ES2366973T3 - Compuestos y procedimiento para modular la expresión génica. - Google Patents

Abstract

Un compuesto antisentido corto de 10 a 14 monómeros de longitud, que comprende una región hueco de 2'desoxirribonucleótido flanqueada por cada lado por un ala, en la que cada ala consiste de forma independiente en 1 a 3 monómeros modificados de alta afinidad que son nucleótidos modificados con azúcar que comprenden un puente entre la posición 4' y 2' del azúcar, para uso en el tratamiento de un trastorno metabólico en un animal.

Description

Antecedentes

Utilizar las secuencias génicas causantes de enfermedad como diana fue sugerido por primera vez hace casi 40 años (Belikova y col., Tet.Lett., 1967, 37, 3557-3562) y, una década más tarde, se demostró la actividad antisentido en cultivos celulares (Zamecnik y col., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A, 1978, 75, 280-284). Una ventaja de la tecnología antisentido en el tratamiento de una enfermedad o afección producida por un gen causante de enfermedad es que es un enfoque genético directo que tiene la capacidad para modular la expresión de genes causantes de enfermedades específicas.

En general, el principio detrás de la tecnología antisentido es que un compuesto antisentido hibrida con un ácido nucleico diana y efectúa la modulación de la actividad de la expresión génica o su función, tal como la transcripción, la traducción o el corte y empalme. La modulación de la expresión génica se puede conseguir mediante, por ejemplo, degradación de la diana o inhibición basada en la ocupación. Un ejemplo de modulación de la función diana del ARN mediante degradación es la RNasa, degradación basada en H del ARN diana por hibridación con un compuesto antisentido similar a ADN. Otro ejemplo de modulación de la expresión génica mediante degradación diana es por el ARN de interferencia (ARNi). El ARNi es una forma de silenciamiento génico mediado por antisentido, que implica la introducción de ARNds, que conduce a la reducción específica de secuencia de los niveles de ARNm endógeno objetivo, La especificidad de secuencia convierte a los compuestos antisentido en herramientas extremadamente atractivas par la validación de dianas y la funcionalización génica, así como herramientas de investigación para identificar y caracterizar nucleasas y como agentes terapéuticos para modular de forma selectiva la expresión de genes implicados en la patogenia de una cualquiera de diversas enfermedades.

La tecnología antisentido es un medio eficaz para reducir la expresión de uno o más productos génicos específicos y, por tanto, se puede demostrar que son útiles unicamente en una serie de aplicaciones terapéuticas, diagnósticas y de investigación. De forma rutinaria se usan nucleósidos químicamente modificados para su incorporación en compuestos antisentido con el objetivo de potenciar una o más propiedades, tales como la resistencia a las nucleasas, la farmacocinética o la afinidad por un ARN diana.

A pesar de la expansión de la información desde el descubrimiento de la tecnología antisentido, sigue existiendo la necesidad no satisfecha de compuestos antisentido con mayor eficacia, menor toxicidad y menores costes. Hasta la presente revelación no se han empleado modificaciones de alta afinidad en el diseño de compuestos antisentido cortos para reducir el ARN diana in vivo. Esto es por los problemas con el grado de especificidad diana que habría empleado una secuencia de 15 nucleótidos o más corta para reducir la diana en un sistema vivo. En estudios previos se ha descrito que se consigue mayor especificidad y, por tanto, mayor potencial de potencia, con los compuestos antisentido de longitud entre 16 y 20 bases nucleotídicas.

El documento WO 2004/044181 (ISIS PHARMACEUTICALS, INC.) ISIS PHARMACEUTICALS, INC.) describe compuestos antisentido, composiciones y procedimientos para modular la expresión de la apolipoproteína B.

Frieden y col. (Nucleic Acids Res., 2003, 31(21), 6365-72) evaluaron oligonucleótidos que contienen ácidos nucleicos bloqueados (LNA) para la actividad antisentido, reclutamiento de RNasa H, estabilidad de la nucleasa y afinidad térmica.

Fluiter y col. (Chembiochem., 2005, 6(6), 1104-9) investigaron las propiedades in vitro e in vivo de cuatro LNA diferentes en un oligonucleótido antisentido.

El documento WO 2006/020676 (ISIS PHARMACEUTICALS, INC.) describe un procedimiento para reducir los niveles de colesterol en suero en un sujeto humano, que comprende administrar a dicho sujeto una pluralidad de dosis de un oligonucleótido dirigido a la apolipoproteína B.

El documento WO 2007/031081 (SANTARIS PHARMA) describe oligonucleótidos dirigidos contra el gen de la Apo-B100 par modular la expresión de Apo-B 100.

La presente revelación describe que la incorporación de nucleótidos de alta afinidad químicamente modificados en compuestos antisentido permite compuestos antisentido de una longitud de 8-16 bases nucleotídicas útiles par los ARN diana en animales con mayor potencia y mejor índice terapéutico. Por tanto, en el presente documento divulga compuestos antisentido que comprenden modificaciones en nucleótidos de alta afinidad útiles para reducir un ARN diana in vivo. Dichos compuestos antisentido cortos son eficaces a dosis menores que los compuestos antisentido descritos anteriormente, lo que permite una reducción de la toxicidad y los costes de tratamiento.

Sumario de la invención

La invención proporciona un compuesto antisentido corto de 10 a 14 monómeros de longitud, que comprende una región hueco en 2'-desoxirribonucleótido flanqueada por cada lado por un ala, en la que cada ala consiste en una forma independiente de 1 a 3 monómeros modificados de alta afinidad que son nucleótidos modificados con azúcar que comprenden un puente entre la posición 4' y 2' del azúcar, para uso en el tratamiento de un trastorno metabólico en un animal.

La invención también proporciona el uso de un compuesto antisentido corto de 10 a 14 monómeros de longitud, que comprende una región hueco en 2'-desoxirribonucleótido flanqueada por cada lado por un ala, en la que cada ala consiste en una forma independiente de 1 a 3 monómeros modificados de alta afinidad que son nucleótidos modificados con azúcar que comprenden un puente entre la posición 4' y 2' del azúcar, para la preparación de un medicamento para tratar un trastorno metabólico en un animal.

La invención también proporciona un compuesto antisentido corto de 10 a 14 monómeros de longitud, que comprende una región hueco en 2'-desoxirribonucleótido flanqueada por cada lado por un ala, en la que cada ala consiste en una forma independiente de 1 a 3 monómeros modificados de alta afinidad que son nucleótidos modificados con azúcar que comprenden un puente entre la posición 4' y 2' del azúcar, para uso en el tratamiento de un trastorno cardiovascular en un animal. La invención también proporciona el uso de un compuesto antisentido corto de 10 a 14 monómeros de longitud, que comprende una región hueco en 2'-desoxirribonucleótido flanqueada por cada lado por un ala, en la que cada ala consiste en una forma independiente de 1 a 3 monómeros modificados de alta afinidad que son nucleótidos modificados con azúcar que comprenden un puente entre la posición 4' y 2' del azúcar, para la preparación de un medicamento para tratar un trastorno cardiovascular en un animal.

Otros aspectos de la invención se exponen en las reivindicaciones adjuntas.

Sumario de la divulgación

En el presente documento se divulgan compuestos antisentido cortos y procedimientos de uso de dichos compuestos para reducir la expresión del ARN diana en células o tejidos. En ciertas realizaciones, en el presente documento se divulga un procedimiento de reducir la expresión de una diana en un animal, que comprende administrar al animal y compuesto antisentido corto dirigido al ácido nucleico de dicha diana. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos son compuestos oligonucleotídicos. En ciertas realizaciones, los oligonucleótidos antisentido cortos tienen una longitud de aproximadamente 8 a 16, preferentemente de 9 a 15, más preferentemente de 9 a 14, más preferentemente de 10 a 14, y comprenden una región hueco flanqueada por cada lado por un ala, en la que cada ala consiste en una forma independiente de 1 a 3 nucleótidos. Entre los motivos preferidos se incluyen motivos ala-hueco desoxi-ala seleccionados de 3-10-3, 2-10-3, 2-10-2, 1-10-1, 24-2, 14-1, 3-6-3 o 1-6-1. En una realización preferida, el oligonucleótido antisentido corto comprende al menos una modificación de alta afinidad. En una realización adicional, la modificación de alta afinidad incluye nucleótidos de alta afinidad químicamente modificados. En una realización preferida, cada ala consiste en una forma independiente de 1 a 3 nucleótidos modificados de alta afinidad. En una realidad, los nucleótidos modificados de alta afinidad son nucleótidos modificados con azúcar.

En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos exhiben mayor captación en el intestino en comparación con los compuestos antisentido de mayor longitud. Por tanto, en el presente documento también se divulgan procedimientos de reducir una diana en un animal, que comprende administrar por vía oral los compuestos antisentido cortos de la presente divulgación.

En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos están dirigidos a un ácido nucleico que codifica una proteína seleccionada de ApoB, SGLT2, PCSK9, SOD1, CRP, GCCR, GCGR, DGAT22, PTP1B y PTEN.

También se divulgan procedimientos de tratamiento de un trastorno metabólico en un animal, que comprende administrar a un animal que necesite dicha terapia un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico implicado en la regulación del metabolismo o aclaramiento de la glucosa, el metabolismo de los lípidos, el metabolismo del colesterol o la señalización de la insulina.

También se divulgan procedimientos de incremento de la sensibilidad a la insulina, disminución de la glucosa en sangre o disminución de HbAic en un animal, que comprende administrar a dicho animal un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico que codifica una diana implicada en la regulación del metabolismo o aclaramiento de la glucosa, el metabolismo de los lípidos, el metabolismo del colesterol o la señalización de la insulina.

Se divulgan procedimientos adicionales de disminución del colesterol total en suero, LDL sérica, VLDL sérica, HDL sérica, triglicéridos séricos, apolipoproteína(s) sérica(s) o ácidos grasos libres en un animal, que comprende administrar a dicho animal un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico que codifica una diana implicada en la regulación del metabolismo o aclaramiento de la glucosa, el metabolismo de los lípidos, el metabolismo del colesterol o la señalización de la insulina, en el que dicho compuesto antisentido corto tiene una longitud de 8 a 16 nucleótidos y comprende una región hueco flanqueada por cada lado por un anal, en la que cada ala consiste en una forma independiente de 1 a 3 nucleótidos modificados de alta afinidad.

Ciertas dianas implicadas en la regulación del metabolismo o aclaramiento de la glucosa, el metabolismo de los lípidos, el metabolismo del colesterol o la señalización de la insulina incluyen, entre otras, GCGR y ApoB-100. Por tanto, se divulgan compuestos antisentido cortos dirigidos a ácidos nucleicos que codifican GCGR y ApoB-100 y reducen la expresión de dichas dianas y/o ácidos nucleicos diana en animales. Además, se divulga el uso de compuestos antisentido cortos dirigidos a ácidos nucleicos que codifican CGCR y ApoB-100 para el tratamiento de una enfermedad o afección metabólica o cardiovascular.

En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos comprenden además un grupo conjugado. Entre los grupos conjugados se incluyen, C16 y colesterol.

En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos comprenden al menos una base nucleotídica modificada, enlace internucleosídico o resto de azúcar. En ciertas realizaciones, dicho enlace internucleosídico modificado es un enlace internucleosídico fosforotioato. En ciertas realizaciones, cada enlace internucleosídico es un enlace internucleosídico fosforotioato.

En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos comprenden al menos una modificación de alta afinidad. En ciertas de dichas realizaciones, la modificación de alta afinidad es un nucleótido de alta afinidad químicamente modificado. En ciertas realizaciones, los nucleótidos de alta afinidad químicamente modificados son nucleótidos modificados con azúcar. En ciertas realizaciones, al menos uno de los nucleótidos modificados con azúcar comprende un puente entre la posición 4’ y la posición 2’ del azúcar. Cada uno de los nucleótidos modificados con azúcar está, de forma independiente, en la conformación del azúcar ß-D o α-L En ciertas realizaciones, cada uno de dichos nucleótidos modificados confiere una Tm de al menos 1 a 4 grados por nucleótido. En ciertas realizaciones, cada uno de dichos nucleótidos modificados con azúcar comprende un grupo sustituyente en 2’ que es distinto a H o a OH. Dichos nucleótidos modificados con azúcar incluyen aquéllos que tienen un resto de azúcar bicíclico con puente en las posiciones 4' a 2’. En ciertas realizaciones, cada uno de los grupos sustituyentes en 2’ es, de forma independiente, alcoxi, alcoxi sustituido o halógeno. En ciertas realizaciones, cada uno de los grupos sustituyentes en 2’ es OCH2CH2OCH3 (2’-MOE).

En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos tienen uno o más nucleótidos modificados con azúcar, que comprenden un puente entre la posición 4’ y 2’ del azúcar, en los que cada uno de dichos puentes comprende de forma independiente de 2 a 4 grupos de unión seleccionados de forma independiente de -[C(R1)(R2)]n-, -C(R1)=C(R2)-, C(R1)=N-, -C(=NR1)-, -C(=O)-, -C(=S)-, -O-, n-Si(R1)2, -S(=O)x- y -N(R1)-;

en los que

x es 0, 1, o 2;

n es 0, 1, 2, 3 o 4;

cada R1 and R2 es, de forma independiente, H, un grupo protector, hidroxilo, alquilo C1-C12, alquilo C1-C12 sustituido, alquenilo C2-C12, alquenilo C2-C12 sustituido, alquinilo C2-C12, alquinilo C2-C12 sustituido, arilo C5-C20, arilo C5-C20 sustituido, radical heterociclo, radical heterociclo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, radical alicíclico C5-C7, radical alicíclico C5-C7 sustituido, halógeno, OJ1, NJ1J2, SJ1, N3 , COOJ1, acilo (C(=O)-H), acilo sustituido, CN, sulfonilo (S(=O)2-J1 o sulfoxilo (S(=O)-J1); y

y cada J1 y J2 es, de forma independiente, H, alquilo C1-C12, alquilo C1-C12 sustituido, alquenilo C2-C12, alquenilo C2-C12 sustituido, alquinilo C2-C12, alquinilo C2-C12 sustituido, arilo C5-C20, arilo C5-C20 sustituido, acilo (C(=O)-H), acilo sustituido, un radical heterociclo, un radical heterociclo sustituido, aminoalquilo C1-C12, aminoalquilo C1-C12 sustituido o un grupo protector.

En un aspecto, cada uno de dichos puentes es, de forma independiente, -[C(R1)(R2)]n-, -[C(R1)(R2)]n-O-, -C(R1R2)-N(R1)O- o nn-C(R1R2)-O-N(R1)-. En otro aspecto, cada uno de dichos puentes es, de forma independiente, 4’-(CH2)3-2’, 4’(CH2)2-2’, 4’-CH2O-2’, 4’-(CH2)2-O-2’, 4’-CH2-O-N(R1)-2’ y 4’-CH2-N(R1)-O-2’-, en el que cada R1 es, de forma independiente, H, un grupo protector o alquilo C1-C12.

En ciertas realizaciones, en el presente documento se divulgan compuestos antisentido cortos útiles en la reducción de dianas y/o ARN dianas asociados con estados de enfermedad en animales. En ciertas realizaciones se divulgan procedimientos de uso de compuestos antisentido cortos para reducir la expresión de un ARN diana en un animal. En ciertas realizaciones en el presente documento se divulga el uso de un compuesto antisentido corto en la preparación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno metabólico en un animal. En ciertas realizaciones en el presente documento se divulga el uso de un compuesto antisentido corto en la preparación de un medicamento para incrementar la sensibilidad a la insulina, disminuir la glucosa en sangre o disminuir el HbA1c en un animal. También se divulga el uso de un compuesto antisentido corto en la preparación de un medicamento para disminuir el colesterol sérico total, los niveles de LDL en suero, los niveles de VLDL en suero, los niveles de HDL en suero, triglicéridos en suero, una poliproteína(a) en suero o ácidos grasos libres en un animal.

En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos del presente documento exhiben una potencia igual o mayor con respecto al defectivo de ARN diana en comparación con el oligonucleótido antisentido parental más largo, de al menos 20 nucleótidos de longitud. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos exhiben un inicio de la acción más rápido (reducción del ARN diana) en comparación con el oligonucleótido antisentido parental. En ciertas realizaciones, el incremento de la potencia se produce en el riñón. En ciertas realizaciones, el ARN diana se expresa predominantemente en los riñones. En ciertas realizaciones, el incremento de la potencia se produce en el hígado. En ciertas realizaciones, el ARN diana se expresa predominantemente en el hígado.

Descripción detallada

Debe entenderse que tanto la descripción general anterior como la descripción detallada siguiente son ejemplos y explicaciones únicamente y no son restrictivas de la invención reivindicada. En el presente documento, el uso del singular incluye el plural a menos que específicamente se indique lo contrario. Como se usa en el presente documento, “o” significa “y/o”, a menos que se indique lo contrario. Además, el uso del término “que incluye”, así como otras formas, tales como "incluye" e "incluido" no es limitante. Asimismo, términos tales como “elemento” o “componente” abarcan tanto elementos como componentes que comprenden una unidad y elementos y componentes que comprenden más de una subunidad, menos que específicamente se indique lo contrario.

Los encabezados de sección usados en el presente documento son únicamente con motivos organizativos y no deben interpretarse como limitantes de la materia objeto descrita.

A. Definiciones

A menos que se proporcionen definiciones específicas, la nomenclatura usada en relación con la química analítica, la química orgánica sintética y la química medicinal y farmacéutica descritas en el presente documento y los procedimientos y técnicas de las mismas descritos en el presente documento son los bien conocidos y usados habitualmente en la técnica. Se pueden usar técnicas estándar para síntesis química, análisis químico, preparación farmacéutica, formulación y liberación, y tratamiento de sujetos. Algunas de estas técnicas y procedimientos se pueden encontrar en, por ejemplo, "Carbohydrate Modifications in Antisense Research" Editado por Sangvi y Cook, American Chemical Society, Washington D.C., 1994; y "Remington’s Pharmaceutical Sciences," Mack Publishing Co., Easton, Pa., 18th edition, 1990

A menos que se especifique lo contrario, los siguientes términos tienen los significados siguientes:

Como se usa en el presente documento, el término “nucleósido” quiere decir una glicosilamina que comprende una base nucleotídica y un azúcar. Nucleósidos incluyen, entre otros, nucleósidos naturales, nucleósidos abásicos, nucleósidos modificados y nucleósidos que tienen bases miméticas y/o grupos de azúcar.

Como se usa en el presente documento, el término “nucleótido” se refiere a una glicosilamina que comprende una base nucleotídica y un azúcar que tiene un grupo fosfato unido covalentemente al azúcar. Los nucleótidos pueden estar modificados con cualquiera de diversos sustituyentes.

Como se usa en el presente documento, el término “base nucleotídica” se refiere a una parte de base de un nucleósido o nucleótido. Una base nucleotídica puede comprender cualquier átomo o grupo de átomos capaces de unir el hidrógeno con una base de otro ácido nucleico.

Como se usa en el presente documento, la expresión “resto de base heterocíclica” se refiere a una base nucleotídica que comprende un heterociclo.

Como se usa en el presente documento, el término “desoxirribonucleótido” quiere decir un nucleótido que tiene un hidrógeno en la posición 2’ de la porción azúcar del nucleótido. Los desoxirribonucleótidos pueden estar modificados con cualquiera de diversos sustituyentes.

Como se usa en el presente documento, el término “ribonucleótido” quiere decir un nucleótido que tiene un hidroxi en la posición 2’ de la porción azúcar del nucleótido. Los ribonucleótidos pueden estar modificados con cualquiera de diversos sustituyentes.

Como se usa en el presente documento, la expresión “compuesto oligomérico” se refiere a una estructura polimérica que comprende dos o más subestructuras y que es capaz de hibridar con una región de una molécula de ácido nucleico. En ciertas realizaciones, los compuestos oligoméricos son oligonucleósidos. En ciertas realizaciones, los compuestos oligoméricos son oligonucleótidos. En ciertas realizaciones, los compuestos oligoméricos son compuestos antisentido. En ciertas realizaciones, los compuestos oligoméricos son oligonucleótidos antisentido. En ciertas realizaciones, los compuestos oligoméricos son compuestos antisentido cortos. En ciertas realizaciones, los compuestos oligoméricos son oligonucleótidos antisentido cortos. En ciertas realizaciones, los compuestos oligoméricos son oligonucleótidos quiméricos.

Como se usa en el presente documento, el término “monómero” se refiere a una única unidad de un oligómero. Monómeros incluyen, entre otros, nucleósidos y nucleótidos, naturales o modificados.

Como se usa en el presente documento, “oligonucleósido” se refiere a un oligonucleótido en el que los enlaces internucleosídicos no contienen un átomo de fósforo.

Como se usa en el presente documento, el término “oligonucleótido” se refiere a una compuesto oligomérico que comprende una pluralidad de nucleótidos unidos. En cierta realización se modifica uno o más nucleótidos de un oligonucleótido. En ciertas realizaciones, un oligonucleótido comprende ácido ribonucleico (ARN) o ácido desoxirribonucleico (ADN). En ciertas realizaciones, los oligonucleótidos están compuestos por bases nucleotídicas naturales y/o no naturales, azúcares y enlaces internucleotídicos covalentes y pueden además incluir conjugados de ácidos no nucleicos.

Como se usa en el presente documento, “enlace internucleotídico” se refiere a un enlace covalente entre nucleótidos adyacentes.

Como se usa en el presente documento, “enlace monomérico” se refiere a un enlace covalente entre dos monómeros. Enlaces monoméricos incluyen, entre otros, enlaces internucleotídicos y enlaces internucleosídicos.

Como se usa en el presente documento, “enlace internucleotídico natural” se refiere a un enlace fosfodiéster 3’ a 5’.

Como se usa en el presente documento, el término “compuesto antisentido” se refiere a un compuesto oligomérico que es, al menos parcialmente, complementario a una molécula de ácido nucleico diana con la que hibrida. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido modula (incrementa o disminuye) la expresión de un ácido nucleico diana. Los compuestos antisentido incluyen, entre otros, compuestos que son oligonucleótidos, oligonucleósidos, análogos de oligonucleótidos, miméticos de oligonucleótidos y combinaciones quiméricas de estos. En consecuencia, aunque todos los compuestos antisentido son compuestos oligoméricos, no todos los compuestos oligoméricos son compuestos antisentido.

Como se usa en el presente documento, la expresión “oligonucleótido antisentido” se refiere a un compuesto antisentido que es un oligonucleótido.

Como se usa en el presente documento, la expresión oligonucleótido antisentido parental” se refiere a un oligonucleótido de 20 nucleótidos de longitud que tiene una región hueco desoxi que tiene diez 2'-desoxirribonucleótidos, flanqueadas por una primera y una segunda región ala, teniendo cada una de ellas cinco 2’-O-(2-metoxietil)ribonucleótidos (un gápmero 510-5 MOE) y que comprende la secuencia del correspondiente compuesto antisentido corto de que es padre,

Como se usa en el presente documento, “compuesto antisentido corto” se refiere a un compuesto antisentido de aproximadamente 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 o 16 monómeros de longitud. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido tiene al menos una modificación de alta afinidad.

Como se usa en el presente documento, el término “oligonucleótido antisentido corto” se refiere a un oligonucleótido antisentido de aproximadamente 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 o 16 nucleótidos de longitud. En ciertas realizaciones, un oligonucleótido antisentido corto tiene al menos una modificación de alta afinidad.

Como se usa en el presente documento, la expresión “gápmero corto” se refiere a un oligonucleótido antisentido corto que tiene una primera y una segunda región ala, teniendo cada una de ellas de forma independiente de 1 a 3 nucleótidos de longitud y una región hueco de 2 a 14 bases nucleotídicas de longitud.

Como se usa en el presente documento, el término “motivo” se refiere a un patrón de nucleótidos no modificados y modificados en un compuesto antisentido corto.

Como se usa en el presente documento, el término “oligómero antisentido quimérico” se refiere a un compuesto oligomérico antisentido que tiene al menos un azúcar, una base nucleotídica o un enlace internucleosídico que está modificado diferencialmente en comparación con al menos otro azúcar, base nucleotídica o enlace internucleosídico dentro del mismo compuesto oligomérico antisentido. El resto de los azúcares, bases nucleotídicas y enlaces internucleosídicos pueden estar modificados de forma independiente o no modificados, ser iguales o diferentes.

Como se usa en el presente documento, la expresión “oligonucleótido antisentido quimérico” se refiere a un oligonucleótido antisentido que tiene al menos un azúcar, una base nucleotídica o un enlace internucleosídico que está modificado diferencialmente en comparación con al menos otro azúcar, base nucleotídica o enlace internucleosídico dentro del mismo oligonucleótido antisentido. El resto de los azúcares, bases nucleotídicas y enlaces internucleosídicos pueden estar modificados de forma independiente o no modificados, ser iguales o diferentes.

Como se usa en el presente documento, la expresión “oligonucleótido antisentido de estructura mixta” se refiere a un oligonucleótido antisentido en el que al menos un enlace internucleosídico del oligonucleótido antisentido es diferente de al menos otro enlace internucleotídico del oligonucleótido antisentido.

Como se usa en el presente documento, el término “diana” se refiere a una proteína cuya modulación se desea.

Como se usa en el presente documento, “gen diana” se refiere a un gen que codifica una diana.

Como se usa en el presente documento, las expresiones “ácido nucleico diana” y “molécula de ácido nucleico que codifica una diana” se refieren a cualquier molécula de ácido nucleico cuya expresión o actividad puede ser modulada por un compuesto antisentido. Ácidos nucleicos diana incluyen, entre otros, ARN (incluidos, entre otros, pre-ARNm y ARNm o porciones de los mismos) transcritos a partir de ADN que codifica una diana, y, también, ADNc derivado de dicho ARN, y ARNmi. Por ejemplo, el ácido nucleico diana puede ser un gen celular (o ARNm tránscrito a partir del gen), cuya expresión se asocia con un trastorno o estado de enfermedad concreto, o una molécula de ácido nucleico de un agente infeccioso.

Como se usa en el presente documento, el término “dirigido” o “dirigido a” se refiere a la asociación de un compuesto antisentido con una molécula de ácido nucleico diana concreta o una región concreta de nucleótidos dentro de una molécula de ácido nucleico diana.

Como se usa en el presente documento, la expresión “sitio diana en 5’" se refiere al nucleótido de un ácido nucleico diana que es complementario al nucleótido más en 5' de un compuesto antisentido concreto.

Como se usa en el presente documento, la expresión “sitio diana en 3’" se refiere al nucleótido de un ácido nucleico diana que es complementario al nucleótido más en 3' de un compuesto antisentido concreto.

Como se usa en el presente documento, la expresión “región diana” se refiere a una porción de un ácido nucleico diana con la que uno o más compuestos antisentido son complementarios.

Como se usa en el presente documento, la expresión “segmento diana” se refiere una parte más pequeña o subporciones de una región dentro de un ácido nucleico diana.

Como se usa en el presente documento, la expresión “complementariedad con la base nucleotídica” se refiere a una base nucleotídica que puede aparearse con otra base nucleotídica. Por ejemplo, en el ADN, la adenina (A) es complementaria de la timina (T). Por ejemplo, en el ARN, la adenina (A) es complementaria del uracilo (U). En ciertas realizaciones, base nucleotídica complementaria se refiere a una base nucleotídica de un compuesto antisentido que puede aparearse con bases con una base nucleotídica de su ácido nucleico diana. Por ejemplo, si una base nucleotídica en una posición determinada de un compuesto antisentido puede unirse por puentes de hidrógeno a una base nucleotídica en cierta posición de un ácido nucleico diana, la posición del enlace de hidrógeno entre el nucleótido y el ácido nucleico diana se considera complementaria en dicho par de bases nucleotídicas.

Como se usa en el presente documento, la expresión “base nucleotídica no complementaria” se refiere a un par de bases nucleotídicas que no forman enlaces de hidrógeno entre sí o, de otro modo, soportar hibridación.

Como se usa en el presente documento, el término “complementariedad” se refiere a la capacidad de un compuesto oligomérico para hibridar con otro compuesto oligomérico o ácido nucleico a través de complementariedad de base nucleotídica. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido y su diana son complementarios entre sí cuando un número suficiente de posiciones correspondientes en cada molécula están ocupadas por bases nucleotídicas que se pueden unir entre sí para permitir una asociación estable entre el compuesto antisentido y la diana. Un experto en la técnica reconoce que la inclusión de faltas de coincidencia es posible sin eliminar la capacidad de los compuestos oligoméricos para permanecer en asociación. Por tanto, en el presente documento se describen compuestos antisentido que pueden comprender hasta aproximadamente 20% de nucleótidos que están desapareados (es decir, no son bases nucleotídicas complementarias a los correspondientes nucleótidos de la diana). Preferentemente, los compuestos antisentido no contienen más de aproximadamente 15%, más preferentemente no más de aproximadamente 10%, más preferentemente no más de aproximadamente o ningún desapareamiento. Los nucleótidos restantes son bases nucleotídicas complementarias o, por otro lado, no alteran la hibridación (p. ej., bases universales). Un experto en la técnica reconocería que los compuestos proporcionados en el presente documento son al menos 80%, al menos 85%, al menos 90%, al menos 95%, al menos 96%, al menos 97%, al menos 98%, al menos 99% o 100% complementarios a un ácido nucleico diana.

Como se usa en el presente documento, el término “desapareamiento” se refiere a una base nucleotídica no complementaria en un compuesto oligomérico complementario.

Como se usa en el presente documento, “hibridación” quiere decir el apareamiento de compuestos oligoméricos complementarios (p. ej., compuesto antisentido y su ácido nucleico diana). Aunque no está limitado a un mecanismo concreto, el mecanismo más habitual de apareamiento implica enlaces de hidrógeno que pueden ser enlaces de hidrógeno de Watson-Crick, de Hoogsteen o de Hoogsteen inverso, entre nucleósidos o bases nucleotídicas complementarias. Por ejemplo, la base natural adenina es una base nucleotídica complementaria a las bases nucleotídicas naturales timidina y uracilo, que se aparean a través de la formación de enlaces de hidrógeno. La base natural guanina es una base nucleotídica complementaria de las bases naturales citosina y 5-metil-citosina. La hibridación se puede producir en varias circunstancias.

Como se usa en el presente documento, la expresión “hibrida específicamente” se refiere a la capacidad de un compuesto oligomérico para hibridar con un sitio en el ácido nucleico con mayor afinidad que con la que hibrida con otro sitio en el ácido nucleico. En ciertas realizaciones, un oligonucleótido antisentido hibrida específicamente con más de un sitio diana.

Como se usa en el presente documento, "diseñar" o "diseñado" se refieren al procedimiento de diseñar un compuesto oligomérico que hibrida específicamente con una molécula de ácido nucleico seleccionado.

Como se usa en el presente documento, el término “modulación” se refiere a una perturbación de la función o actividad cuando se compara con el nivel de la función o actividad antes de la modulación. Por ejemplo, modulación incluye el cambio, un incremento (estimulación o inducción) o una disminución (inhibición o reducción) de la expresión génica. Como ejemplo adicional, la modulación de la expresión puede incluir perturbar la selección de un sitio de corte y empalme del procesamiento de pre-ARNm.

Como se usa en el presente documento, el término “expresión” se refiere a todas las funciones y etapas por las cuales la información codificada en un gen se convierte en estructuras presentes y funcionando en una célula. Dichas estructuras incluyen, entre otras, los productos de la transcripción y la traducción.

Como se usa en el presente documento, “variante” se refiere a un tránscrito de ARN alternativo que se puede producir a partir de la misma región genómica del ADN. Variantes incluyen, entre otras, “variantes pre-ARNm” que son transcritos producidos a partir del mismo ADN genómico que difieren de otros transcritos producidos a partir del mismo ADN genómico en su posición de iniciación o de terminación y contienen secuencias intrónicas y exónicas- Variantes también incluyen, entre otras, aquéllas con aquéllas con uniones de corte y empalme alternativas o codones de iniciación y terminación alternativos.

Como se usa en el presente documento, “monómero modificado de alta afinidad” se refiere a un monómero que tiene al menos una base nucleotídica modificada, un enlace internucleosídico o un resto de azúcar, cuando se compara con monómeros naturales, de modo que la modificación aumenta la afinidad de un compuesto antisentido que comprende en monómero de alta afinidad por su ácido nucleico diana. Las modificaciones de alta afinidad incluyen, entre otras, monómeros (p. ej., nucleósidos y nucleótidos), que comprenden azúcares modificados en 2’.

Como se usa en el presente documento, la expresión “modificado en 2’” o “sustituido en 2’” quiere decir un azúcar que comprende un sustituyente en la posición 2’ distinto a H u OH. Los monómeros modificados en 2’ incluyen, entre otros, BNA y monómeros (p. ej., nucleósidos y nucleótidos) con sustituyentes en 2’, tal como alilo, amino, azido, tio, O-alilo, O-alquilo C1-C10, -OCF3 , O-(CH2)2-O-CH3, 2’-O(CH2)2SCH3, O-(CH2)2-O-N(Rm)(Rn), o O-CH2-C(=O)-N(Rm)(Rn), en las que cada Rm y Rn es, de forma independiente, H o alquilo C1-C10 sustituido o insustituido. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos comprenden un monómero modificado en 2’ que no tiene la fórmula 2’-O(CH2)nH, en la que n es de uno a seis. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos comprenden un monómero modificado en 2’ que no tiene la fórmula 2’-OCH3. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos comprenden un monómero modificado en 2’ que no tiene la fórmula o, en la alternativa, 2’-O (CH2)2OCH3.

Como se usa en el presente documento, la expresión “ácido nucleico bicíclico” o “BNA” o “nucleósido bicíclico” o “nucleótido bicíclico” se refiere a un nucleósido o nucleótido en el que la porción furanosa del nucleósido incluye un puente que conecta dos átomos de carbono sobre el anillo de furanosa, formando de este modo un sistema de anillo bicíclico.

Como se usa en el presente documento, a menos que se indique lo contrario, la expresión “metilenoxi BNA” solo se refiere a ß-D-metilenoxi BNA.

Como se usa en el presente documento, el término “MOE” se refiere al sustituyente 2’-metoxietilo.

Como se usa en el presente documento, el término “gápmero” se refiere a un compuesto oligomérico quimérico que comprende una región central (un “hueco”) y una región en cualquiera de los lados de la región central (las “alas”), en la que el hueco comprende al menos una modificación que es diferente de la de cada ala. Dichas modificaciones incluyen modificaciones en la base nucleotídica, el enlace monomérico y el azúcar, así como la ausencia de modificación (sin modificar). Por tanto, en ciertas realizaciones, los enlaces nucleotídicos en cada una de las alas son diferentes de los enlaces nucleotídicos en el hueco. En ciertas realizaciones, cada ala comprende nucleótidos con modificaciones de alta afinidad y el hueco comprende nucleótidos que no comprenden dicha modificación. En ciertas realizaciones, los nucleótidos en el hueco y los nucleótidos en las alas comprenden todos ellos modificaciones de alta afinidad, pero las modificaciones de alta afinidad en el hueco son diferentes de las modificaciones de alta afinidad en las alas. En ciertas realizaciones, las modificaciones en las alas son las mismas entre sí, En ciertas realizaciones, las modificaciones en las alas son diferentes entre sí, En ciertas realizaciones, los nucleótidos en el hueco no están modificados y los nucleótidos en las alas están modificados. En ciertas realizaciones, la(s) modificación(es) en cada ala son las mismas, En ciertas realizaciones, la(s) modificación(es) en un ala son diferentes de la(s) modificación(es) en las otras alas. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos son gápmeros que tienen 2'-desoxinucleótidos en el hueco y nucleótidos con modificaciones de alta afinidad en el ala.

Como se usa en el presente documento, el término “profármaco” se refiere a un agente terapéutico que se preparar en forma inactiva que se convierte en una forma activa (es decir, el fármaco) dentro del cuerpo o las células del mismo por acción de enzimas endógenas u otros productos químicos y/o condiciones.

Como se usa en el presente documento, el término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a sales de compuestos activos que conservan la actividad biológica deseada del compuesto activo y que no producen efectos toxicológicos indeseados.

Como se usa en el presente documento, la expresión “estructuras caperuza” o “resto caperuza terminal” se refiere a modificaciones químicas que se han incorporado en cualquier extremo de un compuesto antisentido.

Como se usa en el presente documento, el término “prevención” se refiere a retrasar o impedir el inicio o desarrollo de una afección o enfermedad durante un periodo de tiempo que va desde horas a días, preferentemente de semanas a meses.

Como se usa en el presente documento, el término “mejora” se refiere a una disminución de al menos un indicador de la gravedad de una afección o enfermedad. La gravedad de los indicadores se puede determinar mediante medidas subjetivas u objetivas que son conocidas para los expertos en la técnica.

Como se usa en el presente documento, el término “tratamiento” se refiere a administrar una composición de la divulgación para efectuar una alteración o mejora de la afección o enfermedad. La prevención, mejora y/o tratamiento puede requerir la administración de múltiples dosis a intervalos regulares o antes del inicio de la afección o enfermedad para alterar el curso de la enfermedad o afección. Además, se puede usar un único agente en un único individuo para cada prevención, mejora y tratamiento de una afección o enfermedad de forma secuencial o concurrente.

Como se usa en el presente documento, la expresión “agente farmacéutico” se refiere a una sustancia que proporciona un beneficio terapéutico cuando se administra a un sujeto.

Como se usa en el presente documento, la expresión “cantidad terapéuticamente eficaz” se refiere a una cantidad de un agente farmacéutico que proporciona un beneficio terapéutico a un animal.

Como se usa en el presente documento, “administrar" significa proporcionar un agente farmacéutico a un animal e incluye, entre otros, la administración por un profesional médico y la autoadministración.

Como se usa en el presente documento, el término “co-administración” se refiere a la administración de dos o más agentes farmacéuticos a un animal. Los dos o más agentes farmacéuticos pueden estar en una única composición farmacéutica o pueden estar en composiciones farmacéuticas distintas. Cada uno de los dos o más agentes farmacéuticos puede administrarse por la misma vía de administración o por vías diferentes. La co-administración abarca la administración en paralelo o secuencial.

Como se usa en el presente documento, la expresión ”composición farmacéutica” se refiere a una mezcla de sustancias adecuadas para administrar a un individuo. Por ejemplo, una composición farmacéutica puede comprender un oligonucleótido antisentido y una solución acuosa estéril.

Como se usa en el presente documento, el término “individuo” se refiere a un ser humano o a un animal no humano seleccionado para el tratamiento o terapia.

Como se usa en el presente documento, el término “animal” se refiere a un animal humano o no humano, incluidos, entre otros, ratones, ratas, conejos, perros, gatos, cerdos y primates no humanos, incluidos, entre otros, monos y chimpancés.

Como se usa en el presente documento, el término “sujeto” se refiere a un animal, incluido, entre otros, el ser humano, al que se administra una composición farmacéutica.

Como se usa en el presente documento, el término “duración” se refiere al periodo de tiempo durante el cual continua una actividad o acontecimiento. En ciertas realizaciones, la duración del tratamiento es el periodo de tiempo durante el cual se administran las dosis de una composición farmacéutica.

Como se usa en el presente documento, la expresión “administración parenteral” se refiere a la administración mediante inyección o infusión. La administración parenteral incluye, entre otras, administración subcutánea, administración intravenosa o administración intramuscular.

Como se usa en el presente documento, la expresión “administración subcutánea” se refiere a la administración justo debajo de la piel. “Administración intravenosa” significa administración en una vena.

Como se usa en el presente documento, el término “dosis” se refiere a una cantidad especificada de un agente farmacéutico proporcionada en una única administración. En ciertas realizaciones, una dosis se puede administrar en dos

o más bolos, comprimidos o inyecciones. Por ejemplo, en ciertas realizaciones, en las que se desea la administración subcutánea, la dosis deseada requiere un volumen que no se acomoda fácilmente mediante una única inyección. En dichas realizaciones, se pueden usar dos o más inyecciones para alcanzar la dosis deseada. En ciertas realizaciones, una dosis se puede administrar en dos o más inyecciones para minimizar la reacción en el punto de inyección en un individuo.

Como se usa en el presente documento, la expresión “unidad de dosificación” se refiere a una forma en la que se proporciona un agente farmacéutico. En ciertas realizaciones, una unidad de dosificación es un vial que comprende oligonucleótido antisentido liofilizado. En ciertas realizaciones, una unidad de dosificación es un vial que comprende oligonucleótido antisentido reconstituido.

Como se usa en el presente documento, la expresión “agente farmacéutico” se refiere a una sustancia que proporciona un beneficio terapéutico cuando se administra a un individuo. Por ejemplo, en ciertas realizaciones un oligonucleótido antisentido es un agente farmacéutico.

Como se usa en el presente documento, la expresión “ingrediente farmacéutico activo” se refiere a la sustancia en una composición farmacéutica que proporciona un efecto deseado.

Como se usa en el presente documento, la expresión “cantidad terapéuticamente eficaz” se refiere a una cantidad de un agente farmacéutico que proporciona un beneficio terapéutico a un individuo. En ciertas realizaciones, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto antisentido es la cantidad que necesita administrarse para tener como resultado un beneficio observable.

Como se usa en el presente documento, el término “hipercolesterolemia” se refiere a una condición caracterizada por niveles elevados de colesterol en suero.

Como se usa en el presente documento, el término “hiperlipidemia” se refiere a una afección caracterizada por niveles elevados de lípidos en suero.

Como se usa en el presente documento, el término “hipertrigliceridemia” se refiere a una afección caracterizada por niveles elevados de triglicéridos en suero.

Como se usa en el presente documento, el término “hipercolesterolemia no familiar” se refiere a una afección caracterizada por niveles elevados de colesterol que no es el resultado de una única mutación génica hereditaria.

Como se usa el presente documento, la expresión “hipercolesterolemia poligénica” se refiere a una afección caracterizada por niveles elevados de colesterol que es el resultado de la influencia de diversos factores genéticos. En ciertas realizaciones, la hipercolesterolemia poligénica se puede exacerbar por la ingesta de lípidos en la dieta.

Como se usa el presente documento, la expresión “hipercolesterolemia familiar (HF)" se refiere a un trastorno metabólico dominante autosómico caracterizado por una mutación en el gen del receptor de LDL (LDL-R), niveles marcadamente elevados de LDL-C e inicio prematuro de aterosclerosis. Un diagnóstico de hipercolesterolemia familiar se realiza cuando un individuo cumple uno o más de los criterios siguientes: pruebas genéticas que confirman 2 genes mutados del receptor de LDL; pruebas genéticas que confirman un genes mutado del receptor de LDL; historial documentado de LDL-colesterol en suero sin tratar superior a 500 mg/dl; xantoma tendinoso y/o cutáneo antes de los 10 años de edad: o ambos padres presentan niveles elevados de LDL-colesterol en suero documentados antes de la terapia hipolipemiante consistente con hipercolesterolemia familiar heterocigótica.

Como se usa en el presente documento, la expresión “hipercolesterolemia familiar homocigótica” o “HFHo” se refiere a una afección caracterizada por una mutación en los genes de LDL-R tanto maternos como paternos.

Como se usa en el presente documento, la expresión “hipercolesterolemia familiar heterocigótica” o “HFHe” se refiere a una afección caracterizada por una mutación en los genes de LDL-R o maternos o paternos.

Como se usa en el presente documento, la expresión “dislipidemia mixta” se refiere a una afección caracterizada por niveles elevados de colesterol en suero y niveles elevados de triglicéridos en suero.

Como se usa en el presente documento, la expresión “dislipidemia diabética” o “diabetes de tipo II con dislipidemia" se refiere a una afección caracterizada por diabetes de tipo II, niveles reducidos de HDL-C, niveles elevados de triglicéridos en suero y niveles elevados de partículas de LDL pequeñas densas.

Como se usa en el presente documento, la expresión “equivalentes de riesgo de CPC” se refiere a indicadores de enfermedad aterosclerótica clínica que confieren un riesgo elevado de cardiopatía coronaria. Por ejemplo, en ciertas realizaciones, los equivalentes de riesgo de CPC incluyen, sin limitaciones, cardiopatía coronaria clínica, enfermedad de las arterias carótidas sintomática, enfermedad arterial periférica y/o aneurisma aórtico abdominal.

Como se usa en el presente documento, la expresión “enfermedad del ácido graso no alcohólico (EAGNA”) se refiere a una afección caracterizada por la inflamación grasa del hígado que no se debe a un abuso del consumo de alcohol (por ejemplo, consumo de alcohol de más d 20 g/días). En ciertas realizaciones, la EAGNA está relacionada con la resistencia a la insulina y el síndrome metabólico.

Como se usa en el presente documento, la expresión “esteatohepatitis no alcohólica (EHNA)” se refiere a una afección caracterizada por la inflamación y la acumulación de grasa y tejido fibroso en el hígado que no se debe a un abuso del consumo de alcohol. EHNA es una forma extrema de la EAGNA.

Como se usa en el presente documento, la expresión “factores principales de riesgo” se refiere a factores que contribuyen a un alto riesgo de una enfermedad o afección concreta. En ciertas realizaciones, los factores principales de riesgo de cardiopatía coronaria incluyen, entre otros, tabaquismo, hipertensión, niveles bajos de HDL-C, antecedentes familiares de cardiopatía coronaria y la edad.

Como se usa en el presente documento, el término “factores de riesgo de CPC” se refiere a equivalentes de riesgo de CPC y factores de riesgo principales.

Como se usa en el presente documento, la expresión “cardiopatía coronaria (CPC)” se refiere a un estrechamiento de los vasos sanguíneos pequeños que suministran sangre y oxígeno al corazón, que a menudo da como resultado aterosclerosis.

Como se usa en el presente documento, la expresión “riesgo reducido de cardiopatía coronaria” se refiere a una reducción de la probabilidad de que un individuo desarrolle cardiopatía coronaria. En ciertas realizaciones, una reducción del riesgo de cardiopatía coronaria se mide por una mejora en uno o más factores de riesgo de CPC, por ejemplo una disminución de los niveles de LDL-C.

Como se usa en el presente documento, el término “aterosclerosis” se refiere a un endurecimiento de las arterias que afecta a las arterias de tamaño grande y medio y que se caracteriza por la presencia de depósitos de grasa. Los depósitos de grasa se denominan “ateromas” o “placas”, que consisten principalmente en colesterol y otras grasas, calcio y tejido cicatricial, y daños en el revestimiento de las arterias.

Como se usa en el presente documento, la expresión “historial de cardiopatía coronaria” se refiere a la aparición de cardiopatía coronaria clínicamente evidente en el historial médico de un individuo o un miembro de la familia del individuo.

Como se usa en el presente documento, la expresión “cardiopatía coronaria de inicio precoz” se refiere a un diagnóstico de cardiopatía coronaria antes de los 50 años de edad.

Como se usa en el presente documento, la expresión “individuo intolerante a estatinas” se refiere a un individuo que, como resultado de la terapia con estatinas, experimenta uno o más incrementos de la creatinina quinasa, anomalías en las pruebas de función hepática, dolores musculares o efectos secundarios en el sistema nervioso central.

Como se usa en el presente documento, el término “eficacia” se refiere a la capacidad para producir un efecto deseado. Por ejemplo, la eficacia de una terapia hipolipemiante puede ser la reducción en la concentración de uno o más de LDL-C, VLDL-C, IDL-C, no-HDL-C, ApoB, lipoproteína(a), o triglicéridos.

Como se usa en el presente documento, la expresión “perfil de seguridad aceptable” se refiere a un patrón de efectos secundarios que está dentro de los límites clínicamente aceptables.

Como se usa en el presente documento, la expresión “efectos secundarios” se refiere a respuestas fisiológicas atribuibles a un tratamiento aparte de los efectos deseados. En ciertas realizaciones, los efectos secundarios incluyen, sin limitaciones, reacciones en el sitio de la inyección, anomalías en las pruebas de función hepática, anomalías en la función renal, toxicidad hepática, toxicidad renal, anomalías en el sistema nervioso central y miopatías. Por ejemplo, incrementos en los niveles de aminotransferasas en suero pueden indicar toxicidad hepática o anomalías en la función hepática. Por ejemplo, incrementos en los niveles de bilirrubina pueden indicar toxicidad hepática o anomalías en la función hepática.

Como se usa en el presente documento, la expresión “reacción en el sitio de la inyección” se refiere a inflamación o enrojecimiento anormal de la piel en el punto de inyección en un individuo.

Como se usa en el presente documento, la expresión “cumplimiento del individuo” se refiere a la adhesión a una terapia recomendada o prescrita por un individuo.

Como se usa en el presente documento, la expresión “terapia hipolipemiante” se refiere a un régimen terapéutico proporcionado a un individuo para reducir uno o más lípidos en un individuo. En ciertas realizaciones, se proporciona una terapia hipolipemiante para reducir uno o más de ApoB, colesterol total, LDL-C, VLDL-C, IDL-C, no-HDL-C, triglicéridos, partículas de LDL pequeñas densas y Lp (a) en un individuo.

Como se usa en el presente documento, la expresión “agente hipolipemiante” se refiere a un agente farmacéutico proporcionado a un individuo para alcanzar una disminución de los niveles de lípidos en el individuo. Por ejemplo, en ciertas realizaciones, se proporciona a un individuo un agente hipolipemiante para reducir uno o más de ApoB, LDL-C, colesterol total y triglicéridos.

Como se usa en el presente documento, la expresión “LDL-C diana” se refiere a un nivel de LDL-C que se desea tras la terapia hipolipemiante.

Como se usa en el presente documento, el término “cumplimiento” se refiere a la adhesión a una terapia recomendada por parte de un individuo.

Como se usa en el presente documento, la expresión “terapia recomendada” se refiere a un régimen terapéutico recomendado por un profesional médico para el tratamiento, mejora o prevención de una enfermedad.

Como se usa en el presente documento, la expresión “actividad baja del receptor de LDL” se refiere a la actividad del receptor de LDL que no es lo suficientemente alta como para mantener niveles clínicamente aceptables de LDL-C en la corriente sanguínea.

Como se usa en el presente documento, la expresión “desenlace cardiovascular” se refiere a la aparición de acontecimientos cardiovasculares adversos principales.

Como se usa en el presente documento, la expresión “desenlace cardiovascular mejorado” se refiere a una reducción de la aparición de acontecimientos cardiovasculares adversos principales o del riesgo de los mismos. Ejemplos de acontecimientos cardiovasculares adversos principales incluyen, sin limitaciones, muerte, reinfarto, ictus, shock cardiogénico, edema pulmonar, parada cardíaca y disrritmia auricular.

Como se usa en el presente documento, la expresión “marcadores sustitutos del desenlace cardiovascular” se refiere a los indicadores indirectos de acontecimientos cardiovasculares adversos o del riesgo de los mismos. Por ejemplo, marcadores sustitutos del desenlace cardiovascular incluyen el espesor de la media íntima de la carótida (CIMT). Otro ejemplo de un marcador sustituto del desenlace cardiovascular incluye el tamaño del ateroma. El tamaño del ateroma puede determinarse mediante ultrasonidos intravasculares (USIV).

Como se usa en el presente documento, la expresión “incremento de los niveles de HDL-C” se refiere a un incremento de los niveles de HDL-C en suero en un individuo a lo largo del tiempo.

Como se usa en el presente documento, el término “hipolipemiante” se refiere a una reducción de uno o más lípidos en suero en un individuo a lo largo del tiempo.

Como se usa en el presente documento, la expresión “trastorno metabólico” se refiere a una afección caracterizada por una alteración o interrupción de la función metabólica. “Metabólica/o” y “metabolismo” son términos bien conocidos en la técnica y generalmente incluyen toda la gama de procesos bioquímicos que se producen dentro de un organismo vivo. Trastornos metabólicos incluyen, entre otros, hiperglucemia, prediabetes, diabetes (de tipo I y de tipo II), obesidad, resistencia a la insulina y síndrome metabólico.

Como se usa en el presente documento, la expresión “síndrome metabólico” se refiere a una combinación de factores de riesgo cardiovascular lipídicos y no lipídicos de origen metabólico Se ha vinculado estrechamente con el trastorno metabólico generalizado conocido como resistencia a la insulina. El Panel de Tratamiento de adultos III (ATP III) del Programa Nacional educativo sobre colesterol de EE.UU. (NCEP) estableció criterios para el diagnóstico del síndrome metabólico cuando están presentes tres o más de cinco determinantes de riesgo. Los cinco determinantes de riesgo son obesidad abdominal, definida como una circunferencia de la cintura superior a 102 cm para varones o superior a 88 cm para mujeres, niveles de triglicéridos superiores o iguales a 150 mg/dl, niveles de HDL-colesterol inferiores a 40 mg/dl para varones e inferiores a 50 mg/dl para mujeres, presión arterial superior o igual a 130/85 mmHg y niveles de glucosa en ayunas superiores o iguales a 110 mg/dl. Estos determinantes se pueden medir fácilmente en la práctica clínica (JAMA, 2001, 285: 2486-2497).

El término “alquilo” tal como se usa en el presente documento, se refiere a un radical de hidrocarburo saturado lineal o ramificado que contiene hasta veinticuatro átomos de carbono. Ejemplos de grupos alquilo incluyen, entre otros, metilo, etilo, propilo, butilo, isopropilo, n-hexilo, octilo, decilo, dodecilo y similares. Normalmente, los grupos alquilo incluyen de 1 a aproximadamente 24 átomos de carbono, más habitualmente de 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono (alquilo C1C12) siendo más preferidos con de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono. La expresión “alquilo menor” como se usa en el presente documento incluye de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono. Los grupos alquilo, como se usan en el presente documento. pueden incluir, opcionalmente, uno o más sustituyentes adicionales.

El término “alquenilo”, como se usa en el presente documento, se refiere a un radical hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que contiene hasta veinticuatro átomos de carbono y que tiene al menos un doble enlace carbono-carbono. Ejemplos de grupos alquenilo incluyen, entre otros, etenilo, propenilo, butenilo, 1-metil-2-buten-1-ilo, dienos tales como 1,3-butadieno y similares. Normalmente, los grupos alquenilo incluyen de 2 a aproximadamente 24 átomos de carbono, más habitualmente de 2 a aproximadamente 12 átomos de carbono, siendo más preferidos de 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono. Los grupos alquenilo, como se usan en el presente documento, pueden incluir, opcionalmente, uno o más sustituyentes adicionales.

El término “alquinilo”, como se usa en el presente documento, se refiere a un radical hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que contiene hasta veinticuatro átomos de carbono y que tiene al menos un triple enlace carbono-carbono. Ejemplos de grupos alquinilo incluyen, entre otros, etinilo, 1-propinilo, 1-butinilo y similares. Normalmente, los grupos alquinilo incluyen de 2 a aproximadamente 24 átomos de carbono, más habitualmente de 2 a aproximadamente 12 átomos de carbono, siendo más preferidos de 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono. Los grupos alquinilo, como se usan en el presente documento, pueden incluir, opcionalmente, uno o más sustituyentes adicionales.

El término “aminoalquilo”, como se usa en el presente documento, se refiere a un radical alquilo amino sustituido. Con este término se quiere incluir grupos alquilo C1-C12 que tienen un sustituyente amino en cualquier posición y en el que el grupo alquilo une el grupo aminoalquilo a la molécula parental. Las porciones alquilo y/o amino del grupo aminoalquilo puede estar sustituido además con grupos sustituyentes.

El término “alifático”, como se usa en el presente documento, se refiere a un radical hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que contiene hasta veinticuatro átomos de carbono, en el que la saturación entre dos cualesquiera átomos de carbono es un enlace sencillo, doble o triple. Preferentemente, un grupo alifático contiene de 1 a aproximadamente 24 átomos de carbono, más habitualmente de 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono, siendo más preferidos de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono. La cadena lineal o ramificada de un grupo alifático puede interrumpirse con uno o más heteroátomos que incluyen nitrógeno, oxígeno, azufre o fósforo. Dichos grupos alifáticos interrumpidos por heteroátomos incluyen, sin limitaciones, polialcoxis, tales como polialquilenglicoles, poliaminas y poliiminas. Los grupos alifáticos como se usan en el presente documento pueden incluir, opcionalmente, grupos sustituyentes adicionales.

El término “alicíclico” o “aliciclilo” se refiere a un sistema de anillo cíclico en el que el anillo es alifático. El sistema de anillo puede comprender uno o más anillos de los que al menos un anillo es alifático. Alicíclicos preferidos incluyen anillos que tienen de aproximadamente 5 a aproximadamente 9 átomos en el anillo. Los grupos alicíclicos, como se usan en el presente documento, pueden incluir, opcionalmente, grupos sustituyentes adicionales.

El término “alcoxi”, como se usa en el presente documento, se refiere a un radical formado entre un grupo alquilo y un átomo de oxígeno, en el que el átomo de oxígeno se usa para unir el grupo alcoxi a una molécula parental. Ejemplos de grupos alcoxi incluyen, entre otros, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, n-butoxi, sec-butoxi, terc—butoxi, n-pentoxi, neopentoxi, n-hexoxi y similares. Los grupos alcoxi como se usan en el presente documento pueden incluir, opcionalmente, grupos sustituyentes adicionales.

Los términos “halo” y “halógeno”, como se usan en el presente documento, se refieren a un átomo seleccionado de flúor, cloro, bromo y yodo.

Los términos “arilo” y “aromático”, como se usan en el presente documento, se refieren a un sistema de anillo carbocíclico mono o policíclico que tiene de uno o más anillos aromáticos. Ejemplos de grupos arilo incluyen, entre otros, fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indanilo, indenilo y similares. Sistemas de anillo de arilo preferidos tienen de aproximadamente 5 a aproximadamente 20 átomos en uno o más anillos. Los grupos arilo, como se usan en el presente documento, pueden incluir, opcionalmente, grupos sustituyentes adicionales.

Los términos “aralquilo” y "arilalquilo”, como se usan en el presente documento, se refiere a un radical formado entre un grupo alquilo y un grupo arilo, en el que el grupo alquilo se usa para unir el grupo aralquilo a una molécula parental. Ejemplos incluyen, entre otros, bencilo, fenetilo y similares. Grupos aralquilo, como se usan en el presente documento, pueden incluir, opcionalmente, grupos sustituyentes adicionales unidos a los grupos alquilo, arilo o ambos, que forman el grupo radical.

La expresión “radical heterocíclico”, se usa en el presente documento, Se refiere a un radical de sistema del anillo mono o policíclico que incluye al menos un heteroátomo y está insaturado, parcialmente saturado o completamente saturad, de modo que incluye grupos heteroarilo. Con heterocíclico también se quiere incluir sistemas de anillo condensados, en los que uno o más de los anillos condensados contienen al menos un heteroátomo y los otros anillos pueden contener uno o más heteroátomos o contener, opcionalmente, ningún heteroátomo. Normalmente, un grupo heterocíclico incluye al menos un átomo seleccionado de azufre, nitrógeno u oxígeno. Ejemplos de grupos heterocíclicos incluyen [1,3]dioxolano, pirrolidinilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, quinoxalinilo, piridazinonilo, tetrahidrofurilo y similares. Grupos heterocíclicos, como se usan en el presente documento, pueden incluir, opcionalmente, grupos sustituyentes adicionales.

La expresión “heteroarilo” y “heteroaromático”, como se usa en el presente documento, se refiere a un radical que comprende un anillo, sistema del anillo o sistema de anillo condensado mono o policíclico, en el que al menos uno de los anillos es aromático e incluye uno o más heteroátomos. Con heteroarilo también se quiere incluir sistemas de anillo condensado que incluyen sistemas en los que uno o más de los anillos condensados no contienen heteroátomos. Normalmente, grupos heteroarilo incluyen un átomo de anillo seleccionado de azufre, nitrógeno u oxígeno. Ejemplos de grupos heteroarilo incluyen, entre otros, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, tiofenilo, furanilo, quinolinilo, isoquinolinilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, quinoxalinilo y similares. Los radicales heteroarilo pueden estar unidos a una molécula parental directamente o a través de un resto ligador, tal como un grupo alifático o heteroátomo. Grupos heteroarilo, como se usan en el presente documento, pueden incluir, opcionalmente, grupos sustituyentes adicionales.

El término “heteroarilalquilo” tal como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo heteroarilo como se ha definido anteriormente que tiene un radical alquilo que puede unir el grupo heteroarilalquilo a una molécula parental. Ejemplos incluyen, entre otros, piridinilmetilo, pirimidiniletilo, naftiridinilpropilo y similares. Grupos heteroarilalquilo, como se usan en el presente documento, pueden incluir, opcionalmente, grupos sustituyentes adicionales en uno o ambas porciones de heteroarilo o alquilo.

La expresión “estructura mono o policíclica”, como se usa en el presente documento, incluye todos los sistemas de anillo que son sencillos o policíclicos que tienen anillos que están condensados o unidos, y se pretende que incluya sistemas de anillo sencillo y mixto seleccionados de forma individual de alifáticos, alicíclicos, arilo, heteroarilo, aralquilo, arilalquilo, heterocíclicos, heteroarilo, heteroaromáticos, heteroarilalquilo. Dichas estructuras mono y policíclicas pueden contener anillos que son uniformes o que tienen varios grados de saturación, incluidos completamente saturados, parcialmente saturados o completamente insaturados. Cada anillo puede comprender átomos de anillo seleccionados de C, N, O y S, para dar anillos heterocíclicos, así como anillos que sólo comprenden átomos de anillo de C que pueden estar presentes en un motivo mixto, tal como, por ejemplo bencimidazol, en el que un anillo tiene sólo átomos de anillo de C y el anillo condensado tiene dos átomos de nitrógeno. Las estructuras mono y policíclicas pueden además estar sustituidas con grupos sustituyentes, tal como, por ejemplo, ftalimida, que tiene dos grupos =O unidos a uno de los anillos. En otro aspecto, las estructuras mono y policíclicas pueden estar unidas a una molécula parental directamente a través de un átomo de anillo, a través de un grupo sustituyente o de un resto ligador bifuncional.

El término “acilo”, como se usa en el presente documento, se refiere a un radical formado mediante eliminación de un grupo hidroxilo de un ácido orgánico y d tiene la fórmula general -C(O)-X, en la que X normalmente es alifático, alicíclico o aromático. Ejemplos incluyen carbonilos alifáticos, carbonilos aromáticos, sulfonilos alifáticos, sulfinilos aromáticos, sulfinilos alifáticos, fosfatos aromáticos, fosfatos alifáticos y similares. Los grupos acilo, como se usan en el presente documento, pueden incluir, opcionalmente, grupos sustituyentes adicionales.

El término “hidrocarbilo” incluye grupos que comprenden C, O and H. Se incluyen grupos lineales, ramificados y cíclicos que tienen cualquier grado de saturación. Dichos grupos hidrocarbilo pueden incluir uno o más heteroátomos seleccionados de N, O y S, y pueden además estar mono o polisustituidos con uno o más grupos sustituyentes.

Los términos “sustituyente” y “grupo sustituyente”, como se usan en el presente documento, incluyen grupos que normalmente se añaden a otros grupos o compuestos parentales para potenciar las propiedades deseadas o dar efectos deseados. Los grupos sustituyentes pueden estar protegidos o sin proteger y se pueden añadir a un sitio disponible o a muchos sitios disponibles en un compuesto parental. Los grupos sustituyentes pueden también estar sustituidos con otros grupos sustituyentes y pueden estar unidos directamente o a través de un grupo ligador, tal como un grupo alquilo o hidrocarbilo, a un compuesto parental. Dichos subgrupos incluyen, sin limitaciones, halógeno, hidroxilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, acil(-C(O)Raa), carboxil(-C(O)O-Raa), grupos alifáticos, grupos alicíclicos, alcoxi, oxo (-O-Raa) sustituido, arilo, aralquilo, heterocíclico, heteroarilo, heteroarilalquilo, amino(-NRbbRcc), imino(=NRbb),amido (-C(O)NRbbRcc o N(Rbb)C(O)Raa), azido (-N3 ), nitro (-NO2), ciano(-CN), carbamido(-OC(O)NRbbRcc o -N (Rbb)C(O)OR), ureido (N(Rbb)C(O)NRbbRcc), tioureido (-N(Rbb)C(S)NRbbRcc), guanidinil (-N(Rbb)C(=NRbb)Rbb-Rcc), amidinil (C(=NRbb)NRbbRcc o (-C(=NRbb)NRbbR), tiol (-SRbb), sulfinil (-S(O)Rbb), sulfonil (-S(O)2Rbb), sulfonamidil (S(O)2NRbbRccor -N(Rbb)S(O)2Rbb) y grupos conjugados. En los que cada Raa, Rbb y Rcc es, de forma independiente, H, un grupo funcional químico opcionalmente unido o un grupo sustituyente adicional con una lista preferida, incluidos, sin limitaciones, alquilo, alquenilo, alquinillo, alifático, alcoxi, acilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, alicíclico, heterocíclico y heteroaril-alquilo.

B. Ciertos compuestos oligoméricos

En ciertas realizaciones es deseable modificar químicamente compuestos oligoméricos, comparados con los oligómeros naturales, tales como ADN o ARN. Ciertas de estas modificaciones alteran la actividad del compuesto oligomérico. Ciertas de estas modificaciones pueden alterar la actividad mediante, por ejemplo: incremento de la afinidad de un compuesto antisentido por su ácido nucleico diana, incremento de su resistencia a una o más nucleasas y/o alteración de la farmacocinética o distribución tisular del compuesto oligomérico. En ciertos casos, el uso de sustancias químicas que incrementan la afinidad de un compuesto oligomérico por su diana puede permitir el uso de compuestos oligoméricos más cortos.

1. Ciertos monómeros

En cierta realización, los compuestos oligoméricos comprenden uno o más monómeros modificados. En ciertas de estas realizaciones, los compuestos oligoméricos comprenden uno o más monómeros de alta afinidad. En ciertas realizaciones, dicho monómero de alta afinidad se selecciona de monómeros (p. ej., nucleósidos y nucleótidos), que comprenden azúcares modificados en 2, incluidos, entre otros: BNA y monómeros (ej., nucleósidos y nucleótidos) con sustituyentes en 2’, tales como alilo, amino, azido, tio, O-alilo, O-alquilo C1-C10, -OCF3 . O-(CH2)-O-CH3, 2’-O(CH2)2SCH3. O-(CH2)2-ON(Rm)(Rn), o O-CH2-C(=O)-N(Rm)(Rn), en las que Rm y Rn son, de forma independiente, H o alquilo C1-C10 sustituido o insustituido.

En ciertas realizaciones, los compuestos oligoméricos que incluyen, entre otros, compuestos antisentido cortos de la presente divulgación, comprenden uno o más monómeros de afinidad, siempre que el compuesto oligomérico no comprende un nucleótido que comprende 2’-O(CH2)nH, en la que n es de uno a seis.

En ciertas realizaciones, los compuestos oligoméricos que incluyen, entre otros, compuestos antisentido cortos de la presente divulgación, comprenden uno o más monómeros de afinidad, siempre que el compuesto oligomérico no comprende un nucleótido que comprende 2’-OCH3 o un 2’-O(CH2)2OH3.

En ciertas realizaciones, los compuestos oligoméricos que incluyen, entre otros, compuestos antisentido cortos de la presente divulgación, comprenden uno o más monómeros de afinidad, siempre que el compuesto oligomérico no comprenda un nucleótido que comprende un α-L-Metilenoxi (4’-CH2-O-2’) BNA.

En ciertas realizaciones, los compuestos oligoméricos que incluyen, entre otros, compuestos antisentido cortos de la presente divulgación, comprenden uno o más monómeros de afinidad, siempre que el compuesto oligomérico no comprenda un nucleótido que comprende un ß-D-Metilenoxi (4’-CH2-O-2’) BNA.

En ciertas realizaciones, los compuestos oligoméricos que incluyen, entre otros, compuestos antisentido cortos de la presente divulgación, comprenden uno o más monómeros de afinidad, siempre que el compuesto oligomérico no comprenda un α-L-Metilenoxi (4’-CH2-O-2’) BNA o un ß-D-Metilenoxi (4’-CH2-O-2’) BNA.

a. Ciertas bases nucleotídicas

La porción de base natural de un nucleósido es, normalmente una base heterocíclica. Las dos clases más habituales de dichas bases heterocíclicas son las purinas y las pirimidinas. Para los nucleósidos que incluyen un azúcar de pentofuranosilo, un grupo fosfato se puede unir al resto hidroxilo en 2’, 3’ o 5’ del azúcar. Al formar oligonucleótidos, los grupos fosfato unen covalentemente a los nucleósidos adyacentes entre sí para formar un compuesto polimérico lineal dentro de los oligonucleótidos, normalmente se hace referencia a los grupos fosfato como formadores de la estructura internucleotídica del oligonucleótido. El enlace natural o estructura de ARN y de ADN es un enlace fosfodiéster 3' a 5'.

Además de las bases nucleotídicas “no modificadas” o “naturales”, tal como las bases nucleotídicas de purina adenina (A) y guanina (G), y las bases nucleotídicas de pirimidina timina (T), citosina (C) y uracilo (U), muchas bases nucleotídicas modificadas o miméticos de bases nucleotídicas conocidas para los expertos en la técnica son susceptibles con los compuestos descritos en el presente documento. En ciertas realizaciones, una base nucleotídica modificada es una base nucleotídica que es bastante similar en estructura a la base nucleotídica parental, tal como, por ejemplo, 7-deaza purina, una 5-metilcitosina o una pinza G. En ciertas realizaciones, los miméticos de las bases nucleotídicas incluyen estructuras más complicadas, tales como, por ejemplo, un mimético de una base nucleotídica de fenozacina tricíclica. Los procedimientos para la preparación de las bases nucleotídicas modificadas indicadas anteriormente son bien conocidos para los expertos en la técnica.

b. Ciertos azúcares

Los compuestos oligoméricos descritos en el presente documento pueden comprender uno o más monómeros, incluido un nucleósido o nucleótido, que tiene un resto de azúcar no modificado. Por ejemplo, el anillo de azúcar de furanosilo de un nucleósido se puede modificar de diversos modos, incluidos, entre otros, la adición de un grupo sustituyente, en puente don dos átomos de anillo no germinales, para formar un ácido bicíclico-nucleico (BNA) no germinal.

En ciertas realizaciones, los compuestos oligoméricos comprenden uno o más monómeros que es un BNA. En ciertas realizaciones, los BNA incluyen, entre otros, (A) -L-metilenoxi (4’-CH2-O-2’) BNA, (B) ß-D-metilenoxi(4’-CH2-O-2’) BNA,

(C) Etilenoxi (4’-(CH2)2-O-2’)BNA, (D) aminooxi(4’-CH2-O-N(R)-2’) BNA y (E) oxiamino (4’-CH2-N(R)-O-2’) BNA, como se representa en la Figura 1.

imagen1

Figura 1 Ciertas estructuras BNA

En ciertas realizaciones, los BNA incluyen, entre otros, compuestos que tienen al menos un puente entre la posición 4’ y la posición 2’ del azúcar, en los que cada uno de los puentes comprende de forma independiente de 1 o de 2 a 4 grupos de unión seleccionados de forma independiente de -[C(R1)(R2)]n-, -C(R1)=C(R2)-, -C(R1)=N-, -C(=NR1)-, -C(=O)-, -C(=S)-, -O, n-Si(R1)2, -S(=O)x- y -N(R1)-;

en las que:

x es 0, 1,o 2;

n es 1, 2, 3 o 4,

cada R1 y R2 es, de forma independiente, H, un grupo protector, hidroxilo, alquilo C1-C11, alquilo C1-C12 sustituido, alquenilo C2-C11, alquenilo C2-C12 sustituido, alquinilo C2-C12, alquinilo C2-C12 sustituido, arilo C5-C20, arilo C5-C20 sustituido, radical heterociclo, radical heterociclo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, radical alicíclico C5C7, radical alicíclico C5-C7 sustituido, halógeno, OJ1, NJ1J2, SJ1, N3 , COOJ1, acilo (C(=O)-H), acilo sustituido, CN, sulfonilo (S(=O)2-J1 o sulfoxilo (S(=O)-J1); y

cada J1 y J2 es, de forma independiente, H, alquilo C1-C12, alquilo C1-C12 sustituido, alquenilo C1-C12, alquenilo C1C12 sustituido, alquinilo C2-C12, alquinilo C2-C12 sustituido, arilo C5-C20, arilo C3-C20 sustituido, acilo (C(=O)-H), acilo sustituido, un radical heterociclo, un radical heterociclo sustituido, aminoalquilo C1-C12, aminoalquilo C1-C12 sustituido o un grupo protector.

En una realización, cada uno de los puentes o los compuestos de BNA es, de forma independiente, -[C(R1)(R2)]n-, [C(R1)(R2)]n-Q-, -C(R1R2)-N(R1)-O- o -C(R1R2)-ON(R1)-. En otra realización, cada uno de dichos puentes es, de forma independiente, 4’-(CH2)-2’, 4’-(CH2)2-2’, 4’-CH2O-2’, 4’-(CH2)2-O-2’, 4’-CH2-O-N(R1)-2’ y 4’-CH2-N(R1)-O-2’-, en el que cada R1 es, de forma independiente, H, un grupo protector o alquilo C1-C12.

Ciertos BNA se han preparado y divulgado en la literatura de patentes, así como en la literatura científica (Singh y col., Chem. Commun., 1998, 4, 455-456; Koshkin y col., Tetrahedron, 1998, 54, 3607-3630; Wahlestedt y col., Proc.Natl. Acad. Sci. U. S. A., 2000, 97, 5633-5638; Kumar y col., Bioorg. Med. Chem. Lett., 1998, 8, 2219-2222; documento WO 94/14226; documento WO 2005/021570; Singh y col., J. Org. Chem., 1998, 63, 10035-10039; Ejemplos de patentes de EE.UU. presentadas y solicitudes publicadas que divulgan BNA incluyen, por ejemplo, las patentes de EE.UU. nº 7.053.207; 6.268.490; 6.770.748; 6.794.499; 7.034.133; y 6.525.191; y las publicaciones pre-concensión de EE.UU. nº 2004-0171570; 2004-0219565; 2004-0014959; 2003-0207841; 2004-0143114; y 20030082807.

En el presente documento también se divulgan BNA en los que el grupo 2’-hidroxilo del anillo de azúcar ribosilo está unido al átomo de carbono en 4’ del anillo de azúcar, formando de este modo un enlace metilenoxi (4’-CH2-O-2’) para formar el resto azúcar bicílico (Revisado en in Elayadi y col., Curr. Opinion Invens. Drugs, 2001, 2, 558-561; Braasch y col., Chem. Biol., 2001, 81-7; and Orum y col., Curr. Opinion Mol. Ther., 2001, 3, 239-243; véase también las patentes de EE.UU.:

6.268.490 y 6.670.461). El enlace puede ser un grupo metilen(CH2-) que forma un puente entre el átomo de oxígeno en 2’ y el átomo de carbono en 4’, para los que el término metilenoxi(4’-CH2-O-2’) BNA se usa para el resto bicíclico; en el caso de que haya un grupo etileno en esta posición se usa el término etilenoxi(4’-CH2CH2-O-2’) BNA (Singh y col., Chem. Commun., 1998, 4, 55-456: Morita y col., Bioorganic Medicinal Chemistry, 2003, 11, 2211-2226). El metilenoxi(4’-CH2-O2’) BNA y otros análogos del azúcar bicíclico muestran estabilidades térmicas del dúplex muy altas con complementariedad de ADN y ARN (Tm = +3 a +10° C), estabilidad frente a la degradación 3’-exonucleolítica y buenas propiedades de solubilidad. Se han descrito potentes oligonucleótidos antisentido no tóxicos que comprenden BNA (Wahlestedt y col., Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A., 2000, 97, 5633-5638).

Un isómero de metilenoxi(4’-CH2-O-2’) BNA que también se ha tratado es alfa-L-metilenoxi(4’-CH2-O-2’) BNA, que se ha demostrado que tiene una estabilidad superior contra una 3'-exonucleasa. Los alfa-L-metilenoxi(4’-CH2-O-2’) BNA se incorporaron en gápmeros y quimeras antisentido, que mostraron una potente actividad antisentido (Frieden y col., Nucleic Acids Research, 2003, 21, 6365-6372).

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Se han descrito la síntesis y preparación de los monómeros de metilenoxi(4’-CH2-O-2’) BNA adenina, citosina, guanina, 5metilcitosina, timina y uracilo, junto con su oligomerización y las propiedades de reconocimiento de ácidos nucleicos (Koshkin y col., Tetrahedron, 1998, 54, 3607-3630). También se han descrito BNA y su preparación en los documentos WO 98/39352 y WO 99/14226.

También se han preparado análogos de metilenoxi(4’-CH2-O-2’) BNA, fosforotioato-metilenoxi(4’-CH2-O-2’) BNA y 2’-tio-BNA (Kumar y col., Bioorg. Med. Chem. Lett., 1998, 8, 2219-2222). También se ha descrito la preparación de análogos nucleosídicos bloqueados que comprenden dúplex de oligodesoxirribonucleótidos como sustratos para las ácido nucleico polimerasas (Wengel y col., WO 99/14226). Además, en la técnica se ha descrito la síntesis de 2'-amino-BNA, un nuevo análogo oligonucleotídico de alta afinidad restringido por conformación (Singh y col., J. Org. Chem., 1998, 63, 1003510039). Además, se han preparado 2’-amino y 2’-metilamino-BNA y anteriormente se ha comunidad la estabilidad térmica de otros dúplex con hebras de ARN y ADN complementarias.

Se conocen bien restos de azúcar modificado y se pueden usar para alterar, normalmente incrementar, la afinidad del compuesto antisentido por su diana y/o incrementar la resistencia a nucleasas. Una lista representativa de azúcares modificados preferidos incluye, entre otros, azúcares modificados bicíclicos (BNA), incluidos metilenoxi(4’-CH2-O-2’) BNA y etilenoxi (CH2)2-O-2’-puente) BNA; azúcares sustituidos, especialmente azúcares sustituidos en 2’ que tienen un grupo sustituyente 2’-F, 2’-OCH3 o 2’-O (CH2)2-OCH3; y azúcares modificados en 4’-tio. Los azúcares también pueden reemplazarse con grupos miméticos de azúcar, entre otros. Los expertos en la técnica conocen bien procedimientos para las preparaciones de azúcares modificados. Algunas patentes y publicaciones representativas que instruyen sobre la preparación de dichos azúcares modificados incluyen, entre otros, las patentes de EE.UU. nº: 4.981.957; 5.118.800; 5.319.080; 5.359.044; 5.393.878; 5.446.137; 5.466.786; 5.514.785; 5.519.134; 5.567.811; 5.576.427; 5.591.722; 5.597.909; 5.610.300; 5.627.053; 5.639.873; 5.646.265; 5.658.873; 5.670.633; 5.792.747; 5.700.920; 6.531.584; y 6.600.032; y WO 2005/121371.

En ciertas realizaciones, BNA incluyen nucleósidos bicíclicos que tienen la fórmula:

imagen1

en la que:

Bx es un resto base heterocíclica;

T1 es H o un grupo protector de hidroxilo;

T2 es H, un grupo protector de hidroxilo o un grupo de fósforo reactivo;

Z es alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alquilo C1-C6 sustituido, alquenilo C2-C6 sustituido, alquinilo C2C6 sustituido, acilo, acilo sustituido o amida sustituida.

En una realización, cada uno de los grupos sustituidos está, de forma independiente, mono o polisustituido con grupos sustituyentes opcionalmente protegidos seleccionados de forma independiente de halógeno, oxo, hidroxilo, OJ1,NJ1J2, SJ1, N3, OC(=X)J1,OC (=X)NJ1J2, NJ3C(=X)NJ1J2 y CN, en los que cada J1,J2 y J3 es, de forma independiente, H o alquilo C1-C6 y X es O, S o NJ1.

En ciertas de estas realizaciones, cada uno de los grupos sustituidos está, de forma independiente, mono o polisustituido con grupos sustituyentes seleccionados de forma independiente de halógeno, oxo, hidroxilo, OJ1,NJ1J2, SJ1, N3, OC (=X)NJ1 y NJ3C(=X)NJ1J2, en los que cada J1,J2 y J3 es, de forma independiente, H, alquilo C1-C6 o alquilo C1-C6 sustituido y X es O o NJ1.

En ciertas realizaciones, el grupo Z es alquilo C1-C6 sustituido con uno o más Xx, en la que cada Xx es, de forma independiente, OJ1,NJ1J2 ,SJ1,N3 , OC(=X)J1, OC(=X)NJ1J2 ,NJ3 C(=X)NJ1J2 o CN; en los que cada J1,J2 y J3 es, de forma independiente, H o alquilo C1-C6 y X es O, S o NJ1. En otra realización, grupo Z es alquilo C1-C6 sustituido con uno o más Xx, en la que cada Xx es, de forma independiente halo (p. ej., flúor), hidroxilo, alcoxi (p. ej., CH3O-), alcoxi o azido sustituido.

En ciertas realizaciones, el grupo Z es -CH2Xx, en la que Xx es OJ1,NJ1J2 ,SJ1,N3 , OC(=X)J1, OC(=X)NJ1J2 , NJ3 C(=X)NJ1J2 o CN; en los que cada J1,J2 y J3 es, de forma independiente, H o alquilo C1-C6 y X es O, S o NJ1. En otra

realización, el grupo Z es CH2Xx, en la que Xx es halo (p. ej., flúor), hidroxilo, alcoxi (p. ej., CH3O-) o azido. En ciertas de estas realizaciones, el grupo Z está en la configuración (R).

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En ciertas de estas realizaciones, el grupo Z está en la configuración (S).

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En ciertas realizaciones, cada T1 y T2 es un grupo protector de hidroxilo. Una lista preferida de grupos protectores de hidroxilo incluye bencilo, benzoílo, 2,6-diclorobencilo, t-butildimetilsililo, t-butildifenilsililo, mesilato, tosilato, dimetoxitritilo (DMT), 9-fenilxantina-9-ilo (Pixilo) y 9-(p-metoxifenilo)xantina-9-ilo (MOX). En ciertas realizaciones, T1 es un grupo protector de hidroxilo seleccionado de acetilo, bencilo, t-butildimetilsililo, t-butildifenilsililo y dimetoxitritilo, en los que un grupo protector de hidroxilo más preferido es T1 es 4,4’-dimetoxitritilo.

En ciertas realizaciones, T2 es un grupo de fósforo reactivo en el que los grupos de fósforo reactivos preferidos incluyen diisipropilcianoetoxi fosforoamidita y H-fosfonato. En ciertas realizaciones, T1 es 4,4’-dimetoxitritilo y T2 es diisipropilcianoetoxi fosforoamidita.

En ciertas realizaciones, los compuestos oligoméricos tienen al menos un monómero de la fórmula:

imagen1

o de la fórmula:

o de la fórmula:

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en las que

Bx es un resto base heterocíclica;

T3 es H, un grupo protector de hidroxilo, un grupo conjugado unido o un grupo de unión internucleosídica unido a un nucleósido, un nucleótido, un oligonucleósido, un oligonucleótido, una subunidad monomérica o un compuesto oligomérico; T4 es H, un grupo protector de hidroxilo, un grupo conjugado unido o un grupo de unión internucleosídica unido a un nucleósido, un nucleótido, un oligonucleósido, un oligonucleótido, una subunidad monomérica o un compuesto oligomérico; en las que al menos uno de T3 y T4 es un grupo de unión internucleosídica unido a un nucleósido, un nucleótido, un oligonucleósido, un oligonucleótido, una subunidad monomérica o un compuesto oligomérico; y

Z es alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alquilo C1-C6 sustituido, alquenilo C2-C6 sustituido, alquinilo C2C6 sustituido, acilo, acilo sustituido o amida sustituida.

En una realización, cada uno de los grupos sustituidos está, de forma independiente, mono o polisustituido con grupos sustituyentes opcionalmente protegidos seleccionados de forma independiente de halógeno, oxo, hidroxilo, OJ1,NJ1J2, SJ1, N3, OC(=X)J1,OC (=X)NJ1J2, NJ3C(=X)NJ1J2 y CN, en los que cada J1,J2 y J3 es, de forma independiente, H o alquilo C1-C6 y X es O, S o NJ1.

En una realización, cada uno de los grupos sustituidos está, de forma independiente, mono o polisustituido con grupos sustituyentes seleccionados de forma independiente de halógeno, oxo, hidroxilo, OJ1,NJ1J2, SJ1, N3, OC (=X)NJ1 y NJ3C(=X)NJ1J2, en los que cada J1,J2 y J3 es, de forma independiente, H o alquilo C1-C6 y X es O o NJ1.

En ciertas de estas realizaciones, al menos un Z es alquilo C1-C6 o alquilo C1-C6 sustituido. En ciertas realizaciones, cada Z es, de forma independiente, alquilo C1-C6 o alquilo C1-C6 sustituido. En ciertas realizaciones, al menos un Z es alquilo C1-C6. En ciertas realizaciones, cada Z es, de forma independiente, alquilo C1-C6. En ciertas realizaciones, al menos un Z es metilo. En ciertas realizaciones, cada Z es metilo. En ciertas realizaciones, al menos un Z es etilo. En ciertas realizaciones, cada Z es etilo. En ciertas realizaciones, al menos un Z es alquilo C1-C6 sustituido. En ciertas realizaciones, cada Z es, de forma independiente, alquilo C1-C6 sustituido. En ciertas realizaciones, al menos un Z es metilo sustituido. En ciertas realizaciones, cada Z es metilo sustituido. En ciertas realizaciones, al menos un Z es etilo sustituido. En ciertas realizaciones, cada Z es etilo sustituido.

En ciertas realizaciones, al menos un grupo sustituyente es alcoxi C1-C6 (p. ej., al menos un Z es alquilo C1-C6 sustituido con uno o más alcoxi C1-C6). En otra realización, cada grupo sustituyente es, de forma independiente, alcoxi C1-C6 (p. ej., cada Z es, de forma independiente, alquilo C1-C6 sustituido con uno o más alcoxi C1-C6).

En ciertas realizaciones, al menos un grupo sustituyente alcoxi C1-C6 es CH3O- (p. ej., al menos un Z es CH3OCH2-). En otra realización, cada grupo sustituyente alcoxi C1-C6 es CH3O- (p. ej., cada Z es CH3OCH2-).

En ciertas realizaciones, al menos un grupo sustituyente es halógeno (p. ej., al menos un Z es alquilo C1-C6 sustituido con uno o más halógenos). En ciertas realizaciones, cada grupo sustituyente es, de forma independiente, halógeno (p. ej., cada Z es, de forma independiente, alquilo C1-C6 sustituido con uno o más halógenos). En ciertas realizaciones, al menos un grupo sustituyente halógeno es flúor (p. ej., al menos un Z es CH2FCH2-, CHF2 CH2- o CF3CH2-). En ciertas realizaciones, cada grupo sustituyente halógeno es flúor (p. ej., cada Z es, de forma independiente, CH2FCH2-, CHF2 CH2-

o CF3CH2-).

En ciertas realizaciones, al menos un grupo sustituyente es hidroxilo (p. ej., al menos un Z es alquilo C1-C6 sustituido con uno o más hidroxilos). En ciertas realizaciones, cada grupo sustituyente es, de forma independiente, hidroxilo (p. ej., cada Z es, de forma independiente, alquilo C1-C6 sustituido con uno o más hidroxilos). En ciertas realizaciones, al menos un Z es HOCH2-. En otra realización, cada Z es HOCH2.

En ciertas realizaciones, al menos un Z es CH3-, CH3CH2-, CH2OCH3-, CH2F- o HOCH2-. En ciertas realizaciones, cada Z es, de forma independiente, CH3-, CH3CH2-, CH2OCH3-, CH2F- o HOCH2-.

En ciertas realizaciones, al menos un grupo Z es alquilo C1-C6 sustituido con uno o más Xx, en el que cada Xx es, de forma independiente, OJ1,NJ1J2 ,SJ1,N3 , OC(=X)J1, OC(=X)NJ1J2, NJ3 C(=X)NJ1J2 o CN; en los que cada J1,J2 y J3 es, de forma independiente, H o alquilo C1-C6 y X es O, S o NJ1. En otra realización, al menos un grupo Z es alquilo C1-C6 sustituido con uno o más Xx, en el que cada Xx es, de forma independiente, halo (p. ej., flúor, alcoxi (p. ej., CH3O-) o azido.

En ciertas realizaciones, cada grupo Z es, de forma independiente, alquilo C1-C6 sustituido con uno o más Xx, en la que cada Xx es, de forma independiente, OJ1,NJ1J2 ,SJ1,N3 , OC(=X)J1, OC(=X)NJ1J2 ,NJ3 C(=X)NJ1J2 o CN; en los que cada J1,J2 y J3 es, de forma independiente, H o alquilo C1-C6 y X es O, S o NJ1. En otra realización, cada grupo Z es, de forma independiente, alquilo C1-C6 sustituido con uno o más Xx, en los que cada Xx es, de forma independiente halo (p. ej., flúor), hidroxilo, alcoxi (p. ej., CH3O-) o azido.

En ciertas realizaciones, al menos un grupo Z es -CH2Xx, en la que Xx es OJ1,NJ1J2 ,SJ1,N3 , OC(=X)J1, OC(=X)NJ1J2 , NJ3 C(=X)NJ1J2 o CN; en los que cada J1,J2 y J3 es, de forma independiente, H o alquilo C1-C6 y X es O, S o NJ1.

En ciertas realizaciones, al menos un grupo Z es CH2Xx, en la que Xx es halo (p. ej., flúor), hidroxilo, alcoxi (p. ej., CH3O-) o azido.

En ciertas realizaciones, cada grupo Z es, de forma independiente, -CH2Xx, en la que Xx es, de forma independiente, OJ1, NJ1J2, SJ1,N3, OC(=X)J1, OC(=X)NJ1J2, NJ3 C(=X)NJ1J2 o CN; en los que cada J1,J2 y J3 es, de forma independiente, H o alquilo C1-C6 y X es O, S o NJ1. En otra realización, cada grupo Z es, de forma independiente, CH2Xx, en la que Xx es, de forma independiente, halo (p. ej., flúor), hidroxilo, alcoxi (p. ej., CH3O-) o azido.

En ciertas realizaciones, al menos un Z es CH3-. En otra realización, cada Z es CH3-..

En ciertas realizaciones, el grupo Z de al menos un monómero está en la configuración (R) representada por la fórmula:

o la fórmula:

o la fórmula:

imagen1

En ciertas realizaciones, el grupo Z de cada monómero de la fórmula está en la configuración (R). En ciertas realizaciones, el grupo Z de al menos un monómero está en la configuración (S) representada por la fórmula:

o la fórmula:

o la fórmula:

imagen1

En ciertas realizaciones, el grupo Z de cada monómero de la fórmula está en la configuración (S).

En ciertas realizaciones, cada T3 es H o un grupo protector de hidroxilo. En ciertas realizaciones, cada T4 es H o un grupo protector de hidroxilo. En una realización adicional, T3 es un grupo de unión internucleosídica unido a un nucleósido, nucleótido o una subunidad monomérica. En ciertas realizaciones, T4 es un grupo de unión internucleosídica unido a un nucleósido, nucleótido o una subunidad monomérica. En ciertas realizaciones, T3 es un grupo de unión internucleosídica unido a un oligonucleósido o a un oligonucleótido. En ciertas realizaciones, T4 es un grupo de unión internucleosídica unido a un oligonucleósido o a un oligonucleótido. En ciertas realizaciones, T3 es un grupo de unión internucleosídica unido a un compuesto oligomérico. En ciertas realizaciones, T4 es un grupo de unión internucleosídica unido a un compuesto oligomérico. En ciertas realizaciones, al menos uno de T3 y T4 comprende un grupo de unión internucleosídica seleccionado de fosfodiéster o fosforotioato.

En ciertas realizaciones, los compuestos oligoméricos tienen al menos una región de al menos dos monómeros contiguos de la fórmula:

o de la fórmula:

o de la fórmula:

imagen1

imagen1

En ciertas realizaciones, el compuesto oligomérico comprende al menos dos regiones de al menos dos monómeros contiguos de la fórmula anterior. En ciertas realizaciones, el compuesto oligomérico comprende un el compuesto oligomérico con hueco. En ciertas realizaciones, el compuesto oligomérico comprende al menos una región de aproximadamente 8 a aproximadamente 14 nucleósidos ß-D-2’-desoxirribofuranosilo contiguos. En ciertas realizaciones, el compuesto oligomérico comprende al menos una región de aproximadamente 9 a aproximadamente 12 nucleósidos ß-D-2’-desoxirribofuranosilo contiguos.

En ciertas realizaciones, los monómeros incluyen miméticos de azúcar. En ciertas de estas realizaciones, se usa un mimético en lugar del azúcar o de la combinación azúcar-unión internucleosídica, y la base nucleotídica se mantiene por hibridación a una diana seleccionada. Ejemplos representativos de miméticos de azúcar incluyen, entre otros, ciclohexenilo o morfolino. Ejemplos representativos de un mimético para una combinación de azúcar-unión internucleosídica incluyen, entre otros, ácidos nucleicos peptídicos (PNA) o grupos morfolino unidos por enlaces aquirales sin carga. En algunos casos se usa un mimético en lugar de la base nucleotídica. Miméticos de bases nucleotídicas representativos son bien conocidos en la técnica e incluyen, entre otros, análogos de fenoxacina tricíclica y bases universales (Berger y col., Nuc Acid Res. 2000, 28:2911-14). Los procedimientos para la síntesis de azúcar, nucleósidos y miméticos de bases nucleotídicas son bien conocidos para los expertos en la técnica.

3. Enlaces monoméricos

En el presente documento se describen grupos ligadores que unen monómeros (incluidos, entre otros, nucleósidos y nucleótidos modificados y no modificados), formando de este modo un compuesto oligomérico. Las dos clases principales de grupos de unión se definen por la presencia o ausencia de un átomo de fósforo. Enlaces representativos que contienen fósforo incluyen, entre otros, fosforodiésteres (P=O), fosforotriésteres, metilfosfonatos, fosforoamidato y fosforotioatos (P=S). Grupos de unión sin fósforo representativos incluyen, entre otros, metilenmetilimino (-CH2-N(CH3)O-CH2-), tiodiéster (-O-C(O)-S-), tionocarbamato (-O-C(O)(NH)-S-); siloxano (-O-Si(H) 2-O-); y N,N’-dimetilhidrazina (-CH2-N(CH3)N(CH3)-). Los compuestos oligoméricos que tienen grupos de unión sin fósforo se denominan oligonucleósidos. Se pueden usar enlaces modificados, en comparación con los enlaces fosfodiéster naturales, para alterar, normalmente aumentar, la resistencia a la nucleasa del compuesto oligomérico. En ciertas realizaciones, se pueden preparar enlaces que tienen un átomo quiral, como mezclas racémicas en forma de enantiómeros separados. Enlaces quirales representativos incluyen, entre otros, alquilfosfonatos y fosforotioatos. Los procedimientos para la preparación de enlaces

5 que contienen fósforo y que no contienen fósforo son bien conocidos para los expertos en la técnica.

Los compuestos oligoméricos descritos en el presente documento contienen uno o más centros asimétricos y pueden, por tanto, dar lugar a enantiómeros, diastereómeros y otras formas estereoisoméricas que pueden definirse en términos de estereoquímica como (R) o (S),  o , tal como para anómeros de azúcar, o como (D) o (L), tal como para aminoácidos. Incluidos en los compuestos antisentido divulgados en el presente documento están todos estos posibles isómeros, así como sus formas racémicas y óptimamente puras.

4. Compuestos oligoméricos

En ciertas realizaciones, en el presente documento se divulgan compuestos oligoméricos que tienen grupos de fósforo reactivos útiles para formar enlaces, incluidos, por ejemplo, enlaces internucleosídicos fosfodiéster y fosforotioato. Procedimientos de preparación y/o purificación de precursores o compuestos oligoméricos no son una limitación de las

15 composiciones o procedimientos descritos en el presente documento. Los procedimientos para la síntesis y purificación de compuestos oligoméricos, incluidos ADN, ARN, oligonucleótidos, oligonucleósidos y compuestos antisentido son bien conocidos para los expertos en la técnica.

En general, los compuestos oligoméricos comprenden una pluralidad de subunidades monoméricas unidas mediante grupos de unión. Ejemplos no limitantes de compuestos oligoméricos incluyen cebadores, sondas, compuestos antisentido, oligonucleótidos antisentido, oligonucleótidos de secuencias de guía externas (SGE), empalmadotes alternativos y ARNsi. Como tales, estos compuestos se pueden introducir en forma de monocatenaria, bicatenaria, circular, ramificada o en horquilla y pueden contener elementos estructurales tales como protuberancias o bucles. Compuestos oligoméricos bicatenarios pueden ser dos hebras hibridadas para formar compuestos bicatenarios o una sola hebra con suficiente autocomplementariedad para permitir la hibridación y la formación de un compuesto completamente o

25 parcialmente bicatenario.

En ciertas realizaciones, en el presente documento se divulgan compuestos oligoméricos quiméricos. En ciertas de estas realizaciones, los compuestos oligoméricos quiméricos son oligonucleótidos quiméricos. En ciertas de estas realizaciones, los oligonucleótidos quiméricos comprenden nucleótidos modificados de forma diferente. En ciertas realizaciones, los oligonucleótidos quiméricos son oligonucleótidos antisentido de estructura mixta.

En general, un compuesto oligomérico quimérico tendrá nucleósidos modificados que pueden estar en posiciones aisladas

o agrupados en regiones que definirán un motivo concreto. Cualquier combinación de modificaciones y/o grupos miméticos puede comprender un compuesto oligomérico quimérico, tal como se describe en el presente documento.

En ciertas realizaciones, los compuestos oligoméricos quiméricos normalmente comprenden al menos una región modificada de modo que confieren un incremento de la resistencia a la degradación por nucleasas, incremento de la

35 captación celular y/o incremento de la afinidad de unión por el ácido nucleico diana. En ciertas realizaciones, una región adicional del compuesto oligomérico puede servir como sustrato para las enzimas capaces de escindir ARN:ADN o híbridos ARN:ARN. A modo de ejemplo, la RNasa H es una endonucleasa celular que escinde la hebra de ARN de un dúplex ARN:ADN. Por tanto, la activación de la RNasa H da lugar a la escisión del ARN diana, de modo que se potencia considerablemente la eficiencia de la inhibición de la expresión génica. En consecuencia, a menudo se pueden obtener resultados comparables con compuestos oligoméricos más cortos cuando se usan quimeras, en comparación con, por ejemplo, fosforotioato desoxioligonucleótidos que hibridan con la misma región diana. La escisión del ARN diana se puede detectar de forma rutinaria mediante electroforesis en gel y, en caso necesario, técnicas asociadas de hibridación de ácidos nucleicos conocidas en la técnica.

En ciertas realizaciones, los compuestos oligoméricos quiméricos son gápmeros. En ciertas realizaciones, los compuestos

45 quiméricos son compuestos antisentido cortos. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos son gápmeros. En ciertas de estas realizaciones, un oligómero antisentido de estructura mixta tiene un tipo de enlace internucleotídico en una o ambas alas y un tipo diferente de enlaces internucleotídicos en el hueco. En ciertas de estas realizaciones, el oligómero antisentido de estructura mixta tiene enlaces fosfodiéster en las alas y enlaces fosforotioato en el hueco. En ciertas realizaciones en las que el enlace internucleotídico en un ala es diferente del enlace internucleotídico en el hueco, el enlace internucleotídico que une dicha ala y el hueco es el mismo que el enlace internucleotídico del ala. En ciertas realizaciones en las que el enlace internucleotídico en un ala es diferente del enlace internucleotídico en el hueco, el enlace internucleotídico que une dicha ala y el hueco es el mismo que el enlace internucleotídico del hueco.

C. Ciertos compuestos antisentido cortos

En el presente documento se divulgan compuestos antisentido de 8 a 16, preferentemente de 9 a 15, más preferentemente de 9 a 14, más preferentemente de 10 a 14 nucleótidos de longitud. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos tienen una longitud de 9 a 14 nucleótidos. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos tienen una longitud de 10 a 14 nucleótidos. En ciertas realizaciones, dichos compuestos antisentido cortos son oligonucleotídicos antisentido cortos.

En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos comprenden una o más modificaciones químicas. En ciertas de estas realizaciones, los compuestos antisentido cortos comprenden al menos un nucleótido modificado. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos comprenden al menos dos o más nucleótidos modificados. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos comprenden al menos un enlace internucleotídico modificado. En ciertas realizaciones, los oligonucleótidos quiméricos son oligonucleótidos de estructura mixta. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos son oligonucleótidos quiméricos. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos se modifican de forma uniforme. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos comprenden modificaciones seleccionadas de forma independiente en cada base nucleotídica y en cada enlace.

En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos son gápmeros cortos. En ciertas de estas realizaciones, los gápmeros cortos comprenden al menos una modificación de alta afinidad en una o más alas del compuesto. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos comprenden de 1 a 3 modificaciones de alta afinidad en cada ala. En ciertas realizaciones, las modificaciones de alta afinidad de los compuestos antisentido cortos permiten una afinidad por la diana similar, o incluso mayor, a la afinidad por la diana de compuestos antisentido más largos. En ciertas realizaciones, los nucleótidos modificados de alta afinidad son nucleótidos modificados con azúcar. Dichos nucleótidos modificados con azúcar incluyen aquéllos que comprenden un puente entre las posiciones 4' y 2’ del azúcar. Las modificaciones de alta afinidad de ejemplo incluyen, entre otras, BNA y otras modificaciones en 2’, tal como 2’-MOE. En una realización alternativa de la divulgación, la modificación de alta afinidad no es un nucleótido modificado con azúcar 2’-O-(CH2)nH (n=16). En una realización alternativa adicional, el nucleótido modificado de alta afinidad no es un nucleótido 2’-OCH3 o un 2’OCH2CH2OCH3 . En ciertas realizaciones, los nucleótidos modificados de alta afinidad confieren un T de al menos 1, al menos 1,5, al menos 2, al menos 2,5, al menos 3,0, al menos 3,5 o al menos 4,0 grados por nucleótido. En la técnica se sabe que algunas modificaciones nucleotídicas de alta afinidad aumentan la toxicidad. Como se muestra en el presente documento, los c que tienen un número limitado (en general de 2 a 6) de modificaciones de alta afinidad exhiben poco o ninguna toxicidad, pero conservan o aumentan la afinidad por el ARN diana, al tiempo que también reducen significativamente la expresión del ARN diana. Los compuestos antisentido cortos de la divulgación pueden comprender, opcionalmente, un grupo conjugado, tal como, por ejemplo, colesterol o C16.

1. Ciertas alas

En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos comprenden un ala en 5’ y/o un ala en 3’. En dichas realizaciones, las características del ala en 3’ y las características del ala en 5’ se seleccionan de forma independiente. Por tanto, en dichas realizaciones, el número de monómeros en el ala 5’ y el número de monómeros (longitud) en el ala 5’ pueden ser iguales o pueden ser diferentes; las modificaciones, si las hubiera, en el ala 5’ pueden ser las mismas que las modificaciones, si las hubiera, en el ala 3', o dichas modificaciones, si las hubiera, pueden ser diferentes; y los enlaces monoméricos en el ala 5’ y los enlaces monoméricos en el ala 3’ pueden ser iguales o pueden ser diferentes.

En ciertas realizaciones, un ala comprende uno, dos o tres monómeros (es decir, tiene una longitud de 1, 2 o 3). En ciertas realizaciones, los monómeros de un ala están modificados. En ciertas de dichas realizaciones, los monómeros del ala están modificados para incrementar la afinidad del compuesto antisentido por su ácido nucleico diana. En ciertas realizaciones, los monómeros de un ala son nucleósidos o nucleótidos. En ciertas de dichas realizaciones, los nucleósidos

o nucleótidos del ala comprenden una modificación en 2’. En ciertas de dichas realizaciones, los monómeros (nucleósidos

o nucleótidos) del ala son BNA. En ciertas de dichas realizaciones, los monómeros del ala se seleccionan de -Lmetilenoxi (4’-CH2O-2’) BNA, ß-D-metilenoxi (4’-CH2O-2’) BNA -2’, etilenoxi 4’-(CH2)2-O-2’) BNA, aminooxi (4’-CH2-O-N(R)2’) BNA y oxiamino (4’-CH2-N(R)-O-2’) BNA. En ciertas realizaciones, los monómeros de un ala comprenden un sustituyente en la posición 2’ seleccionado de alilo, amino, azido, tio, O-alilo, O-alquilo C1-C10, -OCF3 , O-(CH2)2-O-CH3, 2’-O(CH2)2SCH3, O-(CH2)2-O-N(Rm)(Rn) y O-CH2-C(=O)-N(Rm)(Rn), en las que cada Rm y Rn es, de forma independiente, H o alquilo C1-C10 sustituido o insustituido. En ciertas realizaciones, los monómeros de un ala son nucleótidos 2’MOE.

En ciertas realizaciones, los enlaces monoméricos en un ala son enlaces internucleotídicos naturales. En ciertas realizaciones, los enlaces monoméricos en un ala son enlaces internucleotídicos no naturales o enlaces internucleotídicos. En ciertas de dichas realizaciones, los enlaces monoméricos en el ala son más resistentes a una o más nucleasas que los enlaces internucleotídicos naturales. En ciertas de dichas realizaciones, los enlaces monoméricos en el ala son enlaces fosforotioato (P=S). En ciertas realizaciones en las que un ala tiene más de un enlace monomérico, los enlaces monoméricos son iguales entre sí. En ciertas realizaciones en las que un ala tiene más de un enlace monomérico, los enlaces monoméricos son diferentes entre sí.

Un experto en la técnica reconocerá que las características y modificaciones tratadas anteriormente pueden usarse en cualquier combinación para preparar un ala. La siguiente tabla proporciona ejemplos no limitantes que muestran cómo se podría preparar un ala seleccionando un cierto número de monómero, modificaciones monoméricas (si las hubiera) y enlaces monoméricos dentro del ala.

Longitud

Tipo de monómero/modificaciones Enlaces monoméricos dentro del ala

1

2’MOE Ninguno

1

BNA Ninguno

1

Metilenoxi BNA Ninguno

1

ENA Ninguno

2

2’MOE P=S

2

BNA P=S

2

Metilenoxi BNA P=S

2

ENA P=S

2

2’ MOE P=O

2

BNA P=O

2

Metilenoxi BNA P=O

2

ENA F=O

3

2’ MOE P=S

3

BNA P=S

3

Metilenoxi BNA P=S

3

ENA P=S

3

2’ MOE P=O

3

BNA P=O

3

Metilenoxi BNA P=O

3

ENA P=O

En ciertas realizaciones en las que un ala comprende dos, tres o cuatro monómeros, dichos dos, tres o cuatro monómeros comprenden todos ellos las mismas modificaciones, si las hubiera. En ciertas realizaciones en las que un ala comprende dos, tres o cuatro monómeros, uno o más de dichos dos, tres o cuatro bases nucleotídicas comprende una o más

5 modificaciones que son diferentes de una o más de las modificaciones de uno o más del resto de los monómeros.

2. Ciertos huecos

En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos comprenden un hueco entre el ala en 5’ y el ala en 3’. En ciertas realizaciones, el hueco comprende cinco, seis, siete, ocho, nueve, diez, once, doce, trece o catorce monómeros. En ciertas realizaciones, los monómeros del hueco son desoxirribonucleótidos no modificados. En ciertas realizaciones,

10 los monómeros del hueco son ribonucleótidos no modificados. En ciertas realizaciones, las modificaciones del hueco (si las hubiera) tienen como resultado un compuesto antisentido que, cuando se une a su ácido nucleico diana, soporta la escisión por una RNasa, incluida, entre otras, la RNasa H.

En ciertas realizaciones, los enlaces monoméricos en el hueco son enlaces internucleotídicos naturales. En ciertas realizaciones, los enlaces monoméricos en el hueco son enlaces internucleotídicos no naturales. En ciertas de dichas

15 realizaciones, los enlaces monoméricos en el hueco son más resistentes a una o más nucleasas que los enlaces internucleotídicos naturales. En ciertas de dichas realizaciones, los enlaces monoméricos en el hueco son enlaces fosforotioato (P=S). En ciertas realizaciones, los enlaces monoméricos en el hueco son iguales entre sí. En ciertas realizaciones, los enlaces monoméricos en el hueco no son todos iguales.

Un experto en la técnica reconocerá que las características y modificaciones tratadas anteriormente pueden usarse en cualquier combinación para preparar un hueco. La siguiente tabla proporciona ejemplos no limitantes que muestran cómo se podría preparar un hueco seleccionando un cierto número de monómeros, modificaciones monoméricas (si las hubiera) y enlaces monoméricos dentro del hueco.

Longitud

Tipo de monómero/modificaciones Enlaces monoméricos dentro del hueco

5

ADN P=S

6

ADN P=S

7

ADN P=S

8

ADN P=S

9

ADN P=S

10

ADN P=S

11

ADN P=S

12

ADN P=S

13

ADN P=S

14

ADN P=S

6

ADN P=O

7

ADN P=O

8

ADN P=O

9

ADN P=O

10

ADN P=O

11

ADN P=O

12

ADN P=O

8

ARN P=S

9

ARN P=S

10

ARN P=S

11

ARN P=S

12

ARN P=S

5 3. Ciertos compuestos oligoméricos antisentido con huecos

Un experto en la técnica reconocerá que se pueden seleccionar las alas y los huecos tratados anteriormente y después combinar en diversas combinaciones para generar compuestos oligoméricos con huecos, incluidos, entre otros, compuestos oligoméricos antisentido con huecos y oligonucleótidos antisentido con huecos. Las características (longitud, modificaciones, enlaces) del ala en 5’ y del ala en 3’ pueden seleccionarse de forma independiente entre sí. Las

10 características del hueco incluyen al menos una diferencia en la modificación en comparación con las características del ala en 5’ y al menos una diferencia en comparación con las características del ala en 3’ (es decir, debe haber al menos una diferencia en la modificación entre regiones adyacentes para distinguir dichas regiones adyacentes entre sí). Las características del hueco pueden, por otro lado, seleccionarse de forma independiente.

En ciertas realizaciones, los enlaces monoméricos en un ala son enlaces monoméricos dentro del hueco son iguales. En

15 ciertas realizaciones, los enlaces monoméricos en un ala son enlaces monoméricos dentro del hueco son diferentes. En ciertas de dichas realizaciones, el enlace monomérico que une el ala y el hueco es igual que los enlaces monoméricos dentro del ala. En ciertas realizaciones, el enlace monomérico que une el ala y el hueco es igual que los enlaces monoméricos dentro del hueco. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos tienen enlaces uniformes a lo largo del compuesto. En ciertas de dichas realizaciones, todos los enlaces son enlaces fosforotioato (P=S).

Un experto en la técnica reconocerá que las alas en 3’, las alas en 5’, los huecos y los enlaces tratados anteriormente pueden usarse en cualquier combinación para preparar un gápmero. La siguiente tabla proporciona ejemplos no limitantes que muestran cómo se podría preparar un gápmero seleccionando un cierto número de ala en 5’, un hueco, un ala en 3’ y ciertos enlaces que unen el hueco y cada ala.

Ala en 5’

Puente en 5’ Hueco Puente en 3’ Ala en 3’

Longitud

Monómero Enlace Enlace Longitud Monómero Enlace Enlace Longitud Monómero Enlace

2

MOE P=S P=S 6 ADN P=S P=S 2 MOE P=S

2

BNA P=S P=O 8 ADN P=O P=S 3 BNA P=S

1

MOE Ninguno P=S 10 ADN P=S P=S 1 MOE P=S

2

MOE P=S P=S 8 ARN P=S P=S 2 MOE P=S

3

Metilenoxi BNA P=S P=S 8 ARN P=S P=S 3 MOE P=S

3

ADN P=O P=O 10 ARN P=S P=O 3 2’OH P=O

2

2-F P=S P=S 5 ARN P=S P=S 2 2’-F P=S

1

MOE P=O P=S 5 ADN P=O P=S 4 MOE P=S

En ciertas realizaciones, los compuestos oligoméricos descritos en el presente documento pueden comprender de

10 aproximadamente 8 a aproximadamente 16, preferentemente de 9 a 15, más preferentemente de 9 a 14, más preferentemente de 10 a 14 monómeros (es decir, de aproximadamente 8 a aproximadamente 16 monómeros unidos). Un experto en la técnica apreciará que esto comprende compuestos antisentido de 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 o 16 bases nucleotídicas. En ciertas realizaciones, los compuestos oligoméricos son compuestos antisentido.

En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos tienen una longitud de 8 bases nucleotídicas.

15 En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos tienen una longitud de 9 bases nucleotídicas.

En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos tienen una longitud de 10 bases nucleotídicas.

En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos tienen una longitud de 11 bases nucleotídicas.

En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos tienen una longitud de 12 bases nucleotídicas.

En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos tienen una longitud de 13 bases nucleotídicas.

20 En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos tienen una longitud de 14 bases nucleotídicas.

En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos tienen una longitud de 15 bases nucleotídicas.

En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos tienen una longitud de 16 bases nucleotídicas.

En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos tienen una longitud de 8 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos tienen una longitud de 9 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos 25 antisentido cortos tienen una longitud de 10 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos tienen una longitud de 11 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos tienen una longitud de monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos tienen una longitud de 13 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos tienen una longitud de 14 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos tienen una longitud de 15 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos

30 antisentido cortos tienen una longitud de 16 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos comprenden de 9 a 15 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos comprenden de 10 a 15 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos comprenden de 12 a 14 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos comprenden de 12 a 14 nucleótidos o nucleósidos.

Un experto en la técnica e informado por los compuestos antisentido cortos ilustrados en el presente documento podrá, sin experimentación indebida, identificar otros compuestos antisentido cortos.

En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos comprenden un hueco flanqueado por más de un ala por ambos lados. Por tanto, en ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto comprende dos o más alas en 5’ y dos o más alas en 3’. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto comprende un alas en 5’ y dos o más alas en 3’. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto comprende un ala en 3’ y dos o más alas en 5’. Ciertas de dichas realizaciones comprende, por ejemplo, las regiones siguientes: una primera ala en 5’- un puente- una segunda ala en 5’- un puente – un hueco – un puente – una segunda ala en 3’ – un puente – una primera ala en 3’. En dichas realizaciones, cada región tiene al menos una diferencia en la modificación cuando se compara con su región adyacente. Por tanto, en dichas realizaciones, la segunda ala en 5’ y la segunda ala en 3’, cada una de forma independiente, comprenden una o más diferencias en la modificación cuando se compara con el hueco y cuando se compara con la primera ala en 5’ y con la primera ala en 3’- En dichas realizaciones, las modificaciones de la primera ala en 3’ y con la primera ala en 5’ pueden ser cada una o ambas iguales o diferentes de las modificaciones del hueco, si las hubiera.

4. Ciertos grupos conjugados

En un aspecto, los compuestos oligoméricos están modificados mediante unión covalente de uno o más grupos conjugados. En general, los grupos conjugados modifican una o más propiedades del compuesto oligomérico unido incluidas, entre otras, farmacodinámica, farmacocinética, unión, absorción, distribución celular, captación celular, carga y aclaramiento. Los grupos conjugados se usan rutinariamente en las técnicas químicas y están unidos directamente o mediante un resto de unión o grupo de unión opcional a un compuesto parental, tal como un compuesto oligomérico. Una lista preferida de grupos conjugados incluye, sin limitaciones, intercalantes, moléculas indicadoras, poliaminas, poliamidas, polietilenglicoles, tioéteres, poliésteres, colesteroles, tiocolesteroles, restos ácido cólico, folato, lípidos, fosfolípidos, biotina, fenazina, fenantridina, antraquinona, adamantano, acridina, fluoresceínas, rodaminas, cumarinas y pigmentos.

Grupos conjugados preferidos en la presente divulgación incluyen restos lipídicos, tales como resto colesterol ((Letsinger y col., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1989, 86, 6553); ácido cólico (Manoharan y col., Bioorg. Med. Chem. Lett., 1994, 4, 1053); un tioéter, por ejemplo hexil-S-tritiltiol (Manoharan y col., Ann. N.Y. Acad. Sci., 1992, 660, 306; Manoharan y col., Bioorg. Med. Chem. Let., 1993, 3, 2765); un tiocolesterol (Oberhauser y col., Nucl. Acids Res., 1992, 20, 533); una cadena alifática, por ejemplo residuos de dodecandiol o undeciloyl (Saison-Hehmoaras y col., EMBO J., 1991, 10, 111; Kabanov y col., FEBS Lett., 1990, 259, 327; Svinarchuk y col., Biochimie, 1993, 75, 49); un fosfolípdo, por ejemplo, dihexadecil-racglicerol o trietilamonio-1,2-di-O-hexadecil-rac-glicero-3-H-fosfonato (Manoharan y col., Tetrahedron Lett., 1995, 36, 3651; Shea y col., Nucl. Acids Res., 1990, 18, 3777); una poliamina o una cadena de polietilenglicol (Manoharan y col., Nucleosides & Nucleotides, 1995, 14, 969); ácido adamantano acético (Manoharan y col., Tetrahedron Lett., 1995, 36, 3651); un resto palmitilo (Mishra y col., Biochim. Biophys. Acta, 1995, 1264, 229); o u resto octadecilamina o hexilaminocarboniloxicolesterol (Crooke y col., J. Pharmacol: Exp. Ther., 1996, 277, 923).

Grupos de unión o restos de unión bifuncionales, tales como los conocidos en la técnica, son adecuados para los compuestos divulgados en el presente documento. Los grupos de unión son útiles para la unión de grupos químicos funcionales, grupos conjugados, grupos indicadores y otros grupos para sitios selectivos en un compuesto parental, tal como, por ejemplo, un compuesto oligomérico. En general, un resto de unión bifuncional comprende un resto hidrocarbilo que tiene dos grupos funcionales. Uno de los grupos funcionales se selecciona de modo que se una a una molécula parental o compuesto de interés y el otro se selecciona de modo que se una esencialmente a cualquier grupo seleccionado, tal como un grupo químico funcional o un grupos conjugado. En algunas realizaciones, el ligador comprende una estructura de cadena o un oligómero de unidades repetidas, tales como unidades de etilenglicol o aminoácido. Ejemplos de grupos funcionales que se usan de forma rutinaria en un resto de unión bifuncional incluyen, entre otros, electrófilos para reaccionar con grupos nucleófilos y nucleófilos para reaccionar con grupos electrófilos. En algunas realizaciones, restos de unión bifuncionales incluyen amino, hidroxilo, ácido carboxílico, tiol, insaturaciones (p. ej., dobles o triples enlaces) y similares. Algunos ejemplos no limitantes de restos de unión bifuncionales incluyen ácido 8-amino-3,6dioxaoctanoico (ADO), 4-(N-maleimidometil) ciclohexan-1-carboxilato de succinimidilo (SMCC) y ácido 6-aminohexanoico (AHEX o AHA). Otros grupos de unión incluyen, entre otros, alquilo C1-C10 sustituido, alquenilo C2-C10 sustituido o insustituido o alquinilo C2-C10 sustituido o insustituido, en los que una lista no limitante de grupos sustituyentes preferidos incluyen hidroxilo, amino, alcoxi, carboxi, bencilo, fenilo, nitro, tiol, tioalcoxi, halógeno, alquilo, arilo, alquenilo y alquinilo.

5. Síntesis, purificación y análisis

La oligomerización de nucleósidos y nucleótidos modificados y no modificados se puede realizar de forma rutinaria de acuerdo con los procedimientos de la bibliografía (Protocols for Oligonucleotides and Analogs, Ed. Agrawal (1993), Humana Press) y/o ARN (Scaringe, Methods (2001), 23, 206-217. Gait y col., Applications of Chemically synthesized RNA in RNA: Protein Interactions, Ed. Smith (1998), 1-36. Gallo y col., Tetrahedron (2001), 57, 5707-5713).

Los compuestos oligoméricos divulgados en el presente documento pueden fabricarse de forma conveniente y rutinaria a través de la técnica bien conocida de la síntesis en fase sólida. El equipo para dicha síntesis se comercializa en diferentes proveedores incluidos, por ejemplo, Applied Biosystems (Foster City, CA). También se puede emplear adicionalmente o como alternativa cualquier otro medio para dicha síntesis. Es bien conocido el uso de técnicas similares para preparar oligonucleótidos tales como fosforotioatos y derivados alquilados. La divulgación no está limitada por el procedimiento de la síntesis de compuestos antisentido.

5 Los expertos en la técnica conocen procedimientos de purificación y análisis de compuestos oligoméricos. Los procedimientos de análisis incluyen electroforesis capilar (EC) y espectroscopia de masas por electronebulización. Dichos procedimientos de síntesis y análisis pueden realizarse en placas de múltiples pocillos. El procedimiento de la divulgación no está limitado por el procedimiento de la purificación de oligómeros.

D. Antisentido

10 Los mecanismos antisentido son todos aquéllos que implican la hibridación de un compuesto con un ácido nucleico diana, en los que el resultado o efecto de la hibridación es la degradación de la diana o la ocupación de la diana con la detención de la maquinaria celular que implica, por ejemplo, transcripción o corte y empalme.

U tipo de mecanismo antisentido que implica la degradación diana incluye una RNasa H. La RNasa H es una endonucleasa celular que escinde la hebra de ARN de un dúplex ARN:ADN. En la técnica se sabe que los compuestos

15 antisentido monocatenarios que son "similares a ADN" provocan actividad de RNasa H en células de mamífero. Por tanto, la activación de la RNasa H da lugar a la escisión del ARN diana, de modo que se potencia considerablemente la eficiencia de la inhibición de la expresión génica mediada por oligonucleótidos similares a ADN.

En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido modificados químicamente tienen una afinidad mayor por los ARN diana que los ADN no modificados. En ciertas de dichas realizaciones, dicha afinidad mayor proporciona a su vez mayor

20 potencia, lo que permite la administración de dosis menores de dichos compuestos, menor potencial de toxicidad y mejora del índice terapéutico y menor costes globales de la terapia.

La presente revelación demuestra que la incorporación de nucleótidos y nucleósidos de alta afinidad químicamente modificados en compuestos antisentido permite el diseño de compuestos antisentido cortos de una longitud de 8-16 bases nucleotídicas útiles para la reducción de los ARN diana y/o las proteínas diana en células, tejidos y animales, incluidos,

25 entre otros, seres humanos con mayor potencia y mejor índice terapéutico. Por tanto, en ciertas realizaciones, en el presente documento se divulgan compuestos antisentido que comprenden modificaciones en nucleótidos de alta afinidad útiles para reducir un ARN diana in vivo. Ciertos de dichos compuestos antisentido cortos son eficaces a dosis menores que los compuestos antisentido descritos anteriormente, lo que permite una reducción de la toxicidad y los costes de tratamiento. Además, ciertos compuestos antisentido cortos tienen mayor potencial para dosificación oral.

30 Para abordar la necesidad de compuestos antisentido más potentes, en el presente documento se divulgan compuestos antisentido cortos (de 8 a 16, preferentemente de 9 a 15, más preferentemente de 9 a 14, más preferentemente de 10 a 14 nucleótidos de longitud) con mayor actividad in vivo respecto a los compuestos más largos. Ciertos compuestos antisentido cortos son compuestos gápmeros que comprenden nucleósidos químicamente modificados de alta afinidad en los extremos 3' y 5' (alas) del compuesto. En ciertas realizaciones, la adición de nucleótidos modificados de alta afinidad

35 permite que los compuestos antisentido sean activos, o específicos, contra, de, su ARN diana objetivo in vivo a pesar de tener una longitud más corta. En el presente documento se contemplan compuestos antisentido en los que cada una de las alas comprende de forma independiente de 1 a 3 nucleótidos modificados de alta afinidad. En ciertas realizaciones, las modificaciones de alta afinidad son modificaciones de azúcar. Los nucleótidos modificados de alta afinidad incluyen, entre otros, BNA u otros nucleótidos modificados en 2’, tales como nucleótidos 2’-MOE. También se contemplan compuestos

40 antisentido cortos que tienen al menos un enlace internucleotídico modificado, tal como un enlace internucleotídico fosforotioato. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos de la presente divulgación pueden tener todos los enlaces internucleotídicos de fosforotioato. Los compuestos antisentido cortos comprenden, opcionalmente, un grupo conjugado. Como se muestra en el presente documento, los compuestos tienen mayor afinidad por ADN diana que por ADN y son significativamente más potentes in vivo, como se demuestra mediante la reducción del ARNm diana así como

45 la mejora de una diversidad de indicaciones de enfermedad.

Como se usa en el presente documento, un ARN que está implicado en la regulación del metabolismo o aclaramiento de la glucosa, el metabolismo de los lípidos, el metabolismo del colesterol o el metabolismo de la insulina es cualquier ARN implicado en las vías bioquímicas que regulan estos procesos. Dichos ARN son bien conocidos en la técnica. Ejemplos de genes diana incluyen, entre otros, ApoB-100 (también conocida como APOB; antígeno Ag(x); apoB-48; apolipoproteína B;

50 apolipoproteína B-100; apolipoproteína B-48) y GCGR (también conocido como el receptor del glucagón, GR), CRP, DGAT2, GCCR, PCSK9, PTEN, PTP1B, SGLT2, y SOD1

1. Modulación de la expresión diana

En ciertas realizaciones, se identifica una diana y se diseñan oligonucleótidos antisentido para modular dicha diana o su expresión. En ciertas realizaciones, el diseño de un compuesto oligomérico para una molécula de ácido nucleico diana puede ser un procedimiento de múltiples etapas. Normalmente el procedimiento comienza con la identificación de una proteína diana cuya actividad se tiene que modular y, después, la identificación del ácido nucleico cuya expresión produce la proteína diana. En ciertas realizaciones, el diseño de un compuesto antisentido da lugar a un compuesto antisentido que puede hibridar con la molécula de ácido nucleico diana. En ciertas realizaciones, el compuesto antisentido es un oligonucleótido antisentido o un oligonucleósido antisentido. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido y un ácido nucleico diana son complementarios entre sí. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido es perfectamente complementario de un ácido nucleico diana. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido incluye un apareamiento erróneo. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido incluye dos apareamientos erróneos. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido incluye tres o más apareamientos erróneos.

