ES2367844T3 - Moduladores del regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística. - Google Patents
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Un compuesto de formula I o de formula II: que los dos RX no sean simultaneamente hidrogeno; o los dos RX tomados juntos formen el anillo (a): X es CH2, CF2, CH2-CH2 o CF2-CF2; el anillo A es un anillo de cicloalquilo monociclico de 3-7 miembros; RAA y RBB, tomados junto con el atomo de nitrogeno, forman un anillo de pirrolidinilo sustituido con OR'; R' es hidrogeno o alifatico C1-C6, en el que hasta dos unidades de carbono de dicho alifatico estan opcional e independientemente reemplazadas por -CO-, -CS-, -COCO-, -CONR-, -CONRNR-, -CO2-, -OCO-, -NRCO2-, -O- , -NRCONR-, -OCONR-, -NRNR, -NRNRCO-, -NRCO-, -S-, -SO, -SO2-, -NR-, -SO2NR- NRSO2- o -NRSO2NR-; R es hidrogeno o alifatico C1-C6; Z es halo, CN, COOH, CF3 o difluorometilendioxi; y q es 0-3.
Description
La presente invención se refiere a moduladores del regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística ("CFTR"), a composiciones de los mismos y a procedimientos con los mismos. La presente invención también se refiere al uso de dichos moduladores para tratar enfermedades mediadas por el CFTR.
Los transportadores ABC son una familia de proteínas transportadoras de membrana que regulan el transporte de una amplia diversidad de agentes farmacológicos, fármacos potencialmente tóxicos y xenobióticos, así como de aniones. Los transportadores ABC son proteínas de membrana homólogas que se unen a y usan el trifosfato de adenosina (ATP) celular para sus actividades específicas. Algunos de estos transportadores se descubrieron como proteínas de multirresistencia a fármacos (como la glicoproteína MDR1-P, o la proteína de multirresistencia a fármacos MRP1), que defienden a las células cancerosas malignas frente a los agentes quimioterápicos. Hasta la fecha se han identificado 48 transportadores ABC y se han agrupado en 7 familias basándose en su identidad de secuencia y función.
Los transportadores ABC regulan varios papeles fisiológicos importantes dentro del cuerpo y proporcionan una defensa frente a compuestos ambientales dañinos. Debido a esto, representan dianas farmacológicas potenciales importantes para el tratamiento de enfermedades asociadas con defectos en el transportador, la prevención del transporte de fármacos fuera de la célula diana y la intervención en otras enfermedades en las que la modulación de la actividad de transportadores ABC pueda ser beneficiosa.
Un miembro de la familia de transportadores ABC asociado comúnmente con enfermedad es el canal de aniones mediado por AMPc/ATP, CFTR. El CFTR se expresa en varios tipos celulares, incluyendo células de epitelios secretores y de absorción, en las que regula el flujo de aniones a través de la membrana, así como la actividad de otros canales iónicos y proteínas. En células epiteliales, el funcionamiento normal del CFTR es crítico para el mantenimiento del transporte electrolítico por todo el cuerpo, incluyendo el tejido respiratorio y digestivo. El CFTR está compuesto por aproximadamente 1480 aminoácidos que codifican una proteína compuesta por una repetición en tándem de dominios transmembrana, conteniendo cada uno seis hélices transmembrana y un dominio de unión a nucleótidos. Los dos dominios transmembrana están unidos por un gran dominio regulador (R) polar con múltiples sitios de fosforilación que regula la actividad del canal y el tránsito celular.
El gen que codifica el CFTR se ha identificado y secuenciado (Véase Gregory, R. J. y col. (1990) Nature 347: 382386; Rich, D. P. y col. (1990) Nature 347: 358-362), (Riordan, J. R. y col. (1989) Science 245:1066-1073). Un defecto en este gen causa mutaciones en el CFTR que dan como resultado la fibrosis quística, la enfermedad genética mortal más común en seres humanos. La fibrosis quística afecta a aproximadamente uno de cada 2.500 lactantes en los Estados Unidos. Dentro de la población general de los Estado Unidos, hasta 10 millones de personas llevan una sola copia del gen defectuoso sin efectos patológicos evidentes. Por el contrario, los individuos con dos copias del gen asociado a la fibrosis quística padecen los efectos debilitantes y mortales de la fibrosis quística, incluyendo una enfermedad pulmonar crónica.
En pacientes con fibrosis quística, las mutaciones en el CFTR expresado endógenamente en los epitelios respiratorios conducen a una secreción de aniones apical reducida que causa un desequilibrio en el transporte de iones y fluido. La disminución resultante en el transporte de aniones contribuye a una acumulación aumentada de moco en el pulmón y a las infecciones microbianas acompañantes que, en última instancia, causan la muerte en los pacientes con fibrosis quística. Además de la enfermedad respiratoria, los pacientes con fibrosis quística padecen normalmente problemas gastrointestinales e insuficiencia pancreática que, si se deja sin tratar, da como resultado la muerte. Además, la mayoría de los hombres con fibrosis quística son infértiles y la fertilidad está disminuida entre las mujeres con fibrosis quística. Al contrario que los graves efectos de dos copias del gen asociado a la fibrosis quística, los individuos con una sola copia del gen asociado a la fibrosis quística presentan una resistencia aumentada al cólera y a la deshidratación resultante de la diarrea —lo que explica quizá la frecuencia relativamente elevada del gen de la fibrosis quística dentro de la población.
El análisis de secuencia del gen de CFTR de cromosomas de fibrosis quística ha puesto de manifiesto varias mutaciones causantes de enfermedad (Cutting, G. R. y col. (1990) Nature 346: 366-369; Dean, M. y col. (1990) Cell
61: 863:870; y Kerem, B-S. y col. (1989) Science 245:1073-1080; Kerem, B-S y col. (1990) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87:8447-8451). Hasta la fecha, se han identificado >1000 mutaciones causantes de enfermedad en el gen de la fibrosis quística (http://www.genet.sickkids.on.ca/cftr/). La mutación más prevalente es una deleción de fenilalanina en la posición 508 de la secuencia de aminoácidos de CFTR, y se denomina comúnmente ΔF508-CFTR. Esta mutación aparece en aproximadamente el 70 % de los casos de fibrosis quística y está asociada con una enfermedad grave.
La deleción del resto 508 en el ΔF508-CFTR impide que la proteína naciente se pliegue correctamente. Esto da como resultado la incapacidad de la proteína mutante para salir del retículo endoplásmico ("RE"), y transitar hacia la membrana plasmática. Como resultado, el número de canales presentes en la membrana es bastante menor del observado en células que expresan CFTR de tipo silvestre. Además del tránsito alterado, la mutación da como resultado una apertura y cierre de canales defectuosa. En conjunto, el número reducido de canales en la membrana y la apertura y cierre defectuosos conducen a un transporte de aniones reducido a través de epitelios que conduce a un transporte de iones y fluidos defectuoso. (Quinton, P. M. (1990), FASEB J. 4: 2709-2727). Sin embargo, los estudios han demostrado que las cantidades reducidas de ΔF508-CFTR en la membrana son funcionales, aunque menos que el CFTR de tipo silvestre. (Dalemans y col. (1991), Nature Lond. 354: 526-528; Denning y col., anteriormente; Pasyk y Foskett (1995), J. Cell. Biochem. 270: 12347-50). Además del ΔF508-CFTR, otras mutaciones causantes de enfermedad en el CFTR que den como resultado un tránsito, síntesis y/o apertura y cierre de canales defectuosos podrían regularse positiva o negativamente para alterar la secreción de aniones y modificar la progresión de la enfermedad y/o su gravedad.
Aunque el CFTR transporta varias moléculas además de aniones, está claro que este papel (el transporte de aniones) representa un elemento en un mecanismo importante de transporte de iones y agua a través del epitelio. Los otros elementos incluyen el canal de Na+ epitelial, ENaC, el cotransportador de Na+/2Cl -/K+, la bomba de Na+-K+-ATPasa y los canales de K+ de la membrana basolateral, que son responsables de la captación de cloruro en la célula.
Estos elementos trabajan juntos para conseguir un transporte direccional a través del epitelio mediante su expresión y localización selectiva dentro de la célula. La absorción de cloruro tiene lugar por la actividad coordinada del ENaC y del CFTR presentes en la membrana apical y la bomba de Na+-K+-ATPasa y los canales de Cl -expresados en la superficie basolateral de la célula. El transporte activo secundario de cloruro desde el lado luminal conduce a la acumulación de cloruro intracelular, que después puede abandonar pasivamente la célula a través de canales de Cl -, dando como resultado un transporte vectorial. La disposición del cotransportador de Na+/2Cl -/K+, la bomba de Na+K+-ATPasa y los canales de K+ de la membrana basolateral en la superficie basolateral y del CFTR en el lado luminal coordinan la secreción de cloruro mediante CFTR en el lado luminal. Debido a que el agua probablemente nunca se transporta activamente de por sí, su flujo a través de los epitelios depende de diminutos gradientes osmóticos transepiteliales generados por el flujo masivo de sodio y cloruro.
Además de la fibrosis quística, la modulación de la actividad de CFTR puede ser beneficiosa para otras enfermedades no causadas directamente por mutaciones en el CFTR, tales como enfermedades secretoras y otras enfermedades del plegamiento de proteínas mediadas por CFTR. Estas incluyen, pero sin limitación, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), la enfermedad del ojo seco y el síndrome de Sjögren.
La EPOC está caracterizada por una limitación del flujo de aire que es progresiva y no totalmente reversible. La limitación del flujo de aire es debida a una hipersecreción de moco, enfisema y bronquiolitis. Los activadores del CFTR de tipo silvestre o mutante ofrecen un tratamiento potencial de la hipersecreción de moco y del aclaramiento mucociliar alterado que es común en la EPOC. En concreto, el aumento de la secreción de aniones a través de CFTR puede facilitar el transporte de fluido hacia el líquido de la superficie de las vías respiratorias para hidratar el moco y optimizar la viscosidad del fluido periciliar. Esto conduciría a un aclaramiento mucociliar aumentado y a una reducción de los síntomas asociados con la EPOC. La enfermedad del ojo seco está caracterizada por una disminución en la producción acuosa de la lágrima y perfiles anormales de lípidos, proteínas y mucina en la película lacrimal. Existen muchas causas del ojo seco, algunas de las cuales incluyen la edad, la cirugía ocular de Lasik, la artritis, medicaciones, quemaduras químicas/térmicas, alergias y enfermedades, tales como la fibrosis quística y el síndrome de Sjögren. El aumento de la secreción de aniones a través del CFTR aumentaría el transporte de fluido desde las células endoteliales corneales y glándulas secretoras que rodean el ojo para aumentar la hidratación corneal. Esto ayudaría a aliviar los síntomas asociados con la enfermedad del ojo seco. El síndrome de Sjögren es una enfermedad autoimmune en la que el sistema inmune ataca las glándulas productoras de humedad por todo el cuerpo, incluyendo el ojo, la boca, la piel, el tejido respiratorio, el hígado, la vagina y los intestinos. Los síntomas incluyen sequedad ocular, de boca y vaginal, así como enfermedad pulmonar. La enfermedad también está asociada con artritis reumatoide, lupus sistémico, esclerosis sistémica y polimiositis/dermatomiositis. Se cree que un tránsito de proteínas defectuoso causa la enfermedad, para la que las opciones de tratamiento son limitadas. Los moduladores de la actividad de CFTR pueden hidratar los diversos órganos afectados por la enfermedad y ayudar a elevar los síntomas asociados.
Como se ha analizado anteriormente, se cree que la deleción del resto 508 en el ΔF508-CFTR impide que la proteína naciente se pliegue correctamente, dando como resultado la incapacidad de esta proteína mutante para salir del RE y transitar hacia la membrana plasmática. Como resultado, están presentes cantidades insuficientes de la proteína madura en la membrana plasmática y el transporte de cloruro dentro de los tejidos epiteliales se reduce significativamente. De hecho, se ha demostrado que este fenómeno celular de procesamiento del RE defectuoso de los transportadores ABC por la maquinaria del RE es la base subyacente, no sólo para la enfermedad de la fibrosis quística, sino para una amplia variedad de otras enfermedades aisladas y hereditarias. Las dos formas en que la maquinaria del RE puede malfuncionar son por pérdida del acoplamiento con la exportación del RE de las proteínas conduciendo a su degradación, o por acumulación en el RE de estas proteínas defectuosas/plegadas erróneamente (Aridor M, y col., Nature Med., 5(7), págs. 745-751 (1999); Shastry, B.S., y col., Neurochem. International, 43, págs. 1-7 (2003); Rutishauser, J., y col., Swiss Med Wkly, 132, págs. 211-222 (2002); Morello, JP y col., TIPS, 21, págs.
466-469 (2000); Bross P., y col., Human Mut., 14, págs. 186-198 (1999)). Las enfermedades asociadas con la primera clase de malfuncionamiento del RE son la fibrosis quística (debida al ΔF508-CFTR plegado erróneamente, como se ha analizado anteriormente), el enfisema hereditario (debido a aI-antitripsina; variantes no Piz), la hemocromatosis hereditaria, deficiencias de la coagulación-fibrinolisis, tales como la deficiencia de proteína C, el angioedema hereditario de Tipo 1, deficiencias en el procesamiento de lípidos, tales como la hipercolesterolemia familiar, quilomicronemia de Tipo 1, abetalipoproteinemia, enfermedades del almacenamiento lisosomal, tales como la enfermedad de célula I/pseudo-Hurler, mucopolisacaridosis (debida a enzimas del procesamiento lisosomal), Sandhof/Tay-Sachs (debida a β-hexosaminidasa), Crigler-Najjar tipo II (debida a la UDP-glucuronil-siálicotransferasa), poliendocrinopatía/hiperinsulinemia, diabetes mellitus (debida al receptor de insulina), enanismo de Laron (debido al receptor de hormona del crecimiento), deficiencia de mieloperoxidasa, hipoparatiroidismo primario (debido a la hormona preproparatiroidea), melanoma (debido a tirosinasa). Las enfermedades asociadas con la última clase de malfuncionamiento del RE son la glucanosis CDG tipo 1, el enfisema hereditario (debido a la α1antitripsina (variante PiZ), el hipertiroidismo congénito, la osteogénesis imperfecta (debida al procolágeno de Tipo I, II, IV), la hipofibrinogenemia hereditaria (debida al fibrinógeno), la deficiencia de ACT (debida a la α1antiquimotripsina), la diabetes insípida (DI), la DI neurofiseal (debida a la hormona vasopresina/receptor V2), la DI nefrogénica (debida a la acuaporina II), el síndrome de Charcot-Marie Tooth (debido a la proteína de mielina periférica 22), la enfermedad de Perlizaeus-Merzbacher, enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Alzheimer (debida a la βAPP y a las presenilinas), la enfermedad de Parkinson, la esclerosis lateral amiotrófica, la parálisis supranuclear progresiva, la enfermedad de Pick, varios trastornos neurológicos de la poliglutamina tales como el Huntington, la ataxia espinocerebelar tipo I, la atrofia muscular espinal y bulbar, atrofia dentatorrubro palidoluisiana y distrofia miotónica, así como encefalopatías espongiformes, tales como la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob hereditaria (debida a un defecto en el procesamiento de la proteína priónica), la enfermedad de Fabry (debida a la α-galactosidasa A lisosomal), el síndrome de Straussler-Scheinker, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), la enfermedad del ojo seco y el síndrome de Sjögren.
Además de la regulación positiva de la actividad de CFTR, la reducción de la secreción de aniones por moduladores del CFTR puede ser beneficiosa para el tratamiento de diarreas secretoras, en las que el transporte de agua epitelial se aumenta espectacularmente como resultado del transporte de cloruro activado por secretagogos. El mecanismo implica la elevación del AMPc y la estimulación del CFTR.
Aunque existen numerosas causas de diarrea, las consecuencias principales de las enfermedades diarreicas, que se producen como resultado de un transporte de cloruro excesivo, son comunes a todas e incluyen deshidratación, acidosis, crecimiento alterado y muerte.
Las diarreas agudas y crónicas representan un problema médico muy importante en muchas áreas del mundo. La diarrea es tanto un factor importante en la malnutrición como la causa principal de muerte (5.000.000 muertes/año) en niños menores de cinco años de edad.
Las diarreas secretoras también son una afección peligrosa en pacientes del síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) y de enfermedad inflamatoria del intestino (EII) crónica. Dieciséis millones de viajeros a países en vías de desarrollo desde naciones industrializadas desarrollan diarrea cada año, variando la gravedad y el número de casos de diarrea dependiendo del país y del área del viaje.
La diarrea en animales de granja y mascotas tales como vacas, cerdos y caballos, ovejas, cabras, gatos y perros, también conocida como diarrea neonatal, es una causa principal de muerte en estos animales. La diarrea puede ser el resultado de cualquier transición importante, tal como destete o movimiento físico, así como en respuesta a varias infecciones bacterianas y víricas y, generalmente, se produce en las primeras pocas horas de la vida del animal.
La bacteria causante de diarrea más común es E. coli enterotoxigénica (ETEC) que tiene el antígeno de pili K99. Las causas víricas comunes de diarrea incluyen rotavirus y coronavirus. Otros agentes infecciosos incluyen Cryptosporidium, Giardia lamblia y Salmonella, entre otros.
Los síntomas de infección rotaviral incluyen la excreción de heces acuosas, deshidratación y debilidad. Los coronavirus causan una enfermedad más grave en los animales recién nacidos y tienen una mayor tasa de mortalidad que la infección rotaviral. A menudo, sin embargo, un animal joven puede infectarse con más de un virus
o con una combinación de microorganismos víricos y bacterianos al mismo tiempo. Esto aumenta enormemente la gravedad de la enfermedad.
Por consiguiente, existe la necesidad de moduladores de la actividad de CFTR, y composiciones de los mismos, que puedan usarse para modular la actividad del CFTR en la membrana celular de un mamífero.
Existe la necesidad de procedimientos de tratamiento de enfermedades mediadas por CFTR usando dichos moduladores de la actividad de CFTR.
Existe la necesidad de procedimientos de modulación de la actividad de CFTR en una membrana celular ex vivo de un mamífero. Los documentos WO 2005/049018 A1 y WO 2005/075435 A1 describen tiazoles como moduladores de transportadores de casetes de unión a ATP.
Ahora se ha descubierto que los compuestos de la presente invención, y una composición farmacéuticamente aceptable, son útiles como moduladores de la actividad de CFTR. Esta fórmula I o fórmula II:
5 o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la que Rx, el anillo A, RAA, RBB, Z y q se describen a continuación.
Estos compuestos y composiciones farmacéuticamente aceptables son útiles para tratar o reducir la gravedad de varias enfermedades, trastornos o afecciones, incluyendo, pero sin limitación, fibrosis quística, enfisema hereditario, hemocromatosis hereditaria, deficiencias de la coagulación-fibrinolisis, tales como la deficiencia de proteína C, 10 angioedema hereditario de Tipo 1, deficiencias en el procesamiento de lípidos, tales como la hipercolesterolemia familiar, quilomicronemia de Tipo 1, abetalipoproteinemia, enfermedades del almacenamiento lisosomal, tales como la enfermedad de célula I/pseudo-Hurler, mucopolisacaridosis, Sandhof/Tay-Sachs, Crigler-Najjar tipo II, poliendocrinopatía/hiperinsulinemia, diabetes mellitus, enanismo de Laron, deficiencia de mieloperoxidasa, hipoparatiroidismo primario, melanoma, glucanosis CDG tipo 1, enfisema hereditario, hipertiroidismo congénito, 15 osteogénesis imperfecta, hipofibrinogenemia hereditaria, deficiencia de ACT, diabetes insípida (DI), DI neurofiseal, DI nefrogénica, síndrome de Charcot-Marie Tooth, enfermedad de Perlizaeus-Merzbacher, enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la esclerosis lateral amiotrófica, la parálisis supranuclear progresiva, la enfermedad de Pick, el Huntington, ataxia espinocerebelar tipo I, atrofia muscular espinal y bulbar, atrofia dentatorrubro palidoluisiana y distrofia miotónica, encefalopatías
20 espongiformes, tales como la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob hereditaria (debida a un defecto en el procesamiento de la proteína priónica), la enfermedad de Fabry, la enfermedad de Straussler-Scheinker, diarrea secretora, enfermedad renal poliquística, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), enfermedad del ojo seco o síndrome de Sjögren.
25 I. Descripción General de Compuestos de la Invención:
La presente invención proporciona compuestos de fórmula I o de fórmula II:
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en las que:
cada Rx es independientemente hidrógeno, halo, CF3, alquilo C1-C4 o -O-alquilo C1-C4; con la condición de que los dos Rx no sean simultáneamente hidrógeno; o los dos RX tomados juntos formen el anillo (a):
X es CH2, CF2, CH2-CH2 o CF2-CF2;
el anillo A es un anillo de cicloalquilo monocíclico de 3-7 miembros;
RAA y RBB, tomados junto con el átomo de nitrógeno, forman un anillo de pirrolidinilo sustituido con OR';
R' es hidrógeno o alifático C1-C6, en el que hasta dos unidades carbono de dicho alifático están opcional e
independientemente reemplazadas por -CO-, -CS-, -COCO-, -CONR-, -CONRNR-, -CO2-, -OCO-, -NRCO2-, -O, -NRCONR-, -OCONR-, -NRNR, -NRNRCO-, -NRCO-, -S-, -SO, -SO2-, -NR-, -SO2NR-NRSO2-o -NRSO2NR-;
R es hidrógeno o alifático C1-C6;
Z es halo, CN, COOH, CF3 o difluorometilendioxi; y
q es 0-3.
Como se usan en el presente documento, las definiciones siguientes serán aplicables a menos que se indique otra cosa.
El término "CFTR", como se usa en el presente documento, significa el regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística, o una mutación del mismo, capaz de una actividad reguladora, incluyendo, pero sin limitación, ΔF508 CFTR y G551D CFTR (véase, por ejemplo, http: //www.genet.sickkids.on.ca/cftr/, para mutaciones de CFTR).
El término "modular", como se usa en el presente documento, significa aumentar o disminuir en una cantidad medible.
El término "corrección", como se usa en el presente documento, significa aumentar el número de CFTR en una membrana de una célula.
El término "potenciador", como se usa en el presente documento, significa un compuesto que aumenta la actividad de apertura y cierre del CFTR en una membrana de una célula.
La expresión "sustituyente de retirada de electrones", como se usa en el presente documento, significa un átomo o un grupo que es electronegativo respecto al hidrógeno. Véase, por ejemplo, "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure," Jerry March, 4ª Ed., John Wiley & Sons (1992), por ejemplo, págs. 14-16, 18-19, etc. Los sustituyentes ejemplares de este tipo incluyen halo, CN, COOH, CF3, etc.
Para los fines de la presente invención, los elementos químicos se identifican de acuerdo con la Tabla Periódica de los Elementos, versión CAS, Handbook of Chemistry and Physics, 75ª Ed. Además, los principios generales de la química orgánica se describen en "Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, y en "March's Advanced Organic Chemistry", 5ª Ed., Ed.: Smith, M. B. y March, J., John Wiley & Sons, Nueva York: 2001, cuyo contenido completo se incorpora por la presente por referencia.
A menos que se especifique otra cosa, el término "alifático" o "grupo alifático", por sí mismo, como se usa en el presente documento, se refiere a una cadena de hidrocarburo de cadena lineal (es decir, no ramificada) o ramificada, sustituida o sin sustituir, que está completamente saturada o que contiene una o más unidades de insaturación, o un hidrocarburo monocíclico o hidrocarburo bicíclico que está completamente saturado o que contiene una o más unidades de insaturación, pero que no es aromático (también denominado en el presente documento "carbociclo", "cicloalifático" o "cicloalquilo"), que tiene un solo punto de unión con el resto de la molécula. A menos que se especifique otra cosa, los grupos alifáticos contienen 1-20 átomos de carbono alifáticos. En algunas realizaciones, los grupos alifáticos contienen 1-10 átomos de carbono alifáticos. En otras realizaciones, los grupos alifáticos contienen 1-8 átomos de carbono alifáticos. En otras realizaciones más, los grupos alifáticos contienen 1-6 átomos de carbono alifáticos, y aún en otras realizaciones los grupos alifáticos contienen 1-4 átomos de carbono alifáticos. En algunas realizaciones, "cicloalifático" (o "carbociclo" o "cicloalquilo") se refiere a un hidrocarburo C3-C8 monocícilco o hidrocarburo C8-C12 bicíclico que está completamente saturado o que contiene una o más unidades de insaturación, pero que no es aromático, que tiene un solo punto de unión con el resto de la molécula en el que cualquier anillo individual de dicho sistema de anillo bicíclico tiene 3-7 miembros. Los grupos alifáticos adecuados incluyen, pero sin limitación, grupos alquilo, alquenilo y alquinilo lineales o ramificados, sustituidos o sin sustituir, e híbridos de los mismos tales como (cicloalquil)alquilo, (cicloalquenil)alquilo o (cicloalquil)alquenilo.
El término "insaturado", como se usa en el presente documento, significa que un resto tiene una o más unidades de insaturación.
A menos que se especifique estereoquímicamente, las estructuras representadas en el presente documento también pretenden incluir todas las formas isoméricas (por ejemplo, enantioméricas, diastereoméricas y geométricas (o conformacionales)) de la estructura; por ejemplo, las configuraciones R y S para cada centro asimétrico, isómeros de doble enlace (Z) y (E) e isómeros conformacionales (Z) y (E), incluyendo mezclas que contienen un exceso de un enantiómero con respecto al otro enantiómero o un exceso de un diastereómero con respecto a otro. A menos que se especifique otra cosa, los isómeros estereoquímicos individuales así como mezclas enantioméricas, diastereoméricas y geométricas (o conformacionales) de los compuestos de la presente invención están dentro del alcance de la invención. A menos que se indique otra cosa, todas las formas tautoméricas de los compuestos de la invención están dentro del alcance de la invención. Además, a menos que se indique otra cosa, las estructuras representadas en el presente documento también pretenden incluir compuestos que difieren únicamente en la presencia de uno o más átomos enriquecidos con isótopos. Por ejemplo, los compuestos que tienen las estructuras de la presente invención excepto por el reemplazo de hidrógeno por deuterio o tritio, o el reemplazo de un carbono por un carbono enriquecido 13C o 14C están dentro del alcance de la presente invención. Dichos compuestos son útiles, por ejemplo, como herramientas analíticas o sondas en ensayos biológicos.
En una realización, cada RX es independientemente hidrógeno, halo o CF3; con la condición de que los dos RX no sean simultáneamente hidrógeno. En otra realización, un RX es hidrógeno y el otro RX es halo o CF3. En otra realización, los dos RX son halo.
En una realización, los dos grupos RX tomados juntos forman el anillo (a).
En ciertas realizaciones, X es CH2. En otras realizaciones, X es CF2. O, X es CH2-CH2. En ciertas otras realizaciones, X es CF2-CF2;
En una realización, el anillo A es ciclopropilo, ciclopentilo, o ciclohexilo. En otra realización, el anillo A es ciclopropilo
o ciclopentilo. En ciertas realizaciones, el anillo A es ciclopropilo.
En una realización, R es hidrógeno. O, R es alquilo C1-C6. El R ejemplar incluye metilo, etilo o propilo.
En una realización, R' es hidrógeno. O, R' es alquilo C1-C6. Los R' ejemplares incluyen metilo, etilo, propilo o C(O)Me.
En una realización, RAA y RBB, tomados juntos, forman un pirrolidinilo con un sustituyente OH.
En una realización, Z se selecciona entre halo, CF3 o difluorometilendioxi.
En una realización, q es 0, O, q es 1-2. En ciertas realizaciones, q es 1, O, q es 2.
En otra realización, los compuestos de fórmula I o de fórmula II comprenden uno o más, y preferentemente todas, las siguientes características:
los dos Rx se toman juntos para formar el anillo (a);
X es CH2;
el anillo A es ciclopropilo;
R' es hidrógeno;
q es 1 ó2; y
Z es halo, CF3 o difluorometilendioxi.
En otra realización, los compuestos de fórmula I o de fórmula II comprenden una o más, y preferentemente todas, las siguientes características:
los dos Rx se toman juntos para formar el anillo (a);
X es CH2;
R es hidrógeno;
el anillo A es ciclopropilo;
R' es hidrógeno;
q es 1 ó2; y
Z es halo, CF3 o difluorometilendioxi.
En otra realización, los compuestos de fórmula I o de fórmula II comprenden una o más, y preferentemente todas, las siguientes características:
los dos Rx se toman juntos para formar el anillo (a);
X es CF2;
el anillo A es ciclopropilo;
R' es hidrógeno;
q es 1 ó2; y
Z es halo, CF3 o difluorometilendioxi.
