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ES2367294T3 - Preparación de liberación sostenida de un compuesto macrólido como tacrolimus. - Google Patents

Preparación de liberación sostenida de un compuesto macrólido como tacrolimus. Download PDF

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ES2367294T3 ES10152774T ES10152774T ES2367294T3 ES 2367294 T3 ES2367294 T3 ES 2367294T3 ES 10152774 T ES10152774 T ES 10152774T ES 10152774 T ES10152774 T ES 10152774T ES 2367294 T3 ES2367294 T3 ES 2367294T3
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ES10152774T
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Kazunari Yamashita
Eiji Hashimoto
Yukihiro Nomura
Fumio Shimojo
Shigeki Tamura
Takeo Hirose
Satoshi Ueda
Takashi Saitoh
Rinta Ibuki
Toshio Ideno
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Astellas Pharma Inc
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Abstract

Formulación de liberación sostenida de un compuesto macrólido, en la que el tiempo (T63,2%) requerido para que se disuelva el 63,2% de la cantidad máxima del compuesto macrólido es de 0,7 a 15 horas, tal como se mide según la Farmacopea Japonesa, 13ª edición, prueba de disolución, n.º 2 (método de paletas, 50 rpm) usando una disolución de prueba que es una disolución acuosa de hidroxipropilcelulosa al 0,005% ajustada a pH 4,5, en la que el compuesto macrólido es un compuesto (I) tricíclico representado por la fórmula general (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, 1 2 3 4 5 6 en la que cada una de las parejas adyacentes de R y R , R y R , y R y R independientemente (a) son dos átomos de hidrógeno adyacentes, pero R2 también puede ser un grupo alquilo o (b) pueden formar otro enlace formado entre los átomos de carbono a los que están unidos; R7 es un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, un grupo hidroxilo protegido, o un grupo alcoxilo, o un grupo oxo junto con R1; R8 y R9 son independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxilo; R10 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo alquilo sustituido con uno o más grupos hidroxilo, un grupo alquenilo, un grupo alquenilo sustituido con uno o más grupos hidroxilo, o un grupo alquilo sustituido con un grupo oxo; X es un grupo oxo, (un átomo de hidrógeno y un grupo hidroxilo), (un átomo de hidrógeno y un átomo de hidrógeno), o un grupo representado por la fórmula CH2O; Y es un grupo oxo, (un átomo de hidrógeno y un grupo hidroxilo), (un átomo de hidrógeno y un átomo de 11 12 13 hidrógeno), o un grupo representado por la fórmula NNR R o NOR ; 11 12 R y R son independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo arilo o un grupo tosilo; 13 14 15 16 17 18 19 22 23 R , R , R , R , R , R , R , R y R son independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo; R24 es un sistema de anillos opcionalmente sustituidos que puede contener uno o más heteroátomos; n es un número entero de 1 ó 2; y 10 23 45 además de las definiciones anteriores, Y, R y R , junto con el átomo de carbono al que están unidos, pueden representar un anillo heterocíclico que contiene nitrógeno, azufre y/u oxígeno, de 5 ó 6 miembros, saturado o insaturado opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en un alquilo, un hidroxilo, un alcoxilo, un bencilo, un grupo de fórmula CH2Se( C6H5), y un alquilo sustituido con uno o más grupos hidroxilo, que comprende un polvo fino del compuesto (I) que se caracteriza por una distribución de diámetro de partícula dentro del intervalo de 0,1 a 50 μm y/o un diámetro de partícula medio dentro del intervalo de 0,2 a 20 μm.

Description

Campo técnico
La presente invención se refiere a una formulación que contiene un compuesto macrólido de fórmula (I) a continuación y que está dotada de una capacidad de liberación sostenida extremadamente excelente, para su uso en el campo médico.
Antecedentes de la invención
Se ha preparado una formulación oral de uno de los compuestos macrólidos, concretamente tacrolimus con una actividad inmunosupresora útil, como composiciones en dispersión sólida, que posee una caracterización de liberación rápida, usando polímeros tales como hipromelosa y un disgregante (véase por ejemplo el documento EP 0 240 773). Debido a la presencia de un disgregante en la misma, es una formulación de liberación rápida. Se la ha valorado mucho en el campo clínico debido a su alta absorbabilidad. Alternativamente, en la práctica clínica, se ha esperado la aparición de una formulación oral de tacrolimus con una acción suficientemente prolongada y una excelente absorbabilidad oral. Sin embargo, el estado de la técnica para un experto en la técnica es que la absorbabilidad de un agente farmacéuticamente activo administrado por vía oral en forma de una formulación de liberación sostenida generalmente está reducida y/o que se observa una variación no despreciable de la absorbabilidad. Los inventores de la invención han llevado a cabo muchas investigaciones. Por consiguiente, los inventores han inventado formulaciones de liberación sostenida de compuestos macrólidos, cuyo representante es tacrolimus, caracterizadas porque el compuesto macrólido se absorbe excelentemente por vía oral y/o porque se suprime la variación de su absorbabilidad.
Descripción de la invención
La presente invención se refiere a una formulación de liberación sostenida del compuesto macrólido de fórmula (I) a continuación, en la que la disolución del compuesto macrólido es con liberación sostenida.
Es un objeto de la invención proporcionar una formulación de liberación sostenida del compuesto macrólido de fórmula (I) a continuación, en la que el tiempo (T63,2%) requerido para que se disuelva el 63,2% de la cantidad máxima del compuesto macrólido es de 0,7 a 15 horas, tal como se mide según la Farmacopea Japonesa, 13ª edición, prueba de disolución, n.º 2 (método de paletas, 50 rpm) usando una disolución de prueba que es una disolución acuosa de hidroxipropilcelulosa al 0,005%, ajustada a pH 4,5, en la que el compuesto macrólido se define según la reivindicación 1, en la que la formulación comprende un polvo fino de un compuesto macrólido caracterizado por una distribución de diámetro de partícula dentro del intervalo de 0,1~50 µm y/o un diámetro de partícula medio dentro del intervalo de 0,2~20 µm para su uso en la formulación de liberación sostenida anteriormente mencionada.
El valor de T63,2% tal como se determina mediante la prueba de disolución según esta invención puede estimarse a partir de la curva de liberación construida representando gráficamente los datos de prueba en papel milimetrado. Sin embargo, el perfil de liberación de un fármaco puede analizarse generalmente ajustando los datos de la prueba de disolución a un modelo de liberación y un método de este tipo también puede usarse en el cálculo de dicho valor de T63,2%. El modelo para el ajuste que puede usarse incluye el modelo lineal o de primer orden, el modelo de orden cero, el modelo de raíz cúbica, etc. tal como se describe en Yamaoka, K. & Yagahara, Y.: Introduction to Pharmacokinetics with a Microcomputer, Nankodo, pág. 138, pero como modelo mediante el que pueden expresarse todos los tipos de patrones de liberación con la mayor validez, se conoce la función de Weibull, que se describe en libro anterior y en L. J. Leeson & J. T. Carstensen (ed.): Release of Pharmaceutical Products (American Pharmaceutical Society) (Chizin Shokan), págs. 192195.
