ES2367193T3 - PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS OF ENTACAPONA, LEVODOPA AND CARBIDOPA WITH IMPROVED BIODISPONIBILITY. - Google Patents
PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS OF ENTACAPONA, LEVODOPA AND CARBIDOPA WITH IMPROVED BIODISPONIBILITY. Download PDFInfo
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- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Composición farmacéutica de dosis oral única que comprende una combinación de entacapona, levodopa y carbidopa, o sales de las mismas junto con uno o más alcoholes de azúcar; en la que la entacapona está comicronizada con uno o más alcoholes de azúcar.Single oral dose pharmaceutical composition comprising a combination of entacapone, levodopa and carbidopa, or salts thereof together with one or more sugar alcohols; in which entacapone is comicronized with one or more sugar alcohols.
Description
Campo de la invención Field of the Invention
La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas de dosis oral única que comprenden una The present invention relates to single-dose pharmaceutical compositions comprising a
5 combinación de entacapona, levodopa y carbidopa, o sales de las mismas junto con uno o más alcoholes de azúcar, en las que la entacapona está comicronizada con uno o más alcoholes de azúcar. La composición de la invención muestra bioequivalencia con la formulación de combinación de entacapona, levodopa y carbidopa comercialmente disponible comercializada con el nombre comercial Stalevo200®. La invención también se refiere a procedimientos para preparar tales composiciones. 5 combination of entacapone, levodopa and carbidopa, or salts thereof together with one or more sugar alcohols, in which the entacapone is comicronized with one or more sugar alcohols. The composition of the invention shows bioequivalence with the combination formulation of commercially available entacapone, levodopa and carbidopa marketed under the trade name Stalevo200®. The invention also relates to processes for preparing such compositions.
La entacapona, un inhibidor de catecol-O-metiltransferasa (COMT), es un compuesto con estructura de nitrocatecol usado en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson como adyuvante para la terapia con levodopa/carbidopa. Químicamente, la entacapona es (E)-2-ciano-3-(3,4-dihidroxi-5-nitrofenil)-N,N-dietil-2-propenamida que tiene la siguiente fórmula estructural: Entacapone, a catechol-O-methyltransferase (COMT) inhibitor, is a nitrocatechol structure compound used in the treatment of Parkinson's disease as an adjuvant for levodopa / carbidopa therapy. Chemically, entacapone is (E) -2-cyano-3- (3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl) -N, N-diethyl-2-propenamide having the following structural formula:
La carbidopa, un inhibidor de la descarboxilación de aminoácidos aromáticos, es un compuesto cristalino, blanco que es ligeramente soluble en agua. Químicamente, es el ácido (-)-L-(-hidrazino-(-metil--(3,4dihidroxibenceno)propanoico monohidratado que tiene como fórmula estructural la siguiente fórmula estructural: Carbidopa, an inhibitor of aromatic amino acid decarboxylation, is a white, crystalline compound that is slightly soluble in water. Chemically, it is (-) - L- (-hydrazino- (-methyl-- (3,4-dihydroxybenzene) propanoic monohydrate having the following structural formula as its structural formula:
La levodopa, un aminoácido aromático, es un compuesto cristalino, blanco que es ligeramente soluble en agua. Químicamente, es el ácido (-)-L--amino--(3,4-dihidroxibenceno)propanoico que tiene la siguiente fórmula estructural: Levodopa, an aromatic amino acid, is a white, crystalline compound that is slightly soluble in water. Chemically, it is (-) - L--amino-- (3,4-dihydroxybenzene) propanoic acid which has the following structural formula:
La entacapona es un fármaco de la clase IV según el sistema de clasificación biofarmacéutica y presenta problemas de baja solubilidad, baja velocidad de disolución y por tanto baja biodisponibilidad. Entacapone is a class IV drug according to the biopharmaceutical classification system and presents problems of low solubility, low dissolution rate and therefore low bioavailability.
25 La patente estadounidense nº. 4.963.590 proporciona una composición farmacéutica que comprende entacapona y un portador farmacéuticamente aceptable. 25 U.S. Patent No. 4,963,590 provides a pharmaceutical composition comprising entacapone and a pharmaceutically acceptable carrier.