La modulación de la expresión de un ácido nucleico diana se puede conseguir mediante la alteración de cualquier número de funciones del ácido nucleico. En ciertas realizaciones, las funciones del ARN que se van a modular incluyen, entre otras, funciones de translocación, que incluyen, entre otras, translocación del BNA a un sitio de traducción de proteínas, translocación del ARN a sitios dentro de la célula que están lejos del sitio de la síntesis de ARN, y traducción de proteínas a partir del ARN, Las funciones de procesamiento de ARN que se pueden modular incluye, entre otras, corte y empalme del ARN para dar una o más especies de ARN, tapar los extremos del ARN, maduración en 3’ del ARN y actividad catalítica o formación de complejos que implican al ARN que se pueden unirse o ser facilitados por el ARN, La modulación de la expresión puede tener como resultado el incremento de los niveles de una o más especies de ácido nucleico o la disminución de los niveles de una o más especies de ácido nucleico, bien temporalmente o a un nivel neto en equilibrio. Por tanto, en una realización, modulación de la expresión puede significar aumentar o disminuir los niveles de ARN o de proteínas dianas. En otra realización, modulación de la expresión puede significar aumentar o disminuir uno o más productos de corte y empalme del ARN o un cambio en la proporción de dos o más productos de corte y empalme.

En ciertas realizaciones, la expresión de un gen diana se modula usando un compuesto oligomérico que comprende de aproximadamente 8 a aproximadamente 16, preferentemente de 9 a 15, más preferentemente de 9 a 14, más preferentemente de 10 a 14 monómeros (es decir, de aproximadamente 8 a aproximadamente 16 monómeros unidos). Un experto en la técnica apreciará que esto comprende procedimientos de modulación de la expresión de un gen diana usando uno o más compuestos antisentido de 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 o 16 bases nucleotídicas.

En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de un gen diana comprende usar un compuesto antisentido corto que tiene 8 bases nucleotídicas de longitud. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de un gen diana comprende usar un compuesto antisentido corto que tiene 9 bases nucleotídicas de longitud. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de un gen diana comprende usar un compuesto antisentido corto que tiene 8 bases nucleotídicas de longitud. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de un gen diana comprende usar un compuesto antisentido corto que tiene 10 bases nucleotídicas de longitud. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de un gen diana comprende usar un compuesto antisentido corto que tiene 10 bases nucleotídicas de longitud. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de un gen diana comprende usar un compuesto antisentido corto que tiene 11 bases nucleotídicas de longitud. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de un gen diana comprende usar un compuesto antisentido corto que tiene 12 bases nucleotídicas de longitud. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de un gen diana comprende usar un compuesto antisentido corto que tiene 13 bases nucleotídicas de longitud. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de un gen diana comprende usar un compuesto antisentido corto que tiene 14 bases nucleotídicas de longitud. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de un gen diana comprende usar un compuesto antisentido corto que tiene 15 bases nucleotídicas de longitud. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de un gen diana comprende usar un compuesto antisentido corto que tiene 16 bases nucleotídicas de longitud.

En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de la expresión un gen diana comprenden el uso de un compuesto antisentido corto que comprende de 9 a1 5 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de la expresión un gen diana comprenden el uso de un compuesto antisentido corto que comprende de 10 a1 5 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de la expresión un gen diana comprenden el uso de un compuesto antisentido corto que comprende de 12 a14 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de la expresión un gen diana comprenden el uso de un compuesto antisentido corto que comprende 12 o14 nucleótidos o nucleósidos.

2. Hibridación

En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido hibridan específicamente cuando hay un grado suficiente de complementariedad para evitar la unión inespecífica del compuesto antisentido con secuencias de un ácido nucleico no diana en condiciones en las que se desea unión específica, es decir en condiciones fisiológicas en el caso de los ensayos in vivo o tratamiento terapéutico, y en las condiciones en las que se realizan los ensayos en el caso de los ensayos in vitro.

Como se usa en el presente documento, “condiciones rigurosas de hibridación” o “condiciones rigurosas” se refiere a condiciones en las cuales un compuesto antisentido hibrida con su secuencia diana pero con un número mínimo de otras secuencias. Las condiciones rigurosas son dependientes de la secuencia y serán diferentes en circunstancias diferentes y “condiciones rigurosas” en las que los compuestos antisentido hibridan con una secuencia diana vienen determinadas por la naturaleza y la composición de los compuestos antisentido y de los ensayos en los que se están investigando.

3.

Complementariedad

En la técnica se entiende que la incorporación de modificaciones de afinidad en el nucleótido puede hacer que se produzca un mayor número de apareamientos erróneos en comparación con un compuesto no modificado. De forma similar, ciertas secuencias oligonucleotídicas pueden ser más tolerantes a los apareamientos erróneos que otras secuencias oligonucleotídicas. Un experto en la técnica es capaz de determinar un número adecuado de apareamientos erróneos entre oligonucleótidos o entre un oligonucleótido y un ácido nucleico diana, tal como mediante la determinación de la temperatura de fusión (Tf). Tf o Tf se pueden calcular mediante técnicas familiares para un experto en la técnica. Por ejemplo, las técnicas descritas en Freier y col. (Nucleic Acids Research, 1997, 25, 22: 4429-4443) permiten a un experto en la técnica evaluar en las modificaciones nucleotídicas su capacidad para incrementar la temperatura de fusión de un dúplex ARN:ADN.

4.

Identidad

Los compuestos antisentido, o una porción de los mismos, pueden tener un porcentaje definido de identidad con una SEC ID Nº o un compuesto que tenga un número Isis específico. Como se usa en el presente documento, una secuencia es idéntica a la secuencia divulgada en el presente documento si tiene la misma capacidad de apareamiento de bases nucleotídicas. Por ejemplo, un ARN que contiene uracilo en lugar de timidina en las secuencias divulgadas de los compuestos descritos en el presente documento se consideraría idéntico, ya que ambos se aparearían con adenina. Esta identidad puede estar a lo largo de toda la longitud del compuesto oligomérico o en una porción del compuesto antisentido

(p. ej., las bases nucleotídicas 1-20 de un compuesto de 27 unidades pueden compararse con un compuesto de 20 unidades para determinar el porcentaje de identidad del compuesto oligomérico con la SEC ID Nº. Los expertos en la técnica entienden que un compuesto antisentido no tiene que tener una secuencia idéntica a la de los descritos en el presente documento para funcionar de un modo similar al compuesto antisentido descrito en el presente documento. En el presente documento también se divulgan versiones más cortas de los compuestos antisentido enseñados en el presente documento o versiones no idénticas de los compuestos antisentido enseñados en el presente documento. Las versiones no idénticas son aquéllas en las que cada base no tiene la misma actividad de apareamiento que los compuestos antisentido enseñados en el presente documento. Las bases no tienen la misma actividad de apareamiento por ser más cortas o por tener al menos un sitio abásico. Como alternativa, una versión no idéntica puede incluir al menos una base sustituida con una base diferente con distinta actividad de apareamiento (p. ej., G puede estar sustituida por C, A o T). El porcentaje de identidad se calcula de acuerdo con el número de bases que tienen idéntico apareamiento de bases correspondiente a la SEC ID Nº o al compuesto antisentido con el que se está comparando. Las bases no idénticas pueden estar adyacentes, dispersas por el oligonucleótido o ambas cosas.

Por ejemplo, un compuesto de 16 unidades que tiene la misma secuencia que las bases nucleotídicas 2-17 es un 80% idéntico al compuesto de 20 unidades. Como alternativa, un compuesto de 20 unidades que contiene cuatro bases nucleotídicas no idénticas al compuesto de 20 unidades es también un 80% idéntico al compuesto de 20 unidades. Un compuesto de 14 unidades que tiene la misma secuencia que las bases nucleotídicas 1-14 de un compuesto de 18 unidades es un 78% idéntico al compuesto de 18 unidades. Dichos cálculos entran dentro de la capacidad de los expertos en la técnica.

El porcentaje de identidad se basa en el porcentaje de bases nucleotídicas en la secuencia original presentes en una porción de la secuencia modificada. Por tanto, un compuesto antisentido de 30 bases nucleotídicas que comprende la secuencia completa de la complementaria de un segmento diana activo de 20 bases nucleotídicas tendría una porción de identidad del 100% con el complementario del segmento diana activo de 20 bases nucleotídicas, al tiempo que además comprende una porción adicional de 10 bases nucleotídicas. En el contexto de la presente descripción, el complementario de un segmento diana activo puede constituir una única porción. En realizaciones preferidas, los oligonucleótidos divulgados en el presente documento son al menos 80%, al menos 85%, al menos 90%, al menos 95%, al menos 96%, al menos 97%, al menos 98%, al menos 99% o 100% idénticos a al menos una porción del complementario de los segmentos diana activos presentados en el presente documento.

E. Ácidos nucleicos, regiones y segmentos diana

En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos pueden diseñarse de modo que estén dirigidos a cualquier ácido nucleico diana. En ciertas realizaciones, el ácido nucleico diana codifica una diana que es clínicamente relevante. En dichas realizaciones, la modulación del ácido nucleico diana tiene como resultado un beneficio clínico. Ciertos ácidos nucleicos diana incluyen, entre otros, los ácidos nucleicos diana ilustrados en la Tabla 1.

En ciertas realizaciones, un ácido nucleico es una molécula de ácido nucleico que codifica ApoB. Moléculas de ácido nucleico que codifican ApoB incluyen, sin limitaciones, la SEC ID Nº 1 y SEC ID NO: 2.

En ciertas realizaciones, un ácido nucleico es una molécula de ácido nucleico que codifica SGLT2. Moléculas de ácido nucleico que codifican SGLT2 incluyen, sin limitaciones, la SEC ID Nº 3.

En ciertas realizaciones, un ácido nucleico es una molécula de ácido nucleico que codifica PCSK9. Moléculas de ácido nucleico que codifican PCSK9 incluyen, sin limitaciones, la SEC ID Nº 4.

5 En ciertas realizaciones, un ácido nucleico es una molécula de ácido nucleico que codifica SOD1. Moléculas de ácido nucleico que codifican SOD1 incluyen, sin limitaciones, la SEC ID Nº 5.

En ciertas realizaciones, un ácido nucleico es una molécula de ácido nucleico que codifica CRP. Moléculas de ácido nucleico que codifican CRP incluyen, sin limitaciones, la SEC ID Nº 6.

En ciertas realizaciones, un ácido nucleico es una molécula de ácido nucleico que codifica GCCR. Moléculas de ácido 10 nucleico que codifican GCCR incluyen, sin limitaciones, la SEC ID Nº 7 y SEC ID NO: 8.

En ciertas realizaciones, un ácido nucleico es una molécula de ácido nucleico que codifica GCGR. Moléculas de ácido nucleico que codifican GCGR incluyen, sin limitaciones, la SEC ID Nº 9.

En ciertas realizaciones, un ácido nucleico es una molécula de ácido nucleico que codifica DGAT2. Moléculas de ácido nucleico que codifican DGAT2 incluyen, sin limitaciones, la SEC ID Nº 10.

15 En ciertas realizaciones, un ácido nucleico es una molécula de ácido nucleico que codifica PTP1B. Moléculas de ácido nucleico que codifican PTP1B incluyen, sin limitaciones, la SEC ID Nº 11 y SEC ID NO: 12.

En ciertas realizaciones, un ácido nucleico es una molécula de ácido nucleico que codifica PTEN. Moléculas de ácido nucleico que codifican PTEN incluyen, sin limitaciones, la SEC ID Nº 14 o SEC ID Nº: 15.

Tabla 1: Ciertos ácidos nucleicos diana

Diana

Especie Número de registro en GENBANK® SEC ID Nº

ApoB

Ser humano NM_000384.1 1

ApoB

Ratón XM_137955.5 2

SGLT2

Ser humano NM_003041.1 3

PCSK9

Ser humano NM_174936.2 4

SOD1

Ser humano X02317.1 5

CRP

Ser humano NM_000567.1 6

GCCR

Ratón BC031885.1 7

GCCR

Ser humano Nucleótidos 1 a 10600 de AC012634 8

GCGR

Ser humano NM_000160.1 9

DGAT2

Ser humano NM_032564.2 10

PTP1B

Ser humano NM_002827.2 11

PTP1B

Ser humano Nucleótidos 1417800 a 1425600 de NT 011362.9 12

PTEN

Ratón U92437.1 13

PTEN

Ser humano NM_000314.4 14

PTEN

Ser humano Nucleótidos 8063255 a 8167140 de NT_033890.3 15

El procedimiento de apuntar a una diana incluye la determinación de al menos una región, segmento o sito diana dentro del ácido nucleico diana para que se produzca la interacción antisentido de modo que tenga lugar el efecto deseado.

En ciertas realizaciones, el nucleótido más en 5’ de una región diana es el sitio diana en 5' de un compuesto antisentido corto y el nucleótido más en 3’ de una región diana es el sitio diana en 3’ del mismo compuesto antisentido corto. En ciertas realizaciones, el nucleótido más en 5’ de una región diana es el sitio diana en 5' de un compuesto antisentido corto y el nucleótido más en 3’ de una región diana es el sitio diana en 3’ de un compuesto antisentido corto diferente. En ciertas realizaciones, una región diana comprende una secuencia nucleotídica dentro de 10, 15 o 20 nucleótidos de un sitio diana en 5’ o un sitio diana en 3’.

En ciertas realizaciones, una región diana es una región estructuralmente definida del ácido nucleico. Por ejemplo, en ciertas de dichas realizaciones, una región diana puede abarcar una 3’ UTR, una 5’ UTR, un exón, un intrón, una región codificadora, una región de inicio de la traducción, una región de terminación de la traducción u otra región de ácido nucleico definida.

Las localizaciones sobre el ácido nucleico diana definido por tener uno o más compuestos antisentido cortos activos diana se denominan ”segmentos diana activos”. En ciertas realizaciones, el ácido nucleico diana que tiene uno o más compuestos antisentido cortos activos diana es ARN diana. Cuando un segmento diana activo se define por múltiples compuestos antisentido cortos, los compuestos están separados preferentemente por no más de aproximadamente 10 nucleótidos sobre la secuencia diana, más preferentemente no más de aproximadamente 5 nucleótidos sobre la secuencia diana, incluso más preferentemente los compuestos antisentido cortos son contiguos, más preferentemente los compuestos antisentido cortos se solapan. Puede haber una considerable variación de la actividad (p. ej., definida por el porcentaje de inhibición) de los compuestos antisentido cortos dentro de un segmento diana activo. Los compuestos antisentido cortos activos son aquéllos que modulan la expresión de su ácido nucleico diana, incluidos, entre otros, un ARN diana. Los compuestos antisentido cortos activos inhiben la expresión de su ARN diana al menos un 10%, preferentemente un 20%. En una realización preferida, al menos aproximadamente el 50%, preferentemente aproximadamente el 70% de los compuestos antisentido cortos dirigidos al segmento diana activo modulan la expresión de su ARN diana al menos un 40%. En una realización más preferida, el nivel de inhibición requerido para definir un compuesto antisentido corto activo se define en base a los resultados del cribado usado para definir los segmentos diana activos.

Un segmento diana adecuado es una porción de al menos aproximadamente 8 bases nucleotídicas de una región diana a la que está dirigido un compuesto antisentido corto activo. Los segmentos diana pueden incluir secuencias de ADN o ARN que comprenden al menos las 8 bases nucleotídicas consecutivas desde el extremo 5’ de uno de los segmentos diana ilustrativos (siendo las bases nucleotídicas restantes una tira consecutiva del mismo ADN o ARN comenzando inmediatamente antes del extremo 5' del segmento diana y continuando hasta que el ADN o ARN comprende de aproximadamente 8 a aproximadamente 16 bases nucleotídicas). Los segmentos diana también están representados por secuencias de ADN o ARN que comprenden al menos las 8 bases nucleotídicas consecutivas desde el extremo 3’ de uno de los segmentos diana ilustrativos (siendo las bases nucleotídicas restantes una tira consecutiva del mismo ADN o ARN comenzando inmediatamente después del extremo 3' del segmento diana y continuando hasta que el ADN o ARN comprende de aproximadamente 8 a aproximadamente 16 bases nucleotídicas). Se entiende que los segmentos diana antisentido pueden representados por secuencias de ADN o ARN que comprenden al menos 8 bases nucleotídicas consecutivas de una porción interna de la secuencia de un segmento diana ilustrativo y pueden extenderse en una o ambas direcciones hasta que el compuesto antisentido corto comprende de aproximadamente 8 a aproximadamente 16 bases nucleotídicas. Un experto en la técnica armado con los segmentos diana ilustrados en el presente documento podrá, sin experimentación indebida, identificar otros segmentos diana.

Una vez que se han identificado una o más regiones, segmentos o sitios diana, se escogen los compuestos antisentido cortos que son suficientemente complementarios a la diana, es decir hibridan suficientemente bien y con suficiente especificidad, para dar el efecto deseado.

Los compuestos antisentido cortos también pueden estar dirigidos a regiones de la secuencia de bases nucleotídicas diana que comprende cualquier base nucleotídica consecutiva de 8 a 16 bases nucleotídicas de longitud a lo largo de la molécula de ácido nucleico diana.

Los segmentos diana de 8 a 16 bases nucleotídicas de longitud que comprenden una tira de al menos ocho (8) bases nucleotídicas consecutivas seleccionadas del interior de los segmentos diana ilustrativos también se consideran adecuados como diana. Por tanto, los compuestos antisentido cortos también pueden abarcar 8-16 bases nucleotídicas con los segmentos identificados en el presente documento comenzando en un sitio diana en 5’ concreto. Cualquier segmento de , 9, 10, 11, o, más preferentemente, de 12, 13, 14, 15 o 16 bases nucleotídicas contiguas en un perímetro de 50, preferentemente 25, más preferentemente 16 bases nucleotídicas alrededor de estas regiones también se consideran adecuados como diana.

En otra realización, los “segmentos diana adecuados” identificados en el presente documento se pueden emplear en una criba para compuestos antisentido cortos adicionales que modulan la expresión de un ácido nucleico diana. “Moduladores” son los compuestos que disminuyen o incrementan la expresión de un ácido nucleico diana y que comprenden al menos una porción de 8 bases nucleotídicas que es complementaria a un segmento diana. El procedimiento de criba comprende las etapas de poner en contacto un segmento diana de un ácido nucleico con uno o más moduladores candidatos y seleccionar uno o más moduladores candidatos que disminuya o incremente la expresión de un ácido nucleico diana. Una vez que se ha demostrado que el modulador o moduladores candidatos diana son capaces de modular (p. ej., disminuir o aumentar) la expresión de un ácido nucleico diana, el modulador puede emplearse en estudios de investigación adicionales de la función o par usar como agente de investigación, diagnóstico o terapéutico de acuerdo con la presente divulgación.

5 Para todos los compuestos antisentido cortos tratados en el presente documento, secuencia, monómero, modificación monomérica y enlace monomérico pueden, cada uno, seleccionarse de forma independiente. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos están descritos con un motivo. En dichas realizaciones, cualquier motivo puede usarse con cualquier secuencia, la secuencia y/o el motivo se divulguen específicamente en el presente documento o no. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos comprenden modificaciones que no son adecuados para describir con un motivo (por ejemplo, los compuestos antisentido cortos que comprenden varias modificaciones y/o enlaces diferentes en varias posiciones a lo largo del compuesto). Dichas combinaciones se pueden incorporar para cualquier secuencia, se divulgue o no en el presente documento. El listado de secuencias que acompaña a esta presentación proporciona ciertas secuencias de ácido nucleico independientes de la modificación química. Aunque dicho listado identifica cada secuencia como “ARN” o “ADN”, según se requiera, en realidad dichas secuencias pueden modificarse con cualquier combinación de

15 modificaciones químicas y/o motivos.

En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos comprenden al menos un monómero modificado de alta afinidad. En ciertas realizaciones se divulgan compuestos antisentido cortos dirigidos a moléculas de ácido nucleico que codifican dianas, incluidas, entre otras, ApoB-100 (también conocida como APOB; antígeno Ag(x); apoB-48; apolipoproteína B; apolipoproteína B-100; apolipoproteína B-48). GCGR (también conocido como receptor de glucagón, GR), CRP, DGAT2, GCCR, PCSK9, PTEN, PTP1B, SGLT2, y SOD1. En ciertas de dichas realizaciones, dichos compuestos antisentido cortos están dirigidos a una molécula de ácido nucleico que codifica cualquiera de dichas dianas.

F. Ciertas dianas

En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos pueden diseñarse de modo que modulen cualquier diana. En ciertas realizaciones, la diana es clínicamente relevante. En dichas realizaciones, la modulación de la diana tiene como 25 resultado un beneficio clínico. Ciertas dianas se expresan, preferentemente, en el riñón. Ciertas dianas se expresan, preferentemente, en el hígado. Ciertas dianas se asocian con un trastorno metabólico. Ciertas dianas se asocian con un trastorno cardiovascular. En ciertas realizaciones, una diana se selecciona de: ApoB, SGLT2, PCSK9, SOD1, CRP, GCCR, GCGR, DGAT2, PTP1B y PTEN. En ciertas realizaciones, una diana se selecciona de: ApoB, SGLT2, PCSK9, SOD1, CRP, GCCR, GCGR, DGAT2 y PTP1B. En ciertas realizaciones, una diana es cualquier proteína distinta a SGLT2.

En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos exhiben in vivo una reducción del ARN diana específico del riñón y del hígado. Dicha propiedad convierte a dichos compuestos antisentido cortos en particularmente útiles para la inhibición de muchos ARN diana implicados en enfermedades metabólicas y cardiovasculares. Por tanto, en el presente documento se divulgan procedimientos de tratar trastornos metabólicos y cardiovasculares poniendo en contacto dichos tejidos renales o hepáticos con compuestos antisentido cortos dirigidos a ARN asociados con dichos trastornos. Por tanto,

35 en el presente documento también se divulgan procedimientos de mejorar cualquiera de diversas indicaciones de enfermedad metabólica o cardiovascular con los compuestos antisentido cortos de la presente divulgación.

1. ApoB

La ApoB (también conocida como apolipoproteína B-100; ApoB-100, apolipoproteína B-48; ApoB-48 y antígeno Ag(x)) es una glicoproteína grande que desempeña un papel indispensable en el ensamblaje y secreción de lípidos y en el transporte y captación mediada por receptor y liberación de distintas clases de lipoproteínas. La ApoB realiza diversas actividades, desde la absorción y procesamiento de lípidos de la dieta hasta la regulación de los niveles circulantes de lipoproteína (Davidson y Shelness, Annu. Rev Nutr.. 2000, 20, 169-193). Esta última propiedad destaca su relevancia en términos de susceptibilidad a la aterosclerosis, que se correlaciona considerablemente con la concentración ambiental de lipoproteínas que contienen ApoB (Davidson y Shelness, Annu. Rev. Nutr., 2000,20,169-193). La ApoB-100 es el principal

45 componente proteico de LDL-C y contiene el dominio requerido para la interacción de esta especie de lipoproteína con el receptor de LDL. Los niveles elevados de LDL-C son un factor de riesgo de enfermedad cardiovascular, incluida la aterosclerosis.

Definiciones

La “ApoB” es el producto génico o proteína cuya expresión se va a modular mediante la administración de un compuesto antisentido corto.

“Ácido nucleico de ApoB” significa cualquier ácido nucleico que codifica la ApoB. Por ejemplo, en ciertas realizaciones, un ácido nucleico de ApoB incluye, sin limitaciones, una secuencia de ADN que codifica ApoB, una secuencia de ARN transcrita a partir de ADN que codifica ApoB, y una secuencia de ARNm que codifica la ApoB.

“ARNm de ApoB” significa un ARNm que codifica la ApoB.

Indicaciones terapéuticas de ApoB

En ciertas realizaciones, en el presente documento se divulgan procedimientos de modular la expresión de ApoB en un individuo, que comprende administrar un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de ApoB. En ciertas realizaciones, en el presente documento se divulgan procedimientos de tratar a un individuo, que comprende administrar una o más composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de ApoB. En ciertas realizaciones, el individuo tiene hipercolesterolemia, hipercolesterolemia no familiar, hipercolesterolemia familiar, hipercolesterolemia familiar heterocigótica, hipercolesterolemia familiar homocigótica, dislipidemia mixta, aterosclerosis, un riesgo de desarrollar aterosclerosis, cardiopatía coronaria, antecedentes de cardiopatía coronaria, cardiopatía coronaria de inicio precoz, uno o más factores de riesgo de cardiopatía coronaria, diabetes de tipo II, diabetes de tipo II con dislipidemia, dislipidemia, hipertrigliceridemia, hiperlipidemia, hiperacidemia grasa, esteatosis hepática, esteatohepatitis no alcohólica o enfermedad de hígado graso no alcohólica.

Las guías para terapias hipolipemiantes se establecieron en el 2001, en el Panel de Tratamiento de adultos III (ATP III) del Programa Nacional educativo sobre colesterol de EE.UU. (NCEP) y se actualizaron en 2004 (Grundy y col., Circulation, 2004, 110, 227-239). Las guías incluyen obtener un perfil lipoproteico completo, normalmente después de ayunar durante de 9 a 12 horas, para la determinación de los niveles de LDL-C, colesterol total y HDL-C. De acuerdo con las guías más recientemente establecidas, los niveles de LDL-C de 130-159 mg/dl, 160-189 mg/dl y mayores o iguales a 190 mg/dl se consideran en el límite alto, alto y muy alto, respectivamente. Niveles de colesterol de 200-239 y mayores o iguales a 240 mg/dl se consideran límite alto y altos, respectivamente. Niveles de HCL-C inferiores a 40 mg/dl se considera bajos.

En ciertas realizaciones, se ha identificado que los individuos necesitan terapia hipolipemiante. En ciertas de dichas realizaciones, se ha identificado que los individuos necesitan terapia hipolipemiante de acuerdo con las guías establecidas en 2001 por Panel de Tratamiento de adultos III (ATP III) del Programa Nacional educativo sobre colesterol de EE.UU. (NCEP) y actualizadas en 2004 (Grundy y col., Circulation, 2004, 110, 227-239). En ciertas de dichas realizaciones, el individuo que necesita terapia hipolipemiante tiene un nivel de LDL-C superior a 190 mg/dl. En ciertas de dichas realizaciones, el individuo que necesita terapia hipolipemiante tiene un nivel de LDL-C superior a 160 mg/dl. En ciertas de dichas realizaciones, el individuo que necesita terapia hipolipemiante tiene un nivel de LDL-C superior a 130 mg/dl. En ciertas de dichas realizaciones, el individuo que necesita terapia hipolipemiante tiene un nivel de LDL-C superior a 100 mg/dl. En ciertas de dichas realizaciones, el individuo que necesita terapia hipolipemiante debe mantener el nivel de LDLC por debajo de 160 mg/dl. En ciertas de dichas realizaciones, el individuo que necesita terapia hipolipemiante debe mantener el nivel de LDL-C por debajo de 130 mg/dl. En ciertas de dichas realizaciones, el individuo que necesita terapia hipolipemiante debe mantener el nivel de LDL-C por debajo de 100 mg/dl. En ciertas de dichas realizaciones, el individuo debe mantener el nivel de LDL-C por debajo de 70 mg/dl.

En ciertas realizaciones, en el presente documento se divulgan procedimientos para reducir la ApoB en un individuo, En ciertas realizaciones, en el presente documento se divulgan procedimientos para reducir en un individuo los niveles de lipoproteínas que contienen ApoB. En ciertas realizaciones, en el presente documento se divulgan procedimientos para reducir el nivel de LDL-C en un individuo, En ciertas realizaciones, en el presente documento se divulgan procedimientos para reducir el nivel de VLDL-C en un individuo, En ciertas realizaciones, en el presente documento se divulgan procedimientos para reducir el nivel de IDL-C en un individuo. En ciertas realizaciones, en el presente documento se divulgan procedimientos para reducir el nivel de no HDL-C en un individuo. En ciertas realizaciones, en el presente documento se divulgan procedimientos para reducir Lp(a) en un individuo, En ciertas realizaciones, en el presente documento se divulgan procedimientos para reducir los triglicéridos en suero en un individuo. En ciertas realizaciones, en el presente documento se divulgan procedimientos para reducir los triglicéridos hepáticos en un individuo. En ciertas realizaciones, en el presente documento se divulgan procedimientos para reducir el nivel de Ox-LDL-C en un individuo. En ciertas realizaciones, en el presente documento se divulgan procedimientos para reducir las partículas pequeñas de LDL en un individuo. En ciertas realizaciones, en el presente documento se divulgan procedimientos para reducir las partículas pequeñas de VLDL en un individuo. En ciertas realizaciones, en el presente documento se divulgan procedimientos para reducir los fosfolípidos en un individuo. En ciertas realizaciones, en el presente documento se divulgan procedimientos para reducir los fosfolípidos oxidados en un individuo.

En ciertas realizaciones, en el presente documento se divulgan procedimientos para reducir la concentración de Ox-LDL-C en un sujeto. En ciertas de dichas realizaciones, la reducción de ApoB, LDL-C, VLDL-C, IDL-C, colesterol total, no-HDL-C, Lp(a), triglicéridos u Ox-LDL-C se selecciona de forma independiente de al menos 10%, al menos 15%, al menos 20%, al menos 25%, al menos 30%, al menos 35%, al menos 40%, al menos 45%, al menos 50%, al menos 55%, al menos 60%, al menos 65%, al menos 70%, al menos 75%, al menos 80%, al menos 85%, al menos 90%, al menos 95% y al menos 100%. En ciertas de dichas realizaciones, la reducción de ApoB, LDL-C, VLDL-C, IDL-C, colesterol total, no-HDL-C, Lp(a), triglicéridos u Ox-LDL-C se selecciona de forma independiente de al menos 20%, al menos 30%, al menos 40%, al menos 50%, al menos 60% y al menos 70%. En ciertas de dichas realizaciones, la reducción de ApoB, LDL-C, VLDL-C, IDL-C, colesterol total, no-HDL-C, Lp(a), triglicéridos u Ox-LDL-C se selecciona de forma independiente de al menos 40%, al menos 50%, al menos 60%, y al menos 70%.

En ciertas realizaciones, en el presente documento se divulgan procedimientos para elevar la concentración de HDL-C en un sujeto.

En ciertas realizaciones, los procedimientos divulgados en el presente documento no reducen los niveles de HDL-C. En ciertas realizaciones, los procedimientos divulgados en el presente documento no dan lugar a la acumulación de lípidos en el hígado. En ciertas realizaciones, los procedimientos divulgados en el presente documento no `producen esteatosis hepática.

En ciertas realizaciones, en el presente documento se divulgan procedimientos para reducir la concentración de ApoB en un sujeto al tiempo que reducen los efectos secundarios asociados con el tratamiento. En ciertas realizaciones, un efecto secundario es toxicidad hepática. En ciertas realizaciones, un efecto secundario es una función hepática anómala. En ciertas realizaciones, un efecto secundario es elevación de los niveles de alanina aminotransferasa (ALT). En ciertas realizaciones, un efecto secundario es elevación de los niveles de aspartato aminotransferasa (AST).

En ciertas realizaciones, en el presente documento se divulgan procedimientos para reducir la concentración de ApoB en un sujeto que no alcanza los niveles diana de LDL-C como resultado de la terapia hipolipemiante. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de ApoB es el único agente hipolipemiante administrado al sujeto. En ciertas de dichas realizaciones, el sujeto no ha cumplido la terapia hipolipemiante recomendada. En ciertas de dichas realizaciones, una composición farmacéutica de la divulgación se administra junto con una terapia hipolipemiante adicional diferente. En ciertas de dichas realizaciones, una terapia hipolipemiante adicional es aféresis de LDL. En ciertas de dichas realizaciones, una terapia hipolipemiante adicional es una estatina. En ciertas de dichas realizaciones, una terapia hipolipemiante adicional es ezetimiba.

En ciertas realizaciones, en el presente documento se divulgan procedimientos para disminuir la concentración de ApoB en un sujeto intolerante a estatinas. En ciertas de dichas realizaciones, el sujeto presenta incrementos de la concentración de creatina quinasa como resultado de la administración de estatinas. En ciertas de dichas realizaciones, el sujeto presenta anomalías en la función hepática como resultado de la administración de estatinas. En ciertas de dichas realizaciones, el sujeto presenta dolores musculares como resultado de la administración de estatinas. En ciertas de dichas realizaciones, el sujeto tiene efectos secundarios sobre el sistema nervioso central como resultado de la administración de estatinas. En ciertas realizaciones, el sujeto no ha cumplido la terapia de estatinas recomendada.

En ciertas realizaciones, en el presente documento se divulgan procedimientos para disminuir los niveles de triglicéridos en hígado en un sujeto. En ciertas de dichas realizaciones, el sujeto tiene niveles elevados de triglicéridos en el hígado. En ciertas de dichas realizaciones, el sujeto tiene esteatohepatitis. En ciertas de dichas realizaciones, el sujeto tiene esteatosis. En ciertas de dichas realizaciones, los niveles de triglicéridos en hígado se miden mediante pruebas de imagen de resonancia magnética.

En ciertas realizaciones, en el presente documento se divulgan procedimientos para reducir el riesgo de cardiopatía coronaria en un sujeto. En ciertas realizaciones, los procedimientos son para ralentizar la progresión de la aterosclerosis en un sujeto. En ciertas de dichas realizaciones, los procedimientos son para detener la progresión de la aterosclerosis en un sujeto. En ciertas de dichas realizaciones, los procedimientos son para reducir el tamaño y/o la prevalencia de las placas ateroscleróticas en un sujeto. En ciertas realizaciones, los procedimientos reducen el riesgo de un sujeto de desarrollar aterosclerosis.

En ciertas realizaciones, los procedimientos divulgados mejoran el resultado cardiovascular en un sujeto. En ciertas de dichas realizaciones, el resultado cardiovascular mejorado es la reducción del riesgo de desarrollar cardiopatía coronaria. En ciertas de dichas realizaciones, el resultado cardiovascular mejorado es una reducción en la aparición de uno o más acontecimientos cardiovasculares importantes, que incluyen, entre otros, muerte, infarto de miocardio, reinfarto, ictus, shock cardiogénico, edema pulmonar, parada cardíaca y disrritmia auricular. En ciertas de dichas realizaciones, el resultado cardiovascular mejorado se pone de manifiesto por la mejora del espesor de la media íntima de la carótida. En ciertas de dichas realizaciones, la mejora del espesor de la media íntima de la carótida es una disminución del espesor. En ciertas de dichas realizaciones, la mejora del espesor de la media íntima de la carótida es una prevención de un incremento del espesor de la media íntima.

En ciertas de dichas realizaciones, una composición farmacéutica que comprende un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de ApoB es para usar en terapia. En ciertas realizaciones, la terapia es la reducción de LDL-C, ApoB, VLDL-C, IDL-C, no-HDL-C, Lp(a), triglicéridos en suero, triglicéridos en hígado, Ox-LDL-C, partículas pequeñas de LDL, VLDL pequeñas, fosfolípidos o fosfolípidos oxidados en un individuo. En ciertas realizaciones, la terapia es el tratamiento de hipercolesterolemia, hipercolesterolemia no familiar, hipercolesterolemia familiar, hipercolesterolemia familiar heterocigótica, hipercolesterolemia familiar homocigótica, dislipidemia mixta, aterosclerosis, un riesgo de desarrollar aterosclerosis, cardiopatía coronaria, antecedentes de cardiopatía coronaria, cardiopatía coronaria de inicio precoz, uno o más factores de riesgo de cardiopatía coronaria, diabetes de tipo II, diabetes de tipo II con dislipidemia, dislipidemia, hipertrigliceridemia, hiperlipidemia, hiperacidemia grasa, esteatosis hepática, esteatohepatitis no alcohólica o enfermedad de hígado graso no alcohólica. En realizaciones adicionales, la terapia es la reducción del riesgo de CPC. En ciertas, la terapia es la prevención de la aterosclerosis. En ciertas realizaciones, la terapia es la prevención de cardiopatía coronaria.

En ciertas realizaciones, una composición farmacéutica que comprende un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de ApoB se usa para la preparación de un medicamento para reducir los niveles de LDL-C, ApoB, VLDL-C, IDLC, no-HDL-C, Lp(a), triglicéridos en suero, triglicéridos en hígado, Ox-LDL-C, partículas pequeñas de LDL, VLDL pequeñas, fosfolípidos o fosfolípidos oxidados en un individuo. En ciertas realizaciones, una composición farmacéutica que comprende un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de ApoB se usa para la preparación de un medicamento para reducir el riesgo de cardiopatía coronaria. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de ApoB se usa para la preparación de un medicamento para el tratamiento de hipercolesterolemia, hipercolesterolemia no familiar, hipercolesterolemia familiar, hipercolesterolemia familiar heterocigótica, hipercolesterolemia familiar homocigótica, dislipidemia mixta, aterosclerosis, un riesgo de desarrollar aterosclerosis, cardiopatía coronaria, antecedentes de cardiopatía coronaria, cardiopatía coronaria de inicio precoz, uno o más factores de riesgo de cardiopatía coronaria, diabetes de tipo II, diabetes de tipo II con dislipidemia, dislipidemia, hipertrigliceridemia, hiperlipidemia, hiperacidemia grasa, esteatosis hepática, esteatohepatitis no alcohólica o enfermedad de hígado graso no alcohólica.

Terapias de combinación con ApoB

En ciertas realizaciones, una o más composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de ApoB se administran conjuntamente con uno más agentes farmacéuticos distintos. En ciertas realizaciones, dichos uno más agentes farmacéuticos distintos están diseñados para tratar la misma enfermedad o afección que las una o más composiciones farmacéuticas de la presente divulgación. En ciertas de dichas realizaciones, los uno más agentes farmacéuticos son agentes hipolipemiantes. En ciertas realizaciones, dichos uno más agentes farmacéuticos distintos están diseñados para tratar otra enfermedad o afección distinta a la de las una o más composiciones farmacéuticas de la presente divulgación. En ciertas realizaciones, dichos uno más agentes farmacéuticos distintos están diseñados para tratar un efecto indeseado de las una o más composiciones farmacéuticas de la presente divulgación. En ciertas realizaciones, una o más composiciones farmacéuticas de la presente divulgación se administran conjuntamente con otro agente farmacéutico para tratar un efecto indeseado de dicho otro agente farmacéutico. En ciertas realizaciones, una o más composiciones farmacéuticas de la presente divulgación y uno o más agentes farmacéuticos distintos se administran al mismo tiempo. En ciertas realizaciones, una o más composiciones farmacéuticas de la presente divulgación y uno o más agentes farmacéuticos distintos se administran en momentos diferentes. En ciertas realizaciones, una o más composiciones farmacéuticas de la presente divulgación y uno o más agentes farmacéuticos distintos preparan juntos en una única formulación. En ciertas realizaciones, una o más composiciones farmacéuticas de la presente divulgación y uno o más agentes farmacéuticos distintos se preparan por separado.

En ciertas realizaciones, los agentes farmacéuticos que se pueden administrar de forma conjunta con una composición farmacéutica que comprende un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de ApoB incluyen agentes hipolipemiantes. En ciertas de dichas realizaciones, los agentes farmacéuticos que se pueden administrar de forma conjunta con una composición farmacéutica de la presente divulgación incluyen, entre otros, atorvastatina, simvastatina, rosuvastatina y ezetimiba. En ciertas de dichas realizaciones, el agente hipolipemiante se administra antes de la administración de una composición farmacéutica de la presente divulgación. En ciertas de dichas realizaciones, el agente hipolipemiante se administra después de la administración de una composición farmacéutica de la presente divulgación. En ciertas de dichas realizaciones, el agente hipolipemiante se administra al mismo tiempo que la composición farmacéutica de la presente divulgación. En ciertas de dichas realizaciones, la dosis de un agente hipolipemiante coadministrado es la misma que la dosis que se administraría si el agente hipolipemiante se administrara solo. En ciertas de dichas realizaciones, la dosis de un agente hipolipemiante coadministrado es menor que la dosis que se administraría si el agente hipolipemiante se administrara solo. En ciertas de dichas realizaciones, la dosis de un agente hipolipemiante coadministrado es mayor que la dosis que se administraría si el agente hipolipemiante se administrara solo.

En ciertas realizaciones, un agente hipolipemiante coadministrado es un inhibidor de la HMG-CoA reductasa. En ciertas de dichas realizaciones, el inhibidor de la HMG-CoA reductasa es una estatina. En ciertas de dichas realizaciones, la estatina se selecciona de atorvastatina, simvastatina, pravastatina, fluvastatina y rosuvastatina.

En ciertas realizaciones, un agente hipolipemiante coadministrado es un inhibidor de la absorción de colesterol. En ciertas de dichas realizaciones, el inhibidor de la absorción de colesterol es ezetimiba.

En ciertas realizaciones, un agente hipolipemiante coadministrado es un inhibidor de la HMG-CoA reductasa formulado conjuntamente con un inhibidor de la absorción de colesterol. En ciertas de dichas realizaciones, el agente hipolipemiante formulado conjuntamente es ezetimiba/simvastatina.

En ciertas realizaciones, un agente hipolipemiante coadministrado es un inhibidor de la proteína de transferencia de triglicéridos microsomal.

En ciertas realizaciones, un agente farmacéutico coadministrado es un secuestrante de ácidos biliares. En ciertas de dichas realizaciones, el secuestrante de ácidos biliares se selecciona de colestiramina, colestipol y colesevelam.

En ciertas realizaciones, un agente farmacéutico coadministrado es un ácido nicotínico. En ciertas de dichas realizaciones, el ácido nicotínico se selecciona de ácido nicotínico de liberación inmediata, ácido nicotínico de liberación extendida y ácido nicotínico de liberación sostenida.

En ciertas realizaciones, un agente farmacéutico coadministrado es un ácido fíbrico. En ciertas de dichas realizaciones, el ácido fíbrico se selecciona de gemfibrozilo, fenofibrato, clofibrato, bezafibrato y ciprofibrato.

Otros ejemplos de agentes farmacéuticos que se pueden administrar de forma conjunta con una composición farmacéutica que comprende un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de ApoB incluyen, entre otros, corticosteroides, incluidos, entre otros, prednisona; inmunoglobulinas, incluidas, entre otras inmunoglobulina intravenosa (IgIV); analgésicos (p. ej., acetaminófeno); agentes antiinflamatorios, incluidos, entre otros, fármacos antiinflamatorios no esteroideos (p. ej., ibuprofeno, inhibidores de la COX-1 e inhibidores de la COX-2); salicilatos; antibióticos; antivirales; agentes antifúngicos; agentes antidiabéticos (p. ej., biguanidas, inhibidores de la glucosidasa, insulinas, sulfonilureas y tiazolidendionas); modificadores adrenérgicos; diuréticos; hormonas (p. ej., esteroides anabólicos, andrógenos, estrógenos, calcitonina, progestina, somatostatina y hormonas tiroideas); inmunomoduladores; relajantes musculares; antihistamínicos, agentes antiosteoporosis (p. ej., bisfosfonatos, calcitonina y estrógenos); prostaglandinas, agentes antineoplásicos; agentes psicoterapéuticos; sedantes; roble venenoso atlántico o zumaque veneoso; anticuerpos; y vacunas.

En ciertas de dichas realizaciones, una composición farmacéutica que comprende un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de ApoB se puede administrar junto con una terapia hipolipemiante. En ciertas de dichas realizaciones, una terapia hipolipemiante es un cambio terapéutico del estilo de vida. En ciertas de dichas realizaciones, una terapia hipolipemiante es aféresis de LDL.

En una realización, los compuestos antisentido divulgados en el presente documento se pueden usar para disminuir el nivel de lipoproteínas que contienen apolipoproteína B en un sujeto humano. Como se usa en el presente documento, “lipoproteína que contiene apolipoproteína B” se refiere a cualquier lipoproteína que tiene apolipoproteína B como su componente proteico y se entiende que incluye LDL, VLDL, IDL, y lipoproteína(a). Cada uno de LDL, VLDL, IDL, y lipoproteína(a) contienen una molécula de apolipoproteína B, por tanto la medida de la apolipoproteína B en suero refleja el número total de estas lipoproteínas. Como se conoce en la técnica, cada una de las lipoproteínas mencionadas en lo que antecede es aterogénica. Por tanto, la reducción de una o más lipoproteínas que contienen apolipoproteína B en suero puede proporcionar un beneficio terapéutico a un sujeto humano. Las partículas pequeñas de LDL se consideran particularmente aterogénicas con respecto a las partículas grandes de LDL. Por lo que la reducción de las partículas pequeñas de LDL puede proporcionar un beneficio terapéutico a un sujeto humano. También se pueden determinar parámetros lipídicos adicionales en un sujeto. La reducción de la proporción colesterol total:HDL o de la proporción LDL:HDL es una mejora clínicamente deseable en la proporción del colesterol. De forma similar, es clínicamente deseable reducir los triglicéridos en suero en seres humanos que exhiben niveles elevados de lípidos.

Otras indicaciones de enfermedad cardiovascular que se pueden medir en un sujeto incluyen el tamaño de la partícula de LDL; la concentración en suero de LDL éster de colesterilo; la composición en suero de LDL éster de colesterilo; la extensión de la poliinsaturación de LDL ésteres de colesterilo en suero; y los niveles en suero de HDL colesterol. Como se usa en el presente documento, “el tamaño de partícula de LDL en suero” se refiere a la clasificación del tamaño de partícula de LDL en suero, que puede ser muy pequeña, pequeña, medio o grande, y normalmente se expresa en g/µmol.

En el contexto de la presente invención, “concentración en suero de LDL éster de colesterilo” quiere decir la cantidad de éster de colesterilo presente en las partículas de LDL y normalmente se mide en mg/dl. En el contexto de la presente invención, “composición en suero de LDL éster de colesterilo” es una medida del porcentaje de ésteres de colesterilo de ácidos grasos saturados, monoinsaturados y poliinsaturados presentes en las partículas de LDL en suero. “Poliinsaturación de ésteres de colesterilo en LDL en suero” quiere decir el porcentaje de ésteres de colesterilo de ácidos grasos poliinsaturados en las partículas de LDL en suero.

Los expertos en la técnica conocen bien procedimientos para obtener muestras de suero o plasma para análisis y procedimientos de preparación de las muestras de suero para análisis. Con respecto a las determinaciones de lipoproteínas, colesterol, triglicéridos y ésteres de colesterilo, los términos “suero” y “plasma” se usan en el presente documento de forma intercambiable.

En otra realización, los compuestos antisentido divulgados en el presente documento se pueden usar para tratar trastornos metabólicos. Se puede emplear una diversidad de biomarcadores para evaluar la enfermedad metabólica. Por ejemplo, un médico, o incluso el paciente, puede determinar los niveles de glucosa en sangre usando un kit de análisis disponible habitualmente o un glucosímetro (por ejemplo, el kit Ascensia ELITE™, Ascensia (Bayer), Tarrytown NY, o Accucheck, Roche Diagnostics). También se pueden medir los niveles de hemoglobina glicada (HbA1c). La HbA1c es una variante de hemoglobina minoritaria estable formada in vivo mediante la modificación postraduccional de la glucosa y contiene, principalmente, cadena ß glicada en NH2-terminal. Existe una fuerte correlación entre los niveles de HbA1c y los niveles medios de glucosa en sangre durante los 3 meses previos. Por tanto, la HbA1c a menudo se ve como “la referencia” para medir el control sostenido de la glucosa en sangre (Bunn, H.F. y col., 1978, Science. 200, 21-7). La HbA1c se puede medir mediante HPLC de intercambio iónico o mediante inmunoensayo, actualmente se dispone de gran cantidad de kit para recolección domiciliara de sangre y su envío para la determinación de HbA1c. La fructosamina en

5 suero es otra medida del control estable de la glucosa y se puede medir mediante un procedimiento colorimétrico (Cobas Integra, Roche Diagnostics).

Ciertos compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de ApoB

En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos están dirigidos a un ácido nucleico de ApoB que tiene la secuencia de número de registro en GENBANK® . NM_000384.1, incorporada en el presente documento como SEC ID 10 Nº 1. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a la SEC ID Nº 1 es al menos un 90% complementario a la SEC ID Nº 1. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a la SEC ID Nº 1 es al menos un 95% complementario a la SEC ID Nº 1. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a la SEC ID Nº 1 ES 100% complementario a la SEC ID Nº 1. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a la SEC ID Nº 1 comprende una secuencia nucleotídica seleccionada de las secuencias

15 nucleotídicas indicadas en la Tabla 2 y la Tabla 3.

La secuencia nucleotídica indicada en cada SEC ID Nº en las Tablas 2 y 3 es independiente de cualquier modificación de un resto azúcar, un enlace monomérico o una base nucleotídica. Como tales, los compuestos antisentido cortos definidos por una SEC ID Nº pueden comprender, de forma independiente, una o más modificaciones en un resto azúcar, un enlace internucleosídico o una base nucleotídica. Los compuestos antisentido descritos por el Número Isis (Nº Isis) indican una

20 combinación de secuencia de bases nucleotídicas y una o más modificaciones en un resto azúcar, un enlace internucleosídico o una base nucleotídica.

Las Tablas 2 y 3 ilustran ejemplos de compuestos antisentido cortos dirigidos a la SEC ID Nº 1. La Tabla 2 ilustra compuestos antisentido cortos que son 100% complementarios a la SEC ID Nº 1. La Tabla 3 ilustra compuestos antisentido cortos que tienen uno o dos apareamientos erróneos con respecto a la SEC ID Nº 1. La columna denominada 25 "motivo gápmero" indica el motivo ala-hueco-ala de cada compuesto antisentido corto. El segmento hueco comprende 2'desoxinucleótidos y cada nucleótido de cada segmento de ala comprende un azúcar modificado en 2'. El azúcar modificado en 2' concreto también está indicado en la columna “motivo gápmero”. Por ejemplo, ‘2-10-2 MOE’ significa un motivo gápmero 2-10-2, en el que un segmento de hueco de diez 2’-desoxinucleótidos está flanqueado por segmentos ala de dos nucleótidos, en los que los nucleótidos de los segmentos ala son nucleótidos 2’-MOE. Los enlaces

30 internucleosídicos son fosforotioato. Los compuestos antisentido cortos comprenden 5-metil-citidina en lugar de citosina no modificada, a menos que “citosina no modificada” esté en la lista en la columna del motivo gápmero, en cuyo caso las citosinas indicadas son citosinas no modificadas. Por ejemplo, “5-mC sólo en hueco” indica que el segmento de hueco tiene 5-metilcitosinas, mientras que los segmentos ala tienen citosinas no modificadas.

Tabla 2: Compuestos antisentido cortos dirigidos a la SEC ID Nº 1

Nº ISIS

Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº

372816

263 278 CCGGAGGTGCTTGAAT 3-10-3 MOE 16

372894

264 277 CGGAGGTGCTTGAA 2-10-2 MOE 17

372817

428 443 GAAGCCATACACCTCT 3-10-3 MOE 18

372895

429 442 AAGCCATACACCTC 2-10-2 MOE 19

372818

431 446 GTTGAAGCCATACACC 3-10-3 MOE 20

372896

432 445 TTGAAGCCATACAC 2-10-2 MOE 21

372819

438 453 CCTCAGGGTTGAAGCC 3-10-3 MOE 22

372897

439 452 CTCAGGGTTGAAGC 2-10-2 MOE 23

372820

443 458 TTTGCCCTCAGGGTTG 3-10-3 MOE 24

372898

444 457 TTGCCCTCAGGGTT 2-10-2 MOE 25

372821

468 483 AGTTCTTGGTTTTCTT 3-10-3 MOE 26

Nº ISIS

Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº

372899

469 482 GTTCTTGGTTTTCT 2-10-2 MOE 27

372822

587 602 CCTCTTGATGTTCAGG 3-10-3 MOE 28

372900

588 601 CTCTTGATGTTCAG 2-10-2 MOE 29

372823

592 607 ATGCCCCTCTTGATGT 3-10-3 MOE 30

372901

593 606 TGCCCCTCTTGATG 2-10-2 MOE 31

346583

715 728 TGCCACATTGCCCT 3-8-3 MOE 32

346584

716 729 TTGCCACATTGCCC 3-8-3 MOE 33

346585

717 730 GTTGCCACATTGCC 3-8-3 MOE 34

346586

718 731 TGTTGCCACATTGC 3-8-3 MOE 35

346587

719 732 CTGTTGCCACATTG 3-8-3 MOE 36

346588

720 733 TCTGTTGCCACATT 3-8-3 MOE 37

346589

721 734 TTCTGTTGCCACAT 3-8-3 MOE 38

346590

722 735 TTTCTGTTGCCACA 3-8-3 MOE 39

346591

723 736 ATTTCTGTTGCCAC 3-8-3 MOE 40

372824

929 944 GTAGGAGAAAGGCAGG 3-10-3 MOE 41

372902

930 943 TAGGAGAAAGGCAG 2-10-2 MOE 42

372825

1256 1271 GGCTTGTAAAGTGATG 3-10-3 MOE 43

372903

1257 1270 GCTTGTAAAGTGAT 2-10-2 MOE 44

372826

1304 1319 CCACTGGAGGATGTGA 3-10-3 MOE 45

372904

1305 1318 CACTGGAGGATGTG 2-10-2 MOE 46

372829

2135 2150 TTTCAGCATGCTTTCT 3-10-3 MOE 47

372907

2136 2149 TTCAGCATGCTTTC 2-10-2 MOE 48

372832

2774 2789 CATATTTGTCACAAAC 3-10-3 MOE 49

372910

2775 2788 ATATTTGTCACAAA 2-10-2 MOE 50

372833

2779 2794 ATGCCCATATTTGTCA 3-10-3 MOE 51

37291

2780 2793 TGCCCATATTTGTC 2-10-2 MOE 52

372835

2961 2976 TTTTGGTGGTAGAGAC 3-10-3 MOE 53

372913

2962 2975 TTTGGTGGTAGAGA 2-10-2 MOE 54

346592

3248 3261 TCTGCTTCGCACCT 3-8-3 MOE 55

346593

3249 3262 GTCTGCTTCGCACC 3-8-3 MOE 56

346594

3250 3263 AGTCTGCTTCGCAC 3-8-3 MOE 57

346595

3251 3264 CAGTCTGCTTCGCA 3-8-3 MOE 58

Nº ISIS

Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº

346596

3252 3265 TCAGTCTGCTTCGC 3-8-3 MOE 59

346597

3253 3266 CTCAGTCTGCTTCG 3-8-3 MOE 60

346598

3254 3267 CCTCAGTCTGCTTC 3-8-3 MOE 61

346599

3255 3268 GCCTCAGTCTGCTT 3-8-3 MOE 62

346600

3256 3269 AGCCTCAGTCTGCT 3-8-3 MOE 63

372836

3350 3365 AACTCTGAGGATTGTT 3-10-3 MOE 64

372914

3351 3364 ACTCTGAGGATTGT 2-10-2 MOE 65

372837

3355 3370 TCATTAACTCTGAGGA 3-10-3 MOE 66

372915

3356 3369 CATTAACTCTGAGG 2-10-2 MOE 67

372838

3360 3375 ATTCATCATTAACTCT 3-10-3 MOE 68

372916

3361 3374 TTCATCATTAACTC 2-10-2 MOE 69

372839

3409 3424 TTGTTCTGAATGTCCA 3-10-3 MOE 70

387461

3409 3424 TTGTTCTGAATGTCCA 3-10-3 Metilenoxi BNA citosinas no modificadas en el hueco 70

380147

3409 3424 TTGTTCTGAATGTCCA 3-10-3 Metilenoxi BNA 70

372917

3410 3423 TGTTCTGAATGTCC 2-10-2 MOE 73

372840

3573 3588 CAGATGAGTCCATTTG 3-10-3 MOE 74

372918

3574 3587 AGATGAGTCCATTT 2-10-2 MOE 75

372841

3701 3716 ATCCACAGGGAAATTG 3-10-3 MOE 76

372919

3702 3715 TCCACAGGGAAATT 2-10-2 MOE 77

372843

4219 4234 CAGTTGTACAAGTTGC 3-10-3 MOE 78

372921

4220 4233 AGTTGTACAAGTTG 2-10-2 MOE 79

372844

4301 4316 CACAGAGTCAGCCTTC 3-10-3 MOE 80

372922

4302 4315 ACAGAGTCAGCCTT 2-10-2 MOE 81

372845

4308 4323 GGTCAACCACAGAGTC 3-10-3 MOE 82

372923

4309 4322 GTCAACCACAGAGT 2-10-2 MOE 83

346601

5588 5601 CAGCCACATGCAGC 3-8-3 MOE 84

346602

5589 5602 CCAGCCACATGCAG 3-8-3 MOE 85

346603

5590 5603 ACCAGCCACATGCA 3-8-3 MOE 86

346604

5591 5604 TACCAGCCACATGC 3-8-3 MOE 87

346605

5592 5605 TTACCAGCCACATG 3-8-3 MOE 88

Nº ISIS

Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº

346606

5593 5606 GTTACCAGCCACAT 3-8-3 MOE 89

346607

5594 5607 GGTTACCAGCCACA 3-8-3 MOE 90

346608

5595 5608 AGGTTACCAGCCAC 3-8-3 MOE 91

346609

5596 5609 TAGGTTACCAGCCA 3-8-3 MOE 92

372851

5924 5939 AGGTTCTGCTTTCAAC 3-10-3 MOE 93

372929

5925 5938 GGTTCTGCTTTCAA 2-10-2 MOE 94

372854

6664 6679 TACTGATCAAATTGTA 3-10-3 MOE 95

372932

6665 6678 ACTGATCAAATTGT 2-10-2 MOE 96

372855

6908 6923 TTTTTCTTGTATCTGG 3-10-3 MOE 97

372933

6909 6922 TTTTCTTGTATCTG 2-10-2 MOE 98

372856

7190 7205 ATCCATTAAAACCTGG 3-10-3 MOE 99

372934

7191 7204 TCCATTAAAACCTG 2-10-2 MOE 100

372858

7817 7832 ATATTGCTCTGCAAAG 3-10-3 MOE 101

372936

7818 7831 TATTGCTCTGCAAA 2-10-2 MOE 102

346610

7818 7831 TATTGCTCTGCAAA 3-8-3 MOE 102

346611

7819 7832 ATATTGCTCTGCAA 3-8-3 MOE 104

346612

7820 7833 AATATTGCTCTGCA 3-8-3 MOE 105

346613

7821 7834 GAATATTGCTCTGC 3-8-3 MOE 106

346614

7822 7835 AGAATATTGCTCTG 3-8-3 MOE 107

346615

7823 7836 TAGAATATTGCTCT 3-8-3 MOE 108

346616

7824 7837 ATAGAATATTGCTC 3-8-3 MOE 109

346617

7825 7838 GATAGAATATTGCT 3-8-3 MOE 110

346618

7826 7839 GGATAGAATATTGC 3-8-3 MOE 111

372859

7995 8010 ATGGAATCCTCAAATC 3-10-3 MOE 112

372937

7996 8009 TGGAATCCTCAAAT 2-10-2 MOE 113

372861

8336 8351 GAATTCTGGTATGTGA 3-10-3 MOE 114

372939

8337 8350 AATTCTGGTATGTG 2-10-2 MOE 115

372862

8341 8356 AGCTGGAATTCTGGTA 3-10-3 MOE 116

372940

8342 8355 GCTGGAATTCTGGT 2-10-2 MOE 117

372863

8539 8554 TGAAAATCAAAATTGA 3-10-3 MOE 118

372941

8540 8553 GAAAATCAAAATTG 2-10-2 MOE 119

372871

9344 9359 AAACAGTGCATAGTTA 3-10-3 MOE 120

Nº ISIS

Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº

372949

9345 9358 AACAGTGCATAGTT 2-10-2 MOE 121

372872

9515 9530 TTCAGGAATTGTTAAA 3-10-3 MOE 122

372950

9516 9529 TCAGGAATTGTTAA 2-10-2 MOE 123

372875

9794 9809 TTTTGTTTCATTATAG 3-10-3 MOE 124

372953

9795 9808 TTTGTTTCATTATA 2-10-2 MOE 125

372877

10157 10172 GATGACACTTGATTTA 3-10-3 MOE 126

372955

10158 10171 ATGACACTTGATTT 2-10-2 MOE 127

372878

10161 10176 GTGTGATGACACTTGA 3-10-3- MOE 128

372956

10162 10175 TGTGATGACACTTG 2-10-2 MOE 129

372879

10167 10182 TATTCAGTGTGATGAC 3-10-3 MOE 130

372957

10168 10181 ATTCAGTGTGATGA 2-10-2 MOE 131

372880

10172 10187 ATTGGTATTCAGTGTG 3-10-3 MOE 132

372958

10173 10186 TTGGTATTCAGTGT 2-10-2 MOE 133

346619

10838 10851 CCTCTAGCTGTAAG 3-8-3 MOE 134

346620

10839 10852 CCCTCTAGCTGTAA 3-8-3 MOE 135

346621

10840 10853 GCCCTCTAGCTGTA 3-8-3 MOE 136

346622

10841 10854 GGCCCTCTAGCTGT 3-8-3 MOE 137

346623

10842 10855 AGGCCCTCTAGCTG 3-8-3 MOE 138

346624

10843 10856 GAGGCCCTCTAGCT 3-8-3 MOE 139

346625

10844 10857 AGAGGCCCTCTAGC 3-8-3 MOE 140

346626

10845 10858 AAGAGGCCCTCTAG 3-8-3 MOE 141

346627

10846 10859 AAAGAGGCCCTCTA 3-8-3 MOE 142

372890

13689 13704 GAATGGACAGGTCAAT 3-10-3 MOE 143

372968

13690 13703 AATGGACAGGTCAA 2-10-2 MOE 144

372891

13694 13709 GTTTTGAATGGACAGG 3-10-3 MOE 145

372969

13695 13708 TTTTGAATGGACAG 2-10-2 MOE 146

372892

13699 13714 TGGTAGTTTTGAATGG 3-10-3 MOE 147

372970

13700 13713 GGTAGTTTTGAATG 2-10-2 MOE 148

346628

13907 13920 TCACTGTATGGTTT 3-8-3 MOE 149

346629

13908 13921 CTCACTGTATGGTT 3-8-3 MOE 150

346630

13909 13922 GCTCACTGTATGGT 3-8-3 MOE 151

346631

13910 13923 GGCTCACTGTATGG 3-8-3 MOE 152

Nº ISIS

Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº

346632

13911 13924 TGGCTCACTGTATG 3-8-3 MOE 153

346633

13912 13925 CTGGCTCACTGTAT 3-8-3 MOE 154

346634

13913 13926 GCTGGCTCACTGTA 3-8-3 MOE 155

346635

13914 13927 GGCTGGCTCACTGT 3-8-3 MOE 156

346636

13915 13928 AGGCTGGCTCACTG 3-8-3 MOE 157

346637

13963 13976 CAGGTCCAGTTCAT 3-8-3 MOE 158

346638

13964 13977 GCAGGTCCAGTTCA 3-8-3 MOE 159

346639

13965 13978 TGCAGGTCCAGTTC 3-8-3 MOE 160

346640

13966 13979 GTGCAGGTCCAGTT 3-8-3 MOE 161

346641

13967 13980 GGTGCAGGTCCAGT 3-8-3 MOE 162

346642

13968 13981 TGGTGCAGGTCCAG 3-8-3 MOE 163

346643

13969 13982 TTGGTGCAGGTCCA 3-8-3 MOE 164

346644

13970 13983 TTTGGTGCAGGTCC 3-8-3 MOE 165

346645

13971 13984 CTTTGGTGCAGGTC 3-8-3 MOE 166

346646

14051 14064 TAACTCAGATCCTG 3-8-3 MOE 167

346647

14052 14065 ATAACTCAGATCCT 3-8-3 MOE 168

346648

14053 14066 AATAACTCAGATCC 3-8-3 MOE 169

346649

14054 14067 AAATAACTCAGATC 3-8-3 MOE 170

346650

14055 14068 AAAATAACTCAGAT 3-8-3 MOE 171

346651

14056 14069 CAAAATAACTCAGA 3-8-3 MOE 172

346652

14057 14070 GCAAAATAACTCAG 3-8-3 MOE 173

346653

14058 14071 AGCAAAATAACTCA 3-8-3 MOE 174

346654

14059 14072 TAGCAAAATAACTC 3-8-3 MOE 175

Tabla 3: Compuestos antisentido cortos dirigidos a la SEC ID Nº 1 y que tienen 1 o 2 apareamientos erróneos

Nº ISIS

Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº

372894

771 784 CGGAGGTGCTTGAA 2-10-2 MOE 17

372905

1111 1124 CAGGGCCTGGAGAG 2-10-2 MOE 176

346628

1493 1506 TCACTGTATGGTTT 3-8-3 MOE 149

372828

2006 2021 TCTGAAGTCCATGATC 3-10-3 MOE 177

372906

2007 2020 CTGAAGTCCATGAT 2-10-2 MOE 178

372830

2382 2397 TGGGCATGATTCCATT 3-10-3 MOE 179

Nº ISIS

Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº

372908

2383 2396 GGGCATGATTCCAT 2-10-2 MOE 180

346616

3162 3175 ATAGAATATTGCTC 3-8-3 MOE 109

346617

3163 3176 GATAGAATATTGCT 3-8-3 MOE 110

372929

3513 3526 GGTTCTGCTTTCAA 2-10-2 MOE 94

372946

3800 3813 TGGAGCCCACGTGC 2-10-2 MOE 181

372904

4040 4053 CACTGGAGGATGTG 2-10-2 MOE 46

372842

4084 4099 TTGAAGTTGAGGGCTG 3-10-3 MOE 182

372920

4085 4098 TGAAGTTGAGGGCT 2-10-2 MOE 183

346586

4778 4791 TGTTGCCACATTGC 3-8-3 MOE 35

372847

5030 5045 ACCAGTATTAATTTTG 3-10-3 MOE 184

372925

5031 5044 CCAGTATTAATTTT 2-10-2 MOE 185

372848

5192 5207 GTGTTCTTTGAAGCGG 3-10-3 MOE 186

372926

5193 5206 TGTTCTTTGAAGCG 2-10-2 MOE 187

372953

5625 5638 TTTGTTTCATTATA 2-10-2 MOE 125

372935

7585 7598 AGTTACTTTGGTGT 2-10-2 MOE 188

372860

8255 8270 TGGTACATGGAAGTCT 3-10-3 MOE 189

372938

8256 8269 GGTACATGGAAGTC 2-10-2 MOE 190

391260

8256 8269 GGTACATGGAAGTC 2-10-2 MOE 190

392068

8256 8269 GGTACATGGAAGTC 2-10-2 MOE 190

387462

8256 8269 GGTACATGGAAGTC 2-10-2 Metilenoxi BNA 190

391872

8256 8269 GGTACATGGAAGTC 1-1-10-2 2’-(butilacetomido)-palmitamida Metilenoxi BNA/Metilenoxi BNA Citosinas no modificadas en el hueco 190

380148

8256 8269 GGTACATGGAAGTC 2-10-2 Metilenoxi BNA 190

391871

8256 8269 GGTACATGGAAGTC 1-1-10-2 2’-(butilacetomido)-palmitamida/MOE/MOE Citosinas no modificadas en el hueco 190

391755

8256 8269 GGTACATGGAAGTC 2-10-2 ENA mC solo en el ala 190

398296

8256 8269 GGTACATGGAAGTC 2-10-2 (6’S)-6’-metil-metilenoxi BNA Citosinas no modificadas 190

372942

8455 8468 TCCATGCCATATGT 2-10-2 MOE 200

372865

8888 8903 CCCTGAAGAAGTCCAT 3-10-3 MOE 201

372943

8889 8902 CCTGAAGAAGTCCA 2-10-2 MOE 202

Nº ISIS

Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº

372866

8908 8923 GCCCAGTTCCATGACC 3-10-3 MOE 203

372944

8909 8922 CCCAGTTCCATGAC 2-10-2 MOE 204

372867

9058 9073 TTGAGGAAGCCAGATT 3-10-3 MOE 205

372945

9059 9072 TGAGGAAGCCAGAT 2-10-2 MOE 206

372870

9261 9276 TGGATGCAGTAATCTC 3-10-3 MOE 207

372948

9262 9275 GGATGCAGTAATCT 2-10-2 MOE 208

372881

10185 10200 TATAAAGTCCAGCATT 3-10-3 MOE 209

372959

10186 10199 ATAAAGTCCAGCAT 2-10-2 MOE 210

372882

10445 10460 AAGTTCCTGCTTGAAG 3-10-3 MOE 211

372960

10446 10459 AGTTCCTGCTTGAA 2-10-2 MOE 212

372964

11451 11464 AATGGTGAAGTACT 2-10-2 MOE 213

346612

13459 13472 AATATTGCTCTGCA 3-8-3 MOE 105

346613

13460 13473 GAATATTGCTCTGC 3-8-3 MOE 106

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 263-278 de la SEC ID Nº 1. En ciertas de dichas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a los nucleótidos 263-278 de la SEC ID Nº 1 comprenden una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 16 o 17. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto

5 antisentido corto dirigido a los nucleótidos 263-278 de la SEC ID Nº 1 se selecciona del Nº Isis 372816 o 372894.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 428-483 de la SEC ID Nº 1. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 428-483 de la SEC ID Nº 1 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, o 27. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 428-483 de la SEC ID Nº 1 se selecciona de los Nº

10 Isis 372817, 372895, 372818, 372896, 372819, 372897, 372820, 372898, 372821, o 372899.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 428-458 de la SEC ID Nº 1. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 428-458 de la SEC ID Nº 1 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 o 25. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 428-458 de la SEC ID Nº 1 se selecciona de los Nº

15 Isis 372817, 372895, 372818, 372896, 372819, 372897, 372820 o 372898.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 468-483 de la SEC ID Nº 1. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 468-483 de la SEC ID Nº 1 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 26 o 27. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 468-483 de la SEC ID Nº 1 se selecciona del Nº Isis 372821 o 372899.

20 En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 587-607 de la SEC ID Nº 1. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 587-607 de la SEC ID Nº 1 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 28 29, 30, o 31. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 587-607 de la SEC ID Nº 1 se selecciona de los Nº Isis 372822, 372900, 372823 o 372901.

25 En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 715-736 de la SEC ID Nº 1. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 715-736 de la SEC ID Nº 1 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39 o 40. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 715-736 de la SEC ID Nº 1 se selecciona de los Nº Isis 346583, 346584, 346585, 346586, 346587, 346588, 346589, 346590 o 346591.

30 En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 929-944 de la SEC ID Nº 1. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 929-944 de la SEC ID Nº 1 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 41 o 42. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 929-944 de la SEC ID Nº 1 se selecciona del Nº Isis 372824 o 372902.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 1256-1319 de la SEC ID Nº 1. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 1256-1319 de la SEC ID Nº 1 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 43 44, 45, o 46. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 1256-1319 de la SEC ID Nº 1 se selecciona de los Nº Isis 372825, 372903, 372826 o 372904.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 1256-1271 de la SEC ID Nº 1. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 1256-1271 de la SEC ID Nº 1 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 43 o 44. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 1256-1271 de la SEC ID Nº 1 se selecciona del Nº Isis 372825 o 372903.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 1304-1319 de la SEC ID Nº 1. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 1304-1319 de la SEC ID Nº 1 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 45 o 46. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 1304-1319 de la SEC ID Nº 1 se selecciona del Nº Isis 372826 o 372904.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 2135-2150 de la SEC ID Nº 1. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 2135-2150 de la SEC ID Nº 1 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 47 o 48. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 2135-2150 de la SEC ID Nº 1 se selecciona del Nº Isis 372829 o 372907.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 2774-2794 de la SEC ID Nº 1. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 2774-2794 de la SEC ID Nº 1 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 49 50, 51, o 52. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 2774-2794 de la SEC ID Nº 1 se selecciona de los Nº Isis 372832, 372910, 372833 o 372911.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 2961-2976 de la SEC ID Nº 1. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 2961-2976 de la SEC ID Nº 1 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 53 o 54. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 2961-2976 de la SEC ID Nº 1 se selecciona del Nº Isis 372835 o 372913.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 3248-3269 de la SEC ID Nº 1. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 3248-3269 de la SEC ID Nº 1 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62 o 63. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 3248-3269 de la SEC ID Nº 1 se selecciona de los Nº Isis 346592, 346593, 346594, 346595, 346596, 346597, 346598, 346599 o 346600.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 3350-3375 de la SEC ID Nº 1. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 3350-3375 de la SEC ID Nº 1 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 64 65, 66, 67, 68 o 69. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 3350-3375 de la SEC ID Nº 1 se selecciona de los Nº Isis 372836, 372914, 372837, 372915, 372838, o 372916.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 3409-3424 de la SEC ID Nº 1. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 3409-3424 de la SEC ID Nº 1 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 70 o 73. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 3409-3424 de la SEC ID Nº 1 se selecciona de los Nº Isis 372839, 387461, 380147 o 372917.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 3573-3588 de la SEC ID Nº 1. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 3573-3588 de la SEC ID Nº 1 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 74 o 75. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 3573-3588 de la SEC ID Nº 1 se selecciona del Nº Isis 372840 o 372918.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 3701-3716 de la SEC ID Nº 1. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 3701-3716 de la SEC ID Nº 1 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 76 o 77. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 3701-3716 de la SEC ID Nº 1 se selecciona del Nº Isis 372841 o 372919.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 4219-4234 de la SEC ID Nº 1. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 4219-4234 de la SEC ID Nº 1 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 78 o 79. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 4219-4234 de la SEC ID Nº 1 se selecciona del Nº Isis 372843 o 372921.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 4301-4323 de la SEC ID Nº 1. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 4301-4323 de la SEC ID Nº 1 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 80 81, 82, o 83. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 4301-4323 de la SEC ID Nº 1 se selecciona de los Nº Isis 372844, 372922, 372845 o 372923.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 5588-5609 de la SEC ID Nº 1. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 5588-5609 de la SEC ID Nº 1 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91 o 92. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 5588-5609 de la SEC ID Nº 1 se selecciona de los Nº Isis 346601, 346602, 346603, 346604, 346605, 346606, 346607, 346608 o 346609.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 5924-5939 de la SEC ID Nº 1. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 5924-5939 de la SEC ID Nº 1 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 93 o 94. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 5924-5939 de la SEC ID Nº 1 se selecciona del Nº Isis 372851 o 372929.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 6664-6679 de la SEC ID Nº 1. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 6664-6679 de la SEC ID Nº 1 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 95 o 96. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 6664-6679 de la SEC ID Nº 1 se selecciona del Nº Isis 372854 o 372932.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 6908-6923 de la SEC ID Nº 1. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 6908-6923 de la SEC ID Nº 1 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 97 o 98. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 6908-6923 de la SEC ID Nº 1 se selecciona del Nº Isis 372855 o 372933.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 7190-7205 de la SEC ID Nº 1. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 7190-7205 de la SEC ID Nº 1 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 99 o 100. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 7190-7205 de la SEC ID Nº 1 se selecciona del Nº Isis 372856 o 372934.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 7817-7839 de la SEC ID Nº 1. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 7817-7839 de la SEC ID Nº 1 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 101, 102, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, o 111. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 7817-7839 de la SEC ID Nº 1 se selecciona de los Nº Isis 372858, 372936, 346610, 346611, 346612, 346613, 346614, 346615, 346616, 346617 o 346618.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 7995-8010 de la SEC ID Nº 1. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 7995-8010 de la SEC ID Nº 1 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 112 o 113. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 7995-8010 de la SEC ID Nº 1 se selecciona del Nº Isis 372859 o 372937.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 8336-8356 de la SEC ID Nº 1. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 8336-8356 de la SEC ID Nº 1 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 114 115, 116, o 117. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 8336-8356 de la SEC ID Nº 1 se selecciona de los Nº Isis 372861, 372939, 372862 o 372940.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 8539-8554 de la SEC ID Nº 1. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 8539-8554 de la SEC ID Nº 1 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 118 o 119. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 8539-8554 de la SEC ID Nº 1 se selecciona del Nº Isis 372863 o 372941.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 9344-9359 de la SEC ID Nº 1. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 9344-9359 de la SEC ID Nº 1 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 120 o 121. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 9344-9359 de la SEC ID Nº 1 se selecciona del Nº Isis 372871 o 372949.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 9515-9530 de la SEC ID Nº 1. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 9515-9530 de la SEC ID Nº 1 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 122 o 123. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 9515-9530 de la SEC ID Nº 1 se selecciona del Nº Isis 372872 o 372950.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 9794-9809 de la SEC ID Nº 1. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 9794-9809 de la SEC ID Nº 1 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 124 o 125. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 9794-9809 de la SEC ID Nº 1 se selecciona del Nº Isis 372875 o 372953.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 10157-10187 de la SEC ID Nº 1. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 10157-10187 de la SEC ID Nº 1 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132 o 133. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 10157-10187 de la SEC ID Nº 1 se selecciona de los Nº Isis 372877, 372955, 372878, 372956, 372879, 372957, 372880 o 372958.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 10838-10859 de la SEC ID Nº 1. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 10838-10859 de la SEC ID Nº 1 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 134, 135, 136, 137, 138, 139, 140, 141 o 142. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 10838-10859 de la SEC ID Nº 1 se selecciona de los Nº Isis 346619, 346620, 346621, 346622, 346623, 346624, 346625, 346626 o 346627.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 13689-13714 de la SEC ID Nº 1. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 13689-13714 de la SEC ID Nº 1 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 143 144, 145, 146, 147 o 148. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 13689-13714 de la SEC ID Nº 1 se selecciona de los Nº Isis 372890, 372968, 372891, 372969, 372892, o 372970.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 13907-13928 de la SEC ID Nº 1. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 13907-13928 de la SEC ID Nº 1 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 149, 150, 151, 152, 153, 154, 155, 156 o 157. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 13907-13928 de la SEC ID Nº 1 se selecciona de los Nº Isis 346628, 346629, 346630, 346631, 346632, 346633, 346634, 346635 o 346636.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 13963-13984 de la SEC ID Nº 1. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 13963-13984 de la SEC ID Nº 1 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 158, 159, 160, 161, 162, 163, 164, 165 o 166. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 13963-13984 de la SEC ID Nº 1 se selecciona de los Nº Isis 346637, 346638, 346639, 346640, 346641, 346642, 346643, 346644 o 346645.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 14051-14072 de la SEC ID Nº 1. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 14051-14072 de la SEC ID Nº 1 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 167, 168, 169, 170, 171, 172, 173, 174 o 175. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 14051-14072 de la SEC ID Nº 1 se selecciona de los Nº Isis 346646, 346647, 346648, 346649, 346650, 346651, 346652, 346653 o 346654.

En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de ApoB tienen una longitud de 8 a 16, preferentemente de 9 a 15, más preferentemente de 9 a 14, más preferentemente de 10 a 14 nucleótidos de longitud. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de ApoB tienen una longitud de 9 a 14 nucleótidos. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de ApoB tienen una longitud de 10 a 14 nucleótidos. En ciertas realizaciones, dichos compuestos antisentido cortos son oligonucleotídicos antisentido cortos.

En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de ApoB son gápmeros cortos. En ciertas de dichas realizaciones, los gápmeros cortos dirigidos a un ácido nucleico de ApoB comprenden al menos una modificación de alta afinidad en una o más alas del compuesto. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de ApoB comprenden de 1 a 3 modificaciones de alta afinidad en cada ala. En ciertas de dichas realizaciones, los nucleósidos o nucleótidos del ala comprenden una modificación en 2’. En ciertas realizaciones, los monómeros del ala son BNA. En ciertas de dichas realizaciones, los monómeros del ala se seleccionan de -L-metilenoxi (4’-CH2-O-2’) BNA, ß-D-metilenoxi(4’-CH2-O-2’) BNA, etilenoxi (4’-(CH2)2-O-2’)BNA, aminooxi(4’-CH2-ON(R)-2’) BNA y oxiamino (4’-CH2-N(R)-O-2’) BNA. En ciertas realizaciones, los monómeros de un ala comprenden un sustituyente en la posición 2’ seleccionado de alilo, amino, azido, tio, O-alilo, O-alquilo C1-C10, -OCF3 , O-(CH2)2-O-CH3, 2’-O(CH2)2SCH3, O-(CH2)2-O-N(Rm)(Rn), y O-CH2-C(=O)-N(Rm)(Rn), en las que cada Rm y Rn es, de forma independiente, H o alquilo C1-C10 sustituido o insustituido. En ciertas realizaciones, los monómeros de un ala son nucleótidos 2’MOE.

En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de ApoB comprenden un hueco entre el ala en 5’ y el ala en 3’. En ciertas realizaciones, el hueco comprende cinco, seis, siete, ocho, nueve, diez, once, doce, trece o catorce monómeros. En ciertas realizaciones, los monómeros del hueco son desoxirribonucleótidos no modificados. En ciertas realizaciones, los monómeros del hueco son ribonucleótidos no modificados. En ciertas realizaciones, las modificaciones del hueco (si las hubiera) tienen como resultado un compuesto antisentido que, cuando se une a su ácido nucleico diana, soporta la escisión por una RNasa, incluida, entre otras, la RNasa H.

En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de ApoB tienen enlaces monoméricos. En ciertas de dichas realizaciones, dichos enlaces son todos enlaces fosforotioato. En ciertas realizaciones, los enlaces son todos enlaces fosfodiéster. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de ApoB tienen esqueletos mixtos.

En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de ApoB tienen una longitud de 8 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de ApoB tienen una longitud de 9 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de ApoB tienen una longitud de 10 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de ApoB tienen una longitud de 11 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de ApoB tienen una longitud de monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de ApoB tienen una longitud de 13 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de ApoB tienen una longitud de 14 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de ApoB tienen una longitud de 15 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de ApoB tienen una longitud de 16 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de ApoB comprenden de 9 a 15 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de ApoB comprenden de 10 a 15 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de ApoB comprenden de 12 a 14 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de ApoB comprenden de 12 a 14 nucleótidos o nucleósidos.

En ciertas realizaciones, en el presente documento se divulgan procedimientos de modulación de la expresión de ApoB. En ciertas realizaciones, dichos procedimientos comprenden el uso de uno o más compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de ApoB, en el que el compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de ApoB tiene una longitud de aproximadamente 8 a aproximadamente 16, preferentemente de 9 a 15, más preferentemente de 9 a 14, más preferentemente de 10 a 14 monómeros (es decir, de aproximadamente 8 a aproximadamente 16 monómeros unidos). Un experto en la técnica apreciará que esto comprende procedimientos de modulación de la expresión de ApoB usando uno o más compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de ApoB de de 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 o 16 monómeros.

En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de ApoB comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de ApoB que tiene una longitud de 8 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de ApoB comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de ApoB que tiene una longitud de 9 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de ApoB comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de ApoB que tiene una longitud de 10 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de ApoB comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de ApoB que tiene una longitud de 11 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de ApoB comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de ApoB que tiene una longitud de 12 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de ApoB comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de ApoB que tiene una longitud de 13 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de ApoB comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de ApoB que tiene una longitud de 14 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de ApoB comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de ApoB que tiene una longitud de 15 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de ApoB comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de ApoB que tiene una longitud de 16 monómeros.

En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de la expresión de ApoB comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de ApoB que comprende de 9 a 15 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de la expresión de ApoB comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de ApoB que comprende de 10 a 15 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de la expresión de ApoB comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de ApoB que comprende de 12 a 14 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de la expresión de ApoB comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de ApoB que comprende de 12 o 14 nucleótidos o nucleósidos.

En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de ApoB pueden tener una cualquiera o más propiedades o características de los compuestos antisentido cortos en general descritos en el presente documento. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de ApoB tienen un motivo (ala-hueco desoxi-ala) seleccionado de 1-12-1, 1-1-10-2, 2-10-1-1, 3-10-3, 2-10-3, 2-10-2, 1-10-1,1-10-2, 3-8-3, 28-2, 1-8-1, 3-6-3 o 1-6-1, más preferentemente 1-10-1, 2-10-2, 3-10-3 y 1-9-2

2. SGLT-2

El transportador 2 de glucosa dependiente de sodio (SGLT-2) se expresa en las células epiteliales de los túbulos proximales del riñón y funciona reabsorbiendo la glucosa y evitando la pérdida de glucosa en la orina. Para el genoma humano, el SGLT-2 es un miembro de una familia de 11 miembros de cotransportadores de sustrato de sodio. Muchas de estos miembros de la familia comparten homología de secuencia, por ejemplo SGLT-1 comparte aproximadamente un 59% de identidad de secuencia con SGLT-2 y aproximadamente un 70% de identidad de secuencia con SGLT-3. El SGLT-1 es un transportador de glucosa que se encuentra en el corazón y el SNC. El SGLT-3 es un canal de sodio sensible a glucosa en el intestino delgado. Los patrones de seguridad separados para estos SGLT es un punto de distinción entre los miembros homólogos de la familia. (Handlon, A.L., Expert Opin. Ther. Patents (2005) 15(11):15321540; Kanai y col., J. Clin. Invest., 1994, 93, 397-404; Wells y col., Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab., 1992, 263, F459465).

En estudios de SGLT2 humano inyectado en oocitos de xenopus se demostró que esta proteína participa en el transporte dependiente de sodio de D-glucosa y alfa-metil-D-glucopiranósido (alfa-MeGlc; un análogo de la glucosa) con un valor de Km de 1.6 mM para alfa-MeGlc y una proporción de acoplamiento entre sodio y glucosa de 1:1 (Kanai y col., J. Clin. Invest., 1994, 93, 397-404; You y col., J. Biol. Chem., 1995, 270, 29365-29371). Esta actividad de transporte fue suprimida por floricina, un glicósido vegetal que se une al sitio de la glucosa de los SGLT, pero no es transportado y, por tanto, inhibe la acción de SGLT (You y col., J. Biol. Chem., 1995, 270, 29365-29371).

La diabetes es un trastorno que se caracteriza por hiperglucemia debido a una deficiente acción de la insulina. La hiperglucemia crónica es un factor de riesgo importante de complicaciones asociadas con la diabetes, incluidas cardiopatía, retinopatía, nefropatía y neuropatía. Dado que los riñones desempeñan un papel fundamental en la regulación de los niveles de glucosa en plasma, los transportadores de glucosa renal se están convirtiendo en atractivas dianas farmacológicas (Wright, Am. J. Physiol. Renal Physiol., 2001, 280, F10-18). La nefropatía diabética es la causa más frecuente de la nefropatía terminal que se desarrolla en muchos pacientes con diabetes. La glucotoxicidad, que es el resultado de la hiperglucemia a largo plazo, induce la resistencia a la insulina dependiente de tejido en pacientes diabéticos (Nawano et aL, Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab., 2000, 278, E535-543).

Definiciones

“Transportador 2 de glucosa dependiente de sodio” es el producto génico o proteína cuya expresión se va a modular mediante la administración de un compuesto antisentido corto. En general, el transportador 2 de glucosa dependiente de sodio se denomina SGLT2, pero también puede denominarse SLC5A2; transportador 2 de sodio-glucosa; cotransportador de sodio-glucosa, renal de baja afinidad; cotransportador de sodio-glucosa, renal; familia 5 transportadora de solutos (cotransportador de sodio/glucosa), miembro 2; SL52.

“Ácido nucleico de SGLT2 ” significa cualquier ácido nucleico que codifica el SGLT2. Por ejemplo, en ciertas realizaciones, un ácido nucleico de SGLT2 incluye, sin limitaciones, una secuencia de ADN que codifica SGLT2, una secuencia de ARN transcrita a partir de ADN que codifica SGLT2, y una secuencia de ARNm que codifica el SGLT2. “ARNm de SGLT2” significa un ARNm que codifica una proteína SGLT2.

Indicaciones terapéuticas

En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos se usan para modular la expresión de SGLT-2 y proteínas relacionadas. En ciertas realizaciones, dicha modulación se consigue proporcionando compuestos antisentido cortos que hibridan con una o más moléculas de ácido nucleico diana que codifican SGLT-2, incluidos, entre otros, SGLT2, SL52, SLCSA2, cotransportador de sodio-glucosa, cotransportador de sodio-glucosa renal de baja afinidad, cotransportador 2 de sodio-glucosa y miembro co transportador 2 de sodio/glucosa de la familia 5 de transportadores de solutos. También se divulgan procedimientos de tratamiento de enfermedades y trastornos metabólicos y/o cardiovasculares tal como se describe en el presente documento. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos que inhiben la expresión de SOLT2 se usan en procedimientos de reducción de los niveles de glucosa en sangre en un animal y procedimientos de retraso o prevención del inicio de la diabetes de tipo 2. Dichos procedimientos comprenden administrar una cantidad terapéutica o profilácticamente eficaz de uno o más de los compuestos de la divulgación al animal que pueda necesitar el tratamiento. El uno o más de los compuestos puede ser un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico que codifica el SGLT2. En el presente documento se divulgan procedimientos de potenciar la inhibición de la expresión de SGLT2 en células renales o tejidos renales, que comprende poner en contacto las células o tejidos con uno o más de los compuestos de la divulgación, tal como compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico que codifica el SGLT2.

Aunque se han descrito ciertos compuestos, composiciones y procedimientos con especificidad de acuerdo con ciertas realizaciones, los ejemplos siguientes sólo sirven para ilustrar los compuestos de la divulgación y no se pretende que limiten la misma.

En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos son compuestos oligoméricos quiméricos que tienen esqueletos mixtos de fosforotioato y fosfodiéster. Ciertos compuestos antisentido cortos de esqueleto mixto tienen un hueco central que comprende al menos 5 nucleósidos 2’-desoxi contiguos flanqueados por dos alas, cada una de los cuales comprende al menos un 2’-O-metoxietil nucleósido. En ciertas realizaciones, los enlaces internucleosídicos de los compuestos de esqueleto mixto son enlaces fosforotioato en el hueco y enlaces fosfodiéster en las dos alas. En ciertas realizaciones, los compuestos de esqueleto mixto tienen enlaces fosforotioato en las alas, a excepción de un enlace fosfodiéster en uno o ambos extremos 5’ y 3’ del oligonucleótido. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a SGLT2 tienen un motivo (ala-hueco desoxi-ala) seleccionado de 3-10-3, 2-10-3, 2-10-2, 1-10-1,1-10-2, 28-2, 1-9-2, 1-8-1, 3-6-3 o 1-6-1. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a SGLT2 tienen un motivo (ala-hueco desoxi-ala) seleccionado de 1-10-1, 1-10-2, 2-8-2, 1-9-2, 1-8-1, 3-6-3 o 1-6-1.

En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de SGLT2 y que tienen un esqueleto mixto se liberan eficientemente en el riñón. En ciertas realizaciones, la administración de los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de SGLT2 y que tienen un esqueleto mixto tiene como resultado la modulación de la expresión del gen diana en el riñón. En ciertas de dichas realizaciones, hay poca o ninguna toxicidad renal. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de SGLT2 y que tienen un esqueleto mixto son más potentes en la reducción del ARNm de SGLT-2 y tienen un inicio más rápido en comparación con un compuesto antisentido corto que no tenga un esqueleto mixto pero que, por lo demás, sea idéntico. En ciertas de dichas realizaciones, dicho incremento de la potencia y/o menor toxicidad es en ratón y/o rata. En ciertas de dichas realizaciones, dicho incremento de la potencia y/o menor toxicidad es en un ser humano.

A modo de ejemplo, y sólo con fines ilustrativos, el ISIS 145733, que comprende enlaces fosforotioato uniformes, e ISIS 257016, que comprende enlace fosfodiéster en las alas y enlaces fosforotioato en el hueco son, por lo demás, idénticos. Ambos comprenden la secuencia GAAGTAGCCACCAACTGTGC (SEC ID Nº 1572). Ambos oligonucleótidos comprenden además un hueco que consiste en diez 2’-desoxinucleótidos, flanqueado por cada lado por nucleótidos “2’metoxietil (2’-MOE) de cinco nucleótidos. Todos los residuos de citidina son 5-metilcitidinas. El compuesto de esqueleto mixto ISIS 257016 era aproximadamente 50 veces más potente en la reducción del ARNm de SGLT-2 en comparación con el compuesto parental no mixto, ISIS 145733 (véase el EJEMPLO 9)

Los estudios farmacocinéticos de cierto compuesto de esqueleto mixto ISIS 257016 indican que, en ciertas realizaciones, el compuesto actúa como profármaco que es metabolizado a un farmacóforo de 12 bases nucleotídicas. Los estudios con ISIS 370717, un compuesto antisentido corto de 12 bases nucleotídicas correspondiente al ISIS 257016, muestran que el compuesto tiene un perfil farmacológico similar al ISIS 257016, pero con un inicio de acción más rápido. El ISIS 370717 es un oligonucleótido antisentido de 12 bases nucleotídicas dirigido a SGLT-2, que comprende la secuencia TAGCCACCAACT (SEC ID Nº 1554), que además comprende un hueco que consiste en una diez 2'-desoxinucleótidos, flanqueados en ambos extremos por alas de un nucleótido. Las alas están compuestas por nucleótidos 2’-metoxietilo (2’MOE). Todos los residuos de citidina son 5-metilcitidinas. Los enlaces internucleosídicos son fosforotioato (P=S) a lo largo del oligonucleótido. La similitud de la actividad farmacológica de ISIS 257016 e ISIS 370717 avala los estudios farmacocinéticos que indican que ISIS 257016 era un profármaco que tiene un farmacóforo de 12 nucleótidos (véase el EJEMPLO 10). Además, estudios con versiones estabilizadas (con caperuzas en los extremos) de ISIS 257016 muestran una espectacular pérdida de actividad.

En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos que comprenden monómeros 2’ MOE en las alas se liberan de forma eficiente en el riñón y el tratamiento con dichos compuestos tiene como resultado una modulación eficiente de la expresión de un gen diana en el riñón sin toxicidad hepática o renal. En el presente documento, también se muestra que, en ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos son más potentes en la reducción del ARNm de SGLT-2 y tienen un inicio más rápido en comparación con los oligonucleótidos parentales dirigidos a ARNm de SGLT-2 en ratón y rata. En el presente documento se muestra shortmeros 2’MOE en el hueco para mejorar la potencia y la biodisponibilidad por encima de los compuestos parentales.

A modo de ejemplo, y sólo con fines ilustrativos, los estudios con ISIS 370717 revelan una acumulación significativamente mayor del compuesto antisentido corto en el tejido renal (aproximadamente 500 microgramos por gramo de tejido) en comparación con el padre más largo. Además, el ARNm de SGLT-2 se redujo en más del 80% sobre los controles (véase el EJEMPLO 11). El gápmero 1-10-1 ISIS 370717 se usó como molde para elaborar oligos relacionados con la secuencia con diversos motivos. Los estudios en los que se evalúan las variaciones en el ala, el hueco y la longitud total alrededor del oligonucleótido de 12 unidades ISIS 370717 se pueden ver en el EJEMPLO 12. Ciertos motivos evaluados incluyó 110-1, 2-8-2, 1-8-1, 3-6-3, y 1-6-1 (véase la Tabla 60 en el EJEMPLO 12). Los compuestos se analizaron según su efecto sobre los niveles de RNM de SGLT2. Todos los motivos inhibían la expresión de SGLT2 in vivo de un modo dependiente de la dosis. Se descubrió que los gápmeros 1-10-1, 2-8-2 y 1-8-1 eran particularmente potentes. El ARNm de SGLT-2 se redujo en más del 80% sobre los controles usando estos motivos.

En ciertas realizaciones, la divulgación proporciona compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de SGLT2 y que tienen un motivo seleccionado de: gápmero 1-10-1 y 1-10-2 MOE. (Véase la Tabla 62 en el EJEMPLO 13). Ciertos de dichos compuestos se analizaron según su efecto sobre los niveles de ARNm de SGLT2 en rata. Los resultados de la Tabla 63 ilustran que los gápmeros 1-10-1 y 1-10-2 MOE inhiben la expresión de SGLT2 in vivo de un modo dependiente de la dosis y se pudo alcanzar una reducción de más del 80% de ARNm de SGLT-2.

Ciertos gápmeros 1-10-1 y 2-8-2 MOE adicionales se evaluaron en modelos in vivo de ratón y de rata (véase, por ejemplo, el EJEMPLO 14 y 15). Con muchos de los gápmeros 1-10-1 y 2-8-2 MOE se consiguió una reducción mayor del 80% del ARNm de SGLT-2 a concentraciones de oligos relativamente bajas y en ausencia de efectos tóxicos.

En otro ejemplo no limitante, también se analizó el efecto de ISIS 388625 sobre los niveles de ARNm de SGLT2 en perros. Los estudios en perros ilustran que se puede conseguir una inhibición superior al 80% de la expresión de SGLT2 a una dosis de 1 mg/kg/semana. Se puede conseguir una inhibición todavía mayor a dosis ligeramente mayores. También se mostró que la administración de ISIS 388625 mejoraba la tolerancia a la glucosa. Los niveles máximos de glucosa en plasma disminuyeron en más del 50% de media y el posterior descenso de la glucosa se redujo en comparación con los controles salinos en una prueba convencional de tolerancia a la glucosa (véase el EJEMPLO 17). Asimismo, en un modelo de diabetes en ratas, se demostró que los compuestos antisentido cortos disminuían significativamente los niveles plasmáticos de glucosa y de HbA1C en el tiempo, en comparación con animales tratados con PBS y con control (véase el Ejemplo 16).

En los animales de todos los estudios se evaluó también la toxicidad. Por ejemplo, se evaluaron el peso corporal total, el peso del hígado, bazo y riñón. Cambios significativos en el peso del hígado, del bazo o corporal pueden indicar que un compuesto concreto produce efectos tóxicos. Se encontró que todos los cambios estaban dentro del margen de error. No se observaron cambios significativos en el peso corporal durante el tratamiento o al final del estudio. Tampoco se observaron cambios significativos en el peso del hígado ni del bazo.

Ciertos compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de SGLT2

En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos están dirigidos a un ácido nucleico de SGLT2 que tiene la secuencia de número de registro en GENBANK® NM_003041.1, incorporada en el presente documento como SEC ID Nº

2.

En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a la SEC ID Nº 3 es al menos un 90% complementario a la SEC ID Nº 3. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a la SEC ID Nº 3 es al menos un 95% complementario a la SEC ID Nº

3.

En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a la SEC ID Nº 3 ES 100% complementario a la SEC ID Nº 1. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a la SEC ID Nº 3 comprende una secuencia nucleotídica seleccionada de las secuencias nucleotídicas indicadas en las Tablas 4 y 5.

La secuencia nucleotídica indicada en cada SEC ID Nº en las Tablas 4 y 5 es independiente de cualquier modificación de un resto azúcar, un enlace monomérico o una base nucleotídica. Como tales, los compuestos antisentido cortos definidos por una SEC ID Nº pueden comprender, de forma independiente, una o más modificaciones en un resto azúcar, un enlace internucleosídico o una base nucleotídica. Los compuestos antisentido descritos por el Número Isis (Nº Isis) indican una combinación de secuencia de bases nucleotídicas y una o más modificaciones en un resto azúcar, un enlace internucleosídico o una base nucleotídica.

Las Tablas 4 y 5 ilustran ejemplos de compuestos antisentido cortos dirigidos a la SEC ID Nº 3. La Tabla 4 ilustra compuestos antisentido cortos que son 100% complementarios a la SEC ID Nº 3. La Tabla 5 ilustra compuestos antisentido cortos que tienen uno o dos apareamientos erróneos con respecto a la SEC ID Nº 3. La columna denominada "motivo gápmero" indica el motivo ala-hueco-ala de cada compuesto antisentido corto. El segmento hueco comprende 2'desoxinucleótidos y cada nucleótido de cada segmento de ala comprende un azúcar modificado en 2'. El azúcar modificado en 2' concreto también está indicado en la columna “motivo gápmero”. Por ejemplo, ‘2-10-2 MOE’ significa un motivo gápmero 2-10-2, en el que un segmento de hueco de diez 2’-desoxinucleótidos está flanqueado por segmentos ala de dos nucleótidos, en los que los nucleótidos de los segmentos ala son nucleótidos 2’-MOE. Los enlaces internucleosídicos son fosforotioato. Los compuestos antisentido cortos comprenden 5-metil-citidina en lugar de citosina no modificada, a menos que “citosina no modificada” esté en la lista en la columna del motivo gápmero, en cuyo caso las citosinas indicadas son citosinas no modificadas. Por ejemplo, “5-mC sólo en hueco” indica que el segmento de hueco tiene 5-metilcitosinas, mientras que los segmentos ala tienen citosinas no modificadas.

Tabla 4: Compuestos antisentido cortos dirigidos a la SEC ID Nº 3

Nº ISIS

Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº

379684

84 95 TGTCAGCAGGAT 1-10-1 MOE 214

405193

113 124 CAGCAGGAAATA 2-8-2 MOE 215

405194

114 125 CCAGCAGGAAAT 2-8-2 MOE 216

405195

115 126 ACCAGCAGGAAA 2-8-2 MOE 217

405196

116 127 GACCAGCAGGAA 2-8-2 MOE 218

405197

117 128 TGACCAGCAGGA 2-8-2 MOE 219

3796855

117 128 TGACCAGCAGGA 1-10-1 MOE 219

405198

118 129 ATGACCAGCAGG 2-8-2 MOE 221

405199

119 130 AATGACCAGCAG 2-8-2 MOE 222

405200

120 131 CAATGACCAGCA 2-8-2 MOE 223

405201

121 132 CCAATGACCAGC 2-8-2 MOE 224

379686

135 146 ACCACAAGCCAA 1-10-1 MOE 225

379711

172 183 TAGCCGCCCACA 1-10-1 MOE 226

388628

172 183 TAGCCGCCCACA 2-8-2 MOE 226

405202

207 218 CCGGCCACCACA 2-8-2 MOE 228

405203

208 219 ACCGGCCACCAC 2-8-2 MOE 229

405204

236 247 GATGTTGCTGGC 2-8-2 MOE 230

379687

236 247 GATGTTGCTGGC 1-10-1 MOE 230

405205

237 248 CGATGTTGCTGG 2-8-2 MOE 232

405206

238 249 CCGATGTTGCTG 2-8-2 MOE 233

405207

239 250 GCCGATGTTGCT 2-8-2 MOE 234

405208

240 251 TGCCGATGTTGC 2-8-2 MOE 235

405209

241 252 CTGCCGATGTTG 2-8-2 MOE 236

405210

260 271 CAGGCCCACAAA 2-8-2 MOE 237

405211

261 272 CCAGGCCCACAA 2-8-2 MOE 238

405212

262 273 GCCAGGCCCACA 2-8-2 MOE 239

379688

288 299 CCAAGCCACTTG 1-10-1 MOE 240

379689

318 329 AGAGCGCATTCC 1-10-1 MOE 241

379690

435 446 ACAGGTAGAGGC 1-10-1 MOE 242

405248

474 485 AGATCTTGGTGA 2-8-2 MOE 243

379691

474 485 AGATCTTGGTGA 1-10-1 MOE 243

Nº ISIS

Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº

382676

527 539 TGTTCCAGCCCAG 1-10-2 MOE 245

388625

528 539 TGTTCCAGCCCA 2-8-2 MOE 246

389780

528 539 TGTTCCAGCCCA 1-9-2 MOE 246

379692

528 539 TGTTCCAGCCCA 1-10-1 MOE 246

392170

528 539 TGTTCCAGCCCA 1-10-1 Metilenoxi BNA 246

392173

528 539 TGTTCCAGCCCA 2-8-2 Metilenoxi BNA 246

405213

529 540 ATGTTCCAGCCC 2-8-2 MOE 251

405214

564 575 TGGTGATGCCCA 2-8-2 MOE 252

405215

565 576 ATGGTGATGCCC 2-8-2 MOE 253

405216

566 577 CATGGTGATGCC 2-8-2 MOE 254

379693

566 577 CATGGTGATGCC 1-10-1 MOE 254

405217

567 578 TCATGGTGATGC 2-8-2 MOE 256

405218

568 579 ATCATGGTGATG 2-8-2.MOE 257

405219

587 598 CCCTCCTGTCAC 2-8-2 MOE 258

405220

588 599 GCCCTCCTGTCA 2-8-2 MOE 259

405221

589 600 AGCCCTCCTGTC 2-8-2 MOE 260

405222

590 601 CAGCCCTCCTGT 2-8-2 MOE 261

405223

591 602 CCAGCCCTCCTG 2-8-2 MOE 262

405224

592 603 GCCAGCCCTCCT 2-8-2 MOE 263

379694

629 640 GACGAAGGTCTG 1-10-1 MOE 264

405225

707 718 GTATTTGTCGAA 2-8-2 MOE 265

379695

737 748 GGACACCGTCAG 1-10-1 MOE 266

379696

974 985 CAGCTTCAGGTA 1-10-1 MOE 267

405226

998 1009 CATGACCATGAG 2-8-2 MOE 268

405227

999 1010 GCATGACCATGA 2-8-2 MOE 269

405228

1000 1011 GGCATGACCATG 2-8-2 MOE 270

405229

1001 1012 TGGCATGACCAT 2-8-2 MOE 271

405230

1002 1013 CTGGCATGACCA 2-8-2 MOE 272

379697

1002 1013 CTGGCATGACCA 1-10-1 MOE 272

405231

1003 1014 CCTGGCATGACC 2-8-2 MOE 274

379698

1091 1102 GCAGCCCACCTC 1-10-1 MOE 275

405232

1092 1103 AGCAGCCCACCT 2-8-2 MOE 276

Nº ISIS

Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº

405233

1093 1104 GAGCAGCCCACC 2-8-2 MOE 277

405234

1130 1141 CATGAGCTTCAC 2-8-2 MOE 278

405235

1131 1142 GCATGAGCTTCA 2-8-2 MOE 279

382677

1131 1143 GGCATGAGCTTCA 1-10-2 MOE 280

388626

1132 1143 GGCATGAGCTTC 2-8-2 MOE 281

379699

1132 1143 GGCATGAGCTTC 1-10-1 MOE 281

405236

1133 1144 GGGCATGAGCTT 2-8-2 MOE 283

405237

1157 1168 CAGCATGAGTCC 2-8-2 MOE 284

405238

1158 1169 CCAGCATGAGTC 2-8-2 MOE 285

379700

1158 1169 CCAGCATGAGTC 1-10-1 MOE 285

405239

1159 1170 GCCAGCATGAGT 2-8-2 MOE 287

379701

1230 1241 CCATGGTGAAGA 1-10-1 MOE 288

405240

1542 1553 CACAGCTGCCCG 2-8-2 MOE 289

405241

1543 1554 ACACAGCTGCCC 2-8-2 MOE 290

405242

1544 1555 CACACAGCTGCC 2-8-2 MOE 291

382678

1544 1556 GCACACAGCTGCC 1-10-2 MOE 292

388627

1545 1556 GCACACAGCTGC 2-8-2 MOE 293

379702

1545 1556 GCACACAGCTGC 1-10-1 MOE 293

379703

1701 1712 GCCGGAGACTGA 1-10-1 MOE 295

405243

1976 1987 ATTGAGGTTGAC 2-8-2 MOE 296

405244

1977 1988 CATTGAGGTTGA 2-8-2 MOE 297

405245

1978 1989 GCATTGAGGTTG 2-8-2 MOE 298

405246

1979 1990 GGCATTGAGGTT 2-8-2 MOE 299

405247

1980 1991 GGGCATTGAGGT 2-8-2 MOE 300

Tabla 5: Compuestos antisentido cortos dirigidos a la SEC ID Nº 3 y que tienen 1 o 2 apareamientos erróneos

Nº ISIS

Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº

405200

96 107 CAATGACCAGCA 2-8-2 MOE 223

405215

382 393 ATGGTGATGCCC 2-8-2 MOE 253

405216

383 394 CATGGTGATGCC 2-8-2 MOE 254

379693

383 394 CATGGTGATGCC 1-10-1 MOE 254

379701

471 482 CCATGGTGAAGA 1-10-1 MOE 288

Nº ISIS

Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº

405218

472 483 ATCATGGTGATG 2-8-2 MOE 257

405246

536 547 GGCATTGAGGTT 2-8-2 MOE 299

405248

570 581 AGATCTTGGTGA 2-8-2 MOE 243

379691

570 581 AGATCTTGGTGA 1-10-1 MOE 243

379698

683 694 GCAGCCCACCTC 1-10-1 MOE 275

405232

684 695 AGCAGCCCACCT 2-8-2 MOE 276

379711

685 696 TAGCCGCCCACA 1-10-1 MOE 226

388628

685 696 TAGCCGCCCACA 2-8-2 MOE 226

379698

950 961 GCAGCCCACCTC 1-10-1 MOE 275

405232

95l 962 AGCAGCCCACCT 2-8-2 MOE 276

405235

978 989 GCATGAGCTTCA 2-8-2 MOE 279

382677

978 990 GGCATGAGCTTCA 1-10-2 MOE 280

388626

979 990 GGCATGAGCTTC 2-8-2 MOE 281

379699

979 990 GGCATGAGCTTC 1-10-1 MOE 281

405236

980 991 GGGCATGAGCTT 2-8-2 MOE 283

379698

1043 1054 GCAGCCCACCTC 1-10-1 MOE 275

405239

1171 1182 GCCAGCATGAGT 2-8-2 MOE 287

405209

1213 1224 CTGCCGATGTTG 2-8-2 MOE 236

405233

1364 1375 GAGCAGCCCACC 2-8-2 MOE 277

405240

1366 1377 CACAGCTGCCCG 2-8-2 MOE 289

405211

1500 1511 CCAGGCCCACAA 2-8-2 MOE 238

405212

1501 1512 GCCAGGCCCACA 2-8-2 MOE 239

379695

1643 1654 GGACACCGTCAG 1-10-1 MOE 266

379698

1875 1886 GCAGCCCACCTC 1-10-1 MOE 275

405239

1993 2004 GCCAGCATGAGT 2-8-2 MOE 287

405211

2210 2221 CCAGGCCCACAA 2-8-2 MOE 238

405212

2211 2222 GCCAGGCCCACA 2-8-2 MOE 239

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 85-184 de la SEC ID Nº 3. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 85-184 de la SEC ID Nº 3. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 85-184 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 214, 215, 216, 217, 218, 219, 221, 222, 223, 224, 225 o 227. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 85-184 de la SEC ID Nº 3 se selecciona de los Nº Isis 379684, 405193, 405194, 405195, 405196, 405197, 379685, 405198, 405199, 405200 o 405201, 379686, 379711 o 388628.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 113-132 de la SEC ID Nº 3. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 113-132 de la SEC ID Nº 3. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 113-132 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 215, 216, 217, 218, 219, 221, 222, 223 o 224. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 113-132 de la SEC ID Nº 3 se selecciona de los Nº Isis 405193, 405194, 405195, 405196, 405197, 379685, 405198, 405199, 405200 o 405201.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 207-329 de la SEC ID Nº 3. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 207-329 de la SEC ID Nº 3. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 207-329 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 228, 229, 230, 232, 233, 234, 235, 236, 237, 238, 239, 240 o 241. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 207-329 de la SEC ID Nº 3 se selecciona de los Nº Isis 405202, 405203, 405204, 379687, 405205, 405206, 405207, 405208, 405209, 405210, 405211, 405212, 379688 o 379689.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 207-273 de la SEC ID Nº 3. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 207-273 de la SEC ID Nº 3. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 207-273 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 228, 229, 230, 232, 233, 234, 235, 236, 237, 238 o 239. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 207-273 de la SEC ID Nº 3 se selecciona de los Nº Isis 405202, 405203, 405204, 379687, 405205, 405206, 405207, 405208, 405209, 405210, 405211 o 405212.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 207-219 de la SEC ID Nº 3. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 207-219 de la SEC ID Nº 3. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 207-219 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 228 o 229. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 207-219 de la SEC ID Nº 3 se selecciona de los Nº Isis 405202 o 405203.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 236-252 de la SEC ID Nº 3. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 236-252 de la SEC ID Nº 3. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 236-252 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 230, 232, 233, 234, 235 o 236. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 236-252 de la SEC ID Nº 3 se selecciona de los Nº Isis 405204, 379687, 405205, 405206, 405207, 405208 o 405209.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 260-273 de la SEC ID Nº 3. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 260-273 de la SEC ID Nº 3. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 260-273 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 237, 238 o 239. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 260-273 de la SEC ID Nº 3 se selecciona de los Nº Isis 405210, 405211 o 405212.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 435-640 de la SEC ID Nº 3. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 435-640 de la SEC ID Nº 3. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 435-640 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 242, 243, 245, 246, 251, 252, 253, 254, 256, 257, 258, 259, 260, 261, 262, 263 o 264. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 435-640 de la SEC ID Nº 3 se selecciona de los Nº Isis 379690, 405248, 379691, 389780, 379692, 382676, 388625, 392170, 392173, 405213, 405214, 405215, 405216, 379693, 405217, 405218, 405219, 405220, 405221, 405222, 405223, 405224 o 379694.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 527-540 de la SEC ID Nº 3. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 527-540 de la SEC ID Nº 3. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 527-540 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 245, 246 o 251. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 527-540 de la SEC ID Nº 3 se selecciona de los Nº Isis 389780, 379692, 382676, 388626, 392170, 392173 o 405213.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 564-603 de la SEC ID Nº 3. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 564-603 de la SEC ID Nº 3. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 564-603 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 252, 253, 254, 256, 257, 258, 259, 260, 261, 262 o 263. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 564-603 de la SEC ID Nº 3 se selecciona de los Nº Isis 405214, 405215, 405216, 379693, 405217, 405218, 405219, 405220, 405221, 405222, 405223 o 405224.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 564-579 de la SEC ID Nº 3. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 564-579 de la SEC ID Nº 3. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 564-579 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 252, 253, 254, 256 o 257. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 564-579 de la SEC ID Nº 3 se selecciona de los Nº Isis 405214, 405215, 405216, 379693, 405217 o 405218.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 587-603 de la SEC ID Nº 3. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 587-603 de la SEC ID Nº 3. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 587-603 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 258, 259, 260, 261, 262 o 263. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 587-603 de la SEC ID Nº 3 se selecciona de los Nº Isis 405219, 405220, 05221, 405222, 405223 o 405224.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 974-1014 de la SEC ID Nº 3. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 974-1014 de la SEC ID Nº 3. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 974-1014 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 267, 268, 269, 270, 271, 272 o 274. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 974-1014 de la SEC ID Nº 3 se selecciona de los Nº Isis 379696, 405226, 405227, 405228, 405229, 405230, 379697 o 405231.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 998-1014 de la SEC ID Nº 3. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 998-1014 de la SEC ID Nº 3. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 998-1014 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 268, 269, 270, 271, 272 o 274. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 998-1014 de la SEC ID Nº 3 se selecciona de los Nº Isis 405226, 405227, 405228, 405229, 405230, 379697 o 405231.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 1091-1170 de la SEC ID Nº 3. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 1091-1170 de la SEC ID Nº 3. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 1091-1170 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 275, 276, 277, 278, 279, 280, 281, 283, 284, 285, 286 o 287. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 1091-1170 de la SEC ID Nº 3 se selecciona de los Nº Isis 379698, 405232, 405233, 405234, 405235, 388626, 379699, 382677, 405236, 405237, 405238, 379700, o 405239.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 1091-1104 de la SEC ID Nº 3. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 1091-1104 de la SEC ID Nº 3. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 1091-1104 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 275, 276 o 277. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 1091-1104 de la SEC ID Nº 3 se selecciona de los Nº Isis 379698, 405232 o 405233.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 1130-1144 de la SEC ID Nº 3. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 1130-1144 de la SEC ID Nº 3. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 1130-1144 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 278, 279, 280, 281 o 283. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 1130-1144 de la SEC ID Nº 3 se selecciona de los Nº Isis 405234, 405235, 388626,379699,382677 o 405236.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 1157-1170 de la SEC ID Nº 3. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 1157-1170 de la SEC ID Nº 3. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 1157-1170 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 284, 285 o 287. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 1157-1170 de la SEC ID Nº 3 se selecciona de los Nº Isis 405237, 405238, 379700 o 405239.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 1542-1556 de la SEC ID Nº 3. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 1542-1556 de la SEC ID Nº 3. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 1542-1556 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 289, 290, 291, 292 o 293. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 1542-1556 de la SEC ID Nº 3 se selecciona de los Nº Isis 405240, 405241, 405242, 388629, 379702 o 382678. En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 1976-1991 de la SEC ID Nº 3. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 1976-1991 de la SEC ID Nº 3. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 1976-1991 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 296, 297, 298, 299 o 300. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 1976-1991 de la SEC ID Nº 3 se selecciona de los Nº Isis 405243, 405244, 405245, 405246 o 405247.

En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de SGLT2 tienen una longitud de 8 a 16, preferentemente de 9 a 15, más preferentemente de 9 a 14, más preferentemente de 10 a 14 nucleótidos de longitud. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de SGLT2 tienen una longitud de 9 a 14 nucleótidos. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de SGLT2 tienen una longitud de 10 a 14 nucleótidos. En ciertas realizaciones, dichos compuestos antisentido cortos son oligonucleotídicos antisentido cortos.

En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de SGLT2 son gápmeros cortos. En ciertas de dichas realizaciones, los gápmeros cortos dirigidos a un ácido nucleico de SGLT2 comprenden al menos una modificación de alta afinidad en una o más alas del compuesto. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de comprenden de 1 a 3 modificaciones de alta afinidad en cada ala. En ciertas de dichas realizaciones, los nucleósidos o nucleótidos del ala comprenden una modificación en 2’. En ciertas realizaciones, los monómeros del ala son BNA. En ciertas de dichas realizaciones, los monómeros del ala se seleccionan de -Lmetilenoxi (4’-CH2-O-2’) BNA, ß-D-metilenoxi(4’-CH2-O-2’) BNA, etilenoxi (4’-(CH2)2-O-2’)BNA, aminooxi(4’-CH2-O-N(R)-2’) BNA y oxiamino (4’-CH2-N(R)-O-2’) BNA. En ciertas realizaciones, los monómeros de un ala comprenden un sustituyente en la posición 2’ seleccionado de alilo, amino, azido, tio, O-alilo, O-alquilo C1-C10, -OCF3 , O-(CH2)2-O-CH3, 2’-O(CH2)2SCH3, O-(CH2)2-O-N(Rm)(Rn), y O-CH2-C(=O)-N(Rm)(Rn), en las que cada Rm y Rn es, de forma independiente, H o alquilo C1-C10 sustituido o insustituido.

En ciertas realizaciones, los monómeros de un ala son nucleótidos 2’MOE.

En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de SGLT2 comprenden un hueco entre el ala en 5’ y el ala en 3’. En ciertas realizaciones, el hueco comprende cinco, seis, siete, ocho, nueve, diez, once, doce, trece o catorce monómeros. En ciertas realizaciones, los monómeros del hueco son desoxirribonucleótidos no modificados. En ciertas realizaciones, los monómeros del hueco son ribonucleótidos no modificados. En ciertas realizaciones, las modificaciones del hueco (si las hubiera) tienen como resultado un compuesto antisentido que, cuando se une a su ácido nucleico diana, soporta la escisión por una RNasa, incluida, entre otras, la RNasa H.

En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de SGLT2 tienen enlaces monoméricos. En ciertas de dichas realizaciones, dichos enlaces son todos enlaces fosforotioato. En ciertas realizaciones, los enlaces son todos enlaces fosfodiéster. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de tienen esqueletos mixtos.

En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de SGLT2 tienen una longitud de 8 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de SGLT2 tienen una longitud de 9 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de SGLT2 tienen una longitud de 10 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de SGLT2 tienen una longitud de 11 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de SGLT2 tienen una longitud de monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de SGLT2 tienen una longitud de 13 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de SGLT2 tienen una longitud de 14 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de SGLT2 tienen una longitud de 15 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de SGLT2 tienen una longitud de 16 6 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de SGLT2 comprenden de 9 a 15 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de SGLT2 comprenden de 10 a 15 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de SGLT2 comprenden de 12 a 14 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de SGLT2 comprenden de 12 a 14 nucleótidos o nucleósidos.

En ciertas realizaciones, en el presente documento se divulgan procedimientos de modulación de la expresión de SGLT2. En ciertas realizaciones, dichos procedimientos comprenden el uso de uno o más compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de SGLT2, en el que el compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de SGLT2 tiene una longitud de aproximadamente 8 a aproximadamente 16, preferentemente de 9 a 15, más preferentemente de 9 a 14, más preferentemente de 10 a 14 monómeros (es decir, de aproximadamente 8 a aproximadamente 16 monómeros unidos). Un experto en la técnica apreciará que esto comprende procedimientos de modulación de la expresión de ApoB usando uno o más compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de SGLT2 de de 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 o 16 monómeros.

En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de SGLT2 comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de SGLT2 que tiene una longitud de 8 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de SGLT2 comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de SGLT2 que tiene una longitud de 9 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de SGLT2 comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de SGLT2 que tiene una longitud de 10 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de SGLT2 comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de SGLT2 que tiene una longitud de 11 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de SGLT2 comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de SGLT2 que tiene una longitud de 12 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de SGLT2 comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de SGLT2 que tiene una longitud de 13 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de SGLT2 comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de SGLT2 que tiene una longitud de 14 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de SGLT2 comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de SGLT2 que tiene una longitud de 15 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de SGLT2 comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de SGLT2 que tiene una longitud de 16 monómeros.

En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de la expresión de SGLT2 comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de SGLT2 que comprende de 9 a 15 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de la expresión de SGLT2 comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de SGLT2 que comprende de 10 a 15 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de la expresión de SGLT2 comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de SGLT2 que comprende de 12 a 14 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de la expresión de SGLT2 comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de SGLT2 que comprende de 12 o 14 nucleótidos o nucleósidos.

3. PCSK9

En individuos con hipercolesterolemia autosómica dominante (HAD), los niveles elevados de LDL-C se han vinculado con mutaciones en los genes que codifican el receptor de LDL (LDL-R), la apolipoproteína B (apon) o la proproteína convertasa subtilisina/quexina tipo 9 (PCSK9) (Abifadel y col., Nat. Genet., 2003, 34:154-156). La PCSK9 se identificó como un tercer locus asociado con la HAD cuando se encontró que las mutaciones de ganancia de función en PCSK9 estaban ligadas a niveles elevados de LDL-C. La ApoB participa en el ensamblaje intracelular y la secreción de lipoproteínas ricas en triglicéridos y es un ligando para el LDL-R. Se ha propuesto que la PCSK9 reduce los niveles de expresión de LDL-R en el hígado. La expresión de LDL-R reducida tiene como resultado la reducción de la captación hepática de las lipoproteínas que contienen ApoB circulantes, que, a su vez, conduce a niveles elevados de colesterol.

Definiciones

La “PCSK9” es el producto génico o proteína cuya expresión se va a modular mediante la administración de un compuesto antisentido corto.

“Ácido nucleico de PCSK9 ” significa cualquier ácido nucleico que codifica el PCSK9. Por ejemplo, en ciertas realizaciones, un ácido nucleico de PCSK9 incluye, sin limitaciones, una secuencia de ADN que codifica PCSK9, una secuencia de ARN transcrita a partir de ADN que codifica PCSK9, y una secuencia de ARNm que codifica el PCSK9.

“ARNm de PCSK9” significa un ARNm que codifica la PCSK9.

Indicaciones terapéuticas de PCSK9

En ciertas realizaciones, en el presente documento se divulgan procedimientos de modular la expresión de PCSK9 en un individuo, que comprende administrar un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de PCSK9. En ciertas realizaciones, en el presente documento se divulgan procedimientos de tratar a un individuo, que comprende administrar una o más composiciones farmacéuticas que de la presente invención. En ciertas realizaciones, el individuo tiene hipercolesterolemia, dislipidemia mixta, aterosclerosis, un riesgo de desarrollar aterosclerosis, cardiopatía coronaria, antecedentes de cardiopatía coronaria, cardiopatía coronaria de inicio precoz, uno o más factores de riesgo de cardiopatía coronaria, diabetes de tipo II, diabetes de tipo II con dislipidemia, dislipidemia, hipertrigliceridemia, hiperlipidemia, hiperacidemia grasa, esteatosis hepática, esteatohepatitis no alcohólica o enfermedad de hígado graso no alcohólica.

Las guías para terapias hipolipemiantes se establecieron en el 2001, en el Panel de Tratamiento de adultos III (ATP III) del Programa Nacional educativo sobre colesterol de EE.UU. (NCEP) y se actualizaron en 2004 (Grundy y col., Circulation, 2004, 110, 227-239). Las guías incluyen obtener un perfil lipoproteico completo, normalmente después de ayunar durante de 9 a 12 horas, para la determinación de los niveles de LDL-C, colesterol total y HDL-C. De acuerdo con las guías más recientemente establecidas, los niveles de LDL-C de 134-159 mg/dl, 160-189 mg/dl y mayores o iguales a 190 mg/dl se consideran en el límite alto, alto y muy alto, respectivamente. Niveles de colesterol de 200-239 y mayores o iguales a 240 mg/dl se consideran límite alto y altos, respectivamente. Niveles de HCL-C inferiores a 40 mg/dl se considera bajos.

En ciertas realizaciones, se han identificado que los individuos necesitan terapia hipolipemiante. En ciertas de dichas realizaciones, se ha identificado que los individuos necesitan terapia hipolipemiante de acuerdo con las guías establecidas en 2001 por Panel de Tratamiento de adultos III (ATP III) del Programa Nacional educativo sobre colesterol de EE.UU. (NCEP) y actualizadas en 2004 (Grundy y col., Circulation, 2004, 110, 227-239). En ciertas de dichas realizaciones, el individuo que necesita terapia hipolipemiante tiene un nivel de LDL-C superior a 190 mg/dl. En ciertas de dichas realizaciones, el individuo que necesita terapia hipolipemiante tiene un nivel de LDL-C superior a 160 mg/dl. En ciertas de dichas realizaciones, el individuo que necesita terapia hipolipemiante tiene un nivel de LDL-C superior a 130 mg/dl. En ciertas de dichas realizaciones, el individuo que necesita terapia hipolipemiante tiene un nivel de LDL-C superior a 100 mg/dl. En ciertas de dichas realizaciones, el individuo que necesita terapia hipolipemiante debe mantener el nivel de LDLC por debajo de 160 mg/dl. En ciertas de dichas realizaciones, el individuo que necesita terapia hipolipemiante debe mantener el nivel de LDL-C por debajo de 130 mg/dl. En ciertas de dichas realizaciones, el individuo que necesita terapia hipolipemiante debe mantener el nivel de LDL-C por debajo de 100 mg/dl. En ciertas de dichas realizaciones, el individuo debe mantener el nivel de LDL-C por debajo de 70 mg/dl.

