ES2366973T3 - Compuestos y procedimiento para modular la expresión génica. - Google Patents
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Un compuesto antisentido corto de 10 a 14 monómeros de longitud, que comprende una región hueco de 2'desoxirribonucleótido flanqueada por cada lado por un ala, en la que cada ala consiste de forma independiente en 1 a 3 monómeros modificados de alta afinidad que son nucleótidos modificados con azúcar que comprenden un puente entre la posición 4' y 2' del azúcar, para uso en el tratamiento de un trastorno metabólico en un animal.
Description
Utilizar las secuencias génicas causantes de enfermedad como diana fue sugerido por primera vez hace casi 40 años (Belikova y col., Tet.Lett., 1967, 37, 3557-3562) y, una década más tarde, se demostró la actividad antisentido en cultivos celulares (Zamecnik y col., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A, 1978, 75, 280-284). Una ventaja de la tecnología antisentido en el tratamiento de una enfermedad o afección producida por un gen causante de enfermedad es que es un enfoque genético directo que tiene la capacidad para modular la expresión de genes causantes de enfermedades específicas.
En general, el principio detrás de la tecnología antisentido es que un compuesto antisentido hibrida con un ácido nucleico diana y efectúa la modulación de la actividad de la expresión génica o su función, tal como la transcripción, la traducción o el corte y empalme. La modulación de la expresión génica se puede conseguir mediante, por ejemplo, degradación de la diana o inhibición basada en la ocupación. Un ejemplo de modulación de la función diana del ARN mediante degradación es la RNasa, degradación basada en H del ARN diana por hibridación con un compuesto antisentido similar a ADN. Otro ejemplo de modulación de la expresión génica mediante degradación diana es por el ARN de interferencia (ARNi). El ARNi es una forma de silenciamiento génico mediado por antisentido, que implica la introducción de ARNds, que conduce a la reducción específica de secuencia de los niveles de ARNm endógeno objetivo, La especificidad de secuencia convierte a los compuestos antisentido en herramientas extremadamente atractivas par la validación de dianas y la funcionalización génica, así como herramientas de investigación para identificar y caracterizar nucleasas y como agentes terapéuticos para modular de forma selectiva la expresión de genes implicados en la patogenia de una cualquiera de diversas enfermedades.
La tecnología antisentido es un medio eficaz para reducir la expresión de uno o más productos génicos específicos y, por tanto, se puede demostrar que son útiles unicamente en una serie de aplicaciones terapéuticas, diagnósticas y de investigación. De forma rutinaria se usan nucleósidos químicamente modificados para su incorporación en compuestos antisentido con el objetivo de potenciar una o más propiedades, tales como la resistencia a las nucleasas, la farmacocinética o la afinidad por un ARN diana.
A pesar de la expansión de la información desde el descubrimiento de la tecnología antisentido, sigue existiendo la necesidad no satisfecha de compuestos antisentido con mayor eficacia, menor toxicidad y menores costes. Hasta la presente revelación no se han empleado modificaciones de alta afinidad en el diseño de compuestos antisentido cortos para reducir el ARN diana in vivo. Esto es por los problemas con el grado de especificidad diana que habría empleado una secuencia de 15 nucleótidos o más corta para reducir la diana en un sistema vivo. En estudios previos se ha descrito que se consigue mayor especificidad y, por tanto, mayor potencial de potencia, con los compuestos antisentido de longitud entre 16 y 20 bases nucleotídicas.
El documento WO 2004/044181 (ISIS PHARMACEUTICALS, INC.) ISIS PHARMACEUTICALS, INC.) describe compuestos antisentido, composiciones y procedimientos para modular la expresión de la apolipoproteína B.
Frieden y col. (Nucleic Acids Res., 2003, 31(21), 6365-72) evaluaron oligonucleótidos que contienen ácidos nucleicos bloqueados (LNA) para la actividad antisentido, reclutamiento de RNasa H, estabilidad de la nucleasa y afinidad térmica.
Fluiter y col. (Chembiochem., 2005, 6(6), 1104-9) investigaron las propiedades in vitro e in vivo de cuatro LNA diferentes en un oligonucleótido antisentido.
El documento WO 2006/020676 (ISIS PHARMACEUTICALS, INC.) describe un procedimiento para reducir los niveles de colesterol en suero en un sujeto humano, que comprende administrar a dicho sujeto una pluralidad de dosis de un oligonucleótido dirigido a la apolipoproteína B.
El documento WO 2007/031081 (SANTARIS PHARMA) describe oligonucleótidos dirigidos contra el gen de la Apo-B100 par modular la expresión de Apo-B 100.
La presente revelación describe que la incorporación de nucleótidos de alta afinidad químicamente modificados en compuestos antisentido permite compuestos antisentido de una longitud de 8-16 bases nucleotídicas útiles par los ARN diana en animales con mayor potencia y mejor índice terapéutico. Por tanto, en el presente documento divulga compuestos antisentido que comprenden modificaciones en nucleótidos de alta afinidad útiles para reducir un ARN diana in vivo. Dichos compuestos antisentido cortos son eficaces a dosis menores que los compuestos antisentido descritos anteriormente, lo que permite una reducción de la toxicidad y los costes de tratamiento.
La invención proporciona un compuesto antisentido corto de 10 a 14 monómeros de longitud, que comprende una región hueco en 2'-desoxirribonucleótido flanqueada por cada lado por un ala, en la que cada ala consiste en una forma independiente de 1 a 3 monómeros modificados de alta afinidad que son nucleótidos modificados con azúcar que comprenden un puente entre la posición 4' y 2' del azúcar, para uso en el tratamiento de un trastorno metabólico en un animal.
La invención también proporciona el uso de un compuesto antisentido corto de 10 a 14 monómeros de longitud, que comprende una región hueco en 2'-desoxirribonucleótido flanqueada por cada lado por un ala, en la que cada ala consiste en una forma independiente de 1 a 3 monómeros modificados de alta afinidad que son nucleótidos modificados con azúcar que comprenden un puente entre la posición 4' y 2' del azúcar, para la preparación de un medicamento para tratar un trastorno metabólico en un animal.
La invención también proporciona un compuesto antisentido corto de 10 a 14 monómeros de longitud, que comprende una región hueco en 2'-desoxirribonucleótido flanqueada por cada lado por un ala, en la que cada ala consiste en una forma independiente de 1 a 3 monómeros modificados de alta afinidad que son nucleótidos modificados con azúcar que comprenden un puente entre la posición 4' y 2' del azúcar, para uso en el tratamiento de un trastorno cardiovascular en un animal. La invención también proporciona el uso de un compuesto antisentido corto de 10 a 14 monómeros de longitud, que comprende una región hueco en 2'-desoxirribonucleótido flanqueada por cada lado por un ala, en la que cada ala consiste en una forma independiente de 1 a 3 monómeros modificados de alta afinidad que son nucleótidos modificados con azúcar que comprenden un puente entre la posición 4' y 2' del azúcar, para la preparación de un medicamento para tratar un trastorno cardiovascular en un animal.
Otros aspectos de la invención se exponen en las reivindicaciones adjuntas.
Sumario de la divulgación
En el presente documento se divulgan compuestos antisentido cortos y procedimientos de uso de dichos compuestos para reducir la expresión del ARN diana en células o tejidos. En ciertas realizaciones, en el presente documento se divulga un procedimiento de reducir la expresión de una diana en un animal, que comprende administrar al animal y compuesto antisentido corto dirigido al ácido nucleico de dicha diana. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos son compuestos oligonucleotídicos. En ciertas realizaciones, los oligonucleótidos antisentido cortos tienen una longitud de aproximadamente 8 a 16, preferentemente de 9 a 15, más preferentemente de 9 a 14, más preferentemente de 10 a 14, y comprenden una región hueco flanqueada por cada lado por un ala, en la que cada ala consiste en una forma independiente de 1 a 3 nucleótidos. Entre los motivos preferidos se incluyen motivos ala-hueco desoxi-ala seleccionados de 3-10-3, 2-10-3, 2-10-2, 1-10-1, 24-2, 14-1, 3-6-3 o 1-6-1. En una realización preferida, el oligonucleótido antisentido corto comprende al menos una modificación de alta afinidad. En una realización adicional, la modificación de alta afinidad incluye nucleótidos de alta afinidad químicamente modificados. En una realización preferida, cada ala consiste en una forma independiente de 1 a 3 nucleótidos modificados de alta afinidad. En una realidad, los nucleótidos modificados de alta afinidad son nucleótidos modificados con azúcar.
En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos exhiben mayor captación en el intestino en comparación con los compuestos antisentido de mayor longitud. Por tanto, en el presente documento también se divulgan procedimientos de reducir una diana en un animal, que comprende administrar por vía oral los compuestos antisentido cortos de la presente divulgación.
En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos están dirigidos a un ácido nucleico que codifica una proteína seleccionada de ApoB, SGLT2, PCSK9, SOD1, CRP, GCCR, GCGR, DGAT22, PTP1B y PTEN.
También se divulgan procedimientos de tratamiento de un trastorno metabólico en un animal, que comprende administrar a un animal que necesite dicha terapia un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico implicado en la regulación del metabolismo o aclaramiento de la glucosa, el metabolismo de los lípidos, el metabolismo del colesterol o la señalización de la insulina.
También se divulgan procedimientos de incremento de la sensibilidad a la insulina, disminución de la glucosa en sangre o disminución de HbAic en un animal, que comprende administrar a dicho animal un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico que codifica una diana implicada en la regulación del metabolismo o aclaramiento de la glucosa, el metabolismo de los lípidos, el metabolismo del colesterol o la señalización de la insulina.
Se divulgan procedimientos adicionales de disminución del colesterol total en suero, LDL sérica, VLDL sérica, HDL sérica, triglicéridos séricos, apolipoproteína(s) sérica(s) o ácidos grasos libres en un animal, que comprende administrar a dicho animal un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico que codifica una diana implicada en la regulación del metabolismo o aclaramiento de la glucosa, el metabolismo de los lípidos, el metabolismo del colesterol o la señalización de la insulina, en el que dicho compuesto antisentido corto tiene una longitud de 8 a 16 nucleótidos y comprende una región hueco flanqueada por cada lado por un anal, en la que cada ala consiste en una forma independiente de 1 a 3 nucleótidos modificados de alta afinidad.
Ciertas dianas implicadas en la regulación del metabolismo o aclaramiento de la glucosa, el metabolismo de los lípidos, el metabolismo del colesterol o la señalización de la insulina incluyen, entre otras, GCGR y ApoB-100. Por tanto, se divulgan compuestos antisentido cortos dirigidos a ácidos nucleicos que codifican GCGR y ApoB-100 y reducen la expresión de dichas dianas y/o ácidos nucleicos diana en animales. Además, se divulga el uso de compuestos antisentido cortos dirigidos a ácidos nucleicos que codifican CGCR y ApoB-100 para el tratamiento de una enfermedad o afección metabólica o cardiovascular.
En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos comprenden además un grupo conjugado. Entre los grupos conjugados se incluyen, C16 y colesterol.
En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos comprenden al menos una base nucleotídica modificada, enlace internucleosídico o resto de azúcar. En ciertas realizaciones, dicho enlace internucleosídico modificado es un enlace internucleosídico fosforotioato. En ciertas realizaciones, cada enlace internucleosídico es un enlace internucleosídico fosforotioato.
En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos comprenden al menos una modificación de alta afinidad. En ciertas de dichas realizaciones, la modificación de alta afinidad es un nucleótido de alta afinidad químicamente modificado. En ciertas realizaciones, los nucleótidos de alta afinidad químicamente modificados son nucleótidos modificados con azúcar. En ciertas realizaciones, al menos uno de los nucleótidos modificados con azúcar comprende un puente entre la posición 4’ y la posición 2’ del azúcar. Cada uno de los nucleótidos modificados con azúcar está, de forma independiente, en la conformación del azúcar ß-D o α-L En ciertas realizaciones, cada uno de dichos nucleótidos modificados confiere una Tm de al menos 1 a 4 grados por nucleótido. En ciertas realizaciones, cada uno de dichos nucleótidos modificados con azúcar comprende un grupo sustituyente en 2’ que es distinto a H o a OH. Dichos nucleótidos modificados con azúcar incluyen aquéllos que tienen un resto de azúcar bicíclico con puente en las posiciones 4' a 2’. En ciertas realizaciones, cada uno de los grupos sustituyentes en 2’ es, de forma independiente, alcoxi, alcoxi sustituido o halógeno. En ciertas realizaciones, cada uno de los grupos sustituyentes en 2’ es OCH2CH2OCH3 (2’-MOE).
En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos tienen uno o más nucleótidos modificados con azúcar, que comprenden un puente entre la posición 4’ y 2’ del azúcar, en los que cada uno de dichos puentes comprende de forma independiente de 2 a 4 grupos de unión seleccionados de forma independiente de -[C(R1)(R2)]n-, -C(R1)=C(R2)-, C(R1)=N-, -C(=NR1)-, -C(=O)-, -C(=S)-, -O-, n-Si(R1)2, -S(=O)x- y -N(R1)-;
en los que
x es 0, 1, o 2;
n es 0, 1, 2, 3 o 4;
cada R1 and R2 es, de forma independiente, H, un grupo protector, hidroxilo, alquilo C1-C12, alquilo C1-C12 sustituido, alquenilo C2-C12, alquenilo C2-C12 sustituido, alquinilo C2-C12, alquinilo C2-C12 sustituido, arilo C5-C20, arilo C5-C20 sustituido, radical heterociclo, radical heterociclo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, radical alicíclico C5-C7, radical alicíclico C5-C7 sustituido, halógeno, OJ1, NJ1J2, SJ1, N3 , COOJ1, acilo (C(=O)-H), acilo sustituido, CN, sulfonilo (S(=O)2-J1 o sulfoxilo (S(=O)-J1); y
y cada J1 y J2 es, de forma independiente, H, alquilo C1-C12, alquilo C1-C12 sustituido, alquenilo C2-C12, alquenilo C2-C12 sustituido, alquinilo C2-C12, alquinilo C2-C12 sustituido, arilo C5-C20, arilo C5-C20 sustituido, acilo (C(=O)-H), acilo sustituido, un radical heterociclo, un radical heterociclo sustituido, aminoalquilo C1-C12, aminoalquilo C1-C12 sustituido o un grupo protector.
En un aspecto, cada uno de dichos puentes es, de forma independiente, -[C(R1)(R2)]n-, -[C(R1)(R2)]n-O-, -C(R1R2)-N(R1)O- o nn-C(R1R2)-O-N(R1)-. En otro aspecto, cada uno de dichos puentes es, de forma independiente, 4’-(CH2)3-2’, 4’(CH2)2-2’, 4’-CH2O-2’, 4’-(CH2)2-O-2’, 4’-CH2-O-N(R1)-2’ y 4’-CH2-N(R1)-O-2’-, en el que cada R1 es, de forma independiente, H, un grupo protector o alquilo C1-C12.
En ciertas realizaciones, en el presente documento se divulgan compuestos antisentido cortos útiles en la reducción de dianas y/o ARN dianas asociados con estados de enfermedad en animales. En ciertas realizaciones se divulgan procedimientos de uso de compuestos antisentido cortos para reducir la expresión de un ARN diana en un animal. En ciertas realizaciones en el presente documento se divulga el uso de un compuesto antisentido corto en la preparación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno metabólico en un animal. En ciertas realizaciones en el presente documento se divulga el uso de un compuesto antisentido corto en la preparación de un medicamento para incrementar la sensibilidad a la insulina, disminuir la glucosa en sangre o disminuir el HbA1c en un animal. También se divulga el uso de un compuesto antisentido corto en la preparación de un medicamento para disminuir el colesterol sérico total, los niveles de LDL en suero, los niveles de VLDL en suero, los niveles de HDL en suero, triglicéridos en suero, una poliproteína(a) en suero o ácidos grasos libres en un animal.
En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos del presente documento exhiben una potencia igual o mayor con respecto al defectivo de ARN diana en comparación con el oligonucleótido antisentido parental más largo, de al menos 20 nucleótidos de longitud. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos exhiben un inicio de la acción más rápido (reducción del ARN diana) en comparación con el oligonucleótido antisentido parental. En ciertas realizaciones, el incremento de la potencia se produce en el riñón. En ciertas realizaciones, el ARN diana se expresa predominantemente en los riñones. En ciertas realizaciones, el incremento de la potencia se produce en el hígado. En ciertas realizaciones, el ARN diana se expresa predominantemente en el hígado.
Descripción detallada
Debe entenderse que tanto la descripción general anterior como la descripción detallada siguiente son ejemplos y explicaciones únicamente y no son restrictivas de la invención reivindicada. En el presente documento, el uso del singular incluye el plural a menos que específicamente se indique lo contrario. Como se usa en el presente documento, “o” significa “y/o”, a menos que se indique lo contrario. Además, el uso del término “que incluye”, así como otras formas, tales como "incluye" e "incluido" no es limitante. Asimismo, términos tales como “elemento” o “componente” abarcan tanto elementos como componentes que comprenden una unidad y elementos y componentes que comprenden más de una subunidad, menos que específicamente se indique lo contrario.
Los encabezados de sección usados en el presente documento son únicamente con motivos organizativos y no deben interpretarse como limitantes de la materia objeto descrita.
A menos que se proporcionen definiciones específicas, la nomenclatura usada en relación con la química analítica, la química orgánica sintética y la química medicinal y farmacéutica descritas en el presente documento y los procedimientos y técnicas de las mismas descritos en el presente documento son los bien conocidos y usados habitualmente en la técnica. Se pueden usar técnicas estándar para síntesis química, análisis químico, preparación farmacéutica, formulación y liberación, y tratamiento de sujetos. Algunas de estas técnicas y procedimientos se pueden encontrar en, por ejemplo, "Carbohydrate Modifications in Antisense Research" Editado por Sangvi y Cook, American Chemical Society, Washington D.C., 1994; y "Remington’s Pharmaceutical Sciences," Mack Publishing Co., Easton, Pa., 18th edition, 1990
A menos que se especifique lo contrario, los siguientes términos tienen los significados siguientes:
Como se usa en el presente documento, el término “nucleósido” quiere decir una glicosilamina que comprende una base nucleotídica y un azúcar. Nucleósidos incluyen, entre otros, nucleósidos naturales, nucleósidos abásicos, nucleósidos modificados y nucleósidos que tienen bases miméticas y/o grupos de azúcar.
Como se usa en el presente documento, el término “nucleótido” se refiere a una glicosilamina que comprende una base nucleotídica y un azúcar que tiene un grupo fosfato unido covalentemente al azúcar. Los nucleótidos pueden estar modificados con cualquiera de diversos sustituyentes.
Como se usa en el presente documento, el término “base nucleotídica” se refiere a una parte de base de un nucleósido o nucleótido. Una base nucleotídica puede comprender cualquier átomo o grupo de átomos capaces de unir el hidrógeno con una base de otro ácido nucleico.
Como se usa en el presente documento, la expresión “resto de base heterocíclica” se refiere a una base nucleotídica que comprende un heterociclo.
Como se usa en el presente documento, el término “desoxirribonucleótido” quiere decir un nucleótido que tiene un hidrógeno en la posición 2’ de la porción azúcar del nucleótido. Los desoxirribonucleótidos pueden estar modificados con cualquiera de diversos sustituyentes.
Como se usa en el presente documento, el término “ribonucleótido” quiere decir un nucleótido que tiene un hidroxi en la posición 2’ de la porción azúcar del nucleótido. Los ribonucleótidos pueden estar modificados con cualquiera de diversos sustituyentes.
Como se usa en el presente documento, la expresión “compuesto oligomérico” se refiere a una estructura polimérica que comprende dos o más subestructuras y que es capaz de hibridar con una región de una molécula de ácido nucleico. En ciertas realizaciones, los compuestos oligoméricos son oligonucleósidos. En ciertas realizaciones, los compuestos oligoméricos son oligonucleótidos. En ciertas realizaciones, los compuestos oligoméricos son compuestos antisentido. En ciertas realizaciones, los compuestos oligoméricos son oligonucleótidos antisentido. En ciertas realizaciones, los compuestos oligoméricos son compuestos antisentido cortos. En ciertas realizaciones, los compuestos oligoméricos son oligonucleótidos antisentido cortos. En ciertas realizaciones, los compuestos oligoméricos son oligonucleótidos quiméricos.
Como se usa en el presente documento, el término “monómero” se refiere a una única unidad de un oligómero. Monómeros incluyen, entre otros, nucleósidos y nucleótidos, naturales o modificados.
Como se usa en el presente documento, “oligonucleósido” se refiere a un oligonucleótido en el que los enlaces internucleosídicos no contienen un átomo de fósforo.
Como se usa en el presente documento, el término “oligonucleótido” se refiere a una compuesto oligomérico que comprende una pluralidad de nucleótidos unidos. En cierta realización se modifica uno o más nucleótidos de un oligonucleótido. En ciertas realizaciones, un oligonucleótido comprende ácido ribonucleico (ARN) o ácido desoxirribonucleico (ADN). En ciertas realizaciones, los oligonucleótidos están compuestos por bases nucleotídicas naturales y/o no naturales, azúcares y enlaces internucleotídicos covalentes y pueden además incluir conjugados de ácidos no nucleicos.
Como se usa en el presente documento, “enlace internucleotídico” se refiere a un enlace covalente entre nucleótidos adyacentes.
Como se usa en el presente documento, “enlace monomérico” se refiere a un enlace covalente entre dos monómeros. Enlaces monoméricos incluyen, entre otros, enlaces internucleotídicos y enlaces internucleosídicos.
Como se usa en el presente documento, “enlace internucleotídico natural” se refiere a un enlace fosfodiéster 3’ a 5’.
Como se usa en el presente documento, el término “compuesto antisentido” se refiere a un compuesto oligomérico que es, al menos parcialmente, complementario a una molécula de ácido nucleico diana con la que hibrida. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido modula (incrementa o disminuye) la expresión de un ácido nucleico diana. Los compuestos antisentido incluyen, entre otros, compuestos que son oligonucleótidos, oligonucleósidos, análogos de oligonucleótidos, miméticos de oligonucleótidos y combinaciones quiméricas de estos. En consecuencia, aunque todos los compuestos antisentido son compuestos oligoméricos, no todos los compuestos oligoméricos son compuestos antisentido.
Como se usa en el presente documento, la expresión “oligonucleótido antisentido” se refiere a un compuesto antisentido que es un oligonucleótido.
Como se usa en el presente documento, la expresión oligonucleótido antisentido parental” se refiere a un oligonucleótido de 20 nucleótidos de longitud que tiene una región hueco desoxi que tiene diez 2'-desoxirribonucleótidos, flanqueadas por una primera y una segunda región ala, teniendo cada una de ellas cinco 2’-O-(2-metoxietil)ribonucleótidos (un gápmero 510-5 MOE) y que comprende la secuencia del correspondiente compuesto antisentido corto de que es padre,
Como se usa en el presente documento, “compuesto antisentido corto” se refiere a un compuesto antisentido de aproximadamente 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 o 16 monómeros de longitud. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido tiene al menos una modificación de alta afinidad.
Como se usa en el presente documento, el término “oligonucleótido antisentido corto” se refiere a un oligonucleótido antisentido de aproximadamente 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 o 16 nucleótidos de longitud. En ciertas realizaciones, un oligonucleótido antisentido corto tiene al menos una modificación de alta afinidad.
Como se usa en el presente documento, la expresión “gápmero corto” se refiere a un oligonucleótido antisentido corto que tiene una primera y una segunda región ala, teniendo cada una de ellas de forma independiente de 1 a 3 nucleótidos de longitud y una región hueco de 2 a 14 bases nucleotídicas de longitud.
Como se usa en el presente documento, el término “motivo” se refiere a un patrón de nucleótidos no modificados y modificados en un compuesto antisentido corto.
Como se usa en el presente documento, el término “oligómero antisentido quimérico” se refiere a un compuesto oligomérico antisentido que tiene al menos un azúcar, una base nucleotídica o un enlace internucleosídico que está modificado diferencialmente en comparación con al menos otro azúcar, base nucleotídica o enlace internucleosídico dentro del mismo compuesto oligomérico antisentido. El resto de los azúcares, bases nucleotídicas y enlaces internucleosídicos pueden estar modificados de forma independiente o no modificados, ser iguales o diferentes.
Como se usa en el presente documento, la expresión “oligonucleótido antisentido quimérico” se refiere a un oligonucleótido antisentido que tiene al menos un azúcar, una base nucleotídica o un enlace internucleosídico que está modificado diferencialmente en comparación con al menos otro azúcar, base nucleotídica o enlace internucleosídico dentro del mismo oligonucleótido antisentido. El resto de los azúcares, bases nucleotídicas y enlaces internucleosídicos pueden estar modificados de forma independiente o no modificados, ser iguales o diferentes.
Como se usa en el presente documento, la expresión “oligonucleótido antisentido de estructura mixta” se refiere a un oligonucleótido antisentido en el que al menos un enlace internucleosídico del oligonucleótido antisentido es diferente de al menos otro enlace internucleotídico del oligonucleótido antisentido.
Como se usa en el presente documento, el término “diana” se refiere a una proteína cuya modulación se desea.
Como se usa en el presente documento, “gen diana” se refiere a un gen que codifica una diana.
Como se usa en el presente documento, las expresiones “ácido nucleico diana” y “molécula de ácido nucleico que codifica una diana” se refieren a cualquier molécula de ácido nucleico cuya expresión o actividad puede ser modulada por un compuesto antisentido. Ácidos nucleicos diana incluyen, entre otros, ARN (incluidos, entre otros, pre-ARNm y ARNm o porciones de los mismos) transcritos a partir de ADN que codifica una diana, y, también, ADNc derivado de dicho ARN, y ARNmi. Por ejemplo, el ácido nucleico diana puede ser un gen celular (o ARNm tránscrito a partir del gen), cuya expresión se asocia con un trastorno o estado de enfermedad concreto, o una molécula de ácido nucleico de un agente infeccioso.
Como se usa en el presente documento, el término “dirigido” o “dirigido a” se refiere a la asociación de un compuesto antisentido con una molécula de ácido nucleico diana concreta o una región concreta de nucleótidos dentro de una molécula de ácido nucleico diana.
Como se usa en el presente documento, la expresión “sitio diana en 5’" se refiere al nucleótido de un ácido nucleico diana que es complementario al nucleótido más en 5' de un compuesto antisentido concreto.
Como se usa en el presente documento, la expresión “sitio diana en 3’" se refiere al nucleótido de un ácido nucleico diana que es complementario al nucleótido más en 3' de un compuesto antisentido concreto.
Como se usa en el presente documento, la expresión “región diana” se refiere a una porción de un ácido nucleico diana con la que uno o más compuestos antisentido son complementarios.
Como se usa en el presente documento, la expresión “segmento diana” se refiere una parte más pequeña o subporciones de una región dentro de un ácido nucleico diana.
Como se usa en el presente documento, la expresión “complementariedad con la base nucleotídica” se refiere a una base nucleotídica que puede aparearse con otra base nucleotídica. Por ejemplo, en el ADN, la adenina (A) es complementaria de la timina (T). Por ejemplo, en el ARN, la adenina (A) es complementaria del uracilo (U). En ciertas realizaciones, base nucleotídica complementaria se refiere a una base nucleotídica de un compuesto antisentido que puede aparearse con bases con una base nucleotídica de su ácido nucleico diana. Por ejemplo, si una base nucleotídica en una posición determinada de un compuesto antisentido puede unirse por puentes de hidrógeno a una base nucleotídica en cierta posición de un ácido nucleico diana, la posición del enlace de hidrógeno entre el nucleótido y el ácido nucleico diana se considera complementaria en dicho par de bases nucleotídicas.
Como se usa en el presente documento, la expresión “base nucleotídica no complementaria” se refiere a un par de bases nucleotídicas que no forman enlaces de hidrógeno entre sí o, de otro modo, soportar hibridación.
Como se usa en el presente documento, el término “complementariedad” se refiere a la capacidad de un compuesto oligomérico para hibridar con otro compuesto oligomérico o ácido nucleico a través de complementariedad de base nucleotídica. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido y su diana son complementarios entre sí cuando un número suficiente de posiciones correspondientes en cada molécula están ocupadas por bases nucleotídicas que se pueden unir entre sí para permitir una asociación estable entre el compuesto antisentido y la diana. Un experto en la técnica reconoce que la inclusión de faltas de coincidencia es posible sin eliminar la capacidad de los compuestos oligoméricos para permanecer en asociación. Por tanto, en el presente documento se describen compuestos antisentido que pueden comprender hasta aproximadamente 20% de nucleótidos que están desapareados (es decir, no son bases nucleotídicas complementarias a los correspondientes nucleótidos de la diana). Preferentemente, los compuestos antisentido no contienen más de aproximadamente 15%, más preferentemente no más de aproximadamente 10%, más preferentemente no más de aproximadamente o ningún desapareamiento. Los nucleótidos restantes son bases nucleotídicas complementarias o, por otro lado, no alteran la hibridación (p. ej., bases universales). Un experto en la técnica reconocería que los compuestos proporcionados en el presente documento son al menos 80%, al menos 85%, al menos 90%, al menos 95%, al menos 96%, al menos 97%, al menos 98%, al menos 99% o 100% complementarios a un ácido nucleico diana.
Como se usa en el presente documento, el término “desapareamiento” se refiere a una base nucleotídica no complementaria en un compuesto oligomérico complementario.
Como se usa en el presente documento, “hibridación” quiere decir el apareamiento de compuestos oligoméricos complementarios (p. ej., compuesto antisentido y su ácido nucleico diana). Aunque no está limitado a un mecanismo concreto, el mecanismo más habitual de apareamiento implica enlaces de hidrógeno que pueden ser enlaces de hidrógeno de Watson-Crick, de Hoogsteen o de Hoogsteen inverso, entre nucleósidos o bases nucleotídicas complementarias. Por ejemplo, la base natural adenina es una base nucleotídica complementaria a las bases nucleotídicas naturales timidina y uracilo, que se aparean a través de la formación de enlaces de hidrógeno. La base natural guanina es una base nucleotídica complementaria de las bases naturales citosina y 5-metil-citosina. La hibridación se puede producir en varias circunstancias.
Como se usa en el presente documento, la expresión “hibrida específicamente” se refiere a la capacidad de un compuesto oligomérico para hibridar con un sitio en el ácido nucleico con mayor afinidad que con la que hibrida con otro sitio en el ácido nucleico. En ciertas realizaciones, un oligonucleótido antisentido hibrida específicamente con más de un sitio diana.
Como se usa en el presente documento, "diseñar" o "diseñado" se refieren al procedimiento de diseñar un compuesto oligomérico que hibrida específicamente con una molécula de ácido nucleico seleccionado.
Como se usa en el presente documento, el término “modulación” se refiere a una perturbación de la función o actividad cuando se compara con el nivel de la función o actividad antes de la modulación. Por ejemplo, modulación incluye el cambio, un incremento (estimulación o inducción) o una disminución (inhibición o reducción) de la expresión génica. Como ejemplo adicional, la modulación de la expresión puede incluir perturbar la selección de un sitio de corte y empalme del procesamiento de pre-ARNm.
Como se usa en el presente documento, el término “expresión” se refiere a todas las funciones y etapas por las cuales la información codificada en un gen se convierte en estructuras presentes y funcionando en una célula. Dichas estructuras incluyen, entre otras, los productos de la transcripción y la traducción.
Como se usa en el presente documento, “variante” se refiere a un tránscrito de ARN alternativo que se puede producir a partir de la misma región genómica del ADN. Variantes incluyen, entre otras, “variantes pre-ARNm” que son transcritos producidos a partir del mismo ADN genómico que difieren de otros transcritos producidos a partir del mismo ADN genómico en su posición de iniciación o de terminación y contienen secuencias intrónicas y exónicas- Variantes también incluyen, entre otras, aquéllas con aquéllas con uniones de corte y empalme alternativas o codones de iniciación y terminación alternativos.
Como se usa en el presente documento, “monómero modificado de alta afinidad” se refiere a un monómero que tiene al menos una base nucleotídica modificada, un enlace internucleosídico o un resto de azúcar, cuando se compara con monómeros naturales, de modo que la modificación aumenta la afinidad de un compuesto antisentido que comprende en monómero de alta afinidad por su ácido nucleico diana. Las modificaciones de alta afinidad incluyen, entre otras, monómeros (p. ej., nucleósidos y nucleótidos), que comprenden azúcares modificados en 2’.
Como se usa en el presente documento, la expresión “modificado en 2’” o “sustituido en 2’” quiere decir un azúcar que comprende un sustituyente en la posición 2’ distinto a H u OH. Los monómeros modificados en 2’ incluyen, entre otros, BNA y monómeros (p. ej., nucleósidos y nucleótidos) con sustituyentes en 2’, tal como alilo, amino, azido, tio, O-alilo, O-alquilo C1-C10, -OCF3 , O-(CH2)2-O-CH3, 2’-O(CH2)2SCH3, O-(CH2)2-O-N(Rm)(Rn), o O-CH2-C(=O)-N(Rm)(Rn), en las que cada Rm y Rn es, de forma independiente, H o alquilo C1-C10 sustituido o insustituido. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos comprenden un monómero modificado en 2’ que no tiene la fórmula 2’-O(CH2)nH, en la que n es de uno a seis. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos comprenden un monómero modificado en 2’ que no tiene la fórmula 2’-OCH3. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos comprenden un monómero modificado en 2’ que no tiene la fórmula o, en la alternativa, 2’-O (CH2)2OCH3.
Como se usa en el presente documento, la expresión “ácido nucleico bicíclico” o “BNA” o “nucleósido bicíclico” o “nucleótido bicíclico” se refiere a un nucleósido o nucleótido en el que la porción furanosa del nucleósido incluye un puente que conecta dos átomos de carbono sobre el anillo de furanosa, formando de este modo un sistema de anillo bicíclico.
Como se usa en el presente documento, a menos que se indique lo contrario, la expresión “metilenoxi BNA” solo se refiere a ß-D-metilenoxi BNA.
Como se usa en el presente documento, el término “MOE” se refiere al sustituyente 2’-metoxietilo.
Como se usa en el presente documento, el término “gápmero” se refiere a un compuesto oligomérico quimérico que comprende una región central (un “hueco”) y una región en cualquiera de los lados de la región central (las “alas”), en la que el hueco comprende al menos una modificación que es diferente de la de cada ala. Dichas modificaciones incluyen modificaciones en la base nucleotídica, el enlace monomérico y el azúcar, así como la ausencia de modificación (sin modificar). Por tanto, en ciertas realizaciones, los enlaces nucleotídicos en cada una de las alas son diferentes de los enlaces nucleotídicos en el hueco. En ciertas realizaciones, cada ala comprende nucleótidos con modificaciones de alta afinidad y el hueco comprende nucleótidos que no comprenden dicha modificación. En ciertas realizaciones, los nucleótidos en el hueco y los nucleótidos en las alas comprenden todos ellos modificaciones de alta afinidad, pero las modificaciones de alta afinidad en el hueco son diferentes de las modificaciones de alta afinidad en las alas. En ciertas realizaciones, las modificaciones en las alas son las mismas entre sí, En ciertas realizaciones, las modificaciones en las alas son diferentes entre sí, En ciertas realizaciones, los nucleótidos en el hueco no están modificados y los nucleótidos en las alas están modificados. En ciertas realizaciones, la(s) modificación(es) en cada ala son las mismas, En ciertas realizaciones, la(s) modificación(es) en un ala son diferentes de la(s) modificación(es) en las otras alas. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos son gápmeros que tienen 2'-desoxinucleótidos en el hueco y nucleótidos con modificaciones de alta afinidad en el ala.
Como se usa en el presente documento, el término “profármaco” se refiere a un agente terapéutico que se preparar en forma inactiva que se convierte en una forma activa (es decir, el fármaco) dentro del cuerpo o las células del mismo por acción de enzimas endógenas u otros productos químicos y/o condiciones.
Como se usa en el presente documento, el término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a sales de compuestos activos que conservan la actividad biológica deseada del compuesto activo y que no producen efectos toxicológicos indeseados.
Como se usa en el presente documento, la expresión “estructuras caperuza” o “resto caperuza terminal” se refiere a modificaciones químicas que se han incorporado en cualquier extremo de un compuesto antisentido.
Como se usa en el presente documento, el término “prevención” se refiere a retrasar o impedir el inicio o desarrollo de una afección o enfermedad durante un periodo de tiempo que va desde horas a días, preferentemente de semanas a meses.
Como se usa en el presente documento, el término “mejora” se refiere a una disminución de al menos un indicador de la gravedad de una afección o enfermedad. La gravedad de los indicadores se puede determinar mediante medidas subjetivas u objetivas que son conocidas para los expertos en la técnica.
Como se usa en el presente documento, el término “tratamiento” se refiere a administrar una composición de la divulgación para efectuar una alteración o mejora de la afección o enfermedad. La prevención, mejora y/o tratamiento puede requerir la administración de múltiples dosis a intervalos regulares o antes del inicio de la afección o enfermedad para alterar el curso de la enfermedad o afección. Además, se puede usar un único agente en un único individuo para cada prevención, mejora y tratamiento de una afección o enfermedad de forma secuencial o concurrente.
Como se usa en el presente documento, la expresión “agente farmacéutico” se refiere a una sustancia que proporciona un beneficio terapéutico cuando se administra a un sujeto.
Como se usa en el presente documento, la expresión “cantidad terapéuticamente eficaz” se refiere a una cantidad de un agente farmacéutico que proporciona un beneficio terapéutico a un animal.
Como se usa en el presente documento, “administrar" significa proporcionar un agente farmacéutico a un animal e incluye, entre otros, la administración por un profesional médico y la autoadministración.
Como se usa en el presente documento, el término “co-administración” se refiere a la administración de dos o más agentes farmacéuticos a un animal. Los dos o más agentes farmacéuticos pueden estar en una única composición farmacéutica o pueden estar en composiciones farmacéuticas distintas. Cada uno de los dos o más agentes farmacéuticos puede administrarse por la misma vía de administración o por vías diferentes. La co-administración abarca la administración en paralelo o secuencial.
Como se usa en el presente documento, la expresión ”composición farmacéutica” se refiere a una mezcla de sustancias adecuadas para administrar a un individuo. Por ejemplo, una composición farmacéutica puede comprender un oligonucleótido antisentido y una solución acuosa estéril.
Como se usa en el presente documento, el término “individuo” se refiere a un ser humano o a un animal no humano seleccionado para el tratamiento o terapia.
Como se usa en el presente documento, el término “animal” se refiere a un animal humano o no humano, incluidos, entre otros, ratones, ratas, conejos, perros, gatos, cerdos y primates no humanos, incluidos, entre otros, monos y chimpancés.
Como se usa en el presente documento, el término “sujeto” se refiere a un animal, incluido, entre otros, el ser humano, al que se administra una composición farmacéutica.
Como se usa en el presente documento, el término “duración” se refiere al periodo de tiempo durante el cual continua una actividad o acontecimiento. En ciertas realizaciones, la duración del tratamiento es el periodo de tiempo durante el cual se administran las dosis de una composición farmacéutica.
Como se usa en el presente documento, la expresión “administración parenteral” se refiere a la administración mediante inyección o infusión. La administración parenteral incluye, entre otras, administración subcutánea, administración intravenosa o administración intramuscular.
Como se usa en el presente documento, la expresión “administración subcutánea” se refiere a la administración justo debajo de la piel. “Administración intravenosa” significa administración en una vena.
Como se usa en el presente documento, el término “dosis” se refiere a una cantidad especificada de un agente farmacéutico proporcionada en una única administración. En ciertas realizaciones, una dosis se puede administrar en dos
o más bolos, comprimidos o inyecciones. Por ejemplo, en ciertas realizaciones, en las que se desea la administración subcutánea, la dosis deseada requiere un volumen que no se acomoda fácilmente mediante una única inyección. En dichas realizaciones, se pueden usar dos o más inyecciones para alcanzar la dosis deseada. En ciertas realizaciones, una dosis se puede administrar en dos o más inyecciones para minimizar la reacción en el punto de inyección en un individuo.
Como se usa en el presente documento, la expresión “unidad de dosificación” se refiere a una forma en la que se proporciona un agente farmacéutico. En ciertas realizaciones, una unidad de dosificación es un vial que comprende oligonucleótido antisentido liofilizado. En ciertas realizaciones, una unidad de dosificación es un vial que comprende oligonucleótido antisentido reconstituido.
Como se usa en el presente documento, la expresión “agente farmacéutico” se refiere a una sustancia que proporciona un beneficio terapéutico cuando se administra a un individuo. Por ejemplo, en ciertas realizaciones un oligonucleótido antisentido es un agente farmacéutico.
Como se usa en el presente documento, la expresión “ingrediente farmacéutico activo” se refiere a la sustancia en una composición farmacéutica que proporciona un efecto deseado.