En otra realización, los compuestos de fórmula I o de fórmula II comprenden una o más, y preferentemente todas, las siguientes características:
los dos RX se toman juntos para formar el anillo (a);
X es CF2;
R es hidrógeno;
el anillo A es ciclopropilo;
R' es hidrógeno;
q es 1 ó2; y
Z es halo, CF3 o difluorometilendioxi.
En una realización de compuestos de fórmula I, RAA y RBB, tomados junto con el átomo de nitrógeno, forman el siguiente anillo (i):
En una realización de compuestos de fórmula II, RAA y RBB, tomados junto con el átomo de nitrógeno, forman el siguiente anillo (ii):
En una realización de compuestos de fórmula I, RAA y RBB, tomados junto con el átomo de nitrógeno, forman el siguiente anillo (iii):
En una realización de compuestos de fórmula II, RAA y RBB, tomados junto con el átomo de nitrógeno, forman el siguiente anillo (iv):
En una realización alternativa, la presente invención proporciona intermedios que tienen la formula I' o la fórmula II':
en las que:
RX, R, el anillo A, Z y q son como se han definido anteriormente;
L es un engarce seleccionado entre C(O), SO2;
p es 0 ó1; y
CA es un auxiliar quiral adecuado.
El término "auxiliar quiral", como se usa en el presente documento, se refiere a una molécula o fragmento molecular asimétrico que se usa para conseguir la resolución química de una mezcla racémica o diastereomérica. Dichos auxiliares quirales pueden poseer un centro quiral tal como metilbencilamina o varios centros quirales tal como mentol. El propósito de un auxiliar quiral, una vez que se ha formado en el material de partida, es permitir la
5 separación simple de la mezcla diastereomérica resultante. Véase, por ejemplo, J. Jacques y col., "Enantiomers, Racemates And Resolutions," pp. 251-369, John Wiley y Sons, Nueva York (1981); E. L. Eliel y S. H. Wilen, "Stereochemistry of Organic Compounds," pp. 868-870, John Wiley y Sons (1994).
Los auxiliares quirales adecuados útiles en la presente invención incluyen los que son susceptibles de unión con el engarce L anterior (es decir, p es 1) o directamente con el átomo de oxígeno (es decir, p es 0). Pueden encontrarse
10 ejemplos de dichos auxiliares quirales, por ejemplo, en E. L. Eliel S. H. Wilen, ibid, pp. 337-340.
En una realización, CA, L, p y el átomo de oxígeno unido a ellos, tomados juntos, son (+)-10-canforsulfonato, éster (1S,4R)-(-)-ω-canfánico, (1R,2S,5R)-(-)-mentolcarbonato, (1S,2R,5S)-(+)-mentolcarbonato, (1R,2R)-1-fenil-2ciclopropiléster o (3R)-tetrahidrofurano-3-carbonato.
Los compuestos ejemplares de la presente invención se muestran a continuación en la Tabla 1.
15
Tabla 1
En una realización, la presente invención proporciona un procedimiento para producir un compuesto de fórmula I o de fórmula II:
que comprende la etapa de hacer reaccionar en unas primeras condiciones adecuadas un compuesto de fórmula R1 con un compuesto de fórmula I-A para producir dicho compuesto de fórmula I, o un compuesto de fórmula II-A para producir dicho compuesto de fórmula II:
10 en la que:
cada Rx es independientemente hidrógeno, halo, CF3, alquilo C1-C4 o -O-alquilo C1-C4; con la condición de que los dos Rx no sean simultáneamente hidrógeno; o los dos Rx tomados juntos formen el anillo (a):
X es CH2, CF2, CH2-CH2 o CF2-CF2;
el anillo A es un anillo de cicloalquilo monocíclico de 3-7 miembros;
RAA y RBB, tomados junto con el átomo de nitrógeno, forman un anillo de pirrolidinilo sustituido con OR';
R' es hidrógeno o alifático C1-C6, en el que hasta dos unidades carbono de dicho alifático están opcional e
independientemente reemplazadas por -CO-, -CS-, -COCO-, -CONR-, -CONRNR-, -CO2-, -OCO-, -NRCO2-, -O
5
10
15
20
25
30
35
40
, -NRCONR-, -OCONR-, -NRNR, -NRNRCO-, -NRCO-, -S-, -SO, -SO2-, -NR-, -SO2NR-, NRSO2-o -NRSO2NR;
R es hidrógeno o alifático C1-C6;
Z es un sustituyente de extracción de electrones; y
q es 0-3; y
LG1 es un primer grupo saliente adecuado
Como se usa en el presente documento, la expresión "primeras condiciones de reacción" se refiere a condiciones adecuadas para efectuar la reacción entre el compuesto de fórmula I-A y el compuesto de fórmula R-1 o entre el compuesto de fórmula II-A y el compuesto de fórmula R-1. Dichas condiciones adecuadas incluyen, por ejemplo, un primer disolvente adecuado, una primera temperatura adecuada y un agente reductor adecuado. Un experto en la materia conocerá varias de dichas condiciones adecuadas que efectúan la reacción entre el compuesto de fórmula IA y el compuesto de fórmula R-1 o entre el compuesto de fórmula II-A y el compuesto de fórmula R-1.
En una realización, el primer disolvente adecuado es un disolvente aprótico polar, un disolvente prótico polar, un disolvente apolar o una combinación adecuada de los mismos. Los disolventes ejemplares útiles como primer disolvente adecuado incluyen metanol, etanol, propanol, isopropanol, t-butanol, diclorometano, dicloroetano, tolueno, tetrahidrofurano, dioxano, éter dietílico, éter dimetílico, acetonitrilo, dimetilformamida, DMAC o NMP.
En una realización, la primera temperatura adecuada es una temperatura que es suficiente para efectuar la reacción entre el compuesto de fórmula I-A y el compuesto de fórmula R-1 en el primer disolvente adecuado. En otra realización, la primera temperatura adecuada es una temperatura que es suficiente para efectuar la reacción entre el compuesto de fórmula II-A y el compuesto de fórmula R-1 en el primer disolvente adecuado. La primera temperatura adecuada ejemplar incluye entre aproximadamente 0 ºC y aproximadamente 110 ºC. En una realización, la primera temperatura adecuada está entre aproximadamente 0 ºC y aproximadamente 25 ºC.
En una realización, el agente reductor adecuado es un agente reductor que es capaz de efectuar la reacción entre el compuesto de fórmula I-A y el compuesto de fórmula R-1. En otra realización, el agente reductor adecuado es un agente reductor que es capaz de efectuar la reacción entre el compuesto de fórmula II-A y el compuesto de fórmula R-1. Un experto en la materia conocerá agentes reductores adecuados para esa reacción. Los agentes adecuados para la presente invención incluyen un metalo-borohidruro o un reactivo que puede experimentar hidrogenación catalítica. Los ejemplos de dichos agentes reductores adecuados incluyen borohidruro sódico, cianoborohidruro sódico, borohidruro de litio, triacetoxiborohidruro sódico, borohidruro cálcico, hidrógeno en presencia de un catalizador de metal de transición tal como Pd/C.
En otra realización, LG1 es un primer grupo saliente adecuado que puede desplazarse para producir el compuesto de fórmula I o el compuesto de fórmula II. Véase, "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure," pp. 339-357, Jerry March, 4ª Ed., John Wiley y Sons (1992).
El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que LG1 se selecciona entre alquilsulfonato, arilsulfonato, haluro, alquilcarboxilato.
En una realización, el compuesto de fórmula I-A se produce a partir de la fórmula I-B:
en la que [CA] es un auxiliar quiral adecuado;
comprendiendo dicho procedimiento la etapa de retirar dicho auxiliar quiral en unas segundas condiciones
adecuadas.
En una realización alternativa, el compuesto de fórmula II-A se produce a partir de la fórmula II-B:
en la que [CA] es un auxiliar quiral adecuado;
comprendiendo dicho procedimiento la etapa de retirar dicho auxiliar quiral en unas segundas condiciones adecuadas.
5 Un "auxiliar quiral adecuado" anterior en compuesto de fórmula II-B o fórmula I-B es un auxiliar quiral que puede unirse a un grupo amino. Una mezcla isomérica de un compuesto que contiene dicho grupo amino con un auxiliar quiral unido al mismo se separa fácilmente en sus isómeros individuales por medios de separación quiral adecuados. Véase, por ejemplo, J. Jacques y col., "Enantiomers, Racemates And Resolutions," pp. 251-369, John Wiley y Sons, Nueva York (1981); E. L. Eliel y S. H. Wilen, "Stereochemistry of Organic Compounds," pp. 868-870, John Wiley y
10 Sons (1994).
En una realización, dicho auxiliar quiral adecuado es un grupo alquilsulfoxilo.
En otra realización, dichas segundas condiciones adecuadas comprenden un ácido prótico adecuado y un segundo disolvente adecuado.
En una realización, dicho segundo disolvente adecuado se selecciona entre un disolvente aprótico polar o un 15 disolvente prótico.
Los disolventes apróticos polares ejemplares incluyen dioxano, tetrahidrofurano, éter dietílico, diclorometano, etc. Los disolventes próticos ejemplares incluyen metanol, etanol, i-propanol, t-butanol, etc.
En una realización, dicho segundo disolvente adecuado es un disolvente aprótico polar.
En otra realización, dicho compuesto de fórmula I-B y el compuesto de fórmula II-B se producen haciendo
20 reaccionar, respectivamente, un compuesto de fórmula I-C o de fórmula II-C con un compuesto de fórmula R-2 en unas terceras condiciones adecuadas:
en las que:
R es hidrógeno o alifático C1-C6;
R1 es hidrógeno o un primer grupo protector adecuado;
[CA] es un auxiliar quiral adecuado; y
LG2 es un segundo grupo saliente adecuado.
En una realización, LG2 se selecciona entre haluro, OC(O)(alquilo C1-C6), pentafluorofenoxi, alcoxi C1-C6,
OCO2(alquilo C1-C6) o hidroxi.
En una realización, R1 es hidrógeno.
En otra realización, dichas terceras condiciones adecuadas comprenden un tercer agente de acoplamiento
adecuado y un tercer disolvente adecuado.
En otra realización, dicho agente de acoplamiento adecuado se selecciona entre DCC, DCI, HATU, TCPH o HBTU.
En una realización, dicho tercer disolvente adecuado se selecciona entre diclorometano, dioxano, acetonitrilo, DMF,
dicloroetano o tetrahidrofurano.
En otra realización, dicho compuesto de fórmula I-C o de fórmula II-C se produce a partir de una mezcla isomérica
de un compuesto de fórmula R-3:
10
en la que:
R, Z y q son como se han definido anteriormente;
PG1 es un segundo grupo protector adecuado; y
[CA] es un auxiliar quiral adecuado;
15 comprendiendo dicho procedimiento dos etapas, en el que una de dichas dos etapas es separar dicha mezcla isomérica usando medios de separación adecuados, y la otra de dichas dos etapas es la conversión de PG1 en R1 en unas cuartas condiciones adecuadas.
En una realización, dichos medios de separación adecuados comprenden medios cromatográficos adecuados. Los ejemplos de dichos medios incluyen cromatografía en columna o cromatografía de capa fina.
20 En otra realización, dichos medios de separación adecuados comprenden medios de cristalización adecuados.
En otra realización, dichas cuartas condiciones adecuadas comprenden un reactivo de desprotección adecuado y un cuarto disolvente adecuado. Un reactivo de desprotección adecuado ejemplar es ácido trifluoroacético.
En una realización, dicho cuarto disolvente adecuado es un disolvente aprótico polar. Los disolventes ejemplares incluyen diclorometano, tetrahidrofurano, dioxano, éter dietílico, etc.
25 En otra realización, dicho compuesto de fórmula R-3 se produce a partir de un compuesto de fórmula R-4 y un compuesto de fórmula R-5:
en las que:
PG1 es un segundo grupo protector adecuado;
M es un catión de metal adecuado; y
[CA] es un auxiliar quiral adecuado;
comprendiendo dicho procedimiento las etapas de hacer reaccionar dicho compuesto de fórmula R-4 con dicho compuesto de fórmula R-5 en unas quintas condiciones adecuadas.
En una realización, dicho M se selecciona entre Li+, Na+ o Mg++ .
En otra realización, dicho PG1 se selecciona entre un alquilcarbamato, trifluoroacetilo, trialquilsililo o pivaloílo. O,
dicho PG1 es BOC o trimetilsililo.
En una realización, dichas quintas condiciones adecuadas comprenden un quinto disolvente adecuado y una quinta
temperatura adecuada. En una realización, dicha temperatura adecuada es de aproximadamente -78 ºC.
En otra realización, dicho quinto disolvente adecuado es tetrahidrofurano.
En una realización alternativa, dicho compuesto de fórmula R-1 es:
O, dicho compuesto de fórmula R-1 es:
10 En otra realización, dicho compuesto de fórmula I o de fórmula II se seleccionan de la Tabla 1.
4. Esquemas Sintéticos Generales
Los compuestos de la presente invención pueden prepararse por procedimientos conocidos en la técnica. A continuación se ilustran rutas sintéticas ejemplares para preparar los compuestos de la presente invención. El Esquema I-A que se muestra a continuación ilustra un procedimiento para producir el intermedio A:
a) NaOH al 50 %, Y(CH2)nY, BTEAC (cloruro de bencil trietil amonio); Y= grupo saliente adecuado. El Esquema I-B que se muestra a continuación ilustra un procedimiento para producir el intermedio B.
a) Br2; b) tiourea, (Me)2NCH(OMe)2; c) HCl
El Esquema I-C que se muestra a continuación ilustra un procedimiento para producir compuestos de fórmula I o de fórmula II:
a) SOCl2, DMF; b) 1,4-dioxano, Et3N; c) NaBH4, MeOH; d) i) CH3SO2Cl, DCM, Et3N; ii) RAARBBNH; e) cromatografía quiral
El Esquema I-D ilustra la síntesis de un compuesto ejemplar de la presente invención.
a) NaOH acuoso al 50 %, 1,2-clorobromoetano, BTEAC
a) Br2; b) tiourea, (Me)2NCH(OMe)2; c) HCl
a) SOCl2, DMF; b) 1,4-dioxano, Et3N; c) NaBH4, MeOH; d) i) CH3SO2Cl, DCM, Et3N; ii) (R)-pirrolidinol; e) cromatografía quiral
El Esquema II-A que se muestra a continuación ilustra otro procedimiento ejemplar para preparar compuestos de la presente invención usando un auxiliar quiral.
El Esquema II-B que se muestra a continuación ilustra un procedimiento para preparar un compuesto ejemplar de la presente invención usando un auxiliar quiral.
El Esquema III que se muestra a continuación ilustra otro procedimiento para preparar un compuesto de la presente invención.
b) Ti(OPr)4, dioxano; b) (Boc)2O, Et3N, DMAP, THF; c) n-BuLi, -78 ºC, THF; d) TFA al 50 %, CH2Cl2.
a) SOCl2, DMF, 60 ºC; b) Et3N, CH2Cl2; c) HCl en dioxano, CH3OH; d) NaBH4 (LG = grupo saliente).
a) SOCl2, DMF, 60 ºC; b) Et3N, CH2Cl2; c) HCl en dioxano, CH3OH; d) NaBH4 (LG = grupo saliente).
5 A continuación se relatan ejemplos ilustrativos adicionales para preparar compuestos de la presente invención.
5. Usos, formulación y administración
Composiciones farmacéuticamente aceptables
Como se ha analizado anteriormente, la presente invención proporciona compuestos que son útiles como moduladores de CFTR y, por lo tanto, son útiles en el tratamiento de enfermedades, trastornos o afecciones tales 10 como la fibrosis quística, el enfisema hereditario, la hemocromatosis hereditaria, deficiencias de la coagulaciónfibrinolisis, tales como la deficiencia de proteína C, el angioedema hereditario de Tipo 1, deficiencias en el procesamiento de lípidos, tales como la hipercolesterolemia familiar, quilomicronemia de Tipo 1, abetalipoproteinemia, enfermedades del almacenamiento lisosomal, tales como la enfermedad de célula I/pseudo-Hurler, mucopolisacaridosis, Sandhof/Tay-Sachs, Crigler-Najjar tipo II, poliendocrinopatía/hiperinsulinemia, diabetes 15 mellitus, enanismo de Laron, deficiencia de mieloperoxidasa, hipoparatiroidismo primario, melanoma, glucanosis CDG tipo 1, enfisema hereditario, hipertiroidismo congénito, osteogénesis imperfecta, hipofibrinogenemia hereditaria, deficiencia de ACT, diabetes insípida (DI), DI neurofiseal, DI nefrogénica, síndrome de Charcot-Marie Tooth,
enfermedad de Perlizaeus-Merzbacher, enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la esclerosis lateral amiotrófica, la parálisis supranuclear progresiva, la enfermedad de Pick, varios trastornos neurológicos de la poliglutamina tales como el Huntington, la ataxia espinocerebelar tipo I, la atrofia muscular espinal y bulbar, atrofia dentatorrubro palidoluisiana y distrofia miotónica, así como encefalopatías espongiformes, tales como la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob hereditaria (debida a un defecto en el procesamiento de la proteína priónica), la enfermedad de Fabry y el síndrome de Straussler-Scheinker.
Por consiguiente, en otro aspecto de la presente invención se proporcionan composiciones farmacéuticamente aceptables, en el que estas composiciones comprenden cualquiera de los compuestos que se describen en el presente documento y, opcionalmente, comprenden un vehículo, adyuvante o excipiente farmacéuticamente aceptable. En ciertas realizaciones, estas composiciones comprenden opcionalmente además uno o más agentes terapéuticos adicionales.
También se apreciará que ciertos de los compuestos de la presente invención pueden existir en forma libre para el tratamiento, o cuando sea apropiado, como un derivado farmacéuticamente aceptable de los mismos. De acuerdo con la presente invención, un derivado farmacéuticamente aceptable incluye, pero sin limitación, sales, ésteres, sales de dichos ésteres, o cualquier aducto o derivado farmacéuticamente aceptable, que tras su administración a un paciente que lo necesite es capaz de proporcionar, directa o indirectamente, un compuesto como se describe de otro modo en el presente documento, o un metabolito o resto del mismo.
Como se usa en el presente documento, la expresión "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellas sales que, dentro del alcance del buen juicio médico, son adecuadas para usarse en contacto con los tejidos de seres humanos y animales inferiores sin una toxicidad, irritación, respuesta alérgica y similares excesivas, y corresponden a una relación de beneficio/riesgo razonable. Una "sal farmacéuticamente aceptable" significa cualquier sal no tóxica
- o sal de un éster de un compuesto de la presente invención que, tras su administración a un destinatario, es capaz de proporcionar, directa o indirectamente, un compuesto de la presente invención o un metabolito inhibitoriamente activo o resto del mismo. Como se usa en el presente documento, la expresión "metabolito inhibitoriamente activo o resto del mismo" significa que un metabolito o resto del mismo también es un inhibidor de transportadores de casete de unión a ATP.
Las sales farmacéuticamente aceptables son bien conocidas en la técnica. Por ejemplo, S. M. Berge, y col. describen sales farmacéuticamente aceptables en detalle en J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19, incorporada en el presente documento por referencia. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la presente invención incluyen las derivadas de ácidos y bases orgánicas e inorgánicas adecuadas. Son ejemplos de sales de adición de ácido no tóxicas farmacéuticamente aceptables las sales de un grupo amino formadas con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico y ácido perclórico,
- o con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido oxálico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico o ácido malónico, o usando otros procedimientos usados en la técnica tales como intercambio de iones. Otras sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales de adipato, alginato, ascorbato, aspartato, bencenosulfonato, benzoato, bisulfato, borato, butirato, canforato, canforsulfonato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato, formato, fumarato, glucoheptonato, glicerofosfato, gluconato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, yodhidrato, 2-hidroxietanosulfonato, lactobionato, lactato, laurato, lauril sulfato, malato, maleato, malonato, metanosulfonato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, p-toluenosulfonato, undecanoato, valerato y similares. Las sales derivadas de bases apropiadas incluyen sales de metal alcalino, metal alcalinotérreo, amonio y N+(alquilo C1-4)4. La presente invención también prevé la cuaternización de cualquier grupo básico que contiene nitrógeno de los compuestos desvelados en el presente documento. Pueden obtenerse productos solubles o dispersables en agua o en aceite mediante dicha cuaternización. Las sales de metales alcalinos o alcalinotérreos representativas incluyen sodio, litio, potasio, calcio, magnesio y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables adicionales incluyen, cuando sea apropiado, cationes no tóxicos de amonio, amonio cuaternario y amina formados usando contraiones tales como haluro, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, sulfonato de alquilo inferior y sulfonato de arilo.
Como se ha descrito anteriormente, las composiciones farmacéuticamente aceptables de la presente invención comprenden además un vehículo, adyuvante o excipiente farmacéuticamente aceptable que, como se usa en el presente documento, incluye cualquiera de y todos los disolventes, diluyentes u otro vehículo líquido, adyuvantes de dispersión o suspensión, agentes tensioactivos, agentes isotónicos, agentes espesantes o emulsionantes, conservantes, aglutinantes sólidos, lubricantes y similares, según sea apropiado para la forma de dosificación particular deseada. Remington's Pharmaceutical Sciences, Decimosexta edición, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980) desvela diversos vehículos usados en la formulación de composiciones farmacéuticamente aceptables y técnicas conocidas para la preparación de las mismas. Excepto en la medida en que cualquier medio de vehículo convencional sea incompatible con los compuestos de la invención, tal como por producción de cualquier efecto biológico indeseable o interacción de otro modo de una forma perjudicial con cualquier otro componente o componentes de la composición farmacéuticamente aceptable, se contempla que su uso está dentro del alcance de la presente invención. Algunos ejemplos de materiales que pueden servir como vehículos farmacéuticamente aceptables incluyen, pero sin limitación, intercambiadores de iones, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, proteínas del suero, tales como albúmina sérica humana, sustancias tampón tales como fosfatos, glicina, ácido sórbico o sorbato de potasio, mezclas de glicéridos parciales de ácidos grasos vegetales saturados, agua, sales o electrolitos, tales como sulfato de protamina, hidrogenofosfato disódico, hidrogenofosfato de potasio, cloruro sódico, sales de cinc, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinilpirrolidona, poliacrilatos, ceras, polímeros de bloque de polietileno-polioxipropileno, grasa de lana, azúcares tales como lactosa, glucosa y sacarosa; almidones tales como almidón de maíz y almidón de patata; celulosa y sus derivados, tales como carboximetilcelulosa sódica, etil celulosa y acetato de celulosa; tragacanto en polvo; malta; gelatina; talco; excipientes tales como manteca de cacao y ceras de supositorio; aceites tales como aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón; aceite de cártamo; aceite de sésamo; aceite de oliva; aceite de maíz y aceite de soja; glicoles; tales como propilenglicol o polietilenglicol; ésteres tales como oleato de etilo y laurato de etilo; agar; agentes tamponantes tales como hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; ácido algínico; agua apirógena; solución salina isotónica; solución de Ringer; alcohol etílico y soluciones de tampón fosfato, así como otros lubricantes compatibles no tóxicos tales como laurilsulfato sódico y estearato de magnesio, así como agentes colorantes, agentes de liberación, agentes de revestimiento, agentes edulcorantes, saporíferos y perfumantes, conservantes y antioxidantes también pueden estar presentes en la composición, de acuerdo con el juicio del formulador.
Usos de compuestos y composiciones farmacéuticamente aceptables
Los compuestos de la invención pueden usarse en la fabricación de un medicamento para tratar una afección, enfermedad o trastorno en el que esté implicado el CFTR. En ciertas realizaciones, un compuesto de fórmula (I) puede usarse en la fabricación de un medicamento para tratar una afección, enfermedad o trastorno en el que esté implicada una deficiencia de CFTR.
En ciertas realizaciones preferidas, los compuestos de la invención pueden usarse en la fabricación de un medicamento para tratar la fibrosis quística, el enfisema hereditario (debido a aI-antitripsina; variantes no Piz), la hemocromatosis hereditaria, deficiencias de la coagulación-fibrinolisis, tales como la deficiencia de proteína C, el angioedema hereditario de Tipo 1, deficiencias en el procesamiento de lípidos, tales como la hipercolesterolemia familiar, quilomicronemia de Tipo 1, abetalipoproteinemia, enfermedades del almacenamiento lisosomal, tales como la enfermedad de célula I/pseudo-Hurler, mucopolisacaridosis (debida a enzimas del procesamiento lisosomal), Sandhof/Tay-Sachs (debida a β-hexosaminidasa), Crigler-Najjar tipo II (debida a la UDP-glucuronil-siálicotransferasa), poliendocrinopatía/hiperinsulinemia, diabetes mellitus (debida al receptor de insulina), enanismo de Laron (debido al receptor de hormona del crecimiento), deficiencia de mieloperoxidasa, hipoparatiroidismo primario (debido a la hormona preproparatiroidea), melanoma (debido a tirosinasa). Las enfermedades asociadas con la última clase de malfuncionamiento del RE son la glucanosis CDG tipo 1, el enfisema hereditario (debido a la α1antitripsina (variante PiZ), el hipertiroidismo congénito, la osteogénesis imperfecta (debida al procolágeno de Tipo I, II, IV), la hipofibrinogenemia hereditaria (debida al fibrinógeno), la deficiencia de ACT (debida a la α1antiquimotripsina), la diabetes insípida (DI), la DI neurofiseal (debida a la hormona vasopresina/receptor V2), la DI nefrogénica (debida a la acuaporina II), el síndrome de Charcot-Marie Tooth (debido a la proteína de mielina periférica 22), la enfermedad de Perlizaeus-Merzbacher, enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Alzheimer (debida a la βAPP y a las presenilinas), la enfermedad de Parkinson, la esclerosis lateral amiotrófica, la parálisis supranuclear progresiva, la enfermedad de Pick, varios trastornos neurológicos de la poliglutamina tales como el Huntington, la ataxia espinocerebelar tipo I, la atrofia muscular espinal y bulbar, atrofia dentatorrubro palidoluisiana y distrofia miotónica, así como encefalopatías espongiformes, tales como la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob hereditaria (debida a un defecto en el procesamiento de la proteína priónica), la enfermedad de Fabry (debida a la α-galactosidasa A lisosomal), el síndrome de Straussler-Scheinker, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), la enfermedad del ojo seco y el síndrome de Sjögren, que comprende la etapa de administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz de una composición que comprende un compuesto de fórmula (I),
o una realización preferida del mismo como se ha expuesto anteriormente.
De acuerdo con una realización preferida alternativa, un compuesto de fórmula (I), o una realización preferida del mismo, como se ha expuesto anteriormente, puede usarse en la fabricación de un medicamento para tratar la fibrosis quística.
De acuerdo con la invención, una "cantidad eficaz" del compuesto o composición farmacéuticamente aceptable es esa cantidad eficaz para tratar o disminuir la gravedad de uno o más de la fibrosis quística, el enfisema hereditario (debido a aI-antitripsina; variantes no Piz), la hemocromatosis hereditaria, deficiencias de la coagulación-fibrinolisis, tales como la deficiencia de proteína C, el angioedema hereditario de Tipo 1, deficiencias en el procesamiento de lípidos, tales como la hipercolesterolemia familiar, quilomicronemia de Tipo 1, abetalipoproteinemia, enfermedades del almacenamiento lisosomal, tales como la enfermedad de célula I/pseudo-Hurler, mucopolisacaridosis (debida a enzimas del procesamiento lisosomal), Sandhof/Tay-Sachs (debida a β-hexosaminidasa), Crigler-Najjar tipo II (debida a la UDP-glucuronil-siálico-transferasa), poliendocrinopatía/hiperinsulinemia, diabetes mellitus (debida al receptor de insulina), enanismo de Laron (debido al receptor de hormona del crecimiento), deficiencia de mieloperoxidasa, hipoparatiroidismo primario (debido a la hormona preproparatiroidea), melanoma (debido a tirosinasa). Las enfermedades asociadas con la última clase de malfuncionamiento del RE son la glucanosis CDG tipo 1, el enfisema hereditario (debido a la α1-antitripsina (variante PiZ), el hipertiroidismo congénito, la osteogénesis imperfecta (debida al procolágeno de Tipo I, II, IV), la hipofibrinogenemia hereditaria (debida al fibrinógeno), la deficiencia de ACT (debida a la α1-antiquimotripsina), la diabetes insípida (DI), la DI neurofiseal (debida a la hormona vasopresina/receptor V2), la DI nefrogénica (debida a la acuaporina II), el síndrome de Charcot-Marie Tooth (debido a la proteína de mielina periférica 22), la enfermedad de Perlizaeus-Merzbacher, enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Alzheimer (debida a la βAPP y a las presenilinas), la enfermedad de Parkinson, la esclerosis lateral amiotrófica, la parálisis supranuclear progresiva, la enfermedad de Pick, varios trastornos neurológicos de la poliglutamina tales como el Huntington, la ataxia espinocerebelar tipo I, la atrofia muscular espinal y bulbar, atrofia dentatorrubro palidoluisiana y distrofia miotónica, así como encefalopatías espongiformes, tales como la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob hereditaria (debida a un defecto en el procesamiento de la proteína priónica), la enfermedad de Fabry (debida a la α-galactosidasa A lisosomal), el síndrome de Straussler-Scheinker, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), la enfermedad del ojo seco y el síndrome de Sjögren.