Las patentes estadounidenses nos. 6.500.867 y 6.797.732 dan a conocer composiciones de comprimido sólido oral que comprenden entacapona, levodopa y carbidopa, o sales o hidratos farmacéuticamente aceptables de las mismas, y un excipiente farmacéuticamente aceptable. Ambas de estas patentes dan a conocer que cuando se mezclan US patents us. 6,500,867 and 6,797,732 disclose oral solid tablet compositions comprising entacapone, levodopa and carbidopa, or pharmaceutically acceptable salts or hydrates thereof, and a pharmaceutically acceptable excipient. Both of these patents disclose that when mixed
30 carbidopa, levodopa y entacapona entre sí, dan como resultado problemas de estabilidad y no se logra el efecto terapéutico deseado. Por otro lado, cuando se separa una parte sustancial de carbidopa de levodopa y entacapona, la formulación presenta mejor estabilidad y también se logra el efecto terapéutico deseado. Carbidopa, levodopa and entacapone with each other, result in stability problems and the desired therapeutic effect is not achieved. On the other hand, when a substantial part of levodopa carbidopa and entacapone is separated, the formulation has better stability and the desired therapeutic effect is also achieved.
La patente estadounidense nº. 6.599.530 proporciona una composición compactada oral en forma de un comprimido que incluye entacapona, nitecapona, o sal farmacéuticamente aceptable de entacapona o nitecapona, y croscarmelosa sódica en una cantidad de al menos el 6% en peso de la composición. U.S. Patent No. 6,599,530 provides an oral compacted composition in the form of a tablet that includes entacapone, nitecapone, or pharmaceutically acceptable salt of entacapone or nitecapone, and croscarmellose sodium in an amount of at least 6% by weight of the composition.
La solicitud de patente estadounidense nº. 20060222703 describe composiciones farmacéuticas orales de entacapona, carbidopa y levodopa con celulosa microcristalina y almidón mediante mezclado simultáneo de los tres principios activos. La composición se prepara mediante granulación por compactación. La solicitud de patente describe las desventajas asociadas con la técnica de granulación en húmedo que incluye desestabilización de la composición y disminución de la disolución de levodopa, carbidopa y entacapona debido al uso de agua en el método de granulación en húmedo. U.S. Patent Application No. 20060222703 describes oral pharmaceutical compositions of entacapone, carbidopa and levodopa with microcrystalline cellulose and starch by simultaneous mixing of the three active ingredients. The composition is prepared by compaction granulation. The patent application describes the disadvantages associated with the wet granulation technique that includes destabilization of the composition and decreased dissolution of levodopa, carbidopa and entacapone due to the use of water in the wet granulation method.
Aunque se sabe que la micronización o trituración de una sustancia en presencia de un tensioactivo o azúcar puede aumentar su solubilidad, estos parámetros no siempre son adecuados. Por ejemplo, la biodisponibilidad de progesterona micronizada no es adecuada y debe mejorarse, por ejemplo mediante dispersión en cera de carnauba. Se describe una técnica de este tipo en la publicación internacional nº. (PCT) WO 8902742. Por tanto, parece que las propiedades de una sustancia tratada mediante micronización o trituración, en particular su solubilidad y su biodisponibilidad, no son predecibles y pueden obtenerse resultados contradictorios. Although it is known that micronization or crushing of a substance in the presence of a surfactant or sugar can increase its solubility, these parameters are not always adequate. For example, the bioavailability of micronized progesterone is not adequate and should be improved, for example by dispersion in carnauba wax. A technique of this type is described in international publication no. (PCT) WO 8902742. Therefore, it appears that the properties of a substance treated by micronization or crushing, in particular its solubility and bioavailability, are not predictable and contradictory results can be obtained.
Existen numerosas referencias de la técnica anterior que dan a conocer el uso de alcoholes de azúcar como manitol, sorbitol etc. como cargas en la formulación o como agente de indicación sensorial, es decir los agentes que confieren sensación de enfriamiento en la boca en el caso de comprimidos de disgregación oral. Por ejemplo, las publicaciones internacionales n.os. (PCT) WO 2007080601, 2007001086, 2006057912; las patentes europeas n.os. 589981B1, 906089B1, 1109534B1; la patente estadounidense n.º. 6.328.994 y las solicitudes estadounidenses n.os. 20070196494, 20060240101 y 20060057199. Se emplean alcoholes de azúcar como manitol en la mayoría de las formulaciones de disgregación oral y no en las formulaciones de liberación inmediata convencional como agentes de indicación sensorial porque los comprimidos de disgregación oral se disgregan en la boca en lugar de disgregarse en el tubo digestivo como en el caso de comprimidos de liberación inmediata convencionales. There are numerous references of the prior art that disclose the use of sugar alcohols such as mannitol, sorbitol etc. as fillers in the formulation or as a sensory indication agent, that is to say agents that confer a sensation of cooling in the mouth in the case of oral disintegration tablets. For example, international publications no. (PCT) WO 2007080601, 2007001086, 2006057912; European patents no. 589981B1, 906089B1, 1109534B1; U.S. Patent No. 6,328,994 and U.S. applications no. 20070196494, 20060240101 and 20060057199. Sugar alcohols are used as mannitol in most oral disintegration formulations and not in conventional immediate release formulations as sensory indication agents because oral disintegration tablets disintegrate in the mouth instead of disintegrate in the digestive tract as in the case of conventional immediate-release tablets.