Como se usa en el presente documento, la expresión “cantidad terapéuticamente eficaz” se refiere a una cantidad de un agente farmacéutico que proporciona un beneficio terapéutico a un individuo. En ciertas realizaciones, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto antisentido es la cantidad que necesita administrarse para tener como resultado un beneficio observable.
Como se usa en el presente documento, el término “hipercolesterolemia” se refiere a una condición caracterizada por niveles elevados de colesterol en suero.
Como se usa en el presente documento, el término “hiperlipidemia” se refiere a una afección caracterizada por niveles elevados de lípidos en suero.
Como se usa en el presente documento, el término “hipertrigliceridemia” se refiere a una afección caracterizada por niveles elevados de triglicéridos en suero.
Como se usa en el presente documento, el término “hipercolesterolemia no familiar” se refiere a una afección caracterizada por niveles elevados de colesterol que no es el resultado de una única mutación génica hereditaria.
Como se usa el presente documento, la expresión “hipercolesterolemia poligénica” se refiere a una afección caracterizada por niveles elevados de colesterol que es el resultado de la influencia de diversos factores genéticos. En ciertas realizaciones, la hipercolesterolemia poligénica se puede exacerbar por la ingesta de lípidos en la dieta.
Como se usa el presente documento, la expresión “hipercolesterolemia familiar (HF)" se refiere a un trastorno metabólico dominante autosómico caracterizado por una mutación en el gen del receptor de LDL (LDL-R), niveles marcadamente elevados de LDL-C e inicio prematuro de aterosclerosis. Un diagnóstico de hipercolesterolemia familiar se realiza cuando un individuo cumple uno o más de los criterios siguientes: pruebas genéticas que confirman 2 genes mutados del receptor de LDL; pruebas genéticas que confirman un genes mutado del receptor de LDL; historial documentado de LDL-colesterol en suero sin tratar superior a 500 mg/dl; xantoma tendinoso y/o cutáneo antes de los 10 años de edad: o ambos padres presentan niveles elevados de LDL-colesterol en suero documentados antes de la terapia hipolipemiante consistente con hipercolesterolemia familiar heterocigótica.
Como se usa en el presente documento, la expresión “hipercolesterolemia familiar homocigótica” o “HFHo” se refiere a una afección caracterizada por una mutación en los genes de LDL-R tanto maternos como paternos.
Como se usa en el presente documento, la expresión “hipercolesterolemia familiar heterocigótica” o “HFHe” se refiere a una afección caracterizada por una mutación en los genes de LDL-R o maternos o paternos.
Como se usa en el presente documento, la expresión “dislipidemia mixta” se refiere a una afección caracterizada por niveles elevados de colesterol en suero y niveles elevados de triglicéridos en suero.
Como se usa en el presente documento, la expresión “dislipidemia diabética” o “diabetes de tipo II con dislipidemia" se refiere a una afección caracterizada por diabetes de tipo II, niveles reducidos de HDL-C, niveles elevados de triglicéridos en suero y niveles elevados de partículas de LDL pequeñas densas.
Como se usa en el presente documento, la expresión “equivalentes de riesgo de CPC” se refiere a indicadores de enfermedad aterosclerótica clínica que confieren un riesgo elevado de cardiopatía coronaria. Por ejemplo, en ciertas realizaciones, los equivalentes de riesgo de CPC incluyen, sin limitaciones, cardiopatía coronaria clínica, enfermedad de las arterias carótidas sintomática, enfermedad arterial periférica y/o aneurisma aórtico abdominal.
Como se usa en el presente documento, la expresión “enfermedad del ácido graso no alcohólico (EAGNA”) se refiere a una afección caracterizada por la inflamación grasa del hígado que no se debe a un abuso del consumo de alcohol (por ejemplo, consumo de alcohol de más d 20 g/días). En ciertas realizaciones, la EAGNA está relacionada con la resistencia a la insulina y el síndrome metabólico.
Como se usa en el presente documento, la expresión “esteatohepatitis no alcohólica (EHNA)” se refiere a una afección caracterizada por la inflamación y la acumulación de grasa y tejido fibroso en el hígado que no se debe a un abuso del consumo de alcohol. EHNA es una forma extrema de la EAGNA.
Como se usa en el presente documento, la expresión “factores principales de riesgo” se refiere a factores que contribuyen a un alto riesgo de una enfermedad o afección concreta. En ciertas realizaciones, los factores principales de riesgo de cardiopatía coronaria incluyen, entre otros, tabaquismo, hipertensión, niveles bajos de HDL-C, antecedentes familiares de cardiopatía coronaria y la edad.
Como se usa en el presente documento, el término “factores de riesgo de CPC” se refiere a equivalentes de riesgo de CPC y factores de riesgo principales.
Como se usa en el presente documento, la expresión “cardiopatía coronaria (CPC)” se refiere a un estrechamiento de los vasos sanguíneos pequeños que suministran sangre y oxígeno al corazón, que a menudo da como resultado aterosclerosis.
Como se usa en el presente documento, la expresión “riesgo reducido de cardiopatía coronaria” se refiere a una reducción de la probabilidad de que un individuo desarrolle cardiopatía coronaria. En ciertas realizaciones, una reducción del riesgo de cardiopatía coronaria se mide por una mejora en uno o más factores de riesgo de CPC, por ejemplo una disminución de los niveles de LDL-C.
Como se usa en el presente documento, el término “aterosclerosis” se refiere a un endurecimiento de las arterias que afecta a las arterias de tamaño grande y medio y que se caracteriza por la presencia de depósitos de grasa. Los depósitos de grasa se denominan “ateromas” o “placas”, que consisten principalmente en colesterol y otras grasas, calcio y tejido cicatricial, y daños en el revestimiento de las arterias.
Como se usa en el presente documento, la expresión “historial de cardiopatía coronaria” se refiere a la aparición de cardiopatía coronaria clínicamente evidente en el historial médico de un individuo o un miembro de la familia del individuo.
Como se usa en el presente documento, la expresión “cardiopatía coronaria de inicio precoz” se refiere a un diagnóstico de cardiopatía coronaria antes de los 50 años de edad.
Como se usa en el presente documento, la expresión “individuo intolerante a estatinas” se refiere a un individuo que, como resultado de la terapia con estatinas, experimenta uno o más incrementos de la creatinina quinasa, anomalías en las pruebas de función hepática, dolores musculares o efectos secundarios en el sistema nervioso central.
Como se usa en el presente documento, el término “eficacia” se refiere a la capacidad para producir un efecto deseado. Por ejemplo, la eficacia de una terapia hipolipemiante puede ser la reducción en la concentración de uno o más de LDL-C, VLDL-C, IDL-C, no-HDL-C, ApoB, lipoproteína(a), o triglicéridos.
Como se usa en el presente documento, la expresión “perfil de seguridad aceptable” se refiere a un patrón de efectos secundarios que está dentro de los límites clínicamente aceptables.
Como se usa en el presente documento, la expresión “efectos secundarios” se refiere a respuestas fisiológicas atribuibles a un tratamiento aparte de los efectos deseados. En ciertas realizaciones, los efectos secundarios incluyen, sin limitaciones, reacciones en el sitio de la inyección, anomalías en las pruebas de función hepática, anomalías en la función renal, toxicidad hepática, toxicidad renal, anomalías en el sistema nervioso central y miopatías. Por ejemplo, incrementos en los niveles de aminotransferasas en suero pueden indicar toxicidad hepática o anomalías en la función hepática. Por ejemplo, incrementos en los niveles de bilirrubina pueden indicar toxicidad hepática o anomalías en la función hepática.
Como se usa en el presente documento, la expresión “reacción en el sitio de la inyección” se refiere a inflamación o enrojecimiento anormal de la piel en el punto de inyección en un individuo.
Como se usa en el presente documento, la expresión “cumplimiento del individuo” se refiere a la adhesión a una terapia recomendada o prescrita por un individuo.
Como se usa en el presente documento, la expresión “terapia hipolipemiante” se refiere a un régimen terapéutico proporcionado a un individuo para reducir uno o más lípidos en un individuo. En ciertas realizaciones, se proporciona una terapia hipolipemiante para reducir uno o más de ApoB, colesterol total, LDL-C, VLDL-C, IDL-C, no-HDL-C, triglicéridos, partículas de LDL pequeñas densas y Lp (a) en un individuo.
Como se usa en el presente documento, la expresión “agente hipolipemiante” se refiere a un agente farmacéutico proporcionado a un individuo para alcanzar una disminución de los niveles de lípidos en el individuo. Por ejemplo, en ciertas realizaciones, se proporciona a un individuo un agente hipolipemiante para reducir uno o más de ApoB, LDL-C, colesterol total y triglicéridos.
Como se usa en el presente documento, la expresión “LDL-C diana” se refiere a un nivel de LDL-C que se desea tras la terapia hipolipemiante.
Como se usa en el presente documento, el término “cumplimiento” se refiere a la adhesión a una terapia recomendada por parte de un individuo.
Como se usa en el presente documento, la expresión “terapia recomendada” se refiere a un régimen terapéutico recomendado por un profesional médico para el tratamiento, mejora o prevención de una enfermedad.
Como se usa en el presente documento, la expresión “actividad baja del receptor de LDL” se refiere a la actividad del receptor de LDL que no es lo suficientemente alta como para mantener niveles clínicamente aceptables de LDL-C en la corriente sanguínea.
Como se usa en el presente documento, la expresión “desenlace cardiovascular” se refiere a la aparición de acontecimientos cardiovasculares adversos principales.
Como se usa en el presente documento, la expresión “desenlace cardiovascular mejorado” se refiere a una reducción de la aparición de acontecimientos cardiovasculares adversos principales o del riesgo de los mismos. Ejemplos de acontecimientos cardiovasculares adversos principales incluyen, sin limitaciones, muerte, reinfarto, ictus, shock cardiogénico, edema pulmonar, parada cardíaca y disrritmia auricular.
Como se usa en el presente documento, la expresión “marcadores sustitutos del desenlace cardiovascular” se refiere a los indicadores indirectos de acontecimientos cardiovasculares adversos o del riesgo de los mismos. Por ejemplo, marcadores sustitutos del desenlace cardiovascular incluyen el espesor de la media íntima de la carótida (CIMT). Otro ejemplo de un marcador sustituto del desenlace cardiovascular incluye el tamaño del ateroma. El tamaño del ateroma puede determinarse mediante ultrasonidos intravasculares (USIV).
Como se usa en el presente documento, la expresión “incremento de los niveles de HDL-C” se refiere a un incremento de los niveles de HDL-C en suero en un individuo a lo largo del tiempo.
Como se usa en el presente documento, el término “hipolipemiante” se refiere a una reducción de uno o más lípidos en suero en un individuo a lo largo del tiempo.
Como se usa en el presente documento, la expresión “trastorno metabólico” se refiere a una afección caracterizada por una alteración o interrupción de la función metabólica. “Metabólica/o” y “metabolismo” son términos bien conocidos en la técnica y generalmente incluyen toda la gama de procesos bioquímicos que se producen dentro de un organismo vivo. Trastornos metabólicos incluyen, entre otros, hiperglucemia, prediabetes, diabetes (de tipo I y de tipo II), obesidad, resistencia a la insulina y síndrome metabólico.
Como se usa en el presente documento, la expresión “síndrome metabólico” se refiere a una combinación de factores de riesgo cardiovascular lipídicos y no lipídicos de origen metabólico Se ha vinculado estrechamente con el trastorno metabólico generalizado conocido como resistencia a la insulina. El Panel de Tratamiento de adultos III (ATP III) del Programa Nacional educativo sobre colesterol de EE.UU. (NCEP) estableció criterios para el diagnóstico del síndrome metabólico cuando están presentes tres o más de cinco determinantes de riesgo. Los cinco determinantes de riesgo son obesidad abdominal, definida como una circunferencia de la cintura superior a 102 cm para varones o superior a 88 cm para mujeres, niveles de triglicéridos superiores o iguales a 150 mg/dl, niveles de HDL-colesterol inferiores a 40 mg/dl para varones e inferiores a 50 mg/dl para mujeres, presión arterial superior o igual a 130/85 mmHg y niveles de glucosa en ayunas superiores o iguales a 110 mg/dl. Estos determinantes se pueden medir fácilmente en la práctica clínica (JAMA, 2001, 285: 2486-2497).
El término “alquilo” tal como se usa en el presente documento, se refiere a un radical de hidrocarburo saturado lineal o ramificado que contiene hasta veinticuatro átomos de carbono. Ejemplos de grupos alquilo incluyen, entre otros, metilo, etilo, propilo, butilo, isopropilo, n-hexilo, octilo, decilo, dodecilo y similares. Normalmente, los grupos alquilo incluyen de 1 a aproximadamente 24 átomos de carbono, más habitualmente de 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono (alquilo C1C12) siendo más preferidos con de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono. La expresión “alquilo menor” como se usa en el presente documento incluye de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono. Los grupos alquilo, como se usan en el presente documento. pueden incluir, opcionalmente, uno o más sustituyentes adicionales.
El término “alquenilo”, como se usa en el presente documento, se refiere a un radical hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que contiene hasta veinticuatro átomos de carbono y que tiene al menos un doble enlace carbono-carbono. Ejemplos de grupos alquenilo incluyen, entre otros, etenilo, propenilo, butenilo, 1-metil-2-buten-1-ilo, dienos tales como 1,3-butadieno y similares. Normalmente, los grupos alquenilo incluyen de 2 a aproximadamente 24 átomos de carbono, más habitualmente de 2 a aproximadamente 12 átomos de carbono, siendo más preferidos de 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono. Los grupos alquenilo, como se usan en el presente documento, pueden incluir, opcionalmente, uno o más sustituyentes adicionales.
El término “alquinilo”, como se usa en el presente documento, se refiere a un radical hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que contiene hasta veinticuatro átomos de carbono y que tiene al menos un triple enlace carbono-carbono. Ejemplos de grupos alquinilo incluyen, entre otros, etinilo, 1-propinilo, 1-butinilo y similares. Normalmente, los grupos alquinilo incluyen de 2 a aproximadamente 24 átomos de carbono, más habitualmente de 2 a aproximadamente 12 átomos de carbono, siendo más preferidos de 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono. Los grupos alquinilo, como se usan en el presente documento, pueden incluir, opcionalmente, uno o más sustituyentes adicionales.
El término “aminoalquilo”, como se usa en el presente documento, se refiere a un radical alquilo amino sustituido. Con este término se quiere incluir grupos alquilo C1-C12 que tienen un sustituyente amino en cualquier posición y en el que el grupo alquilo une el grupo aminoalquilo a la molécula parental. Las porciones alquilo y/o amino del grupo aminoalquilo puede estar sustituido además con grupos sustituyentes.
El término “alifático”, como se usa en el presente documento, se refiere a un radical hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que contiene hasta veinticuatro átomos de carbono, en el que la saturación entre dos cualesquiera átomos de carbono es un enlace sencillo, doble o triple. Preferentemente, un grupo alifático contiene de 1 a aproximadamente 24 átomos de carbono, más habitualmente de 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono, siendo más preferidos de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono. La cadena lineal o ramificada de un grupo alifático puede interrumpirse con uno o más heteroátomos que incluyen nitrógeno, oxígeno, azufre o fósforo. Dichos grupos alifáticos interrumpidos por heteroátomos incluyen, sin limitaciones, polialcoxis, tales como polialquilenglicoles, poliaminas y poliiminas. Los grupos alifáticos como se usan en el presente documento pueden incluir, opcionalmente, grupos sustituyentes adicionales.
El término “alicíclico” o “aliciclilo” se refiere a un sistema de anillo cíclico en el que el anillo es alifático. El sistema de anillo puede comprender uno o más anillos de los que al menos un anillo es alifático. Alicíclicos preferidos incluyen anillos que tienen de aproximadamente 5 a aproximadamente 9 átomos en el anillo. Los grupos alicíclicos, como se usan en el presente documento, pueden incluir, opcionalmente, grupos sustituyentes adicionales.
El término “alcoxi”, como se usa en el presente documento, se refiere a un radical formado entre un grupo alquilo y un átomo de oxígeno, en el que el átomo de oxígeno se usa para unir el grupo alcoxi a una molécula parental. Ejemplos de grupos alcoxi incluyen, entre otros, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, n-butoxi, sec-butoxi, terc—butoxi, n-pentoxi, neopentoxi, n-hexoxi y similares. Los grupos alcoxi como se usan en el presente documento pueden incluir, opcionalmente, grupos sustituyentes adicionales.
Los términos “halo” y “halógeno”, como se usan en el presente documento, se refieren a un átomo seleccionado de flúor, cloro, bromo y yodo.
Los términos “arilo” y “aromático”, como se usan en el presente documento, se refieren a un sistema de anillo carbocíclico mono o policíclico que tiene de uno o más anillos aromáticos. Ejemplos de grupos arilo incluyen, entre otros, fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indanilo, indenilo y similares. Sistemas de anillo de arilo preferidos tienen de aproximadamente 5 a aproximadamente 20 átomos en uno o más anillos. Los grupos arilo, como se usan en el presente documento, pueden incluir, opcionalmente, grupos sustituyentes adicionales.
Los términos “aralquilo” y "arilalquilo”, como se usan en el presente documento, se refiere a un radical formado entre un grupo alquilo y un grupo arilo, en el que el grupo alquilo se usa para unir el grupo aralquilo a una molécula parental. Ejemplos incluyen, entre otros, bencilo, fenetilo y similares. Grupos aralquilo, como se usan en el presente documento, pueden incluir, opcionalmente, grupos sustituyentes adicionales unidos a los grupos alquilo, arilo o ambos, que forman el grupo radical.
La expresión “radical heterocíclico”, se usa en el presente documento, Se refiere a un radical de sistema del anillo mono o policíclico que incluye al menos un heteroátomo y está insaturado, parcialmente saturado o completamente saturad, de modo que incluye grupos heteroarilo. Con heterocíclico también se quiere incluir sistemas de anillo condensados, en los que uno o más de los anillos condensados contienen al menos un heteroátomo y los otros anillos pueden contener uno o más heteroátomos o contener, opcionalmente, ningún heteroátomo. Normalmente, un grupo heterocíclico incluye al menos un átomo seleccionado de azufre, nitrógeno u oxígeno. Ejemplos de grupos heterocíclicos incluyen [1,3]dioxolano, pirrolidinilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, quinoxalinilo, piridazinonilo, tetrahidrofurilo y similares. Grupos heterocíclicos, como se usan en el presente documento, pueden incluir, opcionalmente, grupos sustituyentes adicionales.
La expresión “heteroarilo” y “heteroaromático”, como se usa en el presente documento, se refiere a un radical que comprende un anillo, sistema del anillo o sistema de anillo condensado mono o policíclico, en el que al menos uno de los anillos es aromático e incluye uno o más heteroátomos. Con heteroarilo también se quiere incluir sistemas de anillo condensado que incluyen sistemas en los que uno o más de los anillos condensados no contienen heteroátomos. Normalmente, grupos heteroarilo incluyen un átomo de anillo seleccionado de azufre, nitrógeno u oxígeno. Ejemplos de grupos heteroarilo incluyen, entre otros, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, tiofenilo, furanilo, quinolinilo, isoquinolinilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, quinoxalinilo y similares. Los radicales heteroarilo pueden estar unidos a una molécula parental directamente o a través de un resto ligador, tal como un grupo alifático o heteroátomo. Grupos heteroarilo, como se usan en el presente documento, pueden incluir, opcionalmente, grupos sustituyentes adicionales.
El término “heteroarilalquilo” tal como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo heteroarilo como se ha definido anteriormente que tiene un radical alquilo que puede unir el grupo heteroarilalquilo a una molécula parental. Ejemplos incluyen, entre otros, piridinilmetilo, pirimidiniletilo, naftiridinilpropilo y similares. Grupos heteroarilalquilo, como se usan en el presente documento, pueden incluir, opcionalmente, grupos sustituyentes adicionales en uno o ambas porciones de heteroarilo o alquilo.
La expresión “estructura mono o policíclica”, como se usa en el presente documento, incluye todos los sistemas de anillo que son sencillos o policíclicos que tienen anillos que están condensados o unidos, y se pretende que incluya sistemas de anillo sencillo y mixto seleccionados de forma individual de alifáticos, alicíclicos, arilo, heteroarilo, aralquilo, arilalquilo, heterocíclicos, heteroarilo, heteroaromáticos, heteroarilalquilo. Dichas estructuras mono y policíclicas pueden contener anillos que son uniformes o que tienen varios grados de saturación, incluidos completamente saturados, parcialmente saturados o completamente insaturados. Cada anillo puede comprender átomos de anillo seleccionados de C, N, O y S, para dar anillos heterocíclicos, así como anillos que sólo comprenden átomos de anillo de C que pueden estar presentes en un motivo mixto, tal como, por ejemplo bencimidazol, en el que un anillo tiene sólo átomos de anillo de C y el anillo condensado tiene dos átomos de nitrógeno. Las estructuras mono y policíclicas pueden además estar sustituidas con grupos sustituyentes, tal como, por ejemplo, ftalimida, que tiene dos grupos =O unidos a uno de los anillos. En otro aspecto, las estructuras mono y policíclicas pueden estar unidas a una molécula parental directamente a través de un átomo de anillo, a través de un grupo sustituyente o de un resto ligador bifuncional.
El término “acilo”, como se usa en el presente documento, se refiere a un radical formado mediante eliminación de un grupo hidroxilo de un ácido orgánico y d tiene la fórmula general -C(O)-X, en la que X normalmente es alifático, alicíclico o aromático. Ejemplos incluyen carbonilos alifáticos, carbonilos aromáticos, sulfonilos alifáticos, sulfinilos aromáticos, sulfinilos alifáticos, fosfatos aromáticos, fosfatos alifáticos y similares. Los grupos acilo, como se usan en el presente documento, pueden incluir, opcionalmente, grupos sustituyentes adicionales.
El término “hidrocarbilo” incluye grupos que comprenden C, O and H. Se incluyen grupos lineales, ramificados y cíclicos que tienen cualquier grado de saturación. Dichos grupos hidrocarbilo pueden incluir uno o más heteroátomos seleccionados de N, O y S, y pueden además estar mono o polisustituidos con uno o más grupos sustituyentes.
Los términos “sustituyente” y “grupo sustituyente”, como se usan en el presente documento, incluyen grupos que normalmente se añaden a otros grupos o compuestos parentales para potenciar las propiedades deseadas o dar efectos deseados. Los grupos sustituyentes pueden estar protegidos o sin proteger y se pueden añadir a un sitio disponible o a muchos sitios disponibles en un compuesto parental. Los grupos sustituyentes pueden también estar sustituidos con otros grupos sustituyentes y pueden estar unidos directamente o a través de un grupo ligador, tal como un grupo alquilo o hidrocarbilo, a un compuesto parental. Dichos subgrupos incluyen, sin limitaciones, halógeno, hidroxilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, acil(-C(O)Raa), carboxil(-C(O)O-Raa), grupos alifáticos, grupos alicíclicos, alcoxi, oxo (-O-Raa) sustituido, arilo, aralquilo, heterocíclico, heteroarilo, heteroarilalquilo, amino(-NRbbRcc), imino(=NRbb),amido (-C(O)NRbbRcc o N(Rbb)C(O)Raa), azido (-N3 ), nitro (-NO2), ciano(-CN), carbamido(-OC(O)NRbbRcc o -N (Rbb)C(O)OR), ureido (N(Rbb)C(O)NRbbRcc), tioureido (-N(Rbb)C(S)NRbbRcc), guanidinil (-N(Rbb)C(=NRbb)Rbb-Rcc), amidinil (C(=NRbb)NRbbRcc o (-C(=NRbb)NRbbR), tiol (-SRbb), sulfinil (-S(O)Rbb), sulfonil (-S(O)2Rbb), sulfonamidil (S(O)2NRbbRccor -N(Rbb)S(O)2Rbb) y grupos conjugados. En los que cada Raa, Rbb y Rcc es, de forma independiente, H, un grupo funcional químico opcionalmente unido o un grupo sustituyente adicional con una lista preferida, incluidos, sin limitaciones, alquilo, alquenilo, alquinillo, alifático, alcoxi, acilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, alicíclico, heterocíclico y heteroaril-alquilo.
En ciertas realizaciones es deseable modificar químicamente compuestos oligoméricos, comparados con los oligómeros naturales, tales como ADN o ARN. Ciertas de estas modificaciones alteran la actividad del compuesto oligomérico. Ciertas de estas modificaciones pueden alterar la actividad mediante, por ejemplo: incremento de la afinidad de un compuesto antisentido por su ácido nucleico diana, incremento de su resistencia a una o más nucleasas y/o alteración de la farmacocinética o distribución tisular del compuesto oligomérico. En ciertos casos, el uso de sustancias químicas que incrementan la afinidad de un compuesto oligomérico por su diana puede permitir el uso de compuestos oligoméricos más cortos.
1. Ciertos monómeros
En cierta realización, los compuestos oligoméricos comprenden uno o más monómeros modificados. En ciertas de estas realizaciones, los compuestos oligoméricos comprenden uno o más monómeros de alta afinidad. En ciertas realizaciones, dicho monómero de alta afinidad se selecciona de monómeros (p. ej., nucleósidos y nucleótidos), que comprenden azúcares modificados en 2, incluidos, entre otros: BNA y monómeros (ej., nucleósidos y nucleótidos) con sustituyentes en 2’, tales como alilo, amino, azido, tio, O-alilo, O-alquilo C1-C10, -OCF3 . O-(CH2)-O-CH3, 2’-O(CH2)2SCH3. O-(CH2)2-ON(Rm)(Rn), o O-CH2-C(=O)-N(Rm)(Rn), en las que Rm y Rn son, de forma independiente, H o alquilo C1-C10 sustituido o insustituido.
En ciertas realizaciones, los compuestos oligoméricos que incluyen, entre otros, compuestos antisentido cortos de la presente divulgación, comprenden uno o más monómeros de afinidad, siempre que el compuesto oligomérico no comprende un nucleótido que comprende 2’-O(CH2)nH, en la que n es de uno a seis.
En ciertas realizaciones, los compuestos oligoméricos que incluyen, entre otros, compuestos antisentido cortos de la presente divulgación, comprenden uno o más monómeros de afinidad, siempre que el compuesto oligomérico no comprende un nucleótido que comprende 2’-OCH3 o un 2’-O(CH2)2OH3.
En ciertas realizaciones, los compuestos oligoméricos que incluyen, entre otros, compuestos antisentido cortos de la presente divulgación, comprenden uno o más monómeros de afinidad, siempre que el compuesto oligomérico no comprenda un nucleótido que comprende un α-L-Metilenoxi (4’-CH2-O-2’) BNA.
En ciertas realizaciones, los compuestos oligoméricos que incluyen, entre otros, compuestos antisentido cortos de la presente divulgación, comprenden uno o más monómeros de afinidad, siempre que el compuesto oligomérico no comprenda un nucleótido que comprende un ß-D-Metilenoxi (4’-CH2-O-2’) BNA.
En ciertas realizaciones, los compuestos oligoméricos que incluyen, entre otros, compuestos antisentido cortos de la presente divulgación, comprenden uno o más monómeros de afinidad, siempre que el compuesto oligomérico no comprenda un α-L-Metilenoxi (4’-CH2-O-2’) BNA o un ß-D-Metilenoxi (4’-CH2-O-2’) BNA.
a. Ciertas bases nucleotídicas
La porción de base natural de un nucleósido es, normalmente una base heterocíclica. Las dos clases más habituales de dichas bases heterocíclicas son las purinas y las pirimidinas. Para los nucleósidos que incluyen un azúcar de pentofuranosilo, un grupo fosfato se puede unir al resto hidroxilo en 2’, 3’ o 5’ del azúcar. Al formar oligonucleótidos, los grupos fosfato unen covalentemente a los nucleósidos adyacentes entre sí para formar un compuesto polimérico lineal dentro de los oligonucleótidos, normalmente se hace referencia a los grupos fosfato como formadores de la estructura internucleotídica del oligonucleótido. El enlace natural o estructura de ARN y de ADN es un enlace fosfodiéster 3' a 5'.
Además de las bases nucleotídicas “no modificadas” o “naturales”, tal como las bases nucleotídicas de purina adenina (A) y guanina (G), y las bases nucleotídicas de pirimidina timina (T), citosina (C) y uracilo (U), muchas bases nucleotídicas modificadas o miméticos de bases nucleotídicas conocidas para los expertos en la técnica son susceptibles con los compuestos descritos en el presente documento. En ciertas realizaciones, una base nucleotídica modificada es una base nucleotídica que es bastante similar en estructura a la base nucleotídica parental, tal como, por ejemplo, 7-deaza purina, una 5-metilcitosina o una pinza G. En ciertas realizaciones, los miméticos de las bases nucleotídicas incluyen estructuras más complicadas, tales como, por ejemplo, un mimético de una base nucleotídica de fenozacina tricíclica. Los procedimientos para la preparación de las bases nucleotídicas modificadas indicadas anteriormente son bien conocidos para los expertos en la técnica.
b. Ciertos azúcares
Los compuestos oligoméricos descritos en el presente documento pueden comprender uno o más monómeros, incluido un nucleósido o nucleótido, que tiene un resto de azúcar no modificado. Por ejemplo, el anillo de azúcar de furanosilo de un nucleósido se puede modificar de diversos modos, incluidos, entre otros, la adición de un grupo sustituyente, en puente don dos átomos de anillo no germinales, para formar un ácido bicíclico-nucleico (BNA) no germinal.
En ciertas realizaciones, los compuestos oligoméricos comprenden uno o más monómeros que es un BNA. En ciertas realizaciones, los BNA incluyen, entre otros, (A) -L-metilenoxi (4’-CH2-O-2’) BNA, (B) ß-D-metilenoxi(4’-CH2-O-2’) BNA,
(C) Etilenoxi (4’-(CH2)2-O-2’)BNA, (D) aminooxi(4’-CH2-O-N(R)-2’) BNA y (E) oxiamino (4’-CH2-N(R)-O-2’) BNA, como se representa en la Figura 1.
Figura 1 Ciertas estructuras BNA
En ciertas realizaciones, los BNA incluyen, entre otros, compuestos que tienen al menos un puente entre la posición 4’ y la posición 2’ del azúcar, en los que cada uno de los puentes comprende de forma independiente de 1 o de 2 a 4 grupos de unión seleccionados de forma independiente de -[C(R1)(R2)]n-, -C(R1)=C(R2)-, -C(R1)=N-, -C(=NR1)-, -C(=O)-, -C(=S)-, -O, n-Si(R1)2, -S(=O)x- y -N(R1)-;
en las que:
x es 0, 1,o 2;
n es 1, 2, 3 o 4,
cada R1 y R2 es, de forma independiente, H, un grupo protector, hidroxilo, alquilo C1-C11, alquilo C1-C12 sustituido, alquenilo C2-C11, alquenilo C2-C12 sustituido, alquinilo C2-C12, alquinilo C2-C12 sustituido, arilo C5-C20, arilo C5-C20 sustituido, radical heterociclo, radical heterociclo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, radical alicíclico C5C7, radical alicíclico C5-C7 sustituido, halógeno, OJ1, NJ1J2, SJ1, N3 , COOJ1, acilo (C(=O)-H), acilo sustituido, CN, sulfonilo (S(=O)2-J1 o sulfoxilo (S(=O)-J1); y
cada J1 y J2 es, de forma independiente, H, alquilo C1-C12, alquilo C1-C12 sustituido, alquenilo C1-C12, alquenilo C1C12 sustituido, alquinilo C2-C12, alquinilo C2-C12 sustituido, arilo C5-C20, arilo C3-C20 sustituido, acilo (C(=O)-H), acilo sustituido, un radical heterociclo, un radical heterociclo sustituido, aminoalquilo C1-C12, aminoalquilo C1-C12 sustituido o un grupo protector.
En una realización, cada uno de los puentes o los compuestos de BNA es, de forma independiente, -[C(R1)(R2)]n-, [C(R1)(R2)]n-Q-, -C(R1R2)-N(R1)-O- o -C(R1R2)-ON(R1)-. En otra realización, cada uno de dichos puentes es, de forma independiente, 4’-(CH2)-2’, 4’-(CH2)2-2’, 4’-CH2O-2’, 4’-(CH2)2-O-2’, 4’-CH2-O-N(R1)-2’ y 4’-CH2-N(R1)-O-2’-, en el que cada R1 es, de forma independiente, H, un grupo protector o alquilo C1-C12.
Ciertos BNA se han preparado y divulgado en la literatura de patentes, así como en la literatura científica (Singh y col., Chem. Commun., 1998, 4, 455-456; Koshkin y col., Tetrahedron, 1998, 54, 3607-3630; Wahlestedt y col., Proc.Natl. Acad. Sci. U. S. A., 2000, 97, 5633-5638; Kumar y col., Bioorg. Med. Chem. Lett., 1998, 8, 2219-2222; documento WO 94/14226; documento WO 2005/021570; Singh y col., J. Org. Chem., 1998, 63, 10035-10039; Ejemplos de patentes de EE.UU. presentadas y solicitudes publicadas que divulgan BNA incluyen, por ejemplo, las patentes de EE.UU. nº 7.053.207; 6.268.490; 6.770.748; 6.794.499; 7.034.133; y 6.525.191; y las publicaciones pre-concensión de EE.UU. nº 2004-0171570; 2004-0219565; 2004-0014959; 2003-0207841; 2004-0143114; y 20030082807.
En el presente documento también se divulgan BNA en los que el grupo 2’-hidroxilo del anillo de azúcar ribosilo está unido al átomo de carbono en 4’ del anillo de azúcar, formando de este modo un enlace metilenoxi (4’-CH2-O-2’) para formar el resto azúcar bicílico (Revisado en in Elayadi y col., Curr. Opinion Invens. Drugs, 2001, 2, 558-561; Braasch y col., Chem. Biol., 2001, 81-7; and Orum y col., Curr. Opinion Mol. Ther., 2001, 3, 239-243; véase también las patentes de EE.UU.:
6.268.490 y 6.670.461). El enlace puede ser un grupo metilen(CH2-) que forma un puente entre el átomo de oxígeno en 2’ y el átomo de carbono en 4’, para los que el término metilenoxi(4’-CH2-O-2’) BNA se usa para el resto bicíclico; en el caso de que haya un grupo etileno en esta posición se usa el término etilenoxi(4’-CH2CH2-O-2’) BNA (Singh y col., Chem. Commun., 1998, 4, 55-456: Morita y col., Bioorganic Medicinal Chemistry, 2003, 11, 2211-2226). El metilenoxi(4’-CH2-O2’) BNA y otros análogos del azúcar bicíclico muestran estabilidades térmicas del dúplex muy altas con complementariedad de ADN y ARN (Tm = +3 a +10° C), estabilidad frente a la degradación 3’-exonucleolítica y buenas propiedades de solubilidad. Se han descrito potentes oligonucleótidos antisentido no tóxicos que comprenden BNA (Wahlestedt y col., Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A., 2000, 97, 5633-5638).
Un isómero de metilenoxi(4’-CH2-O-2’) BNA que también se ha tratado es alfa-L-metilenoxi(4’-CH2-O-2’) BNA, que se ha demostrado que tiene una estabilidad superior contra una 3'-exonucleasa. Los alfa-L-metilenoxi(4’-CH2-O-2’) BNA se incorporaron en gápmeros y quimeras antisentido, que mostraron una potente actividad antisentido (Frieden y col., Nucleic Acids Research, 2003, 21, 6365-6372).
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Se han descrito la síntesis y preparación de los monómeros de metilenoxi(4’-CH2-O-2’) BNA adenina, citosina, guanina, 5metilcitosina, timina y uracilo, junto con su oligomerización y las propiedades de reconocimiento de ácidos nucleicos (Koshkin y col., Tetrahedron, 1998, 54, 3607-3630). También se han descrito BNA y su preparación en los documentos WO 98/39352 y WO 99/14226.
También se han preparado análogos de metilenoxi(4’-CH2-O-2’) BNA, fosforotioato-metilenoxi(4’-CH2-O-2’) BNA y 2’-tio-BNA (Kumar y col., Bioorg. Med. Chem. Lett., 1998, 8, 2219-2222). También se ha descrito la preparación de análogos nucleosídicos bloqueados que comprenden dúplex de oligodesoxirribonucleótidos como sustratos para las ácido nucleico polimerasas (Wengel y col., WO 99/14226). Además, en la técnica se ha descrito la síntesis de 2'-amino-BNA, un nuevo análogo oligonucleotídico de alta afinidad restringido por conformación (Singh y col., J. Org. Chem., 1998, 63, 1003510039). Además, se han preparado 2’-amino y 2’-metilamino-BNA y anteriormente se ha comunidad la estabilidad térmica de otros dúplex con hebras de ARN y ADN complementarias.
Se conocen bien restos de azúcar modificado y se pueden usar para alterar, normalmente incrementar, la afinidad del compuesto antisentido por su diana y/o incrementar la resistencia a nucleasas. Una lista representativa de azúcares modificados preferidos incluye, entre otros, azúcares modificados bicíclicos (BNA), incluidos metilenoxi(4’-CH2-O-2’) BNA y etilenoxi (CH2)2-O-2’-puente) BNA; azúcares sustituidos, especialmente azúcares sustituidos en 2’ que tienen un grupo sustituyente 2’-F, 2’-OCH3 o 2’-O (CH2)2-OCH3; y azúcares modificados en 4’-tio. Los azúcares también pueden reemplazarse con grupos miméticos de azúcar, entre otros. Los expertos en la técnica conocen bien procedimientos para las preparaciones de azúcares modificados. Algunas patentes y publicaciones representativas que instruyen sobre la preparación de dichos azúcares modificados incluyen, entre otros, las patentes de EE.UU. nº: 4.981.957; 5.118.800; 5.319.080; 5.359.044; 5.393.878; 5.446.137; 5.466.786; 5.514.785; 5.519.134; 5.567.811; 5.576.427; 5.591.722; 5.597.909; 5.610.300; 5.627.053; 5.639.873; 5.646.265; 5.658.873; 5.670.633; 5.792.747; 5.700.920; 6.531.584; y 6.600.032; y WO 2005/121371.
En ciertas realizaciones, BNA incluyen nucleósidos bicíclicos que tienen la fórmula:
en la que:
Bx es un resto base heterocíclica;
T1 es H o un grupo protector de hidroxilo;
T2 es H, un grupo protector de hidroxilo o un grupo de fósforo reactivo;
Z es alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alquilo C1-C6 sustituido, alquenilo C2-C6 sustituido, alquinilo C2C6 sustituido, acilo, acilo sustituido o amida sustituida.
En una realización, cada uno de los grupos sustituidos está, de forma independiente, mono o polisustituido con grupos sustituyentes opcionalmente protegidos seleccionados de forma independiente de halógeno, oxo, hidroxilo, OJ1,NJ1J2, SJ1, N3, OC(=X)J1,OC (=X)NJ1J2, NJ3C(=X)NJ1J2 y CN, en los que cada J1,J2 y J3 es, de forma independiente, H o alquilo C1-C6 y X es O, S o NJ1.
En ciertas de estas realizaciones, cada uno de los grupos sustituidos está, de forma independiente, mono o polisustituido con grupos sustituyentes seleccionados de forma independiente de halógeno, oxo, hidroxilo, OJ1,NJ1J2, SJ1, N3, OC (=X)NJ1 y NJ3C(=X)NJ1J2, en los que cada J1,J2 y J3 es, de forma independiente, H, alquilo C1-C6 o alquilo C1-C6 sustituido y X es O o NJ1.
En ciertas realizaciones, el grupo Z es alquilo C1-C6 sustituido con uno o más Xx, en la que cada Xx es, de forma independiente, OJ1,NJ1J2 ,SJ1,N3 , OC(=X)J1, OC(=X)NJ1J2 ,NJ3 C(=X)NJ1J2 o CN; en los que cada J1,J2 y J3 es, de forma independiente, H o alquilo C1-C6 y X es O, S o NJ1. En otra realización, grupo Z es alquilo C1-C6 sustituido con uno o más Xx, en la que cada Xx es, de forma independiente halo (p. ej., flúor), hidroxilo, alcoxi (p. ej., CH3O-), alcoxi o azido sustituido.
En ciertas realizaciones, el grupo Z es -CH2Xx, en la que Xx es OJ1,NJ1J2 ,SJ1,N3 , OC(=X)J1, OC(=X)NJ1J2 , NJ3 C(=X)NJ1J2 o CN; en los que cada J1,J2 y J3 es, de forma independiente, H o alquilo C1-C6 y X es O, S o NJ1. En otra
realización, el grupo Z es CH2Xx, en la que Xx es halo (p. ej., flúor), hidroxilo, alcoxi (p. ej., CH3O-) o azido. En ciertas de estas realizaciones, el grupo Z está en la configuración (R).