Los compuestos y composiciones, de acuerdo con el procedimiento de la presente invención, pueden administrarse usando cualquier cantidad y cualquier vía de administración eficaz para tratar o disminuir la gravedad de uno o más de la fibrosis quística, el enfisema hereditario (debido a aI-antitripsina; variantes no Piz), la hemocromatosis hereditaria, deficiencias de la coagulación-fibrinolisis, tales como la deficiencia de proteína C, el angioedema hereditario de Tipo 1, deficiencias en el procesamiento de lípidos, tales como la hipercolesterolemia familiar, quilomicronemia de Tipo 1, abetalipoproteinemia, enfermedades del almacenamiento lisosomal, tales como la enfermedad de célula I/pseudo-Hurler, mucopolisacaridosis (debida a enzimas del procesamiento lisosomal), Sandhof/Tay-Sachs (debida a β-hexosaminidasa), Crigler-Najjar tipo II (debida a la UDP-glucuronil-siálicotransferasa), poliendocrinopatía/hiperinsulinemia, diabetes mellitus (debida al receptor de insulina), enanismo de Laron (debido al receptor de hormona del crecimiento), deficiencia de mieloperoxidasa, hipoparatiroidismo primario (debido a la hormona preproparatiroidea), melanoma (debido a tirosinasa). Las enfermedades asociadas con la última clase de malfuncionamiento del RE son la glucanosis CDG tipo 1, el enfisema hereditario (debido a la α1antitripsina (variante PiZ), el hipertiroidismo congénito, la osteogénesis imperfecta (debida al procolágeno de Tipo I, II, IV), la hipofibrinogenemia hereditaria (debida al fibrinógeno), la deficiencia de ACT (debida a la α1antiquimotripsina), la diabetes insípida (DI), la DI neurofiseal (debida a la hormona vasopresina/receptor V2), la DI nefrogénica (debida a la acuaporina II), el síndrome de Charcot-Marie Tooth (debido a la proteína de mielina periférica 22), la enfermedad de Perlizaeus-Merzbacher, enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Alzheimer (debida a la βAPP y a las presenilinas), la enfermedad de Parkinson, la esclerosis lateral amiotrófica, la parálisis supranuclear progresiva, la enfermedad de Pick, varios trastornos neurológicos de la poliglutamina tales como el Huntington, la ataxia espinocerebelar tipo I, la atrofia muscular espinal y bulbar, atrofia dentatorrubro palidoluisiana y distrofia miotónica, así como encefalopatías espongiformes, tales como la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob hereditaria (debida a un defecto en el procesamiento de la proteína priónica), la enfermedad de Fabry (debida a la α-galactosidasa A lisosomal), el síndrome de Straussler-Scheinker, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), la enfermedad del ojo seco y el síndrome de Sjögren.
La cantidad exacta necesaria variará de un sujeto a otro, dependiendo de la especie, edad y estado general del sujeto, de la gravedad de la infección, del agente particular, de su modo de administración y similares. Los compuestos de la invención se formulan preferentemente en forma de dosificación unitaria por su facilidad de administración y uniformidad de la dosificación. La expresión "forma de dosificación unitaria", como se usa en el presente documento, se refiere a una unidad físicamente separada de agente apropiado para el paciente a tratar. Sin embargo, se entenderá que el uso diario total de los compuestos y composiciones de la presente invención lo decidirá el médico adjunto dentro del alcance del buen juicio médico. El nivel de dosis eficaz específico para cualquier paciente u organismo particular dependerá de varios factores, incluyendo el trastorno que se esté tratando y la gravedad del trastorno; la actividad del compuesto específico empleado; la composición específica empleada; la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo y la dieta del paciente; el momento de administración, la vía de administración y la velocidad de excreción del compuesto específico empleado; la duración del tratamiento; los fármacos usados en combinación o coincidiendo con el compuesto específico empleado, y factores similares bien conocidos en la técnica médica. El término "paciente", como se usa en el presente documento, significa un animal, preferentemente un mamífero, y más preferentemente un ser humano.
Las composiciones farmacéuticamente aceptables de la presente invención pueden administrarse a seres humanos y otros animales por vía oral, rectal, parenteral, intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, tópica (como mediante polvos, pomadas o gotas), bucal, como una pulverización oral o nasal, o similar, dependiendo de la gravedad de la infección que se esté tratando. En ciertas realizaciones, los compuestos de la invención pueden administrarse por vía oral o parenteral a niveles de dosificación de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg, y preferentemente de aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 25 mg/kg de peso corporal de sujeto al día, una
o más veces al día, para obtener el efecto terapéutico deseado.
Las formas de dosificación líquida para administración oral incluyen, pero sin limitación, emulsiones, microemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables. Además de los compuestos activos, las formas de dosificación líquidas pueden contener diluyentes inertes usados comúnmente en la técnica tales como, por ejemplo, agua u otros disolventes, agentes solubilizantes y emulsionantes tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, dimetilformamida, aceites (en particular, aceites de semilla de algodón, cacahuete, maíz, germen, oliva, ricino y sésamo), glicerol, alcohol tetrahidrofurfurílico, polietilenglicoles y ésteres de ácidos grasos de sorbitán, y mezclas de los mismos. Aparte de diluyentes inertes, las composiciones orales también pueden incluir adyuvantes, tales como agentes humectantes, agentes emulsionantes y de suspensión, agentes edulcorantes, saporíferos y perfumantes.
Pueden formularse preparaciones inyectables, por ejemplo, suspensiones inyectables estériles acuosas u oleaginosas, de acuerdo con la técnica conocida usando agentes dispersantes o humectantes adecuados y agentes de suspensión. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución, suspensión o emulsión inyectable estéril en un diluyente o disolvente no tóxico parenteralmente aceptable, por ejemplo, como una solución en 1,3butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que pueden emplearse están el agua, solución de Ringer, solución de cloruro sódico isotónica y U.S.P. Además, se emplean convencionalmente aceites no volátiles estériles como disolvente o medio de suspensión. Con este fin puede emplearse cualquier aceite no volátil suave, incluyendo mono-o diglicéridos sintéticos. Además, se usan ácidos grasos tales como ácido oleico en la preparación de inyectables.
Las formulaciones inyectables pueden esterilizarse, por ejemplo, por filtración a través de un filtro de retención de bacterias, o por incorporación de agentes esterilizantes en forma de composiciones sólidas estériles que pueden disolverse o dispersarse en agua estéril u otro medio inyectable estéril antes del uso.
Para prolongar el efecto de un compuesto de la presente invención, a menudo es deseable ralentizar la absorción del compuesto a partir de la inyección subcutánea o intramuscular. Esto puede conseguirse mediante el uso de una suspensión líquida de material cristalino o amorfo con escasa solubilidad en agua. La velocidad de absorción del compuesto depende entonces de su velocidad de disolución que, a su vez, puede depender del tamaño de cristal y de la forma cristalina. Como alternativa, la absorción retardada de una forma de compuesto administrada por vía parenteral se logra disolviendo o suspendiendo el compuesto en un vehículo oleoso. Las formas inyectables de liberación prolongada se generan formando matrices microencapsuladas del compuesto en polímeros biodegradables tales como polilactida-poliglicolida. Dependiendo de la proporción de compuesto respecto a polímero y de la naturaleza del polímero particular empleado, puede controlarse la velocidad de liberación del compuesto. Los ejemplos de otros polímeros biodegradables incluyen poli(ortoésteres) y poli(anhídridos). También se preparan formulaciones inyectables de liberación prolongada por atrapamiento del compuesto en liposomas o microemulsiones que sean compatibles con los tejidos corporales.
Las composiciones para administración rectal o vaginal son preferentemente supositorios que pueden prepararse mezclando los compuestos de la presente invención con excipientes o vehículos adecuados no irritantes tales como manteca de cacao, polietilenglicol o una cera de supositorio, que son sólidos a temperatura ambiente pero líquidos a temperatura corporal y, por lo tanto, se funden en el recto o la cavidad vaginal y liberan el compuesto activo.
Las formas de dosificación sólidas para administración oral incluyen cápsulas, comprimidos, píldoras, polvos y gránulos. En dichas formas de dosificación sólidas el compuesto activo se mezcla con al menos un excipiente o vehículo inerte farmacéuticamente aceptable, tal como citrato sódico o fosfato dicálcico y/o a) cargas o diluyentes tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y ácido silícico, b) aglutinantes tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa y goma arábiga, c) humectantes tales como glicerol, d) agentes disgregantes tales como agar-agar, carbonato cálcico, almidón de patata o tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos y carbonato sódico, e) agentes retardantes de la disolución tales como parafina, f) aceleradores de la absorción tales como compuestos de amonio cuaternario, g) agentes humectantes tales como, por ejemplo, alcohol cetílico y monoestearato de glicerilo, h) absorbentes tales como caolín y arcilla de bentonita, y i) lubricantes tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, lauril sulfato sódico y mezclas de los mismos. En el caso de cápsulas, comprimidos y píldoras, la forma de dosificación también puede comprender agentes tamponantes.
También pueden emplearse como cargas composiciones sólidas de un tipo similar en cápsulas de gelatina rellenas duras y blandas, usando excipientes tales como lactosa o azúcares de la leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular y similares. Las formas de dosificación sólidas de comprimidos, grageas, cápsulas, píldoras y gránulos pueden prepararse con revestimientos y carcasas tales como revestimientos entéricos y otros revestimientos bien conocidos en la técnica de la formulación farmacéutica. Pueden contener opcionalmente agentes opacificantes, y también pueden ser de una composición que libere el principio o principios activos solamente, o preferentemente, en una parte determinada del tracto intestinal, opcionalmente de una forma retardada. Los ejemplos de composiciones de embebimiento que pueden usarse incluyen sustancias poliméricas y ceras. También pueden emplearse composiciones sólidas de un tipo similar como cargas en cápsulas de gelatina rellenas duras y blandas, usando excipientes tales como lactosa o azúcares de la leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular y similares.
Los compuestos activos también pueden estar en forma microencapsulada con uno o más excipientes como se ha indicado anteriormente. Las formas de dosificación sólidas de comprimidos, grageas, cápsulas, píldoras y gránulos pueden prepararse con revestimientos y carcasas tales como revestimientos entéricos, revestimientos de control de la liberación y otros revestimientos bien conocidos en la técnica de la formulación farmacéutica. En dichas formas de dosificación sólidas el compuesto activo puede mezclarse con al menos un diluyente inerte tal como sacarosa, lactosa o almidón. Dichas formas de dosificación también pueden comprender, como es práctica normal, sustancias adicionales distintas de diluyentes inertes, por ejemplo, lubricantes de fabricación de comprimidos y otros adyuvantes de la fabricación de comprimidos tales como estearato de magnesio y celulosa microcristalina. En el caso de cápsulas comprimidos y píldoras, las formas de dosificación también pueden comprender agentes tamponantes. Pueden contener opcionalmente agentes opacificantes y también pueden ser de una composición que libere el principio o principios activos solamente, o preferentemente, en una parte determinada del tracto intestinal, opcionalmente de forma retardada. Los ejemplos de composiciones de embebimiento que pueden usarse incluyen sustancias poliméricas y ceras.
Las formas de dosificación para administración tópica o transdérmica de un compuesto de la presente invención incluyen pomadas, pastas, cremas, lociones, geles, polvos, soluciones, pulverizaciones, inhaladores o parches. El componente activo se mezcla en condiciones estériles con un vehículo farmacéuticamente aceptable y cualquier conservante o tampón necesario que pueda requerirse. También se contempla que están dentro del alcance de la presente invención formulaciones oftálmicas, gotas óticas y colirios. Además, la presente invención contempla el uso de parches transdérmicos, que tienen la ventaja añadida de proporcionar una administración controlada de un compuesto al cuerpo. Dichas formas de dosificación se preparan disolviendo o dispensando el compuesto en el medio apropiado. También pueden usarse potenciadores de la absorción para aumentar el flujo del compuesto a través de la piel. La velocidad puede controlarse proporcionando una membrana de control de la velocidad o dispersando el compuesto en una matriz polimérica o gel.
Como se ha descrito en general anteriormente, los compuestos de la invención son útiles como moduladores de CFTR. Por lo tanto, sin desear quedar ligado a teoría particular alguna, los compuestos y composiciones son particularmente útiles para tratar o disminuir la gravedad de una enfermedad, afección o trastorno en el que una hiperactividad o inactividad de CFTR esté implicada en la enfermedad, afección o trastorno. Cuando una hiperactividad o inactividad de un CFTR está implicada en una enfermedad, afección o trastorno particular, la enfermedad, afección o trastorno también puede denominarse una "enfermedad, afección o trastorno mediado por CFTR". Por consiguiente, en otro aspecto, la presente invención proporciona un procedimiento para tratar o disminuir la gravedad de una enfermedad, afección o trastorno en el que una hiperactividad o inactividad de un CFTR está implicada en la patología.
La actividad de un compuesto usado en la presente invención como modulador de un CFTR puede ensayarse de acuerdo con procedimientos descritos en general en la técnica y en los Ejemplos del presente documento.
También se apreciará que los compuestos y composiciones farmacéuticamente aceptables de la presente invención pueden emplearse en terapias de combinación, es decir, los compuestos y composiciones farmacéuticamente aceptables pueden administrarse al mismo tiempo que, antes de, o posteriores a, uno o más agentes terapéuticos o procedimientos médicos distintos. La combinación particular de terapias (agentes terapéuticos o procedimientos) a emplear en un régimen de combinación tendrá en cuenta la compatibilidad de los agentes terapéuticos y/o procedimientos deseados y el efecto terapéutico deseado a conseguir. También se apreciará que las terapias empleadas pueden conseguir un efecto deseado para el mismo trastorno (por ejemplo, un compuesto de la invención puede administrarse al mismo tiempo que otro agente usado para tratar el mismo trastorno), o pueden conseguir efectos diferentes (por ejemplo, control de cualquier efecto adverso). Como se usan en el presente documento, los agentes terapéuticos adicionales que se administran normalmente para tratar o prevenir una enfermedad o afección particular se conocen como "apropiados para la enfermedad o afección que se está tratando".
La cantidad de agente terapéutico adicional presente en las composiciones de la presente invención no será superior a la cantidad que se administraría normalmente en una composición que comprende ese agente terapéutico como único agente activo. Preferentemente, la cantidad de agente terapéutico adicional en las composiciones desveladas actualmente variará de aproximadamente el 50 % al 100 % de la cantidad normalmente presente en una composición que comprende ese agente como único agente terapéuticamente activo.
Los compuestos de la presente invención o composiciones farmacéuticamente aceptables de los mismos también pueden incorporarse en composiciones para el revestimiento de un dispositivo médico implantable, tal como prótesis, válvulas artificiales, injertos vasculares, endoprótesis vasculares y catéteres. Por consiguiente, la presente invención, en otro aspecto, incluye una composición para el revestimiento de un dispositivo implantable que comprende un compuesto de la presente invención, como se ha descrito en general anteriormente, y en clases y subclases en el presente documento, y un vehículo adecuado para revestir dicho dispositivo implantable. En otro aspecto más, la presente invención incluye un dispositivo implantable revestido con una composición que comprende un compuesto de la presente invención, como se ha descrito en general anteriormente, y en clases y subclases en el presente documento, y un vehículo adecuado para revestir dicho dispositivo implantable. Se describen revestimientos adecuados y la preparación general de dispositivos implantables revestidos en las Patentes de Estados Unidos 6.099.562; 5.886.026; y 5.304.121. Los revestimientos son normalmente materiales poliméricos biocompatibles tales como un polímero de hidrogel, polimetildisiloxano, policaprolactona, polietilenglicol, ácido poliláctico, acetato de etilenvinilo y mezclas de los mismos. Los revestimientos pueden estar opcionalmente revestidos adicionalmente por un revestimiento superior adecuado de fluorosilicona, polisacáridos, polietilenglicol, fosfolípidos o combinaciones de los mismos para conferir características de liberación controlada en la composición.
Otro aspecto de la invención se refiere a modular la actividad de CFTR en una muestra biológica (por ejemplo, in vitro), comprendiendo dicho procedimiento poner en contacto dicha muestra biológica con un compuesto de fórmula I
o una composición que comprende dicho compuesto. La expresión "muestra biológica", como se usa en el presente documento, incluye, sin limitación, cultivos celulares o extractos de los mismos; material biopsiado obtenido de un mamífero o extractos del mismo; y sangre, saliva, orina, heces, semen, lágrimas y otros fluidos corporales o extractos de los mismos.
La modulación de la actividad de CFTR en una muestra biológica es útil para varios fines que son conocidos para un experto en la materia. Los ejemplos de dichos fines incluyen, pero sin limitación, el estudio del CFTR en fenómenos biológicos y patológicos; y la evaluación comparativa de nuevos moduladores de CFTR.
En otra realización más, se proporciona un procedimiento de modulación de la actividad de un canal de aniones in vitro, que comprende la etapa de poner en contacto dicho canal con un compuesto de fórmula (I). En realizaciones preferidas, el canal de aniones es un canal de cloruro o un canal de bicarbonato. En otras realizaciones preferidas, el canal de aniones es un canal de cloruro.
De acuerdo con una realización alternativa, la presente invención proporciona un procedimiento de aumento del número de CFTR funcionales en una membrana de una célula, que comprende la etapa de poner en contacto dicha célula con un compuesto de fórmula (I). La expresión "transportador ABC funcional", como se usa en el presente documento, significa un CFTR que es capaz de una actividad de transporte.
De acuerdo con otra realización preferida, la actividad del CFTR se mide midiendo el potencial de voltaje transmembrana. Los medios para medir el potencial de voltaje a través de una membrana en la muestra biológica pueden emplear cualquiera de los procedimientos conocidos en la técnica, tales como un ensayo óptico del potencial de membrana u otros procedimientos electrofisiológicos.
El ensayo óptico del potencial de membrana usa sensores FRET sensibles a voltaje descritos por Gonzalez y Tsien (Véase, Gonzalez, J. E. y R. Y. Tsien (1995) "Voltage sensing by fluorescence resonance energy transfer in single cells" Biophys J 69(4): 1272-80, y Gonzalez, J. E. y R. Y. Tsien (1997) "Improved indicators of cell membrane potential that use fluorescence resonance energy transfer" Chem Biol 4(4): 269-77), en combinación con instrumentación para medir cambios de fluorescencia tales como el lector de sonda de voltaje/iones (VIPR) (Véase, Gonzalez, J. E., K. Oades, y col. (1999) "Cell-based assays and instrumentation for screening ion-channel targets" Drug Discov Today 4(9): 431-439).
Estos ensayos sensibles a voltaje están basados en el cambio en la transferencia de energía por resonancia de fluorescencia (FRET) entre el colorante sensible a voltaje soluble en la membrana DiSBAC2(3) y un fosfolípido fluorescente, CC2-DMPE, que se une a la hoja externa de la membrana plasmática y actúa como donador de FRET. Los cambios en el potencial de membrana (Vm) provocan que el DiSBAC2(3) cargado negativamente se redistribuya a través de la membrana plasmática y que la cantidad de transferencia de energía del CC2-DMPE cambie en consecuencia. Los cambios en la emisión de fluorescencia pueden controlarse usando VIPR™ II, que es un manipulador de líquidos y detector fluorescente integrado diseñado para realizar exploraciones basadas en células en placas de microtitulación de 96 ó 384 pocillos.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un kit para su uso en la medición de la actividad de un CFTR, o un fragmento del mismo, en una muestra biológica in vitro o in vivo, que comprende (i) una composición que comprende un compuesto de fórmula (I) o cualquiera de las realizaciones anteriores; y (ii) instrucciones para a) poner la composición en contacto con la muestra biológica y b) medir la actividad de dicho CFTR o un fragmento del mismo. En una realización, el kit comprende además instrucciones para a) poner en contacto una composición adicional con la muestra biológica; b) medir la actividad de dicho CFTR, o un fragmento del mismo en presencia de dicho compuesto adicional, y c) comparar la actividad del CFTR en presencia del compuesto adicional con la densidad del CFTR en presencia de una composición de fórmula (I). En realizaciones preferidas, el kit se usa para medir la densidad de CFTR.
Para que la invención descrita en el presente documento pueda entenderse más completamente, se exponen los ejemplos siguientes. Debería entenderse que estos ejemplos son con fines ilustrativos solamente y no deben interpretarse como limitantes de la presente invención de ningún modo.
Ejemplos
Ejemplo 1:
(2) Clorhidrato de 1-(benzo[d][1,3]dioxol-6-il)-N-(5-((R)-(2-clorofenil)((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)tiazol-2il)ciclopropanocarboxamida y (1) clorhidrato de 1-(benzo[d][1,3]dioxol-6-il)-N-(5-((S)-(2-clorofenil)((R)-3hidroxipirrolidin-1-il)metil)tiazol-2-il)ciclopropanocarboxamida
Una mezcla de benzo[1,3]dioxol-5-carbonitrilo (5,10 g 31,7 mmol), 1-bromo-2-cloro-etano (9,000 ml 108,6 mmol) y
5 cloruro de benciltrietilamonio (BTEAC, 0,181 g 0,795 mmol) se calentó a 70 ºC y después se añadió lentamente hidróxido sódico acuoso al 50 % (p/p) (26 ml). La reacción se agitó a 70 ºC durante 24 horas y después se calentó a reflujo (temperatura del baño 130 ºC) durante 72 horas. La mezcla de reacción de color pardo oscuro/negro se diluyó con agua (400 ml) y se extrajo dos veces con volúmenes iguales de acetato de etilo y diclorometano. La solución acuosa básica se acidificó con ácido clorhídrico concentrado a un pH menor que uno y el precipitado se filtró y se
10 lavó con ácido clorhídrico 1 M. El material sólido se disolvió en diclorometano (400 ml) y se extrajo dos veces con volúmenes iguales de ácido clorhídrico 1 M y una vez con una solución acuosa saturada de cloruro sódico. La solución orgánica se secó sobre sulfato sódico y se evaporó a sequedad, dando un sólido de color blanco a ligeramente blanquecino (5,23 g, 25,4 mmol, 80,1 %). IEN-EM m/z calc. 206,1, encontrado 207,1 (M+1)+. Tiempo de retención de 2,37 minutos. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,07-1,11 (m, 2H), 1,38-1,42 (m, 2H), 5,98 (s, 2H), 6,79
15 (m, 2H), 6,88 (m, 1H), 12,26 (s, 1H).
Se añadió gota a gota bromo (3,8 ml, 65 mmol) a una solución de 1-(2-cloro-fenil)-etanona (10 g, 65 mmol) en ácido acético (75 ml) a 0 ºC. Después, la mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante una noche. La 20 mezcla se evaporó a sequedad y se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Una mezcla de tiourea (4,95 g, 65,0 mmol) y dimetoximetil-dimetil-amina (23,2 g, 195 mmol) en metanol (80 ml) se calentó a reflujo durante 30 minutos. Después de dejar enfriar la mezcla, se añadieron trietilamina (19,8 g, 195
25 mmol) y una solución de 2-bromo-1-(cloro-fenil)-etanona (en bruto de la última etapa) en metanol (50 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante 4 horas. El disolvente se retiró y el residuo se usó directamente en el siguiente procedimiento.
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La N'-[5-(2-cloro-benzoil)-tiazol-2-il]-N,N-dimetil-formamidina en bruto se disolvió en HCl al 10 % (150 ml) y se calentó a 70 ºC durante 4 horas. El precipitado se filtró, se lavó con éter y después se suspendió en una solución al 10 % de carbonato sódico (250 ml). La suspensión se agitó durante 1 hora y el precipitado se filtró, se lavó con éter y se secó al aire, dando (2-amino-tiazol-5-il)-(2-cloro-fenil)-metanona en forma de un sólido de color pardo (8,5 g, 36 mmol, 55 % a partir de 1-(2-cloro-fenil)-etanona). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,27 (s, 1H), 7,41-7,58 (m, 4H), 8,37 (s, 2H). IEN-EM m/z calc. 238,0, encontrado; 239,3 (M+1)+
Se puso ácido 1-benzo[1,3]dioxol-5-il-ciclopropanocarboxílico (1,29 g, 6,28 mmol) en un matraz secado al horno en una atmósfera de nitrógeno. Se añadieron cloruro de tionilo (3 ml) y N,N-dimetilformamida (0,3 ml) y la solución se dejó en agitación durante 2 horas. El exceso de cloruro de tionilo se retiró al vacío y el sólido resultante se suspendió en 30 ml de 1,4-dioxano anhidro que contenía trietilamina (1,77 ml, 12,6 mmol). A esta suspensión se le añadió lentamente (2-amino-tiazol-5-il)-(2-clorofenil)-metanona (1,50 g, 6,28 mmol) suspendida en 10 ml de 1,4-dioxano acuoso. La suspensión resultante se dejó en agitación durante 20 minutos. La mezcla se filtró y después el filtrado se evaporó a sequedad. El producto en bruto se disolvió en 50 ml de diclorometano y se lavó tres veces con 50 ml de HCl 1 N, bicarbonato sódico acuoso saturado y cloruro sódico acuoso saturado. Después, la fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y se evaporó a sequedad, produciendo el producto en forma de un sólido de color beige (1,51 g, 3,54 mmol, 56,4 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,20-1,24 (m, 2H), 1,54-1,57 (m, 2H), 6,01 (s, 2H), 6,88 (d, J = 1,3 Hz, 2H), 6,98 (s, 1H), 7,48-7,52 (m, 1H), 7,56-7,60 (m, 3H), 7,77 (s, 1H), 11,98 (s, 1H). IEN-EM m/z calc. 426,0, encontrado; 427,3 (M+1)+; Tiempo de retención 3,46 minutos.
1-(Benzo[d](1,3]dioxol-6-il)-N-(5-((2-clorofenil)(hidroxi)metil)tiazol-2-il)ciclopropanocarboxamida
Se suspendió [5-(2-cloro-benzoil)-tiazol-2-il]-amida del ácido 1-benzo[1,3]dioxol-5-il-ciclopropanocarboxílico (1,0 g, 2,3 mmol) en 150 ml de metanol anhidro. Se añadió lentamente borohidruro sódico (1,3 g, 35 mmol) y la solución resultante de color amarillo pálido se dejó en agitación durante 1 hora a temperatura ambiente. El producto en bruto se evaporó a sequedad y después se disolvió en una cantidad mínima de acetato de etilo. El extracto orgánico se lavó tres veces con un volumen igual de ácido clorhídrico 1 N, bicarbonato sódico acuoso saturado y cloruro sódico acuoso saturado. Después, la fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se evaporó a sequedad, produciendo el producto en forma de un sólido de color beige (0,64 g, 1,5 mmol, 63 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO=d6) δ 1,10-1,14 (m, 2H), 1,41-1,45 (m, 2H), 6,00 (s, 2H), 6,14 (s, 1H), 6,86 (d, J = 1,0 Hz, 2H), 6,95 (t, J = 1,0 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 0,6 Hz, 1H),, 7,29-7,34 (m, 1H), 7,38-7,43 (m, 2H), 7,71 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 10,93 (s, 1H) IENEM m/z calc. 428,1, encontrado; 429,5 (M+1)+ Tiempo de retención 3,17 minutos.
Se puso [5-[(2-cloro-fenil)-hidroximetil]-tiazol-2-il]-amida del ácido 1-benzo[1,3]dioxol-5-il-ciclopropanocarboxílico (0,500 g, 1,17 mmol) en 10 ml de diclorometano anhidro que contenía trietilamina (984 µl, 7,02 mmol). La mezcla se enfrió a 0 ºC y se añadió cloruro de metanosulfonilo (364 µl, 4,68 mmol), seguido inmediatamente de (R)-pirrolidin-35 ol (945 µl, 11,7 mmol) y la solución se dejó en agitación durante 10 minutos a temperatura ambiente. El producto en bruto se lavó tres veces con un volumen igual de una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico, seguido de una solución acuosa saturada de cloruro sódico. Después, la fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y se evaporó a sequedad. La mezcla en bruto se purificó por cromatografía en columna (acetato de etilo al 20-90 % en hexanos sobre gel de sílice), produciendo el producto en forma de un sólido de color blanco (194,2 mg, 0,390 mol,
10 33,3 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,09-1,15 (m, 2H), 1,41-1,44 (m, 2H), 1,54-1,63 (m, 1H), 1,93-2,77 (m, 5H), 4,20 (s, 1H), 4,72-4,77 (m, 1H), 4,96 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 6,00 (s, 2H), 6,85 (d, J = 0,9 Hz, 2H), 6,95 (s, 1H), 7,24-7,29 (m, 1H), 7,37-7,43 (m, 3H), 7,76-7,80 (m, 1H), 11,03 (s, 1H). IEN-EM m/z calc. 497,1, encontrado; 498,1 (M+1)+; Tiempo de retención 2,36 minutos.