La función de Weibull es una función tal que puede expresarse la tasa de disolución (%) en el tiempo (T) mediante la siguiente ecuación:
Tasa de disolución (%) = Dmáx x {1exp[((TTi)n)/m]}
en la que Dmáx representa la tasa de disolución máxima en el tiempo infinito, m es un parámetro de escala que representa la velocidad de disolución; n es un parámetro de forma que representa la forma de la curva de disolución, Ti es un parámetro de posición que representa el periodo de retardo hasta el inicio de la disolución, y puede expresarse la característica de disolución de un producto farmacéutico usando esos parámetros en combinación.
Con el fin de ajustar los datos de la prueba de disolución a la función de Weibull y calcular los parámetros respectivos, se usa el método de mínimos cuadrados no lineal descrito en Yamaoka, K. & Yagahara, Y.: Introduction to Pharmacokinetics with a Microcomputer, Nankodo, pág. 40, mencionado anteriormente. Más particularmente, los parámetros se determinan en el punto de tiempo en el que la suma de los cuadrados de las diferencias entre los valores calculados mediante la ecuación anterior y los valores medidos en cada punto de tiempo es mínima y la curva de disolución calculada por medio de la ecuación anterior usando esos parámetros es la curva que sí representa lo más fielmente los valores medidos.
Ahora se explica el significado de cada parámetro de la función de Weibull.
Dmáx (tasa de disolución máxima) es la tasa de disolución máxima en el tiempo infinito tal como se mencionó anteriormente y generalmente el valor de Dmáx es preferiblemente lo más cercano posible al 100 (%).
m (parámetro de escala) es un parámetro que representa la velocidad de disolución de un producto farmacéutico, y cuanto menor es el valor de m, mayor es la velocidad de disolución y, de manera similar, cuanto mayor es el valor de m, menor es la velocidad de disolución.
n (parámetro de forma) es un parámetro que representa la forma de una curva de disolución. Cuando el valor de n es 1, puede escribirse la función de Weibull como tasa de disolución (%) = Dmáx x {1exp[(TTi)/m]}, y puesto que esto es equivalente a la cinética de primer orden, la curva de disolución es lineal. Cuando el valor de n es menor de 1, la curva de disolución forma una meseta. Cuando el valor de n es mayor de 1, prevalece una curva de disolución sigmoidea.
Ti (parámetro de posición) es un parámetro que representa el periodo de retardo hasta el inicio de la disolución.
También puede caracterizarse la formulación de liberación sostenida que comprende un compuesto macrólido de fórmula (I) según esta invención por medio de dicha función de Weibull. Por tanto, puede implementarse la formulación de liberación sostenida objetivo estableciendo Dmáx (tasa de disolución máxima) en el 80% o más, preferiblemente el 90% o más, más preferiblemente el 95% o más, m (parámetro de escala) en de 0,7∼20, preferiblemente de 1∼12, más preferiblemente de 1,5∼8, n (parámetro de forma) en de 0,2∼5, preferiblemente de 0,3∼3, más preferiblemente de 0,5∼1,5, y Ti (parámetro de posición) en de 0∼12, preferiblemente de 0∼8, y más preferiblemente de 0∼4.
El valor encontrado sustituyendo los valores paramétricos de m y n de la función de Weibull anterior en el término m1/n representa el tiempo en el que el 63,2% de la cantidad máxima de disolución del principio activo se libera desde la formulación (T63,2%). Es decir, T63,2% (h) = m1/n . Puede evaluarse la característica de liberación de la formulación de liberación sostenida de esta invención mediante la prueba de disolución, método 2 (método de paletas, 50 rpm) de la JP XIII usando una disolución de prueba que es una disolución acuosa de hidroxipropilcelulosa al 0,005% ajustada a pH 4,5. En la formulación de liberación sostenida que comprende un compuesto macrólido de fórmula (I) según esta invención, el tiempo (T63,2%) en el que se libera desde la formulación el 63,2% de la cantidad máxima del compuesto macrólido que va a disolverse es de 0,7∼15 horas. En el pasado, aunque ya se ha producido la formulación de liberación rápida que comprende un compuesto macrólido, nunca se ha producido ninguna formulación de liberación sostenida, cuyo T63,2% sea de 0,7∼15 horas y que sea bastante útil en la práctica clínica. La presente invención lo consiguió por primera vez. Si el valor de T63,2% es más corto que 0,7 horas, la eficacia del compuesto macrólido tras la administración oral no será suficientemente sostenida. Cuando la formulación tiene un valor de T63,2% mayor de 15 horas, la liberación del principio activo se retardará de modo que el principio activo se eliminará del organismo antes de que se alcance la concentración sanguínea eficaz, siendo por tanto inadecuada como formulación de esta invención. Cuando T63,2% es de 1,0∼12 horas, puede lograrse una liberación sostenida más favorable. Más preferiblemente, T63,2% es de 1,3∼8,2 horas, y lo más preferido es una formulación de liberación sostenida con un valor de T63,2% de 2∼5 horas.
El compuesto macrólido en la formulación de la presente invención es el compuesto tricíclico de fórmula (I) siguiente.
imagen1
123456
en la que cada una de las parejas adyacentes de Ry R, Ry R, y Ry Rindependientemente
(a)
son dos átomos de hidrógeno adyacentes, pero R2 también puede ser un grupo alquilo o
(b)
pueden formar otro enlace formado entre los átomos de carbono a los que están unidos;
R7 es un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, un grupo hidroxilo protegido, o un grupo alcoxilo, o un grupo oxo junto con R1; R8 y R9 son independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxilo; R10 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo alquilo sustituido con uno o más grupos hidroxilo, un grupo
alquenilo, un grupo alquenilo sustituido con uno o más grupos hidroxilo, o un grupo alquilo sustituido con un grupo oxo; X es un grupo oxo, (un átomo de hidrógeno y un grupo hidroxilo), (un átomo de hidrógeno y un átomo de hidrógeno),
o un grupo representado por la fórmula CH2O; Y es un grupo oxo, (un átomo de hidrógeno y un grupo hidroxilo), (un átomo de hidrógeno y un átomo de hidrógeno),
1112 13
o un grupo representado por la fórmula NNRRo NOR;
11 12
Ry Rson independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo arilo o un grupo tosilo;
1314151617181922 23
R, R, R, R, R, R, R, Ry Rson independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo R24 es un sistema de anillos opcionalmente sustituido que puede contener uno o más heteroátomos; n es un número entero de 1 ó 2; y
10 23
además de las definiciones anteriores, Y, Ry R, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, pueden representar un anillo heterocíclico que contiene nitrógeno, azufre y/u oxígeno, de 5 ó 6 miembros, saturado o insaturado opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en un alquilo, un hidroxilo, un alcoxilo, un bencilo, un grupo de fórmula CH2Se(C6H5), y un alquilo sustituido con uno o más grupos hidroxilo.