En un aspecto general, se proporciona una composición farmacéutica de dosis oral única que incluye una combinación de entacapona, levodopa y carbidopa, o sales de las mismas junto con uno o más alcoholes de azúcar, en la que la entacapona está comicronizada con uno o más alcoholes de azúcar. In a general aspect, a single oral dose pharmaceutical composition is provided which includes a combination of entacapone, levodopa and carbidopa, or salts thereof together with one or more sugar alcohols, in which the entacapone is comicronized with one or more sugar alcohols
Las realizaciones de la composición farmacéutica pueden incluir una o más de las siguientes características. Por ejemplo, la composición farmacéutica puede incluir además uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. Los excipientes farmacéuticamente aceptables pueden incluir uno o más aglutinantes, cargas, lubricantes, disgregantes, deslizantes y similares. Embodiments of the pharmaceutical composition may include one or more of the following characteristics. For example, the pharmaceutical composition may further include one or more pharmaceutically acceptable excipients. Pharmaceutically acceptable excipients may include one or more binders, fillers, lubricants, disintegrants, glidants and the like.
En otro aspecto general, se proporciona una composición farmacéutica de dosis oral única que incluye una combinación de entacapona, levodopa y carbidopa, o sales de las mismas junto con uno o más alcoholes de azúcar; en la que la entacapona está comicronizada con uno o más alcoholes de azúcar; presentando la composición un perfil de disolución tal que al menos el 80% de la entacapona se libera en el plazo de 30 minutos; y en la que la velocidad de liberación se mide en un aparato 2 (USP, disolución, paletas, 50 rpm) usando 900 ml de tampón fosfato pH 5,5 a 37ºC 0,5ºC. In another general aspect, a single oral dose pharmaceutical composition is provided that includes a combination of entacapone, levodopa and carbidopa, or salts thereof together with one or more sugar alcohols; in which entacapone is comicronized with one or more sugar alcohols; the composition having a dissolution profile such that at least 80% of the entacapone is released within 30 minutes; and in which the release rate is measured in an apparatus 2 (USP, solution, pallets, 50 rpm) using 900 ml of phosphate buffer pH 5.5 at 37 ° C 0.5 ° C.
En otro aspecto general, se proporciona un procedimiento para preparar una composición farmacéutica, comprendiendo el procedimiento: a) comicronizar entacapona o sales de la misma con uno o más alcoholes de azúcar, mezclar y granular con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables; b) mezclar y granular carbidopa y levodopa con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables; c) mezclar la mezcla de la etapa (a) y la etapa (b); y d) formar la mezcla de la etapa (c) en una forma de dosificación farmacéutica. In another general aspect, a process for preparing a pharmaceutical composition is provided, the procedure comprising: a) comicronizing entacapone or salts thereof with one or more sugar alcohols, mixing and granulating with one or more pharmaceutically acceptable excipients; b) mixing and granulating carbidopa and levodopa with one or more pharmaceutically acceptable excipients; c) mixing the mixture of stage (a) and stage (b); and d) forming the mixture of step (c) in a pharmaceutical dosage form.
Las realizaciones de la composición farmacéutica pueden incluir uno o más de las siguientes características. Por ejemplo, los excipientes farmacéuticamente aceptables pueden incluir uno o más aglutinantes, cargas, lubricantes, disgregantes, deslizantes y similares. Embodiments of the pharmaceutical composition may include one or more of the following characteristics. For example, pharmaceutically acceptable excipients may include one or more binders, fillers, lubricants, disintegrants, glidants and the like.
En otro aspecto general, se proporciona una composición farmacéutica de dosis oral única que incluye una combinación de entacapona, levodopa y carbidopa, o sales de las mismas junto con uno o más alcoholes de azúcar; en la que la entacapona está comicronizada con uno o más alcoholes de azúcar; y no presentando la composición diferencias significativas en una o ambas de la velocidad y el grado de absorción de entacapona que la obtenida por la formulación de entacapona, levodopa y carbidopa convencional comercializado con el nombre comercial Stalevo200®. In another general aspect, a single oral dose pharmaceutical composition is provided that includes a combination of entacapone, levodopa and carbidopa, or salts thereof together with one or more sugar alcohols; in which entacapone is comicronized with one or more sugar alcohols; and the composition not presenting significant differences in one or both of the speed and degree of absorption of entacapone than that obtained by the formulation of entacapone, levodopa and conventional carbidopa marketed under the trade name Stalevo200®.