En ciertas de estas realizaciones, el grupo Z está en la configuración (S).
En ciertas realizaciones, cada T1 y T2 es un grupo protector de hidroxilo. Una lista preferida de grupos protectores de hidroxilo incluye bencilo, benzoílo, 2,6-diclorobencilo, t-butildimetilsililo, t-butildifenilsililo, mesilato, tosilato, dimetoxitritilo (DMT), 9-fenilxantina-9-ilo (Pixilo) y 9-(p-metoxifenilo)xantina-9-ilo (MOX). En ciertas realizaciones, T1 es un grupo protector de hidroxilo seleccionado de acetilo, bencilo, t-butildimetilsililo, t-butildifenilsililo y dimetoxitritilo, en los que un grupo protector de hidroxilo más preferido es T1 es 4,4’-dimetoxitritilo.
En ciertas realizaciones, T2 es un grupo de fósforo reactivo en el que los grupos de fósforo reactivos preferidos incluyen diisipropilcianoetoxi fosforoamidita y H-fosfonato. En ciertas realizaciones, T1 es 4,4’-dimetoxitritilo y T2 es diisipropilcianoetoxi fosforoamidita.
En ciertas realizaciones, los compuestos oligoméricos tienen al menos un monómero de la fórmula:
- o de la fórmula:
- o de la fórmula:
en las que
Bx es un resto base heterocíclica;
T3 es H, un grupo protector de hidroxilo, un grupo conjugado unido o un grupo de unión internucleosídica unido a un nucleósido, un nucleótido, un oligonucleósido, un oligonucleótido, una subunidad monomérica o un compuesto oligomérico; T4 es H, un grupo protector de hidroxilo, un grupo conjugado unido o un grupo de unión internucleosídica unido a un nucleósido, un nucleótido, un oligonucleósido, un oligonucleótido, una subunidad monomérica o un compuesto oligomérico; en las que al menos uno de T3 y T4 es un grupo de unión internucleosídica unido a un nucleósido, un nucleótido, un oligonucleósido, un oligonucleótido, una subunidad monomérica o un compuesto oligomérico; y
Z es alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alquilo C1-C6 sustituido, alquenilo C2-C6 sustituido, alquinilo C2C6 sustituido, acilo, acilo sustituido o amida sustituida.
En una realización, cada uno de los grupos sustituidos está, de forma independiente, mono o polisustituido con grupos sustituyentes opcionalmente protegidos seleccionados de forma independiente de halógeno, oxo, hidroxilo, OJ1,NJ1J2, SJ1, N3, OC(=X)J1,OC (=X)NJ1J2, NJ3C(=X)NJ1J2 y CN, en los que cada J1,J2 y J3 es, de forma independiente, H o alquilo C1-C6 y X es O, S o NJ1.
En una realización, cada uno de los grupos sustituidos está, de forma independiente, mono o polisustituido con grupos sustituyentes seleccionados de forma independiente de halógeno, oxo, hidroxilo, OJ1,NJ1J2, SJ1, N3, OC (=X)NJ1 y NJ3C(=X)NJ1J2, en los que cada J1,J2 y J3 es, de forma independiente, H o alquilo C1-C6 y X es O o NJ1.
En ciertas de estas realizaciones, al menos un Z es alquilo C1-C6 o alquilo C1-C6 sustituido. En ciertas realizaciones, cada Z es, de forma independiente, alquilo C1-C6 o alquilo C1-C6 sustituido. En ciertas realizaciones, al menos un Z es alquilo C1-C6. En ciertas realizaciones, cada Z es, de forma independiente, alquilo C1-C6. En ciertas realizaciones, al menos un Z es metilo. En ciertas realizaciones, cada Z es metilo. En ciertas realizaciones, al menos un Z es etilo. En ciertas realizaciones, cada Z es etilo. En ciertas realizaciones, al menos un Z es alquilo C1-C6 sustituido. En ciertas realizaciones, cada Z es, de forma independiente, alquilo C1-C6 sustituido. En ciertas realizaciones, al menos un Z es metilo sustituido. En ciertas realizaciones, cada Z es metilo sustituido. En ciertas realizaciones, al menos un Z es etilo sustituido. En ciertas realizaciones, cada Z es etilo sustituido.
En ciertas realizaciones, al menos un grupo sustituyente es alcoxi C1-C6 (p. ej., al menos un Z es alquilo C1-C6 sustituido con uno o más alcoxi C1-C6). En otra realización, cada grupo sustituyente es, de forma independiente, alcoxi C1-C6 (p. ej., cada Z es, de forma independiente, alquilo C1-C6 sustituido con uno o más alcoxi C1-C6).
En ciertas realizaciones, al menos un grupo sustituyente alcoxi C1-C6 es CH3O- (p. ej., al menos un Z es CH3OCH2-). En otra realización, cada grupo sustituyente alcoxi C1-C6 es CH3O- (p. ej., cada Z es CH3OCH2-).
En ciertas realizaciones, al menos un grupo sustituyente es halógeno (p. ej., al menos un Z es alquilo C1-C6 sustituido con uno o más halógenos). En ciertas realizaciones, cada grupo sustituyente es, de forma independiente, halógeno (p. ej., cada Z es, de forma independiente, alquilo C1-C6 sustituido con uno o más halógenos). En ciertas realizaciones, al menos un grupo sustituyente halógeno es flúor (p. ej., al menos un Z es CH2FCH2-, CHF2 CH2- o CF3CH2-). En ciertas realizaciones, cada grupo sustituyente halógeno es flúor (p. ej., cada Z es, de forma independiente, CH2FCH2-, CHF2 CH2-
o CF3CH2-).
En ciertas realizaciones, al menos un grupo sustituyente es hidroxilo (p. ej., al menos un Z es alquilo C1-C6 sustituido con uno o más hidroxilos). En ciertas realizaciones, cada grupo sustituyente es, de forma independiente, hidroxilo (p. ej., cada Z es, de forma independiente, alquilo C1-C6 sustituido con uno o más hidroxilos). En ciertas realizaciones, al menos un Z es HOCH2-. En otra realización, cada Z es HOCH2.
En ciertas realizaciones, al menos un Z es CH3-, CH3CH2-, CH2OCH3-, CH2F- o HOCH2-. En ciertas realizaciones, cada Z es, de forma independiente, CH3-, CH3CH2-, CH2OCH3-, CH2F- o HOCH2-.
En ciertas realizaciones, al menos un grupo Z es alquilo C1-C6 sustituido con uno o más Xx, en el que cada Xx es, de forma independiente, OJ1,NJ1J2 ,SJ1,N3 , OC(=X)J1, OC(=X)NJ1J2, NJ3 C(=X)NJ1J2 o CN; en los que cada J1,J2 y J3 es, de forma independiente, H o alquilo C1-C6 y X es O, S o NJ1. En otra realización, al menos un grupo Z es alquilo C1-C6 sustituido con uno o más Xx, en el que cada Xx es, de forma independiente, halo (p. ej., flúor, alcoxi (p. ej., CH3O-) o azido.
En ciertas realizaciones, cada grupo Z es, de forma independiente, alquilo C1-C6 sustituido con uno o más Xx, en la que cada Xx es, de forma independiente, OJ1,NJ1J2 ,SJ1,N3 , OC(=X)J1, OC(=X)NJ1J2 ,NJ3 C(=X)NJ1J2 o CN; en los que cada J1,J2 y J3 es, de forma independiente, H o alquilo C1-C6 y X es O, S o NJ1. En otra realización, cada grupo Z es, de forma independiente, alquilo C1-C6 sustituido con uno o más Xx, en los que cada Xx es, de forma independiente halo (p. ej., flúor), hidroxilo, alcoxi (p. ej., CH3O-) o azido.
En ciertas realizaciones, al menos un grupo Z es -CH2Xx, en la que Xx es OJ1,NJ1J2 ,SJ1,N3 , OC(=X)J1, OC(=X)NJ1J2 , NJ3 C(=X)NJ1J2 o CN; en los que cada J1,J2 y J3 es, de forma independiente, H o alquilo C1-C6 y X es O, S o NJ1.
En ciertas realizaciones, al menos un grupo Z es CH2Xx, en la que Xx es halo (p. ej., flúor), hidroxilo, alcoxi (p. ej., CH3O-) o azido.
En ciertas realizaciones, cada grupo Z es, de forma independiente, -CH2Xx, en la que Xx es, de forma independiente, OJ1, NJ1J2, SJ1,N3, OC(=X)J1, OC(=X)NJ1J2, NJ3 C(=X)NJ1J2 o CN; en los que cada J1,J2 y J3 es, de forma independiente, H o alquilo C1-C6 y X es O, S o NJ1. En otra realización, cada grupo Z es, de forma independiente, CH2Xx, en la que Xx es, de forma independiente, halo (p. ej., flúor), hidroxilo, alcoxi (p. ej., CH3O-) o azido.
En ciertas realizaciones, al menos un Z es CH3-. En otra realización, cada Z es CH3-..
En ciertas realizaciones, el grupo Z de al menos un monómero está en la configuración (R) representada por la fórmula:
- o la fórmula:
- o la fórmula:
En ciertas realizaciones, el grupo Z de cada monómero de la fórmula está en la configuración (R).
En ciertas realizaciones, el grupo Z de al menos un monómero está en la configuración (S) representada por la fórmula:
- o la fórmula:
- o la fórmula:
En ciertas realizaciones, el grupo Z de cada monómero de la fórmula está en la configuración (S).
En ciertas realizaciones, cada T3 es H o un grupo protector de hidroxilo. En ciertas realizaciones, cada T4 es H o un grupo protector de hidroxilo. En una realización adicional, T3 es un grupo de unión internucleosídica unido a un nucleósido, nucleótido o una subunidad monomérica. En ciertas realizaciones, T4 es un grupo de unión internucleosídica unido a un nucleósido, nucleótido o una subunidad monomérica. En ciertas realizaciones, T3 es un grupo de unión internucleosídica unido a un oligonucleósido o a un oligonucleótido. En ciertas realizaciones, T4 es un grupo de unión internucleosídica unido a un oligonucleósido o a un oligonucleótido. En ciertas realizaciones, T3 es un grupo de unión internucleosídica unido a un compuesto oligomérico. En ciertas realizaciones, T4 es un grupo de unión internucleosídica unido a un compuesto oligomérico. En ciertas realizaciones, al menos uno de T3 y T4 comprende un grupo de unión internucleosídica seleccionado de fosfodiéster o fosforotioato.
En ciertas realizaciones, los compuestos oligoméricos tienen al menos una región de al menos dos monómeros contiguos de la fórmula:
- o de la fórmula:
- o de la fórmula:
En ciertas realizaciones, el compuesto oligomérico comprende al menos dos regiones de al menos dos monómeros contiguos de la fórmula anterior. En ciertas realizaciones, el compuesto oligomérico comprende un el compuesto oligomérico con hueco. En ciertas realizaciones, el compuesto oligomérico comprende al menos una región de aproximadamente 8 a aproximadamente 14 nucleósidos ß-D-2’-desoxirribofuranosilo contiguos. En ciertas realizaciones, el compuesto oligomérico comprende al menos una región de aproximadamente 9 a aproximadamente 12 nucleósidos ß-D-2’-desoxirribofuranosilo contiguos.
En ciertas realizaciones, los monómeros incluyen miméticos de azúcar. En ciertas de estas realizaciones, se usa un mimético en lugar del azúcar o de la combinación azúcar-unión internucleosídica, y la base nucleotídica se mantiene por hibridación a una diana seleccionada. Ejemplos representativos de miméticos de azúcar incluyen, entre otros, ciclohexenilo o morfolino. Ejemplos representativos de un mimético para una combinación de azúcar-unión internucleosídica incluyen, entre otros, ácidos nucleicos peptídicos (PNA) o grupos morfolino unidos por enlaces aquirales sin carga. En algunos casos se usa un mimético en lugar de la base nucleotídica. Miméticos de bases nucleotídicas representativos son bien conocidos en la técnica e incluyen, entre otros, análogos de fenoxacina tricíclica y bases universales (Berger y col., Nuc Acid Res. 2000, 28:2911-14). Los procedimientos para la síntesis de azúcar, nucleósidos y miméticos de bases nucleotídicas son bien conocidos para los expertos en la técnica.
3. Enlaces monoméricos
En el presente documento se describen grupos ligadores que unen monómeros (incluidos, entre otros, nucleósidos y nucleótidos modificados y no modificados), formando de este modo un compuesto oligomérico. Las dos clases principales de grupos de unión se definen por la presencia o ausencia de un átomo de fósforo. Enlaces representativos que contienen fósforo incluyen, entre otros, fosforodiésteres (P=O), fosforotriésteres, metilfosfonatos, fosforoamidato y fosforotioatos (P=S). Grupos de unión sin fósforo representativos incluyen, entre otros, metilenmetilimino (-CH2-N(CH3)O-CH2-), tiodiéster (-O-C(O)-S-), tionocarbamato (-O-C(O)(NH)-S-); siloxano (-O-Si(H) 2-O-); y N,N’-dimetilhidrazina (-CH2-N(CH3)N(CH3)-). Los compuestos oligoméricos que tienen grupos de unión sin fósforo se denominan oligonucleósidos. Se pueden usar enlaces modificados, en comparación con los enlaces fosfodiéster naturales, para alterar, normalmente aumentar, la resistencia a la nucleasa del compuesto oligomérico. En ciertas realizaciones, se pueden preparar enlaces que tienen un átomo quiral, como mezclas racémicas en forma de enantiómeros separados. Enlaces quirales representativos incluyen, entre otros, alquilfosfonatos y fosforotioatos. Los procedimientos para la preparación de enlaces
5 que contienen fósforo y que no contienen fósforo son bien conocidos para los expertos en la técnica.
Los compuestos oligoméricos descritos en el presente documento contienen uno o más centros asimétricos y pueden, por tanto, dar lugar a enantiómeros, diastereómeros y otras formas estereoisoméricas que pueden definirse en términos de estereoquímica como (R) o (S), o , tal como para anómeros de azúcar, o como (D) o (L), tal como para aminoácidos. Incluidos en los compuestos antisentido divulgados en el presente documento están todos estos posibles isómeros, así como sus formas racémicas y óptimamente puras.
4. Compuestos oligoméricos
En ciertas realizaciones, en el presente documento se divulgan compuestos oligoméricos que tienen grupos de fósforo reactivos útiles para formar enlaces, incluidos, por ejemplo, enlaces internucleosídicos fosfodiéster y fosforotioato. Procedimientos de preparación y/o purificación de precursores o compuestos oligoméricos no son una limitación de las
15 composiciones o procedimientos descritos en el presente documento. Los procedimientos para la síntesis y purificación de compuestos oligoméricos, incluidos ADN, ARN, oligonucleótidos, oligonucleósidos y compuestos antisentido son bien conocidos para los expertos en la técnica.
En general, los compuestos oligoméricos comprenden una pluralidad de subunidades monoméricas unidas mediante grupos de unión. Ejemplos no limitantes de compuestos oligoméricos incluyen cebadores, sondas, compuestos antisentido, oligonucleótidos antisentido, oligonucleótidos de secuencias de guía externas (SGE), empalmadotes alternativos y ARNsi. Como tales, estos compuestos se pueden introducir en forma de monocatenaria, bicatenaria, circular, ramificada o en horquilla y pueden contener elementos estructurales tales como protuberancias o bucles. Compuestos oligoméricos bicatenarios pueden ser dos hebras hibridadas para formar compuestos bicatenarios o una sola hebra con suficiente autocomplementariedad para permitir la hibridación y la formación de un compuesto completamente o
25 parcialmente bicatenario.
En ciertas realizaciones, en el presente documento se divulgan compuestos oligoméricos quiméricos. En ciertas de estas realizaciones, los compuestos oligoméricos quiméricos son oligonucleótidos quiméricos. En ciertas de estas realizaciones, los oligonucleótidos quiméricos comprenden nucleótidos modificados de forma diferente. En ciertas realizaciones, los oligonucleótidos quiméricos son oligonucleótidos antisentido de estructura mixta.
En general, un compuesto oligomérico quimérico tendrá nucleósidos modificados que pueden estar en posiciones aisladas
o agrupados en regiones que definirán un motivo concreto. Cualquier combinación de modificaciones y/o grupos miméticos puede comprender un compuesto oligomérico quimérico, tal como se describe en el presente documento.
En ciertas realizaciones, los compuestos oligoméricos quiméricos normalmente comprenden al menos una región modificada de modo que confieren un incremento de la resistencia a la degradación por nucleasas, incremento de la
35 captación celular y/o incremento de la afinidad de unión por el ácido nucleico diana. En ciertas realizaciones, una región adicional del compuesto oligomérico puede servir como sustrato para las enzimas capaces de escindir ARN:ADN o híbridos ARN:ARN. A modo de ejemplo, la RNasa H es una endonucleasa celular que escinde la hebra de ARN de un dúplex ARN:ADN. Por tanto, la activación de la RNasa H da lugar a la escisión del ARN diana, de modo que se potencia considerablemente la eficiencia de la inhibición de la expresión génica. En consecuencia, a menudo se pueden obtener resultados comparables con compuestos oligoméricos más cortos cuando se usan quimeras, en comparación con, por ejemplo, fosforotioato desoxioligonucleótidos que hibridan con la misma región diana. La escisión del ARN diana se puede detectar de forma rutinaria mediante electroforesis en gel y, en caso necesario, técnicas asociadas de hibridación de ácidos nucleicos conocidas en la técnica.
En ciertas realizaciones, los compuestos oligoméricos quiméricos son gápmeros. En ciertas realizaciones, los compuestos
45 quiméricos son compuestos antisentido cortos. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos son gápmeros. En ciertas de estas realizaciones, un oligómero antisentido de estructura mixta tiene un tipo de enlace internucleotídico en una o ambas alas y un tipo diferente de enlaces internucleotídicos en el hueco. En ciertas de estas realizaciones, el oligómero antisentido de estructura mixta tiene enlaces fosfodiéster en las alas y enlaces fosforotioato en el hueco. En ciertas realizaciones en las que el enlace internucleotídico en un ala es diferente del enlace internucleotídico en el hueco, el enlace internucleotídico que une dicha ala y el hueco es el mismo que el enlace internucleotídico del ala. En ciertas realizaciones en las que el enlace internucleotídico en un ala es diferente del enlace internucleotídico en el hueco, el enlace internucleotídico que une dicha ala y el hueco es el mismo que el enlace internucleotídico del hueco.
En el presente documento se divulgan compuestos antisentido de 8 a 16, preferentemente de 9 a 15, más preferentemente de 9 a 14, más preferentemente de 10 a 14 nucleótidos de longitud. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos tienen una longitud de 9 a 14 nucleótidos. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos tienen una longitud de 10 a 14 nucleótidos. En ciertas realizaciones, dichos compuestos antisentido cortos son oligonucleotídicos antisentido cortos.
En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos comprenden una o más modificaciones químicas. En ciertas de estas realizaciones, los compuestos antisentido cortos comprenden al menos un nucleótido modificado. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos comprenden al menos dos o más nucleótidos modificados. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos comprenden al menos un enlace internucleotídico modificado. En ciertas realizaciones, los oligonucleótidos quiméricos son oligonucleótidos de estructura mixta. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos son oligonucleótidos quiméricos. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos se modifican de forma uniforme. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos comprenden modificaciones seleccionadas de forma independiente en cada base nucleotídica y en cada enlace.
En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos son gápmeros cortos. En ciertas de estas realizaciones, los gápmeros cortos comprenden al menos una modificación de alta afinidad en una o más alas del compuesto. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos comprenden de 1 a 3 modificaciones de alta afinidad en cada ala. En ciertas realizaciones, las modificaciones de alta afinidad de los compuestos antisentido cortos permiten una afinidad por la diana similar, o incluso mayor, a la afinidad por la diana de compuestos antisentido más largos. En ciertas realizaciones, los nucleótidos modificados de alta afinidad son nucleótidos modificados con azúcar. Dichos nucleótidos modificados con azúcar incluyen aquéllos que comprenden un puente entre las posiciones 4' y 2’ del azúcar. Las modificaciones de alta afinidad de ejemplo incluyen, entre otras, BNA y otras modificaciones en 2’, tal como 2’-MOE. En una realización alternativa de la divulgación, la modificación de alta afinidad no es un nucleótido modificado con azúcar 2’-O-(CH2)nH (n=16). En una realización alternativa adicional, el nucleótido modificado de alta afinidad no es un nucleótido 2’-OCH3 o un 2’OCH2CH2OCH3 . En ciertas realizaciones, los nucleótidos modificados de alta afinidad confieren un T de al menos 1, al menos 1,5, al menos 2, al menos 2,5, al menos 3,0, al menos 3,5 o al menos 4,0 grados por nucleótido. En la técnica se sabe que algunas modificaciones nucleotídicas de alta afinidad aumentan la toxicidad. Como se muestra en el presente documento, los c que tienen un número limitado (en general de 2 a 6) de modificaciones de alta afinidad exhiben poco o ninguna toxicidad, pero conservan o aumentan la afinidad por el ARN diana, al tiempo que también reducen significativamente la expresión del ARN diana. Los compuestos antisentido cortos de la divulgación pueden comprender, opcionalmente, un grupo conjugado, tal como, por ejemplo, colesterol o C16.
1. Ciertas alas
En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos comprenden un ala en 5’ y/o un ala en 3’. En dichas realizaciones, las características del ala en 3’ y las características del ala en 5’ se seleccionan de forma independiente. Por tanto, en dichas realizaciones, el número de monómeros en el ala 5’ y el número de monómeros (longitud) en el ala 5’ pueden ser iguales o pueden ser diferentes; las modificaciones, si las hubiera, en el ala 5’ pueden ser las mismas que las modificaciones, si las hubiera, en el ala 3', o dichas modificaciones, si las hubiera, pueden ser diferentes; y los enlaces monoméricos en el ala 5’ y los enlaces monoméricos en el ala 3’ pueden ser iguales o pueden ser diferentes.
En ciertas realizaciones, un ala comprende uno, dos o tres monómeros (es decir, tiene una longitud de 1, 2 o 3). En ciertas realizaciones, los monómeros de un ala están modificados. En ciertas de dichas realizaciones, los monómeros del ala están modificados para incrementar la afinidad del compuesto antisentido por su ácido nucleico diana. En ciertas realizaciones, los monómeros de un ala son nucleósidos o nucleótidos. En ciertas de dichas realizaciones, los nucleósidos
- o nucleótidos del ala comprenden una modificación en 2’. En ciertas de dichas realizaciones, los monómeros (nucleósidos
- o nucleótidos) del ala son BNA. En ciertas de dichas realizaciones, los monómeros del ala se seleccionan de -Lmetilenoxi (4’-CH2O-2’) BNA, ß-D-metilenoxi (4’-CH2O-2’) BNA -2’, etilenoxi 4’-(CH2)2-O-2’) BNA, aminooxi (4’-CH2-O-N(R)2’) BNA y oxiamino (4’-CH2-N(R)-O-2’) BNA. En ciertas realizaciones, los monómeros de un ala comprenden un sustituyente en la posición 2’ seleccionado de alilo, amino, azido, tio, O-alilo, O-alquilo C1-C10, -OCF3 , O-(CH2)2-O-CH3, 2’-O(CH2)2SCH3, O-(CH2)2-O-N(Rm)(Rn) y O-CH2-C(=O)-N(Rm)(Rn), en las que cada Rm y Rn es, de forma independiente, H o alquilo C1-C10 sustituido o insustituido. En ciertas realizaciones, los monómeros de un ala son nucleótidos 2’MOE.
En ciertas realizaciones, los enlaces monoméricos en un ala son enlaces internucleotídicos naturales. En ciertas realizaciones, los enlaces monoméricos en un ala son enlaces internucleotídicos no naturales o enlaces internucleotídicos. En ciertas de dichas realizaciones, los enlaces monoméricos en el ala son más resistentes a una o más nucleasas que los enlaces internucleotídicos naturales. En ciertas de dichas realizaciones, los enlaces monoméricos en el ala son enlaces fosforotioato (P=S). En ciertas realizaciones en las que un ala tiene más de un enlace monomérico, los enlaces monoméricos son iguales entre sí. En ciertas realizaciones en las que un ala tiene más de un enlace monomérico, los enlaces monoméricos son diferentes entre sí.
Un experto en la técnica reconocerá que las características y modificaciones tratadas anteriormente pueden usarse en cualquier combinación para preparar un ala. La siguiente tabla proporciona ejemplos no limitantes que muestran cómo se podría preparar un ala seleccionando un cierto número de monómero, modificaciones monoméricas (si las hubiera) y enlaces monoméricos dentro del ala.
- Longitud
- Tipo de monómero/modificaciones Enlaces monoméricos dentro del ala
- 1
- 2’MOE Ninguno
- 1
- BNA Ninguno
- 1
- Metilenoxi BNA Ninguno
- 1
- ENA Ninguno
- 2
- 2’MOE P=S
- 2
- BNA P=S
- 2
- Metilenoxi BNA P=S
- 2
- ENA P=S
- 2
- 2’ MOE P=O
- 2
- BNA P=O
- 2
- Metilenoxi BNA P=O
- 2
- ENA F=O
- 3
- 2’ MOE P=S
- 3
- BNA P=S
- 3
- Metilenoxi BNA P=S
- 3
- ENA P=S
- 3
- 2’ MOE P=O
- 3
- BNA P=O
- 3
- Metilenoxi BNA P=O
- 3
- ENA P=O
En ciertas realizaciones en las que un ala comprende dos, tres o cuatro monómeros, dichos dos, tres o cuatro monómeros comprenden todos ellos las mismas modificaciones, si las hubiera. En ciertas realizaciones en las que un ala comprende dos, tres o cuatro monómeros, uno o más de dichos dos, tres o cuatro bases nucleotídicas comprende una o más
5 modificaciones que son diferentes de una o más de las modificaciones de uno o más del resto de los monómeros.
2. Ciertos huecos
En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos comprenden un hueco entre el ala en 5’ y el ala en 3’. En ciertas realizaciones, el hueco comprende cinco, seis, siete, ocho, nueve, diez, once, doce, trece o catorce monómeros. En ciertas realizaciones, los monómeros del hueco son desoxirribonucleótidos no modificados. En ciertas realizaciones,
10 los monómeros del hueco son ribonucleótidos no modificados. En ciertas realizaciones, las modificaciones del hueco (si las hubiera) tienen como resultado un compuesto antisentido que, cuando se une a su ácido nucleico diana, soporta la escisión por una RNasa, incluida, entre otras, la RNasa H.
En ciertas realizaciones, los enlaces monoméricos en el hueco son enlaces internucleotídicos naturales. En ciertas realizaciones, los enlaces monoméricos en el hueco son enlaces internucleotídicos no naturales. En ciertas de dichas
15 realizaciones, los enlaces monoméricos en el hueco son más resistentes a una o más nucleasas que los enlaces internucleotídicos naturales. En ciertas de dichas realizaciones, los enlaces monoméricos en el hueco son enlaces fosforotioato (P=S). En ciertas realizaciones, los enlaces monoméricos en el hueco son iguales entre sí. En ciertas realizaciones, los enlaces monoméricos en el hueco no son todos iguales.
Un experto en la técnica reconocerá que las características y modificaciones tratadas anteriormente pueden usarse en cualquier combinación para preparar un hueco. La siguiente tabla proporciona ejemplos no limitantes que muestran cómo se podría preparar un hueco seleccionando un cierto número de monómeros, modificaciones monoméricas (si las hubiera) y enlaces monoméricos dentro del hueco.
- Longitud
- Tipo de monómero/modificaciones Enlaces monoméricos dentro del hueco
- 5
- ADN P=S
- 6
- ADN P=S
- 7
- ADN P=S
- 8
- ADN P=S
- 9
- ADN P=S
- 10
- ADN P=S
- 11
- ADN P=S
- 12
- ADN P=S
- 13
- ADN P=S
- 14
- ADN P=S
- 6
- ADN P=O
- 7
- ADN P=O
- 8
- ADN P=O
- 9
- ADN P=O
- 10
- ADN P=O
- 11
- ADN P=O
- 12
- ADN P=O
- 8
- ARN P=S
- 9
- ARN P=S
- 10
- ARN P=S
- 11
- ARN P=S
- 12
- ARN P=S
5 3. Ciertos compuestos oligoméricos antisentido con huecos
Un experto en la técnica reconocerá que se pueden seleccionar las alas y los huecos tratados anteriormente y después combinar en diversas combinaciones para generar compuestos oligoméricos con huecos, incluidos, entre otros, compuestos oligoméricos antisentido con huecos y oligonucleótidos antisentido con huecos. Las características (longitud, modificaciones, enlaces) del ala en 5’ y del ala en 3’ pueden seleccionarse de forma independiente entre sí. Las
10 características del hueco incluyen al menos una diferencia en la modificación en comparación con las características del ala en 5’ y al menos una diferencia en comparación con las características del ala en 3’ (es decir, debe haber al menos una diferencia en la modificación entre regiones adyacentes para distinguir dichas regiones adyacentes entre sí). Las características del hueco pueden, por otro lado, seleccionarse de forma independiente.
En ciertas realizaciones, los enlaces monoméricos en un ala son enlaces monoméricos dentro del hueco son iguales. En
15 ciertas realizaciones, los enlaces monoméricos en un ala son enlaces monoméricos dentro del hueco son diferentes. En ciertas de dichas realizaciones, el enlace monomérico que une el ala y el hueco es igual que los enlaces monoméricos dentro del ala. En ciertas realizaciones, el enlace monomérico que une el ala y el hueco es igual que los enlaces monoméricos dentro del hueco. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos tienen enlaces uniformes a lo largo del compuesto. En ciertas de dichas realizaciones, todos los enlaces son enlaces fosforotioato (P=S).
Un experto en la técnica reconocerá que las alas en 3’, las alas en 5’, los huecos y los enlaces tratados anteriormente pueden usarse en cualquier combinación para preparar un gápmero. La siguiente tabla proporciona ejemplos no limitantes que muestran cómo se podría preparar un gápmero seleccionando un cierto número de ala en 5’, un hueco, un ala en 3’ y ciertos enlaces que unen el hueco y cada ala.
- Ala en 5’
- Puente en 5’ Hueco Puente en 3’ Ala en 3’
- Longitud
- Monómero Enlace Enlace Longitud Monómero Enlace Enlace Longitud Monómero Enlace
- 2
- MOE P=S P=S 6 ADN P=S P=S 2 MOE P=S
- 2
- BNA P=S P=O 8 ADN P=O P=S 3 BNA P=S
- 1
- MOE Ninguno P=S 10 ADN P=S P=S 1 MOE P=S
- 2
- MOE P=S P=S 8 ARN P=S P=S 2 MOE P=S
- 3
- Metilenoxi BNA P=S P=S 8 ARN P=S P=S 3 MOE P=S
- 3
- ADN P=O P=O 10 ARN P=S P=O 3 2’OH P=O
- 2
- 2-F P=S P=S 5 ARN P=S P=S 2 2’-F P=S
- 1
- MOE P=O P=S 5 ADN P=O P=S 4 MOE P=S
En ciertas realizaciones, los compuestos oligoméricos descritos en el presente documento pueden comprender de
10 aproximadamente 8 a aproximadamente 16, preferentemente de 9 a 15, más preferentemente de 9 a 14, más preferentemente de 10 a 14 monómeros (es decir, de aproximadamente 8 a aproximadamente 16 monómeros unidos). Un experto en la técnica apreciará que esto comprende compuestos antisentido de 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 o 16 bases nucleotídicas. En ciertas realizaciones, los compuestos oligoméricos son compuestos antisentido.
En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos tienen una longitud de 8 bases nucleotídicas.
15 En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos tienen una longitud de 9 bases nucleotídicas.
En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos tienen una longitud de 10 bases nucleotídicas.
En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos tienen una longitud de 11 bases nucleotídicas.
En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos tienen una longitud de 12 bases nucleotídicas.
En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos tienen una longitud de 13 bases nucleotídicas.
20 En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos tienen una longitud de 14 bases nucleotídicas.
En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos tienen una longitud de 15 bases nucleotídicas.
En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos tienen una longitud de 16 bases nucleotídicas.
En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos tienen una longitud de 8 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos tienen una longitud de 9 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos 25 antisentido cortos tienen una longitud de 10 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos tienen una longitud de 11 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos tienen una longitud de monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos tienen una longitud de 13 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos tienen una longitud de 14 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos tienen una longitud de 15 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos
30 antisentido cortos tienen una longitud de 16 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos comprenden de 9 a 15 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos comprenden de 10 a 15 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos comprenden de 12 a 14 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos comprenden de 12 a 14 nucleótidos o nucleósidos.
Un experto en la técnica e informado por los compuestos antisentido cortos ilustrados en el presente documento podrá, sin experimentación indebida, identificar otros compuestos antisentido cortos.
En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos comprenden un hueco flanqueado por más de un ala por ambos lados. Por tanto, en ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto comprende dos o más alas en 5’ y dos o más alas en 3’. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto comprende un alas en 5’ y dos o más alas en 3’. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto comprende un ala en 3’ y dos o más alas en 5’. Ciertas de dichas realizaciones comprende, por ejemplo, las regiones siguientes: una primera ala en 5’- un puente- una segunda ala en 5’- un puente – un hueco – un puente – una segunda ala en 3’ – un puente – una primera ala en 3’. En dichas realizaciones, cada región tiene al menos una diferencia en la modificación cuando se compara con su región adyacente. Por tanto, en dichas realizaciones, la segunda ala en 5’ y la segunda ala en 3’, cada una de forma independiente, comprenden una o más diferencias en la modificación cuando se compara con el hueco y cuando se compara con la primera ala en 5’ y con la primera ala en 3’- En dichas realizaciones, las modificaciones de la primera ala en 3’ y con la primera ala en 5’ pueden ser cada una o ambas iguales o diferentes de las modificaciones del hueco, si las hubiera.
4. Ciertos grupos conjugados
En un aspecto, los compuestos oligoméricos están modificados mediante unión covalente de uno o más grupos conjugados. En general, los grupos conjugados modifican una o más propiedades del compuesto oligomérico unido incluidas, entre otras, farmacodinámica, farmacocinética, unión, absorción, distribución celular, captación celular, carga y aclaramiento. Los grupos conjugados se usan rutinariamente en las técnicas químicas y están unidos directamente o mediante un resto de unión o grupo de unión opcional a un compuesto parental, tal como un compuesto oligomérico. Una lista preferida de grupos conjugados incluye, sin limitaciones, intercalantes, moléculas indicadoras, poliaminas, poliamidas, polietilenglicoles, tioéteres, poliésteres, colesteroles, tiocolesteroles, restos ácido cólico, folato, lípidos, fosfolípidos, biotina, fenazina, fenantridina, antraquinona, adamantano, acridina, fluoresceínas, rodaminas, cumarinas y pigmentos.
Grupos conjugados preferidos en la presente divulgación incluyen restos lipídicos, tales como resto colesterol ((Letsinger y col., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1989, 86, 6553); ácido cólico (Manoharan y col., Bioorg. Med. Chem. Lett., 1994, 4, 1053); un tioéter, por ejemplo hexil-S-tritiltiol (Manoharan y col., Ann. N.Y. Acad. Sci., 1992, 660, 306; Manoharan y col., Bioorg. Med. Chem. Let., 1993, 3, 2765); un tiocolesterol (Oberhauser y col., Nucl. Acids Res., 1992, 20, 533); una cadena alifática, por ejemplo residuos de dodecandiol o undeciloyl (Saison-Hehmoaras y col., EMBO J., 1991, 10, 111; Kabanov y col., FEBS Lett., 1990, 259, 327; Svinarchuk y col., Biochimie, 1993, 75, 49); un fosfolípdo, por ejemplo, dihexadecil-racglicerol o trietilamonio-1,2-di-O-hexadecil-rac-glicero-3-H-fosfonato (Manoharan y col., Tetrahedron Lett., 1995, 36, 3651; Shea y col., Nucl. Acids Res., 1990, 18, 3777); una poliamina o una cadena de polietilenglicol (Manoharan y col., Nucleosides & Nucleotides, 1995, 14, 969); ácido adamantano acético (Manoharan y col., Tetrahedron Lett., 1995, 36, 3651); un resto palmitilo (Mishra y col., Biochim. Biophys. Acta, 1995, 1264, 229); o u resto octadecilamina o hexilaminocarboniloxicolesterol (Crooke y col., J. Pharmacol: Exp. Ther., 1996, 277, 923).
Grupos de unión o restos de unión bifuncionales, tales como los conocidos en la técnica, son adecuados para los compuestos divulgados en el presente documento. Los grupos de unión son útiles para la unión de grupos químicos funcionales, grupos conjugados, grupos indicadores y otros grupos para sitios selectivos en un compuesto parental, tal como, por ejemplo, un compuesto oligomérico. En general, un resto de unión bifuncional comprende un resto hidrocarbilo que tiene dos grupos funcionales. Uno de los grupos funcionales se selecciona de modo que se una a una molécula parental o compuesto de interés y el otro se selecciona de modo que se una esencialmente a cualquier grupo seleccionado, tal como un grupo químico funcional o un grupos conjugado. En algunas realizaciones, el ligador comprende una estructura de cadena o un oligómero de unidades repetidas, tales como unidades de etilenglicol o aminoácido. Ejemplos de grupos funcionales que se usan de forma rutinaria en un resto de unión bifuncional incluyen, entre otros, electrófilos para reaccionar con grupos nucleófilos y nucleófilos para reaccionar con grupos electrófilos. En algunas realizaciones, restos de unión bifuncionales incluyen amino, hidroxilo, ácido carboxílico, tiol, insaturaciones (p. ej., dobles o triples enlaces) y similares. Algunos ejemplos no limitantes de restos de unión bifuncionales incluyen ácido 8-amino-3,6dioxaoctanoico (ADO), 4-(N-maleimidometil) ciclohexan-1-carboxilato de succinimidilo (SMCC) y ácido 6-aminohexanoico (AHEX o AHA). Otros grupos de unión incluyen, entre otros, alquilo C1-C10 sustituido, alquenilo C2-C10 sustituido o insustituido o alquinilo C2-C10 sustituido o insustituido, en los que una lista no limitante de grupos sustituyentes preferidos incluyen hidroxilo, amino, alcoxi, carboxi, bencilo, fenilo, nitro, tiol, tioalcoxi, halógeno, alquilo, arilo, alquenilo y alquinilo.
5. Síntesis, purificación y análisis
La oligomerización de nucleósidos y nucleótidos modificados y no modificados se puede realizar de forma rutinaria de acuerdo con los procedimientos de la bibliografía (Protocols for Oligonucleotides and Analogs, Ed. Agrawal (1993), Humana Press) y/o ARN (Scaringe, Methods (2001), 23, 206-217. Gait y col., Applications of Chemically synthesized RNA in RNA: Protein Interactions, Ed. Smith (1998), 1-36. Gallo y col., Tetrahedron (2001), 57, 5707-5713).
Los compuestos oligoméricos divulgados en el presente documento pueden fabricarse de forma conveniente y rutinaria a través de la técnica bien conocida de la síntesis en fase sólida. El equipo para dicha síntesis se comercializa en diferentes proveedores incluidos, por ejemplo, Applied Biosystems (Foster City, CA). También se puede emplear adicionalmente o como alternativa cualquier otro medio para dicha síntesis. Es bien conocido el uso de técnicas similares para preparar oligonucleótidos tales como fosforotioatos y derivados alquilados. La divulgación no está limitada por el procedimiento de la síntesis de compuestos antisentido.
5 Los expertos en la técnica conocen procedimientos de purificación y análisis de compuestos oligoméricos. Los procedimientos de análisis incluyen electroforesis capilar (EC) y espectroscopia de masas por electronebulización. Dichos procedimientos de síntesis y análisis pueden realizarse en placas de múltiples pocillos. El procedimiento de la divulgación no está limitado por el procedimiento de la purificación de oligómeros.
10 Los mecanismos antisentido son todos aquéllos que implican la hibridación de un compuesto con un ácido nucleico diana, en los que el resultado o efecto de la hibridación es la degradación de la diana o la ocupación de la diana con la detención de la maquinaria celular que implica, por ejemplo, transcripción o corte y empalme.
U tipo de mecanismo antisentido que implica la degradación diana incluye una RNasa H. La RNasa H es una endonucleasa celular que escinde la hebra de ARN de un dúplex ARN:ADN. En la técnica se sabe que los compuestos
15 antisentido monocatenarios que son "similares a ADN" provocan actividad de RNasa H en células de mamífero. Por tanto, la activación de la RNasa H da lugar a la escisión del ARN diana, de modo que se potencia considerablemente la eficiencia de la inhibición de la expresión génica mediada por oligonucleótidos similares a ADN.