En ciertas realizaciones, en el presente documento se divulgan procedimientos para reducir la ApoB en un individuo, En ciertas realizaciones, en el presente documento se divulgan procedimientos para reducir en un individuo los niveles de lipoproteínas que contienen ApoB. En ciertas realizaciones, en el presente documento se divulgan procedimientos para reducir el nivel de LDL-C en un individuo, En ciertas realizaciones, en el presente documento se divulgan procedimientos para reducir el nivel de VLDL-C en un individuo, En ciertas realizaciones, en el presente documento se divulgan procedimientos para reducir el nivel de IDL-C en un individuo. En ciertas realizaciones, en el presente documento se divulgan procedimientos para reducir el nivel de no HDL-C en un individuo. En ciertas realizaciones, en el presente documento se divulgan procedimientos para reducir Lp(a) en un individuo, En ciertas realizaciones, en el presente documento se divulgan procedimientos para reducir los triglicéridos en suero en un individuo. En ciertas realizaciones, en el presente documento se divulgan procedimientos para reducir los triglicéridos hepáticos en un individuo. En ciertas realizaciones, en el presente documento se divulgan procedimientos para reducir el nivel de Ox-LDL-C en un individuo, En ciertas realizaciones, en el presente documento se divulgan procedimientos para reducir el nivel de partículas pequeñas de LDL en un individuo. En ciertas realizaciones, en el presente documento se divulgan procedimientos para reducir el nivel de partículas pequeñas de VLDL en un individuo. En ciertas realizaciones, en el presente documento se divulgan procedimientos para reducir los fosfolípidos en un individuo. En ciertas realizaciones, en el presente documento se divulgan procedimientos para reducir los fosfolípidos oxidados en un individuo.

En ciertas realizaciones, los procedimientos divulgados en el presente documento no reducen los niveles de HDL-C. En ciertas realizaciones, los procedimientos divulgados en el presente documento no dan lugar a la acumulación de lípidos en el hígado.

En ciertas de dichas realizaciones, una composición farmacéutica que comprende un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de PCSK9 es para usar en terapia. En ciertas realizaciones, la terapia es la reducción de LDL-C, ApoB, VLDL-C, IDL-C, no-HDL-C, Lp(a), triglicéridos en suero, triglicéridos en hígado, Ox-LDL-C, partículas pequeñas de LDL, VLDL pequeñas, fosfolípidos o fosfolípidos oxidados en un individuo. En ciertas realizaciones, la terapia es el tratamiento de hipercolesterolemia, dislipidemia mixta, aterosclerosis, un riesgo de desarrollar aterosclerosis, cardiopatía coronaria, antecedentes de cardiopatía coronaria, cardiopatía coronaria de inicio precoz, uno o más factores de riesgo de cardiopatía coronaria, diabetes de tipo II, diabetes de tipo II con dislipidemia, dislipidemia, hipertrigliceridemia, hiperlipidemia, hiperacidemia grasa, esteatosis hepática, esteatohepatitis no alcohólica o enfermedad de hígado graso no alcohólica. En realizaciones adicionales, la terapia es la reducción del riesgo de CPC. En ciertas, la terapia es la prevención de la aterosclerosis. En ciertas realizaciones, la terapia es la prevención de cardiopatía coronaria.

En ciertas realizaciones, una composición farmacéutica que comprende un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de PCSK9 se usa para la preparación de un medicamento para reducir los niveles de LDL-C, ApoB, VLDL-C, IDL-C, no-HDL-C, Lp(a), triglicéridos en suero, triglicéridos en hígado, Ox-LDL-C, partículas pequeñas de LDL, VLDL pequeñas, fosfolípidos o fosfolípidos oxidados en un individuo. En ciertas realizaciones, una composición farmacéutica que comprende un compuesto antisentido corto dirigido a una PCKS9 se usa para la preparación de un medicamento para reducir el riesgo de cardiopatía coronaria. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de PCSK9 se usa para la preparación de un medicamento para el tratamiento de hipercolesterolemia, dislipidemia mixta, aterosclerosis, un riesgo de desarrollar aterosclerosis, cardiopatía coronaria, antecedentes de cardiopatía coronaria, cardiopatía coronaria de inicio precoz, uno o más factores de riesgo de cardiopatía coronaria, diabetes de tipo II, diabetes de tipo II con dislipidemia, dislipidemia, hipertrigliceridemia, hiperlipidemia, hiperacidemia grasa, esteatosis hepática, esteatohepatitis no alcohólica o enfermedad de hígado graso no alcohólica.

Terapias de combinación con PCSK9

En ciertas realizaciones, una o más composiciones farmacéuticas de la presente divulgación se administran conjuntamente con uno o más agentes farmacéuticos distintos. En ciertas realizaciones, dichos uno más agentes farmacéuticos distintos están diseñados para tratar la misma enfermedad o afección distinta a la de las una o más composiciones farmacéuticas de la presente divulgación. En ciertas realizaciones, dichos uno más agentes farmacéuticos distintos están diseñados para tratar otra enfermedad o afección distinta a la de las una o más composiciones farmacéuticas de la presente divulgación. En ciertas realizaciones, dichos uno más agentes farmacéuticos distintos están diseñados para tratar un efecto indeseado de las una o más composiciones farmacéuticas de la presente divulgación. En ciertas realizaciones, una o más composiciones farmacéuticas de la presente divulgación se administran conjuntamente con otro agente farmacéutico para tratar un efecto indeseado de dicho otro agente farmacéutico. En ciertas realizaciones, una o más composiciones farmacéuticas de la presente y uno o más agentes farmacéuticos distintos se administran al mismo tiempo. En ciertas realizaciones, una o más composiciones farmacéuticas de la presente divulgación y uno o más agentes farmacéuticos distintos se administran en momentos diferentes. En ciertas realizaciones, una o más composiciones farmacéuticas de la presente divulgación y uno o más agentes farmacéuticos distintos preparan juntos en una única formulación. En ciertas realizaciones, una o más composiciones farmacéuticas de la presente divulgación y uno

o más agentes farmacéuticos distintos se preparan por separado.

En ciertas realizaciones, los agentes farmacéuticos que se pueden administrar de forma conjunta con una composición farmacéutica de la presente divulgación incluyen agentes hipolipemiantes. En ciertas de dichas realizaciones, los agentes farmacéuticos que se pueden administrar de forma conjunta con una composición farmacéutica de la presente divulgación incluyen, entre otros, atorvastatina, simvastatina, rosuvastatina y ezetimiba. En ciertas de dichas realizaciones, el agente hipolipemiante se administra antes de la administración de una composición farmacéutica de la presente divulgación. En ciertas de dichas realizaciones, el agente hipolipemiante se administra después de la administración de una composición farmacéutica de la presente divulgación. En ciertas de dichas realizaciones, el agente hipolipemiante se administra al mismo tiempo que la composición farmacéutica de la presente divulgación. En ciertas de dichas realizaciones, la dosis de un agente hipolipemiante coadministrado es la misma que la dosis que se administraría si el agente hipolipemiante se administrara solo. En ciertas de dichas realizaciones, la dosis de un agente hipolipemiante coadministrado es menor que la dosis que se administraría si el agente hipolipemiante se administrara solo. En ciertas de dichas realizaciones, la dosis de un agente hipolipemiante coadministrado es mayor que la dosis que se administraría si el agente hipolipemiante se administrara solo.

En ciertas realizaciones, un agente hipolipemiante coadministrado es un inhibidor de la HMG-CoA reductasa. En ciertas de dichas realizaciones, el inhibidor de la HMG-CoA reductasa es una estatina. En ciertas de dichas realizaciones, la estatina se selecciona de atorvastatina, simvastatina, pravastatina, fluvastatina y rosuvastatina.

En ciertas realizaciones, un agente hipolipemiante coadministrado es un inhibidor de la absorción de colesterol. En ciertas de dichas realizaciones, el inhibidor de la absorción de colesterol es ezetimiba.

En ciertas realizaciones, un agente hipolipemiante coadministrado es un inhibidor de la HMG-CoA reductasa formulado conjuntamente con un inhibidor de la absorción de colesterol. En ciertas de dichas realizaciones, el agente hipolipemiante formulado conjuntamente es ezetimiba/simvastatina.

En ciertas realizaciones, un agente hipolipemiante coadministrado es un inhibidor de la proteína de transferencia de triglicéridos microsomal.

En ciertas realizaciones, un agente hipolipemiante coadministrado es un oligonucleótido dirigido a un ácido nucleico de ApoB.

En ciertas realizaciones, un agente farmacéutico coadministrado es un secuestrante de ácidos biliares. En ciertas de dichas realizaciones, el secuestrante de ácidos biliares se selecciona de colestiramina, colestipol y colesevelam.

En ciertas realizaciones, un agente farmacéutico coadministrado es un ácido nicotínico. En ciertas de dichas realizaciones, el ácido nicotínico se selecciona de ácido nicotínico de liberación inmediata, ácido nicotínico de liberación extendida y ácido nicotínico de liberación sostenida.

En ciertas realizaciones, un agente farmacéutico coadministrado es un ácido fíbrico. En ciertas de dichas realizaciones, el ácido fíbrico se selecciona de gemfibrozilo, fenofibrato, clofibrato, bezafibrato y ciprofibrato.

Otros ejemplos de agentes farmacéuticos que se pueden administrar de forma conjunta con una composición farmacéutica de la presente divulgación incluyen, entre otros, corticosteroides, incluidos, entre otros, prednisona; inmunoglobulinas, incluidas, entre otras inmunoglobulina intravenosa (IgIV); analgésicos (p. ej., acetaminófeno); agentes antiinflamatorios, incluidos, entre otros, fármacos antiinflamatorios no esteroideos (p. ej., ibuprofeno, inhibidores de la COX-1 e inhibidores de la COX-2); salicilatos; antibióticos; antivirales; agentes antifúngicos; agentes antidiabéticos (p. ej., biguanidas, inhibidores de la glucosidasa, insulinas, sulfonilureas y tiazolidendionas); modificadores adrenérgicos; diuréticos; hormonas (p. ej., esteroides anabólicos, andrógenos, estrógenos, calcitonina, progestina, somatostatina y hormonas tiroideas); inmunomoduladores; relajantes musculares; antihistamínicos, agentes antiosteoporosis (p. ej., bisfosfonatos, calcitonina y estrógenos); prostaglandinas, agentes antineoplásicos; agentes psicoterapéuticos; sedantes; productos de roble venenoso del atlántico y de zumaque veneoso; anticuerpos; y vacunas.

En ciertas realizaciones, las composiciones farmacéuticas de la presente divulgación se pueden administrar de forma conjunta con una terapia hipolipemiante. En ciertas de dichas realizaciones, una terapia hipolipemiante es un cambio terapéutico del estilo de vida. En ciertas de dichas realizaciones, una terapia hipolipemiante es aféresis de LDL.

Ciertos compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de PCSK9

En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos están dirigidos a un ácido nucleico de PCSK9 que tiene la secuencia de número de registro en GENBANK® NM_174936.2, incorporada en el presente documento como SEC ID Nº

4. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a la SEC ID Nº 4 es al menos un 90% complementario a la SEC ID Nº 4. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a la SEC ID Nº 4 es al menos un 95% complementario a la SEC ID Nº 4. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a la SEC ID Nº 4 ES 100% complementario a la SEC ID Nº 4. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a la SEC ID Nº 4 comprende una secuencia nucleotídica seleccionada de las secuencias

5 nucleotídicas indicadas en la Tabla 6 o la Tabla 7.

La secuencia nucleotídica indicada en cada SEC ID Nº en las Tablas 6 y 7 es independiente de cualquier modificación de un resto azúcar, un enlace internucleosídico o una base nucleotídica. Como tales, los compuestos antisentido cortos definidos por una SEC ID Nº pueden comprender, de forma independiente, una o más modificaciones en un resto azúcar, un enlace internucleosídico o una base nucleotídica. Los compuestos antisentido cortos descritos por el Número Isis (Nº

10 Isis) indican una combinación de secuencia de bases nucleotídicas y una o más modificaciones en un resto azúcar, un enlace internucleosídico o una base nucleotídica.

Las Tablas 6 y 7 ilustran ejemplos de compuestos antisentido cortos dirigidos a la SEC ID Nº 4. La Tabla 6 ilustra compuestos antisentido cortos que son 100% complementarios a la SEC ID Nº 4. La Tabla 7 ilustra compuestos antisentido cortos que tienen uno o dos apareamientos erróneos con respecto a la SEC ID Nº 4. La columna denominada 15 "motivo gápmero" indica el motivo ala-hueco-ala de cada compuesto antisentido corto. El segmento hueco comprende 2'desoxinucleótidos y cada nucleótido de cada segmento de ala comprende un azúcar modificado en 2'. El azúcar modificado en 2' concreto también está indicado en la columna “motivo gápmero”. Por ejemplo, ‘2-10-2 MOE’ significa un motivo gápmero 2-10-2, en el que un segmento de hueco de diez 2’-desoxinucleótidos está flanqueado por segmentos ala de dos nucleótidos, en los que los nucleótidos de los segmentos ala son nucleótidos 2’-MOE. Los enlaces

20 internucleosídicos son fosforotioato. Los compuestos antisentido cortos comprenden 5-metil-citidina en lugar de citosina no modificada, a menos que “citosina no modificada” esté en la lista en la columna del motivo gápmero, en cuyo caso las citosinas indicadas son citosinas no modificadas. Por ejemplo, “5-mC sólo en hueco” indica que el segmento de hueco tiene 5-metilcitosinas, mientras que los segmentos ala tienen citosinas no modificadas.

Tabla 6: Compuestos antisentido cortos dirigidos a la SEC ID Nº 4

Nº ISIS

Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº

400297

695 708 ATGGGGCAACTTCA 2-10-2 MOE 329

400298

696 709 CATGGGGCAACTTC 2-10-2 MOE 330

400299

697 710 ACATGGGGCAACTT 2-10-2 MOE 331

400300

742 755 GGGATGCTCTGGGC 2-10-2 MOE 332

400301

757 770 CGCTCCAGGTTCCA 2-10-2 MOE 333

400302

828 841 GATACACCTCCACC 2-10-2 MOE 334

400303

829 842 AGATACACCTCCAC 2-10-2 MOE 335

400304

830 843 GAGATACACCTCCA 2-10-2 MOE 336

400305

937 950 GCCTGTCTGTGGAA 2-10-2 MOE 337

400306

952 965 CTGTCACACTTGCT 2-10-2 MOE 338

400307

988 1001 CGGCCGCTGACCAC 2-10-2 MOE 339

400308

989 1002 CCGGCCGCTGACCA 2-10-2 MOE 340

400309

990 1003 CCCGGCCGCTGACC 2-10-2 MOE 341

400310

991 1004 TCCCGGCCGCTGAC 2-10-2 MOE 342

400311

992 1005 ATCCCGGCCGCTGA 2-10-2 MOE 343

400312

993 1006 CATCCCGGCCGCTG 2-10-2 MOE 344

400313

994 1007 GCATCCCGGCCGCT 2-10-2 MOE 345

400314

1057 1070 GTGCCCTTCCCTTG 2-10-2 MOE 346

Nº ISIS

Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº

400315

1075 1088 ATGAGGGTGCCGCT 2-10-2 MOE 347

400316

1076 1089 TATGAGGGTGCCGC 2-10-2 MOE 348

400317

1077 1090 CTATGAGGGTGCCG 2-10-2 MOE 349

400318

1078 1091 CCTATGAGGGTGCC 2-10-2 MOE 350

400319

1093 1106 CGAATAAACTCCAG 2-10-2 MOE 351

400320

1094 1107 CCGAATAAACTCCA 2-10-2 MOE 352

400321

1095 1108 TCCGAATAAACTCC 2-10-2 MOE 353

400322

1096 1109 TTCCGAATAAACTC 2-10-2 MOE 354

400323

1147 1160 GCCAGGGGCAGCAG 2-10-2 MOE 355

400324

1255 1268 GAGTAGAGGCAGGC 2-10-2 MOE 356

400325

1334 1347 CCCCAAAGTCCCCA 2-10-2 MOE 357

400326

1335 1348 TCCCCAAAGTCCCC 2-10-2 MOE 358

400327

1336 1349 GTCCCCAAAGTCCC 2-10-2 MOE 359

400328

1453 1466 ACGTGGGCAGCAGC 2-10-2 MOE 360

400329

1454 1467 CACGTGGGCAGCAG 2-10-2 MOE 361

400330

1455 1468 CCACGTGGGCAGCA 2-10-2 MOE 362

400331

1456 1469 GCCACGTGGGCAGC 2-10-2 MOE 363

400332

1569 1582 CAGGGAACCAGGCC 2-10-2 MOE 364

400333

1570 1583 TCAGGGAACCAGGC 2-10-2 MOE 365

400334

1571 1584 CTCAGGGAACCAGG 2-10-2 MOE 366

400335

1572 1585 CCTCAGGGAACCAG 2-10-2 MOE 367

400336

1573 1586 TCCTCAGGGAACCA 2-10-2 MOE 368

400337

1574 1587 GTCCTCAGGGAACC 2-10-2 MOE 369

400338

1575 1588 GGTCCTCAGGGAAC 2-10-2 MOE 370

400339

1576 1589 TGGTCCTCAGGGAA 2-10-2 MOE 371

400340

1577 1590 CTGGTCCTCAGGGA 2-10-2 MOE 372

400341

1578 1591 GCTGGTCCTCAGGG 2-10-2 MOE 373

400342

1621 1634 GTGCTGGGGGGCAG 2-10-2 MOE 374

400343

1622 1635 GGTGCTGGGGGGCA 2-10-2 MOE 375

400344

1623 1636 GGGTGCTGGGGGGC 2-10-2 MOE 376

400345

1624 1637 TGGGTGCTGGGGGG 2-10-2 MOE 377

400346

1738 1751 GAGCAGCTCAGCAG 2-10-2 MOE 378

Nº ISIS

Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº

400347

1739 1752 GGAGCAGCTCAGCA 2-10-2 MOE 379

400348

1740 1753 TGGAGCAGCTCAGC 2-10-2 MOE 380

400349

1741 1754 CTGGAGCAGCTCAG 2-10-2 MOE 381

400350

1834 1847 CCCTCACCCCCAAA 2-10-2 MOE 382

400351

1835 1848 ACCCTCACCCCCAA 2-10-2 MOE 383

400352

1836 1849 CACCCTCACCCCCA 2-10-2 MOE 384

400353

1837 1850 ACACCCTCACCCCC 2-10-2 MOE 385

400354

1838 1851 GACACCCTCACCCC 2-10-2 MOE 386

400355

1839 1852 AGACACCCTCACCC 2-10-2 MOE 387

400356

1840 1853 TAGACACCCTCACC 2-10-2 MOE 388

400357

2083 2096 TGGCAGCAGGAAGC 2-10-2 MOE 389

400358

2084 2097 ATGGCAGCAGGAAG 2-10-2 MOE 390

400359

2085 2098 CATGGCAGCAGGAA 2-10-2 MOE 391

400360

2086 2099 GCATGGCAGCAGGA 2-10-2 MOE 392

400361

2316 2329 GGCAGCAGATGGCA 2-10-2 MOE 393

400362

2317 2330 CGGCAGCAGATGGC 2-10-2 MOE 394

400363

2318 2331 CCGGCAGCAGATGG 2-10-2 MOE 395

400364

2319 2332 TCCGGCAGCAGATG 2-10-2 MOE 396

400365

2320 2333 CTCCGGCAGCAGAT 2-10-2 MOE 397

400366

2321 2334 GCTCCGGCAGCAGA 2-10-2 MOE 398

400367

2322 2335 GGCTCCGGCAGCAG 2-10-2 MOE 399

400368

2323 2336 CGGCTCCGGCAGCA 2-10-2 MOE 400

400369

2324 2337 CCGGCTCCGGCAGC 2-10-2 MOE 401

400370

2325 2338 GCCGGCTCCGGCAG 2-10-2 MOE 402

400371

3543 3556 AGTTACAAAAGCAA 2-10-2 MOE 403

403739

988 1001 CGGCCGCTGACCAC 2-10-2 (6’S)-6’-metil-Metilenoxi BNA 339

403740

1455 1468 CCACGTGGGCAGCA 2-10-2 (6’S)-6’-metil-Metilenoxi BNA 362

Tabla 7: Compuestos antisentido cortos dirigidos a la SEC ID Nº 4 y que tienen 1 o 2 apareamientos erróneos

Nº ISIS

Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº

400323

349 362 GCCAGGGGCAGCAG 2-10-2 MOE 355

400370

679 692 GCCGGCTCCGGCAG 2-10-2 MOE 402

400361

1860 1873 GGCAGCAGATGGCA 2-10-2 MOE 393

400323

1873 1886 GCCAGGGGCAGCAG 2-10-2 MOE 355

400310

2257 2270 TCCCGGCCGCTGAC 2-10-2 MOE 342

400361

2653 2666 GGCAGCAGATGGCA 2-10-2 MOE 393

400350

2811 2824 CCCTCACCCCCAAA 2-10-2 MOE 382

400351

2812 2825 ACCCTCACCCCCAA 2-10-2 MOE 383

400352

2813 2826 CACCCTCACCCCCA 2-10-2 MOE 384

400353

2814 2827 ACACCCTCACCCCC 2-10-2 MOE 385

400334

2966 2979 CTCAGGGAACCAGG 2-10-2 MOE 366

400332

3379 3392 CAGGGAACCAGGCC 2-10-2 MOE 364

400340

3448 3461 CTGGTCCTCAGGGA 2-10-2 MOE 372

400341

3449 3462 GCTGGTCCTCAGGG 2-10-2 MOE 373

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 695-710 de la SEC ID Nº 4. En ciertas de dichas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a los nucleótidos 695-710 de la SEC ID Nº 4 comprenden una

5 secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 329, 330 o 331. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 695-710 de la SEC ID Nº 4 se selecciona de los Nº Isis 400297, 400298 o 400299.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 742-770 de la SEC ID Nº 4. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 742-770 de la SEC ID Nº 4 comprende una

10 secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 332 o 333. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 742-770 de la SEC ID Nº 4 se selecciona del Nº Isis 400300 o 400301.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 828-843 de la SEC ID Nº 4. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 828-843 de la SEC ID Nº 4 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 334, 335 o 336. En ciertas de dichas realizaciones, un

15 compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 828-843 de la SEC ID Nº 4 se selecciona del Nº Isis 400302, 400303 o 400304.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 937-1007 de la SEC ID Nº 4. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 937-1007 de la SEC ID Nº 4 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 337, 338, 339, 340, 341, 342, 343, 344 o 345. En ciertas de

20 dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 937-1007 de la SEC ID Nº 4 se selecciona de los Nº Isis 400305, 400306, 400307, 400308, 400309, 400310, 400311, 400312, 400313, o 403739.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 937-965 de la SEC ID Nº 4. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 937-965 de la SEC ID Nº 4 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 337 o 338. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto

25 antisentido corto dirigido a los nucleótidos 937-965 de la SEC ID Nº 4 se selecciona del Nº Isis 400305 o 400306.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 988-1007 de la SEC ID Nº 4. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 988-1007 de la SEC ID Nº 4 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 339 340, 341, 342, 343, 344 o 345. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 937-1007 de la SEC ID Nº 4 se selecciona de los Nº Isis 400307, 400308, 400309, 400310, 400311, 400312, 4003313 o 403739.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 1057-1160 de la SEC ID Nº 4. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 1057-1160 de la SEC ID Nº 4 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 346, 347, 348, 349, 350, 351, 352, 353, 354, o 355. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 1057-1160 de la SEC ID Nº 4 se selecciona de los Nº Isis 400314, 400315, 400316, 400317, 400318, 400319, 400320, 400321, 400322, o 400323.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 1057-1109 de la SEC ID Nº 4. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 1057-1109 de la SEC ID Nº 4 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 346, 347, 348, 349, 350, 351, 352, 353 o 354. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 1057-1109 de la SEC ID Nº 4 se selecciona de los Nº Isis 400314, 400315, 400316, 400317, 400318, 400319, 400320, 400321 o 400322.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 1057-1091 de la SEC ID Nº 4. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 1057-1091 de la SEC ID Nº 4 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 346 347, 348, 349 o 350. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 1057-1091 de la SEC ID Nº 4 se selecciona de los Nº Isis 400314, 400315, 400316 o 400317 o 400318.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 1093-1109 de la SEC ID Nº 4. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 1093-1109 de la SEC ID Nº 4 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 351 352, 353, o 354. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 1057-1109 de la SEC ID Nº 4 se selecciona de los Nº Isis 400319, 400320, 400321 o 400322.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 1334-1349 de la SEC ID Nº 4. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 1334-1349 de la SEC ID Nº 4 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 357, 358 o 359. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 1334-1349 de la SEC ID Nº 4 se selecciona del Nº Isis 400325, 400326 o 400327.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 1453-1469 de la SEC ID Nº 4. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 1453-1469 de la SEC ID Nº 4 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 360 361, 362, o 363. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 1453-1469 de la SEC ID Nº 4 se selecciona de los Nº Isis 400328, 400329, 400330 , 400331 o 403470.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 1569-1591 de la SEC ID Nº 4. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 1569-1591 de la SEC ID Nº 4 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 364, 365, 366, 367, 368, 369, 370, 371, 372, o 373. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 1569-1591 de la SEC ID Nº 4 se selecciona de los Nº Isis 400332, 400333, 400334, 400335, 400336, 400337, 400338, 400339, 400340, o 400341.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 1621-1637 de la SEC ID Nº 4. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 1621-1637 de la SEC ID Nº 4 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 374 375, 376, o 377. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 1621-1637 de la SEC ID Nº 4 se selecciona de los Nº Isis 400342, 400343, 400344 o 400345.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 1738-1754 de la SEC ID Nº 4. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 1738-1754 de la SEC ID Nº 4 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 378 379, 380, o 381. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 1738-1754 de la SEC ID Nº 4 se selecciona de los Nº Isis 400346, 400347, 400348 o 400349.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 1834-1853 de la SEC ID Nº 4. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 1834-1853 de la SEC ID Nº 4 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 382 383, 384, 385, 386 , 387 o 388. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 1834-1853 de la SEC ID Nº 4 se selecciona de los Nº Isis 400350, 400351, 400352, 400353, 400354, 400355 o 400356.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 2083-2099 de la SEC ID Nº 4. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 2083-2099 de la SEC ID Nº 4 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 389 390, 391, o 392. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 2083-2099 de la SEC ID Nº 4 se selecciona de los Nº Isis 400357, 400358, 400359 o 400360.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 2316-2338 de la SEC ID Nº 4. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 2316-2338 de la SEC ID Nº 4 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 393, 394, 395, 396, 397, 398, 399, 400, 401, o 402. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 2316-2338 de la SEC ID Nº 4 se selecciona de los Nº Isis 400361, 400362, 400363, 400364, 400365, 400366, 400367, 400368, 400369, o 400370.

En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de PCSK9 tienen una longitud de 8 a 16, preferentemente de 9 a 15, más preferentemente de 9 a 14, más preferentemente de 10 a 14 nucleótidos de longitud. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de PCSK9 tienen una longitud de 9 a 14 nucleótidos. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de PCSK9 tienen una longitud de 10 a 14 nucleótidos. En ciertas realizaciones, dichos compuestos antisentido cortos son oligonucleotídicos antisentido cortos.

En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de PCSK9 son gápmeros cortos. En ciertas de dichas realizaciones, los gápmeros cortos dirigidos a un ácido nucleico de PCSK9 comprenden al menos una modificación de alta afinidad en una o más alas del compuesto. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de PCSK9 comprenden de 1 a 3 modificaciones de alta afinidad en cada ala. En ciertas de dichas realizaciones, los nucleósidos o nucleótidos del ala comprenden una modificación en 2’. En ciertas realizaciones, los monómeros del ala son BNA. En ciertas de dichas realizaciones, los monómeros del ala se seleccionan de -L-metilenoxi (4’-CH2-O-2’) BNA, ß-D-metilenoxi(4’-CH2-O-2’) BNA, etilenoxi (4’-(CH2)2-O-2’)BNA, aminooxi(4’-CH2-ON(R)-2’) BNA y oxiamino (4’-CH2-N(R)-O-2’) BNA. En ciertas realizaciones, los monómeros de un ala comprenden un sustituyente en la posición 2’ seleccionado de alilo, amino, azido, tio, O-alilo, O-alquilo C1-C10, -OCF3 , O-(CH2)2-O-CH3, 2’-O(CH2)2SCH3, O-(CH2)2-O-N(Rm)(Rn), y O-CH2-C(=O)-N(Rm)(Rn), en las que cada Rm y Rn es, de forma independiente, H o alquilo C1-C10 sustituido o insustituido. En ciertas realizaciones, los monómeros de un ala son nucleótidos 2’MOE.

En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de PCSK9 comprenden un hueco entre el ala en 5’ y el ala en 3’. En ciertas realizaciones, el hueco comprende cinco, seis, siete, ocho, nueve, diez, once, doce, trece o catorce monómeros. En ciertas realizaciones, los monómeros del hueco son desoxirribonucleótidos no modificados.

En ciertas realizaciones, los monómeros del hueco son ribonucleótidos no modificados. En ciertas realizaciones, las modificaciones del hueco (si las hubiera) tienen como resultado un compuesto antisentido que, cuando se une a su ácido nucleico diana, soporta la escisión por una RNasa, incluida, entre otras, la RNasa H.

En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de PCSK9 pueden tener una cualquiera o más propiedades o características de los compuestos antisentido cortos en general descritos en el presente documento. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de PCSK9 tienen un motivo (ala-hueco desoxi-ala) seleccionado de 1-12-1, 1-1-10-2, 2-10-1-1, 3-10-3, 2-10-3, 2-10-2, 1-10-1,1-10-2, 3-8-3,2-82, 1-8-1,3-6-3 o 1-6-1, más preferentemente 1-10-1, 2-10-2,3-10-3 y 1-9-2.

En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de PCSK9 tienen enlaces monoméricos. En ciertas de dichas realizaciones, dichos enlaces son todos enlaces fosforotioato. En ciertas realizaciones, los enlaces son todos enlaces fosfodiéster. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de PCSK9 tienen esqueletos mixtos.

En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de PCSK9 tienen una longitud de 8 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de PCSK9 tienen una longitud de 9 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de PCSK9 tienen una longitud de 10 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de PCSK9 tienen una longitud de 11 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de PCSK9 tienen una longitud de monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de PCSK9 tienen una longitud de 13 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de PCSK9 tienen una longitud de 14 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de PCSK9 tienen una longitud de 15 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de PCSK9 tienen una longitud de 16 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de PCSK9 comprenden de 9 a 15 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de PCSK9 comprenden de 10 a 15 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de PCSK9 comprenden de 12 a 14 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de PCSK9 comprenden de 12 a 14 nucleótidos o nucleósidos.

En ciertas realizaciones, en el presente documento se divulgan procedimientos de modulación de la expresión de PCSK9. En ciertas realizaciones, dichos procedimientos comprenden el uso de uno o más compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de PCSK9, en el que el compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de PCSK9 tiene una

5 longitud de aproximadamente 8 a aproximadamente 16, preferentemente de 9 a 15, más preferentemente de 9 a 14, más preferentemente de 10 a 14 monómeros (es decir, de aproximadamente 8 a aproximadamente 16 monómeros unidos). Un experto en la técnica apreciará que esto comprende procedimientos de modulación de la expresión de ApoB usando uno o más compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de PCSK9 de de 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 o 16 monómeros.

En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de PCSK9 comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de PCSK9 que tiene una longitud de 8 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de PCSK9 comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de PCSK9 que tiene una longitud de 9 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de PCSK9 comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de PCSK9 que tiene una 15 longitud de 10 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de PCSK9 comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de PCSK9 que tiene una longitud de 11 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de PCSK9 comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de PCSK9 que tiene una longitud de 12 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de PCSK9 comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de PCSK9 que tiene una longitud de 13 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de PCSK9 comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de PCSK9 que tiene una longitud de 14 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de PCSK9 comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de PCSK9 que tiene una longitud de 15 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de PCSK9 comprenden el uso de un compuesto antisentido corto

25 dirigido a un ácido nucleico de PCSK9 que tiene una longitud de 16 monómeros.

En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de la expresión de PCSK9 comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de PCSK9 que comprende de 9 a 15 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de la expresión de PCSK9 comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de PCSK9 que comprende de 10 a 15 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de la expresión de PCSK9 comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de PCSK9 que comprende de 12 a 14 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de la expresión de PCSK9 comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de PCSK9 que comprende de 12 o 14 nucleótidos o nucleósidos.

4. Enzima superóxido dismutasa 1 (SOD1)

35 Las enzimas conocidas como superóxido dismutasas (SOD) proporcionan defensa contra el daño oxidativo de las biomoléculas catalizando la dismutación de superóxido en peróxido de hidrógeno (H2O2) (Fridovich, Annu. Rev. Biochem., 1995, 64, 97-112). Existen dos clases principales de superóxido dismutasas. Una consiste en una un grupo de enzimas con sitios activos que contienen cobre y cinc, mientras que la otra clase tiene manganeso o hierro en el sitio activo (Fridovich, Annu. Rev. Biochem., 1995, 64, 97-112).

Las mutaciones en el gen de la superóxido dismutasa I están asociadas con una forma de herencia dominante de esclerosis lateral amiotrófica (ELA, también conocida como enfermedad de Lou Gehrig), un trastorno que se caracteriza por una degeneración selectiva de las neuronas motoras superiores e inferiores (Cleveland y Liu, Nat. Med., 2000, 6, 1320-1321). Los efectos perjudiciales de varias mutaciones en la superóxido dismutasa I están, muy probablemente, mediadas por una ganancia de función tóxica en lugar de por una pérdida de actividad de la superóxido dismutasa I, ya

45 que la completa ausencia de superóxido dismutasa I en ratones ni disminuye la vida no provoca la enfermedad sintomática (Al-Chalabi y Leigh, Curr. Opin. Neurol., 2000, 13, 397-405; Alisky and Davidson, Hum. Gene Ther., 2000, 11, 2315-2329).

Se han identificado más de 100 mutaciones del gen de la SDO1 humana y, en conjunto, representan aproximadamente el 20% de los casos de esclerosis lateral amiotrófica familiar (ELA). Algunas mutaciones, tales como la mutación A4V más habitual en EE.UU., son muy letales y tienen como resultado una supervivencia de sólo nueve meses desde el inicio de los síntomas de la enfermedad- Otras mutaciones de la SOD1 se manifiestan en un curso más lento de la enfermedad.

Definiciones

“SOD1” quiere decir el producto génico o proteína cuya expresión se va a modular mediante la administración de un compuesto antisentido corto.

“Ácido nucleico de SOD1” significa cualquier ácido nucleico que codifica la SOD1. Por ejemplo, en ciertas realizaciones, un ácido nucleico de SOD1 incluye, sin limitaciones, una secuencia de ADN que codifica SOD1, una secuencia de ARN transcrita a partir de ADN que codifica SOD1, y una secuencia de ARNm que codifica la SOD1.

“ARNm de SOD1” significa un ARNm que codifica la SOD1.

Indicaciones terapéuticas de SOD1

Se ha descubierto que la inhibición antisentido de la superóxido dismutasa 1 (SOD1) en un modelo animal de ELA familiar reduce los niveles de ARNm y de proteína de SOD1, y además tiene como resultado una ralentización de la progresión de la enfermedad y, un hecho importante, un incremento del tiempo de supervivencia. De acuerdo con esto, en ciertas realizaciones, en el presente documento se divulgan procedimientos para ralentizar la progresión de la enfermedad en un individuo que sufre ELA familiar, administrando a dicho individuo un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de SOD1. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a SOD1 se liberan directamente en el líquido cefalorraquídeo del individuo. En ciertas de dichas realizaciones, los procedimientos comprenden además aumentar el tiempo de supervivencia de un individuo que sufre ELA familiar. La ralentización de la progresión de la enfermedad se indica por una mejora en uno o más indicadores de la progresión de la enfermedad ELA, que incluye, entre otras, la escala revisada de puntuación funcional de ELA, pruebas de función pulmonar y mediciones de la fuerza muscular.

Terapias de combinación con SOD1

En ciertas realizaciones, una o más composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de SOD1 se administran conjuntamente con uno más agentes farmacéuticos distintos. En ciertas realizaciones, dichos uno más agentes farmacéuticos distintos están diseñados para tratar la misma enfermedad o afección que las una o más composiciones farmacéuticas de la presente divulgación. En ciertas realizaciones, dichos uno más agentes farmacéuticos distintos están diseñados para tratar otra enfermedad o afección distinta a la de las una o más composiciones farmacéuticas de la presente divulgación. En ciertas realizaciones, dichos uno más agentes farmacéuticos distintos están diseñados para tratar un efecto indeseado de las una o más composiciones farmacéuticas de la presente divulgación. En ciertas realizaciones, una o más composiciones farmacéuticas de la presente divulgación se administran conjuntamente con otro agente farmacéutico para tratar un efecto indeseado de dicho otro agente farmacéutico. En ciertas realizaciones, una o más composiciones farmacéuticas de la presente divulgación y uno o más agentes farmacéuticos distintos se administran al mismo tiempo. En ciertas realizaciones, una o más composiciones farmacéuticas de la presente divulgación y uno o más agentes farmacéuticos distintos se administran en momentos diferentes. En ciertas realizaciones, una o más composiciones farmacéuticas de la presente divulgación y uno o más agentes farmacéuticos distintos preparan juntos en una única formulación. En ciertas realizaciones, una o más composiciones farmacéuticas de la presente divulgación y uno o más agentes farmacéuticos distintos se preparan por separado.

En ciertas realizaciones, un agente farmacéutico coadministrado es un ácido nicotínico. En ciertas de dichas realizaciones, el ácido nicotínico se selecciona de ácido nicotínico de liberación inmediata, ácido nicotínico de liberación extendida y ácido nicotínico de liberación sostenida.

En ciertas realizaciones, un agente farmacéutico coadministrado es un ácido fíbrico. En ciertas de dichas realizaciones, el ácido fíbrico se selecciona de gemfibrozilo, fenofibrato, clofibrato, bezafibrato y ciprofibrato.

Otros ejemplos de agentes farmacéuticos que se pueden administrar de forma conjunta con una composición farmacéutica que comprende un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de ApoB incluyen, entre otros, corticosteroides, incluidos, entre otros, prednisona; inmunoglobulinas, incluidas, entre otras inmunoglobulina intravenosa (IgIV); analgésicos (p. ej., acetaminófeno); agentes antiinflamatorios, incluidos, entre otros, fármacos antiinflamatorios no esteroideos (p. ej., ibuprofeno, inhibidores de la COX-1 e inhibidores de la COX-2); salicilatos; antibióticos; antivirales; agentes antifúngicos; agentes antidiabéticos (p. ej., biguanidas, inhibidores de la glucosidasa, insulinas, sulfonilureas y tiazolidendionas); modificadores adrenérgicos; diuréticos; hormonas (p. ej., esteroides anabólicos, andrógenos, estrógenos, calcitonina, progestina, somatostatina y hormonas tiroideas); inmunomoduladores; relajantes musculares; antihistamínicos, agentes antiosteoporosis (p. ej., bisfosfonatos, calcitonina y estrógenos); prostaglandinas, agentes antineoplásicos; agentes psicoterapéuticos; sedantes; productos de roble venenoso atlántico o zumaque veneoso; anticuerpos; y vacunas.

Ciertos compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de SOD1

En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos están dirigidos a un ácido nucleico de SOD1 que tiene la secuencia de número de registro en GENBANK® NM_X02317.1, incorporada en el presente documento como SEC ID Nº

5. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a la SEC ID Nº 5 es al menos un 90% complementario a la SEC ID Nº 5. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a la SEC ID Nº 5 es al menos un 95% complementario a la SEC ID Nº 5. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a la SEC ID Nº 5 ES 100% complementario a la SEC ID Nº 5. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a la SEC ID Nº 5 comprende una secuencia nucleotídica seleccionada de las secuencias nucleotídicas indicadas en la Tabla 8 o la Tabla 9.

La secuencia nucleotídica indicada en cada SEC ID Nº en las Tablas 8 y 9 es independiente de cualquier modificación de

5 un resto azúcar, un enlace internucleosídico o una base nucleotídica. Como tales, los compuestos antisentido cortos definidos por una SEC ID Nº pueden comprender, de forma independiente, una o más modificaciones en un resto azúcar, un enlace internucleosídico o una base nucleotídica. Los compuestos antisentido cortos descritos por el Número Isis (Nº Isis) indican una combinación de secuencia de bases nucleotídicas y una o más modificaciones en un resto azúcar, un enlace internucleosídico o una base nucleotídica.

10 La Tablas 8 ilustra ejemplos de compuestos antisentido cortos dirigidos a la SEC ID Nº 5. La Tabla 8 ilustra compuestos antisentido cortos que son 100% complementarios a la SEC ID Nº 5. La columna denominada "motivo gápmero" indica el motivo ala-hueco-ala de cada compuesto antisentido corto. El segmento hueco comprende 2'-desoxinucleótidos y cada nucleótido de cada segmento de ala comprende un azúcar modificado en 2'. El azúcar modificado en 2' concreto también está indicado en la columna “motivo gápmero”. Por ejemplo, ‘2-10-2 MOE’ significa un motivo gápmero 2-10-2, en el que

15 un segmento de hueco de diez 2’-desoxinucleótidos está flanqueado por segmentos ala de dos nucleótidos, en los que los nucleótidos de los segmentos ala son nucleótidos 2’-MOE. Los enlaces internucleosídicos son fosforotioato. Los compuestos antisentido cortos comprenden 5-metil-citidina en lugar de citosina no modificada, a menos que “citosina no modificada” esté en la lista en la columna del motivo gápmero, en cuyo caso las citosinas indicadas son citosinas no modificadas. Por ejemplo, “5-mC sólo en hueco” indica que el segmento de hueco tiene 5-metilcitosinas, mientras que los

20 segmentos ala tienen citosinas no modificadas.

En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de SOD1 pueden tener una cualquiera o más propiedades o características de los compuestos antisentido cortos en general descritos en el presente documento. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de SOD1 tienen un motivo (ala-hueco desoxi-ala) seleccionado de 1-12-1, 1-1-10-2,2-10-1-1, 3-10-3, 2-10-3, 2-10-2, 1-10-1,1-10-2, 3-8-3, 2-8

25 2, 1-8-1, 3-6-3 o 1-6-1, más preferentemente 1-10-1, 2-10-2, 3-10-3 y 1-9-2.

Tabla 8: Compuestos antisentido cortos dirigidos a la SEC ID Nº 5

Nº ISIS

Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº

387541

85 100 GTCGCCCTTCAGCACG 3-10-3 MOE 406

387540

86 99 TCGCCCTTCAGCAC 2-10-2 MOE 407

387539

87 98 CGCCCTTCAGCA 1-10-1 MOE 408

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 85-100 de la SEC ID Nº 5. En ciertas de dichas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a los nucleótidos 85-100 de la SEC ID Nº 5 comprenden una secuencia de

30 nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 406, 407 o 408. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 85-100 de la SEC ID Nº 5 se selecciona del Nº Isis 387541, 387540 o 387539.

En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de SOD1 tienen una longitud de 8 a 16, preferentemente de 9 a 15, más preferentemente de 9 a 14, más preferentemente de 10 a 14 nucleótidos de longitud. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de SOD1 tienen una

35 longitud de 9 a 14 nucleótidos. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de SOD1 tienen una longitud de 10 a 14 nucleótidos. En ciertas realizaciones, dichos compuestos antisentido cortos son oligonucleotídicos antisentido cortos.

En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de SOD1 son gápmeros cortos. En ciertas de dichas realizaciones, los gápmeros cortos dirigidos a un ácido nucleico de SOD1 comprenden al menos una 40 modificación de alta afinidad en una o más alas del compuesto. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de SOD1 comprenden de 1 a 3 modificaciones de alta afinidad en cada ala. En ciertas de dichas realizaciones, los nucleósidos o nucleótidos del ala comprenden una modificación en 2’. En ciertas realizaciones, los monómeros del ala son BNA. En ciertas de dichas realizaciones, los monómeros del ala se seleccionan de α-L-metilenoxi (4’-CH2-O-2’) BNA, ß-D-metilenoxi(4’-CH2-O-2’) BNA, etilenoxi (4’-(CH2)2-O-2’)BNA, aminooxi(4’-CH2-O

45 N(R)-2’) BNA y oxiamino (4’-CH2-N(R)-O-2’) BNA. En ciertas realizaciones, los monómeros de un ala comprenden un sustituyente en la posición 2’ seleccionado de alilo, amino, azido, tio, O-alilo, O-alquilo C1-C10, -OCF3 , O-(CH2)2-O-CH3, 2’-O(CH2)2SCH3, O-(CH2)2-O-N(Rm)(Rn), y O-CH2-C(=O)-N(Rm)(Rn), en las que cada Rm y Rn es, de forma independiente, H o alquilo C1-C10 sustituido o insustituido. En ciertas realizaciones, los monómeros de un ala son nucleótidos 2’MOE.

En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de SOD1 comprenden un hueco entre el ala en 5’ y el ala en 3’. En ciertas realizaciones, el hueco comprende cinco, seis, siete, ocho, nueve, diez, once, doce, trece o catorce monómeros. En ciertas realizaciones, los monómeros del hueco son desoxirribonucleótidos no modificados. En ciertas realizaciones, los monómeros del hueco son ribonucleótidos no modificados. En ciertas realizaciones, las modificaciones del hueco (si las hubiera) tienen como resultado un compuesto antisentido que, cuando se une a su ácido nucleico diana, soporta la escisión por una RNasa, incluida, entre otras, la RNasa H.

En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de SOD1 tienen enlaces monoméricos. En ciertas de dichas realizaciones, dichos enlaces son todos enlaces fosforotioato. En ciertas realizaciones, los enlaces son todos enlaces fosfodiéster. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de SOD1 tienen esqueletos mixtos.

En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de SOD1 tienen una longitud de 8 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de SOD1 tienen una longitud de 9 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de SOD1 tienen una longitud de 10 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de SOD1 tienen una longitud de 11 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de SOD1 tienen una longitud de monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de SOD1 tienen una longitud de 13 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de SOD1 tienen una longitud de 14 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de SOD1 tienen una longitud de 15 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de SOD1 tienen una longitud de 16 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de SOD1 comprenden de 9 a 15 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de SOD1 comprenden de 10 a 15 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de SOD1 comprenden de 12 a 14 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de SOD1 comprenden de 12 a 14 nucleótidos o nucleósidos.

En ciertas realizaciones, en el presente documento se divulgan procedimientos de modulación de la expresión de SOD1. En ciertas realizaciones, dichos procedimientos comprenden el uso de uno o más compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de SOD1, en el que el compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de SOD1 tiene una longitud de aproximadamente 8 a aproximadamente 16, preferentemente de 9 a 15, de 9 a 14, de 10 a 14 monómeros (es decir, de aproximadamente 8 a aproximadamente 16 monómeros unidos). Un experto en la técnica apreciará que esto comprende procedimientos de modulación de la expresión de SOD1 usando uno o más compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de SOD1 de de 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 o 16 monómeros.

En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de SOD1 comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de SOD1 que tiene una longitud de 8 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de SOD1 comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de SOD1 que tiene una longitud de 9 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de SOD1 comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de SOD1 que tiene una longitud de 10 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de SOD1 comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de SOD1 que tiene una longitud de 11 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de SOD1 comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de SOD1 que tiene una longitud de 12 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de SOD1 comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de SOD1 que tiene una longitud de 13 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de SOD1 comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de SOD1 que tiene una longitud de 14 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de SOD1 comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de SOD1 que tiene una longitud de 15 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de SOD1 comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de SOD1 que tiene una longitud de 16 monómeros.

En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de la expresión de SOD1 comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de SOD1 que comprende de 9 a 15 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de la expresión de SOD1 comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de SOD1 que comprende de 10 a 15 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de la expresión de SOD1 comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de SOD1 que comprende de 12 a 14 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de la expresión de SOD1 comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de SOD1 que comprende de 12 o 14 nucleótidos o nucleósidos.

5. CRP

La CRP (también conocida como proteína C reactiva y PTX1) es un reactante de fase aguda humano esencial producido en el hígado en respuesta a diversas citocinas inflamatorias. La proteína, identificada por primera vez en 1930, está muy conservada y se considera que es un indicador precoz de afecciones infecciosas o inflamatorias. Los niveles de CRP en plasma se multiplican por 1000 en respuesta a infección, isquemia, traumatismo, quemaduras y afecciones inflamatorias. En ensayos clínicos en los que los pacientes reciben terapia hipolipemiante, tal como terapia con estatinas, se ha demostrado que los pacientes con reducciones en los niveles de LDL-C y CRP tienen menor riesgo de sufrir acontecimientos coronarios futuros respecto a pacientes que experimentan sólo reducciones en los niveles de LDL-C.

Definiciones

“CRP” quiere decir el producto génico o proteína cuya expresión se va a modular mediante un compuesto antisentido corto.

“Ácido nucleico de CRP” significa cualquier ácido nucleico que codifica la CRP. Por ejemplo, en ciertas realizaciones, un ácido nucleico de CRP incluye, sin limitaciones, una secuencia de ADN que codifica CRP, una secuencia de ARN transcrita a partir de ADN que codifica CRP, y una secuencia de ARNm que codifica la CRP.

“ARNm de CRP” significa un ARNm que codifica la CRP.

Indicaciones terapéuticas de CRP

En ciertas realizaciones, en el presente documento se divulgan procedimientos de modular la expresión de CRP en un individuo, que comprende administrar un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de CRP. En ciertas realizaciones, en el presente documento se divulgan procedimientos de tratar a un individuo, que comprende administrar una o más composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de CRP. En ciertas realizaciones, el individuo tiene hipercolesterolemia, hipercolesterolemia no familiar, hipercolesterolemia familiar, hipercolesterolemia familiar heterocigótica, hipercolesterolemia familiar homocigótica, dislipidemia mixta, aterosclerosis, un riesgo de desarrollar aterosclerosis, cardiopatía coronaria, antecedentes de cardiopatía coronaria, cardiopatía coronaria de inicio precoz, uno o más factores de riesgo de cardiopatía coronaria. En ciertas realizaciones, el individuo tiene síndrome coronario agudo, lesión vascular, oclusión arterial, angina inestable, enfermedad vascular posperiférica, infarto de miocardio (IM), trombosis, trombosis venosa profunda, nefropatía terminal (NPT), insuficiencia renal crónica, activación del complemento, insuficiencia cardíaca congestiva o vasculitis sistémica. En ciertas realizaciones, el individuo ha sufrido un ictus.

En ciertas realizaciones, el individuo ha sido sometido a un procedimiento seleccionado de colocación programada de endoprótesis, angioplastia, angioplastia transluminal percutánea (PTCA), transplante cardíaca diálisis renal o derivación cardiopulmonar.

En ciertas realizaciones, el individuo tiene una enfermedad inflamatoria. En ciertas de dichas realizaciones, la enfermedad inflamatoria se selecciona de enfermedad intestinal inflamatoria, colitis ulcerosa, artritis reumatoide u osteoartritis.

Las guías para terapias hipolipemiantes se establecieron en el 2001, en el Panel de Tratamiento de adultos III (ATP III) del Programa Nacional educativo sobre colesterol de EE.UU. (NCEP) y se actualizaron en 2004 (Grundy y col., Circulation, 2004, 110, 227-239). Las guías incluyen obtener un perfil lipoproteico completo, normalmente después de ayunar durante de 9 a 12 horas, para la determinación de los niveles de LDL-C, colesterol total y HDL-C. De acuerdo con las guías más recientemente establecidas, los niveles de LDL-C de 130-159 mg/dl, 160-189 mg/dl y mayores o iguales a 190 mg/dl se consideran en el límite alto, alto y muy alto, respectivamente. Niveles de colesterol de 200-239 y mayores o iguales a 240 mg/dl se consideran límite alto y altos, respectivamente. Niveles de HCL-C inferiores a 40 mg/dl se considera bajos.

En ciertas realizaciones, se han identificado que los individuos necesitan terapia hipolipemiante. En ciertas de dichas realizaciones, se ha identificado que los individuos necesitan terapia hipolipemiante de acuerdo con las guías establecidas en 2001 por Panel de Tratamiento de adultos III (ATP III) del Programa Nacional educativo sobre colesterol de EE.UU. (NCEP) y actualizadas en 2004 (Grundy y col., Circulation, 2004, 110, 227-239). En ciertas de dichas realizaciones, el individuo que necesita terapia hipolipemiante tiene un nivel de LDL-C superior a 190 mg/dl. En ciertas de dichas realizaciones, el individuo que necesita terapia hipolipemiante tiene un nivel de LDL-C superior a 160 mg/dl. En ciertas de dichas realizaciones, el individuo que necesita terapia hipolipemiante tiene un nivel de LDL-C superior a 130 mg/dl. En ciertas de dichas realizaciones, el individuo que necesita terapia hipolipemiante tiene un nivel de LDL-C superior a 100 mg/dl. En ciertas de dichas realizaciones, el individuo que necesita terapia hipolipemiante debe mantener el nivel de LDLC por debajo de 160 mg/dl. En ciertas de dichas realizaciones, el individuo que necesita terapia hipolipemiante debe mantener el nivel de LDL-C por debajo de 130 mg/dl. En ciertas de dichas realizaciones, el individuo que necesita terapia hipolipemiante debe mantener el nivel de LDL-C por debajo de 100 mg/dl. En ciertas de dichas realizaciones, el individuo debe mantener el nivel de LDL-C por debajo de 70 mg/dl.

En ciertas realizaciones, en el presente documento se divulgan procedimientos para reducir la CRP en un individuo. En ciertas realizaciones, la reducción de CRP es de al menos un 10%, de al menos un 15%, de al menos un 20%, de al menos un 25%, de al menos un 30%, de al menos un 35%, de al menos un 40%, de al menos un 45%, de al menos un 50%, de al menos un 55%, de al menos un 60%, de al menos un 65%, de al menos un 70%, de al menos un 75%, de al menos un 80%, de al menos un 85%, de al menos un 90%, de al menos un 95% y de al menos un 100%.

En ciertas realizaciones, los procedimientos divulgados en el presente documento no reducen los niveles de HDL-C. En ciertas realizaciones, los procedimientos divulgados en el presente documento no dan lugar a la acumulación de lípidos en el hígado. En ciertas realizaciones, los procedimientos divulgados en el presente documento no `producen esteatosis hepática.

En ciertas realizaciones, en el presente documento se divulgan procedimientos para reducir la concentración de CRP en un sujeto al tiempo que reducen los efectos secundarios asociados con el tratamiento. En ciertas realizaciones, un efecto secundario es toxicidad hepática. En ciertas realizaciones, un efecto secundario es una función hepática anómala. En ciertas realizaciones, un efecto secundario es elevación de los niveles de alanina aminotransferasa (ALT). En ciertas realizaciones, un efecto secundario es elevación de los niveles de aspartato aminotransferasa (AST).

En ciertas realizaciones, en el presente documento se divulgan procedimientos para reducir la concentración de CRP en un sujeto que no alcanza los niveles diana de LDL-C como resultado de la terapia hipolipemiante. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de CRP es el único agente farmacéutico administrado al sujeto. En ciertas de dichas realizaciones, el sujeto no ha cumplido la terapia hipolipemiante recomendada. En ciertas de dichas realizaciones, una composición farmacéutica de la divulgación se administra junto con una terapia hipolipemiante adicional diferente. En ciertas de dichas realizaciones, una terapia hipolipemiante adicional es aféresis de LDL. En ciertas de dichas realizaciones, una terapia hipolipemiante adicional es una estatina. En ciertas de dichas realizaciones, una terapia hipolipemiante adicional es ezetimiba.

En ciertas realizaciones, en el presente documento se divulgan procedimientos para disminuir la concentración de CRP en un sujeto intolerante a estatinas. En ciertas de dichas realizaciones, el sujeto presenta incrementos de la concentración de creatina quinasa como resultado de la administración de estatinas. En ciertas de dichas realizaciones, el sujeto presenta anomalías en la función hepática como resultado de la administración de estatinas. En ciertas de dichas realizaciones, el sujeto presenta dolores musculares como resultado de la administración de estatinas. En ciertas de dichas realizaciones, el sujeto tiene efectos secundarios sobre el sistema nervioso central como resultado de la administración de estatinas. En ciertas realizaciones, el sujeto no ha cumplido la terapia de estatinas recomendada.

En ciertas realizaciones, en el presente documento se divulgan procedimientos para reducir el riesgo de cardiopatía coronaria en un sujeto. En ciertas realizaciones, en el presente documento se divulgan procedimientos para ralentizar la progresión de la aterosclerosis en un sujeto. En ciertas de dichas realizaciones, en el presente documento se divulgan procedimientos para detener la progresión de la aterosclerosis en un sujeto. En ciertas de dichas realizaciones, en el presente documento se divulgan procedimientos para reducir el tamaño y/o la prevalencia de las placas ateroscleróticas en un sujeto. En ciertas realizaciones, los procedimientos reducen el riesgo de un sujeto de desarrollar aterosclerosis.

En ciertas realizaciones, los procedimientos mejoran el resultado cardiovascular en un sujeto. En ciertas de dichas realizaciones, el resultado cardiovascular mejorado es la reducción del riesgo de desarrollar cardiopatía coronaria. En ciertas de dichas realizaciones, el resultado cardiovascular mejorado es una reducción en la aparición de uno o más acontecimientos cardiovasculares importantes, que incluyen, entre otros, muerte, infarto de miocardio, reinfarto, ictus, shock cardiogénico, edema pulmonar, parada cardíaca y disrritmia auricular. En ciertas de dichas realizaciones, el resultado cardiovascular mejorado se pone de manifiesto por la mejora del espesor de la media íntima de la carótida. En ciertas de dichas realizaciones, la mejora del espesor de la media íntima de la carótida es una disminución del espesor. En ciertas de dichas realizaciones, la mejora del espesor de la media íntima de la carótida es una prevención de un incremento del espesor de la media íntima.

En ciertas de dichas realizaciones, una composición farmacéutica que comprende un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de CRP es para usar en terapia. En ciertas realizaciones, la terapia es la reducción de CRP en un individuo. En ciertas realizaciones, la terapia es el tratamiento de hipercolesterolemia, hipercolesterolemia no familiar, hipercolesterolemia familiar, hipercolesterolemia familiar heterocigótica, hipercolesterolemia familiar homocigótica, dislipidemia mixta, aterosclerosis, un riesgo de desarrollar aterosclerosis, cardiopatía coronaria, antecedentes de cardiopatía coronaria, cardiopatía coronaria de inicio precoz. En realizaciones adicionales, la terapia es la reducción del riesgo de CPC. En ciertas, la terapia es la prevención de la aterosclerosis. En ciertas realizaciones, la terapia es la prevención de cardiopatía coronaria. En ciertas realizaciones, la terapia es el tratamiento del síndrome coronario agudo, insuficiencia renal crónica, lesión vascular, oclusión arterial, aterotrombosis, angina inestable, enfermedad vascular posperiférica, postinfarto de miocardio (IM), trombosis, trombosis venosa profunda, nefropatía terminal (NPT), activación del complemento, insuficiencia cardíaca congestiva o vasculitis sistémica. En ciertas realizaciones, la terapia es el tratamiento de un individuo ha sido sometido a un procedimiento seleccionado de colocación programada de endoprótesis, angioplastia, angioplastia transluminal percutánea (PTCA), transplante cardíaca diálisis renal o derivación cardiopulmonar.

En ciertas realizaciones, la terapia es el tratamiento de un trastorno inflamatorio.

En ciertas realizaciones, una composición farmacéutica que comprende un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de CRP se usa para la preparación de un medicamento para reducir los niveles de CRP en un individuo. En ciertas realizaciones, una composición farmacéutica que comprende un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de CRP se usa para la preparación de un medicamento para reducir el riesgo de cardiopatía coronaria. En ciertas realizaciones, el compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de CRP se usa para la preparación de un medicamento para el tratamiento de hipercolesterolemia, hipercolesterolemia no familiar, hipercolesterolemia familiar, hipercolesterolemia familiar heterocigótica, hipercolesterolemia familiar homocigótica, dislipidemia mixta, aterosclerosis, un riesgo de desarrollar aterosclerosis, cardiopatía coronaria, antecedentes de cardiopatía coronaria, cardiopatía coronaria de inicio precoz, uno o más factores de riesgo de cardiopatía coronaria.

En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de CRP se usa para la preparación de un medicamento para el tratamiento del síndrome coronario agudo, insuficiencia renal crónica, lesión vascular, oclusión arterial, aterotrombosis, angina inestable, enfermedad vascular posperiférica, postinfarto de miocardio (IM), trombosis, trombosis venosa profunda, nefropatía terminal (NPT), activación del complemento, insuficiencia cardíaca congestiva o vasculitis sistémica. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de CRP se usa para la preparación de un medicamento para el tratamiento de un individuo que ha sufrido un ictus.

En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de CRP se usa para la preparación de un medicamento para el tratamiento de un individuo que ha sido sometido a un procedimiento seleccionado de colocación programada de endoprótesis, angioplastia, angioplastia transluminal percutánea (PTCA), transplante cardíaca diálisis renal o derivación cardiopulmonar.

En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de CRP se usa para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad inflamatoria. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de CRP se usa para la preparación de un medicamento para el tratamiento de la enfermedad intestinal inflamatoria, colitis ulcerosa, artritis reumatoide u osteoartritis.

Terapias de combinación con CRP

En ciertas realizaciones, una o más composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de CRP se administran conjuntamente con uno más agentes farmacéuticos distintos. En ciertas de dichas realizaciones, los uno más agentes farmacéuticos son agentes hipolipemiantes. En ciertas realizaciones, dichos uno más agentes farmacéuticos distintos están diseñados para tratar la misma enfermedad o afección distinta a la de las una o más composiciones farmacéuticas de la presente divulgación. En ciertas realizaciones, dichos uno más agentes farmacéuticos distintos están diseñados para tratar otra enfermedad o afección distinta a la de las una o más composiciones farmacéuticas de la presente divulgación. En ciertas realizaciones, dichos uno más agentes farmacéuticos distintos están diseñados para tratar un efecto indeseado de las una o más composiciones farmacéuticas de la presente divulgación. En ciertas realizaciones, una o más composiciones farmacéuticas de la presente divulgación se administran conjuntamente con otro agente farmacéutico para tratar un efecto indeseado de dicho otro agente farmacéutico. En ciertas realizaciones, una o más composiciones farmacéuticas de la presente divulgación y uno o más agentes farmacéuticos distintos se administran al mismo tiempo. En ciertas realizaciones, una o más composiciones farmacéuticas de la presente divulgación y uno o más agentes farmacéuticos distintos se administran en momentos diferentes. En ciertas realizaciones, una o más composiciones farmacéuticas de la presente divulgación y uno o más agentes farmacéuticos distintos preparan juntos en una única formulación. En ciertas realizaciones, una o más composiciones farmacéuticas de la presente divulgación y uno o más agentes farmacéuticos distintos se preparan por separado.

En ciertas realizaciones, los agentes farmacéuticos que se pueden administrar de forma conjunta con una composición farmacéutica que comprende un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de CRP incluyen agentes hipolipemiantes. En ciertas de dichas realizaciones, los agentes farmacéuticos que se pueden administrar de forma conjunta con una composición farmacéutica de la presente divulgación incluyen, entre otros, atorvastatina, simvastatina, rosuvastatina y ezetimiba. En ciertas de dichas realizaciones, el agente hipolipemiante se administra antes de la administración de una composición farmacéutica de la presente divulgación. En ciertas de dichas realizaciones, el agente hipolipemiante se administra después de la administración de una composición farmacéutica de la presente divulgación. En ciertas de dichas realizaciones, el agente hipolipemiante se administra al mismo tiempo que la composición farmacéutica de la presente divulgación. En ciertas de dichas realizaciones, la dosis de un agente hipolipemiante coadministrado es la misma que la dosis que se administraría si el agente hipolipemiante se administrara solo. En ciertas de dichas realizaciones, la dosis de un agente hipolipemiante coadministrado es menor que la dosis que se administraría si el agente hipolipemiante se administrara solo. En ciertas de dichas realizaciones, la dosis de un agente hipolipemiante coadministrado es mayor que la dosis que se administraría si el agente hipolipemiante se administrara solo.

En ciertas realizaciones, un agente hipolipemiante coadministrado es un inhibidor de la HMG-CoA reductasa. En ciertas de dichas realizaciones, el inhibidor de la HMG-CoA reductasa es una estatina. En ciertas de dichas realizaciones, la estatina se selecciona de atorvastatina, simvastatina, pravastatina, fluvastatina y rosuvastatina.

En ciertas realizaciones, un agente hipolipemiante coadministrado es ISIS 301012.

En ciertas realizaciones, un agente hipolipemiante coadministrado es un inhibidor de la absorción de colesterol. En ciertas de dichas realizaciones, el inhibidor de la absorción de colesterol es ezetimiba.

En ciertas realizaciones, un agente hipolipemiante coadministrado es un inhibidor de la HMG-CoA reductasa formulado conjuntamente con un inhibidor de la absorción de colesterol. En ciertas de dichas realizaciones, el agente hipolipemiante formulado conjuntamente es ezetimiba/simvastatina.

En ciertas realizaciones, un agente hipolipemiante coadministrado es un inhibidor de la proteína de transferencia de triglicéridos microsomal.

En ciertas realizaciones, un agente farmacéutico coadministrado es un secuestrante de ácidos biliares. En ciertas de dichas realizaciones, el secuestrante de ácidos biliares se selecciona de colestiramina, colestipol y colesevelam.

En ciertas realizaciones, un agente farmacéutico coadministrado es un ácido nicotínico. En ciertas de dichas realizaciones, el ácido nicotínico se selecciona de ácido nicotínico de liberación inmediata, ácido nicotínico de liberación extendida y ácido nicotínico de liberación sostenida.

En ciertas realizaciones, un agente farmacéutico coadministrado es un ácido fíbrico. En ciertas de dichas realizaciones, el ácido fíbrico se selecciona de gemfibrozilo, fenofibrato, clofibrato, bezafibrato y ciprofibrato.

Otros ejemplos de agentes farmacéuticos que se pueden administrar de forma conjunta con una composición farmacéutica que comprende un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de CRP incluyen, entre otros, corticosteroides, incluidos, entre otros, prednisona; inmunoglobulinas, incluidas, entre otras inmunoglobulina intravenosa (IgIV); analgésicos (p. ej., acetaminófeno); agentes antiinflamatorios, incluidos, entre otros, fármacos antiinflamatorios no esteroideos (p. ej., ibuprofeno, inhibidores de la COX-1 e inhibidores de la COX-2); salicilatos; antibióticos; antivirales; agentes antifúngicos; agentes antidiabéticos (p. ej., biguanidas, inhibidores de la glucosidasa, insulinas, sulfonilureas y tiazolidendionas); modificadores adrenérgicos; diuréticos; hormonas (p. ej., esteroides anabólicos, andrógenos, estrógenos, calcitonina, progestina, somatostatina y hormonas tiroideas); inmunomoduladores; relajantes musculares; antihistamínicos, agentes antiosteoporosis (p. ej., bisfosfonatos, calcitonina y estrógenos); prostaglandinas, agentes antineoplásicos; agentes psicoterapéuticos; sedantes; productos de roble venenoso atlántico o zumaque veneoso; anticuerpos; y vacunas.

En ciertas de dichas realizaciones, una composición farmacéutica que comprende un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de CRP se puede administrar junto con una terapia hipolipemiante. En ciertas de dichas realizaciones, una terapia hipolipemiante es un cambio terapéutico del estilo de vida. En ciertas de dichas realizaciones, una terapia hipolipemiante es aféresis de LDL.

Ciertos compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de CRP

En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos están dirigidos a un ácido nucleico de CRP que tiene la secuencia de número de registro en GENBANK® NM_000567.1, incorporada en el presente documento como SEC ID Nº

6. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a la SEC ID Nº 6 es al menos un 90% complementario a la SEC ID Nº 6. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a la SEC ID Nº 6 es al menos un 95% complementario a la SEC ID Nº 6. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a la SEC ID Nº 6 ES 100% complementario a la SEC ID Nº 6. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a la SEC ID Nº 6 comprende una secuencia nucleotídica seleccionada de las secuencias nucleotídicas indicadas en la Tabla 9.

La secuencia nucleotídica indicada en cada SEC ID Nº en la Tabla 9 es independiente de cualquier modificación de un resto azúcar, un enlace internucleosídico o una base nucleotídica. Como tales, los compuestos antisentido cortos definidos por una SEC ID Nº pueden comprender, de forma independiente, una o más modificaciones en un resto azúcar, un enlace internucleosídico o una base nucleotídica. Los compuestos antisentido cortos descritos por el Número Isis (Nº Isis) indican una combinación de secuencia de bases nucleotídicas y una o más modificaciones en un resto azúcar, un enlace internucleosídico o una base nucleotídica.

La Tablas 9 ilustra ejemplos de compuestos antisentido cortos dirigidos a la SEC ID Nº 6. La Tabla 9 ilustra compuestos antisentido cortos que son 100% complementarios a la SEC ID Nº 6. La columna denominada "motivo gápmero" indica el motivo ala-hueco-ala de cada compuesto antisentido corto. El segmento hueco comprende 2'-desoxinucleótidos y cada nucleótido de cada segmento de ala comprende un azúcar modificado en 2'. El azúcar modificado en 2' concreto también está indicado en la columna “motivo gápmero”. Por ejemplo, ‘2-10-2 MOE’ significa un motivo gápmero 2-10-2, en el que un segmento de hueco de diez 2’-desoxinucleótidos está flanqueado por segmentos ala de dos nucleótidos, en los que los nucleótidos de los segmentos ala son nucleótidos 2’-MOE. Los enlaces internucleosídicos son fosforotioato. Los compuestos antisentido cortos comprenden 5-metil-citidina en lugar de citosina no modificada, a menos que “citosina no modificada” esté en la lista en la columna del motivo gápmero, en cuyo caso las citosinas indicadas son citosinas no modificadas. Por ejemplo, “5-mC sólo en hueco” indica que el segmento de hueco tiene 5-metilcitosinas, mientras que los

5 segmentos ala tienen citosinas no modificadas.

En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de CRP pueden tener una cualquiera o más propiedades o características de los compuestos antisentido cortos en general descritos en el presente documento. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de CRP tienen un motivo (ala-hueco desoxi-ala) seleccionado de 1-12-1, 1-1-10-2, 2-10-1-1, 3-10-3, 2-10-3, 2-10-2, 1-10-1,1-10-2, 3-8-3, 2

10 8-2, 1-8-1, 3-6-3 o 1-6-1, más preferentemente 1-10-1, 2-10-2, 3-10-3 y 1-9-2

Tabla 9: Compuestos antisentido cortos dirigidos a la SEC ID Nº 6

Nº ISIS

Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº

353506

1257 1272 ACTCTGGACCCAAACC 3-10-3 MOE 409

353507

1258 1271 CTCTGGACCCAAAC 2-10-2 MOE 410

353484

1305 1320 CCATTTCAGGAGACCT 3-10-3 MOE 411

353485

1306 1319 CATTTCAGGAGACC 2-10-2 MOE 412

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 1305-1320 de NM_000567. En ciertas de dichas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a los nucleótidos 1305-1320 de NM_000567.1 comprenden una

15 secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 1305 o 1306. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 263-278 de NM_000567.1 se selecciona de los Nº Isis 353484 o 353485.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 1257-1272 de NM_000567. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 1257-1272 de NM_000567 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 1257 o 1258. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido

20 corto dirigido a los nucleótidos 428-483 de NM_000567.1 se selecciona de los Nº Isis 353506 o 353507.

En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de CRP tienen una longitud de 8 a 16, preferentemente de 9 a 15, más preferentemente de 9 a 14, más preferentemente de 10 a 14 nucleótidos de longitud. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de CRP tienen una longitud de 9 a 14 nucleótidos. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de

25 CRP tienen una longitud de 10 a 14 nucleótidos. En ciertas realizaciones, dichos compuestos antisentido cortos son oligonucleotídicos antisentido cortos.

En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de CRP son gápmeros cortos. En ciertas de dichas realizaciones, los gápmeros cortos dirigidos a un ácido nucleico de CRP comprenden al menos una modificación de alta afinidad en una o más alas del compuesto. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido 30 cortos dirigidos a un ácido nucleico de CRP comprenden de 1 a 3 modificaciones de alta afinidad en cada ala. En ciertas de dichas realizaciones, los nucleósidos o nucleótidos del ala comprenden una modificación en 2’. En ciertas realizaciones, los monómeros del ala son BNA. En ciertas de dichas realizaciones, los monómeros del ala se seleccionan de -L-metilenoxi (4’-CH2-O-2’) BNA, ß-D-metilenoxi(4’-CH2-O-2’) BNA, etilenoxi (4’-(CH2)2-O-2’)BNA, aminooxi(4’-CH2-ON(R)-2’) BNA y oxiamino (4’-CH2-N(R)-O-2’) BNA. En ciertas realizaciones, los monómeros de un ala comprenden un

35 sustituyente en la posición 2’ seleccionado de alilo, amino, azido, tio, O-alilo, O-alquilo C1-C10, -OCF3 , O-(CH2)2-O-CH3, 2’-O(CH2)2SCH3, O-(CH2)2-O-N(Rm)(Rn), y O-CH2-C(=O)-N(Rm)(Rn), en las que cada Rm y Rn es, de forma independiente, H o alquilo C1-C10 sustituido o insustituido. En ciertas realizaciones, los monómeros de un ala son nucleótidos 2’MOE.

En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de CRP comprenden un hueco entre el ala en 5’ y el ala en 3’. En ciertas realizaciones, el hueco comprende cinco, seis, siete, ocho, nueve, diez, once,

40 doce, trece o catorce monómeros. En ciertas realizaciones, los monómeros del hueco son desoxirribonucleótidos no modificados. En ciertas realizaciones, los monómeros del hueco son ribonucleótidos no modificados. En ciertas realizaciones, las modificaciones del hueco (si las hubiera) tienen como resultado un compuesto antisentido que, cuando se une a su ácido nucleico diana, soporta la escisión por una RNasa, incluida, entre otras, la RNasa H.

En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de CRP tienen enlaces 45 monoméricos. En ciertas de dichas realizaciones, dichos enlaces son todos enlaces fosforotioato. En ciertas realizaciones, los enlaces son todos enlaces fosfodiéster. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de CRP tienen esqueletos mixtos.

En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de CRP tienen una longitud de 8 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de CRP tienen una longitud de 9 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de CRP tienen una longitud de 10 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de CRP tienen una longitud de 11 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de CRP tienen una longitud de 11 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de CRP tienen una longitud de 13 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de CRP tienen una longitud de 14 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de CRP tienen una longitud de 15 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de CRP tienen una longitud de 16 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de CRP comprenden de 9 a 15 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de CRP comprenden de 10 a 15 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de CRP comprenden de 12 a 14 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de CRP comprenden de 12 a 14 nucleótidos o nucleósidos.

En ciertas realizaciones, en el presente documento se divulgan procedimientos de modulación de la expresión de CRP. En ciertas realizaciones, dichos procedimientos comprenden el uso de uno o más compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de CRP, en el que el compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de CRP tiene una longitud de aproximadamente 8 a aproximadamente 16, preferentemente de 9 a 15, más preferentemente de 9 a 14, más preferentemente de 10 a 14 monómeros (es decir, de aproximadamente 8 a aproximadamente 16 monómeros unidos). Un experto en la técnica apreciará que esto comprende procedimientos de modulación de la expresión de CRP usando uno o más compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de CRP de de 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 o 16 monómeros.

En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de CRP comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de CRP que tiene una longitud de 8 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de CRP comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de CRP que tiene una longitud de 9 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de CRP comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de CRP que tiene una longitud de 10 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de CRP comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de CRP que tiene una longitud de 11 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de CRP comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de CRP que tiene una longitud de 12 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de CRP comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de CRP que tiene una longitud de 13 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de CRP comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de CRP que tiene una longitud de 14 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de CRP comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de CRP que tiene una longitud de 15 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de CRP comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de CRP que tiene una longitud de 16 monómeros.

En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de la expresión de CRP comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de CRP que comprende de 9 a 15 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de la expresión de CRP comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de CRP que comprende de 10 a 15 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de la expresión de CRP comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de CRP que comprende de 12 a 14 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de la expresión de CRP comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de CRP que comprende de 12

o 14 nucleótidos o nucleósidos.

6. Receptor de glucocorticoide s(GCCR)

Los glucocorticoides estaban entre las primeras hormonas esteroides que se identificaron y son responsables de una multitud de funciones fisiológicas, incluidas la estimulación de la gluconeogénesis, la disminución de la captación de glucosa y la utilización en tejidos periféricos, el incremento del depósito de glucógeno, la supresión de las respuestas inmunitarias e inflamatorias, la inhibición de la síntesis de citocinas y la aceleración de varios acontecimientos del desarrollo. Los glucocorticoides son también especialmente importantes para combatir el estrés. La elevación de la síntesis y liberación de glucocorticoides inducidas por estrés conduce a, entre otras respuestas, incremento de la carga de trabajo ventricular, inhibición de los mediadores inflamatorios, inhibición de la síntesis de citocinas e incremento de la producción de glucosa (Karin, Cell, 1998, 93,487-490).

Los glucocorticoides naturales y sus derivados sintéticos ejercen su acción a través del receptor de glucocorticoides, un miembro citoplásmico expresado de forma ubicua de la superfamilia de receptores de hormonas nucleares. El receptor de glucocorticoides humanos también se conoce como subfamilia 3 del receptor nuclear, grupo C, miembro 1; NR3C1; GCCR; GCR; GRL; receptor de glucocorticoides, linfocito. El gen se localiza en el cromosoma humano 5q11-q13 y consiste en una 9 exones (Encio y Detera-Wadleigh, J Biol Chem, 1991, 266, 7182-7188; Gehring y col., Proc Natl Acad Sci USA, 1985, 82, 3751-3755). Existen múltiples formas de ARNm del receptor de glucocorticoides humanos: un ADNc que contiene los exones 1-8 y el exón 9a del receptor de glucocorticoides humano de 5,5 kb; un ADNc que contiene los exones 1-8 y el exón 9ß del receptor ß de glucocorticoides humano de 4,3 kb; y un ADNc que contiene los exones 1-8 y todo el exón 9, que incluye el exón 9a, el exón 9ß y la “región J”, que está flanqueada por los exones 9a y 9ß del receptor de glucocorticoides humano de 7,0 kb (Hollenberg y col., Nature, 1985, 318, 635-641; Oakley y col., J Biol Chem, 1996, 271, 9550-9559). El receptor de glucocorticoides humano es la isoforma predominante del receptor y la que exhibe actividad de unión a esteroides (Hollenberg y col., Nature, 1985, 318, 635-641). Adicionalmente, mediante el uso de tres promotores diferentes se pueden transcribir tres variantes diferentes del exón 1 y el corte y empalme alternativo de una variante del exón 1 puede dar como resultado tres versiones diferentes de este exón. Por tanto, el ARNm del receptor de glucocorticoides humano puede contener 5 variantes diferentes del exón 1 (Breslin y col., Mol Endocrinol, 2001, 15, 13811395).

El análisis de los patrones de expresión de las isoformas a y ß del ARNm del receptor de glucocorticoides humano revela que la isoforma es se expresa de forma más abundante. Ambas isoformas se expresan en tejidos y tipos celulares similares, incluidos pulmón, riñón, corazón, hígado, músculo esquelético, macrófagos, neutrófilos y células mononucleares de sangre periférica.

Sólo el receptor de glucocorticoides humano a se expresa en el colon. A nivel proteico, mientras que la isoforma a se detecta en todos los tejidos analizados, la isoforma ß es indetectable, lo que sugiere que, en condiciones fisiológicas, la vía del corte y empalme por defecto es una que produce la isoforma a (Pujols y col., Am J Physiol Cell Physiol, 2002, 283, C1324-1331). La isoforma ß del receptor de glucocorticoides no se une a un agonista de glucocorticoides ni tampoco a un antagonista. Además, la isoforma ß se localiza principalmente en el núcleo de células transfeccionadas, independiente de la estimulación hormonal. Cuando ambas isoformas se expresan en la misma célula, el receptor ß de glucocorticoides inhibe la estimulación mediada por el receptor  de glucocorticoides inducida por hormonas de la expresión génica, lo que sugiere que la isoforma ß funciona como inhibidor de la actividad del receptor a de glucocorticoides (Oakley y col., J Biol Chem, 1996, 271, 9550-9559). A menos que se indique lo contrario, el receptor de glucocorticoides humano descrito en el presente documento se define como el(los) producto(s) ubicuo(s) del gen localizado en el cromosoma 5q11-q13.

Las líneas celulares transfeccionadas con una hebra de ARN antisentido complementaria del receptor de glucocorticoides exhibían una reducción de los niveles de ARNm del receptor de glucocorticoides y una disminución de la respuesta al agonista del receptor de glucocorticoides dexametasona (Pepin and Barden, Mol Cell Biol, 1991, 11, 1647-1653). Ratones transgénicos portadores de un constructo génico del receptor de glucocorticoides antisentido se usaron para estudiar el efecto de retroalimentación de glucocorticoides sobre el eje hipotálamo-hipófiso-adrenal (Pepin y col., Nature, 1992, 355, 725-728). En otro estudio de ratones sometidos a ingeniería genética de forma similar, la ingesta y el gasto de energía, la actividad lipoproteína lipasa en el músculo vastus lateralis y la norepinefrina del tejido adiposo marrón y cardíaco fueron menores que en los animales control. Por el contrario, el contenido en grasa y la energía total del cuerpo fueron significativamente mayores que en los animales control. Estos resultados sugieren que un sistema de receptores de glucocorticoides defectuoso puede afectar al equilibrio energético mediante el incremento de la eficiencia energética y hacen hincapié en los efectos moduladores de los cambios en el eje hipotálamo-hipófiso-adrenal sobre la actividad de la lipoproteína lipasa muscular (Richard y col., Am J Physiol. 1993, 265, R146-150).

Los efectos conductuales de los antagonistas del receptor de glucocorticoides se han medido en modelos animales diseñados para evaluar la ansiedad, el aprendizaje y la memoria. La reducción de la expresión del receptor de glucocorticoides en ratas a las que se infundió por vía intracerebro-ventricular a largo plazo oligodesoxinucleótidos antisentido dirigidos al ARNm del receptor de glucocorticoides no interfirió en la navegación espacial en el test del laberinto de agua de Morris (Engelmann y col., Eur J Pharmacol, 1998, 361, 17-26). La infusión bilateral de un oligodesoxinucleótido antisentido dirigido al ARNm del receptor de glucocorticoides en la circunvolución dentada del hipocampo de rata redujo la inmovilidad de las ratas el en test de la natación forzada de Porsolt (Korte y col., Eur J Pharmacol. 1996, 301, 19-25).

Los glucocorticoides se usan con frecuencia por sus efectos inmunosupresores, antiinflamatorios e el tratamiento de enfermedades tales como alergias, asma, artritis reumatoide, SIDA, lupus eritematoso sistémico y osteoartrtis degenerativa. Se ha propuesto que la regulación negativa de la expresión génica, tal como la causada por la interacción del receptor de glucocorticoides con NF-kB, es, al menos en parte, responsable de la acción antiinflamatoria de los glucocorticoides in vivo. La interleucina 6, el factor de necrosis tumoral y la interleucina 1 son las tres citocinas responsables de la mayor parte de la estimulación del eje hipotálamo-hipófiso-adrenal (HPA) durante el estrés de la inflamación. El eje HPA y el sistema simpático y supramedular sistémico son los componentes periféricos del sistema de estrés, responsable de mantener la homeostasis basal y relacionada con el estrés. Los glucocorticoides, los productos finales del eje HPA, inhiben la producción de las tres citocinas inflamatorias y también inhiben sus efectos sobre tejidos diana, con la excepción de la interleucina 6, que actúa de forma sinérgica con los glucocorticoides para estimular la producción de reactantes de fase aguda. El tratamiento con glucocorticoides disminuye la actividad del eje HPA (Chrousos, N Engl J Med, 1995, 332, 1351-1362).

En algunos casos, los pacientes son resistentes al tratamiento con glucocorticoides. Una razón de esta resistencia a esteroides reside en las mutaciones o polimorfismos presentes en el gen del receptor de glucocorticoides. Se han comunicado un total de 15 mutaciones de sentido erróneo, tres sin sentido, tres de desplazamiento de marco, un sitio de corte y empalme y dos de corte y empalme alternativos, así como 16 polimorfismos, en el gen NR3C1 en asociación con la resistencia a glucocorticoides (Bray y Cotton, Hum Mutat, 2003, 21, 557-568). Estudios adicionales en seres humanos han sugerido una posible asociación entre la incidencia y la progresión del síndrome metabólico con los alelaos en el gen del receptor de glucocorticoides (GR) (Rosmond, Obes Res, 2002, 10, 1078-1086).

Otros casos de insensibilidad a los glucocorticoides se asocian con la alteración de la expresión de las isoformas del receptor de glucocorticoides. Un estudio de la expresión del ARNm de la isoforma ß del receptor de glucocorticoides humano en pacientes de colitis ulcerosa resistentes a glucocorticoides reveló que la presencia de este ARNm era significativamente mayor que en los pacientes sensibles a glucocorticoides, lo que sugiere que la expresión del ARNm de la isoforma ß del receptor de glucocorticoides humano en células mononucleares de sangre periférica puede servir como predictor de la respuesta a los glucocorticoides en pacientes de colitis ulcerosa (Honda y col., Gastroenterology, 2000, 118, 859-866). También se observa un incremento e la expresión del receptor ß de glucocorticoides en un número significativamente alto de asmáticos insensibles a glucocorticoides. Adicionalmente, las anomalías inducidas por citocinas en la capacidad de unión al ADN del receptor de glucocorticoides se encontraron en células mononucleares de sangre periférica de transfección de pacientes asmáticos insensibles a glucocorticoides y las células HepG2 con el gen del receptor ß de glucocorticoides tuvo como resultado una reducción significativa de la capacidad de unión al ADN del receptor  de glucocorticoides (Leung y col., J Exp Med, 1997, 186, 1567-1574). Los estudios de unión de dexametasona demuestran que el receptor ß de glucocorticoides humano no altera la afinidad del receptor  para ligandos hormonales, sino que es su capacidad para unirse al GRE (Bamberger y col., J Clin Invest, 1995, 95, 2435-2441). En conjunto, estos resultados ilustran que el receptor ß de glucocorticoides, a través de la competición con el receptor a de glucocorticoides por los sitios diana GRE pueden funcionar como inhibidor endógeno fisiológica y patofisiológicamente relevante de la acción de los glucocorticoides.

En el hígado, los agonistas de glucocorticoides incrementan la producción de glucosa hepática activando el receptor de glucocorticoides, que posteriormente conduce al incremento de la expresión de las enzimas gluconeogénicas fosfoenolpiruvato carboxiquinasa (PEPCK) y glucosa-6-fosfatasa. A través de la gluconeogénesis se forma glucosa mediante precursores no hexosa, tales como lactato, piruvato y alanina (Link, Curr Opin Investig Drugs, 2003, 4, 421-429). Los antagonistas del receptor de glucocorticoides esteroideos, tal como RU 486, se han analizado en modelos de diabetes en roedores. Los ratones deficientes en el gen del receptor de leptina, denominados ratones db/db, son genéticamente obesos, diabéticos e hiperinsulinémicos. El tratamiento de ratones db/db hiperglucémicos con RU 486 disminuyó los niveles de glucosa en aproximadamente un 49%, sin afectar a los niveles de insulina en plasma. Adicionalmente, el tratamiento con RU 486 redujo la expresión de los genes respondedores al receptor de glucocorticoides PEPCK, glucosa-6-fosfatasa, transportador de la glucosa de tipo 2 y tirosina aminotransferasa en ratones db/db en comparación con animales no tratados (Friedman y col., J Biol Chem, 1997, 272, 31475-31481). RU 486 también mejora la diabetes en modelo de ratones ob/ob con diabetes, obesidad e hiperinsulinemia, a través de una reducción de los niveles de insulina en suero y de glucosa en sangre (Gettys y col., Int J Obes Relat Metab Disord, 1997, 21,865-873).

Dado que el incremento de la gluconeogénesis se considera la fuente principal de incremento de la producción de glucosa en la diabetes se han investigado numerosas dianas terapéuticas para la inhibición de la producción de glucosa hepática. Debido a la capacidad de los antagonistas de los receptores de glucocorticoides para mejorar la diabetes en modelos animales, dichos compuestos están entre las posibles terapias que se están explorando. No obstante hay efectos sistémicos perjudiciales de los antagonistas de los receptores de glucocorticoides, incluida la activación del eje HPA (Link, Curr Opin Investig Drugs, 2003, 4, 421-429). El incremento de la actividad del eje HPA se asocia con la supresión de la acción inflamatoria relacionada con el sistema inmunitario, que puede incrementar la susceptibilidad a agentes infecciosos y neoplasias. Las afecciones asociadas con la supresión de la inflamación mediada por el sistema inmunitario a través de defectos en el eje HPA, o sus tejidos diana, incluyen síndrome de Cushing, estrés crónico, alcoholismo crónico y depresión melancólica ((Chrousos, N Engl J Med, 1995, 332, 1351-1362). Por tanto, es de gran valor el desarrollo de antagonistas de los receptores de glucocorticoides específicos del hígado. Los antagonistas de los receptores de glucocorticoides esteroideos se han conjugado con ácidos biliares con el fin de dirigirlos al hígado (Apelqvist y col., 2000). Actualmente, no se conocen agentes terapéuticos dirigidos a los receptores de glucocorticoides son efectos periféricos no deseados (Link, Curr Opin Investig Drugs, 2003, 4, 421-429). En consecuencia, sigue existiendo la necesidad de agentes capaces de inhibir de forma eficaz el receptor de glucocorticoides hepáticos.

Definiciones

“Receptor de glucocorticoides” es el producto génico o proteína cuya expresión se va a modular mediante la administración de un compuesto antisentido corto. En general, el receptor de glucocorticoides se denomina GCCR.

“Ácido nucleico de GCCR” significa cualquier ácido nucleico que codifica el GCCR. Por ejemplo, en ciertas realizaciones, un ácido nucleico de GCCR incluye, sin limitaciones, una secuencia de ADN que codifica GCCR, una secuencia de ARN transcrita a partir de ADN que codifica GCCR y una secuencia de ARNm que codifica el GCCR. “ARNm de GCCR” significa un ARNm que codifica el GCCR.

Indicaciones terapéuticas

La tecnología antisentido es un medio eficaz para reducir la expresión de uno o más productos génicos específicos y, por tanto, es útil en una serie de aplicaciones terapéuticas, diagnósticas y de investigación para la modulación de la expresión de los receptores glucocorticoides. Además, en ciertas realizaciones, el hígado es uno de los tejidos en los que se encuentran las concentraciones más altas de oligonucleótidos antisentido tras la administración (Geary y col., Curr. Opin. Investig. Drugs, 2001, 2, 562-573). Por tanto, en ciertas realizaciones, la tecnología antisentido representa un procedimiento atractivo para la inhibición específica del hígado de los receptores de glucocorticoides.

En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico que codifica el receptor de glucocorticoides se distribuyen, preferentemente, en el hígado. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos tienen mayor potencia en el hígado cuando se comparan con un compuesto parental más largo. En ciertas realizaciones, el ARN diana se expresa predominantemente en el hígado.

Para las terapéuticas, un sujeto del que se sospecha que presenta una enfermedad o trastorno, que se puede tratar mediante modulación de la expresión de GCCR es tratado mediante la administración de uno o más compuestos antisentido cortos. En un ejemplo no limitante, los procedimientos comprenden la etapa de administrar a un animal una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto antisentido corto. Ciertos compuestos antisentido cortos inhiben la actividad de GCCR y/o inhiben la expresión de GCCR. En ciertas realizaciones, la actividad o expresión de GCCR en un sujeto es inhibida en al menos un 10%, en al menos un 20%, en al menos un 25%, en al menos un 30%, en al menos un 40%, en al menos un 50%, en al menos un 60%, en al menos un 70%, en al menos un 75%, en al menos un 80%, en al menos un 85%, en al menos un 90%, en al menos un 95%, en al menos un 98%, en al menos un 99%, o en un 100%. En ciertas realizaciones, la actividad o expresión de GCCR en un sujeto es inhibida en al menos un 30%. En ciertas realizaciones, la actividad o expresión de GCCR en un sujeto es inhibida en al menos un 50% o más.

La reducción de la expresión de GCCR se puede medir en, por ejemplo sangre, plasma, suero, tejido adiposo, hígado o cualquier otro fluido corporal, tejido u órgano del animal. En ciertas realizaciones, las células contenidas dentro de dichos fluidos, tejidos u órganos que se están analizando comprenden ácidos nucleicos que codifican GCCR y/o contienen la propia proteína GCCR.

En el presente documento también se divulgan ciertas composiciones farmacéuticas y de otro tipo que comprenden compuestos antisentido cortos. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos se usan en composiciones farmacéuticas añadiéndoles una cantidad eficaz de un compuesto a un diluyente o transportador adecuado farmacéuticamente aceptable.

En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de GCCR tienen una cualquiera o más propiedades o características de los compuestos antisentido cortos en general descritos en el presente documento. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de GCCR tienen un motivo (alahueco desoxi-ala) seleccionado de 1-12-1, 1-1-10-2, 2-10-1-1, 3-10-3, 2-10-3, 2-10-2, 1-10-1,1-10-2, 3-8-3, 2-8-2, 1-8-1, 36-3 o 1-6-1. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de GCCR tienen un motivo (ala-hueco desoxi-ala) seleccionado de 1-10-1, 2-10-2, 3-10-3 y 1-9-2. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de GCCR tienen un motivo (ala-hueco desoxi-ala) seleccionado de 3-10-3, 2-10-3, 2-10-2, 1-10-1, 1-10-2, 2-8-2, 1-8-1, 3-6-3 o 1-6-1, más preferentemente 2-10-2 y 2-8-2.

En ciertas realizaciones, en el presente documento se divulgan procedimientos de tratar a un individuo administrando uno

o compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de GCCR o una composición farmacéutica que comprende dicho compuesto. También se divulgan procedimientos de tratar a un individuo que sufra una enfermedad o afección asociada con la actividad de GCCR administrando un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de GCCR. Además de la diabetes, particularmente la diabetes de tipo 2, enfermedades y afecciones asociadas con GCCR incluyen, entre otras, obsedida, síndrome metabólico X, síndrome de Cushing, enfermedad de Addison, enfermedades inflamatorias como asma, rinitis y artritis, alergia, enfermedad autoinmunitaria, inmunodeficiencia, anorexia, caquexia, pérdida ósea o fragilidad ósea y cicatrización de heridas. El síndrome metabólico, síndrome metabólico X o simplemente síndrome X se refiere a un grupo de factores de riesgo que incluyen obesidad, dislipidemia, particularmente niveles elevados de triglicéridos en sangre, intolerancia a la glucosa, niveles elevados de azúcar en sangre e hipertensión. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a GCCR se usan para mejorar la hiperglucemia inducida por la terapia sistémica con esteroides. Además, la tecnología antisentido proporciona un medio de inhibir la expresión de la isoforma ß del receptor de glucocorticoides, que se ha demostrado que está sobreexpresada en pacientes resistentes al

tratamiento con glucocorticoides.

En ciertas realizaciones, en el presente documento se divulgan compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico que codifica GCCR y que modula la expresión del receptor de glucocorticoides. También se divulgan composiciones farmacéuticas y de otro tipo que comprenden los compuestos de la divulgación. También se divulgan 5 procedimientos de detección selectiva de moduladores de receptores de glucocorticoides y procedimientos de modulación de la expresión de receptores de glucocorticoides en células, tejidos o animales, que comprenden poner en contacto dichas células, tejidos o animales con uno o más de los compuestos o composiciones de la divulgación. En el presente documento también se indican procedimientos de tratamiento de un animal, particularmente un ser humano, del que se sospecha que presenta, o es susceptible, una enfermedad o afección asociada con la expresión de receptores de

10 glucocorticoides. Dichos procedimientos comprenden administrar una cantidad terapéutica o profilácticamente eficaz de uno o más de los compuestos o composiciones de la divulgación a la persona que necesite el tratamiento.

Ciertos compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de GCCR

En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos están dirigidos a un ácido nucleico de GCCR que tiene la secuencia de nucleótidos 1 a 106000 de número de registro en GENBANK® AC012634, incorporada en el presente 15 documento como SEC ID Nº 8. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a la SEC ID Nº 8 es al menos un 90% complementario a la SEC ID Nº 8. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a la SEC ID Nº 8 es al menos un 95% complementario a la SEC ID Nº 8. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a la SEC ID Nº 8 ES 100% complementario a la SEC ID Nº 8. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a la SEC ID Nº 8 incluye una secuencia nucleotídica seleccionada

20 de las secuencias nucleotídicas indicadas en las Tablas 10 y 11.

La secuencia nucleotídica indicada en cada SEC ID Nº en las Tablas 10 y 11 es independiente de cualquier modificación de un resto azúcar, un enlace internucleosídico o una base nucleotídica. Como tales, los compuestos antisentido cortos definidos por una SEC ID Nº pueden comprender, de forma independiente, una o más modificaciones en un resto azúcar, un enlace internucleosídico o una base nucleotídica. Los compuestos antisentido cortos descritos por el Número Isis (Nº

25 Isis) indican una combinación de secuencia de bases nucleotídicas y una o más modificaciones en un resto azúcar, un enlace internucleosídico o una base nucleotídica.

En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de GCCR comprenden un motivo gápmero. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de GCCR comprenden un motivo gápmero 2-10-2.

30 Las Tablas 10 y 11 ilustran ejemplos de compuestos antisentido cortos dirigidos a la SEC ID Nº 8. La Tabla 10 ilustra compuestos antisentido cortos que son 100% complementarios a la SEC ID Nº 8. La Tabla 11 ilustra compuestos antisentido cortos que tienen uno o dos apareamientos erróneos con respecto a la SEC ID Nº 8. La columna denominada "motivo gápmero" indica el motivo ala-hueco-ala de cada compuesto antisentido corto. El segmento hueco comprende 2'desoxinucleótidos y cada nucleótido de cada segmento de ala comprende un azúcar modificado en 2'. El azúcar

35 modificado en 2' concreto también está indicado en la columna “motivo gápmero”. Por ejemplo, ‘2-10-2 MOE’ significa un motivo gápmero 2-10-2, en el que un segmento de hueco de diez 2’-desoxinucleótidos está flanqueado por segmentos ala de dos nucleótidos, en los que los nucléotidos de los segmentos ala son nucleótidos 2’-MOE. Los enlaces internucleosídicos son fosforotioato. Los compuestos antisentido cortos comprenden 5-metil-citidina en lugar de citosina no modificada, a menos que “citosina no modificada” esté en la lista en la columna del motivo gápmero, en cuyo caso las

40 citosinas indicadas son citosinas no modificadas. Por ejemplo, “5-mC sólo en hueco” indica que el segmento de hueco tiene 5-metilcitosinas, mientras que los segmentos ala tienen citosinas no modificadas.

Tabla 10: Compuestos antisentido cortos dirigidos a la SEC ID Nº 8

Nº ISIS

Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº

371644

88142 88155 TTTGGGAGGTGGTC 2-10-2 MOE 413

371645

88156 88169 CACACCAGGCAGAG 2-10-2 MOE 414

371649

88212 88225 CTITACAGCTTCCA 2-10-2 MOE 415

371651

88242 88255 CACTACCTTCCACT 2-10-2 MOE 416

371652

88248 88261 AACACACACTACCT 2-10-2 MOE 417

371653

88256 88269 CTCTTCAAAACACA 2-10-2 MOE 418

Nº ISIS

Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº

371665

92037 92050 GTAATTGTGCTGTC 2-10-2 MOE 419

371669

92086 92099 OTTTTTCTTCGAATT 2-10-2 MOE 420

371671

92114 92127 CATTTTCGATAGCG 2-10-2 MOE 421

371673

92142 92155 ACCTTCCAGGTTCA 2-10-2 MOE 422

Tabla 11: Compuestos antisentido cortos dirigidos a la SEC ID Nº 8 y que tienen 1 o 2 apareamientos erróneos

Nº ISIS

Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº

371638

2039 2052 ATAGGAAGCATAAA 2-10-2 MOE 423

371650

4949 4962 TCTTTTAAAGAAGA 2-10-2 MOE 424

371673

10187 10200 ACCTTCCAGGTTCA 2-10-2 MOE 422

371660

13465 13478 AAGGATATTTTAAA 2-10-2 MOE 425

371660

14428 14441 AAGGATATTTTAAA 2-10-2 MOE 425

371654

15486 15499 GAACAAAAATTAAA 2-10-2 MOE 427

371661

16638 16651 TTCCACAGATCTGT 2-10-2 MOE 428

371653

17892 17905 CTCTTCAAAACACA 2-10-2 MOE 418

371679

18444 18457 TTTATAAAGTAAAG 2-10-2 MOE 429

371645

19816 19829 CACACCAGGCAGAG 2-10-2 MOE 414

371638

21555 21568 ATAGGAAGCATAAA 2-10-2 MOE 423

371650

21775 21788 TCTTTTAAAGAAGA 2-10-2 MOE 424

371679

21902 21915 TTTATAAAGTAAAG 2-10-2 MOE 429

371655

22507 22520 TACTGTGAGAAATA 2-10-2 MOE 433

371655

22722 22735 TACTGTGAGAAATA 2-10-2 MOE 433

371672

25662 25675 TTCCAGCTTGAAGA 2-10-2 MOE 435

371678

25926 25939 GATCAGTTCTCATG 2-10-2 MOE 436

371655

26041 26054 TACTGTGAGAAATA 2-10-2 MOE 433

371638

29770 29783 ATAGGAAGCATAAA 2-10-2 MOE 423

371668

30551 30564 TTATCAATGATGCA 2-10-2 MOE 439

371670

40584 40597 GCATGCTGGACAGT 2-10-2 MOE 440

371654

43331 43344 GAACAAAAATTAAA 2-10-2 MOE 427

371650

46024 46037 TCTTTTAAAGAAGA 2-10-2 MOE 424

371659

50372 50385 TTGCACCTGAACTA 2-10-2 MOE 443

371634

50565 50578 CAGAATATATTTCT 2-10-2 MOE 444

Nº ISIS

Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº

371673

56942 56955 ACCTTCCAGGTTCA 2-10-2 MOE 422

371654

62372 62385 GAACAAAAATTAAA 2-10-2 MOE 427

371679

63537 63550 TTTATAAAGTAAAG 2-10-2 MOE 429

371654

64908 64921 GAACAAAAATTAAA 2-10-2 MOE 427

371661

65795 65808 TTCCACAGATCTGT 2-10-2 MOE 428

371645

70997 71010 CACACCAGGCAGAG 2-10-2 MOE 414

371661

77400 77413 TTCCACAGATCTGT 2-10-2 MOE 428

371663

82329 82342 ATAAGAGATTAAAA 2-10-2 MOE 450

371633

83426 83439 TCCCCCTTCTCATT 2-10-2 MOE 451

371662

85873 85886 GGGCATTGTTAAAA 2-10-2 MOE 452

371654

86476 86489 GAACAAAAATTAAA 2-10-2 MOE 427

371679

86516 86529 TTTATAAAGTAAAG 2-10-2 MOE 429

371641

88097 88110 AGAACTCACATCTG 2-10-2 MOE 455

371642

88111 88124 GAGCTGGACGGAGG 2-10-2 MOE 456

371646

88170 88183 AAGCTTCATCGGAG 2-10-2 MOE 457

371647

88184 88197 ATAATGGCATCCCG 2-10-2 MOE 458

371650

88226 88239 TCTTTTAAAGAAGA 2-10-2 MOE 424

371673

91493 91506 ACCTTCCAGGTTCA 2-10-2 MOE 422

371664

92030 92043 TGCTGTCCTATAAG 2-10-2 MOE 460

371666

92044 92057 CACAAAGGTAATTG 2-10-2 MOE 461

371667

92058 92071 ATCATTTCTTCCAG 2-10-2 MOE 462

371668

92072 92085 TTATCAATGATGCA 2-10-2 MOE 463

371670

92100 92113 GCATGCTGGACAGT 2-10-2 MOE 440

371672

92128 92141 TTCCAGCTTGAAGA 2-10-2 MOE 435

371674

92147 92160 CCATTACCTTCCAG 2-10-2 MOE 466

371637

92983 92996 GCATAAACAGGGTT 2-10-2 MOE 467

371654

93928 93941 GAACAAAAATTAAA 2-10-2 MOE 427

371641

99772 99785 AGAACTCACATCTG 2-10-2 MOE 455

371679

99883 99896 TTTATAAAGTAAAG 2-10-2 MOE 429

371660

99933 99946 AAGGATATTTTAAA 2-10-2 MOE 425

371635

105004 105017 TATGAAAGGAATGT 2-10-2 MOE 472

371654

105028 105041 GAACAAAAATTAAA 2-10-2 MOE 427

Nº ISIS

Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº

371676

106482 106495 TTCCTTAAGCTTCC 2-10-2 MOE 474

371650

107838 107851 TCTTTTAAAGAAGA 2-10-2 MOE 424

371673

110922 110935 ACCTTCCAGGTTCA 2-10-2 MOE 422

371673

111580 111593 ACCTTCCAGGTTCA 2-10-2 MOE 422

371634

114608 114621 CAGAATATATTTCT 2-10-2 MOE 444

371638

115040 115053 ATAGGAAGCATAAA 2-10-2 MOE 423

371660

116244 116257 AAGGATATTTTAAA 2-10-2 MOE 425

371663

116657 116670 ATAAGAGATTAAAA 2-10-2 MOE 450

371673

118068 118081 ACCTTCCAGGTTCA 2-10-2 MOE 422

371666

118834 118847 CACAAAGGTAATTG 2-10-2 MOE 461

371660

119858 119871 AAGGATATTTTAAA 2-10-2 MOE 425

371660

120210 120223 AAGGATATTTTAAA 2-10-2 MOE 425

371662

120876 120889 GGGCATTGTTAAAA 2-10-2 MOE 452

371655

124004 124017 TACTGTGAGAAATA 2-10-2 MOE 433

371656

124170 124183 GAACAGTTAAACAT 2-10-2 MOE 485

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 88142-88269 de la SEC ID Nº 8. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 88142-88269 de la SEC ID Nº 8. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 88142-88269 comprende una secuencia de nucleótidos

5 seleccionada de las SEC ID Nº 413, 414, 415, 416, 417 o 418. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido dirigido a los nucleótidos 88142-88269 de la SEC ID Nº 8 se selecciona de los Nº Isis 371644, 371645, 371649, 371651, 371652 o 371653.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 88142-88169 de la SEC ID Nº 8. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 88142-88169 de la SEC ID Nº 8. En ciertas realizaciones, un

10 compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 88142-88169 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 413 o 414. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido dirigido a los nucleótidos 88142-88169 de la SEC ID Nº 8 se selecciona del Nº Isis 371644 o 371645.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 88242-88269 de la SEC ID Nº 8. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 88242-88269 de la SEC ID Nº 8. En ciertas realizaciones, un

15 compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 88242-88269 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 416, 417 o 418. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido dirigido a los nucleótidos 88242-88269 de la SEC ID Nº 8 se selecciona de los Nº Isis 371651, 371652 o 371653.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 92037-92155 de la SEC ID Nº 8. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 92037-92155 de la SEC ID Nº 8. En ciertas realizaciones, un

20 compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 92037-92155 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 419, 420, 421 o 422. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido dirigido a los nucleótidos 92037-92155 de la SEC ID Nº 8 se selecciona de los Nº Isis 371665, 371669, 371671 o 171673.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 92114-92155 de la SEC ID Nº 8. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 92114-92155 de la SEC ID Nº 8. En ciertas realizaciones, un

25 compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 92114-92155 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 421 o 422. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido dirigido a los nucleótidos 92114-92155 de la SEC ID Nº 8 se selecciona del Nº Isis 371671 o 171673.

En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de GCCR tienen una longitud de 8 a 16, preferentemente de 9 a 15, más preferentemente de 9 a 14, más preferentemente de 10 a 14 nucleótidos de longitud. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de GCCR tienen una longitud de 9 a 14 nucleótidos. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de GCCR tienen una longitud de 10 a 14 nucleótidos. En ciertas realizaciones, dichos compuestos antisentido cortos son oligonucleotídicos antisentido cortos.

En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de GCCR son gápmeros cortos. En ciertas de dichas realizaciones, los gápmeros cortos dirigidos a un ácido nucleico de GCCR comprenden al menos una modificación de alta afinidad en una o más alas del compuesto. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de GCCR comprenden de 1 a 3 modificaciones de alta afinidad en cada ala. En ciertas de dichas realizaciones, los nucleósidos o nucleótidos del ala comprenden una modificación en 2’. En ciertas realizaciones, los monómeros del ala son BNA. En ciertas de dichas realizaciones, los monómeros del ala se seleccionan de α-L-metilenoxi (4’-CH2-O-2’) BNA, ß-D-metilenoxi(4’-CH2-O-2’) BNA, etilenoxi (4’-(CH2)2-O-2’)BNA, aminooxi(4’-CH2-ON(R)-2’) BNA y oxiamino (4’-CH2-N(R)-O-2’) BNA. En ciertas realizaciones, los monómeros de un ala comprenden un sustituyente en la posición 2’ seleccionado de alilo, amino, azido, tio, O-alilo, O-alquilo C1-C10, -OCF3 , O-(CH2)2-O-CH3, 2’-O(CH2)2SCH3, O-(CH2)2-O-N(Rm)(Rn), y O-CH2-C(=O)-N(Rm)(Rn), en las que cada Rm y Rn es, de forma independiente, H o alquilo C1-C10 sustituido o insustituido. En ciertas realizaciones, los monómeros de un ala son nucleótidos 2’MOE.

En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de GCCR comprenden un hueco entre el ala en 5’ y el ala en 3’. En ciertas realizaciones, el hueco comprende cinco, seis, siete, ocho, nueve, diez, once, doce, trece o catorce monómeros. En ciertas realizaciones, los monómeros del hueco son desoxirribonucleótidos no modificados. En ciertas realizaciones, los monómeros del hueco son ribonucleótidos no modificados. En ciertas realizaciones, las modificaciones del hueco (si las hubiera) tienen como resultado un compuesto antisentido que, cuando se une a su ácido nucleico diana, soporta la escisión por una RNasa, incluida, entre otras, la RNasa H.

En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de GCCR tienen enlaces monoméricos. En ciertas de dichas realizaciones, dichos enlaces son todos enlaces fosforotioato. En ciertas realizaciones, los enlaces son todos enlaces fosfodiéster. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de GCCR tienen esqueletos mixtos.

En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de GCCR tienen una longitud de 8 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de GCCR tienen una longitud de 9 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de GCCR tienen una longitud de 10 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de GCCR tienen una longitud de 11 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de GCCR tienen una longitud de monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de GCCR tienen una longitud de 13 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de GCCR tienen una longitud de 14 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de GCCR tienen una longitud de 15 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de GCCR tienen una longitud de 16 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de GCCR comprenden de 9 a 15 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de GCCR comprenden de 10 a 15 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de GCCR comprenden de 12 a 14 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de GCCR comprenden de 12 a 14 nucleótidos o nucleósidos.

En ciertas realizaciones, en el presente documento se divulgan procedimientos de modulación de la expresión de GCCR. En ciertas realizaciones, dichos procedimientos comprenden el uso de uno o más compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de GCCR, en el que el compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de GCCR tiene una longitud de aproximadamente 8 a aproximadamente 16, preferentemente de 9 a 15, más preferentemente de 9 a 14, más preferentemente de 10 a 14 monómeros (es decir, de aproximadamente 8 a aproximadamente 16 monómeros unidos). Un experto en la técnica apreciará que esto comprende procedimientos de modulación de la expresión de GCCR usando uno

o más compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de GCCR de de 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 o 16 monómeros.

En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de GCCR comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de GCCR que tiene una longitud de 8 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de GCCR comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de GCCR que tiene una longitud de 9 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de GCCR comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de GCCR que tiene una longitud de 10 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de GCCR comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de GCCR que tiene una longitud de 11 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de GCCR comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de GCCR que tiene una longitud de 12 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de GCCR comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de GCCR que tiene una longitud de 13 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de GCCR comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de GCCR que tiene una longitud de 14 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de GCCR comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de GCCR que tiene una longitud de 15 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de GCCR comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de GCCR que tiene una longitud de 16 monómeros.

En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de la expresión de GCCR comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de GCCR que comprende de 9 a 15 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de la expresión de GCCR comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de GCCR que comprende de 10 a 15 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de la expresión de GCCR comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de GCCR que comprende de 12 a 14 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de la expresión de GCCR comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de GCCR que comprende de 12 o 14 nucleótidos o nucleósidos.

7. Receptor de glucagón (GCGR)

El mantenimiento de la glucemia normal es un acontecimiento metabólico cuidadosamente regulado. El glucagón, péptido de29 aminoácidos responsable del mantenimiento de los niveles de glucosa en sangre en el estado postabsorción, incrementa la liberación de glucosa desde el hígado activando la glucogenolisis hepática, la gluconeogénesis, estimulando la lipólisis en el tejido adiposo y estimulando la secreción de insulina. Durante los niveles elevados de glucosa en sangre, la insulina invierte la potenciación de la glucogenolisis y la glucogenolisis mediada por glucagón. En pacientes con diabetes, la insulina o no está disponible o no es completamente eficaz. Aunque el tratamiento de la diabetes tradicionalmente se ha centrado en aumentar los niveles de insulina, el antagonismo de la función del glucagón se ha considerado una terapia alternativa. Dado que el glucagón ejerce sus efectos fisiológicos mediante la señalización a través del receptor de glucagón, se ha propuesto al receptor de glucagón como posible diana terapéutica para la diabetes (Madsen y col., Curr. Pharm. Des., 1999, 5, 683-691).

El receptor de glucagón pertenece a la superfamilia de los receptores acoplados a proteína G que tiene siete dominios transmembranales. También es un miembro de la subfamilia más pequeña de receptores homólogos que unen péptidos que son estructuralmente similares al glucagón. El gen que codifica el receptor del glucagón humano se clonó en 1994 y el análisis de la secuencia genómica reveló múltiples intrones y una identidad del 82% con el gen del receptor del glucagón de rata ((Lok y col., Gene, 1994, 140, 203-209.; MacNeil y col., Biochem. Biophys. Res. Commun., 1994, 198, 328-334). La clonación del gen del receptor del glucagón de rata también ha conducido a la descripción de múltiples variantes alternativas de corte y empalme (Maget y col., FEBS Lett., 1994, 351, 271-275). El gen del receptor del glucagón humano está localizado en el cromosoma 17q25 (Menzel y col., Genomics, 1994, 20, 327-328). Una mutación de sentido erróneo de Gly a Ser en el codón 40 del gen del receptor del glucagón conduce a una afinidad 3 veces menor por el glucagón (Fujisawa y col., Diabetologia, 1995, 38, 983-985) y esta mutación se ha relacionado con varios estados de enfermedad, incluyendo diabetes mellitus no dependiente de insulina (Fujisawa y col., Diabetologia, 1995, 38, 983-985), hipertensión (Chambers y Morris, Nat. Genet., 1996, 12, 122) y adiposidad central (Siani y col., Obes. Res., 2001, 9, 722-726).

Definiciones

“Receptor de glucagón” es el producto génico o proteína cuya expresión se va a modular mediante la administración de un compuesto antisentido corto.

EN general, el receptor de glucagón se denomina GCGR, pero también se puede denominar GR, GGR, MGC138246, MGC93090.

“Ácido nucleico de GCGR” significa cualquier ácido nucleico que codifica el GCGR. Por ejemplo, en ciertas realizaciones, un ácido nucleico de GCGR incluye, sin limitaciones, una secuencia que codifica GCGR, una secuencia de ARN transcrita a partir de ADN que codifica GCGR y una secuencia de ARNm que codifica GCGR. “ARNm de GCGR” significa un ARNm que codifica una proteína GCGR.

Indicaciones terapéuticas

La tecnología antisentido es un medio eficaz para reducir la expresión del receptor de glucagón (GCGR) y se ha demostrado que son únicos en su utilidad en una serie de aplicaciones terapéuticas, diagnósticas y de investigación. Como tal, en ciertas realizaciones, en el presente documento se divulgan compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico que codifica el receptor de glucagón y que modula la expresión del receptor de glucagón. En el presente documento se divulgan además compuestos antisentido cortos capaces de inhibir la expresión de GCGR. En el presente documento se divulgan también procedimientos de tratar a un individuo, que comprende administrar una o más composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de GCGR. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de GCGR inhiben la expresión de GCGR. En el presente documento se divulgan procedimientos de tratar a un individuo que sufra una enfermedad o afección asociada con la actividad de GCGR administrando una o más composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de GCGR. Por ejemplo, en el presente documento se divulgan procedimientos de tratar a un sujeto que tiene niveles elevados de glucosa en sangre, hiperglucemia, prediabetes, diabetes, diabetes de tipo 2, síndrome metabólico, obesidad y/o resistencia a la insulina.

En el presente documento también se contemplan composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más compuestos antisentido cortos dirigidos a GCGR y, opcionalmente, un transportador, diluyente, potenciador o excipiente farmacéuticamente aceptable. Ciertos compuestos de la divulgación también se pueden usar en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades y trastornos relacionados con los efectos del glucagón mediado por GCGR.

Ciertas realizaciones de la presente divulgación incluyen procedimientos de reducir la expresión de GCGR en tejidos o células, que comprenden poner en contacto dichas células o tejidos con un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico que codifica GCGR o la composición farmacéutica que comprende dicho compuesto antisentido corto. En ciertas de dichas realizaciones, en el presente documento se divulgan procedimientos de disminuir los niveles de glucosa en sangre, los niveles de triglicéridos en sangre o los niveles de colesterol en sangre, en un sujeto, que comprenden administrar al sujeto un compuesto antisentido corto o una composición farmacéutica. Los niveles en sangre pueden ser niveles en plasma o niveles en suero. También se contemplan procedimientos de mejorar la sensibilidad a la insulina, procedimientos de incrementar los niveles de GLP-1 y procedimientos de inhibir el gasto de glucosa hepática en un animal que comprende administrar a dicho animal un oligonucleótido antisentido o una composición farmacéutica de la divulgación. Una mejora de la sensibilidad a la insulina puede indicarse mediante una reducción de los niveles de insulina en circulación.

En ciertas realizaciones, en el presente documento se divulgan procedimientos de tratar un sujeto que tiene una enfermedad o afección asociada con la actividad del glucagón mediante GCGR que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéutica o profilácticamente eficaz de uno compuesto antisentido corto o una composición farmacéutica. En ciertas realizaciones, dicha enfermedad o afección puede ser una enfermedad o afección metabólica. En ciertas realizaciones, la enfermedad o afección metabólica es diabetes, hiperglucemia, hiperlipidemia, síndrome metabólico X, obesidad, hiperglucagonemia primaria, deficiencia de insulina o resistencia a la insulina. En algunas realizaciones, la diabetes es diabetes de tipo 2. En algunas realizaciones, la obesidad está inducida por la dieta. En algunas realizaciones, la hiperlipidemia está asociada con niveles elevados de lípidos en sangre. Los lípidos incluyen colesterol y triglicéridos. En una realización, la afección es esteatosis hepática.. En algunas realizaciones, la esteatosis es esteatohepatitis o esteatohepatitis no alcohólica.

En ciertas realizaciones, en el presente documento se divulgan procedimientos de prevenir o retrasar el inicio de niveles elevados de glucosa en sangre en un animal, así como procedimientos de preservar la función de las células beta en un animal usado los compuestos oligoméricos indicados en el presente documento.

Ciertos compuestos antisentido cortos dirigidos a GCGR se pueden usar para modular la expresión de GCGR en un sujeto que lo necesite, tal como un animal, incluido, entre otros, un ser humano. En ciertas realizaciones, dichos procedimientos comprenden la etapa de administrar a dicho animal una cantidad eficaz de un compuesto antisentido corto que reduce la expresión de ARN de GCGR. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos reducen de forma eficaz los niveles o la función de ARN de GCGR. Dado que la reducción de los niveles de ARNm de GCGR pueden conducir a la alteración de los productos proteicos de expresión de GCGR también, dichas alteraciones resultantes también se pueden medir. Ciertos compuestos antisentido cortos que reducen de forma eficaz los niveles o la función del ARN de GCGR o los productos proteicos de la expresión se consideran un compuesto antisentido activo. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos reducen la expresión de GCGR, produciendo una reducción del ARN en al menos un 10%, en al menos un 20%, en al menos un 25%, en al menos un 30%, en al menos un 40%, en al menos un 50%, en al menos un 60%, en al menos un 70%, en al menos un 75%, en al menos un 80%, en al menos un 85%, en al menos un 90%, en al menos un 95%, en al menos un 98%, en al menos un 99%, o en un 100%.

También se divulgan procedimientos de detección selectiva de moduladores de receptores de glucagón y procedimientos de modulación de la expresión de receptores de glucagón en células, tejidos o animales, que comprenden poner en contacto dichas células, tejidos o animales con uno o más de los compuestos antisentido cortos dirigidos a GCGR o con composiciones que comprenden dichos compuestos. En el presente documento también se indican procedimientos de tratamiento de un animal, particularmente un ser humano, del que se sospecha que presenta, o es susceptible, una enfermedad o afección asociada con la expresión de receptores de glucagón. Ciertos procedimientos comprenden administrar una cantidad terapéutica o profilácticamente eficaz de uno o más de los compuestos o composiciones de la divulgación a la persona que necesite el tratamiento.

La reducción de la expresión del receptor de glucagón se puede medir en, por ejemplo sangre, plasma, suero, tejido adiposo, hígado o cualquier otro fluido corporal, tejido u órgano del animal. Preferentemente, las células contenidas dentro de dichos fluidos, tejidos u órganos que se están analizando contienen una molécula de ácido nucleico que codifica la proteína receptora de glucagón y/o la propia proteína receptora de glucagón.

También se divulgan composiciones farmacéuticas y de otro tipo que comprenden compuestos antisentido cortos. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico que codifica GCGR se usan en composiciones farmacéuticas añadiéndoles una cantidad eficaz de un compuesto a un diluyente o transportador adecuado farmacéuticamente aceptable.

Los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de GCGR pueden tener una cualquiera o más propiedades o características de los compuestos antisentido cortos en general descritos en el presente documento. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de GCGR tienen un motivo (alahueco desoxi-ala) seleccionado de 1-12-1, 1-1-10-2, 2-10-1-1, 3-10-3, 2-10-3, 2-10-2,1-10-1,1-10-2, 3-8-3, 2-8-2, 1-8-1, 36-3 o 1-6-1. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de GCGR tienen un motivo (ala-hueco desoxi-ala) seleccionado de 1-12-1,2-10-2, 3-10-3,3-8-3, 1-1-10-2.

Ciertos compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de GCGR

En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos están dirigidos a un ácido nucleico de GCGR que tiene la secuencia de número de registro en GENBANK® NM_000160.1, incorporada en el presente documento como SEC ID Nº

9. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a la SEC ID Nº 9 es al menos un 90% complementario a la SEC ID Nº 9. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a la SEC ID Nº 9 es al menos un 95% complementario a la SEC ID Nº 9. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a la SEC ID Nº 9 ES 100% complementario a la SEC ID Nº 9. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a la SEC ID Nº 9 incluye una secuencia nucleotídica seleccionada de las secuencias nucleotídicas indicadas en las Tablas 12 y 13.

Las secuencias nucleotídicas indicadas en cada SEC ID Nº en las Tablas 12 y 13 son independientes de cualquier modificación de un resto azúcar, un enlace internucleosídico o una base nucleotídica. Como tales, los compuestos antisentido cortos definidos por una SEC ID Nº pueden comprender, de forma independiente, una o más modificaciones en un resto azúcar, un enlace internucleosídico o una base nucleotídica. Los compuestos antisentido cortos descritos por el Número Isis (Nº Isis) indican una combinación de secuencia de bases nucleotídicas y una o más modificaciones en un resto azúcar, un enlace internucleosídico o una base nucleotídica.

En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de GCCR comprenden un motivo gápmero. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de GCCR comprenden un motivo gápmero 3-10-3. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de GCCR comprenden un motivo gápmero. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de GCCR comprenden un motivo gápmero 3-8-3. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de GCCR comprenden un motivo gápmero. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de GCCR comprenden un motivo gápmero 2-10-2.