R24 preferible puede ser un grupo alquilo cicloalquilo (C57), y pueden mostrarse a modo de ejemplo los siguientes.
(a)
un grupo 3,4dioxociclohexilo;
(b)
un grupo 3R204R21ciclohexilo,
en el que R20 es hidroxilo, un grupo alcoxilo, un grupo oxo, o un grupo OCH2OCH2CH2OCH3, y
R21 es hidroxilo, OCN, un grupo alcoxilo, un heteroariloxilo que puede estar sustituido con sustituyentes adecuados, un grupo OCH2OCH2CH2OCH3, un grupo hidroxilo protegido, cloro, bromo, yodo, aminooxaliloxilo, un grupo azido, ptoliloxitiocarboniloxilo, o R25R26CHCOO,
en el que R25 es amino protegido o hidroxilo protegido opcionalmente, y
R26 es hidrógeno o metilo, o
20 21
Ry Rjuntos forman un átomo de oxígeno en un anillo de epóxido; o
(c) grupo ciclopentilo sustituido con metoximetilo, hidroximetilo opcionalmente protegido, aciloximetilo (en el que el resto acilo contiene opcionalmente o bien un grupo dimetilamino que puede estar cuaternizado, o bien un grupo carboxilo que puede estar esterificado), uno o más grupos hidroxilo y/o amino que pueden estar protegidos, o aminooxaliloximetilo. Un ejemplo preferido es un grupo 2formilciclopentilo.
Ahora se explican y se exponen en detalle las definiciones usadas en la fórmula general (I) anterior y los ejemplos preferidos y específicos de las mismas.
El término “inferior” significa, a menos que se indique lo contrario, un grupo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono.
Ejemplos preferibles de los “grupos alquilo” y un resto alquilo del “grupo alcoxilo” incluyen un residuo hidrocarbonado alifático de cadena lineal o ramificada, por ejemplo, un grupo alquilo inferior tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, pentilo, neopentilo y hexilo.
Ejemplos preferibles de los “grupos alquenilo” incluyen un residuo hidrocarbonado alifático de cadena lineal o ramificada que tiene un doble enlace, por ejemplo, un grupo alquenilo inferior tal como vinilo, propenilo (por ejemplo, grupo alilo), butenilo, metilpropenilo, pentenilo y hexenilo.
Ejemplos preferibles de los “grupos arilo” incluyen fenilo, tolilo, xililo, cumenilo, mesitilo y naftilo.
Grupos protectores preferibles en los “grupos hidroxilo protegidos” y el amino protegido son grupo 1(alquiltio inferior)alquilo (inferior) tal como un grupo alquiltiometilo inferior (por ejemplo, metiltiometilo, etiltiometilo, propiltiometilo, isopropiltiometilo, butiltiometilo, isobutiltiometilo, hexiltiometilo, etc.), más preferiblemente grupo alquiltiometilo C1C4, lo más preferiblemente grupo metiltiometilo; grupo sililo trisustituido tal como un trialquil(inferior)sililo (por ejemplo, trimetilsililo, trietilsililo, tributilsililo, tercbutildimetilsililo, tritercbutilsililo, etc.) o alquil inferiordiarilsililo (por ejemplo, metildifenilsililo, etildifenilsililo, propildifenilsililo, tercbutildifenilsililo, etc.), más preferiblemente grupo trialquil(C1C4)sililo y grupo alquil C1C4difenilsililo, lo más preferiblemente grupo tercbutildimetilsililo y grupo tercbutildifenilsililo; y un grupo acilo tal como un grupo acilo aromático, alifático o un grupo acilo alifático sustituido con un grupo aromático, que se derivan de un ácido carboxílico, un ácido sulfónico o un ácido carbámico.
Ejemplos de los grupos acilo alifáticos incluyen un grupo alcanoílo inferior que tiene opcionalmente uno o más sustituyentes adecuados tales como carboxilo, por ejemplo, formilo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, valerilo, isovalerilo, pivaloílo, hexanoílo, carboxiacetilo, carboxipropionilo, carboxibutirilo, carboxihexanoílo, etc.; un grupo cicloalcoxi(inferior)alcanoílo (inferior) que tiene opcionalmente uno o más sustituyentes adecuados tales como alquilo inferior, por ejemplo ciclopropiloxiacetilo, ciclobutiloxipropionilo, cicloheptiloxibutirilo, mentiloxiacetilo, mentiloxipropionilo, mentiloxibutirilo, mentiloxipentanoílo, mentiloxihexanoílo, etc.; un grupo canforsulfonilo; o un grupo alquilcarbamoílo inferior que tiene uno o más sustituyentes adecuados tales como carboxilo o carboxilo protegido, por ejemplo, grupo carboxialquil(inferior)carbamoílo (por ejemplo, carboximetilcarbamoílo, carboxietilcarbamoílo, carboxipropilcarbamoílo, carboxibutilcarbamoílo, carboxipentilcarbamoílo, carboxihexilcarbamoílo, etc.), grupo trialquil(inferior)sililalcoxi(inferior)carbonilalquil(inferior)carbamoílo (por ejemplo, trimetilsililmetoxicarboniletilcarbamoílo, trimetilsililetoxicarbonilpropilcarbamoílo, trietilsililetoxicarbonilpropilcarbamoílo, tercbutildimetilsililetoxicarbonilpropilcarbamoílo, trimetilsililpropoxicarbonilbutilcarbamoílo, etc.), etcétera.
Ejemplos de los grupos acilo aromáticos incluyen un grupo aroílo que tiene opcionalmente uno o más sustituyentes adecuados tales como nitro, por ejemplo, benzoílo, toluoílo, xiloílo, naftoílo, nitrobenzoílo, dinitrobenzoílo, nitronaftoílo, etc.; y un grupo arenosulfonilo que tiene opcionalmente uno o más sustituyentes adecuados tales como halógeno, por ejemplo, bencenosulfonilo, toluenosulfonilo, xilenosulfonilo, naftalenosulfonilo, fluorobencenosulfonilo, clorobencenosulfonilo, bromobencenosulfonilo, yodobencenosulfonilo, etc.