Las realizaciones de la composición farmacéutica pueden incluir uno o más de las siguientes características. Por ejemplo, la composición farmacéutica puede incluir además uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. Los excipientes farmacéuticamente aceptables pueden incluir uno o más aglutinantes, cargas, lubricantes, disgregantes, deslizantes y similares. Embodiments of the pharmaceutical composition may include one or more of the following characteristics. For example, the pharmaceutical composition may further include one or more pharmaceutically acceptable excipients. Pharmaceutically acceptable excipients may include one or more binders, fillers, lubricants, disintegrants, glidants and the like.
Los detalles de una o más realizaciones de las invenciones se exponen en la descripción a continuación. Otras características, objetos y ventajas de las invenciones resultarán evidentes a partir de la descripción y las reivindicaciones. The details of one or more embodiments of the inventions are set forth in the description below. Other features, objects and advantages of the inventions will be apparent from the description and claims.
Los presentes inventores se han dado cuenta de que alcoholes de azúcar como manitol o sorbitol, cuando se usan junto con otros fármacos insolubles en agua conocidos como fenofibrato, irbesartán, aripiprazol, o bien como una mezcla física o bien en forma de un complejo, no dan como resultado un aumento significativo en la solubilidad de los fármacos escasamente solubles mencionados anteriormente. También se observó que no se produce ninguna diferencia significativa o bien en la solubilidad o bien en el porcentaje de la liberación de estos fármacos escasamente solubles, ya estén presentes estos fármacos solos en una formulación o junto con alcoholes de azúcar. The present inventors have realized that sugar alcohols such as mannitol or sorbitol, when used together with other water-insoluble drugs known as fenofibrate, irbesartan, aripiprazole, or as a physical mixture or in the form of a complex, not they result in a significant increase in the solubility of the poorly soluble drugs mentioned above. It was also observed that there is no significant difference either in the solubility or in the percentage of the release of these poorly soluble drugs, whether these drugs are present alone in a formulation or together with sugar alcohols.
Los presentes inventores, mientras trabajaban en la formulación de combinación de entacapona, levodopa, carbidopa, han encontrado sorprendentemente que cuando se comicroniza entacapona con uno o más alcoholes de azúcar, da como resultado un aumento significativo en la solubilidad de la entacapona y el porcentaje de liberación de fármaco de entacapona de la combinación de formulación de entacapona, levodopa y carbidopa con respecto a la formulación en el que la entacapona no está comicronizada con un alcohol de azúcar. The present inventors, while working on the combination formulation of entacapone, levodopa, carbidopa, have surprisingly found that when comiccating entacapone with one or more sugar alcohols, it results in a significant increase in the solubility of entacapone and the percentage of Entacapone drug release of the combination formulation of entacapone, levodopa and carbidopa with respect to the formulation in which entacapone is not comicronized with a sugar alcohol.
Stalevo 200® libera aproximadamente el 70% de entacapona en 30 minutos, mientras que la composición farmacéutica de la presente invención libera aproximadamente el 85% de la entacapona en 30 minutos. Este aumento significativo en el porcentaje de liberación de entacapona conduce a una mejora de la humectabilidad, solubilidad y por tanto un aumento del porcentaje de liberación. Stalevo 200® releases approximately 70% of entacapone in 30 minutes, while the pharmaceutical composition of the present invention releases approximately 85% of entacapone in 30 minutes. This significant increase in the percentage of entacapone release leads to an improvement in wettability, solubility and therefore an increase in the percentage of release.
Los inventores se han dado cuenta además de que la composición farmacéutica de la invención es bioequivalente a la combinación de entacapona, carbidopa y levodopa comercialmente disponible (Stalevo 200®). The inventors have also realized that the pharmaceutical composition of the invention is bioequivalent to the combination of commercially available entacapone, carbidopa and levodopa (Stalevo 200®).
La “bioequivalencia” se establece mediante un intervalo de confianza del 90% (IC) de entre 0,80 y 1,25 tanto para la concentración plasmática máxima (Cmáx.) como el área bajo la curva (AUC) según las directrices reguladoras de la USFDA, o un IC del 90% para el AUC de entre 0,80 y 1,25 y un IC del 90% para la Cmáx. de entre 0,70 y 1,43 según las directrices reguladoras de la EMEA europea. The "bioequivalence" is established by a 90% confidence interval (CI) of between 0.80 and 1.25 for both the maximum plasma concentration (Cmax) and the area under the curve (AUC) according to regulatory guidelines for USFDA, or a 90% CI for AUC between 0.80 and 1.25 and a 90% CI for Cmax. between 0.70 and 1.43 according to the European EMEA regulatory guidelines.
