tratamientocarboxaldehído, cloruro de cinc y cianoborhidruro sódico en metanol. EM (ISP) = 218,3 ([M+H]+). F con imidazol-2

30: Ejemplo 29 6-fluor-1-(1H-imidazol-2-ilmetil)-2,3-dihidro-1H-indol

A partir del 6-fluorindol y cianoborhidruro sódico en ácido acético, después tratamiento con imidazol-2carboxaldehído, cloruro de cinc y cianoborhidruro sódico en metanol. EM (ISP) = 218,4 ([M+H]+).

Ejemplo 30 5,6-difluor-1-(1H-imidazol-2-ilmetil)-2,3-dihidro-1H-indol

F

10 A partir del 5,6-difluorindol y cianoborhidruro sódico en ácido acético, después tratamiento con imidazol-2carboxaldehído, cloruro de cinc y cianoborhidruro sódico en metanol. EM (ISP) = 236,1 ([M+H]+).

Ejemplo 31 (RS)-5-fluor-1-(1H-imidazol-2-ilmetil)-2-metil-2,3-dihidro-1H-indol

F15 A partir del (RS)-5-fluor-2-metil-indol y cianobohidruro sódico en ácido acético, después tratamiento con imidazol-2carboxaldehído, cloruro de cinc y cianoborhidruro sódico en metanol. EM (ISP) = 232,1 ([M+H]+).

20 Ejemplo 32 1-(1H-imidazol-2-ilmetil)-7-metil-2,3-dihidro-1H-indol

H

A partir del 7-metil-indol y cianoborhidruro sódico en ácido acético, después tratamiento con imidazol-225 carboxaldehído, cloruro de cinc y cianoborhidruro sódico en metanol. EM (ISP) = 214,3 ([M+H]+).

Ejemplo 33 1-(1H-imidazol-2-ilmetil)-4-metil-2,3-dihidro-1H-indol

H

A partir del 4-metil-indol y cianoborhidruro sódico en ácido acético, después tratamiento con imidazol-2carboxaldehído, cloruro de cinc y cianoborhidruro sódico en metanol. EM (ISP) = 214,3 ([M+H]+).

Ejemplo 34 (RS)-4-(1H-imidazol-2-ilmetil)-3-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina

H

(a) (RS)-3-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina

H

N

O

15 A una solución de 2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona (2,00 g, 13,4 mmoles) en tetrahidrofurano (20 ml) se le añade por goteo a 5 °C una solución 3M de cloruro de metilmagnesio en THF (17,9 ml, 53,7 mmoles) y se agita la mezcla reaccionante a 50 °C durante 90 min. Se enfría la mezcla reaccionante a 5 °C y se interrumpe la reacción por adición de 20 ml de ácido acético. Después se añade en porciones el borhidruro sódico (1,27 g, 33,5 mmoles) y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante una noche. Se enfría la suspensión resultante a 0 °C y se añade por goteo

20 una solución acuosa 3 N de hidróxido sódico hasta que el pH de la mezcla sea 10. Se añade acetato de etilo, se separan las fases, se seca la fase orgánica con sulfato sódico y se concentra con vacío. Se purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice (eluyente: gradiente de heptano/acetato de etilo), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de aceite incoloro (0,92 g, 46%); EM (ISP) = 150,3 ([M+H]+).

25 (b) (RS)-4-(1H-imidazol-2-ilmetil)-3-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina

H

Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 1, a partir de la (RS)-3-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina, imidazol-2-carboxaldehído, cloruro de cinc y cianoborhidruro sódico en metanol. EM (ISP) = 230,4 ([M+H]+).

30 De modo similar al descrito en el ejemplo 34 se obtiene:

Ejemplo 35 (RS)-2-etil-1-(1H-imidazol-2-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolina

H

A partir de la 3,4-dihidro-2(1H)-quinolinona y cloruro de etilmagnesio en tetrahidrofurano, después tratamiento con borhidruro sódico en ácido acético y tetrahidrofurano, después tratamiento con imidazol-2-carboxaldehído, cloruro de 5 cinc y cianoborhidruro sódico en metanol. EM (ISP) = 242,4 ([M+H]+).

De modo similar al descrito en el ejemplo 1 se obtiene:

Ejemplo 36 10 1-(1H-imidazol-2-ilmetil)-6-metoxi-1,2,3,4-tetrahidro-quinolina

O

A partir de la 6-metoxi-1,2,3,4-tetrahidro-quinolina, imidazol-2-carboxaldehído, cloruro de cinc y cianoborhidruro sódico en metanol. EM (ISP) = 244,4 ([M+H]+).