Ejemplos de los grupos acilo alifáticos sustituidos con un grupo aromático incluyen grupo aralcanoílo(inferior) que tiene opcionalmente uno o más sustituyentes adecuados tales como alcoxilo inferior o trihaloalquilo (inferior), por ejemplo, fenilacetilo, fenilpropionilo, fenilbutirilo, 2trifluorometil2metoxi2fenilacetilo, 2etil2trifluorometil2fenilacetilo, 2trifluorometil2propoxi2fenilacetilo, etc.
Los grupos acilo más preferibles entre los grupos acilo mencionados anteriormente son grupo alcanoílo C1C4 que tiene opcionalmente carboxilo, grupo cicloalcoxi(C1C6)alcanoílo(C1C4) que tiene dos alquilos (C1C4) en el resto cicloalquilo, grupo canforsulfonilo, grupo carboxialquil(C1C4)carbamoílo, grupo trialquil(C1C4)sililalcoxi(C1C4)carbonilalquil(C1C4) carbamoílo, grupo benzoílo que tiene opcionalmente uno o dos grupos nitro, grupo bencenosulfonilo que tiene halógeno, o grupo fenilalcanoílo (C1C4) que tiene alcoxilo C1C4 y grupo trihaloalquilo
5 (C1C4). Entre éstos, los más preferibles son acetilo, carboxipropionilo, mentiloxiacetilo, canforsulfonilo, benzoílo, nitrobenzoílo, dinitrobenzoílo, yodobencenosulfonilo y 2trifluorometil2metoxi2fenilacetilo.
Los ejemplos preferibles del “anillo heterocíclico que contiene nitrógeno, azufre y/u oxígeno, de 5 ó 6 miembros” incluyen un grupo pirrolilo y un grupo tetrahidrofurilo.
10 Un resto “heteroarilo que puede estar sustituido con sustituyentes adecuados” del “heteroariloxilo que puede estar sustituido con sustituyentes adecuados” pueden ser los mostrados a modo de ejemplo para R1 del compuesto de la fórmula del documento EPA532.088, haciendo preferencia a 1hidroxietilindol5ilo.
15 Se conoce bien que los compuestos (I) tricíclicos y su sal farmacéuticamente aceptable para su uso según esta invención tienen una actividad inmunosupresora, actividad antimicrobiana y otras actividades farmacológicas excelentes y, como tal, son valiosos para el tratamiento o la prevención de reacciones de rechazo en transplante de órganos o tejidos, enfermedades de injerto frente a huésped, enfermedades autoinmunitarias y enfermedades infecciosas [documentos EPA0184162, EPA0323042, EPA423714, EPA427680, EPA465426, EPA480623,
20 EPA532088, EPA532089, EPA569337, EPA626385, WO89/05303, WO93/05058, WO96/31514, WO91/13889, WO91/19495, WO93/5059, etc.].
Particularmente, los compuestos que se designan FR900506 (=FK506), FR900520 (ascomicina), FR900523 y FR900525 son productos producidos por microorganismos del género Streptomyces, tales como Streptomyces 25 tsukubaensis n.º 9993 [depositado en el Instituto Nacional de Biociencias y Tecnología Humana, Agencia de Ciencia y Tecnología Industrial (anteriormente Instituto de Investigación de la Fermentación, Agencia de Ciencia y Tecnología Industrial), en 13, Higashi 1chome, Tsukubashi, Ibaraki, Japón, fecha de depósito 5 de octubre de 1984, número de registro FERM BP927] o Streptomyces higroscopicus subesp. yakushimaensis n.º 7238 [depositado en el Instituto Nacional de Biociencias y Tecnología Humana, Agencia de Ciencia y Tecnología Industrial
30 (anteriormente Instituto de Investigación de la Fermentación, Agencia de Ciencia y Tecnología Industrial), en 13, Higashi 1chome, Tsukubashi, Ibaraki, Japón, fecha de depósito 12 de enero de 1985, número de registro FERM BP928] [documento EPA0184162]. En particular, el FK506 (nombre general: tacrolimus) de la fórmula química siguiente es un compuesto representativo.
imagen1
35 Nombre químico: 17alil1,14dihidroxi12[2(4hidroxi3metoxiciclohexil)1metilvinil]23,25dimetoxi13,19,21,27tetrametil11,28dioxa4azatriciclo[22.3.1.04,9]octacos18eno2,3,10,16tetraona 40 Los ejemplos preferidos de los compuestos (I) tricíclicos son aquéllos, en los que cada una de las parejas
34 56
adyacentes de Ry Ro Ry Rforman independientemente otro enlace formado entre los átomos de carbono a los que están unidos;
cada uno de R8 y R23 es independientemente un átomo de hidrógeno; 45 R9 es un grupo hidroxilo;
R10 es un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo o un grupo alilo;
50 X es (un átomo de hidrógeno y un átomo de hidrógeno) o un grupo oxo; Y es un grupo oxo;
141516171819 22
cadaunodeR,R,R,R,R,RyResungrupometilo;
24 2021
Res un grupo 3R4Rciclohexilo, 55
en el que R20 es hidroxilo, un grupo alcoxilo, un grupo oxo, o un grupo OCH2OCH2CH2OCH3, y
R21 es hidroxilo, OCN, un grupo alcoxilo, un heteroariloxilo que puede estar sustituido con sustituyentes adecuados, un grupo OCH2OCH2CH2OCH3, un grupo hidroxilo protegido, cloro, bromo, yodo, aminooxaliloxilo, un grupo azido,
252625
ptoliloxitiocarboniloxilo, o RRCHCOO, en el que Res amino protegido o hidroxilo protegido opcionalmente, y
R26 es hidrógeno o metilo, o
20 21
Ry Rforman juntos un átomo de oxígeno en un anillo de epóxido; y
n es un número entero de 1 ó 2.
Los compuestos (I) tricíclicos más preferibles son, además de FK506, derivados de ascomicina tales como ascomicina halogenada (por ejemplo, 33epicloro33desoxiascomicina), que se da a conocer en el documento EP 427.680, ejemplo 66a.
Los compuestos (I) tricíclicos pueden estar en forma de su sal, que incluye una sal farmacéuticamente aceptable y no tóxica convencional tal como la sal con bases orgánicas o inorgánicas, específicamente, una sal de metal alcalino tal como sal de sodio y sal de potasio, una sal de metal alcalinotérreo tal como sal de calcio y sal de magnesio, una sal de amonio y una sal de amina tal como sal de trietilamina y sal de NbencilNmetilamina.
Con respecto al compuesto macrólido de fórmula (I) usado en la presente invención, debe entenderse que puede haber confórmeros y uno o más estereoisómeros tales como isómeros geométricos y ópticos debido a doble(s) enlace(s) o átomo(s) de carbono asimétrico(s), y tales confórmeros e isómeros se incluyen también dentro del alcance del compuesto macrólido en la presente invención. Y adicionalmente, los compuestos macrólidos de fórmula
(I) pueden estar en forma de un solvato, lo que se incluye dentro del alcance de la presente invención. El solvato incluye preferiblemente un hidrato y un etanolato.