Las Tablas 12 y 13 ilustran ejemplos de compuestos antisentido cortos dirigidos a la SEC ID Nº 9. La Tabla 12 ilustra compuestos antisentido cortos que son 100% complementarios a la SEC ID Nº 9. La Tabla 13 ilustra compuestos antisentido cortos que tienen uno o dos apareamientos erróneos con respecto a la SEC ID Nº 9. La columna denominada "motivo gápmero" indica el motivo ala-hueco-ala de cada compuesto antisentido corto. El segmento hueco comprende 2'desoxinucleótidos y cada nucleótido de cada segmento de ala comprende un azúcar modificado en 2'. El azúcar modificado en 2' concreto también está indicado en la columna “motivo gápmero”. Por ejemplo, ‘2-10-2 MOE’ significa un motivo gápmero 2-10-2, en el que un segmento de hueco de diez 2’-desoxinucleótidos está flanqueado por segmentos ala de dos nucleótidos, en los que los nucléotidos de los segmentos ala son nucleótidos 2’-MOE. Los enlaces internucleosídicos son fosforotioato. Los compuestos antisentido cortos comprenden 5-metil-citidina en lugar de citosina no modificada, a menos que “citosina no modificada” esté en la lista en la columna del motivo gápmero, en cuyo caso las citosinas indicadas son citosinas no modificadas. Por ejemplo, “5-mC sólo en hueco” indica que el segmento de hueco tiene 5-metilcitosinas, mientras que los segmentos ala tienen citosinas no modificadas.

Tabla 12: Compuestos antisentido cortos dirigidos a la SEC ID Nº 9

Nº ISIS

Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº

338463

378 393 TAGAGCTTCCACTTCT 3-10-3 MOE 486

Nº ISIS

Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº

338534

378 391 GAGCTTCCACTTCT 3-8-3 MOE 487

327130

499 512 TGTTGGCCGTGGTA 3-8-3 MOE 488

327131

500 513 ATGTTGGCCGTGGT 3-8-3 MOE 489

327132

501 514 GATGTTGGCCGTGG 3-8-3 MOE 490

327133

502 515 AGATGTTGGCCGTG 3-8-3 MOE 491

327134

503 516 GAGATGTTGGCCGT 3-8-3 MOE 492

327135

504 517 GGAGATGTTGGCCG 3-8-3 MOE 493

327136

505 518 AGGAGATGTTGGCC 3-8-3 MOE 494

327137

506 519 CAGGAGATGTTGGC 3-8-3 MOE 495

327138

507 520 GCAGGAGATGTTGG 3-8-3 MOE 496

327139

508 521 GGCAGGAGATGTTG 3-8-3 MOE 497

327140

531 544 GTGGTGCCAAGGCA 3-8-3 MOE 498

327141

532 545 TGTGGTGCCAAGGC 3-8-3 MOE 499

327142

533 546 TTGTGGTGCCAAGG 3-8-3 MOE 500

327143

534 547 TTTGTGGTGCCAAG 3-8-3 MOE 501

327144

535 548 CTTTGTGGTGCCAA 3-8-3 MOE 502

327145

536 549 ACTTTGTGGTGCCA 3-8-3 MOE 503

327146

537 550 CACTTTGTGGTGCC 3-8-3 MOE 504

327147

538 551 GCACTTTGTGGTGC 3-8-3 MOE 505

327148

539 552 TGCACTTTGTGGTG 3-8-3 MOE 506

327149

540 553 TTGCACTTTGTGGT 3-8-3 MOE 507

327150

545 558 CGGTGTTGCACTTT 3-8-3 MOE 508

327151

546 559 GCGGTGTTGCACTT 3-8-3 MOE 509

327152

547 560 AGCGGTGTTGCACT 3-8-3 MOE 510

327153

548 561 AAGCGGTGTTGCAC 3-8-3 MOE 511

327154

549 562 GAAGCGGTGTTGCA 3-8-3 MOE 512

327155

550 563 CGAAGCGGTGTTGC 3-8-3 MOE 513

327156

551 564 ACGAAGCGGTGTTG 3-8-3 MOE 514

327157

552 565 CACGAAGCGGTGTT 3-8-3 MOE 515

327158

553 566 ACACGAAGCGGTGT 3-8-3 MOE 516

327159

554 567 AACACGAAGCGGTG 3-8-3 MOE 517

345897

684 697 GCTGCTGTACATCT 2-10-2 MOE 518

Nº ISIS

Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº

327160

684 697 GCTGCTGTACATCT 3-8-3 MOE 518

327161

685 698 AGCTGCTGTACATC 3-8-3 MOE 520

327162

686 699 AAGCTGCTGTACAT 3-8-3 MOE 521

327163

687 700 GAAGCTGCTGTACA 3-8-3 MOE 522

327164

688 701 GGAAGCTGCTGTAC 3-8-3 MOE 523

327165

689 702 TGGAAGCTGCTGTA 3-8-3 MOE 524

327166

690 703 CTGGAAGCTGCTGT 3-8-3 MOE 525

327167

691 704 CCTGGAAGCTGCTG 3-8-3 MOE 526

327168

692 705 ACCTGGAAGCTGCT 3-8-3 MOE 527

327169

693 706 CACCTGGAAGCTGC 3-8-3 MOE 528

327170

694 707 TCACCTGGAAGCTG 3-8-3 MOE 529

327171

695 708 ATCACCTGGAAGCT 3-8-3 MOE 530

327172

696 709 CATCACCTGGAAGC 3-8-3 MOE 531

327173

697 710 ACATCACCTGGAAG 3-8-3 MOE 532

327174

698 711 TACATCACCTGGAA 3-8-3 MOE 533

327175

699 712 GTACATCACCTGGA 3-8-3 MOE 534

327176

700 713 TGTACATCACCTGG 3-8-3 MOE 535

327177

701 714 GTGTACATCACCTG 3-8-3 MOE 536

327178

869 882 TAGCGGGTCCTGAG 3-8-3 MOE 537

327179

870 883 GTAGCGGGTCCTGA 3-8-3 MOE 538

327180

871 884 TGTAGCGGGTCCTG 3-8-3 MOE 539

327181

872 885 CTGTAGCGGGTCCT 3-8-3 MOE 540

327182

873 886 GCTGTAGCGGGTCC 3-8-3 MOE 541

327183

874 887 GGCTGTAGCGGGTC 3-8-3 MOE 542

327184

875 888 TGGCTGTAGCGGGT 3-8-3 MOE 543

327185

876 889 CTGGCTGTAGCGGG 3-8-3 MOE 544

327186

877 890 TCTGGCTGTAGCGG 3-8-3 MOE 545

327187

878 891 TTCTGGCTGTAGCG 3-8-3 MOE 546

327188

955 968 TGAACACCGCGGCC 3-8-3 MOE 547

327189

956 969 ATGAACACCGCGGC 3-8-3 MOE 548

327190

957 970 CATGAACACCGCGG 3-8-3 MOE 549

327191

958 971 GCATGAACACCGCG 3-8-3 MOE 550

Nº ISIS

Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº

327192

959 972 TGCATGAACACCGC 3-8-3 MOE 551

327193

960 973 TTGCATGAACACCG 3-8-3 MOE 552

327194

961 974 ATTGCATGAACACC 3-8-3 MOE 553

327195

962 975 TATTGCATGAACAC 3-8-3 MOE 554

327196

963 976 ATATTGCATGAACA 3-8-3 MOE 555

327197

964 977 CATATTGCATGAAC 3-8-3 MOE 556

327198

1019 1032 AGGTTGTGCAGGTA 3-8-3 MOE 557

327199

1020 1033 CAGGTTGTGCAGGT 3-8-3 MOE 558

327200

1021 1034 GCAGGTTGTGCAGG 3-8-3 MOE 559

327201

1022 1035 AGCAGGTTGTGCAG 3-8-3 MOE 560

327202

1023 1036 CAGCAGGTTGTGCA 3-8-3 MOE 561

327203

1024 1037 CCAGCAGGTTGTGC 3-8-3 MOE 562

327204

1025 1038 CCCAGCAGGTTGTG 3-8-3 MOE 563

327205

1026 1039 GCCCAGCAGGTTGT 3-8-3 MOE 564

327206

1027 1040 GGCCCAGCAGGTTG 3-8-3 MOE 565

327207

1028 1041 AGGCCCAGCAGGTT 3-8-3 MOE 566

338491

1160 1175 TGTCATTGCTGGTCCA 3-10-3 MOE 567

338562

1160 1173 TCATTGCTGGTCCA 3-8-3 MOE 568

338498

1307 1322 TGGCCAGCCGGAACTT 3-10-3 MOE 569

338569

1307 1320 GCCAGCCGGAACTT 3-8-3 MOE 570

338499

1329 1344 GGGATGAGGGTCAGCG 3-10-3 MOE 571

338570

1329 1342 GATGAGGGTCAGCG 3-8-3 MOE 572

385067

1364 1377 AAGGCAAAGACCAC 3-8-3 MOE 573

338573

1401 1414 GGAGCGCAGGGTGC 3-8-3 MOE 574

338580

1487 1500 TGCACCTCCTTGTT 3-8-3 MOE 575

Tabla 13: Compuestos antisentido cortos dirigidos a la SEC ID Nº 1 y que tienen 1 o 2 apareamientos erróneos

Nº ISIS

Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº

338577

158 171 CAGCAGACCCTGGA 3-8-3 MOE 576

338458

237 252 ACATCTGGCAGAGGTT 3-10-3 MOE 577

338529

237 250 ATCTGGCAGAGGTT 3-8-3 MOE 578

338466

318 333 CAGGCCAGCAGGAGTA 3-10-3 MOE 579

Nº ISIS

Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº

338537

318 331 GGCCAGCAGGAGTA 3-8-3 MOE 580

338533

364 377 CAAACAAAAAGTCC 3-8-3 MOE 582

338462

364 379 CTCAAACAAAAAGTCC 3-10-3 MOE 581

338535

397 410 GGTGACATTGGTCA 3-8-3 MOE 584

338464

397 412 GTGGTGACATTGGTCA 3-10-3 MOE 583

338466

470 485 CAGGCCAGCAGGAGTA 3-10-3 MOE 579

338537

470 483 GGCCAGCAGGAGTA 3-8-3 MOE 580

385048

497 510 TTGGCAGTGGTGTT 3-8-3 MOE 587

385049

500 513 ATGTTGGCAGTGGT 3-8-3 MOE 588

338467

503 518 AGGAAATGTTGGCAGT 3-10-3 MOE 589

338538

503 516 GAAATGTTGGCAGT 3-8-3 MOE 590

385050

506 519 CAGGAAATGTTGGC 3-8-3 MOE 591

385051

509 522 GGGCAGGAAATGTT 3-8-3 MOE 592

385052

523 536 AAGGTAGGTACCAG 3-8-3 MOE 593

385053

526 539 ACCAAGGTAGGTAC 3-8-3 MOE 594

385056

535 548 CTTTGTGGCACCAA 3-8-3 MOE 595

385057

538 551 GCACTTTGTGGCAC 3-8-3 MOE 596

338539

539 552 TGCACTTTGTGGCA 3-8-3 MOE 597

385058

541 554 GCTGCACTTTGTGG 3-8-3 MOE 598

385059

544 557 GGTGCTGCACTTTG 3-8-3 MOE 599

385060

547 560 GGCGGTGCTGCACT 3-8-3 MOE 600

385063

556 569 TGAACACTAGGCGG 3-8-3 MOE 601

385064

559 572 TCTTGAACACTAGG 3-8-3 MOE 602

338469

561 576 CACCTCTTGAACACTA 3-10-3 MOE 603

338540

561 574 CCTCTTGAACACTA 3-8-3 MOE 604

385065

562 575 ACCTCTTGAACACT 3-8-3 MOE 605

385066

565 578 CACACCTCTTGAAC 3-8-3 MOE 606

338541

590 603 CCTCGAACCCACTG 3-8-3 MOE 607

338473

658 673 CTTCTGGACCTCGATC 3-10-3 MOE 608

338544

658 671 TCTGGACCTCGATC 3-8-3 MOE 609

338474

681 696 CTGCTATACATCTTGG 3-10-3 MOE 610

338545

681 694 GCTATACATCTTGG 3-8-3 MOE 611

Nº ISIS

Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº

338475

703 718 CACGGTGTACATCACC 3-10-3 MOE 612

338546

703 716 CGGTGTACATCACC 3-8-3 MOE 613

338547

718 731 ACAGACTGTAGCCC 3-8-3 MOE 615

338476

718 733 GGACAGACTGTAGCCC 3-10-3 MOE 614

338550

889 902 CATCGCCAATCTTC 3-8-3 MOE 617

338479

889 904 GTCATCGCCAATCTTC 3-10-3 MOE 616

338551

899 912 ACACTGAGGTCATC 3-8-3 MOE 619

338480

899 914 TCACACTGAGGTCATC 3-10-3 MOE 618

338552

924 937 CGCCCCGTCACTGA 3-8-3 MOE 620

338555

992 1005 AGCAACCAGCAATA 3-8-3 MOE 622

338484

992 1007 CCAGCAACCAGCAATA 3-10-3 MOE 621

338485

1018 1033 CAGGCTGTACAGGTAC 3-10-3 MOE 623

338556

1018 1031 GGCTGTACAGGTAC 3-8-3 MOE 624

338558

1051 1064 AGCTCCTCTCAGAG 3-8-3 MOE 626

338487

1051 1066 GAAGCTCCTCTCAGAG 3-10-3 MOE 625

338559

1079 1092 CAGCCAATGCCCAG 3-8-3 MOE 628

338488

1079 1094 CCCAGCCAATGCCCAG 3-10-3 MOE 627

338560

1131 1144 AAACAGACACTTGA 3-8-3 MOE 630

338489

1131 1146 TCAAACAGACACTTGA 3-10-3 MOE 629

338490

1145 1160 AGCACTGAACATTCTC 3-10-3 MOE 631

338561

1145 1158 CACTGAACATTCTC 3-8-3 MOE 632

338563

1181 1194 ATCCACCAGAATCC 3-8-3 MOE 634

338492

1181 1196 GGATCCACCAGAATCC 3-10-3 MOE 633

338564

1216 1229 TGATCAGTAAGGCC 3-8-3 MOE 635

338565

1232 1245 ACAAAGATGAAAAA 3-8-3 MOE 637

338494

1232 1247 GGACAAAGATGAAAAA 3-10-3 MOE 636

338566

1267 1280 CACGCAGCTTGGCC 3-8-3 MOE 639

338495

1267 1282 GGCACGCAGCTTGGCC 3-10-3 MOE 638

338571

1344 1357 GACCCCCAGCAGAG 3-8-3 MOE 641

338500

1344 1359 TGGACCCCCAGCAGAG 3-10-3 MOE 640

385068

1366 1379 CAAAGGCAAAGACC 3-8-3 MOE 642

385069

1369 1382 TCACAAAGGCAAAG 3-8-3 MOE 643

Nº ISIS

Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº

385070

1372 1385 CAGTCACAAAGGCA 3-8-3 MOE 644

385071

1375 1388 CGTCAGTCACAAAG 3-8-3 MOE 645

385072

1378 1391 GCTCGTCAGTCACA 3-8-3 MOE 646

385073

1381 1394 CATGCTCGTCAGTC 3-8-3 MOE 647

386608

1384 1397 GGGCATGCTCGTCA 1-12-1 MOE 648

386593

1384 1397 GGGCATGCTCGTCA 2-10-2 MOE 648

396146

1384 1397 GGGCATGCTCGTCA 2-10-2 MOE 648

338572

1384 1397 GGGCATGCTCGTCA 3-8-3 MOE 648

396149

1384 1397 GGGCATGCTCGTCA 1-1-10-2 2’-(butilacetamido)- palmitamida/ OMe/OMe 648

386627

1384 1397 GGGCATGCTCGTCA 2-10-2 Metilenoxi BNA 648

386610

1387 1400 CTTGGGCATGCTCG 1-12-1 MOE 654

386595

1387 1400 CTTGGGCATGCTCG 2-10-2 MOE 654

385074

1387 1400 CTTGGGCATGCTCG 3-8-3 MOE 654

385075

1390 1403 TGCGTTGGGCATGC 3-8-3 MOE 657

385076

1393 1406 GGGTGCCTTGGGCA 3-8-3 MOE 648

385077

1396 1409 GCAGGGTGCCTTGG 3-8-3 MOE 659

385078

1399 1412 AGCGCAGGGTGCCT 3-8-3 MOE 660

338502

1401 1416 GTGGAGCGCAGGGTG C 3-10-3 MOE 661

385079

1402 1415 TGGAGCGCAGGGTG 3-8-3 MOE 662

385080

1405 1418 TGGTGGAGCGCAGG 3-8-3 MOE 663

385081

1408 1421 GCTTGGTGGAGCGC 3-8-3 MOE 664

385082

1411 1424 AGAGCTTGGTGGAG 3-8-3 MOE 665

338503

1412 1427 AAAAGAGCTTGGTGGA 3-10-3 MOE 666

338574

1412 1425 AAGAGCTTGGTGGA 3-8-3 MOE 667

385083

1414 1427 AAAAGAGCTTGGTG 3-8-3 MOE 668

385084

1417 1430 CAAAAAAGAGCTTG 3-8-3 MOE 669

338504

1434 1449 AAGGAGCTGAGGAACA 3-10-3 MOE 670

338575

1434 1447 GGAGCTGAGGAACA 3-8-3 MOE 671

327167

1441 1454 CCTGGAAGCTGCTG 3-8-3 MOE 526

338576

1445 1458 AGACCCTGGAAGGA 3-8-3 MOE 673

Nº ISIS

Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº

338505

1445 1460 GCAGACCCTGGAAGGA 3-10-3 MOE 672

338506

1449 1464 ACCAGCAGACCCTGGA 3-10-3 MOE 674

338577

1449 1462 CAGCAGACCCTGGA 3-8-3 MOE 576

338507

1464 1479 CAGTAGAGAACAGCCA 3-10-3 MOE 676

338578

1464 1477 GTAGAGAACAGCCA 3-8-3 MOE 677

338508

1475 1490 TGTTGAGGAAACAGTA 3-10-3 MOE 678

338579

1475 1488 TTGAGGAAACAGTA 3-8-3 MOE 679

338509

1487 1502 CCTGCACCTCCTTGTT 3-10-3 MOE 680

338580

1610 1623 TGCACCTCCTTGTT 3-8-3 MOE 575

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 378-391 de la SEC ID Nº 9. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 378-391 de la SEC ID Nº 9. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 378-391 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID

5 Nº 486 o 487. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 378-391 de la SEC ID Nº 9 se selecciona del Nº Isis 338463 o 338534.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 499-521 de la SEC ID Nº 9. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 499-521 de la SEC ID Nº 9. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 499-521 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID

10 Nº 488, 489, 490, 491, 492, 493, 494, 495, 496 o 497. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 499-521 de la SEC ID Nº 9 se selecciona de los Nº Isis 327130, 327131, 327132, 327133, 327134, 327135, 327136, 327137, 327138 o 327139.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 531-553 de la SEC ID Nº 9. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 531-553 de la SEC ID Nº 9. En ciertas realizaciones, un compuesto

15 antisentido corto dirigido a los nucleótidos 531-553 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 498, 499, 500, 501, 502, 503, 504, 505, 506 o 507. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 531-553 de la SEC ID Nº 9 se selecciona de los Nº Isis 327140, 327141, 327142, 327143, 327144, 327145, 327146, 327147, 327148 o 327149.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 545-567 de la SEC ID Nº 9. En ciertas realizaciones, un

20 compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 545-567 de la SEC ID Nº 9. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 545-567 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 508, 509, 510, 511, 512, 513, 514, 515, 516 o 517. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 545-567 de la SEC ID Nº 9 se selecciona de los Nº Isis 327150, 327151, 327152, 327153, 327154, 327155, 327156, 327157, 327158 o 327159.

25 En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 531-567 de la SEC ID Nº 9. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 531-567 de la SEC ID Nº 9. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 531-567 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 498, 499, 500, 501, 502, 503, 504, 505, 506, 507, 508, 509, 510, 511, 512, 513, 514, 515, 516, o 517. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 531-567 de la SEC ID Nº 9 se selecciona

30 de los Nº Isis 327140, 327141, 327142, 327143, 327144, 327145, 327146, 327147, 327148, 327149, 327150, 327151, 327152, 327153, 327154, 327155, 327156, 327157, 327158 o 327159.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 684-714 de la SEC ID Nº 9. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 684-714 de la SEC ID Nº 9. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 684-714 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID

35 Nº 518, 520, 521, 522, 523, 524, 525, 526, 527, 528, 529, 530, 531, 532, 533, 534, 535, o 536. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 684-714 de la SEC ID Nº 9 se selecciona de los Nº Isis 345897, 327160, 327161, 327162, 327163, 327164, 327165, 327166, 327167, 327168, 327169, 327170, 327171, 327172, 327173, 327174, 327175, 327176 o 327177.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 869-891 de la SEC ID Nº 9. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 869-891 de la SEC ID Nº 9. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 869-891 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 537, 538, 539, 540, 541, 542, 543, 544, 545 o 546. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 869-891 de la SEC ID Nº 9 se selecciona de los Nº Isis 327178, 327179, 327180, 327181, 327182, 327183, 327184, 327185, 327186 o 327187.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 955-977 de la SEC ID Nº 9. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 955-977 de la SEC ID Nº 9. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 955-977 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 547, 548, 549, 550, 551, 552, 553, 554, 555 o 556. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 955-977 de la SEC ID Nº 9 se selecciona de los Nº Isis 327188, 327189, 327190, 327191, 327192, 327193, 327194, 327195, 327196 o 327197.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 1019-1041 de la SEC ID Nº 9. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 1019-1041 de la SEC ID Nº 9. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 1019-1041 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 557, 558, 559, 560, 561, 562, 563, 564, 565 o 566. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 1019-1041 de la SEC ID Nº 9 se selecciona de los Nº Isis 327198, 327199, 327200, 327201, 327202, 327203, 327204, 327205, 327206 o 327207.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 1160-1175 de la SEC ID Nº 9. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 1160-1175 de la SEC ID Nº 9. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 1160-1175 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 567 o 568. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 1160-1175 de la SEC ID Nº 9 se selecciona del Nº Isis 338491 o 338562.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 1307-1377 de la SEC ID Nº 9. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 1307-1377 de la SEC ID Nº 9. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 1307-1377 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 569, 570, 571, 572 o 573. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 1307-1377 de la SEC ID Nº 9 se selecciona de los Nº Isis 338498, 338569, 338499, 338570 o 385067.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 1307-1414 de la SEC ID Nº 9. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 1307-1414 de la SEC ID Nº 9. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 1307-1414 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 569, 570, 571, 572, 573 o 574. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 1307-1414 de la SEC ID Nº 9 se selecciona de los Nº Isis 338498, 338569, 338499, 338570, 385067, o 338573.

En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de GCGR tienen una longitud de 8 a 16, preferentemente de 9 a 15, más preferentemente de 9 a 14, más preferentemente de 10 a 14 nucleótidos de longitud. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de GCGR tienen una longitud de 9 a 14 nucleótidos. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de GCGR tienen una longitud de 10 a 14 nucleótidos. En ciertas realizaciones, dichos compuestos antisentido cortos son oligonucleotídicos antisentido cortos.

En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de GCGR son gápmeros cortos. En ciertas de dichas realizaciones, los gápmeros cortos dirigidos a un ácido nucleico de GCGR comprenden al menos una modificación de alta afinidad en una o más alas del compuesto. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de GCGR comprenden de 1 a 3 modificaciones de alta afinidad en cada ala. En ciertas de dichas realizaciones, los nucleósidos o nucleótidos del ala comprenden una modificación en 2’. En ciertas realizaciones, los monómeros del ala son BNA. En ciertas de dichas realizaciones, los monómeros del ala se seleccionan de α-L-metilenoxi (4’-CH2-O-2’) BNA, ß-D-metilenoxi(4’-CH2-O-2’) BNA, etilenoxi (4’-(CH2)2-O-2’)BNA, aminooxi(4’-CH2-ON(R)-2’) BNA y oxiamino (4’-CH2-N(R)-O-2’) BNA. En ciertas realizaciones, los monómeros de un ala comprenden un sustituyente en la posición 2’ seleccionado de alilo, amino, azido, tio, O-alilo, O-alquilo C1-C10, -OCF3 , O-(CH2)2-O-CH3, 2’-O(CH2)2SCH3, O-(CH2)2-O-N(Rm)(Rn), y O-CH2-C(=O)-N(Rm)(Rn), en las que cada Rm y Rn es, de forma independiente, H o alquilo C1-C10 sustituido o insustituido. En ciertas realizaciones, los monómeros de un ala son nucleótidos 2’MOE.

En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de GCGR comprenden un hueco entre el ala en 5’ y el ala en 3’. En ciertas realizaciones, el hueco comprende cinco, seis, siete, ocho, nueve, diez, once, doce, trece o catorce monómeros. En ciertas realizaciones, los monómeros del hueco son desoxirribonucleótidos no modificados. En ciertas realizaciones, los monómeros del hueco son ribonucleótidos no modificados. En ciertas realizaciones, las modificaciones del hueco (si las hubiera) tienen como resultado un compuesto antisentido que, cuando se une a su ácido nucleico diana, soporta la escisión por una RNasa, incluida, entre otras, la RNasa H.

En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de GCGR tienen enlaces monoméricos. En ciertas de dichas realizaciones, dichos enlaces son todos enlaces fosforotioato. En ciertas realizaciones, los enlaces son todos enlaces fosfodiéster. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de GCGR tienen esqueletos mixtos.

En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de GCGR tienen una longitud de 8 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de GCGR tienen una longitud de 9 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de GCGR tienen una longitud de 10 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de GCGR tienen una longitud de 11 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de GCGR tienen una longitud de monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de GCGR tienen una longitud de 13 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de GCGR tienen una longitud de 14 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de GCGR tienen una longitud de 15 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de GCGR tienen una longitud de 16 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de GCGR comprenden de 9 a 15 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de GCGR comprenden de 10 a 15 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de GCGR comprenden de 12 a 14 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de GCGR comprenden de 12 a 14 nucleótidos o nucleósidos.

En ciertas realizaciones, en el presente documento se divulgan procedimientos de modulación de la expresión de GCGR. En ciertas realizaciones, dichos procedimientos comprenden el uso de uno o más compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de GCGR, en el que el compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de GCGR tiene una longitud de aproximadamente 8 a aproximadamente 16, preferentemente de 9 a 15, más preferentemente de 9 a 14, más preferentemente de 10 a 14 monómeros (es decir, de aproximadamente 8 a aproximadamente 16 monómeros unidos). Un experto en la técnica apreciará que esto comprende procedimientos de modulación de la expresión de GCGR usando uno

o más compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de GCGR de de 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 o 16 monómeros.

En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de GCGR comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de GCGR que tiene una longitud de 8 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de GCGR comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de GCGR que tiene una longitud de 9 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de GCGR comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de GCGR que tiene una longitud de 10 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de GCGR comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de GCGR que tiene una longitud de 11 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de GCGR comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de GCGR que tiene una longitud de 12 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de GCGR comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de GCGR que tiene una longitud de 13 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de GCGR comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de GCGR que tiene una longitud de 14 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de GCGR comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de GCGR que tiene una longitud de 15 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de GCGR comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de GCGR que tiene una longitud de 16 monómeros.

En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de la expresión de GCGR comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de GCGR que comprende de 9 a 15 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de la expresión de GCGR comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de GCGR que comprende de 10 a 15 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de la expresión de GCGR comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de GCGR que comprende de 12 a 14 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de la expresión de GCGR comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de GCGR que comprende de 12 o 14 nucleótidos o nucleósidos.

8. DGAT2

Diacilglicerol transferasa 2 (también conocida como DGAT2, diacilglicerol-O-transferasa 2, acil-CoA:diacilglicerol aciltransferasa 2). Se ha demostrado que la diacilglicerol transferasa 2 está implicada en el proceso de absorción de los triglicéridos (también denominados triacilgliceroles) de los alimentos.

La absorción de triglicéridos a partir de los alimentos es un proceso muy eficiente que se produce en una serie de etapas, en las que los triacilgliceroles de la dieta se hidrolizan en la luz intestinal y, después, se vuelven a sintetizar en el interior de los enterocitos. La nueva síntesis de los triacilgliceroles se puede producir a través de la vía del monoacilglicerol, que comienza cuando la monoacilglicerol acil-transferasa (MGAT) cataliza la síntesis de diacilglicerol a partir de monoacilglicerol y acil-CoA grasos. Una síntesis alternativa de diacilgligeroles se proporciona mediante la vía del glicerolfosfato, que describe el acoplamiento de dos moléculas de acil-CoA grasos a glicerol-3-fosfato. En cualquier caso, el diacilglicerol se acila después con otra molécula de acil-CoA graso en una reacción catalizada por una de dos enzimas diacilglicerol aciltransferasa para formar el triglicérido (Farese y col., Curr. Opin. Lipidol., 2000, 11, 229-234).

La reacción catalizada por la diacilglicerol aciltransferasa es la última etapa y la única comprometida en la síntesis de triglicéridos. Como tal, la diacilglicerol aciltransferasa está implicada en la absorción de grasas en el intestino, el ensamblaje de lipoproteínas, la regulación de las concentraciones de triglicéridos en plasma y el almacenamiento de grasas en los adipocitos. La primera diacilglicerol aciltransferasa, la diacilglicerol transferasa 1, se identificó en 1960 y los genes humanos y de ratón que codifican esta proteína se aislaron en 1988 (Cases y col., Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A., 1998, 95, 13018-13023; Oelkers y col., J. Biol. Chem., 1998, 273, 26765-26771). Los ratones que carecen de diacilglicerol aciltransferasa 1 son viables y pueden seguir sintetizando triglicéridos a través de otras vías biológicas, lo que sugiere la existencia de múltiples mecanismos para la síntesis de triglicéridos (Smith y col., Nat. Genet., 2000, 25, 87-90).

Posteriormente se identificó una segunda diacilglicerol transferasa, la diacilglicerol transferasa 2 (también conocida como DGAT2, diacilglicerol-O-transferasa 2, acil-CoA:diacilglicerol aciltransferasa 2) en el hongo Mortierella, en seres humanos y ratones (Cases y col., J. Biol. Chem., 2001, 276, 38870-38876; Lardizabal y col., J. Biol. Chem., 2001, 276, 3886238869). Los ensayos enzimáticos indican que esta proteína recientemente identificada sí posee actividad diacilglicerol transferasa que usa una amplia gama de sustratos de acil-CoA grasos de cadena larga (Cases y col., J. Biol. Chem., 2001, 276, 38870-38876).

La diacilglicerol transferasa 2 es un miembro de una familia de genes cuyas secuencias no están relacionadas con la diacilglicerol transferasa 1. Además de diferir en secuencia en comparación con la diacilglicerol transferasa 1, los ensayos in vitro ilustran que la diacilglicerol transferasa 2 tiene mayor actividad a concentraciones menores de cloruro de magnesio y oleoil-CoA (Cases y col., J. Biol. Chem., 2001, 276, 38870-38876). La secuencia proteica predicha de la diacilglicerol transferasa 2 contiene al menos un supuesto dominio transmembranal, tres sitios de potencial glicosilación ligada a N, seis potenciales sitios consenso de fosforilación de proteína quinasa C, además de secuencias en común con un supuesto sitio de fosforilación de glicerol encontrado en las enzimas aciltransferasas (Cases y col., J. Biol. Chem., 2001, 276, 3887038876). El Consorcio Internacional de Mapeo de Híbridos por Radiación (International Radiation Hybrid Mapping Consortium) ha descifrado el mapa de la diacilglicerol transferasa humana 2 en el cromosoma 11q13.3.

En tejidos humanos, los niveles más altos de diacilglicerol transferasa 2 se detectan en el hígado y en el tejido adiposo blanco, y los niveles más bajos se encuentran en la glándula mamaria, los testículos y los leucocitos de sangre periférica (Cases y col., J. Biol. Chem., 2001, 276, 38870-38876). En tejidos humanos se detectan dos especies de ARNm de 2,4 y 1,8 kilobases, mientras que la especie principal de ARNm de diacilglicerol transferasa 2 en tejidos de ratón tiene 2,4 kilobases. Además de en el hígado y en el tejido adiposo blanco, la diacilglicerol transferasa 2 se expresa en todos los segmentos del intestino delgado en ratones, siendo mayor su expresión en la zona proximal del intestino y menor en la zona distal del intestino (Cases y col., J. Biol. Chem., 2001, 276, 38870-38876).

La actividad diacilglicerol transferasa exhibe patrones distintos durante el desarrollo postnatal del hígado de rata. Dado que no existe correlación alguna entre la expresión de ARNm y los patrones de actividad, las modificaciones postraduccionales pueden participar en la regulación de la actividad de diacilglicerol transferasa 2 durante el desarrollo de la rata (Waterman y col., J. Lipid. Res., 2002, 43, 1555-1562).

Preferentemente, el ARNm de la diacilglicerol transferasa 2 se regula por incremento mediante tratamiento con insulina, como se muestra en los ensayos in vitro en los que se mide la actividad de diacilglicerol en la fracción de membrana de los adipocitos de ratón cultivados (Meegalla y col., Biochem. Biophys. Res. Commun., 2002, 298, 317-323). En ratones en ayunas, la expresión de diacilglicerol transferasa 2 se reduce considerablemente y aumenta espectacularmente una vez se les reintroducen los alimentos. Los patrones de expresión de dos enzimas que participan en la síntesis de ácidos grasos, la acetil-CoA carboxilasa y la ácido graso sintasa, responden a situaciones de ayunas y de realimentación de un modo similar. Estos resultados, combinados con la observación de que la diacilglicerol transferasa 2 se expresa abundantemente en el hígado, sugieren que la diacilglicerol transferasa 2 está estrechamente ligada a la vía de síntesis de ácidos grasos endógena (Meegalla y col., Biochem. Biophys. Res. Commun., 2002, 298, 317-323).

Estudios de ratones que albergan una alteración en el gen de la diacilglicerol aciltransferasa 1 proporciona pruebas de que la diacilglicerol aciltransferasa 2 contribuye a la síntesis de triglicéridos. Los niveles de expresión de ARNm de diacilglicerol transferasa 2 son similares en los segmentos intestinales de ratones silvestres y deficientes en diacilglicerol transferasa 1 (Buhman y col., J. Biol. Chem., 2002, 277, 25474-25479). Usando cloruro de magnesio para distinguir entre actividad diacilglicerol transferasa 1 y 2, Buhman, y col. Observaron que, en ratones deficientes en diacilglicerol transferasa 1, la actividad de diacilglicerol transferasa se reduce en un 50% en la zona proximal del intestino y en un 10-15 % en la zona distal del intestino (Buhman y col., J. Biol. Chem., 2002, 277, 25474-25479).

Adicionalmente, los niveles de ARNm de diacilglicerol transferasa 2 no están regulados por aumento en el hígado o los tejidos adiposos de ratones deficientes en diacilglicerol transferasa 1, incluso tras semanas de dieta rica en grasas (Cases y col., J. Biol. Chem., 2001,276,38870-38876; Chen y col., J. Clin. Invest., 2002, 109, 1049-1055). No obstante, en ratones ob/ob, que tienen una mutación en el gen de la leptina que tiene como resultado obesidad, la diacilglicerol transferasa 2 se expresa mucho más que en ratones de tipo silvestre, lo que sugiere que la diacilglicerol transferasa 2 puede ser en parte responsable de la masa grasa acumulada abundantemente que se observa en estos ratones. Además, las mutaciones combinadas de leptina y diacilglicerol transferasa 2 conducen a una multiplicación por tres de la expresión de diacilglicerol transferasa 2 en el tejido adiposo blanco, en comparación con los niveles en el mismo tejido de ratones deficientes en diacilglicerol transferasa 1 (Chen y col., J. Clin. Invest., 2002, 109, 1049-1055). El ARNm del diacilglicerol transferasa 2 también está regulado por aumento en la piel de estos ratones (Chen y col., J. Clin. Invest., 2002, 109, 175-181). Estos datos sugieren que la leptina normalmente regula por disminución la expresión de diacilglicerol transferasa 2 y que la regulación por aumento de la diacilglicerol transferasa 2 en el tejido adiposo blanco en estos ratones puede proporcionar una vía alternativa para la síntesis de triglicéridos que se sigue produciendo en ratones deficientes en leptina/deficientes en diacilglicerol transferasa 1 (Chen y col., J. Clin. Invest., 2002, 109, 1049-1055).

Los ratones defectivos en diacilglicerol transferasa 1 exhiben fenotipos interesantes en cuanto a que tienen poca masa, son resistentes a la obesidad inducida por la dieta, tienes niveles menores de triglicéridos tisulares y mayor sensibilidad a leptina e insulina ((Chen y col., J. Clin. Invest., 2002, 109, 1049-1055; Smith y col., Nat. Genet., 2000, 25, 87-90) Dado que la diacilglicerol transferasa 2 también participa en la síntesis de triglicéridos, de modo que las interferencias con la diacilglicerol transferasa 2 puede conducir de modo similar a la reducción del contenido de grasas en el organismo.

Definiciones

“DGAT2” quiere decir el producto génico o proteína cuya expresión se va a modular mediante la administración de un compuesto antisentido corto.

“Ácido nucleico de DGAT2” significa cualquier ácido nucleico que codifica DGAT2. Por ejemplo, en ciertas realizaciones, un ácido nucleico de DGAT2 incluye, sin limitaciones, una secuencia de ADN que codifica DGAT2, una secuencia de ARN transcrita a partir de ADN que codifica DGAT2, y una secuencia de ARNm que codifica el DGAT2.

“ARNm de DGAT2” significa un ARNm que codifica DGAT2.

Indicaciones terapéuticas

La tecnología antisentido es un medio eficaz para reducir la expresión de DGAT2 y se ha demostrado que son únicos en su utilidad en una serie de aplicaciones terapéuticas, diagnósticas y de investigación. Como tal, en ciertas realizaciones, en el presente documento se divulgan compuestos dirigidos a un ácido nucleico que codifica DGAT2 y que modula la expresión de DGAT2. En el presente documento se divulgan además compuestos antisentido cortos capaces de inhibir de forma eficaz la expresión de .

En ciertas realizaciones, se trata a un sujeto del que se sospecha que tiene una enfermedad asociada con DGAT2 administrando uno o más compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico que codifica DGAT2. Por ejemplo, en una realización no limitante, dichos procedimientos comprenden la etapa de administrar a un animal una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto antisentido corto. En ciertas de dichas realizaciones, los compuestos antisentido cortos inhiben de forma eficaz la actividad de DGAT2 o inhiben la expresión de DGAT2. En una realización, la actividad o expresión de DGAT2 en un sujeto es inhibida en al menos un 10%, en al menos un 20%, en al menos un 25%, en al menos un 30%, en al menos un 40%, en al menos un 50%, en al menos un 60%, en al menos un 70%, en al menos un 75%, en al menos un 80%, en al menos un 85%, en al menos un 90%, en al menos un 95%, en al menos un 98%, en al menos un 99%, o en un 100%. En ciertas realizaciones, la actividad o expresión de DGAT2 en un sujeto es inhibida en aproximadamente un 30%. Más preferentemente, la actividad o expresión de DGAT2 en un sujeto es inhibida en un 50%

o más.

La reducción de la expresión de DGAT2 se puede medir en, por ejemplo sangre, plasma, suero, tejido adiposo, hígado o cualquier otro fluido corporal, tejido u órgano del animal. Preferentemente, las células contenidas dentro de dichos fluidos, tejidos u órganos que se están analizando contienen una molécula de ácido nucleico que codifica DGAT2 y/o la propia proteína DGAT2.

En ciertas realizaciones, también se divulgan composiciones farmacéuticas y de otro tipo que comprenden los compuestos de la divulgación. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de DRAT2 se pueden usar en composiciones farmacéuticas añadiéndoles una cantidad eficaz de un compuesto a un diluyente o transportador adecuado farmacéuticamente aceptable.

Ciertos compuestos antisentido cortos dirigidos a DGAT2 pueden tener una cualquiera o más propiedades o características de los compuestos antisentido cortos en general descritos en el presente documento. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de DGAT2 tienen un motivo (ala-hueco desoxi-ala) seleccionado de 1-12-1, 1-1-10-2, 2-10-l-1, 3-10-3, 2-10-3, 2-10-2, 1-10-1,1-10-2, 3-8-3, 2-8-2, 1-8-1, 3-6-3 o 16-1. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de DGAT2 tienen un motivo

5 (ala-hueco desoxi-ala) seleccionado de 1-10-1, 2-10-2 y 3-10-3.

En el presente documento se divulgan procedimientos de tratar a un individuo administrando uno o compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de DGAT2 o una composición farmacéutica que comprende dicho compuesto. También se divulgan procedimientos de tratar a un individuo que sufra una enfermedad o afección asociada con la actividad de DGAT2 administrando un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de DGAT2.

10 Enfermedades y afecciones asociadas con DGAT2 incluyen, entre otros, trastornos cardiovasculares, obesidad, diabetes, colesterolemia y esteatosis hepática.

Ciertos compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de DGAT2

En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos están dirigidos a un ácido nucleico de DGAT2 que tiene la secuencia de número de acceso en GENBANK® NM_032564.2, incorporada en el presente documento como SEC ID Nº 15 10. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a la SEC ID Nº 10 es al menos un 90% complementario a la SEC ID Nº 10. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a la SEC ID Nº 10 es al menos un 95% complementario a la SEC ID Nº 10. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a la SEC ID Nº 10 ES 100% complementario a la SEC ID Nº 10. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a la SEC ID Nº 10 incluye una secuencia nucleotídica seleccionada de las secuencias

20 nucleotídicas indicadas en las Tablas 14 y 15.

La secuencia nucleotídica indicada en cada una de las Tablas 14 y 15 es independiente de cualquier modificación de un resto azúcar, un enlace internucleosídico o una base nucleotídica. Como tales, los compuestos antisentido cortos que comprenden una secuencia de nucleótidos tal como se indica en las Tablas 14 y 15 pueden comprender, de forma independiente, una o más modificaciones en un resto azúcar, un enlace internucleosídico o una base nucleotídica. Los 25 compuestos antisentido descritos por el Número Isis (Nº Isis) indican una combinación de secuencia de bases nucleotídicas y una o más modificaciones en un resto azúcar, un enlace internucleosídico o una base nucleotídica. Las Tablas 14 y 15 ilustran ejemplos de compuestos antisentido cortos dirigidos a la SEC ID Nº 10. La Tabla 14 ilustra compuestos antisentido cortos que son 100% complementarios a la SEC ID Nº 10. La Tabla 15 ilustra compuestos antisentido cortos que tienen uno o dos apareamientos erróneos con respecto a la SEC ID Nº 10. La columna denominada 30 "motivo gápmero" indica el motivo ala-hueco-ala de cada compuesto antisentido corto. El segmento hueco comprende 2'desoxinucleótidos y cada nucleótido de cada segmento de ala comprende un azúcar modificado en 2'. El azúcar modificado en 2' concreto también está indicado en la columna “motivo gápmero”. Por ejemplo, ‘2-10-2 MOE’ significa un motivo gápmero 2-10-2, en el que un segmento de hueco de diez 2’-desoxinucleótidos está flanqueado por segmentos ala de dos nucleótidos, en los que los nucleótidos de los segmentos ala son nucleótidos 2’-MOE. Los enlaces

35 internucleosídicos son fosforotioato. Los compuestos antisentido cortos comprenden 5-metilcitidina en lugar de citosina no modificada, a menos que “citosina no modificada” esté en la lista en la columna del motivo gápmero, en cuyo caso las citosinas indicadas son citosinas no modificadas. Por ejemplo, “5-mC sólo en hueco” indica que el segmento de hueco tiene 5-metilcitosinas, mientras que los segmentos ala tienen citosinas no modificadas.

Tabla 14: Compuestos antisentido cortos dirigidos a la SEC ID Nº 10

Nº ISIS

Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº

372556

231 244 ATGAGGGTCTTCAT 2-10-2 MOE 681

372557

249 262 ACCCCGGAGTAGGC 2-10-2 MOE 682

382601

249 260 CCCGGAGTAGGC 1-10-1 MOE 683

372480

251 266 CAGGACCCCGGAGTAG 3-10-3 MOE 684

372481

252 267 GCAGGACCCCGGAGTA 3-10-3 MOE 685

372558

252 265 AGGACCCCGGAGTA 2-10-2 MOE 686

372559

253 266 CAGGACCCCGGAGT 2-10-2 MOE 687

382603

331 342 CAGACCCCTCGC 1-10-1 MOE 688

Nº ISIS

Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº

382604

361 372 AGAGGATGCTGG 1-10-1 MOE 689

372485

392 407 GAGCCAGGTGACAGAG 3-10-3 MOE 690

372563

393 406 AGCCAGGTGACAGA 2-10-2 MOE 691

382605

397 408 TGAGCCAGGTGA 1-10-1 MOE 692

372565

414 427 TTTTCCACCTTGGA 2-10-2 MOE 693

382606

482 493 CTGCAGGCCACT 1-10-1 MOE 694

372497

651 666 TCACCAGCTGGATGGG 3-10-3 MOE 695

372498

652 667 TTCACCAGCTGGATGG 3-10-3 MOE 696

372575

652 665 CACCAGCTGGATGG 2-10-2 MOE 697

372576

653 666 TCACCAGCTGGATG 2-10-2 MOE 698

382607

655 666 TCACCAGCTGGA 1-10-1 MOE 699

372499

656 671 TGTCTTCACCAGCTGG 3-10-3 MOE 700

372577

657 670 GTCTTCACCAGCTG 2-10-2 MOE 701

372500

659 674 GTGTGTCTTCACCAGC 3-10-3 MOE 702

372578

660 673 TGTGTCTTCACCAG 2-10-2 MOE 703

372501

661 676 TTGTGTGTCTTCACCA 3-10-3 MOE 704

372579

662 675 TGTGTGTCTTCACC 2-10-2 MOE 705

372502

664 679 AGGTTGTGTGTCTTCA 3-10-3 MOE 706

372580

665 678 GGTTGTGTGTCTTC 2-10-2 MOE 707

372503

666 681 GCAGGTTGTGTGTCTT 3-10-3 MOE 708

372581

667 680 CAGGTTGTGTGTCT 2-10-2 MOE 709

372504

669 684 TCAGCAGGTTGTGTGT 3-10-3 MOE 710

372582

670 683 CAGCAGGTTGTGTG 2-10-2 MOE 711

372505

671 686 GGTCAGCAGGTTGTGT 3-10-3 MOE 712

372506

672 687 TGGTCAGCAGGTTGTG 3-10-3 MOE 713

372583

672 685 GTCAGCAGGTTGTG 2-10-2 MOE 714

372584

673 686 GGTCAGCAGGTTGT 2-10-2 MOE 715

372507

676 691 CTGGTGGTCAGCAGGT 3-10-3 MOE 716

372585

677 690 TGGTGGTCAGCAGG 2-10-2 MOE 717

382608

680 691 CTGGTGGTCAGC 1-10-1 MOE 718

372508

681 696 AGTTCCTGGTGGTCAG 3-10-3 MOE 719

372586

682 695 GTTCCTGGTGGTCA 2-10-2 MOE 720

Nº ISIS

Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº

372509

684 699 TATAGTTCCTGGTGGT 3-10-3 MOE 721

372587

685 698 ATAGTTCCTGGTGG 2-10-2 MOE 722

372510

686 701 GATATAGTTCCTGGTG 3-10-3 MOE 723

372588

687 700 ATATAGTTCCTGGT 2-10-2 MOE 724

372511

691 706 CCAAAGATATAGTTCC 3-10-3 MOE 725

372512

692 707 TCCAAAGATATAGTTC 3-10-3 MOE 726

372589

692 705 CAAAGATATAGTTC 2-10-2 MOE 727

372590

693 706 CCAAAGATATAGTT 2-10-2 MOE 728

382609

724 735 CCAGGCCCATGA 1-10-1 MOE 729

372514

725 740 GGCACCCAGGCCCATG 3-10-3 MOE 730

372592

726 739 GCACCCAGGCCCAT 2-10-2 MOE 731

372515

730 745 CAGAAGGCACCCAGGC 3-10-3 MOE 732

372593

731 744 AGAAGGCACCCAGG 2-10-2 MOE 733

382610

851 862 CCAGACATCAGG 1-10-1 MOE 734

382611

867 878 GACAGGGCAGAT 1-10-1 MOE 735

382602

868 879 TGACAGGGCAGA 1-10-1 MOE 736

382612

911 922 CCACTCCCATTC 1-10-1 MOE 737

372524

965 980 GCCAGGCATGGAGCTC 3-10-3 MOE 738

372602

966 979 CCAGGCATGGAGCT 2-10-2 MOE 739

382613

968 979 CCAGGCATGGAG 1-10-1 MOE 740

382614

987 998 CAGGGTGACTGC 1-10-1 MOE 741

372525

989 1004 GTTCCGCAGGGTGACT 3-10-3 MOE 742

372603

990 1003 TTCCGCAGGGTGAC 2-10-2 MOE 743

372526

992 1007 GCGGTTCCGCAGGGTG 3-10-3 MOE 744

372604

993 1006 CGGTTCCGCAGGGT 2-10-2 MOE 745

372530

1106 1121 TCGGCCCCAGGAGCCC 3-10-3 MOE 746

372608

1107 1120 CGGCCCCAGGAGCC 2-10-2 MOE 747

372531

1109 1124 CCATCGGCCCCAGGAG 3-10-3 MOE 748

372609

1110 1123 CATCGGCCCCAGGA 2-10-2 MOE 749

372532

1112 1127 GACCCATCGGCCCCAG 3-10-3 MOE 750

372610

1113 1126 ACCCATCGGCCCCA 2-10-2 MOE 751

372533

1117 1132 TTCTGGACCCATCGGC 3-10-3 MOE 752

Nº ISIS

Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº

382615

1117 1128 GGACCCATCGGC 1-10-1 MOE 753

372611

1118 1131 TCTGGACCCATCGG 2-10-2 MOE 754

372536

1199 1214 CACCAGCCCCCAGGTG 3-10-3 MOE 755

372614

1200 1213 ACCAGCCCCCAGGT 2-10-2 MOE 756

372537

1204 1219 TAGGGCACCAGCCCCC 3-10-3 MOE 757

372615

1205 1218 AGGGCACCAGCCCC 2-10-2 MOE 758

372538

1209 1224 TGGAGTAGGGCACCAG 3-10-3 MOE 759

372616

1210 1223 GGAGTAGGGCACCA 2-10-2 MOE 760

382616

1215 1226 CTTGGAGTAGGG 1-10-1 MOE 761

372539

1218 1233 TGATGGGCTTGGAGTA 3-10-3 MOE 762

372617

1219 1232 GATGGGCTTGGAGT 2-10-2 MOE 763

372540

1293 1308 TGTGGTACAGGTCGAT 3-10-3 MOE 764

372618

1294 1307 GTGGTACAGGTCGA 2-10-2 MOE 765

382617

1294 1305 GGTACAGGTCGA 1-10-1 MOE 766

372541

1295 1310 GGTGTGGTACAGGTCG 3-10-3 MOE 767

372619

1296 1309 GTGTGGTACAGGTC 2-10-2 MOE 768

372542

1298 1313 CATGGTGTGGTACAGG 3-10-3 MOE 769

372620

1299 1312 ATGGTGTGGTACAG 2-10-2 MOE 770

372543

1300 1315 TACATGGTGTGGTACA 3-10-3 MOE 771

372621

1301 1314 ACATGGTGTGGTAC 2-10-2 MOE 772

372544

1303 1318 ATGTACATGGTGTGGT 3-10-3 MOE 773

372622

1304 1317 TGTACATGGTGTGG 2-10-2 MOE 774

382618

1313 1324 GCCTCCATGTAC 1-10-1 MOE 775

382619

1325 1336 AGCTTCACCAGG 1-10-1 MOE 776

382620

1383 1394 GTTCACCTCCAG 1-10-1 MOE 777

Tabla 15: Compuestos antisentido cortos dirigidos a la SEC ID Nº 10 y que tienen 1 o 2 apareamientos erróneos

Nº ISIS

Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº

372608

151 164 CGGCCCCAGGAGCC 2-10-2 MOE 747

372474

156 171 CATGCCCCAGCCGCCG 3-10-3 MOE 778

372552

157 170 ATGCCCCAGCCGCC 2-10-2 MOE 779

382609

167 178 CCAGGCCCATGA 1-10-1 MOE 729

Nº ISIS

Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº

372478

230 245 GATGAGGGTCTTCATG 3-10-3 MOE 780

372479

248 263 GACCCCGGAGTAGGCA 3-10-3 MOE 781

382611

317 328 GACAGGGCAGAT 1-10-1 MOE 735

372483

352 367 ATGCTGGAGCCAGTGC 3-10-3 MOE 782

372561

353 366 TGCTGGAGCCAGTG 2-10-2 MOE 783

372562

373 386 GTCTTGGAGGGCCG 2-10-2 MOE 784

382602

388 399 TGACAGGGCAGA 1-10-1 MOE 736

372613

392 405 CCCAGGTGTCAGAG 2-10-2 MOE 785

372486

412 427 TTTTCCACCTTGGATC 3-10-3 MOE 786

372564

413 426 TTTCCACCTTGGAT 2-10-2 MOE 787

372487

413 428 TTTTTCCACCTTGGAT 3-10-3 MOE 788

372488

418 433 AGGTGTTTTTCCACCT 3-10-3 MOE 789

372566

419 432 GGTGTTTTTCCACC 2-10-2 MOE 790

372489

459 474 CCAGGAAGGATAGGAC 3-10-3 MOE 791

372567

460 473 CAGGAAGGATAGGA 2-10-2 MOE 792

382612

475 486 CCACTCCCATTC 1-10-1 MOE 737

372490

483 498 TGACACTGCAGGCCAC 3-10-3 MOE 793

372568

484 497 GACACTGCAGGCCA 2-10-2 MOE 794

372491

492 507 ACATGAGGATGACACT 3-10-3 MOE 795

372569

493 506 CATGAGGATGACAC 2-10-2 MOE 796

372492

503 518 GCAGAAGGTGTACATG 3-10-3 MOE 797

372570

504 517 CAGAAGGTGTACAT 2-10-2 MOE 798

372493

512 527 GCAGTCAGTGCAGAAG 3-10-3 MOE 799

372571

513 526 CAGTCAGTGCAGAA 2-10-2 MOE 800

372496

612 627 ACACGGCCCAGTTTCG 3-10-3 MOE 801

372574

613 626 CACGGCCCAGTTTC 2-10-2 MOE 802

372513

717 732 GGCCCATGATGCCATG 3-10-3 MOE 803

372591

718 731 GCCCATGATGCCAT 2-10-2 MOE 804

372516

732 747 TACAGAAGGCACCCAG 3-10-3 MOE 805

372594

733 746 ACAGAAGGCACCCA 2-10-2 MOE 806

372518

812 827 GAAGTTGCCAGCCAAT 3-10-3 MOE 807

372596

813 826 AAGTTGCCAGCCAA 2-10-2 MOE 808

Nº ISIS

Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº

372560

863 876 CAGGGCAGATCCTT 2-10-2 MOE 809

372519

887 902 CAAGTAGTCTATGGTG 3-10-3 MOE 810

372597

888 901 AAGTAGTCTATGGT 2-10-2 MOE 811

372520

894 909 TGGAAAGCAAGTAGTC 3-10-3 MOE 812

372598

895 908 GGAAAGCAAGTAGT 2-10-2 MOE 813

372527

1013 1028 GGCCAGCTTTACAAAG 3-10-3 MOE 814

372605

1014 1027 GCCAGCTTTACAAA 2-10-2 MOE 815

372606

1020 1033 CGCAGGGCCAGCTT 2-10-2 MOE 816

372529

1052 1067 AAAGGAATAGGTGGGA 3-10-3 MOE 817

372607

1053 1066 AAGGAATAGGTGGG 2-10-2 MOE 818

372534

1144 1159 GCGAAACCAATATACT 3-10-3 MOE 819

372612

1145 1158 CGAAACCAATATAC 2-10-2 MOE 820

372535

1192 1207 CCCCAGGTGTCAGAGG 3-10-3 MOE 821

372613

1193 1206 CCCAGGTGTCAGAG 2-10-2 MOE 822

372545

1332 1347 GATTGTCAAAGAGCTT 3-10-3 MOE 823

372623

1333 1346 ATTGTCAAAGAGCT 2-10-2 MOE 824

372546

1342 1357 TTGGTCTTGTGATTGT 3-10-3 MOE 825

372624

1343 1356 TGGTCTTGTGATTG 2-10-2 MOE 826

372547

1352 1367 AAGGCCGAATTTGGTC 3-10-3 MOE 827

372625

1353 1366 AGGCCGAATTTGGT 2-10-2 MOE 828

382601

1617 1628 CCCGGAGTAGGC 1-10-1 MOE 683

382606

1971 1982 CTGCAGGCCACT 1-10-1 MOE 694

382612

1988 1999 CCACTCCCATTC 1-10-1 MOE 737

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 231-267 de la SEC ID Nº 10. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 231-267 de la SEC ID Nº 10. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 231-267 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID 5 Nº 681, 682, 683, 684, 685, 686 o 687. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 231-267 de la SEC ID Nº 10 se selecciona de los Nº Isis 372556, 372557, 382601, 372480, 372481, 372558 o 372559.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 249-267 de la SEC ID Nº 10. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 249-267 de la SEC ID Nº 10. En ciertas realizaciones, un compuesto

10 antisentido corto dirigido a los nucleótidos 249-267 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 683, 684, 685, 686 o 687. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 249-267 de la SEC ID Nº 10 se selecciona de los Nº Isis 382601, 372480, 372481, 372558 o 372559.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 331-493 de la SEC ID Nº 10. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 331-493 de la SEC ID Nº 10. En ciertas realizaciones, un compuesto 15 antisentido corto dirigido a los nucleótidos 331-493 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID

Nº 688, 689, 690, 691, 692, 693 o 694. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 331-493 de la SEC ID Nº 10 se selecciona de los Nº Isis 382603, 382604, 372485, 372563, 382605, 372565 o 382606.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 331-427 de la SEC ID Nº 10. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 331-427 de la SEC ID Nº 10. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 331-427 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 688, 689, 690, 691, 692 o 693. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 331-427 de la SEC ID Nº 10 se selecciona de los Nº Isis 382603, 382604, 372485, 372563, 382605, o 372565.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 392-408 de la SEC ID Nº 10. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 392-408 de la SEC ID Nº 10. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 392-408 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 690, 691 o 692. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 392-408 de la SEC ID Nº 10 se selecciona del Nº Isis 372485, 372563 o 382605.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 651-707 de la SEC ID Nº 10. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 651-707 de la SEC ID Nº 10. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 651-707 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 695, 696, 697, 698, 699, 700, 701, 702, 703, 704, 705, 706, 707, 708, 709, 710, 711, 712, 713, 714, 715, 716, 717, 718, 719, 720, 721, 722, 723, 724, 725, 726, 727 o 728. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 651-707 de la SEC ID Nº 10 se selecciona de los Nº Isis 372497, 372498, 372575, 372576, 382607, 372499, 372577, 372500, 372578, 372501, 372579, 372502, 372580, 372503, 372581, 372504, 372582, 372505, 372506, 372583, 372584, 372507, 372585, 382608, 372508, 372586, 372509, 372587, 372510, 372588, 372511, 372512, 372589 o 372590.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 724-745 de la SEC ID Nº 10. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 724-745 de la SEC ID Nº 10. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 724-745 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 729, 730, 731, 732 o 733. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 724-745 de la SEC ID Nº 10 se selecciona de los Nº Isis 382609, 372514, 372592, 372515 o 372593.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 651-745 de la SEC ID Nº 10. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 651-745 de la SEC ID Nº 10. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 651-745 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 695, 696, 697, 698, 699, 700, 701, 702, 703, 704, 705, 706, 707, 708, 709, 710, 711, 712, 713, 714, 715, 716, 717, 718, 719, 720, 721, 722, 723, 724, 725, 726, 727, 728, 729, 730, 731, 732 o 733. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 651-745 de la SEC ID Nº 10 se selecciona de los Nº Isis 372497, 372498, 372575, 372576, 382607, 372499, 372577, 372500, 372578, 372501, 372579, 372502, 372580, 372503, 372581, 372504, 372582, 372505, 372506, 372583, 372584, 372507, 372585, 382608, 372508, 372586, 372509, 372587, 372510, 372588, 372511, 372512, 372589, 372590, 382609, 372514, 372592, 372515 o 372593.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 851-922 de la SEC ID Nº 10. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 851-922 de la SEC ID Nº 10. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 851-922 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 734, 735, 736 o 737. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 851922 de la SEC ID Nº 10 se selecciona de los Nº Isis 382610, 382611, 382602 o 382612.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 851-879 de la SEC ID Nº 10. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 851-879 de la SEC ID Nº 10. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 851-879 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 734, 735 o 736. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 851-879 de la SEC ID Nº 10 se selecciona del Nº Isis 382610, 382611 o 382602.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 965-1007 de la SEC ID Nº 10. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 965-1007 de la SEC ID Nº 10. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 965-1007 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 738, 739, 740, 741, 742, 743, 744 o 745. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 965-1007 de la SEC ID Nº 10 se selecciona de los Nº Isis 372524, 372602, 382613, 382614, 372525, 372603, 372526 o 372604.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 965-979 de la SEC ID Nº 10. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 965-979 de la SEC ID Nº 10. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 965-979 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 738, 739 o 740. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 965-979 de la SEC ID Nº 10 se selecciona del Nº Isis 372524, 372602 o 382613.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 987-1007 de la SEC ID Nº 10. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 987-1007 de la SEC ID Nº 10. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 987-1007 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 741, 742, 743, 744 o 745. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 987-1007 de la SEC ID Nº 10 se selecciona de los Nº Isis 382614, 372525, 372603, 372526 o 372604.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 1106-1132 de la SEC ID Nº 10. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 1106-1132 de la SEC ID Nº 10. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 1106-1132 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 746, 747, 748, 749, 750, 751, 752, 753 o 754. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 1106-1132 de la SEC ID Nº 10 se selecciona de los Nº Isis 372530, 372608, 372531, 372609, 372532, 372610, 372533, 382615 o 372611.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 1199-1233 de la SEC ID Nº 10. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 1199-1233 de la SEC ID Nº 10. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 1199-1233 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 755, 756, 757, 758, 759, 760, 761, 762 o 763. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 1199-1233 de la SEC ID Nº 10 se selecciona de los Nº Isis 372536, 372614, 372537, 372615, 372538, 372616, 382616, 372539 o 372617.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 1293-1394 de la SEC ID Nº 10. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 1293-1394 de la SEC ID Nº 10. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 1293-1394 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 764, 765, 766, 767, 768, 769, 770, 771, 772, 773, 774 o 775. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 1293-1394 de la SEC ID Nº 10 se selecciona de los Nº Isis 372540, 372618, 382617, 372541, 372619, 372542, 372620, 372543, 372621, 372544, 372622, 382618, 382619 o 382620.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 1293-1336 de la SEC ID Nº 10. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 1293-1336 de la SEC ID Nº 10. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 1293-1336 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 764, 765, 766, 767, 768, 769, 770, 771, 772, 773, 774, 775 o 776. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 1293-1336 de la SEC ID Nº 10 se selecciona de los Nº Isis 372540, 372618, 382617, 372541, 372619, 372542, 372620, 372543, 372621, 372544, 372622, 382618 o 382619.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 1293-1324 de la SEC ID Nº 10. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 1293-1324 de la SEC ID Nº 10. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 1293-1324 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 764, 765, 766, 767, 768, 769, 770, 771, 772, 773, 774 o 775. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 1293-1324 de la SEC ID Nº 10 se selecciona de los Nº Isis 372540, 372618, 382617, 372541, 372619, 372542, 372620, 372543, 372621, 372544, 372622 o 382618.

En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de DGAT2 tienen una longitud de 8 a 16, preferentemente de 9 a 15, más preferentemente de 9 a 14, más preferentemente de 10 a 14 nucleótidos de longitud. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de DGAT2 tienen una longitud de 9 a 14 nucleótidos. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de DGAT2 tienen una longitud de 10 a 14 nucleótidos. En ciertas realizaciones, dichos compuestos antisentido cortos son oligonucleotídicos antisentido cortos.

En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de DGAT2 son gápmeros cortos. En ciertas de dichas realizaciones, los gápmeros cortos dirigidos a un ácido nucleico de DGAT2 comprenden al menos una modificación de alta afinidad en una o más alas del compuesto. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de DGAT2 comprenden de 1 a 3 modificaciones de alta afinidad en cada ala. En ciertas de dichas realizaciones, los nucleósidos o nucleótidos del ala comprenden una modificación en 2’. En ciertas realizaciones, los monómeros del ala son BNA. En ciertas de dichas realizaciones, los monómeros del ala se seleccionan de α-L-metilenoxi (4’-CH2-O-2’) BNA, ß-D-metilenoxi(4’-CH2-O-2’) BNA, etilenoxi (4’-(CH2)2-O-2’)BNA, aminooxi(4’-CH2-ON(R)-2’) BNA y oxiamino (4’-CH2-N(R)-O-2’) BNA. En ciertas realizaciones, los monómeros de un ala comprenden un sustituyente en la posición 2’ seleccionado de alilo, amino, azido, tio, O-alilo, O-alquilo C1-C10, -OCF3 , O-(CH2)2-O-CH3, 2’-O(CH2)2SCH3, O-(CH2)2-O-N(Rm)(Rn), y O-CH2-C(=O)-N(Rm)(Rn), en las que cada Rm y Rn es, de forma independiente, H o alquilo C1-C10 sustituido o insustituido. En ciertas realizaciones, los monómeros de un ala son nucleótidos 2’MOE.

En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de DGAT2 comprenden un hueco entre el ala en 5’ y el ala en 3’. En ciertas realizaciones, el hueco comprende cinco, seis, siete, ocho, nueve, diez, once, doce, trece o catorce monómeros. En ciertas realizaciones, los monómeros del hueco son desoxirribonucleótidos no modificados. En ciertas realizaciones, los monómeros del hueco son ribonucleótidos no modificados. En ciertas realizaciones, las modificaciones del hueco (si las hubiera) tienen como resultado un compuesto antisentido corto que, cuando se une a su ácido nucleico diana, soporta la escisión por una RNasa, incluida, entre otras, la RNasa H.

En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de DGAT2 tienen enlaces monoméricos. En ciertas de dichas realizaciones, dichos enlaces son todos enlaces fosforotioato. En ciertas realizaciones, los enlaces son todos enlaces fosfodiéster. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de DGAT2 tienen esqueletos mixtos.

En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de DGAT2 tienen una longitud de 8 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de DGAT2 tienen una longitud de 9 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de DGAT2 tienen una longitud de 10 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de DGAT2 tienen una longitud de 11 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de DGAT2 tienen una longitud de monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de DGAT2 tienen una longitud de 13 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de DGAT2 tienen una longitud de 14 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de DGAT2 tienen una longitud de 15 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de DGAT2 tienen una longitud de 16 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de DGAT2 comprenden de 9 a 15 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de DGAT2 comprenden de 10 a 15 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de DGAT2 comprenden de 12 a 14 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de DGAT2 comprenden de 12 a 14 nucleótidos o nucleósidos.

En ciertas realizaciones, en el presente documento se divulgan procedimientos de modulación de la expresión de DGAT2. En ciertas realizaciones, dichos procedimientos comprenden el uso de uno o más compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de DGAT2, en el que el compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de DGAT2 tiene una longitud de aproximadamente 8 a aproximadamente 16, preferentemente de 9 a 15, más preferentemente de 9 a 14, más preferentemente de 10 a 14 monómeros (es decir, de aproximadamente 8 a aproximadamente 16 monómeros unidos). Un experto en la técnica apreciará que esto comprende procedimientos de modulación de la expresión de DGAT2 usando uno o más compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de DGAT2 de de 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 o 16 monómeros.

En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de DGAT2 comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de DGAT2 que tiene una longitud de 8 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de DGAT2 comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de DGAT2 que tiene una longitud de 9 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de DGAT2 comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de DGAT2 que tiene una longitud de 10 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de DGAT2 comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de DGAT2 que tiene una longitud de 11 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de DGAT2 comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de DGAT2 que tiene una longitud de 12 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de DGAT2 comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de DGAT2 que tiene una longitud de 13 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de DGAT2 comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de DGAT2 que tiene una longitud de 14 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de DGAT2 comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de DGAT2 que tiene una longitud de 15 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de DGAT2 comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de DGAT2 que tiene una longitud de 16 monómeros.

En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de la expresión de DGAT2 comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de DGAT2 que comprende de 9 a 15 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de la expresión de DGAT2 comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de DGAT2 que comprende de 10 a 15 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de la expresión de DGAT2 comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de DGAT2 que comprende de 12 a 14 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de la expresión de DGAT2 comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de DGAT2 que comprende de 12 o 14 nucleótidos o nucleósidos.

9. PTP1B

PTP1B (también conocida como proteína fosfatasa 1B y PTPN1) es una enzima asociada al retículo endoplásmico (RE) aislada inicialmente como la principal proteína tirosina fosfatasa de la placenta humana (Tonks y col., J. Biol. Chem., 1988, 263, 6731-6737; Tonks y col., J. Biol. Chem., 1988, 263, 6722-6730).

Se ha establecido un papel regulador esencial en la señalización mediada por el receptor de la insulina para PTP1B. En ciertos casos, la PTP1B interacciona y desfosforila el receptor de la insulina activada tanto in vitro como en células intactas, que da lugar a la regulación por disminución de la vía de señalización (Goldstein y col., Mol. Cell. Biochem., 1998, 182, 91-99; Seely y col., Diabetes. 1996, 45, 1379-1385). Además, la PTP1B modula las acciones mitogénicas de la insulina (Goldstein y col., Mol. Cell. Biochem., 1998, 182, 91-99). En células adiposas de rata que sobreexpresan PTP1B, la translocación del transportador de glucosa GLUT4 estaba inhibido, lo que implica que la PTP1B es un regulador negativo del transporte de glucosa también (Chen y col., J. Biol. Chem., 1997, 272, 8026-8031).

Los modelos de ratones defectivos que carecen del gen PTP1B también apuntan hacia una regulación negativa de la señalización de la insulina por la PTP1B. Los ratones que albergan un gen alterado de PTP1B mostraron un incremento de la sensibilidad a la insulina y un incremento de la fosforilación del receptor de la insulina. Cuando se les alimenta con una dieta rica en grasas, los ratones PTP1B -/- eran resistentes a la ganancia de peso y permanecía sensibles a la insulina (Elchebly y col., Science, 1999, 283, 1544-1548). Estos estudios claramente establecen que la PTP1B es una diana terapéutica en el tratamiento de la diabetes y la obesidad.

La diabetes y la obesidad (en ocasiones denominadas en conjunto “diabesidad”) están interrelacionadas. La mayor parte de la obesidad humana está asociada con la resistencia a la insulina y la resistencia a la leptina. De hecho, la obesidad pueden tener un impacto sobre la acción de la insulina incluso mayor que la diabetes en sí (Sindelka y col., Physiol Res., 2002, 51, 85-91). El síndrome X o síndrome metabólico es un término nuevo acuñado para un grupo de afecciones que, cuando se producen juntas, puede indicar una predisposición a diabetes y a enfermedades cardiovasculares. Estos síntomas, incluidos hipertensión, niveles altos de triglicéridos, niveles bajos de HDL y obesidad, tienden a aparecer juntos en algunos individuos. Dada su función en la diabetes y la obesidad, se cree que la PTP1B es una diana terapéutica para una serie de afecciones metabólicas, incluidas diabetes, obesidad y síndrome metabólico. Mejorando el control de la glucosa en sangre, los inhibidores de la PTP1B pueden también ser útiles en la ralentización, prevención retraso o mejora de las secuelas de la diabetes, que incluyen retinopatía, neuropatía, complicaciones cardiovasculares y nefropatía.

La PTP1B, que se regula de forma diferenciada durante el ciclo celular (Schievella y col., Cell. Growth Differ., 1993, 4, 239246), se expresa en tejidos sensibles a insulina como dos isoformas diferentes que surgen del corte y empalme alternativo del pre-ARNm (Shifrin y Neel, J. Biol. Chem., 1993, 268, 25376-25384). La proporción de los productos de corte y empalme alternativos se ve afectada por factores de crecimiento, tal como la insulina, y difiere en varios tejidos analizados (Sell y Reese, Mol. Genet. Metab., 1999, 66, 189-192). En estos estudios, los niveles de las variantes se correlacionaron con la concentración de insulina en plasma y el porcentaje de gras corporal. Por tanto, estas variantes pueden usarse como biomarcador para pacientes con hiperinsulinemia crónica o diabetes de tipo 2.

Definiciones

La “proteína tirosina fosfatasa 1B” es el producto génico o proteína cuya expresión se va a modular mediante la administración de un compuesto antisentido corto. En general, se hace referencia a la proteína tirosina fosfatasa 1B como PTP1B, pero también puede denominarse proteína tirosina fosfatasa; PTPN1; RKPTP; proteína tirosina fosfatasa no receptor de tipo 1.

“Ácido nucleico de PTP1B” significa cualquier ácido nucleico que codifica la PTP1B. Por ejemplo, en ciertas realizaciones, un ácido nucleico de PTP1B incluye, sin limitaciones, una secuencia de ADN que codifica PTP1B, una secuencia de ARN transcrita a partir de ADN que codifica PTP1B, y una secuencia de ARNm que codifica el PTP1B.

“ARNm de PTP1B” significa un ARNm que codifica una proteína PTP1B.

Indicaciones terapéuticas

La tecnología antisentido es un medio eficaz para reducir la expresión de PTP1B y se ha demostrado que son únicos en su utilidad en una serie de aplicaciones terapéuticas, diagnósticas y de investigación. Como tal, en ciertas realizaciones, en el presente documento se divulgan compuestos dirigidos a un ácido nucleico que codifica PTP1B y que modula la expresión de PTP1B. En el presente documento se divulgan además compuestos antisentido cortos capaces de inhibir de forma eficaz la expresión de .

Para ciertas terapéuticas, un sujeto del que se sospecha que presenta una enfermedad o trastorno, que se puede tratar mediante modulación de la expresión de PTP1B es tratado mediante la administración de uno o más compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico que codifica PTP1B. Por ejemplo, en una realización no limitante, los procedimientos comprenden la etapa de administrar a un animal una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto antisentido corto. Los compuestos antisentido cortos de la presente divulgación inhiben de forma eficaz la actividad de PTP1B o inhiben la expresión de PTP1B. En una realización, la actividad o expresión de PTP1B en un sujeto es inhibida en al menos un 10%, en al menos un 20%, en al menos un 25%, en al menos un 30%, en al menos un 40%, en al menos un 50%, en al menos un 60%, en al menos un 70%, en al menos un 75%, en al menos un 80%, en al menos un 85%, en al menos un 90%, en al menos un 95%, en al menos un 98%, en al menos un 99%, o en un 100%. En ciertas realizaciones, la actividad o expresión de PTP1B en un sujeto es inhibida en aproximadamente un 30%. En ciertas realizaciones, la actividad o expresión de PTP1B en un sujeto es inhibida en un 50% o más.

La reducción de la expresión de PTP1B se puede medir en, por ejemplo sangre, plasma, suero, tejido adiposo, hígado o cualquier otro fluido corporal, tejido u órgano del animal. Preferentemente, las células contenidas dentro de dichos fluidos, tejidos u órganos que se están analizando contienen una molécula de ácido nucleico que codifica PTP1B y/o la propia proteína PTP1B.

También se divulgan ciertas composiciones farmacéuticas y de otro tipo que comprenden los compuestos de la divulgación. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de PTPQB se usan en composiciones farmacéuticas añadiéndoles una cantidad eficaz de un compuesto a un diluyente o transportador adecuado farmacéuticamente aceptable.

Los compuestos antisentido cortos dirigidos a PTP1B pueden tener una cualquiera o más propiedades o características de los compuestos antisentido cortos en general descritos en el presente documento. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de PTP1B tienen un motivo (ala-hueco desoxi-ala) seleccionado de 1-12-1, 1-1-10-2, 2-10-1-1, 3-10-3, 2-10-3, 2-10-2, 1-10-1, 1-10-2, 3-8-3, 2-8-2, 1-8-1, 3-6-3 o 1-6-1, más preferentemente 1-10-1, 2-10-2, 3-10-3 y 1-9-2.

En ciertas realizaciones, en el presente documento se divulgan procedimientos de tratar a un individuo administrando uno

o compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de PTP1B o una composición farmacéutica que comprende dicho compuesto. También se divulgan procedimientos de tratar a un individuo que sufra una enfermedad o afección asociada con la actividad de PTP1B administrando un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de PTP1B. Enfermedades y afecciones asociadas con PTP1B incluyen, entre otras, niveles elevados de glucosa en sangre o hiperglucemia, prediabetes, diabetes, diabetes de tipo 2, síndrome metabólico, obesidad y resistencia a la insulina. Por tanto, en el presente documento se divulgan procedimientos de tratar los niveles elevados de glucosa en sangre o hiperglucemia, la prediabetes, la diabetes, la diabetes de tipo 2, el síndrome metabólico, la obesidad y la resistencia a la insulina, administrando un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de PTP1B.

En ciertas realizaciones en el presente documento se divulgan composiciones y procedimientos para disminuir los niveles de glucosa en sangre en un sujeto o para prevenir o retrasar el inicio de un incremento de los niveles de glucosa en sangre en un sujeto, administrando al sujeto un inhibidor antisentido corto de la expresión de PTP1B.

En ciertas realizaciones en el presente documento se divulgan composiciones y procedimientos para mejorar la sensibilidad a la insulina en un sujeto o para prevenir o retrasar el inicio de la resistencia a la insulina en un sujeto, administrando al sujeto un inhibidor antisentido corto de la expresión de PTP1B.

En ciertas realizaciones en el presente documento se divulgan composiciones y procedimientos para tratar una afección metabólica en un sujeto o para prevenir o retrasar el inicio de una afección metabólica en un sujeto, administrando al sujeto un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de PTP1B. Dicha afección metabólica puede ser cualquier afección metabólica asociada con la expresión de PTP1B, incluidas, entre otras, diabetes y obesidad. También se divulgan procedimientos de reducir la adiposidad. También se divulga un procedimiento de tratar la obesidad en el que se incrementa la tasa metabólica.

En ciertas realizaciones, el sujeto tiene diabetes de tipo 2. En ciertas de dichas realizaciones, el sujeto exhibe niveles elevados de HbAlc. En ciertas de dichas realizaciones, los niveles de HbAlc son al menos aproximadamente 6%, al menos aproximadamente 7%, al menos aproximadamente 8%, al menos aproximadamente 9%, al menos aproximadamente 10%

o al menos aproximadamente 11%. En realizaciones preferidas, los niveles de HbAlc se reducen en aproximadamente un 7% o menos de un 7%. En ciertas de dichas realizaciones, el sujeto exhibe un índice de masa corporal elevado. En ciertas de dichas realizaciones, el índice de masa corporal elevado es superior a 25 kg/m2. En ciertas realizaciones, el sujeto exhibe hiperglucemia o niveles elevados de glucosa en sangre. En una realización concreta, los niveles de glucosa en sangre son niveles de glucosa en sangre en ayunas. En ciertas realizaciones, los niveles de glucosa en sangre en ayunas son al menos 130 mg/dl. En ciertas realizaciones, el sujeto exhibe hiperglucemia antes del inicio del tratamiento o exhibe niveles de glucosa en sangre en ayunas superiores a aproximadamente 130 mg/dl, niveles de HbAlc basales de al menos aproximadamente 7% o un índice de masa corporal superior a 25 kg/m2 o cualquier combinación de los mismos.

En ciertas realizaciones, se divulga un procedimiento de reducir uno o más de dichos niveles administrando un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de PTP1B. Por ejemplo, se divulga un procedimiento de reducir los niveles de glucosa en ayunas, los niveles de HbAlc o los niveles del índice de masa corporal ó cualquier combinación de los mismos en un sujeto, administrando a un sujeto un compuesto antisentido corto dirigido a PTP1B. Niveles de glucosa en ayunas puede ser niveles de glucosa en sangre en ayunas, niveles de glucosa en suero en ayunas o niveles de glucosa en plasma en ayunas. En algunas realizaciones, los niveles de glucosa en plasma en ayunas se reducen en al menos aproximadamente 25 mg/do o en al menos aproximadamente 10 mg/dl. En ciertas realizaciones, dicho sujeto no alcanza

5 los niveles de glucosa normales en un régimen terapéutico de un agente hipoglucemiante, tal como insulina, sulfonilurea o metformina.

En ciertas realizaciones, en el presente documento se divulgan procedimientos de alteración de los niveles de lípidos. Ciertos de dichos procedimientos reducen los niveles de colesterol, LDL y/o VLDL, o cualquier combinación de los mismos, en un sujeto administrando al sujeto un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de PTP1B. En ciertas realizaciones, los niveles de HDL en un sujeto se incrementan administrando al sujeto un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de PTP1B. En ciertas realizaciones, se reduce la proporción LDL:HDL y la proporción colesterol total:HDL en un sujeto administrando al sujeto un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de PTP1B. En ciertas realizaciones, se incrementa la proporción HDL:LDL y/o la proporción HDL:colesterol total en un sujeto administrando al sujeto un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de PTP1B. En ciertas realizaciones, se

15 mejora el perfil lipídico en un sujeto incrementando los niveles de HDL, disminuyendo los niveles de LDL, disminuyendo los niveles de VLDL, , disminuyendo los niveles de triglicéridos, disminuyendo los niveles de apolipoproteína B o disminuyendo los niveles de colesterol total, o una combinación de los mismos, administrando al sujeto un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de PTP1B. En dichas realizaciones, el sujeto es un animal, incluido un ser humano.

Terapia de combinación

En ciertas realizaciones, una o más composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de PTP1B se administran conjuntamente con uno más agentes farmacéuticos distintos. En ciertas realizaciones, dichos uno más agentes farmacéuticos distintos están diseñados para tratar la misma enfermedad o afección que las una o más composiciones farmacéuticas de la presente divulgación. En ciertas realizaciones, dichos uno 25 más agentes farmacéuticos distintos están diseñados para tratar otra enfermedad o afección distinta a la de las una o más composiciones farmacéuticas de la presente divulgación. En ciertas realizaciones, dichos uno más agentes farmacéuticos distintos están diseñados para tratar un efecto indeseado de las una o más composiciones farmacéuticas de la presente divulgación. En ciertas realizaciones, una o más composiciones farmacéuticas de la presente divulgación se administran conjuntamente con otro agente farmacéutico para tratar un efecto indeseado de dicho otro agente farmacéutico. En ciertas realizaciones, una o más composiciones farmacéuticas de la presente divulgación y uno o más agentes farmacéuticos distintos se administran al mismo tiempo. En ciertas realizaciones, una o más composiciones farmacéuticas de la presente divulgación y uno o más agentes farmacéuticos distintos se administran en momentos diferentes. En ciertas realizaciones, una o más composiciones farmacéuticas de la presente divulgación y uno o más agentes farmacéuticos distintos preparan juntos en una única formulación. En ciertas realizaciones, una o más composiciones farmacéuticas de la presente

35 divulgación y uno o más agentes farmacéuticos distintos se preparan por separado.

En ciertas realizaciones, los agentes farmacéuticos que se pueden administrar de forma conjunta con una composición farmacéutica que comprende un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de PTP1B incluyen agentes y terapias hipoglucemiantes. En algunas realizaciones, el agente hipoglucemiante es un agonista de PPAR (gamma, doble

o pan), un inhibidor de la dipeptidil peptidasa (IV), un análogo de GLP-1, insulina o un análogo de la insulina, un secretagogo de la insulina, un inhibidor de SGLT2, un análogo de amilina humana, una biguanida, un inhibidor de la alfaglucosidasa, una meglitinida, una tiazolidindiona o una sulfonilurea.

En algunas realizaciones, la terapéutica hipoglucemiante es un análogo de GLP-1. En algunas realizaciones, el análogo de GLP-1 es exendina-4 o liraglutida.

En algunas realizaciones, la terapéutica hipoglucemiante es una sulfonilurea. En algunas realizaciones, la sulfonilurea es 45 acetohexamida, clorpropamida, tolbutamida, tolazamida, glimepirida, una glipizida, una gliburida o una gliclazida.

En algunas realizaciones, el fármaco hipoglucemiante es una biguanida. En algunas realizaciones, la biguanida es metformina y en algunas realizaciones los niveles de glucosa se disminuyen sin incremento de la acidosis láctica en comparación con la acidosis láctica observada tras el tratamiento con metformina sola.

En algunas realizaciones, el fármaco hipoglucemiante es una meglitinida. En algunas realizaciones, la meglitinida es nateglinida o repaglinida.

En algunas realizaciones, el fármaco hipoglucemiante es tiazolidindiona. En algunas realizaciones, la tiazolidindiona es pioglitazona, rosiglitazona o troglitazona. En algunas realizaciones, los niveles de glucosa en sangre se disminuyen sin mayor ganancia de peso que la observada con el tratamiento con rosiglitazona sola.

En algunas realizaciones, el fármaco hipoglucemiante es un inhibidor de la alfa-glucosidasa. En algunas realizaciones, el inhibidor de la alfa-glucosidasa es acarbosa o miglitol.

En una cierta realización, un agente hipoglucemiante coadministrado es ISIS 113715.

En una cierta realización, la terapia hipoglucemiante es un cambio terapéutico del estilo de vida.

En ciertas de dichas realizaciones, el agente hipoglucemiante se administra antes de la administración de una composición farmacéutica de la presente divulgación. En ciertas de dichas realizaciones, el agente hipoglucemiante se administra después de la administración de una composición farmacéutica de la presente divulgación. En ciertas de dichas realizaciones, el agente hipoglucemiante se administra al mismo tiempo que la composición farmacéutica de la presente divulgación. En ciertas de dichas realizaciones, la dosis de un agente hipoglucemiante coadministrado es la misma que la dosis que se administraría si el agente hipoglucemiante se administrara solo. En ciertas de dichas realizaciones, la dosis de un agente hipoglucemiante coadministrado es menor que la dosis que se administraría si el agente hipoglucemiante se administrara solo. En ciertas de dichas realizaciones, la dosis de un agente hipoglucemiante coadministrado es mayor que la dosis que se administraría si el agente hipoglucemiante se administrara solo.

En ciertas realizaciones, los agentes farmacéuticos que se pueden administrar de forma conjunta con una composición farmacéutica que comprende un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de PTP1B incluyen agentes hipolipemiantes. Dichos agentes hipolipemiantes se tratan en otro punto de la solicitud y se incluyen ahora con respecto a PTP1B. Dichos agentes hipolipemiantes se pueden administrar tal como se ha descrito anteriormente para los agentes hipoglucemiantes.

En ciertas realizaciones, los agentes farmacéuticos que se pueden administrar de forma conjunta con una composición farmacéutica que comprende un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de PTP1B incluyen terapéuticas con agentes anti-obesidad. Dichas terapéuticas con agentes anti-obesidad se pueden administrar tal como se ha descrito anteriormente para los agentes hipoglucemiantes.

Adicionalmente se divulga un procedimiento de administrar un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de PTPB1 mediante inyección y además incluye administrar un esteroide tópico en el lugar de la inyección.

Medicamentos

En el presente documento también se divulgan usos de un compuesto antisentido corto que está dirigido a un ácido nucleico de PTP1B para la preparación de un medicamento para reducir los niveles de glucosa en sangre, incluidos los niveles de glucosa en ayunas, y los niveles de HbAIc, los niveles del índice de masa corporal o cualquier combinación de los mismos. El medicamento se puede administrar durante un periodo de carga y un periodo de mantenimiento. En algunas realizaciones, el medicamento se administra por vía subcutánea o intravenosa. En otras realizaciones, la administración de dicho medicamento se produce al menos una vez al día, al menos una vez o al menos una vez al mes. Enana realización concreta, el compuesto antisentido corto presente en el medicamento se administra a una dosis inferior a la de un compuesto antisentido corto con una secuencia más larga y, particularmente, una secuencia de 20 o más bases nucleotídicas. El medicamento se puede administrar a un sujeto que exhibe niveles elevados de glucosa en sangre o hiperglucemia, prediabetes, diabetes, diabetes de tipo 2, síndrome metabólico, obesidad y resistencia a la insulina.

En el presente documento se divulgan otros aspectos y ventajas de los compuestos antisentido cortos. Todos los aspectos y ventajas divulgados en el presente documento, y específicamente con respecto a otras dianas, se aplican con respecto a las composiciones que incluyen compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de PTP1B y procedimientos de su uso.

Ciertos compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de PTP1B

En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos están dirigidos a un ácido nucleico de PTP1B que tiene la secuencia de número de registro en GENBANK® NM_002827.2, incorporada en el presente documento como SEC ID Nº 11 o los nucleótidos 14178000 a 1425600 de la secuencia de GENBANK® con número de registro NT_011362.9, incorporados en el presente documento como SEC ID Nº 12. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a la SEC ID Nº 11 es al menos un 90% complementario a la SEC ID Nº 11. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a la SEC ID Nº 11 es al menos un 95% complementario a la SEC ID Nº 11. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a la SEC ID Nº 12 ES 100% complementario a la SEC ID Nº 12. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a la SEC ID Nº 12 es al menos un 90% complementario a la SEC ID Nº 12. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a la SEC ID Nº 12 es al menos un 95% complementario a la SEC ID Nº 12. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a la SEC ID Nº 12 ES 100% complementario a la SEC ID Nº 12.

En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a la SEC ID Nº 11 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las secuencias de nucleótidos indicadas en las Tablas 16 y 17. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a la SEC ID Nº 12 comprende una secuencia nucleotídica seleccionada de las secuencias nucleotídicas indicadas en las Tablas 18 y 19.

Cada secuencia nucleotídica indicada en cada una de las Tablas 16, 17 y 18 es independiente de cualquier modificación de un resto azúcar, un enlace internucleosídico o una base nucleotídica. Como tales, los compuestos antisentido cortos que comprenden una secuencia de nucleótidos tal como se indica en las Tablas 16, 17, 18 y 19 pueden comprender, de

5 forma independiente, una o más modificaciones en un resto azúcar, un enlace internucleosídico o una base nucleotídica.

Los compuestos antisentido descritos por el Número Isis (Nº Isis) indican una combinación de secuencia de bases nucleotídicas y una o más modificaciones en un resto azúcar, un enlace internucleosídico o una base nucleotídica.

Las Tablas 16 y 17 ilustran ejemplos de compuestos antisentido cortos dirigidos a la SEC ID Nº 11. La Tabla 16 ilustra compuestos antisentido cortos que son 100% complementarios a la SEC ID Nº 11. La Tabla 17 ilustra compuestos 10 antisentido cortos que tienen uno o dos apareamientos erróneos con respecto a la SEC ID Nº 11. La Tabla 18 ilustra compuestos antisentido cortos que son 100% complementarios a la SEC ID Nº 12. La Tabla 19 ilustra compuestos antisentido cortos que tienen 1 o 2 apareamientos erróneos con respecto a la SEC ID Nº 12. La columna denominada "motivo gápmero" indica el motivo ala-hueco-ala de cada compuesto antisentido corto. El segmento hueco comprende 2'desoxinucleótidos y cada nucleótido de cada segmento de ala comprende un azúcar modificado en 2'. El azúcar 15 modificado en 2' concreto también está indicado en la columna “motivo gápmero”. Por ejemplo, ‘2-10-2 MOE’ significa un motivo gápmero 2-10-2, en el que un segmento de hueco de diez 2’-desoxinucleótidos está flanqueado por segmentos ala de dos nucleótidos, en los que los nucleótidos de los segmentos ala son nucleótidos 2’-MOE. Los enlaces internucleosídicos son fosforotioato. Los compuestos antisentido cortos comprenden 5-metilcitidina en lugar de citosina no modificada, a menos que “citosina no modificada” esté en la lista en la columna del motivo gápmero, en cuyo caso las

20 citosinas indicadas son citosinas no modificadas. Por ejemplo, “5-mC sólo en hueco” indica que el segmento de hueco tiene 5-metilcitosinas, mientras que los segmentos ala tienen citosinas no modificadas.

Tabla 16: Compuestos antisentido cortos dirigidos a la SEC ID Nº 11

Nº ISIS

Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº

147022

177 188 TTGTCGATCTCC 1-10-1 MOE 886

147023

178 189 CTTGTCGATCTC 1-10-1 MOE 859

147024

179 190 CCTTGTCGATCT 1-10-1 MOE 853

147019

195 206 TCGATCTCCTCG 1-10-1 MOE 877

147020

196 207 GTCGATCTCCTC 1-10-1 MOE 868

147021

197 208 TGTCGATCTCCT 1-10-1 MOE 882

147022

198 209 TTGTCGATCTCC 1-10-1 MOE 886

147023

199 210 CTTGTCGATCTC 1-10-1 MOE 859

147024

200 211 CCTTGTCGATCT 1-10-1 MOE 853

147025

201 212 GCCTTGTCGATC 1-10-1 MOE 865

147026

202 213 AGCCTTGTCGAT 1-10-1 MOE 835

147027

203 214 CAGCCTTGTCGA 1-10-1 MOE 843

147028

204 215 CCAGCCTTGTCG 1-10-1 MOE 846

147073

204 215 CACTGATCCTGC 1-10-1 MOE 842

147029

205 216 CCCAGCCTTGTC 1-10-1 MOE 848

147030

206 217 TCCCAGCCTTGT 1-10-1 MOE 874

147036

212 223 CCCAGTTCCCAG 1-10-1 MOE 849

147037

213 224 GCCCAGTTCCCA 1-10-1 MOE 863

Nº ISIS

Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº

147038

214 225 CGCCCAGTTCCC 1-10-1 MOE 855

147039

215 226 CCGCCCAGTTCC 1-10-1 MOE 850

147040

216 227 GCCGCCCAGTTC 1-10-1 MOE 864

147041

217 228 AGCCGCCCAGTT 1-10-1 MOE 834

147073

311 322 CACTGATCCTGC 1-10-1 MOE 842

147042

323 334 GGTCAAAAGGGC 1-10-1 MOE 866

147043

324 335 TGGTCAAAAGGG 1-10-1 MOE 881

147044

325 336 GTGGTCAAAAGG 1-10-1 MOE 869

147045

326 337 TGTGGTCAAAAG 1-10-1 MOE 883

147046

327 338 CTGTGGTCAAAA 1-10-1 MOE 858

147047

328 339 ACTGTGGTCAAA 1-10-1 MOE 833

147051

332 343 TCCGACTGTGGT 1-10-1 MOE 875

147052

333 344 ATCCGACTGTGG 1-10-1 MOE 837

147053

334 345 AATCCGACTGTG 1-10-1 MOE 829

147054

335 346 TAATCCGACTGT 1-10-1 MOE 871

147055

336 347 TTAATCCGACTG 1-10-1 MOE 884

147056

337 348 TTTAATCCGACT 1-10-1 MOE 887

147057

338 349 ATTTAATCCGAC 1-10-1 MOE 839

147058

339 350 AATTTAATCCGA 1-10-1 MOE 830

147059

340 351 CAATTTAATCCG 1-10-1 MOE 840

147060

341 352 GCAATTTAATCC 1-10-1 MOE 861

147061

342 353 TGCAATTTAATC 1-10-1 MOE 879

147045

679 690 TGTGGTCAAAAG 1-10-1 MOE 883

147046

680 691 CTGTGGTCAAAA 1-10-1 MOE 858

147045

787 798 TGTGGTCAAAAG 1-10-1 MOE 883

147046

788 799 CTGTGGTCAAAA 1-10-1 MOE 858

147066

816 827 CCTGCACTGACG 1-10-1 MOE 851

404131

992 1005 ACCTTCGATCACAG 2-10-2 MOE 831

147062

1024 1035 CACTGACGAGTC 1-10-1 MOE 841

147063

1025 1036 GCACTGACGAGT 1-10-1 MOE 862

147064

1026 1037 TGCACTGACGAG 1-10-1 MOE 880

147065

1027 1038 CTGCACTGACGA 1-10-1 MOE 857

Nº ISIS

Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº

147066

1028 1039 CCTGCACTGACG 1-10-1 MOE 851

147067

1029 1040 TCCTGCACTGAC 1-10-1 MOE 876

147068

1030 1041 ATCCTGCACTGA 1-10-1 MOE 838

147069

1031 1042 GATCCTGCACTG 1-10-1 MOE 860

147070

1032 1043 TGATCCTGCACT 1-10-1 MOE 878

147071

1033 1044 CTGATCCTGCAC 1-10-1 MOE 856

147072

1034 1045 ACTGATCCTGCA 1-10-1 MOE 832

147073

1035 1046 CACTGATCCTGC 1-10-1 MOE 842

147067

1199 1210 TCCTGCACTGAC 1-10-1 MOE 876

147040

1288 1299 GCCGCCCAGTTC 1-10-1 MOE 864

147040

1396 1407 GCCGCCCAGTTC 1-10-1 MOE 864

147022

1868 1879 TTGTCGATCTCC 1-10-1 MOE 886

147023

1869 1880 CTTGTCGATCTC 1-10-1 MOE 859

147024

1870 1881 CCTTGTCGATCT 1-10-1 MOE 853

147019

1886 1897 TCGATCTCCTCG 1-10-1 MOE 877

147020

1887 1898 GTCGATCTCCTC 1-10-1 MOE 868

147021

1888 1899 TGTCGATCTCCT 1-10-1 MOE 882

147022

1889 1900 TTGTCGATCTCC 1-10-1 MOE 886

147023

1890 1901 CTTGTCGATCTC 1-10-1 MOE 859

147025

1892 1903 GCCTTGTCGATC 1-10-1 MOE 865

147027

1894 1905 CAGCCTTGTCGA 1-10-1 MOE 843

147028

1895 1906 CCAGCCTTGTCG 1-10-1 MOE 846

147030

1897 1908 TCCCAGCCTTGT 1-10-1 MOE 874

147037

1904 1915 GCCCAGTTCCCA 1-10-1 MOE 863

147038

1905 1916 CGCCCAGTTCCC 1-10-1 MOE 855

147040

1907 1918 GCCGCCCAGTTC 1-10-1 MOE 864

147041

1908 1919 AGCCGCCCAGTT 1-10-1 MOE 834

147022

1976 1987 TTGTCGATCTCC 1-10-1 MOE 886

147023

1977 1988 CTTGTCGATCTC 1-10-1 MOE 859

147024

1978 1989 CCTTGTCGATCT 1-10-1 MOE 853

147020

1995 2006 GTCGATCTCCTC 1-10-1 MOE 868

147021

1996 2007 TGTCGATCTCCT 1-10-1 MOE 882

Nº ISIS

Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº

147022

1997 2008 TTGTCGATCTCC 1-10-1 MOE 886

147023

1998 2009 CTTGTCGATCTC 1-10-1 MOE 859

147024

1999 2010 CCTTGTCGATCT 1-10-1 MOE 853

147025

2000 2011 GCCTTGTCGATC 1-10-1 MOE 865

147026

2001 2012 AGCCTTGTCGAT 1-10-1 MOE 835

147027

2002 2013 CAGCCTTGTCGA 1-10-1 MOE 843

147028

2003 2014 CCAGCCTTGTCG 1-10-1 MOE 846

147029

2004 2015 CCCAGCCTTGTC 1-10-1 MOE 848

147030

2005 2016 TCCCAGCCTTGT 1-10-1 MOE 874

147036

2011 2022 CCCAGTTCCCAG 1-10-1 MOE 849

147037

2012 2023 GCCCAGTTCCCA 1-10-1 MOE 863

147038

2013 2024 CGCCCAGTTCCC 1-10-1 MOE 855

147039

2014 2025 CCGCCCAGTTCC 1-10-1 MOE 850

147040

2015 2026 GCCGCCCAGTTC 1-10-1 MOE 864

147041

2016 2027 AGCCGCCCAGTT 1-10-1 MOE 834

404199

2366 2379 GGTCATGCACAGGC 2-10-2 MOE 867

404134

2369 2382 TCAGGTCATGCACA 2-10-2 MOE 873

404132

2548 2561 CCTTGGAATGTCTG 2-10-2 MOE 852

147020

2613 2624 GTCGATCTCCTC 1-10-1 MOE 868

147020

2721 2732 GTCGATCTCCTC 1-10-1 MOE 868

404133

3289 3302 TATTCCATGGCCAT 2-10-2 MOE 872

147032

6220 6231 GTTCCCAGCCTT 1-10-1 MOE 870

147033

6221 6232 AGTTCCCAGCCT 1-10-1 MOE 836

147034

6222 6233 CAGTTCCCAGCC 1-10-1 MOE 844

147044

6288 6299 GTGGTCAAAAGG 1-10-1 MOE 869

147045

6289 6300 TGTGGTCAAAAG 1-10-1 MOE 883

147032

6329 6340 GTTCCCAGCCTT 1-10-1 MOE 870

147033

6330 6341 AGTTCCCAGCCT 1-10-1 MOE 836

147034

6331 6342 CAGTTCCCAGCC 1-10-1 MOE 844

147044

6397 6408 GTGGTCAAAAGG 1-10-1 MOE 869

147045

6398 6409 TGTGGTCAAAAG 1-10-1 MOE 883

147058

7057 7068 AATTTAATCCGA 1-10-1 MOE 830

Nº ISIS

Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº

147059

7058 7069 CAATTTAATCCG 1-10-1 MOE 840

147060

7059 7070 GCAATTTAATCC 1-10-1 MOE 861

147058

7166 7177 AATTTAATCCGA 1-10-1 MOE 830

147059

7167 7178 CAATTTAATCCG 1-10-1 MOE 840

147041

8084 8095 AGCCGCCCAGTT 1-10-1 MOE 834

147041

8192 8203 AGCCGCCCAGTT 1-10-1 MOE 834

147027

8630 8641 CAGCCTTGTCGA 1-10-1 MOE 843

147028

8631 8642 CCAGCCTTGTCG 1-10-1 MOE 846

147027

8738 8749 CAGCCTTGTCGA 1-10-1 MOE 843

147028

8739 8750 CCAGCCTTGTCG 1-10-1 MOE 846

147043

10957 10968 TGGTCAAAAGGG 1-10-1 MOE 881

147044

10958 10969 GTGGTCAAAAGG 1-10-1 MOE 869

147043

11065 11076 TGGTCAAAAGGG 1-10-1 MOE 881

147044

11066 11077 GTGGTCAAAAGG 1-10-1 MOE 869

147071

11605 11616 CTGATCCTGCAC 1-10-1 MOE 856

147070

11611 11622 TGATCCTGCACT 1-10-1 MOE 878

147071

11612 11623 CTGATCCTGCAC 1-10-1 MOE 856

147072

12294 12305 ACTGATCCTGCA 1-10-1 MOE 832

147072

12299 12310 ACTGATCCTGCA 1-10-1 MOE 832

147030

12805 12816 TCCCAGCCTTGT 1-10-1 MOE 874

147031

12806 12817 TTCCCAGCCTTG 1-10-1 MOE 885

147053

12939 12950 AATCCGACTGTG 1-10-1 MOE 829

147030

12986 12997 TCCCAGCCTTGT 1-10-1 MOE 874

147031

12987 12998 TTCCCAGCCTTG 1-10-1 MOE 885

147053

13120 13131 AATCCGACTGTG 1-10-1 MOE 829

147051

13162 13173 TCCGACTGTGGT 1-10-1 MOE 875

147061

13316 13327 TGCAATTTAATC 1-10-1 MOE 879

147047

13339 13350 ACTGTGGTCAAA 1-10-1 MOE 833

147029

14058 14069 CCCAGCCTTGTC 1-10-1 MOE 848

147029

14239 14250 CCCAGCCTTGTC 1-10-1 MOE 848

147067

15560 15571 TCCTGCACTGAC 1-10-1 MOE 876

147068

15561 15572 ATCCTGCACTGA 1-10-1 MOE 838

Nº ISIS

Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº

147067

15742 15753 TCCTGCACTGAC 1-10-1 MOE 876

147069

15744 15755 GATCCTGCACTG 1-10-1 MOE 860

147042

16561 16572 GGTCAAAAGGGC 1-10-1 MOE 866

147042

16727 16738 GGTCAAAAGGGC 1-10-1 MOE 866

147030

17619 17630 TCCCAGCCTTGT 1-10-1 MOE 874

147064

17762 17773 TGCACTGACGAG 1-10-1 MOE 880

147030

17787 17798 TCCCAGCCTTGT 1-10-1 MOE 874

147064

17930 17941 TGCACTGACGAG 1-10-1 MOE 880

147042

19201 19212 GGTCAAAAGGGC 1-10-1 MOE 866

147042

19369 19380 GGTCAAAAGGGC 1-10-1 MOE 866

147027

21190 21201 CAGCCTTGTCGA 1-10-1 MOE 843

147028

21191 21202 CCAGCCTTGTCG 1-10-1 MOE 846

147027

21358 21369 CAGCCTTGTCGA 1-10-1 MOE 843

147028

21359 21370 CCAGCCTTGTCG 1-10-1 MOE 846

147070

22021 22032 TGATCCTGCACT 1-10-1 MOE 878

147070

22189 22200 TGATCCTGCACT 1-10-1 MOE 878

147047

22606 22617 ACTGTGGTCAAA 1-10-1 MOE 833

147043

24318 24329 TGGTCAAAAGGG 1-10-1 MOE 881

147044

24319 24330 GTGGTCAAAAGG 1-10-1 MOE 869

147045

24320 24331 TGTGGTCAAAAG 1-10-1 MOE 883

147046

24321 24332 CTGTGGTCAAAA 1-10-1 MOE 858

147043

24486 24497 TGGTCAAAAGGG 1-10-1 MOE 881

147044

24487 24498 GTGGTCAAAAGG 1-10-1 MOE 869

147046

24489 24500 CTGTGGTCAAAA 1-10-1 MOE 858

147047

24490 24501 ACTGTGGTCAAA 1-10-1 MOE 833

147040

25065 25076 GCCGCCCAGTTC 1-10-1 MOE 864

147041

25066 25077 AGCCGCCCAGTT 1-10-1 MOE 834

147046

25160 25171 CTGTGGTCAAAA 1-10-1 MOE 858

147039

25232 25243 CCGCCCAGTTCC 1-10-1 MOE 850

147040

25233 25244 GCCGCCCAGTTC 1-10-1 MOE 864

147041

25234 25245 AGCCGCCCAGTT 1-10-1 MOE 834

147046

25328 25339 CTGTGGTCAAAA 1-10-1 MOE 858

Nº ISIS

Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº

147057

25508 25519 ATTTAATCCGAC 1-10-1 MOE 839

147061

25512 25523 TGCAATTTAATC 1-10-1 MOE 879

147057

25676 25687 ATTTAATCCGAC 1-10-1 MOE 839

147069

28878 28889 GATCCTGCACTG 1-10-1 MOE 860

147070

28879 28890 TGATCCTGCACT 1-10-1 MOE 878

147053

30133 30144 AATCCGACTGTG 1-10-1 MOE 829

147053

30278 30289 AATCCGACTGTG 1-10-1 MOE 829

147054

30864 30875 TAATCCGACTGT 1-10-1 MOE 871

147043

30985 30996 TGGTCAAAAGGG 1-10-1 MOE 881

147054

31011 31022 TAATCCGACTGT 1-10-1 MOE 871

147043

31133 31144 TGGTCAAAAGGG 1-10-1 MOE 881

147036

32233 32244 CCCAGTTCCCAG 1-10-1 MOE 849

147072

32372 32383 ACTGATCCTGCA 1-10-1 MOE 832

147072

32520 32531 ACTGATCCTGCA 1-10-1 MOE 832

147069

33056 33067 GATCCTGCACTG 1-10-1 MOE 860

147070

33057 33068 TGATCCTGCACT 1-10-1 MOE 878

147071

33058 33069 CTGATCCTGCAC 1-10-1 MOE 856

147051

33126 33137 TCCGACTGTGGT 1-10-1 MOE 875

147070

33205 33216 TGATCCTGCACT 1-10-1 MOE 878

147071

33206 33217 CTGATCCTGCAC 1-10-1 MOE 856

147051

33274 33285 TCCGACTGTGGT 1-10-1 MOE 875

147046

33318 33329 CTGTGGTCAAAA 1-10-1 MOE 858

147049

33321 33332 CGACTGTGGTCA 1-10-1 MOE 854

147051

33323 33334 TCCGACTGTGGT 1-10-1 MOE 875

147046

33466 33477 CTGTGGTCAAAA 1-10-1 MOE 858

147047

33467 33478 ACTGTGGTCAAA 1-10-1 MOE 833

147051

33471 33482 TCCGACTGTGGT 1-10-1 MOE 875

147046

33640 33651 CTGTGGTCAAAA 1-10-1 MOE 858

147051

33645 33656 TCCGACTGTGGT 1-10-1 MOE 875

147046

33788 33799 CTGTGGTCAAAA 1-10-1 MOE 858

147051

33793 33804 TCCGACTGTGGT 1-10-1 MOE 875

147059

35437 35448 CAATTTAATCCG 1-10-1 MOE 840

Nº ISIS

Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº

147060

35438 35449 GCAATTTAATCC 1-10-1 MOE 861

147060

35586 35597 GCAATTTAATCC 1-10-1 MOE 861

147021

36093 36104 TGTCGATCTCCT 1-10-1 MOE 882

147061

36250 36261 TGCAATTTAATC 1-10-1 MOE 879

147061

36398 36409 TGCAATTTAATC 1-10-1 MOE 879

147073

37485 37496 CACTGATCCTGC 1-10-1 MOE 842

147073

37633 37644 CACTGATCCTGC 1-10-1 MOE 842

147043

40214 40225 TGGTCAAAAGGG 1-10-1 MOE 881

147061

40353 40364 TGCAATTTAATC 1-10-1 MOE 879

147043

40362 40373 TGGTCAAAAGGG 1-10-1 MOE 881

147061

40501 40512 TGCAATTTAATC 1-10-1 MOE 879

147031

42527 42538 TTCCCAGCCTTG 1-10-1 MOE 885

147032

42528 42539 GTTCCCAGCCTT 1-10-1 MOE 870

147034

42530 42541 CAGTTCCCAGCC 1-10-1 MOE 844

147031

42675 42686 TTCCCAGCCTTG 1-10-1 MOE 885

147032

42676 42687 GTTCCCAGCCTT 1-10-1 MOE 870

147033

42677 42688 AGTTCCCAGCCT 1-10-1 MOE 836

147034

42678 42689 CAGTTCCCAGCC 1-10-1 MOE 844

147074

43848 43859 CCACTGATCCTG 1-10-1 MOE 845

147074

43996 44007 CCACTGATCCTG 1-10-1 MOE 845

147051

45402 45413 TCCGACTGTGGT 1-10-1 MOE 875

147051

45550 45561 TCCGACTGTGGT 1-10-1 MOE 875

147074

46125 46136 CCACTGATCCTG 1-10-1 MOE 845

147057

46313 46324 ATTTAATCCGAC 1-10-1 MOE 839

147058

46314 46325 AATTTAATCCGA 1-10-1 MOE 830

147059

46315 46326 CAATTTAATCCG 1-10-1 MOE 840

147061

46317 46328 TGCAATTTAATC 1-10-1 MOE 879

147057

46461 46472 ATTTAATCCGAC 1-10-1 MOE 839

147059

46463 46474 CAATTTAATCCG 1-10-1 MOE 840

147061

46465 46476 TGCAATTTAATC 1-10-1 MOE 879

147058

47413 47424 AATTTAATCCGA 1-10-1 MOE 830

147073

48221 48232 CACTGATCCTGC 1-10-1 MOE 842

Nº ISIS

Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº

147073

48369 48380 CACTGATCCTGC 1-10-1 MOE 842

147074

48370 48381 CCACTGATCCTG 1-10-1 MOE 845

147027

48566 48577 CAGCCTTGTCGA 1-10-1 MOE 843

147027

48714 48725 CAGCCTTGTCGA 1-10-1 MOE 843

147028

48715 48726 CCAGCCTTGTCG 1-10-1 MOE 846

147067

49050 49061 TCCTGCACTGAC 1-10-1 MOE 876

147068

49051 49062 ATCCTGCACTGA 1-10-1 MOE 838

147067

49198 49209 TCCTGCACTGAC 1-10-1 MOE 876

147073

49524 49535 CACTGATCCTGC 1-10-1 MOE 842

147073

49672 49683 CACTGATCCTGC 1-10-1 MOE 842

147074

49673 49684 CCACTGATCCTG 1-10-1 MOE 845

147036

50421 50432 CCCAGTTCCCAG 1-10-1 MOE 849

147036

52292 52303 CCCAGTTCCCAG 1-10-1 MOE 849

147037

52293 52304 GCCCAGTTCCCA 1-10-1 MOE 863

147036

52438 52449 CCCAGTTCCCAG 1-10-1 MOE 849

147037

52439 52450 GCCCAGTTCCCA 1-10-1 MOE 863

147034

53148 53159 CAGTTCCCAGCC 1-10-1 MOE 844

147034

53294 53305 CAGTTCCCAGCC 1-10-1 MOE 844

147042

53445 53456 GGTCAAAAGGGC 1-10-1 MOE 866

147043

53446 53457 TGGTCAAAAGGG 1-10-1 MOE 881

147044

53447 53458 GTGGTCAAAAGG 1-10-1 MOE 869

147042

53591 53602 GGTCAAAAGGGC 1-10-1 MOE 866

147030

53592 53603 TCCCAGCCTTGT 1-10-1 MOE 874

147043

53592 53603 TGGTCAAAAGGG 1-10-1 MOE 881

147031

53593 53604 TTCCCAGCCTTG 1-10-1 MOE 885

147044

53593 53604 GTGGTCAAAAGG 1-10-1 MOE 869

147030

53738 53749 TCCCAGCCTTGT 1-10-1 MOE 874

147031

53739 53750 TTCCCAGCCTTG 1-10-1 MOE 885

147040

53783 53794 GCCGCCCAGTTC 1-10-1 MOE 864

147041

53784 53795 AGCCGCCCAGTT 1-10-1 MOE 834

147041

53930 53941 AGCCGCCCAGTT 1-10-1 MOE 834

147042

55008 55019 GGTCAAAAGGGC 1-10-1 MOE 866

Nº ISIS

Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº

147043

55009 55020 TGGTCAAAAGGG 1-10-1 MOE 881

147042

55154 55165 GGTCAAAAGGGC 1-10-1 MOE 866

147043

55155 55166 TGGTCAAAAGGG 1-10-1 MOE 881

147058

55281 55292 AATTTAATCCGA 1-10-1 MOE 830

147058

55427 55438 AATTTAATCCGA 1-10-1 MOE 830

147019

55682 55693 TCGATCTCCTCG 1-10-1 MOE 877

147021

55684 55695 TGTCGATCTCCT 1-10-1 MOE 882

147021

55830 55841 TGTCGATCTCCT 1-10-1 MOE 882

147054

56275 56286 TAATCCGACTGT 1-10-1 MOE 871

147055

56276 56287 TTAATCCGACTG 1-10-1 MOE 884

147056

56277 56288 TTTAATCCGACT 1-10-1 MOE 887

147058

56279 56290 AATTTAATCCGA 1-10-1 MOE 830

147059

56280 56291 CAATTTAATCCG 1-10-1 MOE 840

147060

56281 56292 GCAATTTAATCC 1-10-1 MOE 861

147061

56282 56293 TGCAATTTAATC 1-10-1 MOE 879

147051

56418 56429 TCCGACTGTGGT 1-10-1 MOE 875

147053

56420 56431 AATCCGACTGTG 1-10-1 MOE 829

147054

56421 56432 TAATCCGACTGT 1-10-1 MOE 871

147055

56422 56433 TTAATCCGACTG 1-10-1 MOE 884

147056

56423 56434 TTTAATCCGACT 1-10-1 MOE 887

147057

56424 56435 ATTTAATCCGAC 1-10-1 MOE 839

147058

56425 56436 AATTTAATCCGA 1-10-1 MOE 830

147061

56428 56439 TGCAATTTAATC 1-10-1 MOE 879

147045

57118 57129 TGTGGTCAAAAG 1-10-1 MOE 883

147045

57264 57275 TGTGGTCAAAAG 1-10-1 MOE 883

147046

57265 57276 CTGTGGTCAAAA 1-10-1 MOE 858

147071

58028 58039 CTGATCCTGCAC 1-10-1 MOE 856

147071

58174 58185 CTGATCCTGCAC 1-10-1 MOE 856

147043

61111 61122 TGGTCAAAAGGG 1-10-1 MOE 881

147071

61130 61141 CTGATCCTGCAC 1-10-1 MOE 856

147020

61226 61237 GTCGATCTCCTC 1-10-1 MOE 868

147043

61257 61268 TGGTCAAAAGGG 1-10-1 MOE 881

Nº ISIS

Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº

147071

61276 61287 CTGATCCTGCAC 1-10-1 MOE 856

147035

61277 61288 CCAGTTCCCAGC 1-10-1 MOE 847

147036

61278 61289 CCCAGTTCCCAG 1-10-1 MOE 849

147037

61279 61290 GCCCAGTTCCCA 1-10-1 MOE 863

147038

61280 61291 CGCCCAGTTCCC 1-10-1 MOE 855

147039

61281 61292 CCGCCCAGTTCC 1-10-1 MOE 850

147040

61282 61293 GCCGCCCAGTTC 1-10-1 MOE 864

147071

61309 61320 CTGATCCTGCAC 1-10-1 MOE 856

147020

61372 61383 GTCGATCTCCTC 1-10-1 MOE 868

147034

61422 61433 CAGTTCCCAGCC 1-10-1 MOE 844

147035

61423 61434 CCAGTTCCCAGC 1-10-1 MOE 847

147036

61424 61435 CCCAGTTCCCAG 1-10-1 MOE 849

147037

61425 61436 GCCCAGTTCCCA 1-10-1 MOE 863

147038

61426 61437 CGCCCAGTTCCC 1-10-1 MOE 855

147040

61428 61439 GCCGCCCAGTTC 1-10-1 MOE 864

147071

61455 61466 CTGATCCTGCAC 1-10-1 MOE 856

147073

62003 62014 CACTGATCCTGC 1-10-1 MOE 842

147073

62149 62160 CACTGATCCTGC 1-10-1 MOE 842

147066

63065 63076 CCTGCACTGACG 1-10-1 MOE 851

147068

63067 63078 ATCCTGCACTGA 1-10-1 MOE 838

147069

63146 63157 GATCCTGCACTG 1-10-1 MOE 860

147062

63207 63218 CACTGACGAGTC 1-10-1 MOE 841

147066

63211 63222 CCTGCACTGACG 1-10-1 MOE 851

147057

64054 64065 ATTTAATCCGAC 1-10-1 MOE 839

147036

64538 64549 CCCAGTTCCCAG 1-10-1 MOE 849

147037

64539 64550 GCCCAGTTCCCA 1-10-1 MOE 863

147037

64685 64696 GCCCAGTTCCCA 1-10-1 MOE 863

147066

64864 64875 CCTGCACTGACG 1-10-1 MOE 851

147067

64865 64876 TCCTGCACTGAC 1-10-1 MOE 876

147066

65010 65021 CCTGCACTGACG 1-10-1 MOE 851

147067

65011 65022 TCCTGCACTGAC 1-10-1 MOE 876

147045

65017 65028 TGTGGTCAAAAG 1-10-1 MOE 883

Nº ISIS

Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº

147045

65163 65174 TGTGGTCAAAAG 1-10-1 MOE 883

147046

65164 65175 CTGTGGTCAAAA 1-10-1 MOE 858

147068

65408 65419 ATCCTGCACTGA 1-10-1 MOE 838

147071

65411 65422 CTGATCCTGCAC 1-10-1 MOE 856

147069

65549 65560 GATCCTGCACTG 1-10-1 MOE 860

147068

65554 65565 ATCCTGCACTGA 1-10-1 MOE 838

147071

65557 65568 CTGATCCTGCAC 1-10-1 MOE 856

147029

67741 67752 CCCAGCCTTGTC 1-10-1 MOE 848

147030

67742 67753 TCCCAGCCTTGT 1-10-1 MOE 874

147031

67743 67754 TTCCCAGCCTTG 1-10-1 MOE 885

147028

67886 67897 CCAGCCTTGTCG 1-10-1 MOE 846

147029

67887 67898 CCCAGCCTTGTC 1-10-1 MOE 848

147030

67888 67899 TCCCAGCCTTGT 1-10-1 MOE 874

147031

67889 67900 TTCCCAGCCTTG 1-10-1 MOE 885

147043

68867 68878 TGGTCAAAAGGG 1-10-1 MOE 881

147044

68868 68879 GTGGTCAAAAGG 1-10-1 MOE 869

147045

68869 68880 TGTGGTCAAAAG 1-10-1 MOE 883

147043

69013 69024 TGGTCAAAAGGG 1-10-1 MOE 881

147044

69014 69025 GTGGTCAAAAGG 1-10-1 MOE 869

147045

69015 69026 TGTGGTCAAAAG 1-10-1 MOE 883

147046

69016 69027 CTGTGGTCAAAA 1-10-1 MOE 858

147071

69519 69530 CTGATCCTGCAC 1-10-1 MOE 856

147072

69520 69531 ACTGATCCTGCA 1-10-1 MOE 832

147073

69521 69532 CACTGATCCTGC 1-10-1 MOE 842

147071

69665 69676 CTGATCCTGCAC 1-10-1 MOE 856

147072

69666 69677 ACTGATCCTGCA 1-10-1 MOE 832

147073

69667 69678 CACTGATCCTGC 1-10-1 MOE 842

147074

69668 69679 CCACTGATCCTG 1-10-1 MOE 845

147066

69869 69880 CCTGCACTGACG 1-10-1 MOE 851

147066

70015 70026 CCTGCACTGACG 1-10-1 MOE 851

147023

70465 70476 CTTGTCGATCTC 1-10-1 MOE 859

147023

70611 70622 CTTGTCGATCTC 1-10-1 MOE 859

Nº ISIS

Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº

147062

70615 70626 CACTGACGAGTC 1-10-1 MOE 841

147063

70616 70627 GCACTGACGAGT 1-10-1 MOE 862

147064

70617 70628 TGCACTGACGAG 1-10-1 MOE 880

147065

70618 70629 CTGCACTGACGA 1-10-1 MOE 857

147066

70619 70630 CCTGCACTGACG 1-10-1 MOE 851

147063

70762 70773 GCACTGACGAGT 1-10-1 MOE 862

147064

70763 70774 TGCACTGACGAG 1-10-1 MOE 880

147065

70764 70775 CTGCACTGACGA 1-10-1 MOE 857

147066

70765 70776 CCTGCACTGACG 1-10-1 MOE 851

147072

70998 71009 ACTGATCCTGCA 1-10-1 MOE 832

147073

70999 71010 CACTGATCCTGC 1-10-1 MOE 842

147072

71144 71155 ACTGATCCTGCA 1-10-1 MOE 832

147073

71145 71156 CACTGATCCTGC 1-10-1 MOE 842

147074

71146 71157 CCACTGATCCTG 1-10-1 MOE 845

147037

71351 71362 GCCCAGTTCCCA 1-10-1 MOE 863

147038

71352 71363 CGCCCAGTTCCC 1-10-1 MOE 855

147039

71353 71364 CCGCCCAGTTCC 1-10-1 MOE 850

147037

71497 71508 GCCCAGTTCCCA 1-10-1 MOE 863

147038

71498 71509 CGCCCAGTTCCC 1-10-1 MOE. 855

147039

71499 71510 CCGCCCAGTTCC 1-10-1 MOE 850

147061

71641 71652 TGCAATTTAATC 1-10-1 MOE 879

147061

71787 71798 TGCAATTTAATC 1-10-1 MOE 879

Tabla 17: Compuestos antisentido cortos dirigidos a la SEC ID Nº 11 y que tiene 1 o 2 apareamientos erróneos