Clorhidrato de 1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(5-((2-clorofenil)((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)tiazol-215 il)ciclopropanocarboxamida
Una solución de HCl en éter (0,1556 ml, 0,3112 mmol, 1 M) se añadió lentamente a una solución agitada de 1(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(5-((2-clorofenil)((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)tiazol-2-il)ciclopropanocarboxamida (0,1550 g, 0,3112 mmol) en 100 ml de diclorometano anhidro. La solución se evaporó a sequedad, dando el
20 producto puro (0,1654 g, 0,3095, 99,45 %). IEN-EM m/z calc. 497,1, encontrado; 498,1 (M+1)+; Tiempo de retención 5,74 minutos.
(1) Clorhidrato de 1-(benzo[d][1,3]dioxol-6-il)-N-(5-((S)-(2-clorofenil)((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)tiazol-2il)ciclopropanocarboxamida y (2) 1-(benzo[d][1,3]dioxol-6-il)-N-(5-((R)-(2-clorofenil)((R)-3-hidroxipirrolidin-1il)metil)tiazol-2-il)ciclopropanocarboxamida
El clorhidrato de 1-(Benzo[d][1,3)dioxol-6-il)-N-(5-((2-clorofenil)((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)tiazol-2il)ciclopropanocarboxamida preparado anteriormente se separó usando una columna Chiralpak AS-H 4,6 mm x 250 mm de Chiral Technologies.
Se inyectaron 20-25 µl de una solución de 2 mg/ml de clorhidrato de 1-(benzo[d][1,3]dioxol-6-il)-N-(5-((2
30 clorofenil)((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)tiazol-2-il)ciclopropanocarboxamida en metanol sobre la columna Chiralpak AS-H y se eluyó con una mezcla de 10 % de una mezcla 50/50 (v/v) de etanol y metanol en hexanos a 1,5 ml/min.
El primer producto en eluir en estas condiciones tuvo un tiempo de retención de 8,2 min (columna Chiralpak AS-H).
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Este producto tuvo un tiempo de retención de 14,5 min en una columna Chiralpak OJ-H 4,6 mm x 250 mm (25 % de una mezcla 50/50 (v/v) de etanol y metanol en hexanos a 1,0 ml/min)
El segundo producto eluyó a 9,6 min usando una columna Chiralpak AS-H. Este segundo producto tuvo un tiempo de retención de 10,9 min en una columna Chiralpak OJ-H 4,6 mm x 250 mm (25 % de una mezcla 50/50 (v/v) de etanol y metanol en hexanos a 1,0 ml/min).
Ejemplo 2
(1S,2R,5S)-2-Isopropil-5-metilciclohexilcarbonato de (R)-1-((2-(1-(benzo[d][1,3]dioxol-6il)ciclopropanocarboxamido)tiazol-5-il)(2-clorofenil)metil)pirrolidin-3-ilo
Se suspendió 1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(5-((2-clorofenil)((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)tiazol-2il)ciclopropanocarboxamida (3,00 g, 6,02 mmol) en 200 ml de diclorometano anhidro que contenía N,N-dimetilpiridin4-amina (2,20 g, 18,0 mmol). A la suspensión se le añadió lentamente cloroformiato de (1S,2R,5S)-2-isopropil-5metilciclohexilo (1,91 ml, 9,00 mmol) y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 16 horas. La solución resultante de color amarillo pálido se dejó enfriar a temperatura ambiente, se diluyó con 20 ml de metanol y después se evaporó a sequedad. La mezcla de reacción en bruto se separó en 330 g de gel de sílice usando un gradiente de metanol al 0-5 % en diclorometano, produciendo el producto puro en forma de un sólido de color amarillo pálido (2,0087 g, 2,9529 mmol, 49,1 %). IEN-EM m/z calc. 679,3, encontrado; 680,5 (M+1)+; Tiempo de retención 3,88 minutos.
(1S,2R,5S)-2-Isopropil-5-metilciclohexilcarbonato de (R)-1-((S)-(2-(1-(benzo[d][1,3]dioxol-6il)ciclopropanocarboxamido)tiazol-5-il)(2-clorofenil)metil)pirrolidin-3-ilo y (1S,2R,5S)-2-isopropil-5metilciclohexilcarbonato de de (R)-1-((R)-(2-(1-(benzo[d][1,3]dioxol-6-il)ciclopropanocarboxamido)tiazol-5il)(2-clorofenil)metil)pirrolidin-3-ilo
Se separó el (1S,2R,5S)-2-isopropil-5-metilciclohexilcarbonato de (R)-1-(2-(1-(benzo[d][1,3]dioxol-6il)ciclopropanocarboxamido)tiazol-5-il)(2-clorofenil)metil)pirrolidin-3-ilo preparado anteriormente usando una columna Chiralpak AD 21 mm x 250 mm de Chiral Technologies. Se inyectó en la columna Chiralpak AD 1 ml de una solución de 30 mg/ml del compuesto preparado anteriormente en isopropanol y se eluyó con una mezcla de isopropanol al 7,5 % en heptano a 15 ml/min. El primer producto en eluir, (1S,2R,5S)-2-isopropil-5metilciclohexil)carbonato de ((R)-1-((S)-(2-(1-(benzo[d][1,3]dioxol-6-il)ciclopropanocarboxamido)tiazol-5-il)(2clorofenil)metil)pirrolidin-3-ilo, tuvo un tiempo de retención de 14,4 min.(columna Chiralpak AD); RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 0,79 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 0,85-1,84 (m, 18H), 1,86-2,04 (m, 3H), 2,23-2,34 (m, 1H), 2,43-2,51 (m, 1H), 2,62-2,69 (m, 1H), 2,73-2,78 (m, 2H), 4,45-4,54 (m, 1H), 5,04-5,08 (m, 1H), 5,12 (s, 1H), 5,99 (s, 2H), 6,82 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,93-6,97 (m, 2H), 7,25 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,34-7,40 (m, 2H), 7,85 (dd, J = 8,1, 1,6 Hz, 1H). IEN-EM m/z calc. 679,3, encontrado; 680,5 (M+1)+; Tiempo de retención 3,91 minutos.
El segundo producto en eluir, (1S,2R,5S)-2-isopropil-5-metilciclohexil)carbonato de ((R)-1-((R)-(2-(1(benzo[d][1,3]dioxol-6-il)ciclopropanocarboxamido)tiazol-5-il)(2-clorofenil)metil)pirrolidin-3-ilo), tuvo un tiempo de retención de 28,6 min (columna Chiralpak AD). IEN-EM m/z calc. 679,3, encontrado; 680,5 (M+1)+; Tiempo de retención 3,86 minutos.
(1) Clorhidrato de 1-(benzo[d][1,3]dioxol-6-il)-N-(5-((S)-(2-clorofenil)((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)tiazol-2il)ciclopropanocarboxamida y (2) clorhidrato de 1-(benzo[d][1,3]dioxol-6-il)-N-(5-((R)-(2-clorofenil)((R)-3hidroxipirrolidin-1-il)metil)tiazol-2-il)ciclopropanocarboxamida
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El primer producto en eluir de la etapa anterior (1,20 g, 1,76 mmol) se agitó a temperatura ambiente durante 4 días en 182 ml de metanol que contenía (0,9153 g, 16,31 mmol) de hidróxido potásico. Después, la solución se enfrió a 0 ºC y a la mezcla de reacción se le añadieron lentamente 16,31 ml de HCl 1 N. La solución resultante se evaporó a sequedad y después se repartió entre 100 ml de diclorometano y 100 ml de una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó dos veces con un volumen igual de una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico seguido de tres lavados con una solución acuosa saturada de cloruro sódico. Después, la fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se concentró y se purificó sobre 120 g de gel de sílice usando un gradiente de acetato de etilo al 20-100 % en hexanos durante 40 minutos, produciendo el producto puro 1 en forma de un sólido de color blanco (0,70 g, 1,4 mmol). Después, este material se disolvió en una cantidad mínima de diclorometano y a la solución se le añadieron 1,4 ml de HCl 1 M en éter. La solución se evaporó a sequedad, produciendo la sal HCl en forma de un sólido de color blanco (0,7818 g, 1,463 mmol, 83,1 %). IEN-EM m/z calc. 497,1, encontrado; 498,3 (M+1)+; Tiempo de retención 2,36 minutos. Tiempo de retención de este producto 14,5 min en una columna Chiralpak OJ-H 4,6 mm x 250 mm (25 % de una mezcla 50/50 (v/v) de etanol y metanol en hexanos a 1,0 ml/min). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ (base libre) 1,07-1,15 (m, 2H), 1,40-1,44 (m, 2H), 1,51-1,65 (m, 1H), 1,95-2,08 (m, 1H), 2,32-2,58 (m, 4H), 4,10-4,31 (m, 1H), 4,76 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 4,95 (s, 1H), 6,00 (s, 2H), 6,85 (s, 2H), 6,95 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 7,26 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,34-7,44 (m, 3H), 7,78 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 11,02 (s, 1H)
El segundo producto en eluir de la etapa anterior (0,1018 g, 0,1497 mmol) se agitó a temperatura ambiente durante 3 días en 15 ml de metanol que contenía (9,5 mg, 0,17 mmol) de hidróxido potásico. Se añadió una alícuota adicional de hidróxido potásico (64,8 mg, 1,15 mmol) y la solución se dejó en agitación durante 3 días más. Después, la solución se enfrió a 0 ºC y a la mezcla de reacción se le añadieron lentamente 1,319 ml de HCl 1 N. La solución resultante se evaporó a sequedad y después se repartió entre 10 ml de diclorometano y 10 ml de una solución acuosa saturada de cloruro sódico. Después, la fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se concentró y se purificó en 12 g de gel de sílice usando un gradiente de acetato de etilo al 20-100 % en hexanos durante 40 minutos. Después, la columna se lavó con acetato de etilo que contenía trietilamina al 2,5 %. Las fracciones puras se combinaron y se evaporaron a sequedad, produciendo el producto puro 2 en forma de un sólido de color blanco (15,7 mg, 0,0315 mmol). Después, este material se disolvió en una cantidad mínima de diclorometano y a la solución se le añadieron 0,0315 ml de HCl 1 M en éter. La solución se evaporó a sequedad, produciendo la sal HCl en forma de un sólido de color blanco (16,8 g, 0,0315 mmol, 21,0 %). IEN-EM m/z calc. 497,1, encontrado; 498,3 (M+1)+; Tiempo de retención 2,42 minutos. Tiempo de retención 10,9 minutos en una columna Chiralpak OJ-H 4,6 mm x 250 mm (25 % de una mezcla 50/50 (v/v) de etanol y metanol en hexanos a 1,0 ml/min)
(R)-N-(2-Clorobencilideno)-1-dimetiletilsulfinamida
A dioxano anhidro (500 ml) se le añadió 2-clorobenzaldehído (34,8 g, 247,5 mmol) y la solución se enfrió a 0 ºC en un baño de hielo. A la solución de aldehído se le añadió una solución de (R)-2-metilpropanosulfinamida (30,0 g, 247,5 mmol) en dioxano anhidro (100 ml). Después, a la solución se le añadió lentamente Ti(OPr)4 (105,5 g, 371,3 mmol) mientras se agitaba a 0 ºC. La mezcla de reacción se dejó calentar a 25 ºC, se agitó a 25 ºC durante 18 h, se inactivó con NaHCO3 y después se filtró a través de un lecho corto de Celite usando EtOAc. La fase orgánica se separó de la capa acuosa, se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (EtOAc al 0-25 %/Hexano), proporcionando (R)-N-(2-clorobencilideno)-1,1-dimetiletilsulfinamida en forma de un líquido de color amarillo (45,1 g, 75 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 9,05 (s, 1H), 8,06 (dd, J = 7,9, 1,1 Hz, 1H), 7,47-7,41 (m, 2H), 7,37-7,33 (m, 1H), 1,28 (s, 9H). Tiempo de retención de HPLC 3,45 min, CH3CN al 10-99 %, realización 5 min; IEN-EM 244,3 m/z (MH+).
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A una solución de 2-aminotiazol (20,0 g, 199,7 mmol) y (Boc)2O (48,0 g, 219,7 mmol) en THF anhidro (100 ml) se le añadieron DMAP (20 mg) y Et3N (36,0 ml, 260,0 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 25 ºC durante 18 h, se diluyó con CH2Cl2 y se lavó con HCl 0,1 N (x 1), salmuera (x 1) y H2O (x 1). La fase orgánica se separó de la fase acuosa, se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (EtOAc al 0-40 %/Hexano), proporcionando, proporcionando tiazol-2-ilcarbamato de terc-butilo en forma de un sólido de color blanco (20,7 g, 72 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 11,44 (s, 1H), 7,38 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 1,58 (s, 9H). tiempo de retención de HPLC 2,61 min, CH3CN al 10-99 %, realización 5 min; IEN-EM 145,1 m/z (MH+).
(R)-N (1-((2-t-butoxilcarbonilamino)tiazol-5-il)-1-(2-clorofenil)-metil)-1,1-dimetiletilsulfinamida
Una solución de tiazol-2-ilcarbamato de terc-butilo (15,0 g, 75,0 mmol) en THF anhidro (175 ml) se agitó y se enfrió a -78 ºC. A esta solución se le añadió lentamente n-BuLi (2,5 M en hexano: 60,0 ml, 150,0 mmol). Una vez finalizada la adición de n-BuLi, la mezcla se dejó calentar a -40 ºC, se mantuvo a -40 ºC durante 1 h y después se enfrió a -78 ºC. A la solución anterior se le añadió lentamente una solución de (R)-N-(2-clorobencilideno)-1,1dimetiletilsulfinamida (10,0 g, 41,0 mmol) en THF anhidro (175 ml) enfriada previamente a -78 ºC mediante canulación. La reacción se mantuvo a -78 ºC durante 0,5 h, se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Después, la reacción se interrumpió con NH4Cl acuoso y el producto en bruto se extrajo con EtOAc (x 3). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (EtOAc al 0-80 %/Hexano), proporcionando, proporcionando una mezcla diastereomérica de (R)-N-(1-((2-t-butoxilcarbonilamino)tiazol-5-il)-1-(2-clorofenil)-metil)-1,1dimetiletilsulfinamida en forma de un sólido de color amarillo (15,1 g, 83 %) que se usó directamente en la siguiente etapa.
A una solución de (R)-N-(1-((2-t-butoxilcarbonilamino)tiazol-5-il)-1-(2-clorofenil)-metil)-1,1-dimetil-etilsulfinamida (7,0 g, 15,8 mmol) en CH2Cl2 (28 ml) se le añadió ácido trifluoroacético (28 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3,5 h. El ácido trifluoroacético y el CH2Cl2 se retiraron al vacío. El producto en bruto se disolvió de nuevo en CH2Cl2, se lavó con NaHCO3 acuoso (20 ml x 2) y agua (20 ml x 1), se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (EtOH al 0-5 %/EtOAc), proporcionando (R)-N-(S)-1(2-aminotiazol-5-il)-1-(2-clorofenil)metil)-1,1-dimetiletilsulfinamida y (R)-N-(R)-1-(2-aminotiazol-5-il)-1-(2clorofenil)metil)-1,1-dimetiletilsulfinamida.
(R)-N-(S)-1-(2-aminotiazol-5-il)-1-(2-clorofenil)metil)-1,1-dimetiletilsulfinamida: sólido de color amarillo, 4,3 g (79 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,53 (dd, J = 7,6, 1,8 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 7,7, 1,5 Hz, 1H), 7,32 (td, J = 7,5, 1,6 Hz, 1H), 7,27 (td, J = 7,5, 1,8 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 6,17 (s, 2H), 6,07 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 4,17 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 1,26 (s, 9H). Tiempo de retención de HPLC 2,11 min, CH3CN al 10-99 %, realización 5 min; IEN-EM 344,0 m/z (MH+).
(R)N-(R)-1-(2-Aminotiazol-5-il)-1-(2-clorofenil)metil)-1,1-dimetiletilsulfinamida: sólido de color amarillo, 596 mg, (11 %). Tiempo de retención de HPLC 2,35 min, CH3CN al 10-99 %, realización 5 min; IEN-EM 344,0 m/z (MH+).
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Al ácido 1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxílico (2,16 g, 10,5 mmol) se le añadió lentamente SOCl2 (2,3 ml, 31,5 mmol) seguido de DMF (3 gotas). La mezcla de reacción se calentó a 60 ºC durante 0,5 h. El exceso de SOCl2 se retiró al vacío. Después, el cloruro de ácido (10,5 mmol) se disolvió en CH2Cl2 anhidro (16 ml) y se añadió lentamente a una solución enfriada (temperatura ~0 ºC) de (R)-N-(S)-1-(2-aminotiazol-5-il)-1-(2-clorofenil)metil-1,1dimetiletilsulfamida (3,6 g, 10,5 mmol) y Et3N (7,33 ml, 52,6 mmol) en CH2Cl2 anhidro (16 ml). La mezcla de reacción se agitó a 25 ºC durante 18 h, se diluyó con CH2Cl2 y se lavó con HCl 1 N (50 ml x 2), NaHCO3 (50 ml x 1) y salmuera (50 ml x 1). La fase orgánica se separó de la fase acuosa, se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (EtOAc al 0-80 %/Hexano), proporcionando (S)-N-(5((R)-t-butilsulfinilamino-(2-clorofenil)metil)tiazol-2-il)-1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamida en forma de un sólido de color amarillo (4,7 g, 84 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,52 (s, 1H), 7,60 (dd, J = 7,7, 1,7 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 7,8, 1,4 Hz, 1H), 7,32 (dd, J = 7,5, 1,4 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 7,6,1,7 Hz, 1H), 6,89 (dd, J = 7,9, 1,8 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 7,9 Hz,,, 6,21 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 6,01 (s, 2H), 3,93 (d, J = 4,0 Hz,, 1H), 1,75-1,66 (m, 2H), 1,27 (s, 9H), 1,22 (t, J = 3,3 Hz, 2H). Tiempo de retención de HPLC 3,52 min, CH3CN al 10-99 %, realización 5 min; IEN-EM 532,0 m/z (MH+).
A una solución de (S)-N-(5-((R)-t-butilsulfinilamino-(2-clorofenil)metil)tiazol-2-il)-1-(benzo[d][1,3]dioxol-5il)ciclopropanocarboxamida (11,25 g, 21,19 mmol) en MeOH (100 ml) se le añadió HCl 4 M en dioxano (32 ml, 128 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 25 ºC durante 1,5 h y se evaporó a sequedad. El producto en bruto se disolvió en CH2Cl2. La fase orgánica se lavó con NaHCO3 acuoso (50 ml x 2) y salmuera (50 ml x 1), se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (Et3N al 0-2,5 %-EtOAc), proporcionando (S)-N-(5-(amino(2-clorofenil)metil)tiazol-2-il)-1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamida (6,5 g, 72 %, >99 % de ee). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,51 (s, 1H), 7,60 (dd, J = 7,7, 1,7 Hz, 1H), 7,33 (dd, J = 7,9, 1,3 Hz, 1H), 7,29-7,25 (m, 1H), 7,20 (td, J = 7,6, 1,7 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 6,89 (td, J = 7,8, 1,7 Hz, 2H), 6,80 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,01 (s, 2H), 5,79 (s, 1H), 1,86 (s a, 2H), 1,72-1,69 (m, 2H), 1,22-1,19 (m, 2H). Tiempo de retención de HPLC 2,66 min, CH3CN al 10-99 %, realización 5 min; IEN-EM 428,1 m/z (MH+).
1-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(5-((S)-(2-clorofenil)((R)-3-dimetil-t-butilsililhidroxipirrolidin-1-il)metil)tiazol-2il)ciclopropanocarboxamida
A una solución de (S)-N-(5-(amino(2-clorofenil)metil)tiazol-2-il)-1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamida (214 mg, 0,5 mmol) en MeOH (2,5 ml) se le añadió (R)-4-cloro-3-dimetil-t-butilhidroxibutanol (142 mg, 0,6 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 25 ºC durante 5 min antes de que se añadiera NaBH4 (28 mg, 0,75 mmol). La agitación se continuó a 25 ºC durante 1 h. La reacción se diluyó con H2O y se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre MgSO4. Después de la retirada de disolvente, el residuo se purificó por cromatografía en columna (EtOAc al 10-20 %-Hexano), dando 1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N(5-((S)-(2-clorofenil)((R)-3-dimetil-1-butilsililhidroxipirrolidin-1-il)metil)tiazol-2-il)ciclopropanocarboxamida (162 mg, 53 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,45 (s, 1H), 7,81 (dd, J = 8,1, 1,6 Hz, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,25-7,22 (m, 2H), 7,137,09 (m, 1H), 6,85 (td, J = 7,7, 1,7 Hz, 2H), 6,77 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 5,98 (s, 2H), 5,05 (s, 1H), 4,3 6-4,31 (m, 1H), 2,81 (dd, J = 9,8, 6,2 Hz, 1H), 2,57-2,46 (m, 2H), 2,37 (dd, J = 9,8, 4,5 Hz, 1H), 2,08-1,99 (m, 1H), 1:73-1,62 (m, 3H),
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1,17 (t, J = 3,9 Hz, 2H), 0,85 (s, 9H), -0,01 (d, J = 6,9 Hz, 6H). Tiempo de retención de HPLC 3,51 min, CH3CN al 1099 %, realización 5 min; IEN-EM 612,41 m/z (MH+).
1-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(5-((S)-(2-clorofenil)((R)-hidroxipirrolidin-1-il)metil)tiazol-2il)ciclopropanocarboxamida (1)
Una mezcla de 1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(5-((S)-(2-clorofenil)((R)-3-dimetil-t-butilsililhidroxipirrolidin-1il)metil)tiazol-2-il)ciclopropanocarboxamida (61 mg, 0,1 mmol) y TBAF (en THF 1 M, 0,6 ml, 0,6 mmol) se agitó a 25 ºC durante 3 h. La reacción se diluyó con H2O y se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre MgSO4. Después de la retirada de disolvente, el residuo se purificó por cromatografía en columna (EtOAc al 10-20 %-Hexano), dando 1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(5-((S)-(2-clorofenil)((R)hidroxipirrolidin-1-il)metil)tiazol-2-il)ciclopropanocarboxamida (1) (30 mg, 62 %, >99 % de ee). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,00 (s, 1H), 7,79 (dd, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H), 7,43-7,37 (m, 3H), 7,26 (td, J = 7,6, 1,4 Hz, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,86 (d, J = 0,7 Hz, 2H), 6,00 (s, 2H), 4,96 (s, 1H), 4,76 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 4,20 (ddd, J = 6,6, 3,4 Hz, 1H), 2,562,45 (m, 2H), 2,43-2,36 (m, 2H), 2,06-1,97 (m, 1H), 1,62-1,54 (m, 1H), 1,43 (c, J = 3,7 Hz, 2H), 1,14-1,09 (m, 2H). Tiempo de retención de HPLC 2,85 min, CH3CN al 10-99 %, realización 5 min; IEN-EM 498,0 m/z (MH+).
(R)-N-(5-((R)-t-butilsulfinilamino(2-clorofenil)metil)tiazol-2-il)-1-(benzo[d][1,3]dioxol-5il)ciclopropanocarboxamida
Se preparó (R)-N-(5-((R)-t-butilsulfinilamino(2-clorofenil)metil)tiazol-2-il)-1-(benzo[d][1,3]dioxol-5il)ciclopropanocarboxamida a partir de (R)-N-(R)-1-(2-aminotiazol-5-il)-1-(2-clorofenil)metil)-1,1-dimetiletilsulfinamida y ácido 1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxílico usando el mismo protocolo que para (S)-N-(5-((R)-t
1H
butilsulfinilamino(2-clorofenil)metil)tiazol-2-il)-1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamida. RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,55 (s, 1H), 7,62 (dd, J = 7,7, 1,7 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 7,8, 1,4 Hz, 1H), 7,31-7,20 (m, 2H), 6,87 (td, J = 8,4, 1,7 Hz, 2H), 6,81 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,30 (d, J = 2,8 Hz, 1H),, 6,01 (s, 2H), 3,74 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 1,71-1,68 (m, 2H), 1,24 (s, 9H), 0,88 (t, J = 6,9 Hz, 2H). Tiempo de retención de HPLC 3,59 min, CH3CN al 10-99 %, realización 5 min; IEN-EM 532,1 m/z (MH+).
Se preparó (R)-N-(5-(amino(2-clorofenil)metil)tiazol-2-il)-1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamida a partir de (R)-N-(5-((R)-t-butilsulfinilamino(2-clorofenil)metil)tiazol-2-il)-1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamida usando el mismo protocolo descrito para (S)-N-(5-(amino(2-clorofenil)metil)tiazol-2-il)-1-(benzo[d][1,3]dioxol-5il)ciclopropanocarboxamida. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,47 (s, 1H), 7,60 (dd, J = 7,7, 1,7 Hz, 1H), 7,33 (dd, J = 7,9, 1,3 Hz, 1H), 7,27 (td, J = 7,4, 1,5 Hz, 1H), 7,20 (td, J = 7,6, 1,8 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 6,89 (td, J = 8,2, 1,7 Hz, 2H), 6,81 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,01 (s, 2H), 5,79 (s, 1H), 1,89 (s, 2H), 1,72-1,70 (m, 2H), 1,22-1,19 (m, 2H). Tiempo de retención de HPLC 2,52 min, CH3CN al 10-99 %, realización 5 min; IEN-EM 428,2 m/z (MH+).
Se preparó 1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(5-((R)-(2-clorofenil)((R)-3-dimetil-1-butilsililhidroxipirrolidin-1-il)metil)tiazol2-il)ciclopropanocarboxamida a partir de (R)-N-(5-(amino(2-clorofenil)metil)tiazol-2-il)-1-(benzo[d][1,3]dioxol-5il)ciclopropanocarboxamida usando el mismo protocolo que para 1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(5-((S)-(25 clorofenil)((R)-3-dimetil-1-butilsililhidroxipirrolidin-1-il)metil)tiazol-2-il)ciclopropanocarboxamida. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,45 (s, 1H), 7,79 (dd, J = 8,1, 1,5 Hz, 1H), 7,28-7,23 (m, 3H), 7,14-7,10 (m, 1H), 6,85 (td, J = 8,1, 1,7 Hz, 2H), 6,78 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 5,99 (s, 2H), 5,08 (s, 1H), 4,3 6-4,31 (m, 1H), 2,94 (dd, J = 9,9, 6,3 Hz, 1H), 2,65 (td, J = 8,4, 3,9 Hz, 1H), 2,56 (c, J = 8,3 Hz, 1H), 2,16 (dd, J = 9,9, 4,6 Hz, 1H), 2,06-1,97 (m, 1H), 1,73-1,62 (m, 3H), 1,201,15 (m, 2H), 0,84 (s, 9H), -0,01 (d, J = 7,9 Hz, 6H). Tiempo de retención de HPLC 3,51 min, CH3CN al 10-99 %,
10 realización 5 min; IEN-EM 612,41 m/z (MH+).
il)ciclopropanocarboxamida (2)
Se preparó 1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(5-((R)-(2-clorofenil)((R)-hidroxipirrolidin-1-il)metil)tiazol-2
15 il)ciclopropanocarboxamida de 1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(5-((R)-(2-clorofenil)((R)-3-dimetil-tbutilsililhidroxipirrolidin-1-il)metil)tiazol-2-il)ciclopropanocarboxamida usando el mismo protocolo descrito para 1(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(5-((S)-(2-clorofenil)((R)-hidroxipirrolidin-1-il)metil)tiazol-2-il)ciclopropanocarboxamida. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,01 (s, 1H), 7,79 (dd, J = 7,8, 1,6 Hz, 1H), 7,45-7,39 (m, 3H), 7,30-7,26 (m, 1H), 6,97 (s, 1H), 6,87 (d, J = 0,9 Hz, 2H), 6,02 (s, 2H), 4,99 (s, 1H), 4,73 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 4,24-4,18 (m, 1H), 2,72 (dd,
20 J = 9,9, 6,1 Hz, 1H), 2,62 (c, J = 7,8 Hz, 1H), 2,37-2,32 (m, 1H), 2,22 (dd, J = 9,9, 3,2 Hz, 1H), 2,04-1,96 (m, 1H), 1,64-1,57 (m, 1H), 1,44 (c, J = 3,8 Hz, 2H), 1,13 (t, J = 3,8 Hz, 2H). Tiempo de retención de HPLC 2,56 min, CH3CN al 10-99 %, realización 5 min; IEN-EM 498,3 m/z (MH+).