La formulación de liberación sostenida que comprende el compuesto macrólido de fórmula (I) según esta invención se prepara usando un polvo finamente dividido del compuesto macrólido. El control del tamaño de partícula del compuesto macrólido puede efectuarse por medio de maquinaria de molienda que es de uso rutinario en la industria farmacéutica, tal como un molino de púas, molino de martillos, molino de chorro y molino de bolas en seco o en húmedo, por citar sólo algunos ejemplos. El polvo fino del compuesto macrólido debe tener una distribución de diámetro de partícula dentro del intervalo de 0,150 µm, preferiblemente de 0,220 µm, y más preferiblemente de 0,510 µm, y/o un diámetro de partícula medio de 0,220 µm, preferiblemente de 0,510 µm, y más preferiblemente de 15 µm.
El polvo fino del compuesto macrólido de fórmula (I), así producido mediante los métodos anteriores puede usarse como tal como una formulación de liberación sostenida. Teniendo en cuenta la capacidad de manipulación como una formulación, la dispersabilidad en agua y la dispersabilidad tras la dosificación oral, la composición se prepara más preferiblemente como una formulación de liberación sostenida en forma de polvo, polvo fino, gránulo, comprimido o cápsula mediante métodos de formulación de rutina (por ejemplo, moldeo por compresión).
Entonces, si se desea, puede prepararse la formulación de liberación sostenida mezclando el polvo fino de los compuestos macrólidos con, por ejemplo, diluyentes o lubricantes (tales como sacarosa, lactosa, almidón, celulosa cristalina, silicato de aluminio sintético, estearato de magnesio, estearato de calcio, hidrogenofosfato de calcio y talco) y/o agentes colorantes, edulcorantes, aromas y disgregantes para uso de rutina. Entonces, se mezcla exhaustivamente toda la mezcla resultante para preparar una formulación de liberación sostenida. La formulación de liberación sostenida o el polvo fino del compuesto macrólido de la presente invención puede dispersarse preliminarmente en agua y zumo, para administrarse por vía oral como una formulación líquida.
La dosis eficaz del compuesto macrólido de fórmula (I) varía, dependiendo del tipo de compuesto, la edad del paciente, su enfermedad, la gravedad de la misma u otros factores. Generalmente, se usa el principio eficaz a una dosis de aproximadamente 0,001 a 1.000 mg, preferiblemente de 0,01 a 500 mg, o más preferiblemente de 0,1 a 100 mg al día para el tratamiento terapéutico de la enfermedad; generalmente, una dosis única media es de aproximadamente 0,01 mg, 0,1 mg, 0,5 mg, 1 mg, 5 mg, 10 mg, 50 mg, 1.00 mg, 250 mg y 500 mg.
Tras la administración oral, la formulación de liberación sostenida del compuesto macrólido de fórmula (I) según la invención libera de manera característica el compuesto macrólido de manera sostenida y la actividad farmacéutica se mantiene durante un largo periodo. Según esta invención, puede reducirse la frecuencia de administración de los compuestos macrólidos de fórmula (I) farmacológicamente activos. Más particularmente, se vuelve posible proporcionar la formulación farmacéutica que contiene macrólido que puede administrarse sólo una vez al día. Además, en la actualidad es posible proporcionar una composición farmacéutica que está libre del riesgo de efectos no deseados provocados por una concentración excesiva de manera transitoria y que asegura una expresión de eficacia farmacológica a lo largo de un periodo de tiempo suficientemente prolongado.
La formulación de liberación sostenida de la presente invención es útil para el tratamiento y/o la prevención de los siguientes estados y enfermedades debido a las actividades farmacológicas que presentan dichos compuestos macrólidos, particularmente los compuestos (I) tricíclicos.
Reacciones de rechazo provocadas en transplante de órganos o tejidos tales como el corazón, el riñón, el hígado, la médula ósea, la piel, la córnea, el pulmón, el páncreas, el intestino delgado, una extremidad, un músculo, un nervio, un disco intervertebral, la tráquea, mioblasto, cartílago, etc.; reacciones de injerto frente a huésped tras un transplante de médula ósea;
enfermedades autoinmunitarias tales como artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, tiroiditis de Hashimoto, esclerosis múltiple, miastenia gravis, diabetes tipo I, etc.; e infecciones provocadas por microorganismos patógenos (por ejemplo Aspergillus fumigatus, Fusarium oxysporum, Trichophyton asteroides, etc.);
enfermedades de la piel hiperproliferativas o inflamatorias o manifestaciones cutáneas de enfermedades mediadas por el sistema inmunológico (por ejemplo psoriasis, dermatitis atópica, dermatitis de contacto, dermatitis eczematosa, dermatitis seborreica, liquen plano, pénfigo, penfigoide ampolloso, epidermólisis ampollosa, urticaria, angioedema, vasculitis, eritema, eosinofilia dérmica, lupus eritematoso, acné, y alopecia areata); enfermedades autoinmunitarias del ojo (por ejemplo, queratoconjuntivitis, conjuntivitis primaveral, uveítis asociada con la enfermedad de Behcet, queratitis, queratitis herpética, queratitis cónica, distrofia epitelial de la córnea, queratoleucoma, pénfigo ocular, úlcera de Mooren, escleritis, oftalmopatía de Graves, síndrome de VogtKoyanagiHarada, queratoconjuntivitis seca (ojo seco), flicténula, iridociclitis, sarcoidosis, oftalmopatía endocrina, etc.);
enfermedades de las vías respiratorias obstructivas reversibles [asma (por ejemplo asma bronquial, asma alérgica, asma intrínseca, asma extrínseca y asma por polvo), particularmente asma crónica o inveterada (por ejemplo asma tardía e hipersensibilidad de las vías respiratorias), bronquitis, etc.];