Nº ISIS

Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº

147022

177 188 TTGTCGATCTCC 1-10-1 MOE 886

147023

178 189 CTTGTCGATCTC 1-10-1 MOE 859

147020

196 207 GTCGATCTCCTC 1-10-1 MOE 868

147022

198 209 TTGTCGATCTCC 1-10-1 MOE 886

147024

200 211 CCTTGTCGATCT 1-10-1 MOE 853

147026

202 213 AGCCTTGTCGAT 1-10-1 MOE 835

147028

204 215 CCAGCCTTGTCG 1-10-1 MOE 846

Nº ISIS

Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº

147029

205 216 CCCAGCCTTGTC 1-10-1 MOE 848

147030

206 217 TCCCAGCCTTGT 1-10-1 MOE 874

147036

212 223 CCCAGTTCCCAG 1-10-1 MOE 849

147073

311 322 CACTGATCCTGC 1-10-1 MOE 842

147046

327 338 CTGTGGTCAAAA 1-10-1 MOE 858

147047

328 339 ACTGTGGTCAAA 1-10-1 MOE 833

147048

329 340 GACTGTGGTCAA 1-10-1 MOE 888

147049

330 341 CGACTGTGGTCA 1-10-1 MOE 854

147050

331 342 CCGACTGTGGTC 1-10-1 MOE 889

147051

332 343 TCCGACTGTGGT 1-10-1 MOE 875

147052

333 344 ATCCGACTGTGG 1-10-1 MOE 837

147053

334 345 AATCCGACTGTG 1-10-1 MOE 829

147054

335 346 TAATCCGACTGT 1-10-1 MOE 871

147055

336 347 TTAATCCGACTG 1-10-1 MOE 884

147056

337 348 TTTAATCCGACT 1-10-1 MOE 887

147057

338 349 ATTTAATCCGAC 1-10-1 MOE 839

147058

339 350 AATTTAATCCGA 1-10-1 MOE 830

147060

341 352 GCAATTTAATCC 1-10-1 MOE 861

147061

342 353 TGCAATTTAATC 1-10-1 MOE 879

147062

1024 1035 CACTGACGAGTC 1-10-1 MOE 841

147063

1025 1036 GCACTGACGAGT 1-10-1 MOE 862

147068

1030 1041 ATCCTGCACTGA 1-10-1 MOE 838

147071

1033 1044 CTGATCCTGCAC 1-10-1 MOE 856

147073

1035 1046 CACTGATCCTGC 1-10-1 MOE 842

147074

1036 1047 CCACTGATCCTG 1-10-1 MOE 845

147067

1091 1102 TCCTGCACTGAC 1-10-1 MOE 876

147024

1891 1902 CCTTGTCGATCT 1-10-1 MOE 853

147026

1893 1904 AGCCTTGTCGAT 1-10-1 MOE 835

147029

1896 1907 CCCAGCCTTGTC 1-10-1 MOE 848

147036

1903 1914 CCCAGTTCCCAG 1-10-1 MOE 849

147039

1906 1917 CCGCCCAGTTCC 1-10-1 MOE 850

147019

1994 2005 TCGATCTCCTCG 1-10-1 MOE 877

Nº ISIS

Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº

401385

2815 2828 CCCAGTGGGTTTGA 2-10-2 MOE 890

147033

5265 5276 AGTTCCCAGCCT 1-10-1 MOE 836

147033

5373 5384 AGTTCCCAGCCT 1-10-1 MOE 836

147060

7168 7179 GCAATTTAATCC 1-10-1 MOE 861

147053

10527 10538 AATCCGACTGTG 1-10-1 MOE 829

147053

10635 10646 AATCCGACTGTG 1-10-1 MOE 829

147070

11604 11615 TGATCCTGCACT 1-10-1 MOE 878

147071

11612 11623 CTGATCCTGCAC 1-10-1 MOE 856

147072

12294 12305 ACTGATCCTGCA 1-10-1 MOE 832

147072

12299 12310 ACTGATCCTGCA 1-10-1 MOE 832

147052

12938 12949 ATCCGACTGTGG 1-10-1 MOE 837

147052

13119 13130 ATCCGACTGTGG 1-10-1 MOE 837

147047

13158 13169 ACTGTGGTCAAA 1-10-1 MOE 833

147048

13159 13170 GACTGTGGTCAA 1-10-1 MOE 888

147049

13160 13171 CGACTGTGGTCA 1-10-1 MOE 854

147048

13340 13351 GACTGTGGTCAA 1-10-1 MOE 888

147049

13341 13352 CGACTGTGGTCA 1-10-1 MOE 854

147051

13343 13354 TCCGACTGTGGT 1-10-1 MOE 875

147061

13497 13508 TGCAATTTAATC 1-10-1 MOE 879

147069

15562 15573 GATCCTGCACTG 1-10-1 MOE 860

147068

15743 15754 ATCCTGCACTGA 1-10-1 MOE 838

147049

17181 17192 CGACTGTGGTCA 1-10-1 MOE 854

147049

17349 17360 CGACTGTGGTCA 1-10-1 MOE 854

147047

22438 22449 ACTGTGGTCAAA 1-10-1 MOE 833

147047

24322 24333 ACTGTGGTCAAA 1-10-1 MOE 833

147045

24488 24499 TGTGGTCAAAAG 1-10-1 MOE 883

147039

25064 25075 CCGCCCAGTTCC 1-10-1 MOE 850

147057

25508 25519 ATTTAATCCGAC 1-10-1 MOE 839

147057

25676 25687 ATTTAATCCGAC 1-10-1 MOE 839

147061

25680 25691 TGCAATTTAATC 1-10-1 MOE 879

147069

28731 28742 GATCCTGCACTG 1-10-1 MOE 860

147052

30132 30143 ATCCGACTGTGG 1-10-1 MOE 837

Nº ISIS

Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº

147052

30277 30288 ATCCGACTGTGG 1-10-1 MOE 837

147036

32085 32096 CCCAGTTCCCAG 1-10-1 MOE 849

147072

32520 32531 ACTGATCCTGCA 1-10-1 MOE 832

147071

33058 33069 CTGATCCTGCAC 1-10-1 MOE 856

147050

33125 33136 CCGACTGTGGTC 1-10-1 MOE 889

147069

33204 33215 GATCCTGCACTG 1-10-1 MOE 860

147050

33273 33284 CCGACTGTGGTC 1-10-1 MOE 889

147047

33319 33330 ACTGTGGTCAAA 1-10-1 MOE 833

147050

33322 33333 CCGACTGTGGTC 1-10-1 MOE 889

147052

33324 33335 ATCCGACTGTGG 1-10-1 MOE 837

147049

33469 33480 CGACTGTGGTCA 1-10-1 MOE 854

147050

33470 33481 CCGACTGTGGTC 1-10-1 MOE 889

147052

33472 33483 ATCCGACTGTGG 1-10-1 MOE 837

147047

33641 33652 ACTGTGGTCAAA 1-10-1 MOE 833

147047

33789 33800 ACTGTGGTCAAA 1-10-1 MOE 833

147059

35585 35596 CAATTTAATCCG 1-10-1 MOE 840

147021

36241 36252 TGTCGATCTCCT 1-10-1 MOE 882

147073

37633 37644 CACTGATCCTGC 1-10-1 MOE 842

147033

42529 42540 AGTTCCCAGCCT 1-10-1 MOE 836

147050

45401 45412 CCGACTGTGGTC 1-10-1 MOE 889

147050

45549 45560 CCGACTGTGGTC 1-10-1 MOE 889

147074

46125 46136 CCACTGATCCTG 1-10-1 MOE 845

147057

46313 46324 ATTTAATCCGAC 1-10-1 MOE 839

147058

46462 46473 AATTTAATCCGA 1-10-1 MOE 830

147058

47413 47424 AATTTAATCCGA 1-10-1 MOE 830

147058

47561 47572 AATTTAATCCGA 1-10-1 MOE 830

147073

48221 48232 CACTGATCCTGC 1-10-1 MOE 842

147073

48369 48380 CACTGATCCTGC 1-10-1 MOE 842

147028

48567 48578 CCAGCCTTGTCG 1-10-1 MOE 846

147068

49199 49210 ATCCTGCACTGA 1-10-1 MOE 838

147036

50273 50284 CCCAGTTCCCAG 1-10-1 MOE 849

147040

53929 53940 GCCGCCCAGTTC 1-10-1 MOE 864

Nº ISIS

Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº

147047

54769 54780 ACTGTGGTCAAA 1-10-1 MOE 833

147048

54770 54781 GACTGTGGTCAA 1-10-1 MOE 888

147047

54915 54926 ACTGTGGTCAAA 1-10-1 MOE 833

147048

54916 54927 GACTGTGGTCAA 1-10-1 MOE 888

147019

55828 55839 TCGATCTCCTCG 1-10-1 MOE 877

147047

56268 56279 ACTGTGGTCAAA 1-10-1 MOE 833

147048

56269 56280 GACTGTGGTCAA 1-10-1 MOE 888

147049

56270 56281 CGACTGTGGTCA 1-10-1 MOE 854

147050

56271 56282 CCGACTGTGGTC 1-10-1 MOE 889

147051

56272 56283 TCCGACTGTGGT 1-10-1 MOE 875

147052

56273 56284 ATCCGACTGTGG 1-10-1 MOE 837

147053

56274 56285 AATCCGACTGTG 1-10-1 MOE 829

147056

56277 56288 TTTAATCCGACT 1-10-1 MOE 887

147057

56278 56289 ATTTAATCCGAC 1-10-1 MOE 839

147047

56414 56425 ACTGTGGTCAAA 1-10-1 MOE 833

147048

56415 56426 GACTGTGGTCAA 1-10-1 MOE 888

147049

56416 56427 CGACTGTGGTCA 1-10-1 MOE 854

147050

56417 56428 CCGACTGTGGTC 1-10-1 MOE 889

147052

56419 56430 ATCCGACTGTGG 1-10-1 MOE 837

147057

56424 56435 ATTTAATCCGAC 1-10-1 MOE 839

147058

56425 56436 AATTTAATCCGA 1-10-1 MOE 830

147059

56426 56437 CAATTTAATCCG 1-10-1 MOE 840

147060

56427 56438 GCAATTTAATCC 1-10-1 MOE 861

147046

57119 57130 CTGTGGTCAAAA 1-10-1 MOE 858

147071

58174 58185 CTGATCCTGCAC 1-10-1 MOE 856

147071

61130 61141 CTGATCCTGCAC 1-10-1 MOE 856

147034

61276 61287 CAGTTCCCAGCC 1-10-1 MOE 844

147071

61309 61320 CTGATCCTGCAC 1-10-1 MOE 856

147039

61427 61438 CCGCCCAGTTCC 1-10-1 MOE 850

147071

61455 61466 CTGATCCTGCAC 1-10-1 MOE 856

147073

62003 62014 CACTGATCCTGC 1-10-1 MOE 842

147062

63061 63072 CACTGACGAGTC 1-10-1 MOE 841

Nº ISIS

Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº

147068

63213 63224 ATCCTGCACTGA 1-10-1 MOE 838

147069

63292 63303 GATCCTGCACTG 1-10-1 MOE 860

147057

64054 64065 ATTTAATCCGAC 1-10-1 MOE 839

147057

64200 64211 ATTTAATCCGAC 1-10-1 MOE 839

147070

64427 64438 TGATCCTGCACT 1-10-1 MOE 878

147070

64573 64584 TGATCCTGCACT 1-10-1 MOE 878

147036

64684 64695 CCCAGTTCCCAG 1-10-1 MOE 849

147046

65018 65029 CTGTGGTCAAAA 1-10-1 MOE 858

147071

65557 65568 CTGATCCTGCAC 1-10-1 MOE 856

147069

65695 65706 GATCCTGCACTG 1-10-1 MOE 860

147047

66163 66174 ACTGTGGTCAAA 1-10-1 MOE 833

147047

66309 66320 ACTGTGGTCAAA 1-10-1 MOE 833

147028

67740 67751 CCAGCCTTGTCG 1-10-1 MOE 846

147046

68870 68881 CTGTGGTCAAAA 1-10-1 MOE 858

147047

68871 68882 ACTGTGGTCAAA 1-10-1 MOE 833

147048

68872 68883 GACTGTGGTCAA 1-10-1 MOE 888

147049

68873 68884 CGACTGTGGTCA 1-10-1 MOE 854

147047

69017 69028 ACTGTGGTCAAA 1-10-1 MOE 833

147048

69018 69029 GACTGTGGTCAA 1-10-1 MOE 888

147049

69019 69030 CGACTGTGGTCA 1-10-1 MOE 854

147071

69519 69530 CTGATCCTGCAC 1-10-1 MOE 856

147073

69521 69532 CACTGATCCTGC 1-10-1 MOE 842

147071

69665 69676 CTGATCCTGCAC 1-10-1 MOE 856

147072

69666 69677 ACTGATCCTGCA 1-10-1 MOE 832

147024

70466 70477 CCTTGTCGATCT 1-10-1 MOE 853

147024

70612 70623 CCTTGTCGATCT 1-10-1 MOE 853

147062

70761 70772 CACTGACGAGTC 1-10-1 MOE 841

147072

70998 71009 ACTGATCCTGCA 1-10-1 MOE 832

147073

70999 71010 CACTGATCCTGC 1-10-1 MOE 842

147072

71144 71155 ACTGATCCTGCA 1-10-1 MOE 832

147073

71145 71156 CACTGATCCTGC 1-10-1 MOE 842

147048

71366 71377 GACTGTGGTCAA 1-10-1 MOE 888

Nº ISIS

Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº

147048

71512 71523 GACTGTGGTCAA 1-10-1 MOE 888

Tabla 18: Compuestos antisentido cortos dirigidos a la SEC ID Nº 12

Nº ISIS

Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº

398163

20 31 ATGTCAACCGGC 1-10-1 MOE 908

384545

23 34 CAAGTAGGATGT 1-10-1 MOE 951

147705

159 170 CGGTTTTTGTTC 1-10-1 MOE 1002

147703

245 256 TGGCTTCATGTC 1-10-1 MOE 971

398090

283 296 TTGTTCTTAGGAAG 2-10-2 MOE 972

147704

285 296 TTGTTCTTAGGA 1-10-1 MOE 1012

147705

291 302 CGGTTTTTGTTC 1-10-1 MOE 1002

147709

311 322 CCATTTTTATCA 1-10-1 MOE 978

147733

349 360 TTCTTGATGTCC 1-10-1 MOE 891

147707

360 371 TAGTCATTATCT 1-10-1 MOE 977

147708

366 377 TTGATATAGTCA 1-10-1 MOE 997

390030

381 392 TTTATAAAACTG 1-10-1 MOE 1074

147709

386 397 CCATTTTTATCA 1-10-1 MOE 978

147081

393 404 GCTCCTTCCACT 1-10-1 MOE 1006

398091

393 406 GGGCTTCTTCCATT 2-10-2 MOE 979

398166

395 406 GGGCTTCTTCCA 1-10-1 MOE 1070

147709

418 429 CCATTTTTATCA 1-10-1 MOE 978

147711

425 436 AAGGGCCCTGGG 1-10-1 MOE 1040

147712

461 472 ACACCATCTCCC 1-10-1 MOE 1005

147713

466 477 CTCCCACACCAT 1-10-1 MOE 985

147714

471 482 TTCTGCTCCCAC 1-10-1 MOE 986

147715

496 507 GTTGAGCATGAC 1-10-1 MOE 1077

147716

521 532 TTAACGAGCCTT 1-10-1 MOE 949

147717

574 585 ATCTTCAGAGAT 1-10-1 MOE 996

147717

607 618 ATCTTCAGAGAT 1-10-1 MOE 996

147708

612 623 TTGATATAGTCA 1-10-1 MOE 997

147718

621 632 TAATATGACTTG 1-10-1 MOE 998

147746

625 636 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073

Nº ISIS

Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº

398167

704 715 CAGGCCATGTGG 1-10-1 MOE 1059

398092

705 718 AGTCAGGCCATGTG 2-10-2 MOE 1060

147723

715 726 GACTCCAAAGTC 1-10-1 MOE 892

398093

758 771 TCGGACTTTGAAAA 2-10-2 MOE 1009

398168

760 771 TCGGACTTTGAA 1-10-1 MOE 1008

147738

780 791 TGGGTGGCCGGG 1-10-1 MOE 1069

398094

848 861 ATCAGCCAGACAGA 2-10-2 MOE 1010

398169

849 860 TCAGCCAGACAG 1-10-1 MOE 909

398164

873 884 TTGTCGATCTGC 1-10-1 MOE 1014

147735

973 984 GGAGAAGCGCAG 1-10-1 MOE 1016

147737

984 995 ACAGCCAGGTAG 1-10-1 MOE 1067

368369

1025 1040 TCCTGCACTGACGAGT 3-10-3 MOE 893

368372

1031 1046 CACTGATCCTGCACTG 3-10-3 MOE 894

368353

1033 1046 CACTGATCCTGCAC 2-10-2 MOE 1007

368354

1035 1048 TCCACTGATCCTGC 2-10-2 MOE 1024

368388

1035 1050 CTTCCACTGATCCTTA 3-10-3 MOE 895

368355

1036 1049 TTCCACTGATCCTG 2-10-2 MOE 1025

368356

1037 1050 CTTCCACTGATCCT 2-10-2 MOE 1027

368376

1037 1052 TCCTTCCACTGATCCT 3-10-3 MOE 1028

147076

1038 1049 TTCCACTGATCC 1-10-1 MOE 1029

368357

1038 1051 CCTTCCACTGATCC 2-10-2 MOE 1046

147077

1039 1050 CTTCCACTGATC 1-10-1 MOE 1047

368358

1039 1052 TCCTTCCACTGATC 2-10-2 MOE 1031

368378

1039 1054 GCTCCTTCCACTGATC 3-10-3 MOE 1032

368359

1041 1054 GCTCCTTCCACTGA 2-10-2 MOE 1033

147080

1042 1053 CTCCTTCCACTG 1-10-1 MOE 1021

147081

1043 1054 GCTCCTTCCACT 1-10-1 MOE 1006

368360

1043 1056 AAGCTCCTTCCACT 2-10-2 MOE 1035

368380

1043 1058 GAAAGCTCCTTCCACT 3-10-3 MOE 896

147082

1044 1055 AGCTCCTTCCAC 1-10-1 MOE 1036

368381

1045 1060 GGGAAAGCTCCTTCCA 3-10-3 MOE 1037

147739

1107 1118 CGTTTGGGTGGC 1-10-1 MOE 1023

Nº ISIS

Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº

147741

1165 1176 CACCCACTGGTG 1-10-1 MOE 1055

398097

1194 1207 GGCAGTCTTTATCC 2-10-2 MOE 897

147742

1273 1284 AACTTCAGTGTC 1-10-1 MOE 1041

147743

1388 1399 AGGGCTTCCAGT 1-10-1 MOE 1042

147744

1392 1403 AGGAAGGGCTTC 1-10-1 MOE 1043

147745

1398 1409 TTGACCAGGAAG 1-10-1 MOE 1058

398157

1455 1468 GGAAACATACCCTG 2-10-2 MOE 1045

398167

1475 1486 CAGGCCATGTGG 1-10-1 MOE 1059

398092

1476 1489 AGTCAGGCCATGTG 2-10-2 MOE 1060

368357

1596 1609 CCTTCCACTGATCC 2-10-2 MOE 1046

398160

1691 1704 GAATAGGTTAAGGC 2-10-2 MOE 1048

398163

1711 1722 ATGTCAACCGGC 1-10-1 MOE 908

147746

1750 1761 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073

389949

1777 1788 GCGCGAGCCCGA 1-10-1 MOE 1061

398161

1790 1803 AACAATGTGTTGTA 2-10-2 MOE 1049

147746

1799 1810 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073

398163

1819 1830 ATGTCAACCGGC 1-10-1 MOE 908

389950

1848 1859 CCCTGAAGGTTC 1-10-1 MOE 1063

398164

1889 1900 TTGTCGATCTGC 1-10-1 MOE 1014

147702

1917 1928 CTGGTAAATAGC 1-10-1 MOE 898

147088

1971 1982 CCCTCTACACCA 1-10-1 MOE 1050

398102

2003 2016 CTACCTGAGGATTT 2-10-2 MOE 899

398103

2010 2023 CCCAGTACTACCTG 2-10-2 MOE 900

147737

2386 2397 ACAGCCAGGTAG 1-10-1 MOE 1067

398095

2407 2420 CATCAGCAAGAGGC 2-10-2 MOE 1011

398106

2441 2454 TGGAAAACTGCACC 2-10-2 MOE 1068

147745

2497 2508 TTGACCAGGAAG 1-10-1 MOE 1058

147712

2499 2510 ACACCATCTCCC 1-10-1 MOE 1005

147712

2607 2618 ACACCATCTCCC 1-10-1 MOE 1005

147745

2689 2700 TTGACCAGGAAG 1-10-1 MOE 1058

398167

2706 2717 CAGGCCATGTGG 1-10-1 MOE 1059

398092

2707 2720 AGTCAGGCCATGTG 2-10-2 MOE 1060

Nº ISIS

Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº

398166

2966 2977 GGGCTTCTTCCA 1-10-1 MOE 1070

147091

2992 3003 GTTCCCTCTACA 1-10-1 MOE 1004

147092

2993 3004 TGTTCCCTCTAC 1-10-1 MOE 901

389949

3008 3019 GCGCGAGCCCGA 1-10-1 MOE 1061

147087

3149 3160 CCTCTACACCAG 1-10-1 MOE 982

147088

3150 3161 CCCTCTACACCA 1-10-1 MOE 1050

398113

3160 3173 AGGAGGTTAAACCA 2-10-2 MOE 905

147087

3257 3268 CCTCTACACCAG 1-10-1 MOE 982

147088

3258 3269 CCCTCTACACCA 1-10-1 MOE 1050

147737

3591 3602 ACAGCCAGGTAG 1-10-1 MOE 1067

147737

3617 3628 ACAGCCAGGTAG 1-10-1 MOE 1067

147079

3637 3648 TCCTTCCACTGA 1-10-1 MOE 1001

147080

3638 3649 CTCCTTCCACTG 1-10-1 MOE 1021

398095

3638 3651 CATCAGCAAGAGGC 2-10-2 MOE 1011

398106

3672 3685 TGGAAAACTGCACC 2-10-2 MOE 1068

398107

3678 3691 TATTCCTGGAAAAC 2-10-2 MOE 902

147691

3806 3817 GAGGTGGGAAAA 1-10-1 MOE 966

147683

3848 3859 GCTTACGATTGT 1-10-1 MOE 922

147738

3853 3864 TGGGTGGCCGGG 1-10-1 MOE 1069

398167

3926 3937 CAGGCCATGTGG 1-10-1 MOE 1059

398109

3945 3958 CAAGAAGTGTGGTT 2-10-2 MOE 903

398167

4034 4045 CAGGCCATGTGG 1-10-1 MOE 1059

398110

4083 4096 GTTCCCTTTGCAGG 2-10-2 MOE 952

398111

4168 4181 GTGAAAATGCTGGC 2-10-2 MOE 904

147706

4238 4249 GCTGACATCTCG 1-10-1 MOE 1071

398112

4282 4295 CAGCCTGGCACCTA 2-10-2 MOE 1072

147746

4315 4326 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073

398113

4391 4404 AGGAGGTTAAACCA 2-10-2 MOE 905

398115

4484 4497 AGTAAATATTGGCT 2-10-2 MOE 1076

390030

4491 4502 TTTATAAAACTG 1-10-1 MOE 1074

390030

4537 4548 TTTATAAAACTG 1-10-1 MOE 1074

147703

5034 5045 TGGCTTCATGTC 1-10-1 MOE 971

Nº ISIS

Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº

147684

5035 5046 ACCCAGTCAGGG 1-10-1 MOE 964

398125

5075 5088 CAGTAAGGAATTTT 2-10-2 MOE 913

147696

5083 5094 TGGATGATTGGC 1-10-1 MOE 906

147684

5143 5154 ACCCAGTCAGGG 1-10-1 MOE 964

147712

5366 5377 ACACCATCTCCC 1-10-1 MOE 1005

147714

5416 5427 TTCTGCTCCCAC 1-10-1 MOE 986

398128

5443 5456 CTAAATTTAGTTCA 2-10-2 MOE 911

147712

5474 5485 ACACCATCTCCC 1-10-1 MOE 1005

147746

5498 5509 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073

147714

5524 5535 TTCTGCTCCCAC 1-10-1 MOE 986

147736

5600 5611 AGGTAGGAGAAG 1-10-1 MOE 963

147085

5762 5773 TCTACACCAGGT 1-10-1 MOE 961

147679

5825 5836 CAAAAGGATCCC 1-10-1 MOE 907

390030

6803 6814 TTTATAAAACTG 1-10-1 MOE 1074

398142

6885 6898 CCAGCACACTGGAA 2-10-2 MOE 923

398142

6994 7007 CCAGCACACTGGAA 2-10-2 MOE 923

398166

7306 7317 GGGCTTCTTCCA 1-10-1 MOE 1070

147684

7551 7562 ACCCAGTCAGGG 1-10-1 MOE 964

147085

8308 8319 TCTACACCAGGT 1-10-1 MOE 961

147085

8416 8427 TCTACACCAGGT 1-10-1 MOE 961

398163

8473 8484 ATGTCAACCGGC 1-10-1 MOE 908

147718

8523 8534 TAATATGACTTG 1-10-1 MOE 998

147718

8631 8642 TAATATGACTTG 1-10-1 MOE 998

147691

8806 8817 GAGGTGGGAAAA 1-10-1 MOE 966

147728

8835 8846 GCCAGACAGAAG 1-10-1 MOE 1013

147728

8943 8954 GCCAGACAGAAG 1-10-1 MOE 1013

398169

8946 8957 TCAGCCAGACAG 1-10-1 MOE 909

147742

9060 9071 AACTTCAGTGTC 1-10-1 MOE 1041

404136

9162 9175 TAAGTGTCCCTTTG 2-10-2 MOE 910

147746

9963 9974 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073

147746

9966 9977 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073

147746

9969 9980 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073

Nº ISIS

Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº

147746

9991 10002 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073

147746

10071 10082 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073

147746

10074 10085 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073

147746

10077 10088 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073

390030

10170 10181 TTTATAAAACTG 1-10-1 MOE 1074

147084

10220 10231 CTACACCAGGTC 1-10-1 MOE 993

390030

10278 10289 TTTATAAAACTG 1-10-1 MOE 1074

147085

10329 10340 TCTACACCAGGT 1-10-1 MOE 961

147711

10684 10695 AAGGGCCCTGGG 1-10-1 MOE 1040

147711

10792 10803 AAGGGCCCTGGG 1-10-1 MOE 1040

398128

11333 11346 CTAAATTTAGTTCA 2-10-2 MOE 911

147707

11960 11971 TAGTCATTATCT 1-10-1 MOE 977

147707

11965 11976 TAGTCATTATCT 1-10-1 MOE 977

147090

12013 12024 TTCCCTCTACAC 1-10-1 MOE 955

398096

12146 12159 GGAGAAGCGCAGCT 2-10-2 MOE 1015

398166

12214 12225 GGGCTTCTTCCA 1-10-1 MOE 1070

398135

12308 12321 GACTACATTTTACA 2-10-2 MOE 912

147741

12389 12400 CACCCACTGGTG 1-10-1 MOE 1055

398125

12431 12444 CAGTAAGGAATTTT 2-10-2 MOE 913

147714

12585 12596 TTGTGCTCCCAC 1-10-1 MOE 986

147718

12594 12605 TAATATGACTTG 1-10-1 MOE 998

398125

12612 12625 CAGTAAGGAATTTT 2-10-2 MOE 913

147737

12803 12814 ACAGCCAGGTAG 1-10-1 MOE 1067

147746

12876 12887 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073

147691

12900 12911 GAGGTGGGAAAA 1-10-1 MOE 966

398137

13111 13124 TGTGTCCCTCAGTC 2-10-2 MOE 914

398138

13254 13267 AACATCAAGCTTGA 2-10-2 MOE 931

398137

13292 13305 TGTGTCCCTCAGTC 2-10-2 MOE 914

398138

13435 13448 AACATCAAGCTTGA 2-10-2 MOE 931

389764

14020 14031 CTGCAACATGAT 1-9-2 MOE 1018

389948

14067 14078 CCGTTGGACCCC 1-10-1 MOE 915

389948

14248 14259 CCGTTGGACCCC 1-10-1 MOE 915

Nº ISIS

Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº

147738

14279 14290 TGGGTGGCCGGG 1-10-1 MOE 1069

147698

14572 14583 CCCGCCACCACC 1-10-1 MOE 928

147717

14750 14761 ATCTTCAGAGAT 1-10-1 MOE 996

147717

14932 14943 ATCTTCAGAGAT 1-10-1 MOE 996

398167

15374 15385 CAGGCCATGTGG 1-10-1 MOE 1059

147736

16444 16455 AGGTAGGAGAAG 1-10-1 MOE 963

147746

16510 16521 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073

147738

16590 16601 TGGGTGGCCGGG 1-10-1 MOE 1069

147746

16676 16687 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073

398167

16797 16808 CAGGCCATGTGG 1-10-1 MOE 1059

398144

16911 16924 GACAGCTTCTATAA 2-10-2 MOE 916

389764

17096 17107 CTGCAACATGAT 1-9-2 MOE 1018

147709

17238 17249 CCATTTTTATCA 1-10-1 MOE 978

147709

17406 17417 CCATTTTTATCA 1-10-1 MOE 978

147695

17466 17477 TCATTCCCCACT 1-10-1 MOE 984

147746

17497 17508 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073

147088

17539 17550 CCCTCTACACCA 1-10-1 MOE 1050

147711

17808 17819 AAGGGCCCTGGG 1-10-1 MOE 1040

147711

17976 17987 AAGGGCCCTGGG 1-10-1 MOE 1040

398139

18049 18062 AGTGACTGACCACA 2-10-2 MOE 917

398139

18217 18230 AGTGACTGACCACA 2-10-2 MOE 917

398140

18596 18609 GTAGCATAGAGCCT 2-10-2 MOE 918

398140

18764 18777 GTAGCATAGAGCCT 2-10-2 MOE 918

398167

18927 18938 CAGGCCATGTGG 1-14-1 MOE 1059

398141

18947 18960 CAGATCTTGTCAAG 2-10-2 MOE 919

398167

19095 19106 CAGGCCATGTGG 1-10-1 MOE 1059

398141

19115 19128 CAGATCTTGTCAAG 2-10-2 MOE 919

147746

19207 19218 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073

147711

19508 19519 AAGGGCCCTGGG 1-10-1 MOE 1040

147729

19554 19565 GTAAGAGGCAGG 1-10-1 MOE 920

147718

19617 19628 TAATATGACTTG 1-10-1 MOE 998

390030

19618 19629 TTTATAAAACTG 1-10-1 MOE 1074

Nº ISIS

Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº

147701

19671 19682 CCATGGCGGGAC 1-10-1 MOE 921

147711

19676 19687 AAGGGCCCTGGG 1-10-1 MOE 1040

147718

19785 19796 TAATATGACTTG 1-10-1 MOE 998

147079

20515 20526 TCCTTCCACTGA 1-10-1 MOE 1001

389764

20620 20631 CTGCAACATGAT 1-9-2 MOE 1018

398142

20653 20666 CCAGCACACTGGAA 2-10-2 MOE 923

147078

20682 20693 CCTTCCACTGAT 1-10-1 MOE 1044

147079

20683 20694 TCCTTCCACTGA 1-10-1 MOE 1001

147080

20704 20715 CTCCTTCCACTG 1-10-1 MOE 1021

147081

20705 20716 GCTCCTTCCACT 1-10-1 MOE 1006

389965

20788 20799 CTGCAACATGAT 1-10-1 MOE 1018

147746

20870 20881 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073

147746

21038 21049 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073

147717

21080 21091 ATCTTCAGAGAT 1-10-1 MOE 996

147076

21222 21233 TTCCACTGATCC 1-10-1 MOE 1029

398094

21441 21454 ATCAGCCAGACAGA 2-10-2 MOE 1010

147746

21633 21644 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073

147738

21884 21895 TGGGTGGCCGGG 1-10-1 MOE 1069

147683

21939 21950 GCTTACGATTGT 1-10-1 MOE 922

147743

22213 22224 AGGGCTTCCAGT 1-10-1 MOE 1042

147736

22759 22770 AGGTAGGAGAAG 1-10-1 MOE 963

147736

22927 22938 AGGTAGGAGAAG 1-10-1 MOE 963

398142

23008 23021 CCAGCACACTGGAA 2-10-2 MOE 923

398147

23784 23797 CTACAGGACAATAC 2-10-2 MOE 957

398147

23952 23965 CTACAGGACAATAC 2-10-2 MOE 957

147713

24434 24445 CTCCCACACCAT 1-10-1 MOE 985

389965

24543 24554 CTGCAACATGAT 1-10-1 MOE 1018

147713

24602 24613 CTCCCACACCAT 1-10-1 MOE 985

389965

24711 24722 CTGCAACATGAT 1-10-1 MOE 1018

147746

25384 25395 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073

398143

25505 25518 GTCAGTCCCAGCTA 2-10-2 MOE 924

147691

25610 25621 GAGGTGGGAAAA 1-10-1 MOE 966

Nº ISIS

Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº

398130

25672 25685 TTAGTATGACAGCT 2-10-2 MOE 925

147746

25810 25821 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073

147746

25978 25989 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073

147746

26172 26183 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073

398151

26718 26731 TCAGTGTAGGAAGA 2-10-2 MOE 926

147728

26917 26928 GCCAGACAGAAG 1-10-1 MOE 1013

398152

27708 27721 TGAATATACAGATG 2-10-2 MOE 927

147698

28629 28640 CCCGCCACCACC 1-10-1 MOE 928

389965

28714 28725 CTGCAACATGAT 1-10-1 MOE 1018

389764

28714 28725 CTGCAACATGAT 1-9-2 MOE 1018

389764

28861 28872 CTGCAACATGAT 1-9-2 MOE 1018

390030

29945 29956 TTTATAAAACTG 1-10-1 MOE 1074

147744

30654 30665 AGGAAGGGCTTC 1-10-1 MOE 1043

147093

30836 30847 TTGTTCCCTCTA 1-10-1 MOE 929

147746

30957 30968 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073

147746

31105 31116 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073

390030

31477 31488 TTTATAAAACTG 1-10-1 MOE 1074

384545

31829 31840 CAAGTAGGATGT 1-10-1 MOE 951

384545

31977 31988 CAAGTAGGATGT 1-10-1 MOE 951

401382

32094 32107 TCTACCTGAGTCCA 2-10-2 MOE 930

147089

32387 32398 TCCCTCTACACC 1-10-1 MOE 956

389950

32949 32960 CCCTGAAGGTTC 1-10-1 MOE 1063

398165

33002 33013 GTTCTTAGGAAG 1-10-1 MOE 968

147081

33073 33084 GCTCCTTCCACT 1-10-1 MOE 1006

147082

33074 33085 AGCTCCTTCCAC 1-10-1 MOE 1036

389950

33097 33108 CCCTGAAGGTTC 1-10-1 MOE 1063

147736

33160 33171 AGGTAGGAGAAG 1-10-1 MOE 963

147081

33221 33232 GCTCCTTCCACT 1-10-1 MOE 1006

368360

33221 33234 AAGCTCCTTCCACT 2-10-2 MOE 1035

147082

33222 33233 AGCTCCTTCCAC 1-10-1 MOE 1036

398138

33244 33257 AACATCAAGCTTGA 2-10-2 MOE 931

147746

33250 33261 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073

Nº ISIS

Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº

398138

33392 33405 AACATCAAGCTTGA 2-10-2 MOE 931

401383

33588 33601 GATCACCTTCAGAG 2-10-2 MOE 932

147746

33886 33897 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073

147746

34606 34617 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073

398165

34704 34715 GTTCTTAGGAAG 1-10-1 MOE 968

147717

34745 34756 ATCTTCAGAGAT 1-10-1 MOE 996

147746

34754 34765 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073

398165

34852 34863 GTTCTTAGGAAG 1-10-1 MOE 968

147717

34893 34904 ATCTTCAGAGAT 1-10-1 MOE 996

401384

34905 34918 TGAACACATCACTA 2-10-2 MOE 933

147738

35391 35402 TGGGTGGCCGGG 1-10-1 MOE 1069

147736

35396 35407 AGGTAGGAGAAG 1-10-1 MOE 963

147738

35539 35550 TGGGTGGCCGGG 1-10-1 MOE 1069

147691

35554 35565 GAGGTGGGAAAA 1-10-1 MOE 966

147691

35702 35713 GAGGTGGGAAAA 1-10-1 MOE 966

147746

35814 35825 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073

401385

36109 36122 CCCAGTGGGTTTGA 2-10-2 MOE 890

147691

36360 36371 GAGGTGGGAAAA 1-10-1 MOE 966

147746

36416 36427 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073

147731

36620 36631 TTTCCTCTTGTC 1-10-1 MOE 934

147714

37881 37892 TTCTGCTCCCAC 1-10-1 MOE 986

147714

38029 38040 TTCTGCTCCCAC 1-10-1 MOE 986

147681

38512 38523 ATGTCATTAAAC 1-10-1 MOE 965

401386

38516 38529 TAATTGATGTCAAT 2-10-2 MOE 935

401387

38518 38531 AGTAATTGATGTCA 2-10-2 MOE 936

401388

38520 38533 ACAGTAATTGATGT 2-10-2 MOE 937

401389

38522 38535 TTACAGTAATTGAT 2-10-2 MOE 938

401390

38524 38537 ACTTACAGTAATTG 2-10-2 MOE 939

401391

38526 38539 AGACTTACAGTAAT 2-10-2 MOE 940

401392

38528 38541 TCAGACTTACAGTA 2-10-2 MOE 941

401393

38530 38543 AATCAGACTTACAG 2-10-2 MOE 942

401394

38532 38545 TGAATCAGACTTAC 2-10-2 MOE 943

Nº ISIS

Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº

401395

38534 38547 AATGAATCAGACTT 2-10-2 MOE 944

147738

38909 38920 TGGGTGGCCGGG 1-10-1 MOE 1069

147738

39057 39068 TGGGTGGCCGGG 1-10-1 MOE 1069

390030

39249 39260 TTTATAAAACTG 1-10-1 MOE 1074

390030

39397 39408 TTTATAAAACTG 1-10-1 MOE 1074

401396

39488 39501 TGCAGGATGTTGAG 2-10-2 MOE 945

147717

39545 39556 ATCTTCAGAGAT 1-10-1 MOE 996

147746

39641 39652 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073

147717

39693 39704 ATCTTCAGAGAT 1-10-1 MOE 996

147746

39729 39740 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073

147746

39877 39888 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073

147746

40185 40196 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073

147746

40478 40489 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073

398166

40589 40600 GGGCTTCTTCCA 1-10-1 MOE 1070

147735

40662 40673 GGAGAAGCGCAG 1-10-1 MOE 1016

147746

40706 40717 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073

398166

40737 40748 GGGCTTCTTCCA 1-10-1 MOE 1070

147746

40854 40865 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073

401397

41012 41025 CTGGTCAGCATTGA 2-10-2 MOE 946

147718

41070 41081 TAATATGACTTG 1-10-1 MOE 998

147718

41218 41229 TAATATGACTTG 1-10-1 MOE 998

147717

41221 41232 ATCTTCAGAGAT 1-10-1 MOE 996

147717

41369 41380 ATCTTCAGAGAT 1-10-1 MOE 996

147717

41599 41610 ATCTTCAGAGAT 1-10-1 MOE 996

147717

41747 41758 ATCTTCAGAGAT 1-10-1 MOE 996

401398

41768 41781 CAAAGTCCCTTAGC 2-10-2 MOE 947

390030

42056 42067 TTTATAAAACTG 1-10-1 MOE 1074

398153

42157 42170 ATTTCTCTTACAGG 2-10-2 MOE 948

398153

42305 42318 ATTTCTCTTACAGG 2-10-2 MOE 948

147710

42691 42702 TATAGCTCCTCT 1-10-1 MOE 994

147079

43322 43333 TCCTTCCACTGA 1-10-1 MOE 1001

147080

43323 43334 CTCCTTCCACTG 1-10-1 MOE 1021

Nº ISIS

Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº

147716

43477 43488 TTAACGAGCCTT 1-10-1 MOE 949

147746

43992 44003 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073

147736

44137 44148 AGGTAGGAGAAG 1-10-1 MOE 963

384545

44242 44253 CAAGTAGGATGT 1-10-1 MOE 951

147687

44354 44365 CGACACGGGAAC 1-10-1 MOE 950

384545

44390 44401 CAAGTAGGATGT 1-10-1 MOE 951

398110

44713 44726 GTTCCCTTTGCAGG 2-10-2 MOE 952

147705

45092 45103 CGGTTTTTGTTC 1-10-1 MOE 1002

147705

45240 45251 CGGTTTTTGTTC 1-10-1 MOE 1002

147074

45977 45988 CCACTGATCCTG 1-10-1 MOE 845

147075

45978 45989 TCCACTGATCCT 1-10-1 MOE 1026

147076

45979 45990 TTCCACTGATCC 1-10-1 MOE 1029

147076

46127 46138 TTCCACTGATCC 1-10-1 MOE 1029

401399

46247 46260 ATTAGCCATATCTC 2-10-2 MOE 953

147705

46555 46566 CGGTTTTTGTTC 1-10-1 MOE 1002

147714

46685 46696 TTCTGCTCCCAC 1-10-1 MOE 986

147705

46703 46714 CGGTTTTTGTTC 1-10-1 MOE 1002

390030

46859 46870 TTTATAAAACTG 1-10-1 MOE 1074

390030

46933 46944 TTTATAAAACTG 1-10-1 MOE 1074

147681

46984 46995 ATGTCATTAAAC 1-10-1 MOE 965

390030

47007 47018 TTTATAAAACTG 1-10-1 MOE 1074

147746

47023 47034 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073

390030

47081 47092 TTTATAAAACTG 1-10-1 MOE 1074

147681

47132 47143 ATGTCATTAAAC 1-10-1 MOE 965

147746

47171 47182 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073

401400

47411 47424 AGCATTCAGCAGTG 2-10-2 MOE 954

147746

47461 47472 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073

147086

47608 47619 CTCTACACCAGG 1-10-1 MOE 969

147087

47609 47620 CCTCTACACCAG 1-10-1 MOE 982

147088

47610 47621 CCCTCTACACCA 1-10-1 MOE 1050

147090

47612 47623 TTCCCTCTACAC 1-10-1 MOE 955

147691

47729 47740 GAGGTGGGAAAA 1-10-1 MOE 966

Nº ISIS

Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº

147086

47756 47767 CTCTACACCAGG 1-10-1 MOE 969

147088

47758 47769 CCCTCTACACCA 1-10-1 MOE 1050

147089

47759 47770 TCCCTCTACACC 1-10-1 MOE 956

390030

47847 47858 TTTATAAAACTG 1-10-1 MOE 1074

390030

47995 48006 TTTATAAAACTG 1-10-1 MOE 1074

147691

48393 48404 GAGGTGGGAAAA 1-10-1 MOE 966

398147

48887 48900 CTACAGGACAATAC 2-10-2 MOE 957

147706

49133 49144 GCTGACATCTCG 1-10-1 MOE 1071

147706

49281 49292 GCTGACATCTCG 1-10-1 MOE 1071

398168

49742 49753 TCGGACTTTGAA 1-10-1 MOE 1008

401401

49791 49804 AACTGGGTTAAGTA 2-10-2 MOE 958

147689

49936 49947 CAGAGAAGGTCT 1-10-1 MOE 987

401402

50192 50205 TGAACACGCTATCC 2-10-2 MOE 959

398117

50241 50254 TTTCCACTTGGGTG 2-10-2 MOE 960

147736

50582 50593 AGGTAGGAGAAG 1-10-1 MOE 963

398168

50703 50714 TCGGACTTTGAA 1-10-1 MOE 1008

398168

50849 50860 TCGGACTTTGAA 1-10-1 MOE 1008

147746

51019 51030 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073

147708

51101 51112 TTGATATAGTCA 1-10-1 MOE 997

147746

51178 51189 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073

147708

51247 51258 TTGATATAGTCA 1-10-1 MOE 997

147083

51281 51292 TACACCAGGTCA 1-10-1 MOE 973

147081

51287 51298 GCTCCTTCCACT 1-10-1 MOE 1006

147082

51288 51299 AGCTCCTTCCAC 1-10-1 MOE 1036

147746

51331 51342 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073

147085

51416 51427 TCTACACCAGGT 1-10-1 MOE 961

147083

51427 51438 TACACCAGGTCA 1-10-1 MOE 973

147081

51433 51444 GCTCCTTCCACT 1-10-1 MOE 1006

147082

51434 51445 AGCTCCTTCCAC 1-10-1 MOE 1036

147728

51522 51533 GCCAGACAGAAG 1-10-1 MOE 1013

147085

51562 51573 TCTACACCAGGT 1-10-1 MOE 961

147081

51633 51644 GCTCCTTCCACT 1-10-1 MOE 1006

Nº ISIS

Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº

368360

51633 51646 AAGCTCCTTCCACT 2-10-2 MOE 1035

147082

51634 51645 AGCTCCTTCCAC 1-10-1 MOE 1036

368361

51635 51648 GAAAGCTCCTTCCA 2-10-2 MOE 962

368360

51779 51792 AAGCTCCTTCCACT 2-10-2 MOE 1035

147082

51780 51791 AGCTCCTTCCAC 1-10-1 MOE 1036

147736

51859 51870 AGGTAGGAGAAG 1-10-1 MOE 963

147684

51867 51878 ACCCAGTCAGGG 1-10-1 MOE 964

147746

51918 51929 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073

147077

51988 51999 CTTCCACTGATC 1-10-1 MOE 1047

147746

52064 52075 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073

147084

52125 52136 CTACACCAGGTC 1-10-1 MOE 993

147079

52136 52147 TCCTTCCACTGA 1-10-1 MOE 1001

147681

52231 52242 ATGTCATTAAAC 1-10-1 MOE 965

147084

52271 52282 CTACACCAGGTC 1-10-1 MOE 993

147691

52312 52323 GAGGTGGGAAAA 1-10-1 MOE 966

401403

52318 52331 TTTCCTAGGAGGTG 2-10-2 MOE 967

398167

52527 52538 CAGGCCATGTGG 1-10-1 MOE 1059

147703

52670 52681 TGGCTTCATGTC 1-10-1 MOE 971

398167

52673 52684 CAGGCCATGTGG 1-10-1 MOE 1059

398165

52708 52719 GTTCTTAGGAAG 1-10-1 MOE 968

398090

52708 52721 TTGTTCTTAGGAAG 2-10-2 MOE 972

147705

52716 52727 CGGTTTTTGTTC 1-10-1 MOE 1002

147682

52717 52728 CGGGTACTATGG 1-10-1 MOE 992

398167

52762 52773 CAGGCCATGTGG 1-10-1 MOE 1059

147703

52816 52827 TGGCTTCATGTC 1-10-1 MOE 971

398090

52854 52867 TTGTTCTTAGGAAG 2-10-2 MOE 972

147704

52856 52867 TTGTTCTTAGGA 1-10-1 MOE 1012

147705

52862 52873 CGGTTTTTGTTC 1-10-1 MOE 1002

398167

52908 52919 CAGGCCATGTGG 1-10-1 MOE 1059

147084

53704 53715 CTACACCAGGTC 1-10-1 MOE 993

147088

53708 53719 CCCTCTACACCA 1-10-1 MOE 1050

147083

53849 53860 TACACCAGGTCA 1-10-1 MOE 973

Nº ISIS

Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº

147084

53850 53861 CTACACCAGGTC 1-10-1 MOE 993

147086

53852 53863 CTCTACACCAGG 1-10-1 MOE 969

147088

53854 53865 CCCTCTACACCA 1-10-1 MOE 1050

398167

53870 53881 CAGGCCATGTGG 1-10-1 MOE 1059

147703

54137 54148 TGGCTTCATGTC 1-10-1 MOE 971

398155

54172 54185 TGTTTTTACACAGA 2-10-2 MOE 970

390030

54263 54274 TTTATAAAACTG 1-10-1 MOE 1074

147705

54275 54286 CGGTTTTTGTTC 1-10-1 MOE 1002

147703

54283 54294 TGGCTTCATGTC 1-10-1 MOE 971

390030

54409 54420 TTTATAAAACTG 1-10-1 MOE 1074

147704

54965 54976 TTGTTCTTAGGA 1-10-1 MOE 1012

147705

54971 54982 CGGTTTTTGTTC 1-10-1 MOE 1002

398090

55109 55122 TTGTTCTTAGGAAG 2-10-2 MOE 972

147705

55117 55128 CGGTTTTTGTTC 1-10-1 MOE 1002

147083

55206 55217 TACACCAGGTCA 1-10-1 MOE 973

147084

55207 55218 CTACACCAGGTC 1-10-1 MOE 993

147084

55353 55364 CTACACCAGGTC 1-10-1 MOE 993

147705

55524 55535 CGGTTMGTTC 1-10-1 MOE 1002

147685

55602 55613 GGCTGACATTCA 1-10-1 MOE 975

401404

55638 55651 TGAGCTACAGTAGG 2-10-2 MOE 974

147685

55748 55759 GGCTGACATTCA 1-10-1 MOE 975

147712

55819 55830 ACACCATCTCCC 1-10-1 MOE 1005

147712

55965 55976 ACACCATCTCCC 1-10-1 MOE 1005

147707

56300 56311 TAGTCATTATCT 1-10-1 MOE 977

147708

56306 56317 TTGATATAGTCA 1-10-1 MOE 997

390030

56321 56332 TTTATAAAACTG 1-10-1 MOE 1074

147709

56326 56337 CCATTTTTATCA 1-10-1 MOE 978

398091

56333 56346 GGGCTTCTTCCATT 2-10-2 MOE 979

401405

56408 56421 TGGTCAACTGAAAG 2-10-2 MOE 976

147707

56446 56457 TAGTCATTATCT 1-10-1 MOE 977

147708

56452 56463 TTGATATAGTCA 1-10-1 MOE 997

147709

56472 56483 CCATTTTTATCA 1-10-1 MOE 978

Nº ISIS

Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº

398091

56479 56492 GGGCTTCTTCCATT 2-10-2 MOE 979

401406

56570 56583 GGTGTGGATAACAG 2-10-2 MOE 980

368366

56664 56677 CTGATCCTTAGAAG 2-10-2 MOE 1019

398148

57157 57170 TCATAACTATTAAG 2-10-2 MOE 981

147082

57220 57231 AGCTCCTTCCAC 1-10-1 MOE 1036

398148

57303 57316 TCATAACTATTAAG 2-10-2 MOE 981

147082

57366 57377 AGCTCCTTCCAC 1-10-1 MOE 1036

147743

57758 57769 AGGGCTTCCAGT 1-10-1 MOE 1042

398093

57963 57976 TCGGACTTTGAAAA 2-10-2 MOE 1009

398093

58109 58122 TCGGACTTTGAAAA 2-10-2 MOE 1009

147735

58279 58290 GGAGAAGCGCAG 1-10-1 MOE 1016

147087

58821 58832 CCTCTACACCAG 1-10-1 MOE 982

147087

58967 58978 CCTCTACACCAG 1-10-1 MOE 982

390030

59180 59191 TTTATAAAACTG 1-10-1 MOE 1074

390030

59326 59337 TTTATAAAACTG 1-10-1 MOE 1074

147711

59357 59368 AAGGGCCCTGGG 1-10-1 MOE 1040

147743

59382 59393 AGGGCTTCCAGT 1-10-1 MOE 1042

147711

59503 59514 AAGGGCCCTGGG 1-10-1 MOE 1040

147711

59675 59686 AAGGGCCCTGGG 1-10-1 MOE 1040

401407

59710 59723 CAGCTTAGGCAGAG 2-10-2 MOE 983

147712

59711 59722 ACACCATCTCCC 1-10-1 MOE 1005

147713

59716 59727 CTCCCACACCAT 1-10-1 MOE 985

147714

59721 59732 TTCTGCTCCCAC 1-10-1 MOE 986

147695

59722 59733 TCATTCCCCACT 1-10-1 MOE 984

147715

59746 59757 GTTGAGCATGAC 1-10-1 MOE 1077

147711

59821 59832 AAGGGCCCTGGG 1-10-1 MOE 1040

390030

59847 59858 TTTATAAAACTG 1-10-1 MOE 1074

147712

59857 59868 ACACCATCTCCC 1-10-1 MOE 1005

147713

59862 59873 CTCCCACACCAT 1-10-1 MOE 985

147714

59867 59878 TTCTGCTCCCAC 1-10-1 MOE 986

390030

59993 60004 TTTATAAAACTG 1-10-1 MOE 1074

389949

60471 60482 GCGCGAGCCCGA 1-10-1 MOE 1061

Nº ISIS

Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº

147746

60619 60630 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073

147689

61113 61124 CAGAGAAGGTCT 1-10-1 MOE 987

398105

61267 61280 TGCACAGGCAGGTT 2-10-2 MOE 1066

147680

61473 61484 GTATGCACTGCT 1-10-1 MOE 988

147080

61757 61768 CTCCTTCCACTG 1-10-1 MOE 1021

147078

61901 61912 CCTTCCACTGAT 1-10-1 MOE 1044

147079

61902 61913 TCCTTCCACTGA 1-10-1 MOE 1001

147088

62215 62226 CCCTCTACACCA 1-10-1 MOE 1050

401408

62600 62613 CAATGAAGCACAGG 2-10-2 MOE 989

147688

62843 62854 TCCCAAACAAAT 1-10-1 MOE 990

147746

63102 63113 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073

147746

63248 63259 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073

401409

63430 63443 ATTCTTAACACAGA 2-10-2 MOE 991

147682

63483 63494 CGGGTACTATGG 1-10-1 MOE 992

147084

63677 63688 CTACACCAGGTC 1-10-1 MOE 993

147710

64847 64858 TATAGCTCCTCT 1-10-1 MOE 994

147710

64993 65004 TATAGCTCCTCT 1-10-1 MOE 994

147746

65151 65162 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073

401410

65263 65276 CATTTAGGGTCTAA 2-10-2 MOE 995

147717

65862 65873 ATCTTCAGAGAT 1-10-1 MOE 996

147717

65895 65906 ATCTTCAGAGAT 1-10-1 MOE 996

147708

65900 65911 TTGATATAGTCA 1-10-1 MOE 997

147718

65909 65920 TAATATGACTTG 1-10-1 MOE 998

147717

66008 66019 ATCTTCAGAGAT 1-10-1 MOE 996

147717

66041 66052 ATCTTCAGAGAT 1-10-1 MOE 996

147708

66046 66057 TTGATATAGTCA 1-10-1 MOE 997

147718

66055 66066 TAATATGACTTG 1-10-1 MOE 998

401411

66123 66136 AGCCGCCTGAAGTG 2-10-2 MOE 999

147697

66497 66508 CCCCAGCAGCGG 1-10-1 MOE 1000

368377

66562 66577 CTCCTTCCACTGATCC 3-10-3 MOE 1030

147077

66563 66574 CTTCCACTGATC 1-10-1 MOE 1047

368358

66563 66576 TCCTTCCACTGATC 2-10-2 MOE 1031

Nº ISIS

Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº

147078

66564 66575 CCTTCCACTGAT 1-10-1 MOE 1044

147079

66565 66576 TCCTTCCACTGA 1-10-1 MOE 1001

147080

66566 66577 CTCCTTCCACTG 1-10-1 MOE 1021

147697

66643 66654 CCCCAGCAGCGG 1-10-1 MOE 1000

368358

66709 66722 TCCTTCCACTGATC 2-10-2 MOE 1031

147078

66710 66721 CCTTCCACTGAT 1-10-1 MOE 1044

147079

66711 66722 TCCTTCCACTGA 1-10-1 MOE 1001

147075

66999 67010 TCCACTGATCCT 1-10-1 MOE 1026

147705

67067 67078 CGGTTTTTGTTC 1-10-1 MOE 1002

147088

67409 67420 CCCTCTACACCA 1-10-1 MOE 1050

147080

67430 67441 CTCCTTCCACTG 1-10-1 MOE 1021

147082

67432 67443 AGCTCCTTCCAC 1-10-1 MOE 1036

147737

67455 67466 ACAGCCAGGTAG 1-10-1 MOE 1067

147088

67555 67566 CCCTCTACACCA 1-10-1 MOE 1050

147082

67578 67589 AGCTCCTTCCAC 1-10-1 MOE 1036

401412

67637 67650 TAAATCCTCTAGCA 2-10-2 MOE 1003

147091

67729 67740 GTTCCCTCTACA 1-10-1 MOE 1004

147742

67737 67748 AACTTCAGTGTC 1-10-1 MOE 1041

147712

68527 68538 ACACCATCTCCC 1-10-1 MOE 1005

147712

68673 68684 ACACCATCTCCC 1-10-1 MOE 1005

147711

68760 68771 AAGGGCCCTGGG 1-10-1 MOE 1040

147711

68906 68917 AAGGGCCCTGGG 1-10-1 MOE 1040

389965

69271 69282 CTGCAACATGAT 1-10-1 MOE 1018

389965

69417 69428 CTGCAACATGAT 1-10-1 MOE 1018

368353

69519 69532 CACTGATCCTGCAC 2-10-2 MOE 1007

147080

69630 69641 CTCCTTCCACTG 1-10-1 MOE 1021

147081

69631 69642 GCTCCTTCCACT 1-10-1 MOE 1006

368353

69665 69678 CACTGATCCTGCAC 2-10-2 MOE 1007

398167

69757 69768 CAGGCCATGTGG 1-10-1 MOE 1059

398092

69758 69771 AGTCAGGCCATGTG 2-10-2 MOE 1060

398093

69811 69824 TCGGACTTTGAAAA 2-10-2 MOE 1009

398168

69813 69824 TCGGACTTTGAA 1-10-1 MOE 1008

Nº ISIS

Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº

398167

69903 69914 CAGGCCATGTGG 1-10-1 MOE 1059

398093

69957 69970 TCGGACTTTGAAAA 2-10-2 MOE 1009

398094

70047 70060 ATCAGCCAGACAGA 2-10-2 MOE 1010

398095

70065 70078 CATCAGCAAGAGGC 2-10-2 MOE 1011

147704

70137 70148 TTGTTCTTAGGA 1-10-1 MOE 1012

147728

70450 70461 GCCAGACAGAAG 1-10-1 MOE 1013

398164

70464 70475 TTGTCGATCTGC 1-10-1 MOE 1014

398096

70562 70575 GGAGAAGCGCAGCT 2-10-2 MOE 1015

147735

70564 70575 GGAGAAGCGCAG 1-10-1 MOE 1016

147737

70575 70586 ACAGCCAGGTAG 1-10-1 MOE 1067

147735

70710 70721 GGAGAAGCGCAG 1-10-1 MOE 1016

147737

70721 70732 ACAGCCAGGTAG 1-10-1 MOE 1067

404131

70729 70742 ACCTTCGATCACAG 2-10-2 MOE 831

368349

70762 70775 CTGCACTGACGAGT 2-10-2 MOE 1017

389965

70930 70941 CTGCAACATGAT 1-10-1 MOE 1018

368366

70995 71008 CTGATCCTTAGAAG 2-10-2 MOE 1019

368354

70999 71012 TCCACTGATCCTGC 2-10-2 MOE 1024

368375

71000 71015 CCTTCCACTGATCCTG 3-10-3 MOE 1020

368356

71001 71014 CTTCCACTGATCCT 2-10-2 MOE 1027

368376

71001 71016 TCCTTCCACTGATCCT 3-10-3 MOE 1028

368357

71002 71015 CCTTCCACTGATCC 2-10-2 MOE 1046

368377

71002 71017 CTCCTTCCACTGATCC 3-10-3 MOE 1030

147077

71003 71014 CTTCCACTGATC 1-10-1 MOE 1047

368358

71003 71016 TCCTTCCACTGATC 2-10-2 MOE 1031

368378

71003 71018 GCTCCTTCCACTGATC 3-10-3 MOE 1032

147078

71004 71015 CCTTCCACTGAT 1-10-1 MOE 1044

368359

71005 71018 GCTCCTTCCACTGA 2-10-2 MOE 1033

368379

71005 71020 AAGCTCCTTCCACTGA 3-10-3 MOE 1034

147080

71006 71017 CTCCTTCCACTG 1-10-1 MOE 1021

147082

71008 71019 AGCTCCTTCCAC 1-10-1 MOE 1036

401413

71019 71032 TGCAGCCATGTACT 2-10-2 MOE 1022

147738

71067 71078 TGGGTGGCCGGG 1-10-1 MOE 1069

Nº ISIS

Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº

147739

71071 71082 CGTTTGGGTGGC 1-10-1 MOE 1023

147741

71129 71140 CACCCACTGGTG 1-10-1 MOE 1055

368354

71145 71158 TCCACTGATCCTGC 2-10-2 MOE 1024

368355

71146 71159 TTCCACTGATCCTG 2-10-2 MOE 1025

147075

71147 71158 TCCACTGATCCT 1-10-1 MOE 1026

368356

71147 71160 CTTCCACTGATCCT 2-10-2 MOE 1027

368376

71147 71162 TCCTTCCACTGATCCT 3-10-3 MOE 1028

147076

71148 71159 TTCCACTGATCC 1-10-1 MOE 1029

368357

71148 71161 CCTTCCACTGATCC 2-10-2 MOE 1046

368377

71148 71163 CTCCTTCCACTGATCC 3-10-3 MOE 1030

147077

71149 71160 CTTCCACTGATC 1-10-1 MOE 1047

368358

71149 71162 TCCTTCCACTGATC 2-10-2 MOE 1031

368378

71149 71164 GCTCCTTCCACTGATC 3-10-3 MOE 1032

147078

71150 71161 CCTTCCACTGAT 1-10-1 MOE 1044

368359

71151 71164 GCTCCTTCCACTGA 2-10-2 MOE 1033

368379

71151 71166 AAGCTCCTTCCACTGA 3-10-3 MOE 1034

368360

71153 71166 AAGCTCCTTCCACT 2-10-2 MOE 1035

147082

71154 71165 AGCTCCTTCCAC 1-10-1 MOE 1036

368381

71155 71170 GGGAAAGCTCCTTCCA 3-10-3 MOE 1037

390030

71986 71997 TTTATAAAACTG 1-10-1 MOE 1074

390030

72132 72143 TTTATAAAACTG 1-10-1 MOE 1074

147711

72300 72311 AAGGGCCCTGGG 1-10-1 MOE 1040

401414

72347 72360 TTGCAATGTCTGGC 2-10-2 MOE 1038

147741

72400 72411 CACCCACTGGTG 1-10-1 MOE 1055

401415

72415 72428 GATTTATCTGGCTG 2-10-2 MOE 1039

147711

72446 72457 AAGGGCCCTGGG 1-10-1 MOE 1040

147742

72575 72586 AACTTCAGTGTC 1-10-1 MOE 1041

147743

72690 72701 AGGGCTTCCAGT 1-10-1 MOE 1042

147744

72694 72705 AGGAAGGGCTTC 1-10-1 MOE 1043

147745

72700 72711 TTGACCAGGAAG 1-10-1 MOE 1058

147742

72721 72732 AACTTCAGTGTC 1-10-1 MOE 1041

147743

72836 72847 AGGGCTTCCAGT 1-10-1 MOE 1042

Nº ISIS

Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº

147744

72840 72851 AGGAAGGGCTTC 1-10-1 MOE 1043

368357

72898 72911 CCTTCCACTGATCC 2-10-2 MOE 1046

147078

72900 72911 CCTTCCACTGAT 1-10-1 MOE 1044

398157

72903 72916 GGAAACATACCCTG 2-10-2 MOE 1045

368357

73044 73057 CCTTCCACTGATCC 2-10-2 MOE 1046

147077

73045 73056 CTTCCACTGATC 1-10-1 MOE 1047

147746

73052 73063 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073

147746

73101 73112 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073

398160

73139 73152 GAATAGGTTAAGGC 2-10-2 MOE 1048

147746

73198 73209 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073

398161

73238 73251 AACAATGTGTTGTA 2-10-2 MOE 1049

147088

73419 73430 CCCTCTACACCA 1-10-1 MOE 1050

404140

73457 73470 GCACACAGCTGAGG 2-10-2 MOE 1051

404139

73459 73472 GTGCACACAGCTGA 2-10-2 MOE 1052

399301

73461 73474 GTGTGCACACAGCT 2-10-2 MOE 1542

404137

73463 73476 CAGTGTGCACACAG 2-10-2 MOE 1053

404138

73465 73478 CTCAGTGTGCACAC 2-10-2 MOE 1054

147741

73705 73716 CACCCACTGGTG 1-10-1 MOE 1055

404135

73858 73871 CATTTCCATGGCCA 2-10-2 MOE 1056

398167

74008 74019 CAGGCCATGTGG 1-10-1 MOE 1059

398092

74009 74022 AGTCAGGCCATGTG 2-10-2 MOE 1060

398162

74114 74127 ACCAAACAGTTCAG 2-10-2 MOE 1057

147745

74137 74148 TTGACCAGGAAG 1-10-1 MOE 1058

398167

74154 74165 CAGGCCATGTGG 1-10-1 MOE 1059

398092

74155 74168 AGTCAGGCCATGTG 2-10-2 MOE 1060

389949

74310 74321 GCGCGAGCCCGA 1-10-1 MOE 1061

147740

74485 74496 TGTGAGGCTCCA 1-10-1 MOE 1062

389950

74527 74538 CCCTGAAGGTTC 1-10-1 MOE 1063

398101

74656 74669 TTTGATAAAGCCCT 2-10-2 MOE 1064

398104

74805 74818 CAAGAAGACCTTAC 2-10-2 MOE 1065

147737

74893 74904 ACAGCCAGGTAG 1-10-1 MOE 1067

398105

74894 74907 TGCACAGGCAGGTT 2-10-2 MOE 1066

Nº ISIS

Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº

147737

74919 74930 ACAGCCAGGTAG 1-10-1 MOE 1067

398106

74974 74987 TGGAAAACTGCACC 2-10-2 MOE 1068

404199

75045 75058 GGTCATGCACAGGC 2-10-2 MOE 867

404134

75048 75061 TCAGGTCATGCACA 2-10-2 MOE 873

398106

75120 75133 TGGAAAACTGCACC 2-10-2 MOE 1068

147738

75155 75166 TGGGTGGCCGGG 1-10-1 MOE 1069

404132

75227 75240 CCTTGGAATGTCTG 2-10-2 MOE 852

147738

75301 75312 TGGGTGGCCGGG 1-10-1 MOE 1069

398166

75499 75510 GGGCTTCTTCCA 1-10-1 MOE 1070

147746

75617 75628 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073

147706

75686 75697 GCTGACATCTCG 1-10-1 MOE 1071

398112

75730 75743 CAGCCTGGCACCTA 2-10-2 MOE 1072

147746

75763 75774 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073

398115

75786 75799 AGTAAATATTGGCT 2-10-2 MOE 1076

390030

75839 75850 TTTATAAAACTG 1-10-1 MOE 1074

398114

75916 75929 AGGCATATAGCAGA 2-10-2 MOE 1075

398115

75932 75945 AGTAAATATTGGCT 2-10-2 MOE 1076

404133

75968 75981 TATTCCATGGCCAT 2-10-2 MOE 872

147715

77045 77056 GTTGAGCATGAC 1-10-1 MOE 1077

147715

77190 77201 GTTGAGCATGAC 1-10-1 MOE 1077

147693

77385 77396 GTGCGCTCCCAT 1-10-1 MOE 1078

398173

40201 40212 CAGCCTGGGCAC 1-10-1 MOE 1543

398173

72764 72775 CAGCCTGGGCAC 1-10-1 MOE 1543

399096

1986 1999 TGCTCGAACTCCTT 2-10-2 MOE 1544

399102

52822 52835 GAAGTCACTGGCTT 2-10-2 MOE 1545

399103

52824 52837 GGGAAGTCACTGGC 2-10-2 MOE 1546

399113

59827 59840 GTTAGGCAAAGGGC 2-10-2 MOE 1547

399132

69977 69990 GGGCTGAGTGACCC 2-10-2 MOE 1548

399173

74592 74605 ATGCTAGTGCACTA 2-10-2 MOE 1549

399208

75900 75913 AGCTCGCTACCTCT 2-10-2 MOE 1550

399276

27559 27572 GAGGTATCCCATCT 2-10-2 MOE 1551

399315

74039 74052 GGCAACTTCAACCT 2-10-2 MOE 1552

Tabla 19: Compuestos antisentido cortos dirigidos a la SEC ID Nº 12 y que tienen 1 o 2 apareamientos erróneos