Los procedimientos que se describen a continuación en el Esquema A, Esquema B y Esquema C se usaron para preparar compuestos representativos de la presente invención tal como se indica a continuación.
a) Ti(OPr)4, dioxano o THF; b) (Boc)2O, Et3N, DMAP, THF; c) n-BuLi, -78 ºC, THF; d) TFA al 50 %, CH2Cl2.
Esquema B:
a) SOCl2, DMF, 60 ºC; b) Et3N, CH2Cl2; c) HCl en dioxano, CH3OH; d) NaBH4 (LG = grupo saliente).
a) SOCl2, DMF, 60 ºC; b) Et3N, CH2Cl2; c) HCl en dioxano, CH3OH; d) NaBH4 (LG = grupo saliente).
5 Una mezcla de 2-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)acetonitrilo (5,10 g, 31,7 mmol), 1-bromo-2-cloroetano (9,000 ml 108,6 mmol) y cloruro de benciltrietilamonio (BTEAC, 0,181 g, 0,795 mmol) se calentó a 70 ºC y después se añadió lentamente hidróxido sódico acuoso al 50 % (p/p) (26 ml). La reacción se agitó a 70 ºC durante 88 horas y después se calentó a reflujo (temperatura del baño 130 ºC) durante 24 horas. La mezcla de reacción de color pardo oscuro/negro se diluyó con agua (400 ml) y se extrajo dos veces con volúmenes iguales de acetato de etilo y
10 diclorometano. La solución acuosa básica se acidificó con ácido clorhídrico concentrado a un pH menor que uno y el precipitado se filtró y se lavó con ácido clorhídrico 1 M. El material sólido se disolvió en diclorometano (400 ml) y se lavó dos veces con volúmenes iguales de ácido clorhídrico 1 M y una vez con salmuera. La solución orgánica se secó sobre sulfato sódico y se evaporó a sequedad, dando un sólido de color blanco a ligeramente blanquecino (5,23 g, 80,1 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,07-1,11 (m, 2H), 1,38-1,42 (m, 2H), 5,98 (s, 2H), 6,79 (m, 2H),
15 6,88 (m, 1H), 12,26 (s, 1H); tiempo de retención de HPLC 2,37 min, CH3CN al 10-99 %, realización 5 min; IEN-EM 206,1 m/z (MH+).
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Una solución de 5-bromo-2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol (11,8 g, 50,0 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) [5,78 g, 5,00 mmol] en metanol (20 ml) que contenía acetonitrilo (30 ml) y trietilamina (10 ml) se agitó en un atmósfera de monóxido de carbono (379,21 kPa (55 psi)) a 75 ºC (temperatura del baño de aceite) durante 15 h. La mezcla de reacción enfriada se filtró y el filtrado se evaporó a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, dando 2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-carboxilato de metilo (11,5 g), que se usó directamente en la siguiente etapa.
Procedimiento A: Se añadió lentamente 2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-carboxilato de metilo de la etapa anterior (11,5 g) disuelto en tetrahidrofurano anhidro (20 ml) a una suspensión de hidruro de litio y aluminio (4,10 g, 106 mmol) en THF anhidro (100 ml) a 0 ºC. Después, la mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 1
h. La mezcla de reacción se enfrió a 0 ºC y se trató con agua (4,1 g), seguido de hidróxido sódico (solución acuosa al 10 %, 4,1 ml). La suspensión resultante se filtró y se lavó con THF. El filtrado combinado se evaporó a sequedad y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, dando (2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5il)metanol en forma de un aceite incoloro (7,2 g, 76 % en dos etapas).
Procedimiento B: A una solución de 2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-carbaldehído (125 g, 0,67 mol) en THF anhidro (400 ml) se le añadió en porciones NaBH4 (28 g, 0,74 mol) a 0 ºC. La mezcla se agitó durante 1 h a 0 ºC y después se vertió en 500 ml de agua. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (200 ml x 3). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío, dando (2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)metanol en forma de un aceite incoloro (120 g, 95 %).
Una solución de (2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)metanol (120 g, 0,64 mol) en cloruro de tionilo puro (500 ml) se agitó durante 2 h a 25 ºC. El exceso de cloruro de tionilo se retiró por destilación al vacío. El residuo se repartió entre NaHCO3 saturado (400 ml) y diclorometano (200 ml). La fase acuosa separada se extrajo con diclorometano (300 ml x 3). Las fases orgánicas combinadas se secaron, se filtraron y se concentraron al vacío, dando 5-(clorometil)-2,2difluorobenzo[d][1,3]dioxol (117,6 g, 89 %), que se usó directamente en la siguiente etapa.
Una mezcla de 5-(clorometil)-2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol (117,6 g, en bruto de la última etapa) y NaCN (84 g, 1,7 mmol) en DMSO (800 ml) se agitó durante 2 h a 25 ºC. La mezcla de reacción se vertió en hielo y se extrajo con EtOAc (500 ml x 3). Las fases orgánicas combinadas se secaron con Na2SO4 anhidro y se concentraron al vacío, dando el producto en bruto que se purificó por cromatografía en columna (E.P./EtOAc 10:1), dando 2-(2,2difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)acetonitrilo (77,8 g, 66 %). RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ 7,06-7,07 (m, 3 H), 3,75 (s, 2 H).
Se preparó ácido 1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxílico por el procedimiento usado para ácido 1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxílico, partiendo de 2-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5il)acetonitrilo. Rendimiento (86 %) de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,14-7,04 (m, 2 H), 6,98-6,96 (m, 1 H), 1,74-1,64 (m, 2 H), 1,26-1,08 (m, 2 H); IEN-EM m/z calc. 242,04, encontrado 241,58 (M-1).
Tiazol-2-ilcarbamato de terc-butilo
A una solución de aminotiazol (20,0 g, 199,7 mmol) y (Boc)2O (48,0 g, 219,7 mmol) en THF anhidro (100 ml) se le añadieron DMAP (20 mg) y Et3N (36,0 ml, 260,0 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente
10 durante 18 h, se diluyó con DCM y se lavó con HCl 0,1 N, H2O y salmuera. La fase orgánica se separó de la fase acuosa, se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (EtOAc al 0-40 %/Hexano), proporcionando tiazol-2-ilcarbamato de terc-butilo en forma de un sólido de color blanco (20,7 g, 72 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 11,44 (s, 1H), 7,38 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 1,58 (s, 9H); tiempo de ret. de HPLC 2,61 min, CH3CN al 10-99 %, realización 5 min; IEN-EM 145,1 m/z (MH+).
15 4-Metiltiazol-2-ilcarbamato de terc-butilo
A una solución de 4-metiltiazol-2-amina (25 g, 219 mmol) y (Boc)2O (53 g, 241 mmol) en THF anhidro (110 ml) se le añadieron DMAP (250 mg) y Et3N (39,6 ml, 285 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. Después, la reacción se calentó a reflujo durante 5 h, hasta que no se detectó más material de partida 20 por CL-EM. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró para retirar el precipitado. El filtrado se concentró, después se disolvió en CH2Cl2 y se lavó con HCl acuoso 0,1 N, H2O y salmuera. La fase orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró. El residuo se suspendió en hexano y después se filtró, obteniendo 4-metiltiazol-2ilcarbamato de terc-butilo en forma de un sólido de color crema (30,9 g, 66 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,30 (s, 1H), 6,68 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 2,20 (d, J = 0,9 Hz, 3H), 1,47 (s, 9H); tiempo de ret. de HPLC 2,68 min,
25 CH3CN al 10-99 %, realización 5 min; IEN-EM 215,3 m/z (MH+).
(R)-Dimetil-2-hidroxisuccinato
5
10
15
20
25
30
35
A una solución de ácido (R)-2-hidroxisuccínico (134 g, 1 mol) en CH3OH (500 ml) se le añadió ácido tolueno-4sulfónico (9,5 g, 0,05 mol). La mezcla se calentó a reflujo durante una noche. El metanol se evaporó y después al residuo se le añadió agua (250 ml). La mezcla se basificó con una solución sat. de NaHCO3 a pH 7-8 y se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a presión reducida, dando 2-hidroxisuccinato de (R)-dimetilo (140 g, 86 %). RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ 4,46 (dd, J = 6 Hz, 4,8 Hz, 1 H), 3,74 (s, 3 H), 3,64 (s, 3 H), 3,42 (s, 1 H), 2,69-2,85 (m, 2 H).
A una solución de 2-hidroxisuccinato de (R)-dimetilo (140 g, 0,86 mol) en THF (1400 ml) se le añadió gota a gota Me2S·BH3 (86 ml, 10 M) a 20 ºC durante 30 min. La mezcla se agitó a 20 ºC durante 30 min. Se añadió NaBH4 (1,63 g, 42,9 mmol) a 10 ºC y se agitó a 10 ºC durante 30 min. La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. A la mezcla se le añadió lentamente CH3OH (200 ml) con refrigeración en un baño de hielo-agua. La mezcla resultante se evaporó, dando 3,4-dihidroxibutanoato de (R)-metilo (130 g, en bruto).
A una solución de 3,4-dihidroxibutanoato de (R)-metilo (125,1 g, 0,93 mol) en CH2Cl2 (1,8 l) se le añadió PPh3 (244,5 g, 0,93 mol) y se le añadió lentamente NCS (124,2 g, 0,93 mol) con refrigeración con agua enfriada con hielo. La mezcla se agitó a 5 ºC durante 20 min y después se agitó durante 18 h a temperatura ambiente. Después de evaporar el disolvente, el residuo se purificó por cromatografía en columna (P.E/A.E. 20:1-5:1, gradiente), dando 4cloro-3-hidroxibutanoato de (R)-metilo (33 g, 26 % en 3 etapas). RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ 4,18-4,25 (m, 1 H), 3,68 (s, 3 H), 3,55-3,60 (m, 2 H), 3,32-3,33 (d, J = 4,2 Hz, 1 H), 2,52-2,68 (m, 2 H).
Una solución de 4-cloro-3-hidroxibutanoato de (R)-metilo (15 g, 98,7 mmol) en CH2Cl2 (240 ml) se agitó durante una noche con terc-butil-cloro-dimetil-silano (17,82 g, 118,2 mmol), imidazol (33,6 g, 493,5 mmol) y una cantidad catalítica de DMAP (0,6 g, 4,92 mmol) a temperatura ambiente en una atmósfera de N2. La mezcla de reacción se vertió en agua (150 ml) y se acidificó a pH 6-7 mediante la adición gota a gota de HCl acuoso frío (0,5 M). La fase acuosa se extrajo con CH2Cl2 (3 x 60 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con una solución sat. de Na2CO3 y salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron, dando 3-(terc-butildimetilsililoxi)-4clorobutanoato de (R)-metilo (30 g, en bruto).
A una solución de 3-(terc-butildimetilsililoxi)-4-clorobutanoato de (R)-metilo (27,9 g, 104,7 mmol) en CH2Cl2 se le añadió gota a gota DIBAL-H (120 ml, 1 M en tolueno, 120 mmol) a -78 ºC en una atmósfera de N2. La mezcla se agitó a -78 ºC durante 4 h. A la mezcla de reacción se le añadió CH3OH (80 ml) lentamente a -78 ºC. Después, la temperatura se aumentó gradualmente hasta la temperatura ambiente. La mezcla se filtró y la torta se lavó con CH2Cl2. Los filtrados combinados se concentraron a presión reducida y se purificaron por cromatografía en columna (PE), dando (R)-3-(terc-butildimetilsililoxi)-4-clorobutanal (13 g, 60 % en 2 etapas). RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ 9,80 (t, J = 1,6 Hz, 1 H), 4,35-4,42 (m, 1 H), 3,53 (dd, J = 11,1 Hz, 4,8 Hz, 1 H), 3,46 (dd, J = 12 Hz, 6,3 Hz, 1 H), 2,632,82 (m, 2 H), 0,87 (s, 9 H), 0,12 (s, 3 H), 0,08 (s, 3 H).
Se preparó (S)-3-(terc-butildimetilsililoxi)-4-clorobutanal por la misma ruta que (R)-3-(terc-butildimetilsililoxi)4-clorobutanal partiendo de ácido (S)-2-hidroxisuccínico. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 9,72 (dd, J = 1,6, 2,2 Hz, 1H), 4,33 -4,28 (m, 1H), 3,46 (dd, J = 4,7, 11,1 Hz, 1H), 3,39 (dd, J = 6,4, 11,1 Hz, 1H), 2,68 (dd, J = 1,5, 4,7 Hz, 1H), 2,62 (dd, J = 2,3, 6,8 Hz, 1H), 0,79 (s, 9H), 0,04 (s, 3H), 0,01 (s, 3H).
(R)-N-(2-Clorobencilideno)-2-metilpropano-2-sulfinamida
10
A dioxano anhidro agitado (500 ml) se le añadió 2-clorobenzaldehído (34,8 g, 247,5 mmol) y la solución se enfrió a 0 ºC en un baño de hielo. A la solución de aldehído se le añadió una solución de (R)-2-metilpropanosulfinamida (30,0 g, 247,5 mmol) en dioxano anhidro (100 ml). Después, a la solución se le añadió lentamente Ti(OPr)4 (105,5 g, 371,3 mmol) mientras se agitaba a 0 ºC. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente, se agitó durante 15 18 h, después se inactivó con una solución acuosa saturada de NaHCO3 y se filtró a través de un lecho corto de Celite usando EtOAc. La fase orgánica se separó de la fase acuosa, se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (EtOAc al 0-25 %/Hexano), proporcionando (R)-N-(2clorobencilideno)-2-metilpropano-2-sulfinamida en forma de un líquido de color amarillo (45,1 g, 75 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 9,05 (s, 1H), 8,06 (dd, J = 7,9, 1,1 Hz, 1H), 7,47-7,41 (m, 2H), 7,37-7,33 (m, 1H), 1,28 (s, 9H); tiempo
20 de ret. de HPLC 3,45 min, CH3CN al 10-99 %, realización 5 min; IEN-EM 244,3 m/z (MH+).
(R)-N-(3,4-Diclorobencilideno)-2-metilpropano-2-sulfinamida
Se preparó (R)-N-(3,4-Diclorobencilideno)-2-metilpropano-2-sulfinamida por el procedimiento usado para (R)-N-(2clorobencilideno)-2-metilpropano-2-sulfinamida, partiendo de 3,4-diclorobenzaldehído y (R)-2
25 metilpropanosulfinamida. Rendimiento (93 %) de un aceite de color amarillo que cristalizó después de un periodo de reposo. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,51 (s, 1H), 7,96 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 1,9, 8,3 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 1,27 (s, 9H); tiempo de ret. de HPLC 3,72 min, CH3CN al 10-99 %, realización 5 min; IEN-EM 278,1 m/z (MH+).
Se preparó (R)-N-(2-Cloro-4-fluorobencilideno)-2-metilpropano-2-sulfinamida por el procedimiento usado para (R)-N(2-clorobencilideno)-2-metilpropano-2-sulfinamida, partiendo de 2-cloro-4-fluorobenzaldehído y (R)-2metilpropanosulfinamida. Rendimiento (74 %) de un sólido incoloro. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 9,00 (s, 1H), 8,11 (dd, J = 8,8, 6,2 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 8,4, 2,5 Hz, 1H), 7,13-7,08 (m, 1H), 1,29 (s, 9H); tiempo de ret. de HPLC 3,46 min, CH3CN al 10-99 %, realización 5 min; IEN-EM 262,1 m/z (MH+).
(S)-N-(2-Cloro-4-fluorobencilideno)-2-metilpropano-2-sulfinamida
Se preparó (S)-N-(2-cloro-4-fluorobencilideno)-2-metilpropano-2-sulfinamida por el procedimiento usado para (R)-N
10 (2-clorobencilideno)-2-metilpropano-2-sulfinamida, partiendo de 2-cloro-4-fluorobenzaldehído y (S)-2metilpropanosulfinamida. Rendimiento (78 %) de un sólido incoloro. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 9,00 (s, 1H), 8,11 (dd, J = 6,2, 8,8 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 2,5, 8,4 Hz, 1H), 7,13 -7,08 (m, 1H), 1,29 (s, 9H); tiempo de ret. de HPLC 3,49 min, CH3CN al 10-99 %, realización 5 min; IEN-EM 262,1 m/z (MH+).
15 Se preparó (R)-N-(4-cloro-2-fluorobencilideno)-2-metilpropano-2-sulfinamida por el procedimiento usado para (R)-N(2-clorobencilideno)-2-metilpropano-2-sulfinamida, partiendo de 4-cloro-2-fluorobenzaldehído y (R)-2metilpropanosulfinamida. Rendimiento (65 %) de un sólido incoloro. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,84 (s, 1H), 7,97 7,93 (m, 1H), 7,28 -7,19 (m, 2H), 1,27 (s, 9H); tiempo de ret. de HPLC 3,53 min, CH3CN al 10-99 %, realización 5 min; IEN-EM 262,0 m/z (MH+).
Una solución de tiazol-2-ilcarbamato de terc-butilo (2,0 g, 10,0 mmol) en THF anhidro (25 ml) se agitó y se enfrió a 78 ºC. A esta solución se le añadió lentamente n-BuLi (2,5 M en hexano: 8,0 ml, 20,0 mmol). Después de que se completara la adición de n-BuLi, la mezcla se mantuvo a -78 ºC durante 1 h. A la solución anterior se le añadió lentamente una solución de (R,E)-N-(2-cloro-4-fluorobencilideno)-2-metilpropano-2-sulfinamida (1,4 g, 5,4 mmol) en 5 THF anhidro (25 ml) enfriada previamente a -78 ºC mediante canulación. La reacción se mantuvo a -78 ºC durante 0,5 h, se dejó calentar a temperatura ambiente, se interrumpió con una solución acuosa de NH4Cl y se extrajo con EtOAc (x 3). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y se concentraron. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (EtOAc al 0-80 %/Hexano), proporcionando una mezcla diastereomérica de 5((2-cloro-4-fluorofenil)(1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)tiazol-2-ilcarbamato de (R)-terc-butilo en forma de un sólido de
10 color amarillo (2,1 g, 84 %) que se usó sin purificación adicional.
5-((2-Cloro-4-fluorofenil)(1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)tiazol-2-ilcarbamato de (S)-terc-butilo
Se preparó 5-((2-cloro-4-fluorofenil)(1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)tiazol-2-ilcarbamato de (S)-terc-butilo por el procedimiento usado para 5-((2-cloro-4-fluorofenil)(1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)tiazol-2-ilcarbamato de (R)-terc
15 butilo, partiendo de tiazol-2-ilcarbamato de terc-butilo y (S)-N-(2-cloro-4-fluorobencilideno)-2-metilpropano-2sulfinamida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna, proporcionando una mezcla diastereomérica de 5-((2-cloro-4-fluorofenil)(1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)tiazol-2-ilcarbamato de (S)-terc-butilo en forma de un sólido de color naranja-amarillo (95 %) que se usó sin purificación adicional.
5-((4-Cloro-2-fluorofenil)(1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)tiazol-2-ilcarbamato de (R)-terc-butilo
20
Se preparó 5-((4-cloro-2-fluorofenil)(1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)tiazol-2-ilcarbamato de (R)-terc-butilo por el procedimiento usado para 5-((2-cloro-4-fluorofenil)(1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)tiazol-2-ilcarbamato de (R)-tercbutilo, partiendo de tiazol-2-ilcarbamato de terc-butilo y (R)-N-(4-cloro-2-fluorobencilideno)-2-metilpropano-2sulfinamida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna, proporcionando una mezcla
25 diastereomérica de 5-((4-cloro-2-fluorofenil)(1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)tiazol-2-ilcarbamato de (R)-terc-butilo (78 %) que se usó sin purificación adicional.
5-((3,4-Diclorofenil)(1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)tiazol-2-ilcarbamato de (R)-terc-butilo
Se preparó 5-((3,4-diclorofenil)(1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)tiazol-2-ilcarbamato de (R)-terc-butilo por el
procedimiento usado para 5-((2-cloro-4-fluorofenil)(1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)tiazol-2-ilcarbamato de (R)-tercbutilo, partiendo de tiazol-2-ilcarbamato de terc-butilo y (R)-N-(3,4-diclorobencilideno)-2-metilpropano-2-sulfinamida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (el exceso de tiazol-2-ilcarbamato de terc-butilo se eluye en EtOAc al 70 %/hexano, el producto deseado le sigue en MeOH al 0-15 %/EtOAc), proporcionando una mezcla diastereomérica de 5-((3,4-diclorofenil)(1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)tiazol-2-ilcarbamato de (R)-terc-butilo en forma de un sólido de color amarillo (92 %) que se usó sin purificación adicional.
5-((2-Clorofenil)(1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)-4-metiltiazol-2-ilcarbamato de (R)-terc-butilo
Se preparó 5-((2-clorofenil)(1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)-4-metiltiazol-2-ilcarbamato de (R)-terc-butilo por el
10 procedimiento usado para 5-((2-cloro-4-fluorofenil)(1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)tiazol-2-ilcarbamato de (R)-tercbutilo, partiendo de 4-metiltiazol-2-ilcarbamato de terc-butilo y (R)-N-(2-clorobencilideno)-2-metilpropano-2sulfinamida. El producto en bruto se absorbió sobre gel de sílice y se purificó por cromatografía en columna (EtOAc al 20-80 %/hexanos), proporcionando una mezcla diastereomérica de 5-((2-clorofenil)(1,1dimetiletilsulfinamido)metil)-4-metiltiazol-2-ilcarbamato de (R)-terc-butilo en forma de un sólido de color crema (90 %)
15 que se usó sin purificación adicional.
(R)-N-((S)-(2-Aminotiazol-5-il)(2-cloro-4-fluorofenil)metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida
A una solución de 5-((2-cloro-4-fluorofenil)(1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)tiazol-2-ilcarbamato de (R)-terc-butilo (1,6
g, 3,5 mmol) en CH2Cl2 (6 ml) se le añadió TFA (6 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. El 20 TFA y el CH2Cl2 se retiraron al vacío. El producto en bruto se disolvió de nuevo en CH2Cl2, se lavó con una solución
acuosa de NaHCO3, se secó sobre MgSO4 y se concentró. El producto en bruto se recristalizó en EtOAc,
proporcionando (R)-N-((S)-(2-aminotiazol-5-il)(2-cloro-4-fluorofenil)metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida en forma de
un sólido incoloro (672 mg, 53 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,56 (dd, J = 8,7, 5,9 Hz, 1H), 7,16 (dd, J = 8,4, 2,6
Hz, 1H), 7,06 (td, J = 8,2, 2,6 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 6,07 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 5,22 (d, J = 2,9 Hz, 2H), 4,06 25 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 1,28 (s, 9H); tiempo de ret. de HPLC 2,28 min, CH3CN al 10-99 %, realización 5 min; IEN-EM
362,3 m/z (MH+).
(S)-N-((R)-(2-Aminotiazol-5-il)(2-cloro-4-fluorofenil)metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida
Se preparó (S)-N-((R)-(2-aminotiazol-5-il)(2-cloro-4-fluorofenil)metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida por el 30 procedimiento usado para (R)-N-((S)-(2-aminotiazol-5-il)(2-cloro-4-fluorofenil)metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida,
5
10
15
20
25
30
partiendo de 5-((4-cloro-2-fluorofenil)(1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)tiazol-2-ilcarbamato de (S)-terc-butilo. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (EtOH al 0-5 %/EtOAc), proporcionando el producto deseado (38 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 9,14 (s a, 2H), 7,54 (dd, J = 5,7, 8,7 Hz, 1H), 7,21 (dd, J = 2,6, 8,1 Hz, 1H), 7,13 -7,08 (m, 1H), 6,73 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 6,00 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,67 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 1,26 (s, 9H); tiempo de ret. de HPLC 2,23 min, CH3CN al 10-99 %, realización 5 min; IEN-EM 362,3 m/z (MH+).
(R)-N-((S)-(2-Aminotiazol-5-il)(4-cloro-2-fluorofenil)metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida
Se preparó (R)-N-((S)-(2-aminotiazol-5-il)(4-cloro-2-fluorofenil)metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida por el procedimiento usado para (R)-N-((S)-(2-aminotiazol-5-il)(2-cloro-4-fluorofenil)metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida, partiendo de 5-((4-cloro-2-fluorofenil)(1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)tiazol-2-ilcarbamato de (R)-terc-butilo. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (EtOH al 0-5 %/EtOAc), proporcionando un sólido de color naranja (87 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,62 (s a, 2H), 7,36 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,21 (dd, J = 1,7, 8,3 Hz, 1H), 7,16 (dd, J = 1,9, 10,1 Hz, 1H), 6,74 (s, 1H), 5,81 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 4,18 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 1,25 (s, 9H); tiempo de ret. de HPLC 2,29 min, CH3CN al 10-99 %, realización 5 min; IEN-EM 362,3 m/z (MH+).
1-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(5-((S)-(2-cloro-4-fluorofenil)((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)tiazol-2il)ciclopropanocarboxamida
A una solución de ácido 1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxílico (618 mg, 3,0 mmol) en CH2Cl2 anhidro (6 ml) se le añadió lentamente (COCl)2 (0,3 ml, 3,4 mmol) a -10 ºC seguido de DMF (3 gotas). La mezcla de reacción se agitó a -10 ºC durante 0,5 h. El exceso de (COCl)2 se retiró al vacío. Después, el cloruro de ácido (10,5 mmol) se disolvió en CH2Cl2 anhidro (3 ml) y se añadió lentamente a una solución de (R)-N-((S)-(2-aminotiazol-5-il)(2-cloro-4fluorofenil)metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (648 mg, 1,8 mmol) y Et3N (1,8 ml, 6 mmol) en CH2Cl2 anhidro (3 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, se diluyó con CH2Cl2 y se lavó con HCl 1 N, NaHCO3 y salmuera. La fase orgánica se separó de la fase acuosa, se secó sobre MgSO4 y se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (EtOAc al 40-60 %/Hexano), proporcionando 1(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(5-((S)-(2-cloro-4-fluorofenil)((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)tiazol-2il)ciclopropanocarboxamida en forma de un sólido incoloro (680 mg, 69 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,60 (s, 1H), 7,60 (dd, J = 8,7, 5,9 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,13 (dd, J = 8,3; 2,6 Hz, 1H), 7,05 (td, J = 8,2, 2,6 Hz, 1H), 6,90 (td, J = 8,3, 1,7 Hz, 2H), 6,83 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,18 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 6,04 (s, 2H), 3,90 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 1,73 (td, J = 5,4, 2,0 Hz, 2H), 1,28 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 1,29 (s, 9H). tiempo de ret. de HPLC 3,65 min, CH3CN al 10-99 %, realización 5 min; IEN-EM 550,5 m/z (MH+).
Se preparó N-(5-((S)-(2-cloro-4-fluorofenil)((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)tiazol-2-il)-1-(2,2difluorobenzo[d][1,3]dioxo1-5-il)ciclopropanocarboxamida por el procedimiento usado para 1-(benzo[d][1,3]dioxol-5il)-N-(5-((S)-(2-cloro-4-fluorofenil)((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)tiazol-2-il)ciclopropanocarboxamida, partiendo
5 de ácido 1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxílico y (R)-N-((S)-(2-aminotiazol-5-il)(2-cloro-4fluorofenil)metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida. Rendimiento (77 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,63 (s, 1H), 7,59 (dd, J = 8,7, 5,9 Hz, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,21-7,11 (m, 4H), 7,06 (td, J = 8,2, 2,5 Hz, 1H), 6,18 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 3,92 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 1,82-1,79 (m, 2H), 1,32-1,25 (m, 11H); tiempo de ret. de HPLC 3,90 min, CH3CN al 10-99 %, realización 5 min; IEN-EM 586,3 m/z (MH+).
10 1-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(5-((R)-(2-cloro-4-fluorofenil)((S)-1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)tiazol-2il)ciclopropanocarboxamida
Se preparó 1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(5-((R)-(2-cloro-4-fluorofenil)((S)-1,1-dimetiletilsulfmamido)metil)tiazol-2il)ciclopropanocarboxamida por el procedimiento usado para 1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(5-((S)-(2-cloro-415 fluorofenil)((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)tiazol-2-il)ciclopropanocarboxamida, partiendo de ácido 1(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxílico y (S)-N-((R)-(2-aminotiazol-5-il)(2-cloro-4-fluorofenil)metil)-2metilpropano-2-sulfinamida. Rendimiento (50 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,10 (s, 1H), 7,78 (dd, J = 6,3, 8,8 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 2,6, 8,8 Hz, 1H), 7,35 (td, J = 8,6, 2,7 Hz, 1H), 7,03 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,86 (s, 2H), 6,45 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 6,00 (s, 2H), 5,95 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 1,46 -1,43 (m, 2H), 1,25 -1,24 (m, 2H), 1,14 (s, 9H);
20 tiempo de ret. de HPLC 3,65 min, CH3CN al 10-99 %, realización 5 min; IEN-EM 550,5 m/z (MH+).