Los estudios de bioequivalencia se llevaron a cabo entre Stalevo 200® y la composición de la presente invención. Se monitorizó el estudio en cuanto a Cmáx., AUC y tiempo hasta alcanzar la concentración plasmática máxima (Tmáx.) logrados con el producto de prueba (composición de la presente invención) y el producto de referencia (Stalevo 200®). La tabla 3 proporciona los datos de bioequivalencia de la composición de la presente invención y Stalevo 200®. La tabla 4 proporciona los datos de bioequivalencia con respecto a las razones de prueba con respecto a referencia (razones T/R) a un intervalo de confianza del 90%. Bioequivalence studies were carried out between Stalevo 200® and the composition of the present invention. The study was monitored for Cmax, AUC and time to reach the maximum plasma concentration (Tmax) achieved with the test product (composition of the present invention) and the reference product (Stalevo 200®). Table 3 provides the bioequivalence data of the composition of the present invention and Stalevo 200®. Table 4 provides the bioequivalence data regarding the test reasons with respect to reference (T / R ratios) at a 90% confidence interval.
En la composición farmacéutica de dosis oral única de la invención, puede separarse una parte sustancial de entacapona o una sal de la misma de una mezcla de levodopa y carbidopa o sales de las mismas; o puede separarse una parte sustancial de carbidopa o una sal de la misma de una mezcla de levodopa y entacapona o sales de las mismas; o pueden estar presentes simultáneamente la carbidopa, entacapona o levodopa en una mezcla. In the single oral pharmaceutical composition of the invention, a substantial part of entacapone or a salt thereof can be separated from a mixture of levodopa and carbidopa or salts thereof; or a substantial part of carbidopa or a salt thereof can be separated from a mixture of levodopa and entacapone or salts thereof; or carbidopa, entacapone or levodopa may be present simultaneously in a mixture.
La expresión “parte sustancial” de entacapona/carbidopa/levodopa o una sal de las mismas en el presente documento se refiere a la cantidad de entacapona/carbidopa/levodopa o sales de las mismas que no interfiere con la estabilidad y o la disolución y el efecto terapéutico o la biodisponibilidad de las mismas de cualquiera de entacapona/carbidopa/levodopa en una combinación de dosis oral única de entacapona, levodopa y carbidopa. The term "substantial part" of entacapone / carbidopa / levodopa or a salt thereof herein refers to the amount of entacapone / carbidopa / levodopa or salts thereof that does not interfere with stability and dissolution and effect. therapeutic or bioavailability thereof of either entacapone / carbidopa / levodopa in a single oral dose combination of entacapone, levodopa and carbidopa.
La composición de la invención puede presentar un perfil farmacocinético caracterizado por una concentración plasmática máxima (Cmáx.) de desde aproximadamente 1,1 hasta aproximadamente 2,0 µg/ml; un tiempo hasta alcanzar la concentración plasmática máxima (Tmáx.) de desde aproximadamente 1,6 hasta aproximadamente 3,5 h; un área bajo la curva de concentración-tiempo (AUC0-t) y (AUC) de desde aproximadamente 1,80 hasta aproximadamente 3,50 µg.h/ml. The composition of the invention may have a pharmacokinetic profile characterized by a maximum plasma concentration (Cmax) of from about 1.1 to about 2.0 µg / ml; a time to reach the maximum plasma concentration (Tmax) from about 1.6 to about 3.5 h; an area under the concentration-time curve (AUC0-t) and (AUC) from about 1.80 to about 3.50 µg.h / ml.
A un intervalo de confianza del 90%; los valores de área bajo la curva de concentración-tiempo (AUC0-t y/o AUC) de la composición de la invención pueden ser de entre 0,70 y 1,30 y los valores de concentración plasmática máxima (Cmáx.) de la composición de la invención pueden ser de entre 0,60 y 1,40 en comparación con los obtenidos mediante un Stalevo 200®. At a 90% confidence interval; the area values under the concentration-time curve (AUC0-t and / or AUC) of the composition of the invention can be between 0.70 and 1.30 and the maximum plasma concentration values (Cmax.) of The composition of the invention can be between 0.60 and 1.40 compared to those obtained by a Stalevo 200®.