15 Ejemplo 37 1-(1H-imidazol-2-ilmetil)-7-metoxi-1,2,3,4-tetrahidro-quinolina

20 (a) 7-hidroxi-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxilato de tert-butilo

A una suspensión de 1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-ol (0,50 g, 3,35 mmoles) en diclorometano (40 ml) se le añaden el

25 dicarbonato de di-tert-butilo (1,54 g, 7,04 mmoles) y trietilamina (1,86 ml, 13,4 mmoles) y se agita la mezcla reaccionante a 45 °C durante 48 h. Se acidifica la mezcla a pH 6 por adición de una solución acuosa de ácido cítrico al 10 % y se extrae con diclorometano. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con una solución saturada de salmuera, se secan con sulfato sódico y se concentran con vacío. Se disuelve el residuo en metanol (40 ml) y una solución acuosa 2 M de hidróxido sódico (6,70 ml, 13,4 mmoles). Después de agitar a 60 °C durante 16 h se enfría la

30 mezcla a temperatura ambiente, se acidifica a pH 6 por adición de una solución acuosa de ácido cítrico al 10 % y se extrae con diclorometano. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato sódico y se concentran con vacío, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de aceite incoloro que se emplea en el paso siguiente sin más purificación (0,33 g, 40%); EM (ISP) = 250,3 ([M+H]+), 194,4 ([M+H-Me2C=CH2]+).

(b) 7-metoxi-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxilato de tert-butilo

A una solución de 7-hidroxi-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxilato de tert-butilo (120 mg, 0,48 mmoles) en N,N

5 dimetilformamida (6 ml) se le añade hidruro sódico (23 mg, 0,57 mmoles, dispersión al 60 % en aceite) y se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 10 min. Se enfría la mezcla a 0 °C y se le añade por goteo el yoduro de metilo 0,04 ml, 0,64 mmoles). Después de agitar a temperatura ambiente durante 16 h se interrumpe la reacción por adición de agua (10 ml) y se extrae tres veces con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con una solución saturada de salmuera, se secan con sulfato sódico y se concentran con vacío. Se purifica el

10 residuo por cromatografía a través de gel de sílice (eluyente: gradiente de heptano/acetato de etilo), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de aceite incoloro (52 mg, 41%); EM (ISP) = 264,0 ([M+H]+), 208,1 ([M+HMe2C=CH2]+).

(c) 7-metoxi-1,2,3,4-tetrahidro-quinolina

A una solución de 7-metoxi-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxilato de tert-butilo (52 mg, 0,20 mmoles) en diclorometano (7 ml) se le añade por goteo a 0 °C ácido trifluoracético (0,23 ml, 3,01 mmoles) y se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 24 h. Después se basifica la mezcla a pH 9 mediante la adición por

20 goteo de una solución acuosa saturada de carbonato sódico. Se extrae la mezcla tres veces con una mezcla 1:1 de acetato de etilo y tetrahidrofurano, se separan las fases, se seca la fase orgánica con sulfato sódico y se concentra con vacío, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de aceite ligeramente marrón (37 mg, 92%); EM (ISP) = 164,4 ([M+H]+).

25 (d) 1-(1H-imidazol-2-ilmetil)-7-metoxi-1,2,3,4-tetrahidro-quinolina

Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 1, a partir de la 7-metoxi-1,2,3,4-tetrahidro-quinolina, imidazol2-carboxaldehído, cloruro de cinc y cianoborhidruro sódico en metanol. EM (ISP) = 244,4 ([M+H]+).

30 De modo similar al descrito en el ejemplo 37 se obtienen:

Ejemplo 38 5-benciloxi-1-(1H-imidazol-2-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolina

O

A partir del 1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-5-ol, dicarbonato de di-tert-butilo y trietilamina en diclorometano, después tratamiento con hidróxido sódico en metanol, después tratamiento con bromuro de bencilo e hidruro sódico en N,Ndimetilformamida, después tratamiento con ácido trifluoracético, después tratamiento con imidazol-2-carboxaldehído, cloruro de cinc y cianoborhidruro sódico en metanol. EM (ISP) = 320,4 ([M+H]+).

Ejemplo 39 7-benciloxi-1-(1H-imidazol-2-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolina

10 A partir del 1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-ol, dicarbonato de di-tert-butilo y trietilamina en diclorometano, después tratamiento con hidróxido sódico en metanol, después tratamiento con bromuro de bencilo e hidruro sódico en N,Ndimetilformamida, después tratamiento con ácido trifluoracético, después tratamiento con imidazol-2-carboxaldehído, cloruro de cinc y cianoborhidruro sódico en metanol. EM (ISP) = 320,0 ([M+H]+).