N-(5-((R)-(2-Cloro-4-fluorofenil)((S)-1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)tiazol-2-il)-1-(2,2difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamida
Se preparó N-(5-((R)-(2-cloro-4-fluorofenil)((S)-1,1-dimetiletilsulfmamido)metil)tiazol-2-il)-1-(2,2
25 difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamida por el procedimiento usado para 1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)N-(5-((S)-(2-cloro-4-fluorofenil)((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)tiazol-2-il)ciclopropanocarboxamida, partiendo de ácido 1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxílico y (S)-N-((R)-(2-aminotiazol-5-il)(2-cloro-4fluorofenil)metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida. Rendimiento (50 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,38 (s, 1H), 7,78 (dd, J = 6,2, 8,8 Hz, 1H), 7,47 -7,44 (m, 2H), 7,37 -7,32 (m, 2H), 7,21 (dd, J = 1,6, 8,3 Hz, 1H), 7,04 (s, 1H), 6,45 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 5,95 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 1,54 -1,50 (m, 2H), 1,22 -1,21 (m, 2H), 1,14 (s, 9H); tiempo de ret. de HPLC 3,90 min, CH3CN al 10-99 %, realización 5 min; IEN-EM 586,3 m/z (MH+).
1-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(5-((S)-(4-cloro-2-fluorofenil)((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)tiazol-2il)ciclopropanocarboxamida
Se preparó 1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(5-((S)-(4-cloro-2-fluorofenil)((R)-1,1-dimetiletilsulfmamido)metil)tiazol-2il)ciclopropanocarboxamida por el procedimiento usado para 1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(5-((S)-(2-cloro-4fluorofenil)((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)tiazol-2-il)ciclopropanocarboxamida, partiendo de ácido 1
10 (benzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxílico y (R)-N-((S)-(2-aminotiazol-5-il)(4-cloro-2-fluorofenil)metil)-2metilpropano-2-sulfinamida. Rendimiento (64 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,56 (s, 1H), 7,43 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,16 (dd, J = 1,5, 8,3 Hz, 1H), 7,08 (dd, J = 2,0, 10,0 Hz, 1H), 6,89 (td, J = 8,0, 1,7 Hz, 2H), 6,81 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,01 -5,99 (m, 3H), 3,90 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 1,73 -1,70 (m, 2H), 1,28 -1,23 (m, 11H); tiempo de ret. de HPLC 3,69 min, CH3CN al 10-99 %, realización 5 min; IEN-EM 550,5 m/z (MH+).
15 N-(5-((S)-(4-Cloro-2-fluorofenil)((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)tiazol-2-il)-1-(2,2difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamida
Se preparó N-(5-((S)-(4-cloro-2-fluorofenil)((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)tiazol-2-il)-1-(2,2
difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamida por el procedimiento usado para 1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)20 N-(5-((S)-(2-cloro-4-fluorofenil)((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)tiazol-2-il)ciclopropanocarboxamida, partiendo de
ácido 1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxílico y (R)-N-((S)-(2-aminotiazol-5-il)(4-cloro-2
fluorofenil)metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida. Rendimiento (53 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,37 (s, 1H),
7,66 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 7,45 -7,42 (m, 2H), 7,38 (dd, J = 2,0, 8,4 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,21 (dd, J = 1,5,
8,3 Hz, 1H), 7,11 (s, 1H), 6,33 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 5,89 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 1,55 -1,52 (m, 2H), 1,24 -1,22 (m, 2H), 25 1,13 (d, J = 9,5 Hz, 9H); tiempo de ret. de HPLC 3,93 min, CH3CN al 10-99 %, realización 5 min; IEN-EM 586,5 m/z
(MH+).
(S)-N-(5-(Amino(2-cloro-4-fluorofenil)metil)tiazol-2-il)-1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamida
A una solución de 1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(5-((S)-(2-cloro-4-fluorofenil)((R)-1,1-dimetiletilsulfma5
10
15
20
25
30
mido)metil)tiazol-2-il)ciclopropanocarboxamida (659 mg, 1,2 mmol) en MeOH (5 ml) se le añadió HCl 4 M en dioxano (1,8 ml, 7,2 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h y se evaporó a sequedad. El producto en bruto se disolvió en CH2Cl2. La fase orgánica se lavó con una solución acuosa de NaHCO3 (50 ml x 2) y salmuera (50 ml x 1), se secó sobre MgSO4 y se concentró, proporcionando (S)-N-(5-(Amino(2-cloro-4fluorofenil)metil)tiazol-2-il)-1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamida en forma de un sólido incoloro que se usó sin purificación adicional. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,48 (s a, 1H), 7,63 (dd, J = 6,1, 8,7 Hz, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,08 (dd, J = 2,6, 8,4 Hz, 1H), 6,99 (td, J = 8,3, 2,6 Hz, 1H), 6,91 -6,86 (m, 2H), 6,81 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,01 (s, 2H), 5,78 (s, 1H), 3,80 (s, 2H), 1,74 -1,67 (m, 2H), 1,30 -1,22 (m, 2H); tiempo de ret. de HPLC 2,67 min, CH3CN al 10-99 %, realización 5 min; IEN-EM 446,3 m/z (MH+).
(S)-N-(5-(Amino(2-cloro-4-fluorofenil)metil)tiazol-2-il)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5il)ciclopropanocarboxamida
Se preparó (S)-N-(5-(amino(2-cloro-4-fluorofenil)metil)tiazol-2-il)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5il)ciclopropanocarboxamida por el procedimiento usado para (S)-N-(5-(amino(2-cloro-4-fluorofenil)metil)tiazol-2-il)-1(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamida, partiendo de N-(5-((S)-(2-cloro-4-fluorofenil)((R)-1,1dimetiletilsulfinamido)metil)tiazol-2-il)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxo1-5-il)ciclopropanocarboxamida. El producto en bruto se usó sin purificación adicional. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,35 (s, 1H), 7,65 (dd, J = 6,1, 8,7 Hz, 1H), 7,22 -7,17 (m, 3H), 7,12 -7,10 (m, 2H), 7,02 (td, J = 8,3, 2,6 Hz, 1H), 5,80 (s, 1H), 3,83 (s, 2H), 1,83 -1,77 (m, 2H), 1,28 -1,25 (m, 2H); tiempo de ret. de HPLC 2,87 min, CH3CN al 10-99 %, realización 5 min; IEN-EM 482,3 m/z (MH+).
(R)-N-(5-(Amino(2-cloro-4-fluorofenil)metil)tiazol-2-il)-1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamida
Se preparó (R)-N-(5-(Amino(2-cloro-4-fluorofenil)metil)tiazol-2-il)-1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamida por el procedimiento usado para (S)-N-(5-(amino(2-cloro-4-fluorofenil)metil)tiazol-2-il)-1-(benzo[d][1,3]dioxol-5il)ciclopropanocarboxamida, partiendo de 1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(5-((R)-(2-cloro-4-fluorofenil)((S)-1,1dimetiletilsulfinamido)metil)tiazol-2-il)ciclopropanocarboxamida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (Et3N al 0-2,5 %/EtOAc), proporcionando un sólido de color amarillo pálido (77 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,80 (s a, 1H), 7,80 (dd, J = 6,4, 8,8 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 2,6, 8,8 Hz, 1H), 7,27 (td, J = 8,5, 2,7 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,86 (d, J = 0,9 Hz, 2H), 6,00 (s, 2H), 5,53 (s, 1H), 1,44 -1,41 (m, 2H), 1,13-1,10 (m, 2H); tiempo de ret. de HPLC 2,67 min, CH3CN al 10-99 %, realización 5 min; IEN-EM 446,3 m/z (MH+).
Se preparó (R)-N-(5-(amino(2-cloro-4-fluorofenil)metil)tiazol-2-il)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5il)ciclopropanocarboxamida por el procedimiento usado para (R)-N-(5-(amino(2-cloro-4-fluorofenil)metil)tiazol-2-il)-1(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamida, partiendo de N-(5-((R)-(2-cloro-4-fluorofenil)((S)-1,1dimetiletilsulfmamido)metil)tiazol-2-il)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamida (79 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,80 (dd, J = 6,4, 8,8 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,3 (dd, J = 2,6, 8,8 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,27 (td, J = 8,5, 2,6 Hz, 1H), 7,20 (dd, J = 1,8, 8,3 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 5,53 (s, 1H), 1,52 -1,49 (m, 2H), 1,21 -1,19 (m, 2H); tiempo de ret. de HPLC 2,91 min, CH3CN al 10-99 %, realización 5 min; IENEM 482 m/z (MH+).
(S)-N-(5-(Amino(4-cloro-2-fluorofenil)metil)tiazol-2-il)-1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamida
10
Se preparó (S)-N-(5-(amino(4-cloro-2-fluorofenil)metil)tiazol-2-il)-1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamida por el procedimiento usado para (R)-N-(5-(amino(2-cloro-4-fluorofenil)metil)tiazol-2-il)-1-(benzo[d][1,3]dioxol-5il)ciclopropanocarboxamida, partiendo de 1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(5-((S)-(4-cloro-2-fluorofenil)((R)-1,1dimetiletilsulfinamido)metil)tiazol-2-il)ciclopropanocarboxamida (79 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,48 (s, 1H),
15 7,47 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 7,14 -7,12 (m, 2H), 7,05 (dd, J = 2,0, 10,1 Hz, 1H), 6,91 -6,87 (m, 2H), 6,81 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,01 (s, 2H), 5,61 (s, 1H), 1,86 (s, 2H), 1,71 (dd, J = 3,6, 6,7 Hz, 2H), 1,22-1,19 (m, 2H); tiempo de ret. de HPLC 2,71 min, CH3CN al 10-99 %, realización 5 min; IEN-EM 446,3 m/z (MH+).
(S)-N-(5-(Amino(4-cloro-2-fluorofenil)metil)tiazol-2-il)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5il)ciclopropanocarboxamida
20
Se preparó (S)-N-(5-(amino(4-cloro-2-fluorofenil)metil)tiazol-2-il)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5il)ciclopropanocarboxamida por el procedimiento usado para (R)-N-(5-(amino(2-cloro-4-fluorofenil)metil)tiazol-2-il)-1(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamida, partiendo de N-(5-((S)-(4-cloro-2-fluorofenil)((R)-1,1dimetiletilsulfinamido)metil)tiazol-2-il)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamida (88 %). RMN
25 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,20 (s a, 1H), 7,66 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,39 -7,30 (m, 3H), 7,20 (dd, J = 1,7, 8,3 Hz, 1H), 7,09 (s, 1H), 5,45 (s, 1H), 1,52 -1,49 (m, 2H), 1,22 -1,20 (m, 2H); tiempo de ret. de HPLC 2,94 min, CH3CN al 10-99 %, realización 5 min; IEN-EM 482,3 m/z (MH+).
5
10
15
20
25
30
35
A una solución de (S)-N-(5-(amino(2-cloro-4-fluorofenil)metil)tiazol-2-il)-1-(benzo[d][1,3]dioxol-5il)ciclopropanocarboxamida (1,2 mmol) en MeOH (10 ml) se le añadió (R)-3-(terc-butildimetilsililoxi)-4-clorobutanal (341 mg, 1,4 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 min. Después, se añadió NaBH4 (68 mg, 1,8 mmol) y la agitación se continuó a temperatura ambiente durante 1 h. La reacción se diluyó con H2O y se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre MgSO4. Después de la retirada del disolvente, el residuo se purificó por cromatografía en columna (EtOAc al 10-20 %/Hexano), proporcionando 1-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(5-((S)-((R)-3-(terc-butildimetilsililoxi)pirrolidin-1-il)(2-cloro4-fluorofenil)metil)tiazol-2-il)ciclopropanocarboxamida (446 mg, 59 % en dos etapas). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,45 (s, 1H), 7,79 (dd, J = 8,6, 6,3 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,01-6,94 (m, 2H), 6,85 (td, J = 8,3, 1,7 Hz, 2H), 6,78 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 5,99 (s, 2H), 4,99 (s, 1H), 4,35-4,30 (m, 1H), 2,77 (dd, J = 9,9, 6,2 Hz, 1H), 2,51-2,48 (m, 2H), 2,36 (dd, J = 9,9, 4,3 Hz, 1H), 2,06-2,01 (m, 1H), 1,71-1,65 (m, 3H), 1,18 (t, J = 3,0 Hz, 2H), 0,85 (s, 9H), -0,01 (d, J = 7,3 Hz, 6H); tiempo de ret. de HPLC 3,59 min, CH3CN al 10-99 %, realización 5 min; IEN-EM 630,6 m/z (MH+).
N-(5-((S)-((R)-3-(terc-butildimetilsililoxi)pirrolidin-1-il)(2-cloro-4-fluorofenil)metil)tiazol-2-il)-1-(2,2difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamida
Se preparó N-(5-((S)-((R)-3-(terc-butildimetilsililoxi)pirrolidin-1-il)(2-cloro-4-fluorofenil)metil)tiazol-2-il)-1-(2,2difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamida por el procedimiento usado para 1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)N-(5-((S)-((R)-3-(terc-butildimetilsililoxi)pirrolidin-1-il)(2-cloro-4-fluorofenil)metil)tiazol-2-il)ciclopropanocarboxamida, partiendo de (S)-N-(5-(amino(2-cloro-4-fluorofenil)metil)tiazol-2-il)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5il)ciclopropanocarboxamida y (R)-3-(terc-butildimetilsililoxi)-4-clorobutanal (56 % en dos etapas). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,31 (s, 1H), 7,79 (dd, J = 8,6, 6,3 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,13 (td, J = 8,4, 1,6 Hz, 2H), 7,06 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,01 -6,95 (m, 2H), 4,99 (s, 1H), 4,35-4,30 (m, 1H), 2,76 (dd, J = 9,8, 6,2 Hz, 1H), 2,50 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,37 (dd, J = 10,0, 4,2 Hz, 1H), 2,08 -1,98 (m, 1H), 1,79-1,64 (m, 3H), 1,24 -1,19 (m, 2H), 0,85 (s, 9H), -0,01 (d, J = 7,4 Hz, 6H); tiempo de ret. de HPLC 3,80 min, CH3CN al 10-99 %, realización 5 min; IEN-EM 666,4 m/z (MH+).
1-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(5-((R)-((R)-3-(terc-butildimetilsililoxi)pirrolidin-1-il)(2-cloro-4-fluorofenil)metil)tiazol-2il)ciclopropanocarboxamida
Se preparó 1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(5-((R)-((R)-3-(terc-butildimetilsililoxi)pirrolidin-1-il)(2-cloro-4fluorofenil)metil)tiazol-2-il)ciclopropanocarboxamida por el procedimiento usado para 1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(5((S)-((R)-3-(terc-butildimetilsililoxi)pirrolidin-1-il)(2-cloro-4-fluorofenil)metil)tiazol-2-il)ciclopropanocarboxamida, partiendo de (R)-N-(5-(amino(2-cloro-4-fluorofenil)metil)tiazol-2-il)-1-(benzo[d][1,3]dioxol-5il)ciclopropanocarboxamida y (R)-3-(terc-butildimetilsililoxi)-4-clorobutanal (99 %). RMN 1H (400 MHz, DM-SO-d6) δ 11,01 (s, 1H), 7,77 (dd, J = 6,4, 8,8 Hz, 1H), 7,38 -7,36 (m, 2H), 7,29 (td, J = 8,5, 2,7 Hz, 1H), 6,94 (s, 1H), 6,85 (m, 2H), 5,99 (s, 2H), 4,99 (s, 1H), 4,38 -4,34 (m, 1H), 2,83 (dd, J = 6,2, 9,9 Hz, 1H), 2,58 -2,54 (m, 1H), 2,46 -2,42 (m, 1H), 2,14 (dd, J = 3,7, 9,9 Hz, 1H), 2,05 -1,99 (m, 1H), 1,68-1,57 (m, 1H), 1,43 -1,40 (m, 2H), 1,12-1,10 (m, 2H), 0,82 (s, 9H), -0,00 (s, 3H), -0,02 (s, 3H); tiempo de ret. de HPLC 3,60 min, CH3CN al 10-99 %, realización 5 min; IEN-EM 630,5 m/z (MH+).
N-(5-((R)-((R)-3-(terc-butildimetilsililoxi)pirrolidin-1-il)(2-cloro-4-fluorofenil)metil)tiazol-2-il)-1-(2,2difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamida
Se preparó N-(5-((R)-((R)-3-(terc-butildimetilsililoxi)pirrolidin-1-il)(2-cloro-4-fluorofenil)metil)tiazol-2-il)-1-(2,2
5 difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamida por el procedimiento usado para 1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)N-(5-((S)-((R)-3-(terc-butildimetilsililoxi)pirrolidin-1-il)(2-cloro-4-fluorofenil)metil)tiazol-2-il)ciclopropanocarboxamida, partiendo de (R)-N-(5-(amino(2-cloro-4-fluorofenil)metil)tiazol-2-il)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5il)ciclopropanocarboxamida y (R)-3-(terc-butildimetilsililoxi)-4-clorobutanal (92 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,32 (s, 1H), 7,77 (dd, J = 6,4, 8,8 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,39 -7,30 (m, 4H), 7,20 (dd, J = 1,5, 8,3 Hz,
10 1H), 4,99 (s, 1H), 4,40 -4,35 (m, 1H), 2,83 (dd, J = 6,1, 9,9 Hz, 1H), 2,60 -2,52 (m, 1H), 2,46 -2,41 (m, 1H), 2,15 (dd, J = 3,7, 9,9 Hz, 1H), 2,07 -1,99 (m, 1H), 1,63 -1,57 (m, 1H), 1,51-1,48 (m, 2H), 1,25 -1,24 (m, 2H), 0,83 (s, 9H), 0,01 (s, 3H), -0,02 (s, 3H); tiempo de ret. de HPLC 3,79 min, CH3CN al 10-99 %, realización 5 min; IEN-EM 666,3 m/z (MH+).
1-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(5-((S)-((R)-3-(terc-butildimetilsililoxi)pirrolidin-1-il)(4-cloro-215 fluorofenil)metil)tiazol-2-il)ciclopropanocarboxamida
Se preparó 1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(5-((S)-((R)-3-(terc-butildimetilsililoxi)pirrolidin-1-il)(4-cloro-2fluorofenil)metil)tiazol-2-il)ciclopropanocarboxamida por el procedimiento usado para 1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(5((S)-((R)-3-(terc-butildimetilsililoxi)pirrolidin-1-il)(2-cloro-4-fluorofenil)metil)tiazol-2-il)ciclopropanocarboxamida,
20 partiendo de (S)-N-(5-(amino(4-cloro-2-fluorofenil)metil)tiazol-2-il)-1-(benzo[d][1,3]dioxol-5il)ciclopropanocarboxamida y (R)-3-(terc-butildimetilsililoxi)-4-clorobutanal (89 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,48 (s, 1H), 7,64 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,11 (dd, J = 1,9, 8,4 Hz, 1H), 6,99 (dd, J = 2,0,9,9 Hz, 1H), 6,90 -6,85 (m, 2H), 6,80 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,00 (s, 2H), 4,91 (s, 1H), 4,35 -4,33 (m, 1H), 2,83 (dd, J = 6,2, 9,8 Hz, 1H), 2,55 2,50 (m, 2H), 2,35 (dd, J = 4,4, 9,8 Hz, 1H), 2,07 -2,02 (m, 1H), 1,93 -1,91 (m, 1H), 1,73 -1,70 (m, 2H), 1,22 -1,20
25 (m, 2H), 0,86 (s, 9H), 0,01 (s, 3H), 0,00 (s, 3H); tiempo de ret. de HPLC 3,59 min, CH3CN al 10-99 %, realización 5 min; IEN-EM 630,5 m/z (MH+).
Se preparó N-(5-((S)-((R)-3-(terc-butildimetilsililoxi)pirrolidin-1-il)(4-cloro-2-fluorofenil)metil)tiazol-2-il)-1-(2,2difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamida por el procedimiento usado para 1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)N-(5-((S)-((R)-3-(terc-butildimetilsililoxi)pirrolidin-1-il)(2-cloro-4-fluorofenil)metil)tiazol-2-il)ciclopropanocarboxamida,
5 partiendo de (S)-N-(5-(amino(4-cloro-2-fluorofenil)metil)tiazol-2-il)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5il)ciclopropanocarboxamida y (R)-3-(terc-butildimetilsililoxi)-4-clorobutanal (90 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,33 (s, 1H), 7,63 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 7,43 -7,32 (m, 5H), 7,20 (dd, J = 1,5, 8,3 Hz, 1H), 4,93 (s, 1H), 4,39 -4,34 (m, 1H), 2,69 (dd, J = 6,1, 9,8 Hz, 1H), 2,49 -2,45 (m, 2H), 2,34 (dd, J = 3,9, 9,9 Hz, 1H), 2,10 -1,99 (m, 1H), 1,62 -1,55 (m, 1H), 1,52 -1,49 (m, 2H), 1,24 -1,19 (m, 2H), 0,83 (s, 9H), 0,01 (s, 3H), -0,01 (s, 3H); tiempo de ret. de HPLC
10 3,79 min, CH3CN al 10-99 %, realización 5 min; IEN-EM 666,3 m/z (MH+).
il)ciclopropanocarboxamida
Una mezcla de 1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(5-((S)-((R)-3-(terc-butildimetilsililoxi)pirrolidin-1-il)(2-cloro-4
15 fluorofenil)metil)tiazol-2-il)ciclopropanocarboxamida (365 mg, 0,58 mmol) y TBAF (1 M en THF, 2,3 ml, 2,3 mmol) se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La reacción se diluyó con H2O y se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre MgSO4. Después de la retirada del disolvente, el residuo se purificó por cromatografía en columna (EtOAc al 20-50 %/Hexano), proporcionando 1(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(5-((S)-(2-cloro-4-fluorofenil)((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)tiazol-2
20 il)ciclopropanocarboxamida (183 mg, 61 %, >99 % de ed). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,41 (s, 1H), 7,72 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,95 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 6,80 (td, J = 8,5, 1,6 Hz, 2H), 6,73 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 5,94 (s, 2H), 4,95 (s, 1H), 4,25 (s, 1H), 2,75 (s, 1H), 2,58-2,56 (m, 1H), 2,42 (s, 1H), 2,28-2,27 (m, 1H), 2,12-2,11 (m, 1H), 1,71-1,61 (m, 3H), 1,19-1,10 (m, 2H); tiempo de ret. de HPLC 2,68 min, CH3CN al 10-99 %, realización 5 min; IEN-EM 516,2 m/z (MH+).
Se preparó N-(5-((S)-(2-cloro-4-fluorofenil)((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)tiazol-2-il)-1-(2,2difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamida por el procedimiento usado para 1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)N-(5-((S)-(2-cloro-4-fluorofenil)((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)tiazol-2-il)ciclopropanocarboxamida, partiendo de N
5 (5-((S)-((R)-3-(terc-butildimetilsililoxi)pirrolidin-1-il)(2-cloro-4-fluorofenil)metil)tiazol-2-il)-1-(2,2difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamida (77 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,36 (s, 1H), 7,80 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 10,6 Hz, 1H), 7,17 (td, J = 8,5, 1,7 Hz, 2H), 7,11-7,01 (m, 4H), 5,05 (s, 1H), 4,35-4,33 (m, 1H), 2,84-2,83 (m, 1H), 2,67-2,64 (m, 1H), 2,50 (dd, J = 10,0, 4,9 Hz, 1H), 2,38-2,34 (m, 1H), 2,20 (dd, J = 12,9, 5,8 Hz, 1H), 1,87-1,76 (m, 3H), 1,30-1,23 (m, 2H); tiempo de ret. de HPLC 2,91 min, CH3CN al 10-99 %, realización
10 5 min; IEN-EM 552,4 m/z (MH+).
il)ciclopropanocarboxamida
Se preparó 1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(5-((R)-(2-cloro-4-fluorofenil)((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)tiazol-2
15 il)ciclopropanocarboxamida por el procedimiento usado para 1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(5-((S)-(2-cloro-4fluorofenil)((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)tiazol-2-il)ciclopropanocarboxamida, partiendo de 1-(benzo[d][1,3]dioxol-5il)-N-(5-((R)-((R)-3-(terc-butildimetilsililoxi)pirrolidin-1-il)(2-cloro-4-fluorofenil)metil)tiazol-2-il)ciclopropanocarboxamida (61 %, >99 % de ed). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,01 (s, 1H), 7,80 (dd, J = 6,4, 8,8 Hz, 1H), 7,39 -7,36 (m, 2H), 7,30 (td, J = 8,5, 2,6 Hz, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,85 (s, 2H), 6,00 (s, 2H), 4,94 (s, 1H), 4,72 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 4,19
20 4,18 (m, 1H), 2,70 -2,66 (m, 1H), 2,60 -2,56 (m, 1H), 2,34 -2,30 (m, 1H), 2,20 (dd, J = 3,1, 9,9 Hz, 1H), 2,00 -1,95 (m, 1H), 1,60 -1,57 (m, 1H), 1,44 -1,41 (m, 2H), 1,14 -1,08 (m, 2H); tiempo de ret. de HPLC 2,72 min, CH3CN al 1099 %, realización 5 min; IEN-EM 516,3 m/z (MH+).
5
10
15
20
25
30
35
Se preparó N-(5-((R)-(2-Cloro-4-fluorofenil)((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)tiazol-2-il)-1-(2,2difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamida por el procedimiento usado para 1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)N-(5-((S)-(2-cloro-4-fluorofenil)((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)tiazol-2-il)ciclopropanocarboxamida, partiendo de N(5-((R)-((R)-3-(terc-butildimetilsililoxi)pirrolidin-1-il)(2-cloro-4-fluorofenil)metil)tiazol-2-il)-1-(2,2difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamida (73 %, >99 % de ed). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,32 (s, 1H), 7,80 (dd, J = 6,4, 8,8 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,39 -7,28 (m, 4H), 7,20 (dd, J = 1,6, 8,3 Hz, 1H), 4,94 (s, 1H), 4,72 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 4,20 -4,19 (m, 1H), 2,71 -2,67 (m, 1H), 2,63 -2,57 (m, 1H), 2,34 -2,29 (m, 1H), 2,20 (dd, J = 3,2, 9,8 Hz, 1H), 2,02 -1,93 (m, 1H), 1,62 -1,54 (m, 1H), 1,54 -1,48 (m, 2H), 1,23 -1,17 (m, 2H); tiempo de ret. de HPLC 2,94 min, CH3CN al 10-99 %, realización 5 min; IEN-EM 552,5 m/z (MH+).
1-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(5-((S)-(4-cloro-2-fluorofenil)((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)tiazol-2il)ciclopropanocarboxamida
Se preparó 1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(5-((S)-(4-cloro-2-fluorofenil)((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)tiazol-2il)ciclopropanocarboxamida por el procedimiento usado para 1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(5-((S)-(2-cloro-4fluorofenil)((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)tiazol-2-il)ciclopropanocarboxamida, partiendo de 1-(benzo[d][1,3]dioxol-5il)-N-(5-((S)-((R)-3-(terc-butildimetilsililoxi)pirrolidin-1-il)(4-cloro-2-fluorofenil)metil)tiazol-2-il)ciclopropanocarboxamida (37 %, >99 % de ed). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,48 (s, 1H), 7,62 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,13 (dd, J = 1,9, 8,4 Hz, 1H), 7,01 (dd, J = 2,1, 9,9 Hz, 1H), 6,90 -6,85 (m, 2H), 6,81 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,01 (s, 2H), 4,92 (s, 1H), 4,34 -4,28 (m, 1H), 2,86 -2,80 (m, 1H), 2,63 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 2,50-2,46 (m, 1H), 2,34-2,23 (m, 1H), 2,21 2,12 (m, 1H), 1,80-1,70 (m, 4H), 1,24 -1,18 (m, 2H); tiempo de ret. de HPLC 2,77 min, CH3CN al 10-99 %, realización 5 min; IEN-EM 516,3 m/z (MH+).
N-(5-((S)-(4-cloro-2-fluorofenil)((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)tiazol-2-il)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5il)ciclopropanocarboxamida
Se preparó N-(5-((S)-(4-cloro-2-fluorofenil)((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)tiazol-2-il)-1-(2,2difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamida por el procedimiento usado para 1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)N-(5-((S)-(2-cloro-4-fluorofenil)((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)tiazol-2-il)ciclopropanocarboxamida, partiendo de N(5-((S)-((R)-3-(terc-butildimetilsililoxi)pirrolidin-1-il)(4-cloro-2-fluorofenil)metil)tiazol-2-il)-1-(2,2difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamida (78 %, >99 % de ed). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,32 (s, 1H), 7,66 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,39 -7,33 (m, 4H), 7,20 (dd, J = 1,6, 8,3 Hz, 1H), 4,88 (s, 1H), 4,75 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 4,21 -4,16 (m, 1H), 2,57 (dd, J = 6,1, 9,8 Hz, 1H), 2,51 -2,44 (m, 1H), 2,41 2,33 (m, 2H), 2,04 -1,95 (m, 1H), 1,60 -1,45 (m, 3H), 1,24 -1,15 (m, 2H); tiempo de ret. de HPLC 2,97 min, CH3CN al 10-99 %, realización 5 min; IEN-EM 552,5 m/z (MH+).