Nº ISIS

Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº

398163

20 31 ATGTCAACCGGC 1-10-1 MOE 908

384545

23 34 CAAGTAGGATGT 1-10-1 MOE 951

147733

26 37 TTCTTGATGTCC 1-10-1 MOE 891

147721

59 70 AATGCAGGATCT 1-10-1 MOE 1118

147700

110 121 GCGCTAGGCCGC 1-10-1 MOE 1110

384545

130 141 CAAGTAGGATGT 1-10-1 MOE 951

147705

159 170 CGGTTTTTGTTC 1-10-1 MOE 1002

147701

167 178 CCATGGCGGGAC 1-10-1 MOE 921

398164

198 209 TTGTCGATCTGC 1-10-1 MOE 1014

147730

199 210 CTTGTCCATCAG 1-10-1 MOE 1121

147702

226 237 CTGGTAAATAGC 1-10-1 MOE 898

147703

245 256 TGGCTTCATGTC 1-10-1 MOE 971

147705

266 277 CGGTTTTTGTTC 1-10-1 MOE 1002

398165

283 294 GTTCTTAGGAAG 1-10-1 MOE 968

147704

285 296 TTGTTCTTAGGA 1-10-1 MOE 1012

147705

291 302 CGGTTTTTGTTC 1-10-1 MOE 1002

147709

311 322 CCATTTTTATCA 1-10-1 MOE 978

147733

349 360 TTCTTGATGTCC 1-10-1 MOE 891

147707

360 371 TAGTCATTATCT 1-10-1 MOE 977

147708

366 377 TTGATATAGTCA 1-10-1 MOE 997

390030

381 392 TTTATAAAACTG 1-10-1 MOE 1074

147709

386 397 CCATTTTTATCA 1-10-1 MOE 978

147081

393 404 GCTCCTTCCACT 1-10-1 MOE 1006

398091

393 406 GGGCTTCTTCCATT 2-10-2 MOE 979

398166

395 406 GGGCTTCTTCCA 1-10-1 MOE 1070

147712

461 472 ACACCATCTCCC 1-10-1 MOE 1005

147713

466 477 CTCCCACACCAT 1-10-1 MOE 985

147714

471 482 TTCTGCTCCCAC 1-10-1 MOE 986

147710

502 513 TATAGCTCCTCT 1-10-1 MOE 994

147736

551 562 AGGTAGGAGAAG 1-10-1 MOE 963

147717

574 585 ATCTTCAGAGAT 1-10-1 MOE 996

Nº ISIS

Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº

147717

607 618 ATCTTCAGAGAT 1-10-1 MOE 996

147710

609 620 TATAGCTCCTCT 1-10-1 MOE 994

147708

612 623 TTGATATAGTCA 1-10-1 MOE 997

147718

621 632 TAATATGACTTG 1-10-1 MOE 998

147746

625 636 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073

147736

658 669 AGGTAGGAGAAG 1-10-1 MOE 963

147720

676 687 GATCTCTCGAGT 1-10-1 MOE 1117

147721

683 694 AATGCAGGATCT 1-10-1 MOE 1118

398167

704 715 CAGGCCATGTGG 1-10-1 MOE 1059

398092

705 718 AGTCAGGCCATGTG 2-10-2 MOE 1060

147722

709 720 AAAGTCAGGCCA 1-10-1 MOE 1130

147723

715 726 GACTCCAAAGTC 1-10-1 MOE 892

147746

733 744 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073

398093

758 771 TCGGACTTTGAAAA 2-10-2 MOE 1009

398168

760 771 TCGGACTTTGAA 1-10-1 MOE 1008

147725

761 772 CTCGGACTTTGA 1-10-1 MOE 1119

147726

766 777 TGACTCTCGGAC 1-10-1 MOE 1120

147738

780 791 TGGGTGGCCGGG 1-10-1 MOE 1069

147727

807 818 CAGTGGACCACA 1-10-1 MOE 1128

147728

846 857 GCCAGACAGAAG 1-10-1 MOE 1013

398094

848 861 ATCAGCCAGACAGA 2-10-2 MOE 1010

398169

849 860 TCAGCCAGACAG 1-10-1 MOE 909

147729

863 874 GTAAGAGGCAGG 1-10-1 MOE 920

398095

866 879 CATCAGCAAGAGGC 2-10-2 MOE 1011

398164

873 884 TTGTCGATCTGC 1-10-1 MOE 1014

147730

874 885 CTTGTCCATCAG 1-10-1 MOE 1121

147731

880 891 TTTCCTCTTGTC 1-10-1 MOE 934

147732

885 896 GGGTCTTTCCTC 1-10-1 MOE 1122

147738

888 899 TGGGTGGCCGGG 1-10-1 MOE 1069

147733

906 917 TTCTTGATGTCC 1-10-1 MOE 891

398096

971 984 GGAGAAGCGCAGCT 2-10-2 MOE 1015

147735

973 984 GGAGAAGCGCAG 1-10-1 MOE 1016

Nº ISIS

Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº

147736

978 989 AGGTAGGAGAAG 1-10-1 MOE 963

147729

979 990 GTAAGAGGCAGG 1-10-1 MOE 920

147737

984 995 ACAGCCAGGTAG 1-10-1 MOE 1067

368349

1025 1038 CTGCACTGACGAGT 2-10-2 MOE 1017

368369

1025 1040 TCCTGCACTGACGAGT 3-10-3 MOE 893

368350

1027 1040 TCCTGCACTGACGA 2-10-2 MOE 1079

368370

1027 1042 GATCCTGCACTGACGA 3-10-3 MOE 1080

368351

1029 1042 GATCCTGCACTGAC 2-10-2 MOE 1081

368371

1029 1044 CTGATCCTGCACTGAC 3-10-3 MOE 1082

368352

1031 1044 CTGATCCTGCACTG 2-10-2 MOE 1105

368372

1031 1046 CACTGATCCTGCACTG 3-10-3 MOE 894

368353

1033 1046 CACTGATCCTGCAC 2-10-2 MOE 1007

368373

1033 1048 TCCACTGATCCTGCAC 3-10-3 MOE 1083

368354

1035 1048 TCCACTGATCCTGC 2-10-2 MOE 1024

368368

1035 1048 TCCACTGATCCTTA 2-10-2 MOE 1127

368374

1035 1050 CTTCCACTGATCCTGC 3-10-3 MOE 1126

368388

1035 1050 CTTCCACTGATCCTTA 3-10-3 MOE 895

147074

1036 1047 CCACTGATCCTG 1-10-1 MOE 845

368355

1036 1049 TTCCACTGATCCTG 2-10-2 MOE 1025

368375

1036 1051 CCTTCCACTGATCCTG 3-10-3 MOE 1020

147075

1037 1048 TCCACTGATCCT 1-10-1 MOE 1026

368356

1037 1050 CTTCCACTGATCCT 2-10-2 MOE 1027

368376

1037 1052 TCCTTCCACTGATCCT 3-10-3 MOE 1028

147076

1038 1049 TTCCACTGATCC 1-10-1 MOE 1029

368357

1038 1051 CCTTCCACTGATCC 2-10-2 MOE 1046

368377

1038 1053 CTCCTTCCACTGATCC 3-10-3 MOE 1030

147077

1039 1050 CTTCCACTGATC 1-10-1 MOE 1047

368358

1039 1052 TCCTTCCACTGATC 2-10-2 MOE 1031

368378

1039 1054 GCTCCTTCCACTGATC 3-10-3 MOE 1032

147078

1040 1051 CCTTCCACTGAT 1-10-1 MOE 1044

147079

1041 1052 TCCTTCCACTGA 1-10-1 MOE 1001

368359

1041 1054 GCTCCTTCCACTGA 2-10-2 MOE 1033

Nº ISIS

Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº

368379

1041 1056 AAGCTCCTTCCACTGA 3-10-3 MOE 1034

147080

1042 1053 CTCCTTCCACTG 1-10-1 MOE 1021

147081

1043 1054 GCTCCTTCCACT 1-10-1 MOE 1006

368360

1043 1056 AAGCTCCTTCCACT 2-10-2 MOE 1035

368380

1043 1058 GAAAGCTCCTTCCACT 3-10-3 MOE 896

147082

1044 1055 AGCTCCTTCCAC 1-10-1 MOE 1036

368361

1045 1058 GAAAGCTCCTTCCA 2-10-2 MOE 962

368381

1045 1060 GGGAAAGCTCCTTCCA 3-10-3 MOE 1037

147729

1087 1098 GTAAGAGGCAGG 1-10-1 MOE 920

147738

1103 1114 TGGGTGGCCGGG 1-10-1 MOE 1069

147739

1107 1118 CGTTTGGGTGGC 1-10-1 MOE 1023

147740

1124 1135 TGTGAGGCTCCA 1-10-1 MOE 1062

398117

1164 1177 TTTCCACTTGGGTG 2-10-2 MOE 960

147741

1165 1176 CACCCACTGGTG 1-10-1 MOE 1055

398097

1194 1207 GGCAGTCTTTATCC 2-10-2 MOE 897

398098

1272 1285 TAACTTCAGTGTCT 2-10-2 MOE 1131

398117

1272 1285 TTTCCACTTGGGTG 2-10-2 MOE 960

147742

1273 1284 AACTTCAGTGTC 1-10-1 MOE 1041

147698

1293 1304 CCCGCCACCACC 1-10-1 MOE 928

147743

1388 1399 AGGGCTTCCAGT 1-10-1 MOE 1042

398099

1388 1401 GAAGGGCTTCCAGT 2-10-2 MOE 1132

147744

1392 1403 AGGAAGGGCTTC 1-10-1 MOE 1043

398100

1395 1408 TGACCAGGAAGGGC 2-10-2 MOE 1133

147745

1398 1409 TTGACCAGGAAG 1-10-1 MOE 1058

398157

1455 1468 GGAAACATACCCTG 2-10-2 MOE 1045

147745

1458 1469 TTGACCAGGAAG 1-10-1 MOE 1058

398167

1475 1486 CAGGCCATGTGG 1-10-1 MOE 1059

398118

1564 1577 CGCGAGATATCTAA 2-10-2 MOE 1084

147697

1575 1586 CCCCAGCAGCGG 1-10-1 MOE 1000

147076

1596 1607 TTCCACTGATCC 1-10-1 MOE 1029

368357

1596 1609 CCTTCCACTGATCC 2-10-2 MOE 1046

147077

1597 1608 CTTCCACTGATC 1-10-1 MOE 1047

Nº ISIS

Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº

147078

1598 1609 CCTTCCACTGAT 1-10-1 MOE 1044

398118

1672 1685 CGCGAGATATCTAA 2-10-2 MOE 1084

398158

1681 1694 AGGCCCTGAGATTA 2-10-2 MOE 1134

147697

1683 1694 CCCCAGCAGCGG 1-10-1 MOE 1000

398159

1686 1699 GGTTAAGGCCCTGA 2-10-2 MOE 1135

398160

1691 1704 GAATAGGTTAAGGC 2-10-2 MOE 1048

398163

1711 1722 ATGTCAACCGGC 1-10-1 MOE 908

147733

1717 1728 TTCTTGATGTCC 1-10-1 MOE 891

147089

1747 1758 TCCCTCTACACC 1-10-1 MOE 956

147090

1748 1759 TTCCCTCTACAC 1-10-1 MOE 955

147746

1750 1761 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073

389949

1777 1788 GCGCGAGCCCGA 1-10-1 MOE 1061

398161

1790 1803 AACAATGTGTTGTA 2-10-2 MOE 1049

147746

1799 1810 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073

147700

1801 1812 GCGCTAGGCCGC 1-10-1 MOE 1110

147740

1806 1817 TGTGAGGCTCCA 1-10-1 MOE 1062

398163

1819 1830 ATGTCAACCGGC 1-10-1 MOE 908

147733

1825 1836 TTCTTGATGTCC 1-10-1 MOE 891

389950

1848 1859 CCCTGAAGGTTC 1-10-1 MOE 1063

147701

1858 1869 CCATGGCGGGAC 1-10-1 MOE 921

398164

1889 1900 TTGTCGATCTGC 1-10-1 MOE 1014

147730

1890 1901 CTTGTCCATCAG 1-10-1 MOE 1121

147700

1909 1920 GCGCTAGGCCGC 1-10-1 MOE 1110

398119

1920 1933 CGCACCTGGTAAAT 2-10-2 MOE 1085

147685

1957 1968 GGCTGACATTCA 1-10-1 MOE 975

147701

1966 1977 CCATGGCGGGAC 1-10-1 MOE 921

398120

1966 1979 GTTCAAGCGGCCTA 2-10-2 MOE 1086

398101

1977 1990 TTTGATAAAGCCCT 2-10-2 MOE 1064

398164

1997 2008 TTGTCGATCTGC 1-10-1 MOE 1014

147730

1998 2009 CTTGTCCATCAG 1-10-1 MOE 1121

147702

2025 2036 CTGGTAAATAGC 1-10-1 MOE 898

398119

2028 2041 CGCACCTGGTAAAT 2-10-2 MOE 1085

Nº ISIS

Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº

398120

2074 2087 GTTCAAGCGGCCTA 2-10-2 MOE 1086

398105

2099 2112 TGCACAGGCAGGTT 2-10-2 MOE 1066

147736

2204 2215 AGGTAGGAGAAG 1-10-1 MOE 963

147741

2257 2268 CACCCACTGGTG 1-10-1 MOE 1055

398104

2272 2285 CAAGAAGACCTTAC 2-10-2 MOE 1065

147737

2360 2371 ACAGCCAGGTAG 1-10-1 MOE 1067

398105

2361 2374 TGCACAGGCAGGTT 2-10-2 MOE 1066

147737

2386 2397 ACAGCCAGGTAG 1-10-1 MOE 1067

398095

2407 2420 CATCAGCAAGAGGC 2-10-2 MOE 1011

398106

2441 2454 TGGAAAACTGCACC 2-10-2 MOE 1068

398107

2447 2460 TATTCCTGGAAAAC 2-10-2 MOE 902

398121

2474 2487 GTGCCTAGCACAGA 2-10-2 MOE 1097

147745

2497 2508 TTGACCAGGAAG 1-10-1 MOE 1058

147712

2499 2510 ACACCATCTCCC 1-10-1 MOE 1005

398108

2544 2557 GGAATGTCTGAGTT 2-10-2 MOE 1136

147691

2575 2586 GAGGTGGGAAAA 1-10-1 MOE 966

398121

2582 2595 GTGCCTAGCACAGA 2-10-2 MOE 1097

147738

2622 2633 TGGGTGGCCGGG 1-10-1 MOE 1069

398162

2666 2679 ACCAAACAGTTCAG 2-10-2 MOE 1057

147745

2689 2700 TTGACCAGGAAG 1-10-1 MOE 1058

398167

2706 2717 CAGGCCATGTGG 1-10-1 MOE 1059

398092

2707 2720 AGTCAGGCCATGTG 2-10-2 MOE 1060

398109

2714 2727 CAAGAAGTGTGGTT 2-10-2 MOE 903

398110

2852 2865 GTTCCCTTTGCAGG 2-10-2 MOE 952

147091

2854 2865 GTTCCCTCTACA 1-10-1 MOE 1004

147723

2924 2935 GACTCCAAAGTC 1-10-1 MOE 892

398111

2937 2950 GTGAAAATGCTGGC 2-10-2 MOE 904

398166

2966 2977 GGGCTTCTTCCA 1-10-1 MOE 1070

147089

2978 2989 TCCCTCTACACC 1-10-1 MOE 956

147090

2979 2990 TTCCCTCTACAC 1-10-1 MOE 955

147706

3007 3018 GCTGACATCTCG 1-10-1 MOE 1071

389949

3008 3019 GCGCGAGCCCGA 1-10-1 MOE 1061

Nº ISIS

Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº

147723

3032 3043 GACTCCAAAGTC 1-10-1 MOE 892

147740

3037 3048 TGTGAGGCTCCA 1-10-1 MOE 1062

398112

3051 3064 CAGCCTGGCACCTA 2-10-2 MOE 1072

389950

3079 3090 CCCTGAAGGTTC 1-10-1 MOE 1063

147746

3084 3095 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073

398122

3148 3161 CCCTTTACACAAGT 2-10-2 MOE 1087

147089

3151 3162 TCCCTCTACACC 1-10-1 MOE 956

147090

3152 3163 TTCCCTCTACAC 1-10-1 MOE 955

398113

3160 3173 AGGAGGTTAAACCA 2-10-2 MOE 905

147685

3188 3199 GGCTGACATTCA 1-10-1 MOE 975

398101

3208 3221 TTTGATAAAGCCCT 2-10-2 MOE 1064

398102

3234 3247 CTACCTGAGGATTT 2-10-2 MOE 899

398123

3235 3248 CTCAAAATAGATTT 2-10-2 MOE 1088

398114

3237 3250 AGGCATATAGCAGA 2-10-2 MOE 1075

398103

3241 3254 CCCAGTACTACCTG 2-10-2 MOE 900

398115

3253 3266 AGTAAATATTGGCT 2-10-2 MOE 1076

398122

3256 3269 CCCTTTACACAAGT 2-10-2 MOE 1087

147089

3259 3270 TCCCTCTACACC 1-10-1 MOE 956

147090

3260 3271 TTCCCTCTACAC 1-10-1 MOE 955

398116

3266 3279 TAATGACCTGATGA 2-10-2 MOE 1137

390030

3306 3317 TTTATAAAACTG 1-10-1 MOE 1074

398123

3343 3356 CTCAAAATAGATTT 2-10-2 MOE 1088

147736

3435 3446 AGGTAGGAGAAG 1-10-1 MOE 963

398104

3503 3516 CAAGAAGACCTTAC 2-10-2 MOE 1065

147737

3591 3602 ACAGCCAGGTAG 1-10-1 MOE 1067

398105

3592 3605 TGCACAGGCAGGTT 2-10-2 MOE 1066

147719

3608 3619 CCAACTCCAACT 1-10-1 MOE 1116

147737

3617 3628 ACAGCCAGGTAG 1-10-1 MOE 1067

401398

3621 3634 CAAAGTCCCTTAGC 2-10-2 MOE 947

147079

3637 3648 TCCTTCCACTGA 1-10-1 MOE 1001

147080

3638 3649 CTCCTTCCACTG 1-10-1 MOE 1021

398095

3638 3651 CATCAGCAAGAGGC 2-10-2 MOE 1011

Nº ISIS

Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº

398106

3672 3685 TGGAAAACTGCACC 2-10-2 MOE 1068

147733

3687 3698 TTCTTGATGTCC 1-10-1 MOE 891

147731

3688 3699 TTTCCTCTTGTC 1-10-1 MOE 934

147719

3716 3727 CCAACTCCAACT 1-10-1 MOE 1116

147745

3728 3739 TTGACCAGGAAG 1-10-1 MOE 1058

147683

3740 3751 GCTTACGATTGT 1-10-1 MOE 922

147079

3745 3756 TCCTTCCACTGA 1-10-1 MOE 1001

147080

3746 3757 CTCCTTCCACTG 1-10-1 MOE 1021

398108

3775 3788 GGAATGTCTGAGTT 2-10-2 MOE 1136

147733

3795 3806 TTCTTGATGTCC 1-10-1 MOE 891

147731

3796 3807 TTTCCTCTTGTC 1-10-1 MOE 934

147691

3806 3817 GAGGTGGGAAAA 1-10-1 MOE 966

147738

3853 3864 TGGGTGGCCGGG 1-10-1 MOE 1069

398167

3926 3937 CAGGCCATGTGG 1-10-1 MOE 1059

147691

3978 3989 GAGGTGGGAAAA 1-10-1 MOE 966

398167

4034 4045 CAGGCCATGTGG 1-10-1 MOE 1059

147091

4085 4096 GTTCCCTCTACA 1-10-1 MOE 1004

147691

4086 4097 GAGGTGGGAAAA 1-10-1 MOE 966

398111

4168 4181 GTGAAAATGCTGGC 2-10-2 MOE 904

398166

4197 4208 GGGCTTCTTCCA 1-10-1 MOE 1070

147091

4223 4234 GTTCCCTCTACA 1-10-1 MOE 1004

147092

4224 4235 TGTTCCCTCTAC 1-10-1 MOE 901

398112

4282 4295 CAGCCTGGCACCTA 2-10-2 MOE 1072

147746

4315 4326 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073

398113

4391 4404 AGGAGGTTAAACCA 2-10-2 MOE 905

147723

4422 4433 GACTCCAAAGTC 1-10-1 MOE 892

398114

4468 4481 AGGCATATAGCAGA 2-10-2 MOE 1075

398115

4484 4497 AGTAAATATTGGCT 2-10-2 MOE 1076

390030

4491 4502 TTTATAAAACTG 1-10-1 MOE 1074

398116

4497 4510 TAATGACCTGATGA 2-10-2 MOE 1137

147723

4530 4541 GACTCCAAAGTC 1-10-1 MOE 892

390030

4599 4610 TTTATAAAACTG 1-10-1 MOE 1074

Nº ISIS

Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº

398124

4761 4774 CACATGAGCTATTC 2-10-2 MOE 1089

398124

4869 4882 CACATGAGCTATTC 2-10-2 MOE 1089

147703

4926 4937 TGGCTTCATGTC 1-10-1 MOE 971

147692

4928 4939 CTCACCTTCATG 1-10-1 MOE 1113

147696

4975 4986 TGGATGATTGGC 1-10-1 MOE 906

147703

5034 5045 TGGCTTCATGTC 1-10-1 MOE 971

147692

5036 5047 CTCACCTTCATG 1-10-1 MOE 1113

147098

5173 5184 AGTTGTTGTTCC 1-10-1 MOE 1112

398125

5183 5196 CAGTAAGGAATTTT 2-10-2 MOE 913

398126

5216 5229 GTGAAGTGAGTCAT 2-10-2 MOE 1090

147098

5281 5292 AGTTGTTGTTCC 1-10-1 MOE 1112

398127

5283 5296 GGTCACTCAAGATG 2-10-2 MOE 1091

398126

5324 5337 GTGAAGTGAGTCAT 2-10-2 MOE 1090

398128

5335 5348 CTAAATTTAGTTCA 2-10-2 MOE 911

398127

5391 5404 GGTCACTCAAGATG 2-10-2 MOE 1091

398128

5443 5456 CTAAATTTAGTTCA 2-10-2 MOE 911

147712

5474 5485 ACACCATCTCCC 1-10-1 MOE 1005

147736

5600 5611 AGGTAGGAGAAG 1-10-1 MOE 963

147746

5606 5617 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073

398129

5628 5641 TTTGAGGAGCTATT 2-10-2 MOE 1106

147085

5654 5665 TCTACACCAGGT 1-10-1 MOE 961

147736

5708 5719 AGGTAGGAGAAG 1-10-1 MOE 963

398129

5736 5749 TTTGAGGAGCTATT 2-10-2 MOE 1106

147679

5934 5945 CAAAAGGATCCC 1-10-1 MOE 907

147723

6229 6240 GACTCCAAAGTC 1-10-1 MOE 892

147723

6338 6349 GACTCCAAAGTC 1-10-1 MOE 892

390030

6803 6814 TTTATAAAACTG 1-10-1 MOE 1074

398142

6885 6898 CCAGCACACTGGAA 2-10-2 MOE 923

390030

6912 6923 TTTATAAAACTG 1-10-1 MOE 1074

398142

6994 7007 CCAGCACACTGGAA 2-10-2 MOE 923

147695

7054 7065 TCATTCCCCACT 1-10-1 MOE 984

147695

7163 7174 TCATTCCCCACT 1-10-1 MOE 984

Nº ISIS

Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº

398166

7197 7208 GGGCTTCTTCCA 1-10-1 MOE 1070

398166

7306 7317 GGGCTTCTTCCA 1-10-1 MOE 1070

147684

7442 7453 ACCCAGTCAGGG 1-10-1 MOE 964

398130

7694 7707 TTAGTATGACAGCT 2-10-2 MOE 925

398131

7711 7724 GGACTCACTCAGCA 2-10-2 MOE 1092

398130

7802 7815 TTAGTATGACAGCT 2-10-2 MOE 925

398125

7804 7817 CAGTAAGGAATTTT 2-10-2 MOE 913

398131

7819 7832 GGACTCACTCAGCA 2-10-2 MOE 1092

390030

7877 7888 TTTATAAAACTG 1-10-1 MOE 1074

398125

7912 7925 CAGTAAGGAATTTT 2-10-2 MOE 913

390030

7985 7996 TTTATAAAACTG 1-10-1 MOE 1074

398132

8031 8044 TCAGGGCTACTCAT 2-10-2 MOE 1093

398132

8139 8152 TCAGGGCTACTCAT 2-10-2 MOE 1093

147684

8148 8159 ACCCAGTCAGGG 1-10-1 MOE 964

147684

8256 8267 ACCCAGTCAGGG 1-10-1 MOE 964

398163

8365 8376 ATGTCAACCGGC 1-10-1 MOE 908

398166

8447 8458 GGGCTTCTTCCA 1-10-1 MOE 1070

398163

8473 8484 ATGTCAACCGGC 1-10-1 MOE 908

398166

8555 8566 GGGCTTCTTCCA 1-10-1 MOE 1070

147718

8631 8642 TAATATGACTTG 1-10-1 MOE 998

147691

8698 8709 GAGGTGGGAAAA 1-10-1 MOE 966

147691

8806 8817 GAGGTGGGAAAA 1-10-1 MOE 966

147728

8835 8846 GCCAGACAGAAG 1-10-1 MOE 1013

147727

8876 8887 CAGTGGACCACA 1-10-1 MOE 1128

147728

8943 8954 GCCAGACAGAAG 1-10-1 MOE 1013

398169

8946 8957 TCAGCCAGACAG 1-10-1 MOE 909

147727

8984 8995 CAGTGGACCACA 1-10-1 MOE 1128

147742

9060 9071 AACTTCAGTGTC 1-10-1 MOE 1041

398133

9112 9125 CAGCACTAGATTCA 2-10-2 MOE 1094

384545

9135 9146 CAAGTAGGATGT 1-10-1 MOE 951

147742

9168 9179 AACTTCAGTGTC 1-10-1 MOE 1041

398133

9220 9233 CAGCACTAGATTCA 2-10-2 MOE 1094

Nº ISIS

Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº

384545

9243 9254 CAAGTAGGATGT 1-10-1 MOE 951

398125

9368 9381 CAGTAAGGAATTTT 2-10-2 MOE 913

398125

9476 9489 CAGTAAGGAATTTT 2-10-2 MOE 913

401409

9516 9529 ATTCTTAACACAGA 2-10-2 MOE 991

147096

9594 9605 TTGTTGTTCCCT 1-10-1 MOE 1107

147733

9597 9608 TTCTTGATGTCC 1-10-1 MOE 891

147720

9689 9700 GATCTCTCGAGT 1-10-1 MOE 1117

147096

9702 9713 TTGTTGTTCCCT 1-10-1 MOE 1107

147733

9705 9716 TTCTTGATGTCC 1-10-1 MOE 891

147720

9797 9808 GATCTCTCGAGT 1-10-1 MOE 1117

147746

9963 9974 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073

147746

9966 9977 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073

147746

9969 9980 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073

147746

9991 10002 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073

147746

10071 10082 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073

147746

10074 10085 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073

147746

10077 10088 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073

147746

10099 10110 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073

398134

10153 10166 TAGCTTAATGTAAC 2-10-2 MOE 1095

147085

10221 10232 TCTACACCAGGT 1-10-1 MOE 961

398134

10261 10274 TAGCTTAATGTAAC 2-10-2 MOE 1095

390030

10278 10289 TTTATAAAACTG 1-10-1 MOE 1074

147084

10328 10339 CTACACCAGGTC 1-10-1 MOE 993

147711

10684 10695 AAGGGCCCTGGG 1-10-1 MOE 1040

398128

11333 11346 CTAAATTTAGTTCA 2-10-2 MOE 911

398128

11340 11353 CTAAATTTAGTTCA 2-10-2 MOE 911

147730

11783 11794 CTTGTCCATCAG 1-10-1 MOE 1121

147731

11789 11800 TTTCCTCTTGTC 1-10-1 MOE 934

147730

11790 11801 CTTGTCCATCAG 1-10-1 MOE 1121

147731

11796 11807 TTTCCTCTTGTC 1-10-1 MOE 934

147707

11960 11971 TAGTCATTATCT 1-10-1 MOE 977

147090

12008 12019 TTCCCTCTACAC 1-10-1 MOE 955

Nº ISIS

Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº

147091

12009 12020 GTTCCCTCTACA 1-10-1 MOE 1004

147091

12014 12025 GTTCCCTCTACA 1-10-1 MOE 1004

398096

12141 12154 GGAGAAGCGCAGCT 2-10-2 MOE 1015

147735

12143 12154 GGAGAAGCGCAG 1-10-1 MOE 1016

398096

12146 12159 GGAGAAGCGCAGCT 2-10-2 MOE 1015

147735

12148 12159 GGAGAAGCGCAG 1-10-1 MOE 1016

398166

12209 12220 GGGCTTCTTCCA 1-10-1 MOE 1070

398166

12214 12225 GGGCTTCTTCCA 1-10-1 MOE 1070

398135

12303 12316 GACTACATTTTACA 2-10-2 MOE 912

147741

12389 12400 CACCCACTGGTG 1-10-1 MOE 1055

147741

12394 12405 CACCCACTGGTG 1-10-1 MOE 1055

398125

12431 12444 CAGTAAGGAATTTT 2-10-2 MOE 913

147714

12585 12596 TTCTGCTCCCAC 1-10-1 MOE 986

147718

12594 12605 TAATATGACTTG 1-10-1 MOE 998

398125

12612 12625 CAGTAAGGAATTTT 2-10-2 MOE 913

147737

12803 12814 ACAGCCAGGTAG 1-10-1 MOE 1067

147746

12876 12887 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073

147691

12900 12911 GAGGTGGGAAAA 1-10-1 MOE 966

398136

12915 12928 TTGTGACATCTAGG 2-10-2 MOE 1096

147737

12984 12995 ACAGCCAGGTAG 1-10-1 MOE 1067

147746

13057 13068 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073

147691

13081 13092 GAGGTGGGAAAA 1-10-1 MOE 966

398136

13096 13109 TTGTGACATCTAGG 2-10-2 MOE 1096

398138

13254 13267 AACATCAAGCTTGA 2-10-2 MOE 931

398138

13435 13448 AACATCAAGCTTGA 2-10-2 MOE 931

147691

13488 13499 GAGGTGGGAAAA 1-10-1 MOE 966

147681

13659 13670 ATGTCATTAAAC 1-10-1 MOE 965

147691

13669 13680 GAGGTGGGAAAA 1-10-1 MOE 966

389965

13839 13850 CTGCAACATGAT 1-10-1 MOE 1018

389764

13839 13850 CTGCAACATGAT 1-9-2 MOE 1018

147681

13840 13851 ATGTCATTAAAC 1-10-1 MOE 965

389965

14020 14031 CTGCAACATGAT 1-10-1 MOE 1018

Nº ISIS

Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº

389764

14020 14031 CTGCAACATGAT 1-9-2 MOE 1018

389948

14067 14078 CCGTTGGACCCC 1-10-1 MOE 915

147736

14123 14134 AGGTAGGAGAAG 1-10-1 MOE 963

389948

14248 14259 CCGTTGGACCCC 1-10-1 MOE 915

147738

14279 14290 TGGGTGGCCGGG 1-10-1 MOE 1069

147736

14304 14315 AGGTAGGAGAAG 1-10-1 MOE 963

147731

14411 14422 TTTCCTCTTGTC 1-10-1 MOE 934

147738

14461 14472 TGGGTGGCCGGG 1-10-1 MOE 1069

147692

14475 14486 CTCACCTTCATG 1-10-1 MOE 1113

147731

14593 14604 TTTCCTCTTGTC 1-10-1 MOE 934

389950

14614 14625 CCCTGAAGGTTC 1-10-1 MOE 1063

147692

14657 14668 CTCACCTTCATG 1-10-1 MOE 1113

147717

14750 14761 ATCTTCAGAGAT 1-10-1 MOE 996

147698

14754 14765 CCCGCCACCACC 1-10-1 MOE 928

389950

14796 14807 CCCTGAAGGTTC 1-10-1 MOE 1063

398112

14863 14876 CAGCCTGGCACCTA 2-10-2 MOE 1072

398121

14875 14888 GTGCCTAGCACAGA 2-10-2 MOE 1097

147717

14932 14943 ATCTTCAGAGAT 1-10-1 MOE 996

398112

15045 15058 CAGCCTGGCACCTA 2-10-2 MOE 1072

398121

15057 15070 GTGCCTAGCACAGA 2-10-2 MOE 1097

147730

15117 15128 CTTGTCCATCAG 1-10-1 MOE 1121

147730

15299 15310 CTTGTCCATCAG 1-10-1 MOE 1121

401407

15339 15352 CAGCTTAGGCAGAG 2-10-2 MOE 983

398167

15556 15567 CAGGCCATGTGG 1-10-1 MOE 1059

147736

16444 16455 AGGTAGGAGAAG 1-10-1 MOE 963

147746

16510 16521 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073

147738

16590 16601 TGGGTGGCCGGG 1-10-1 MOE 1069

147736

16610 16621 AGGTAGGAGAAG 1-10-1 MOE 963

398167

16631 16642 CAGGCCATGTGG 1-10-1 MOE 1059

401411

16657 16670 AGCCGCCTGAAGTG 2-10-2 MOE 999

147746

16676 16687 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073

398144

16745 16758 GACAGCTTCTATAA 2-10-2 MOE 916

Nº ISIS

Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº

147738

16756 16767 TGGGTGGCCGGG 1-10-1 MOE 1069

398167

16797 16808 CAGGCCATGTGG 1-10-1 MOE 1059

398144

16911 16924 GACAGCTTCTATAA 2-10-2 MOE 916

389965

17096 17107 CTGCAACATGAT 1-10-1 MOE 1018

389764

17096 17107 CTGCAACATGAT 1-9-2 MOE 1018

389965

17264 17275 CTGCAACATGAT 1-10-1 MOE 1018

389764

17264 17275 CTGCAACATGAT 1-9-2 MOE 1018

147709

17406 17417 CCATTTTTATCA 1-10-1 MOE 978

147745

17443 17454 TTGACCAGGAAG 1-10-1 MOE 1058

147746

17497 17508 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073

147720

17589 17600 GATCTCTCGAGT 1-10-1 MOE 1117

147745

17611 17622 TTGACCAGGAAG 1-10-1 MOE 1058

147695

17634 17645 TCATTCCCCACT 1-10-1 MOE 984

147746

17665 17676 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073

147088

17707 17718 CCCTCTACACCA 1-10-1 MOE 1050

147720

17757 17768 GATCTCTCGAGT 1-10-1 MOE 1117

147711

17808 17819 AAGGGCCCTGGG 1-10-1 MOE 1040

147711

17976 17987 AAGGGCCCTGGG 1-10-1 MOE 1040

398139

18049 18062 AGTGACTGACCACA 2-10-2 MOE 917

398139

18217 18230 AGTGACTGACCACA 2-10-2 MOE 917

398140

18596 18609 GTAGCATAGAGCCT 2-10-2 MOE 918

398140

18764 18777 GTAGCATAGAGCCT 2-10-2 MOE 918

398167

18927 18938 CAGGCCATGTGG 1-10-1 MOE 1059

398167

19095 19106 CAGGCCATGTGG 1-10-1 MOE 1059

147724

19147 19158 GAAATTGAGGAA 1-10-1 MOE 1139

147746

19207 19218 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073

147724

19315 19326 GAAATTGAGGAA 1-10-1 MOE 1139

147740

19348 19359 TGTGAGGCTCCA 1-10-1 MOE 1062

147746

19375 19386 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073

147729

19386 19397 GTAAGAGGCAGG 1-10-1 MOE 920

147701

19503 19514 CCATGGCGGGAC 1-10-1 MOE 921

147711

19508 19519 AAGGGCCCTGGG 1-10-1 MOE 1040

Nº ISIS

Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº

147740

19516 19527 TGTGAGGCTCCA 1-10-1 MOE 1062

147718

19617 19628 TAATATGACTTG 1-10-1 MOE 998

390030

19618 19629 TTTATAAAACTG 1-10-1 MOE 1074

147679

19635 19646 CAAAAGGATCCC 1-10-1 MOE 907

147711

19676 19687 AAGGGCCCTGGG 1-10-1 MOE 1040

147694

19747 19758 CAGCCTACCAGT 1-10-1 MOE 1098

147718

19785 19796 TAATATGACTTG 1-10-1 MOE 998

390030

19786 19797 TTTATAAAACTG 1-10-1 MOE 1074

147679

19803 19814 CAAAAGGATCCC 1-10-1 MOE 907

147698

19852 19863 CCCGCCACCACC 1-10-1 MOE 928

147694

19915 19926 CAGCCTACCAGT 1-10-1 MOE 1098

147704

20011 20022 TTGTTCTTAGGA 1-10-1 MOE 1012

147698

20020 20031 CCCGCCACCACC 1-10-1 MOE 928

398142

20485 20498 CCAGCACACTGGAA 2-10-2 MOE 923

147078

20514 20525 CCTTCCACTGAT 1-10-1 MOE 1044

147079

20515 20526 TCCTTCCACTGA 1-10-1 MOE 1001

147080

20516 20527 CTCCTTCCACTG 1-10-1 MOE 1021

398143

20561 20574 GTCAGTCCCAGCTA 2-10-2 MOE 924

389965

20620 20631 CTGCAACATGAT 1-10-1 MOE 1018

389764

20620 20631 CTGCAACATGAT 1-9-2 MOE 1018

398142

20653 20666 CCAGCACACTGGAA 2-10-2 MOE 923

147078

20682 20693 CCTTCCACTGAT 1-10-1 MOE 1044

147079

20683 20694 TCCTTCCACTGA 1-10-1 MOE 1001

147080

20684 20695 CTCCTTCCACTG 1-10-1 MOE 1021

147080

20704 20715 CTCCTTCCACTG 1-10-1 MOE 1021

147081

20705 20716 GCTCCTTCCACT 1-10-1 MOE 1006

398143

20729 20742 GTCAGTCCCAGCTA 2-10-2 MOE 924

389965

20788 20799 CTGCAACATGAT 1-10-1 MOE 1018

389764

20788 20799 CTGCAACATGAT 1-9-2 MOE 1018

147746

20870 20881 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073

147080

20872 20883 CTCCTTCCACTG 1-10-1 MOE 1021

147081

20873 20884 GCTCCTTCCACT 1-10-1 MOE 1006

Nº ISIS

Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº

147746

21038 21049 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073

147717

21080 21091 ATCTTCAGAGAT 1-10-1 MOE 996

147076

21222 21233 TTCCACTGATCC 1-10-1 MOE 1029

147076

21390 21401 TTCCACTGATCC 1-10-1 MOE 1029

398094

21441 21454 ATCAGCCAGACAGA 2-10-2 MOE 1010

147746

21465 21476 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073

398094

21609 21622 ATCAGCCAGACAGA 2-10-2 MOE 1010

398169

21610 21621 TCAGCCAGACAG 1-10-1 MOE 909

147746

21633 21644 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073

147738

21884 21895 TGGGTGGCCGGG 1-10-1 MOE 1069

147743

22045 22056 AGGGCTTCCAGT 1-10-1 MOE 1042

147738

22052 22063 TGGGTGGCCGGG 1-10-1 MOE 1069

147683

22107 22118 GCTTACGATTGT 1-10-1 MOE 922

147743

22213 22224 AGGGCTTCCAGT 1-10-1 MOE 1042

147681

22566 22577 ATGTCATTAAAC 1-10-1 MOE 965

389950

22619 22630 CCCTGAAGGTTC 1-10-1 MOE 1063

147681

22734 22745 ATGTCATTAAAC 1-10-1 MOE 965

147736

22759 22770 AGGTAGGAGAAG 1-10-1 MOE 963

389950

22787 22798 CCCTGAAGGTTC 1-10-1 MOE 1063

389949

22794 22805 GCGCGAGCCCGA 1-10-1 MOE 1061

147736

22927 22938 AGGTAGGAGAAG 1-10-1 MOE 963

389949

22962 22973 GCGCGAGCCCGA 1-10-1 MOE 1061

398144

22962 22975 GACAGCTTCTATAA 2-10-2 MOE 916

398142

23008 23021 CCAGCACACTGGAA 2-10-2 MOE 923

147727

23019 23030 CAGTGGACCACA 1-10-1 MOE 1128

398169

23064 23075 TCAGCCAGACAG 1-10-1 MOE 909

398144

23130 23143 GACAGCTTCTATAA 2-10-2 MOE 916

398145

23154 23167 ACATGTCAGTAATT 2-10-2 MOE 1099

398142

23176 23189 CCAGCACACTGGAA 2-10-2 MOE 923

147727

23187 23198 CAGTGGACCACA 1-10-1 MOE 1128

147735

23243 23254 GGAGAAGCGCAG 1-10-1 MOE 1016

398145

23322 23335 ACATGTCAGTAATT 2-10-2 MOE 1099

Nº ISIS

Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº

147735

23411 23422 GGAGAAGCGCAG 1-10-1 MOE 1016

398146

23478 23491 CTCATGGACACAAA 2-10-2 MOE 1100

398146

23646 23659 CTCATGGACACAAA 2-10-2 MOE 1100

398147

23784 23797 CTACAGGACAATAC 2-10-2 MOE 957

398114

23853 23866 AGGCATATAGCAGA 2-10-2 MOE 1075

398147

23952 23965 CTACAGGACAATAC 2-10-2 MOE 957

398114

24021 24034 AGGCATATAGCAGA 2-10-2 MOE 1075

147702

24319 24330 CTGGTAAATAGC 1-10-1 MOE 898

147702

24487 24498 CTGGTAAATAGC 1-10-1 MOE 898

389965

24543 24554 CTGCAACATGAT 1-10-1 MOE 1018

389764

24543 24554 CTGCAACATGAT 1-9-2 MOE 1018

147713

24602 24613 CTCCCACACCAT 1-10-1 MOE 985

389965

24711 24722 CTGCAACATGAT 1-10-1 MOE 1018

389764

24711 24722 CTGCAACATGAT 1-9-2 MOE 1018

147684

24918 24929 ACCCAGTCAGGG 1-10-1 MOE 964

147684

25086 25097 ACCCAGTCAGGG 1-10-1 MOE 964

398148

25152 25165 TCATAACTATTAAG 2-10-2 MOE 981

398144

25192 25205 GACAGCTTCTATAA 2-10-2 MOE 916

147746

25216 25227 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073

147736

25313 25324 AGGTAGGAGAAG 1-10-1 MOE 963

398148

25320 25333 TCATAACTATTAAG 2-10-2 MOE 981

398143

25337 25350 GTCAGTCCCAGCTA 2-10-2 MOE 924

398144

25360 25373 GACAGCTTCTATAA 2-10-2 MOE 916

147746

25384 25395 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073

147691

25442 25453 GAGGTGGGAAAA 1-10-1 MOE 966

147736

25481 25492 AGGTAGGAGAAG 1-10-1 MOE 963

398130

25504 25517 TTAGTATGACAGCT 2-10-2 MOE 925

147691

25610 25621 GAGGTGGGAAAA 1-10-1 MOE 966

147721

25662 25673 AATGCAGGATCT 1-10-1 MOE 1118

398130

25672 25685 TTAGTATGACAGCT 2-10-2 MOE 925

147688

25750 25761 TCCCAAACAAAT 1-10-1 MOE 990

147746

25810 25821 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073

Nº ISIS

Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº

147721

25830 25841 AATGCAGGATCT 1-10-1 MOE 1118

147688

25918 25929 TCCCAAACAAAT 1-10-1 MOE 990

147746

25978 25989 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073

147746

26172 26183 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073

147746

26340 26351 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073

398149

26492 26505 GGAAGTTTTCAAGT 2-10-2 MOE 1101

398150

26526 26539 GAAT-CTGGAGGTAA 2-10-2 MOE 1102

398149

26641 26654 GGAAGTTTTCAAGT 2-10-2 MOE 1101

398150

26675 26688 GAATCTGGAGGTAA 2-10-2 MOE 1102

147729

26712 26723 GTAAGAGGCAGG 1-10-1 MOE 920

398151

26718 26731 TCAGTGTAGGAAGA 2-10-2 MOE 926

147729

26861 26872 GTAAGAGGCAGG 1-10-1 MOE 920

398151

26867 26880 TCAGTGTAGGAAGA 2-10-2 MOE 926

147728

26917 26928 GCCAGACAGAAG 1-10-1 MOE 1013

147728

27066 27077 GCCAGACAGAAG 1-10-1 MOE 1013

147076

27258 27269 TTCCACTGATCC 1-10-1 MOE 1029

147731

27267 27278 TTTCCTCTTGTC 1-10-1 MOE 934

147076

27407 27418 TTCCACTGATCC 1-10-1 MOE 1029

147731

27416 27427 TTTCCTCTTGTC 1-10-1 MOE 934

398152

27559 27572 TGAATATACAGATG 2-10-2 MOE 927

398152

27708 27721 TGAATATACAGATG 2-10-2 MOE 927

147696

28265 28276 TGGATGATTGGC 1-10-1 MOE 906

147696

28414 28425 TGGATGATTGGC 1-10-1 MOE 906

147698

28481 28492 CCCGCCACCACC 1-10-1 MOE 928

147720

28662 28673 GATCTCTCGAGT 1-10-1 MOE 1117

389965

28714 28725 CTGCAACATGAT 1-10-1 MOE 1018

389764

28714 28725 CTGCAACATGAT 1-9-2 MOE 1018

389965

28861 28872 CTGCAACATGAT 1-10-1 MOE 1018

389764

28861 28872 CTGCAACATGAT 1-9-2 MOE 1018

398153

28980 28993 ATTTCTCTTACAGG 2-10-2 MOE 948

398153

29126 29139 ATTTCTCTTACAGG 2-10-2 MOE 948

147719

29570 29581 CCAACTCCAACT 1-10-1 MOE 1116

Nº ISIS

Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº

398154

29692 29705 AGCCCCTTGGCCGT 2-10-2 MOE 1103

147719

29715 29726 CCAACTCCAACT 1-10-1 MOE 1116

398155

29785 29798 TGTTTTTACACAGA 2-10-2 MOE 970

398154

29837 29850 AGCCCCTTGGCCGT 2-10-2 MOE 1103

401384

29905 29918 TGAACACATCACTA 2-10-2 MOE 933

398155

29930 29943 TGTTTTTACACAGA 2-10-2 MOE 970

390030

29945 29956 TTTATAAAACTG 1-10-1 MOE 1074

390030

30090 30101 TTTATAAAACTG 1-10-1 MOE 1074

398156

30141 30154 GAATACTTCAAATC 2-10-2 MOE 1104

398156

30286 30299 GAATACTTCAAATC 2-10-2 MOE 1104

389948

30384 30395 CCGTTGGACCCC 1-10-1 MOE 915

389948

30530 30541 CCGTTGGACCCC 1-10-1 MOE 915

398142

30591 30604 CCAGCACACTGGAA 2-10-2 MOE 923

147744

30654 30665 AGGAAGGGCTTC 1-10-1 MOE 1043

147093

30689 30700 TTGTTCCCTCTA 1-10-1 MOE 929

398142

30738 30751 CCAGCACACTGGAA 2-10-2 MOE 923

147744

30801 30812 AGGAAGGGCTTC 1-10-1 MOE 1043

398168

31082 31093 TCGGACTTTGAA 1-10-1 MOE 1008

147746

31105 31116 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073

398168

31230 31241 TCGGACTTTGAA 1-10-1 MOE 1008

390030

31329 31340 TTTATAAAACTG 1-10-1 MOE 1074

147736

31458 31469 AGGTAGGAGAAG 1-10-1 MOE 963

390030

31477 31488 TTTATAAAACTG 1-10-1 MOE 1074

147736

31606 31617 AGGTAGGAGAAG 1-10-1 MOE 963

147698

31713 31724 CCCGCCACCACC 1-10-1 MOE 928

384545

31829 31840 CAAGTAGGATGT 1-10-1 MOE 951

147698

31861 31872 CCCGCCACCACC 1-10-1 MOE 928

147723

31941 31952 GACTCCAAAGTC 1-10-1 MOE 892

384545

31977 31988 CAAGTAGGATGT 1-10-1 MOE 951

147692

32061 32072 CTCACCTTCATG 1-10-1 MOE 1113

147723

32089 32100 GACTCCAAAGTC 1-10-1 MOE 892

147692

32209 32220 CTCACCTTCATG 1-10-1 MOE 1113

Nº ISIS

Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº

147089

32535 32546 TCCCTCTACACC 1-10-1 MOE 956

401396

32569 32582 TGCAGGATGTTGAG 2-10-2 MOE 945

147730

32714 32725 CTTGTCCATCAG 1-10-1 MOE 1121

398165

32854 32865 GTTCTTAGGAAG 1-10-1 MOE 968

147730

32862 32873 CTTGTCCATCAG 1-10-1 MOE 1121

389950

32949 32960 CCCTGAAGGTTC 1-10-1 MOE 1063

398165

33002 33013 GTTCTTAGGAAG 1-10-1 MOE 968

147736

33012 33023 AGGTAGGAGAAG 1-10-1 MOE 963

368352

33056 33069 CTGATCCTGCACTG 2-10-2 MOE 1105

147081

33073 33084 GCTCCTTCCACT 1-10-1 MOE 1006

368360

33073 33086 AAGCTCCTTCCACT 2-10-2 MOE 1035

147082

33074 33085 AGCTCCTTCCAC 1-10-1 MOE 1036

389950

33097 33108 CCCTGAAGGTTC 1-10-1 MOE 1063

147736

33160 33171 AGGTAGGAGAAG 1-10-1 MOE 963

368352

33204 33217 CTGATCCTGCACTG 2-10-2 MOE 1105

147081

33221 33232 GCTCCTTCCACT 1-10-1 MOE 1006

147082

33222 33233 AGCTCCTTCCAC 1-10-1 MOE 1036

398138

33244 33257 AACATCAAGCTTGA 2-10-2 MOE 931

147746

33250 33261 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073

398138

33392 33405 AACATCAAGCTTGA 2-10-2 MOE 931

147746

33398 33409 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073

147732

33652 33663 GGGTCTTTCCTC 1-10-1 MOE 1122

147724

33733 33744 GAAATTGAGGAA 1-10-1 MOE 1139

147732

33800 33811 GGGTCTTTCCTC 1-10-1 MOE 1122

147724

33881 33892 GAAATTGAGGAA 1-10-1 MOE 1139

147719

33976 33987 CCAACTCCAACT 1-10-1 MOE 1116

147746

34034 34045 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073

398129

34045 34058 TTTGAGGAGCTATT 2-10-2 MOE 1106

147719

34124 34135 CCAACTCCAACT 1-10-1 MOE 1116

147721

34156 34167 AATGCAGGATCT 1-10-1 MOE 1118

398129

34193 34206 TTTGAGGAGCTATT 2-10-2 MOE 1106

147721

34304 34315 AATGCAGGATCT 1-10-1 MOE 1118

Nº ISIS

Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº

147746

34606 34617 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073

398165

34704 34715 GTTCTTAGGAAG 1-10-1 MOE 968

147746

34754 34765 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073

398165

34852 34863 GTTCTTAGGAAG 1-10-1 MOE 968

147717

34893 34904 ATCTTCAGAGAT 1-10-1 MOE 996

147719

34976 34987 CCAACTCCAACT 1-10-1 MOE 1116

147092

34987 34998 TGTTCCCTCTAC 1-10-1 MOE 901

147719

35124 35135 CCAACTCCAACT 1-10-1 MOE 1116

147092

35135 35146 TGTTCCCTCTAC 1-10-1 MOE 901

147736

35248 35259 AGGTAGGAGAAG 1-10-1 MOE 963

147738

35391 35402 TGGGTGGCCGGG 1-10-1 MOE 1069

147736

35396 35407 AGGTAGGAGAAG 1-10-1 MOE 963

147738

35539 35550 TGGGTGGCCGGG 1-10-1 MOE 1069

147691

35554 35565 GAGGTGGGAAAA 1-10-1 MOE 966

147691

35702 35713 GAGGTGGGAAAA 1-10-1 MOE 966

147746

35814 35825 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073

147733

35889 35900 TTCTTGATGTCC 1-10-1 MOE 891

147733

35923 35934 TTCTTGATGTCC 1-10-1 MOE 891

147746

35962 35973 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073

147726

35978 35989 TGACTCTCGGAC 1-10-1 MOE 1120

147733

36037 36048 TTCTTGATGTCC 1-10-1 MOE 891

147733

36071 36082 TTCTTGATGTCC 1-10-1 MOE 891

147726

36126 36137 TGACTCTCGGAC 1-10-1 MOE 1120

147736

36359 36370 AGGTAGGAGAAG 1-10-1 MOE 963

147691

36360 36371 GAGGTGGGAAAA 1-10-1 MOE 966

147736

36507 36518 AGGTAGGAGAAG 1-10-1 MOE 963

147691

36508 36519 GAGGTGGGAAAA 1-10-1 MOE 966

147746

36564 36575 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073

147723

36575 36586 GACTCCAAAGTC 1-10-1 MOE 892

147731

36620 36631 TTTCCTCTTGTC 1-10-1 MOE 934

147723

36723 36734 GACTCCAAAGTC 1-10-1 MOE 892

147731

36768 36779 TTTCCTCTTGTC 1-10-1 MOE 934

Nº ISIS

Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº

398169

37174 37185 TCAGCCAGACAG 1-10-1 MOE 909

147688

37380 37391 TCCCAAACAAAT 1-10-1 MOE 990

147688

37528 37539 TCCCAAACAAAT 1-10-1 MOE 990

147714

37881 37892 TTCTGCTCCCAC 1-10-1 MOE 986

147714

38029 38040 TTGTGCTCCCAC 1-10-1 MOE 986

147681

38364 38375 ATGTCATTAAAC 1-10-1 MOE 965

147736

38766 38777 AGGTAGGAGAAG 1-10-1 MOE 963

147738

38909 38920 TGGGTGGCCGGG 1-10-1 MOE 1069

147736

38914 38925 AGGTAGGAGAAG 1-10-1 MOE 963

147738

39057 39068 TGGGTGGCCGGG 1-10-1 MOE 1069

390030

39249 39260 TTTATAAAACTG 1-10-1 MOE 1074

390030

39397 39408 TTTATAAAACTG 1-10-1 MOE 1074

147717

39545 39556 ATCTTCAGAGAT 1-10-1 MOE 996

147717

39693 39704 ATCTTCAGAGAT 1-10-1 MOE 996

147746

39729 39740 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073

147746

39789 39800 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073

147691

39829 39840 GAGGTGGGAAAA 1-10-1 MOE 966

147746

39877 39888 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073

147691

39977 39988 GAGGTGGGAAAA 1-10-1 MOE 966

147727

39983 39994 CAGTGGACCACA 1-10-1 MOE 1128

147727

40131 40142 CAGTGGACCACA 1-10-1 MOE 1128

147746

40333 40344 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073

147719

40457 40468 CCAACTCCAACT 1-10-1 MOE 1116

147679

40467 40478 CAAAAGGATCCC 1-10-1 MOE 907

147746

40478 40489 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073

147741

40565 40576 CACCCACTGGTG 1-10-1 MOE 1055

398166

40589 40600 GGGCTTCTTCCA 1-10-1 MOE 1070

147719

40605 40616 CCAACTCCAACT 1-10-1 MOE 1116

147679

40615 40626 CAAAAGGATCCC 1-10-1 MOE 907

147746

40626 40637 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073

147735

40662 40673 GGAGAAGCGCAG 1-10-1 MOE 1016

147746

40706 40717 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073

Nº ISIS

Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº

147741

40713 40724 CACCCACTGGTG 1-10-1 MOE 1055

398166

40737 40748 GGGCTTCTTCCA 1-10-1 MOE 1070

147735

40810 40821 GGAGAAGCGCAG 1-10-1 MOE 1016

147746

40854 40865 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073

147718

41218 41229 TAATATGACTTG 1-10-1 MOE 998

147717

41221 41232 ATCTTCAGAGAT 1-10-1 MOE 996

147717

41369 41380 ATCTTCAGAGAT 1-10-1 MOE 996

147723

41627 41638 GACTCCAAAGTC 1-10-1 MOE 892

147717

41747 41758 ATCTTCAGAGAT 1-10-1 MOE 996

147723

41775 41786 GACTCCAAAGTC 1-10-1 MOE 892

390030

41908 41919 TTTATAAAACTG 1-10-1 MOE 1074

390030

42056 42067 TTTATAAAACTG 1-10-1 MOE 1074

398153

42157 42170 ATTTCTCTTACAGG 2-10-2 MOE 948

398153

42305 42318 ATTTCTCTTACAGG 2-10-2 MOE 948

147690

42423 42434 TGAAGTTAATTC 1-10-1 MOE 1138

147695

42521 42532 TCATTCCCCACT 1-10-1 MOE 984

147710

42543 42554 TATAGCTCCTCT 1-10-1 MOE 994

147690

42571 42582 TGAAGTTAATTC 1-10-1 MOE 1138

147695

42669 42680 TCATTCCCCACT 1-10-1 MOE 984

147078

43321 43332 CCTTCCACTGAT 1-10-1 MOE 1044

147079

43322 43333 TCCTTCCACTGA 1-10-1 MOE 1001

147716

43329 43340 TTAACGAGCCTT 1-10-1 MOE 949

147078

43469 43480 CCTTCCACTGAT 1-10-1 MOE 1044

147079

43470 43481 TCCTTCCACTGA 1-10-1 MOE 1001

147080

43471 43482 CTCCTTCCACTG 1-10-1 MOE 1021

398102

43837 43850 CTACCRGAGGATTT 2-10-2 MOE 899

147074

43848 43859 CCACTGATCCTG 1-10-1 MOE 845

401408

43871 43884 CAATGAAGCACAGG 2-10-2 MOE 989

398102

43985 43998 CTACCTGAGGATTT 2-10-2 MOE 899

147736

44137 44148 AGGTAGGAGAAG 1-10-1 MOE 963

147746

44140 44151 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073

147687

44206 44217 CGACACGGGAAC 1-10-1 MOE 950

Nº ISIS

Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº

147743

44223 44234 AGGGCTTCCAGT 1-10-1 MOE 1042

384545

44242 44253 CAAGTAGGATGT 1-10-1 MOE 951

147736

44285 44296 AGGTAGGAGAAG 1-10-1 MOE 963

147743

44371 44382 AGGGCTTCCAGT 1-10-1 MOE 1042

384545

44390 44401 CAAGTAGGATGT 1-10-1 MOE 951

147728

44589 44600 GCCAGACAGAAG 1-10-1 MOE 1013

389948

44628 44639 CCGTTGGACCCC 1-10-1 MOE 915

147720

44703 44714 GATCTCTCGAGT 1-10-1 MOE 1117

147728

44729 44740 GCCAGACAGAAG 1-10-1 MOE 1013

147728

44737 44748 GCCAGACAGAAG 1-10-1 MOE 1013

389948

44776 44787 CCGTTGGACCCC 1-10-1 MOE 915

147720

44851 44862 GATCTCTCGAGT 1-10-1 MOE 1117

398110

44861 44874 GTTCCCTTTGCAGG 2-10-2 MOE 952

147728

44877 44888 GCCAGACAGAAG 1-10-1 MOE 1013

147705

45092 45103 CGGTTTTTGTTC 1-10-1 MOE 1002

147705

45240 45251 CGGTTTTTGTTC 1-10-1 MOE 1002

147681

45337 45348 ATGTCATTAAAC 1-10-1 MOE 965

147681

45485 45496 ATGTCATTAAAC 1-10-1 MOE 965

147096

45660 45671 TTGTTGTTCCCT 1-10-1 MOE 1107

147096

45808 45819 TTGTTGTTCCCT 1-10-1 MOE 1107

368368

45976 45989 TCCACTGATCCTTA 2-10-2 MOE 1127

147074

45977 45988 CCACTGATCCTG 1-10-1 MOE 845

147075

45978 45989 TCCACTGATCCT 1-10-1 MOE 1026

147076

45979 45990 TTCCACTGATCC 1-10-1 MOE 1029

368368

46124 46137 TCCACTGATCCTTA 2-10-2 MOE 1127

147075

46126 46137 TCCACTGATCCT 1-10-1 MOE 1026

147076

46127 46138 TTCCACTGATCC 1-10-1 MOE 1029

147705

46555 46566 CGGTTTTTGTTC 1-10-1 MOE 1002

147714

46685 46696 TTCTGCTCCCAC 1-10-1 MOE 986

147705

46703 46714 CGGTTTTTGTTC 1-10-1 MOE 1002

147714

46833 46844 TTCTGCTCCCAC 1-10-1 MOE 986

390030

47007 47018 TTTATAAAACTG 1-10-1 MOE 1074

Nº ISIS

Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº

147746

47023 47034 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073

147746

47171 47182 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073

147085

47607 47618 TCTACACCAGGT 1-10-1 MOE 961

147746

47609 47620 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073

147089

47611 47622 TCCCTCTACACC 1-10-1 MOE 956

147091

47613 47624 GTTCCCTCTACA 1-10-1 MOE 1004

401384

47689 47702 TGAACACATCACTA 2-10-2 MOE 933

147691

47729 47740 GAGGTGGGAAAA 1-10-1 MOE 966

147085

47755 47766 TCTACACCAGGT 1-10-1 MOE 961

147087

47757 47768 CCTCTACACCAG 1-10-1 MOE 982

147090

47760 47771 TTCCCTCTACAC 1-10-1 MOE 955

147091

47761 47772 GTTCCCTCTACA 1-10-1 MOE 1004

147099

47770 47781 GAGTTGTTGTTC 1-10-1 MOE 1108

147100

47771 47782 CGAGTTGTTGTT 1-10-1 MOE 1109

390030

47847 47858 TTTATAAAACTG 1-10-1 MOE 1074

147691

47877 47888 GAGGTGGGAAAA 1-10-1 MOE 966

147099

47918 47929 GAGTTGTTGTTC 1-10-1 MOE 1108

147100

47919 47930 CGAGTTGTTGTT 1-10-1 MOE 1109

390030

47995 48006 TTTATAAAACTG 1-10-1 MOE 1074

147074

48222 48233 CCACTGATCCTG 1-10-1 MOE 845

147731

48340 48351 TTTCCTCTTGTC 1-10-1 MOE 934

147691

48393 48404 GAGGTGGGAAAA 1-10-1 MOE 966

147731

48488 48499 TTTCCTCTTGTC 1-10-1 MOE 934

147691

43541 48552 GAGGTGGGAAAA 1-10-1 MOE 966

398147

48887 48900 CTACAGGACAATAC 2-10-2 MOE 957

398147

49035 49048 CTACAGGACAATAC 2-10-2 MOE 957

147074

49525 49536 CCACTGATCCTG 1-10-1 MOE 845

398168

49742 49753 TCGGACTTTGAA 1-10-1 MOE 1008

384545

49858 49869 CAAGTAGGATGT 1-10-1 MOE 951

398168

49890 49901 TCGGACTTTGAA 1-10-1 MOE 1008

147724

49974 49985 GAAATTGAGGAA 1-10-1 MOE 1139

384545

50006 50017 CAAGTAGGATGT 1-10-1 MOE 951

Nº ISIS

Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº

147689

50084 50095 CAGAGAAGGTCT 1-10-1 MOE 987

147687

50102 50113 CGACACGGGAAC 1-10-1 MOE 950

147724

50122 50133 GAAATTGAGGAA 1-10-1 MOE 1139

147687

50250 50261 CGACACGGGAAC 1-10-1 MOE 950

398117

50389 50402 TTTCCACTTGGGTG 2-10-2 MOE 960

147736

50436 50447 AGGTAGGAGAAG 1-10-1 MOE 963

147736

50582 50593 AGGTAGGAGAAG 1-10-1 MOE 963

398168

50703 50714 TCGGACTTTGAA 1-10-1 MOE 1008

401397

50822 50835 CTGGTCAGCATTGA 2-10-2 MOE 946

147746

51019 51030 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073

147708

51101 51112 TTGATATAGTCA 1-10-1 MOE 997

147746

51165 51176 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073

147746

51185 51196 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073

147708

51247 51258 TTGATATAGTCA 1-10-1 MOE 997

147081

51287 51298 GCTCCTTCCACT 1-10-1 MOE 1006

147082

51288 51299 AGCTCCTTCCAC 1-10-1 MOE 1036

147746

51324 51335 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073

147746

51331 51342 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073

147728

51376 51387 GCCAGACAGAAG 1-10-1 MOE 1013

147729

51406 51417 GTAAGAGGCAGG 1-10-1 MOE 920

147081

51433 51444 GCTCCTTCCACT 1-10-1 MOE 1006

147082

51434 51445 AGCTCCTTCCAC 1-10-1 MOE 1036

147728

51492 51503 GCCAGACAGAAG 1-10-1 MOE 1013

147728

51522 51533 GCCAGACAGAAG 1-10-1 MOE 1013

147729

51552 51563 GTAAGAGGCAGG 1-10-1 MOE 920

368360

51633 51646 AAGCTCCTTCCACT 2-10-2 MOE 1035

147082

51634 51645 AGCTCCTTCCAC 1-10-1 MOE 1036

368361

51635 51648 GAAAGCTCCTTCCA 2-10-2 MOE 962

147728

51638 51649 GCCAGACAGAAG 1-10-1 MOE 1013

147695

51644 51655 TCATTCCCCACT 1-10-1 MOE 984

147736

51713 51724 AGGTAGGAGAAG 1-10-1 MOE 963

147684

51721 51732 ACCCAGTCAGGG 1-10-1 MOE 964

Nº ISIS

Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº

147081

51779 51790 GCTCCTTCCACT 1-10-1 MOE 1006

368360

51779 51792 AAGCTCCTTCCACT 2-10-2 MOE 1035

147082

51780 51791 AGCTCCTTCCAC 1-10-1 MOE 1036

368361

51781 51794 GAAAGCTCCTTCCA 2-10-2 MOE 962

147695

51790 51801 TCATTCCCCACT 1-10-1 MOE 984

147736

51859 51870 AGGTAGGAGAAG 1-10-1 MOE 963

147077

51988 51999 CTTCCACTGATC 1-10-1 MOE 1047

147079

51990 52001 TCCTTCCACTGA 1-10-1 MOE 1001

147746

52064 52075 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073

147681

52085 52096 ATGTCATTAAAC 1-10-1 MOE 965

147077

52134 52145 CTTCCACTGATC 1-10-1 MOE 1047

147079

52136 52147 TCCTTCCACTGA 1-10-1 MOE 1001

147691

52166 52177 GAGGTGGGAAAA 1-10-1 MOE 966

147719

52252 52263 CCAACTCCAACT 1-10-1 MOE 1116

147691

52312 52323 GAGGTGGGAAAA 1-10-1 MOE 966

147719

52398 52409 CCAACTCCAACT 1-10-1 MOE 1116

147728

52428 52439 GCCAGACAGAAG 1-10-1 MOE 1013

147729

52483 52494 GTAAGAGGCAGG 1-10-1 MOE 920

398167

52527 52538 CAGGCCATGTGG 1-10-1 MOE 1059

147682

52571 52582 CGGGTACTATGG 1-10-1 MOE 992

147728

52574 52585 GCCAGACAGAAG 1-10-1 MOE 1013

147724

52615 52626 GAAATTGAGGAA 1-10-1 MOE 1139

147729

52629 52640 GTAAGAGGCAGG 1-10-1 MOE 920

147703

52670 52681 TGGCTTCATGTC 1-10-1 MOE 971

398167

52673 52684 CAGGCCATGTGG 1-10-1 MOE 1059

398165

52708 52719 GTTCTTAGGAAG 1-10-1 MOE 968

147704

52710 52721 TTGTTCTTAGGA 1-10-1 MOE 1012

147705

52716 52727 CGGTTTTTGTTC 1-10-1 MOE 1002

147724

52761 52772 GAAATTGAGGAA 1-10-1 MOE 1139

398167

52762 52773 CAGGCCATGTGG 1-10-1 MOE 1059

147703

52816 52827 TGGCTTCATGTC 1-10-1 MOE 971

398165

52854 52865 GTTCTTAGGAAG 1-10-1 MOE 968

Nº ISIS

Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº

147704

52856 52867 TTGTTCTTAGGA 1-10-1 MOE 1012

147705

52862 52873 CGGTTTTTGTTC 1-10-1 MOE 1002

398167

52908 52919 CAGGCCATGTGG 1-10-1 MOE 1059

147689

53063 53074 CAGAGAAGGTCT 1-10-1 MOE 987

147727

53111 53122 CAGTGGACCACA 1-10-1 MOE 1128

147727

53158 53169 CAGTGGACCACA 1-10-1 MOE 1128

147689

53209 53220 CAGAGAAGGTCT 1-10-1 MOE 987

147727

53257 53268 CAGTGGACCACA 1-10-1 MOE 1128

147727

53304 53315 CAGTGGACCACA 1-10-1 MOE 1128

147680

53638 53649 GTATGCACTGCT 1-10-1 MOE 988

147722

53650 53661 AAAGTCAGGCCA 1-10-1 MOE 1130

147083

53703 53714 TACACCAGGTCA 1-10-1 MOE 973

147085

53705 53716 TCTACACCAGGT 1-10-1 MOE 961

147086

53706 53717 CTCTACACCAGG 1-10-1 MOE 969

398167

53724 53735 CAGGCCATGTGG 1-10-1 MOE 1059

147684

53747 53758 ACCCAGTCAGGG 1-10-1 MOE 964

147680

53784 53795 GTATGCACTGCT 1-10-1 MOE 988

147722

53796 53807 AAAGTCAGGCCA 1-10-1 MOE 1130

147085

53851 53862 TCTACACCAGGT 1-10-1 MOE 961

398167

53870 53881 CAGGCCATGTGG 1-10-1 MOE 1059

147684

53893 53904 ACCCAGTCAGGG 1-10-1 MOE 964

398155

54026 54039 TGTTTTTACACAGA 2-10-2 MOE 970

147703

54137 54148 TGGCTTCATGTC 1-10-1 MOE 971

398155

54172 54185 TGIIII1ACACAGA 2-10-2 MOE 970

147705

54275 54286 CGGTTTTTGTTC 1-10-1 MOE 1002

147703

54283 54294 TGGCTTCATGTC 1-10-1 MOE 971

147705

54421 54432 CGGTTTTTGTTC 1-10-1 MOE 1002

147727

54853 54864 CAGTGGACCACA 1-10-1 MOE 1128

398165

54963 54974 GTTCTTAGGAAG 1-10-1 MOE 968

398090

54963 54976 TTGTTCTTAGGAAG 2-10-2 MOE 972

147704

54965 54976 TTGTTCTTAGGA 1-10-1 MOE 1012

147705

54971 54982 CGGTTTTTGTTC 1-10-1 MOE 1002

Nº ISIS

Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº

147727

54999 55010 CAGTGGACCACA 1-10-1 MOE 1128

398165

55109 55120 GTTCTTAGGAAG 1-10-1 MOE 968

147704

55111 55122 TTGTTCTTAGGA 1-10-1 MOE 1012

147705

55117 55128 CGGTTTTTGTTC 1-10-1 MOE 1002

147083

55352 55363 TACACCAGGTCA 1-10-1 MOE 973

147705

55378 55389 CGGTTTTTGTTC 1-10-1 MOE 1002

147705

55524 55535 CGGTTTTTGTTC 1-10-1 MOE 1002

147712

55819 55830 ACACCATCTCCC 1-10-1 MOE 1005

147712

55965 55976 ACACCATCTCCC 1-10-1 MOE 1005

147733

56289 56300 TTCTTGATGTCC 1-10-1 MOE 891

147707

56300 56311 TAGTCATTATCT 1-10-1 MOE 977

147708

56306 56317 TTGATATAGTCA 1-10-1 MOE 997

390030

56321 56332 TTTATAAAACTG 1-10-1 MOE 1074

147081

56333 56344 GCTCCTTCCACT 1-10-1 MOE 1006

398166

56335 56346 GGGCTTCTTCCA 1-10-1 MOE 1070

147733

56435 56446 TTCTTGATGTCC 1-10-1 MOE 891

147707

56446 56457 TAGTCATTATCT 1-10-1 MOE 977

147708

56452 56463 TTGATATAGTCA 1-10-1 MOE 997

390030

56467 56478 TTTATAAAACTG 1-10-1 MOE 1074

147081

56479 56490 GCTCCTTCCACT 1-10-1 MOE 1006

398091

56479 56492 GGGCTTCTTCCATT 2-10-2 MOE 979

398166

56481 56492 GGGCTTCTTCCA 1-10-1 MOE 1070

368366

56518 56531 CTGATCCTTAGAAG 2-10-2 MOE 1019

147743

57612 57623 AGGGCTTCCAGT 1-10-1 MOE 1042

147700

57709 57720 GCGCTAGGCCGC 1-10-1 MOE 1110

147743

57758 57769 AGGGCTTCCAGT 1-10-1 MOE 1042

147700

57855 57866 GCGCTAGGCCGC 1-10-1 MOE 1110

398093

57963 57976 TCGGACTTTGAAAA 2-10-2 MOE 1009

398168

57965 57976 TCGGACTTTGAA 1-10-1 MOE 1008

147698

58105 58116 CCCGCCACCACC 1-10-1 MOE 928

398093

58109 58122 TCGGACTTTGAAAA 2-10-2 MOE 1009

398168

58111 58122 TCGGACTTTGAA 1-10-1 MOE 1008

Nº ISIS

Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº

147698

58251 58262 CCCGCCACCACC 1-10-1 MOE 928

147735

58279 58290 GGAGAAGCGCAG 1-10-1 MOE 1016

147735

58425 58436 GGAGAAGCGCAG 1-10-1 MOE 1016

404135

58946 58959 CATTTCCATGGCCA 2-10-2 MOE 1056

390030

59326 59337 TTTATAAAACTG 1-10-1 MOE 1074

147711

59357 59368 AAGGGCCCTGGG 1-10-1 MOE 1040

147743

59382 59393 AGGGCTTCCAGT 1-10-1 MOE 1042

147711

59503 59514 AAGGGCCCTGGG 1-10-1 MOE 1040

147743

59528 59539 AGGGCTTCCAGT 1-10-1 MOE 1042

147695

59576 59587 TCATTCCCCACT 1-10-1 MOE 984

147713

59716 59727 CTCCCACACCAT 1-10-1 MOE 985

147714

59721 59732 TTCTGCTCCCAC 1-10-1 MOE 986

147715

59746 59757 GTTGAGCATGAC 1-10-1 MOE 1077

147716

59771 59782 TTAACGAGCCTT 1-10-1 MOE 949

147712

59857 59868 ACACCATCTCCC 1-10-1 MOE 1005

147714

59867 59878 TTCTGCTCCCAC 1-10-1 MOE 986

147715

59892 59903 GTTGAGCATGAC 1-10-1 MOE 1077

147716

59917 59928 TTAACGAGCCTT 1-10-1 MOE 949

390030

59993 60004 TTTATAAAACTG 1-10-1 MOE 1074

147690

60270 60281 TGAAGTTAATTC 1-10-1 MOE 1138

389949

60325 60336 GCGCGAGCCCGA 1-10-1 MOE 1061

147690

60416 60427 TGAAGTTAATTC 1-10-1 MOE 1138

389949

60471 60482 GCGCGAGCCCGA 1-10-1 MOE 1061

147746

60619 60630 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073

384545

60676 60687 CAAGTAGGATGT 1-10-1 MOE 951

147746

60765 60776 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073

384545

60822 60833 CAAGTAGGATGT 1-10-1 MOE 951

147689

60967 60978 CAGAGAAGGTCT 1-10-1 MOE 987

147689

61008 61019 CAGAGAAGGTCT 1-10-1 MOE 987

147689

61049 61060 CAGAGAAGGTCT 1-10-1 MOE 987

398105

61121 61134 TGCACAGGCAGGTT 2-10-2 MOE 1066

147689

61154 61165 CAGAGAAGGTCT 1-10-1 MOE 987

Nº ISIS

Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº

147689

61195 61206 CAGAGAAGGTCT 1-10-1 MOE 987

398105

61267 61280 TGCACAGGCAGGTT 2-10-2 MOE 1066

147692

61365 61376 CTCACCTTCATG 1-10-1 MOE 1113

147692

61511 61522 CTCACCTTCATG 1-10-1 MOE 1113

147680

61619 61630 GTATGCACTGCT 1-10-1 MOE 988

147078

61755 61766 CCTTCCACTGAT 1-10-1 MOE 1044

147079

61756 61767 TCCTTCCACTGA 1-10-1 MOE 1001

147080

61757 61768 CTCCTTCCACTG 1-10-1 MOE 1021

147078

61901 61912 CCTTCCACTGAT 1-10-1 MOE 1044

147079

61902 61913 TCCTTCCACTGA 1-10-1 MOE 1001

147080

61903 61914 CTCCTTCCACTG 1-10-1 MOE 1021

147088

62361 62372 CCCTCTACACCA 1-10-1 MOE 1050

401384

62573 62586 TGAACACATCACTA 2-10-2 MOE 933

147688

62697 62708 TCCCAAACAAAT 1-10-1 MOE 990

147746

63102 63113 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073

147721

63225 63236 AATGCAGGATCT 1-10-1 MOE 1118

147742

63226 63237 AACTTCAGTGTC 1-10-1 MOE 1041

147746

63248 63259 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073

147682

63337 63348 CGGGTACTATGG 1-10-1 MOE 992

147721

63371 63382 AATGCAGGATCT 1-10-1 MOE 1118

147742

63372 63383 AACTTCAGTGTC 1-10-1 MOE 1041

147688

63401 63412 TCCCAAACAAAT 1-10-1 MOE 990

147097

63449 63460 GTTGTTGTTCCC 1-10-1 MOE 1111

147098

63450 63461 AGTTGTTGTTCC 1-10-1 MOE 1112

401409

63458 63471 ATTCTTAACACAGA 2-10-2 MOE 991

147084

63531 63542 CTACACCAGGTC 1-10-1 MOE 993

147688

63547 63558 TCCCAAACAAAT 1-10-1 MOE 990

147097

63595 63606 GTTGTTGTTCCC 1-10-1 MOE 1111

147098

63596 63607 AGTTGTTGTTCC 1-10-1 MOE 1112

147721

64086 64097 AATGCAGGATCT 1-10-1 MOE 1118

147721

64232 64243 AATGCAGGATCT 1-10-1 MOE 1118

147692

64233 64244 CTCACCTTCATG 1-10-1 MOE 1113

Nº ISIS

Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº

147692

64379 64390 CTCACCTTCATG 1-10-1 MOE 1113

147729

64633 64644 GTAAGAGGCAGG 1-10-1 MOE 920

401403

64746 64759 TTTCCTAGGAGGTG 2-10-2 MOE 967

147729

64779 64790 GTAAGAGGCAGG 1-10-1 MOE 920

147746

65151 65162 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073

147746

65297 65308 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073

147689

65302 65313 CAGAGAAGGTCT 1-10-1 MOE 987

147689

65448 65459 CAGAGAAGGTCT 1-10-1 MOE 987

147717

65862 65873 ATCTTCAGAGAT 1-10-1 MOE 996

147717

65895 65906 ATCTTCAGAGAT 1-10-1 MOE 996

147729

66000 66011 GTAAGAGGCAGG 1-10-1 MOE 920

147717

66008 66019 ATCTTCAGAGAT 1-10-1 MOE 996

147717

66041 66052 ATCTTCAGAGAT 1-10-1 MOE 996

147708

66046 66057 TTGATATAGTCA 1-10-1 MOE 997

147718

66055 66066 TAATATGACTTG 1-10-1 MOE 998

147729

66146 66157 GTAAGAGGCAGG 1-10-1 MOE 920

147089

66236 66247 TCCCTCTACACC 1-10-1 MOE 956

368363

66281 66294 CTTAGAAGGCAGCA 2-10-2 MOE 1114

147727

66293 66304 CAGTGGACCACA 1-10-1 MOE 1128

147093

66319 66330 TTGTTCCCTCTA 1-10-1 MOE 929

147094

66320 66331 GTTGTTCCCTCT 1-10-1 MOE 1115

147089

66382 66393 TCCCTCTACACC 1-10-1 MOE 956

368363

66427 66440 CTTAGAAGGCAGCA 2-10-2 MOE 1114

147727

66439 66450 CAGTGGACCACA 1-10-1 MOE 1128

147719

66441 66452 CCAACTCCAACT 1-10-1 MOE 1116

147093

66465 66476 TTGTTCCCTCTA 1-10-1 MOE 929

147094

66466 66477 GTTGTTCCCTCT 1-10-1 MOE 1115

147075

66561 66572 TCCACTGATCCT 1-10-1 MOE 1026

368357

66562 66575 CCTTCCACTGATCC 2-10-2 MOE 1046

147076

66562 66573 TTCCACTGATCC 1-10-1 MOE 1029

368377

66562 66577 CTCCTTCCACTGATCC 3-10-3 MOE 1030

147077

66563 66574 CTTCCACTGATC 1-10-1 MOE 1047

Nº ISIS

Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº

368358

66563 66576 TCCTTCCACTGATC 2-10-2 MOE 1031

147078

66564 66575 CCTTCCACTGAT 1-10-1 MOE 1044

147079

66565 66576 TCCTTCCACTGA 1-10-1 MOE 1001

147080

66566 66577 CTCCTTCCACTG 1-10-1 MOE 1021

147081

66567 66578 GCTCCTTCCACT 1-10-1 MOE 1006

147719

66587 66598 CCAACTCCAACT 1-10-1 MOE 1116

147075

66707 66718 TCCACTGATCCT 1-10-1 MOE 1026

368377

66708 66723 CTCCTTCCACTGATCC 3-10-3 MOE 1030

147076

66708 66719 TTCCACTGATCC 1-10-1 MOE 1029

368357

66708 66721 CCTTCCACTGATCC 2-10-2 MOE 1046

147077

66709 66720 CTTCCACTGATC 1-10-1 MOE 1047

147078

66710 66721 CCTTCCACTGAT 1-10-1 MOE 1044

147079

66711 66722 TCCTTCCACTGA 1-10-1 MOE 1001

147080

66712 66723 CTCCTTCCACTG 1-10-1 MOE 1021

147081

66713 66724 GCTCCTTCCACT 1-10-1 MOE 1006

147089

66842 66853 TCCCTCTACACC 1-10-1 MOE 956

147089

66988 66999 TCCCTCTACACC 1-10-1 MOE 956

147075

66999 67010 TCCACTGATCCT 1-10-1 MOE 1026

147075

67145 67156 TCCACTGATCCT 1-10-1 MOE 1026

147705

67213 67224 CGGTTTTTGTTC 1-10-1 MOE 1002

401413

67301 67314 TGCAGCCATGTACT 2-10-2 MOE 1022

147737

67309 67320 ACAGCCAGGTAG 1-10-1 MOE 1067

147080

67430 67441 CTCCTTCCACTG 1-10-1 MOE 1021

147737

67455 67466 ACAGCCAGGTAG 1-10-1 MOE 1067

147080

67576 67587 CTCCTTCCACTG 1-10-1 MOE 1021

147082

67578 67589 AGCTCCTTCCAC 1-10-1 MOE 1036

147090

67582 67593 TTCCCTCTACAC 1-10-1 MOE 955

147091

67583 67594 GTTCCCTCTACA 1-10-1 MOE 1004

147742

67591 67602 AACTTCAGTGTC 1-10-1 MOE 1041

147090

67728 67739 TTCCCTCTACAC 1-10-1 MOE 955

147698

68036 68047 CCCGCCACCACC 1-10-1 MOE 928

147698

68182 68193 CCCGCCACCACC 1-10-1 MOE 928

Nº ISIS

Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº

147681

68267 68278 ATGTCATTAAAC 1-10-1 MOE 965

147721

68386 68397 AATGCAGGATCT 1-10-1 MOE 1118

147681

68413 68424 ATGTCATTAAAC 1-10-1 MOE 965

147712

68527 68538 ACACCATCTCCC 1-10-1 MOE 1005

147721

68532 68543 AATGCAGGATCT 1-10-1 MOE 1118

147711

68760 68771 AAGGGCCCTGGG 1-10-1 MOE 1040

147711

68906 68917 AAGGGCCCTGGG 1-10-1 MOE 1040

147696

69045 69056 TGGATGATTGGC 1-10-1 MOE 906

147696

69191 69202 TGGATGATTGGC 1-10-1 MOE 906

147723

69194 69205 GACTCCAAAGTC 1-10-1 MOE 892

147723

69210 69221 GACTCCAAAGTC 1-10-1 MOE 892

389965

69271 69282 CTGCAACATGAT 1-10-1 MOE 1018

389764

69271 69282 CTGCAACATGAT 1-9-2 MOE 1018

147723

69340 69351 GACTCCAAAGTC 1-10-1 MOE 892

147723

69356 69367 GACTCCAAAGTC 1-10-1 MOE 892

398101

69357 69370 TTTGATAAAGCCCT 2-10-2 MOE 1064

389965

69417 69428 CTGCAACATGAT 1-10-1 MOE 1018

389764

69417 69428 CTGCAACATGAT 1-9-2 MOE 1018

398101

69503 69516 TTTGATAAAGCCCT 2-10-2 MOE 1064

368353

69519 69532 CACTGATCCTGCAC 2-10-2 MOE 1007

147074

69522 69533 CCACTGATCCTG 1-10-1 MOE 845

147081

69631 69642 GCTCCTTCCACT 1-10-1 MOE 1006

368353

69665 69678 CACTGATCCTGCAC 2-10-2 MOE 1007

147720

69729 69740 GATCTCTCGAGT 1-10-1 MOE 1117

147721

69736 69747 AATGCAGGATCT 1-10-1 MOE 1118

398167

69757 69768 CAGGCCATGTGG 1-10-1 MOE 1059

147722

69762 69773 AAAGTCAGGCCA 1-10-1 MOE 1130

147723

69768 69779 GACTCCAAAGTC 1-10-1 MOE 892

147080

69776 z69787 CTCCTTCCACTG 1-10-1 MOE 1021

147081

69777 69788 GCTCCTTCCACT 1-10-1 MOE 1006

398093

69811 69824 TCGGACTTTGAAAA 2-10-2 MOE 1009

398168

69813 69824 TCGGACTTTGAA 1-10-1 MOE 1008

Nº ISIS

Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº

147725

69814 69825 CTCGGACTTTGA 1-10-1 MOE 1119

147726

69819 69830 TGACTCTCGGAC 1-10-1 MOE 1120

147727

69860 69871 CAGTGGACCACA 1-10-1 MOE 1128

147720

69875 69886 GATCTCTCGAGT 1-10-1 MOE 1117

147721

69882 69893 AATGCAGGATCT 1-10-1 MOE 1118

147728

69899 69910 GCCAGACAGAAG 1-10-1 MOE 1013

398094

69901 69914 ATCAGCCAGACAGA 2-10-2 MOE 1010

398167

69903 69914 CAGGCCATGTGG 1-10-1 MOE 1059

398092

69904 69917 AGTCAGGCCATGTG 2-10-2 MOE 1060

147722

69908 69919 AAAGTCAGGCCA 1-10-1 MOE 1130

147723

69914 69925 GACTCCAAAGTC 1-10-1 MOE 892

147729

69916 69927 GTAAGAGGCAGG 1-10-1 MOE 920

398095

69919 69932 CATCAGCAAGAGGC 2-10-2 MOE 1011

398093

69957 69970 TCGGACTTTGAAAA 2-10-2 MOE 1009

398168

69959 69970 TCGGACTTTGAA 1-10-1 MOE 1008

147725

69960 69971 CTCGGACTTTGA 1-10-1 MOE 1119

147726

69965 69976 TGACTCTCGGAC 1-10-1 MOE 1120

147704

69991 70002 TTGTTCTTAGGA 1-10-1 MOE 1012

147727

70006 70017 CAGTGGACCACA 1-10-1 MOE 1128

147728

70045 70056 GCCAGACAGAAG 1-10-1 MOE 1013

398094

70047 70060 ATCAGCCAGACAGA 2-10-2 MOE 1010

398169

70048 70059 TCAGCCAGACAG 1-10-1 MOE 909

147729

70062 70073 GTAAGAGGCAGG 1-10-1 MOE 920

398095

70065 70078 CATCAGCAAGAGGC 2-10-2 MOE 1011

147704

70137 70148 TTGTTCTTAGGA 1-10-1 MOE 1012

147697

70161 70172 CCCCAGCAGCGG 1-10-1 MOE 1000

147697

70307 70318 CCCCAGCAGCGG 1-10-1 MOE 1000

147728

70450 70461 GCCAGACAGAAG 1-10-1 MOE 1013

398164

70464 70475 TTGTCGATCTGC 1-10-1 MOE 1014

147730

70465 70476 CTTGTCCATCAG 1-10-1 MOE 1121

147731

70471 70482 TTTCCTCTTGTC 1-10-1 MOE 934

147732

70476 70487 GGGTCTTTCCTC 1-10-1 MOE 1122

Nº ISIS

Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº

147733

70497 70508 TTCTTGATGTCC 1-10-1 MOE 891

398096

70562 70575 GGAGAAGCGCAGCT 2-10-2 MOE 1015

147735

70564 70575 GGAGAAGCGCAG 1-10-1 MOE 1016

147736

70569 70580 AGGTAGGAGAAG 1-10-1 MOE 963

147737

70575 70586 ACAGCCAGGTAG 1-10-1 MOE 1067

147728

70596 70607 GCCAGACAGAAG 1-10-1 MOE 1013

398164

70610 70621 TTGTCGATCTGC 1-10-1 MOE 1014

147730

70611 70622 CTTGTCCATCAG 1-10-1 MOE 1121

368349

70616 70629 CTGCACTGACGAGT 2-10-2 MOE 1017

147731

70617 70628 TTTCCTCTTGTC 1-10-1 MOE 934

147732

70622 70633 GGGTCTTTCCTC 1-10-1 MOE 1122

147733

70643 70654 TTCTTGATGTCC 1-10-1 MOE 891

398096

70708 70721 GGAGAAGCGCAGCT 2-10-2 MOE 1015

147735

70710 70721 GGAGAAGCGCAG 1-10-1 MOE 1016

147736

70715 70726 AGGTAGGAGAAG 1-10-1 MOE 963

147737

70721 70732 ACAGCCAGGTAG 1-10-1 MOE 1067

389764

70784 70795 CTGCAACATGAT 1-9-2 MOE 1018

389965

70784 70795 CTGCAACATGAT 1-10-1 MOE 1018

389965

70930 70941 CTGCAACATGAT 1-10-1 MOE 1018

389764

70930 70941 CTGCAACATGAT 1-9-2 MOE 1018

368386

70995 71010 CACTGATCCTTAGAAG 3-10-3 MOE 1123

368367

70997 71010 CACTGATCCTTAGA 2-10-2 MOE 1124

368387

70997 71012 TCCACTGATCCTTAGA 3-10-3 MOE 1125

368354

70999 71012 TCCACTGATCCTGC 2-10-2 MOE 1024

368374

70999 71014 CTTCCACTGATCCTGC 3-10-3 MOE 1126

368368

70999 71012 TCCACTGATCCTTA 2-10-2 MOE 1127

368388

70999 71014 CTTCCACTGATCCTTA 3-10-3 MOE 895

368355

71000 71013 TTCCACTGATCCTG 2-10-2 MOE 1025

147074

71000 71011 CCACTGATCCTG 1-10-1 MOE 845

368375

71000 71015 CCTTCCACTGATCCTG 3-10-3 MOE 1020

147075

71001 71012 TCCACTGATCCT 1-10-1 MOE 1026

368376

71001 71016 TCCTTCCACTGATCCT 3-10-3 MOE 1028

Nº ISIS

Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº

147076

71002 71013 TTCCACTGATCC 1-10-1 MOE 1029

368357

71002 71015 CCTTCCACTGATCC 2-10-2 MOE 1046

368377

71002 71017 CTCCTTCCACTGATCC 3-10-3 MOE 1030

147077

71003 71014 CTTCCACTGATC 1-10-1 MOE 1047

368378

71003 71018 GCTCCTTCCACTGATC 3-10-3 MOE 1032

147078

71004 71015 CCTTCCACTGAT 1-10-1 MOE 1044

368359

71005 71018 GCTCCTTCCACTGA 2-10-2 MOE 1033

368379

71005 71020 AAGCTCCTTCCACTGA 3-10-3 MOE 1034

147079

71005 71016 TCCTTCCACTGA 1-10-1 MOE 1001

147080

71006 71017 CTCCTTCCACTG 1-10-1 MOE 1021

368360

71007 71020 AAGCTCCTTCCACT 2-10-2 MOE 1035

368380

71007 71022 GAAAGCTCCTTCCACT 3-10-3 MOE 896

147081

71007 71018 GCTCCTTCCACT 1-10-1 MOE 1006

147082

71008 71019 AGCTCCTTCCAC 1-10-1 MOE 1036

368361

71009 71022 GAAAGCTCCTTCCA 2-10-2 MOE 962

368381

71009 71024 GGGAAAGCTCCTTCCA 3-10-3 MOE 1037

147738

71067 71078 TGGGTGGCCGGG 1-10-1 MOE 1069

147739

71071 71082 CGTTTGGGTGGC 1-10-1 MOE 1023

147740

71088 71099 TGTGAGGCTCCA 1-10-1 MOE 1062

147741

71129 71140 CACCCACTGGTG 1-10-1 MOE 1055

368366

71141 71154 CTGATCCTTAGAAG 2-10-2 MOE 1019

368386

71141 71156 CACTGATCCTTAGAAG 3-10-3 MOE 1123

368367

71143 71156 CACTGATCCTTAGA 2-10-2 MOE 1124

368387

71143 71158 TCCACTGATCCTTAGA 3-10-3 MOE 1125

368374

71145 71160 CTTCCACTGATCCTGC 3-10-3 MOE 1126

368354

71145 71158 TCCACTGATCCTGC 2-10-2 MOE 1024

368368

71145 71158 TCCACTGATCCTTA 2-10-2 MOE 1127

368388

71145 71160 CTTCCACTGATCCTTA 3-10-3 MOE 895

368355

71146 71159 TTCCACTGATCCTG 2-10-2 MOE 1025

368375

71146 71161 CCTTCCACTGATCCTG 3-10-3 MOE 1020

147075

71147 71158 TCCACTGATCCT 1-10-1 MOE 1026

368356

71147 71160 CTTCCACTGATCCT 2-10-2 MOE 1027

Nº ISIS

Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº

368376

71147 71162 TCCTTCCACTGATCCT 3-10-3 MOE 1028

147076

71148 71159 TTCCACTGATCC 1-10-1 MOE 1029

368357

71148 71161 CCTTCCACTGATCC 2-10-2 MOE 1046

368377

71148 71163 CTCCTTCCACTGATCC 3-10-3 MOE 1030

147077

71149 71160 CTTCCACTGATC 1-10-1 MOE 1047

368358

71149 71162 TCCTTCCACTGATC 2-10-2 MOE 1031

368378

71149 71164 GCTCCTTCCACTGATC 3-10-3 MOE 1032

147078

71150 71161 CCTTCCACTGAT 1-10-1 MOE 1044

368359

71151 71164 GCTCCTTCCACTGA 2-10-2 MOE 1033

147079

71151 71162 TCCTTCCACTGA 1-10-1 MOE 1001

368379

71151 71166 AAGCTCCTTCCACTGA 3-10-3 MOE 1034

147080

71152 71163 CTCCTTCCACTG 1-10-1 MOE 1021

368380

71153 71168 GAAAGCTCCTTCCACT 3-10-3 MOE 896

147081

71153 71164 GCTCCTTCCACT 1-10-1 MOE 1006

368360

71153 71166 AAGCTCCTTCCACT 2-10-2 MOE 1035

147082

71154 71165 AGCTCCTTCCAC 1-10-1 MOE 1036

368381

71155 71170 GGGAAAGCTCCTTCCA 3-10-3 MOE 1037

368361

71155 71168 GAAAGCTCCTTCCA 2-10-2 MOE 962

398097

71158 71171 GGCAGTCTTTATCC 2-10-2 MOE 897

147738

71213 71224 TGGGTGGCCGGG 1-10-1 MOE 1069

147739

71217 71228 CGTTTGGGTGGC 1-10-1 MOE 1023

147740

71234 71245 TGTGAGGCTCCA 1-10-1 MOE 1062

147741

71275 71286 CACCCACTGGTG 1-10-1 MOE 1055

398097

71304 71317 GGCAGTCTTTATCC 2-10-2 MOE 897

147727

71702 71713 CAGTGGACCACA 1-10-1 MOE 1128

147727

71848 71859 CAGTGGACCACA 1-10-1 MOE 1128

390030

71986 71997 TTTATAAAACTG 1-10-1 MOE 1074

147102

72015 72026 TGCGAGTTGTTG 1-10-1 MOE 1129

390030

72132 72143 TTTATAAAACTG 1-10-1 MOE 1074

147102

72161 72172 TGCGAGTTGTTG 1-10-1 MOE 1129

147722

72199 72210 AAAGTCAGGCCA 1-10-1 MOE 1130

147696

72232 72243 TGGATGATTGGC 1-10-1 MOE 906

Nº ISIS

Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº

147741

72254 72265 CACCCACTGGTG 1-10-1 MOE 1055

147722

72345 72356 AAAGTCAGGCCA 1-10-1 MOE 1130

147696

72378 72389 TGGATGATTGGC 1-10-1 MOE 906

147741

72400 72411 CACCCACTGGTG 1-10-1 MOE 1055

147711

72446 72457 AAGGGCCCTGGG 1-10-1 MOE 1040

398098

72574 72587 TAACTTCAGTGTCT 2-10-2 MOE 1131

147742

72575 72586 AACTTCAGTGTC 1-10-1 MOE 1041

147698

72595 72606 CCCGCCACCACC 1-10-1 MOE 928

147743

72690 72701 AGGGCTTCCAGT 1-10-1 MOE 1042

398099

72690 72703 GAAGGGCTTCCAGT 2-10-2 MOE 1132

147744

72694 72705 AGGAAGGGCTTC 1-10-1 MOE 1043

398100

72697 72710 TGACCAGGAAGGGC 2-10-2 MOE 1133

147745

72700 72711 TTGACCAGGAAG 1-10-1 MOE 1058

398098

72720 72733 TAACTTCAGTGTCT 2-10-2 MOE 1131

147742

72721 72732 AACTTCAGTGTC 1-10-1 MOE 1041

147698

72741 72752 CCCGCCACCACC 1-10-1 MOE 928

398157

72757 72770 GGAAACATACCCTG 2-10-2 MOE 1045

147743

72836 72847 AGGGCTTCCAGT 1-10-1 MOE 1042

398099

72836 72849 GAAGGGCTTCCAGT 2-10-2 MOE 1132

147744

72840 72851 AGGAAGGGCTTC 1-10-1 MOE 1043

398100

72843 72856 TGACCAGGAAGGGC 2-10-2 MOE 1133

147745

72846 72857 TTGACCAGGAAG 1-10-1 MOE 1058

147076

72898 72909 TTCCACTGATCC 1-10-1 MOE 1029

368357

72898 72911 CCTTCCACTGATCC 2-10-2 MOE 1046

147077

72899 72910 CTTCCACTGATC 1-10-1 MOE 1047

147078

72900 72911 CCTTCCACTGAT 1-10-1 MOE 1044

398157

72903 72916 GGAAACATACCCTG 2-10-2 MOE 1045

398158

72983 72996 AGGCCCTGAGATTA 2-10-2 MOE 1134

398159

72988 73001 GGTTAAGGCCCTGA 2-10-2 MOE 1135

398160

72993 73006 GAATAGGTTAAGGC 2-10-2 MOE 1048

147076

73044 73055 TTCCACTGATCC 1-10-1 MOE 1029

368357

73044 73057 CCTTCCACTGATCC 2-10-2 MOE 1046

Nº ISIS

Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº

147077

73045 73056 CTTCCACTGATC 1-10-1 MOE 1047

147078

73046 73057 CCTTCCACTGAT 1-10-1 MOE 1044

147746

73052 73063 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073

398161

73092 73105 AACAATGTGTTGTA 2-10-2 MOE 1049

147746

73101 73112 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073

398158

73129 73142 AGGCCCTGAGATTA 2-10-2 MOE 1134

398159

73134 73147 GGTTAAGGCCCTGA 2-10-2 MOE 1135

398160

73139 73152 GAATAGGTTAAGGC 2-10-2 MOE 1048

147746

73198 73209 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073

398161

73238 73251 AACAATGTGTTGTA 2-10-2 MOE 1049

147746

73247 73258 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073

147088

73273 73284 CCCTCTACACCA 1-10-1 MOE 1050

398105

73401 73414 TGCACAGGCAGGTT 2-10-2 MOE 1066

398105

73547 73560 TGCACAGGCAGGTT 2-10-2 MOE 1066

147741

73559 73570 CACCCACTGGTG 1-10-1 MOE 1055

147741

73705 73716 CACCCACTGGTG 1-10-1 MOE 1055

398162

73968 73981 ACCAAACAGTTCAG 2-10-2 MOE 1057

147745

73991 74002 TTGACCAGGAAG 1-10-1 MOE 1058

398167

74008 74019 CAGGCCATGTGG 1-10-1 MOE 1059

398092

74009 74022 AGTCAGGCCATGTG 2-10-2 MOE 1060

398162

74114 74127 ACCAAACAGTTCAG 2-10-2 MOE 1057

147745

74137 74148 TTGACCAGGAAG 1-10-1 MOE 1058

398167

74154 74165 CAGGCCATGTGG 1-10-1 MOE 1059

147089

74280 74291 TCCCTCTACACC 1-10-1 MOE 956

147090

74281 74292 TTCCCTCTACAC 1-10-1 MOE 955

389949

74310 74321 GCGCGAGCCCGA 1-10-1 MOE 1061

147740

74339 74350 TGTGAGGCTCCA 1-10-1 MOE 1062

389950

74381 74392 CCCTGAAGGTTC 1-10-1 MOE 1063

147089

74426 74437 TCCCTCTACACC 1-10-1 MOE 956

147090

74427 74438 TTCCCTCTACAC 1-10-1 MOE 955

389949

74456 74467 GCGCGAGCCCGA 1-10-1 MOE 1061

147685

74490 74501 GGCTGACATTCA 1-10-1 MOE 975

Nº ISIS

Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº

398101

74510 74523 TTTGATAAAGCCCT 2-10-2 MOE 1064

398102

74536 74549 CTACCTGAGGATTT 2-10-2 MOE 899

398103

74543 74556 CCCAGTACTACCTG 2-10-2 MOE 900

147685

74636 74647 GGCTGACATTCA 1-10-1 MOE 975

398102

74682 74695 CTACCTGAGGATTT 2-10-2 MOE 899

398103

74689 74702 CCCAGTACTACCTG 2-10-2 MOE 900

147736

74737 74748 AGGTAGGAGAAG 1-10-1 MOE 963

398104

74805 74818 CAAGAAGACCTTAC 2-10-2 MOE 1065

147736

74883 74894 AGGTAGGAGAAG 1-10-1 MOE 963

147737

74893 74904 ACAGCCAGGTAG 1-10-1 MOE 1067

398105

74894 74907 TGCACAGGCAGGTT 2-10-2 MOE 1066

147737

74919 74930 ACAGCCAGGTAG 1-10-1 MOE 1067

398095

74940 74953 CATCAGCAAGAGGC 2-10-2 MOE 1011

398104

74951 74964 CAAGAAGACCTTAC 2-10-2 MOE 1065

398106

74974 74987 TGGAAAACTGCACC 2-10-2 MOE 1068

398107

74980 74993 TATTCCTGGAAAAC 2-10-2 MOE 902

147745

75030 75041 TTGACCAGGAAG 1-10-1 MOE 1058

147737

75039 75050 ACAGCCAGGTAG 1-10-1 MOE 1067

398105

75040 75053 TGCACAGGCAGGTT 2-10-2 MOE 1066

147737

75065 75076 ACAGCCAGGTAG 1-10-1 MOE 1067

398108

75077 75090 GGAATGTCTGAGTT 2-10-2 MOE 1136

398095

75086 75099 CATCAGCAAGAGGC 2-10-2 MOE 1011

147691

75108 75119 GAGGTGGGAAAA 1-10-1 MOE 966

398106

75120 75133 TGGAAAACTGCACC 2-10-2 MOE 1068

398107

75126 75139 TATTCCTGGAAAAC 2-10-2 MOE 902

147738

75155 75166 TGGGTGGCCGGG 1-10-1 MOE 1069

147745

75176 75187 TTGACCAGGAAG 1-10-1 MOE 1058

398108

75223 75236 GGAATGTCTGAGTT 2-10-2 MOE 1136

398109

75247 75260 CAAGAAGTGTGGTT 2-10-2 MOE 903

147691

75254 75265 GAGGTGGGAAAA 1-10-1 MOE 966

147738

75301 75312 TGGGTGGCCGGG 1-10-1 MOE 1069

398110

75385 75398 GTTCCCTTTGCAGG 2-10-2 MOE 952

Nº ISIS

Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº

147091

75387 75398 GTTCCCTCTACA 1-10-1 MOE 1004

398109

75393 75406 CAAGAAGTGTGGTT 2-10-2 MOE 903

398111

75470 75483 GTGAAAATGCTGGC 2-10-2 MOE 904

401385

75494 75507 CCCAGTGGGTTTGA 2-10-2 MOE 890

398166

75499 75510 GGGCTTCTTCCA 1-10-1 MOE 1070

147091

75525 75536 GTTCCCTCTACA 1-10-1 MOE 1004

147092

75526 75537 TGTTCCCTCTAC 1-10-1 MOE 901

398110

75531 75544 GTTCCCTTTGCAGG 2-10-2 MOE 952

147091

75533 75544 GTTCCCTCTACA 1-10-1 MOE 1004

147706

75540 75551 GCTGACATCTCG 1-10-1 MOE 1071

398112

75584 75597 CAGCCTGGCACCTA 2-10-2 MOE 1072

398111

75616 75629 GTGAAAATGCTGGC 2-10-2 MOE 904

147746

75617 75628 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073

398166

75645 75656 GGGCTTCTTCCA 1-10-1 MOE 1070

147091

75671 75682 GTTCCCTCTACA 1-10-1 MOE 1004

147092

75672 75683 TGTTCCCTCTAC 1-10-1 MOE 901

398113

75693 75706 AGGAGGTTAAACCA 2-10-2 MOE 905

398112

75730 75743 CAGCCTGGCACCTA 2-10-2 MOE 1072

147746

75763 75774 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073

398114

75770 75783 AGGCATATAGCAGA 2-10-2 MOE 1075

398115

75786 75799 AGTAAATATTGGCT 2-10-2 MOE 1076

398116

75799 75812 TAATGACCTGATGA 2-10-2 MOE 1137

398113

75839 75852 AGGAGGTTAAACCA 2-10-2 MOE 905

390030

75839 75850 TTTATAAAACTG 1-10-1 MOE 1074

398115

75932 75945 AGTAAATATTGGCT 2-10-2 MOE 1076

398116

75945 75958 TAATGACCTGATGA 2-10-2 MOE 1137

398106

75982 75995 TGGAAAACTGCACC 2-10-2 MOE 1068

390030

75985 75996 TTTATAAAACTG 1-10-1 MOE 1074

398106

76127 76140 TGGAAAACTGCACC 2-10-2 MOE 1068

147690

76196 76207 TGAAGTTAATTC 1-10-1 MOE 1138

147690

76341 76352 TGAAGTTAATTC 1-10-1 MOE 1138

147724

76740 76751 GAAATTGAGGAA 1-10-1 MOE 1139

Nº ISIS

Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº

147089

76873 76884 TCCCTCTACACC 1-10-1 MOE 956

147679

76881 76892 CAAAAGGATCCC 1-10-1 MOE 907

147724

76885 76896 GAAATTGAGGAA 1-10-1 MOE 1139

147089

77018 77029 TCCCTCTACACC 1-10-1 MOE 956

147679

77026 77037 CAAAAGGATCCC 1-10-1 MOE 907

147693

77240 77251 GTGCGCTCCCAT 1-10-1 MOE 1078

147697

77759 77770 CCCCAGCAGCGG 1-10-1 MOE 1000

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 177-190 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 177-190 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 177-190 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID

5 Nº 886, 859 o 853. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 177-190 de la SEC ID Nº 1 se selecciona de los Nº Isis 147022, 147023 o147024.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 195-228 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 195-228 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 195-228 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID

10 Nº 877, 868, 882, 886, 859, 853, 865, 835, 843, 846, 842, 848, 874, 849, 863, 855, 850, 864 u 834. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 195-228 de la SEC ID Nº 11 se selecciona de los Nº Isis 147019, 147020, 147021, 147022, 147023, 147024, 147025, 147026, 147027, 147028, 147073, 147029, 147030, 147036, 147037, 147038, 147039, 147040 o 147041.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 323-353 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un

15 compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 323-353 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 323-353 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 866, 881, 869, 883, 858, 833, 875, 837, 829, 871, 884, 887, 839, 830, 840, 861 o 879. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 323-353 de la SEC ID Nº 11 se selecciona de los Nº Isis 147042, 147043, 147044, 147045, 147046, 147047, 147051, 147052, 147053, 147054, 147055, 147056, 147057,

20 147058, 147059, 147060 o 147061.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 322-353 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 322-353 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 322-353 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 842, 866, 881, 869, 883, 858, 833, 875, 837, 829, 871, 884, 887, 839, 830, 840, 861, o 879. En ciertas de dichas 25 realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 322-353 de la SEC ID Nº 11 se selecciona de los Nº Isis 147073, 147042, 147043, 147044, 147045, 147046, 147047, 147051, 147052, 147053, 147054, 147055, 147056, 147057, 147058, 147059, 147060 o 147061. En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 679-799 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 679-799 de la SEC ID Nº

11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 679-799 comprende una secuencia

30 de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 883, 858, 883 o 858. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 679-799 de la SEC ID Nº 11 se selecciona de los Nº Isis 147045, 147046, 147045 o 147046.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 679-827 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 679-827 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto

35 antisentido corto dirigido a los nucleótidos 679-827 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 883, 858, 883, 858 o 851. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 679-827 de la SEC ID Nº 11 se selecciona de los Nº Isis 147045, 147046, 147045, 147046 o 147066.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 1024-1046 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 1024-1046 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un 40 compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 1024-1046 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 841, 862, 880, 857, 851, 876, 838, 860, 878, 856, 832 o 842. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 1024-1046 de la SEC ID Nº 11 se selecciona de los Nº Isis 147062,

147063, 147064, 147065, 147066, 147067, 147068, 147069, 147070, 147071, 147072 o 147073.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 992-1046 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 992-1046 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 992-1046 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 831, 841, 862, 880, 857, 851, 876, 838, 860, 878, 856, 832 o 842. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 992-1046 de la SEC ID Nº 11 se selecciona de los Nº Isis 404131, 147062, 147063, 147064, 147065, 147066, 147067, 147068, 147069, 147070, 147071, 147072 o 147073.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 1868-1881 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 1868-1881 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 1868-1881 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 886, 859 o 853. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 1868-1881 de la SEC ID Nº 11 se selecciona del Nº Isis 147022, 147023 o 147024.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 1886-1919 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 1886-1919 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 1886-1919 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 877, 868, 882, 886, 859, 865, 843, 846, 874, 863, 855, 864 o 834. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 1886-1919 de la SEC ID Nº 11 se selecciona de los Nº Isis 147019, 147020, 147021, 147022, 147023, 147025, 147027, 147028, 147030, 147037, 147038, 147040 o 147041.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 1869-1919 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 1869-1919 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 1869-1919 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 859, 853, 877, 868, 882, 886, 859, 865, 843, 846, 874, 863, 855, 864 o 834. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 1869-1919 de la SEC ID Nº 11 se selecciona de los Nº Isis 147023, 147024, 147019, 147020, 147021, 147022, 147023, 147025, 147027, 147028, 147030, 147037, 147038, 147040 o 147041.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 1976-1989 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 1976-1989 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 1976-1989 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 886, 859 o 853. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 1976-1989 de la SEC ID Nº 11 se selecciona del Nº Isis 147022, 147023 o 147024.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 1995-2027 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 1995-2027 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 1995-2027 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 868, 882, 886, 859, 853, 865, 835, 843, 846, 848, 874, 849, 863, 855, 850, 864 o 834. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 1995-2027 de la SEC ID Nº 11 se selecciona de los Nº Isis 147020, 147021, 147022, 147023, 147024, 147025, 147026, 147027, 147028, 147029, 147030, 147036, 147037, 147038, 147039, 147040 o 147041.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 2366-2382 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 2366-2382 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 2366-2382 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 867 o 873. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 2366-2382 de la SEC ID Nº 11 se selecciona del Nº Isis 404199 o 404134.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 6220-6233 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 6220-6233 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 6220-6233 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 870, 836 o 844. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 6220-6233 de la SEC ID Nº 11 se selecciona del Nº Isis 147032, 147033 o 147034.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 6288-6300 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 6288-6300 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 6288-6300 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 869 o 883. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 6288-6300 de la SEC ID Nº 11 se selecciona del Nº Isis 147044 o 147045.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 6329-6342 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 6329-6342 de la SEC ID Nº 11. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 6329-6342 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de la SEC ID Nº 870, 836 o 844. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 6329-6342 de la SEC ID Nº 11 se selecciona del Nº Isis 147032, 147033 o 147034.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 6397-6409 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 6397-6409 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 6397-6409 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 869 o 883. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 6397-6409 de la SEC ID Nº 11 se selecciona del Nº Isis 147044 o 147045.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 7057-7178 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 7057-7178 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 7057-7178 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 830, 840, 861, 830 u 840. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 7057-7178 de la SEC ID Nº 11 se selecciona de los Nº Isis 147058, 147059, 147060, 147058 o 147059.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 8630-8750 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 8630-8750 de la SEC ID Nº 11. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 8630-8750 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 843, 846, 843 u 846. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 8630-8750 de la SEC ID Nº 11 se selecciona de los Nº Isis 147027, 147028, 147027 o 147028.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 10957-11077 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 10957-11077 de la SEC ID Nº 11. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 10957-11077 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 881, 869, 881 u 869. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 10957-11077 de la SEC ID Nº 11 se selecciona de los Nº Isis 147043, 147044, 147043 o 147044.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 11605-11623 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 11605-11623 de la SEC ID Nº 11. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 11605-11623 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 856, 878 u 856. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 11605-11623 de la SEC ID Nº 11 se selecciona del Nº Isis 147071, 147070 o 147071.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 12805-12817 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 12805-12817 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 12805-12817 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 874 u 885. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 12805-12817 de la SEC ID Nº 11 se selecciona del Nº Isis 147030 o 147031.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 12986-12998 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 12986-12998 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 12986-12998 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 874 u 885. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 12986-12998 de la SEC ID Nº 11 se selecciona del Nº Isis 147030 o 147031.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 15560-15572 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 15560-15572 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 15560-15572 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 876 u 838. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 15560-15572 de la SEC ID Nº 11 se selecciona del Nº Isis 147067 o 147068.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 17787-17941 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 17787-17941 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 17787-17941 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 874 u 880. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 17787-17941 de la SEC ID Nº 11 se selecciona del Nº Isis 147030 o 147064.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 21190-21202 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 21190-21202 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 21190-21202 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 843 u 846. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 21190-21202 de la SEC ID Nº 11 se selecciona del Nº Isis 147027 o 147028.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 21358-21370 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 21358-21370 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 21358-21370 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 843 u 846. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 21358-21370 de la SEC ID Nº 11 se selecciona del Nº Isis 017027 o 147028.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 24318-24332 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 24318-24332 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 24318-24332 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 881, 869, 883 u 858. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 24318-24332 de la SEC ID Nº 11 se selecciona de los Nº Isis 147043, 147044, 147045 o 147046.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 24486-24501 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 24486-24501 de la SEC ID Nº 11. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 24486-24501 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 881, 869, 858 u 833. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 24486-24501 de la SEC ID Nº 11 se selecciona de los Nº Isis 147043, 147044, 147046 o 147047.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 25065-25077 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 25065-25077 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 25065-25077 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 864 u 834. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 25065-25077 de la SEC ID Nº 11 se selecciona del Nº Isis 147040 o 147041.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 25232-25245 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 25232-25245 de la SEC ID Nº 11. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 25232-25245 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 850, 864 u 834. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 25232-25245 de la SEC ID Nº 11 se selecciona del Nº Isis 147039, 147040 o 147041.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 25508-25523 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 25508-25523 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 25508-25523 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 839 u 879. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 25508-25523 de la SEC ID Nº 11 se selecciona del Nº Isis 147057 o 147061.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 25676-28890 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 25676-28890 de la SEC ID Nº 11. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 25676-28890 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 839, 860 u 878. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 25676-28890 de la SEC ID Nº 11 se selecciona del Nº Isis 147057, 147069 o 147070.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 33056-33069 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 33056-33069 de la SEC ID Nº 11. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 33056-33069 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 860, 878 u 856. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 33056-33069 de la SEC ID Nº 11 se selecciona del Nº Isis 147069, 147070 o 147071.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 33205-33217 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 33205-33217 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 33205-33217 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 878 u 856. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 33205-33217 de la SEC ID Nº 11 se selecciona del Nº Isis 14707 o 147071.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 33318-33334 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 33318-33334 de la SEC ID Nº 11. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 33318-33334 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 858, 854 u 875. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 33318-33334 de la SEC ID Nº 11 se selecciona del Nº Isis 147046, 147049 o 147051.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 33466-33482 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 33466-33482 de la SEC ID Nº 11. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 33466-33482 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 858, 833 u 875. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 33466-33482 de la SEC ID Nº 11 se selecciona del Nº Isis 147046, 147047 o 147051.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 33640-33656 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 33640-33656 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 33640-33656 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 858 u 875. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 33640-33656 de la SEC ID Nº 11 se selecciona del Nº Isis 147046 o 147051.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 33788-33804 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 33788-33804 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 33788-33804 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 858 u 875. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 33788-33804 de la SEC ID Nº 11 se selecciona del Nº Isis 147046 o 147051.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 35437-35449 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 35437-35449 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 35437-35449 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 840 u 861. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 35437-35449 de la SEC ID Nº 11 se selecciona del Nº Isis 147059 o 147060.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 40353-40373 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 40353-40373 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 40353-40373 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 879 u 881. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 40353-40373 de la SEC ID Nº 11 se selecciona del Nº Isis 147061 o 147043.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 42527-42541 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 42527-42541 de la SEC ID Nº 11. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 42527-42541 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 885, 870 u 844. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 42527-42541 de la SEC ID Nº 11 se selecciona del Nº Isis 147031, 147032 o 147034.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 42675-42689 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 42675-42689 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 42675-42689 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 885, 870, 836 u 844. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 42675-42689 de la SEC ID Nº 11 se selecciona de los Nº Isis 147031, 147032, 147033 o 147034.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 46313-46328 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 46313-46328 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 46313-46328 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 839, 830, 840 u 879. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 46313-46328 de la SEC ID Nº 11 se selecciona de los Nº Isis 147057, 147058, 147059 o 147061.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 46461-46476 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 46461-46476 de la SEC ID Nº 11. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 46461-46476 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 839, 840 u 879. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 46461-46476 de la SEC ID Nº 11 se selecciona del Nº Isis 147057, 147059 o 147061.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 48369-48381 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 48369-48381 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 48369-48381 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 842 u 845. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 48369-48381 de la SEC ID Nº 11 se selecciona del Nº Isis 147073 o 147074.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 48714-48726 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 48714-48726 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 48714-48726 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 843 u 846. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 48714-48726 de la SEC ID Nº 11 se selecciona del Nº Isis 147027 o 147028.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 49050-49062 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 49050-49062 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 49050-49062 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 876 u 838. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 49050-49062 de la SEC ID Nº 11 se selecciona del Nº Isis 147067 o 147068.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 49672-49684 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 49672-49684 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 49672-49684 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 842 u 845. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 49672-49684 de la SEC ID Nº 11 se selecciona del Nº Isis 147073 o 147074.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 52292-52304 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 52292-52304 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 52292-52304 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 849 u 863. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 52292-52304 de la SEC ID Nº 11 se selecciona del Nº Isis 147036 o 147037.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 52438-52450 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 52438-52450 de la SEC ID Nº 11. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a 52438-53450 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 849 u 863. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 52438-52450 de la SEC ID Nº 11 se selecciona del Nº Isis 147036 o 147037.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 53445-53458 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 53445-53458 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 53445-53458 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 866, 881 u 869. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 53445-53458 de la SEC ID Nº 11 se selecciona del Nº Isis 147042, 147043 o 147044.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 53591-53604 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 53591-53604 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 53591-53604 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 866, 874, 881, 885 u 869. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 53591-53604 de la SEC ID Nº 11 se selecciona de los Nº Isis 147042, 147030, 147043, 147031 o 147044.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 53738-53750 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 53738-53750 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 53738-53750 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 874 u 885. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 53738-53750 de la SEC ID Nº 11 se selecciona del Nº Isis 147030 o 147031.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 53783-53795 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 53783-53795 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 53783-53795 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 864 u 834. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 53783-53795 de la SEC ID Nº 11 se selecciona del Nº Isis 147040 o 147041.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 55008-55020 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 55008-55020 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 55008-55020 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 866 u 881. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 55008-55020 de la SEC ID Nº 11 se selecciona del Nº Isis 147042 o 147043.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 55154-55166 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 55154-55166 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 55154-55166 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 866 u 881. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 55154-55166 de la SEC ID Nº 11 se selecciona del Nº Isis 147042 o 147043.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 55682-55695 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 55682-55695 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 55682-55695 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 877 u 882. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 55682-55695 de la SEC ID Nº 11 se selecciona del Nº Isis 147019 o 147021.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 56275-56293 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 56275-56293 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 56275-56293 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 871, 884, 887, 830, 840.861 u 879. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 56275-56293 de la SEC ID Nº 11 se selecciona de los Nº Isis 147054, 147055, 147056, 147058, 147059, 147060 o 147061.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 56418-56439 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 56418-56439 de la SEC ID Nº 11. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 56418-56439 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 875, 829, 871, 884, 887, 839, 830 u 879. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 56418-56439 de la SEC ID Nº 11 se selecciona de los Nº Isis 147051, 147053, 147054, 147055, 147056, 147057, 147058 o 147061.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 57264-57276 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 57264-57276 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 57264-57276 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 883 u 858. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 57264-57276 de la SEC ID Nº 11 se selecciona del Nº Isis 147045 o 147046.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 61276-61293 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 61276-61293 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 61276-61293 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 856, 847, 849, 863, 855, 850 u 864. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 61276-61293 de la SEC ID Nº 11 se selecciona de los Nº Isis 147071, 147035, 147036, 147037, 147038, 147039 o 147040.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 61257-61320 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 61257-61320 de la SEC ID Nº 11. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 61257-61320 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 881, 856, 847, 849, 863, 855, 850, 864 u 886. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 61257-61320 de la SEC ID Nº 11 se selecciona de los Nº Isis 147043, 147071, 147035, 147036, 147037, 147038, 147039, 147040 o 147071.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 61422-61439 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 61422-61439 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 61422-61439 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 844, 847, 849, 863, 855 u 864. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 61422-61439 de la SEC ID Nº 11 se selecciona de los Nº Isis 147034, 147035, 147036, 147037, 147038, o 147040.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 61422-61466 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 61422-61466 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 61422-61466 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 844, 847, 849, 863, 855, 864 u 856. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 61422-61466 de la SEC ID Nº 11 se selecciona de los Nº Isis 147034, 147035, 147036, 147037, 147038, 147040 o 147071.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 63065-63078 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 63065-63078 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 63065-63078 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 851 u 838. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 63065-63078 de la SEC ID Nº 11 se selecciona del Nº Isis 147066 o 147068.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 63207-63222 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 63207-63222 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 63207-63222 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 841 u 851. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 63207-63222 de la SEC ID Nº 11 se selecciona del Nº Isis 147062 o 147066.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 64538-64550 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 64538-64550 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 64538-64550 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 849 u 863. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 64538-64550 de la SEC ID Nº 11 se selecciona del Nº Isis 147036 o 147037.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 64864-64876 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 64864-64876 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 64864-64876 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 851 u 876. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 64864-64876 de la SEC ID Nº 11 se selecciona del Nº Isis 147066 o 147067.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 65010-65028 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 65010-65028 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 65010-65028 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 851, 876 u 883. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 65010-65028 de la SEC ID Nº 11 se selecciona del Nº Isis 147066, 147067 o 147045.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 65163-65175 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 65163-65175 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 65163-65175 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 883 u 858. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 65163-65175 de la SEC ID Nº 11 se selecciona del Nº Isis 147045 o 147046.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 65408-65422 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 65408-65422 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 65408-65422 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 883 u 856. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 65408-65422 de la SEC ID Nº 11 se selecciona del Nº Isis 147068 o 147071.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 65549-65568 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 65549-65568 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 65549-65568 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 860, 838 u 856. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 65549-65568 de la SEC ID Nº 11 se selecciona del Nº Isis 147069, 147068 o 147071.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 67741-67754 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 67741-67754 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 67741-67754 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 848, 874 u 885. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 67741-67754 de la SEC ID Nº 11 se selecciona del Nº Isis 147029, 147030 o 147031.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 67886-67900 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 67886-67900 de la SEC ID Nº 11. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 67886-67900 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 846, 848, 874 u 885. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 67886-67900 de la SEC ID Nº 11 se selecciona de los Nº Isis 147028, 147029, 147030 o 147031.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 68867-68880 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 68867-68880 de la SEC ID Nº 11. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 68867-68880 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 881, 869 u 883. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 68867-68880 de la SEC ID Nº 11 se selecciona del Nº Isis 147043, 147044 o 147045.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 69013-69532 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 69013-69532 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 69013-69532 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 881, 869, 883, 858, 856, 832 o 842. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 69013-69532 de la SEC ID Nº 11 se selecciona de los Nº Isis 147043, 147044, 147045, 147046, 147071, 147072 o 147073.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 69665-69880 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 69665-69880 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 69665-69880 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 856, 832, 842, 845 u 851. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 69665-69880 de la SEC ID Nº 11 se selecciona de los Nº Isis 147071, 147072, 147073, 147074 o 147066.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 70611-70630 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 70611-70630 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 70611-70630 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 859, 841, 862, 880, 857 u 851. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 70611-70630 de la SEC ID Nº 11 se selecciona de los Nº Isis 147023, 147062, 147063, 147064, 147065, o 147066.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 70762-70776 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 70762-70776 de la SEC ID Nº 11. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 70762-70776 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 862, 880, 857 u 851. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 70762-70776 de la SEC ID Nº 11 se selecciona de los Nº Isis 147063, 147064, 147065 o 147066.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 70998-71010 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 70998-71010 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 70998-71010 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 832 u 842. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 70998-71010 de la SEC ID Nº 11 se selecciona del Nº Isis 147072 o 147073.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 71144-714364 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 71144-714364 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 71144-714364 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 832, 842, 845, 863, 855 u 850. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 71144-714364 de la SEC ID Nº 11 se selecciona de los Nº Isis 147072, 147073, 147074, 147037, 147038, o 147039.

En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 71497-71652 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 71497-71652 de la SEC ID Nº 11. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 71497-71652 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 863, 855, 850 u 879. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 71497-71652 de la SEC ID Nº 11 se selecciona de los Nº Isis 147037, 147038, 147039 o 147061.

En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de PTP1B tienen una longitud de 8 a 16, preferentemente de 9 a 15, más preferentemente de 9 a 14, más preferentemente de 10 a 14 nucleótidos de longitud. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de PTP1B tienen una longitud de 9 a 14 nucleótidos. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de PTP1B tienen una longitud de 10 a 14 nucleótidos. En ciertas realizaciones, dichos compuestos antisentido cortos son oligonucleotídicos antisentido cortos.

En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de PTP1B son gápmeros cortos. En ciertas de dichas realizaciones, los gápmeros cortos dirigidos a un ácido nucleico de PTP1B comprenden al menos una modificación de alta afinidad en una o más alas del compuesto. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de PTP1B comprenden de 1 a 3 modificaciones de alta afinidad en cada ala. En ciertas de dichas realizaciones, los nucleósidos o nucleótidos del ala comprenden una modificación en 2’. En ciertas realizaciones, los monómeros del ala son BNA. En ciertas de dichas realizaciones, los monómeros del ala se seleccionan de α-L-metilenoxi (4’-CH2-O-2’) BNA, ß-D-metilenoxi(4’-CH2-O-2’) BNA, etilenoxi (4’-(CH2)2-O-2’)BNA, aminooxi(4’-CH2-ON(R)-2’) BNA y oxiamino (4’-CH2-N(R)-O-2’) BNA. En ciertas realizaciones, los monómeros de un ala comprenden un sustituyente en la posición 2’ seleccionado de alilo, amino, azido, tio, O-alilo, O-alquilo C1-C10, -OCF3 , O-(CH2)2-O-CH3, 2’-O(CH2)2SCH3, O-(CH2)2-O-N(Rm)(Rn), y O-CH2-C(=O)-N(Rm)(Rn), en las que cada Rm y Rn es, de forma independiente, H o alquilo C1-C10 sustituido o insustituido. En ciertas realizaciones, los monómeros de un ala son nucleótidos 2’MOE.

En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de PTP1B comprenden un hueco entre el ala en 5’ y el ala en 3’. En ciertas realizaciones, el hueco comprende cinco, seis, siete, ocho, nueve, diez, once, doce, trece o catorce monómeros. En ciertas realizaciones, los monómeros del hueco son desoxirribonucleótidos no modificados. En ciertas realizaciones, los monómeros del hueco son ribonucleótidos no modificados. En ciertas realizaciones, las modificaciones del hueco (si las hubiera) tienen como resultado un compuesto antisentido que, cuando se une a su ácido nucleico diana, soporta la escisión por una RNasa, incluida, entre otras, la RNasa H.

En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de PTP1B tienen enlaces monoméricos. En ciertas de dichas realizaciones, dichos enlaces son todos enlaces fosforotioato. En ciertas realizaciones, los enlaces son todos enlaces fosfodiéster. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de PTP1B tienen esqueletos mixtos.

En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de PTP1B tienen una longitud de 8 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de PTP1B tienen una longitud de 9 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de PTP1B tienen una longitud de 10 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de PTP1B tienen una longitud de 11 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de PTP1B tienen una longitud de monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de PTP1B tienen una longitud de 13 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de PTP1B tienen una longitud de 14 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de PTP1B tienen una longitud de 15 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de PTP1B tienen una longitud de 16 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de PTP1B comprenden de 9 a 15 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de PTP1B comprenden de 10 a 15 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de PTP1B comprenden de 12 a 14 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de PTP1B comprenden de 12 a 14 nucleótidos o nucleósidos.

En ciertas realizaciones, en el presente documento se divulgan procedimientos de modulación de la expresión de PTP1B. En ciertas realizaciones, dichos procedimientos comprenden el uso de uno o más compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de PTP1B, en el que el compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de PTP1B tiene una longitud de aproximadamente 8 a aproximadamente 16, preferentemente de 9 a 15, más preferentemente de 9 a 14, más preferentemente de 10 a 14 monómeros (es decir, de aproximadamente 8 a aproximadamente 16 monómeros unidos). Un experto en la técnica apreciará que esto comprende procedimientos de modulación de la expresión de PTP1B usando uno

o más compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de PTP1B de de 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 o 16 monómeros.

En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de PTP1B comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de PTP1B que tiene una longitud de 8 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de PTP1B comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de PTP1B que tiene una longitud de 9 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de PTP1B comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de PTP1B que tiene una longitud de 10 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de PTP1B comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de PTP1B que tiene una longitud de 11 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de PTP1B comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de PTP1B que tiene una longitud de 12 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de PTP1B comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de PTP1B que tiene una longitud de 13 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de PTP1B comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de PTP1B que tiene una longitud de 14 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de PTP1B comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de PTP1B que tiene una longitud de 15 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de PTP1B comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de PTP1B que tiene una longitud de 16 monómeros.

En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de la expresión de PTP1B comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de PTP1B que comprende de 9 a 15 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de la expresión de PTP1B comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de PTP1B que comprende de 10 a 15 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de la expresión de PTP1B comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de PTP1B que comprende de 12 a 14 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de la expresión de PTP1B comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de PTB1B que comprende de 12 o 14 nucleótidos o nucleósidos.

10. PTEN

En ciertas realizaciones, en el presente documento se divulgan compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico que codifica PTEN. En ciertas realizaciones, dichos compuestos se usan para modular la expresión de PTEN en las células. En ciertas de dichas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de PTEN se administran a un animal. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de PTEN son útiles para estudiar PTEN, para estudiar ciertas nucleasas y/o para evaluar la actividad antisentido. En ciertas de dichas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a ácidos nucleicos de PTEN son útiles para evaluar ciertos motivos y/o modificaciones químicas. En ciertas realizaciones, la administración de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de PTEN a un animal tiene como resultado un cambio fenotípico mensurable.

Los compuestos antisentido cortos dirigidos a PTEN pueden tener una cualquiera o más propiedades o características de los compuestos antisentido cortos en general descritos en el presente documento. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de PTEN tienen un motivo (ala-hueco desoxi-ala) seleccionado de 1-12-1, 1-1-10-2, 2-10-1-1, 3-10-3, 2-10-3, 2-10-2, 1-10-1,1-10-2, 3-8-3, 2-8-2, 1-8-1, 3-6-3 o 1-6-1, más

5 preferentemente 1-10-1, 2-10-2, 3-10-3 y 1-9-2

Ciertos compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de PTEN

En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos están dirigidos a un ácido nucleico de PTEN que tiene la secuencia de número de registro en GENBANK® NM 000314.4, incorporada en el presente documento como SEC ID Nº

14. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos están dirigidos a un ácido nucleico de PTEN que tiene la

10 secuencia de nucleótidos 8063255 a 8167140 de número de registro en GENBANK® NT 033890.3, incorporada en el presente documento como SEC ID Nº 15. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a la SEC ID Nº 14 es al menos un 90% complementario a la SEC ID Nº 14. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a la SEC ID Nº 14 es al menos un 95% complementario a la SEC ID Nº 14. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a la SEC ID Nº 15 ES 100% complementario a la SEC ID Nº 15. En

15 ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a la SEC ID Nº 15 es al menos un 90% complementario a la SEC ID Nº 15. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a la SEC ID Nº 15 es al menos un 95% complementario a la SEC ID Nº 15. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a la SEC ID Nº 15 ES 100% complementario a la SEC ID Nº 15.

En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a la SEC ID Nº 14 comprende una secuencia de

20 nucleótidos seleccionada de las secuencias de nucleótidos indicadas en las Tablas 20 y 21. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a la SEC ID Nº 15 comprende una secuencia nucleotídica seleccionada de las secuencias nucleotídicas indicadas en las Tablas 22 y 23.

Cada secuencia nucleotídica indicada en las Tablas 20, 21, 22 y 23 es independiente de cualquier modificación de un resto azúcar, un enlace internucleosídico o una base nucleotídica. Como tales, los compuestos antisentido cortos que

25 comprenden una secuencia de nucleótidos tal como se indica en las Tablas 20, 21, 22 y 23 pueden comprender, de forma independiente, una o más modificaciones en un resto azúcar, un enlace internucleosídico o una base nucleotídica. Los compuestos antisentido descritos por el Número Isis (Nº Isis) indican una combinación de secuencia de bases nucleotídicas y una o más modificaciones en un resto azúcar, un enlace internucleosídico o una base nucleotídica.

La Tabla 20 ilustra compuestos antisentido cortos que son 100% complementarios a la SEC ID Nº 14. La Tabla 22 ilustra

30 compuestos antisentido cortos que son 100% complementarios a la SEC ID Nº 15. La columna denominada "motivo gápmero" indica el motivo ala-hueco-ala de cada compuesto antisentido corto. El segmento hueco comprende 2'desoxinucleótidos y cada nucleótido de cada segmento de ala comprende un azúcar modificado en 2'. El azúcar modificado en 2' concreto también está indicado en la columna “motivo gápmero”. Por ejemplo, ‘2-10-2 MOE’ significa un motivo gápmero 2-10-2, en el que un segmento de hueco de diez 2’-desoxinucleótidos está flanqueado por segmentos ala

35 de dos nucleótidos, en los que los nucleótidos de los segmentos ala son nucleótidos 2’-MOE. Los enlaces internucleosídicos son fosforotioato. Los compuestos antisentido cortos comprenden 5-metilcitidina en lugar de citosina no modificada, a menos que “citosina no modificada” esté en la lista en la columna del motivo gápmero, en cuyo caso las citosinas indicadas son citosinas no modificadas. Por ejemplo, “5-mC sólo en hueco” indica que el segmento de hueco tiene 5-metilcitosinas, mientras que los segmentos ala tienen citosinas no modificadas.

40 Los nucleótidos modificados en 2’ y sus abreviaturas incluyen: 2’-O-metoxietilo (MOE); 2’-O-metilo (OMe); 2’-O-(2,2,3,3,3pentafluoropropilo) (PentaF); 2’-O-[(2-metoxi)etilo]-4’-tio(2’-MOE-4’-tio); (R)-CMOE-BNA. Como se ilustra en las Tablas 20 y 22, un ala puede comprender monómeros que comprenden más de un tipo de sustituyente en 2’. Por ejemplo, -2-10-2 MOE/PentaF/MOE indica un nucleótido modificado con MOE, seguido por dos nucleótidos modificados por PentaF, seguido de un hueco de diez desoxinucleótidos, seguido de dos nucleótidos modificados con PentaF. Por ejemplo, -1-10

45 22’-(butil-acetomido)-palmitamida Metilenoxi BNA/Metilenoxi BNA indica que el nucleótido más en 5’ es 2’(butilacetomida)-palmitamida, el segundo nucleótido es nucleótido metilenoxi BNA y el ala en 3' es metilenoxi BNA. A menos que se indique lo contrario, las citosinas son 5-metilcitosinas y los enlaces internucleosídicos son fosforotioato.

Tabla 20: Compuestos antisentido cortos dirigidos a la SEC ID Nº 14

Nº ISIS

Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº

390092

5530 5541 AGAATGAGACTT 1-10-1 MOE 1514

Nº ISIS

Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº

390091

5435 5446 TGAGGCATTATC 1-10-1 MOE 1522

390090

5346 5357 AGAGTATCTGAA 1-10-1 MOE 1227

390088

5162 5173 CACATTAACAGT 1-10-1 MOE 1511

390087

5126 5137 GTGGCAACCACA 1-10-1 MOE 1501

390085

5031 5042 ATTTGATGCTGC 1-10-1 MOE 1505

390084

4982 4993 CAAAGAATGGTG 1-10-1 MOE 1215

390082

4910 4921 AGGACTTGGGAT 1-10-1 MOE 1503

390080

4833 4844 TGCTGCACATCC 1-10-1 MOE 1150

392067

4832 4845 CTGCTGCACATCCA 2-10-2 Metilenoxi BNA citosinas no modificadas en el hueco 1510

390078

4714 4725 CTTTCAGTCATA 1-10-1 MOE 1520

390077

4693 4704 GTCAAATTCTAT 1-10-1 MOE 1252

390076

4599 4610 TTCCAATGACTA 1-10-1 MOE 1506

390075

4576 4587 GTAAGCAAGGCT 1-10-1 MOE #N/A

390074

4533 4544 ACCCTCATTCAG 1-10-1 MOE 1513

390068

4191 4202 GTAAATCCTAAG 1-10-1 MOE 1515

390064

4001 4012 ACCACAGCTAGT 1-10-1 MOE 1498

390063

3977 3988 CACCAATAAGTT 1-10-1 MOE 1219

390058

3828 3839 AGTAGTTGTACT 1-10-1 MOE 1192

390056

3793 3804 GGGCATATCAAA 1-10-1 MOE 1521

390054

3705 3716 AACACTGCACAT 1-10-1 MOE 1493

390052

3623 3634 GACAATTTCTAC 1-10-1 MOE 1492

390050

3503 3514 GTATTCAAGTAA 1-10-1 MOE 1140

390049

3479 3490 GTTAATGACATT 1-10-1 MOE 1491

390047

3428 3439 TGTGTAAGGTCA 1-10-1 MOE 1490

390041

3175 3186 TTAGCACTGGCC 1-10-1 MOE 1489

398076

3171 3182 CACTGGCCTTGA 1-10-1 MOE 1488

398009

3170 3183 GCACTGGCCTTGAT 2-10-2 MOE 1487

398075

3111 3122 AAATCATTGTCA 1-10-1 MOE 1233

398008

3110 3123 TAAATCATTGTCAA 2-10-2 MOE 1486

398074

2913 2924 GCACCAATATGC 1-10-1 MOE 1248

Nº ISIS

Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº

398007

2912 2925 AGCACCAATATGCT 2-10-2 MOE 1247

398073

2681 2692 TTAGCCAACTGC 1-10-1 MOE 1485

398006

2680 2693 CTTAGCCAACTGCA 2-10-2 MOE 1484

390033

2679 2690 AGCCAACTGCAA 1-10-1 MOE 1483

398072

2671 2682 GCAAACTTATCT 1-10-1 MOE 1482

398005

2670 2683 TGCAAACTTATCTG 2-10-2 MOE 1481

390030

2534 2545 TTTATAAAACTG 1-10-1 MOE 1074

398071

2533 2544 TTATAAAACTGG 1-10-1 MOE 1480

398004

2532 2545 TTTATAAAACTGGA 2-10-2 MOE 1479

390029

2510 2521 AAAGTGCCATCT 1-10-1 MOE 1478

390028

2491 2502 TCCTAATTGAAT 1-10-1 MOE 1477

398070

2481 2492 ATTTTAAATGTC 1-10-1 MOE 1476

398003

2480 2493 AATTTTAAATGTCC 2-10-2 MOE 1475

390027

2455 2466 AGGTATATACAT 1-10-1 MOE 1206

398069

2451 2462 ATATACATGACA 1-10-1 MOE 1474

398002

2450 2463 TATATACATGACAC 2-10-2 MOE 1473

398068

2440 2451 ACAGCTACACAA 1-10-1 MOE 1472

398001

2439 2452 CACAGCTACACAAC 2-10-2 MOE 1471

390026

2438 2449 AGCTACACAACC 1-10-1 MOE 1470

390025

2406 2417 GTGTCAAAACCC 1-10-1 MOE 1211

398067

2405 2416 TGTCAAAACCCT 1-10-1 MOE 1210

398000

2404 2417 GTGTCAAAACCCTG 2-10-2 MOE 1469

398066

2372 2383 AGATTGGTCAGG 1-10-1 MOE 1468

397999

2371 2384 AAGATTGGTCAGGA 2-10-2 MOE 1467

398065

2349 2360 GTTCCTATAACT 1-10-1 MOE 1466

397998

2348 2361 TGTTCCTATAACTG 2-10-2 MOE 1465

398064

2331 2342 CTGACACAATGT 1-10-1 MOE 1464

397997

2330 2343 TCTGACACAATGTC 2-10-2 MOE 1463

398063

2321 2332 GTCCTATTGCCA 1-10-1 MOE 1205

397996

2320 2333 TGTCCTATTGCCAT 2-10-2 MOE 1462

390022

2286 2297 CAGTTTATTCAA 1-10-1 MOE 1142

Nº ISIS

Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº

336221

2230 2243 TCAGACTTTTGTAA 3-8-3 MOE 1461

336220

2224 2237 TTTTGTAATTTGTG 3-8-3 MOE 1460

336219

2209 2222 ATGCTGATCTTCAT 3-8-3 MOE 1459

390021

2203 2214 CTTCATCAAAAG 1-10-1 MOE 1458

336218

2201 2214 CTTCATCAAAAGGT 3-8-3 MOE 1457

389779

2201 2212 TCATCAAAAGGT 1-9-2 MOE 1176

389979

2201 2212 TCATCAAAAGGT 1-10-1 MOE 1176

397995

2200 2213 TTCATCAAAAGGTT 2-10-2 MOE 1456

336217

2192 2205 AAGGTTCATTCTCT 3-8-3 MOE 1455

390020

2183 2194 TCTGGATCAGAG 1-10-1 MOE 1149

336216

2182 2195 CTCTGGATCAGAGT 3-8-3 MOE 1454

336215

2169 2182 TCAGTGGTGTCAGA 3-8-3 MOE 1453

398062

2166 2177 GGTGTCAGAATA 1-10-1 MOE 1255

397994

2165 2178 TGGTGTCAGAATAT 2-10-2 MOE 1452

390019

2163 2174 GTCAGAATATCT 1-10-1 MOE 1173

336214

2157 2170 GAATATCTATAATG 3-8-3 MOE 1573

398061

2151 2162 ATAATGATCAGG 1-10-1 MOE 1451

397993

2150 2163 TATAATGATCAGGT 2-10-2 MOE 1450

336213

2146 2159 ATGATCAGGTTCAT 3-8-3 MOE 1449

389778

2144 2155 TCAGGTTCATTG 1-9-2 MOE 1448

389978

2144 2155 TCAGGTTCATTG 1-10-1 MOE 1448

398060

2137 2148 CATTGTCACTAA 1-10-1 MOE 1447

336212

2136 2149 TCATTGTCACTAAC 3-8-3 MOE 1446

397992

2136 2149 TCATTGTCACTAAC 2-10-2 MOE 1446

336211

2112 2125 ACAGAAGTTGAACT 3-8-3 MOE 1445

390017

2111 2122 GAAGTTGAACTG 1-10-1 MOE 1444

398059

2108 2119 GTTGAACTGCTA 1-10-1 MOE 1443

397991

2107 2120 AGTTGAACTGCTAG 2-10-2 MOE 1442

336210

2104 2117 TGAACTGCTAGCCT 3-8-3 MOE 1441

335340

2104 2118 TTGAACTGCTAGCCT 1-10-4 MOE 1440

335339

2103 2117 TGAACTGCTAGCCTC 1-10-4 MOE 1439

Nº ISIS

Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº

335338

2102 2116 GAACTGCTAGCCTCT 1-10-4 MOE 1438

335337

2101 2115 AACTGCTAGCCTCTG 1-10-4 MOE 1437

335336

2100 2114 ACTGCTAGCCTCTGG 1-10-4 MOE 1436

390430

2099 2111 GCTAGCCTCTGGA 1-10-2 MOE Citosinas no modificadas 1163

390431

2099 2111 GCTAGCCTCTGGA 1-10-2 MOE Citosinas no modificadas C en el ala 9-(aminoetoxi)fenoxazina 1163

390432

2099 2111 GCTAGCCTCTGGA 1-10-2 MOE 1163

390433

2099 2111 GCTAGCCTCTGGA 1-10-2 MOE Citosinas no modificadas Nt 6 es 9-(aminoetoxi)fenoxazina 1163

390434

2099 2111 GCTAGCCTCTGGA 1-10-2 MOE Citosinas no modificadas Nt 7 es 9-(aminoetoxi)fenoxazina 1163

390435

2099 2111 GCTAGCCTCTGGA 1-10-2 MOE Citosinas no modificadas Nt 9 es 9-(aminoetoxi)fenoxazina 1163

335335

2099 2113 CTGCTAGCCTCTGGA 1-10-4 MOE 1435

389777

2098 2109 TAGCCTCTGGAT 1-9-2 MOE 1434

389954

2098 2109 TAGCCTCTGGAT 1-10-1 MOE 1434

335334

2098 2112 TGCTAGCCTCTGGAT 1-10-4 MOE 1433

331429

2097 2110 CTAGCCTCTGGATT 2-10-2 MOE 1431

335349

2097 2110 CTAGCCTCTGGATT 2-10-2 MOE 1431

335367

2097 2110 CTAGCCTCTGGATT 2-10-2 Metilenoxi BNA 1431

335378

2097 2110 CTAGCCTCTGGATT 2-10-2 Metilenoxi BNA 1431

392061

2097 2110 CTAGCCTCTGGATT 2-10-2 Metilenoxi BNA Citosinas no modificadas en el hueco 1431

383991

2097 2109 TAGCCTCTGGATT 1-10-2 2’-(acetilamino-butil-acetamido)colesterol/MOE 1432

383992

2097 2109 TAGCCTCTGGATT 1-10-2 2’-(acetilamino-butil-acetamido)ácido cólico/MOE 1432

386970

2097 2109 TAGCCTCTGGATT 1-10-2 MOE 1432

390578

2097 2109 TAGCCTCTGGATT 1-10-2 MOE Citosinas no modificadas Las T en las alas son 2-tiotiminas 1432

390614

2097 2109 TAGCCTCTGGATT 1-10-2 PentaF 1432

335333

2097 2111 GCTAGCCTCTGGATT 1-10-4 MOE 1430

386683

2097 2109 TAGCCTCTGGATT 1-10-2 2’-(butilacetamido)-palmitamida/MOE 1432

371975

2096 2110 CTAGCCTCTGGATTT 3-10-2 MOE 1429

335341

2096 2111 GCTAGCCTCTGGATTT 3-10-3 MOE 1428

Nº ISIS

Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº

335350

2096 2111 GCTAGCCTCTGGATTT 3-10-3 MOE 1428

335368

2096 2111 GCTAGCCTCTGGATTT 3-10-3 Metilenoxi BNA Enlaces Fosfodiéster en las alas 1428

335379

2096 2111 GCTAGCCTCTGGATTT 3-10-3 Metilenoxi BNA 1428

383739

2096 2111 GCTAGCCTCTGGATTT 3-10-3 MOE 5-metilcitosina en el hueco 1428

384071

2096 2,111 GCTAGCCTCTGGATTT 3-10-3 OMe 5-metilcitosina en el hueco 1428

384073

2096 2111 GCTAGCCTCTGGATTT 3-10-3 Metilenoxi BNA 5-metilcitosina en el hueco 1428

390576

2096 2111 GCTAGCCTCTGGATTT 3-10-3 MOE 5-metilcitosina en el hueco T en las alas son 2-tiotiminas 1428

390580

2096 2111 GCTAGCCTCTGGATTT 3-10-3 MOE Pirimidinas en las alas son 5tiazol Citosinas no modificadas en el hueco 1428

390581

2096 2111 GCTAGCCTCTGGATTT 3-10-3 MOE Citosinas no modificadas en el hueco 1428

391863

2096 2111 GCTAGCCTCTGGATTT 3-10-3 MOE Citosinas no modificadas 1428

391864

2096 2111 GCTAGCCTCTGGATTT 3-10-3 Metilenoxi BNA Citosinas no modificadas en el hueco 1428

391865

2096 2111 GCTAGCCTCTGGATTT 3-10-3 Metilenoxi BNA Citosinas no modificadas 1428

375560

2096 2110 CTAGCCTCTGGATTT 2-10-3 MOE 1429

391172

2096 2110 CTAGCCTCTGGATTT 2-10-2 Metilenoxi BNA Citosinas no modificadas 1429

391175

2096 2110 CTAGCCTCTGGATTT 2-10-3 Metilenoxi BNA 1429

391449

2096 2110 CTAGCCTCTGGATTT 2-10-3 MOE Citosinas no modificadas 1429

392054

2096 2110 CTAGCCTCTGGATTT 2-10-Metilenoxi BNA Citosinas no modificadas en el hueco 1429

392055

2096 2110 CTAGCCTCTGGATTT 2-10-3 MOE Citosinas no modificadas en el hueco 1429

362977

2096 2111 GCTAGCCTCTGGATTT 2-12-2 MOE 1428

386770

2096 2109 TAGCCTCTGGATTT 1-11-2 MOE 1427

390577

2096 2109 TAGCCTCTGGATTT 1-10-3 MOE Citosinas no modificadas T en las alas son 2-tiotiminas 1427

335332

2096 2110 CTAGCCTCTGGATTT 1-10-4 MOE 1429

390579

2096 2111 GCTAGCCTCTGGATTT 1-1-1-10-3 MOE/4’-tio/2’-O-[(2-metoxi)etil]4’-tio/2’-O-[(2-metoxi)etil]-4’-tio Citosinas no modificadas en las alas Enlaces fosforodiéster en las alas 1428

Nº ISIS

Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº

391173

2096 2110 CTAGCCTCTGGATTT 2-10-3 (5’R)-5’-metil-Metilenoxi BNA Citosinas no modificadas 1429

391174

2096 2110 CTAGCCTCTGGATTT 2-10-3 (5’S)-5’-metil-Metilenoxi BNA Citosinas no modificadas 1429

390607

2096 2111 GCTAGCCTCTGGATTT 3-10-3 MOE/pentaF Citosinas no modificadas en el ala 1428

390609

2096 2111 GCTAGCCTCTGGATTT 3-10-2-1 MOE/MOE/pentaF Citosinas no modificadas en el ala 1428

384072

2096 2111 GCTAGCCTCTGGATTT 1-2-10-3 MOE/pentaF/pentaF Citosinas no modificadas en las alas 1428

390606

2096 2111 GCTAGCCTCTGGATTT 1-2-10-3 MOE/pentaF/pentaF Citosinas no modificadas en el ala 1428

390608

2096 2111 GCTAGCCTCTGGATTT 1-2-10-3 MOE/pentaF/pentaF Citosinas no modificadas en el ala 1428

391869

2096 2111 GCTAGCCTCTGGATTT 1-2-10-3 Metilenoxi BNA / (5’S)-5’-metil-Metilenoxi BNA /(5’S)-5’-metil-Metilenoxi BNA Citosinas no modificadas 1428

385036

2096 2111 GCTAGCCTCTGGATTT 1-2-10-3 OMe/2’-O-metil-4’tio/2’-O-metil-4’tio Citosinas no modificadas en el ala 1428

385871

2096 2111 GCTAGCCTCTGGATTT 1-2-10-3 OMe/ 2’-O-[(2metoxi)etil]-4’-tio/ 2’O-[(2-metoxi)etil]-4’-tio Citosinas no modificadas en el ala 1428

386682

2096 2111 GCTAGCCTCTGGATTT 1-2-10-3 2’-(butilacetamido)-palmitamida /MOE/MOE 1428

390582

2096 2111 GCTAGCCTCTGGATTT 1-2-10-3 MOE/2’-O-[(2-metoxi) etil]-4’-tio / 2’-O-[(2-metoxi)etil]-4’-tio Citosinas no modificadas en las alas Enlaces fosfodiéster en las alas 1428

391868

2096 2111 GCTAGCCTCTGGATTT 1-2-10-3(5’R)-5’-meti-Metilenoxi BNA / Metilenoxi BNA/(5’R)-5’-metil-Metilenoxi BNA Citosinas no modificadas 1428

336209

2095 2108 AGCCTCTGGATTTG 3-8-3 MOE 1425

335331

2095 2109 TAGCCTCTGGATTTG 1-10-4 MOE 1426

335376

2095 2109 TAGCCTCTGGATTTG 1-10-4 Metilenoxi BNA 1426

335377

2095 2109 TAGCCTCTGGATTTG 1-10-4 Metilenoxi BNA Fosfodiéster en el ala en 3’ 1426

335330

2094 2108 AGCCTCTGGATTTGA 1-10-4 MOE 1424

336208

2079 2092 GGCTCCTCTACTGT 3-8-3 MOE 1423

336207

2073 2086 TCTACTGTTTTTGT 3-8-3 MOE 1422

Nº ISIS

Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº

336206

2047 2060 CACCTTAAAATTTG 3-8-3 MOE 1518

389776

2046 2057 CTTAAAATTTGG 1-9-2 MOE 1421

389977

2046 2057 CTTAAAATTTGG 1-10-1 MOE 1421

397990

2045 2058 CCTTAAAATTTGGA 2-10-2 MOE 1420

336205

2043 2056 TTAAAATTTGGAGA 3-8-3 MOE 1419

398058

2029 2040 AGTATCGGTTGG 1-10-1 MOE 1418

336204

2028 2041 AAGTATCGGTTGGC 3-8-3 MOE 1417

397989

2028 2041 AAGTATCGGTTGGC 2-10-2 MOE 1417

336203

2002 2015 TGCTTTGTCAAGAT 3-8-3 MOE 1416

389775

2002 2013 CTTTGTCAAGAT 1-9-2 MOE 1177

389976

2002 2013 CTTTGTCAAGAT 1-10-1 MOE 1177

397988

2001 2014 GCTTTGTCAAGATC 2-10-2 MOE 1415

336202

1959 1972 TCCTTGTCATTATC 3-8-3 MOE 1414

389774

1945 1956 CACGCTCTATAC 1-9-2 MOE 1413

389975

1945 1956 CACGCTCTATAC 1-10-1 MOE 1413

336201

1944 1957 GCACGCTCTATACT 3-8-3 MOE 1412

336200

1929 1942 CAAATGCTATCGAT 3-8-3 MOE 1411

389773

1904 1915 AGACTTCCATTT 1-9-2 MOE 1410

389974

1904 1915 AGACTTCCATTT 1-10-1 MOE 1410

336199

1902 1915 AGACTTCCATTTTC 3-8-3 MOE 1409

336198

1884 1897 TTTTCTGAGGTTTC 3-8-3 MOE 1408

398057

1878 1889 GGTTTCCTCTGG 1-10-1 MOE 1407

397987

1877 1890 AGGTTTCCTCTGGT 2-10-2 MOE 1406

336197

1873 1886 TTCCTCTGGTCCTG 3-8-3 MOE 1405

390015

1868 1879 GGTCCTGGTATG 1-10-1 MOE 1404

398056

1865 1876 CCTGGTATGAAG 1-10-1 MOE 1403

336196

1864 1877 TCCTGGTATGAAGA 3-8-3 MOE 1402

397986

1864 1877 TCCTGGTATGAAGA 2-10-2 MOE 1402

398055

1849 1860 TATTTACCCAAA 1-10-1 MOE 1401

397985

1848 1861 GTATTTACCCAAAA 2-10-2 MOE 1400

336195

1847 1860 TATTTACCCAAAAG 3-8-3 MOE 1399

Nº ISIS

Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº

389772

1846 1857 TTACCCAAAAGT 1-9-2 MOE 1398

389973

1846 1857 TTACCCAAAAGT 1-10-1 MOE 1398

336194

1838 1851 AAAAGTGAAACATT 3-8-3 MOE 1145

398054

1836 1847 GTGAAACATTTT 1-10-1 MOE 1144

397984

1835 1848 AGTGAAACATTTTG 2-10-2 MOE 1397

336193

1828 1841 CATTTTGTCCTTTT 3-8-3 MOE 1182

336192

1810 1823 CATCTTGTTCTGTT 3-8-3 MOE 1396

336191

1800 1813 TGTTTGTGGAAGAA 3-8-3 MOE 1395

398053

1796 1807 TGGAAGAACTCT 1-10-1 MOE 1394

397983

1795 1808 GTGGAAGAACTCTA 2-10-2 MOE 1393

389771

1794 1805 GAAGAACTCTAC 1-9-2 MOE 1392

389972

1794 1805 GAAGAACTCTAC 1-10-1 MOE 1392

336190

1789 1802 GAACTCTACTTTGA 3-8-3 MOE 1391

336189

1773 1786 TCACCACACACAGG 3-8-3 MOE 1390

336188

1754 1767 GCTGAGGGAACTCA 3-8-3 MOE 1389

398052

1751 1762 GGGAACTCAAAG 1-10-1 MOE 1388

389770

1750 1761 GGAACTCAAAGT 1-9-2 MOE 1386

389971

1750 1761 GGAACTCAAAGT 1-10-1 MOE 1386

397982

1750 1763 AGGGAACTCAAAGT 2-10-2 MOE 1387

336187

1747 1760 GAACTCAAAGTACA 3-8-3 MOE 1385

390012

1745 1756 TCAAAGTACATG 1-10-1 MOE 1384

336186

1688 1701 TCTTCACCTTTAGC 3-8-3 MOE 1383

398051

1684 1695 CCTTTAGCTGGC 1-10-1 MOE 1220

397981

1683 1696 ACCTTTAGCTGGCA 2-10-2 MOE 1382

336185

1677 1690 AGCTGGCAGACCAC 3-8-3 MOE 1381

389769

1676 1687 TGGCAGACCACA 1-9-2 MOE 1249

389970

1676 1687 TGGCAGACCACA 1-10-1 MOE 1249

392060

1675 1688 CTGGCAGACCACAA 2-10-2 Metilenoxi BNA Citosinas no modificadas en el hueco 1380

398050

1672 1683 AGACCACAAACT 1-10-1 MOE 1379

397980

1671 1684 CAGACCACAAACTG 2-10-2 MOE 1378

Nº ISIS

Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº

390011

1658 1669 GGATTGCAAGTT 1-10-1 MOE 1238

336184

1655 1668 GATTGCAAGTTCCG 3-8-3 MOE 1508

336183

1644 1657 CCGCCACTGAACAT 3-8-3 MOE 1377

390010

1643 1654 CCACTGAACATT 1-10-1 MOE 1240

398049

1641 1652 ACTGAACATTGG 1-10-1 MOE 1376

397979

1640 1653 CACTGAACATTGGA 2-10-2 MOE 1375

336182

1633 1646 CATTGGAATAGTTT 3-8-3 MOE 1374

389768

1630 1641 GAATAGTTTCAA 1-9-2 MOE 1373

389969

1630 1641 GAATAGTTTCAA 1-10-1 MOE 1373

398048

1626 1637 AGTTTCAAACAT 1-10-1 MOE 1372

397978

1625 1638 TAGTTTCAAACATC 2-10-2 MOE 1371

336181

1623 1636 GTTTCAAACATCAT 3-8-3 MOE 1370

398047

1614 1625 CATCTTGTGAAA 1-10-1 MOE 1369

336180

1613 1626 TCATCTTGTGAAAC 3-8-3 MOE 1368

390009

1613 1624 ATCTTGTGAAAC 1-10-1 MOE 1175

397977

1613 1626 TCATCTTGTGAAAC 2-10-2 MOE 1368

390007

1563 1574 CAGGTAGCTATA 1-10-1 MOE 1367

336179

1561 1574 CAGGTAGCTATAAT 3-8-3 MOE 1366

336178

1541 1554 CATAGCGCCTCTGA 3-8-3 MOE 1365

336177

1534 1547 CCTCTGACTGGGAA 3-8-3 MOE 1364

389767

1534 1545 TCTGACTGGGAA 1-9-2 MOE 1151

389968

1534 1545 TCTGACTGGGAA 1-10-1 MOE 1151

335344

1503 1516 TCTCTGGTCCTTAC 2-10-2 MOE 1363

335355

1503 1516 TCTCTGGTCCTTAC 2-10-2 MOE Enlace fosfodiéster en las alas 1363

335370

1503 1516 TCTCTGGTCCTTAC 2-10-2 Metilenoxi BNA Enlace fosfodiéster en las alas 1363

335381

1503 1516 TCTCTGGTCCTTAC 2-10-2 Metilenoxi BNA 1363

335411

1503 1516 TCTCTGGTCCTTAC 2-10-2 MOE 3’ C is 9-(aminoetoxi) fenoxazina 1363

335412

1503 1516 TCTCTGGTCCTTAC 2-10-2 MOE C en el ala en 5’ es 9(aminoetoxi)fenoxazina 1363

335413

1503 1516 TCTCTGGTCCTTAC 2-10-2 MOE C en las alas son 9(aminoetoxi)fenoxazina 1363

Nº ISIS

Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº

336176

1502 1515 CTCTGGTCCTTACT 3-8-3 MOE 1361

335345

1502 1517 GTCTCTGGTCCTTACT 3-10-3 MOE 1362

335356

1502 1517 GTCTCTGGTCCTTACT 3-10-3 MOE Enlace fosfodiéster en las alas 1362

335371

1502 1517 GTCTCTGGTCCTTACT 3-10-3 Metilenoxi BNA Enlace fosfodiéster en las alas 1362

335382

1502 1517 GTCTCTGGTCCTTACT 3-10-3 Metilenoxi BNA 1362

335414

1502 1517 GTCTCTGGTCCTTACT 3-10-3 MOE C en el ala en 3’ es 9(aminoetoxi)fenoxazina 1362

335415

1502 1517 GTCTCTGGTCCTTACT 3-10-3 MOE C en 5’ el ala es 9(aminoetoxi)fenoxazina 1362

335416

1502 1517 GTCTCTGGTCCTTACT 3-10-3 MOE C en las alas son 9(aminoetoxi)fenoxazina 1362

336175

1495 1508 CCTTACTTCCCCAT 3-8-3 MOE 1360

336174

1472 1485 GGGCCTCTTGTGCC 3-8-3 MOE 1359

336173

1465 1478 TTGTGCCTTTAAAA 3-8-3 MOE 1358

398046

1465 1476 GTGCCTTTAAAA 1-10-1 MOE 1199

389766

1464 1475 TGCCTTTAAAAA 1-9-2 MOE 1217

389967

1464 1475 TGCCTTTAAAAA 1-10-1 MOE 1217

397976

1464 1477 TGTGCCTTTAAAAA 2-10-2 MOE 1357

336172

1437 1450 AATAAATATGCACA 3-8-3 MOE 1356

398045

1423 1434 TCATTACACCAG 1-10-1 MOE 1355

336171

1422 1435 ATCATTACACCAGT 3-8-3 MOE 1354

389765

1422 1433 CATTACACCAGT 1-9-2 MOE 1353

389966

1422 1433 CATTACACCAGT 1-10-1 MOE 1353

397975

1422 1435 ATCATTACACCAGT 2-10-2 MOE 1354

390005

1400 1411 CCAGCTTTACAG 1-10-1 MOE 1352

336170

1392 1405 TTACAGTGAATTGC 3-8-3 MOE 1351

398044

1382 1393 GCTGCAACATGA 1-10-1 MOE 1350

336169

1381 1394 TGCTGCAACATGAT 3-8-3 MOE 1349

389764

1381 1392 CTGCAACATGAT 1-9-2 MOE 1018

389965

1381 1392 CTGCAACATGAT 1-10-1 MOE 1018

397974

1381 1394 TGCTGCAACATGAT 2-10-2 MOE 1349

336168

1362 1375 TCTTCACTTAGCCA 3-8-3 MOE 1348

Nº ISIS

Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº

390004

1362 1373 TTCACTTAGCCA 1-10-1 MOE 1208

336167

1353 1366 AGCCATTGGTCAAG 3-8-3 MOE 1347

398043

1345 1356 CAAGATCTTCAC 1-10-1 MOE 1244

336166

1344 1357 TCAAGATCTTCACA 3-8-3 MOE 1346

390003

1344 1355 AAGATCTTCACA 1-10-1 MOE 1243

397973

1344 1357 TCAAGATCTTCACA 2-10-2 MOE 1346

336165

1329 1342 AAGGGTTTGATAAG 3-8-3 MOE 1345

390002

1322 1333 ATAAGTTCTAGC 1-10-1 MOE 1344

336164

1318 1331 AAGTTCTAGCTGTG 3-8-3 MOE 1343

398042

1305 1316 TGGGTTATGGTC 1-10-1 MOE 1214

336163

1304 1317 GTGGGTTATGGTCT 3-8-3 MOE 1342

397972

1304 1317 GTGGGTTATGGTCT 2-10-2 MOE 1342

398089

1298 1309 TGGTCTTCAAAA 1-10-1 MOE 1341

389763

1296 1307 GTCTTCAAAAGG 1-9-2 MOE 1197

389964

1296 1307 GTCTTCAAAAGG 1-10-1 MOE 1197

398041

1294 1305 CTTCAAAAGGAT 1-10-1 MOE 1196

336162

1293 1306 TCTTCAAAAGGATA 3-8-3 MOE 1340

397971

1293 1306 TCTTCAAAAGGATA 2-10-2 MOE 1340

398040

1279 1290 GTGCAACTCTGC 1-10-1 MOE 1236

336161

1278 1291 TGTGCAACTCTGCA 3-8-3 MOE 1235

397970

1278 1291 TGTGCAACTCTGCA 2-10-2 MOE 1235

398039

1264 1275 TAAATTTGGCGG 1-10-1 MOE 1339

397969

1263 1276 TTAAATTTGGCGGT 2-10-2 MOE 1338

336160

1261 1274 AAATTTGGCGGTGT 3-8-3 MOE 1337

336159

1253 1266 CGGTGTCATAATGT 3-8-3 MOE 1336

398038

1252 1263 TGTCATAATGTC 1-10-1 MOE 1200

390000

1251 1262 GTCATAATGTCT 1-10-1 MOE 1194

397968

1251 1264 GTGTCATAATGTCT 2-10-2 MOE 1195

336158

1227 1240 AGATTGTATATCTT 3-8-3 MOE 1335

389762

1220 1231 ATCTTGTAATGG 1-9-2 MOE 1334

389963

1220 1231 ATCTTGTAATGG 1-10-1 MOE 1334

Nº ISIS

Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº

336157

1215 1228 TTGTAATGGTTTTT 3-8-3 MOE 1333

336156

1202 1215 TATGCTTTGAATCC 3-8-3 MOE 1332

389998

1199 1210 TTTGAATCCAAA 1-10-1 MOE 1331

397967

1198 1211 CTTTGAATCCAAAA 2-10-2 MOE 1330

336155

1190 1203 CCAAAAACCTTACT 3-8-3 MOE 1500

336154

1176 1189 ACATCATCAATATT 3-8-3 MOE 1329

389761

1171 1182 CAATATTGTTCC 1-9-2 MOE 1328

389962

1171 1182 CAATATTGTTCC 1-10-1 MOE 1328

398037

1170 1181 AATATTGTTCCT 1-10-1 MOE 1202

397966

1169 1182 CAATATTGTTCCTG 2-10-2 MOE 1327

336153

1164 1177 TTGTTCCTGTATAC 3-8-3 MOE 1326

336152

1149 1162 CCTTCAAGTCTTTC 3-8-3 MOE 1325

389996

1141 1152 TTTCTGCAGGAA 1-10-1 MOE 1165

336151

1138 1151 TTCTGCAGGAAATC 3-8-3 MOE 1324

398036

1138 1149 CTGCAGGAAATC 1-10-1 MOE 1323

397965

1137 1150 TCTGCAGGAAATCC 2-10-2 MOE 1322

389760

1129 1140 ATCCCATAGCAA 1-9-2 MOE 1321

389961

1129 1140 ATCCCATAGCAA 1-10-1 MOE 1321

398035

1126 1137 CCATAGCAATAA 1-10-1 MOE 1320

336150

1125 1138 CCCATAGCAATAAT 3-8-3 MOE 1319

397964

1125 1138 CCCATAGCAATAAT 2-10-2 MOE 1319

336149

1110 1123 TTTGGATAAATATA 3-8-3 MOE 1496

389995

1106 1117 TAAATATAGGTC 1-10-1 MOE 1516

336148

1100 1113 TATAGGTCAAGTCT 3-8-3 MOE 1495

398034

1099 1110 AGGTCAAGTCTA 1-10-1 MOE 1300

397963

1098 1111 TAGGTCAAGTCTAA 2-10-2 MOE 1494

389994

1095 1106 CAAGTCTAAGTC 1-10-1 MOE 1299

336147

1090 1103 GTCTAAGTCGAATC 3-8-3 MOE 1298

389993

1083 1094 GAATCCATCCTC 1-10-1 MOE 1297

336146

1080 1093 AATCCATCCTCTTG 3-8-3 MOE 1296

398033

1077 1088 ATCCTCTTGATA 1-10-1 MOE 1198

Nº ISIS

Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº

397962

1076 1089 CATCCTCTTGATAT 2-10-2 MOE 1295

336145

1070 1083 CTTGATATCTCCTT 3-8-3 MOE 1294

336144

1057 1070 TTTGTTTCTGCTAA 3-8-3 MOE 1293

389759

1056 1067 GTTTCTGCTAAC 1-9-2 MOE 1292

389960

1056 1067 GTTTCTGCTAAC 1-10-1 MOE 1292

392059

1055 1068 TGTTTCTGCTAACG 2-10-2 Metilenoxi BNA Citosinas no modificadas en el hueco 1291

336143

1044 1057 ACGATCTCTTTGAT 3-8-3 MOE 1290

398032

1038 1049 TTTGATGATGGC 1-10-1 MOE 1222

397961

1037 1050 CTTTGATGATGGCT 2-10-2 MOE 1289

389992

1036 1047 TGATGATGGCTG 1-10-1 MOE 1288

336142

1032 1045 ATGATGGCTGTCAT 3-8-3 MOE 1287

389991

1021 1032 TGTCTGGGAGCC 1-10-1 MOE 1286

392058

1020 1033 ATGTCTGGGAGCCT 2-10-2 Metilenoxi BNA Citosinas no modificadas en el hueco 1285

397960

1020 1033 ATGTCTGGGAGCCT 2-10-2 MOE 1285

389990

1007 1018 TGGCTGAAGAAA 1-10-1 MOE 1284

397959

1006 1019 GTGGCTGAAGAAAA 2-10-2 MOE 1283

398031

987 998 GAGAGATGGCAG 1-10-1 MOE 1282

397958

986 999 AGAGAGATGGCAGA 2-10-2 MOE 1281

389758

983 994 GATGGCAGAAGC 1-9-2 MOE 1280

389959

983 994 GATGGCAGAAGC 1-10-1 MOE 1280

398030

976 987 GAAGCTGCTGGT 1-10-1 MOE 1143

397957

975 988 AGAAGCTGCTGGTG 2-10-2 MOE 1279

389989

953 964 TTCTGCAGGATG 1-10-1 MOE 1170

389757

941 952 GAAATGGCTCTG 1-9-2 MOE 1278

389958

941 952 GAAATGGCTCTG 1-10-1 MOE 1278

397956

940 953 GGAAATGGCTCTGG 2-10-2 MOE 1277

398029

931 942 TGGACTTGGCGG 1-10-1 MOE 1186

397955

930 943 CTGGACTTGGCGGT 2-10-2 MOE 1276

398028

914 925 GATGCCCCTCGC 1-10-1 MOE 1275

397954

913 926 TGATGCCCCTCGCT 2-10-2 MOE 1274

Nº ISIS

Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº

398027

883 894 GGACCGCAGCCG 1-10-1 MOE 1155

397953

882 895 TGGACCGCAGCCGG 2-10-2 MOE 1273

389756

874 885 CCGGGTAATGGC 1-9-2 MOE 1272

389957

874 885 CCGGGTAATGGC 1-10-1 MOE 1272

398026

867 878 ATGGCTGCTGCG 1-10-1 MOE 1160

397952

866 879 AATGGCTGCTGCGG 2-10-2 MOE 1271

389987

848 859 CTGGATGGTTGC 1-10-1 MOE 1270

389755

806 817 AGAGGCCTGGCA 1-9-2 MOE 1269

389956

806 817 AGAGGCCTGGCA 1-10-1 MOE 1269

389985

584 595 ATGGTGACAGGC 1-10-1 MOE 1268

398025

581 592 GTGACAGGCGAC 1-10-1 MOE 1267

397951

580 593 GGTGACAGGCGACT 2-10-2 MOE 1266

389754

312 323 TGCTCACAGGCG 1-9-2 MOE 1158

389955

312 323 TGCTCACAGGCG 1-10-1 MOE 1158

398024

231 242 CAGCGGCTCAAC 1-10-1 MOE 1265

397950

230 243 ACAGCGGCTCAACT 2-10-2 MOE 1264

389982

205 216 CATGGCTGCAGC 1-10-1 MOE 1161

392056

204 217 TCATGGCTGCAGCT 2-10-2 Metilenoxi BNA 1263

394424

204 217 TCATGGCTGCAGCT 2-10-2 MOE 1263

396007

204 217 TCATGGCTGCAGCT 2-10-2 (R)-CMOE BNA Citosinas no modificadas 1263

396008

204 217 TCATGGCTGCAGCT 2-10-2 (S)-CMOE BNA Citosinas no modificadas 1263

396009

204 217 TCATGGCTGCAGCT 2-10-2 α-L-metilenoxi BNA Citosinas no modificadas 1263

396566

204 217 TCATGGCTGCAGCT 2-10-2 Oxiamino BNA Citosinas no modificadas 1263

396567

204 217 TCATGGCTGCAGCT 2-10-2 N-Metil-Oxiamino BNA Citosinas no modificadas 1263

396568

204 217 TCATGGCTGCAGCT 2-10-2 (6R)-6-Metil Metilenoxi BNA Citosinas no modificadas 1263

397913

204 217 TCATGGCTGCAGCT 2-10-2 OMe Citosinas no modificadas en el hueco 1263

401974

204 217 TCATGGCTGCAGCT 2-10-2 OMe Citosinas no modificadas 1263

Nº ISIS

Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº

403737

204 217 TCATGGCTGCAGCT 2-10-2 Metilenoxi BNA 5-tiazolo bases nucleotídicas en las alas 1263

404121

204 217 TCATGGCTGCAGCT 2-10-2 Metilenoxi BNA 5-metilcitosina en los huecos en 3’ Terminal THF fosforotioato 1263

404228

204 217 TCATGGCTGCAGCT 2-10-2 Metilenoxi BNA 5-metilcitosina en los huecos en 5’-terminal inverso abásico 1263

396024

204 217 TCATGGCTGCAGCT 2-10-2 (6’S)-6’-metil-Metilenoxi BNA Citosinas no modificadas 1263

396569

204 217 TCATGGCTGCAGCT 2-10-2 (5’S)-5’-metil-Metilenoxi BNA Citosinas no modificadas 1263

396577

204 217 TCATGGCTGCAGCT 2-10-1-1 Metilenoxi BNA/ Metilenoxi BNA /2’-(butilacetamido)-palmitamida/ Citosinas no modificadas en el hueco 1263

396576

204 217 TCATGGCTGCAGCT 1-1-10-2 2’-(butilacetamido)-palmitamida/ Metilenoxi BNA / Metilenoxi BNA Citosinas no modificadas en el hueco 1263

398023

191 202 CCGAGAGGAGAG 1-10-1 MOE 1262

397949

190 203 TCCGAGAGGAGAGA 2-10-2 MOE 1261

398022

126 137 AAGAGTCCCGCC 1-10-1 MOE 1260

397948

125 138 AAAGAGTCCCGCCA 2-10-2 MOE 1259

Tabla 22: Compuestos antisentido cortos dirigidos a la SEC ID Nº 15

Nº ISIS

Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº

397948

525 538 AAAGAGTCCCGCCA 2-10-2 MOE 1259

398022

526 537 AAGAGTCCCGCC 1-10-1 MOE 1260

397949

590 603 TCCGAGAGGAGAGA 2-10-2 MOE 1261

398023

591 602 CCGAGAGGAGAG 1-10-1 MOE 1262

394424

604 617 TCATGGCTGCAGCT 2-10-2 MOE 1263

397913

604 617 TCATGGCTGCAGCT 2-10-2 OMe Citosinas no modificadas en el hueco 1263

401974

604 617 TCATGGCTGCAGCT 2-10-2 Ome Citosinas no modificadas 1263

403737

604 617 TCATGGCTGCAGCT 2-10-2 Metilenoxi BNA 5-tiazol bases nucleotídicas en las alas 1263

Nº ISIS

Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº

392056

604 617 TCATGGCTGCAGCT 2-10-2 Metilenoxi BNA Citosinas no modificadas en el hueco 1263

396576

604 617 TCATGGCTGCAGCT 1-1-10-2 2’-(butilacetamido)-palmitamida / Metilenoxi BNA / Metilenoxi BNA Citosinas no modificadas en el hueco 1263

396577

604 617 TCATGGCTGCAGCT 2-10-1-2 Metilenoxi BNA / Metilenoxi BNA /2’-(butilacetamido)-palmitamida/ Citosinas no modificadas en el hueco 1263

404121

604 617 TCATGGCTGCAGCT 2-10-2 Metilenoxi BNA 5-metilcitosina en los huecos 3’ Terminal THF fosforotioato 1263

404228

604 617 TCATGGCTGCAGCT 2-10-2 Metilenoxi BNA 5-metilcitosina en los huecos 5’-terminal inverso abásico 1263

396007

604 617 TCATGGCTGCAGCT 2-10-2 (R)-CMOE BNA Citosinas no modificadas 1263

396008

604 617 TCATGGCTGCAGCT 2-10-2 (S)-CMOE BNA Citosinas no modificadas 1263

396009

604 617 TCATGGCTGCAGCT 2-10-2 α-L-Metilenoxi BNA Citosinas no modificadas 1263

396024

604 617 TCATGGCTGCAGCT 2-10-2 (6’S)-6’-metil-Metilenoxi BNA Citosinas no modificadas 1263

396566

604 617 TCATGGCTGCAGCT 2-10-2 Oxiamino BNA Citosinas no modificadas 1263

396567

604 617 TCATGGCTGCAGCT 2-10-2 N-Metil-Oxiamino BNA Citosinas no modificadas 1263

396568

604 617 TCATGGCTGCAGCT 2-10-2 (6R)-6-Metil Metilenoxi BNA Citosinas no modificadas 1263

396569

604 617 TCATGGCTGCAGCT 2-10-2 (5’S)-5’-metil-Metilenoxi BNA Citosinas no modificadas 1263