inflamaciones vasculares o de la mucosa (por ejemplo úlcera gástrica, lesión vascular trombótica o isquémica, enfermedades del intestino isquémicas, enteritis, enterocolitis necrotizante, lesiones intestinales asociadas con quemaduras por calor, enfermedades mediadas por leucotrieno B4); inflamaciones/alergias intestinales (por ejemplo enfermedades celiacas, proctitis, gastroenteritis eosinofílica, mastocitosis, enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa);
enfermedades alérgicas relacionadas con alimentos con manifestación sintomática lejos del tubo gastrointestinal (por ejemplo, migraña, rinitis y eczema);
enfermedades renales (por ejemplo nefritis intersticial, síndrome de Goodpasture, síndrome hemolíticourémico y nefropatía diabética;
enfermedades nerviosas (por ejemplo miositis múltiple, síndrome de GuillainBarré, enfermedad de Ménière, neuritis múltiple, neuritis solitaria, infarto cerebral, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica (ELA) y radiculopatía);
enfermedad isquémica cerebral (por ejemplo, traumatismo craneoencefálico, hemorragia cerebral (por ejemplo, hemorragia subaracnoidea, hemorragia intracerebral), trombosis cerebral, embolia cerebral, paro cardíaco, accidente cerebrovascular, accidente isquémico transitorio (AIT), encefalopatía hipertensiva, infarto cerebral);
enfermedades endocrinas (por ejemplo hipertiroidismo y enfermedad de Basedow);
enfermedades hemáticas (por ejemplo aplasia pura de glóbulos rojos, anemia aplásica, anemia hipoplásica, púrpura trombocitopénica idiopática, anemia hemolítica autoinmunitaria, agranulocitosis, anemia perniciosa, anemia megaloblástica y aneritroplasia);
enfermedades óseas (por ejemplo osteoporosis);
enfermedades respiratorias (por ejemplo sarcoidosis, fibrosis pulmonar y neumonía intersticial idiopática);
enfermedades de la piel (por ejemplo dermatomiositis, leucodermia vulgar, ictiosis vulgar, fotosensibilidad y linfoma de células T cutáneo);
enfermedades circulatorias (por ejemplo arterioesclerosis, ateroesclerosis, síndrome de aortitis, poliarteritis nudosa y miocardosis);
enfermedades del tejido conjuntivo (por ejemplo esclerodermia, granuloma de Wegener y síndrome de Sjögren);
adiposis;
fascitis eosinofílica; enfermedades periodontales (por ejemplo lesión de encías, periodontio, hueso alveolar o sustancia ósea del diente);
síndrome nefrótico (por ejemplo glomerulonefritis);
alopecia masculina, alopecia senil;
distrofia muscular;
piodermia y síndrome de Sezary;
enfermedades asociadas con anomalías cromosómicas (por ejemplo síndrome de Down);
enfermedad de Addison;
enfermedades mediadas por oxígeno activo [por ejemplo lesión de órganos (por ejemplo trastornos de circulación isquémicos de órganos (por ejemplo corazón, hígado, riñón, tubo digestivo, etc.) asociados con conservación, trasplante o enfermedades isquémicas (por ejemplo trombosis, infarto de miocardio, etc.)):
enfermedades intestinales (por ejemplo choque endotóxico, colitis pseudomembranosa y colitis inducida por radiación o fármacos):
enfermedades renales (por ejemplo insuficiencia renal aguda isquémica, insuficiencia renal crónica:
enfermedades pulmonares (por ejemplo toxicosis provocada por oxígeno pulmonar o fármacos (por ejemplo, paracort, bleomicina, etc.), cáncer de pulmón y enfisema pulmonar):
enfermedades oculares (por ejemplo catarata, enfermedades por almacenamiento de hierro (siderosis bulbar), retinitis pigmentaria, placas seniles, cicatrices del vítreo, quemadura de la córnea por álcali):
dermatitis (por ejemplo eritema multiforme, dermatitis ampollosa por inmunoglobulina A lineal, dermatitis por cemento:
y otras enfermedades (por ejemplo gingivitis, periodontitis, septicemia, pancreatitis y enfermedades provocadas por la contaminación ambiental (por ejemplo contaminación del aire), envejecimiento, carcinógeno, metástasis de carcinoma e hipobaropatía)];
enfermedades provocadas por la liberación de histamina o liberación de leucotrieno C4; reestenosis de la arteria coronaria tras angioplastia y prevención de adhesiones postquirúrgicas;
enfermedades autoinmunitarias y estados inflamatorios (por ejemplo edema de la mucosa primario, gastritis atrófica autoinmunitaria, menopausia prematura, esterilidad masculina, diabetes mellitus juvenil, pénfigo vulgar, penfigoide, oftalmitis simpática, uveítis inducida por el cristalino, leucocitopenia idiopática, hepatitis crónica activa, cirrosis idiopática, lupus eritematoso discoide, orquitis autoinmunitaria, artritis (por ejemplo artritis deformante) o policondritis);
infección por virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), SIDA; conjuntivitis alérgica;
queloide y cicatriz hipertrófica debido a traumatismo, quemadura o cirugía.
Además, dichos macrólidos tricíclicos tienen actividad regeneradora del hígado y/o actividades de estimulación de la hipertrofia y la hiperplasia de hepatocitos. Por tanto, la composición farmacéutica de la presente invención es útil para aumentar el efecto de la terapia y/o la profilaxis de enfermedades del hígado [por ejemplo enfermedades inmunógenas (por ejemplo enfermedades del hígado autoinmunitarias crónicas tales como enfermedades hepáticas autoinmunitarias, cirrosis biliar primaria y colangitis esclerosante), hepatectomía parcial, necrosis hepática aguda (por ejemplo necrosis provocada por toxinas, hepatitis viral, choque o anoxia), hepatitis B, hepatitis no A no B, cirrosis hepática e insuficiencia hepática (por ejemplo hepatitis fulminante, hepatitis de inicio tardío e insuficiencia hepática agudasobrecrónica (insuficiencia hepática aguda sobre enfermedades del hígado crónicas))].
Y además, la presente composición también es útil para aumentar el efecto de la prevención y/o el tratamiento de diversas enfermedades debido a la actividad farmacológica útil de dichos macrólidos tricíclicos, tal como un aumento de la actividad del efecto quimioterápico, actividad de infección por citomegalovirus, actividad antiinflamatoria, actividad inhibidora contra la peptidilprolil isomerasa o rotamasa, actividad antipalúdica, actividad antitumoral, etcétera.