5
10
15
20
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A una solución de S-((2-clorofenil)(1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)-4-metiltiazol-2-ilcarbamato de (R)-terc-butilo (19,0 g, 41,6 mmol) en CH2Cl2 (83 ml) se le añadió TFA (83 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La reacción se concentró y después se repartió entre CH2Cl2 y una solución acuosa saturada de NaHCO3. La fase acuosa se basificó a pH >12 mediante la adición de una solución 1 N de NaOH y se extrajo con CH2Cl2. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y se concentraron. El producto en bruto se absorbió sobre gel de sílice y se purificó por cromatografía en columna (EtOAc al 70 -100 %/hexanos. El EtOAc contenía NH4OH al 2 % y se agitó para mantener la mezcla), proporcionando (R)-N-((R)-(2-amino-4-metiltiazol-5-il)(2-clorofenil)metil)-2metilpropano-2-sulfinamida y (R)-N-((S)-(2-amino-4-metiltiazol-5-il)(2-clorofenil)metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida y una mezcla de los dos diastereómeros (7,1 g, 47 %). Primer producto eluido (Isómero A) (sólido de color blanco, 3,0 g, 20 %, >99 % de ed); RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,60 (dd, J = 1,6, 7,7 Hz, 1H), 7,38 -7,22 (m, 3H), 6,15 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 4,94 (s, 2H), 3,87 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 2,34 (s, 3H), 1,27 (s, 9H); tiempo de ret. de HPLC 3,08 min, CH3CN al 10-99 %, realización 15 min; IEN-EM 358,3 m/z (MH+). Segundo producto eluido (Isómero B) (sólido ceroso de color amarillo, 5,0 g, 33 %. 98 % de ed); RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,64 (dd, J = 7,7, 1,7 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 7,8, 1,4 Hz, 1H), 7,32-7,21 (m, 2H), 6,19 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 4,86 (s, 2H), 3,65 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 2,33 (s, 3H), 1,26 (s, 9H); tiempo de ret. de HPLC 3,77 min, CH3CN al 10-99 %, realización 15 min; IEN-EM 358,3 m/z (MH+).
(R)-N-((R)-(2-aminotiazol-5-il)(3,4-diclorofenil)metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida y (R)-N-((S)-(2-aminotiazol5-il)(3,4-diclorofenil)metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida
Se prepararon (R)-N-(S)-1-(2-aminotiazol-5-il)-1-(3,4-diclorofenil)metil)-1,1-dimetiletilsulfinamida y (R)-N-(R)-1-(2aminotiazol-5-il)-1-(3,4-diclorofenil)metil)-1,1-dimetiletilsulfinamida por el procedimiento descrito para (R)-N-((R)-(2amino-4-metiltiazol-5-il)(2-clorofenil)metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida y (R)-N-((S)-(2-amino-4-metiltiazol-5-il)(2clorofenil)metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida partiendo de 5-((3,4-diclorofenil)(1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)tiazol2-ilcarbamato de (R)-terc-butilo. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (EtOH al 5 %/EtOAc eluye el Isómero A, EtOH al 20 %/EtOAc eluye el Isómero B). Isómero A (sólido de color amarillo, 5,67 g, 35 %, >99 % de ed); RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,49 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,25 (dd, J = 2,2, 8,5 Hz, 1H), 6,95 (s, 1H), 5,63 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 5,03 (s, 2H), 3,84 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 1,26 (s, 9H); tiempo de ret. de HPLC 2,37 min, CH3CN al 10-99 %, realización 5 min; IEN-EM 378,0 m/z (MH+). Isómero B (sólido de color amarillo, 3,64 g, 23 %, 96 % de ed); RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,50 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,25 (dd, J = 2,1, 8,5 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 0,5 Hz, 1H), 5,65 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,02 (s, 2H), 3,88 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 1,26 (s, 9H); tiempo de ret. de HPLC 2,50 min, CH3CN al 10-99 %, realización 5 min; IEN-EM 378,2 m/z (MH+).
1-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(5-((R)-(2-clorofenil)((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)-4-metiltiazol-2il)ciclopropanocarboxamida y 1-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(5-((S)-(2-clorofenil)((R)-1,1dimetiletilsulfinamido)metil)-4-metiltiazol-2-il)ciclopropanocarboxamida
A ácido 1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxílico (864 mg, 4,2 mmol) se le añadió lentamente SOCl2 (916 µl, 12,6 mmol) seguido de DMF (3 gotas). La mezcla de reacción se calentó a 60 ºC durante 0,5 h. El exceso de 5
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SOCl2 se retiró al vacío. Después, el cloruro de ácido se disolvió en CH2Cl2 anhidro (6 ml) y se añadió lentamente a una solución de (R)-N-((2-amino-4-metiltiazol-5-il)(2-clorofenil)metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (Isómero A) (1,35 g, 3,8 mmol) y Et3N (2,92 ml, 21,0 mmol) en CH2Cl2 anhidro (18 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h, se diluyó con CH2Cl2 y se lavó con una solución 1 N de HCl, una solución acuosa saturada de NaHCO3 y salmuera. La fase orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró, proporcionando 1(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(5-((2-clorofenil)((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)-4-metiltiazol-2il)ciclopropanocarboxamida (Isómero A) en forma de un sólido de color naranja (1,54 g, 75 %) que se usó sin purificación adicional. tiempo de ret. de HPLC 3,59 min, CH3CN al 10-99 %, realización 5 min; IEN-EM 546,5 m/z (MH+).
Se preparó 1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(5-((2-clorofenil)((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)-4-metiltiazol-2il)ciclopropanocarboxamida (Isómero B) por el procedimiento usado para Isómero A partiendo de ácido 1(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxílico y (R)-N-((2-amino-4-metiltiazol-5-il)(2-clorofenil)metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (Isómero B). El producto en bruto se absorbió sobre gel de sílice y se purificó por cromatografía en columna (EtOAc al 25-60 %/hexanos), produciendo el producto en forma de un sólido de color naranja claro (62 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,48 (s, 1H), 7,70 (dd, J = 7,8, 1,6 Hz, 1H), 7,34-7,20 (m, 3H), 6,88-6,79 (m, 3H), 6,26 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 6,01 (s, 2H), 3,55 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 2,40 (s, 3H), 1,68 (m, 2H), 1,281,18 (m, 11H); tiempo de ret. de HPLC 3,69 min, CH3CN al 10-99 %, realización 5 min; IEN-EM 546,5 m/z (MH+).
N-(5-((R)-(2-Clorofenil)((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)-4-metiltiazol-2-il)-1-(2,2difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamida y N-(5-((S)-(2-Clorofenil)((R)-1,1dimetiletilsulfinamido)metil)-4-metiltiazol-2-il)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5il)ciclopropanocarboxamida
Se preparó N-(5-((2-clorofenil)((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)-4-metiltiazol-2-il)-1-(2,2difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamida (Isómero A) por el procedimiento usado para 1(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(5-((2-clorofenil)((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)-4-metiltiazol-2il)ciclopropanocarboxamida (Isómero A) partiendo de ácido 1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5il)ciclopropanocarboxílico y (R)-N-((2-amino-4-metiltiazol-5-il)(2-clorofenil)metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (Isómero A). El producto en bruto se absorbió sobre gel de sílice y se purificó por cromatografía en columna (EtOAc al 25-100 %/hexanos), produciendo un sólido de color naranja (55 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,36 (s, 1H), 7,67 (dd, J = 7,7, 1,6 Hz, 1H), 7,35-7,21 (m, 3H), 7,17-7,07 (m, 3H), 6,21 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 3,80 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 2,41 (s, 3H), 1,80-1,70 (m, 2H), 1,26-1,18 (m, 11H); tiempo de ret. de HPLC 3,81 min, CH3CN al 10-99 %, realización 5 min; IEN-EM 582,3 m/z (MH+).
Se preparó N-(5-((2-clorofenil)((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)-4-metiltiazol-2-il)-1-(2,2difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamida (Isómero B) por el procedimiento usado para 1(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(5-((2-clorofenil)((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)-4-metiltiazol-2il)ciclopropanocarboxamida (Isómero A) partiendo de ácido 1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5il)ciclopropanocarboxílico y (R)-N-((2-amino-4-metiltiazol-5-il)(2-clorofenil)metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (Isómero B). El producto en bruto se absorbió sobre gel de sílice y se purificó por cromatografía en columna (EtOAc al 30-80 %/hexanos), produciendo un sólido de color naranja (37 %) RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,33 (s, 1H), 7,70 (dd, J = 7,8, 1,7 Hz, 1H), 7,35-7,20 (m, 3H), 7,16-7,07 (m, 3H), 6,26 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 3,55 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 2,39 (s, 3H), 1,79-1,71 (m, 2H), 1,28-1,21 (m, 11H); tiempo de ret. de HPLC 3,98 min, CH3CN al 10-99 %, realización 5 min; IEN-EM 582,3 m/z (MH+).
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Se preparó 1-(benzol[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(5-((3,4-diclorofenil)((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)tiazol-2il)ciclopropanocarboxamida (Isómero A) por el procedimiento usado para 1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(5-((2clorofenil)((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)-4-metiltiazol-2-il)ciclopropanocarboxamida (Isómero A) partiendo de ácido 1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxílico, (COCl)2 y (R)-N-((2-aminotiazol-5-il)(3,4-diclorofenil)metil)2-metilpropano-2-sulfinamida (Isómero A). El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (EtOAc al 60-80 %/Hexano), proporcionando un sólido de color amarillo (2,70 g, 72 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,57 (s, 1H), 7,49 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,28 -7,26 (m, 2H), 6,90 (dd, J = 1,8, 7,9 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,02 (s, 2H), 5,74 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 3,73 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 1,73 -1,71 (m, 2H), 1,28 -1,21 (m, 11H); tiempo de ret. de HPLC 3,80 min, CH3CN al 10-99 %, realización 5 min; IEN-EM 566,2 m/z (MH+).
Se preparó 1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(5-((3,4-diclorofenil)((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)tiazol-2il)ciclopropanocarboxamida (Isómero B) por el procedimiento usado para 1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(5-((2clorofenil)((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)-4-metiltiazol-2-il)ciclopropanocarboxamida (Isómero A) partiendo de ácido 1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxílico, (COCl)2 y (R)-N-((2-aminotiazol-5-il)(3,4-diclorofenil)metil)2-metilpropano-2-sulfinamida (Isómero B). El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (EtOAc al 60-100 %/Hexano), proporcionando un sólido de color amarillo (2,65 g, 71 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,59 (s, 1H), 7,52 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,29 -7,26 (m, 2H), 6,90 -6,86 (m, 2H), 6,81 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,02 (dd, J = 1,4, 1,9 Hz, 2H), 5,77 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 3,72 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 1,72 (dd, J = 3,2, 6,7 Hz, 2H), 1,28 -1,22 (m, 11H); tiempo de ret. de HPLC 3,91 min, CH3CN al 10-99 %, realización 5 min; IEN-EM 566,4 m/z (MH+).
A una solución de 1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(5-((2-clorofenil)((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)-4-metiltiazol-2il)ciclopropanocarboxamida (Isómero A) (1,47 g, 2,69 mmol) en MeOH (13 ml) se le añadió HCl 4 M en dioxano (4 ml, 16 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y después se concentró. El producto en bruto se disolvió en CH2Cl2 y se lavó con una solución acuosa saturada de NaHCO3 (x 2) y salmuera, después se secó sobre MgSO4 y se concentró. El producto en bruto se absorbió sobre gel de sílice y se purificó por cromatografía en columna (EtOAc al 70-100 %/hexanos), proporcionando N-(5-(amino(2-clorofenil)metil)-4metiltiazol-2-il)-1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamida (Isómero A), en forma de un sólido de color naranja (540 mg, 45 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,80 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,40 -7,36 (m, 2H), 7,27 (m, 1H), 6,94 (s, 1H), 6,85 (m, 2H), 6,00 (s, 2H), 5,56 (s, 1H), 2,19 (s, 3H), 1,40 (m, 2H), 1,10 (m, 2H); tiempo de ret. de HPLC 2,65 min, CH3CN al 10-99 %, realización 5 min; IEN-EM 442,5 m/z (MH+).
Se preparó N-(5-(amino(2-clorofenil)metil)-4-metiltiazol-2-il)-1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamida (Isómero B) por el procedimiento usado para Isómero A partiendo de 1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(5-((2clorofenil)((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)-4-metiltiazol-2-il)ciclopropanocarboxamida (Isómero B) (90 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,80 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,40 -7,36 (m, 2H), 7,27 (m, 1H), 6,94 (s, 1H), 6,85 (m, 2H), 6,00 (s, 2H), 5,56 (s, 1H), 2,19 (s, 3H), 1,40 (m, 2H), 1,10 (m, 2H); tiempo de ret. de HPLC 2,69 min, CH3CN al 10-99 %, realización 5 min; IEN-EM 442,3 m/z (MH+).
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Se preparó N-(5-(amino(2-clorofenil)metil)-4-metiltiazol-2-il)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5il)ciclopropanocarboxamida (Isómero A) por el procedimiento usado para N-(5-(amino(2-clorofenil)metil)-4-metiltiazol2-il)-1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamida (Isómero A) partiendo de N-(5-((2-clorofenil)((R)-1,1dimetiletilsulfinamido)metil)-4-metiltiazol-2-il)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamida (Isómero A) (83 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,81 (m, 1H), 7,41 -7,32 (m, 4H), 7,27 (m, 1H), 7,18 (dd, J = 1,7, 8,3 Hz, 1H), 5,57 (s, 1H), 2,20 (s, 3H), 1,48 (m, 2H), 1,17 (m, 2H); tiempo de ret. de HPLC 2,84 min, CH3CN al 10-99 %, realización 5 min; IEN-EM 478,1 m/z (MH+).
Se preparó N-(5-(amino(2-clorofenil)metil)-4-metiltiazol-2-il)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5il)ciclopropanocarboxamida (Isómero B) por el procedimiento usado para N-(5-(amino(2-clorofenil)metil)-4-metiltiazol2-il)-1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamida (Isómero A) partiendo de N-(5-((2-clorofenil)((R)-1,1dimetiletilsulfinamido)metil)-4-metiltiazol-2-il)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamida (Isómero B) (65 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,81 (m, 1H), 7,41 -7,32 (m, 4H), 7,28 (m, 1H), 7,18 (dd, J = 1,7, 8,3 Hz, 1H), 5,56 (s, 1H), 2,19 (s, 3H), 1,48 (m, 2H), 1,18 (m, 2H); tiempo de ret. de HPLC 2,84 min, CH3CN al 10-99 %, realización 5 min; IEN-EM 478,1 m/z (MH+).
Se preparó N-(5-(amino(3,4-diclorofenil)metil)tiazol-2-il)-1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamida (Isómero A) por el procedimiento usado para N-(5-(amino(2-clorofenil)metil)-4-metiltiazol-2-il)-1-(benzo[d][1,3]dioxol5-il)ciclopropanocarboxamida (Isómero A) partiendo de 1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(5-((3,4-diclorofenil)((R)-1,1dimetiletilsulfinamido)metil)tiazol-2-il)ciclopropanocarboxamida (Isómero A). El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (MeOH al 0-20 %/DCM) (98 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,8 (s a, 1H), 7,70 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 2,0, 8,4 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 6,96 (s, 1H), 6,86 (d, J = 0,9 Hz, 2H), 6,01 (s, 2H), 5,29 (s, 1H), 1,44 -1,42 (m, 2H), 1,13 -1,10 (m, 2H); tiempo de ret. de HPLC 2,81 min, CH3CN al 10-99 %, realización 5 min; IEN-EM 462,3 m/z (MH+).
Se preparó N-(5-(amino(3,4-diclorofenil)metil)tiazol-2-il)-1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamida (Isómero B) por el procedimiento usado para (Isómero A) partiendo de 1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(5-((3,4
1H
diclorofenil)((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)metil)tiazol-2-il)ciclopropanocarboxamida (Isómero B) (cuant.). RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,8 (s a, 1H), 7,70 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 2,0, 8,4 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 6,96 (s, 1H), 6,86 (d, J = 0,9 Hz, 2H), 6,01 (s, 2H), 5,29 (s, 1H), 1,44 -1,42 (m, 2H), 1,13 -1,10 (m, 2H); tiempo de ret. de HPLC 2,81 min, CH3CN al 10-99 %, realización 5 min; IEN-EM 462,1 m/z (MH+).
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A una solución de N-(5-(amino(2-clorofenil)metil)-4-metiltiazol-2-il)-1-(benzo[d][1,3]dioxol-5il)ciclopropanocarboxamida (Isómero A) (450 mg, 1,02 mmol) en MeOH (5 ml) se le añadió (S)-3-(tercbutildimetilsililoxi)-4-clorobutanal (289 mg, 1,22 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 min antes de que se añadiera NaBH4 (58 mg, 1,53 mmol). La agitación se continuó a temperatura ambiente durante 3 h. Después de aproximadamente 1 h, comenzó a formarse algo de precipitado/goma en la solución de reacción, así que se añadieron MeOH (5 ml) y CH2Cl2 (2 ml) para mantener todo en solución. La reacción se diluyó con H2O y se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron. El residuo se absorbió sobre gel de sílice y se purificó por cromatografía en columna (EtOAc al 0-25 %/hexanos), proporcionando 1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(5-(((S)-3-(tercbutildimetilsililoxi)pirrolidin-1-il)(2-clorofenil)metil)-4-metiltiazol-2-il)ciclopropanocarboxamida (Isómero A) en forma de un sólido de color amarillo pálido (470 mg, 74 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,40 (s, 1H), 7,83 (dd, J = 8,1, 1,6 Hz, 1H), 7,28-7,25 (m, 2H), 7,13 (m, 1H), 6,88-6,83 (m, 2H), 6,79 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,00 (s, 2H), 5,08 (s, 1H), 4,33 (m, 1H), 2,94 (dd, J = 9,9, 6,3 Hz, 1H), 2,67 (td, J = 8,3, 3,4 Hz, 1H), 2,53 (c, J = 8,4 Hz, 1H), 2,37 (s, 3H), 2,17 (dd, J = 9,9, 4,7 Hz, 1H), 2,00 (m, 1H), 1,74-1,61 (m, 3H), 1,17 (m, 2H), 0,86 (m, 9H), 0,01 (s, 3H), -0,01 (s, 3H); tiempo de ret. de HPLC 3,45 min, CH3CN al 10-99 %, realización 5 min; IEN-EM 626,5 m/z (MH+).
Se preparó 1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(5-(((S)-3-(terc-butildimetilsililoxi)pirrolidin-1-il)(2-clorofenil)metil)-4metiltiazol-2-il)ciclopropanocarboxamida (Isómero B) por el procedimiento usado para (Isómero A) partiendo de N-(5(amino(2-clorofenil)metil)-4-metiltiazol-2-il)-1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamida (Isómero B) y (S)-3(terc-butildimetilsililoxi)-4-clorobutanal (81 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,41 (s, 1H), 7,86 (dd, J = 7,2, 0,7 Hz, 1H), 7,27-7,24 (m, 2H), 7,12 (m, 1H), 6,88-6,84 (m, 2H), 6,79 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,00 (s, 2H), 5,05 (s, 1H), 4,34 (m, 1H), 2,84 (dd, J = 9,7, 6,3 Hz, 1H), 2,56-2,46 (m, 2H), 2,37-2,32 (m, 4H), 2,03 (m, 1H), 1,74-1,62 (m, 3H), 1,18 (m, 2H), 0,86 (m, 9H), 0,02 (s, 3H), 0,00 (s, 3H); tiempo de ret. de HPLC 3,54 min, CH3CN al 10-99 %, realización 5 min; IEN-EM 626,3 m/z (MH+).
N-(5-((R)-((S)-3-(terc-Butildimetilsililoxi)pirrolidin-1-il)(2-clorofenil)metil)-4-metiltiazol-2-il)-1-(2,2difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamida y N-(5-((S)-((S)-3-(terc-Butildimetilsililoxi)pirrolidin1-il)(2-clorofenil)metil)-4-metiltiazol-2-il)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamida
Se preparó N-(5-(((S)-3-(terc-butildimetilsililoxi)pirrolidin-1-il)(2-clorofenil)metil)-4-metiltiazol-2-il)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamida (Isómero A) por el procedimiento usado para 1(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(5-(((S)-3-(terc-butildimetilsililoxi)pirrolidin-1-il)(2-clorofenil)metil)-4-metiltiazol-2il)ciclopropanocarboxamida (Isómero A) partiendo de N-(5-(amino(2-clorofenil)metil)-4-metiltiazol-2-il)-1-(2,2difluorbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamida (Isómero A) y (S)-3-(terc-butildimetilsililoxi)-4-clorobutanal (73 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,25 (s, 1H), 7,83 (dd, J = 8,1, 1,6 Hz, 1H), 7,28-7,25 (m, 2H), 7,16-7,11 (m, 3H), 7,06 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5, 08 (s, 1H), 4,3 (m, 1H), 2,94 (dd, J = 9,9, 6,2 Hz, 1H), 2,66 (td, J = 8,3, 3,7 Hz, 1H), 2,54 (c, J = 8,3 Hz, 1H), 2,36 (s, 3H), 2,18 (dd, J = 9,9, 4,7 Hz, 1H), 2,02 (m, 1H), 1,75 (m, 2H), 1,65 (m, 1H), 1,20 (m, 2H), 0,86 (m, 9H), 0,01 (s, 3H), -0,01 (s, 3H); tiempo de ret. de HPLC 3,69 min, CH3CN al 10-99 %, realización 5 min; IEN-EM 662,1 m/z (MH+).
Se preparó N-(5-(((S)-3-(terc-butildimetilsililoxi)pirrolidin-1-il)(2-clorofenil)metil)-4-metiltiazol-2-il)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamida (Isómero B) por el procedimiento usado para 1(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(5-(((S)-3-(terc-butildimetilsililoxi)pirrolidin-1-il)(2-clorofenil)metil)-4-metiltiazol-2il)ciclopropanocarboxamida (Isómero A) partiendo de N-(5-(amino(2-clorofenil)metil)-4-metiltiazol-2-il)-1-(2,2difluorbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamida (Isómero B) y (S)-3-(terc-butildimetilsililoxi)-4-clorobutanal (93 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,26 (s, 1H), 7,85 (dd, J = 8,1, 1,7 Hz, 1H), 7,28-7,24 (m, 2H), 7,16-7,10 (m, 3H), 7,07 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,05 (s, 1H), 4,34 (m, 1H), 2,83 (dd, J = 9,7, 6,3 Hz, 1H), 2,55-2,47 (m, 2H), 2,36-2,33 (m, 4H), 2,04 (m, 1H), 1,79-1,63 (m, 3H), 1,21 (m, 2H), 0,86 (m, 9H), 0,02 (s, 3H), 0,00 (s, 3H); tiempo de ret. de HPLC 3,73 min, CH3CN al 10-99 %, realización 5 min; IEN-EM 662,1 m/z (MH).
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Se preparó 1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(5-(((R)-3-(terc-butildimetilsililoxi)pirrolidin-1-il)(3,4-diclorofenil)metil)tiazol-2il)ciclopropanocarboxamida (Isómero A) por el procedimiento usado para 1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(5-(((S)-3(terc-butildimetilsililoxi)pirrolidin-1-il)(2-clorofenil)metil)-4-metiltiazol-2-il)ciclopropanocarboxamida (Isómero A) partiendo de N-(5-(amino(3,4-diclorofenil)metil)tiazol-2-il)-1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamida (Isómero A) y (R)-3-(terc-butildimetilsililoxi)-4-clorobutanal (85 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ8,47 (s, 1H), 7,51 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,30 (dd, J = 2,0, 8,3 Hz, 1H), 7,19 (s, 1H), 6,90 -6,85 (m, 2H), 6,80 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,01 (s, 2H), 4,47 (s, 1H), 4,34 (m, 1H), 2,84 (dd, J = 6,2, 9,8 Hz, 1H), 2,55 -2,44 (m, 2H), 2,31 (dd, J = 4,4,9,9 Hz, 1H), 2,17 (s, 1H), 1,73 -1,64 (m, 3H), 1,26 -1,19 (m, 2H), 0,91 (s, 3H), 0,86 (s, 6H), 0,02 (s, 6H); tiempo de ret. de HPLC 3,66 min, CH3CN al 10-99 %, realización 5 min; IEN-EM 646,5 m/z (MH+).
Se preparó 1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(5-(((R)-3-(terc-butildimetilsililoxi)pirrolidin-1-il)(3,4-diclorofenil)metil)tiazol-2il)ciclopropanocarboxamida (Isómero B) por el procedimiento usado para 1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(5-(((S)-3(terc-butildimetilsililoxi)pirrolidin-1-il)(2-clorofenil)metil)-4-metiltiazol-2-il)ciclopropano-carboxamida (Isómero A) partiendo de N-(5-(amino(3,4-diclorofenil)metil)tiazol-2-il)-1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamida (Isómero B) y (R)-3-(terc-butildimetilsililoxi)-4-clorobutanal (70 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,47 (s, 1H), 7,50 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,29 (dd, J = 2,0, 8,3 Hz, 1H), 7,19 (s, 1H), 6,90 -6,85 (m, 2H), 6,80 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,01 (s, 2H), 4,51 (s, 1H), 4,34 (m, J = 3,4, 9,4 Hz, 1H), 2,88 (dd, J = 6,2, 10,0 Hz, 1H), 2,67 2,62 (m, 1H), 2,53 (dd, J = 8,2, 16,7 Hz, 1H), 2,17 (dd, J = 4,4, 10,0 Hz, 1H), 2,07 -1,78 (m, 1H), 1,75 -1,63 (m, 3H), 1,22 1,18 (m, 2H), 0,86 (d, J = 2,5 Hz, 9H), 0,01 (m, 6H); tiempo de ret. de HPLC 3,67 min, CH3CN al 10-99 %, realización 5 min; IEN-EM 646,4 m/z (MH+).
1-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(5-((R)-(2-clorofenil)((S)-3-hidroxipirrolidin-l-il)metil)-4-metiltiazol-2il)ciclopropanocarboxamida y 1-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(5-((S)-(2-clorofenil)((S)-3-hidroxipirrolidin-1il)metil)4-metiltiazol-2-il)ciclopropanocarboxamida
Una mezcla de 1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(S-(((S)-3-(terc-butildimetilsililoxi)pirrolidin-1-il)(2-clorofenil)metil)-4metiltiazol-2-il)ciclopropanocarboxamida (Isómero A) (400 mg, 0,64 mmol) y TBAF (1 M en THF, 3,84 ml, 3,84 mmol) se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. La reacción se repartió entre H2O y EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron. El residuo se absorbió sobre gel de sílice y se purificó por cromatografía en columna (EtOAc al 25-75 %/hexanos), proporcionando 1(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(5-((2-clorofenil)((S)-3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)-4-metiltiazol-2il)ciclopropanocarboxamida (Isómero A) en forma de un sólido de color amarillo pálido (245 mg, 75 %, >99 % de ed). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,41 (s, 1H), 7,85 (dd, J = 8,1, 1,7 Hz, 1H), 7,29-7,26 (m, 2H), 7,14 (m, 1H), 6,88-6,84 (m, 2H), 6,79 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,00 (s, 2H), 5,07 (s, 1H), 4,30 (m, 1H), 2,79 (td, J = 8,6, 5,8 Hz, 1H), 2,63-2,56 (m, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,29 (td, J = 9,0, 5,9 Hz, 1H), 2,15 (m, 1H), 1,85 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 1,78-1,65 (m, 3H), 1,18 (m, 2H); tiempo de ret. de HPLC 2,70 min, CH3CN al 10-99 %, realización 5 min; IEN-EM 512,5 m/z (MH+).