Los alcoholes de azúcar adecuados pueden incluir uno o más de manitol, maltitol, maltol, sorbitol, lactitol, xilitol y similares. Suitable sugar alcohols may include one or more of mannitol, maltitol, maltol, sorbitol, lactitol, xylitol and the like.
En la composición farmacéutica de la invención, la entacapona puede estar presente en una cantidad en relación con el alcohol de azúcar tal que una razón molar entre la entacapona y el alcohol de azúcar es de desde aproximadamente 1:1 hasta 10:1. In the pharmaceutical composition of the invention, entacapone may be present in an amount in relation to sugar alcohol such that a molar ratio between entacapone and sugar alcohol is from about 1: 1 to 10: 1.
5 5
10 10
15 fifteen
20 twenty
25 25
30 30
La comicronización puede llevarse a cabo mediante medios adecuados conocidos en la técnica, que incluyen pero no se limitan a uno o más de molino nano, molino de bolas, molino de atrición, molino vibratorio, molino de arena, molino de perlas, molino de chorro, ultrasonicación y similares. Comicronization can be carried out by suitable means known in the art, which include but are not limited to one or more of nano mill, ball mill, attrition mill, vibratory mill, sand mill, pearl mill, jet mill , ultrasonication and the like.
El tamaño de partícula promedio de entacapona y alcohol de azúcar que se obtiene tras la comicronización puede ser inferior a 30 µ. The average particle size of entacapone and sugar alcohol obtained after comicronization may be less than 30 µ.
La composición farmacéutica puede prepararse en dos partes. La primera parte puede incluir comicronizar la entacapona con uno o más alcoholes de azúcar adecuados, granular con una disolución de aglutinante y secar los gránulos. Los gránulos secados pueden molerse y mezclarse con otros excipientes adecuados farmacéuticamente aceptables. The pharmaceutical composition can be prepared in two parts. The first part may include comicronizing entacapone with one or more suitable sugar alcohols, granulating with a binder solution and drying the granules. The dried granules can be ground and mixed with other suitable pharmaceutically acceptable excipients.
La segunda parte puede incluir mezclar levodopa y carbidopa con uno o más excipientes adecuados farmacéuticamente aceptables y granular con una disolución de aglutinante. Los gránulos pueden secarse. Los gránulos secados pueden molerse y mezclarse con uno o más excipientes adecuados farmacéuticamente aceptables. The second part may include mixing levodopa and carbidopa with one or more suitable pharmaceutically acceptable excipients and granulating with a binder solution. The granules can be dried. The dried granules can be ground and mixed with one or more suitable pharmaceutically acceptable excipients.
Los gránulos de entacapona y los gránulos de levodopa y carbidopa pueden formularse en una forma farmacéutica adecuada tal como comprimidos monocapa, comprimidos bicapa, comprimido en un comprimido, un comprimido oblongo, minicomprimidos, cápsulas, comprimido en una cápsula, gránulos en una cápsula, grageas, grageas en cápsulas, polvo. Además, el polvo o los gránulos pueden suspenderse para dar una suspensión oral farmacéuticamente aceptable. Entacapone granules and levodopa and carbidopa granules can be formulated in a suitable pharmaceutical form such as monolayer tablets, bilayer tablets, tablet in one tablet, one oblong tablet, minicomprimed tablets, capsules, tablet in one capsule, granules in one capsule, dragees , dragees in capsules, powder. In addition, the powder or granules can be suspended to give a pharmaceutically acceptable oral suspension.
La composición farmacéutica puede incluir uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. Los excipientes farmacéuticamente aceptables pueden incluir aglutinantes, cargas, lubricantes, disgregantes y deslizantes. The pharmaceutical composition may include one or more pharmaceutically acceptable excipients. Pharmaceutically acceptable excipients may include binders, fillers, lubricants, disintegrants and glidants.
Los aglutinantes adecuados pueden incluir uno o más de povidona, almidón, ácido esteárico, gomas, hidroxipropilmetilcelulosa y similares. Suitable binders may include one or more of povidone, starch, stearic acid, gums, hydroxypropyl methylcellulose and the like.
Las cargas adecuadas pueden incluir uno o más de celulosa microcristalina, lactosa, manitol, fosfato de calcio, sulfato de calcio, caolín, almidón seco, azúcar en polvo y similares. Suitable fillers may include one or more of microcrystalline cellulose, lactose, mannitol, calcium phosphate, calcium sulfate, kaolin, dry starch, powdered sugar and the like.
Los lubricantes adecuados pueden incluir uno o más de estearato de magnesio, estearato de zinc, estearato de calcio, ácido esteárico, estearilfumarato de sodio, aceite vegetal hidrogenado y similares. Suitable lubricants may include one or more of magnesium stearate, zinc stearate, calcium stearate, stearic acid, sodium stearyl fumarate, hydrogenated vegetable oil and the like.