Esta invención describe además un método de prueba de disolución para una formulación sólida que comprende
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50
55
compuesto macrólido, que usa una disolución de prueba que contiene una cantidad adecuada de polímero de celulosa. En general, la prueba de disolución para someter a prueba la liberación característica de un principio medicinalmente activo disuelto a partir de una formulación sólida que lo contiene se lleva a cabo según la prueba de disolución, método 2 (método de paletas, 50 rpm), JP XIII, o prueba de disolución mostrada en la USP 23, NF 18 o en la Farmacopea Europea (3ª edición). Sin embargo, en la realización de una prueba de disolución como en una formulación que contiene una pequeña cantidad de un compuesto macrólido, la liberación del compuesto macrólido basada en el contenido intrínseco del mismo no puede alcanzar el 100% incluso tras varias horas. Esto se debe a que, cuando la cantidad del compuesto macrólido es pequeña, la adsorción del compuesto macrólido sobre las superficies del recipiente de prueba, filtro, etc. ejercerá una influencia de magnitud aumentada. Tras mucha investigación, los presentes inventores encontraron que añadiendo una cantidad adecuada de polímero de celulosa (tal como HPMC, ftalato de hidroxipropilcelulosa, MC, CMCNa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa (HPC), etcétera) a la disolución de prueba y, si es necesario, añadiendo ácido fosfórico o similar a la disolución de prueba de manera que su pH no sea superior a 7 con el fin de evitar el efecto adverso del aumento consiguiente en el pH sobre la estabilidad del compuesto macrólido, puede inhibirse la influencia de la adsorción del compuesto macrólido sobre superficies del aparato de prueba para lograr una tasa de recuperación sustancialmente del 100%. Un polímero de celulosa preferible es hidroxipropilcelulosa o su equivalente, cuya viscosidad preferible es tal que cuando se disuelven 5,0 g del mismo en 95 ml de agua, y tras centrifugación para eliminar la espuma cuando sea necesario, se mide la viscosidad de la disolución con un viscosímetro rotatorio a 25±0,1ºC, la disolución muestra una viscosidad de 75∼150 cps. Por ejemplo, corresponde a ello la hidroxipropilcelulosa con un peso molecular promedio de aproximadamente 100.000 tal como la que está disponible de Aldrich.
La “cantidad adecuada” de polímero de celulosa que va a añadirse a la disolución de prueba es del 0,001∼0,1%, preferiblemente del 0,002∼0,01%, y lo más preferiblemente el 0,005%, todas basadas en la cantidad total de la disolución de prueba.
La prueba de disolución, método 2 (método de paletas), JP XIII, y la prueba de disolución mostrada en la USP 23, NF 18 o en la Farmacopea Europea (3ª edición) son métodos bien conocidos para someter a prueba la cinética de liberación del principio activo a partir de un producto farmacéutico sólido. Son pruebas de disolución que usan el recipiente, paleta y otros equipos especificados, con control de la cantidad de la disolución de prueba, la temperatura de la disolución de prueba, la velocidad de rotación y otras condiciones.
Cuando sea necesario, se realiza la prueba con la disolución de prueba ajustada a un pH adecuado. En la presente invención, el pH preferiblemente no es superior a 7. En la presente invención, “prueba de disolución, método 2 (método de paletas, 50 rpm), JP XIII” significa “prueba de disolución, método 2 (método de paletas), JP XIII, que se lleva a cabo con una agitación de 50 revoluciones por minuto.
Ahora, se describirá la invención en los siguientes ejemplos, pero no se limita a los mismos. En los siguientes ejemplos, se añade FK506 como su monohidrato cuando se preparan composiciones que lo contienen, aunque se exprese su cantidad como el peso de FK506, no de su monohidrato.
Ejemplo 1
Formulación 1
polvo fino de FK506
0,5 g
lactosa
29,2 g
estearato de magnesio
0,3 g
total 30 g
Se molió cristal de FK506 mediante un molino de chorro y se mezcló con lactosa y estearato de magnesio para preparar la formulación 1. Entonces, se cargaron 60 mg de la formulación 1 en una cápsula de gelatina n.º 5 que va a prepararse como la formulación Z. El intervalo de tamaño de partícula del polvo fino de FK506 molido mediante un molino de chorro era de 110 µm y su tamaño de partícula medio era aproximadamente de 3 µm.
Ejemplo 2
Prueba de disolución
Muestra de prueba:
(1)
Formulación Z, que se preparó en el ejemplo 1 mencionado anteriormente.
(2)
Formulación control (formulación de liberación rápida), que es una formulación de 1 mg en cápsula que
comprende los siguientes componentes. Se prepara, de manera similar a la de los ejemplos 1 y 2 del documento WO 91/19495, mezclando los componentes (e) y (f) con la composición en dispersión sólida compuesta de los siguientes componentes (a) a (d), y encapsulándose.
(a)
tacrolimus (FK506) 1 mg
(b)
hipromelosa 1 mg
(c)
lactosa 2 mg
(d)
croscarmelosa sódica 1 mg
(e)
lactosa 59,35 mg
(f)
estearato de magnesio 0,65 mg
5 Método de prueba:
Se llevó a cabo una prueba según la Farmacopea Japonesa, 13ª edición, prueba de disolución, n.º 2 (método de paletas, 50 rpm) usando una disolución acuosa de hidroxipropilcelulosa al 0,005%, ajustada a pH 4,5 como
10 disolución de prueba. Y se obtuvieron de ese modo diversos parámetros en la función de Weibull y T63,2% mediante cálculo .
Resultado
Formulación Dmáx (%) m n Ti T63,2% (h)
Z 85,7 1,98 0,75 0,0 2,5
Control 100,9 0,41 1,10 0,0 0,4
15 Ejemplo 3
Absorbabilidad oral
20 Muestra de prueba:
(1)
Formulación Z, que se preparó en el ejemplo mencionado anteriormente.
(2)
Formulación control (la misma que el control del ejemplo 2).
25 Método de prueba:
Se administraron por vía oral las muestras de prueba a 6 monos cynomologus (1 mg/mono como dosis de FK506), para someter a ensayo la concentración sanguínea de FK506 tras su administración. Diecisiete horas antes de la
30 administración, se retiraron los piensos de una mesa para piensos para los monos cynomologus de pesos corporales de aproximadamente 6 kg. Después, se privó de alimento a los animales hasta que hubieron pasado 12 horas tras la administración. Se proporcionó agua a voluntad antes del inicio de la prueba, durante toda la administración de las muestras de prueba y después. En la dosificación, se administró simultáneamente agua (20 ml) a los animales. A intervalos predeterminados tras la dosificación, se extrajo 1 ml de sangre de la vena del
35 antebrazo usando una jeringuilla estéril en un tubo de plástico que contenía heparina y se almacenó a aproximadamente 80ºC hasta que comenzara el ensayo de concentración del fármaco. Se sometió a ensayo la concentración del fármaco en sangre completa de FK506 mediante el inmunoensayo enzimático (EIA) específico de FK506 conocido en el documento JPA192659.
40 La concentración sanguínea máxima (Cmáx) se define como el valor máximo del fármaco en sangre completa. Tmáx es el tiempo requerido para alcanzar la concentración sanguínea máxima. MRT se define como el tiempo de retención medio. El área bajo la curva de concentración sanguínea tiempo (AUC) se calculó mediante el método del trapecio. Y como un indicador de la variación de la absorbabilidad oral, se calculó CV (desviación estándar/media en %).