15 Ejemplo 40 7-etoxi-1-(1H-imidazol-2-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolina

A partir del 1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-ol, dicarbonato de di-tert-butilo y trietilamina en diclorometano, después

20 tratamiento con hidróxido sódico en metanol, después tratamiento con yodoetano e hidruro sódico en N,Ndimetilformamida, después tratamiento con ácido trifluoracético, después tratamiento con imidazol-2-carboxaldehído, cloruro de cinc y cianoborhidruro sódico en metanol. EM (ISP) = 258,1 ([M+H]+).

Ejemplo 41 25 1-(1H-imidazol-2-ilmetil)-7-isopropoxi-1,2,3,4-tetrahidro-quinolina

A partir del 1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-ol, dicarbonato de di-tert-butilo y trietilamina en diclorometano, después tratamiento con hidróxido sódico en metanol, después tratamiento con 2-bromopropano e hidruro sódico en N,N

30 dimetilformamida, después tratamiento con ácido trifluoracético, después tratamiento con imidazol-2-carboxaldehído, cloruro de cinc y cianoborhidruro sódico en metanol. EM (ISP) = 272,5 ([M+H]+).

Ejemplo 42

1-(1H-imidazol-2-ilmetil)-5-fenoxi-1,2,3,4-tetrahidro-quinolina

O

H

O

(a) 5-fenoxi-1,2,3,4-tetrahidro-quinolina

5 A una solución de 0,15 g (1,01 mmoles) de 1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-5-ol en 10 ml de diclorometano se le añaden 0,17 g (1,40 mmoles) del ácido fenilborónico, 0,25 g (1,36 mmoles) de acetato de cobre (II), una punta de espátula de tamices moleculares de 4Å y 0,57 ml (4,52 mmoles) de trietilamina. Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 72 h, después se filtra a través de Celite y se lava con diclorometano. Se concentra el líquido filtrado con vacío y se purifica el residuo por cromatografía flash (gel de sílice, gradiente de acetato de

10 etilo/heptano), obteniéndose 34 mg (17%) del compuesto epigrafiado en forma de aceite de color rosa. EM (ISP) = 226,3 ([M+H]+).

(b) 1-(1H-imidazol-2-ilmetil)-5-fenoxi-1,2,3,4-tetrahidro-quinolina

Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 1, a partir de la 5-fenoxi-1,2,3,4-tetrahidro-quinolina, imidazol-2carboxaldehído, cloruro de cinc y cianoborhidruro sódico en metanol. EM (ISP) = 306,3 ([M+H]+).

De modo similar al ejemplo 42 se obtiene:

Ejemplo 43 1-(1H-imidazol-2-ilmetil)-7-fenoxi-1,2,3,4-tetrahidro-quinolina

N N

H O N

25 A partir del 1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-ol, ácido fenilborónico, acetato de cobre (II) y trietilamina en diclorometano, después tratamiento con imidazol-2-carboxaldehído, cloruro de cinc y cianoborhidruro sódico en metanol. EM (ISP) = 306,3 ([M+H]+).

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de la fórmula

N

R1 N H

N Z (R3)Y

X (R2)m

I

5 en la que R1 es hidrógeno o alquilo inferior; R2 es hidrógeno o alquilo inferior; R3 es hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, feniloxi, benciloxi, halógeno o alquilo inferior sustituido por

halógeno;

10 R es hidrógeno o alquilo inferior y en el caso, en el que n es 2, los R pueden ser iguales o no; X es –CH2-o -CH-; Y es –CH2-, -CH-o un enlace; Z es –CH2-o -CH-; m es 0, 1 o 2; cuando m es 2, los R2 pueden ser iguales o no;

15 n es 0, 1 o 2; cuando n es 2, los R3 pueden ser iguales o no; y sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables.
2. Un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 1, en la que X es CH2, Y es un enlace y Z es CH2.