Deslizantes adecuados pueden ser uno o más de dióxido de silicio coloidal, talco o almidón de maíz, y similares. Suitable sliders may be one or more of colloidal silicon dioxide, talc or corn starch, and the like.
Disgregantes adecuados pueden ser uno o más de almidón, croscarmelosa sódica, crospovidona, glicolato sódico de almidón y similares. Suitable disintegrants may be one or more of starch, croscarmellose sodium, crospovidone, sodium starch glycolate and the like.
Ejemplo 1: La composición de los lotes se proporciona en la tabla 1. Las siguientes formulaciones son representativas de las composiciones preferidas de la presente invención. La preparación del ejemplo 1 se detalla a continuación. Example 1: The composition of the lots is provided in Table 1. The following formulations are representative of the preferred compositions of the present invention. The preparation of example 1 is detailed below.
Tabla 1: Composición de levodopa, carbidopa y entacapona Table 1: Composition of levodopa, carbidopa and entacapone
- nº nº
- Componentes % de composición Components % Of composition
- Gránulos de entacapona Entacapone granules
- 1one
- Entacapona 20-45 Entacapone 20-45
- 2 2
- Almidón 2-15 Starch 2-15
- 3 3
- Manitol 2-25 Mannitol 2-25
- 4 4
- Polivinilpirrolidona 0,3-5 Polyvinylpyrrolidone 0.3-5
- 5 5
- Agua purificada c.s. Purified water c.s.
- 6 6
- Croscarmelosa sódica 1-6 Croscarmellose sodium 1-6
- 7 7
- glicolato sódico de almidón 1-8 starch sodium glycolate 1-8
- Gránulos de levodopa, carbidopa Levodopa granules, carbidopa
-
imagen2image2
- 8 8
- Levodopa 5-40 Levodopa 5-40
- 9 9
- Carbidopa 1-10,0 Carbidopa 1-10.0
- 1010
- Almidón 2-15 Starch 2-15
- 11eleven
- Croscarmelosa sódica 2-5 Croscarmellose sodium 2-5
- 1212
- povidona 0,5-5 povidone 0.5-5
- 1313
- Agua purificada c.s. Purified water c.s.
- Parte extragranular Extragranular part
- 1414
- Manitol 3-25 Mannitol 3-25
- 15 fifteen
- Glicolato sódico de almidón 1-8 Sodium Starch Glycolate 1-8
- 16 16
- Celulosa microcristalina carboximetilcelulosa de sodio + 4-20 Sodium carboxymethyl cellulose microcrystalline cellulose + 4-20
- 1717
- Talco 0,1-2 talcum powder 0.1-2
- 18 18
- Estearato de magnesio 0,1-2 Magnesium stearate 0.1-2
- Recubrimiento de películaopadry Film coating
- usando 1-5% using 1-5%
Procedimiento: Se preparó la composición farmacéutica en dos partes. La primera parte incluyó mezclar entacapona con manitol y comicronizar la premezcla a través de uno o más ciclos. Se mezclaron el almidón, la croscarmelosa sódica, el glicolato sódico de almidón en un granulador de mezcla rápida, se granularon con una Procedure: The pharmaceutical composition was prepared in two parts. The first part included mixing entacapone with mannitol and comicronizing the premix through one or more cycles. The starch, croscarmellose sodium, sodium starch glycolate was mixed in a quick-mix granulator, granulated with a
5 disolución de povidona acuosa y se secaron los gránulos en un secador de lecho fluidizado. 5 aqueous povidone solution and the granules were dried in a fluidized bed dryer.
La segunda parte incluyó mezclar levodopa, carbidopa con almidón, granular con una disolución de povidona acuosa y secar los gránulos en un secador de lecho fluidizado. Se combinaron los gránulos secados de entacapona y levodopa, carbidopa y se mezclaron con el glicolato sódico de almidón, el manitol, la celulosa microcristalina y el talco en una mezcladora de doble cono y se lubricaron con estearato de magnesio. Se comprimieron los gránulos lubricados The second part included mixing levodopa, carbidopa with starch, granulating with an aqueous povidone solution and drying the granules in a fluidized bed dryer. The dried granules of entacapone and levodopa, carbidopa were combined and mixed with the sodium starch glycolate, mannitol, microcrystalline cellulose and talc in a double cone mixer and lubricated with magnesium stearate. The lubricated granules were compressed
10 para dar comprimidos usando herramientas adecuadas y se recubrieron con una dispersión acuosa de opadry. 10 to give tablets using suitable tools and were coated with an aqueous dispersion of opadry.