En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido modificados químicamente tienen una afinidad mayor por los ARN diana que los ADN no modificados. En ciertas de dichas realizaciones, dicha afinidad mayor proporciona a su vez mayor
20 potencia, lo que permite la administración de dosis menores de dichos compuestos, menor potencial de toxicidad y mejora del índice terapéutico y menor costes globales de la terapia.
La presente revelación demuestra que la incorporación de nucleótidos y nucleósidos de alta afinidad químicamente modificados en compuestos antisentido permite el diseño de compuestos antisentido cortos de una longitud de 8-16 bases nucleotídicas útiles para la reducción de los ARN diana y/o las proteínas diana en células, tejidos y animales, incluidos,
25 entre otros, seres humanos con mayor potencia y mejor índice terapéutico. Por tanto, en ciertas realizaciones, en el presente documento se divulgan compuestos antisentido que comprenden modificaciones en nucleótidos de alta afinidad útiles para reducir un ARN diana in vivo. Ciertos de dichos compuestos antisentido cortos son eficaces a dosis menores que los compuestos antisentido descritos anteriormente, lo que permite una reducción de la toxicidad y los costes de tratamiento. Además, ciertos compuestos antisentido cortos tienen mayor potencial para dosificación oral.
30 Para abordar la necesidad de compuestos antisentido más potentes, en el presente documento se divulgan compuestos antisentido cortos (de 8 a 16, preferentemente de 9 a 15, más preferentemente de 9 a 14, más preferentemente de 10 a 14 nucleótidos de longitud) con mayor actividad in vivo respecto a los compuestos más largos. Ciertos compuestos antisentido cortos son compuestos gápmeros que comprenden nucleósidos químicamente modificados de alta afinidad en los extremos 3' y 5' (alas) del compuesto. En ciertas realizaciones, la adición de nucleótidos modificados de alta afinidad
35 permite que los compuestos antisentido sean activos, o específicos, contra, de, su ARN diana objetivo in vivo a pesar de tener una longitud más corta. En el presente documento se contemplan compuestos antisentido en los que cada una de las alas comprende de forma independiente de 1 a 3 nucleótidos modificados de alta afinidad. En ciertas realizaciones, las modificaciones de alta afinidad son modificaciones de azúcar. Los nucleótidos modificados de alta afinidad incluyen, entre otros, BNA u otros nucleótidos modificados en 2’, tales como nucleótidos 2’-MOE. También se contemplan compuestos
40 antisentido cortos que tienen al menos un enlace internucleotídico modificado, tal como un enlace internucleotídico fosforotioato. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos de la presente divulgación pueden tener todos los enlaces internucleotídicos de fosforotioato. Los compuestos antisentido cortos comprenden, opcionalmente, un grupo conjugado. Como se muestra en el presente documento, los compuestos tienen mayor afinidad por ADN diana que por ADN y son significativamente más potentes in vivo, como se demuestra mediante la reducción del ARNm diana así como
45 la mejora de una diversidad de indicaciones de enfermedad.
Como se usa en el presente documento, un ARN que está implicado en la regulación del metabolismo o aclaramiento de la glucosa, el metabolismo de los lípidos, el metabolismo del colesterol o el metabolismo de la insulina es cualquier ARN implicado en las vías bioquímicas que regulan estos procesos. Dichos ARN son bien conocidos en la técnica. Ejemplos de genes diana incluyen, entre otros, ApoB-100 (también conocida como APOB; antígeno Ag(x); apoB-48; apolipoproteína B;
50 apolipoproteína B-100; apolipoproteína B-48) y GCGR (también conocido como el receptor del glucagón, GR), CRP, DGAT2, GCCR, PCSK9, PTEN, PTP1B, SGLT2, y SOD1
1. Modulación de la expresión diana
En ciertas realizaciones, se identifica una diana y se diseñan oligonucleótidos antisentido para modular dicha diana o su expresión. En ciertas realizaciones, el diseño de un compuesto oligomérico para una molécula de ácido nucleico diana puede ser un procedimiento de múltiples etapas. Normalmente el procedimiento comienza con la identificación de una proteína diana cuya actividad se tiene que modular y, después, la identificación del ácido nucleico cuya expresión produce la proteína diana. En ciertas realizaciones, el diseño de un compuesto antisentido da lugar a un compuesto antisentido que puede hibridar con la molécula de ácido nucleico diana. En ciertas realizaciones, el compuesto antisentido es un oligonucleótido antisentido o un oligonucleósido antisentido. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido y un ácido nucleico diana son complementarios entre sí. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido es perfectamente complementario de un ácido nucleico diana. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido incluye un apareamiento erróneo. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido incluye dos apareamientos erróneos. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido incluye tres o más apareamientos erróneos.
La modulación de la expresión de un ácido nucleico diana se puede conseguir mediante la alteración de cualquier número de funciones del ácido nucleico. En ciertas realizaciones, las funciones del ARN que se van a modular incluyen, entre otras, funciones de translocación, que incluyen, entre otras, translocación del BNA a un sitio de traducción de proteínas, translocación del ARN a sitios dentro de la célula que están lejos del sitio de la síntesis de ARN, y traducción de proteínas a partir del ARN, Las funciones de procesamiento de ARN que se pueden modular incluye, entre otras, corte y empalme del ARN para dar una o más especies de ARN, tapar los extremos del ARN, maduración en 3’ del ARN y actividad catalítica o formación de complejos que implican al ARN que se pueden unirse o ser facilitados por el ARN, La modulación de la expresión puede tener como resultado el incremento de los niveles de una o más especies de ácido nucleico o la disminución de los niveles de una o más especies de ácido nucleico, bien temporalmente o a un nivel neto en equilibrio. Por tanto, en una realización, modulación de la expresión puede significar aumentar o disminuir los niveles de ARN o de proteínas dianas. En otra realización, modulación de la expresión puede significar aumentar o disminuir uno o más productos de corte y empalme del ARN o un cambio en la proporción de dos o más productos de corte y empalme.
En ciertas realizaciones, la expresión de un gen diana se modula usando un compuesto oligomérico que comprende de aproximadamente 8 a aproximadamente 16, preferentemente de 9 a 15, más preferentemente de 9 a 14, más preferentemente de 10 a 14 monómeros (es decir, de aproximadamente 8 a aproximadamente 16 monómeros unidos). Un experto en la técnica apreciará que esto comprende procedimientos de modulación de la expresión de un gen diana usando uno o más compuestos antisentido de 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 o 16 bases nucleotídicas.
En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de un gen diana comprende usar un compuesto antisentido corto que tiene 8 bases nucleotídicas de longitud. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de un gen diana comprende usar un compuesto antisentido corto que tiene 9 bases nucleotídicas de longitud. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de un gen diana comprende usar un compuesto antisentido corto que tiene 8 bases nucleotídicas de longitud. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de un gen diana comprende usar un compuesto antisentido corto que tiene 10 bases nucleotídicas de longitud. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de un gen diana comprende usar un compuesto antisentido corto que tiene 10 bases nucleotídicas de longitud. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de un gen diana comprende usar un compuesto antisentido corto que tiene 11 bases nucleotídicas de longitud. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de un gen diana comprende usar un compuesto antisentido corto que tiene 12 bases nucleotídicas de longitud. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de un gen diana comprende usar un compuesto antisentido corto que tiene 13 bases nucleotídicas de longitud. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de un gen diana comprende usar un compuesto antisentido corto que tiene 14 bases nucleotídicas de longitud. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de un gen diana comprende usar un compuesto antisentido corto que tiene 15 bases nucleotídicas de longitud. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de un gen diana comprende usar un compuesto antisentido corto que tiene 16 bases nucleotídicas de longitud.
En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de la expresión un gen diana comprenden el uso de un compuesto antisentido corto que comprende de 9 a1 5 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de la expresión un gen diana comprenden el uso de un compuesto antisentido corto que comprende de 10 a1 5 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de la expresión un gen diana comprenden el uso de un compuesto antisentido corto que comprende de 12 a14 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de la expresión un gen diana comprenden el uso de un compuesto antisentido corto que comprende 12 o14 nucleótidos o nucleósidos.
2. Hibridación
En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido hibridan específicamente cuando hay un grado suficiente de complementariedad para evitar la unión inespecífica del compuesto antisentido con secuencias de un ácido nucleico no diana en condiciones en las que se desea unión específica, es decir en condiciones fisiológicas en el caso de los ensayos in vivo o tratamiento terapéutico, y en las condiciones en las que se realizan los ensayos en el caso de los ensayos in vitro.
Como se usa en el presente documento, “condiciones rigurosas de hibridación” o “condiciones rigurosas” se refiere a condiciones en las cuales un compuesto antisentido hibrida con su secuencia diana pero con un número mínimo de otras secuencias. Las condiciones rigurosas son dependientes de la secuencia y serán diferentes en circunstancias diferentes y “condiciones rigurosas” en las que los compuestos antisentido hibridan con una secuencia diana vienen determinadas por la naturaleza y la composición de los compuestos antisentido y de los ensayos en los que se están investigando.
- 3.
- Complementariedad
En la técnica se entiende que la incorporación de modificaciones de afinidad en el nucleótido puede hacer que se produzca un mayor número de apareamientos erróneos en comparación con un compuesto no modificado. De forma similar, ciertas secuencias oligonucleotídicas pueden ser más tolerantes a los apareamientos erróneos que otras secuencias oligonucleotídicas. Un experto en la técnica es capaz de determinar un número adecuado de apareamientos erróneos entre oligonucleótidos o entre un oligonucleótido y un ácido nucleico diana, tal como mediante la determinación de la temperatura de fusión (Tf). Tf o Tf se pueden calcular mediante técnicas familiares para un experto en la técnica. Por ejemplo, las técnicas descritas en Freier y col. (Nucleic Acids Research, 1997, 25, 22: 4429-4443) permiten a un experto en la técnica evaluar en las modificaciones nucleotídicas su capacidad para incrementar la temperatura de fusión de un dúplex ARN:ADN.
- 4.
- Identidad
Los compuestos antisentido, o una porción de los mismos, pueden tener un porcentaje definido de identidad con una SEC ID Nº o un compuesto que tenga un número Isis específico. Como se usa en el presente documento, una secuencia es idéntica a la secuencia divulgada en el presente documento si tiene la misma capacidad de apareamiento de bases nucleotídicas. Por ejemplo, un ARN que contiene uracilo en lugar de timidina en las secuencias divulgadas de los compuestos descritos en el presente documento se consideraría idéntico, ya que ambos se aparearían con adenina. Esta identidad puede estar a lo largo de toda la longitud del compuesto oligomérico o en una porción del compuesto antisentido
(p. ej., las bases nucleotídicas 1-20 de un compuesto de 27 unidades pueden compararse con un compuesto de 20 unidades para determinar el porcentaje de identidad del compuesto oligomérico con la SEC ID Nº. Los expertos en la técnica entienden que un compuesto antisentido no tiene que tener una secuencia idéntica a la de los descritos en el presente documento para funcionar de un modo similar al compuesto antisentido descrito en el presente documento. En el presente documento también se divulgan versiones más cortas de los compuestos antisentido enseñados en el presente documento o versiones no idénticas de los compuestos antisentido enseñados en el presente documento. Las versiones no idénticas son aquéllas en las que cada base no tiene la misma actividad de apareamiento que los compuestos antisentido enseñados en el presente documento. Las bases no tienen la misma actividad de apareamiento por ser más cortas o por tener al menos un sitio abásico. Como alternativa, una versión no idéntica puede incluir al menos una base sustituida con una base diferente con distinta actividad de apareamiento (p. ej., G puede estar sustituida por C, A o T). El porcentaje de identidad se calcula de acuerdo con el número de bases que tienen idéntico apareamiento de bases correspondiente a la SEC ID Nº o al compuesto antisentido con el que se está comparando. Las bases no idénticas pueden estar adyacentes, dispersas por el oligonucleótido o ambas cosas.
Por ejemplo, un compuesto de 16 unidades que tiene la misma secuencia que las bases nucleotídicas 2-17 es un 80% idéntico al compuesto de 20 unidades. Como alternativa, un compuesto de 20 unidades que contiene cuatro bases nucleotídicas no idénticas al compuesto de 20 unidades es también un 80% idéntico al compuesto de 20 unidades. Un compuesto de 14 unidades que tiene la misma secuencia que las bases nucleotídicas 1-14 de un compuesto de 18 unidades es un 78% idéntico al compuesto de 18 unidades. Dichos cálculos entran dentro de la capacidad de los expertos en la técnica.
El porcentaje de identidad se basa en el porcentaje de bases nucleotídicas en la secuencia original presentes en una porción de la secuencia modificada. Por tanto, un compuesto antisentido de 30 bases nucleotídicas que comprende la secuencia completa de la complementaria de un segmento diana activo de 20 bases nucleotídicas tendría una porción de identidad del 100% con el complementario del segmento diana activo de 20 bases nucleotídicas, al tiempo que además comprende una porción adicional de 10 bases nucleotídicas. En el contexto de la presente descripción, el complementario de un segmento diana activo puede constituir una única porción. En realizaciones preferidas, los oligonucleótidos divulgados en el presente documento son al menos 80%, al menos 85%, al menos 90%, al menos 95%, al menos 96%, al menos 97%, al menos 98%, al menos 99% o 100% idénticos a al menos una porción del complementario de los segmentos diana activos presentados en el presente documento.
En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos pueden diseñarse de modo que estén dirigidos a cualquier ácido nucleico diana. En ciertas realizaciones, el ácido nucleico diana codifica una diana que es clínicamente relevante. En dichas realizaciones, la modulación del ácido nucleico diana tiene como resultado un beneficio clínico. Ciertos ácidos nucleicos diana incluyen, entre otros, los ácidos nucleicos diana ilustrados en la Tabla 1.
En ciertas realizaciones, un ácido nucleico es una molécula de ácido nucleico que codifica ApoB. Moléculas de ácido nucleico que codifican ApoB incluyen, sin limitaciones, la SEC ID Nº 1 y SEC ID NO: 2.
En ciertas realizaciones, un ácido nucleico es una molécula de ácido nucleico que codifica SGLT2. Moléculas de ácido nucleico que codifican SGLT2 incluyen, sin limitaciones, la SEC ID Nº 3.
En ciertas realizaciones, un ácido nucleico es una molécula de ácido nucleico que codifica PCSK9. Moléculas de ácido nucleico que codifican PCSK9 incluyen, sin limitaciones, la SEC ID Nº 4.
5 En ciertas realizaciones, un ácido nucleico es una molécula de ácido nucleico que codifica SOD1. Moléculas de ácido nucleico que codifican SOD1 incluyen, sin limitaciones, la SEC ID Nº 5.
En ciertas realizaciones, un ácido nucleico es una molécula de ácido nucleico que codifica CRP. Moléculas de ácido nucleico que codifican CRP incluyen, sin limitaciones, la SEC ID Nº 6.
En ciertas realizaciones, un ácido nucleico es una molécula de ácido nucleico que codifica GCCR. Moléculas de ácido 10 nucleico que codifican GCCR incluyen, sin limitaciones, la SEC ID Nº 7 y SEC ID NO: 8.
En ciertas realizaciones, un ácido nucleico es una molécula de ácido nucleico que codifica GCGR. Moléculas de ácido nucleico que codifican GCGR incluyen, sin limitaciones, la SEC ID Nº 9.
En ciertas realizaciones, un ácido nucleico es una molécula de ácido nucleico que codifica DGAT2. Moléculas de ácido nucleico que codifican DGAT2 incluyen, sin limitaciones, la SEC ID Nº 10.
15 En ciertas realizaciones, un ácido nucleico es una molécula de ácido nucleico que codifica PTP1B. Moléculas de ácido nucleico que codifican PTP1B incluyen, sin limitaciones, la SEC ID Nº 11 y SEC ID NO: 12.
En ciertas realizaciones, un ácido nucleico es una molécula de ácido nucleico que codifica PTEN. Moléculas de ácido nucleico que codifican PTEN incluyen, sin limitaciones, la SEC ID Nº 14 o SEC ID Nº: 15.
Tabla 1: Ciertos ácidos nucleicos diana
- Diana
- Especie Número de registro en GENBANK® SEC ID Nº
- ApoB
- Ser humano NM_000384.1 1
- ApoB
- Ratón XM_137955.5 2
- SGLT2
- Ser humano NM_003041.1 3
- PCSK9
- Ser humano NM_174936.2 4
- SOD1
- Ser humano X02317.1 5
- CRP
- Ser humano NM_000567.1 6
- GCCR
- Ratón BC031885.1 7
- GCCR
- Ser humano Nucleótidos 1 a 10600 de AC012634 8
- GCGR
- Ser humano NM_000160.1 9
- DGAT2
- Ser humano NM_032564.2 10
- PTP1B
- Ser humano NM_002827.2 11
- PTP1B
- Ser humano Nucleótidos 1417800 a 1425600 de NT 011362.9 12
- PTEN
- Ratón U92437.1 13
- PTEN
- Ser humano NM_000314.4 14
- PTEN
- Ser humano Nucleótidos 8063255 a 8167140 de NT_033890.3 15
El procedimiento de apuntar a una diana incluye la determinación de al menos una región, segmento o sito diana dentro del ácido nucleico diana para que se produzca la interacción antisentido de modo que tenga lugar el efecto deseado.
En ciertas realizaciones, el nucleótido más en 5’ de una región diana es el sitio diana en 5' de un compuesto antisentido corto y el nucleótido más en 3’ de una región diana es el sitio diana en 3’ del mismo compuesto antisentido corto. En ciertas realizaciones, el nucleótido más en 5’ de una región diana es el sitio diana en 5' de un compuesto antisentido corto y el nucleótido más en 3’ de una región diana es el sitio diana en 3’ de un compuesto antisentido corto diferente. En ciertas realizaciones, una región diana comprende una secuencia nucleotídica dentro de 10, 15 o 20 nucleótidos de un sitio diana en 5’ o un sitio diana en 3’.
En ciertas realizaciones, una región diana es una región estructuralmente definida del ácido nucleico. Por ejemplo, en ciertas de dichas realizaciones, una región diana puede abarcar una 3’ UTR, una 5’ UTR, un exón, un intrón, una región codificadora, una región de inicio de la traducción, una región de terminación de la traducción u otra región de ácido nucleico definida.
Las localizaciones sobre el ácido nucleico diana definido por tener uno o más compuestos antisentido cortos activos diana se denominan ”segmentos diana activos”. En ciertas realizaciones, el ácido nucleico diana que tiene uno o más compuestos antisentido cortos activos diana es ARN diana. Cuando un segmento diana activo se define por múltiples compuestos antisentido cortos, los compuestos están separados preferentemente por no más de aproximadamente 10 nucleótidos sobre la secuencia diana, más preferentemente no más de aproximadamente 5 nucleótidos sobre la secuencia diana, incluso más preferentemente los compuestos antisentido cortos son contiguos, más preferentemente los compuestos antisentido cortos se solapan. Puede haber una considerable variación de la actividad (p. ej., definida por el porcentaje de inhibición) de los compuestos antisentido cortos dentro de un segmento diana activo. Los compuestos antisentido cortos activos son aquéllos que modulan la expresión de su ácido nucleico diana, incluidos, entre otros, un ARN diana. Los compuestos antisentido cortos activos inhiben la expresión de su ARN diana al menos un 10%, preferentemente un 20%. En una realización preferida, al menos aproximadamente el 50%, preferentemente aproximadamente el 70% de los compuestos antisentido cortos dirigidos al segmento diana activo modulan la expresión de su ARN diana al menos un 40%. En una realización más preferida, el nivel de inhibición requerido para definir un compuesto antisentido corto activo se define en base a los resultados del cribado usado para definir los segmentos diana activos.
Un segmento diana adecuado es una porción de al menos aproximadamente 8 bases nucleotídicas de una región diana a la que está dirigido un compuesto antisentido corto activo. Los segmentos diana pueden incluir secuencias de ADN o ARN que comprenden al menos las 8 bases nucleotídicas consecutivas desde el extremo 5’ de uno de los segmentos diana ilustrativos (siendo las bases nucleotídicas restantes una tira consecutiva del mismo ADN o ARN comenzando inmediatamente antes del extremo 5' del segmento diana y continuando hasta que el ADN o ARN comprende de aproximadamente 8 a aproximadamente 16 bases nucleotídicas). Los segmentos diana también están representados por secuencias de ADN o ARN que comprenden al menos las 8 bases nucleotídicas consecutivas desde el extremo 3’ de uno de los segmentos diana ilustrativos (siendo las bases nucleotídicas restantes una tira consecutiva del mismo ADN o ARN comenzando inmediatamente después del extremo 3' del segmento diana y continuando hasta que el ADN o ARN comprende de aproximadamente 8 a aproximadamente 16 bases nucleotídicas). Se entiende que los segmentos diana antisentido pueden representados por secuencias de ADN o ARN que comprenden al menos 8 bases nucleotídicas consecutivas de una porción interna de la secuencia de un segmento diana ilustrativo y pueden extenderse en una o ambas direcciones hasta que el compuesto antisentido corto comprende de aproximadamente 8 a aproximadamente 16 bases nucleotídicas. Un experto en la técnica armado con los segmentos diana ilustrados en el presente documento podrá, sin experimentación indebida, identificar otros segmentos diana.
Una vez que se han identificado una o más regiones, segmentos o sitios diana, se escogen los compuestos antisentido cortos que son suficientemente complementarios a la diana, es decir hibridan suficientemente bien y con suficiente especificidad, para dar el efecto deseado.
Los compuestos antisentido cortos también pueden estar dirigidos a regiones de la secuencia de bases nucleotídicas diana que comprende cualquier base nucleotídica consecutiva de 8 a 16 bases nucleotídicas de longitud a lo largo de la molécula de ácido nucleico diana.
Los segmentos diana de 8 a 16 bases nucleotídicas de longitud que comprenden una tira de al menos ocho (8) bases nucleotídicas consecutivas seleccionadas del interior de los segmentos diana ilustrativos también se consideran adecuados como diana. Por tanto, los compuestos antisentido cortos también pueden abarcar 8-16 bases nucleotídicas con los segmentos identificados en el presente documento comenzando en un sitio diana en 5’ concreto. Cualquier segmento de , 9, 10, 11, o, más preferentemente, de 12, 13, 14, 15 o 16 bases nucleotídicas contiguas en un perímetro de 50, preferentemente 25, más preferentemente 16 bases nucleotídicas alrededor de estas regiones también se consideran adecuados como diana.
En otra realización, los “segmentos diana adecuados” identificados en el presente documento se pueden emplear en una criba para compuestos antisentido cortos adicionales que modulan la expresión de un ácido nucleico diana. “Moduladores” son los compuestos que disminuyen o incrementan la expresión de un ácido nucleico diana y que comprenden al menos una porción de 8 bases nucleotídicas que es complementaria a un segmento diana. El procedimiento de criba comprende las etapas de poner en contacto un segmento diana de un ácido nucleico con uno o más moduladores candidatos y seleccionar uno o más moduladores candidatos que disminuya o incremente la expresión de un ácido nucleico diana. Una vez que se ha demostrado que el modulador o moduladores candidatos diana son capaces de modular (p. ej., disminuir o aumentar) la expresión de un ácido nucleico diana, el modulador puede emplearse en estudios de investigación adicionales de la función o par usar como agente de investigación, diagnóstico o terapéutico de acuerdo con la presente divulgación.
5 Para todos los compuestos antisentido cortos tratados en el presente documento, secuencia, monómero, modificación monomérica y enlace monomérico pueden, cada uno, seleccionarse de forma independiente. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos están descritos con un motivo. En dichas realizaciones, cualquier motivo puede usarse con cualquier secuencia, la secuencia y/o el motivo se divulguen específicamente en el presente documento o no. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos comprenden modificaciones que no son adecuados para describir con un motivo (por ejemplo, los compuestos antisentido cortos que comprenden varias modificaciones y/o enlaces diferentes en varias posiciones a lo largo del compuesto). Dichas combinaciones se pueden incorporar para cualquier secuencia, se divulgue o no en el presente documento. El listado de secuencias que acompaña a esta presentación proporciona ciertas secuencias de ácido nucleico independientes de la modificación química. Aunque dicho listado identifica cada secuencia como “ARN” o “ADN”, según se requiera, en realidad dichas secuencias pueden modificarse con cualquier combinación de
15 modificaciones químicas y/o motivos.
En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos comprenden al menos un monómero modificado de alta afinidad. En ciertas realizaciones se divulgan compuestos antisentido cortos dirigidos a moléculas de ácido nucleico que codifican dianas, incluidas, entre otras, ApoB-100 (también conocida como APOB; antígeno Ag(x); apoB-48; apolipoproteína B; apolipoproteína B-100; apolipoproteína B-48). GCGR (también conocido como receptor de glucagón, GR), CRP, DGAT2, GCCR, PCSK9, PTEN, PTP1B, SGLT2, y SOD1. En ciertas de dichas realizaciones, dichos compuestos antisentido cortos están dirigidos a una molécula de ácido nucleico que codifica cualquiera de dichas dianas.
En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos pueden diseñarse de modo que modulen cualquier diana. En ciertas realizaciones, la diana es clínicamente relevante. En dichas realizaciones, la modulación de la diana tiene como 25 resultado un beneficio clínico. Ciertas dianas se expresan, preferentemente, en el riñón. Ciertas dianas se expresan, preferentemente, en el hígado. Ciertas dianas se asocian con un trastorno metabólico. Ciertas dianas se asocian con un trastorno cardiovascular. En ciertas realizaciones, una diana se selecciona de: ApoB, SGLT2, PCSK9, SOD1, CRP, GCCR, GCGR, DGAT2, PTP1B y PTEN. En ciertas realizaciones, una diana se selecciona de: ApoB, SGLT2, PCSK9, SOD1, CRP, GCCR, GCGR, DGAT2 y PTP1B. En ciertas realizaciones, una diana es cualquier proteína distinta a SGLT2.
En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos exhiben in vivo una reducción del ARN diana específico del riñón y del hígado. Dicha propiedad convierte a dichos compuestos antisentido cortos en particularmente útiles para la inhibición de muchos ARN diana implicados en enfermedades metabólicas y cardiovasculares. Por tanto, en el presente documento se divulgan procedimientos de tratar trastornos metabólicos y cardiovasculares poniendo en contacto dichos tejidos renales o hepáticos con compuestos antisentido cortos dirigidos a ARN asociados con dichos trastornos. Por tanto,
35 en el presente documento también se divulgan procedimientos de mejorar cualquiera de diversas indicaciones de enfermedad metabólica o cardiovascular con los compuestos antisentido cortos de la presente divulgación.
1. ApoB
La ApoB (también conocida como apolipoproteína B-100; ApoB-100, apolipoproteína B-48; ApoB-48 y antígeno Ag(x)) es una glicoproteína grande que desempeña un papel indispensable en el ensamblaje y secreción de lípidos y en el transporte y captación mediada por receptor y liberación de distintas clases de lipoproteínas. La ApoB realiza diversas actividades, desde la absorción y procesamiento de lípidos de la dieta hasta la regulación de los niveles circulantes de lipoproteína (Davidson y Shelness, Annu. Rev Nutr.. 2000, 20, 169-193). Esta última propiedad destaca su relevancia en términos de susceptibilidad a la aterosclerosis, que se correlaciona considerablemente con la concentración ambiental de lipoproteínas que contienen ApoB (Davidson y Shelness, Annu. Rev. Nutr., 2000,20,169-193). La ApoB-100 es el principal
45 componente proteico de LDL-C y contiene el dominio requerido para la interacción de esta especie de lipoproteína con el receptor de LDL. Los niveles elevados de LDL-C son un factor de riesgo de enfermedad cardiovascular, incluida la aterosclerosis.
Definiciones
La “ApoB” es el producto génico o proteína cuya expresión se va a modular mediante la administración de un compuesto antisentido corto.
“Ácido nucleico de ApoB” significa cualquier ácido nucleico que codifica la ApoB. Por ejemplo, en ciertas realizaciones, un ácido nucleico de ApoB incluye, sin limitaciones, una secuencia de ADN que codifica ApoB, una secuencia de ARN transcrita a partir de ADN que codifica ApoB, y una secuencia de ARNm que codifica la ApoB.
“ARNm de ApoB” significa un ARNm que codifica la ApoB.
Indicaciones terapéuticas de ApoB
En ciertas realizaciones, en el presente documento se divulgan procedimientos de modular la expresión de ApoB en un individuo, que comprende administrar un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de ApoB. En ciertas realizaciones, en el presente documento se divulgan procedimientos de tratar a un individuo, que comprende administrar una o más composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de ApoB. En ciertas realizaciones, el individuo tiene hipercolesterolemia, hipercolesterolemia no familiar, hipercolesterolemia familiar, hipercolesterolemia familiar heterocigótica, hipercolesterolemia familiar homocigótica, dislipidemia mixta, aterosclerosis, un riesgo de desarrollar aterosclerosis, cardiopatía coronaria, antecedentes de cardiopatía coronaria, cardiopatía coronaria de inicio precoz, uno o más factores de riesgo de cardiopatía coronaria, diabetes de tipo II, diabetes de tipo II con dislipidemia, dislipidemia, hipertrigliceridemia, hiperlipidemia, hiperacidemia grasa, esteatosis hepática, esteatohepatitis no alcohólica o enfermedad de hígado graso no alcohólica.
Las guías para terapias hipolipemiantes se establecieron en el 2001, en el Panel de Tratamiento de adultos III (ATP III) del Programa Nacional educativo sobre colesterol de EE.UU. (NCEP) y se actualizaron en 2004 (Grundy y col., Circulation, 2004, 110, 227-239). Las guías incluyen obtener un perfil lipoproteico completo, normalmente después de ayunar durante de 9 a 12 horas, para la determinación de los niveles de LDL-C, colesterol total y HDL-C. De acuerdo con las guías más recientemente establecidas, los niveles de LDL-C de 130-159 mg/dl, 160-189 mg/dl y mayores o iguales a 190 mg/dl se consideran en el límite alto, alto y muy alto, respectivamente. Niveles de colesterol de 200-239 y mayores o iguales a 240 mg/dl se consideran límite alto y altos, respectivamente. Niveles de HCL-C inferiores a 40 mg/dl se considera bajos.
En ciertas realizaciones, se ha identificado que los individuos necesitan terapia hipolipemiante. En ciertas de dichas realizaciones, se ha identificado que los individuos necesitan terapia hipolipemiante de acuerdo con las guías establecidas en 2001 por Panel de Tratamiento de adultos III (ATP III) del Programa Nacional educativo sobre colesterol de EE.UU. (NCEP) y actualizadas en 2004 (Grundy y col., Circulation, 2004, 110, 227-239). En ciertas de dichas realizaciones, el individuo que necesita terapia hipolipemiante tiene un nivel de LDL-C superior a 190 mg/dl. En ciertas de dichas realizaciones, el individuo que necesita terapia hipolipemiante tiene un nivel de LDL-C superior a 160 mg/dl. En ciertas de dichas realizaciones, el individuo que necesita terapia hipolipemiante tiene un nivel de LDL-C superior a 130 mg/dl. En ciertas de dichas realizaciones, el individuo que necesita terapia hipolipemiante tiene un nivel de LDL-C superior a 100 mg/dl. En ciertas de dichas realizaciones, el individuo que necesita terapia hipolipemiante debe mantener el nivel de LDLC por debajo de 160 mg/dl. En ciertas de dichas realizaciones, el individuo que necesita terapia hipolipemiante debe mantener el nivel de LDL-C por debajo de 130 mg/dl. En ciertas de dichas realizaciones, el individuo que necesita terapia hipolipemiante debe mantener el nivel de LDL-C por debajo de 100 mg/dl. En ciertas de dichas realizaciones, el individuo debe mantener el nivel de LDL-C por debajo de 70 mg/dl.
En ciertas realizaciones, en el presente documento se divulgan procedimientos para reducir la ApoB en un individuo, En ciertas realizaciones, en el presente documento se divulgan procedimientos para reducir en un individuo los niveles de lipoproteínas que contienen ApoB. En ciertas realizaciones, en el presente documento se divulgan procedimientos para reducir el nivel de LDL-C en un individuo, En ciertas realizaciones, en el presente documento se divulgan procedimientos para reducir el nivel de VLDL-C en un individuo, En ciertas realizaciones, en el presente documento se divulgan procedimientos para reducir el nivel de IDL-C en un individuo. En ciertas realizaciones, en el presente documento se divulgan procedimientos para reducir el nivel de no HDL-C en un individuo. En ciertas realizaciones, en el presente documento se divulgan procedimientos para reducir Lp(a) en un individuo, En ciertas realizaciones, en el presente documento se divulgan procedimientos para reducir los triglicéridos en suero en un individuo. En ciertas realizaciones, en el presente documento se divulgan procedimientos para reducir los triglicéridos hepáticos en un individuo. En ciertas realizaciones, en el presente documento se divulgan procedimientos para reducir el nivel de Ox-LDL-C en un individuo. En ciertas realizaciones, en el presente documento se divulgan procedimientos para reducir las partículas pequeñas de LDL en un individuo. En ciertas realizaciones, en el presente documento se divulgan procedimientos para reducir las partículas pequeñas de VLDL en un individuo. En ciertas realizaciones, en el presente documento se divulgan procedimientos para reducir los fosfolípidos en un individuo. En ciertas realizaciones, en el presente documento se divulgan procedimientos para reducir los fosfolípidos oxidados en un individuo.
En ciertas realizaciones, en el presente documento se divulgan procedimientos para reducir la concentración de Ox-LDL-C en un sujeto. En ciertas de dichas realizaciones, la reducción de ApoB, LDL-C, VLDL-C, IDL-C, colesterol total, no-HDL-C, Lp(a), triglicéridos u Ox-LDL-C se selecciona de forma independiente de al menos 10%, al menos 15%, al menos 20%, al menos 25%, al menos 30%, al menos 35%, al menos 40%, al menos 45%, al menos 50%, al menos 55%, al menos 60%, al menos 65%, al menos 70%, al menos 75%, al menos 80%, al menos 85%, al menos 90%, al menos 95% y al menos 100%. En ciertas de dichas realizaciones, la reducción de ApoB, LDL-C, VLDL-C, IDL-C, colesterol total, no-HDL-C, Lp(a), triglicéridos u Ox-LDL-C se selecciona de forma independiente de al menos 20%, al menos 30%, al menos 40%, al menos 50%, al menos 60% y al menos 70%. En ciertas de dichas realizaciones, la reducción de ApoB, LDL-C, VLDL-C, IDL-C, colesterol total, no-HDL-C, Lp(a), triglicéridos u Ox-LDL-C se selecciona de forma independiente de al menos 40%, al menos 50%, al menos 60%, y al menos 70%.
En ciertas realizaciones, en el presente documento se divulgan procedimientos para elevar la concentración de HDL-C en un sujeto.
En ciertas realizaciones, los procedimientos divulgados en el presente documento no reducen los niveles de HDL-C. En ciertas realizaciones, los procedimientos divulgados en el presente documento no dan lugar a la acumulación de lípidos en el hígado. En ciertas realizaciones, los procedimientos divulgados en el presente documento no `producen esteatosis hepática.
En ciertas realizaciones, en el presente documento se divulgan procedimientos para reducir la concentración de ApoB en un sujeto al tiempo que reducen los efectos secundarios asociados con el tratamiento. En ciertas realizaciones, un efecto secundario es toxicidad hepática. En ciertas realizaciones, un efecto secundario es una función hepática anómala. En ciertas realizaciones, un efecto secundario es elevación de los niveles de alanina aminotransferasa (ALT). En ciertas realizaciones, un efecto secundario es elevación de los niveles de aspartato aminotransferasa (AST).
En ciertas realizaciones, en el presente documento se divulgan procedimientos para reducir la concentración de ApoB en un sujeto que no alcanza los niveles diana de LDL-C como resultado de la terapia hipolipemiante. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de ApoB es el único agente hipolipemiante administrado al sujeto. En ciertas de dichas realizaciones, el sujeto no ha cumplido la terapia hipolipemiante recomendada. En ciertas de dichas realizaciones, una composición farmacéutica de la divulgación se administra junto con una terapia hipolipemiante adicional diferente. En ciertas de dichas realizaciones, una terapia hipolipemiante adicional es aféresis de LDL. En ciertas de dichas realizaciones, una terapia hipolipemiante adicional es una estatina. En ciertas de dichas realizaciones, una terapia hipolipemiante adicional es ezetimiba.
En ciertas realizaciones, en el presente documento se divulgan procedimientos para disminuir la concentración de ApoB en un sujeto intolerante a estatinas. En ciertas de dichas realizaciones, el sujeto presenta incrementos de la concentración de creatina quinasa como resultado de la administración de estatinas. En ciertas de dichas realizaciones, el sujeto presenta anomalías en la función hepática como resultado de la administración de estatinas. En ciertas de dichas realizaciones, el sujeto presenta dolores musculares como resultado de la administración de estatinas. En ciertas de dichas realizaciones, el sujeto tiene efectos secundarios sobre el sistema nervioso central como resultado de la administración de estatinas. En ciertas realizaciones, el sujeto no ha cumplido la terapia de estatinas recomendada.
En ciertas realizaciones, en el presente documento se divulgan procedimientos para disminuir los niveles de triglicéridos en hígado en un sujeto. En ciertas de dichas realizaciones, el sujeto tiene niveles elevados de triglicéridos en el hígado. En ciertas de dichas realizaciones, el sujeto tiene esteatohepatitis. En ciertas de dichas realizaciones, el sujeto tiene esteatosis. En ciertas de dichas realizaciones, los niveles de triglicéridos en hígado se miden mediante pruebas de imagen de resonancia magnética.
En ciertas realizaciones, en el presente documento se divulgan procedimientos para reducir el riesgo de cardiopatía coronaria en un sujeto. En ciertas realizaciones, los procedimientos son para ralentizar la progresión de la aterosclerosis en un sujeto. En ciertas de dichas realizaciones, los procedimientos son para detener la progresión de la aterosclerosis en un sujeto. En ciertas de dichas realizaciones, los procedimientos son para reducir el tamaño y/o la prevalencia de las placas ateroscleróticas en un sujeto. En ciertas realizaciones, los procedimientos reducen el riesgo de un sujeto de desarrollar aterosclerosis.
En ciertas realizaciones, los procedimientos divulgados mejoran el resultado cardiovascular en un sujeto. En ciertas de dichas realizaciones, el resultado cardiovascular mejorado es la reducción del riesgo de desarrollar cardiopatía coronaria. En ciertas de dichas realizaciones, el resultado cardiovascular mejorado es una reducción en la aparición de uno o más acontecimientos cardiovasculares importantes, que incluyen, entre otros, muerte, infarto de miocardio, reinfarto, ictus, shock cardiogénico, edema pulmonar, parada cardíaca y disrritmia auricular. En ciertas de dichas realizaciones, el resultado cardiovascular mejorado se pone de manifiesto por la mejora del espesor de la media íntima de la carótida. En ciertas de dichas realizaciones, la mejora del espesor de la media íntima de la carótida es una disminución del espesor. En ciertas de dichas realizaciones, la mejora del espesor de la media íntima de la carótida es una prevención de un incremento del espesor de la media íntima.
En ciertas de dichas realizaciones, una composición farmacéutica que comprende un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de ApoB es para usar en terapia. En ciertas realizaciones, la terapia es la reducción de LDL-C, ApoB, VLDL-C, IDL-C, no-HDL-C, Lp(a), triglicéridos en suero, triglicéridos en hígado, Ox-LDL-C, partículas pequeñas de LDL, VLDL pequeñas, fosfolípidos o fosfolípidos oxidados en un individuo. En ciertas realizaciones, la terapia es el tratamiento de hipercolesterolemia, hipercolesterolemia no familiar, hipercolesterolemia familiar, hipercolesterolemia familiar heterocigótica, hipercolesterolemia familiar homocigótica, dislipidemia mixta, aterosclerosis, un riesgo de desarrollar aterosclerosis, cardiopatía coronaria, antecedentes de cardiopatía coronaria, cardiopatía coronaria de inicio precoz, uno o más factores de riesgo de cardiopatía coronaria, diabetes de tipo II, diabetes de tipo II con dislipidemia, dislipidemia, hipertrigliceridemia, hiperlipidemia, hiperacidemia grasa, esteatosis hepática, esteatohepatitis no alcohólica o enfermedad de hígado graso no alcohólica. En realizaciones adicionales, la terapia es la reducción del riesgo de CPC. En ciertas, la terapia es la prevención de la aterosclerosis. En ciertas realizaciones, la terapia es la prevención de cardiopatía coronaria.