389982

605 616 CATGGCTGCAGC 1-10-1 MOE 1161

397950

630 643 ACAGCGGCTCAACT 2-10-2 MOE 1264

398024

631 642 CAGCGGCTCAAC 1-10-1 MOE 1265

389955

712 723 TGCTCACAGGCG 1-10-1 MOE 1158

389754

712 723 TGCTCACAGGCG 1-9-2 MOE 1158

397951

980 993 GGTGACAGGCGACT 2-10-2 MOE 1266

398025

981 992 GTGACAGGCGAC 1-10-1 MOE 1267

389985

984 995 ATGGTGACAGGC 1-10-1 MOE 1268

389956

1206 1217 AGAGGCCTGGCA 1-10-1 MOE 1269

389755

1206 1217 AGAGGCCTGGCA 1-9-2 MOE 1269

389987

1248 1259 CTGGATGGTTGC 1-10-1 MOE 1270

Nº ISIS

Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº

397952

1266 1279 AATGGCTGCTGCGG 2-10-2 MOE 1271

398026

1267 1278 ATGGCTGCTGCG 1-10-1 MOE 1160

389957

1274 1285 CCGGGTAATGGC 1-10-1 MOE 1272

389756

1274 1285 CCGGGTAATGGC 1-9-2 MOE 1272

397953

1282 1295 TGGACCGCAGCCGG 2-10-2 MOE 1273

398027

1283 1294 GGACCGCAGCCG 1-10-1 MOE 1155

397954

1313 1326 TGATGCCCCTCGCT 2-10-2 MOE 1274

398028

1314 1325 GATGCCCCTCGC 1-10-1 MOE 1275

397955

1330 1343 CTGGACTTGGCGGT 2-10-2 MOE 1276

398029

1331 1342 TGGACTTGGCGG 1-10-1 MOE 1186

397956

1340 1353 GGAAATGGCTCTGG 2-10-2 MOE 1277

389958

1341 1352 GAAATGGCTCTG 1-10-1 MOE 1278

389757

1341 1352 GAAATGGCTCTG 1-9-2 MOE 1278

389989

1353 1364 TTCTGCAGGATG 1-10-1 MOE 1170

397957

1375 1388 AGAAGCTGCTGGTG 2-10-2 MOE 1279

398030

1376 1387 GAAGCTGCTGGT 1-10-1 MOE 1143

389959

1383 1394 GATGGCAGAAGC 1-10-1 MOE 1280

389758

1383 1394 GATGGCAGAAGC 1-9-2 MOE 1280

397958

1386 1399 AGAGAGATGGCAGA 2-10-2 MOE 1281

398031

1387 1398 GAGAGATGGCAG 1-10-1 MOE 1282

397959

1406 1419 GTGGCTGAAGAAAA 2-10-2 MOE 1283

389990

1407 1418 TGGCTGAAGAAA 1-10-1 MOE 1284

397960

1420 1433 ATGTCTGGGAGCCT 2-10-2 MOE 1285

392058

1420 1433 ATGTCTGGGAGCCT 2-10-2 Metilenoxi BNA 5-metilcitosina en el ala 1285

389991

1421 1432 TGTCTGGGAGCC 1-10-1 MOE 1286

336142

1432 1445 ATGATGGCTGTCAT 3-8-3 MOE 1287

389992

1436 1447 TGATGATGGCTG 1-10-1 MOE 1288

397961

1437 1450 CTTTGATGATGGCT 2-10-2 MOE 1289

398032

1438 1449 TTTGATGATGGC 1-10-1 MOE 1222

336143

1444 1457 ACGATCTCTTTGAT 3-8-3 MOE 1290

392059

1455 1468 TGTTTCTGCTAACG 2-10-2 Metilenoxi BNA 5-metilcitosina en el ala 1291

Nº ISIS

Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº

389960

1456 1467 GTTTCTGCTAAC 1-10-1 MOE 1292

389759

1456 1467 GTTTCTGCTAAC 1-9-2 MOE 1292

336144

1457 1470 TTTGTTTCTGCTAA 3-8-3 MOE 1293

336145

1470 1483 CTTGATATCTCCTT 3-8-3 MOE 1294

397962

1476 1489 CATCCTCTTGATAT 2-10-2 MOE 1295

398033

1477 1488 ATCCTCTTGATA 1-10-1 MOE 1198

336146

1480 1493 AATCCATCCTCTTG 3-8-3 MOE 1296

389993

1483 1494 GAATCCATCCTC 1-10-1 MOE 1297

336147

1490 1503 GTCTAAGTCGAATC 3-8-3 MOE 1298

389994

1495 1506 CAAGTCTAAGTC 1-10-1 MOE 1299

398034

1499 1510 AGGTCAAGTCTA 1-10-1 MOE 1300

398010

1500 1513 TACAGGTCAAGTCT 2-10-2 MOE 1166

398077

1501 1512 ACAGGTCAAGTC 1-10-1 MOE 1167

398011

1512 1525 CGCAGAAATGGATA 2-10-2 MOE 1301

398078

1513 1524 GCAGAAATGGAT 1-10-1 MOE 1302

398012

1570 1583 TTCGCATCCGTCTA 2-10-2 MOE 1303

398079

1571 1582 TCGCATCCGTCT 1-10-1 MOE 1304

398013

1663 1676 CCCTAGGTTGAATA 2-10-2 MOE 1305

398080

1664 1675 CCTAGGTTGAAT 1-10-1 MOE 1306

398014

2025 2038 GTTATGCAAATCAG 2-10-2 MOE 1307

398081

2026 2037 TTATGCAAATCA 1-10-1 MOE 1308

398015

2620 2633 TGACTCAGTAAATT 2-10-2 MOE 1309

398082

2621 2632 GACTCAGTAAAT 1-10-1 MOE 1310

398016

2655 2668 TTAAAATTCTTGGG 2-10-2 MOE 1311

398083

2656 2667 TAAAATTCTTGG 1-10-1 MOE 1312

398017

2687 2700 CCTAACTTTTAGAC 2-10-2 MOE 1313

398084

2688 2699 CTAACTTTTAGA 1-10-1 MOE 1314

398018

2745 2758 ACCTGAAACTGCAA 2-10-2 MOE 1315

398085

2746 2757 CCTGAAACTGCA 1-10-1 MOE 1157

398019

13166 13179 GTGTCAAAACCACT 2-10-2 MOE 1316

398086

13167 13178 TGTCAAAACCAC 1-10-1 MOE 1204

398020

14675 14688 CCTATTCCCACTGA 2-10-2 MOE 1317

Nº ISIS

Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº

398087

14676 14687 CTATTCCCACTG 1-10-1 MOE 1318

390033

15351 15362 AGCCAACTGCAA 1-10-1 MOE 1483

398021

30985 30998 TTGGATAAATATCT 2-10-2 MOE 1168

398088

30986 30997 TGGATAAATATC 1-10-1 MOE 1169

397964

31001 31014 CCCATAGCAATAAT 2-10-2 MOE 1319

336150

31001 31014 CCCATAGCAATAAT 3-8-3 MOE 1319

398035

31002 31013 CCATAGCAATAA 1-10-1 MOE 1320

389961

31005 31016 ATCCCATAGCAA 1-10-1 MOE 1321

389760

31005 31016 ATCCCATAGCAA 1-9-2 MOE 1321

397965

31013 31026 TCTGCAGGAAATCC 2-10-2 MOE 1322

398036

31014 31025 CTGCAGGAAATC 1-10-1 MOE 1323

336151

31014 31027 TTCTGCAGGAAATC 3-8-3 MOE 1324

389996

31017 31028 TTTCTGCAGGAA 1-10-1 MOE 1165

336152

31025 31038 CCTTCAAGTCTTTC 3-8-3 MOE 1325

336153

31040 31053 TTGTTCCTGTATAC 3-8-3 MOE 1326

397966

31045 31058 CAATATTGTTCCTG 2-10-2 MOE 1327

398037

31046 31057 AATATTGTTCCT 1-10-1 MOE 1202

389962

31047 31058 CAATATTGTTCC 1-10-1 MOE 1328

389761

31047 31058 CAATATTGTTCC 1-9-2 MOE 1328

336154

31052 31065 ACATCATCAATATT 3-8-3 MOE 1329

389977

31480 31491 CTTAAAATTTGG 1-10-1 MOE 1421

389776

31480 31491 CTTAAAATTTGG 1-9-2 MOE 1421

397967

62446 62459 CTTTGAATCCAAAA 2-10-2 MOE 1330

389998

62447 62458 TTTGAATCCAAA 1-10-1 MOE 1331

336156

62450 62463 TATGCTTTGAATCC 3-8-3 MOE 1332

336157

62463 62476 TTGTAATGGTTTTT 3-8-3 MOE 1333

389963

62468 62479 ATCTTGTAATGG 1-10-1 MOE 1334

389762

62468 62479 ATCTTGTAATGG 1-9-2 MOE 1334

336158

62475 62488 AGATTGTATATCTT 3-8-3 MOE 1335

390000

67987 67998 GTCATAATGTCT 1-10-1 MOE 1194

397968

67987 68000 GTGTCATAATGTCT 2-10-2 MOE 1195

398038

67988 67999 TGTCATAATGTC 1-10-1 MOE 1200

Nº ISIS

Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº

336159

67989 68002 CGGTGTCATAATGT 3-8-3 MOE 1336

336160

67997 68010 AAATTTGGCGGTGT 3-8-3 MOE 1337

397969

67999 68012 TTAAATTTGGCGGT 2-10-2 MOE 1338

398039

68000 68011 TAAATTTGGCGG 1-10-1 MOE 1339

397971

69952 69965 TCTTCAAAAGGATA 2-10-2 MOE 1340

336162

69952 69965 TCTTCAAAAGGATA 3-8-3 MOE 1340

398041

69953 69964 CTTCAAAAGGAT 1-10-1 MOE 1196

389964

69955 69966 GTCTTCAAAAGG 1-10-1 MOE 1197

389763

69955 69966 GTCTTCAAAAGG 1-9-2 MOE 1197

398089

69957 69968 TGGTCTTCAAAA 1-10-1 MOE 1341

397972

69963 69976 GTGGGTTATGGTCT 2-10-2 MOE 1342

336163

69963 69976 GTGGGTTATGGTCT 3-8-3 MOE 1342

398042

69964 69975 TGGGTTATGGTC 1-10-1 MOE 1214

336164

69977 69990 AAGTTCTAGCTGTG 3-8-3 MOE 1343

390002

69981 69992 ATAAGTTCTAGC 1-10-1 MOE 1344

336165

69988 70001 AAGGGTTTGATAAG 3-8-3 MOE 1345

390003

70003 70014 AAGATCTTCACA 1-10-1 MOE 1243

397973

70003 70016 TCAAGATCTTCACA 2-10-2 MOE 1346

336166

70003 70016 TCAAGATCTTCACA 3-8-3 MOE 1346

398043

70004 70015 CAAGATCTTCAC 1-10-1 MOE 1244

336167

70012 70025 AGCCATTGGTCAAG 3-8-3 MOE 1347

390004

70021 70032 TTCACTTAGCCA 1-10-1 MOE 1208

336168

70021 70034 TCTTCACTTAGCCA 3-8-3 MOE 1348

389965

70040 70051 CTGCAACATGAT 1-10-1 MOE 1018

389764

70040 70051 CTGCAACATGAT 1-9-2 MOE 1018

397974

70040 70053 TGCTGCAACATGAT 2-10-2 MOE 1349

336169

70040 70053 TGCTGCAACATGAT 3-8-3 MOE 1349

398044

70041 70052 GCTGCAACATGA 1-10-1 MOE 1350

336170

70051 70064 TTACAGTGAATTGC 3-8-3 MOE 1351

390005

70059 70070 CCAGCTTTACAG 1-10-1 MOE 1352

389966

70081 70092 CATTACACCAGT 1-10-1 MOE 1353

389765

70081 70092 CATTACACCAGT 1-9-2 MOE 1353

Nº ISIS

Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº

397975

70081 70094 ATCATTACACCAGT 2-10-2 MOE 1354

336171

70081 70094 ATCATTACACCAGT 3-8-3 MOE 1354

398045

70082 70093 TCATTACACCAG 1-10-1 MOE 1355

336172

70096 70109 AATAAATATGCACA 3-8-3 MOE 1356

389967

70123 70134 TGCCTTTAAAAA 1-10-1 MOE 1217

389766

70123 70134 TGCCTTTAAAAA 1-9-2 MOE 1217

397976

70123 70136 TGTGCCTTTAAAAA 2-10-2 MOE 1357

398046

70124 70135 GTGCCTTTAAAA 1-10-1 MOE 1199

336173

70124 70137 TTGTGCCTTTAAAA 3-8-3 MOE 1358

336174

70131 70144 GGGCCTCTTGTGCC 3-8-3 MOE 1359

336175

70154 70167 CCTTACTTCCCCAT 3-8-3 MOE 1360

335345

70161 70176 GTCTCTGGTCCTTACT 3-10-3 MOE 1362

335356

70161 70176 GTCTCTGGTCCTTACT 3-10-3 MOE Enlace fosfodiéster en las alas 1362

335414

70161 70176 GTCTCTGGTCCTTACT 3-10-3 MOE C en el ala en 3’ es 9(aminoetoxi)fenoxazina 1362

335415

70161 70176 GTCTCTGGTCCTTACT 3-10-3 MOE C en el ala en 5’ es 9(aminoetoxi)fenoxazina 1362

335416

70161 70176 GTCTCTGGTCCTTACT 3-10-3 MOE Las C en las alas son 9(aminoetoxi)fenoxazina 1362

336176

70161 70174 CTCTGGTCCTTACT 3-8-3 MOE 1361

335371

70161 70176 GTCTCTGGTCCTTACT 3-10-3 Metilenoxi BNA Enlace fosfodiéster en las alas 1362

335382

70161 70176 GTCTCTGGTCCTTACT 3-10-3 Metilenoxi BNA 1362

335344

70162 70175 TCTCTGGTCCTTAC 2-10-2 MOE 1363

335355

70162 70175 TCTCTGGTCCTTAC 2-10-2 MOE Enlace fosfodiéster en las alas 1363

335411

70162 70175 TCTCTGGTCCTTAC 2-10-2 MOE 3’ C es 9(aminoetoxi)fenoxazina 1363

335412

70162 70175 TCTCTGGTCCTTAC 2-10-2 MOE 2º C es 9(aminoetoxi)fenoxazina 1363

335413

70162 70175 TCTCTGGTCCTTAC 2-10-2 MOE 21 y 3’ terminal C son 9(aminoetoxi)fenoxazina 1363

335370

70162 70175 TCTCTGGTCCTTAC 2-10-2 Metilenoxi BNA Enlace fosfodiéster en las alas 1363

335381

70162 70175 TCTCTGGTCCTTAC 2-10-2 Metilenoxi BNA 1363

Nº ISIS

Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº

398068

79799 79810 ACAGCTACACAA 1-10-1 MOE 1472

389968

89056 89067 TCTGACTGGGAA 1-10-1 MOE 1151

389767

89056 89067 TCTGACTGGGAA 1-9-2 MOE 1151

336177

89056 89069 CCTCTGACTGGGAA 3-8-3 MOE 1364

336178

89063 89076 CATAGCGCCTCTGA 3-8-3 MOE 1365

336179

89083 89096 CAGGTAGCTATAAT 3-8-3 MOE 1366

390007

89085 89096 CAGGTAGCTATA 1-10-1 MOE 1367

390009

89135 89146 ATCTTGTGAAAC 1-10-1 MOE 1175

397977

89135 89148 TCATCTTGTGAAAC 2-10-2 MOE 1368

336180

89135 89148 TCATCTTGTGAAAC 3-8-3 MOE 1368

398047

89136 89147 CATCTTGTGAAA 1-10-1 MOE 1369

336181

89145 89158 GTTTCAAACATCAT 3-8-3 MOE 1370

397978

89147 89160 TAGTTTCAAACATC 2-10-2 MOE 1371

398048

89148 89159 AGTTTCAAACAT 1-10-1 MOE 1372

389969

89152 89163 GAATAGTTTCAA 1-10-1 MOE 1373

389768

89152 89163 GAATAGTTTCAA 1-9-2 MOE 1373

336182

89155 89168 CATTGGAATAGTTT 3-8-3 MOE 1374

397979

89162 89175 CACTGAACATTGGA 2-10-2 MOE 1375

398049

89163 89174 ACTGAACATTGG 1-10-1 MOE 1376

390010

89165 89176 CCACTGAACATT 1-10-1 MOE 1240

336183

89166 89179 CCGCCACTGAACAT 3-8-3 MOE 1377

397980

94786 94799 CAGACCACAAACTG 2-10-2 MOE 1378

398050

94787 94798 AGACCACAAACT 1-10-1 MOE 1379

392060

94790 94803 CTGGCAGACCACAA 2-10-2 Metilenoxi BNA Citosinas no modificadas en el hueco 1380

389970

94791 94802 TGGCAGACCACA 1-10-1 MOE 1249

389769

94791 94802 TGGCAGACCACA 1-9-2 MOE 1249

336185

94792 94805 AGCTGGCAGACCAC 3-8-3 MOE 1381

397981

94798 94811 ACCTTTAGCTGGCA 2-10-2 MOE 1382

398051

94799 94810 CCTTTAGCTGGC 1-10-1 MOE 1220

336186

94803 94816 TCTTCACCTTTAGC 3-8-3 MOE 1383

390012

94860 94871 TCAAAGTACATG 1-10-1 MOE 1384

Nº ISIS

Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº

336187

94862 94875 GAACTCAAAGTACA 3-8-3 MOE 1385

389971

94865 94876 GGAACTCAAAGT 1-10-1 MOE 1386

389770

94865 94876 GGAACTCAAAGT 1-9-2 MOE 1386

397982

94865 94878 AGGGAACTCAAAGT 2-10-2 MOE 1387

398052

94866 94877 GGGAACTCAAAG 1-10-1 MOE 1388

336188

94869 94882 GCTGAGGGAACTCA 3-8-3 MOE 1389

336189

94888 94901 TCACCACACACAGG 3-8-3 MOE 1390

336190

94904 94917 GAACTCTACTTTGA 3-8-3 MOE 1391

389972

94909 94920 GAAGAACTCTAC 1-10-1 MOE 1392

389771

94909 94920 GAAGAACTCTAC 1-9-2 MOE 1392

397983

94910 94923 GTGGAAGAACTCTA 2-10-2 MOE 1393

398053

94911 94922 TGGAAGAACTCT 1-10-1 MOE 1394

336191

94915 94928 TGTTTGTGGAAGAA 3-8-3 MOE 1395

336192

94925 94938 CATCTTGTTCTGTT 3-8-3 MOE 1396

397984

97824 97837 AGTGAAACATTTTG 2-10-2 MOE 1397

398054

97825 97836 GTGAAACATTTT 1-10-1 MOE 1144

336194

97827 97840 AAAAGTGAAACATT 3-8-3 MOE 1145

389973

97835 97846 TTACCCAAAAGT 1-10-1 MOE 1398

389772

97835 97846 TTACCCAAAAGT 1-9-2 MOE 1398

336195

97836 97849 TATTTACCCAAAAG 3-8-3 MOE 1399

397985

97837 97850 GTATTTACCCAAAA 2-10-2 MOE 1400

398055

97838 97849 TATTTACCCAAA 1-10-1 MOE 1401

397986

97853 97866 TCCTGGTATGAAGA 2-10-2 MOE 1402

336196

97853 97866 TCCTGGTATGAAGA 3-8-3 MOE 1402

398056

97854 97865 CCTGGTATGAAG 1-10-1 MOE 1403

390015

97857 97868 GGTCCTGGTATG 1-10-1 MOE 1404

336197

97862 97875 TTCCTCTGGTCCTG 3-8-3 MOE 1405

397987

97866 97879 AGGTTTCCTCTGGT 2-10-2 MOE 1406

398057

97867 97878 GGTTTCCTCTGG 1-10-1 MOE 1407

336198

97873 97886 TTTTCTGAGGTTTC 3-8-3 MOE 1408

336199

97891 97904 AGACTTCCATTTTC 3-8-3 MOE 1409

389974

97893 97904 AGACTTCCATTT 1-10-1 MOE 1410

Nº ISIS

Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº

389773

97893 97904 AGACTTCCATTT 1-9-2 MOE 1410

336200

97918 97931 CAAATGCTATCGAT 3-8-3 MOE 1411

336201

97933 97946 GCACGCTCTATACT 3-8-3 MOE 1412

389975

97934 97945 CACGCTCTATAC 1-10-1 MOE 1413

389774

97934 97945 CACGCTCTATAC 1-9-2 MOE 1413

336202

97948 97961 TCCTTGTCATTATC 3-8-3 MOE 1414

397988

97990 98003 GCTTTGTCAAGATC 2-10-2 MOE 1415

389976

97991 98002 CTTTGTCAAGAT 1-10-1 MOE 1177

389775

97991 98002 CTTTGTCAAGAT 1-9-2 MOE 1177

336203

97991 98004 TGCTTTGTCAAGAT 3-8-3 MOE 1416

397989

98017 98030 AAGTATCGGTTGGC 2-10-2 MOE 1417

336204

98017 98030 AAGTATCGGTTGGC 3-8-3 MOE 1417

398058

98018 98029 AGTATCGGTTGG 1-10-1 MOE 1418

336205

98032 98045 TTAAAATTTGGAGA 3-8-3 MOE 1419

397990

98034 98047 CCTTAAAATTTGGA 2-10-2 MOE 1420

389977

98035 98046 CTTAAAATTTGG 1-10-1 MOE 1421

389776

98035 98046 CTTAAAATTTGG 1-9-2 MOE 1421

336207

102230 102243 TCTACTGTTTTTGT 3-8-3 MOE 1422

336208

102236 102249 GGCTCCTCTACTGT 3-8-3 MOE 1423

335330

102251 102265 AGCCTCTGGATTTGA 1-10-4 MOE 1424

335331

102252 102266 TAGCCTCTGGATTTG 1-10-4 MOE 1426

336209

102252 102265 AGCCTCTGGATTTG 3-8-3 MOE 1425

335377

102252 102266 TAGCCTCTGGATTTG 1-10-4 Metilenoxi BNA Fosfodiéster en el ala en 3’ 1426

335376

102252 102266 TAGCCTCTGGATTTG 1-10-4 Metilenoxi BNA 1426

390577

102253 102266 TAGCCTCTGGATTT 1-10-3 MOE Citosinas no modificadas T en las alas son 2-tiotiminas 1427

335332

102253 102267 CTAGCCTCTGGATTT 1-10-4 MOE 1429

386770

102253 102266 TAGCCTCTGGATTT 1-11-2 MOE 1427

375560

102253 102267 CTAGCCTCTGGATTT 2-10-3 MOE 1429

391449

102253 102267 CTAGCCTCTGGATTT 2-10-3 MOE Citosinas no modificadas 1429

392055

102253 102267 CTAGCCTCTGGATTT 2-10-3 MOE Citosinas no modificadas en el hueco 1429

Nº ISIS

Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº

362977

102253 102268 GCTAGCCTCTGGATTT 2-12-2 MOE 1428

371975

102253 102267 CTAGCCTCTGGATTT 3-10-2 MOE 1429

386556

102253 102268 GCTAGCCTCTGGATTT 3-10-3 MOE 1428

335341

102253 102268 GCTAGCCTCTGGATTT 3-10-3 MOE 1428

335350

102253 102268 GCTAGCCTCTGGATTT 3-10-3 MOE 1428

383739

102253 102268 GCTAGCCTCTGGATTT 3-10-3 MOE 5-metilcitosina en el hueco 1428

390576

102253 102268 GCTAGCCTCTGGA 3-10-3 MOE 5-metilcitosina en el hueco T en las alas son 2-tiotiminas 1428

390580

102253 102268 GCTAGCCTCTGGATTT 3-10-3 MOE Pirimidinas en las alas son 5tiazol Citosinas no modificadas en el hueco 1428

390581

102253 102268 GCTAGCCTCTGGATTT 3-10-3 MOE Citosinas no modificadas en el hueco 1428

391096

102253 102268 GCTAGCCTCTGGATTT 3-10-3 MOE 1428

391098

102253 102268 GCTAGCCTCTGGATTT 3-10-3 MOE 1428

391863

102253 102268 GCTAGCCTCTGGATTT 3-10-3 MOE Citosinas no modificadas 1428

384071

102253 102268 GCTAGCCTCTGGATTT 3-10-3 OMe 5-metilcitosina en el hueco 1428

385036

102253 102268 GCTAGCCTCTGGATTT 1-2-10-3 OMe/2’-O-metil-4’-tio/2’-O-metil4’-tio Citosinas no modificadas en el ala 1428

335368

102253 102268 GCTAGCCTCTGGATTT 3-10-3 Metilenoxi BNA Enlace fosfodiéster en las alas 1428

391864

102253 102268 GCTAGCCTCTGGATTT 3-10-3 Metilenoxi BNA Citosinas no modificadas en el hueco 1428

392054

102253 102267 CTAGCCTCTGGATTT 2-10-3 Metilenoxi BNA Citosinas no modificadas en el hueco 1429

391172

102253 102267 CTAGCCTCTGGATTT 2-10-3 Metilenoxi BNA Citosinas no modificadas 1429

391865

102253 102268 GCTAGCCTCTGGATTT 3-10-3 Metilenoxi BNA Citosinas no modificadas 1428

391868

102253 102268 GCTAGCCTCTGGATTT 1-2-10-3 (SR)-5’-metil-Metilenoxi BNA / Metilenoxi BNA /(5’R)-5’-metil-Metilenoxi BNA Citosinas no modificadas 1428

391869

102253 102268 GCTAGCCTCTGGATTT 1-2-10-3 Metilenoxi BNA /(5’S)-5’-metil-Metilenoxi BNA /(5’S)-5’-metil-Metilenoxi BNA Citosinas no modificadas 1428

384073

102253 102268 GCTAGCCTCTGGATTT 3-10-3 Metilenoxi BNA 5-metilcitosina en el hueco 1428

335379

102253 102268 GCTAGCCTCTGGATTT 3-10-3 Metilenoxi BNA 1428

Nº ISIS

Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº

390579

102253 102268 GCTAGCCTCTGGATTT 1-1-1-10-3 MOE/4’tio/2’-O-[(2-metoxi)etil]4’-tio/2’-O-[(2-metoxi)etIl]-4’-tio Citosinas no modificadas en las alas Enlace fosforodiéster en las alas 1428

390582

102253 102268 GCTAGCCTCTGGATTT 1-2-10-3 MOE/4’tio/2’-O-[(2-metoxi)etil]-4’tio Citosinas no modificadas en las alas Enlace fosforodiéster en las alas 1428

390606

102253 102268 GCTAGCCTCTGGATTT 1-2-10-3 MOE/pentaF/pentaF Citosinas no modificadas en las alas Enlace fosfodiéster en las alas 1428

384072

102253 102268 GCTAGCCTCTGGATTT 1-2-10-3 MOE/pentaF/pentaF Citosinas no modificadas en las alas 1428

385871

102253 102268 GCTAGCCTCTGGATTT 1-2-10-3 OMe/ 2’-O-[(2-metoxi) etil]-4’-tio/ 2’-O-[(2-metoxi)etil]-4’-tio Citosinas no modificadas en el ala 1428

390607

102253 102268 GCTAGCCTCTGGATTT 3-10-3 MOE/pentaF Citosinas no modificadas en el ala 1428

390608

102253 102268 GCTAGCCTCTGGATTT 1-2-10-3 MOE/pentaF/pentaF Citosinas no modificadas en el ala 1428

390609

102253 102268 GCTAGCCTCTGGATTT 3-10-2-1 MOE/MOE/pentaF Citosinas no modificadas en el ala 1428

386682

102253 102268 GCTAGCCTCTGGATTT 1-2-10-3 2’-(butilacetamido)-palmitamida /MOE/MOE 1428

391173

102253 102267 CTAGCCTCTGGATTT 2-10-3 (5’R)-S’-metil-Metilenoxi BNA Citosinas no modificadas 1429

391174

102253 102267 CTAGCCTCTGGATTT 2-10-3 (5’S)-5’-metil-Metilenoxi BNA Citosinas no modificadas 1429

386970

102254 102266 TAGCCTCTGGATT 1-10-2 MOE 1432

390578

102254 102266 TAGCCTCTGGATT 1-10-2 MOE Citosinas no modificadas T en las alas son 2-tiotiminas 1432

335333

102254 102268 GCTAGCCTCTGGATT 1-10-4 MOE 1430

331429

102254 102267 CTAGCCTCTGGATT 2-10-2 MOE 1431

335349

102254 102267 CTAGCCTCTGGATT 2-10-2 MOE 1431

335367

102254 102267 CTAGCCTCTGGATT 2-10-2 Metilenoxi BNA Enlaces fosfodiéster en las alas 1431

392061

102254 102267 CTAGCCTCTGGATT 2-10-2 Metilenoxi BNA Citosinas no modificadas en el hueco 1431

335378

102254 102267 CTAGCCTCTGGATT 2-10-2 Metilenoxi BNA 1431

383991

102254 102266 TAGCCTCTGGATT 1-10-2 2’-(acetilamino-butil-acetamido)colesterol /MOE 1432

Nº ISIS

Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº

383992

102254 102266 TAGCCTCTGGATT 1-10-2 2’-(acetilamino-butil-acetamido)ácido cólico/MOE 1432

386683

102254 102266 TAGCCTCTGGATT 1-10-2 5’ terminal 2’-(butilacetamido)palmitamida/MOE 1432

390614

102254 102266 TAGCCTCTGGATT 1-10-2 PentaF 1432

389954

102255 102266 TAGCCTCTGGAT 1-10-1 MOE 1434

335334

102255 102269 TGCTAGCCTCTGGAT 1-10-4 MOE 1433

389777

102255 102266 TAGCCTCTGGAT 1-9-2 MOE 1434

390430

102256 102268 GCTAGCCTCTGGA 1-10-2 MOE Citosinas no modificadas 1163

390431

102256 102268 GCTAGCCTCTGGA 1-10-2 MOE Citosinas no modificadas C en el ala 9-(aminoetoxi)fenoxazina 1163

390432

102256 102268 GCTAGCCTCTGGA 1-10-2 MOE 1163

390433

102256 102268 GCTAGCCTCTGGA 1-10-2 MOE Citosinas no modificadas Nt 6 es 9-(aminoetoxi)fenoxazina 1163

390434

102256 102268 GCTAGCCTCTGGA 1-10-2 MOE Citosinas no modificadas Nt 7 es 9-(aminoetoxi)fenoxazina 1163

390435

102256 102268 GCTAGCCTCTGGA 1-10-2 MOE Citosinas no modificadas Nt 9 es 9-(aminoetoxi)fenoxazina 1163

335335

102256 102270 CTGCTAGCCTCTGGA 1-10-4 MOE 1435

335336

102257 102271 ACTGCTAGCCTCTGG 1-10-4 MOE 1436

335337

102258 102272 AACTGCTAGCCTCTG 1-10-4 MOE 1437

335338

102259 102273 GAACTGCTAGCCTCT 1-10-4 MOE 1438

335339

102260 102274 TGAACTGCTAGCCTC 1-10-4 MOE 1439

335340

102261 102275 TTGAACTGCTAGCCT 1-10-4 MOE 1440

336210

102261 102274 TGAACTGCTAGCCT 3-8-3 MOE 1441

397991

102264 102277 AGTTGAACTGCTAG 2-10-2 MOE 1442

398059

102265 102276 GTTGAACTGCTA 1-10-1 MOE 1443

390017

102268 102279 GAAGTTGAACTG 1-10-1 MOE 1444

336211

102269 102282 ACAGAAGTTGAACT 3-8-3 MOE 1445

397992

102293 102306 TCATTGTCACTAAC 2-10-2 MOE 1446

336212

102293 102306 TCATTGTCACTAAC 3-8-3 MOE 1446

398060

102294 102305 CATTGTCACTAA 1-10-1 MOE 1447

389978

102301 102312 TCAGGTTCATTG 1-10-1 MOE 1448

389778

102301 102312 TCAGGTTCATTG 1-9-2 MOE 1448

336213

102303 102316 ATGATCAGGTTCAT 3-8-3 MOE 1449

Nº ISIS

Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº

397993

102307 102320 TATAATGATCAGGT 2-10-2 MOE 1450

398061

102308 102319 ATAATGATCAGG 1-10-1 MOE 1451

336214

102314 102327 GAATATCTATAATG 3-8-3 MOE 1139

390019

102320 102331 GTCAGAATATCT 1-10-1 MOE 1173

397994

102322 102335 TGGTGTCAGAATAT 2-10-2 MOE 1452

398062

102323 102334 GGTGTCAGAATA 1-10-1 MOE 1255

336215

102326 102339 TCAGTGGTGTCAGA 3-8-3 MOE 1453

336216

102339 102352 CTCTGGATCAGAGT 3-8-3 MOE 1454

390020

102340 102351 TCTGGATCAGAG 1-10-1 MOE 1149

336217

102349 102362 AAGGTTCATTCTCT 3-8-3 MOE 1455

397995

102357 102370 TTCATCAAAAGGTT 2-10-2 MOE 1456

389979

102358 102369 TCATCAAAAGGT 1-10-1 MOE 1176

389779

102358 102369 TCATCAAAAGGT 1-9-2 MOE 1176

336218

102358 102371 CTTCATCAAAAGGT 3-8-3 MOE 1457

390021

102360 102371 CTTCATCAAAAG 1-10-1 MOE 1458

336219

102366 102379 ATGCTGATCITCAT 3-8-3 MOE 1459

336220

102381 102394 TTTTGTAATTTGTG 3-8-3 MOE 1460

336221

102387 102400 TCAGACTTTTGTAA 3-8-3 MOE 1461

390022

102443 102454 CAGTTTATTCAA 1-10-1 MOE 1142

397996

102477 102490 TGTCCTATTGCCAT 2-10-2 MOE 1462

398063

102478 102489 GTCCTATTGCCA 1-10-1 MOE 1205

397997

102487 102500 TCTGACACAATGTC 2-10-2 MOE 1463

398064

102488 102499 CTGACACAATGT 1-10-1 MOE 1464

397998

102505 102518 TGTTCCTATAACTG 2-10-2 MOE 1465

398065

102506 102517 GTTCCTATAACT 1-10-1 MOE 1466

397999

102528 102541 AAGATTGGTCAGGA 2-10-2 MOE 1467

398066

102529 102540 AGATTGGTCAGG 1-10-1 MOE 1468

398000

102561 102574 GTGTCAAAACCCTG 2-10-2 MOE 1469

398067

102562 102573 TGTCAAAACCCT 1-10-1 MOE 1210

390025

102563 102574 GTGTCAAAACCC 1-10-1 MOE 1211

390026

102595 102606 AGCTACACAACC 1-10-1 MOE 1470

398001

102596 102609 CACAGCTACACAAC 2-10-2 MOE 1471

Nº ISIS

Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº

398068

102597 102608 ACAGCTACACAA 1-10-1 MOE 1472

398002

102607 102620 TATATACATGACAC 2-10-2 MOE 1473

398069

102608 102619 ATATACATGACA 1-10-1 MOE 1474

390027

102612 102623 AGGTATATACAT 1-10-1 MOE 1206

398003

102637 102650 AATTTTAAATGTCC 2-10-2 MOE 1475

398070

102638 102649 ATTTTAAATGTC 1-10-1 MOE 1476

390028

102648 102659 TCCTAATTGAAT 1-10-1 MOE 1477

390029

102667 102678 AAAGTGCCATCT 1-10-1 MOE 1478

398004

102689 102702 TTTATAAAACTGGA 2-10-2 MOE 1479

398071

102690 102701 TTATAAAACTGG 1-10-1 MOE 1480

390030

102691 102702 TTTATAAAACTG 1-10-1 MOE 1074

398005

102827 102840 TGCAAACTTATCTG 2-10-2 MOE 1481

398072

102828 102839 GCAAACTTATCT 1-10-1 MOE 1482

390033

102836 102847 AGCCAACTGCAA 1-10-1 MOE 1483

398006

102837 102850 CTTAGCCAACTGCA 2-10-2 MOE 1484

398073

102838 102849 TTAGCCAACTGC 1-10-1 MOE 1485

398007

103069 103082 AGCACCAATATGCT 2-10-2 MOE 1247

398074

103070 103081 GCACCAATATGC 1-10-1 MOE 1248

398008

103267 103280 TAAATCATTGTCAA 2-10-2 MOE 1486

398075

103268 103279 AAATCATTGTCA 1-10-1 MOE 1233

398009

103327 103340 GCACTGGCCTTGAT 2-10-2 MOE 1487

398076

103328 103339 CACTGGCCTTGA 1-10-1 MOE 1488

390041

103332 103343 TTAGCACTGGCC 1-10-1 MOE 1489

390047

103585 103596 TGTGTAAGGTCA 1-10-1 MOE 1490

390049

103636 103647 GTTAATGACATT 1-10-1 MOE 1491

390050

103660 103671 GTATTCAAGTAA 1-10-1 MOE 1140

390052

103780 103791 GACAATTTCTAC 1-10-1 MOE 1492

390054

103862 103873 AACACTGCACAT 1-10-1 MOE 1493

Sales, profármacos y bioequivalentes

Los compuestos antisentido divulgados en el presente documento comprenden cualquier sal, éster o sales de dichos ésteres farmacéuticamente aceptables, o cualquier otro equivalente funcional que, tras la administración a un animal, incluido un ser humano, puede proporcionar (directa o indirectamente) el metabolito biológicamente activo o un residuo del mismo. De acuerdo con esto, por ejemplo, la divulgación también se extiende a profármacos y sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos antisentido, sales farmacéuticamente aceptables de dichos profármacos, y otros bioequivalentes.

El término “profármaco” indica un agente terapéutico que se prepara en una forma inactiva o menos activa que se convierte en una forma activa (es decir, el fármaco) dentro del cuerpo o las células del mismo por acción de enzimas endógenas u otros productos químicos y/o condiciones. En particular, las versiones profármaco de los oligonucleótidos se preparan como derivados SATE ((S-actil-2-tioetil)fosfato de acuerdo con los procedimientos divulgados en el documento WO 93/24510 o el documento WO 94/26764. Los profármacos también pueden incluir compuestos antisentido en los que uno o ambos extremos comprenden bases nucleotídicas que se escinden (p. ej., incorporando enlaces fosfodiéster en el esqueleto en los extremos) para producir el compuesto activo. En ciertas realizaciones, uno o más restos que no son fármacos se escinden de un profármaco, dando la forma activa. En ciertas de dichas realizaciones, dichos restos que no son fármacos no son un nucleótido o un oligonucleótido.

La expresión “sales farmacéuticamente aceptables” se refiere a sales fisiológica y farmacéuticamente aceptables de los compuestos descritos en el presente documento, es decir, sales que conservan la actividad biológica deseada del compuesto parental y que no producen efectos toxicológicos indeseados en el mismo. Las sales de sodio de los oligonucleótidos antisentido son útiles y bien aceptadas para administración terapéutica a seres humanos.

En ciertas realizaciones, se divulgan sales, incluidas, entre otras, las sales de ácidos nucleicos bicatenarios (incluidos, entre otros, compuestos de ARD bicatenario).

G. Ciertas composiciones farmacéuticas

En ciertas realizaciones, las composiciones farmacéuticas de la presente divulgación comprenden uno o más compuestos antisentido cortos y uno o más excipientes. En ciertas de dichas realizaciones, se seleccionan excipientes de agua, soluciones salinas, alcohol, polietilenglicoles, gelatina, lactosa, amilasa, estearato de magnesio, talco, ácido silícico, parafina viscosa, hidroximetilcelulosa y polivinilpirrolidona.

En ciertas realizaciones, se prepara una composición farmacéutica de la presente divulgación usando técnicas conocidas, incluidas, entre otras procedimientos mezclado, disolución, granulación, formación de pastillas, trituración, emulsión, encapsulación, atrapamiento o de formación de comprimidos.

En ciertas realizaciones, una composición farmacéutica de la presente divulgación es un líquido (p. ej., una suspensión, elixir y/o solución). En ciertas de dichas realizaciones, se prepara una composición farmacéutica líquida usando ingredientes conocidos en la técnica, incluidos, entre otros, agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes aromatizantes, conservantes y agentes colorantes.

En ciertas realizaciones, una composición farmacéutica de la presente divulgación es un sólido (p. ej., un polco, comprimido y/o cápsula). En ciertas de dichas realizaciones, se prepara una composición farmacéutica sólida que comprende uno o más oligonucleótidos usando ingredientes conocidos en la técnica, incluidos, entre otros, almidones, azúcares, diluyentes, agentes de granulación, lubricantes, aglutinantes y agentes disgregantes.

En ciertas realizaciones, se formula una composición farmacéutica de la presente divulgación como una preparación depot. Ciertas preparaciones depot normalmente son de acción más prolongada que las preparaciones que no son depot. En ciertas realizaciones, dichas preparaciones se administran mediante implantación (por ejemplo subcutánea o intramuscular) o mediante inyección intramuscular. En ciertas realizaciones, las preparaciones depot se preparan usando materiales poliméricos o hidrófobos adecuados (por ejemplo una emulsión en un aceite aceptable) o resinas de intercambio iónico, o en forma de derivados escasamente solubles, por ejemplo en forma de una sal escasamente soluble.

En ciertas realizaciones, una composición farmacéutica de la presente divulgación comprende un sistema de liberación. Ejemplos de sistemas de liberación incluyen, entre otros, liposomas y emulsiones. Ciertos sistemas de liberación son útiles para preparar ciertas composiciones farmacéuticas, incluidas las que comprenden compuestos hidrófobos. En ciertas realizaciones, se usan ciertos disolventes orgánicos, tales como dimetilsulfóxido.

En ciertas realizaciones, una composición farmacéutica de la presente divulgación comprende una o más moléculas de liberación específicas de tejido diseñadas para liberar el uno o más agentes farmacéuticos de la presente divulgación en tejidos o tipos de células específicos. Por ejemplo, en ciertas realizaciones, las composiciones farmacéuticas incluyen liposomas recubiertos con un anticuerpo específico de tejido.

En ciertas realizaciones, una composición farmacéutica de la presente divulgación comprende un sistema de codisolvente. Ciertos de dichos sistemas de co-disolvente comprende, por ejemplo, alcohol bencílico, un tensioactivo apolar, un polímero orgánico miscible en agua y una fase acuosa. En ciertas realizaciones, dichos sistemas de co-disolvente se usan para compuestos hidrófobos. Un ejemplo no limitante de dicho sistema de co-disolvente es el sistema de codisolvente de VPD, que es una solución de etanol absoluto que comprende 3% p/v de alcohol bencílico, 8% p/v del tensioactivo apolar, polisorbato 80.TN y 65% p/v de polietilenglicol 300. Las proporciones de dichos sistemas de codisolvente se pueden variar considerablemente sin alterar de forma significativa sus características de solubilidad y de toxicidad. Además, la identidad de los componentes del co-disolvente se puede variar: por ejemplo, se pueden usar otros tensioactivos en lugar de Polisorbato 80.TM; el tamaño de la fracción de polietilenglicol puede variarse; otros polímeros biocompatibles pueden sustituir al polietilenglicol, por ejemplo polivinilpirrolidona; y otros azúcares o polisacáridos pueden sustituir a la dextrosa.

En ciertas realizaciones, una composición farmacéutica de la presente divulgación comprende un sistema de liberación sostenida. Un ejemplo no limitante de dicho sistema de liberación sostenida es una matriz semipermeable de polímeros hidrófobos sólidos. En ciertas realizaciones, los sistemas de liberación sostenida pueden, en función de su naturaleza química, liberar agentes farmacéuticos durante un periodo de horas, días, semanas o meses.

En ciertas realizaciones, se prepara una composición farmacéutica de la presente divulgación para administración oral. En ciertas de dichas realizaciones, se formula una composición farmacéutica combinando uno o más oligonucleótidos con uno o más transportadores farmacéuticamente aceptables. Ciertos de dichos transportadores permiten formular las composiciones farmacéuticas en forma de comprimidos, píldoras, grageas, cápsulas, líquidos, geles, jarabes, suspensiones espesas, suspensiones y similares, para ingestión por un sujeto. En ciertas realizaciones, las composiciones farmacéuticas para uso oral se obtienen mezclando oligonucleótidos y uno o más excipientes sólidos. Excipientes adecuados incluyen, entre otros, cargas, tales como azúcares, incluidas lactosa, sacarosa, manitol o sorbitol; preparaciones de celulosa, tales como, por ejemplo, almidón de maíz, almidón de trigo, almidón de arroz, almidón de patata, gelatina, goma tragacanto, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica y/o polivinilpirrolidona (PVP). En ciertas realizaciones, dicha mezcla opcionalmente se tritura y opcionalmente se añaden adyuvantes. En ciertas realizaciones, las composiciones farmacéuticas se forman para obtener comprimidos o núcleos de pastillas. En ciertas realizaciones se añaden agentes disgregantes (p. ej., polivinilpirrolidona reticulada, agar o ácido algínico o una sal de los mismos, tal como alginato de sodio).

En ciertas realizaciones, los núcleos de pastillas se proporcionan con recubrimientos. En ciertas de dichas realizaciones se pueden usar soluciones de azúcar concentradas, que opcionalmente pueden comprender goma arábiga, talco, polivinilpirrolidona, gel de carbopol, polietilenglicol y/o dióxido de titanio, soluciones de laca y disolventes orgánicos adecuados o mezclas de disolventes. A los recubrimientos de pastillas o comprimidos se pueden añadir colorantes o pigmentos.

En ciertas realizaciones, las composiciones farmacéuticas para administración oral son cápsulas duras hechas de gelatina. Ciertas de dichas cápsulas duras comprenden uno o más agentes farmacéuticos de la presente divulgación mezclados con una o más cargas, tales como lactosa, aglutinantes, tales como almidones y/o lubricantes, tales como talco

o estearato de magnesio, y, opcionalmente estabilizantes. En ciertas realizaciones, las composiciones farmacéuticas para administración oral son cápsulas blandas selladas hechas de gelatina y un plastificante, tal como glicerol o sorbitol. En ciertas cápsulas blandas, uno o más agentes farmacéuticos de la presente divulgación se disuelven o suspenden en líquidos adecuados, tales como aceites grasos, parafina líquida o polietilenglicol líquido. Además, se pueden añadir estabilizantes.

En ciertas realizaciones, las composiciones farmacéuticas se preparan para administración bucal. Ciertas de dichas composiciones farmacéuticas son comprimidos o píldoras formuladas de un modo convencional.

En ciertas realizaciones, se prepara una composición farmacéutica para administración mediante inyección (p. ej., intravenosa, subcutánea, intramuscular, etc.). En ciertas de dichas realizaciones, una composición farmacéutica comprende un transportador y se formula en solución acuosa, tal como agua o tampones fisiológicamente compatibles, tales como solución de Hank, solución de Ringer o solución salina tamponada fisiológicamente. En ciertas realizaciones se incluyen otros ingredientes (p. ej., ingredientes que ayudan a la solubilidad o sirven como conservantes). En ciertas realizaciones se preparan suspensiones inyectables usando transportadores líquidos adecuados, agentes de suspensión y similares. Ciertas composiciones farmacéuticas para inyección se presentan en forma de monodosis, por ejemplo en ampollas, o en envases con múltiples dosis. Ciertas composiciones farmacéuticas para inyección son suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos y pueden contener agentes de formulación tales como agentes de suspensión, estabilizantes y/o dispersantes. Ciertos disolventes para uso en composiciones farmacéuticas para inyección incluyen, entre otros, disolventes lipófilos y aceites grasos tales como aceite de sésamo, o ésteres de ácidos grasos sintéticos, tales como oleato de etilo o triglicéridos, y liposomas. Las suspensiones inyectables acuosas pueden comprender sustancias que aumentan la viscosidad de la suspensión, tales como carboximetilcelulosa sódica, sorbitol, o dextrano. Opcionalmente, dichas suspensiones también pueden comprender estabilizantes o agentes adecuados que aumentan la solubilidad de los agentes farmacéuticos para permitir la preparación de soluciones muy concentradas.

En ciertas realizaciones, se prepara una composición farmacéutica para administración transmucosa. En ciertas de dichas realizaciones se usan penetrantes adecuados para atravesar la barrera. Tales penetrantes se conocen generalmente en la técnica.

En ciertas realizaciones, se prepara una composición farmacéutica para administración por inhalación. Ciertas de dichas composiciones farmacéuticas se preparan en forma de un nebulizador de aerosol en un envase presurizado o nebulizador. Ciertas de dichas composiciones farmacéuticas comprenden un propelente, por ejemplo diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado. En ciertas realizaciones usando un aerosol presurizado, la unidad de dosificación puede determinarse proporcionando una válvula que libera una cantidad medida. En ciertas realizaciones se pueden formular cápsulas y cartuchos para usar en un inhalador o insuflador. Ciertas de dichas formulaciones comprenden una mezcla en polvo de un agente farmacéutico de la divulgación y una base en polvo adecuada, tal como lactosa o almidón.

En ciertas realizaciones, se prepara una composición farmacéutica para administración rectal, tal como supositorios o enema de retención. Ciertas de dichas composiciones farmacéuticas comprenden ingredientes conocidos, tales como manteca de cacao y/u otros glicéridos.

En ciertas realizaciones, se prepara una composición farmacéutica para administración tópica. Ciertas de dichas composiciones farmacéuticas comprenden bases blandas de hidratación, tales como ungüentos o cremas. Ejemplos de bases adecuadas para ungüentos incluyen, entre otros, vaselina, vaselina más siliconas volátiles, lanolina y agua en emulsiones de aceite, tal como Eucerin. TM., disponible en Beiersdorf (Cincinnati, Ohio). Ejemplos de bases de crema adecuados incluyen, entre otros, Nivea.TM. Crema, disponible en Beiersdorf (Cincinnati, Ohio), crema fría (USP), Purpose Cream.TM, disponible en Johnson & Johnson (New Brunswick, N.J.), pomada hidrófila (USP) y Lubriderm.TM., disponible en Pfizer (Morris Plains, NJ.).

En ciertas realizaciones, una composición farmacéutica de la presente divulgación comprende un oligonucleótido en una cantidad terapéuticamente eficaz. En ciertas realizaciones, la cantidad terapéuticamente eficaz es suficiente para prevenir, aliviar o mejorar los síntomas de una enfermedad o para prolongar la supervivencia del sujeto que se esté tratando. La determinación de una cantidad terapéuticamente eficaz entra bien en de la capacidad de los expertos en la técnica.

En ciertas realizaciones, se formulan uno o más compuestos antisentido cortos de la presente divulgación como un profármaco. En ciertas realizaciones, tras la administración in vivo, un profármaco se convierte químicamente en la forma biológica, farmacéutica o terapéuticamente más activa del compuesto antisentido corto. En ciertas realizaciones, los profármacos son útiles porque son más fáciles de administrar que la correspondiente forma activa. Por ejemplo, en ciertos casos, un profármaco puede estar más biodisponible (p. ej., mediante administración oral) que su correspondiente forma activa. En ciertos casos, un profármaco puede temer mejor solubilidad en comparación con la correspondiente forma activa. En ciertas realizaciones, los profármacos son menos hidrosolubles que la correspondiente forma activa. En ciertos casos, dichos profármacos poseen superior transmisión a través de las membranas celulares, en los que la solubilidad en agua es perjudicial para la movilidad. En ciertas realizaciones, un profármaco es un éster. En ciertas de dichas realizaciones, el éster se hidroliza metabólicamente en ácido carboxílico tras la administración. En ciertos casos, el compuesto que contiene ácido carboxílico es la correspondiente forma activa. En ciertas realizaciones, un profármaco comprende un péptido corto (poliaminoácido) unido a un grupo ácido. En ciertas de dichas realizaciones, el péptido se escinde tras la administración para formar la correspondiente forma activa.

En ciertas realizaciones, se produce un profármaco modificando un compuesto farmacéuticamente activo de modo que el compuesto activo se regenerará tras la administración in vivo. El profármaco se puede diseñar para alterar la estabilidad metabólica o las características de transporte de un fármaco, para enmascarar los efectos secundarios o la toxicidad, para mejorar el sabor de un fármaco o para alterar otras características o propiedades de un fármaco. En virtud de los conocimientos sobre los procesos farmacodinámicos y el metabolismo de los fármacos in vivo, los expertos en la técnica, una vez que se conoce el compuesto farmacéuticamente activo, pueden diseñar profármacos del compuesto (véase, por ejemplo, Nogrady (1985) Medicinal Chemistry A Biochemical Approach, Oxford University Press, New York, páginas 388392).

En ciertas realizaciones, una composición farmacéutica que comprende uno o más agentes farmacéuticos de la presente divulgación es útil para tratar afecciones o trastornos en un mamífero, y, particularmente, en un sujeto humano. Las vías de administración adecuadas incluyen, entre otras, las vías oral, rectal, transmucosa, intestinal, enteral, tópica, supositorios, mediante inhalación, intratecal, intraventricular, intraperitoneal, intranasal, intraocular y parenteral (p. ej., intravenosa, intramuscular, intramedular y subcutánea). En ciertas realizaciones se administran agentes farmacéuticos intratecales para alcanzar exposiciones locales en lugar de sistémicas. Por ejemplo, las composiciones farmacéuticas se pueden inyectar directamente en el área del efecto deseado (p. ej., en el área renal o cardíaca).

En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos, en comparación con sus oligonucleótidos parentales, sin particularmente adecuados para administración oral. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos están mejor adaptados para administración oral que sus oligonucleótidos parentales, porque tienen mayor potencia en comparación con dichos oligonucleótidos parentales. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos están mejor adaptados para administración oral que sus oligonucleótidos parentales, porque tienen mejores propiedades de estabilidad, disponibilidad o solubilidad en comparación con los oligonucleótidos parentales.

En un aspecto adicional, un agente farmacéutico es un oligonucleótido liofilizado estéril que se reconstituye con un diluyente adecuado, por ejemplo agua estéril para inyectables. El producto reconstituido se administra como una inyección subcutánea o como una infusión intravenosa tras la dilución en solución salina. El producto farmacológico liofilizado consiste en unal oligonucleótido que se ha preparado en agua para inyectables, ajustado a un pH 7,0-9,0 con ácido o base durante la preparación y, después, se liofiliza. El oligonucleótido liofilizado puede ser 25-800 mg del oligonucleótido. Se entiende que esto abarca 25, 50, 75, 100, 125, 150, 175, 200, 225, 250, 275, 300, 325, 350, 375, 425, 450, 475, 500, 525, 550, 575, 600, 625, 650, 675, 700, 725, 750, 775 y 800 mg de oligonucleótido liofilizado. El producto farmacológico liofilizado puede envasarse en un vial de cristal transparente de tipo 1 de 2 ml (tratado con sulfato amónico), tapado con un cierre de caucho de bromobutilo y sellado con un OVERSEAL de aluminio FLIP-OFF® .

Las composiciones de la presente divulgación pueden comprender, adicionalmente, otros componentes adyuvantes encontrados convencionalmente en composiciones farmacéuticas a sus niveles de uso establecidos en la técnica. Por tanto, por ejemplo, las composiciones pueden comprender materiales adicionales, compatibles farmacéuticamente activos, tales como, por ejemplo, antipruríticos, astringentes, anestésicos locales o agentes antiinflamatorios, o pueden comprender materiales adicionales útiles en la formulación física de varias formas de dosificación de las composiciones de la presente divulgación, tales como colorantes, agentes aromatizantes, conservantes, antioxidantes, opacificantes, agentes espesantes y estabilizantes. No obstante, dichos materiales, cuando se añaden, no deberían interferir indebidamente con las actividades biológicas de los componentes de las composiciones de la presente divulgación. Las formulaciones se pueden esterilizar y, si se desea, mezclar con agentes adyuvantes, por ejemplo lubricantes, conservantes, estabilizantes, agentes humectantes, emulsionantes, sales de influencia sobre la presión osmótica, tampones, colorantes, aromatizantes y/o sustancias aromáticas y similares, que no interaccionan de forma perjudicial con el(los) oligonucleótidos de la formulación.

Los compuestos antisentido divulgados en el presente documento se pueden mezclar, encapsular, conjugar o, de otro modo, asociar con otras moléculas, estructuras moleculares o mezclas de compuestos.

En el presente documento también se describen composiciones farmacéuticas y formulaciones que incluyen los compuestos antisentido divulgados en el presente documento. Las composiciones farmacéuticas se pueden administrar de diversos modos dependiendo de si se desea tratamiento local o sistémico y del área que se va a tratar. En una realización preferida, la administración es tópica en la superficie del tracto respiratorio, particularmente pulmonar, por ejemplo mediante nebulización, inhalación o insuflación de polvos o aerosoles, por boca y/o nariz.

Las formulaciones farmacéuticas descritas en la presente invención, que se pueden presentar de forma conveniente en forma de monodosis, se pueden preparar de acuerdo con técnicas convencionales bien conocidas en la industria farmacéutica. Dichas técnicas incluyen la etapa de poner en contacto los ingredientes activos con el(los) transportador(es) farmacéutico(s) o excipiente(s). En general, las formulaciones se preparan poniendo en contacto de forma uniforme y estrecha los ingredientes activos con transportadores líquidos o transportadores sólidos finamente divididos o con ambos y, después, en caso necesario, dando forma al producto en la formulación deseada (p. ej., en un tamaño de partícula específico para liberación). En una realización preferida, las formulaciones farmacéuticas se preparan para administración pulmonar en un disolvente adecuado, por ejemplo agua o solución salina normal, posiblemente en una formulación estéril, con transportadores u otros agentes para permitir la formación de gotas del diámetro deseado para liberación usando inhaladores, dispositivos de liberación nasal, nebulizadores y otros dispositivos para liberación pulmonar. Como alternativa, las formulaciones farmacéuticas se pueden formular como polvos secos para usar en inhaladores de polvo seco.

Un “transportador farmacéutico” o “excipiente” puede ser un disolvente farmacéuticamente aceptable, agente de suspensión o cualquier otro vehículo farmacológicamente inerte para liberar uno o más ácidos nucleicos a un individuo y se conocen en la técnica. El excipiente puede ser líquido o sólido y se selecciona, con el modo de administración previsto en mente, de modo que proporcione el volumen y la consistencia etc. deseados cuando se combina con un ácido nucleico y los otros componentes de una composición farmacéutica dada.

H. Ciertos usos terapéuticos

En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido se usan para modular la expresión de un gen diana en un animal, tal como un ser humano. En ciertas realizaciones, dichos compuestos se pueden usar para tratar trastornos metabólicos o modular una o más indicaciones de enfermedad. Por ejemplo, los procedimientos comprenden la etapa de administrar a dicho animal que necesite terapia por una enfermedad o afección asociada con un gen diana una cantidad eficaz de un compuesto antisentido que module la expresión del gen. Los compuestos antisentido divulgados en el presente documento que modulan de forma eficaz la expresión de un ARN diana o productos proteicos de la expresión se consideran compuestos antisentido activos. Los compuestos antisentido activos también pueden incluir compuestos que modulan de forma eficaz una o más de una serie de indicaciones de enfermedad, incluidas indicaciones de enfermedad metabólica y cardiovascular, ejemplos de los cuales se describen más adelante.

La modulación de la expresión de un gen diana se puede medir en un fluido corporal, que puede o no contener células, tejido u órgano del animal. Procedimientos de obtener muestras para análisis, tales como fluidos corporales (p. ej., esputo, suero, orina), tejidos (p. ej., biopsia) u órganos y procedimientos de preparación de las muestras para permitir el análisis son bien conocidos para los expertos en la técnica. Procedimientos para el análisis de ARN y los niveles de proteínas se tratan anteriormente y son bien conocidos para los expertos en la técnica. Los efectos del tratamiento se pueden evaluar midiendo biomarcadores, o indicaciones de enfermedad, asociados con la expresión del gen diana en los fluidos, tejidos u órganos mencionados anteriormente, recogidos de un animal en contacto con uno o más compuestos descritos en el presente documento, mediante procedimientos clínicos rutinarios conocidos en la técnica. Estos biomarcadores incluyen, entre otros: transaminasas hepáticas, bilirrubina albúmina, nitrógeno ureico en sangre, creatinina y otros marcadores de función renal y hepática; interleucinas, factores de necrosis tumoral, moléculas de adhesión intracelular, proteína C reactiva, quimiocinas, citocinas y otros marcadores de inflamación. Los compuestos antisentido divulgados en el presente documento se pueden usar en composiciones farmacéuticas añadiendo una cantidad eficaz de un compuesto a un diluyente o transportador adecuado farmacéuticamente aceptable. Transportadores y diluyentes aceptables son bien conocidos para los expertos en la técnica. La selección de un diluyente o transportador se basa en una serie de factores, incluidos, entre otros, la solubilidad del compuesto y la vía de administración. Dichas consideraciones son bien conocidas poros expertos en la técnica. En un aspecto, los compuestos antisentido descritos en el presente documento inhiben la expresión de un gen diana. Los compuestos también se pueden usar en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades y trastornos relacionados con un gen diana.

También se contemplan procedimientos mediante los que fluidos corporales, órganos o tejidos se ponen en contacto con una cantidad eficaz de uno o más de los compuestos antisentido o las composiciones divulgadas en el presente documento. Los fluidos corporales, órganos o tejidos se pueden poner en contacto con uno o más de los compuestos, dando como resultado la modulación de la expresión de un gen diana en las células de los fluidos corporales, órganos o tejidos. Una cantidad eficaz se puede determinar monitorizando el efecto modulador del compuesto antisentido o compuestos o composiciones sobre los ácidos nucleicos diana o sus productos mediante procedimientos de rutina para el experto en la técnica.

En ciertas realizaciones, dos o más compuestos antisentido se administran de forma conjunta. En ciertas realizaciones, las composiciones farmacéuticas incluyen uno o más compuestos antisentido, particularmente oligonucleótidos, dirigidos a un primer ácido nucleico y uno o más compuestos antisentido dirigidos a un segundo ácido nucleico diana. Uno o más de dichos compuestos antisentido pueden ser un compuesto antisentido corto. En ciertas realizaciones, las composiciones farmacéuticas incluyen dos o más compuestos antisentido dirigidos a diferentes regiones del mismo ácido nucleico diana. Uno o más de dichos compuestos antisentido pueden ser un compuesto antisentido corto. Dos o más compuestos combinados se pueden usar juntos o de forma secuencial.

Administracón conjunta

En ciertas realizaciones, una o más composiciones farmacéuticas se administran conjuntamente con uno o más agentes farmacéuticos distintos. En ciertas realizaciones, dichos uno más agentes farmacéuticos distintos están diseñados para tratar la misma enfermedad o afección distinta a la de las una o más composiciones farmacéuticas de la presente divulgación. En ciertas realizaciones, dichos uno más agentes farmacéuticos distintos están diseñados para tratar otra enfermedad o afección distinta a la de las una o más composiciones farmacéuticas de la presente divulgación. En ciertas realizaciones, dichos uno más agentes farmacéuticos distintos están diseñados para tratar un efecto indeseado de las una

o más composiciones farmacéuticas de la presente divulgación. En ciertas realizaciones, una o más composiciones farmacéuticas de la presente divulgación se administran conjuntamente con otro agente farmacéutico para tratar un efecto indeseado de dicho otro agente farmacéutico. En ciertas realizaciones, una o más composiciones farmacéuticas de la presente divulgación y uno o más agentes farmacéuticos distintos se administran al mismo tiempo. En ciertas realizaciones, una o más composiciones farmacéuticas de la presente divulgación y uno o más agentes farmacéuticos distintos se administran en momentos diferentes. En ciertas realizaciones, una o más composiciones farmacéuticas de la presente divulgación y uno o más agentes farmacéuticos distintos preparan juntos en una única formulación. En ciertas realizaciones, una o más composiciones farmacéuticas de la presente divulgación y uno o más agentes farmacéuticos distintos se preparan por separado.

En ciertas realizaciones, los agentes farmacéuticos que se pueden administrar de forma conjunta con una composición farmacéutica de la presente divulgación incluyen agentes hipolipemiantes. En ciertas de dichas realizaciones, los agentes farmacéuticos que se pueden administrar de forma conjunta con una composición farmacéutica de la presente divulgación incluyen, entre otros, atorvastatina, simvastatina, rosuvastatina y ezetimiba. En ciertas de dichas realizaciones, el agente hipolipemiante se administra antes de la administración de una composición farmacéutica de la presente divulgación. En ciertas de dichas realizaciones, el agente hipolipemiante se administra después de la administración de una composición farmacéutica de la presente divulgación. En ciertas de dichas realizaciones, el agente hipolipemiante se administra al mismo tiempo que la composición farmacéutica de la presente divulgación. En ciertas de dichas realizaciones, la dosis de un agente hipolipemiante coadministrado es la misma que la dosis que se administraría si el agente hipolipemiante se administrara solo. En ciertas de dichas realizaciones, la dosis de un agente hipolipemiante coadministrado es menor que la dosis que se administraría si el agente hipolipemiante se administrara solo. En ciertas de dichas realizaciones, la dosis de un agente hipolipemiante coadministrado es mayor que la dosis que se administraría si el agente hipolipemiante se administrara solo.

En ciertas realizaciones, un agente hipolipemiante coadministrado es un inhibidor de la HMG-CoA reductasa. En ciertas de dichas realizaciones, el inhibidor de la HMG-CoA reductasa es una estatina. En ciertas de dichas realizaciones, la estatina se selecciona de atorvastatina, simvastatina, pravastatina, fluvastatina y rosuvastatina. En ciertas realizaciones, un agente hipolipemiante coadministrado es un inhibidor de la absorción de colesterol. En ciertas de dichas realizaciones, el inhibidor de la absorción de colesterol es ezetimiba. En ciertas realizaciones, un agente hipolipemiante coadministrado es un inhibidor de la HMG-CoA reductasa formulado conjuntamente con un inhibidor de la absorción de colesterol. En ciertas de dichas realizaciones, el agente hipolipemiante formulado conjuntamente es ezetimiba/simvastatina. En ciertas realizaciones, un agente hipolipemiante coadministrado es un inhibidor de la proteína de transferencia de triglicéridos microsomal.

En ciertas realizaciones, un agente farmacéutico coadministrado es un secuestrante de ácidos biliares. En ciertas de dichas realizaciones, el secuestrante de ácidos biliares se selecciona de colestiramina, colestipol y colesevelam.

En ciertas realizaciones, un agente farmacéutico coadministrado es un ácido nicotínico. En ciertas de dichas realizaciones, el ácido nicotínico se selecciona de ácido nicotínico de liberación inmediata, ácido nicotínico de liberación extendida y ácido nicotínico de liberación sostenida.

En ciertas realizaciones, un agente farmacéutico coadministrado es un ácido fíbrico. En ciertas de dichas realizaciones, el ácido fíbrico se selecciona de gemfibrozilo, fenofibrato, clofibrato, bezafibrato y ciprofibrato.

Otros ejemplos de agentes farmacéuticos que se pueden administrar de forma conjunta con una composición farmacéutica de la presente divulgación incluyen, entre otros, corticosteroides, incluidos, entre otros, prednisona; inmunoglobulinas, incluidas, entre otras inmunoglobulina intravenosa (IgIV); analgésicos (p. ej., acetaminófeno); agentes antiinflamatorios, incluidos, entre otros, fármacos antiinflamatorios no esteroideos (p. ej., ibuprofeno, inhibidores de la COX-1 e inhibidores de la COX-2); salicilatos; antibióticos; antivirales; agentes antifúngicos; agentes antidiabéticos (p. ej., biguanidas, inhibidores de la glucosidasa, insulinas, sulfonilureas y tiazolidendionas); modificadores adrenérgicos; diuréticos; hormonas (p. ej., esteroides anabólicos, andrógenos, estrógenos, calcitonina, progestina, somatostatina y hormonas tiroideas); inmunomoduladores; relajantes musculares; antihistamínicos, agentes antiosteoporosis (p. ej., bisfosfonatos, calcitonina y estrógenos); prostaglandinas, agentes antineoplásicos; agentes psicoterapéuticos; sedantes; productos del roble venenoso del atlántico o de zumaque venenoso; anticuerpos; y vacunas.

En ciertas realizaciones, las composiciones farmacéuticas de la presente divulgación se pueden administrar de forma conjunta con una terapia hipolipemiante. En ciertas de dichas realizaciones, una terapia hipolipemiante es un cambio terapéutico del estilo de vida. En ciertas de dichas realizaciones, una terapia hipolipemiante es aféresis de LDL.

I. Kit, reactivos de investigación y diagnósticos

Los compuestos antisentido divulgados en el presente documento se pueden utilizar para diagnóstico y como reactivos y kit de investigación. Además, los compuestos antisentido que pueden inhibir la expresión génica o modular la expresión génica con especificidad, a menudo son usados por los expertos en la técnica para aclarar la función de genes concretos

o distinguir entre funciones de varios miembros de una vía biológica.

Para usar en kit y diagnóstico, los compuestos antisentido descritos en el presente documento, bien solos o en combinación con otros compuestos o terapéuticas, se pueden usar como herramientas en análisis diferencial y/o de combinación para aclarar los patrones de expresión de una porción o todo el complemento de genes expresados dentro de las células o tejidos. Los procedimientos de análisis de la expresión génica son bien conocidos para los expertos en la técnica.

J. Ciertas ventajas de los compuestos antisentido cortos

En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos tienen ventajas cuando se comparan con su oligonucleótido parental. Por ejemplo, en ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos tienen mayor afinidad por un ácido nucleico diana que su oligonucleótido parental. En ciertas realizaciones, compuestos antisentido cortos tienen mayor potencia in vitro que su oligonucleótido parental. En ciertas de dichas realizaciones, la mayor potencia in vitro no está completamente explicada por su mayor afinidad. En ciertas de dichas realizaciones, dicha mayor potencia in vitro se puede atribuir a un incremento de la capacidad de los compuestos antisentido cortos para penetrar en las células y/o a la mayor capacidad par acceder a los ácidos nucleicos diana en una célula. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos tienen mayor potencia in vivo que sus oligonucleótidos parentales. En ciertas realizaciones, dicha mayor potencia in vivo no se puede atribuir al incremento de la potencia in vitro o al incremento de la afinidad. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos tienen incluso mayor potencia in vivo en comparación con sus oligonucleótidos parentales de lo que se predeciría en base a sus potencias in vitro o en las afinidades. En ciertas realizaciones, dicho incremento de la potencia in vivo puede atribuirse al incremento de la biodisponibilidad, menor penetración en la célula, mejor acceso al ácido nucleico diana une vez que está en la célula o a otros factores.

En ciertas realizaciones, cabría esperar que los compuestos antisentido cortos fueran menos específicos de su ácido nucleico diana en comparación con sus oligonucleótidos parentales. En ciertas de dichas realizaciones, cabría esperar un incremento de los efectos secundarios, incluido el potencial de efectos tóxicos, de los compuestos antisentido cortos. En ciertas realizaciones, dichos efectos secundarios adicionales no se observan. En ciertas realizaciones, los ácidos nucleicos no diana a los que se puede unir un compuesto antisentido corto no están disponibles para el compuesto antisentido corto. En dichas realizaciones, los efectos secundarios, incluida la toxicidad, son menos problemáticos de lo que cabría esperar.

En ciertas realizaciones, porque son más pequeños, es menos probable que los compuesto antisentido corto se unan a proteínas. En ciertas de dichas realizaciones, dicha menor unión de proteínas tiene como resultado menor toxicidad, ya que la unión a proteínas puede tener consecuencias no deseadas. En ciertas de dichas realizaciones, dicha menor unión de proteínas tiene como resultado mayor potencia, ya que deja más compuesto antisentido disponible para el efecto terapéutico. En ciertas realizaciones, la menor unión de proteínas tiene como resultado una menor toxicidad por interacción farmacológica.

Ejemplo 1: Cultivo celular y tratamiento con compuestos antisentido cortos

El efecto de los compuestos antisentido cortos sobre la expresión del ácido nucleido diana se puede analizar en una cualquiera de una serie de líneas celulares cultivadas o primarias. Las líneas celulares se pueden obtener de fuentes disponibles para el público, tal como la Colección Americana de Cultivos Tipo ((Manassas, VA). Las células se cultivan de acuerdo con procedimientos bien conocidos para los expertos en la técnica.

Cuando las células alcanzaron la confluencia adecuada, fueron tratadas con oligonucleótido usando LIPOFECTIN®, tal como se ha descrito. Cuando las células alcanzaron una confluencia del 65-75 % fueron tratadas con oligonucleótido. El oligonucleótido se mezcló con LIPOFECTIN® Invitrogen Life Technologies, Carlsbad, CA) en medio Opti-MEM® con reducción de suero (Invitrogen Life Technologies, Carlsbad, CA) para alcanzar la concentración deseada del oligonucleótido y una concentración de LIPOFECTIN® de 2,5 o 3 g/ml por oligonucleótido 100 nM. Esta mezcla de transfección se incubó a temperatura ambiente durante aproximadamente 0,5 horas. Para las células cultivadas en placas de 96 pocillos, las células se lavaron una vez con 100 l de OPTI-MEM®-1 y después se trataron con 130 l de la mezcla de transfección. Las células cultivadas en placas de 24 pocillos u otras placas de cultivo tisular estándar se trataron de forma similar, usando volúmenes adecuados de medio y de oligonucleótido. Las células fueron tratadas y los datos se obtuvieron por duplicado o por triplicado. Tras aproximadamente 4-7 horas de tratamiento a 37 ºC, el medio que contenía la mezcla de transfección se reemplazó con medio de cultivo fresco. Las células se recogieron 16-24 horas después del tratamiento con oligonucleótido.

Se usan oligonucleótidos control para determinar la concentración óptima del compuesto oligomérico para una línea celular concreta. Además, cuando los compuestos oligoméricos se analizan en experimentos de detección selectiva de compuestos oligoméricos o ensayos fenotípicos, los oligonucleótidos control se analizan en paralelo.

La concentración del oligonucleótido usado varía de una línea celular a otra línea celular. Para determinar la concentración óptima del oligonucleótido para una línea celular concreta, se trata a las células con un oligonucleótido control positivo con una serie de concentraciones. La concentración del oligonucleótido control positivo que tiene como resultado un 80% de inhibición del ARNm diana se usa después como concentración de detección selectiva para nuevos oligonucleótidos en experimentos posteriores para dicha línea celular. Si no se alcanza un 80% de inhibición, la concentración menor del oligonucleótido control positivo que tiene como resultado un 60% de inhibición del ARNm diana se usa después como concentración de detección selectiva del oligonucleótido en experimentos posteriores para dicha línea celular. Si no se alcanza 60% de inhibición, se estima que dicha línea celular concreta es inadecuada para los experimentos de transfección de oligonucleótidos. Las concentraciones de los oligonucleótidos antisentido usadas en el presente documento son de 50 nM A 300 nM cuando el oligonucleótido antisentido se transfecciona usando un reactivo de liposoma y 1 nM a 40 nM cuando el oligonucleótido antisentido se transfecciona mediante electroporación.

Ejemplo 2: Análisis con PCR cuantitativa en tiempo real de los niveles de ARNm diana

La cuantificación de los niveles de ARNm diana se realizó mediante PCR cuantitativa en tiempo real usando el sistema de detección de secuencias ABI PRISM® 7600, 7700, o 7900 (PE-Applied Biosystems, Foster City, CA) de acuerdo con las instrucciones del fabricante.

Antes del análisis de PCR cuantitativa, los equipos cebador-sonda específicos del gen diana que se está midiendo se evaluaron según su capacidad de "multiplexar” con una reacción de amplificación por GAPDH. Tras el aislamiento, el ARN se somete a reacción secuencia de transcriptasa inversa (TI) y PCR en tiempo real, ambas realizadas en el mismo pocillo. Los reactivos para TI y PCR se obtuvieron en Invitrogen Life Technologies (Carlsbad, CA). La PCR con TI en tiempo real se llevó a cabo en el mismo añadiendo 20 l de cóctel de PCR (2,5 X tampón de PCR menos MgCl2, MgCl2 6,6 mM, 375 mM cada uno de dATP, dCTP, dCTP y dGTP, 375 nM de cada uno de cebador directo y cebador inverso, 125 nM de sonda, 4 Unidades de inhibidor de RNasa, 1,25 unidades de PLATINUM® Taq, 5 Unidades de transcriptasa inversa MuLV y 2,5 x pigmento de Rox) a placas de 96 pocillos que contienen 30 l de solución de ARN total (20-200 ng). La reacción de TI se llevó a cabo mediante incubación durante 30 minutos a 48 ºC. Tras una incubación de 10 minutos a 95 ºC para activar la PLATINUM® Taq, se llevaron a cabo 40 ciclos de un protocolo de PCR de dos etapas: 95 ºC durante 15 segundos (desnaturalización), seguido de 60 ºC durante 1,5 minutos (hibridación/extensión)

5 Las cantidades del gen diana obtenidos mediante PCR en tiempo real con TI se normalizaron usando el nivel de expresión de GAPDH, un gen cuya expresión es constante, o cuantificando el ARN total usando RiboGreen® (Molecular Probes, Inc. Eugene, OR). La expresión de GAPDH se cuantificó mediante PCR en tiempo real con TI realizada simultáneamente con la diana, multiplexando o por separado. El ARN total se cuantificó usando reactivo de cuantificación RiboGreen® (Molecular Probes, Inc. Eugene, OR)

10 En una placa de 96 pocillos que contenía 30 l de ARN celular purificado se pipetearon 170 l de reactivo de trabajo RiboGreen® (reactivo RiboGreen® diluido a 1:350 en Tris-Hcl 10 mM, EDTA 1 mM, pH 7,5). La placa se leyó en un lector CytoFluor® 4000 (PE Applied Biosystems) con excitación de 485 nm y emisión a 530 nm.

Las sondas para PCR de GAPDH tiene JOE unido covalentemente en el extremo 5’ y TAMRA o MGB unidos covalentemente al extremo 3’, donde JOE es el colorante indicador fluorescente y TAMRA o MGB es el colorante

15 inactivador. En algunos tipos de celular se usan cebadores y sondas diseñados para una secuencia de GAPDH de una especie diferente, para medir los gastos de expresión de GAPDH. Por ejemplo, un equipo de sonda y cebador para GAPDH se usa para medir la expresión de GAPDH en células y líneas celulares derivadas de mono.

Las sondas y cebadores para uso en PCR en tiempo real se diseñaron para hibridar con los ácidos nucleicos diana a través de procedimientos de rutina. Por ejemplo, el software PrimerExpress® (Applied Biosystems, Foster City, CA) se usa

20 de forma rutinaria para diseñar sondas y cebadores para uso en PCR en tiempo real. Ejemplos de secuencias de cebadores y sondas y de los ácidos nucleicos con los que hibridan se presentan en la Tabla 24. Las sondas para PCR específicas de la diana tienen FAM unido covalentemente al extremo 5’ y TAMRA o MGB unidos covalentemente al extremo 3’, donde FAM es el colorante fluorescente y TAMRA o MGB es el colorante inactivador.

Tabla 24

Cebadores y sondas específicos de diana para uso en PCR en tiempo real

Nombre de la diana

Especie Descripción de la secuencia Secuencia (5’ a 3’) SEC ID Nº

ApoB

Ratón Cebador directo CGTGGGCTCCAGCATTCTA 1524

ApoB

Ratón Cebador inverso AGTCATTTCTGCCTTTGCGTC 1525

ApoB

Ratón Sonda CCAATGGTCGGGCACTGCTCAA 1526

ApoB

Ratón Cebador directo GAAAATAGACTTCCTGAATAACTATGCATT 1527

ApoB

Ratón Cebador inverso ACTCGCTTGCCAGCTTGC 1528

ApoB

Ratón Sonda TTTCTGAGTCCCCGTGCCCAACA 1529

GCGR

Ratón Cebador directo TGAGCCTTGCCACCTTCTCT 1530

GCGR

Ratón Cebador inverso GCGCACCCCAGCCAA 1531

GCGR

Ratón Sonda AGAGGAGCTTCTTTTCCCTCTACCTGGGC 1532

GCGR

Ratón Cebador directo ATTTCCTGCCCCTGGTACCT 1533

GCGR

Ratón Cebador inverso CGGGCCCACACCTCTTG 1534

GCGR

Ratón Sonda CCACAAAGTGCAGCACCGCCTAGTGT 1535

PTEN

Ratón Cebador directo GCCACAGGCTCCCAGACAT 1536

PTEN

Ratón Cebador inverso TCCATCCTCTTGATATCTCCTTTTG 1537

PTEN

Ratón Sonda ACAGCCATCATCAAAGAGATCGTTAGCAGAA 1538

PTEN

Ratón Cebador directo ATGACAATCATGTTGCAGCAATTC 1539

Cebadores y sondas específicos de diana para uso en PCR en tiempo real

Nombre de la diana

Especie Descripción de la secuencia Secuencia (5’ a 3’) SEC ID Nº

PTEN

Ratón Cebador inverso CGATGCAATAAATATGCACAAATCA 1540

PTEN

Ratón Sonda CTGTAAAGCTGGAAAGGGACGGACTGGT 1541

Ejemplo 3: Compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de ApoB y que tiene modificaciones 2’MOE o metilenoxi(4’-CH2O-2’) BNA

En ratones Balb/c macho de seis semanas de edad (Jackson Laboratory, Bar Harbor, ME) se inyectó por vía

5 intraperitoneal (i.p.) compuestos antisentido dirigidos a ApoB a una frecuencia de dos veces a la semana durante tres semanas. Las dosis de compuestos antisentido incluyeron 2,4, 1,2, 0,6, 0,3 y 0,15 mol/kg. Para los compuestos antisentido de 14 nucleótidos de longitud, estas dosis corresponden a aproximadamente 12, 6, 3, 1,5 o 0,75 mg/kg, respectivamente. En la Tabla 25 se muestran las secuencias y motivos de los compuestos antisentido usados en este estudio. Los compuestos antisentido tienen una longitud de 20 0 14 nucleótidos y tienen una región “hueco” central que

10 consiste en diez 2’-desoxinucleótidos flanqueados por alas que tienen “alas” modificadas con 2’-O-metoxietilo (2'-MOE) o BNA. Por ejemplo, el motivo del gápmero 2-10-2 MOE indica un compuesto antisentido con un hueco de diez nucleótidos flanqueado por alas de 2 nucleótidos con modificaciones 2’-MOE. Los residuos en negrita indican restos 2’-O-metoxietilo y los residuos en cursiva indican metilenoxi (4’-CH2O-2’) BNA. Los enlaces internucleosídicos de cada compuesto son, en todos, fosforotioato. Todos los residuos de citosina de ISIS 147764 e ISIS 372938 se reemplazan con 5-metilcitosinas.

15 Para ISIS 387462, sólo el residuo de citosina en el ala del compuesto está sustituido por 5-metilcitosinas. Los compuestos antisentido para ApoB están dirigidos a las secuencias de ApoB-100 disponibles, incluido el número de registro en Genbank XM_137955.5 (SEC ID Nº: 2).

Tabla 25: Compuestos antisentido dirigidos a un ácido nucleico de ApoB

Nº ISIS

SEC ID Nº de la diana Sitio diana en 5’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº

147764

2 8865 GTCCCTGAAGATGTCAATG C 5-10-5 MOE 1561

372938

2 8235 GGTACATGGAAGTC 2-10-2 MOE 190

387462

2 8235 GGTACATGGAAGTC 2-10-2 metilenoxi (4’-CH2-O-2’) BNA 190

20 Cuarenta y ocho horas después de la inyección final, se sacrificó a los ratones para evaluar las transaminasas (Tabla 26); el peso del hígado y los riñones (Tabla 27); los niveles de triglicéridos, LDL, HDL y ácidos grasos libres (Tabla 28); niveles de ARNm diana en el hígado (Tabla 29); niveles de proteína diana en plasma; y concentración de oligonucleótidos en tejido (Tabla 30). Estos criterios de valoración se determinaron usando procedimientos descritos en el presente documento y muy conocidos para los expertos en la técnica.

25 Tabla 26: Niveles de ALT y AST (UI/l)

Nº ISIS

Dosis mol/kg ALT AST

Solución salina

N/A 27,8 46,3

147764

2,4 29,5 64,0

372938

2,4 26,0 49,0

372938

1,2 24,8 49,5

372938

0,6 28,0 79,3

Nº ISIS

Dosis mol/kg ALT AST

372938

0,3 28,3 60,0

372938

0,15 28,3 50,3

387462

2,4 41,3 84,0

387462

1,2 35,3 63,5

387462

0,6 32,0 77,3

387462

0,3 27,8 55,0

387462

0,15 29,3 68,3

Tabla 27: Peso del hígado y los riñones (% de solución salina control)

Nº ISIS

Dosis mol/kg Hígado Riñón

Solución salina

N/A 100 100

147764

2,4 102 105

372938

2,4 100 100

372938

1,2 90 101

372938

0,6 96 112

372938

0,3 91 107

372938

0,15 96 98

387462

2,4 116 90

387462

1,2 113 90

387462

0,6 106 97

387462

0,3 101 126

387462

0,15 95 100

Tabla 28: Niveles de triglicéridos (TRIG), colesterol total (COL), HDL, LDL y ácidos grasos libres (AGL)

El peso corporal total y el consumo de alimentos no difirió significativamente entre los animales tratados con solución salina o con oligonucleótidos. Los niveles de glucosa fueron similares en todos los grupos de tratamiento.

Nº ISIS

Dosis mol/kg TRIG (mg/dl) COL (mg/dl) HDL (mg/dl) LDL (mg/dl) AGL (mg/dl)

Solución salina

N/A 167 107 81,8 11,0 1,76

147764

2,4 167 107 81,3 10,3 1,29

372938

2,4 153 104 79 10,3 1,28

372938

1,2 136 101 77,8 9,5 1,7

372938

0,6 184 110 83,3 10,8 1,66

Nº ISIS

Dosis mol/kg TRIG (mg/dl) COL (mg/dl) HDL (mg/dl) LDL (mg/dl) AGL (mg/dl)

372938

0,3 138 109 84,3 11,0 1,53

372938

0,15 151 106 82,8 10,8 1,57

387462

2,4 49 14 9,0 1,5 0,74

387462

1,2 71 23 16,5 2,0 0,76

387462

0,6 150 55 39,3 3,7 1,43

387462

0,3 136 92 72,8 7,5 1,14

387462

0,15 163 104 81,5 9,3 1,47

Tabla 29: % Niveles de ARNm de ApoB (respecto a la solución salina control)

Nº ISIS

2,4 μmol/kg 1,2 μmol/kg 0,6 μmol/kg 0,3 μmol/kg 0,15 μmol/kg

147764

57,7 ND ND ND ND

372938

77 90,0 87,3 92,6 93,1

387462

1,5 8,5 27,4 58,9 75,8

El tratamiento con ISIS 387462 tuvo como resultado una significativa reducción dependiente de la dosis de los niveles de

5 triglicéridos, colesterol total, HDL, LDL y ácidos grasos libres. De acuerdo con estos hallazgos fenotípicos, el tratamiento con ISIS 387462 también condujo a una reducción dependiente de la dosis de los niveles de ARNm de ApoB (Tabla 29) y de proteínas (no mostrado) en plasma de ratón. Para determinar si el incremento observado en la eficiencia con el gápmero metilenoxi (4’-CH2O-2’) BNA se debe a un incremento de la acumulación de oligonucleótidos, se determinó la concentración de los oligonucleótidos de longitud completa y totales en hígado y riñón.

10 Tabla 30: Concentración tisular de compuestos antisentido de longitud completa y total (M) respecto al nivel de ARNm de ApoB (% de solución salina control)

Nº ISIS

Dosis mol/kg Longitud completa en riñón Longitud completa en hígado Total en riñones Total en hígado ARNm de ApoB

147764

2,4 28,6 22,9 33,5 31,3 58

372938

2,4 32 5,49 34 7,76 77

387462

2,4 37,2 5,69 38,9 7,31 1,5

387462

1,2 29,8 3,71 31,3 4,91 8,5

387462

0,6 18,9 1,97 20 2,57 27

387462

0,3 9,11 0,73 9,49 0,78 59

387462

0,15 6,97 0,19 7,43 0,24 76

Los niveles del gápmero -10-2 metilenoxi (4’-CH2-O-2’) BNA fueron similares a los de los gápmeros 5-10-5 y 2-10-2 MOE en los riñones, pero se redujeron significativamente en el hígado. La CE50 para ISIS 387462 en el hígado se determinó

15 comparando la concentración del oligonucleótido en el hígado con la inhibición de ARNm de ApoB. La CE50 aproximada para ISIS 387462 es 1 M. En contraste con ello, un compuesto gápmero eficaz 5-10-5 MOE normalmente tiene una CE50 de aproximadamente 15 M en el hígado.

En conjunto, estos resultados demuestran que el gápmero corto de ApoB que tiene metilenoxi (4’-CH2-O-2’) en las alas es un potente inhibidor de la expresión de ARNm diana y puede reducir de forma eficaz los niveles de triglicéridos, colesterol y ácidos grasos libres. La potencia del compuesto antisentido corto no parece ser el resultado del incremento de la acumulación en tejido, ya que se han observado niveles similares del compuesto en el riñón y en el hígado se encontraron

5 niveles reducidos en relación con el gápmero 5-10-5 MOE. Además, el gápmero (4’-CH2-O-2’) BNA exhibió pocos o ningún efecto secundario adverso.

Ejemplo 4: Compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de GCGR y que tiene modificaciones 2’MOE

En ratones C57/BL6 macho de ocho semanas de edad (Jackson Laboratory, Bar Harbor, ME) se administró una dosis

10 única de oligonucleótido GCGR mediante inyección intraperitoneal a una concentración de 6,25, 12,5, 25 o 50 mg. Cada grupo de dosis estaba constituido por cuatro animales. En la Tabla 31 se muestran las secuencias, motivos y conjugados de los compuestos antisentido de GCGR usados en este estudio. Los residuos en negrita indican restos 2’-O-metoxietilo (2’-MOE). Todos los compuestos comprenden enlaces internucleosídicos fosforotioato y cada citosina está sustituida por 5-metilcitosina. Los compuestos ISIS 386626, ISIS 386627 y ISIS 386628 comprenden además un grupo C16 conjugado

15 unido en la posición 2’-O del azúcar mediante un enlace diamida (2’-OCH2C(=O)N(H)(CH2)4N(H)C(=O)-(CH2)15CH3). Los compuestos antisentido para GCGR están dirigidos a las secuencias de GCGR publicadas, incluida el número de registro en Genbank BC031885.1 (SEC ID Nº: 7).

Tabla 31: Compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de GCGR

Nº ISIS

SEC ID Nº de la diana Sitio diana en 5’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero Conjugado SEC ID Nº

148364

7 393 TGCACTTTGTGGTACCAAGG 5-10-5 MOE Ninguno 1562

386626

7 1768 GC16CTTCTCCATCATA 2-10-2 MOE C16 1563

386627

7 1244 GC16GGCATGCTCGTCA 2-10-2 MOE C16 653

386593

7 1244 GGGCATGCTCGTCA 2-10-2 MOE Ninguno 649

386628

7 1680 TC16GTCTTGCTGCTTT 2-10-2 MOE C16 1564

386594

7 1680 TGTCTTGCTGCTTT 2-10-2 MOE Ninguno 1565

20 Se sacrificó a los ratones 48 horas después de la inyección para determinar los niveles de transaminasa (Tabla 32); el peso del hígado, tejido adiposo blanco (TAB), bazo y riñón (Tabla 33); los niveles de colesterol, triglicéridos y glucosa (Tabla 34); los niveles de ARNm de GCGR (Tablas 35-41) y la concentración de oligonucleótidos de longitud completa y totales en hígado y riñón (Tabla 42). Los criterios de valoración se evaluaron usando procedimientos descritos en el presente documento y bien conocidos para los expertos en la técnica. Se incluyen datos de una extracción de sangre

25 pretratamiento (preextracción) y una extracción de sangre postratamiento (postextracción)

Tabla 32: Niveles de ALT y AST (UI/l)

Nº ISIS

Dosis (mg/kg) ALT Preextracción ALT Postextracción AST Preextracción AST Postextracción

Solución salina

N/A 36 51 55 85

Nº ISIS

Dosis (mg/kg) ALT Preextracción ALT Postextracción AST Preextracción AST Postextracción

148364

50 24 40 40 115

148364

25 26 35 42 87

148364

12,5 23 32 44 69

148364

6,25 28 34 47 76

386626

50 28 40 48 120

386626

25 30 36 44 92

386626

12,5 28 34 44 90

386626

6,25 26 42 46 69

386627

50 27 457 42 451

386627

25 29 97 45 142

386627

12,5 29 62 46 81

386627

6,25 23 87 38 96

386593

50 23 33 46 58

386593

25 25 32 41 95

386593

12,5 26 33 43 74

386593

6,25 28 31 43 53

386628

50 28 68 44 76

386628

25 24 32 40 57

386628

12,5 28 35 42 75

386628

6,25 22 29 40 59

386594

50 29 34 46 92

386594

25 27 31 47 82

386594

12,5 28 33 45 74

386594

6,25 23 48 42 67

Tabla 33: Pesos de los órganos (% solución salina control)

Nº ISIS

Dosis (mg/kg) Hígado TAB Riñón Bazo

Solución salina

N/A 100 100 100 100

148364

50 103 80 108 123

148364

25 103 75 112 115

148364

12,5 100 84 108 96

148364

6,25 101 89 104 113

Nº ISIS

Dosis (mg/kg) Hígado TAB Riñón Bazo

386626

50 112 77 104 130

386626

25 109 97 103 120

386626

12,5 96 73 97 114

386626

6,25 100 90 100 95

386627

50 90 113 102 165

386627

25 99 87 99 143

386627

12,5 109 93 102 136

386627

6,25 103 96 102 131

386593

50 96 98 102 118

386593

25 83 94 100 104

386593

12,5 99 82 101 129

386593

6,25 96 77 98 144

386628

50 104 100 99 126

386628

25 102 97 109 113

386628

12,5 101 111 99 114

386628

6,25 98 106 102 151

386594

50 90 80 99 131

386594

25 93 76 99 128

386594

12,5 94 98 100 113

386594

6,25 102 85 101 119

Tabla 34: Niveles de triglicéridos (TRIG), colesterol (COL) y glucosa (UI/l)

En general, los compuestos antisentido para GCGR exhibieron pocos o ningún efecto secundario adverso.

Nº ISIS

Dosis (mg/kg) TRIG Preextracción TRIG Postextracción COL Preextracción COL Postextracción

Solución salina

N/A 132 181 91 96

148364

50 110 177 81 94

148364

25 115 200 83 96

148364

12,5 106 179 85 89

148364

6,25 86 162 86 89

386626

50 87 163 79 57

386626

25 100 187 87 72

386626

12,5 100 148 82 76

386626

6,25 86 162 85 90

Nº ISIS

Dosis (mg/kg) TRIG Preextracción TRIG Postextracción COL Preextracción COL Postextracción

386627

50 106 120 83 126

386627

25 101 148 90 115

386627

12,5 99 203 86 98

386627

6,25 111 165 88 104

386593

50 130 128 100 95

386593

25 119 135 83 77

386593

12,5 122 128 83 79

386593

6,25 120 138 84 78

386628

50 102 98 88 95

386628

25 102 129 84 85

386628

12,5 90 123 90 94

386628

6,25 117 121 83 85

386594

50 93 99 84 85

386594

25 106 94 90 86

386594

12,5 118 133 85 95

386594

6,25 112 146 78 94

Los gápmeros de GCGR 2-10-2 MOE exhibían una tendencia hacia menores niveles de triglicéridos postextracción respecto al gápmero 5-10-5 MOE, teniendo los compuestos ISIS 386628 y ISIS 386594 el mayor efecto dependiente de la dosis. Los niveles de glucosa también disminuyeron de un modo dependiente de la dosis tras el tratamiento con ISIS

5 386626 e ISIS 386627. El tratamiento con ISIS 386628, ISIS 386593 e ISIS 386594 también condujo, en general, a una disminución de los niveles de glucosa postextracción. Los niveles de colesterol no parecían diferir significativamente entre los grupos de tratamiento.

Para determinar si los cambios fenotípicos mostrados con anterioridad se correlacionaban con una disminución del ARNm de GCGR, los animales tratados se evaluaron para determinar los niveles del ARNm diana en hígado mediante PCR en

10 tiempo real conforme a los procedimientos descritos en el presente documento. Las Tablas 35 a 41 muestran los resultados de comparaciones directas de los compuestos antisentido dirigidos al ácido nucleico de GCGR en cuanto a su efecto sobre la expresión diana. Los resultados se expresan en forma de porcentaje de la solución salina control.

Tabla 35: Niveles de ARNm de GCGR tras el tratamiento con ISIS 148364 e ISIS 386626

ISIS NO

50 mg/kg 25 mg/kg 12,5 mg/kg 6,25 mg/kg

148364

36 79 87 62

386626

0 8 3 7

Tabla 36: Niveles de ARNm de GCGR tras el tratamiento con ISIS 148364 e ISIS 386627

Nº ISIS

50 mg/kg 25 mg/kg 12,5 mg/kg 6,25 mg/kg

148364

63 87 105 86

386627

3 30 57 74

Tabla 37: Niveles de ARNm de GCGR tras el tratamiento con ISIS 148364 e ISIS 386593

Nº ISIS

50 mg/kg 25 mg/kg 12,5 mg/kg 6,25 mg/kg

148364

56 74 105 86

386593

9 38 74 90

Tabla 38: Niveles de ARNm de GCGR tras el tratamiento con ISIS 148364 e ISIS 386628

Nº ISIS

50 mg/kg 25 mg/kg 12,5 mg/kg 6,25 mg/kg

148364

42 77 98 101

386628

2 18 53 77

Tabla 39: Niveles de ARNm de GCGR tras el tratamiento con ISIS 148364 e ISIS 386594

Nº ISIS

50 mg/kg 25 mg/kg 12,5 mg/kg 6,25 mg/kg

148364

59 98 102 96

386594

25 47 50 96

Tabla 40: Niveles de ARNm de GCGR tras el tratamiento con ISIS 386627 e ISIS 386593

Nº ISIS

50 mg/kg 25 mg/kg 12,5 mg/kg 6,25 mg/kg

386627

5 40 58 42

386593

10 29 34 71

Tabla 41: Niveles de ARNm de GCGR tras el tratamiento con ISIS 386628 e ISIS 386594

Nº ISIS

50 mg/kg 25 mg/kg 12,5 mg/kg 6,25 mg/kg

386628

4 13 38 97

386594

19 50 56 99

10

El tratamiento con los gápmeros 2-10-2 MOE condujo a una disminución significativa dependiente de la dosis de la expresión de ARNm de GCGR. El compuesto ISIS 386626 exhibió la mayor disminución de los niveles de ARNm diana. Para determinar si el incremento observado en la eficiencia con los compuestos antisentido cortos se debe a un incremento de la acumulación del compuesto antisentido, se determinó la concentración del compuesto antisentido total

15 en hígado y riñón.

Tabla 42: Concentraciones del compuesto antisentido totales y de longitud completa en hígado y riñón (g/g)

Nº ISIS

Total en riñones Total en hígado De longitud completa en riñón De longitud completa en hígado

148364

90 54 58 46

386626

757 274 355 125

386593

91 12 77 12

Nº ISIS

Total en riñones Total en hígado De longitud completa en riñón De longitud completa en hígado

386628

496 286 305 202

Los resultados mostrados en la Tabla 42 demuestran que los compuestos antisentido cortos que comprenden un conjugado C16 exhiben un incremento significativo de la acumulación del compuesto antisentido tanto en hígado como en riñones. No obstante, el compuesto ISIS 386593, que fue eficaz en la reducción de los niveles de ARNm diana,

5 triglicéridos y glucosa, se acumula a un nivel similar al gápmero 5-10-5 MOE en hígado y en un menor nivel en riñones. Estos resultados sugieren que, aunque la conjugación con C16 puede incrementar la concentración del compuesto antisentido en hígado y riñón, no justifica del todo la eficacia de los compuestos antisentido cortos.

En conjunto, estos resultados demuestran que los compuestos antisentido cortos de GCGR son capaces de inhibir de forma significativa la expresión del ARNm diana al tiempo que reduce los niveles de triglicéridos y glucosa. Además, con la

10 excepción de ISIS 386627, los gápmeros cortos MOE exhibían pocos o ningún efecto tóxico.

Ejemplo 5: Compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de GCGR y que tienen modificaciones 2’-MOE o metilenoxi(4’-CH2O-2’) BNA

En ratones C57/BL6 macho de ocho semanas de edad (Jackson Laboratory, Bar Harbor, ME) se administró una dosis única de compuesto antisentido de GCGR mediante inyección intraperitoneal (i.p.) a una concentración de 10, 3,2, 1 y 15 0,32 mmol/kg. Cada grupo de dosis estaba constituido por cuatro animales. En la Tabla 43 se muestran las secuencias, motivos y conjugados de los compuestos antisentido de GCGR usados en este estudio. Los residuos en negrita indican modificaciones 2’-O-metoxietilo (2’-MOE) y los residuos en cursiva indican modificaciones metilenoxi (4’-CH2O-2’) BNA. Todos los compuestos antisentido comprenden enlaces internucleosídicos fosforotioato y cada citosina está sustituida por 5-metilcitosina. Los compuestos antisentido para GCGR están dirigidos a los ácidos nucleicos de GCGR publicados,

20 incluida el número de registro en Genbank BC031885.1 (SEC ID Nº: 7).

Tabla 43: Compuestos antisentido dirigidos a un ácido nucleico de GCGR

Nº ISIS

SEC ID Nº de la diana Sitio diana en 5’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº

148364

7 393 TGCACTTTGTGGTACCAAGG 5-10-5 MOE 1562

396144

7 1768 GCTTCTCCATCATA 2-10-2 MOE 1566

396148

7 1768 GCTTCTCCATCATA 2-10-2 Metilenoxi (4’CH2-O-2’) BNA 1567

396145

7 1765 ATGGCTTCTCCATCATATCC 5-10-5 MOE 1568

396146

7 1244 GGGCATGCTCGTCA 2-10-2 MOE 650

396149

7 1244 GGGCATGCTCGTCA 2-10-2 Metilenoxi (4’-CH2-O-2’) BNA 652

396147

7 1241 CTTGGGCATGCTCGTCAGTC 5-10-5 MOE 1569

Para determinar si los cambios fenotípicos mostrados con anterioridad se correlacionaban con una disminución del ARNm de GCGR, los animales tratados se evaluaron para determinar los niveles del ARNm diana en hígado mediante PCR en

25 tiempo real con TI conforme a los procedimientos descritos en el presente documento. La Tabla 44 muestra los resultados de comparaciones directas de los compuestos antisentido dirigidos al ácido nucleico de GCGR en cuanto a su efecto sobre la expresión diana. Los resultados se expresan en forma de porcentaje de la solución salina control.

TABLA 44: Niveles de ARNm de GCGR

Nº ISIS

0,32 μmol/kg 1 μmol/kg 3,2 μmol/kg 10 μmol/kg

148364

105 106 73 38

396144

122 117 40 35

396148

20 6 2 1

396145

nd Nd 33 8

396146

98 135 95 35

396149

91 41 30 7

396147

nd Nd 68 28

Como se muestra en la Tabla 44, cada compuesto antisentido corto que tiene modificaciones metilenoxi (4’-CH2-O-2’) BNA demostró una reducción dependiente de la dosis de los niveles de ARNm de GCGR. Además, los compuestos

5 antisentido cortos eran más eficaces en la reducción de la diana que el gápmero 5-10-5 MOE. Cada compuesto antisentido corto que comprende metilenoxi 4’-CH2-O-2’) BNA en las alas tuvo como resultado una reducción significativa de la proteína CGCGR respecto tanto a la solución salina control como al tratamiento con ISIS 148364. Después, las concentraciones DE50 estimadas para cada antisentido se calcularon usando Graphpad Prism; la DE50 es la dosis a la que se observa una reducción del ARNm del 50%. Los resultados se muestran a continuación en la tabla 45.

10 Tabla 45: Concentración DE50 estimada

Motivo gápmero

Nº ISIS DE50 (μmol/kg) DE50 (mg/kg)

5-10-5 MOE

148364 7 50,6

2-10-2 MOE

396144 4 18,1

2-10-2 metilenoxi BNA

396148 0,1 0,4

5-10-5 MOE

396145 2,1 9,3

2-10-2 MOE

396146 8,3 40

2-10-2 metilenoxi BNA

396149 1,1 5

5-10-5 MOE

396147 5,2 37,5

Ejemplo 6: Compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de PTEN y que tienen modificaciones (4’-CH2-O-2’) BNA

En ratones Balb/c macho de seis semanas de edad (Jackson Laboratory, Bar Harbor, ME) se administró una única

15 inyección i.p. del compuesto antisentido de PETN a una dosis de 8 mol/kg. Cada grupo de dosis estaba constituido por cuatro animales. En la Tabla 46 se muestran las secuencias y motivos de los compuestos antisentido de PTEN usados en este estudio. Los residuos en negrita indican restos 2’-O-metoxietilo (2’-MOE) y los residuos en cursiva indican nucleótidos metilenoxi BNA. Cada compuesto antisentido comprende enlaces fosforotioato. Además, los residuos de citosina en el hueco de ISIS 384073 y en las alas de ISIS 392056, ISIS 392057, ISIS 392061 e ISIS 392063 están sustituidas por 5

20 metilcitosinas. Los compuestos antisentido están dirigidos a los ácidos nucleicos de PTEN publicados, incluida el número de registro en Genbank U92437.1 (SEC ID Nº: 13).

Tabla 46: Compuestos antisentido dirigidos a un ácido nucleico de PTEN

Nº ISIS

SEC ID Nº de la diana Sitio diana en 5’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº

141923

Control N/A CCTTCCCTGAAGGTTCCTCC 5-10-5 MOE 1570

116847

29 2011 TCAAATCCAGAGGCTAGCAG 5-10-5 MOE 1571

384073

29 2013 AAATCCAGAGGCTAGC 3-10-3 metilenoxi (4 -CH2O-2’)BNA 1428

391172

29 2013 AAATCCAGAGGCTAG 2-10-3 metilenoxi (4’-CH2-O-2’)BNA 1429

392056

29 140 AGCTGCAGCCATGA 2-10-2 metilenoxi (4-CH2O-2’) BNA 1263

392057

29 807 GGTCCAGGGCCAAG 2-10-2 metilenoxi (BNA 1162

392061

29 2014 AATCCAGAGGCTAG 2-10-2 metilenoxi (4’-CH2-O-2’) BNA 1431

392063

29 3099 AGGCCAGTGCTAAG 2-10-2 metilenoxi (4’-CH2O-2’) BNA 1226

Se sacrificó a los ratones 72 horas después de la inyección para determinar los niveles de transaminasa en suero (Tabla 47); los pesos del hígado y el bazo (Tabla 47); y los niveles del ARNm de PTEN en hígado, riñón y grasa (Tabla 48), de acuerdo con los procedimientos descritos en el presente documento y muy conocidos por el experto en la técnica.

Tabla 47: Niveles de transaminasa y pesos de los órganos

Nº ISIS

ALT (UI/l) ALT (UI/l) % solución salina en el peso del hígado % solución salina en el peso del bazo

Solución salina

98,5 37,5 100 100

141923

89,5 34,8 101 108

116847

59,8 29,5 109 108

384073

57,8 29,3 115 111

391172

48,5 32,8 120 112

392056

516 892 125 167

392057

63,8 34,5 125 101

392061

189 42 123 111

392063

67,3 21,8 127 134

En general, los compuestos antisentido cortos con modificaciones metilenoxi (4’-CH2-O-2’) BNA exhibieron pocos o ningún efecto secundario adverso. Además, el peso corporal total no difería significativamente entre los grupos de tratamiento.

Tabla 48: % Niveles de ARN de PTEN en hígado, riñón y grasas

Nº ISIS

Hígado Riñón Grasa

Solución salina

100 100 100

141923

102 133 118

116847

37 96 85

384073

24 74 77

391172

18 63 101

392056

27 88 74

392057

33 79 96

392061

24 61 85

392063

6,5 52 72

Como se muestra en la Tabla 48, cada compuesto antisentido dirigido a un ácido nucleico de PTEN condujo a una reducción significativa de los niveles de ARNm diana en hígado en comparación con los animales tratados con solución salina y tratados con control. Los compuestos antisentido produjeron varios efectos sobre los niveles de ARNm diana en

5 riñones y grasas.

Ejemplo 7: Compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de PTEN y que tiene modificaciones BNA

En ratones Balb/c macho de seis semanas de edad (Jackson Laboratory, Bar Harbor, ME) se administró una única inyección intraperitoneal (i.p.) del compuesto antisentido dirigido a un ácido nucleico de PETN a una dosis de 8, 4, 2 o 1 10 mol/kg. Cada grupo de dosis estaba constituido por cuatro animales. En la Tabla 49 se muestran la secuencia, la química del ala y los motivos de cada compuesto antisentido usados en este estudio. Los residuos en negrita indican los nucleótidos modificados con 2’-MOE, las letras en cursiva indican las modificaciones metilenoxi (4’-CH2O2’) BNA. Todos los compuestos antisentido comprenden enlaces fosforotioato en cada posición. Cada citosina de ISIS 116847 y los residuos de citosina en las alas con metilenoxi (4’-CH2-O-2’) BNA de ISIS 392063 están sustituidas con 5-metilcitosinas,

15 mientras que los residuos de timidina en las alas con metilenoxi (4’-CH2-O-2’) BNA de ISIS 392745 están sustituidas con 5-metiltimidinas. Los compuestos antisentido están dirigidos a los ácidos nucleicos de PTEN publicados, incluida el número de registro en Genbank U92437.1 (SEC ID Nº: 13).

Tabla 49: Compuestos antisentido dirigidos a un ácido nucleico de PTEN

Nº ISIS

SEC ID Nº de la diana Sitio diana Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº

116847

13 2011 TCAAATCCAGAGGCTAGCAG 5-10-5 MOE 1571

392063

13 3099 CTTAGCACTGGCCT 2-10-2 BNA Metilenoxi BNA 1226

392745

13 3099 CTTAGCACTGGCCT 2-10-2 metilenoxi BNA 1226

20 Se sacrificó a los ratones 72 horas después de la inyección para determinar los niveles de transaminasa en suero (Tabla 50); los pesos del hígado, los riñones y el bazo (Tabla 50); los niveles del ARNm de PTEN en el hígado (Tabla 51), y la concentración DE50 estimada del oligonucleótido (Tabla 52). Estos criterios de valoración se midieron usando procedimientos descritos en el presente documento y muy conocidos para los expertos en la técnica.

Tabla 50: Niveles de AST, ALT y bilirrubina y pesos de los órganos

Nº ISIS

Dosis ### mol/kg AST (UI/l) ALT (UI/l) Bilirrubina (mg/dl) % solución salina en el peso del hígado % solución salina en el peso del riñón % solución salina en el peso del bazo

Solución salina

N/A 64,0 31,8 0,15 100 100 100

116847

8 73,0 32,0 0,1 114 92 106

392063

8 50,3 17,3 0,1 115 98 115

392063

4 100,8 31,3 0,15 122 94 116

392063

2 60,5 32,8 0,1 112 99 106

392063

1 57,5 29,3 0,1 104 95 107

392745

8 75,5 23,5 0,13 125 99 100

392745

4 77,0 29,3 0,13 121 100 96

392745

2 69,0 32,0 0,13 110 98 103

392745

1 52,0 27,3 0,1 109 97 104

En general, los compuestos antisentido de PTEN no mostraron signos significativos de toxicidad. Los pesos de los riñones, el hígado y el bazo estaban todos dentro de los límites normales. El peso corporal total no difería significativamente entre los grupos de tratamiento.

Tabla 51: % Niveles de ARNm de PTEN en hígado (respecto a la solución salina control)

Nº ISIS

8 μmol/kg 4 μmol/kg 2 μmol/kg 1 μmol/kg

116847

36 ND ND ND

392063

7,4 16 32 60

392745

5,2 11 31 60

Como se muestra en la Tabla 51, cada compuesto antisentido corto que tiene modificaciones metilenoxi (4’-CH2-O-2’)

10 BNA demostró una reducción dependiente de la dosis de los niveles de ARNm de PTEN. Además, los compuestos antisentido cortos eran más eficaces en la reducción de la diana que el gápmero 5-10-5 MOE. Los niveles de la proteína PTEN en hígado también se determinaron tras la administración de cada compuesto antisentido a una dosis de 8 μmol/kg. Cada compuesto antisentido corto que comprende metilenoxi 4’-CH2-O-2’) BNA en las alas tuvo como resultado una reducción significativa de la proteína PTEN respecto tanto a la solución salina control como al tratamiento con ISIS

15 116847. Después se calcularon las concentraciones DE50 estimadas para cada oligonucleótido usando Graphpad Prism. Los resultados se muestran a continuación en la tabla 52.

Tabla 52: Concentración DE50 estimada

Química del ala

Nº ISIS DE50 (μmol/kg) DE50 (mg/kg)

MOE (con 5-MeC)

116847 6,3 45,2

metilenoxi BNA (con 5-MeC)

392063 1,3 5,8

metilenoxi BNA

392745 1,2 5,6

Para investigar adicionalmente diferentes tipos de compuestos bicíclicos de ácido nucleico se diseñó y analizó un grupo adicional de compuestos antisentido cortos dirigidos al ácido nucleico de PTEN. En ratones Balb/c macho de seis semanas de edad (Jackson Laboratory, Bar Harbor, ME) se administró una única inyección intraperitoneal (i.p.) del compuesto antisentido a una dosis de 8, 4, 2 o 1 mol/kg. Cada grupo de dosis estaba constituido por cuatro animales. En

5 la Tabla 53 se muestran la secuencia, la química del ala y los motivos de cada compuesto antisentido usados en este estudio. Todos los compuestos antisentido comprenden enlaces fosforotioato en cada posición. Los residuos de citosina en las alas metilenoxi (4’-CH2-O-2’) BNA de ISIS 392063 están sustituidos por 5-metilcitosinas. El compuesto antisentido estaba dirigido a los ácidos nucleicos de PTEN publicados, incluida el número de registro en Genbank U92437.1 (SEC ID Nº: 13).

10 Tabla 53: Compuestos antisentido dirigidos a un ácido nucleico de PTEN

Nº ISIS

SEC ID Nº de la diana Sitio diana en 5’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº

392063

29 3099 CTTAGCACTGGCC T 2-10-2 Metilenoxi BNA 1226

396564

29 3099 CTTAGCACTGGCC T 2-10-2 (4’-CH2N(R)-O- 2’) (4’-CH2-N(R)-O-2’) BNA 1226

396006

29 3099 CTTAGCACTGGCC T 2-10-2 α-L-Metilenoxi BNA 1226

Se sacrificó a los ratones 72 horas después de la inyección para determinar los niveles de transaminasa en suero (Tabla 54); los pesos del hígado y el bazo (Tabla 54); y los niveles del ARNm de PTEN en hígado, riñón y grasa (Tabla 55), de acuerdo con los procedimientos descritos en el presente documento y muy conocidos por el experto en la técnica.

Tabla 54: Niveles de AST y ALT y pesos de los órganos

Nº ISIS

Dosis mol/kg AST (UI/L) ALT (UI/L) Peso del hígado Peso del bazo

Solución salina

N/A 71 33 100 100

392063

8 97 38 118 103

392063

4 179 36 115 107

392063

2 67 32 109 116

392063

1 68 27 102 105

396564

8 67 25 100 104

396564

4 96 30 102 106

396564

2 68 27 100 119

396564

1 79 39 97 109

396006

8 56 28 110 104

396006

2 139 36 97 105

Tabla 55: % Niveles de ARNm de PTEN en hígado (respecto a la solución salina control)

Nº ISIS

8 μmol/kg 4 μmol/kg 2 μmol/kg 1 μmol/kg

392063

6,9 18 39 71

396564

86 97 100 96

396006

6,5 ND ND 70

Como se muestra anteriormente, los compuestos antisentido cortos que tienen modificaciones -L-metilenoxi (4’-CH2-O2’) BNA condujeron a una reducción dependiente de la dosis de los niveles de ARNm de diana. El tratamiento con el 5 compuesto antisentido corto que tiene modificaciones oxiamino BNA condujo a una modesta reducción de la expresión de la diana.

Ejemplo 8. Estudio de respuesta a la dosis de administración de una sola dosis con compuestos antisentido

cortos dirigidos a ácidos nucleicos de ApoB y de PTEN

En ratones Balb/c macho de seis semanas de edad (Jackson Laboratory, Bar Harbor, ME) se administró una única

10 inyección intraperitoneal (i.p.) del compuesto antisentido a una dosis de 8, 4, 2 o 1 mol/kg. Cada grupo de dosis estaba constituido por cuatro animales. En la Tabla 56 se muestran la secuencia, la química del ala y los motivos de cada compuesto antisentido usados en este estudio. Los residuos en cursiva indican las modificaciones metilenoxi(4’-CH2-O-2’) BNA, los residuos subrayados indican las modificaciones N-metil-oxiamino (4’-CH2-N(CH3)-O-2’) BNA y los residuos en recuadros indican las modificaciones alfa-L-metilenoxi(4’-CH2-O-2’) BNA. Todos los compuestos antisentido comprenden

15 enlaces fosforotioato en cada posición. Cada citosina de ISIS 116847 y los residuos de citosina en las alas con metilenoxi (4’-CH2-O-2’) BNA de ISIS 392063 están sustituidas con 5-metilcitosinas, mientras que los residuos de timidina en las alas con metilenoxi (4’-CH2-O-2’) BNA de ISIS 392745 están sustituidas con 5-metiltimidinas. Los compuestos antisentido de PTEN están dirigidos a los ácidos nucleicos de PTEN publicados, incluida el número de registro en Genbank U92437.1 (SEC ID Nº: 13). Los compuestos antisentido de ApoB están dirigidos a los ácidos nucleicos de ApoB publicados, incluida

20 el número de registro en Genbank XM_137955.5 (SEC ID Nº: 2).

Tabla 56: Compuestos antisentido cortos dirigidos a ácidos nucleicos de ApoB y de PTEN

Nº ISIS

Diana SEC ID de la diana Sitio diana en 5’ SECUENCIA Gápmero SEC ID Nº

387462

ApoB 19 8235 GGTACATGGAAGTC 2-10-2 Metilenoxi BNA 193

392063

PTEN 29 3099 CTTAGCACTGGCCT 2-10-2 Metilenoxi BNA 1226

396565

PTEN 29 3099 CUTAGCACTGGCC U 2-10-2 N-Me-oxiamino 1126

396006

PTEN 29 3099 2-10-2 -L-metilenoxi BNA 1226

Tabla 57: % Reducción de ARNm de ApoB y PTEN (respecto a la solución salina control)

Nº ISIS

Dosis (μmol/kg) % Reducción de ARNm de ApoB (respecto a la solución salina) % Reducción de ARNm de PTEN (respecto a la solución salina)

387462

8 0,62 92,8

4

6,55 103

2

18,6 105

1

42 98

392063

8 126 6,79

Nº ISIS

Dosis (μmol/kg) % Reducción de ARNm de ApoB (respecto a la solución salina) % Reducción de ARNm de PTEN (respecto a la solución salina)

4

111 18,1

2

112 42,4

1

114 62,3

396565

8 116 23,8

4

1,04 46,6

2

94,4 76,1

1

115 89,5

396006

8 94,3 62,9

4

101 18,2

2

79,7 52,4

1

111 82,4

Como se muestra en la Tabla 57, cada compuesto antisentido corto que tiene modificaciones metilenoxi BNA demostró una reducción dependiente de los niveles de ARNm de la diana. Cabe destacar que el compuesto antisentido corto con las alas N-metil-oxiamino BNA (ISIS 396565) también demostró una reducción dependiente de la dosis de la expresión de PTEN similar a la de los compuestos antisentido cortos con ß-D-metilenoxi BNA y -L-metilenoxi BNA. Después se calcularon las concentraciones DE50 estimadas para cada antisentido usando Graphpad Prism. Los resultados se muestran a continuación en la Tabla 58.

Tabla 58: Concentraciones DE50 estimadas

Química del ala

Nº ISIS DE50 (μmol/kg) DE50 (mg/kg)

Metilenoxi BNA

387462 0,8 3,9

Metilenoxi BNA

392063 1,5 7

N-Me-oxiamino BNA

396565 3,8 17,4

-L-metilenoxi BNA

396006 2,1 9,3

10 EJEMPLO 9: Administración de un compuesto antisentido parental y parental de esqueleto mixto dirigido al ARNm de SGLT-2

En ratones db/db (Charles River Laboratories, Wilmington, MA) se administró ISIS 257016 por vía intraperitoneal a una dosis de 1, 7.5, 14 o 17 mg/kg dos veces a la semana. Los grupos control incluyeron un grupo que recibió solución salina según el mismo calendario de dosificación y un grupo que recibió ISIS 145733. Tanto ISIS 257016 como ISIS 145733 15 comprenden la secuencia GAAG-TAGCCACCAACTGTGC (SEC ID Nº 1572), que además comprende una región “hueco” central constituida por diez 2’-desoxinucleótidos, que está flanqueada por ambos lados (direcciones 5’ y 3’) por "alas" de cinco nucleótidos. Las alas están compuestas por nucleótidos 2’-metoxietilo (2’-MOE). Todos los residuos de citidina son 5-metilcitidinas. Los enlaces internucleosídicos (esqueleto) son fosforotioato (P=S) a lo largo del oligonucleótido para ISIS 145733; no obstante, ISIS 257016 tiene un esqueleto mixto. Los enlaces internucleosídicos para

20 ISIS 257016 son fosfodiéster (P=O) en las alas y fosforotioato en el hueco. Cuarenta y ocho horas después de la administración de la última dosis, se sacrificó a los ratones y el tejido renal se analizó para determinar los niveles de ARNm de SGLT-2. Los resultados se muestran a continuación en la Tabla 59.

Tabla 59: Inhibición antisentido de la expresión de ARNm de SGLT2 in vivo por gápmeros 5-10-5 MOE

% Cambio en la expresión de SGLT2 respecto a la solución salina

Dosis de oligonucleótido nmol/kg

ISIS 145733 ISIS 257016

17

-37,5 -76

14

-31,25 -74

7,5

-12,5 -62,5

1

+3 -44

Tanto ISIS 257016 como ISIS 145733 redujeron marcadamente los niveles de SGLT-2 en comparación con la solución salina control. (Los niveles de ARNm se determinaron usando PCR en tiempo real con TI, tal como se ha descrito anteriormente). No obstante, se ha demostrado que ISIS 257016 era aproximadamente 20-50 veces más potente en la 5 reducción de ARNm de SGLT-2 en comparación con ISIS 145733. Se observó una reducción asociada de los niveles de glucosa en plasma en los grupos de tratamiento (661  14 para el grupo de solución salina en comparación con 470  23 para el grupo que recibe ISIS 257016). La acumulación de ISIS 257016 e ISIS 145733 en el riñón fue similar para todo el intervalo de dosis, no obstante se detectó poco del antisentido 257016 de longitud completa en el riñón, lo que avala la teoría de que un producto de degradación es responsable del incremento de actividad. Asimismo, el inicio de la acción tras

10 una única dosis de 25 mg/kg se correlacionó con un punto de tiempo en el que quedaba poco compuesto antisentido 257016 intacto.

Se realizaron estudios similares con ratones ob/ob de poca masa y en ratas ZDF ((Charles Rivers Laboratories) usando ISIS 257016, ISIS 145733 o solución salina según un calendario de dosificación similar tal como se ha descrito anteriormente. La secuencia del sitio de unión para ISIS 145733 e ISIS 257016 está conservada entre ratones y ratas 15 (véase la Tabla 60). La reducción de ARNm de SGLT-2 en el riñón fue similar a la observada anteriormente. En un estudio con ratas, a una dosis de 10 mg/kg administrada dos veces a la semana durante dos semanas, se demostró que ISIS 145733 reducía los niveles de ARNm de SGLT-2 en aproximadamente un 40%, mientras que la reducción conseguida con ISIS 257016 era superior al 80%. ISIS 257016 reduce la expresión de SGT2 máximamente a una dosis baja de 12,5 mg/kg. Estudios adicionales con intervalos de dosis menores muestran una reducción significativa de los niveles de ARNm

20 de SGLT2 con el compuesto antisentido de esqueleto mixto a dosis inferiores a 1 mg/kg/semana.

EJEMPLO 10: Administración de un compuesto antisentido parental y corto dirigido al ARNm de SGLT-2

Los estudios farmacocinéticos indicaron que ISIS 257016 actuaba como profármaco que se metabolizaba a un farmacóforo de 12 bases nucleotídicas. En un estudio posterior, se administró a ratas ZDF dosis intraperitoneales dos veces a la semana de 1,5 mg/kg de ISIS 257016 o ISIS 370717 o solución salina según un calendario de dosificación

25 similar. ISIS 370717 es un compuesto antisentido de 12 bases nucleotídicas dirigido al ácido nucleico de SGLT-2, que comprende la secuencia TAGCCACCAACT (SEC ID Nº 154) y que además comprende una región “hueco” central constituida por diez 2’-desoxinucleótidos, que está flanqueada por ambos lados (direcciones 5’ y 3’) por "alas" de un nucleótido. Las alas están compuestas por nucleótidos 2’-metoxietilo (2’-MOE). Todos los residuos de citidina son 5metilcitidinas. Los enlaces internucleosídicos (esqueleto) son fosforotioato (P=S) a lo largo del oligonucleótido.

30 Tras cinco semanas de administración de dosis se sacrificó a los animales y el tejido renal se analizó para determinar los niveles de ARNm de SGLT-2. La actividad farmacológica de ISIS 257016 e ISIS 370717 fue similar, no obstante el compuesto antisentido de 12 nucleótidos mostró un inicio de acción más rápido. ISIS 370717 mostró casi un 80% de inhibición de la expresión de SGLT2 en riñones el día dos después de una única dosis de 2,8 umoles/kg, mientras que ISIS 257016 mostró únicamente una inhibición del 25% el día 2 después de la misma administración de una sola dosis.

35 Los datos apoyan que ISIS 257016 es un profármaco que tiene un farmacóforo de 12 nucleótidos.

EJEMPLO 11: Potencia y biodisponibilidad de un compuesto antisentido corto

La potencia mejorada mostrada por ISIS 370717 y la mejor biodisponibilidad oral para estos compuestos antisentido cortos convierte a estos compuestos en útiles para administración oral. Ratas normales recibieron ISIS 370717, ISIS 145733 o solución salina a 100 mg/kg dos veces a la semana mediante administración intrayeyunal. Aproximadamente 48

40 después de la última dosis, se sacrificó a los animales y el tejido renal se analizó para determinar la concentración del compuesto antisentido y los niveles de ARNm de SGLT-2. Se produjo una acumulación significativamente mayor de ISIS 370717 en el tejido renal (aproximadamente 500 microgramos por gramo de tejido) en comparación con los controles. Además, el ARNm de SGLT-2 se redujo en más del 80% sobre los controles.

EJEMPLO 12: Variaciones en el ala, el hueco y la longitud total alrededor de un compuesto antisentido corto de 12 nucleótidos

El gápmero ISIS 370717 1-10-1 MOE se usó como molde para elaborar oligos relacionados con la secuencia con diversos motivos. Estas variaciones se proporcionan en la Tabla 60. Los compuestos antisentido se diseñaron para dirigirlos a diferentes regiones del ácido nucleico de SGLT2 de ratón o de rata, usando las secuencias publicadas (número de registro en GenBank U29881.1, que se incorpora en el presente documento como SEC ID Nº 1575 y el número de registro en GenBank AJ292928.1, que se incorpora en el presente documento como SEC ID Nº 1576, respectivamente).

Tabla 60: Compuestos antisentido cortos dirigidos a ácidos nucleicos de SGLT2

Nº ISIS

Sitio diana en 5’ en la SEC ID Nº 1575 en ratón Sitio diana en 5’ en la SEC ID Nº 1576 en rata 1576 Motivo gápmero Secuencia (5’-3’) SEC ID Nº

257016

2680 148 5-10-5 GAAGTAGCCACCAACTGTGC 1553

370717

2684 152 1-10-1 MOE TAGCCACCAACT 1554

386169

2684 152 2-8-2 MOE TAGCCACCAACT 1555

386176

2685 153 1-8-1 MOE AGCCACCAAC 1556

386196

2684 152 3-6-3 MOE TAGCCACCAACT 1557

Los compuestos antisentido se analizaron según su efecto sobre los niveles de ARNM de SGLT22. Los datos son

10 intervalos tomados de tres experimentos en los que se administró a los ratones las dosis dos veces a la semana durante tres semanas con 2,5, 0,5 o 0,1 umol/kg de los gápmeros MOE anteriores administrados por inyección intraperitoneal. Se sacrificó a los ratones 48 horas tras la última administración y se evaluaron los niveles de SGLT2 en riñones.

Los niveles de ARNm de SGLT2 se determinaron mediante PCR en tiempo real con TI tal como se ha descrio en otros ejemplos en el presente documento.Los resultados de la PCR se normalizaron según un control interno ISIS. Los

15 resultados se muestran a continuación en la Tabla 61.

Tabla 61: Inhibición antisentido de SGLT2 in vivo por gápmeros 1-10-1 y 1-10-2 MOE

% Cambio en la expresión de SGLT2 respecto a la solución salina

Dosis de oligonucleótido umol/kg

ISIS 370717 ISIS 386169 ISIS 386176 ISIS 386196 ISIS 386197

2,5

-82 -85 -80 -50 -20

0,5

-70 -80 -68 -30 -15

0,1

-55 -70 -65 -35 -20

Estos resultados ilustran que los diversos motivos analizados inhiben la expresión de SGLT2 in vivo de un modo dependiente de la dosis. Se descubrió que los gápmeros 1-10-1, 2-8-2 y 1-8-1 eran particularmente potentes.

20 EJEMPLO 13: Inhibición antisentido de SGLT2 de rata por los gápmeros 1-10-1 y 1-10-2 MOE

Los compuestos antisentido de los gápmeros 1-10-1 y 1-10-2 MOE, proporcionados en la Tabla 62, se diseñaron para dirigirse a diferentes regiones del ARN de SGLT2 de ratón o de rata. Todos los compuestos antisentido cortos de la Tabla 62 eran oligonucleótidos quiméricos (“gápmeros” de 12 0 13 nucleótidos de longitud, compuestos por un segmento “hueco” central constituido por diez 2’-desoxinucleótidos, que está flanqueado en el extremo 5' por un "ala" de un

25 nucleósido y por el extremo 3' por un "ala" de dos o un nucleótido. Las alas están compuestas por nucleótidos 2’metoxietilo (2’-MOE). Los enlaces internucleosídicos (esqueleto) son fosforotioato (P=S) a lo largo del oligonucleótido. Todos los residuos de citidina son 5-metilcitidinas.