Se preparó 1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(5-((2-clorofenil)((S)-3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)-4-metiltiazol-2il)ciclopropanocarboxamida (Isómero B) por el procedimiento usado para (Isómero A) partiendo de 1(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(5-(((S)-3-(terc-butildimetilsililoxi)pirrolidin-1-il)(2-clorofenil)metil)-4-metiltiazol-2il)ciclopropanocarboxamida (Isómero B) (50 %, >99 % de ed). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,44 (s, 1H), 7,84 (dd, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H), 7,29-7,25 (m, 2H), 7,14 (td, J = 7,6, 1,7 Hz, 1H), 6,88-6,84 (m, 2H), 6,79 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,00 (s, 2H), 5,07 (s, 1H), 4,29 (m, 1H), 2,83 (td, J = 8,6, 5,0 Hz, 1H), 2,61 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 2,49 (m, 1H), 2,36-2,29 (m, 4H), 2,17 (m, 1H), 1,89 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 1,76-1,66 (m, 3H), 1,19 (m, 2H); tiempo de ret. de HPLC 2,71 min, CH3CN al 10-99 %, realización 5 min; IEN-EM 512,5 m/z (MH+).
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N-(5-((R)-(2-Clorofenil)((S)-3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)-4-metiltiazol-2-il)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5il)ciclopropanocarboxamida y N-(5-((S)-(2-Clorofenil)((S)-3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)-4-metiltiazol-2-il)-1-(2,2difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamida
Se preparó N-(5-((2-clorofenil)((S)-3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)-4-metiltiazol-2-il)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5il)ciclopropanocarboxamida (Isómero A) por el procedimiento usado para 1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(5-((2clorofenil)((S)-3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)-4-metiltiazol-2-il)ciclopropanocarboxamida (Isómero A) partiendo de N-(5(((S)-3-(terc-Butildimetilsililoxi)pirrolidin-1-il)(2-clorofenil)metil)-4-metiltiazol-2-il)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5il)ciclopropanocarboxamida (Isómero A) (72 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,28 (s, 1H), 7,84 (dd, J = 8,1, 1,7 Hz, 1H), 7,30-7,26 (m, 2H), 7,17-7,12 (m, 3H), 7,07 (d, J = 8,2 Hz, 1H); 5,07 (s, 1H), 4,30 (m, 1H), 2,79 (td, J = 8,6, 5,7 Hz, 1H), 2,62-2,55 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,28 (td, J = 9,0, 5,9 Hz, 1H), 2,15 (m, 1H), 1,86 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 1,801,71 (m, 3H), 1,21 (m, 2H); tiempo de ret. de HPLC 2,91 min, CH3CN al 10-99 %, realización 5 min; IEN-EM 548,3 m/z (MH+).
Se preparó N-(5-((2-clorofenil)((S)-3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)-4-metiltiazol-2-il)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5il)ciclopropanocarboxamida (Isómero B) por el procedimiento usado para 1-(benzo[d][1,3]dioxol-S-il)-N-(5-((2clorofenil)((S)-3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)-4-metiltiazol-2-il)ciclopropanocarboxamida (Isómero A) partiendo de N-(5(((S)-3-(terc-Butildimetilsililoxi)pirrolidin-1-il)(2-clorofenil)metil)-4-metiltiazol-2-il)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5il)ciclopropanocarboxamida (Isómero B) (85 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,28 (s, 1H), 7,82 (dd, J = 7,7, 1,5 Hz, 1H), 7,30-7,25 (m, 2H), 7,14 (m, 3H), 7,07 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,07 (s, 1H), 4,29 (m, 1H), 2,83 (td, J = 8,7, 5,1 Hz, 1H), 2,61 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 2,50 (dd, J = 10,1, 5,1 Hz, 1H), 2,36-2,29 (m, 4H), 2,17 (m, 1H), 1,88 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 1,82-1,70 (m, 3H), 1,22 (m, 2H); tiempo de ret. de HPLC 2,94 min, CH3CN al 10-99 %, realización 5 min; IENEM 548,3 m/z (MH+).
1-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(5-((R)-(3,4-diclorofenil)((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)tiazol-2il)ciclopropanocarboxamida y 1-(Benzol[d][1,3]dioxol-5-il-N-(5-((S)-(3,4-diclorofenil)((R)-3-hidroxipirrolidin-1il)metil)tiazol-2-il)ciclopropanocarboxamida
Se preparó 1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(5-((3,4-diclorofenil)((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)tiazol-2il)ciclopropanocarboxamida (Isómero A) por el procedimiento usado para 1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(5-((2clorofenil) ((S)-3-hidroxipynolidin-1-il)metil)-4-metiltiazol-2-il)ciclopropanocarboxamida (Isómero A) partiendo de 1(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(5-(((R)-3-(terc-butildimetilsililoxi)pirrolidin-1-il)(3,4-diclorofenil)metil)tiazol-2il)ciclopropanocarboxamida (Isómero A) El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (EtOAc al 6090 %/Hexano) (74 %, 98 % de ed). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,49 (s, 1H), 7,50 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,31 (dd, J = 2,0, 8,3 Hz, 1H), 7,20 (s, 1H), 6,90 -6,86 (m, 2H), 6,81 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,01 (s, 2H), 4,48 (s, 1H), 4,32 (m, 1H), 2,82 -2,76 (m, 1H), 2,59 -2,57 (m, 1H), 2,51 (c, J = 5,1 Hz, 1H), 2,33 (td, J = 8,9, 6,1 Hz, 1H), 2,16 (dd, J = 5,3, 12,5 Hz, 1H), 1,81 -1,69 (m, 4H), 1,22 (dd, J = 5,0, 7,6 Hz, 2H); tiempo de ret. de HPLC 2,81 min, CH3CN al 10-99 %, realización 5 min; IEN-EM 532,2 m/z (MH+).
Se preparó 1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(5-((3,4-diclorofenil)((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)tiazol-2il)ciclopropanocarboxamida (Isómero B) por el procedimiento usado para (Isómero A) partiendo de 1(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(5-(((R)-3-(terc-butildimetilsililoxi)pirrolidin-1-il)(3,4-diclorofenil)metil)tiazol-2il)ciclopropanocarboxamida (Isómero B) (78 %, 95 % de ed). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,49 (s, 1H), 7,52 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,30 (dd, J = 2,0, 8,3 Hz, 1H), 7,20 (s, 1H), 6,90 -6,86 (m, 2H), 6,81 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,01 (s, 2H), 4,48 (s, 1H), 4,34 -4,32 (m, 1H), 2,76 (td, J = 8,5, 6,0 Hz, 1H), 2,57 (m, 2H), 2,29 (m, 1H), 2,15 (c, J = 7,2 Hz, 1H), 1,81 -1,68 (m, 4H), 1,25 -1,20 (m, 2H); tiempo de ret. de HPLC 2,80 min, CH3CN al 10-99 %, realización 5 min; IEN-EM 532,2 m/z (MH+).
I) Procedimientos ópticos de potencial de membrana para ensayar las propiedades de modulación del ΔF508-CFTR de compuestos
El ensayo óptico del potencial de membrana usa sensores FRET sensibles a voltaje descritos por Gonzalez y Tsien (Véase, Gonzalez, J. E. y R. Y. Tsien (1995) "Voltage sensing by fluorescence resonance energy transfer in single cells" Biophys J 69(4): 1272-80, y Gonzalez, J. E. y R. Y. Tsien (1997) "Improved indicators of cell membrane potential that use fluorescence resonance energy transfer" Chem Biol 4(4): 269-77), en combinación con instrumentación para medir cambios de fluorescencia tales como el lector de sonda de voltaje/iones (VIPR) (Véase, Gonzalez, J. E., K. Oades, y col. (1999) "Cell-based assays and instrumentation for screening ion-channel targets" Drug Discov Today 4(9): 431-439).
Estos ensayos sensibles a voltaje están basados en el cambio en la transferencia de energía por resonancia de fluorescencia (FRET) entre el colorante sensible a voltaje soluble en la membrana DiSBAC2(3) y un fosfolípido fluorescente, CC2-DMPE, que se une a la hoja externa de la membrana plasmática y actúa como donador de FRET. Los cambios en el potencial de membrana (Vm) provocan que el DiSBAC2(3) cargado negativamente se redistribuya a través de la membrana plasmática y que la cantidad de transferencia de energía del CC2-DMPE cambie en consecuencia. Los cambios en la emisión de fluorescencia se controlaron usando VIPR™ II, que es un manipulador de líquidos y detector fluorescente integrado diseñado para realizar exploraciones basadas en células en placas de microtitulación de 96 ó 384 pocillos.
Cultivo celular
Se usan fibroblastos de ratón NIH3T3 que expresan de forma estable ΔF508-CFTR para mediciones ópticas del potencial de membrana. Las células se mantienen a 37 ºC en CO2 al 5 % y una humedad del 90 % en medio de Eagle modificado por Dulbecco complementado con glutamina 2 mM, suero bovino fetal al 10 %, AANE 1 X, β-ME, pen/estrep 1 X y HEPES 25 mM en matraces de cultivo de 175 cm2. Para todos los ensayos ópticos, las células se sembraron a 30.000/pocillo en placas revestidas con matrigel de 384 pocillos, y se cultivaron durante 2 h a 37 ºC antes de cultivarlas a 27 ºC durante 24 h para el ensayo de potenciador. Para los ensayos de corrección, las células se cultivan a 27 ºC o 37 ºC con y sin compuestos durante 16-24 horas.
B) Ensayos electrofisiológicos para ensayar las propiedades de modulación del ΔF508-CFTR de compuestos
1. Ensayo de cámara de Ussing
Se realizaron experimentos de cámara de Ussing en células epiteliales polarizadas que expresaban ΔF508-CFTR para caracterizar adicionalmente los moduladores del ΔF508-CFTR identificados en los ensayos ópticos. Las células epiteliales FRΔF508-CFTR cultivadas en separadores de cultivo celular Costar Snapwell se montaron en una cámara de Ussing (Physiologic Instruments, Inc., San Diego, CA), y las monocapas se cortocircuitaron continuamente usando un sistema de pinzamiento de voltaje (Department of Bioengineering, University of Iowa, IA, y Physiologic Instruments, Inc., San Diego, CA). La resistencia transepitelial se midió por aplicación de un pulso de 2 mV. En estas condiciones, los epitelios de FRT demostraron resistencias de 4 KΩ/cm2 o más. Las soluciones se mantuvieron a 27 ºC y con aplicación de burbujas de aire. El potencial de compensación del electrodo y la resistencia de fluido se corrigieron usando un separador sin células. En estas condiciones, la corriente refleja el flujo de Cl -a través de los ΔF508-CFTR expresados en la membrana apical. La ISC se adquirió digitalmente usando una interfaz MP100A-CE y el software AcqKnowledge (v3.2.6; BIOPAC Systems, Santa Barbara, CA).
Identificación de compuestos de corrección
El protocolo típico usaba un gradiente de concentración de Cl -de membrana basolateral a apical. Para establecer este gradiente se usó Ringer normal en la membrana basolateral, mientras que el NaCl apical se sustituyó por gluconato sódico equimolar (ajustado a pH 7,4 con NaOH) para dar un gran gradiente de concentración de Cl -a través del epitelio. Todos los experimentos se realizaron con monocapas intactas. Para activar completamente los ΔF508-CFTR, se aplicó forskolina (10 µM) y el inhibidor de PDE, IBMX (100 µM), seguido de la adición del potenciador de CFTR, genisteína (50 µM).
Como se observa en otros tipos celulares, la incubación a bajas temperaturas de células FRT que expresan de forma estable ΔF508-CFTR aumenta la densidad funcional de CFTR en la membrana plasmática. Para determinar la actividad de los compuestos de corrección, las células se incubaron con 10 µM del compuesto de ensayo durante 24 horas a 37 ºC y posteriormente se lavaron 3X antes del registro. La ISC mediada por AMPc y genisteína en células tratadas con compuesto se normalizó respecto a los controles de 27 ºC y 37 ºC y se expresó como actividad en porcentaje. La preincubación de las células con el compuesto de corrección aumentó significativamente la ISC mediada por AMPc y genisteína en comparación con los controles de 37 ºC.
Para determinar la actividad de los compuestos de corrección para aumentar la densidad de ΔF508-CFTR funcional en la membrana plasmática, los presentes inventores usaron las técnicas de registro de zonas perforadas descritas anteriormente para medir la densidad de corriente después de un tratamiento de 24 h con los compuestos de corrección. Para activar completamente el ΔF508-CFTR, se añadió forskolina 10 µM y genisteína 20 µM a las 5 células. En las condiciones de registro de los presentes inventores, la densidad de corriente después de una incubación de 24 h a 27 ºC era superior a la observada después de una incubación de 24 h a 37 ºC. Estos resultados concuerdan con los efectos conocidos de una incubación a baja temperatura sobre la densidad de ΔF508CFTR en la membrana plasmática. Para determinar los efectos de los compuestos de corrección sobre la densidad corriente de CFTR, las células se incubaron con 10 µM del compuesto de ensayo durante 24 horas a 37 ºC y la
10 densidad corriente se comparó con los controles de 27 ºC y 37 ºC (% actividad). Antes del registro, las células se lavaron 3X con medio de registro extracelular para eliminar cualquier compuesto de ensayo restante. La preincubación con 10 µM de compuestos de corrección aumentó significativamente la corriente dependiente de AMPc y genisteína en comparación con los controles de 37 ºC.
La Tabla 3 ilustra la CE50 y la eficacia relativa de realizaciones ejemplares de la presente invención. En la Tabla 3, 15 son aplicables los significados siguientes:
CE50: "+++" significa <2 uM; "++" significa entre 2 uM y 20 µM; "+" significa entre 25 uM y 60 uM.
% Eficacia: "+" significa <25 %; "++" significa entre el 25 % y el 100 %; "+++" significa >100 %.
Tabla 3
- Comp. Nº
- CE 50 % Eficacia
- 1
- +++ +++
- 2
- ++ +++
- 3
- +++ +++
- 4
- +++ +++
- 5
- +++ +++
- 6
- +++ +++
- 7
- +++ +++
- 8
- +++ +++
- 9
- +++ +++
- 10
- +++ +++
- 11
- +++ +++
- 12
- +++ ++
- 13
- +++ +++
20 Como se ilustra en la Tabla 3 anterior, los compuestos de la presente invención presentan una actividad de corrección inesperadamente mejor según se midió mediante los ensayos anteriores.
5
10
15
20
25
30
35
Claims (61)
- REIVINDICACIONES1. Un compuesto de fórmula I o de fórmula II:que los dos RX no sean simultáneamente hidrógeno; o los dos RX tomados juntos formen el anillo (a):
imagen1 X es CH2, CF2, CH2-CH2 o CF2-CF2; el anillo A es un anillo de cicloalquilo monocíclico de 3-7 miembros; RAA y RBB, tomados junto con el átomo de nitrógeno, forman un anillo de pirrolidinilo sustituido con OR'; R' es hidrógeno o alifático C1-C6, en el que hasta dos unidades de carbono de dicho alifático están opcional e independientemente reemplazadas por -CO-, -CS-, -COCO-, -CONR-, -CONRNR-, -CO2-, -OCO-, -NRCO2-, -O, -NRCONR-, -OCONR-, -NRNR, -NRNRCO-, -NRCO-, -S-, -SO, -SO2-, -NR-, -SO2NR-NRSO2-o -NRSO2NR-; R es hidrógeno o alifático C1-C6; Z es halo, CN, COOH, CF3 o difluorometilendioxi; y q es 0-3. -
- 2.
- El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dos RX tomados juntos forman el anillo (a) y X es CH2.
-
- 3.
- El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dos RX tomados juntos forman el anillo (a) y X es CF2.
-
- 4.
- El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que un Rx es hidrógeno y el otro RX es halo, CF3, alquilo C1-C4 o -O-alquilo C1-C4.
-
- 5.
- El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que un RX es hidrógeno y el otro RX es 4-metoxi.
-
- 6.
- El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en el que el anillo A es ciclopropilo, ciclopentilo o ciclohexilo.
-
- 7.
- El compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, en el que el anillo A es ciclopropilo o ciclopentilo.
-
- 8.
- El compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, en el que el anillo A es ciclopropilo.
-
- 9.
- El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en el que R' es hidrógeno.
-
- 10.
- El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en el que R' es alquilo C1-6.
-
- 11.
- El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en el que RAA y RBB, tomados juntos, forman un pirrolidinilo con un sustituyente OH.
-
- 12.
- El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-11, en el que Z se selecciona entre halo, CF3 o difluorometilendioxi.
-
- 13.
- El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-12, en el que q es 0.
-
- 14.
- El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-12, en el que q es 1.
-
- 15.
- El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-14, en el que R es hidrógeno.
-
- 16.
- El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-12 ó 14, en el que compuestos de fórmula
67imagen2 I o de fórmula II comprenden una o más, y preferentemente todas las siguientes características:dos RX tomados juntos forman el anillo (a);X es CH2;el anillo A es ciclopropilo;R es hidrógeno;q es 1; yZ es halo, CF3 o difluorometilendioxi. -
- 17.
- El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-16, en el que RAA y RBB en la fórmula I, tomados junto con el átomo de nitrógeno, forman el siguiente anillo (i):
-
- 18.
- El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-16, en el que RAA y RBB en la fórmula I, tomados junto con el átomo de nitrógeno, forman el siguiente anillo (ii):
-
- 19.
- Un compuesto seleccionado entre
-
- 20.
- Una composición farmacéutica que comprende:
- (i)
- un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-19; y
- (ii)
- un vehículo farmacéuticamente aceptable.
imagen1 imagen1 imagen1 imagen1 5 21. La composición de la reivindicación 20, que comprende opcionalmente además un agente adicional seleccionado de un agente mucolítico, un broncodilatador, un antibiótico, un agente antiinfeccioso, un agente antiinflamatorio, un potenciador de CFTR o un corrector de CFTR distinto de un compuesto de la presente invención, o un agente nutricional. - 22. Un procedimiento de aumento del número de CFTR funcionales en una membrana de una célula in vitro, que10 comprende la etapa de poner en contacto dicha célula con un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-19.
- 23. Un kit para usar en la medición de la actividad de CFTR o un fragmento del mismo en una muestra biológica in vitro o in vivo, que comprende:(i) una primera composición que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las 15 reivindicaciones 1-19; y(ii) instrucciones para: a) poner la composición en contacto con la muestra biológica; b) medir la actividad de dicho CFTR o un fragmento del mismo.
- 24. El kit de acuerdo con la reivindicación 23, que comprende además instrucciones para 20 a) poner en contacto una composición adicional con la muestra biológica;b) medir la actividad de dicho CFTR o un fragmento del mismo en presencia de dicho compuesto adicional, yc) comparar la actividad del CFTR en presencia del compuesto adicional con la densidad del CFTR enpresencia de dicha primera composición.
- 25. El kit de acuerdo con la reivindicación 24, en el que el kit se usa para medir la densidad de CFTR.51015
-
- 26.
- El uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-19 en la fabricación de un medicamento para tratar una afección, enfermedad o trastorno en un paciente en el que está implicado el CFTR.
-
- 27.
- El uso de acuerdo con la reivindicación 26, en el que dicha afección, enfermedad o trastorno se selecciona de fibrosis quística, enfisema hereditario, hemocromatosis hereditaria, deficiencias de la coagulación-fibrinolisis, tales como la deficiencia de proteína C, angioedema hereditario de Tipo 1, deficiencias en el procesamiento de lípidos, tales como la hipercolesterolemia familiar, quilomicronemia de Tipo 1, abetalipoproteinemia, enfermedades del almacenamiento lisosomal, tales como la enfermedad de célula I/pseudo-Hurler, mucopolisacaridosis, Sandhof/Tay-Sachs, Crigler-Najjar tipo II, poliendocrinopatía/hiperinsulinemia, diabetes mellitus, enanismo de Laron, deficiencia de mieloperoxidasa, hipoparatiroidismo primario, melanoma, glucanosis CDG tipo 1, enfisema hereditario, hipertiroidismo congénito, osteogénesis imperfecta, hipofibrinogenemia hereditaria, deficiencia de ACT, diabetes insípida (DI), DI neurofiseal, DI nefrogénica, síndrome de Charcot-Marie Tooth, enfermedad de Perlizaeus-Merzbacher, enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la esclerosis lateral amiotrófica, la parálisis supranuclear progresiva, la enfermedad de Pick, el Huntington, ataxia espinocerebelar tipo I, atrofia muscular espinal y bulbar, atrofia dentatorrubro palidoluisiana y distrofia miotónica, encefalopatías espongiformes, tales como la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob hereditaria (debida a un defecto en el procesamiento de la proteína priónica), la enfermedad de Fabry, la enfermedad de Straussler-Scheinker, diarrea secretora, enfermedad renal poliquística, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), enfermedad del ojo seco o síndrome de Sjögren.
-
- 28.
- Un compuesto que tiene la fórmula I' o la fórmula II':
imagen3 en las que:RX, el anillo A, Z y q son como se han definido en la reivindicación 1; L es un engarce seleccionado entre C(O) o SO2; p es 0 ó1; CA es un auxiliar quiral adecuado. -
- 29.
- El compuesto de acuerdo con la reivindicación 28, en el que CA, L, p y el átomo de oxígeno unido a ellos, tomados juntos, son (+)-10-canforsulfonato, éster (1S,4R)-(-)-ω-canfánico, (1R,2S,5R)-(-)-mentolcarbonato, (1S,2R,5S)-(+)-mentolcarbonato, (1R,2R)-1-fenil-2-ciclopropiléster o (3R)-tetrahidrofurano-3-carbonato.
-
- 30.
- Un procedimiento para producir un compuesto de fórmula I o de fórmula II:
imagen4 que comprende la etapa de hacer reaccionar en unas primeras condiciones adecuadas un compuesto de fórmula R1 con un compuesto de fórmula I-A para producir dicho compuesto de fórmula I, o un compuesto de fórmula II-A para producir dicho compuesto de fórmula II:imagen1 51015202530en las que:cada RX es independientemente hidrógeno, halo, CF3, alquilo C1-C4 o -O-alquilo C1-C4; con la condición de que los dos RX no sean simultáneamente hidrógeno; o los dos RX tomados juntos formen el anillo (a):imagen1 X es CH2, CF2, CH2-CH2 o CF2-CF2; el anillo A es un anillo de cicloalquilo monocíclico de 3-7 miembros; RAA y RBB, tomados junto con el átomo de nitrógeno, forman un anillo de pirrolidinilo sustituido con OR'; R' es hidrógeno o alifático C1-C6, en el que hasta dos unidades de carbono de dicho alifático están opcional e independientemente reemplazadas por -CO-, -CS-, -COCO-, -CONR-, -CONRNR-, -CO2-, -OCO-, -NRCO2-, -O, -NRCONR-, -OCONR-, -NRNR, -NRNRCO-, -NRCO-, -S-, -SO, -SO2-, -NR-, -SO2NR-NRSO2-o -NRSO2NR-; R es hidrógeno o alifático C1-C6; Z es un sustituyente de extracción de electrones; y q es 0-3; y LG1 es un primer grupo saliente adecuado. -
- 31.
- El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 30, en el que LG1 se selecciona entre alquilo sulfonato, arilo sulfonato, haluro, alquilcarboxilato.
-
- 32.
- El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 30, en el que dichas primeras condiciones adecuadas comprenden un primer disolvente adecuado, una primera temperatura adecuada y un agente reductor adecuado.
-
- 33.
- El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 32, en el que dicho primer disolvente adecuado es un disolvente polar o apolar, prótico o aprótico.
-
- 34.
- El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 33, en el que dicho disolvente se selecciona entre metanol, etanol, propanol, isopropanol, terc-butanol, diclorometano, dicloroetano, tolueno, tetrahidrofurano, dioxano, éter dietílico, éter dimetílico, acetonitrilo, DMF, DMAC o NMP.
-
- 35.
- El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 32, en el que dicha primera temperatura adecuada está entre aproximadamente 0 ºC y aproximadamente 110 ºC.
-
- 36.
- El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 32, en el que dicho agente reductor adecuado es un metaloborohidruro o un agente que puede experimentar hidrogenación catalítica.
-
- 37.
- El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 36, en el que dicho agente reductor adecuado se selecciona entre borohidruro sódico, cianoborohidruro sódico, borohidruro de litio, triacetoxiborohidruro sódico, borohidruro cálcico, hidrógeno en presencia de un catalizador de metal de transición.
-
- 38.
- El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 30, en el que dicho compuesto de fórmula I-A y de fórmula II-A se produce a partir de la fórmula I-B o la fórmula II-B, respectivamente:
imagen1 en las que [CA] es un auxiliar quiral adecuado; comprendiendo dicho procedimiento la etapa de retirar dicho auxiliar quiral en unas segundas condiciones adecuadas.5 39. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 38, en el que dicho auxiliar quiral adecuado es un grupo alquilsulfoxilo. - 40. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 38, en el que dichas segundas condiciones adecuadas comprenden un ácido prótico adecuado y un segundo disolvente adecuado.
- 41. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 40, en el que dicho segundo disolvente adecuado se 10 selecciona entre un disolvente aprótico polar o un disolvente prótico.
-
- 42.
- El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 41, en el que dicho segundo disolvente adecuado es un disolvente aprótico polar.
-
- 43.
- El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 42, en el que dicho disolvente aprótico polar se selecciona entre dioxano, tetrahidrofurano, éter dietílico o diclorometano.
15 44. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 38, en el que dicho compuesto de fórmula I-B y de fórmula II-B se produce haciendo reaccionar, respectivamente, un compuesto de fórmula I-C o de fórmula II-C con un compuesto de fórmula R-2 en unas terceras condiciones adecuadas:imagen1 20 en las que:R1 es hidrógeno o un primer grupo protector adecuado; [CA] es un auxiliar quiral adecuado; y LG2 es un segundo grupo saliente adecuado. - 45. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 44, en el que LG2 se selecciona entre haluro, OC(O)alquilo, 25 pentafluorofenoxi, alcoxi, OCO2alquilo o hidroxi.
-
- 46.
- El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 44, en el que R1 es hidrógeno.
-
- 47.
- El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 44, en el que dichas terceras condiciones adecuadas comprenden un tercer agente de acoplamiento adecuado y un tercer disolvente adecuado.
-
- 48.
- El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 47, en el que dicho agente de acoplamiento adecuado se selecciona entre trietilamina, piridina, DIEA, lutidina, HATU, TCPH o HBTU.
-
- 49.
- El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 47, en el que dicho tercer disolvente adecuado se selecciona entre diclorometano, dioxano, DMF, dicloroetano o tetrahidrofurano.
-
- 50.
- El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 44, en el que dicho compuesto de fórmula I-C o de fórmula II-C se produce a partir de una mezcla isomérica de un compuesto de fórmula R-3:
imagen1 en la que:PG1 es un segundo grupo protector adecuado; y 10 [CA] es un auxiliar quiral adecuado;comprendiendo dicho procedimiento dos etapas, en el que una de dichas dos etapas es separar dicha mezcla isomérica usando medios de separación adecuados, y la otra de dichas dos etapas es la conversión de PG1 en R1 en unas cuartas condiciones adecuadas. - 51. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 50, en el que dichos medios de separación adecuados 15 comprenden medios cromatográficos adecuados.
-
- 52.
- El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 51, en el que dichos medios cromatográficos adecuados se seleccionan entre cromatografía en columna o cromatografía de capa fina.
-
- 53.
- El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 50, en el que dichos medios de separación adecuados comprenden procedimientos de cristalización.
20 54. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 50, en el que dichas cuartas condiciones adecuadas comprenden un reactivo de desprotección adecuado y un cuarto disolvente adecuado. - 55. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 54, en el que dicho reactivo de desprotección adecuado es ácido trifluoroacético.
- 56. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 54, en el que dicho cuarto disolvente adecuado es un 25 disolvente aprótico apolar.
-
- 57.
- El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 56, en el que dicho disolvente aprótico polar es diclorometano.
-
- 58.
- El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 50, en el que dicho compuesto de fórmula R-3 se produce a partir de un compuesto de fórmula R-4 y un compuesto de fórmula R-5:
imagen1 30 en las que:PG1 es un segundo grupo protector adecuado; M es un catión de metal adecuado; y [CA] es un auxiliar quiral adecuado;comprendiendo dicho procedimiento las etapas de hacer reaccionar dicho compuesto de fórmula R-4 con dicho 5 compuesto de fórmula R-5 en unas quintas condiciones adecuadas. -
- 59.
- El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 58, en el que dicho M se selecciona entre Li+, Na+ o Mg++ .
-
- 60.
- El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 58, en el que PG1 se selecciona entre un alquilcarbamato, trifluoroacetilo, trialquilsililo o pivaloílo.
-
- 61.
- El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 60, en el que dicho PG1 es BOC o trimetilsililo.
10 62. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 58, en el que dichas quintas condiciones adecuadas comprenden un quinto disolvente adecuado y una quinta temperatura adecuada. - 63. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 62, en el que dicha temperatura adecuada es de aproximadamente -78 ºC.
- 64. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 62, en el que dicho quinto disolvente adecuado es 15 tetrahidrofurano.
-
- 65.
- El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 30, en el que dicho compuesto de fórmula R-1 es
-
- 66.
- El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 30, en el que dicho compuesto de fórmula I o de fórmula II se selecciona entre
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