En ciertas realizaciones, una composición farmacéutica que comprende un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de ApoB se usa para la preparación de un medicamento para reducir los niveles de LDL-C, ApoB, VLDL-C, IDLC, no-HDL-C, Lp(a), triglicéridos en suero, triglicéridos en hígado, Ox-LDL-C, partículas pequeñas de LDL, VLDL pequeñas, fosfolípidos o fosfolípidos oxidados en un individuo. En ciertas realizaciones, una composición farmacéutica que comprende un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de ApoB se usa para la preparación de un medicamento para reducir el riesgo de cardiopatía coronaria. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de ApoB se usa para la preparación de un medicamento para el tratamiento de hipercolesterolemia, hipercolesterolemia no familiar, hipercolesterolemia familiar, hipercolesterolemia familiar heterocigótica, hipercolesterolemia familiar homocigótica, dislipidemia mixta, aterosclerosis, un riesgo de desarrollar aterosclerosis, cardiopatía coronaria, antecedentes de cardiopatía coronaria, cardiopatía coronaria de inicio precoz, uno o más factores de riesgo de cardiopatía coronaria, diabetes de tipo II, diabetes de tipo II con dislipidemia, dislipidemia, hipertrigliceridemia, hiperlipidemia, hiperacidemia grasa, esteatosis hepática, esteatohepatitis no alcohólica o enfermedad de hígado graso no alcohólica.
Terapias de combinación con ApoB
En ciertas realizaciones, una o más composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de ApoB se administran conjuntamente con uno más agentes farmacéuticos distintos. En ciertas realizaciones, dichos uno más agentes farmacéuticos distintos están diseñados para tratar la misma enfermedad o afección que las una o más composiciones farmacéuticas de la presente divulgación. En ciertas de dichas realizaciones, los uno más agentes farmacéuticos son agentes hipolipemiantes. En ciertas realizaciones, dichos uno más agentes farmacéuticos distintos están diseñados para tratar otra enfermedad o afección distinta a la de las una o más composiciones farmacéuticas de la presente divulgación. En ciertas realizaciones, dichos uno más agentes farmacéuticos distintos están diseñados para tratar un efecto indeseado de las una o más composiciones farmacéuticas de la presente divulgación. En ciertas realizaciones, una o más composiciones farmacéuticas de la presente divulgación se administran conjuntamente con otro agente farmacéutico para tratar un efecto indeseado de dicho otro agente farmacéutico. En ciertas realizaciones, una o más composiciones farmacéuticas de la presente divulgación y uno o más agentes farmacéuticos distintos se administran al mismo tiempo. En ciertas realizaciones, una o más composiciones farmacéuticas de la presente divulgación y uno o más agentes farmacéuticos distintos se administran en momentos diferentes. En ciertas realizaciones, una o más composiciones farmacéuticas de la presente divulgación y uno o más agentes farmacéuticos distintos preparan juntos en una única formulación. En ciertas realizaciones, una o más composiciones farmacéuticas de la presente divulgación y uno o más agentes farmacéuticos distintos se preparan por separado.
En ciertas realizaciones, los agentes farmacéuticos que se pueden administrar de forma conjunta con una composición farmacéutica que comprende un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de ApoB incluyen agentes hipolipemiantes. En ciertas de dichas realizaciones, los agentes farmacéuticos que se pueden administrar de forma conjunta con una composición farmacéutica de la presente divulgación incluyen, entre otros, atorvastatina, simvastatina, rosuvastatina y ezetimiba. En ciertas de dichas realizaciones, el agente hipolipemiante se administra antes de la administración de una composición farmacéutica de la presente divulgación. En ciertas de dichas realizaciones, el agente hipolipemiante se administra después de la administración de una composición farmacéutica de la presente divulgación. En ciertas de dichas realizaciones, el agente hipolipemiante se administra al mismo tiempo que la composición farmacéutica de la presente divulgación. En ciertas de dichas realizaciones, la dosis de un agente hipolipemiante coadministrado es la misma que la dosis que se administraría si el agente hipolipemiante se administrara solo. En ciertas de dichas realizaciones, la dosis de un agente hipolipemiante coadministrado es menor que la dosis que se administraría si el agente hipolipemiante se administrara solo. En ciertas de dichas realizaciones, la dosis de un agente hipolipemiante coadministrado es mayor que la dosis que se administraría si el agente hipolipemiante se administrara solo.
En ciertas realizaciones, un agente hipolipemiante coadministrado es un inhibidor de la HMG-CoA reductasa. En ciertas de dichas realizaciones, el inhibidor de la HMG-CoA reductasa es una estatina. En ciertas de dichas realizaciones, la estatina se selecciona de atorvastatina, simvastatina, pravastatina, fluvastatina y rosuvastatina.
En ciertas realizaciones, un agente hipolipemiante coadministrado es un inhibidor de la absorción de colesterol. En ciertas de dichas realizaciones, el inhibidor de la absorción de colesterol es ezetimiba.
En ciertas realizaciones, un agente hipolipemiante coadministrado es un inhibidor de la HMG-CoA reductasa formulado conjuntamente con un inhibidor de la absorción de colesterol. En ciertas de dichas realizaciones, el agente hipolipemiante formulado conjuntamente es ezetimiba/simvastatina.
En ciertas realizaciones, un agente hipolipemiante coadministrado es un inhibidor de la proteína de transferencia de triglicéridos microsomal.
En ciertas realizaciones, un agente farmacéutico coadministrado es un secuestrante de ácidos biliares. En ciertas de dichas realizaciones, el secuestrante de ácidos biliares se selecciona de colestiramina, colestipol y colesevelam.
En ciertas realizaciones, un agente farmacéutico coadministrado es un ácido nicotínico. En ciertas de dichas realizaciones, el ácido nicotínico se selecciona de ácido nicotínico de liberación inmediata, ácido nicotínico de liberación extendida y ácido nicotínico de liberación sostenida.
En ciertas realizaciones, un agente farmacéutico coadministrado es un ácido fíbrico. En ciertas de dichas realizaciones, el ácido fíbrico se selecciona de gemfibrozilo, fenofibrato, clofibrato, bezafibrato y ciprofibrato.
Otros ejemplos de agentes farmacéuticos que se pueden administrar de forma conjunta con una composición farmacéutica que comprende un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de ApoB incluyen, entre otros, corticosteroides, incluidos, entre otros, prednisona; inmunoglobulinas, incluidas, entre otras inmunoglobulina intravenosa (IgIV); analgésicos (p. ej., acetaminófeno); agentes antiinflamatorios, incluidos, entre otros, fármacos antiinflamatorios no esteroideos (p. ej., ibuprofeno, inhibidores de la COX-1 e inhibidores de la COX-2); salicilatos; antibióticos; antivirales; agentes antifúngicos; agentes antidiabéticos (p. ej., biguanidas, inhibidores de la glucosidasa, insulinas, sulfonilureas y tiazolidendionas); modificadores adrenérgicos; diuréticos; hormonas (p. ej., esteroides anabólicos, andrógenos, estrógenos, calcitonina, progestina, somatostatina y hormonas tiroideas); inmunomoduladores; relajantes musculares; antihistamínicos, agentes antiosteoporosis (p. ej., bisfosfonatos, calcitonina y estrógenos); prostaglandinas, agentes antineoplásicos; agentes psicoterapéuticos; sedantes; roble venenoso atlántico o zumaque veneoso; anticuerpos; y vacunas.
En ciertas de dichas realizaciones, una composición farmacéutica que comprende un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de ApoB se puede administrar junto con una terapia hipolipemiante. En ciertas de dichas realizaciones, una terapia hipolipemiante es un cambio terapéutico del estilo de vida. En ciertas de dichas realizaciones, una terapia hipolipemiante es aféresis de LDL.
En una realización, los compuestos antisentido divulgados en el presente documento se pueden usar para disminuir el nivel de lipoproteínas que contienen apolipoproteína B en un sujeto humano. Como se usa en el presente documento, “lipoproteína que contiene apolipoproteína B” se refiere a cualquier lipoproteína que tiene apolipoproteína B como su componente proteico y se entiende que incluye LDL, VLDL, IDL, y lipoproteína(a). Cada uno de LDL, VLDL, IDL, y lipoproteína(a) contienen una molécula de apolipoproteína B, por tanto la medida de la apolipoproteína B en suero refleja el número total de estas lipoproteínas. Como se conoce en la técnica, cada una de las lipoproteínas mencionadas en lo que antecede es aterogénica. Por tanto, la reducción de una o más lipoproteínas que contienen apolipoproteína B en suero puede proporcionar un beneficio terapéutico a un sujeto humano. Las partículas pequeñas de LDL se consideran particularmente aterogénicas con respecto a las partículas grandes de LDL. Por lo que la reducción de las partículas pequeñas de LDL puede proporcionar un beneficio terapéutico a un sujeto humano. También se pueden determinar parámetros lipídicos adicionales en un sujeto. La reducción de la proporción colesterol total:HDL o de la proporción LDL:HDL es una mejora clínicamente deseable en la proporción del colesterol. De forma similar, es clínicamente deseable reducir los triglicéridos en suero en seres humanos que exhiben niveles elevados de lípidos.
Otras indicaciones de enfermedad cardiovascular que se pueden medir en un sujeto incluyen el tamaño de la partícula de LDL; la concentración en suero de LDL éster de colesterilo; la composición en suero de LDL éster de colesterilo; la extensión de la poliinsaturación de LDL ésteres de colesterilo en suero; y los niveles en suero de HDL colesterol. Como se usa en el presente documento, “el tamaño de partícula de LDL en suero” se refiere a la clasificación del tamaño de partícula de LDL en suero, que puede ser muy pequeña, pequeña, medio o grande, y normalmente se expresa en g/µmol.
En el contexto de la presente invención, “concentración en suero de LDL éster de colesterilo” quiere decir la cantidad de éster de colesterilo presente en las partículas de LDL y normalmente se mide en mg/dl. En el contexto de la presente invención, “composición en suero de LDL éster de colesterilo” es una medida del porcentaje de ésteres de colesterilo de ácidos grasos saturados, monoinsaturados y poliinsaturados presentes en las partículas de LDL en suero. “Poliinsaturación de ésteres de colesterilo en LDL en suero” quiere decir el porcentaje de ésteres de colesterilo de ácidos grasos poliinsaturados en las partículas de LDL en suero.
Los expertos en la técnica conocen bien procedimientos para obtener muestras de suero o plasma para análisis y procedimientos de preparación de las muestras de suero para análisis. Con respecto a las determinaciones de lipoproteínas, colesterol, triglicéridos y ésteres de colesterilo, los términos “suero” y “plasma” se usan en el presente documento de forma intercambiable.
En otra realización, los compuestos antisentido divulgados en el presente documento se pueden usar para tratar trastornos metabólicos. Se puede emplear una diversidad de biomarcadores para evaluar la enfermedad metabólica. Por ejemplo, un médico, o incluso el paciente, puede determinar los niveles de glucosa en sangre usando un kit de análisis disponible habitualmente o un glucosímetro (por ejemplo, el kit Ascensia ELITE™, Ascensia (Bayer), Tarrytown NY, o Accucheck, Roche Diagnostics). También se pueden medir los niveles de hemoglobina glicada (HbA1c). La HbA1c es una variante de hemoglobina minoritaria estable formada in vivo mediante la modificación postraduccional de la glucosa y contiene, principalmente, cadena ß glicada en NH2-terminal. Existe una fuerte correlación entre los niveles de HbA1c y los niveles medios de glucosa en sangre durante los 3 meses previos. Por tanto, la HbA1c a menudo se ve como “la referencia” para medir el control sostenido de la glucosa en sangre (Bunn, H.F. y col., 1978, Science. 200, 21-7). La HbA1c se puede medir mediante HPLC de intercambio iónico o mediante inmunoensayo, actualmente se dispone de gran cantidad de kit para recolección domiciliara de sangre y su envío para la determinación de HbA1c. La fructosamina en
5 suero es otra medida del control estable de la glucosa y se puede medir mediante un procedimiento colorimétrico (Cobas Integra, Roche Diagnostics).
Ciertos compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de ApoB
En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos están dirigidos a un ácido nucleico de ApoB que tiene la secuencia de número de registro en GENBANK® . NM_000384.1, incorporada en el presente documento como SEC ID 10 Nº 1. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a la SEC ID Nº 1 es al menos un 90% complementario a la SEC ID Nº 1. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a la SEC ID Nº 1 es al menos un 95% complementario a la SEC ID Nº 1. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a la SEC ID Nº 1 ES 100% complementario a la SEC ID Nº 1. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a la SEC ID Nº 1 comprende una secuencia nucleotídica seleccionada de las secuencias
15 nucleotídicas indicadas en la Tabla 2 y la Tabla 3.
La secuencia nucleotídica indicada en cada SEC ID Nº en las Tablas 2 y 3 es independiente de cualquier modificación de un resto azúcar, un enlace monomérico o una base nucleotídica. Como tales, los compuestos antisentido cortos definidos por una SEC ID Nº pueden comprender, de forma independiente, una o más modificaciones en un resto azúcar, un enlace internucleosídico o una base nucleotídica. Los compuestos antisentido descritos por el Número Isis (Nº Isis) indican una
20 combinación de secuencia de bases nucleotídicas y una o más modificaciones en un resto azúcar, un enlace internucleosídico o una base nucleotídica.
Las Tablas 2 y 3 ilustran ejemplos de compuestos antisentido cortos dirigidos a la SEC ID Nº 1. La Tabla 2 ilustra compuestos antisentido cortos que son 100% complementarios a la SEC ID Nº 1. La Tabla 3 ilustra compuestos antisentido cortos que tienen uno o dos apareamientos erróneos con respecto a la SEC ID Nº 1. La columna denominada 25 "motivo gápmero" indica el motivo ala-hueco-ala de cada compuesto antisentido corto. El segmento hueco comprende 2'desoxinucleótidos y cada nucleótido de cada segmento de ala comprende un azúcar modificado en 2'. El azúcar modificado en 2' concreto también está indicado en la columna “motivo gápmero”. Por ejemplo, ‘2-10-2 MOE’ significa un motivo gápmero 2-10-2, en el que un segmento de hueco de diez 2’-desoxinucleótidos está flanqueado por segmentos ala de dos nucleótidos, en los que los nucleótidos de los segmentos ala son nucleótidos 2’-MOE. Los enlaces
30 internucleosídicos son fosforotioato. Los compuestos antisentido cortos comprenden 5-metil-citidina en lugar de citosina no modificada, a menos que “citosina no modificada” esté en la lista en la columna del motivo gápmero, en cuyo caso las citosinas indicadas son citosinas no modificadas. Por ejemplo, “5-mC sólo en hueco” indica que el segmento de hueco tiene 5-metilcitosinas, mientras que los segmentos ala tienen citosinas no modificadas.
- Nº ISIS
- Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº
- 372816
- 263 278 CCGGAGGTGCTTGAAT 3-10-3 MOE 16
- 372894
- 264 277 CGGAGGTGCTTGAA 2-10-2 MOE 17
- 372817
- 428 443 GAAGCCATACACCTCT 3-10-3 MOE 18
- 372895
- 429 442 AAGCCATACACCTC 2-10-2 MOE 19
- 372818
- 431 446 GTTGAAGCCATACACC 3-10-3 MOE 20
- 372896
- 432 445 TTGAAGCCATACAC 2-10-2 MOE 21
- 372819
- 438 453 CCTCAGGGTTGAAGCC 3-10-3 MOE 22
- 372897
- 439 452 CTCAGGGTTGAAGC 2-10-2 MOE 23
- 372820
- 443 458 TTTGCCCTCAGGGTTG 3-10-3 MOE 24
- 372898
- 444 457 TTGCCCTCAGGGTT 2-10-2 MOE 25
- 372821
- 468 483 AGTTCTTGGTTTTCTT 3-10-3 MOE 26
- Nº ISIS
- Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº
- 372899
- 469 482 GTTCTTGGTTTTCT 2-10-2 MOE 27
- 372822
- 587 602 CCTCTTGATGTTCAGG 3-10-3 MOE 28
- 372900
- 588 601 CTCTTGATGTTCAG 2-10-2 MOE 29
- 372823
- 592 607 ATGCCCCTCTTGATGT 3-10-3 MOE 30
- 372901
- 593 606 TGCCCCTCTTGATG 2-10-2 MOE 31
- 346583
- 715 728 TGCCACATTGCCCT 3-8-3 MOE 32
- 346584
- 716 729 TTGCCACATTGCCC 3-8-3 MOE 33
- 346585
- 717 730 GTTGCCACATTGCC 3-8-3 MOE 34
- 346586
- 718 731 TGTTGCCACATTGC 3-8-3 MOE 35
- 346587
- 719 732 CTGTTGCCACATTG 3-8-3 MOE 36
- 346588
- 720 733 TCTGTTGCCACATT 3-8-3 MOE 37
- 346589
- 721 734 TTCTGTTGCCACAT 3-8-3 MOE 38
- 346590
- 722 735 TTTCTGTTGCCACA 3-8-3 MOE 39
- 346591
- 723 736 ATTTCTGTTGCCAC 3-8-3 MOE 40
- 372824
- 929 944 GTAGGAGAAAGGCAGG 3-10-3 MOE 41
- 372902
- 930 943 TAGGAGAAAGGCAG 2-10-2 MOE 42
- 372825
- 1256 1271 GGCTTGTAAAGTGATG 3-10-3 MOE 43
- 372903
- 1257 1270 GCTTGTAAAGTGAT 2-10-2 MOE 44
- 372826
- 1304 1319 CCACTGGAGGATGTGA 3-10-3 MOE 45
- 372904
- 1305 1318 CACTGGAGGATGTG 2-10-2 MOE 46
- 372829
- 2135 2150 TTTCAGCATGCTTTCT 3-10-3 MOE 47
- 372907
- 2136 2149 TTCAGCATGCTTTC 2-10-2 MOE 48
- 372832
- 2774 2789 CATATTTGTCACAAAC 3-10-3 MOE 49
- 372910
- 2775 2788 ATATTTGTCACAAA 2-10-2 MOE 50
- 372833
- 2779 2794 ATGCCCATATTTGTCA 3-10-3 MOE 51
- 37291
- 2780 2793 TGCCCATATTTGTC 2-10-2 MOE 52
- 372835
- 2961 2976 TTTTGGTGGTAGAGAC 3-10-3 MOE 53
- 372913
- 2962 2975 TTTGGTGGTAGAGA 2-10-2 MOE 54
- 346592
- 3248 3261 TCTGCTTCGCACCT 3-8-3 MOE 55
- 346593
- 3249 3262 GTCTGCTTCGCACC 3-8-3 MOE 56
- 346594
- 3250 3263 AGTCTGCTTCGCAC 3-8-3 MOE 57
- 346595
- 3251 3264 CAGTCTGCTTCGCA 3-8-3 MOE 58
- Nº ISIS
- Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº
- 346596
- 3252 3265 TCAGTCTGCTTCGC 3-8-3 MOE 59
- 346597
- 3253 3266 CTCAGTCTGCTTCG 3-8-3 MOE 60
- 346598
- 3254 3267 CCTCAGTCTGCTTC 3-8-3 MOE 61
- 346599
- 3255 3268 GCCTCAGTCTGCTT 3-8-3 MOE 62
- 346600
- 3256 3269 AGCCTCAGTCTGCT 3-8-3 MOE 63
- 372836
- 3350 3365 AACTCTGAGGATTGTT 3-10-3 MOE 64
- 372914
- 3351 3364 ACTCTGAGGATTGT 2-10-2 MOE 65
- 372837
- 3355 3370 TCATTAACTCTGAGGA 3-10-3 MOE 66
- 372915
- 3356 3369 CATTAACTCTGAGG 2-10-2 MOE 67
- 372838
- 3360 3375 ATTCATCATTAACTCT 3-10-3 MOE 68
- 372916
- 3361 3374 TTCATCATTAACTC 2-10-2 MOE 69
- 372839
- 3409 3424 TTGTTCTGAATGTCCA 3-10-3 MOE 70
- 387461
- 3409 3424 TTGTTCTGAATGTCCA 3-10-3 Metilenoxi BNA citosinas no modificadas en el hueco 70
- 380147
- 3409 3424 TTGTTCTGAATGTCCA 3-10-3 Metilenoxi BNA 70
- 372917
- 3410 3423 TGTTCTGAATGTCC 2-10-2 MOE 73
- 372840
- 3573 3588 CAGATGAGTCCATTTG 3-10-3 MOE 74
- 372918
- 3574 3587 AGATGAGTCCATTT 2-10-2 MOE 75
- 372841
- 3701 3716 ATCCACAGGGAAATTG 3-10-3 MOE 76
- 372919
- 3702 3715 TCCACAGGGAAATT 2-10-2 MOE 77
- 372843
- 4219 4234 CAGTTGTACAAGTTGC 3-10-3 MOE 78
- 372921
- 4220 4233 AGTTGTACAAGTTG 2-10-2 MOE 79
- 372844
- 4301 4316 CACAGAGTCAGCCTTC 3-10-3 MOE 80
- 372922
- 4302 4315 ACAGAGTCAGCCTT 2-10-2 MOE 81
- 372845
- 4308 4323 GGTCAACCACAGAGTC 3-10-3 MOE 82
- 372923
- 4309 4322 GTCAACCACAGAGT 2-10-2 MOE 83
- 346601
- 5588 5601 CAGCCACATGCAGC 3-8-3 MOE 84
- 346602
- 5589 5602 CCAGCCACATGCAG 3-8-3 MOE 85
- 346603
- 5590 5603 ACCAGCCACATGCA 3-8-3 MOE 86
- 346604
- 5591 5604 TACCAGCCACATGC 3-8-3 MOE 87
- 346605
- 5592 5605 TTACCAGCCACATG 3-8-3 MOE 88
- Nº ISIS
- Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº
- 346606
- 5593 5606 GTTACCAGCCACAT 3-8-3 MOE 89
- 346607
- 5594 5607 GGTTACCAGCCACA 3-8-3 MOE 90
- 346608
- 5595 5608 AGGTTACCAGCCAC 3-8-3 MOE 91
- 346609
- 5596 5609 TAGGTTACCAGCCA 3-8-3 MOE 92
- 372851
- 5924 5939 AGGTTCTGCTTTCAAC 3-10-3 MOE 93
- 372929
- 5925 5938 GGTTCTGCTTTCAA 2-10-2 MOE 94
- 372854
- 6664 6679 TACTGATCAAATTGTA 3-10-3 MOE 95
- 372932
- 6665 6678 ACTGATCAAATTGT 2-10-2 MOE 96
- 372855
- 6908 6923 TTTTTCTTGTATCTGG 3-10-3 MOE 97
- 372933
- 6909 6922 TTTTCTTGTATCTG 2-10-2 MOE 98
- 372856
- 7190 7205 ATCCATTAAAACCTGG 3-10-3 MOE 99
- 372934
- 7191 7204 TCCATTAAAACCTG 2-10-2 MOE 100
- 372858
- 7817 7832 ATATTGCTCTGCAAAG 3-10-3 MOE 101
- 372936
- 7818 7831 TATTGCTCTGCAAA 2-10-2 MOE 102
- 346610
- 7818 7831 TATTGCTCTGCAAA 3-8-3 MOE 102
- 346611
- 7819 7832 ATATTGCTCTGCAA 3-8-3 MOE 104
- 346612
- 7820 7833 AATATTGCTCTGCA 3-8-3 MOE 105
- 346613
- 7821 7834 GAATATTGCTCTGC 3-8-3 MOE 106
- 346614
- 7822 7835 AGAATATTGCTCTG 3-8-3 MOE 107
- 346615
- 7823 7836 TAGAATATTGCTCT 3-8-3 MOE 108
- 346616
- 7824 7837 ATAGAATATTGCTC 3-8-3 MOE 109
- 346617
- 7825 7838 GATAGAATATTGCT 3-8-3 MOE 110
- 346618
- 7826 7839 GGATAGAATATTGC 3-8-3 MOE 111
- 372859
- 7995 8010 ATGGAATCCTCAAATC 3-10-3 MOE 112
- 372937
- 7996 8009 TGGAATCCTCAAAT 2-10-2 MOE 113
- 372861
- 8336 8351 GAATTCTGGTATGTGA 3-10-3 MOE 114
- 372939
- 8337 8350 AATTCTGGTATGTG 2-10-2 MOE 115
- 372862
- 8341 8356 AGCTGGAATTCTGGTA 3-10-3 MOE 116
- 372940
- 8342 8355 GCTGGAATTCTGGT 2-10-2 MOE 117
- 372863
- 8539 8554 TGAAAATCAAAATTGA 3-10-3 MOE 118
- 372941
- 8540 8553 GAAAATCAAAATTG 2-10-2 MOE 119
- 372871
- 9344 9359 AAACAGTGCATAGTTA 3-10-3 MOE 120
- Nº ISIS
- Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº
- 372949
- 9345 9358 AACAGTGCATAGTT 2-10-2 MOE 121
- 372872
- 9515 9530 TTCAGGAATTGTTAAA 3-10-3 MOE 122
- 372950
- 9516 9529 TCAGGAATTGTTAA 2-10-2 MOE 123
- 372875
- 9794 9809 TTTTGTTTCATTATAG 3-10-3 MOE 124
- 372953
- 9795 9808 TTTGTTTCATTATA 2-10-2 MOE 125
- 372877
- 10157 10172 GATGACACTTGATTTA 3-10-3 MOE 126
- 372955
- 10158 10171 ATGACACTTGATTT 2-10-2 MOE 127
- 372878
- 10161 10176 GTGTGATGACACTTGA 3-10-3- MOE 128
- 372956
- 10162 10175 TGTGATGACACTTG 2-10-2 MOE 129
- 372879
- 10167 10182 TATTCAGTGTGATGAC 3-10-3 MOE 130
- 372957
- 10168 10181 ATTCAGTGTGATGA 2-10-2 MOE 131
- 372880
- 10172 10187 ATTGGTATTCAGTGTG 3-10-3 MOE 132
- 372958
- 10173 10186 TTGGTATTCAGTGT 2-10-2 MOE 133
- 346619
- 10838 10851 CCTCTAGCTGTAAG 3-8-3 MOE 134
- 346620
- 10839 10852 CCCTCTAGCTGTAA 3-8-3 MOE 135
- 346621
- 10840 10853 GCCCTCTAGCTGTA 3-8-3 MOE 136
- 346622
- 10841 10854 GGCCCTCTAGCTGT 3-8-3 MOE 137
- 346623
- 10842 10855 AGGCCCTCTAGCTG 3-8-3 MOE 138
- 346624
- 10843 10856 GAGGCCCTCTAGCT 3-8-3 MOE 139
- 346625
- 10844 10857 AGAGGCCCTCTAGC 3-8-3 MOE 140
- 346626
- 10845 10858 AAGAGGCCCTCTAG 3-8-3 MOE 141
- 346627
- 10846 10859 AAAGAGGCCCTCTA 3-8-3 MOE 142
- 372890
- 13689 13704 GAATGGACAGGTCAAT 3-10-3 MOE 143
- 372968
- 13690 13703 AATGGACAGGTCAA 2-10-2 MOE 144
- 372891
- 13694 13709 GTTTTGAATGGACAGG 3-10-3 MOE 145
- 372969
- 13695 13708 TTTTGAATGGACAG 2-10-2 MOE 146
- 372892
- 13699 13714 TGGTAGTTTTGAATGG 3-10-3 MOE 147
- 372970
- 13700 13713 GGTAGTTTTGAATG 2-10-2 MOE 148
- 346628
- 13907 13920 TCACTGTATGGTTT 3-8-3 MOE 149
- 346629
- 13908 13921 CTCACTGTATGGTT 3-8-3 MOE 150
- 346630
- 13909 13922 GCTCACTGTATGGT 3-8-3 MOE 151
- 346631
- 13910 13923 GGCTCACTGTATGG 3-8-3 MOE 152
- Nº ISIS
- Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº
- 346632
- 13911 13924 TGGCTCACTGTATG 3-8-3 MOE 153
- 346633
- 13912 13925 CTGGCTCACTGTAT 3-8-3 MOE 154
- 346634
- 13913 13926 GCTGGCTCACTGTA 3-8-3 MOE 155
- 346635
- 13914 13927 GGCTGGCTCACTGT 3-8-3 MOE 156
- 346636
- 13915 13928 AGGCTGGCTCACTG 3-8-3 MOE 157
- 346637
- 13963 13976 CAGGTCCAGTTCAT 3-8-3 MOE 158
- 346638
- 13964 13977 GCAGGTCCAGTTCA 3-8-3 MOE 159
- 346639
- 13965 13978 TGCAGGTCCAGTTC 3-8-3 MOE 160
- 346640
- 13966 13979 GTGCAGGTCCAGTT 3-8-3 MOE 161
- 346641
- 13967 13980 GGTGCAGGTCCAGT 3-8-3 MOE 162
- 346642
- 13968 13981 TGGTGCAGGTCCAG 3-8-3 MOE 163
- 346643
- 13969 13982 TTGGTGCAGGTCCA 3-8-3 MOE 164
- 346644
- 13970 13983 TTTGGTGCAGGTCC 3-8-3 MOE 165
- 346645
- 13971 13984 CTTTGGTGCAGGTC 3-8-3 MOE 166
- 346646
- 14051 14064 TAACTCAGATCCTG 3-8-3 MOE 167
- 346647
- 14052 14065 ATAACTCAGATCCT 3-8-3 MOE 168
- 346648
- 14053 14066 AATAACTCAGATCC 3-8-3 MOE 169
- 346649
- 14054 14067 AAATAACTCAGATC 3-8-3 MOE 170
- 346650
- 14055 14068 AAAATAACTCAGAT 3-8-3 MOE 171
- 346651
- 14056 14069 CAAAATAACTCAGA 3-8-3 MOE 172
- 346652
- 14057 14070 GCAAAATAACTCAG 3-8-3 MOE 173
- 346653
- 14058 14071 AGCAAAATAACTCA 3-8-3 MOE 174
- 346654
- 14059 14072 TAGCAAAATAACTC 3-8-3 MOE 175
Tabla 3: Compuestos antisentido cortos dirigidos a la SEC ID Nº 1 y que tienen 1 o 2 apareamientos erróneos
- Nº ISIS
- Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº
- 372894
- 771 784 CGGAGGTGCTTGAA 2-10-2 MOE 17
- 372905
- 1111 1124 CAGGGCCTGGAGAG 2-10-2 MOE 176
- 346628
- 1493 1506 TCACTGTATGGTTT 3-8-3 MOE 149
- 372828
- 2006 2021 TCTGAAGTCCATGATC 3-10-3 MOE 177
- 372906
- 2007 2020 CTGAAGTCCATGAT 2-10-2 MOE 178
- 372830
- 2382 2397 TGGGCATGATTCCATT 3-10-3 MOE 179
- Nº ISIS
- Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº
- 372908
- 2383 2396 GGGCATGATTCCAT 2-10-2 MOE 180
- 346616
- 3162 3175 ATAGAATATTGCTC 3-8-3 MOE 109
- 346617
- 3163 3176 GATAGAATATTGCT 3-8-3 MOE 110
- 372929
- 3513 3526 GGTTCTGCTTTCAA 2-10-2 MOE 94
- 372946
- 3800 3813 TGGAGCCCACGTGC 2-10-2 MOE 181
- 372904
- 4040 4053 CACTGGAGGATGTG 2-10-2 MOE 46
- 372842
- 4084 4099 TTGAAGTTGAGGGCTG 3-10-3 MOE 182
- 372920
- 4085 4098 TGAAGTTGAGGGCT 2-10-2 MOE 183
- 346586
- 4778 4791 TGTTGCCACATTGC 3-8-3 MOE 35
- 372847
- 5030 5045 ACCAGTATTAATTTTG 3-10-3 MOE 184
- 372925
- 5031 5044 CCAGTATTAATTTT 2-10-2 MOE 185
- 372848
- 5192 5207 GTGTTCTTTGAAGCGG 3-10-3 MOE 186
- 372926
- 5193 5206 TGTTCTTTGAAGCG 2-10-2 MOE 187
- 372953
- 5625 5638 TTTGTTTCATTATA 2-10-2 MOE 125
- 372935
- 7585 7598 AGTTACTTTGGTGT 2-10-2 MOE 188
- 372860
- 8255 8270 TGGTACATGGAAGTCT 3-10-3 MOE 189
- 372938
- 8256 8269 GGTACATGGAAGTC 2-10-2 MOE 190
- 391260
- 8256 8269 GGTACATGGAAGTC 2-10-2 MOE 190
- 392068
- 8256 8269 GGTACATGGAAGTC 2-10-2 MOE 190
- 387462
- 8256 8269 GGTACATGGAAGTC 2-10-2 Metilenoxi BNA 190
- 391872
- 8256 8269 GGTACATGGAAGTC 1-1-10-2 2’-(butilacetomido)-palmitamida Metilenoxi BNA/Metilenoxi BNA Citosinas no modificadas en el hueco 190
- 380148
- 8256 8269 GGTACATGGAAGTC 2-10-2 Metilenoxi BNA 190
- 391871
- 8256 8269 GGTACATGGAAGTC 1-1-10-2 2’-(butilacetomido)-palmitamida/MOE/MOE Citosinas no modificadas en el hueco 190
- 391755
- 8256 8269 GGTACATGGAAGTC 2-10-2 ENA mC solo en el ala 190
- 398296
- 8256 8269 GGTACATGGAAGTC 2-10-2 (6’S)-6’-metil-metilenoxi BNA Citosinas no modificadas 190
- 372942
- 8455 8468 TCCATGCCATATGT 2-10-2 MOE 200
- 372865
- 8888 8903 CCCTGAAGAAGTCCAT 3-10-3 MOE 201
- 372943
- 8889 8902 CCTGAAGAAGTCCA 2-10-2 MOE 202
- Nº ISIS
- Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº
- 372866
- 8908 8923 GCCCAGTTCCATGACC 3-10-3 MOE 203
- 372944
- 8909 8922 CCCAGTTCCATGAC 2-10-2 MOE 204
- 372867
- 9058 9073 TTGAGGAAGCCAGATT 3-10-3 MOE 205
- 372945
- 9059 9072 TGAGGAAGCCAGAT 2-10-2 MOE 206
- 372870
- 9261 9276 TGGATGCAGTAATCTC 3-10-3 MOE 207
- 372948
- 9262 9275 GGATGCAGTAATCT 2-10-2 MOE 208
- 372881
- 10185 10200 TATAAAGTCCAGCATT 3-10-3 MOE 209
- 372959
- 10186 10199 ATAAAGTCCAGCAT 2-10-2 MOE 210
- 372882
- 10445 10460 AAGTTCCTGCTTGAAG 3-10-3 MOE 211
- 372960
- 10446 10459 AGTTCCTGCTTGAA 2-10-2 MOE 212
- 372964
- 11451 11464 AATGGTGAAGTACT 2-10-2 MOE 213
- 346612
- 13459 13472 AATATTGCTCTGCA 3-8-3 MOE 105
- 346613
- 13460 13473 GAATATTGCTCTGC 3-8-3 MOE 106
En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 263-278 de la SEC ID Nº 1. En ciertas de dichas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a los nucleótidos 263-278 de la SEC ID Nº 1 comprenden una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 16 o 17. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto
5 antisentido corto dirigido a los nucleótidos 263-278 de la SEC ID Nº 1 se selecciona del Nº Isis 372816 o 372894.
En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 428-483 de la SEC ID Nº 1. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 428-483 de la SEC ID Nº 1 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, o 27. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 428-483 de la SEC ID Nº 1 se selecciona de los Nº
10 Isis 372817, 372895, 372818, 372896, 372819, 372897, 372820, 372898, 372821, o 372899.
En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 428-458 de la SEC ID Nº 1. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 428-458 de la SEC ID Nº 1 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 o 25. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 428-458 de la SEC ID Nº 1 se selecciona de los Nº
15 Isis 372817, 372895, 372818, 372896, 372819, 372897, 372820 o 372898.
En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 468-483 de la SEC ID Nº 1. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 468-483 de la SEC ID Nº 1 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 26 o 27. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 468-483 de la SEC ID Nº 1 se selecciona del Nº Isis 372821 o 372899.
20 En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 587-607 de la SEC ID Nº 1. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 587-607 de la SEC ID Nº 1 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 28 29, 30, o 31. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 587-607 de la SEC ID Nº 1 se selecciona de los Nº Isis 372822, 372900, 372823 o 372901.
25 En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 715-736 de la SEC ID Nº 1. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 715-736 de la SEC ID Nº 1 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39 o 40. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 715-736 de la SEC ID Nº 1 se selecciona de los Nº Isis 346583, 346584, 346585, 346586, 346587, 346588, 346589, 346590 o 346591.
30 En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 929-944 de la SEC ID Nº 1. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 929-944 de la SEC ID Nº 1 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 41 o 42. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 929-944 de la SEC ID Nº 1 se selecciona del Nº Isis 372824 o 372902.
En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 1256-1319 de la SEC ID Nº 1. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 1256-1319 de la SEC ID Nº 1 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 43 44, 45, o 46. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 1256-1319 de la SEC ID Nº 1 se selecciona de los Nº Isis 372825, 372903, 372826 o 372904.
En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 1256-1271 de la SEC ID Nº 1. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 1256-1271 de la SEC ID Nº 1 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 43 o 44. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 1256-1271 de la SEC ID Nº 1 se selecciona del Nº Isis 372825 o 372903.
En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 1304-1319 de la SEC ID Nº 1. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 1304-1319 de la SEC ID Nº 1 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 45 o 46. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 1304-1319 de la SEC ID Nº 1 se selecciona del Nº Isis 372826 o 372904.
En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 2135-2150 de la SEC ID Nº 1. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 2135-2150 de la SEC ID Nº 1 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 47 o 48. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 2135-2150 de la SEC ID Nº 1 se selecciona del Nº Isis 372829 o 372907.
En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 2774-2794 de la SEC ID Nº 1. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 2774-2794 de la SEC ID Nº 1 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 49 50, 51, o 52. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 2774-2794 de la SEC ID Nº 1 se selecciona de los Nº Isis 372832, 372910, 372833 o 372911.
En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 2961-2976 de la SEC ID Nº 1. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 2961-2976 de la SEC ID Nº 1 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 53 o 54. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 2961-2976 de la SEC ID Nº 1 se selecciona del Nº Isis 372835 o 372913.
En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 3248-3269 de la SEC ID Nº 1. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 3248-3269 de la SEC ID Nº 1 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62 o 63. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 3248-3269 de la SEC ID Nº 1 se selecciona de los Nº Isis 346592, 346593, 346594, 346595, 346596, 346597, 346598, 346599 o 346600.
En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 3350-3375 de la SEC ID Nº 1. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 3350-3375 de la SEC ID Nº 1 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 64 65, 66, 67, 68 o 69. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 3350-3375 de la SEC ID Nº 1 se selecciona de los Nº Isis 372836, 372914, 372837, 372915, 372838, o 372916.
En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 3409-3424 de la SEC ID Nº 1. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 3409-3424 de la SEC ID Nº 1 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 70 o 73. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 3409-3424 de la SEC ID Nº 1 se selecciona de los Nº Isis 372839, 387461, 380147 o 372917.
En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 3573-3588 de la SEC ID Nº 1. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 3573-3588 de la SEC ID Nº 1 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 74 o 75. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 3573-3588 de la SEC ID Nº 1 se selecciona del Nº Isis 372840 o 372918.
En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 3701-3716 de la SEC ID Nº 1. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 3701-3716 de la SEC ID Nº 1 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 76 o 77. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 3701-3716 de la SEC ID Nº 1 se selecciona del Nº Isis 372841 o 372919.
En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 4219-4234 de la SEC ID Nº 1. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 4219-4234 de la SEC ID Nº 1 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 78 o 79. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 4219-4234 de la SEC ID Nº 1 se selecciona del Nº Isis 372843 o 372921.
En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 4301-4323 de la SEC ID Nº 1. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 4301-4323 de la SEC ID Nº 1 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 80 81, 82, o 83. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 4301-4323 de la SEC ID Nº 1 se selecciona de los Nº Isis 372844, 372922, 372845 o 372923.
En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 5588-5609 de la SEC ID Nº 1. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 5588-5609 de la SEC ID Nº 1 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91 o 92. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 5588-5609 de la SEC ID Nº 1 se selecciona de los Nº Isis 346601, 346602, 346603, 346604, 346605, 346606, 346607, 346608 o 346609.
En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 5924-5939 de la SEC ID Nº 1. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 5924-5939 de la SEC ID Nº 1 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 93 o 94. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 5924-5939 de la SEC ID Nº 1 se selecciona del Nº Isis 372851 o 372929.
En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 6664-6679 de la SEC ID Nº 1. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 6664-6679 de la SEC ID Nº 1 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 95 o 96. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 6664-6679 de la SEC ID Nº 1 se selecciona del Nº Isis 372854 o 372932.
En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 6908-6923 de la SEC ID Nº 1. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 6908-6923 de la SEC ID Nº 1 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 97 o 98. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 6908-6923 de la SEC ID Nº 1 se selecciona del Nº Isis 372855 o 372933.
En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 7190-7205 de la SEC ID Nº 1. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 7190-7205 de la SEC ID Nº 1 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 99 o 100. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 7190-7205 de la SEC ID Nº 1 se selecciona del Nº Isis 372856 o 372934.