Tabla 2: Datos de disolución comparativos de Stalevo 200® frente a la composición de la presente invención preparada según el ejemplo 1. Para la determinación de la velocidad de liberación de fármaco, se usó el aparato tipo 2 de la USP (rpm 50) en el que se usaron 1000 ml de tampón fosfato pH 5,5 a 37ºC 0,5ºC como medio. Table 2: Comparative dissolution data of Stalevo 200® versus the composition of the present invention prepared according to Example 1. For the determination of drug release rate, USP type 2 apparatus (rpm 50) was used in 1000 ml of phosphate buffer pH 5.5 at 37 ° C 0.5 ° C was used as medium.
[Tabla 2] [Table 2]
- Tiempo (min.) Time (min.)
- % de fármaco liberado (entacapona) (Stalevo 200)® % de fármaco liberado (entacapona) (Ejemplo 1) % of drug released (entacapone) (Stalevo 200) ® % of drug released (entacapone) (Example 1)
- 5 5
- 1 6 one 6
- 10 10
- 11 13 eleven 13
- 20 twenty
- 44 51 44 51
- 30 30
- 70 85 70 85
- 45 Four. Five
- 90 96 90 96
- 60 60
- 96 100 96 100
Tabla-3: Datos de bioequivalencia de la composición de la presente invención frente a Stalevo 200® con respecto a los parámetros farmacocinéticos. Table-3: Bioequivalence data of the composition of the present invention against Stalevo 200® with respect to the pharmacokinetic parameters.
- Sr. nº Mr. No.
- parámetros farmacocinéticos Stalevo 200® (entacapona) Composición de la invención (entacapona) pharmacokinetic parameters Stalevo 200® (entacapone) Composition of the invention (entacapone)
- 1 one
- Cmáx (µg/ml) 1,22 1,35 Cmax (µg / ml) 1.22 1.35
- 2 2
- Tmáx.(h) 1,70 1,71 Tmax (h) 1.70 1.71
- 3 3
- AUC0-t (gh/ml) 1,83 2,05 AUC0-t (gh / ml) 1.83 2.05
- 4 4
- AUC (gh/ml) 2,01 2,12 AUC (gh / ml) 2.01 2.12
Tabla-4: Datos de bioequivalencia con respecto a las razones de prueba (composición de la presente invención) con respecto a referencia (Stalevo 200®) (razones T/R) a un intervalo de confianza del 90%. Table-4: Bioequivalence data with respect to the test reasons (composition of the present invention) with respect to reference (Stalevo 200®) (T / R ratios) at a 90% confidence interval.
- Sr.nºMr. No.
- parámetros farmacocinéticos Razón I.C. del 90%. % del VC pharmacokinetic parameters Reason I.C. of 90%. % of VC
- inferior lower
- superior higher
- 1 one
- Cmáx. 103,99 87,59 123,45 32,95 Cm. 103.99 87.59 123.45 32.95
- 2 2
- AUC0-t 108,69 102,33 115,45 11,33 AUC0-t 108.69 102.33 115.45 11.33
- 3 3
- AUC 98,43 91,03 106,43 13,90 AUC 98.43 91.03 106.43 13.90
Claims (7)
- 4. Four.
- Composición farmacéutica según la reivindicación 1, en la que la mezcla de entacapona comicronizada y 10 alcohol de azúcar tiene un tamaño de partícula promedio inferior a 30 µ. Pharmaceutical composition according to claim 1, wherein the mixture of comicronized entacapone and sugar alcohol has an average particle size of less than 30 µ.
- 6. 6.
- Composición farmacéutica según la reivindicación 1, que comprende además uno o más excipientes 15 farmacéuticamente aceptables. Pharmaceutical composition according to claim 1, further comprising one or more pharmaceutically acceptable excipients.
- 7. 7.
- Composición según la reivindicación 1, en la que una parte sustancial de entacapona o una sal de la misma se separa de una mezcla de levodopa y carbidopa o sales de las mismas. Composition according to claim 1, wherein a substantial part of entacapone or a salt thereof is separated from a mixture of levodopa and carbidopa or salts thereof.
- 8. 8.
- Composición según la reivindicación 1, en la que una parte sustancial de carbidopa o una sal de la misma se separa de una mezcla de entacapona y levodopa o sales de las mismas. Composition according to claim 1, wherein a substantial part of carbidopa or a salt thereof is separated from a mixture of entacapone and levodopa or salts thereof.
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-
2009
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