45 Resultados
Muestras de prueba Cmáx (ng/ml) Tmáx (h) MRT (h) AUC072 h (ng⋅h/ml) (N.º de formulación) [CV%] [CV%] [CV%] [CV%]
Z 5,72±0,92 8,0±1,2 20,9±1,2 133,2±16,1 [39,3] [35,4] [13,7] [29,6]
control 12,27±2,60 1,4±0,3 14,3±1,0 80,8±15,1 [51,8] [46,5] [17,7] [45,8]
Los resultados anteriores muestran que la formulación adoptada en los experimentos anteriores, tras su 50 administración oral, tienen una Cmáx menor, un Tmáx y un MRT suficientemente prolongados que los de la formulación de liberación rápida (control). Y en comparación con la formulación de liberación rápida, las AUC mostradas por las formulaciones anteriores son casi las mismas o mayores. O las formulaciones de liberación sostenida anteriores tienen pequeñas variaciones en individuos de Cmáx y/o AUC, en comparación con una formulación de liberación rápida.
5 Según la invención de la presente solicitud, la pequeña variación en individuos de la concentración sanguínea máxima o el área bajo la curva de concentración sanguínea tiempo del compuesto macrólido de fórmula (I) tras su dosificación oral, en comparación con una formulación de liberación rápida de la misma, puede determinarse usando un indicador de la variación de la absorbabilidad en la sangre del compuesto macrólido, concretamente desviación
10 estándar/media (CV en %) de la concentración sanguínea máxima o el área bajo la curva de concentración sanguínea tiempo. El término “pequeña variación” significa un valor pequeño de CV del mismo; más específicamente, el término significa que el valor de CV es menor que el de una formulación de liberación rápida tal como se describió anteriormente.

Claims (8)

  1. REIVINDICACIONES
    1.
    Formulación de liberación sostenida de un compuesto macrólido, en la que el tiempo (T63,2%) requerido
    para que se disuelva el 63,2% de la cantidad máxima del compuesto macrólido es de 0,7 a 15 horas, tal
    5
    como se mide según la Farmacopea Japonesa, 13ª edición, prueba de disolución, n.º 2 (método de paletas,
    50 rpm) usando una disolución de prueba que es una disolución acuosa de hidroxipropilcelulosa al 0,005%
    ajustada a pH 4,5,
    en la que el compuesto macrólido es un compuesto (I) tricíclico representado por la fórmula general (I) o
    10
    una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
    imagen1
    123456
    en la que cada una de las parejas adyacentes de Ry R, Ry R, y Ry Rindependientemente 15
    (a)
    son dos átomos de hidrógeno adyacentes, pero R2 también puede ser un grupo alquilo o
    (b)
    pueden formar otro enlace formado entre los átomos de carbono a los que están unidos;
    20 R7 es un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, un grupo hidroxilo protegido, o un grupo alcoxilo, o un grupo oxo junto con R1;
    R8 y R9 son independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxilo;
    25 R10 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo alquilo sustituido con uno o más grupos hidroxilo, un grupo alquenilo, un grupo alquenilo sustituido con uno o más grupos hidroxilo, o un grupo alquilo sustituido con un grupo oxo;
    X es un grupo oxo, (un átomo de hidrógeno y un grupo hidroxilo), (un átomo de hidrógeno y un átomo de 30 hidrógeno), o un grupo representado por la fórmula CH2O;
    Y es un grupo oxo, (un átomo de hidrógeno y un grupo hidroxilo), (un átomo de hidrógeno y un átomo de
    1112 13
    hidrógeno), o un grupo representado por la fórmula NNRRo NOR;
    11 12
    35 Ry Rson independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo arilo o un grupo tosilo;
    13 14 15 16 17 18 19 22 23
    R, R, R, R, R, R, R, Ry Rson independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo; 40 R24 es un sistema de anillos opcionalmente sustituidos que puede contener uno o más heteroátomos;
    n es un número entero de 1 ó 2; y
    10 23
    45 además de las definiciones anteriores, Y, Ry R, junto con el átomo de carbono al que están unidos, pueden representar un anillo heterocíclico que contiene nitrógeno, azufre y/u oxígeno, de 5 ó 6 miembros, saturado o insaturado opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en un alquilo, un hidroxilo, un alcoxilo, un bencilo, un grupo de fórmula CH2Se(C6H5), y un alquilo sustituido con uno o más grupos hidroxilo, que comprende
    un polvo fino del compuesto (I) que se caracteriza por una distribución de diámetro de partícula dentro del intervalo de 0,1 a 50 µm y/o un diámetro de partícula medio dentro del intervalo de 0,2 a 20 µm.
  2. 2. Formulación de liberación sostenida según la reivindicación 1, que comprende un fino polvo del compuesto
    (I) que se caracteriza por una distribución de diámetro de partícula dentro del intervalo de 1 a 10 µm y/o un diámetro de partícula medio de 3 µm.
  3. 3. Formulación de liberación sostenida según la reivindicación 1, en la que los compuestos (I) son aquéllos, en
    34 56
    los que cada una de las parejas adyacentes de Ry Ro Ry Rforman independientemente otro enlace formado entre los átomos de carbono a los que están unidos; cada uno de R8 y R23 es independientemente un átomo de hidrógeno; R9 es un grupo hidroxilo; R10 es un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo o un grupo alilo; X es (un átomo de hidrógeno y un átomo de hidrógeno) o un grupo oxo; Y es un grupo oxo;
    1415 16171819 22
    cadaunodeR,R,R,R,R,RyResungrupometilo;
    24 2021
    Res un grupo 3R4Rciclohexilo, en el que R20 es hidroxilo, un grupo alcoxilo, un grupo oxo, o un grupo OCH2OCH2CH2OCH3, y R21 es hidroxilo, OCN, un grupo alcoxilo, un heteroariloxilo que puede estar sustituido con sustituyentes
    adecuados, un grupo OCH2OCH2CH2OCH3, un grupo hidroxilo protegido, cloro, bromo, yodo, aminooxaliloxilo, un grupo azido, ptoliloxitiocarboniloxilo, o R25R26CHCOO, en el que R25 es amino protegido o hidroxilo protegido opcionalmente, y R26 es hidrógeno o metilo, o
    20 21
    Ry Rforman juntos un átomo de oxígeno en un anillo de epóxido; y n es un número entero de 1 ó 2.
  4. 4. Formulación de liberación sostenida según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que el compuesto
    (I) es tacrolimus o su hidrato.
  5. 5.
    Formulación de liberación sostenida según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que está en forma de polvo, polvo fino, gránulo, comprimido o cápsula.
  6. 6.
    Formulación de liberación sostenida según la reivindicación 1, en la que el tiempo (T63,2%) es de 1,0 a 12 horas.
  7. 7.
    Formulación de liberación sostenida según la reivindicación 1, en la que el tiempo (T63,2%) es de 1,3 a 8,2 horas.
  8. 8.
    Formulación de liberación sostenida según la reivindicación 1, en la que el tiempo (T63,2%) es de 2 a 5 horas.
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