En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 7817-7839 de la SEC ID Nº 1. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 7817-7839 de la SEC ID Nº 1 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 101, 102, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, o 111. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 7817-7839 de la SEC ID Nº 1 se selecciona de los Nº Isis 372858, 372936, 346610, 346611, 346612, 346613, 346614, 346615, 346616, 346617 o 346618.
En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 7995-8010 de la SEC ID Nº 1. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 7995-8010 de la SEC ID Nº 1 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 112 o 113. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 7995-8010 de la SEC ID Nº 1 se selecciona del Nº Isis 372859 o 372937.
En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 8336-8356 de la SEC ID Nº 1. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 8336-8356 de la SEC ID Nº 1 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 114 115, 116, o 117. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 8336-8356 de la SEC ID Nº 1 se selecciona de los Nº Isis 372861, 372939, 372862 o 372940.
En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 8539-8554 de la SEC ID Nº 1. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 8539-8554 de la SEC ID Nº 1 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 118 o 119. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 8539-8554 de la SEC ID Nº 1 se selecciona del Nº Isis 372863 o 372941.
En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 9344-9359 de la SEC ID Nº 1. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 9344-9359 de la SEC ID Nº 1 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 120 o 121. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 9344-9359 de la SEC ID Nº 1 se selecciona del Nº Isis 372871 o 372949.
En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 9515-9530 de la SEC ID Nº 1. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 9515-9530 de la SEC ID Nº 1 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 122 o 123. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 9515-9530 de la SEC ID Nº 1 se selecciona del Nº Isis 372872 o 372950.
En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 9794-9809 de la SEC ID Nº 1. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 9794-9809 de la SEC ID Nº 1 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 124 o 125. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 9794-9809 de la SEC ID Nº 1 se selecciona del Nº Isis 372875 o 372953.
En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 10157-10187 de la SEC ID Nº 1. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 10157-10187 de la SEC ID Nº 1 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132 o 133. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 10157-10187 de la SEC ID Nº 1 se selecciona de los Nº Isis 372877, 372955, 372878, 372956, 372879, 372957, 372880 o 372958.
En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 10838-10859 de la SEC ID Nº 1. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 10838-10859 de la SEC ID Nº 1 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 134, 135, 136, 137, 138, 139, 140, 141 o 142. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 10838-10859 de la SEC ID Nº 1 se selecciona de los Nº Isis 346619, 346620, 346621, 346622, 346623, 346624, 346625, 346626 o 346627.
En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 13689-13714 de la SEC ID Nº 1. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 13689-13714 de la SEC ID Nº 1 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 143 144, 145, 146, 147 o 148. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 13689-13714 de la SEC ID Nº 1 se selecciona de los Nº Isis 372890, 372968, 372891, 372969, 372892, o 372970.
En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 13907-13928 de la SEC ID Nº 1. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 13907-13928 de la SEC ID Nº 1 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 149, 150, 151, 152, 153, 154, 155, 156 o 157. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 13907-13928 de la SEC ID Nº 1 se selecciona de los Nº Isis 346628, 346629, 346630, 346631, 346632, 346633, 346634, 346635 o 346636.
En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 13963-13984 de la SEC ID Nº 1. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 13963-13984 de la SEC ID Nº 1 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 158, 159, 160, 161, 162, 163, 164, 165 o 166. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 13963-13984 de la SEC ID Nº 1 se selecciona de los Nº Isis 346637, 346638, 346639, 346640, 346641, 346642, 346643, 346644 o 346645.
En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 14051-14072 de la SEC ID Nº 1. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 14051-14072 de la SEC ID Nº 1 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 167, 168, 169, 170, 171, 172, 173, 174 o 175. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 14051-14072 de la SEC ID Nº 1 se selecciona de los Nº Isis 346646, 346647, 346648, 346649, 346650, 346651, 346652, 346653 o 346654.
En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de ApoB tienen una longitud de 8 a 16, preferentemente de 9 a 15, más preferentemente de 9 a 14, más preferentemente de 10 a 14 nucleótidos de longitud. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de ApoB tienen una longitud de 9 a 14 nucleótidos. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de ApoB tienen una longitud de 10 a 14 nucleótidos. En ciertas realizaciones, dichos compuestos antisentido cortos son oligonucleotídicos antisentido cortos.
En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de ApoB son gápmeros cortos. En ciertas de dichas realizaciones, los gápmeros cortos dirigidos a un ácido nucleico de ApoB comprenden al menos una modificación de alta afinidad en una o más alas del compuesto. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de ApoB comprenden de 1 a 3 modificaciones de alta afinidad en cada ala. En ciertas de dichas realizaciones, los nucleósidos o nucleótidos del ala comprenden una modificación en 2’. En ciertas realizaciones, los monómeros del ala son BNA. En ciertas de dichas realizaciones, los monómeros del ala se seleccionan de -L-metilenoxi (4’-CH2-O-2’) BNA, ß-D-metilenoxi(4’-CH2-O-2’) BNA, etilenoxi (4’-(CH2)2-O-2’)BNA, aminooxi(4’-CH2-ON(R)-2’) BNA y oxiamino (4’-CH2-N(R)-O-2’) BNA. En ciertas realizaciones, los monómeros de un ala comprenden un sustituyente en la posición 2’ seleccionado de alilo, amino, azido, tio, O-alilo, O-alquilo C1-C10, -OCF3 , O-(CH2)2-O-CH3, 2’-O(CH2)2SCH3, O-(CH2)2-O-N(Rm)(Rn), y O-CH2-C(=O)-N(Rm)(Rn), en las que cada Rm y Rn es, de forma independiente, H o alquilo C1-C10 sustituido o insustituido. En ciertas realizaciones, los monómeros de un ala son nucleótidos 2’MOE.
En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de ApoB comprenden un hueco entre el ala en 5’ y el ala en 3’. En ciertas realizaciones, el hueco comprende cinco, seis, siete, ocho, nueve, diez, once, doce, trece o catorce monómeros. En ciertas realizaciones, los monómeros del hueco son desoxirribonucleótidos no modificados. En ciertas realizaciones, los monómeros del hueco son ribonucleótidos no modificados. En ciertas realizaciones, las modificaciones del hueco (si las hubiera) tienen como resultado un compuesto antisentido que, cuando se une a su ácido nucleico diana, soporta la escisión por una RNasa, incluida, entre otras, la RNasa H.
En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de ApoB tienen enlaces monoméricos. En ciertas de dichas realizaciones, dichos enlaces son todos enlaces fosforotioato. En ciertas realizaciones, los enlaces son todos enlaces fosfodiéster. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de ApoB tienen esqueletos mixtos.
En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de ApoB tienen una longitud de 8 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de ApoB tienen una longitud de 9 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de ApoB tienen una longitud de 10 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de ApoB tienen una longitud de 11 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de ApoB tienen una longitud de monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de ApoB tienen una longitud de 13 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de ApoB tienen una longitud de 14 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de ApoB tienen una longitud de 15 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de ApoB tienen una longitud de 16 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de ApoB comprenden de 9 a 15 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de ApoB comprenden de 10 a 15 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de ApoB comprenden de 12 a 14 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de ApoB comprenden de 12 a 14 nucleótidos o nucleósidos.
En ciertas realizaciones, en el presente documento se divulgan procedimientos de modulación de la expresión de ApoB. En ciertas realizaciones, dichos procedimientos comprenden el uso de uno o más compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de ApoB, en el que el compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de ApoB tiene una longitud de aproximadamente 8 a aproximadamente 16, preferentemente de 9 a 15, más preferentemente de 9 a 14, más preferentemente de 10 a 14 monómeros (es decir, de aproximadamente 8 a aproximadamente 16 monómeros unidos). Un experto en la técnica apreciará que esto comprende procedimientos de modulación de la expresión de ApoB usando uno o más compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de ApoB de de 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 o 16 monómeros.
En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de ApoB comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de ApoB que tiene una longitud de 8 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de ApoB comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de ApoB que tiene una longitud de 9 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de ApoB comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de ApoB que tiene una longitud de 10 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de ApoB comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de ApoB que tiene una longitud de 11 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de ApoB comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de ApoB que tiene una longitud de 12 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de ApoB comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de ApoB que tiene una longitud de 13 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de ApoB comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de ApoB que tiene una longitud de 14 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de ApoB comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de ApoB que tiene una longitud de 15 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de ApoB comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de ApoB que tiene una longitud de 16 monómeros.
En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de la expresión de ApoB comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de ApoB que comprende de 9 a 15 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de la expresión de ApoB comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de ApoB que comprende de 10 a 15 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de la expresión de ApoB comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de ApoB que comprende de 12 a 14 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de la expresión de ApoB comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de ApoB que comprende de 12 o 14 nucleótidos o nucleósidos.
En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de ApoB pueden tener una cualquiera o más propiedades o características de los compuestos antisentido cortos en general descritos en el presente documento. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de ApoB tienen un motivo (ala-hueco desoxi-ala) seleccionado de 1-12-1, 1-1-10-2, 2-10-1-1, 3-10-3, 2-10-3, 2-10-2, 1-10-1,1-10-2, 3-8-3, 28-2, 1-8-1, 3-6-3 o 1-6-1, más preferentemente 1-10-1, 2-10-2, 3-10-3 y 1-9-2
2. SGLT-2
El transportador 2 de glucosa dependiente de sodio (SGLT-2) se expresa en las células epiteliales de los túbulos proximales del riñón y funciona reabsorbiendo la glucosa y evitando la pérdida de glucosa en la orina. Para el genoma humano, el SGLT-2 es un miembro de una familia de 11 miembros de cotransportadores de sustrato de sodio. Muchas de estos miembros de la familia comparten homología de secuencia, por ejemplo SGLT-1 comparte aproximadamente un 59% de identidad de secuencia con SGLT-2 y aproximadamente un 70% de identidad de secuencia con SGLT-3. El SGLT-1 es un transportador de glucosa que se encuentra en el corazón y el SNC. El SGLT-3 es un canal de sodio sensible a glucosa en el intestino delgado. Los patrones de seguridad separados para estos SGLT es un punto de distinción entre los miembros homólogos de la familia. (Handlon, A.L., Expert Opin. Ther. Patents (2005) 15(11):15321540; Kanai y col., J. Clin. Invest., 1994, 93, 397-404; Wells y col., Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab., 1992, 263, F459465).
En estudios de SGLT2 humano inyectado en oocitos de xenopus se demostró que esta proteína participa en el transporte dependiente de sodio de D-glucosa y alfa-metil-D-glucopiranósido (alfa-MeGlc; un análogo de la glucosa) con un valor de Km de 1.6 mM para alfa-MeGlc y una proporción de acoplamiento entre sodio y glucosa de 1:1 (Kanai y col., J. Clin. Invest., 1994, 93, 397-404; You y col., J. Biol. Chem., 1995, 270, 29365-29371). Esta actividad de transporte fue suprimida por floricina, un glicósido vegetal que se une al sitio de la glucosa de los SGLT, pero no es transportado y, por tanto, inhibe la acción de SGLT (You y col., J. Biol. Chem., 1995, 270, 29365-29371).
La diabetes es un trastorno que se caracteriza por hiperglucemia debido a una deficiente acción de la insulina. La hiperglucemia crónica es un factor de riesgo importante de complicaciones asociadas con la diabetes, incluidas cardiopatía, retinopatía, nefropatía y neuropatía. Dado que los riñones desempeñan un papel fundamental en la regulación de los niveles de glucosa en plasma, los transportadores de glucosa renal se están convirtiendo en atractivas dianas farmacológicas (Wright, Am. J. Physiol. Renal Physiol., 2001, 280, F10-18). La nefropatía diabética es la causa más frecuente de la nefropatía terminal que se desarrolla en muchos pacientes con diabetes. La glucotoxicidad, que es el resultado de la hiperglucemia a largo plazo, induce la resistencia a la insulina dependiente de tejido en pacientes diabéticos (Nawano et aL, Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab., 2000, 278, E535-543).
Definiciones
“Transportador 2 de glucosa dependiente de sodio” es el producto génico o proteína cuya expresión se va a modular mediante la administración de un compuesto antisentido corto. En general, el transportador 2 de glucosa dependiente de sodio se denomina SGLT2, pero también puede denominarse SLC5A2; transportador 2 de sodio-glucosa; cotransportador de sodio-glucosa, renal de baja afinidad; cotransportador de sodio-glucosa, renal; familia 5 transportadora de solutos (cotransportador de sodio/glucosa), miembro 2; SL52.
“Ácido nucleico de SGLT2 ” significa cualquier ácido nucleico que codifica el SGLT2. Por ejemplo, en ciertas realizaciones, un ácido nucleico de SGLT2 incluye, sin limitaciones, una secuencia de ADN que codifica SGLT2, una secuencia de ARN transcrita a partir de ADN que codifica SGLT2, y una secuencia de ARNm que codifica el SGLT2. “ARNm de SGLT2” significa un ARNm que codifica una proteína SGLT2.
Indicaciones terapéuticas
En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos se usan para modular la expresión de SGLT-2 y proteínas relacionadas. En ciertas realizaciones, dicha modulación se consigue proporcionando compuestos antisentido cortos que hibridan con una o más moléculas de ácido nucleico diana que codifican SGLT-2, incluidos, entre otros, SGLT2, SL52, SLCSA2, cotransportador de sodio-glucosa, cotransportador de sodio-glucosa renal de baja afinidad, cotransportador 2 de sodio-glucosa y miembro co transportador 2 de sodio/glucosa de la familia 5 de transportadores de solutos. También se divulgan procedimientos de tratamiento de enfermedades y trastornos metabólicos y/o cardiovasculares tal como se describe en el presente documento. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos que inhiben la expresión de SOLT2 se usan en procedimientos de reducción de los niveles de glucosa en sangre en un animal y procedimientos de retraso o prevención del inicio de la diabetes de tipo 2. Dichos procedimientos comprenden administrar una cantidad terapéutica o profilácticamente eficaz de uno o más de los compuestos de la divulgación al animal que pueda necesitar el tratamiento. El uno o más de los compuestos puede ser un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico que codifica el SGLT2. En el presente documento se divulgan procedimientos de potenciar la inhibición de la expresión de SGLT2 en células renales o tejidos renales, que comprende poner en contacto las células o tejidos con uno o más de los compuestos de la divulgación, tal como compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico que codifica el SGLT2.
Aunque se han descrito ciertos compuestos, composiciones y procedimientos con especificidad de acuerdo con ciertas realizaciones, los ejemplos siguientes sólo sirven para ilustrar los compuestos de la divulgación y no se pretende que limiten la misma.
En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos son compuestos oligoméricos quiméricos que tienen esqueletos mixtos de fosforotioato y fosfodiéster. Ciertos compuestos antisentido cortos de esqueleto mixto tienen un hueco central que comprende al menos 5 nucleósidos 2’-desoxi contiguos flanqueados por dos alas, cada una de los cuales comprende al menos un 2’-O-metoxietil nucleósido. En ciertas realizaciones, los enlaces internucleosídicos de los compuestos de esqueleto mixto son enlaces fosforotioato en el hueco y enlaces fosfodiéster en las dos alas. En ciertas realizaciones, los compuestos de esqueleto mixto tienen enlaces fosforotioato en las alas, a excepción de un enlace fosfodiéster en uno o ambos extremos 5’ y 3’ del oligonucleótido. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a SGLT2 tienen un motivo (ala-hueco desoxi-ala) seleccionado de 3-10-3, 2-10-3, 2-10-2, 1-10-1,1-10-2, 28-2, 1-9-2, 1-8-1, 3-6-3 o 1-6-1. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a SGLT2 tienen un motivo (ala-hueco desoxi-ala) seleccionado de 1-10-1, 1-10-2, 2-8-2, 1-9-2, 1-8-1, 3-6-3 o 1-6-1.
En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de SGLT2 y que tienen un esqueleto mixto se liberan eficientemente en el riñón. En ciertas realizaciones, la administración de los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de SGLT2 y que tienen un esqueleto mixto tiene como resultado la modulación de la expresión del gen diana en el riñón. En ciertas de dichas realizaciones, hay poca o ninguna toxicidad renal. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de SGLT2 y que tienen un esqueleto mixto son más potentes en la reducción del ARNm de SGLT-2 y tienen un inicio más rápido en comparación con un compuesto antisentido corto que no tenga un esqueleto mixto pero que, por lo demás, sea idéntico. En ciertas de dichas realizaciones, dicho incremento de la potencia y/o menor toxicidad es en ratón y/o rata. En ciertas de dichas realizaciones, dicho incremento de la potencia y/o menor toxicidad es en un ser humano.
A modo de ejemplo, y sólo con fines ilustrativos, el ISIS 145733, que comprende enlaces fosforotioato uniformes, e ISIS 257016, que comprende enlace fosfodiéster en las alas y enlaces fosforotioato en el hueco son, por lo demás, idénticos. Ambos comprenden la secuencia GAAGTAGCCACCAACTGTGC (SEC ID Nº 1572). Ambos oligonucleótidos comprenden además un hueco que consiste en diez 2’-desoxinucleótidos, flanqueado por cada lado por nucleótidos “2’metoxietil (2’-MOE) de cinco nucleótidos. Todos los residuos de citidina son 5-metilcitidinas. El compuesto de esqueleto mixto ISIS 257016 era aproximadamente 50 veces más potente en la reducción del ARNm de SGLT-2 en comparación con el compuesto parental no mixto, ISIS 145733 (véase el EJEMPLO 9)
Los estudios farmacocinéticos de cierto compuesto de esqueleto mixto ISIS 257016 indican que, en ciertas realizaciones, el compuesto actúa como profármaco que es metabolizado a un farmacóforo de 12 bases nucleotídicas. Los estudios con ISIS 370717, un compuesto antisentido corto de 12 bases nucleotídicas correspondiente al ISIS 257016, muestran que el compuesto tiene un perfil farmacológico similar al ISIS 257016, pero con un inicio de acción más rápido. El ISIS 370717 es un oligonucleótido antisentido de 12 bases nucleotídicas dirigido a SGLT-2, que comprende la secuencia TAGCCACCAACT (SEC ID Nº 1554), que además comprende un hueco que consiste en una diez 2'-desoxinucleótidos, flanqueados en ambos extremos por alas de un nucleótido. Las alas están compuestas por nucleótidos 2’-metoxietilo (2’MOE). Todos los residuos de citidina son 5-metilcitidinas. Los enlaces internucleosídicos son fosforotioato (P=S) a lo largo del oligonucleótido. La similitud de la actividad farmacológica de ISIS 257016 e ISIS 370717 avala los estudios farmacocinéticos que indican que ISIS 257016 era un profármaco que tiene un farmacóforo de 12 nucleótidos (véase el EJEMPLO 10). Además, estudios con versiones estabilizadas (con caperuzas en los extremos) de ISIS 257016 muestran una espectacular pérdida de actividad.
En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos que comprenden monómeros 2’ MOE en las alas se liberan de forma eficiente en el riñón y el tratamiento con dichos compuestos tiene como resultado una modulación eficiente de la expresión de un gen diana en el riñón sin toxicidad hepática o renal. En el presente documento, también se muestra que, en ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos son más potentes en la reducción del ARNm de SGLT-2 y tienen un inicio más rápido en comparación con los oligonucleótidos parentales dirigidos a ARNm de SGLT-2 en ratón y rata. En el presente documento se muestra shortmeros 2’MOE en el hueco para mejorar la potencia y la biodisponibilidad por encima de los compuestos parentales.
A modo de ejemplo, y sólo con fines ilustrativos, los estudios con ISIS 370717 revelan una acumulación significativamente mayor del compuesto antisentido corto en el tejido renal (aproximadamente 500 microgramos por gramo de tejido) en comparación con el padre más largo. Además, el ARNm de SGLT-2 se redujo en más del 80% sobre los controles (véase el EJEMPLO 11). El gápmero 1-10-1 ISIS 370717 se usó como molde para elaborar oligos relacionados con la secuencia con diversos motivos. Los estudios en los que se evalúan las variaciones en el ala, el hueco y la longitud total alrededor del oligonucleótido de 12 unidades ISIS 370717 se pueden ver en el EJEMPLO 12. Ciertos motivos evaluados incluyó 110-1, 2-8-2, 1-8-1, 3-6-3, y 1-6-1 (véase la Tabla 60 en el EJEMPLO 12). Los compuestos se analizaron según su efecto sobre los niveles de RNM de SGLT2. Todos los motivos inhibían la expresión de SGLT2 in vivo de un modo dependiente de la dosis. Se descubrió que los gápmeros 1-10-1, 2-8-2 y 1-8-1 eran particularmente potentes. El ARNm de SGLT-2 se redujo en más del 80% sobre los controles usando estos motivos.
En ciertas realizaciones, la divulgación proporciona compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de SGLT2 y que tienen un motivo seleccionado de: gápmero 1-10-1 y 1-10-2 MOE. (Véase la Tabla 62 en el EJEMPLO 13). Ciertos de dichos compuestos se analizaron según su efecto sobre los niveles de ARNm de SGLT2 en rata. Los resultados de la Tabla 63 ilustran que los gápmeros 1-10-1 y 1-10-2 MOE inhiben la expresión de SGLT2 in vivo de un modo dependiente de la dosis y se pudo alcanzar una reducción de más del 80% de ARNm de SGLT-2.
Ciertos gápmeros 1-10-1 y 2-8-2 MOE adicionales se evaluaron en modelos in vivo de ratón y de rata (véase, por ejemplo, el EJEMPLO 14 y 15). Con muchos de los gápmeros 1-10-1 y 2-8-2 MOE se consiguió una reducción mayor del 80% del ARNm de SGLT-2 a concentraciones de oligos relativamente bajas y en ausencia de efectos tóxicos.
En otro ejemplo no limitante, también se analizó el efecto de ISIS 388625 sobre los niveles de ARNm de SGLT2 en perros. Los estudios en perros ilustran que se puede conseguir una inhibición superior al 80% de la expresión de SGLT2 a una dosis de 1 mg/kg/semana. Se puede conseguir una inhibición todavía mayor a dosis ligeramente mayores. También se mostró que la administración de ISIS 388625 mejoraba la tolerancia a la glucosa. Los niveles máximos de glucosa en plasma disminuyeron en más del 50% de media y el posterior descenso de la glucosa se redujo en comparación con los controles salinos en una prueba convencional de tolerancia a la glucosa (véase el EJEMPLO 17). Asimismo, en un modelo de diabetes en ratas, se demostró que los compuestos antisentido cortos disminuían significativamente los niveles plasmáticos de glucosa y de HbA1C en el tiempo, en comparación con animales tratados con PBS y con control (véase el Ejemplo 16).
En los animales de todos los estudios se evaluó también la toxicidad. Por ejemplo, se evaluaron el peso corporal total, el peso del hígado, bazo y riñón. Cambios significativos en el peso del hígado, del bazo o corporal pueden indicar que un compuesto concreto produce efectos tóxicos. Se encontró que todos los cambios estaban dentro del margen de error. No se observaron cambios significativos en el peso corporal durante el tratamiento o al final del estudio. Tampoco se observaron cambios significativos en el peso del hígado ni del bazo.
Ciertos compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de SGLT2
En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos están dirigidos a un ácido nucleico de SGLT2 que tiene la secuencia de número de registro en GENBANK® NM_003041.1, incorporada en el presente documento como SEC ID Nº
- 2.
- En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a la SEC ID Nº 3 es al menos un 90% complementario a la SEC ID Nº 3. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a la SEC ID Nº 3 es al menos un 95% complementario a la SEC ID Nº
- 3.
- En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a la SEC ID Nº 3 ES 100% complementario a la SEC ID Nº 1. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a la SEC ID Nº 3 comprende una secuencia nucleotídica seleccionada de las secuencias nucleotídicas indicadas en las Tablas 4 y 5.
La secuencia nucleotídica indicada en cada SEC ID Nº en las Tablas 4 y 5 es independiente de cualquier modificación de un resto azúcar, un enlace monomérico o una base nucleotídica. Como tales, los compuestos antisentido cortos definidos por una SEC ID Nº pueden comprender, de forma independiente, una o más modificaciones en un resto azúcar, un enlace internucleosídico o una base nucleotídica. Los compuestos antisentido descritos por el Número Isis (Nº Isis) indican una combinación de secuencia de bases nucleotídicas y una o más modificaciones en un resto azúcar, un enlace internucleosídico o una base nucleotídica.
Las Tablas 4 y 5 ilustran ejemplos de compuestos antisentido cortos dirigidos a la SEC ID Nº 3. La Tabla 4 ilustra compuestos antisentido cortos que son 100% complementarios a la SEC ID Nº 3. La Tabla 5 ilustra compuestos antisentido cortos que tienen uno o dos apareamientos erróneos con respecto a la SEC ID Nº 3. La columna denominada "motivo gápmero" indica el motivo ala-hueco-ala de cada compuesto antisentido corto. El segmento hueco comprende 2'desoxinucleótidos y cada nucleótido de cada segmento de ala comprende un azúcar modificado en 2'. El azúcar modificado en 2' concreto también está indicado en la columna “motivo gápmero”. Por ejemplo, ‘2-10-2 MOE’ significa un motivo gápmero 2-10-2, en el que un segmento de hueco de diez 2’-desoxinucleótidos está flanqueado por segmentos ala de dos nucleótidos, en los que los nucleótidos de los segmentos ala son nucleótidos 2’-MOE. Los enlaces internucleosídicos son fosforotioato. Los compuestos antisentido cortos comprenden 5-metil-citidina en lugar de citosina no modificada, a menos que “citosina no modificada” esté en la lista en la columna del motivo gápmero, en cuyo caso las citosinas indicadas son citosinas no modificadas. Por ejemplo, “5-mC sólo en hueco” indica que el segmento de hueco tiene 5-metilcitosinas, mientras que los segmentos ala tienen citosinas no modificadas.
Tabla 4: Compuestos antisentido cortos dirigidos a la SEC ID Nº 3
- Nº ISIS
- Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº
- 379684
- 84 95 TGTCAGCAGGAT 1-10-1 MOE 214
- 405193
- 113 124 CAGCAGGAAATA 2-8-2 MOE 215
- 405194
- 114 125 CCAGCAGGAAAT 2-8-2 MOE 216
- 405195
- 115 126 ACCAGCAGGAAA 2-8-2 MOE 217
- 405196
- 116 127 GACCAGCAGGAA 2-8-2 MOE 218
- 405197
- 117 128 TGACCAGCAGGA 2-8-2 MOE 219
- 3796855
- 117 128 TGACCAGCAGGA 1-10-1 MOE 219
- 405198
- 118 129 ATGACCAGCAGG 2-8-2 MOE 221
- 405199
- 119 130 AATGACCAGCAG 2-8-2 MOE 222
- 405200
- 120 131 CAATGACCAGCA 2-8-2 MOE 223
- 405201
- 121 132 CCAATGACCAGC 2-8-2 MOE 224
- 379686
- 135 146 ACCACAAGCCAA 1-10-1 MOE 225
- 379711
- 172 183 TAGCCGCCCACA 1-10-1 MOE 226
- 388628
- 172 183 TAGCCGCCCACA 2-8-2 MOE 226
- 405202
- 207 218 CCGGCCACCACA 2-8-2 MOE 228
- 405203
- 208 219 ACCGGCCACCAC 2-8-2 MOE 229
- 405204
- 236 247 GATGTTGCTGGC 2-8-2 MOE 230
- 379687
- 236 247 GATGTTGCTGGC 1-10-1 MOE 230
- 405205
- 237 248 CGATGTTGCTGG 2-8-2 MOE 232
- 405206
- 238 249 CCGATGTTGCTG 2-8-2 MOE 233
- 405207
- 239 250 GCCGATGTTGCT 2-8-2 MOE 234
- 405208
- 240 251 TGCCGATGTTGC 2-8-2 MOE 235
- 405209
- 241 252 CTGCCGATGTTG 2-8-2 MOE 236
- 405210
- 260 271 CAGGCCCACAAA 2-8-2 MOE 237
- 405211
- 261 272 CCAGGCCCACAA 2-8-2 MOE 238
- 405212
- 262 273 GCCAGGCCCACA 2-8-2 MOE 239
- 379688
- 288 299 CCAAGCCACTTG 1-10-1 MOE 240
- 379689
- 318 329 AGAGCGCATTCC 1-10-1 MOE 241
- 379690
- 435 446 ACAGGTAGAGGC 1-10-1 MOE 242
- 405248
- 474 485 AGATCTTGGTGA 2-8-2 MOE 243
- 379691
- 474 485 AGATCTTGGTGA 1-10-1 MOE 243
- Nº ISIS
- Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº
- 382676
- 527 539 TGTTCCAGCCCAG 1-10-2 MOE 245
- 388625
- 528 539 TGTTCCAGCCCA 2-8-2 MOE 246
- 389780
- 528 539 TGTTCCAGCCCA 1-9-2 MOE 246
- 379692
- 528 539 TGTTCCAGCCCA 1-10-1 MOE 246
- 392170
- 528 539 TGTTCCAGCCCA 1-10-1 Metilenoxi BNA 246
- 392173
- 528 539 TGTTCCAGCCCA 2-8-2 Metilenoxi BNA 246
- 405213
- 529 540 ATGTTCCAGCCC 2-8-2 MOE 251
- 405214
- 564 575 TGGTGATGCCCA 2-8-2 MOE 252
- 405215
- 565 576 ATGGTGATGCCC 2-8-2 MOE 253
- 405216
- 566 577 CATGGTGATGCC 2-8-2 MOE 254
- 379693
- 566 577 CATGGTGATGCC 1-10-1 MOE 254
- 405217
- 567 578 TCATGGTGATGC 2-8-2 MOE 256
- 405218
- 568 579 ATCATGGTGATG 2-8-2.MOE 257
- 405219
- 587 598 CCCTCCTGTCAC 2-8-2 MOE 258
- 405220
- 588 599 GCCCTCCTGTCA 2-8-2 MOE 259
- 405221
- 589 600 AGCCCTCCTGTC 2-8-2 MOE 260
- 405222
- 590 601 CAGCCCTCCTGT 2-8-2 MOE 261
- 405223
- 591 602 CCAGCCCTCCTG 2-8-2 MOE 262
- 405224
- 592 603 GCCAGCCCTCCT 2-8-2 MOE 263
- 379694
- 629 640 GACGAAGGTCTG 1-10-1 MOE 264
- 405225
- 707 718 GTATTTGTCGAA 2-8-2 MOE 265
- 379695
- 737 748 GGACACCGTCAG 1-10-1 MOE 266
- 379696
- 974 985 CAGCTTCAGGTA 1-10-1 MOE 267
- 405226
- 998 1009 CATGACCATGAG 2-8-2 MOE 268
- 405227
- 999 1010 GCATGACCATGA 2-8-2 MOE 269
- 405228
- 1000 1011 GGCATGACCATG 2-8-2 MOE 270
- 405229
- 1001 1012 TGGCATGACCAT 2-8-2 MOE 271
- 405230
- 1002 1013 CTGGCATGACCA 2-8-2 MOE 272
- 379697
- 1002 1013 CTGGCATGACCA 1-10-1 MOE 272
- 405231
- 1003 1014 CCTGGCATGACC 2-8-2 MOE 274
- 379698
- 1091 1102 GCAGCCCACCTC 1-10-1 MOE 275
- 405232
- 1092 1103 AGCAGCCCACCT 2-8-2 MOE 276
- Nº ISIS
- Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº
- 405233
- 1093 1104 GAGCAGCCCACC 2-8-2 MOE 277
- 405234
- 1130 1141 CATGAGCTTCAC 2-8-2 MOE 278
- 405235
- 1131 1142 GCATGAGCTTCA 2-8-2 MOE 279
- 382677
- 1131 1143 GGCATGAGCTTCA 1-10-2 MOE 280
- 388626
- 1132 1143 GGCATGAGCTTC 2-8-2 MOE 281
- 379699
- 1132 1143 GGCATGAGCTTC 1-10-1 MOE 281
- 405236
- 1133 1144 GGGCATGAGCTT 2-8-2 MOE 283
- 405237
- 1157 1168 CAGCATGAGTCC 2-8-2 MOE 284
- 405238
- 1158 1169 CCAGCATGAGTC 2-8-2 MOE 285
- 379700
- 1158 1169 CCAGCATGAGTC 1-10-1 MOE 285
- 405239
- 1159 1170 GCCAGCATGAGT 2-8-2 MOE 287
- 379701
- 1230 1241 CCATGGTGAAGA 1-10-1 MOE 288
- 405240
- 1542 1553 CACAGCTGCCCG 2-8-2 MOE 289
- 405241
- 1543 1554 ACACAGCTGCCC 2-8-2 MOE 290
- 405242
- 1544 1555 CACACAGCTGCC 2-8-2 MOE 291
- 382678
- 1544 1556 GCACACAGCTGCC 1-10-2 MOE 292
- 388627
- 1545 1556 GCACACAGCTGC 2-8-2 MOE 293
- 379702
- 1545 1556 GCACACAGCTGC 1-10-1 MOE 293
- 379703
- 1701 1712 GCCGGAGACTGA 1-10-1 MOE 295
- 405243
- 1976 1987 ATTGAGGTTGAC 2-8-2 MOE 296
- 405244
- 1977 1988 CATTGAGGTTGA 2-8-2 MOE 297
- 405245
- 1978 1989 GCATTGAGGTTG 2-8-2 MOE 298
- 405246
- 1979 1990 GGCATTGAGGTT 2-8-2 MOE 299
- 405247
- 1980 1991 GGGCATTGAGGT 2-8-2 MOE 300
Tabla 5: Compuestos antisentido cortos dirigidos a la SEC ID Nº 3 y que tienen 1 o 2 apareamientos erróneos
- Nº ISIS
- Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº
- 405200
- 96 107 CAATGACCAGCA 2-8-2 MOE 223
- 405215
- 382 393 ATGGTGATGCCC 2-8-2 MOE 253
- 405216
- 383 394 CATGGTGATGCC 2-8-2 MOE 254
- 379693
- 383 394 CATGGTGATGCC 1-10-1 MOE 254
- 379701
- 471 482 CCATGGTGAAGA 1-10-1 MOE 288
- Nº ISIS
- Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº
- 405218
- 472 483 ATCATGGTGATG 2-8-2 MOE 257
- 405246
- 536 547 GGCATTGAGGTT 2-8-2 MOE 299
- 405248
- 570 581 AGATCTTGGTGA 2-8-2 MOE 243
- 379691
- 570 581 AGATCTTGGTGA 1-10-1 MOE 243
- 379698
- 683 694 GCAGCCCACCTC 1-10-1 MOE 275
- 405232
- 684 695 AGCAGCCCACCT 2-8-2 MOE 276
- 379711
- 685 696 TAGCCGCCCACA 1-10-1 MOE 226
- 388628
- 685 696 TAGCCGCCCACA 2-8-2 MOE 226
- 379698
- 950 961 GCAGCCCACCTC 1-10-1 MOE 275
- 405232
- 95l 962 AGCAGCCCACCT 2-8-2 MOE 276
- 405235
- 978 989 GCATGAGCTTCA 2-8-2 MOE 279
- 382677
- 978 990 GGCATGAGCTTCA 1-10-2 MOE 280
- 388626
- 979 990 GGCATGAGCTTC 2-8-2 MOE 281
- 379699
- 979 990 GGCATGAGCTTC 1-10-1 MOE 281
- 405236
- 980 991 GGGCATGAGCTT 2-8-2 MOE 283
- 379698
- 1043 1054 GCAGCCCACCTC 1-10-1 MOE 275
- 405239
- 1171 1182 GCCAGCATGAGT 2-8-2 MOE 287
- 405209
- 1213 1224 CTGCCGATGTTG 2-8-2 MOE 236
- 405233
- 1364 1375 GAGCAGCCCACC 2-8-2 MOE 277
- 405240
- 1366 1377 CACAGCTGCCCG 2-8-2 MOE 289
- 405211
- 1500 1511 CCAGGCCCACAA 2-8-2 MOE 238
- 405212
- 1501 1512 GCCAGGCCCACA 2-8-2 MOE 239
- 379695
- 1643 1654 GGACACCGTCAG 1-10-1 MOE 266
- 379698
- 1875 1886 GCAGCCCACCTC 1-10-1 MOE 275
- 405239
- 1993 2004 GCCAGCATGAGT 2-8-2 MOE 287
- 405211
- 2210 2221 CCAGGCCCACAA 2-8-2 MOE 238
- 405212
- 2211 2222 GCCAGGCCCACA 2-8-2 MOE 239
En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 85-184 de la SEC ID Nº 3. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 85-184 de la SEC ID Nº 3. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 85-184 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 214, 215, 216, 217, 218, 219, 221, 222, 223, 224, 225 o 227. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 85-184 de la SEC ID Nº 3 se selecciona de los Nº Isis 379684, 405193, 405194, 405195, 405196, 405197, 379685, 405198, 405199, 405200 o 405201, 379686, 379711 o 388628.
En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 113-132 de la SEC ID Nº 3. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 113-132 de la SEC ID Nº 3. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 113-132 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 215, 216, 217, 218, 219, 221, 222, 223 o 224. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 113-132 de la SEC ID Nº 3 se selecciona de los Nº Isis 405193, 405194, 405195, 405196, 405197, 379685, 405198, 405199, 405200 o 405201.
En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 207-329 de la SEC ID Nº 3. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 207-329 de la SEC ID Nº 3. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 207-329 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 228, 229, 230, 232, 233, 234, 235, 236, 237, 238, 239, 240 o 241. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 207-329 de la SEC ID Nº 3 se selecciona de los Nº Isis 405202, 405203, 405204, 379687, 405205, 405206, 405207, 405208, 405209, 405210, 405211, 405212, 379688 o 379689.
En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 207-273 de la SEC ID Nº 3. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 207-273 de la SEC ID Nº 3. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 207-273 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 228, 229, 230, 232, 233, 234, 235, 236, 237, 238 o 239. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 207-273 de la SEC ID Nº 3 se selecciona de los Nº Isis 405202, 405203, 405204, 379687, 405205, 405206, 405207, 405208, 405209, 405210, 405211 o 405212.
En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 207-219 de la SEC ID Nº 3. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 207-219 de la SEC ID Nº 3. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 207-219 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 228 o 229. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 207-219 de la SEC ID Nº 3 se selecciona de los Nº Isis 405202 o 405203.
En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 236-252 de la SEC ID Nº 3. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 236-252 de la SEC ID Nº 3. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 236-252 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 230, 232, 233, 234, 235 o 236. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 236-252 de la SEC ID Nº 3 se selecciona de los Nº Isis 405204, 379687, 405205, 405206, 405207, 405208 o 405209.
En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 260-273 de la SEC ID Nº 3. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 260-273 de la SEC ID Nº 3. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 260-273 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 237, 238 o 239. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 260-273 de la SEC ID Nº 3 se selecciona de los Nº Isis 405210, 405211 o 405212.
En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 435-640 de la SEC ID Nº 3. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 435-640 de la SEC ID Nº 3. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 435-640 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 242, 243, 245, 246, 251, 252, 253, 254, 256, 257, 258, 259, 260, 261, 262, 263 o 264. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 435-640 de la SEC ID Nº 3 se selecciona de los Nº Isis 379690, 405248, 379691, 389780, 379692, 382676, 388625, 392170, 392173, 405213, 405214, 405215, 405216, 379693, 405217, 405218, 405219, 405220, 405221, 405222, 405223, 405224 o 379694.
En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 527-540 de la SEC ID Nº 3. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 527-540 de la SEC ID Nº 3. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 527-540 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 245, 246 o 251. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 527-540 de la SEC ID Nº 3 se selecciona de los Nº Isis 389780, 379692, 382676, 388626, 392170, 392173 o 405213.
En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 564-603 de la SEC ID Nº 3. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 564-603 de la SEC ID Nº 3. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 564-603 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 252, 253, 254, 256, 257, 258, 259, 260, 261, 262 o 263. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 564-603 de la SEC ID Nº 3 se selecciona de los Nº Isis 405214, 405215, 405216, 379693, 405217, 405218, 405219, 405220, 405221, 405222, 405223 o 405224.
En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 564-579 de la SEC ID Nº 3. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 564-579 de la SEC ID Nº 3. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 564-579 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 252, 253, 254, 256 o 257. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 564-579 de la SEC ID Nº 3 se selecciona de los Nº Isis 405214, 405215, 405216, 379693, 405217 o 405218.
En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 587-603 de la SEC ID Nº 3. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 587-603 de la SEC ID Nº 3. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 587-603 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 258, 259, 260, 261, 262 o 263. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 587-603 de la SEC ID Nº 3 se selecciona de los Nº Isis 405219, 405220, 05221, 405222, 405223 o 405224.