Tabla 62: Compuestos antisentido dirigidos a ácidos nucleicos de SGLT2

Nº ISIS

Sitio diana en 5’ en la SEC ID Nº XXX (ratón) Sitio diana en 5’ en la SEC ID Nº XXX (rata) Motivo gápmero Secuencia (5’-3’) SEC ID Nº

370717

2684 152 1-10-1 MOE TAGCCACCAACT 1554

382675

2683 151 1-10-1 MOE TAGCCACCAACTG 1559

379692

508 1-10-1 MOE TGTTCCAGCCCA 246

382676

507 1-10-2 MOE TGTTCCAGCCCAG 246

379699

1112 1-10-2 MOE GGCATGAGCTTC 281

382677

1111 1-10-2 MOE GGCATGAGCTTCA 281

382677

958 1-10-2 MOE GGCATGAGCTTCA 281

Los compuestos antisentido cortos se analizaron según su efecto sobre los niveles de ARNM de SGLT2 en ratas. Los datos son intervalos tomados de tres experimentos con ratas macho Male Sprague-Dawley (170-200 g) en los que se

5 administraron las dosis dos veces a la semana durante tres semanas con 450, 150 o 50 umol/kg del gápmero 1-10-1 o 110-2 MOE administrado por inyección intraperitoneal. Se sacrificó a las ratas 48 horas después de la última administración y se evaluaron los niveles de ARNm de SGLT2 en riñones. Los niveles diana se determinaron mediante PCR en tiempo real con TI tal como se ha descrito en otros ejemplos en el presente documento. Los resultados de la PCR se normalizaron según un control interno ISIS. Los resultados se muestran a continuación en la Tabla 63.

10 Tabla 63: Inhibición antisentido del ARNm de SGLT2 in vivo por los gápmeros 1-10-1 y 1-10-2 MOE

% Cambio en la expresión de SGLT2 respecto a la solución salina

Dosis de oligonucleótido nmol/kg

ISIS 370717 1-10-1 ISIS 382675 1-10-2 ISIS 379692 1-10-1 ISIS 382676 1-10-2 ISIS 379699 1-10-1 ISIS 382677 1-10-2

450

-70 -80 -90 -85 -83 -75

150

-70 -65 -85 -80 -75 -60

50

-55 -50 -80 -65 -60 -40

Estos resultados ilustran que ambos gápmeros, 1-10-1 y 1-10-2, reducen el ARNm de SGLT2 in vivo de un modo dependiente de la dosis.

En las ratas se evaluó después el peso corporal total, el peso del hígado, del bazo y del riñón. Cambios significativos en el

15 peso del hígado, del bazo o corporal pueden indicar que un compuesto concreto produce efectos tóxicos. Todos los cambios estaban dentro del margen de error del experimento. No se observaron cambios significativos en el peso corporal durante el tratamiento o al final del estudio. Tampoco se observaron cambios significativos en el peso del hígado ni del bazo.

Los efectos tóxicos de los compuestos antisentido cortos administrados in vivo se pueden evaluar midiendo los niveles de

20 enzimas y proteínas asociados con enfermedad o lesión hepática o renal. A menudo, las elevaciones de los niveles de las transaminasas séricas, aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) son indicadores de enfermedad o lesión hepática. La bilirrubina total en suero es un indicador de la función hepática y biliar, y la albúmina y el nitrógeno ureico en sangre (BUN) son indicadores de la función renal. En ocasiones, los niveles de glucosa y triglicéridos se ven alterados debido a la toxicidad de un tratamiento. La glucosa en suero también depende en parte de la actividad de

25 SGLT2. Los niveles de ALT, AST, bilirrubina total, albúmina, BUN, glucosa y triglicéridos se midieron en ratas tratadas con los compuestos antisentido cortos. Los niveles de indicadores clínicos de rutina de lesión y enfermedad hepática y renal estaban dentro de los intervalos normales y no cambiaron significativamente respecto a los animales tratados con solución salina, lo que demuestra que los compuestos antisentido cortos no afectan de forma significativa a la función renal o hepática. Los niveles de triglicéridos y glucosa no se elevaron significativamente con respecto a los animales tratados con solución salina.

EJEMPLO 14: Inhibición antisentido de SGLT2 de ratón y de rata por los gápmeros 1-10-1 MOE

Los compuestos antisentido con el gápmero 1-10-1 MOE diseñados para dirigirse hacia diferentes regiones del ARNm de SGLT2 de ratón se muestran en la Tabla 64.

Tabla 64: Composición de los compuestos antisentido dirigidos al ARNm de SLGT-2

Nº ISIS

Sitio diana en 5’ en la SEC ID Nº XXX (ratón) Sitio diana en 5’ en la SEC ID Nº XXX (rata) Motivo Secuencia (5’-3’) SEC ID Nº

370717

2684 152 1-10-1 MOE TAGCCACCAACT 1554

379692

508 1-10-1 MOE TGTTCCAGCCCA 246

379699

1112 1-10-1 MOE GGCATGAGCTTC 281

379702

1525 1-10-1 MOE GCACACAGCTGC 293

381408

3034** 1-10-1 MOE TACCGAACACCT 1560

**indica 3 apareamientos erróneos con una secuencia diana

Los compuestos antisentido cortos se analizaron según su efecto sobre los niveles de ARNm de SGLT2 de ratón. Los datos son intervalos tomados de tres experimentos en los que se administró a ratones Balb/c macho de semanas de edad las dosis dos veces a la semana durante dos semanas con 450, 150 o 50 nmol/kg de uno de los gápmeros 1-10-1 MOE

10 anteriores administrados por inyección intraperitoneal. Se sacrificó a los ratones 48 horas después de la última administración y se evaluaron los niveles de ARNm de SGLT2 en los riñones. Los niveles diana se determinaron mediante PCR en tiempo real con TI tal como se ha descrito en otros ejemplos en el presente documento. Los resultados de la PCR se normalizaron según un control interno ISIS. Los resultados se muestran a continuación en la Tabla 65.

15 Tabla 65:Inhibición antisentido del ARNm de SGLT2 in vivo por gápmeros 1-10-1 MOE

% Cambio en la expresión de SGLT2 respecto a la solución salina

Dosis de oligonucleótido nmol/kg

ISIS 370717 ISIS 379692 ISIS 379699 ISIS 379702 ISIS 381408

450

-65 -80 -80 -75 -

150

-55 -70 -62,5 -72,5 -

50

-47,5 -52,5 -42,5 -52,5 -

Estos resultados ilustran que todos los gápmeros 1-10-1 MOE excepto ISIS 381408 inhiben la expresión de SGLT2 in vivo de un modo dependiente de la dosis. La actividad de ISIS 381408 se ha demostrado en estudios con ratas (véase la Tabla 65).

20 Evaluación de los gápmeros 1-10-1 en ratas

El efecto de los gápmeros 1-10-1 anteriores (véase la Tabla 64 anterior) sobre los niveles de ARNm de SGLT2 de rata. Los datos se toman de cuatro experimentos en los que se administró a ratas macho Male Sprague-Dawley (170-200 g) dosis dos veces a la semana durante tres semanas con 250 nmol/kg administrados por inyección intraperitoneal. Se sacrificó a las ratas 48 horas después de la última administración y se evaluaron los niveles de ARNm de SGLT2 en

25 riñones. Los niveles diana se determinaron mediante PCR en tiempo real con TI tal como se ha descrito en otros ejemplos en el presente documento. Los resultados de la PCR se normalizaron según un control interno ISIS. Los resultados se muestran a continuación en la Tabla 66.

Tabla 66: Inhibición antisentido del ARNm de SGLT2 in vivo por gápmeros 1-10-1 MOE

% Cambio en la expresión de SGLT2 respecto a la solución salina

Dosis de oligonucleótido nmol/kg

ISIS 370717 ISIS 379692 ISIS 379699 ISIS 379702 ISIS 381408

250

-70 -85 -75 -25 -5

Estos resultados ilustran que todos los gápmeros 1-10-1 MOE inhiben la expresión de SGLT2 in vivo en los estudios con ratas.

5 EJEMPLO 15: Inhibición antisentido de la expresión de SGLT2 de ratón y de rata por los gápmeros 1-10-1 y 2-8-2 MOE adicionales

Los compuestos antisentido cortos de los gápmeros 1-10-1 y 2-8-2 MOE se diseñaron para dirigirse a diferentes regiones del ARN de SGLT2 de ratón pero tienen complementariedad entre especies. Los compuestos antisentido cortos se muestran en la Tabla 67. Todos los compuestos antisentido cortos de la Tabla 67 son gápmeros de 12 nucleótidos de

10 longitud, compuestos por un segmento “hueco” central constituido por 2’-desoxinucleótidos, que está por ambos lados (direcciones 5’ y 3’) por segmentos de ala que tienen modificaciones en 2’. Las alas están compuestas por nucleótidos 2’metoxietilo (2’-MOE). Los enlaces internucleosídicos (esqueleto) son fosforotioato (P=S) a lo largo del oligonucleótido. Todos los residuos de citidina son 5-metilcitidinas.

Tabla 67: Compuestos antisentido cortos dirigidos a ácido nucleico de SGLT2

Nº ISIS

Sitio diana en 5’ (rata) SEC ID diana (rata) Motivo gápmero Secuencia (5’-3’) SEC ID Nº

379692

508 1-10-1 MOE TGTTCCAGCCCA 246

388625

508 1-10-1 MOE TGTTCCAGCCCA 246

379699

1112 1-10-1 more GGCATGAGCTTC 281

388626

1112 2-8-2 MOE GGCATGAGCTTC 281

379702

1525 2-8-2 MOE GCACACAGCTGC 293

388627

1525 2-8-2 MOE GCACACAGCTGC 293

15

Los compuestos antisentido cortos se analizaron según su efecto sobre los niveles de ARNm de SGLT2 de ratón in vivo. Los datos se tomaron de tres experimentos en los que a ratas macho Balb/c de 6 semanas de edad se administraron las dosis dos veces a la semana durante tres semanas con 0,5, 0,1 o 0,02 umol/kg del gápmero 1-10-1 o 2-8-2 MOE administrado por inyección intraperitoneal. Se sacrificó a los ratones 48 horas tras la última administración y se evaluaron

20 los niveles de SGLT2 en riñones. Los niveles diana se determinaron mediante PCR en tiempo real con TI tal como se ha descrito en otros ejemplos en el presente documento. Los resultados de la PCR se normalizaron según un control interno ISIS. Los resultados se muestran a continuación en la Tabla 68.

Tabla 68: Inhibición antisentido del ARNm de SGLT2 in vivo por los gápmeros 1-10-1 y 2-8-2 MOE

% Cambio en la expresión de SGLT2 respecto a la solución salina

Dosis de oligonucleótido umol/kg

ISIS 379692 1-10-1 ISIS 388625 2-8-2 ISIS 379699 1-10-1 ISIS 388626 2-8-2 ISIS 379702 1-10-1 ISIS 388627 2-8-2

0,5

-85 -90 -75 -80 -70 -65

0,1

-75 -88 -60 -60 -65 -50

0,02

-55 -65 -30 -45 -40 -38

5

10

15

20

25

30

35

40

Estos resultados ilustran que ambos gápmeros, 1-10-1 y 2-8-2, inhiben la expresión de SGLT2 in vivo de un modo dependiente de la dosis.

En los ratones se evaluó después el peso corporal total, el peso del hígado, del bazo y del riñón. Todos los cambios estaban dentro del margen de error del experimento. No se observaron cambios significativos en el peso corporal durante el tratamiento o al final del estudio. Tampoco se observaron cambios significativos en el peso del hígado ni del bazo.

Los niveles de ALT, AST, BUN, transaminasas, creatinina en plasma, glucosa y triglicéridos se midieron en ratones tratados con los compuestos antisentido cortos. Los niveles de indicadores clínicos de rutina de lesión y enfermedad hepática y renal estaban dentro de los intervalos normales y no cambiaron significativamente respecto a los animales tratados con solución salina, lo que demuestra que los compuestos antisentido cortos no afectan de forma significativa a la función renal o hepática. Los niveles de triglicéridos y glucosa no se elevaron significativamente con respecto a los animales tratados con solución salina.

Evaluación del gápmero ISIS 379692 1-10-1 MOE, el gápmero ISIS 3921701-101 Metilenoxi BNA, el gápmero ISIS 388625 2-8-2 MOE y el gápmero ISIS 392173 2-8-2 Metilenoxi BNA en ratones

El efecto del gápmero ISIS 379692 1-10-1 MOE y el gápmero ISIS 388625 2-8-2 MOE se comparan con el efecto del gápmero ISIS 392170 1-10-1 Metilenoxi BNA y del gápmero ISIS 392173 2-8-2 Metilenoxi BNA (véase la Tabla 69) sobre los niveles de ARNm de SGLT2 de ratón in vivo. Los datos se toman de tres experimentos en los que a ratones macho Balb/c de 6 semanas de edad se administraron las dosis dos veces a la semana durante tres semanas con 5, 25 y 125 mmol/kg del gápmero ISIS 379692 1-10-1 MOE o del gápmero ISIS 388625 2-8-2 MOE administrado por inyección intraperitoneal. Se sacrificó a los ratones 48 horas después de la última administración y se evaluaron los niveles de ARNm de SGLT2 en los riñones. Los niveles diana se determinaron mediante PCR en tiempo real con TI tal como se ha descrito en otros ejemplos en el presente documento. Los resultados de la PCR se normalizaron según un control interno ISIS. Los datos se expresan en forma de cambio porcentual ("+" indica un incremento, "-" indica una disminución) respecto a los animales tratados con solución salina y se ilustran en la Tabla 69.

Tabla 69: Inhibición antisentido del ARNm de SGLT2 in vivo por los gápmeros 1-10-1 y 2-8-2 MOE

Dosis de oligonucleótido nmol/kg

ISIS 379692 1-10-1 MOE ISIS 392170 1-10-1 Metilenoxi BNA ISIS 388625 2-8-2 MOE ISIS 392173 2-8-2 Metilenoxi BNA

125

-58 -69 -70 -75

25

-46 -54 -47 -57

5

-7 -23 -18 -44

Estos resultados ilustran que ambos gápmeros, 1-10-1 y 2-8-2, inhiben la expresión de SGLT2 in vivo a los tres intervalos de dosificación más altos de un modo dependiente de la dosis. Los resultados también ilustran que los constructos de metilenoxi BNA son más potentes que los constructos MOE. No se observaron cambios significativos en el peso corporal durante el tratamiento o al final del estudio. Tampoco se observaron cambios significativos en el peso del hígado ni del bazo. Los parámetros de toxicidad, incluidos los niveles de ALT, AST, BUN y creatinina, estaban dentro de los límites normales y no habían cambiado respecto a los animales tratados con solución salina, lo que demuestra que los compuestos no afectan de forma significativa a la función renal o hepática.

Evaluación del gápmero ISIS 3796921-10-1 MOE y el gápmero ISIS 3886252-8-2 MOE en ratas

El efecto del gápmero ISIS 379692 1-10-1 MOE y del gápmero ISIS 388625 MOE 2-8-2 (véase la Tabla 70) sobre los niveles de ARNm de SGLT2 de rata in vivo. Los datos se toman de cuatro experimentos en los que a ratas macho Sprague-Dawley (170-200 g) se administraron las dosis dos veces a la semana durante tres semanas con 200, 50, 12,5 o 3,125 nmol/kg del gápmero ISIS 379692 1-10-1 MOE o del gápmero ISIS 388625 2-8-2 MOE administrado por inyección intraperitoneal. Se sacrificó a las ratas 48 horas tras la última administración y se evaluaron los niveles de SGLT2 en riñones. Los niveles diana se determinaron mediante PCR en tiempo real con TI tal como se ha descrito en otros ejemplos en el presente documento. Los resultados de la PCR se normalizaron según un control interno ISIS. Los resultados se muestran a continuación en la Tabla 70.

Tabla 70: Inhibición antisentido del ARNm de SGLT2 in vivo por los gápmeros 1-10-1 y 2-8-2 MOE

% Cambio en la expresión de SGLT2 respecto a la solución salina

Dosis de oligonucleótido umol/kg

ISIS 379692 1-10-1 ISIS 388625 2-8-2

200

-80 -80

50

-65 -65

12,5

-15 -15

3,125

+ 30 + 25

Estos resultados ilustran que ambos gápmeros, 1-10-1 y 2-8-2, inhiben la expresión de SGLT2 in vivo a los tres intervalos de dosificación más altos de un modo dependiente de la dosis.

5 En las ratas se evaluó después el peso corporal total, el peso del hígado, del bazo y del riñón. Todos los cambios estaban dentro del margen de error del experimento. No se observaron cambios significativos en el peso corporal durante el tratamiento o al final del estudio. Tampoco se observaron cambios significativos en el peso del hígado ni del bazo.

Los niveles de ALT, AST, BUN, colesterol, creatinina en plasma y triglicéridos se midieron en ratas tratadas con los compuestos antisentido cortos. Los niveles de indicadores clínicos de rutina de lesión y enfermedad hepática y renal

10 estaban dentro de los intervalos normales y no cambiaron significativamente respecto a los animales tratados con solución salina, lo que demuestra que los compuestos antisentido cortos no afectan de forma significativa a la función renal o hepática.

EJEMPLO 16: Inhibición antisentido de la expresión de SGLT2 en ratas ZDF

Se analizó el efecto de ISIS 388625, 388626 y el oligo control ISIS 388628 sobre los niveles de glucosa en plasma en

15 ratas ZDF y de HbA1c. La rata diabética gras Zucker (ZDF) deficiente en leptina es un modelo útil para la investigación de la diabetes de tipo 2. La diabetes se desarrolla espontáneamente en estas ratas macho a las 8-10 semanas de edad y se asocia con hiperfagia, poliuria, polidipsia y alteración de la ganancia de peso, síntomas que aparecen en paralelo a los síntomas clínicos de la diabetes (Phillips MS, y col., 1996, Nat Genet 13, 18-19). En ratas ZDF de seis semanas de edad se inyectó por vía intraperitoneal el compuesto antisentido corto a una dosis de 40 OnM/kg una vez a la semana durante

20 doce semanas. Los datos se ilustran en las tablas 71 y 72.

Tabla 71: Glucosa en plasma

ISIS NO.

SEC ID Nº Secuencia (5’-3’) Motivo Niveles de glucosa en plasma registrados en fechas específicas (mg/dl)

Día 10

Día 40 Día 55 Día 66

PBS

n/a n/a 450,7 478,5 392,8 526,2

388625

246 TGTTCCAGCCCA 2-8-2 MOE 435,5 278,7 213,8 325,5

388626

281 GGCATGAGCTTC 2-8-2 MOE 434,7 300,5 219,8 379,8

388628

226 TAGCCGCCCACA 2-8-2 MOE 436 502 411,2 668,8

Tabla 72: Estado HbA1c

Nº ISIS

SEC ID Nº Secuencia (5’-3’) Motivo Porcentaje de HbA1c en fechas específicas (%) p < 0,001

Día 40

Día 55 Día 68

PBS

n/a n/a 8 8,9 10

388625

246 TGTTCCAGCCCA 2-8-2 MOE 6,5 5,8 4,3

388626

281 GGCATGAGCTTC 2-8-2 MOE 6,6 5,9 4

388628

226 TAGCCGCCCACA 2-8-2 MOE 8 9,1 7,8

ISIS 388625 and 388626 redujeron de forma significativa los niveles de glucosa en plasma y HbAIC en comparación con los animales tratados con PBS y control.

5 EJEMPLO 17: Inhibición antisentido de la expresión de SGLT2 en riñón de perro (ISIS 388625)

ISIS 388625 es un gápmero 2-8-2 MOE con la secuencia TGTTCCAGCCCA (SEC ID Nº 246) (p. ej., véase la Tabla 71). El efecto de ISIS 388625 sobre los niveles de ARNm de SGLT2 de perro. Los datos se toman de dos grupos de dosificación en los que un total de nueve perros sabueso macho recibieron dosis con uno o diez mg/kg/semana de ISIS 388625 o solución salina administrados mediante inyección subcutánea dos veces a la semana. El día 46 del estudio se

10 sacrificó a todos los perros y se evaluaron los niveles de SGLT2 en riñones. Los niveles diana se determinaron mediante PCR cuantitativa en tiempo real con TI tal como se ha descrito en otros ejemplos en el presente documento. Los resultados de la PCR se normalizaron según un control interno ISIS. Los resultados se muestran a continuación en la Tabla 73.

Tabla 73: Inhibición antisentido del ARNm de SGLT2 in vivo por ISIS 388625

% Cambio en la expresión de SGLT2 respecto a la solución salina

Dosis de oligonucleótido mg/kg/semana

ISIS 388625

1

-85

10

-95

15

Estos resultados ilustran que se puede conseguir una reducción superior al 80% del ARNm de SGLT2 a una dosis de 1 mg/kg/semana de ISIS 388625. Se puede alcanzar una reducción incluso mayor a dosis ligeramente mayores. También se mostró que la administración de ISIS 388625 mejoraba la tolerancia a la glucosa. Los niveles máximos de glucosa en plasma disminuyeron en más del 50% de media y el posterior descenso de la glucosa se redujo en comparación con los

20 controles salinos en una prueba convencional de tolerancia a la glucosa. También aumento la excreción de glucosa en orina.

EJEMPLO 18: Análisis in vivo de los compuestos antisentido cortos dirigidos al ácido nucleico SGLT2

Se diseñaron veinte gápmeros 1-10-1 MOE complementarios a SGLT2 humano/de mono/de ratón/de rata, se sintetizaron y se analizaron in vivo para determinar la supresión de los niveles de ARNm de SGLT2 en riñón. Los sitios diana para 25 ratón y rata se indican en la Tabla 74. Los sitios diana para seres humano se indican en las Tablas 4 y 5. Los datos son las medias de dos experimentos en los que ratones Baln7c macho de 6 semanas de edad recibieron inyecciones intraperitoneales de 350 nmol/kg de oligonucleótido, dos veces a la semana, durante un periodo de dos semanas (un total de cuatro inyecciones). Se sacrificó a los ratones 48 horas después de la última administración y se evaluaron los niveles de ARNm de SGLT2 en los riñones. Los niveles de ARNm de SGLT2 se determinaron mediante análisis PCR cuantitativa 30 en tiempo real de acuerdo con procedimientos estándar, usando dos grupos de cebador-sonda para PCR diferentes, el grupo cebador-sonda (PPS) 534 y PPS 553. Los niveles de ARNm de SGLT2 se normalizaron a niveles de ARNm de ciclofilina, que también se midieron mediante PCR cuantitativa en tiempo real. Los resultados se muestran a continuación

en la Tabla 74.

Tabla 74: Inhibición antisentido de SGLT22 in vivo

Nº ISIS

Sitio diana en 5’ en la SEC ID Nº XXX (ratón) Sitio diana en 5’ en la SEC ID Nº XXX (rata) Secuencia (5’-3’) Motivo PPS 534 % S. salina PPS 553 % S. salina SEC ID Nº

PBS

N/A -- --

370717

2684 152 TAGCCACCAACT 1-10-1 MOE -84,4 -84,3 1554

379684

2070 64 TGTCAGCAGGAT 1-10-1 MOE -45 -43,2 214

379685

2103 97 TGACCAGCAGGA 1-10-1 MOE -10,3 -20,5 219

379686

2121* 115 ACCACAAGCCAA 1-10-1 MOE -71,9 -75,1 225

379687

2824 216 GATGTTGCTGGC 1-10-1 MOE -47,1 -52,1 230

379688

2876 268 CCAAGCCACTTG 1-10-1 MOE -62,6 -70,4 240

379689

298 AGAGCGCATTCC 1-10-1 MOE -17,5 -30,4 241

379690

415 ACAGGTAGAGGC 1-10-1 MOE -18,9 -22,5 242

379691

454 AGATCTTGGTGA 1-10-1 MOE -35 -48,6 243

379692

508 TGTTCCAGCCCA 1-10-1 MOE -88,1 -88,5 246

379693

546 CATGGTGATGCC 1-10-1 MOE -51,6 -59,9 254

379694

609 GACGAAGGTCTG 1-10-1 MOE -42,1 -54,4 264

379695

717 GGACACCGTCAG 1-10-1 MOE -52,5 -64,1 266

379696

954 CAGCTTCAGGTA 1-10-1 MOE -24,6 -36,2 267

Nº ISIS

Sitio diana en 5’ en la SEC ID Nº XXX (ratón) Sitio diana en 5’ en la SEC ID Nº XXX (rata) Secuencia (5’-3’) Motivo PPS 534 % S. salina PPS 553 % S. salina SEC ID Nº

379697

982 CTGGCATGACCA 1-10-1 MOE -32 -46,3 272

379698

1071 GCAGCCCACCTC 1-10-1 MOE -11,8 -27 275

379699

1112 GGCATGAGCTTC 1-10-1 MOE -83,5 -85,8 281

379700

1138 CCAGCATGAGTC 1-10-1 MOE -2,8 -16,4 285

379701

1210 CCATGGTGAAGA 1-10-1 MOE -0,3 -11,9 288

379702

1525 GCACACAGCTGC 1-10-1 MOE -87,8 -89,5 293

379703

1681 GCCGGAGACTGA 1-10-1 MOE -44,2 -45,9 295

*indica 1 o 2 apareamientos erróneos con una secuencia diana

Ejemplo 19: Inhibición antisentido de PCSK9 humano en células Hep3B

En los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de PCSK9 se analizaron sus efectos sobre el ARNm de PCSK9 in vitro. Los compuestos antisentido cortos se presentan en la Tabla 6. El nº Isis, el motivo del gápmero y la SEC 5 ID Nº de cada compuesto antisentido corto se muestran de nuevo en la Tabla 75. Las células Hep3B cultivadas fueron tratadas con 100 nM de compuesto antisentido corto. Los gápmeros 5-10-5 MOE dirigidos a un ácido nucleico de PCSK9 se usaron como controles positivos. Tras el periodo de tratamiento se aisló el ARN de las células y se midieron los niveles de ARNm de PCSK9 mediante PCR cuantitativa en tiempo real, como se describe en el presente documento. Los niveles de ARNm de PCSK9 se ajustaron de acuerdo con un contenido de ARN total medido mediante RIBOGREEN®. Los

10 resultados se presentan en la Tabla 75 en forma del porcentaje de inhibición de PCSK9 (%Inhib) respecto a las células control sin tratar. En la columna "% Inhib", un “0” indica que no se observó reducción del ARNm de PCSK9 con dicho compuesto antisentido corto concreto.

Tabla 75: Inhibición antisentido de PCSK9 por compuestos antisentido cortos

Nº ISIS

SEC ID Nº Sitio diana en 5’ en la SEC ID Nº 4 Sitio diana en 3’ en la SEC ID Nº 4 Motivo gápmero Intervalo de los % de inhibición % Inhib

400297

329 695 708 2-10-2 MOE 0

400298

330 696 709 2-10-2 MOE 0

400299

331 697 710 2-10-2 MOE 0

400300

332 742 755 2-10-2 MOE 9

400301

333 757 770 2-10-2 MOE 20-30% 27

400302

334 828 841 2-10-2 MOE 0

Nº ISIS

SEC ID Nº Sitio diana en 5’ en la SEC ID Nº 4 Sitio diana en 3’ en la SEC ID Nº 4 Motivo gápmero Intervalo de los % de inhibición % Inhib

400303

335 829 842 2-10-2 MOE 0

400304

336 830 843 2-10-2 MOE 10-20% 11

400305

337 937 950 2-10-2 MOE 30-40% 38

400306

338 952 965 2-10-2 MOE 40-50% 40

400307

339 988 1001 2-10-2 MOE 70-80% 76

400308

340 989 1002 2-10-2 MOE 50-60% 55

400309

341 990 1003 2-10-2 MOE 40-50% 44

400310

342 991 1004 2-10-2 MOE 8

400311

343 992 1005 2-10-2 MOE 10-20% 18

400312

344 993 1006 2-10-2 MOE 20-30% 28

400313

345 994 1007 2-10-2 MOE 10-20% 10

400314

346 1057 1070 2-10-2 MOE 20-30% 26

400315

347 1075 1088 2-10-2 MOE 0

400316

348 1076 1089 2-10-2 MOE 8

400317

349 1077 1090 2-10-2 MOE 7

400318

350 1078 1091 2-10-2 MOE 20-30% 26

400319

351 1093 1106 2-10-2 MOE 0

400320

352 1094 1107 2-10-2 MOE 0

400321

353 1095 1108 2-10-2 MOE 0

400322

354 1096 1109 2-10-2 MOE 0

400323

355 1147 1160 2-10-2 MOE 0

400324

356 1255 1268 2-10-2 MOE 7

400325

357 1334 1347 2-10-2 MOE 4

400326

358 1335 1348 2-10-2 MOE 0

400327

359 1336 1349 2-10-2 MOE 30-40% 36

400328

360 1453 1466 2-10-2 MOE 10-20% 13

400329

361 1454 1467 2-10-2 MOE 10-20% 14

400330

362 1455 1468 2-10-2 MOE 40-50% 43

400331

363 1456 1469 2-10-2 MOE 30-40% 35

400332

364 1569 1582 2-10-2 MOE 0

400333

365 1570 1583 2-10-2 MOE 0

400334

366 1571 1584 2-10-2 MOE 0

Nº ISIS

SEC ID Nº Sitio diana en 5’ en la SEC ID Nº 4 Sitio diana en 3’ en la SEC ID Nº 4 Motivo gápmero Intervalo de los % de inhibición % Inhib

400335

367 1572 1585 2-10-2 more 0

400336

368 1573 1586 2-10-2 MOE 4

400337

369 1574 1587 2-10-2 MOE 0

400338

370 1575 1588 2-10-2 MOE 9

400339

371 1576 1589 2-10-2 MOE 0

400340

372 1577 1590 2-10-2 MOE 0

400341

373 1578 1591 2-10-2 MOE 0

400342

374 1621 1634 2-10-2 MOE 0

400343

375 1622 1635 2-10-2 MOE 0

400344

376 1623 1636 2-10-2 MOE 0

400345

377 1624 1637 2-10-2 MOE 0

400346

378 1738 1751 2-10-2 MOE 5

400347

379 1739 1752 2-10-2 MOE 0

400348

380 1740 1753 2-10-2 MOE 0

400349

381 1741 1754 2-10-2 MOE 10-20% 13

400350

382 1834 1847 2-10-2 MOE 10-20% 15

400351

383 1835 1848 2-10-2 MOE 10-20% 14

400352

384 1836 1849 2-10-2 MOE 20-30% 29

400353

385 1837 1850 2-10-2 MOE 10-20% 19

400354

386 1838 1851 2-10-2 MOE 10-20% 19

400355

387 1839 1852 2-10-2 MOE 0

400356

388 1840 1853 2-10-2 MOE 0

400357

389 2083 2096 2-10-2 MOE 0

400358

390 2084 2097 2-10-2 MOE 10-20% 12

400359

391 2085 2098 2-10-2 MOE 0

400360

392 2086 2099 2-10-2 MOE 30-40% 38

400361

393 2316 2329 2-10-2 MOE 2

400362

394 2317 2330 2-10-2 MOE 10-20% 16

400363

395 2318 2331 2-10-2 MOE 8

400364

396 2319 2332 2-10-2 MOE 0

400365

397 2320 2333 2-10-2 MOE 20-30% 25

400366

398 2321 2334 2-10-2 MOE 10-20% 15

Nº ISIS

SEC ID Nº Sitio diana en 5’ en la SEC ID Nº 4 Sitio diana en 3’ en la SEC ID Nº 4 Motivo gápmero Intervalo de los % de inhibición % Inhib

400367

399 2322 2335 2-10-2 MOE 10-20% 12

400368

400 2323 2336 2-10-2 MOE 10-20% 11

400369

401 2324 2337 2-10-2 MOE 0

400370

402 2325 2338 2-10-2 MOE 10-20% 13

400371

403 3543 3556 2-10-2 MOE 0

Como se ilustra en la Tabla 75, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de PCSK9 que tienen un motivo de gápmero 2-10-2 reducían los niveles de ARNm de PCSK9 en células cultivadas.

Los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de PCSK9 se analizaron en un experimento de respuesta

5 a la dosis en células Hep3B. Las células se trataron como se ha descrito en el presente documento con concentraciones nM del compuesto antisentido corto tal como se india en la Tabla 76. Tras el periodo de tratamiento se aisló el ARN de las células y se midieron los niveles de ARNm de PCSK9 mediante PCR cuantitativa en tiempo real, como se describe en el presente documento. Los niveles de ARNm de PCSK9 se normalizaron con los niveles de ARNm de ciclofilina, medidos mediante PCR en tiempo real usando un grupo de cebador-sonda específico de la ciclofilina. Los resultados se presentan

10 en forma del porcentaje de inhibición de PCSK9 respecto a las células control sin tratar. También se muestra la CE50 (concentración a la cual se observa una reducción del 50% del ARNm) para cada compuesto antisentido corto analizado en el experimento de respuesta a la dosis, calculado usando Graphpad Prism. Como se ilustra en la tabla siguiente, los niveles de ARNm se reducían de un modo dependiente de la dosis.

Tabla 76: Inhibición antisentido dependiente de la dosis de PCSK9 por compuestos antisentido cortos

% de inhibición

160 nM

80 nM 40 nM 20 nM 10 nM 5 nM

5-10-5

95 96 85 78 58 38

400307

93 92 56 45 39 35

400308

86 77 40 26 10 31

400309

78 72 12 38 23 49

400327

55 43 49 23 37 5

400330

71 82 69 40 32 8

400331

82 75 63 47 40 29

400352

64 63 44 40 16 7

400353

48 54 43 23 27 15

Ejemplo 20: Inhibición antisentido de PCSK9 por compuestos antisentido cortos que comprenden BNA

15

Los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de PCSK9 se analizaron en experimentos de respuesta a la dosis en células cultivadas tanto humanas como de ratón. Los compuestos analizados incluyeron ISIS 403739 e ISIS 403740. ISIS 403739 es un compuesto antisentido cortos que consiste en la secuencia de nucleótidos SEC ID Nº 404 y

20 que tiene un motivo de gápmero 2-10-2, en el que los nucleótidos den las alas comprenden 6’5)-6’metil BNA. ISIS 403740 es un compuesto antisentido corto dirigido a la secuencia de nucleótidos SEC ID Nº 405 y que tiene un motivo de gápmero 2-10-2, en el que los nucleótidos den las alas comprenden 6’S)-6’metil BNA. También se analizó el gápmero 5-10-5 MOE dirigido a un ácido nucleico PCSK9.

Hepatocitos de ratón se sembraron y se trataron como se ha descrito en el presente documento con concentraciones nM del compuesto antisentido corto tal como se india en la Tabla 77. Tras el periodo de tratamiento se aisló el ARN de las células y se midieron los niveles de ARNm de PCSK9 mediante PCR cuantitativa en tiempo real, como se describe en el presente documento. Los niveles de ARNm de PCSK9 se normalizaron con los niveles de ARNm de ciclofilina, medidos mediante PCR en tiempo real usando un grupo de cebador-sonda específico de la ciclofilina. Los resultados se presentan en forma del porcentaje de inhibición de PCSK9 respecto a las células control sin tratar. Cuando está, “0” indica que no se observó reducción en el ARNm de PCSK9. ISIS 403739 exhibió una reducción dependiente de la dosis del ARNm de PCSK9 de ratón a las dosis de 30 nM y mayores. ISIS 403740 exhibió una reducción del ARNm de PCSK9 de ratón a las dos dosis más elevadas del compuesto antisentido corto.

Tabla 77: Inhibición antisentido de PCSK9 de ratón por compuestos antisentido cortos que comprenden BNA

% de inhibición

3,75 nM

7,5 nM 15 nM 30 nM 60 nM 120 nM 240 nM

5-10-5

10 15 21 18 44 43 77

403739

40 19 29 29 32 49 57

403740

3 0 29 13 0 40 33

10

Células Hep3B humanas se trataron con concentraciones nM del compuesto antisentido corto tal como se ha descrito en el presente documento. Tras el periodo de tratamiento se aisló el ARN de las células y se midieron los niveles de ARNm de PCSK9 mediante PCR cuantitativa en tiempo real, como se describe en el presente documento. Los niveles de ARNm de PCSK9 se normalizaron con los niveles de ARNm de ciclofilina, medidos mediante PCR en tiempo real usando

15 un grupo de cebador-sonda específico de la ciclofilina. Los resultados se presentan en forma del porcentaje de inhibición de PCSK9 respecto a las células control sin tratar. Los datos se muestran en la Tabla 78 y demuestran una reducción dependiente de la dosis del ARNm de PCSK9 humano tras tratamiento con ISIS 403740. ISIS 403739 exhibió una reducción dependiente de la dosis a dosis más elevadas.

Tabla 78: Inhibición antisentido de PCSK9 de ratón por compuestos antisentido cortos que comprenden BNA

% de inhibición

2,5 nM

5 nM 10 nM 20 nM 40 nM 80 nM 160 nM

5-10-5

7 2 21 33 30 59 71

4037399

10 5 7 6 25 52 65

403740

6 12 16 29 45 48 59

Ejemplo 21: Inhibición antisentido de GCGR en células HepG2

20

En los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de GCGR se analizaron sus efectos sobre el ARNm de GCGR in vitro.

Células HepG2

25 Células HepG2 cultivadas a una densidad de 10.000 células por pocillo en una placa de 96 pocillos se trataron tal como se ha descrito en el presente documento con 25, 50, 100 o 200 nM de oligonucleótido antisentido. Tras el periodo de tratamiento se aisló el ARN de las células y se midieron los niveles de ARNm de PCSK9 mediante PCR cuantitativa en tiempo real, como se describe en el presente documento. Los niveles de ARNm de GCGR se ajustaron de acuerdo con un contenido de ARN total medido mediante RIBOGREEN®. Los resultados se presentan en forma del porcentaje de

30 inhibición del ARNm de GCGR respecto a las células control sin tratar.

La Tabla 79 presenta datos tras el tratamiento con las dosis indicadas de ISIS 327161, un gápmero 3-10-3 MOE. ISIS 327161 redujo los niveles de ARNm de GCGR de un modo dependiente de la dosis.

Tabla 79: Inhibición antisentido de GCGR en células HepG2 por un compuesto antisentido corto

Nº ISIS

SEC ID Nº Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero 25 nM 50 nM 100 nM 200 nM

327161

520 AGCTGCTGTACATC 3-8-3 MOE -36 -30 -33 -64

Hepatocitos de mono

En los compuestos antisentido cortos adicionales dirigidos a un ácido nucleico de GCGR se analizaron sus efectos sobre

5 el ARNm de GCGR de mono in vitro. Los hepatocitos primarios de mono cultivados se trataron como se ha descrito en el presente documento con 25, 50, 100 o 200 nM del compuestos antisentido corto. Tras el periodo de tratamiento se aisló el ARN de las células y se midieron los niveles de ARNm de PCSK9 mediante PCR cuantitativa en tiempo real, como se describe en el presente documento. Los niveles de ARN de GCGR se ajustaron de acuerdo con un contenido de ARN total medido mediante RIBOGREEN®. Los resultados se presentan en la Tabla 80 forma del porcentaje de inhibición del

10 ARNm de GCGR respecto a las células control sin tratar.

Tabla 80: Inhibición antisentido de GCGR en hepatocitos primarios de mono por compuestos antisentido cortos

Nº ISIS

SEC ID Nº Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero 25 nM 50 nM 100 nM 200 nM

327131

489 ATGTTGGCCGTGGT 3-8-3 MOE 0 -8 -36 -36

327161

520 AGCTGCTGTACATC 3-8-3 MOE -19 -33 -55 -54

Ejemplo 22: Inhibición antisentido de DGAT2 por compuestos antisentido cortos

En los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de DGAT2 se analizaron sus efectos sobre el ARNm de

15 DGAT2 in vitro. Células A10 cultivadas en una placa de 96 pocillos se trataron con 75 nM del compuesto antisentido corto. Tras un periodo de tratamiento de aproximadamente 24 horas se aisló el ARN de las células y se midieron los niveles de ARNm de DGAT2 mediante PCR cuantitativa en tiempo real, como se describe en el presente documento. Los niveles de ARNm de DGAT2 se ajustaron de acuerdo con un contenido de ARN total medido mediante RIBOGREEN®. Los resultados se presentan en la TABLA 81 en forma del porcentaje de inhibición de DGAT2 respecto a las células control sin

20 tratar.

Tabla 81: Inhibición antisentido de DGAT2 en células A10

Nº ISIS

SEC ID Nº Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero % Control

372491

795 ACATGAGGATGACACT 3-10-3 MOE 80

372500

702 GTGTGTCTTCACCAGC 3-10-3 MOE 16

372501

704 TTGTGTGTCTTCACCA 3-10-3 MOE 28

372503

708 GCAGGTTGTGTGTCTT 3-10-3 MOE 35

372508

719 AGTTCCTGGTGGTCAG 3-10-3 MOE 35

372516

805 TACAGAAGGCACCCAG 3-10-3 MOE 27

372524

738 GCCAGGCATGGAGCTC 3-10-3 MOE 21

372530

746 TCGGCCCCAGGAGCCC 3-10-3 MOE 35

372546

825 TTGGTCTTGTGATTGT 3-10-3 MOE 34

372563

691 AGCCAGGTGACAGA 2-10-2 MOE 48

372569

796 CATGAGGATGACAC 2-10-2 MOE 104

Nº ISIS

SEC ID Nº Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero % Control

372578

703 TGTGTCTTCACCAG 2-10-2 MOE 59

372580

707 GGTTGTGTGTCTTC 2-10-2 MOE 48

372586

720 GTTCCTGGTGGTCA 2-10-2 MOE 40

372594

806 ACAGAAGGCACCCA 2-10-2 MOE 77

372602

739 CCAGGCATGGAGCT 2-10-2 MOE 39

372618

765 GTGGTACAGGTCGA 2-10-2 MOE 29

372624

826 TGGTCTTGTGATTG 2-10-2 MOE 56

Compuestos antisentido cortos adicionales dirigidos al ARNm de DGAT2 se analizaron in vitro en un experimento de respuesta a la dosis. Se prepararon células A10 tal como se ha descrito anteriormente y se trataron con compuestos antisentido cortos 6.25, 12,5, 25,0, 50,0, 100,0 y 200.0 nM para determinar si se produce inhibición de DGAT2 de un modo dependiente de la dosis. Los datos demuestran que cada uno de los con compuestos antisentido cortos de la Tabla 82 reduce el ARNm de DGAT2 de rata de un modo dependiente de la dosis. Los resultados se presentan en forma del porcentaje de inhibición a las células control sin tratar. Un “0” indica que el ARNm de DGAT2 no se había reducido.

Tabla 82: Inhibición dependiente de la dosis de DGAT2 en células A10

Nº ISIS

SEC ID Nº Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero 6,25 nM 12,5 nM 25,0 nM 50,0 nM 100,0 nM 200,0 nM

372,562

784 GTCTTGGAGGGCCG 2-10-2 MOE 0 0 0 36 48 75

372568

794 GACACTGCAGGCCA 2-10-2 MOE 0 0 15 26 72 69

372586

720 GTTCCTGGTGGTCA 2-10-2 MOE 19 0 7 22 45 77

372602

739 CCAGGCATGGAGCT 2-10-2 MOE 0 0 0 18 47 76

372618

765 GTGGTACAGGTCGA 2-10-2 MOE 0 5 0 27 65 80

10 Compuestos antisentido cortos adicionales dirigidos al ARNm de DGAT2 se analizaron in vitro. Se prepararon células A10 tal como se ha descrito anteriormente y se trataron con compuestos antisentido cortos 0,62, 1,85, 5,56, 50,0, 16,67, 50,0 y 150,0 nM para determinar si se produce inhibición de DGAT2 de un modo dependiente de la dosis. El ARNm de DGAT2 se midió usando PCR cuantitativa en tiempo real, tal como se ha descrito en el presente documento. Los datos demuestran que cada uno de los con compuestos antisentido cortos de la Tabla 83 que figura a continuación inhiben el

15 ARNm de DGAT2 de rata de un modo dependiente de la dosis. Los resultados se presentan en forma del porcentaje de inhibición de DGAT2 respecto a las células control sin tratar. Cuando está, “0” indica que no se observó reducción en el ARNm de DGAT2.

Tabla 83: Inhibición dependiente de la dosis de DGAT2 en células A10

Nº ISIS

SEC ID Nº Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero 0,62 nM 1,85 nM 5,56 nM 16,67 nM 50 nM 150 nM

372500

702 GTGTGTCTTCACCAGC 310-3 MOE 0 0 0 18 64 88

372501

704 TTGTGTGTCTTCACCA 3-10-3 MOE 1 5 10 11 25 68

372503

708 GCAGGTTGTGTGTCTT 3-10-3 MOE 7 10 4 25 54 80

372508

719 AGTTCCTGGTGGTCAG 3-10-3 MOE 0 0 6 14 39 71

372516

805 TACAGAAGGCACCCAG 3-10-3 MOE 1 10 0 4 35 81

372524

738 GCCAGGCATGGAGCTC 3-10-3 MOE 7 0 5 30 68 91

372530

746 TCGGCCCCAGGAGCCC 3-10-3 MOE 0 2 0 10 38 78

372546

825 TTGGTCTTGTGATTGT 3-10-3 MOE 0 2 11 4 48 78

372563

691 AGCCAGGTGACAGA 2-10-2 MOE 0 0 0 1 4 46

372578

703 TGTGTCTTCACCAG 2-10-2 MOE 0 0 0 2 7 42

372580

707 GGTTGTGTGTCTTC 2-10-2 MOE 0 5 5 3 16 42

372586

720 GTTCCTGGTGGTCA 2-10-2 MOE 0 0 0 0 7 55

372594

806 ACAGAAGGCACCCA 2-10-2 MOE 0 0 0 0 2 15

372602

739 CCAGGCATGGAGCT 2-10-2 MOE 0 0 10 0 19 51

372618

765 GTGGTACAGGTCGA 2-10-2 MOE 0 0 0 0 30 60

372624

826 TGGTCTTGTGATTG 2-10-2 0 0 0 1 16 38

Nº ISIS

SEC ID Nº Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero 0,62 nM 1,85 nM 5,56 nM 16,67 nM 50 nM 150 nM

MOE

Ejemplo 23: Inhibición antisentido de PTPIB humano en células HuVEC

En los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de PTP1B se analizaron sus efectos sobre el ARNm de PTP1B in vitro. Células HuVEC cultivadas a una densidad de 5000 células por pocillo en una placa de 96 pocillos se trataron tal como se ha descrito en el presente documento con 3 nM del compuesto antisentido corto. Tras el periodo de 5 tratamiento se aisló el ARN de las células y se midieron los niveles de ARNm de PTPIB mediante PCR cuantitativa en tiempo real, como se describe en el presente documento. Los niveles de ARNm de PTP1B se ajustaron de acuerdo con un contenido de ARN total medido mediante RIBOGREEN®. Los resultados se presentan en forma del porcentaje de inhibición de PTP1B (% Inhib) respecto a las células control sin tratar. Los datos demostraron que los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de PTP1H que tienen un motivo de gápmero 2-10-2 pueden reducir los

10 niveles de PTP1B en células HuVEC en la Tabla 84.

Tabla 84: Inhibición antisentido de PTP1B en células HuVEC por compuestos antisentido cortos

Nº ISIS

SEC ID Nº Motivo gápmero % Inhib

399301

1542 2-10-2 OMe 55

404137

1053 2-10-2 MOE 76

404138

1054 2-10-2 MOE 76

404139

1052 2-10-2 MOE 80

404140

1051 2-10-2 MOE 73

Ejemplo 24: Inhibición antisentido de PTP1B humano en células HepG2

En los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de PTP1B se analizaron sus efectos sobre el ARNm de

15 PTP1B in vitro. Células HepG2 cultivadas a una densidad de 10000 células por pocillo en una placa de 96 pocillos se trataron con 25 nM del oligonucleótido antisentido. Tras el periodo de tratamiento se aisló el ARN de las células y se midieron los niveles de ARNm de PTP1B mediante PCR cuantitativa en tiempo real, como se describe en el presente documento. Los niveles de ARNm de PTP1B se ajustaron de acuerdo con un contenido de ARN total medido mediante RIBOGREEN®. Los resultados se presentan en forma del porcentaje de inhibición de PTP1B (% Inhib) respecto a las

20 células control sin tratar. Los datos demostraron que los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de PTP1B que tienen un motivo de gápmero 2-10-2 pueden reducir los niveles de PTP1B en células HepG2 en la Tabla 85.

Tabla 85: Inhibición antisentido de PTP1B en células HepG2 por compuestos antisentido cortos

Nº ISIS

SEC ID Nº Motivo gápmero % Inhib

399301

1542 2-10-2 OMe 43

404137

1053 2-10-2 MOE 71

404138

1054 2-10-2 MOE 86

404139

1052 2-10-2 MOE 45

404140

1051 2-10-2 MOE 93

Ejemplo 25: Inhibición antisentido de PTP1B en células HuVEC: Experimento de respuesta a la dosis

25 Células endoteliales vasculares humanas (HuVEC) se sembraron a una densidad de 5.000 células por pocillo y se trataron como se ha descrito en el presente documento con concentraciones nM del compuesto antisentido corto tal como se india en la Tabla 86. Tras el periodo de tratamiento se aisló el ARN de las células y se midieron los niveles de ARNm de PTP1B mediante PCR cuantitativa en tiempo real, como se describe en el presente documento. Los niveles de ARNm de PTP1B se ajustaron de acuerdo con un contenido de ARN total medido mediante RIBOGREEN®. Se usaron dos grupos diferentes de cebador-sonda para PTP1B humano para medir los niveles de ARNm. Los resultados con el grupo cebador sonda (PPS) 198 se muestran en la Tabla 86 y los resultados con el grupo cebador sonda (PPS) 3000 se muestran en la Tabla 87. Los resultados se presentan en forma de porcentaje de inhibición de la expresión del ARNm de PTP1B con respecto a las células control sin tratar. Cuando está, “0” indica que no se observó reducción en el ARNm de PTP1B. Como se ilustra en las Tablas 86 y 87, los niveles de ARNm de PTP1B se reducían de un modo dependiente de la dosis.

Tabla 86: Respuesta a la dosis para PTP1B humano en células HuVEC usando PPS 198

Nº ISIS

SEC ID Nº Motivo % de inhibición

gápmero

1,11 nM 3,33 nM 10,0 nM 30,0 nM

398105

1066 2-10-2 MOE 0 25 79 90

398112

1072 2-10-2 MOE 1 10 73 93

398120

1086 2-10-2 MOE 0 31 80 96

399096

1544 2-10-2 MOE 3 30 78 96

399102

1545 2-10-2 MOE 0 15 62 88

399113

1547 2-10-2 MOE 0 31 72 90

399132

1548 2-10-2 MOE 0 32 75 95

399173

1549 2-10-2 MOE 0 24 63 89

399208

1550 2-10-2 MOE 0 37 86 93

399276

1551 2-10-2 MOE 0 8 61 89

399301

1542 2-10-2 MOE 8 63 91 97

399315

1552 2-10-2 MOE 0 20 68 88

398173

1543 1-10-1 MOE 0 4 80 97

Tabla 87: Respuesta a la dosis para PTP1B humano en células HuVEC usando PPS 3000

Nº ISIS

SEC ID Nº Motivo % de inhibición

gápmero

1,11 nM 3,33 nM 10,0 nM 30,0 nM

398105

1066 2-10-2 MOE 0 35 79 93

398112

1072 2-10-2 MOE 0 26 77 94

398120

1086 2-10-2 MOE 0 35 79 93

399096

1544 2-10-2 MOE 0 23 75 94

399102

1545 2-10-2 MOE 0 9 60 87

399113

1547 2-10-2 MOE 0 9 65 90

399132

1548 2-10-2 MOE 0 26 76 91

399173

1549 2-10-2 MOE 0 11 59 92

399208

1550 2-10-2 MOE 0 47 85 96

Nº ISIS

SEC ID Nº Motivo % de inhibición

gápmero

1,11 nM 3,33 nM 10,0 nM 30,0 nM

399276

1551 2-10-2 MOE 0 14 64 86

399301

1542 2-10-2 MOE 16 65 93 99

399315

1552 2-10-2 MOE 0 25 71 93

398173

1543 1-10-1 MOE 0 18 80 90

Ejemplo 26: Inhibición antisentido de ApoB por compuestos antisentido cortos

En los compuestos antisentido corto mostrados en la Tabla88 se analizaron sus efectos in vivo. En ratones Balb/c macho de seis semanas de edad (Jackson Laboratory, Bar Harbor, ME) se administraron dosis intraperitoneales de 3.2, 1, 0,32, o 5 0,1 umol/kg dos veces a la semana durante tres semanas. Se usó un gápmero 5-10-5 MOE como tratamiento control. Se sacrificó a los ratones aproximadamente 48 horas después de la última dosis. Se recogió tejido hepático para aislar el ARN y se extrajo sangre para análisis de química en suero. Los niveles de ARNm de ApoB se midieron usando PCR cuantitativa en tiempo real, tal como se ha descrito en el presente documento. Los niveles de ARNm de ApoB se normalizaron con los niveles de ARN determinado mediante RIBOGREEN y se presentan en la Tabla 89 como el

10 porcentaje de inhibición respecto a los niveles de ARNm de ApoB en animales control tratados con solución salina.

Tabla 88: Compuestos antisentido dirigidos a un ácido nucleico de ApoB

Nº ISIS

Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº

387462

GGTACATGGAAGTC 2-10-2 Metilenoxi BNA 190

398296

GGTACATGGAAGTC 2-10-2 6’-(S)-metil Metilenoxi BNA 190

Tabla 89: Inhibición antisentido de ApoB por compuestos antisentido cortos que comprenden BNA

Nº ISIS

Dosis (μmol/kg) % Inhib

379818

1 56

387462

0,1 33

0,32

57

1

93

3,2

99

398296

0,1 17

0,32

35

1

80

3,2

98

15 La Tabla 89 muestra que los niveles de ARNm de ApoB se reducían de un modo dependiente de la dosis tras tratamiento con compuestos antisentido cortos que tienen un motivo de gápmero 2-10-2 y modificaciones de BNA en las alas. A la dosis de 1 umol/kg, la inhibición de ApoB por los compuestos antisentido cortos fue mayor de lo observado con un gápmero 5-10-5 MOE a una dosis equivalente. El colesterol se redujo a las dosis de 1 y 3,2 umol/kg de compuesto antisentido corto.

20 Los compuestos antisentido cortos exhibían pocos o ningún efecto secundario adverso, juzgado por los pesos de los órganos y de cuerpo, los niveles de transaminasas en suero, de bilirrubina, nitrógeno ureico en sangre y creatinina.

Ejemplo 27: Inhibición antisentido de PTEN por compuestos antisentido cortos

En los compuestos antisentido corto mostrados en la Tabla 90 se analizaron sus efectos in vivo. En ratones Balb/c macho de seis semanas de edad (Jackson Laboratory, Bar Harbor, ME) se administraron dosis intraperitoneales de 3.2, 1, 0,32, o 0,1 umol/kg dos veces a la semana durante tres semanas. Se usó un gápmero 5-10-5 MOE como tratamiento control. Se 5 sacrificó a los ratones aproximadamente 48 horas después de la última dosis. Se recogió tejido hepático para aislar el ARN y se extrajo sangre para análisis de química en suero. Los niveles de ARNm de PTEN se midieron usando PCR en tiempo real, tal como se ha descrito en el presente documento. Los niveles de ARNm de PTEN se normalizaron con los niveles de ARN determinado mediante RIBOGREEN y se presentaron en la Tabla 91 como el porcentaje de inhibición respecto a los niveles de ARNm de PTEN en animales control tratados con solución salina.

10 Tabla 90: Compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de PTEN

Nº ISIS

Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº

392063

AGGCCAGTGCTAAG 2-10-2 Metilenoxi BNA 1226

392749

AGGCCAGTGCTAAG 2-10-2 (6’S)-6’-metil Metilenoxi BNA 1226

396006

AGGCCAGTGCTAAG 2-10-2 alfa-L-Metilenoxi BNA 1226

Tabla 91: Inhibición antisentido de PTEN por compuestos antisentido cortos que comprenden modificaciones BNA

Nº ISIS

Dosis (μmol/kg) % Inhib

116847

1 47

392063

0,1 26

0,32

43

1

74

3,2

96

392749

0,1 17

0,32

34

1

64

3,2

96

396006

0,1 20

0,32

32

1

67

3,2

88

15 La Tabla 91 muestra que los niveles de ARNm de PTEN se reducían de un modo dependiente de la dosis tras tratamiento con compuestos antisentido cortos que tienen un motivo de gápmero 2-10-2 y modificaciones de BNA en las alas. A la dosis de 1 umol/kg, la inhibición de PTEN por los compuestos antisentido cortos fue mayor de lo observado con un gápmero 5-10-5 MOE a una dosis equivalente.

Con la excepción de la dosis más elevada de ISIS 392063, no se observaron incrementos significativos de las 20 transaminasas séricas. En general, los compuestos antisentido cortos exhibieron pocos o ningún efecto secundario adverso.

Ejemplo 28: Administración de una sola dosis de compuestos antisentido cortos que comprenden modificaciones BNA

En ratones Balb/c macho de seis semanas de edad (Jackson Laboratory, Bar Harbor, ME) se administró una única inyección intraperitoneal (i.p.) del compuesto antisentido a una dosis de 8, 4, 2 o 1 μmol/kg. Los compuestos antisentido cortos analizados fueron ISIS 387462 e ISIS 398296. Cada grupo de dosis estaba constituido por cuatro animales. Se usó un gápmero 5-10-5 MOE como tratamiento control. Se sacrificó a los ratones aproximadamente 48 horas después de la

5 última dosis. Se recogió tejido hepático para aislar el ARN y se extrajo sangre para análisis de química en suero. Los niveles de ARNm de ApoB se midieron usando PCR cuantitativa en tiempo real, tal como se ha descrito en el presente documento. Los niveles de ARNm de ApoB se normalizaron con los niveles de ARN determinado mediante RIBOGREEN y se presentan en la Tabla 92 como el porcentaje de inhibición respecto a los niveles de ARNm de ApoB en animales control tratados con solución salina.

10 Tabla 92: Inhibición antisentido de ApoB por compuestos antisentido cortos que comprenden BNA

Nº ISIS

Dosis (μmol/kg) % Inhib

379818

8 77

387462

8 99

4

93

2

81

1

58

398296

8 97

4

81

2

54

1

19

La Tabla 92 muestra que los niveles de ARNm de ApoB se reducían de un modo dependiente de la dosis tras una única administración de compuestos antisentido cortos que tienen un motivo de gápmero 2-10-2 y modificaciones de BNA en las alas. A la dosis de 8 umol/kg, la inhibición de ApoB por los compuestos antisentido cortos fue mayor de lo observado con

15 un gápmero 5-10-5 MOE a una dosis equivalente. La DE50 de ISIS 387462 fue 3,9 mg/kg y la DE50 DE ISIS 398296 fue 8,7 mg/kg. El colesterol también se redujo de un modo dependiente de la dosis. Los triglicéridos se redujeron a la dosis más elevada.

Los compuestos antisentido cortos exhibían pocos o ningún efecto secundario adverso, juzgado por los pesos de los órganos y de cuerpo, los niveles de transaminasas en suero, de bilirrubina, nitrógeno ureico en sangre y creatinina.

20 En un estudio similar de administración de una única dosis, ISIS 392748, que tiene la SEC ID Nº 1226, un motivo de gápmero 2-10-2, en el que los nucleótidos den las alas comprenden modificaciones (6’R)-6’metil metilenoxi BNA, reducía el ARNm de PTEN de un modo dependiente de la dosis. Adicionalmente, ISIS 392749, que tiene la SEC ID Nº 1226, un motivo de gápmero 2-10-2, en el que los nucleótidos den las alas comprenden modificaciones (6’S)-6’metil metilenoxi BNA, reducía el ARNm de PTEN de un modo dependiente de la dosis. Un compuesto antisentido corto que tiene motivos

25 de gápmero 2-2-10, la secuencia de SEC ID Nº 1226 y modificaciones 6-(S)-CH2-O-CH3-BNA también reducía el ARNm de PTEN en un estudio similar in vivo. Un compuesto antisentido corto que tiene motivos de gápmero 2-2-10, la secuencia de SEC ID Nº 1226 y modificaciones 66-(R)-CH2-O-CH3-BNA también reducía el ARNm de PTEN en un estudio similar in vivo.

Ejemplo 29: Administración de una sola dosis de compuestos antisentido cortos que comprenden 30 modificaciones BNA

En ratones Balb/c macho de seis semanas de edad (Jackson Laboratory, Bar Harbor, ME) se administró una única inyección intraperitoneal del compuesto antisentido a una dosis de 8, 4, 2 o 1 mol/kg. Cada grupo de dosis estaba constituido por cuatro animales. Los compuestos analizados fueron ISIS 392063, ISIS 392749 e ISIS 366006. Se usó un gápmero 5-10-5 MOE como tratamiento control. Se sacrificó a los ratones aproximadamente 48 horas después de la 35 última dosis. Se recogió tejido hepático para aislar el ARN y se extrajo sangre para análisis de química en suero. Los niveles de ARNm de ApoB se midieron usando PCR cuantitativa en tiempo real, tal como se ha descrito en el presente documento. Los niveles de ARNm de ApoB se normalizaron con los niveles de ARN determinado mediante RIBOGREEN y se presentan en la Tabla 93 como el porcentaje de inhibición respecto a los niveles de ARNm de ApoB en animales

control tratados con solución salina.

Tabla 93: Inhibición antisentido de PTEN por compuestos antisentido cortos que comprenden modificaciones BNA

Nº ISIS

Dosis (μmol/kg) % Inhib

116847

8 62

392063

8 92

4

82

2

58

1

38

396565

8 76

4

38

2

24

1

11

396006

8 94

4

82

2

48

1

18

5 La Tabla 93 muestra que los niveles de ARNm de PTEN se reducían de un modo dependiente de la dosis tras tratamiento con compuestos antisentido cortos que tienen un motivo de gápmero 2-10-2 y modificaciones de BNA en las alas. A la dosis de 8 umol/kg, la inhibición de PTEN por los compuestos antisentido cortos fue mayor de lo observado con un gápmero 5-10-5 MOE a una dosis equivalente. Las DE50 estimadas fueron 7 mg/kg para ISIS 392063, 17,4 mg/kg para ISIS 396565 y 9,3 mg/kg para ISIS 396006

10 Con la excepción de la dosis más elevada de ISIS 392063, no se observaron incrementos significativos de las transaminasas sérica. En general, los compuestos antisentido cortos exhibieron pocos o ningún efecto secundario adverso.

Ejemplo 30: Inhibición antisentido de ApoB por compuestos antisentido cortos que comprenden conjugados de ácido palmítico

15 En ratones Balb/c macho de seis semanas de edad (Jackson Laboratory, Bar Harbor, ME) se administró una única inyección intraperitoneal del compuesto antisentido a una dosis de 2,5, 1,0, 0,4 y 0,16 umol/kg. Cada grupo de dosis estaba constituido por cuatro animales. Los compuestos analizados se muestran en la Tabla 94. Se usó un gápmero 5-105 MOE como tratamiento control. Se sacrificó a los ratones aproximadamente 48 horas después de la última dosis. Se recogió tejido hepático para aislar el ARN y se extrajo sangre para análisis de química en suero. Los niveles de ARNm de

20 ApoB se midieron usando PCR cuantitativa en tiempo real, tal como se ha descrito en el presente documento. Los niveles de ARNm de ApoB se normalizaron con los niveles de ARN determinado mediante RIBOGREEN y se presentan en la Tabla 95 como el porcentaje de inhibición respecto a los niveles de ARNm de ApoB en animales control tratados con solución salina.

Tabla 94: Compuestos antisentido cortos que comprenden conjugados de palmítico

Nº ISIS

Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº

387462

GGTACATGGAAGTC 2-10-2 Metilenoxi BNA 190

391871

GGTACATGGAAGTC 1-1-10-2 2’-(butilacetomido)-palmitamida/MOE/MOE Citosinas no modificadas en el hueco (es decir, 2-10-2 MOE con 2’-(butilacetomido)-palmitamida substituida en el nucleótido en 5’ 190

391872

GGTACATGGAAGTC 1-1-10-2 2’-(butilacetomido)-palmitamida Metilenoxi BNA/ Metilenoxi BNA GGTACATGGAAGTC Citosinas no modificadas en el hueco (es decir, 2-10-2 metilenoxi BNA con 2’-(butilacetomido)-palmitamida substituida en el nucleótido en 5’) 190

Tabla 95: Inhibición antisentido por los compuestos antisentido cortos que comprenden conjugados de ácido palmítico

Nº ISIS

Dosis (μmol/kg) % Inhib

5-10-5

2,5 54

387462

2,5 99

1

91

0,4

65

0,16

16

391871

2,5 49

1

18

0,4

5

0,16

0

391872

2,5 99

1

92

0,4

50

0,16

18

5

La Tabla 95 muestra que los niveles de ARNm de ApoB se reducían de un modo dependiente de la dosis tras tratamiento con compuestos antisentido cortos que tienen un conjugado de ácido palmítico (C16). A la dosis de 2,5 umol/kg, la inhibición de ApoB por los compuestos antisentido cortos fue mayor de lo observado con un gápmero 5-10-5 MOE a una dosis equivalente. En este estudio, las DE50 estimadas fueron 1,5 mg/kg para ISIS 387462, 13,1 mg/kg para ISIS 391871 y

10 1,9 mg/kg para ISIS 391872. Las DE50 estimada para el gápmero 5-10-5 MOE fue 17,4 mg/kg. Los triglicéridos se redujeron a las dosis de 2,5 y 1,0 mg/kg de ISIS 387462 e ISIS 391872. ISIS 387462 e ISIS 391872 redujeron marcadamente el colesterol total, HDL-C y LDL-C de un modo dependiente de la dosis; la reducción de LDL-C era tan marcada que estaba por debajo del límite de detección. En general, los compuestos antisentido cortos exhibieron pocos o ningún efecto secundario adverso.

15

Ejemplo 31: Inhibición antisentido de PCSK9 in vivo por compuestos antisentido cortos que comprenden modificaciones de BNA

En ratones Balb/c macho de seis semanas de edad (Jackson Laboratory, Bar Harbor, ME) se administró una única inyección intraperitoneal del compuesto antisentido a una dosis de 15, 4,7, 1,5 y 0,47 mol/kg de ISIS 403739 o 403740. Cada grupo de dosis estaba constituido por cuatro animales. Se usó un gápmero 5-10-5 MOE como tratamiento control. Se sacrificó a los ratones aproximadamente 72 horas después de la última dosis. Se recogió tejido hepático para aislar el ARN y se extrajo sangre para análisis de química en suero. Los niveles de ARNm de PCSK9 se midieron usando PCR cuantitativa en tiempo real, tal como se ha descrito en el presente documento. Los niveles de ARNm de PCSK9 se normalizaron con los niveles de ARNm de ciclofilina determinados mediante PCR en tiempo real. ISIS 403739 redujo el ARNm de PCSK9 en aproximadamente un 70% respecto a los controles de solución salina. ISIS 403740 redujo PCSK9 en aproximadamente un 13% respecto a los controles de solución salina, no obstante ka reducción no fue estadísticamente significativa. Las dosis menores no redujeron de forma significativa el ARNm de PCSK9. En general, los compuestos antisentido cortos exhibieron pocos o ningún efecto secundario adverso.

LISTADO DE SECUENCIAS

<110> Isis Pharmaceuticals, Inc. Sanjay Bhanot Richard S. Geary Robert McKay Brett P. Monia Punit P. Seth Andrew M. Siwkowski Eric E. Swayze Edward Wancewitz

<120> COMPUESTOS Y PROCEDIMIENTOS PARA MODULAR LA EXPRESIÓN GÉNICA

<130> CORE0061US7

<150> PCT/US2007/061183

<151> 2007-01-27

<150> 60/746,631

<151> 2006-05-05

<150> 60/747,059

<151> 2006-05-11

<150> 60/805,660

<151> 2006-06-23

<150> 60/864,554

<151> 2006-11-06

<160> 1576

<170> FastSEQ for Windows Version 4.0

<210> 1

<211> 14121

<212> ADN

<213> H. sapiens

<400> 1

imagen1

imagen1

imagen1

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<210> 2

<211> 13928

<212> ADN

<213> Mus musculus

<400> 2

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<210> 3

<211> 2273

<212> ADN

<213> H. sapiens

<400> 3

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<210> 4

<211> 3636

<212> ADN

<213> H. sapiens

<400> 4

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<210> 5

<211> 874

<212> ADN

<213> H. sapiens

<400> 5

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5 <210> 6

<211> 1631

<212> ADN

<213> H. sapiens

10 <400> 6

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15 <210> 7

<211> 1898

<212> ADN

<213> Mus musculus

20 <400> 7 imagen1
<210> 8
<211> 106000
<212> ADN
<213> H. sapiens
<400> 8 imagen1 imagen1 imagen1 imagen1 imagen1 imagen1 imagen1 imagen1 imagen1 imagen1 imagen1 imagen1 imagen1 imagen1 imagen1 imagen1 imagen1 imagen1 imagen1 imagen1 imagen1 imagen1 imagen1 imagen1 imagen1 imagen1 imagen1
<210> 9
<211> 2034
<212> ADN
<213> H. sapiens
<400> 9 imagen1 imagen1
<210> 10
<211> 2439
<212> ADN
<213> H. sapiens
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<211> 3318
<212> ADN
<213> H. sapiens
<400> 11 <210> 12 imagen1
<211> 78001
<212> ADN
<213> H. sapiens
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<210> 13
<211> 2160
<212> ADN
<213> Mus musculus imagen2
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<212> ADN
<213> H. sapiens
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<212> ADN
<213> H. sapiens
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<210> 16
<211> 16
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 16 ccggaggtgc ttgaat
<210> 17
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 17 cggaggtgct tgaa
<210> 18
<211> 16
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 18 gaagccatac acctct
<210> 19
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 19 aagccataca cctc
<210> 20
<211> 16
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 20
16
14
16
14
gttgaagcca tacacc
<210> 21
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 21 ttgaagccat acac
<210> 22
<211> 16
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 22 cctcagggtt gaagcc
<210> 23
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 23 ctcagggttg aagc
<210> 24
<211> 16
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 24 tttgccctca gggttg
<210> 25
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 25 ttgccctcag ggtt
<210> 26
<211> 16
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
16
14
16
14
16
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<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 26 agttcttggt tttctt
<210> 27
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<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 27 gttcttggtt ttct
<210> 28
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<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 28 cctcttgatg ttcagg
<210> 29
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 29 ctcttgatgt tcag
<210> 30
<211> 16
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 30 atgcccctct tgatgt
<210> 31
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 31 tgcccctctt gatg
<210> 32
16
14
16
14
16
14
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<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 32 tgccacattg ccct
<210> 33
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<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 33 ttgccacatt gccc
<210> 34
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
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<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 34 gttgccacat tgcc
<210> 35
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<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
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<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 35 tgttgccaca ttgc
<210> 36
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<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
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<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 36 ctgttgccac attg
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<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
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<223> Oligonucleótido Sintético
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<210> 38
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<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 38 ttctgttgcc acat
<210> 39
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 39 tttctgttgc caca
<210> 40
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<210> 41
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<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
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<223> Oligonucleótido Sintético
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<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
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<223> Oligonucleótido Sintético
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<210> 43
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<223> Oligonucleótido Sintético
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<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 44 gcttgtaaag tgat
<210> 45
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<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 45 ccactggagg atgtga
<210> 46
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<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 46 cactggagga tgtg
<210> 47
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<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 47 tttcagcatg ctttct
<210> 48
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<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 48 ttcagcatgc tttc
16
14
16
14
16
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<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 49 catatttgtc acaaac
<210> 50
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<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 50 atatttgtca caaa
<210> 51
<211> 16
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 51 atgcccatat ttgtca
<210> 52
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 52 tgcccatatt tgtc
<210> 53
<211> 16
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 53 ttttggtggt agagac
<210> 54
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
16
14
16
14
16
<400> 54 tttggtggta gaga
<210> 55
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 55 tctgcttcgc acct
<210> 56
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 56 gtctgcttcg cacc
<210> 57
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 57 agtctgcttc gcac
<210> 58
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 58 cagtctgctt cgca
<210> 59
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 59 tcagtctgct tcgc
<210> 60
<211> 14
<212> ADN
14
14
14
14
14
14
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 60 ctcagtctgc ttcg
<210> 61
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 61 cctcagtctg cttc
<210> 62
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 62 gcctcagtct gctt
<210> 63
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 63 agcctcagtc tgct
<210> 64
<211> 16
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 64 aactctgagg attgtt
<210> 65
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 65 actctgagga ttgt
14
14
14
14
16
14
<210> 66
<211> 16
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 66 tcattaactc tgagga
<210> 67
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 67 cattaactct gagg
<210> 68
<211> 16
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 68 attcatcatt aactct
<210> 69
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 69 ttcatcatta actc
<210> 70
<211> 16
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 70 ttgttctgaa tgtcca
<210> 71
<211> 4
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
16
14
16
14
16
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 71 actg
<210> 72
<211> 4
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 72 actg
<210> 73
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 73 tgttctgaat gtcc
<210> 74
<211> 16
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 74 cagatgagtc catttg
<210> 75
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 75 agatgagtcc attt
<210> 76
<211> 16
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 76 atccacaggg aaattg
<210> 77
<211> 14
4
4
14
16
14
16
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 77 tccacaggga aatt
<210> 78
<211> 16
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 78 cagttgtaca agttgc
<210> 79
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 79 agttgtacaa gttg
<210> 80
<211> 16
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 80 cacagagtca gccttc
<210> 81
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 81 acagagtcag cctt
<210> 82
<211> 16
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 82
14
16
14
16
14

ggtcaaccac agagtc

16

<210> 83 <211> 14 <212> ADN <213> Secuencia Artificial

<220> <223> Oligonucleótido Sintético

<400> 83 gtcaaccaca gagt

14

<210> 84 <211> 14 <212> ADN <213> Secuencia Artificial

<220> <223> Oligonucleótido Sintético

<400> 84 cagccacatg cagc

14

<210> 85 <211> 14 <212> ADN <213> Secuencia Artificial

<220> <223> Oligonucleótido Sintético

<400> 85 ccagccacat gcag

14

<210> 86 <211> 14 <212> ADN <213> Secuencia Artificial

<220> <223> Oligonucleótido Sintético

<400> 86 accagccaca tgca

14

<210> 87 <211> 14 <212> ADN <213> Secuencia Artificial

<220> <223> Oligonucleótido Sintético

<400> 87 taccagccac atgc

14

<210> 88 <211> 14 <212> ADN <213> Secuencia Artificial

<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 88 ttaccagcca catg
<210> 89
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 89 gttaccagcc acat
<210> 90
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 90 ggttaccagc caca
<210> 91
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 91 aggttaccag ccac
<210> 92
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 92 taggttacca gcca
<210> 93
<211> 16
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 93 aggttctgct ttcaac
<210> 94
14
14
14
14
14
16
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 94 ggttctgctt tcaa
<210> 95
<211> 16
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 95 tactgatcaa attgta
<210> 96
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 96 actgatcaaa ttgt
<210> 97
<211> 16
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 97 tttttcttgt atctgg
<210> 98
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 98 ttttcttgta tctg
<210> 99
<211> 16
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
14
16
14
16
14
<400> 99 atccattaaa acctgg
<210> 100
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 100 tccattaaaa cctg
<210> 101
<211> 16
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 101 atattgctct gcaaag
<210> 102
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 102 tattgctctg caaa
<210> 103
<211> 4
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 103 actg
<210> 104
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 104 atattgctct gcaa
<210> 105
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
16
14
16
14
4
14
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 105 aatattgctc tgca
<210> 106
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 106 gaatattgct ctgc
<210> 107
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 107 agaatattgc tctg
<210> 108
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 108 tagaatattg ctct
<210> 109
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 109 atagaatatt gctc
<210> 110
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 110 gatagaatat tgct
14
14
14
14
14
14
<210> 111
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 111 ggatagaata ttgc
<210> 112
<211> 16
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 112 atggaatcct caaatc
<210> 113
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 113 tggaatcctc aaat
<210> 114
<211> 16
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 114 gaattctggt atgtga
<210> 115
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 115 aattctggta tgtg
<210> 116
<211> 16
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
14
16
14
16
14
<400> 116 agctggaatt ctggta
<210> 117
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 117 gctggaattc tggt
<210> 118
<211> 16
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 118 tgaaaatcaa aattga
<210> 119
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 119 gaaaatcaaa attg
<210> 120
<211> 16
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 120 aaacagtgca tagtta
<210> 121
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 121 aacagtgcat agtt
<210> 122
<211> 16
<212> ADN
16
14
16
14
16

14
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 122 ttcaggaatt gttaaa
<210> 123
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 123 tcaggaattg ttaa
<210> 124
<211> 16
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 124 ttttgtttca ttatag
<210> 125
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 125 tttgtttcat tata
<210> 126
<211> 16
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 126 gatgacactt gattta
<210> 127
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 127 atgacacttg attt
16
14
16
14
16
14
<210> 128
<211> 16
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 128 gtgtgatgac acttga
<210> 129
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 129 tgtgatgaca cttg
<210> 130
<211> 16
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 130 tattcagtgt gatgac
<210> 131
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 131 attcagtgtg atga
<210> 132
<211> 16
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 132 attggtattc agtgtg
<210> 133
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
16
14
16
14
16
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 133 ttggtattca gtgt
<210> 134
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 134 cctctagctg taag
<210> 135
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 135 ccctctagct gtaa
<210> 136
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 136 gccctctagc tgta
<210> 137
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 137 ggccctctag ctgt
<210> 138
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 138 aggccctcta gctg
<210> 139
<211> 14
14
14
14
14
14
14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 139 gaggccctct agct
<210> 140
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 140 agaggccctc tagc
<210> 141
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 141 aagaggccct ctag
<210> 142
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 142 aaagaggccc tcta
<210> 143
<211> 16
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 143 gaatggacag gtcaat
<210> 144
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 144
14
14
14
14
16
aatggacagg tcaa
<210> 145
<211> 16
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 145 gttttgaatg gacagg
<210> 146
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 146 ttttgaatgg acag
<210> 147
<211> 16
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<210> 148
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<210> 149
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 149 tcactgtatg gttt
<210> 150
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
14
16
14
16
14
14
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 150 ctcactgtat ggtt
<210> 151
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 151 gctcactgta tggt
<210> 152
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 152 ggctcactgt atgg
<210> 153
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 153 tggctcactg tatg
<210> 154
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 154 ctggctcact gtat
<210> 155
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 155 gctggctcac tgta
<210> 156
14
14
14
14
14
14
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<210> 157
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<210> 159
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<211> 14
<212> ADN
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<220>
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<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
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14
14
14
14
14
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<211> 14
<212> ADN
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<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<211> 14
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<220>
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<212> ADN
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<220>
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<220>
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<220>
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14
14
14
14
14
14
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<210> 168
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
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<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<211> 14
<212> ADN
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<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
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14
14
14
14
14
14
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<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<210> 174
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
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<211> 16
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
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<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
14
14
14
14
16
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<210> 179
<211> 16
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<210> 181
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<211> 16
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<211> 16
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14
16
14
14
16
14
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<210> 186
<211> 16
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 187 tgttctttga agcg
<210> 188
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 188 agttactttg gtgt
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<211> 16
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
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16
14
16
14
14
16
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<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 190 ggtacatgga agtc
<210> 191
<211> 4
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<211> 4
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 192 actg
<210> 193
<211> 4
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 193 actg
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<211> 4
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 194 actg
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<211> 4
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
14
4
4
4
4 <223> Oligonucleótido Sintético
<400> 195 actg
<210> 196
<211> 4
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 196 actg
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<211> 4
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 197 actg
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<211> 4
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 198 actg
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<211> 4
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 199 actg
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<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<211> 16
4
4
4
4
4 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 201 ccctgaagaa gtccat
<210> 202
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 202 cctgaagaag tcca
<210> 203
<211> 16
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 203 gcccagttcc atgacc
<210> 204
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 204 cccagttcca tgac
<210> 205
<211> 16
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<210> 206
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 206
16
14
16
14
16
tgaggaagcc agat
<210> 207
<211> 16
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 207 tggatgcagt aatctc
<210> 208
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 208 ggatgcagta atct
<210> 209
<211> 16
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 209 tataaagtcc agcatt
<210> 210
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 210 ataaagtcca gcat
<210> 211
<211> 16
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 211 aagttcctgc ttgaag
<210> 212
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
14
16
14
16
14
16
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 212 agttcctgct tgaa
<210> 213
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 213 aatggtgaag tact
<210> 214
<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 214 tgtcagcagg at
<210> 215
<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 215 cagcaggaaa ta
<210> 216
<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 216 ccagcaggaa at
<210> 217
<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 217 accagcagga aa
<210> 218
14
14
12
12
12
12
<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 218 gaccagcagg aa
<210> 219
<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 219 tgaccagcag ga
<210> 220
<211> 4
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 220 actg
<210> 221
<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 221 atgaccagca gg
<210> 222
<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 222 aatgaccagc ag
<210> 223
<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
12
12
4
12
12
<400> 223 caatgaccag ca
<210> 224
<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 224 ccaatgacca gc
<210> 225
<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 225 accacaagcc aa
<210> 226
<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 226 tagccgccca ca
<210> 227
<211> 4
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 227 actg
<210> 228
<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 228 ccggccacca ca
<210> 229
<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
12
12
12
12
4
12
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 229 accggccacc ac
<210> 230
<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 230 gatgttgctg gc
<210> 231
<211> 4
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 231 actg
<210> 232
<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 232 cgatgttgct gg
<210> 233
<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 233 ccgatgttgc tg
<210> 234
<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 234 gccgatgttg ct
12
12
4
12
12
12
<210> 235
<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 235 tgccgatgtt gc
<210> 236
<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 236 ctgccgatgt tg
<210> 237
<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 237 caggcccaca aa
<210> 238
<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 238 ccaggcccac aa
<210> 239
<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 239 gccaggccca ca
<210> 240
<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
12
12
12
12
12
<400> 240 ccaagccact tg
<210> 241
<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 241 agagcgcatt cc
<210> 242
<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 242 acaggtagag gc
<210> 243
<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 243 agatcttggt ga
<210> 244
<211> 4
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 244 actg
<210> 245
<211> 13
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 245 tgttccagcc cag
<210> 246
<211> 12
<212> ADN
12
12
12
12
4
13
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 246 tgttccagcc ca
<210> 247
<211> 4
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 247 actg
<210> 248
<211> 4

<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 248 actg
<210> 249
<211> 4
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 249 actg
<210> 250
<211> 4
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 250 actg
<210> 251
<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 251 atgttccagc cc
12
4
4
4
4 12
<210> 252
<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 252 tggtgatgcc ca
<210> 253
<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 253 atggtgatgc cc
<210> 254
<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 254 catggtgatg cc
<210> 255
<211> 4
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 255 actg
<210> 256
<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 256 tcatggtgat gc
<210> 257
<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
12
12
12
4
12
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 257 atcatggtga tg
<210> 258
<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<210> 259
<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<210> 260
<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<210> 261
<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<210> 262
<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<210> 263
<211> 12
12
12
12
12
12
12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<210> 264
<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<210> 265
<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 268
12
12
12
12
12
catgaccatg ag
<210> 269
<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<210> 270
<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 270 ggcatgacca tg
<210> 271
<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<210> 272
<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 272 ctggcatgac ca
<210> 273
<211> 4
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 273 actg
<210> 274
<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
12
12
12
12
12
4
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 274 cctggcatga cc
<210> 275
<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 275 gcagcccacc tc
<210> 276
<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 276 agcagcccac ct
<210> 277
<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 277 gagcagccca cc
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<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<210> 279
<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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12
12
12
12
12
12
<211> 13
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 280 ggcatgagct tca
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<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 281 ggcatgagct tc
<210> 282
<211> 4
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 282 actg
<210> 283
<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 283 gggcatgagc tt
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<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 284 cagcatgagt cc
<210> 285
<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
13
12
4
12
12
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<210> 286
<211> 4
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
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<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
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<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
12
4
12
12
12
12
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<211> 13
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<210> 293
<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<211> 4
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 295 gccggagact ga
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<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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12
13
12
4
12
12
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<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 297 cattgaggtt ga
<210> 298
<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 298 gcattgaggt tg
<210> 299
<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 299 ggcattgagg tt
<210> 300
<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 300 gggcattgag gt
<210> 301
<211> 4
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 301 actg
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<211> 4
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
12
12
12
12
4 <400> 302 actg
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<211> 4
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 303 actg
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<211> 4
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<211> 4
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<211> 4
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<211> 4
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
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4
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<213> Secuencia Artificial
<220>
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<211> 4
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<211> 4
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
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<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
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<212> ADN
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<220>
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<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
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4
4
4
4
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<211> 4
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<211> 4
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
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<211> 4
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<211> 4
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
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<211> 4
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<211> 4
<212> ADN
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<220>
4
4
4
4
4
<223> Oligonucleótido Sintético
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<210> 320
<211> 4
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<210> 321
<211> 4
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<211> 4
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
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<211> 4
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
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<212> ADN
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<220>
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4
4
4
4
4
4
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
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<211> 4
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
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<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
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<211> 4
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
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<212> ADN
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<220>
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<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
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4
4
4
14
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<213> Secuencia Artificial
<220>
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<210> 332
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 334 gatacacctc cacc
<210> 335
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 335 agatacacct ccac
<210> 336
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
14
14
14
14
14
14
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 336 gagatacacc tcca
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<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<210> 338
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 338 ctgtcacact tgct
<210> 339
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 339 cggccgctga ccac
<210> 340
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
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<400> 340 ccggccgctg acca
<210> 341
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
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14
14
14
14
14
14
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<210> 343
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<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<210> 344
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<211> 14
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<220>
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<211> 14
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<220>
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<211> 14
<212> ADN
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<220>
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14
14
14
14
14
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<210> 348
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<210> 350
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 350 cctatgaggg tgcc
<210> 351
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 351 cgaataaact ccag
<210> 352
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 352 ccgaataaac tcca
<210> 353
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
14
14
14
14
14
14
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 353 tccgaataaa ctcc
<210> 354
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 354 ttccgaataa actc
<210> 355
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 355 gccaggggca gcag
<210> 356
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 356 gagtagaggc aggc
<210> 357
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 357 ccccaaagtc ccca
<210> 358
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 358 tccccaaagt cccc
14
14
14
14
14
14
<210> 359
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 359 gtccccaaag tccc
<210> 360
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 360 acgtgggcag cagc
<210> 361
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 361 cacgtgggca gcag
<210> 362
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 362 ccacgtgggc agca
<210> 363
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 363 gccacgtggg cagc
<210> 364
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
14
14
14
14
14

<400> 364 cagggaacca ggcc

14

<210> 365 <211> 14 <212> ADN <213> Secuencia Artificial

<220> <223> Oligonucleótido Sintético

<400> 365 tcagggaacc aggc

14

<210> 366 <211> 14 <212> ADN <213> Secuencia Artificial

<220> <223> Oligonucleótido Sintético

<400> 366 ctcagggaac cagg

14

<210> 367 <211> 14 <212> ADN <213> Secuencia Artificial

<220> <223> Oligonucleótido Sintético

<400> 367 cctcagggaa ccag

14

<210> 368 <211> 14 <212> ADN <213> Secuencia Artificial

<220> <223> Oligonucleótido Sintético

<400> 368 tcctcaggga acca

14

<210> 369 <211> 14 <212> ADN <213> Secuencia Artificial

<220> <223> Oligonucleótido Sintético

<400> 369 gtcctcaggg aacc

14

<210> 370 <211> 14 <212> ADN

<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 370 ggtcctcagg gaac
<210> 371
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 371 tggtcctcag ggaa
<210> 372
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 372 ctggtcctca ggga
<210> 373
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 373 gctggtcctc aggg
<210> 374
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 374 gtgctggggg gcag
<210> 375
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 375 ggtgctgggg ggca
14
14
14
14
14
14

<210> 376 <211> 14 <212> ADN <213> Secuencia Artificial

<220> <223> Oligonucleótido Sintético

<400> 376 gggtgctggg gggc

14

<210> 377 <211> 14 <212> ADN <213> Secuencia Artificial

<220> <223> Oligonucleótido Sintético

<400> 377 tgggtgctgg gggg

14

<210> 378 <211> 14 <212> ADN <213> Secuencia Artificial

<220> <223> Oligonucleótido Sintético

<400> 378 gagcagctca gcag

14

<210> 379 <211> 14 <212> ADN <213> Secuencia Artificial

<220> <223> Oligonucleótido Sintético

<400> 379 ggagcagctc agca

14

<210> 380 <211> 14 <212> ADN <213> Secuencia Artificial

<220> <223> Oligonucleótido Sintético

<400> 380 tggagcagct cagc

14

<210> 381 <211> 14 <212> ADN <213> Secuencia Artificial

<220>

<223> Oligonucleótido Sintético

<400> 381 ctggagcagc tcag

14

<210> 382 <211> 14 <212> ADN <213> Secuencia Artificial

<220> <223> Oligonucleótido Sintético

<400> 382 ccctcacccc caaa

14

<210> 383 <211> 14 <212> ADN <213> Secuencia Artificial

<220> <223> Oligonucleótido Sintético

<400> 383 accctcaccc ccaa

14

<210> 384 <211> 14 <212> ADN <213> Secuencia Artificial

<220> <223> Oligonucleótido Sintético

<400> 384 caccctcacc ccca

14

<210> 385 <211> 14 <212> ADN <213> Secuencia Artificial

<220> <223> Oligonucleótido Sintético

<400> 385 acaccctcac cccc

14

<210> 386 <211> 14 <212> ADN <213> Secuencia Artificial

<220> <223> Oligonucleótido Sintético

<400> 386 gacaccctca cccc

14

<210> 387 <211> 14

<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 387 agacaccctc accc
<210> 388
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<210> 389
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético

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<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
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<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 392
14
14
14
14
14

gcatggcagc agga

14

<210> 393 <211> 14 <212> ADN <213> Secuencia Artificial

<220> <223> Oligonucleótido Sintético

<400> 393 ggcagcagat ggca

14

<210> 394 <211> 14 <212> ADN <213> Secuencia Artificial

<220> <223> Oligonucleótido Sintético

<400> 394 cggcagcaga tggc

14

<210> 395 <211> 14 <212> ADN <213> Secuencia Artificial

<220> <223> Oligonucleótido Sintético

<400> 395 ccggcagcag atgg

14

<210> 396 <211> 14 <212> ADN <213> Secuencia Artificial

<220> <223> Oligonucleótido Sintético

<400> 396 tccggcagca gatg

14

<210> 397 <211> 14 <212> ADN <213> Secuencia Artificial

<220> <223> Oligonucleótido Sintético

<400> 397 ctccggcagc agat

14

<210> 398 <211> 14 <212> ADN <213> Secuencia Artificial

<220> <223> Oligonucleótido Sintético

<400> 398 gctccggcag caga

14

<210> 399 <211> 14 <212> ADN <213> Secuencia Artificial

<220> <223> Oligonucleótido Sintético

<400> 399 ggctccggca gcag

14

<210> 400 <211> 14 <212> ADN <213> Secuencia Artificial

<220> <223> Oligonucleótido Sintético

<400> 400 cggctccggc agca

14

<210> 401 <211> 14 <212> ADN <213> Secuencia Artificial

<220> <223> Oligonucleótido Sintético

<400> 401 ccggctccgg cagc

14

<210> 402 <211> 14 <212> ADN <213> Secuencia Artificial

<220> <223> Oligonucleótido Sintético

<400> 402 gccggctccg gcag

14

<210> 403 <211> 14 <212> ADN <213> Secuencia Artificial

<220> <223> Oligonucleótido Sintético

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14

<210> 404

<211> 4
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<211> 4
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<211> 16
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<210> 407
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 407 tcgcccttca gcac
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<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<210> 409
<211> 16
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético 4
4
16
14
12
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<210> 410
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 410 ctctggaccc aaac
<210> 411
<211> 16
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 411 ccatttcagg agacct
<210> 412
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 412 catttcagga gacc
<210> 413
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 413 tttgggaggt ggtc
<210> 414
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 414 cacaccaggc agag
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<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
16
14
16
14
14 14
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<210> 416
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 416 cactaccttc cact
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<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 417 aacacacact acct
<210> 418
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 418 ctcttcaaaa caca
<210> 419
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<210> 420
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 420 tttttcttcg aatt
14
14
14
14
14
14
<210> 421
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 421 cattttcgat agcg
<210> 422
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 424 tcttttaaag aaga
<210> 425
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 425 aaggatattt taaa
<210> 426
<211> 4
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
14
14
14
14
14
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<210> 427
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<210> 428
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 428 ttccacagat ctgt
<210> 429
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<210> 430
<211> 4
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
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<211> 4
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<223> Oligonucleótido Sintético
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<211> 4
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4
14
14
14
4
4
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<210> 434
<211> 4
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<210> 435
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<210> 436
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<210> 437
<211> 4
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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4
14
4
14
14
4
<210> 438
<211> 4
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 438 actg
<210> 439
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 439 ttatcaatga tgca
<210> 440
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 440 gcatgctgga cagt
<210> 441
<211> 4
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 441 actg
<210> 442
<211> 4
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 442 actg
<210> 443
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220> 4
14
14
4
4 <223> Oligonucleótido Sintético
<400> 443 ttgcacctga acta
<210> 444
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 444 cagaatatat ttct
<210> 445
<211> 4
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 445 actg
<210> 446
<211> 4
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 446 actg
<210> 447
<211> 4
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 447 actg
<210> 448
<211> 4
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 448 actg
<210> 449
<211> 4
14
14
4
4
4
4
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 449 actg
<210> 450
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 450 ataagagatt aaaa
<210> 451
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 451 tcccccttct catt
<210> 452
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 452 gggcattgtt aaaa
<210> 453
<211> 4
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 453 actg
<210> 454
<211> 4
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 454 4
14
14
14
4 actg
<210> 455
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 455 agaactcaca tctg
<210> 456
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 456 gagctggacg gagg
<210> 457
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 457 aagcttcatc ggag
<210> 458
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 458 ataatggcat cccg
<210> 459
<211> 4
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
4
4 14
14
14
14
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 460 tgctgtccta taag
<210> 461
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 461 cacaaaggta attg
<210> 462
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<211> 4
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<211> 4
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<211> 4
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<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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14
14
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14
14
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<211> 14
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<220>
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<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
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<220>
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<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 487 gagcttccac ttct
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<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
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<223> Oligonucleótido Sintético 4
4
14
16
14
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<213> Secuencia Artificial
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<223> Oligonucleótido Sintético
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<212> ADN
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<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<212> ADN
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<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
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14
14
14
14
14
<213> Secuencia Artificial
<220>
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<211> 14
<212> ADN
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<220>
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<211> 14
<212> ADN
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<220>
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<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
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<212> ADN
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<212> ADN
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14
14
14
14
14
14
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<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
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<212> ADN
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<220>
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<220>
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<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
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<211> 14
<212> ADN
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<220>
14
14
14
14
14
<223> Oligonucleótido Sintético
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<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<211> 14
<212> ADN
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<220>
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<212> ADN
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<220>
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<212> ADN
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<220>
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14
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14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
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<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
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<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
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<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
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14
14
14
14
14
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<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 519 actg
<210> 520
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 520 agctgctgta catc
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<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<211> 14
<212> ADN
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14
14
14
4
14
14
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 524 tggaagctgc tgta
<210> 525
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 526 cctggaagct gctg
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<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 527 acctggaagc tgct
<210> 528
14
14
14
14
14

14
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 528 cacctggaag ctgc
<210> 529
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 529 tcacctggaa gctg
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<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 530 atcacctgga agct
<210> 531
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 532 acatcacctg gaag
<210> 533
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
14
14
14
14
14
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<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 536 gtgtacatca cctg
<210> 537
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 537 tagcgggtcc tgag
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<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<210> 539
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
14
14
14
14
14
14
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 539 tgtagcgggt cctg
<210> 540
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 540 ctgtagcggg tcct
<210> 541
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 541 gctgtagcgg gtcc
<210> 542
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 542 ggctgtagcg ggtc
<210> 543
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 543 tggctgtagc gggt
<210> 544
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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14
14
14
14
14
14
<210> 545
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 545 tctggctgta gcgg
<210> 546
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 546 ttctggctgt agcg
<210> 547
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 547 tgaacaccgc ggcc
<210> 548
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 548 atgaacaccg cggc
<210> 549
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 549 catgaacacc gcgg
<210> 550
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
14
14
14
14
14
<400> 550 gcatgaacac cgcg
<210> 551
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 551 tgcatgaaca ccgc
<210> 552
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 552 ttgcatgaac accg
<210> 553
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 553 attgcatgaa cacc
<210> 554
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 554 tattgcatga acac
<210> 555
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 555 atattgcatg aaca
<210> 556
<211> 14
<212> ADN
14
14
14
14
14
14
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 556 catattgcat gaac
<210> 557
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 557 aggttgtgca ggta
<210> 558
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 558 caggttgtgc aggt
<210> 559
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 559 gcaggttgtg cagg
<210> 560
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 560 agcaggttgt gcag
<210> 561
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 561 cagcaggttg tgca
14
14
14
14
14
14
<210> 562
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 562 ccagcaggtt gtgc
<210> 563
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 563 cccagcaggt tgtg
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<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 564 gcccagcagg ttgt
<210> 565
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 565 ggcccagcag gttg
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<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 566 aggcccagca ggtt
<210> 567
<211> 16
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
14
14
14
14
14
<223> Oligonucleótido Sintético
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<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<210> 569
<211> 16
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<210> 570
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<210> 571
<211> 16
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<210> 572
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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16
14
16
14
16
14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 573 aaggcaaaga ccac
<210> 574
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 574 ggagcgcagg gtgc
<210> 575
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 575 tgcacctcct tgtt
<210> 576
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 576 cagcagaccc tgga
<210> 577
<211> 16
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<210> 578
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 578
14
14
14
14
16
atctggcaga ggtt
<210> 579
<211> 16
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 579 caggccagca ggagta
<210> 580
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 580 ggccagcagg agta
<210> 581
<211> 16
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 581 ctcaaacaaa aagtcc
<210> 582
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 582 caaacaaaaa gtcc
<210> 583
<211> 16
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<210> 584
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
14 16
14
16
14
16
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 584 ggtgacattg gtca
<210> 585
<211> 4
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 585 actg
<210> 586
<211> 4
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 586 actg
<210> 587
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 587 ttggcagtgg tgtt
<210> 588
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 588 atgttggcag tggt
<210> 589
<211> 16
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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14
4
4
14
14
16
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 590 gaaatgttgg cagt
<210> 591
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 591 caggaaatgt tggc
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<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 592 gggcaggaaa tgtt
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<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
14
14
14
14
14
<400> 595 ctttgtggca ccaa
<210> 596
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 596 gcactttgtg gcac
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<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 597 tgcactttgt ggca
<210> 598
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 598 gctgcacttt gtgg
<210> 599
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 599 ggtgctgcac tttg
<210> 600
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
14
14
14
14
14
14
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 601 tgaacactag gcgg
<210> 602
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 602 tcttgaacac tagg
<210> 603
<211> 16
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 603 cacctcttga acacta
<210> 604
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 604 cctcttgaac acta
<210> 605
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<210> 606
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 606 cacacctctt gaac
14
14
16
14
14
14
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<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 607 cctcgaaccc actg
<210> 608
<211> 16
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<211> 16
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<211> 16
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
14
16
14
16
14
<400> 612 cacggtgtac atcacc
<210> 613
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 613 cggtgtacat cacc
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<211> 16
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<211> 16
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 616 gtcatcgcca atcttc
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<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 617 catcgccaat cttc
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<211> 16
<212> ADN
16
14
16
14
16
14
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<210> 619
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 619 acactgaggt catc
<210> 620
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 620 cgccccgtca ctga
<210> 621
<211> 16
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 621 ccagcaacca gcaata
<210> 622
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 622 agcaaccagc aata
<210> 623
<211> 16
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 623 caggctgtac aggtac
16
14
14
16
14
16
<210> 624
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 624 ggctgtacag gtac
<210> 625
<211> 16
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 625 gaagctcctc tcagag
<210> 626
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 626 agctcctctc agag
<210> 627
<211> 16
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 627 cccagccaat gcccag
<210> 628
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 628 cagccaatgc ccag
<210> 629
<211> 16
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
14
16
14
16
14
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 629 tcaaacagac acttga
<210> 630
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 630 aaacagacac ttga
<210> 631
<211> 16
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 631 agcactgaac attctc
<210> 632
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 632 cactgaacat tctc
<210> 633
<211> 16
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 633 ggatccacca gaatcc
<210> 634
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 634 atccaccaga atcc
<210> 635
<211> 14
16
14
16
14
16
14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 635 tgatcagtaa ggcc
<210> 636
<211> 16
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 636 ggacaaagat gaaaaa
<210> 637
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 637 acaaagatga aaaa
<210> 638
<211> 16
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 638 ggcacgcagc ttggcc
<210> 639
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 639 cacgcagctt ggcc
<210> 640
<211> 16
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 640
14
16
14
16
14

tggaccccca gcagag

16

<210> 641 <211> 14 <212> ADN <213> Secuencia Artificial

<220> <223> Oligonucleótido Sintético

<400> 641 gacccccagc agag

14

<210> 642 <211> 14 <212> ADN <213> Secuencia Artificial

<220> <223> Oligonucleótido Sintético

<400> 642 caaaggcaaa gacc

14

<210> 643 <211> 14 <212> ADN <213> Secuencia Artificial

<220> <223> Oligonucleótido Sintético

<400> 643 tcacaaaggc aaag

14

<210> 644 <211> 14 <212> ADN <213> Secuencia Artificial

<220> <223> Oligonucleótido Sintético

<400> 644 cagtcacaaa ggca

14

<210> 645 <211> 14 <212> ADN <213> Secuencia Artificial

<220> <223> Oligonucleótido Sintético

<400> 645 cgtcagtcac aaag

14

<210> 646 <211> 14 <212> ADN <213> Secuencia Artificial

<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 646 gctcgtcagt caca
<210> 647
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 647 catgctcgtc agtc
<210> 648
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 648 gggcatgctc gtca
<210> 649
<211> 4
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 649 actg
<210> 650
<211> 4
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 650 actg
<210> 651
<211> 4
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 651 actg
<210> 652
14
14
14
4
4
4
<211> 4
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 652 actg
<210> 653
<211> 4
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 653 actg
<210> 654
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 654 cttgggcatg ctcg
<210> 655
<211> 4
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 655 actg
<210> 656
<211> 4
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 656 actg
<210> 657
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético 4
4
14
4
4 <400> 657 tgccttgggc atgc
<210> 658
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 658 gggtgccttg ggca
<210> 659
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético

<400> 659 gcagggtgcc ttgg
<210> 660
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 660 agcgcagggt gcct
<210> 661
<211> 16
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 661 gtggagcgca gggtgc
<210> 662
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 662 tggagcgcag ggtg
<210> 663
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
14
14
14
14
16
14
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 663 tggtggagcg cagg
<210> 664
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 664 gcttggtgga gcgc
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<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<211> 16
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 668 aaaagagctt ggtg
14
14
14
16
14
14

<210> 669 <211> 14 <212> ADN <213> Secuencia Artificial

<220> <223> Oligonucleótido Sintético

<400> 669 caaaaaagag cttg

14

<210> 670 <211> 16 <212> ADN <213> Secuencia Artificial

<220> <223> Oligonucleótido Sintético

<400> 670 aaggagctga ggaaca

16

<210> 671 <211> 14 <212> ADN <213> Secuencia Artificial

<220> <223> Oligonucleótido Sintético

<400> 671 ggagctgagg aaca

14

<210> 672 <211> 16 <212> ADN <213> Secuencia Artificial

<220> <223> Oligonucleótido Sintético

<400> 672 gcagaccctg gaagga

16

<210> 673 <211> 14 <212> ADN <213> Secuencia Artificial

<220> <223> Oligonucleótido Sintético

<400> 673 agaccctgga agga

14

<210> 674 <211> 16 <212> ADN <213> Secuencia Artificial

<220> <223> Oligonucleótido Sintético

<400> 674 accagcagac cctgga
<210> 675
<211> 4
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<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<211> 16
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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16
4
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14
16
14
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<210> 681
<211> 14
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<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<210> 682
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<211> 12
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<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 685 gcaggacccc ggagta
16
14
14
12
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16
<210> 686
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 686 aggaccccgg agta
<210> 687
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 687 caggaccccg gagt
<210> 688
<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<211> 12
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<220>
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<220>
14
14
12
12
16
<223> Oligonucleótido Sintético
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<220>
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<220>
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<212> ADN
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<220>
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<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<220>
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<211> 16
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<211> 14
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<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 702
14
14
12
16
14
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<213> Secuencia Artificial
<220>
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<220>
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<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<211> 16
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<220>
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16
14
16
14
16
14
<220>
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<220>
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<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
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<220>
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<220>
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14
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14
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<220>
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<213> Secuencia Artificial
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<213> Secuencia Artificial
<220>
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14
14
16
14
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<213> Secuencia Artificial
<220>
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<220>
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<220>
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14
16
14
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<220>
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<220>
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<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 728 ccaaagatat agtt
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<220>
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16
16
14
14
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<213> Secuencia Artificial
<220>
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<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
14
16
14
12
12
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<210> 737
<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<211> 16
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 738 gccaggcatg gagctc
<210> 739
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 739 ccaggcatgg agct
<210> 740
<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 740 ccaggcatgg ag
<210> 741
<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 741 cagggtgact gc
<210> 742
<211> 16
<212> ADN
12
12
16
14
12
12
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<210> 743
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 743 ttccgcaggg tgac
<210> 744
<211> 16
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 744 gcggttccgc agggtg
<210> 745
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<210> 746
<211> 16
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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16
14
16
14
16
14

<210> 748 <211> 16 <212> ADN <213> Secuencia Artificial

<220> <223> Oligonucleótido Sintético

<400> 748 ccatcggccc caggag

16

<210> 749 <211> 14 <212> ADN <213> Secuencia Artificial

<220> <223> Oligonucleótido Sintético

<400> 749 catcggcccc agga

14

<210> 750 <211> 16 <212> ADN <213> Secuencia Artificial

<220> <223> Oligonucleótido Sintético

<400> 750 gacccatcgg ccccag

16

<210> 751 <211> 14 <212> ADN <213> Secuencia Artificial

<220> <223> Oligonucleótido Sintético

<400> 751 acccatcggc ccca

14

<210> 752 <211> 16 <212> ADN <213> Secuencia Artificial

<220> <223> Oligonucleótido Sintético

<400> 752 ttctggaccc atcggc

16

<210> 753 <211> 12 <212> ADN <213> Secuencia Artificial

<220>

<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 753 ggacccatcg gc
<210> 754
<211> 14
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<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 754 tctggaccca tcgg
<210> 755
<211> 16
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<210> 756
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 756 accagccccc aggt
<210> 757
<211> 16
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<210> 758
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 758 agggcaccag cccc
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12
14
16
14
16
14
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<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<223> Oligonucleótido Sintético
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16
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12
12
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14
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<213> Secuencia Artificial
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<223> Oligonucleótido Sintético
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<212> ADN
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<223> Oligonucleótido Sintético
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<213> Secuencia Artificial
16
16
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14
14
16
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 788 tttttccacc ttggat
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<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
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14
16
16
14
16
14

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<220> <223> Oligonucleótido Sintético

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16

<210> 794 <211> 14 <212> ADN <213> Secuencia Artificial

<220> <223> Oligonucleótido Sintético

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14

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<220> <223> Oligonucleótido Sintético

<400> 795 acatgaggat gacact

16

<210> 796 <211> 14 <212> ADN <213> Secuencia Artificial

<220> <223> Oligonucleótido Sintético

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14

<210> 797 <211> 16 <212> ADN <213> Secuencia Artificial

<220> <223> Oligonucleótido Sintético

<400> 797 gcagaaggtg tacatg

16

<210> 798 <211> 14 <212> ADN <213> Secuencia Artificial

<220> <223> Oligonucleótido Sintético

<400> 798 cagaaggtgt acat
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<220>
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<220>
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<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
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<220>
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<220>
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<220>
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<220>
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16
14
16
14
16
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<211> 16
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<211> 16
14
14
16
14
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14
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<220>
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<220>
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<220>
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<213> Secuencia Artificial
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<213> Secuencia Artificial
<220>
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14
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<213> Secuencia Artificial
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<213> Secuencia Artificial
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<212> ADN
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12
12
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12
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<212> ADN
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12
12
12
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<220>
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12
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<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 857 ctgcactgac ga
<210> 858
<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
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<223> Oligonucleótido Sintético
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<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<212> ADN
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<220>
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12
12
12
12
12
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<223> Oligonucleótido Sintético
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14
14
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12
12
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<220>
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16
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14
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<213> Secuencia Artificial
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<211> 14
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<220>
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<211> 12
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14
14
14
12
12
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<220>
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<211> 14
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14
14
14
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<220>
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<220>
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<211> 14
<212> ADN
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<220>
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<211> 14
<212> ADN
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<220>
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<220>
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12
12
14
14
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<220>
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12
14
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14
14
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<212> ADN
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<220>
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<210> 942
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<212> ADN
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14
14
14
14
12
cgacacggga ac
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<220>
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<220>
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<210> 954
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<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<210> 955
<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 955 ttccctctac ac
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<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
12
12
14
14
14
12
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<210> 957
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<212> ADN
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<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<213> Secuencia Artificial
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12
14
12
14
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
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<212> ADN
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<220>
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<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<220>
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12
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<220>
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<220>
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<220>
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14
14
12
14
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<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
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<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<213> Secuencia Artificial
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<223> Oligonucleótido Sintético
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<213> Secuencia Artificial
<220>
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<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
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12
16
14
16
14
16
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
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<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
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<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 1038 ttgcaatgtc tggc
<210> 1039
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
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<223> Oligonucleótido Sintético
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14
12
16
14
14
12
<210> 1041
<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
12
12
12
12 14
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<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<211> 14
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<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<212> ADN
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<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<211> 14
<212> ADN
14
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14
14
12
14
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 1052 gtgcacacag ctga
<210> 1053
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial

<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 1053 cagtgtgcac acag
<210> 1054
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 1054 ctcagtgtgc acac
<210> 1055
<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<223> Oligonucleótido Sintético
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<223> Oligonucleótido Sintético
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<220>
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<400> 1136
14
14
14
14
14
ggaatgtctg agtt
<210> 1137
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<213> Secuencia Artificial
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<223> Oligonucleótido Sintético
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<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
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<223> Oligonucleótido Sintético
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<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
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<223> Oligonucleótido Sintético
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<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
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<223> Oligonucleótido Sintético
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<213> Secuencia Artificial
14
14
12
12
12
12
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<223> Oligonucleótido Sintético
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<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<210> 1146
<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
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<223> Oligonucleótido Sintético
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12
12
12
14
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12
<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 1149 tctggatcag ag
<210> 1150
<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 1150 tgctgcacat cc
<210> 1151
<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 1151 tctgactggg aa
<210> 1152
<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<212> ADN
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<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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12
12
12
12
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<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<223> Oligonucleótido Sintético
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12
12
12
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15
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12
12
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<212> ADN
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<212> ADN
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<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
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12
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<220>
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<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<212> ADN
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<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<212> ADN
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<223> Oligonucleótido Sintético
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<212> ADN
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<220>
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<212> ADN
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<220>
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12
12
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<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 1246 ataatggctg ga
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<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 1248 gcaccaatat gc
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<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
12
12
12
14
12
<223> Oligonucleótido Sintético
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<210> 1444
<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 1444 gaagttgaac tg
<210> 1445
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 1445 acagaagttg aact
<210> 1446
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 1446
14
14
12
12
14
tcattgtcac taac
<210> 1447
<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<210> 1449
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<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
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<210> 1450
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<212> ADN
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<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<212> ADN
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12
12
14
14
12
<220>
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<220>
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<220>
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14
14
14
14
14
14
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<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<211> 14
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<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<211> 14
<212> ADN
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<220>
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<211> 14
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<220>
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<220>
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12
14
14
14
14
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<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<211> 14
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<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<210> 1469
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<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
14
12
14
12
14
12
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 1470 agctacacaa cc
<210> 1471
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 1471 cacagctaca caac
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<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<210> 1474
<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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14
12
14
12
14
12
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<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 1479 tttataaaac tgga
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<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
14
12
12
12
14
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<210> 1481
<211> 14
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<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 1483 agccaactgc aa
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<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 1484 cttagccaac tgca
<210> 1485
<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<211> 14
<212> ADN
12
14
12
12
14
12
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 1486 taaatcattg tcaa
<210> 1487
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 1487 gcactggcct tgat
<210> 1488
<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 1488 cactggcctt ga
<210> 1489
<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 1489 ttagcactgg cc
<210> 1490
<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 1490 tgtgtaaggt ca
<210> 1491
<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 1491 gttaatgaca tt
14
14
12
12
12
12
<210> 1492
<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 1492 gacaatttct ac
<210> 1493
<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 1493 aacactgcac at
<210> 1494
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 1495 tataggtcaa gtct
<210> 1496
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 1496 tttggataaa tata
<210> 1497
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
12
12
14
14
14
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 1497 tgggacttca cacc
<210> 1498
<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 1498 accacagcta gt
<210> 1499
<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 1499 gggacttcac ac
<210> 1500
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 1500 ccaaaaacct tact
<210> 1501
<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 1501 gtggcaacca ca
<210> 1502
<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 1502 aaggcttaaa gt
<210> 1503
<211> 12
14
12
12
14
12
12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 1503 aggacttggg at
<210> 1504
<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 1504 gggaatcaga gc
<210> 1505
<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 1505 atttgatgct gc
<210> 1506
<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 1506 ttccaatgac ta
<210> 1507
<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 1507 atcaacagct gc
<210> 1508
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 1508
12
12
12
12
12
gattgcaagt tccg
<210> 1509
<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 1509 tgcttggaag ga
<210> 1510
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 1510 ctgctgcaca tcca
<210> 1511
<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 1511 cacattaaca gt
<210> 1512
<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 1512 agttgaaatt tc
<210> 1513
<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 1513 accctcattc ag
<210> 1514
<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
14
12
14
12
12
12
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 1514 agaatgagac tt
<210> 1515
<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 1515 gtaaatccta ag
<210> 1516
<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 1516 taaatatagg tc
<210> 1517
<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 1517 aatgccttat ta
<210> 1518
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 1518 caccttaaaa tttg
<210> 1519
<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 1519 gtgtacagat tt
<210> 1520
12
12
12
12
14
12
<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 1520 ctttcagtca ta
<210> 1521
<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 1521 gggcatatca aa
<210> 1522
<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 1522 tgaggcatta tc
<210> 1523
<211> 4
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 1523 actg
<210> 1524
<211> 19
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Cebador
<400> 1524 cgtgggctcc agcattcta
<210> 1525
<211> 21
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Cebador
12
12
12
4
19

<400> 1525 agtcatttct gcctttgcgt c

21

<210> 1526 <211> 22 <212> ADN <213> Secuencia Artificial

<220> <223> Sonda

<400> 1526 ccaatggtcg ggcactgctc aa

22

<210> 1527 <211> 30 <212> ADN <213> Secuencia Artificial

<220> <223> Cebador

<400> 1527 gaaaatagac ttcctgaata actatgcatt

30

<210> 1528 <211> 18 <212> ADN <213> Secuencia Artificial

<220> <223> Cebador

<400> 1528 actcgcttgc cagcttgc

18

<210> 1529 <211> 23 <212> ADN <213> Secuencia Artificial

<220> <223> Sonda

<400> 1529 tttctgagtc cccgtgccca aca

23

<210> 1530 <211> 20 <212> ADN <213> Secuencia Artificial

<220> <223> Cebador

<400> 1530 tgagccttgc caccttctct

20

<210> 1531 <211> 15 <212> ADN <213> Secuencia Artificial

<220> <223> Cebador

<400> 1531 gcgcacccca gccaa

15

<210> 1532 <211> 29 <212> ADN <213> Secuencia Artificial

<220> <223> Sonda

<400> 1532 agaggagctt cttttccctc tacctgggc

29

<210> 1533 <211> 20 <212> ADN <213> Secuencia Artificial

<220> <223> Cebador

<400> 1533 atttcctgcc cctggtacct

20

<210> 1534 <211> 17 <212> ADN <213> Secuencia Artificial

<220> <223> Cebador

<400> 1534 cgggcccaca cctcttg

17

<210> 1535 <211> 26 <212> ADN <213> Secuencia Artificial

<220> <223> Sonda

<400> 1535 ccacaaagtg cagcaccgcc tagtgt

26

<210> 1536 <211> 19 <212> ADN <213> Secuencia Artificial

<220> <223> Cebador

<400> 1536 gccacaggct cccagacat

19

<210> 1537 <211> 25 <212> ADN <213> Secuencia Artificial

<220> <223> Cebador

<400> 1537 tccatcctct tgatatctcc ttttg

25

<210> 1538 <211> 31 <212> ADN <213> Secuencia Artificial

<220> <223> Sonda

<400> 1538 acagccatca tcaaagagat cgttagcaga a

31

<210> 1539 <211> 24 <212> ADN <213> Secuencia Artificial

<220> <223> Cebador

<400> 1539 atgacaatca tgttgcagca attc

24

<210> 1540 <211> 25 <212> ADN <213> Secuencia Artificial

<220> <223> Cebador

<400> 1540 cgatgcaata aatatgcaca aatca

25

<210> 1541 <211> 28 <212> ADN <213> Secuencia Artificial

<220> <223> Sonda

<400> 1541 ctgtaaagct ggaaagggac ggactggt

28

<210> 1542 <211> 14 <212> ADN <213> Secuencia Artificial

<220> <223> Oligonucleótido Sintético

<400> 1542 gtgtgcacac agct
<210> 1543
<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 1543 cagcctgggc ac
<210> 1544
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 1544 tgctcgaact cctt
<210> 1545
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 1545 gaagtcactg gctt
<210> 1546
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 1546 gggaagtcac tggc
<210> 1547
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 1547 gttaggcaaa gggc
<210> 1548
<211> 14
<212> ADN
14
12
14
14
14
14
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 1548 gggctgagtg accc
<210> 1549
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 1549 atgctagtgc acta
<210> 1550
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 1550 agctcgctac ctct
<210> 1551
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 1551 gaggtatccc atct
<210> 1552
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 1552 ggcaacttca acct
<210> 1553
<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 1553 gaagtagcca ccaactgtgc
14
14
14
14
14 20
<210> 1554
<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 1554 tagccaccaa ct
<210> 1555
<211> 4
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 1555 actg
<210> 1556
<211> 4
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 1556 actg
<210> 1557
<211> 10
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 1557 agccaccaac
<210> 1558
<211> 8
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 1558 gccaccaa
<210> 1559
<211> 13
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
12
4
4
10
8
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 1559 tagccaccaa ctg
<210> 1560
<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 1560 taccgaacac ct
<210> 1561
<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 1561 gtccctgaag atgtcaatgc
<210> 1562
<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 1562 tgcactttgt ggtaccaagg
<210> 1563
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 1563 gcttctccat cata
<210> 1564
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 1564 tgtcttgctg cttt
<210> 1565
<211> 4
13
12
20
20
14
14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 1565 actg
<210> 1566
<211> 4
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 1566 actg
<210> 1567
<211> 4
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 1567 actg
<210> 1568
<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 1568 atggcttctc catcatatcc
<210> 1569
<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 1569 cttgggcatg ctcgtcagtc
<210> 1570
<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 1570 4
4
4
20
20

ccttccctga aggttcctcc

20

<210> 1571 <211> 20 <212> ADN <213> Secuencia Artificial

<220> <223> Oligonucleótido Sintético

<400> 1571 ctgctagcct ctggatttga

20

<210> 1572 <211> 4 <212> ADN <213> Secuencia Artificial

<220> <223> Oligonucleótido Sintético

<400> 1572 actg

4

<210> 1573 <211> 14 <212> ADN <213> Secuencia Artificial

<220> <223> Oligonucleótido Sintético

<400> 1573 gaatatctat aatg

14

<210> 1574 <211> 12 <212> ADN <213> Secuencia Artificial

<220> <223> Oligonucleótido Sintético

<400> 1574 gtaagcaagg ct

12

<210> 1575 <211> 2254 <212> ADN <213> Rattus norvegicus

<400> 1575

imagen1
<210> 1576
<211> 3300
<212> ADN
<213> Mus musculus
<400> 1576 imagen1

Claims (13)

1. REIVINDICACIONES

   1.

   Un compuesto antisentido corto de 10 a 14 monómeros de longitud, que comprende una región hueco de 2'desoxirribonucleótido flanqueada por cada lado por un ala, en la que cada ala consiste de forma independiente en 1 a 3 monómeros modificados de alta afinidad que son nucleótidos modificados con azúcar que comprenden un puente entre la posición 4' y 2' del azúcar, para uso en el tratamiento de un trastorno metabólico en un animal.

2. 2.

   Uso de un compuesto antisentido corto de 10 a 14 monómeros de longitud, que comprende una región hueco de 2'desoxirribonucleótido flanqueada por cada lado por un ala, en la que cada ala consiste de forma independiente en 1 a 3 monómeros modificados de alta afinidad que son nucleótidos modificados con azúcar que comprenden un puente entre la posición 4' y 2' del azúcar, para la preparación de un medicamento para tratar un trastorno metabólico en un animal.

3. 3.

   Un compuesto antisentido corto de 10 a 14 monómeros de longitud, que comprende una región hueco de 2'desoxirribonucleótido flanqueada por cada lado por un ala, en la que cada ala consiste de forma independiente en 1 a 3 monómeros modificados de alta afinidad que son nucleótidos modificados con azúcar que comprenden un puente entre la posición 4' y 2' del azúcar, para uso en el tratamiento de un trastorno cardiovascular en un animal.

4. 4.

   Uso de un compuesto antisentido corto de 10 a 14 monómeros de longitud, que comprende una región hueco de 2'desoxirribonucleótido flanqueada por cada lado por un ala, en la que cada ala consiste de forma independiente en 1 a 3 monómeros modificados de alta afinidad que son nucleótidos modificados con azúcar que comprenden un puente entre la posición 4' y 2' del azúcar, para la preparación de un medicamento para tratar un trastorno cardiovascular en un animal.

5. 5.

   El compuesto antisentido corto o uso de cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que la conformación de cada uno de dichos nucleótidos modificados con azúcar es, de forma independiente, β-D o α-L.

6. 6.

   El compuesto antisentido corto o uso de cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que cada uno de dichos puentes comprende independientemente 1 o de 2 a 4 grupos unidos seleccionados de forma independiente de -[C(R1)(R2)]n-, -C(R1)=C(R2)-, -C(R1)=N-, -C(=NR1)-, -C(=O)-, -C(=S)-, -O-, -Si(R1)2-, -S(=C)x- y -N(R1)-;

   en los que

   x es 0, 1 o 2;

   n es 1, 2, 3 o 4;

   cada uno de R1 y R2 es, de forma independiente, H, un grupo protector, hidroxilo, alquilo C1-C12, alquilo C1-C12 sustituido, alquenilo C2-C12, alquenilo C2-C12 sustituido, alquinilo C2-C12, alquinilo C2-C12 sustituido, arilo C5-C20, arilo C5C20 sustituido, radical heterociclo, radical heterociclo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, radical alicíclico C5C7, radical alicíclico C5-C7 sustituido, halógeno, OJ1, NJ1J2, SJ1, N3, COOJ1, acilo (C(=O)-H), acilo sustituido, CN, sulfonilo (S(=O)2-J1) o sulfoxilo (S(=O)-J1); y

   cada uno de J1 y J2 es, de forma independiente, H, alquilo C1-C12, alquilo C1-C12 sustituido, alquenilo C2-C12, alquenilo C2-C12 sustituido, alquinilo C2-C12, alquinilo C2-C12 sustituido, arilo C5-C20, arilo C5-C20 sustituido, acilo (C(=O)-H), acilo sustituido, un radical heterociclo, un radical heterociclo sustituido, aminoalquilo C1-C12, aminoalquilo C1-C12 sustituido o un grupo protector.

7. 7.

   El compuesto antisentido corto o uso de la reivindicación 6, en el que cada uno de dichos puentes es, de forma independiente, 4’-CH2-2’, 4’-(CH2)2-2’, 4’-CH2-O-2’, 4’-(CH2)2-O-2’ 4’-CH2-O-N(R1)-2’ o 4’-CH2-N(R1)-O-2’- en los que cada R1 es, de forma independiente, H, un grupo protector o alquilo C1-C12.

8. 8.

   El compuesto antisentido corto o uso de la reivindicación 6, en el que cada uno de dichos puentes es 4’-CH(CH3)-O2’.

9. 9.

   El compuesto antisentido corto o uso de cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que al menos un enlace monomérico es un enlace monomérico modificado tal como un enlace fosforotioato.

10. 10.

    El compuesto antisentido corto o uso de cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que cada enlace monomérico es un enlace internucleosídico fosforotioato.

11. 11.

    El compuesto antisentido corto o uso de cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en el que el compuesto antisentido tiene 10-13 monómeros de longitud, 10-12 monómeros de longitud, 10-11 monómeros de longitud, 10 monómeros de longitud, 11 monómeros de longitud, 12 monómeros de longitud, 13 monómeros de longitud o 14 monómeros de longitud.

12. 12.

    El compuesto antisentido corto o uso de cualquiera de las reivindicaciones 1-11, que tiene un motifo seleccionado de:

    1-12-1; 2-10-2; 1-10-1; 1-10-2; 3-8-3; 2-8-2; 1-8-1; y 3-6-3 en el que el primer número representa el número de monómeros en el ala 5’, el segundo número representa el número de monómeros en el hueco y el tercer número representa el número de monómeros en el ala 3’.

13. 13.

    El compuesto antisentido corto o uso de cualquiera de las reivindicaciones 1-12, en el que el animal es un ser humano.