20 3. Un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 2, cuyos compuestos son: 1-(1H-imidazol-2-ilmetil)-2,3-dihidro-1H-indol 5-bromo-1-(1H-imidazol-2-ilmetil)-2,3-dihidro-1H-indol 7-etil-1-(1H-imidazol-2-ilmetil)-2,3-dihidro-1H-indol 6-cloro-1-(1H-imidazol-2-ilmetil)-2,3-dihidro-1H-indol

25 4-cloro-1-(1H-imidazol-2-ilmetil)-2,3-dihidro-1H-indol 1-(1H-imidazol-2-ilmetil)-7-metoxi-2,3-dihidro-1H-indol 1-(1H-imidazol-2-ilmetil)-4-metoxi-2,3-dihidro-1H-indol 7-cloro-1-(1H-imidazol-2-ilmetil)-2,3-dihidro-1H-indol 1-(1H-imidazol-2-ilmetil)-6-metil-2,3-dihidro-1H-indol

30 1-(1H-imidazol-2-ilmetil)-7-metil-2,3-dihidro-1H-indol o 1-(1H-imidazol-2-ilmetil)-4-metil-2,3-dihidro-1H-indol.
4. Un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 1, X es CH, Y es un enlace y Z es CH.

35 5. Un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 4, dicho compuesto es: (2RS,3RS)-1-(1H-imidazol-2-ilmetil)-2,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-indol.
6. Un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 1, en la que X es CH2, Y es CH2 y Z es CH2.

40 7. Un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 6, cuyos compuestos son: 6-bromo-1-(1H-imidazol-2-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolina 5-benciloxi-1-(1H-imidazol-2-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolina o 1-(1H-imidazol-2-ilmetil)-5-fenoxi-1,2,3,4-tetrahidro-quinolina.

45 8. Un proceso para la obtención de compuestos de la fórmula I, cuyo proceso consiste en:

a) la aminación reductora de un compuesto de la fórmula

H

y un compuesto de la fórmula

O

III para obtener un compuesto de la fórmula

5 en la que R1, R2, R3, X, m y n tienen los significados definidos en la reividicación 1, o

b) la aminación reductora de un compuesto de la fórmula

(R3)(R2)m V 10 y un compuesto de la fórmula

O

III para obtener un compuesto de la fórmula

N R1 N H

(R3)n N (R2)m I-2 en la que R1, R2, R3, m y n tienen los significados definidos en la reivindicación 1, o 15 c) la aminación reductora de un compuesto de la fórmula

H

y un compuesto de la fórmula

O

III para obtener un compuesto de la fórmula

HN R1 N

R2N

(R3)n Y

X (R2)m-1 I-3 en la que R1, R2,R3, X, Y, m y n tienen los significados definidos en la reivindicación 1; y, 5 si se desea, la conversión de los compuestos obtenidos en sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables.
9. Un medicamento que contiene uno o más compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1 y excipientes

farmacéuticamente aceptables. 10
10. Un medicamento como el reivindicado en la reivindicación 9 para uso en el tratamiento de la depresión, los trastornos de ansiedad, el trastorno bipolar, el trastorno de hiperactividad con déficit de atención, los trastornos relacionados con el estrés, los trastornos psicóticos, la esquizofrenia, las enfermedades neurológicas, la enfermedad de Parkinson, los trastornos neurodegenerativos, la enfermedad de Alzheimer, la epilepsia, la migraña, la

15 hipertensión, el abuso de sustancias y los trastornos metabólicos como son los trastornos de ingestión de comida, la diabetes, las complicaciones diabéticas, la obesidad, la dislipidemia, los trastornos de consumo y asimilación de energía, los trastornos y la malfunción de la homeostasis de la temperatura corporal, los trastornos del sueño y del ritmo circadiano y los trastornos cardiovasculares.

20 11. Un medicamento para el uso según la reivindicación 10, que contiene uno o más compuestos reivindicados en las reivindicaciones 1-7, en donde el tratamiento es el tratamiento de la depresión, la psicosis, la enfermedad de Parkinson, la ansiedad y el trastorno de hiperactividad con déficit de atención (ADHD).
12. El uso de un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento

25 destinado al tratamiento de la depresión, los trastornos de ansiedad, el trastorno bipolar, el trastorno de hiperactividad con déficit de atención, los trastornos relacionados con el estrés, los trastornos psicóticos, la esquizofrenia, las enfermedades neurológicas, la enfermedad de Parkinson, los trastornos neurodegenerativos, la enfermedad de Alzheimer, la epilepsia, la migraña, la hipertensión, el abuso de sustancias y los trastornos metabólicos como son los trastornos de ingestión de comida, la diabetes, las complicaciones diabéticas, la

30 obesidad, la dislipidemia, los trastornos de consumo y asimilación de energía, los trastornos y la malfunción de la homeostasis de la temperatura corporal, los trastornos del sueño y del ritmo circadiano y los trastornos cardiovasculares.