En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 974-1014 de la SEC ID Nº 3. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 974-1014 de la SEC ID Nº 3. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 974-1014 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 267, 268, 269, 270, 271, 272 o 274. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 974-1014 de la SEC ID Nº 3 se selecciona de los Nº Isis 379696, 405226, 405227, 405228, 405229, 405230, 379697 o 405231.
En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 998-1014 de la SEC ID Nº 3. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 998-1014 de la SEC ID Nº 3. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 998-1014 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 268, 269, 270, 271, 272 o 274. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 998-1014 de la SEC ID Nº 3 se selecciona de los Nº Isis 405226, 405227, 405228, 405229, 405230, 379697 o 405231.
En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 1091-1170 de la SEC ID Nº 3. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 1091-1170 de la SEC ID Nº 3. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 1091-1170 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 275, 276, 277, 278, 279, 280, 281, 283, 284, 285, 286 o 287. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 1091-1170 de la SEC ID Nº 3 se selecciona de los Nº Isis 379698, 405232, 405233, 405234, 405235, 388626, 379699, 382677, 405236, 405237, 405238, 379700, o 405239.
En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 1091-1104 de la SEC ID Nº 3. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 1091-1104 de la SEC ID Nº 3. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 1091-1104 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 275, 276 o 277. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 1091-1104 de la SEC ID Nº 3 se selecciona de los Nº Isis 379698, 405232 o 405233.
En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 1130-1144 de la SEC ID Nº 3. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 1130-1144 de la SEC ID Nº 3. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 1130-1144 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 278, 279, 280, 281 o 283. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 1130-1144 de la SEC ID Nº 3 se selecciona de los Nº Isis 405234, 405235, 388626,379699,382677 o 405236.
En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 1157-1170 de la SEC ID Nº 3. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 1157-1170 de la SEC ID Nº 3. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 1157-1170 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 284, 285 o 287. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 1157-1170 de la SEC ID Nº 3 se selecciona de los Nº Isis 405237, 405238, 379700 o 405239.
En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 1542-1556 de la SEC ID Nº 3. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 1542-1556 de la SEC ID Nº 3. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 1542-1556 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 289, 290, 291, 292 o 293. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 1542-1556 de la SEC ID Nº 3 se selecciona de los Nº Isis 405240, 405241, 405242, 388629, 379702 o 382678. En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 1976-1991 de la SEC ID Nº 3. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 1976-1991 de la SEC ID Nº 3. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 1976-1991 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 296, 297, 298, 299 o 300. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 1976-1991 de la SEC ID Nº 3 se selecciona de los Nº Isis 405243, 405244, 405245, 405246 o 405247.
En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de SGLT2 tienen una longitud de 8 a 16, preferentemente de 9 a 15, más preferentemente de 9 a 14, más preferentemente de 10 a 14 nucleótidos de longitud. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de SGLT2 tienen una longitud de 9 a 14 nucleótidos. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de SGLT2 tienen una longitud de 10 a 14 nucleótidos. En ciertas realizaciones, dichos compuestos antisentido cortos son oligonucleotídicos antisentido cortos.
En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de SGLT2 son gápmeros cortos. En ciertas de dichas realizaciones, los gápmeros cortos dirigidos a un ácido nucleico de SGLT2 comprenden al menos una modificación de alta afinidad en una o más alas del compuesto. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de comprenden de 1 a 3 modificaciones de alta afinidad en cada ala. En ciertas de dichas realizaciones, los nucleósidos o nucleótidos del ala comprenden una modificación en 2’. En ciertas realizaciones, los monómeros del ala son BNA. En ciertas de dichas realizaciones, los monómeros del ala se seleccionan de -Lmetilenoxi (4’-CH2-O-2’) BNA, ß-D-metilenoxi(4’-CH2-O-2’) BNA, etilenoxi (4’-(CH2)2-O-2’)BNA, aminooxi(4’-CH2-O-N(R)-2’) BNA y oxiamino (4’-CH2-N(R)-O-2’) BNA. En ciertas realizaciones, los monómeros de un ala comprenden un sustituyente en la posición 2’ seleccionado de alilo, amino, azido, tio, O-alilo, O-alquilo C1-C10, -OCF3 , O-(CH2)2-O-CH3, 2’-O(CH2)2SCH3, O-(CH2)2-O-N(Rm)(Rn), y O-CH2-C(=O)-N(Rm)(Rn), en las que cada Rm y Rn es, de forma independiente, H o alquilo C1-C10 sustituido o insustituido.
En ciertas realizaciones, los monómeros de un ala son nucleótidos 2’MOE.
En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de SGLT2 comprenden un hueco entre el ala en 5’ y el ala en 3’. En ciertas realizaciones, el hueco comprende cinco, seis, siete, ocho, nueve, diez, once, doce, trece o catorce monómeros. En ciertas realizaciones, los monómeros del hueco son desoxirribonucleótidos no modificados. En ciertas realizaciones, los monómeros del hueco son ribonucleótidos no modificados. En ciertas realizaciones, las modificaciones del hueco (si las hubiera) tienen como resultado un compuesto antisentido que, cuando se une a su ácido nucleico diana, soporta la escisión por una RNasa, incluida, entre otras, la RNasa H.
En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de SGLT2 tienen enlaces monoméricos. En ciertas de dichas realizaciones, dichos enlaces son todos enlaces fosforotioato. En ciertas realizaciones, los enlaces son todos enlaces fosfodiéster. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de tienen esqueletos mixtos.
En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de SGLT2 tienen una longitud de 8 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de SGLT2 tienen una longitud de 9 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de SGLT2 tienen una longitud de 10 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de SGLT2 tienen una longitud de 11 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de SGLT2 tienen una longitud de monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de SGLT2 tienen una longitud de 13 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de SGLT2 tienen una longitud de 14 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de SGLT2 tienen una longitud de 15 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de SGLT2 tienen una longitud de 16 6 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de SGLT2 comprenden de 9 a 15 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de SGLT2 comprenden de 10 a 15 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de SGLT2 comprenden de 12 a 14 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de SGLT2 comprenden de 12 a 14 nucleótidos o nucleósidos.
En ciertas realizaciones, en el presente documento se divulgan procedimientos de modulación de la expresión de SGLT2. En ciertas realizaciones, dichos procedimientos comprenden el uso de uno o más compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de SGLT2, en el que el compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de SGLT2 tiene una longitud de aproximadamente 8 a aproximadamente 16, preferentemente de 9 a 15, más preferentemente de 9 a 14, más preferentemente de 10 a 14 monómeros (es decir, de aproximadamente 8 a aproximadamente 16 monómeros unidos). Un experto en la técnica apreciará que esto comprende procedimientos de modulación de la expresión de ApoB usando uno o más compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de SGLT2 de de 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 o 16 monómeros.
En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de SGLT2 comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de SGLT2 que tiene una longitud de 8 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de SGLT2 comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de SGLT2 que tiene una longitud de 9 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de SGLT2 comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de SGLT2 que tiene una longitud de 10 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de SGLT2 comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de SGLT2 que tiene una longitud de 11 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de SGLT2 comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de SGLT2 que tiene una longitud de 12 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de SGLT2 comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de SGLT2 que tiene una longitud de 13 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de SGLT2 comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de SGLT2 que tiene una longitud de 14 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de SGLT2 comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de SGLT2 que tiene una longitud de 15 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de SGLT2 comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de SGLT2 que tiene una longitud de 16 monómeros.
En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de la expresión de SGLT2 comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de SGLT2 que comprende de 9 a 15 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de la expresión de SGLT2 comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de SGLT2 que comprende de 10 a 15 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de la expresión de SGLT2 comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de SGLT2 que comprende de 12 a 14 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de la expresión de SGLT2 comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de SGLT2 que comprende de 12 o 14 nucleótidos o nucleósidos.
3. PCSK9
En individuos con hipercolesterolemia autosómica dominante (HAD), los niveles elevados de LDL-C se han vinculado con mutaciones en los genes que codifican el receptor de LDL (LDL-R), la apolipoproteína B (apon) o la proproteína convertasa subtilisina/quexina tipo 9 (PCSK9) (Abifadel y col., Nat. Genet., 2003, 34:154-156). La PCSK9 se identificó como un tercer locus asociado con la HAD cuando se encontró que las mutaciones de ganancia de función en PCSK9 estaban ligadas a niveles elevados de LDL-C. La ApoB participa en el ensamblaje intracelular y la secreción de lipoproteínas ricas en triglicéridos y es un ligando para el LDL-R. Se ha propuesto que la PCSK9 reduce los niveles de expresión de LDL-R en el hígado. La expresión de LDL-R reducida tiene como resultado la reducción de la captación hepática de las lipoproteínas que contienen ApoB circulantes, que, a su vez, conduce a niveles elevados de colesterol.
Definiciones
La “PCSK9” es el producto génico o proteína cuya expresión se va a modular mediante la administración de un compuesto antisentido corto.
“Ácido nucleico de PCSK9 ” significa cualquier ácido nucleico que codifica el PCSK9. Por ejemplo, en ciertas realizaciones, un ácido nucleico de PCSK9 incluye, sin limitaciones, una secuencia de ADN que codifica PCSK9, una secuencia de ARN transcrita a partir de ADN que codifica PCSK9, y una secuencia de ARNm que codifica el PCSK9.
“ARNm de PCSK9” significa un ARNm que codifica la PCSK9.
Indicaciones terapéuticas de PCSK9
En ciertas realizaciones, en el presente documento se divulgan procedimientos de modular la expresión de PCSK9 en un individuo, que comprende administrar un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de PCSK9. En ciertas realizaciones, en el presente documento se divulgan procedimientos de tratar a un individuo, que comprende administrar una o más composiciones farmacéuticas que de la presente invención. En ciertas realizaciones, el individuo tiene hipercolesterolemia, dislipidemia mixta, aterosclerosis, un riesgo de desarrollar aterosclerosis, cardiopatía coronaria, antecedentes de cardiopatía coronaria, cardiopatía coronaria de inicio precoz, uno o más factores de riesgo de cardiopatía coronaria, diabetes de tipo II, diabetes de tipo II con dislipidemia, dislipidemia, hipertrigliceridemia, hiperlipidemia, hiperacidemia grasa, esteatosis hepática, esteatohepatitis no alcohólica o enfermedad de hígado graso no alcohólica.
Las guías para terapias hipolipemiantes se establecieron en el 2001, en el Panel de Tratamiento de adultos III (ATP III) del Programa Nacional educativo sobre colesterol de EE.UU. (NCEP) y se actualizaron en 2004 (Grundy y col., Circulation, 2004, 110, 227-239). Las guías incluyen obtener un perfil lipoproteico completo, normalmente después de ayunar durante de 9 a 12 horas, para la determinación de los niveles de LDL-C, colesterol total y HDL-C. De acuerdo con las guías más recientemente establecidas, los niveles de LDL-C de 134-159 mg/dl, 160-189 mg/dl y mayores o iguales a 190 mg/dl se consideran en el límite alto, alto y muy alto, respectivamente. Niveles de colesterol de 200-239 y mayores o iguales a 240 mg/dl se consideran límite alto y altos, respectivamente. Niveles de HCL-C inferiores a 40 mg/dl se considera bajos.
En ciertas realizaciones, se han identificado que los individuos necesitan terapia hipolipemiante. En ciertas de dichas realizaciones, se ha identificado que los individuos necesitan terapia hipolipemiante de acuerdo con las guías establecidas en 2001 por Panel de Tratamiento de adultos III (ATP III) del Programa Nacional educativo sobre colesterol de EE.UU. (NCEP) y actualizadas en 2004 (Grundy y col., Circulation, 2004, 110, 227-239). En ciertas de dichas realizaciones, el individuo que necesita terapia hipolipemiante tiene un nivel de LDL-C superior a 190 mg/dl. En ciertas de dichas realizaciones, el individuo que necesita terapia hipolipemiante tiene un nivel de LDL-C superior a 160 mg/dl. En ciertas de dichas realizaciones, el individuo que necesita terapia hipolipemiante tiene un nivel de LDL-C superior a 130 mg/dl. En ciertas de dichas realizaciones, el individuo que necesita terapia hipolipemiante tiene un nivel de LDL-C superior a 100 mg/dl. En ciertas de dichas realizaciones, el individuo que necesita terapia hipolipemiante debe mantener el nivel de LDLC por debajo de 160 mg/dl. En ciertas de dichas realizaciones, el individuo que necesita terapia hipolipemiante debe mantener el nivel de LDL-C por debajo de 130 mg/dl. En ciertas de dichas realizaciones, el individuo que necesita terapia hipolipemiante debe mantener el nivel de LDL-C por debajo de 100 mg/dl. En ciertas de dichas realizaciones, el individuo debe mantener el nivel de LDL-C por debajo de 70 mg/dl.
En ciertas realizaciones, en el presente documento se divulgan procedimientos para reducir la ApoB en un individuo, En ciertas realizaciones, en el presente documento se divulgan procedimientos para reducir en un individuo los niveles de lipoproteínas que contienen ApoB. En ciertas realizaciones, en el presente documento se divulgan procedimientos para reducir el nivel de LDL-C en un individuo, En ciertas realizaciones, en el presente documento se divulgan procedimientos para reducir el nivel de VLDL-C en un individuo, En ciertas realizaciones, en el presente documento se divulgan procedimientos para reducir el nivel de IDL-C en un individuo. En ciertas realizaciones, en el presente documento se divulgan procedimientos para reducir el nivel de no HDL-C en un individuo. En ciertas realizaciones, en el presente documento se divulgan procedimientos para reducir Lp(a) en un individuo, En ciertas realizaciones, en el presente documento se divulgan procedimientos para reducir los triglicéridos en suero en un individuo. En ciertas realizaciones, en el presente documento se divulgan procedimientos para reducir los triglicéridos hepáticos en un individuo. En ciertas realizaciones, en el presente documento se divulgan procedimientos para reducir el nivel de Ox-LDL-C en un individuo, En ciertas realizaciones, en el presente documento se divulgan procedimientos para reducir el nivel de partículas pequeñas de LDL en un individuo. En ciertas realizaciones, en el presente documento se divulgan procedimientos para reducir el nivel de partículas pequeñas de VLDL en un individuo. En ciertas realizaciones, en el presente documento se divulgan procedimientos para reducir los fosfolípidos en un individuo. En ciertas realizaciones, en el presente documento se divulgan procedimientos para reducir los fosfolípidos oxidados en un individuo.
En ciertas realizaciones, los procedimientos divulgados en el presente documento no reducen los niveles de HDL-C. En ciertas realizaciones, los procedimientos divulgados en el presente documento no dan lugar a la acumulación de lípidos en el hígado.
En ciertas de dichas realizaciones, una composición farmacéutica que comprende un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de PCSK9 es para usar en terapia. En ciertas realizaciones, la terapia es la reducción de LDL-C, ApoB, VLDL-C, IDL-C, no-HDL-C, Lp(a), triglicéridos en suero, triglicéridos en hígado, Ox-LDL-C, partículas pequeñas de LDL, VLDL pequeñas, fosfolípidos o fosfolípidos oxidados en un individuo. En ciertas realizaciones, la terapia es el tratamiento de hipercolesterolemia, dislipidemia mixta, aterosclerosis, un riesgo de desarrollar aterosclerosis, cardiopatía coronaria, antecedentes de cardiopatía coronaria, cardiopatía coronaria de inicio precoz, uno o más factores de riesgo de cardiopatía coronaria, diabetes de tipo II, diabetes de tipo II con dislipidemia, dislipidemia, hipertrigliceridemia, hiperlipidemia, hiperacidemia grasa, esteatosis hepática, esteatohepatitis no alcohólica o enfermedad de hígado graso no alcohólica. En realizaciones adicionales, la terapia es la reducción del riesgo de CPC. En ciertas, la terapia es la prevención de la aterosclerosis. En ciertas realizaciones, la terapia es la prevención de cardiopatía coronaria.
En ciertas realizaciones, una composición farmacéutica que comprende un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de PCSK9 se usa para la preparación de un medicamento para reducir los niveles de LDL-C, ApoB, VLDL-C, IDL-C, no-HDL-C, Lp(a), triglicéridos en suero, triglicéridos en hígado, Ox-LDL-C, partículas pequeñas de LDL, VLDL pequeñas, fosfolípidos o fosfolípidos oxidados en un individuo. En ciertas realizaciones, una composición farmacéutica que comprende un compuesto antisentido corto dirigido a una PCKS9 se usa para la preparación de un medicamento para reducir el riesgo de cardiopatía coronaria. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de PCSK9 se usa para la preparación de un medicamento para el tratamiento de hipercolesterolemia, dislipidemia mixta, aterosclerosis, un riesgo de desarrollar aterosclerosis, cardiopatía coronaria, antecedentes de cardiopatía coronaria, cardiopatía coronaria de inicio precoz, uno o más factores de riesgo de cardiopatía coronaria, diabetes de tipo II, diabetes de tipo II con dislipidemia, dislipidemia, hipertrigliceridemia, hiperlipidemia, hiperacidemia grasa, esteatosis hepática, esteatohepatitis no alcohólica o enfermedad de hígado graso no alcohólica.
Terapias de combinación con PCSK9
En ciertas realizaciones, una o más composiciones farmacéuticas de la presente divulgación se administran conjuntamente con uno o más agentes farmacéuticos distintos. En ciertas realizaciones, dichos uno más agentes farmacéuticos distintos están diseñados para tratar la misma enfermedad o afección distinta a la de las una o más composiciones farmacéuticas de la presente divulgación. En ciertas realizaciones, dichos uno más agentes farmacéuticos distintos están diseñados para tratar otra enfermedad o afección distinta a la de las una o más composiciones farmacéuticas de la presente divulgación. En ciertas realizaciones, dichos uno más agentes farmacéuticos distintos están diseñados para tratar un efecto indeseado de las una o más composiciones farmacéuticas de la presente divulgación. En ciertas realizaciones, una o más composiciones farmacéuticas de la presente divulgación se administran conjuntamente con otro agente farmacéutico para tratar un efecto indeseado de dicho otro agente farmacéutico. En ciertas realizaciones, una o más composiciones farmacéuticas de la presente y uno o más agentes farmacéuticos distintos se administran al mismo tiempo. En ciertas realizaciones, una o más composiciones farmacéuticas de la presente divulgación y uno o más agentes farmacéuticos distintos se administran en momentos diferentes. En ciertas realizaciones, una o más composiciones farmacéuticas de la presente divulgación y uno o más agentes farmacéuticos distintos preparan juntos en una única formulación. En ciertas realizaciones, una o más composiciones farmacéuticas de la presente divulgación y uno
o más agentes farmacéuticos distintos se preparan por separado.
En ciertas realizaciones, los agentes farmacéuticos que se pueden administrar de forma conjunta con una composición farmacéutica de la presente divulgación incluyen agentes hipolipemiantes. En ciertas de dichas realizaciones, los agentes farmacéuticos que se pueden administrar de forma conjunta con una composición farmacéutica de la presente divulgación incluyen, entre otros, atorvastatina, simvastatina, rosuvastatina y ezetimiba. En ciertas de dichas realizaciones, el agente hipolipemiante se administra antes de la administración de una composición farmacéutica de la presente divulgación. En ciertas de dichas realizaciones, el agente hipolipemiante se administra después de la administración de una composición farmacéutica de la presente divulgación. En ciertas de dichas realizaciones, el agente hipolipemiante se administra al mismo tiempo que la composición farmacéutica de la presente divulgación. En ciertas de dichas realizaciones, la dosis de un agente hipolipemiante coadministrado es la misma que la dosis que se administraría si el agente hipolipemiante se administrara solo. En ciertas de dichas realizaciones, la dosis de un agente hipolipemiante coadministrado es menor que la dosis que se administraría si el agente hipolipemiante se administrara solo. En ciertas de dichas realizaciones, la dosis de un agente hipolipemiante coadministrado es mayor que la dosis que se administraría si el agente hipolipemiante se administrara solo.
En ciertas realizaciones, un agente hipolipemiante coadministrado es un inhibidor de la HMG-CoA reductasa. En ciertas de dichas realizaciones, el inhibidor de la HMG-CoA reductasa es una estatina. En ciertas de dichas realizaciones, la estatina se selecciona de atorvastatina, simvastatina, pravastatina, fluvastatina y rosuvastatina.
En ciertas realizaciones, un agente hipolipemiante coadministrado es un inhibidor de la absorción de colesterol. En ciertas de dichas realizaciones, el inhibidor de la absorción de colesterol es ezetimiba.
En ciertas realizaciones, un agente hipolipemiante coadministrado es un inhibidor de la HMG-CoA reductasa formulado conjuntamente con un inhibidor de la absorción de colesterol. En ciertas de dichas realizaciones, el agente hipolipemiante formulado conjuntamente es ezetimiba/simvastatina.
En ciertas realizaciones, un agente hipolipemiante coadministrado es un inhibidor de la proteína de transferencia de triglicéridos microsomal.
En ciertas realizaciones, un agente hipolipemiante coadministrado es un oligonucleótido dirigido a un ácido nucleico de ApoB.
En ciertas realizaciones, un agente farmacéutico coadministrado es un secuestrante de ácidos biliares. En ciertas de dichas realizaciones, el secuestrante de ácidos biliares se selecciona de colestiramina, colestipol y colesevelam.
En ciertas realizaciones, un agente farmacéutico coadministrado es un ácido nicotínico. En ciertas de dichas realizaciones, el ácido nicotínico se selecciona de ácido nicotínico de liberación inmediata, ácido nicotínico de liberación extendida y ácido nicotínico de liberación sostenida.
En ciertas realizaciones, un agente farmacéutico coadministrado es un ácido fíbrico. En ciertas de dichas realizaciones, el ácido fíbrico se selecciona de gemfibrozilo, fenofibrato, clofibrato, bezafibrato y ciprofibrato.
Otros ejemplos de agentes farmacéuticos que se pueden administrar de forma conjunta con una composición farmacéutica de la presente divulgación incluyen, entre otros, corticosteroides, incluidos, entre otros, prednisona; inmunoglobulinas, incluidas, entre otras inmunoglobulina intravenosa (IgIV); analgésicos (p. ej., acetaminófeno); agentes antiinflamatorios, incluidos, entre otros, fármacos antiinflamatorios no esteroideos (p. ej., ibuprofeno, inhibidores de la COX-1 e inhibidores de la COX-2); salicilatos; antibióticos; antivirales; agentes antifúngicos; agentes antidiabéticos (p. ej., biguanidas, inhibidores de la glucosidasa, insulinas, sulfonilureas y tiazolidendionas); modificadores adrenérgicos; diuréticos; hormonas (p. ej., esteroides anabólicos, andrógenos, estrógenos, calcitonina, progestina, somatostatina y hormonas tiroideas); inmunomoduladores; relajantes musculares; antihistamínicos, agentes antiosteoporosis (p. ej., bisfosfonatos, calcitonina y estrógenos); prostaglandinas, agentes antineoplásicos; agentes psicoterapéuticos; sedantes; productos de roble venenoso del atlántico y de zumaque veneoso; anticuerpos; y vacunas.
En ciertas realizaciones, las composiciones farmacéuticas de la presente divulgación se pueden administrar de forma conjunta con una terapia hipolipemiante. En ciertas de dichas realizaciones, una terapia hipolipemiante es un cambio terapéutico del estilo de vida. En ciertas de dichas realizaciones, una terapia hipolipemiante es aféresis de LDL.
Ciertos compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de PCSK9
En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos están dirigidos a un ácido nucleico de PCSK9 que tiene la secuencia de número de registro en GENBANK® NM_174936.2, incorporada en el presente documento como SEC ID Nº
4. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a la SEC ID Nº 4 es al menos un 90% complementario a la SEC ID Nº 4. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a la SEC ID Nº 4 es al menos un 95% complementario a la SEC ID Nº 4. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a la SEC ID Nº 4 ES 100% complementario a la SEC ID Nº 4. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a la SEC ID Nº 4 comprende una secuencia nucleotídica seleccionada de las secuencias
5 nucleotídicas indicadas en la Tabla 6 o la Tabla 7.
La secuencia nucleotídica indicada en cada SEC ID Nº en las Tablas 6 y 7 es independiente de cualquier modificación de un resto azúcar, un enlace internucleosídico o una base nucleotídica. Como tales, los compuestos antisentido cortos definidos por una SEC ID Nº pueden comprender, de forma independiente, una o más modificaciones en un resto azúcar, un enlace internucleosídico o una base nucleotídica. Los compuestos antisentido cortos descritos por el Número Isis (Nº
10 Isis) indican una combinación de secuencia de bases nucleotídicas y una o más modificaciones en un resto azúcar, un enlace internucleosídico o una base nucleotídica.
Las Tablas 6 y 7 ilustran ejemplos de compuestos antisentido cortos dirigidos a la SEC ID Nº 4. La Tabla 6 ilustra compuestos antisentido cortos que son 100% complementarios a la SEC ID Nº 4. La Tabla 7 ilustra compuestos antisentido cortos que tienen uno o dos apareamientos erróneos con respecto a la SEC ID Nº 4. La columna denominada 15 "motivo gápmero" indica el motivo ala-hueco-ala de cada compuesto antisentido corto. El segmento hueco comprende 2'desoxinucleótidos y cada nucleótido de cada segmento de ala comprende un azúcar modificado en 2'. El azúcar modificado en 2' concreto también está indicado en la columna “motivo gápmero”. Por ejemplo, ‘2-10-2 MOE’ significa un motivo gápmero 2-10-2, en el que un segmento de hueco de diez 2’-desoxinucleótidos está flanqueado por segmentos ala de dos nucleótidos, en los que los nucleótidos de los segmentos ala son nucleótidos 2’-MOE. Los enlaces
20 internucleosídicos son fosforotioato. Los compuestos antisentido cortos comprenden 5-metil-citidina en lugar de citosina no modificada, a menos que “citosina no modificada” esté en la lista en la columna del motivo gápmero, en cuyo caso las citosinas indicadas son citosinas no modificadas. Por ejemplo, “5-mC sólo en hueco” indica que el segmento de hueco tiene 5-metilcitosinas, mientras que los segmentos ala tienen citosinas no modificadas.
- Nº ISIS
- Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº
- 400297
- 695 708 ATGGGGCAACTTCA 2-10-2 MOE 329
- 400298
- 696 709 CATGGGGCAACTTC 2-10-2 MOE 330
- 400299
- 697 710 ACATGGGGCAACTT 2-10-2 MOE 331
- 400300
- 742 755 GGGATGCTCTGGGC 2-10-2 MOE 332
- 400301
- 757 770 CGCTCCAGGTTCCA 2-10-2 MOE 333
- 400302
- 828 841 GATACACCTCCACC 2-10-2 MOE 334
- 400303
- 829 842 AGATACACCTCCAC 2-10-2 MOE 335
- 400304
- 830 843 GAGATACACCTCCA 2-10-2 MOE 336
- 400305
- 937 950 GCCTGTCTGTGGAA 2-10-2 MOE 337
- 400306
- 952 965 CTGTCACACTTGCT 2-10-2 MOE 338
- 400307
- 988 1001 CGGCCGCTGACCAC 2-10-2 MOE 339
- 400308
- 989 1002 CCGGCCGCTGACCA 2-10-2 MOE 340
- 400309
- 990 1003 CCCGGCCGCTGACC 2-10-2 MOE 341
- 400310
- 991 1004 TCCCGGCCGCTGAC 2-10-2 MOE 342
- 400311
- 992 1005 ATCCCGGCCGCTGA 2-10-2 MOE 343
- 400312
- 993 1006 CATCCCGGCCGCTG 2-10-2 MOE 344
- 400313
- 994 1007 GCATCCCGGCCGCT 2-10-2 MOE 345
- 400314
- 1057 1070 GTGCCCTTCCCTTG 2-10-2 MOE 346
- Nº ISIS
- Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº
- 400315
- 1075 1088 ATGAGGGTGCCGCT 2-10-2 MOE 347
- 400316
- 1076 1089 TATGAGGGTGCCGC 2-10-2 MOE 348
- 400317
- 1077 1090 CTATGAGGGTGCCG 2-10-2 MOE 349
- 400318
- 1078 1091 CCTATGAGGGTGCC 2-10-2 MOE 350
- 400319
- 1093 1106 CGAATAAACTCCAG 2-10-2 MOE 351
- 400320
- 1094 1107 CCGAATAAACTCCA 2-10-2 MOE 352
- 400321
- 1095 1108 TCCGAATAAACTCC 2-10-2 MOE 353
- 400322
- 1096 1109 TTCCGAATAAACTC 2-10-2 MOE 354
- 400323
- 1147 1160 GCCAGGGGCAGCAG 2-10-2 MOE 355
- 400324
- 1255 1268 GAGTAGAGGCAGGC 2-10-2 MOE 356
- 400325
- 1334 1347 CCCCAAAGTCCCCA 2-10-2 MOE 357
- 400326
- 1335 1348 TCCCCAAAGTCCCC 2-10-2 MOE 358
- 400327
- 1336 1349 GTCCCCAAAGTCCC 2-10-2 MOE 359
- 400328
- 1453 1466 ACGTGGGCAGCAGC 2-10-2 MOE 360
- 400329
- 1454 1467 CACGTGGGCAGCAG 2-10-2 MOE 361
- 400330
- 1455 1468 CCACGTGGGCAGCA 2-10-2 MOE 362
- 400331
- 1456 1469 GCCACGTGGGCAGC 2-10-2 MOE 363
- 400332
- 1569 1582 CAGGGAACCAGGCC 2-10-2 MOE 364
- 400333
- 1570 1583 TCAGGGAACCAGGC 2-10-2 MOE 365
- 400334
- 1571 1584 CTCAGGGAACCAGG 2-10-2 MOE 366
- 400335
- 1572 1585 CCTCAGGGAACCAG 2-10-2 MOE 367
- 400336
- 1573 1586 TCCTCAGGGAACCA 2-10-2 MOE 368
- 400337
- 1574 1587 GTCCTCAGGGAACC 2-10-2 MOE 369
- 400338
- 1575 1588 GGTCCTCAGGGAAC 2-10-2 MOE 370
- 400339
- 1576 1589 TGGTCCTCAGGGAA 2-10-2 MOE 371
- 400340
- 1577 1590 CTGGTCCTCAGGGA 2-10-2 MOE 372
- 400341
- 1578 1591 GCTGGTCCTCAGGG 2-10-2 MOE 373
- 400342
- 1621 1634 GTGCTGGGGGGCAG 2-10-2 MOE 374
- 400343
- 1622 1635 GGTGCTGGGGGGCA 2-10-2 MOE 375
- 400344
- 1623 1636 GGGTGCTGGGGGGC 2-10-2 MOE 376
- 400345
- 1624 1637 TGGGTGCTGGGGGG 2-10-2 MOE 377
- 400346
- 1738 1751 GAGCAGCTCAGCAG 2-10-2 MOE 378
- Nº ISIS
- Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº
- 400347
- 1739 1752 GGAGCAGCTCAGCA 2-10-2 MOE 379
- 400348
- 1740 1753 TGGAGCAGCTCAGC 2-10-2 MOE 380
- 400349
- 1741 1754 CTGGAGCAGCTCAG 2-10-2 MOE 381
- 400350
- 1834 1847 CCCTCACCCCCAAA 2-10-2 MOE 382
- 400351
- 1835 1848 ACCCTCACCCCCAA 2-10-2 MOE 383
- 400352
- 1836 1849 CACCCTCACCCCCA 2-10-2 MOE 384
- 400353
- 1837 1850 ACACCCTCACCCCC 2-10-2 MOE 385
- 400354
- 1838 1851 GACACCCTCACCCC 2-10-2 MOE 386
- 400355
- 1839 1852 AGACACCCTCACCC 2-10-2 MOE 387
- 400356
- 1840 1853 TAGACACCCTCACC 2-10-2 MOE 388
- 400357
- 2083 2096 TGGCAGCAGGAAGC 2-10-2 MOE 389
- 400358
- 2084 2097 ATGGCAGCAGGAAG 2-10-2 MOE 390
- 400359
- 2085 2098 CATGGCAGCAGGAA 2-10-2 MOE 391
- 400360
- 2086 2099 GCATGGCAGCAGGA 2-10-2 MOE 392
- 400361
- 2316 2329 GGCAGCAGATGGCA 2-10-2 MOE 393
- 400362
- 2317 2330 CGGCAGCAGATGGC 2-10-2 MOE 394
- 400363
- 2318 2331 CCGGCAGCAGATGG 2-10-2 MOE 395
- 400364
- 2319 2332 TCCGGCAGCAGATG 2-10-2 MOE 396
- 400365
- 2320 2333 CTCCGGCAGCAGAT 2-10-2 MOE 397
- 400366
- 2321 2334 GCTCCGGCAGCAGA 2-10-2 MOE 398
- 400367
- 2322 2335 GGCTCCGGCAGCAG 2-10-2 MOE 399
- 400368
- 2323 2336 CGGCTCCGGCAGCA 2-10-2 MOE 400
- 400369
- 2324 2337 CCGGCTCCGGCAGC 2-10-2 MOE 401
- 400370
- 2325 2338 GCCGGCTCCGGCAG 2-10-2 MOE 402
- 400371
- 3543 3556 AGTTACAAAAGCAA 2-10-2 MOE 403
- 403739
- 988 1001 CGGCCGCTGACCAC 2-10-2 (6’S)-6’-metil-Metilenoxi BNA 339
- 403740
- 1455 1468 CCACGTGGGCAGCA 2-10-2 (6’S)-6’-metil-Metilenoxi BNA 362
Tabla 7: Compuestos antisentido cortos dirigidos a la SEC ID Nº 4 y que tienen 1 o 2 apareamientos erróneos
- Nº ISIS
- Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº
- 400323
- 349 362 GCCAGGGGCAGCAG 2-10-2 MOE 355
- 400370
- 679 692 GCCGGCTCCGGCAG 2-10-2 MOE 402
- 400361
- 1860 1873 GGCAGCAGATGGCA 2-10-2 MOE 393
- 400323
- 1873 1886 GCCAGGGGCAGCAG 2-10-2 MOE 355
- 400310
- 2257 2270 TCCCGGCCGCTGAC 2-10-2 MOE 342
- 400361
- 2653 2666 GGCAGCAGATGGCA 2-10-2 MOE 393
- 400350
- 2811 2824 CCCTCACCCCCAAA 2-10-2 MOE 382
- 400351
- 2812 2825 ACCCTCACCCCCAA 2-10-2 MOE 383
- 400352
- 2813 2826 CACCCTCACCCCCA 2-10-2 MOE 384
- 400353
- 2814 2827 ACACCCTCACCCCC 2-10-2 MOE 385
- 400334
- 2966 2979 CTCAGGGAACCAGG 2-10-2 MOE 366
- 400332
- 3379 3392 CAGGGAACCAGGCC 2-10-2 MOE 364
- 400340
- 3448 3461 CTGGTCCTCAGGGA 2-10-2 MOE 372
- 400341
- 3449 3462 GCTGGTCCTCAGGG 2-10-2 MOE 373
En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 695-710 de la SEC ID Nº 4. En ciertas de dichas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a los nucleótidos 695-710 de la SEC ID Nº 4 comprenden una
5 secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 329, 330 o 331. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 695-710 de la SEC ID Nº 4 se selecciona de los Nº Isis 400297, 400298 o 400299.
En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 742-770 de la SEC ID Nº 4. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 742-770 de la SEC ID Nº 4 comprende una
10 secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 332 o 333. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 742-770 de la SEC ID Nº 4 se selecciona del Nº Isis 400300 o 400301.
En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 828-843 de la SEC ID Nº 4. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 828-843 de la SEC ID Nº 4 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 334, 335 o 336. En ciertas de dichas realizaciones, un
15 compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 828-843 de la SEC ID Nº 4 se selecciona del Nº Isis 400302, 400303 o 400304.
En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 937-1007 de la SEC ID Nº 4. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 937-1007 de la SEC ID Nº 4 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 337, 338, 339, 340, 341, 342, 343, 344 o 345. En ciertas de
20 dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 937-1007 de la SEC ID Nº 4 se selecciona de los Nº Isis 400305, 400306, 400307, 400308, 400309, 400310, 400311, 400312, 400313, o 403739.
En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 937-965 de la SEC ID Nº 4. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 937-965 de la SEC ID Nº 4 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 337 o 338. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto
25 antisentido corto dirigido a los nucleótidos 937-965 de la SEC ID Nº 4 se selecciona del Nº Isis 400305 o 400306.
En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 988-1007 de la SEC ID Nº 4. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 988-1007 de la SEC ID Nº 4 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 339 340, 341, 342, 343, 344 o 345. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 937-1007 de la SEC ID Nº 4 se selecciona de los Nº Isis 400307, 400308, 400309, 400310, 400311, 400312, 4003313 o 403739.
En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 1057-1160 de la SEC ID Nº 4. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 1057-1160 de la SEC ID Nº 4 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 346, 347, 348, 349, 350, 351, 352, 353, 354, o 355. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 1057-1160 de la SEC ID Nº 4 se selecciona de los Nº Isis 400314, 400315, 400316, 400317, 400318, 400319, 400320, 400321, 400322, o 400323.
En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 1057-1109 de la SEC ID Nº 4. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 1057-1109 de la SEC ID Nº 4 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 346, 347, 348, 349, 350, 351, 352, 353 o 354. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 1057-1109 de la SEC ID Nº 4 se selecciona de los Nº Isis 400314, 400315, 400316, 400317, 400318, 400319, 400320, 400321 o 400322.
En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 1057-1091 de la SEC ID Nº 4. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 1057-1091 de la SEC ID Nº 4 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 346 347, 348, 349 o 350. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 1057-1091 de la SEC ID Nº 4 se selecciona de los Nº Isis 400314, 400315, 400316 o 400317 o 400318.
En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 1093-1109 de la SEC ID Nº 4. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 1093-1109 de la SEC ID Nº 4 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 351 352, 353, o 354. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 1057-1109 de la SEC ID Nº 4 se selecciona de los Nº Isis 400319, 400320, 400321 o 400322.
En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 1334-1349 de la SEC ID Nº 4. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 1334-1349 de la SEC ID Nº 4 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 357, 358 o 359. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 1334-1349 de la SEC ID Nº 4 se selecciona del Nº Isis 400325, 400326 o 400327.
En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 1453-1469 de la SEC ID Nº 4. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 1453-1469 de la SEC ID Nº 4 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 360 361, 362, o 363. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 1453-1469 de la SEC ID Nº 4 se selecciona de los Nº Isis 400328, 400329, 400330 , 400331 o 403470.
En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 1569-1591 de la SEC ID Nº 4. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 1569-1591 de la SEC ID Nº 4 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 364, 365, 366, 367, 368, 369, 370, 371, 372, o 373. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 1569-1591 de la SEC ID Nº 4 se selecciona de los Nº Isis 400332, 400333, 400334, 400335, 400336, 400337, 400338, 400339, 400340, o 400341.
En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 1621-1637 de la SEC ID Nº 4. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 1621-1637 de la SEC ID Nº 4 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 374 375, 376, o 377. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 1621-1637 de la SEC ID Nº 4 se selecciona de los Nº Isis 400342, 400343, 400344 o 400345.
En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 1738-1754 de la SEC ID Nº 4. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 1738-1754 de la SEC ID Nº 4 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 378 379, 380, o 381. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 1738-1754 de la SEC ID Nº 4 se selecciona de los Nº Isis 400346, 400347, 400348 o 400349.
En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 1834-1853 de la SEC ID Nº 4. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 1834-1853 de la SEC ID Nº 4 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 382 383, 384, 385, 386 , 387 o 388. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 1834-1853 de la SEC ID Nº 4 se selecciona de los Nº Isis 400350, 400351, 400352, 400353, 400354, 400355 o 400356.
En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 2083-2099 de la SEC ID Nº 4. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 2083-2099 de la SEC ID Nº 4 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 389 390, 391, o 392. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 2083-2099 de la SEC ID Nº 4 se selecciona de los Nº Isis 400357, 400358, 400359 o 400360.
En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 2316-2338 de la SEC ID Nº 4. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 2316-2338 de la SEC ID Nº 4 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 393, 394, 395, 396, 397, 398, 399, 400, 401, o 402. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 2316-2338 de la SEC ID Nº 4 se selecciona de los Nº Isis 400361, 400362, 400363, 400364, 400365, 400366, 400367, 400368, 400369, o 400370.
En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de PCSK9 tienen una longitud de 8 a 16, preferentemente de 9 a 15, más preferentemente de 9 a 14, más preferentemente de 10 a 14 nucleótidos de longitud. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de PCSK9 tienen una longitud de 9 a 14 nucleótidos. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de PCSK9 tienen una longitud de 10 a 14 nucleótidos. En ciertas realizaciones, dichos compuestos antisentido cortos son oligonucleotídicos antisentido cortos.
En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de PCSK9 son gápmeros cortos. En ciertas de dichas realizaciones, los gápmeros cortos dirigidos a un ácido nucleico de PCSK9 comprenden al menos una modificación de alta afinidad en una o más alas del compuesto. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de PCSK9 comprenden de 1 a 3 modificaciones de alta afinidad en cada ala. En ciertas de dichas realizaciones, los nucleósidos o nucleótidos del ala comprenden una modificación en 2’. En ciertas realizaciones, los monómeros del ala son BNA. En ciertas de dichas realizaciones, los monómeros del ala se seleccionan de -L-metilenoxi (4’-CH2-O-2’) BNA, ß-D-metilenoxi(4’-CH2-O-2’) BNA, etilenoxi (4’-(CH2)2-O-2’)BNA, aminooxi(4’-CH2-ON(R)-2’) BNA y oxiamino (4’-CH2-N(R)-O-2’) BNA. En ciertas realizaciones, los monómeros de un ala comprenden un sustituyente en la posición 2’ seleccionado de alilo, amino, azido, tio, O-alilo, O-alquilo C1-C10, -OCF3 , O-(CH2)2-O-CH3, 2’-O(CH2)2SCH3, O-(CH2)2-O-N(Rm)(Rn), y O-CH2-C(=O)-N(Rm)(Rn), en las que cada Rm y Rn es, de forma independiente, H o alquilo C1-C10 sustituido o insustituido. En ciertas realizaciones, los monómeros de un ala son nucleótidos 2’MOE.
En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de PCSK9 comprenden un hueco entre el ala en 5’ y el ala en 3’. En ciertas realizaciones, el hueco comprende cinco, seis, siete, ocho, nueve, diez, once, doce, trece o catorce monómeros. En ciertas realizaciones, los monómeros del hueco son desoxirribonucleótidos no modificados.
En ciertas realizaciones, los monómeros del hueco son ribonucleótidos no modificados. En ciertas realizaciones, las modificaciones del hueco (si las hubiera) tienen como resultado un compuesto antisentido que, cuando se une a su ácido nucleico diana, soporta la escisión por una RNasa, incluida, entre otras, la RNasa H.
En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de PCSK9 pueden tener una cualquiera o más propiedades o características de los compuestos antisentido cortos en general descritos en el presente documento. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de PCSK9 tienen un motivo (ala-hueco desoxi-ala) seleccionado de 1-12-1, 1-1-10-2, 2-10-1-1, 3-10-3, 2-10-3, 2-10-2, 1-10-1,1-10-2, 3-8-3,2-82, 1-8-1,3-6-3 o 1-6-1, más preferentemente 1-10-1, 2-10-2,3-10-3 y 1-9-2.
En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de PCSK9 tienen enlaces monoméricos. En ciertas de dichas realizaciones, dichos enlaces son todos enlaces fosforotioato. En ciertas realizaciones, los enlaces son todos enlaces fosfodiéster. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de PCSK9 tienen esqueletos mixtos.
En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de PCSK9 tienen una longitud de 8 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de PCSK9 tienen una longitud de 9 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de PCSK9 tienen una longitud de 10 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de PCSK9 tienen una longitud de 11 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de PCSK9 tienen una longitud de monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de PCSK9 tienen una longitud de 13 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de PCSK9 tienen una longitud de 14 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de PCSK9 tienen una longitud de 15 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de PCSK9 tienen una longitud de 16 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de PCSK9 comprenden de 9 a 15 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de PCSK9 comprenden de 10 a 15 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de PCSK9 comprenden de 12 a 14 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de PCSK9 comprenden de 12 a 14 nucleótidos o nucleósidos.
En ciertas realizaciones, en el presente documento se divulgan procedimientos de modulación de la expresión de PCSK9. En ciertas realizaciones, dichos procedimientos comprenden el uso de uno o más compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de PCSK9, en el que el compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de PCSK9 tiene una
5 longitud de aproximadamente 8 a aproximadamente 16, preferentemente de 9 a 15, más preferentemente de 9 a 14, más preferentemente de 10 a 14 monómeros (es decir, de aproximadamente 8 a aproximadamente 16 monómeros unidos). Un experto en la técnica apreciará que esto comprende procedimientos de modulación de la expresión de ApoB usando uno o más compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de PCSK9 de de 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 o 16 monómeros.
En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de PCSK9 comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de PCSK9 que tiene una longitud de 8 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de PCSK9 comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de PCSK9 que tiene una longitud de 9 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de PCSK9 comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de PCSK9 que tiene una 15 longitud de 10 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de PCSK9 comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de PCSK9 que tiene una longitud de 11 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de PCSK9 comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de PCSK9 que tiene una longitud de 12 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de PCSK9 comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de PCSK9 que tiene una longitud de 13 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de PCSK9 comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de PCSK9 que tiene una longitud de 14 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de PCSK9 comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de PCSK9 que tiene una longitud de 15 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de PCSK9 comprenden el uso de un compuesto antisentido corto
25 dirigido a un ácido nucleico de PCSK9 que tiene una longitud de 16 monómeros.
En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de la expresión de PCSK9 comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de PCSK9 que comprende de 9 a 15 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de la expresión de PCSK9 comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de PCSK9 que comprende de 10 a 15 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de la expresión de PCSK9 comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de PCSK9 que comprende de 12 a 14 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de la expresión de PCSK9 comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de PCSK9 que comprende de 12 o 14 nucleótidos o nucleósidos.
4. Enzima superóxido dismutasa 1 (SOD1)
35 Las enzimas conocidas como superóxido dismutasas (SOD) proporcionan defensa contra el daño oxidativo de las biomoléculas catalizando la dismutación de superóxido en peróxido de hidrógeno (H2O2) (Fridovich, Annu. Rev. Biochem., 1995, 64, 97-112). Existen dos clases principales de superóxido dismutasas. Una consiste en una un grupo de enzimas con sitios activos que contienen cobre y cinc, mientras que la otra clase tiene manganeso o hierro en el sitio activo (Fridovich, Annu. Rev. Biochem., 1995, 64, 97-112).
Las mutaciones en el gen de la superóxido dismutasa I están asociadas con una forma de herencia dominante de esclerosis lateral amiotrófica (ELA, también conocida como enfermedad de Lou Gehrig), un trastorno que se caracteriza por una degeneración selectiva de las neuronas motoras superiores e inferiores (Cleveland y Liu, Nat. Med., 2000, 6, 1320-1321). Los efectos perjudiciales de varias mutaciones en la superóxido dismutasa I están, muy probablemente, mediadas por una ganancia de función tóxica en lugar de por una pérdida de actividad de la superóxido dismutasa I, ya
45 que la completa ausencia de superóxido dismutasa I en ratones ni disminuye la vida no provoca la enfermedad sintomática (Al-Chalabi y Leigh, Curr. Opin. Neurol., 2000, 13, 397-405; Alisky and Davidson, Hum. Gene Ther., 2000, 11, 2315-2329).
Se han identificado más de 100 mutaciones del gen de la SDO1 humana y, en conjunto, representan aproximadamente el 20% de los casos de esclerosis lateral amiotrófica familiar (ELA). Algunas mutaciones, tales como la mutación A4V más habitual en EE.UU., son muy letales y tienen como resultado una supervivencia de sólo nueve meses desde el inicio de los síntomas de la enfermedad- Otras mutaciones de la SOD1 se manifiestan en un curso más lento de la enfermedad.
Definiciones
“SOD1” quiere decir el producto génico o proteína cuya expresión se va a modular mediante la administración de un compuesto antisentido corto.
“Ácido nucleico de SOD1” significa cualquier ácido nucleico que codifica la SOD1. Por ejemplo, en ciertas realizaciones, un ácido nucleico de SOD1 incluye, sin limitaciones, una secuencia de ADN que codifica SOD1, una secuencia de ARN transcrita a partir de ADN que codifica SOD1, y una secuencia de ARNm que codifica la SOD1.
“ARNm de SOD1” significa un ARNm que codifica la SOD1.
Indicaciones terapéuticas de SOD1
Se ha descubierto que la inhibición antisentido de la superóxido dismutasa 1 (SOD1) en un modelo animal de ELA familiar reduce los niveles de ARNm y de proteína de SOD1, y además tiene como resultado una ralentización de la progresión de la enfermedad y, un hecho importante, un incremento del tiempo de supervivencia. De acuerdo con esto, en ciertas realizaciones, en el presente documento se divulgan procedimientos para ralentizar la progresión de la enfermedad en un individuo que sufre ELA familiar, administrando a dicho individuo un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de SOD1. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a SOD1 se liberan directamente en el líquido cefalorraquídeo del individuo. En ciertas de dichas realizaciones, los procedimientos comprenden además aumentar el tiempo de supervivencia de un individuo que sufre ELA familiar. La ralentización de la progresión de la enfermedad se indica por una mejora en uno o más indicadores de la progresión de la enfermedad ELA, que incluye, entre otras, la escala revisada de puntuación funcional de ELA, pruebas de función pulmonar y mediciones de la fuerza muscular.
En ciertas realizaciones, una o más composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de SOD1 se administran conjuntamente con uno más agentes farmacéuticos distintos. En ciertas realizaciones, dichos uno más agentes farmacéuticos distintos están diseñados para tratar la misma enfermedad o afección que las una o más composiciones farmacéuticas de la presente divulgación. En ciertas realizaciones, dichos uno más agentes farmacéuticos distintos están diseñados para tratar otra enfermedad o afección distinta a la de las una o más composiciones farmacéuticas de la presente divulgación. En ciertas realizaciones, dichos uno más agentes farmacéuticos distintos están diseñados para tratar un efecto indeseado de las una o más composiciones farmacéuticas de la presente divulgación. En ciertas realizaciones, una o más composiciones farmacéuticas de la presente divulgación se administran conjuntamente con otro agente farmacéutico para tratar un efecto indeseado de dicho otro agente farmacéutico. En ciertas realizaciones, una o más composiciones farmacéuticas de la presente divulgación y uno o más agentes farmacéuticos distintos se administran al mismo tiempo. En ciertas realizaciones, una o más composiciones farmacéuticas de la presente divulgación y uno o más agentes farmacéuticos distintos se administran en momentos diferentes. En ciertas realizaciones, una o más composiciones farmacéuticas de la presente divulgación y uno o más agentes farmacéuticos distintos preparan juntos en una única formulación. En ciertas realizaciones, una o más composiciones farmacéuticas de la presente divulgación y uno o más agentes farmacéuticos distintos se preparan por separado.
En ciertas realizaciones, un agente farmacéutico coadministrado es un ácido nicotínico. En ciertas de dichas realizaciones, el ácido nicotínico se selecciona de ácido nicotínico de liberación inmediata, ácido nicotínico de liberación extendida y ácido nicotínico de liberación sostenida.
En ciertas realizaciones, un agente farmacéutico coadministrado es un ácido fíbrico. En ciertas de dichas realizaciones, el ácido fíbrico se selecciona de gemfibrozilo, fenofibrato, clofibrato, bezafibrato y ciprofibrato.
Otros ejemplos de agentes farmacéuticos que se pueden administrar de forma conjunta con una composición farmacéutica que comprende un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de ApoB incluyen, entre otros, corticosteroides, incluidos, entre otros, prednisona; inmunoglobulinas, incluidas, entre otras inmunoglobulina intravenosa (IgIV); analgésicos (p. ej., acetaminófeno); agentes antiinflamatorios, incluidos, entre otros, fármacos antiinflamatorios no esteroideos (p. ej., ibuprofeno, inhibidores de la COX-1 e inhibidores de la COX-2); salicilatos; antibióticos; antivirales; agentes antifúngicos; agentes antidiabéticos (p. ej., biguanidas, inhibidores de la glucosidasa, insulinas, sulfonilureas y tiazolidendionas); modificadores adrenérgicos; diuréticos; hormonas (p. ej., esteroides anabólicos, andrógenos, estrógenos, calcitonina, progestina, somatostatina y hormonas tiroideas); inmunomoduladores; relajantes musculares; antihistamínicos, agentes antiosteoporosis (p. ej., bisfosfonatos, calcitonina y estrógenos); prostaglandinas, agentes antineoplásicos; agentes psicoterapéuticos; sedantes; productos de roble venenoso atlántico o zumaque veneoso; anticuerpos; y vacunas.
Ciertos compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de SOD1
En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos están dirigidos a un ácido nucleico de SOD1 que tiene la secuencia de número de registro en GENBANK® NM_X02317.1, incorporada en el presente documento como SEC ID Nº
5. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a la SEC ID Nº 5 es al menos un 90% complementario a la SEC ID Nº 5. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a la SEC ID Nº 5 es al menos un 95% complementario a la SEC ID Nº 5. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a la SEC ID Nº 5 ES 100% complementario a la SEC ID Nº 5. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a la SEC ID Nº 5 comprende una secuencia nucleotídica seleccionada de las secuencias nucleotídicas indicadas en la Tabla 8 o la Tabla 9.
La secuencia nucleotídica indicada en cada SEC ID Nº en las Tablas 8 y 9 es independiente de cualquier modificación de
5 un resto azúcar, un enlace internucleosídico o una base nucleotídica. Como tales, los compuestos antisentido cortos definidos por una SEC ID Nº pueden comprender, de forma independiente, una o más modificaciones en un resto azúcar, un enlace internucleosídico o una base nucleotídica. Los compuestos antisentido cortos descritos por el Número Isis (Nº Isis) indican una combinación de secuencia de bases nucleotídicas y una o más modificaciones en un resto azúcar, un enlace internucleosídico o una base nucleotídica.
10 La Tablas 8 ilustra ejemplos de compuestos antisentido cortos dirigidos a la SEC ID Nº 5. La Tabla 8 ilustra compuestos antisentido cortos que son 100% complementarios a la SEC ID Nº 5. La columna denominada "motivo gápmero" indica el motivo ala-hueco-ala de cada compuesto antisentido corto. El segmento hueco comprende 2'-desoxinucleótidos y cada nucleótido de cada segmento de ala comprende un azúcar modificado en 2'. El azúcar modificado en 2' concreto también está indicado en la columna “motivo gápmero”. Por ejemplo, ‘2-10-2 MOE’ significa un motivo gápmero 2-10-2, en el que
15 un segmento de hueco de diez 2’-desoxinucleótidos está flanqueado por segmentos ala de dos nucleótidos, en los que los nucleótidos de los segmentos ala son nucleótidos 2’-MOE. Los enlaces internucleosídicos son fosforotioato. Los compuestos antisentido cortos comprenden 5-metil-citidina en lugar de citosina no modificada, a menos que “citosina no modificada” esté en la lista en la columna del motivo gápmero, en cuyo caso las citosinas indicadas son citosinas no modificadas. Por ejemplo, “5-mC sólo en hueco” indica que el segmento de hueco tiene 5-metilcitosinas, mientras que los
20 segmentos ala tienen citosinas no modificadas.
En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de SOD1 pueden tener una cualquiera o más propiedades o características de los compuestos antisentido cortos en general descritos en el presente documento. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de SOD1 tienen un motivo (ala-hueco desoxi-ala) seleccionado de 1-12-1, 1-1-10-2,2-10-1-1, 3-10-3, 2-10-3, 2-10-2, 1-10-1,1-10-2, 3-8-3, 2-8
25 2, 1-8-1, 3-6-3 o 1-6-1, más preferentemente 1-10-1, 2-10-2, 3-10-3 y 1-9-2.
Tabla 8: Compuestos antisentido cortos dirigidos a la SEC ID Nº 5
- Nº ISIS
- Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº
- 387541
- 85 100 GTCGCCCTTCAGCACG 3-10-3 MOE 406
- 387540
- 86 99 TCGCCCTTCAGCAC 2-10-2 MOE 407
- 387539
- 87 98 CGCCCTTCAGCA 1-10-1 MOE 408
En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 85-100 de la SEC ID Nº 5. En ciertas de dichas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a los nucleótidos 85-100 de la SEC ID Nº 5 comprenden una secuencia de
30 nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 406, 407 o 408. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 85-100 de la SEC ID Nº 5 se selecciona del Nº Isis 387541, 387540 o 387539.
En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de SOD1 tienen una longitud de 8 a 16, preferentemente de 9 a 15, más preferentemente de 9 a 14, más preferentemente de 10 a 14 nucleótidos de longitud. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de SOD1 tienen una
35 longitud de 9 a 14 nucleótidos. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de SOD1 tienen una longitud de 10 a 14 nucleótidos. En ciertas realizaciones, dichos compuestos antisentido cortos son oligonucleotídicos antisentido cortos.
En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de SOD1 son gápmeros cortos. En ciertas de dichas realizaciones, los gápmeros cortos dirigidos a un ácido nucleico de SOD1 comprenden al menos una 40 modificación de alta afinidad en una o más alas del compuesto. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de SOD1 comprenden de 1 a 3 modificaciones de alta afinidad en cada ala. En ciertas de dichas realizaciones, los nucleósidos o nucleótidos del ala comprenden una modificación en 2’. En ciertas realizaciones, los monómeros del ala son BNA. En ciertas de dichas realizaciones, los monómeros del ala se seleccionan de α-L-metilenoxi (4’-CH2-O-2’) BNA, ß-D-metilenoxi(4’-CH2-O-2’) BNA, etilenoxi (4’-(CH2)2-O-2’)BNA, aminooxi(4’-CH2-O
45 N(R)-2’) BNA y oxiamino (4’-CH2-N(R)-O-2’) BNA. En ciertas realizaciones, los monómeros de un ala comprenden un sustituyente en la posición 2’ seleccionado de alilo, amino, azido, tio, O-alilo, O-alquilo C1-C10, -OCF3 , O-(CH2)2-O-CH3, 2’-O(CH2)2SCH3, O-(CH2)2-O-N(Rm)(Rn), y O-CH2-C(=O)-N(Rm)(Rn), en las que cada Rm y Rn es, de forma independiente, H o alquilo C1-C10 sustituido o insustituido. En ciertas realizaciones, los monómeros de un ala son nucleótidos 2’MOE.
En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de SOD1 comprenden un hueco entre el ala en 5’ y el ala en 3’. En ciertas realizaciones, el hueco comprende cinco, seis, siete, ocho, nueve, diez, once, doce, trece o catorce monómeros. En ciertas realizaciones, los monómeros del hueco son desoxirribonucleótidos no modificados. En ciertas realizaciones, los monómeros del hueco son ribonucleótidos no modificados. En ciertas realizaciones, las modificaciones del hueco (si las hubiera) tienen como resultado un compuesto antisentido que, cuando se une a su ácido nucleico diana, soporta la escisión por una RNasa, incluida, entre otras, la RNasa H.
En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de SOD1 tienen enlaces monoméricos. En ciertas de dichas realizaciones, dichos enlaces son todos enlaces fosforotioato. En ciertas realizaciones, los enlaces son todos enlaces fosfodiéster. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de SOD1 tienen esqueletos mixtos.
En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de SOD1 tienen una longitud de 8 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de SOD1 tienen una longitud de 9 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de SOD1 tienen una longitud de 10 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de SOD1 tienen una longitud de 11 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de SOD1 tienen una longitud de monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de SOD1 tienen una longitud de 13 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de SOD1 tienen una longitud de 14 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de SOD1 tienen una longitud de 15 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de SOD1 tienen una longitud de 16 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de SOD1 comprenden de 9 a 15 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de SOD1 comprenden de 10 a 15 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de SOD1 comprenden de 12 a 14 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de SOD1 comprenden de 12 a 14 nucleótidos o nucleósidos.
En ciertas realizaciones, en el presente documento se divulgan procedimientos de modulación de la expresión de SOD1. En ciertas realizaciones, dichos procedimientos comprenden el uso de uno o más compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de SOD1, en el que el compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de SOD1 tiene una longitud de aproximadamente 8 a aproximadamente 16, preferentemente de 9 a 15, de 9 a 14, de 10 a 14 monómeros (es decir, de aproximadamente 8 a aproximadamente 16 monómeros unidos). Un experto en la técnica apreciará que esto comprende procedimientos de modulación de la expresión de SOD1 usando uno o más compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de SOD1 de de 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 o 16 monómeros.
En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de SOD1 comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de SOD1 que tiene una longitud de 8 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de SOD1 comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de SOD1 que tiene una longitud de 9 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de SOD1 comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de SOD1 que tiene una longitud de 10 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de SOD1 comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de SOD1 que tiene una longitud de 11 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de SOD1 comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de SOD1 que tiene una longitud de 12 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de SOD1 comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de SOD1 que tiene una longitud de 13 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de SOD1 comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de SOD1 que tiene una longitud de 14 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de SOD1 comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de SOD1 que tiene una longitud de 15 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de SOD1 comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de SOD1 que tiene una longitud de 16 monómeros.
En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de la expresión de SOD1 comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de SOD1 que comprende de 9 a 15 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de la expresión de SOD1 comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de SOD1 que comprende de 10 a 15 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de la expresión de SOD1 comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de SOD1 que comprende de 12 a 14 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de la expresión de SOD1 comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de SOD1 que comprende de 12 o 14 nucleótidos o nucleósidos.
5. CRP
La CRP (también conocida como proteína C reactiva y PTX1) es un reactante de fase aguda humano esencial producido en el hígado en respuesta a diversas citocinas inflamatorias. La proteína, identificada por primera vez en 1930, está muy conservada y se considera que es un indicador precoz de afecciones infecciosas o inflamatorias. Los niveles de CRP en plasma se multiplican por 1000 en respuesta a infección, isquemia, traumatismo, quemaduras y afecciones inflamatorias. En ensayos clínicos en los que los pacientes reciben terapia hipolipemiante, tal como terapia con estatinas, se ha demostrado que los pacientes con reducciones en los niveles de LDL-C y CRP tienen menor riesgo de sufrir acontecimientos coronarios futuros respecto a pacientes que experimentan sólo reducciones en los niveles de LDL-C.
“CRP” quiere decir el producto génico o proteína cuya expresión se va a modular mediante un compuesto antisentido corto.
“Ácido nucleico de CRP” significa cualquier ácido nucleico que codifica la CRP. Por ejemplo, en ciertas realizaciones, un ácido nucleico de CRP incluye, sin limitaciones, una secuencia de ADN que codifica CRP, una secuencia de ARN transcrita a partir de ADN que codifica CRP, y una secuencia de ARNm que codifica la CRP.
“ARNm de CRP” significa un ARNm que codifica la CRP.
Indicaciones terapéuticas de CRP
En ciertas realizaciones, en el presente documento se divulgan procedimientos de modular la expresión de CRP en un individuo, que comprende administrar un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de CRP. En ciertas realizaciones, en el presente documento se divulgan procedimientos de tratar a un individuo, que comprende administrar una o más composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de CRP. En ciertas realizaciones, el individuo tiene hipercolesterolemia, hipercolesterolemia no familiar, hipercolesterolemia familiar, hipercolesterolemia familiar heterocigótica, hipercolesterolemia familiar homocigótica, dislipidemia mixta, aterosclerosis, un riesgo de desarrollar aterosclerosis, cardiopatía coronaria, antecedentes de cardiopatía coronaria, cardiopatía coronaria de inicio precoz, uno o más factores de riesgo de cardiopatía coronaria. En ciertas realizaciones, el individuo tiene síndrome coronario agudo, lesión vascular, oclusión arterial, angina inestable, enfermedad vascular posperiférica, infarto de miocardio (IM), trombosis, trombosis venosa profunda, nefropatía terminal (NPT), insuficiencia renal crónica, activación del complemento, insuficiencia cardíaca congestiva o vasculitis sistémica. En ciertas realizaciones, el individuo ha sufrido un ictus.
En ciertas realizaciones, el individuo ha sido sometido a un procedimiento seleccionado de colocación programada de endoprótesis, angioplastia, angioplastia transluminal percutánea (PTCA), transplante cardíaca diálisis renal o derivación cardiopulmonar.
En ciertas realizaciones, el individuo tiene una enfermedad inflamatoria. En ciertas de dichas realizaciones, la enfermedad inflamatoria se selecciona de enfermedad intestinal inflamatoria, colitis ulcerosa, artritis reumatoide u osteoartritis.
Las guías para terapias hipolipemiantes se establecieron en el 2001, en el Panel de Tratamiento de adultos III (ATP III) del Programa Nacional educativo sobre colesterol de EE.UU. (NCEP) y se actualizaron en 2004 (Grundy y col., Circulation, 2004, 110, 227-239). Las guías incluyen obtener un perfil lipoproteico completo, normalmente después de ayunar durante de 9 a 12 horas, para la determinación de los niveles de LDL-C, colesterol total y HDL-C. De acuerdo con las guías más recientemente establecidas, los niveles de LDL-C de 130-159 mg/dl, 160-189 mg/dl y mayores o iguales a 190 mg/dl se consideran en el límite alto, alto y muy alto, respectivamente. Niveles de colesterol de 200-239 y mayores o iguales a 240 mg/dl se consideran límite alto y altos, respectivamente. Niveles de HCL-C inferiores a 40 mg/dl se considera bajos.
En ciertas realizaciones, se han identificado que los individuos necesitan terapia hipolipemiante. En ciertas de dichas realizaciones, se ha identificado que los individuos necesitan terapia hipolipemiante de acuerdo con las guías establecidas en 2001 por Panel de Tratamiento de adultos III (ATP III) del Programa Nacional educativo sobre colesterol de EE.UU. (NCEP) y actualizadas en 2004 (Grundy y col., Circulation, 2004, 110, 227-239). En ciertas de dichas realizaciones, el individuo que necesita terapia hipolipemiante tiene un nivel de LDL-C superior a 190 mg/dl. En ciertas de dichas realizaciones, el individuo que necesita terapia hipolipemiante tiene un nivel de LDL-C superior a 160 mg/dl. En ciertas de dichas realizaciones, el individuo que necesita terapia hipolipemiante tiene un nivel de LDL-C superior a 130 mg/dl. En ciertas de dichas realizaciones, el individuo que necesita terapia hipolipemiante tiene un nivel de LDL-C superior a 100 mg/dl. En ciertas de dichas realizaciones, el individuo que necesita terapia hipolipemiante debe mantener el nivel de LDLC por debajo de 160 mg/dl. En ciertas de dichas realizaciones, el individuo que necesita terapia hipolipemiante debe mantener el nivel de LDL-C por debajo de 130 mg/dl. En ciertas de dichas realizaciones, el individuo que necesita terapia hipolipemiante debe mantener el nivel de LDL-C por debajo de 100 mg/dl. En ciertas de dichas realizaciones, el individuo debe mantener el nivel de LDL-C por debajo de 70 mg/dl.
En ciertas realizaciones, en el presente documento se divulgan procedimientos para reducir la CRP en un individuo. En ciertas realizaciones, la reducción de CRP es de al menos un 10%, de al menos un 15%, de al menos un 20%, de al menos un 25%, de al menos un 30%, de al menos un 35%, de al menos un 40%, de al menos un 45%, de al menos un 50%, de al menos un 55%, de al menos un 60%, de al menos un 65%, de al menos un 70%, de al menos un 75%, de al menos un 80%, de al menos un 85%, de al menos un 90%, de al menos un 95% y de al menos un 100%.
En ciertas realizaciones, los procedimientos divulgados en el presente documento no reducen los niveles de HDL-C. En ciertas realizaciones, los procedimientos divulgados en el presente documento no dan lugar a la acumulación de lípidos en el hígado. En ciertas realizaciones, los procedimientos divulgados en el presente documento no `producen esteatosis hepática.
En ciertas realizaciones, en el presente documento se divulgan procedimientos para reducir la concentración de CRP en un sujeto al tiempo que reducen los efectos secundarios asociados con el tratamiento. En ciertas realizaciones, un efecto secundario es toxicidad hepática. En ciertas realizaciones, un efecto secundario es una función hepática anómala. En ciertas realizaciones, un efecto secundario es elevación de los niveles de alanina aminotransferasa (ALT). En ciertas realizaciones, un efecto secundario es elevación de los niveles de aspartato aminotransferasa (AST).
En ciertas realizaciones, en el presente documento se divulgan procedimientos para reducir la concentración de CRP en un sujeto que no alcanza los niveles diana de LDL-C como resultado de la terapia hipolipemiante. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de CRP es el único agente farmacéutico administrado al sujeto. En ciertas de dichas realizaciones, el sujeto no ha cumplido la terapia hipolipemiante recomendada. En ciertas de dichas realizaciones, una composición farmacéutica de la divulgación se administra junto con una terapia hipolipemiante adicional diferente. En ciertas de dichas realizaciones, una terapia hipolipemiante adicional es aféresis de LDL. En ciertas de dichas realizaciones, una terapia hipolipemiante adicional es una estatina. En ciertas de dichas realizaciones, una terapia hipolipemiante adicional es ezetimiba.
En ciertas realizaciones, en el presente documento se divulgan procedimientos para disminuir la concentración de CRP en un sujeto intolerante a estatinas. En ciertas de dichas realizaciones, el sujeto presenta incrementos de la concentración de creatina quinasa como resultado de la administración de estatinas. En ciertas de dichas realizaciones, el sujeto presenta anomalías en la función hepática como resultado de la administración de estatinas. En ciertas de dichas realizaciones, el sujeto presenta dolores musculares como resultado de la administración de estatinas. En ciertas de dichas realizaciones, el sujeto tiene efectos secundarios sobre el sistema nervioso central como resultado de la administración de estatinas. En ciertas realizaciones, el sujeto no ha cumplido la terapia de estatinas recomendada.
En ciertas realizaciones, en el presente documento se divulgan procedimientos para reducir el riesgo de cardiopatía coronaria en un sujeto. En ciertas realizaciones, en el presente documento se divulgan procedimientos para ralentizar la progresión de la aterosclerosis en un sujeto. En ciertas de dichas realizaciones, en el presente documento se divulgan procedimientos para detener la progresión de la aterosclerosis en un sujeto. En ciertas de dichas realizaciones, en el presente documento se divulgan procedimientos para reducir el tamaño y/o la prevalencia de las placas ateroscleróticas en un sujeto. En ciertas realizaciones, los procedimientos reducen el riesgo de un sujeto de desarrollar aterosclerosis.
En ciertas realizaciones, los procedimientos mejoran el resultado cardiovascular en un sujeto. En ciertas de dichas realizaciones, el resultado cardiovascular mejorado es la reducción del riesgo de desarrollar cardiopatía coronaria. En ciertas de dichas realizaciones, el resultado cardiovascular mejorado es una reducción en la aparición de uno o más acontecimientos cardiovasculares importantes, que incluyen, entre otros, muerte, infarto de miocardio, reinfarto, ictus, shock cardiogénico, edema pulmonar, parada cardíaca y disrritmia auricular. En ciertas de dichas realizaciones, el resultado cardiovascular mejorado se pone de manifiesto por la mejora del espesor de la media íntima de la carótida. En ciertas de dichas realizaciones, la mejora del espesor de la media íntima de la carótida es una disminución del espesor. En ciertas de dichas realizaciones, la mejora del espesor de la media íntima de la carótida es una prevención de un incremento del espesor de la media íntima.
En ciertas de dichas realizaciones, una composición farmacéutica que comprende un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de CRP es para usar en terapia. En ciertas realizaciones, la terapia es la reducción de CRP en un individuo. En ciertas realizaciones, la terapia es el tratamiento de hipercolesterolemia, hipercolesterolemia no familiar, hipercolesterolemia familiar, hipercolesterolemia familiar heterocigótica, hipercolesterolemia familiar homocigótica, dislipidemia mixta, aterosclerosis, un riesgo de desarrollar aterosclerosis, cardiopatía coronaria, antecedentes de cardiopatía coronaria, cardiopatía coronaria de inicio precoz. En realizaciones adicionales, la terapia es la reducción del riesgo de CPC. En ciertas, la terapia es la prevención de la aterosclerosis. En ciertas realizaciones, la terapia es la prevención de cardiopatía coronaria. En ciertas realizaciones, la terapia es el tratamiento del síndrome coronario agudo, insuficiencia renal crónica, lesión vascular, oclusión arterial, aterotrombosis, angina inestable, enfermedad vascular posperiférica, postinfarto de miocardio (IM), trombosis, trombosis venosa profunda, nefropatía terminal (NPT), activación del complemento, insuficiencia cardíaca congestiva o vasculitis sistémica. En ciertas realizaciones, la terapia es el tratamiento de un individuo ha sido sometido a un procedimiento seleccionado de colocación programada de endoprótesis, angioplastia, angioplastia transluminal percutánea (PTCA), transplante cardíaca diálisis renal o derivación cardiopulmonar.
En ciertas realizaciones, la terapia es el tratamiento de un trastorno inflamatorio.
En ciertas realizaciones, una composición farmacéutica que comprende un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de CRP se usa para la preparación de un medicamento para reducir los niveles de CRP en un individuo. En ciertas realizaciones, una composición farmacéutica que comprende un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de CRP se usa para la preparación de un medicamento para reducir el riesgo de cardiopatía coronaria. En ciertas realizaciones, el compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de CRP se usa para la preparación de un medicamento para el tratamiento de hipercolesterolemia, hipercolesterolemia no familiar, hipercolesterolemia familiar, hipercolesterolemia familiar heterocigótica, hipercolesterolemia familiar homocigótica, dislipidemia mixta, aterosclerosis, un riesgo de desarrollar aterosclerosis, cardiopatía coronaria, antecedentes de cardiopatía coronaria, cardiopatía coronaria de inicio precoz, uno o más factores de riesgo de cardiopatía coronaria.
En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de CRP se usa para la preparación de un medicamento para el tratamiento del síndrome coronario agudo, insuficiencia renal crónica, lesión vascular, oclusión arterial, aterotrombosis, angina inestable, enfermedad vascular posperiférica, postinfarto de miocardio (IM), trombosis, trombosis venosa profunda, nefropatía terminal (NPT), activación del complemento, insuficiencia cardíaca congestiva o vasculitis sistémica. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de CRP se usa para la preparación de un medicamento para el tratamiento de un individuo que ha sufrido un ictus.
En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de CRP se usa para la preparación de un medicamento para el tratamiento de un individuo que ha sido sometido a un procedimiento seleccionado de colocación programada de endoprótesis, angioplastia, angioplastia transluminal percutánea (PTCA), transplante cardíaca diálisis renal o derivación cardiopulmonar.
En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de CRP se usa para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad inflamatoria. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de CRP se usa para la preparación de un medicamento para el tratamiento de la enfermedad intestinal inflamatoria, colitis ulcerosa, artritis reumatoide u osteoartritis.
Terapias de combinación con CRP
En ciertas realizaciones, una o más composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de CRP se administran conjuntamente con uno más agentes farmacéuticos distintos. En ciertas de dichas realizaciones, los uno más agentes farmacéuticos son agentes hipolipemiantes. En ciertas realizaciones, dichos uno más agentes farmacéuticos distintos están diseñados para tratar la misma enfermedad o afección distinta a la de las una o más composiciones farmacéuticas de la presente divulgación. En ciertas realizaciones, dichos uno más agentes farmacéuticos distintos están diseñados para tratar otra enfermedad o afección distinta a la de las una o más composiciones farmacéuticas de la presente divulgación. En ciertas realizaciones, dichos uno más agentes farmacéuticos distintos están diseñados para tratar un efecto indeseado de las una o más composiciones farmacéuticas de la presente divulgación. En ciertas realizaciones, una o más composiciones farmacéuticas de la presente divulgación se administran conjuntamente con otro agente farmacéutico para tratar un efecto indeseado de dicho otro agente farmacéutico. En ciertas realizaciones, una o más composiciones farmacéuticas de la presente divulgación y uno o más agentes farmacéuticos distintos se administran al mismo tiempo. En ciertas realizaciones, una o más composiciones farmacéuticas de la presente divulgación y uno o más agentes farmacéuticos distintos se administran en momentos diferentes. En ciertas realizaciones, una o más composiciones farmacéuticas de la presente divulgación y uno o más agentes farmacéuticos distintos preparan juntos en una única formulación. En ciertas realizaciones, una o más composiciones farmacéuticas de la presente divulgación y uno o más agentes farmacéuticos distintos se preparan por separado.
En ciertas realizaciones, los agentes farmacéuticos que se pueden administrar de forma conjunta con una composición farmacéutica que comprende un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de CRP incluyen agentes hipolipemiantes. En ciertas de dichas realizaciones, los agentes farmacéuticos que se pueden administrar de forma conjunta con una composición farmacéutica de la presente divulgación incluyen, entre otros, atorvastatina, simvastatina, rosuvastatina y ezetimiba. En ciertas de dichas realizaciones, el agente hipolipemiante se administra antes de la administración de una composición farmacéutica de la presente divulgación. En ciertas de dichas realizaciones, el agente hipolipemiante se administra después de la administración de una composición farmacéutica de la presente divulgación. En ciertas de dichas realizaciones, el agente hipolipemiante se administra al mismo tiempo que la composición farmacéutica de la presente divulgación. En ciertas de dichas realizaciones, la dosis de un agente hipolipemiante coadministrado es la misma que la dosis que se administraría si el agente hipolipemiante se administrara solo. En ciertas de dichas realizaciones, la dosis de un agente hipolipemiante coadministrado es menor que la dosis que se administraría si el agente hipolipemiante se administrara solo. En ciertas de dichas realizaciones, la dosis de un agente hipolipemiante coadministrado es mayor que la dosis que se administraría si el agente hipolipemiante se administrara solo.
En ciertas realizaciones, un agente hipolipemiante coadministrado es un inhibidor de la HMG-CoA reductasa. En ciertas de dichas realizaciones, el inhibidor de la HMG-CoA reductasa es una estatina. En ciertas de dichas realizaciones, la estatina se selecciona de atorvastatina, simvastatina, pravastatina, fluvastatina y rosuvastatina.
En ciertas realizaciones, un agente hipolipemiante coadministrado es ISIS 301012.
En ciertas realizaciones, un agente hipolipemiante coadministrado es un inhibidor de la absorción de colesterol. En ciertas de dichas realizaciones, el inhibidor de la absorción de colesterol es ezetimiba.
En ciertas realizaciones, un agente hipolipemiante coadministrado es un inhibidor de la HMG-CoA reductasa formulado conjuntamente con un inhibidor de la absorción de colesterol. En ciertas de dichas realizaciones, el agente hipolipemiante formulado conjuntamente es ezetimiba/simvastatina.
En ciertas realizaciones, un agente hipolipemiante coadministrado es un inhibidor de la proteína de transferencia de triglicéridos microsomal.
En ciertas realizaciones, un agente farmacéutico coadministrado es un secuestrante de ácidos biliares. En ciertas de dichas realizaciones, el secuestrante de ácidos biliares se selecciona de colestiramina, colestipol y colesevelam.
En ciertas realizaciones, un agente farmacéutico coadministrado es un ácido nicotínico. En ciertas de dichas realizaciones, el ácido nicotínico se selecciona de ácido nicotínico de liberación inmediata, ácido nicotínico de liberación extendida y ácido nicotínico de liberación sostenida.
En ciertas realizaciones, un agente farmacéutico coadministrado es un ácido fíbrico. En ciertas de dichas realizaciones, el ácido fíbrico se selecciona de gemfibrozilo, fenofibrato, clofibrato, bezafibrato y ciprofibrato.
Otros ejemplos de agentes farmacéuticos que se pueden administrar de forma conjunta con una composición farmacéutica que comprende un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de CRP incluyen, entre otros, corticosteroides, incluidos, entre otros, prednisona; inmunoglobulinas, incluidas, entre otras inmunoglobulina intravenosa (IgIV); analgésicos (p. ej., acetaminófeno); agentes antiinflamatorios, incluidos, entre otros, fármacos antiinflamatorios no esteroideos (p. ej., ibuprofeno, inhibidores de la COX-1 e inhibidores de la COX-2); salicilatos; antibióticos; antivirales; agentes antifúngicos; agentes antidiabéticos (p. ej., biguanidas, inhibidores de la glucosidasa, insulinas, sulfonilureas y tiazolidendionas); modificadores adrenérgicos; diuréticos; hormonas (p. ej., esteroides anabólicos, andrógenos, estrógenos, calcitonina, progestina, somatostatina y hormonas tiroideas); inmunomoduladores; relajantes musculares; antihistamínicos, agentes antiosteoporosis (p. ej., bisfosfonatos, calcitonina y estrógenos); prostaglandinas, agentes antineoplásicos; agentes psicoterapéuticos; sedantes; productos de roble venenoso atlántico o zumaque veneoso; anticuerpos; y vacunas.
En ciertas de dichas realizaciones, una composición farmacéutica que comprende un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de CRP se puede administrar junto con una terapia hipolipemiante. En ciertas de dichas realizaciones, una terapia hipolipemiante es un cambio terapéutico del estilo de vida. En ciertas de dichas realizaciones, una terapia hipolipemiante es aféresis de LDL.
Ciertos compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de CRP
En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos están dirigidos a un ácido nucleico de CRP que tiene la secuencia de número de registro en GENBANK® NM_000567.1, incorporada en el presente documento como SEC ID Nº
6. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a la SEC ID Nº 6 es al menos un 90% complementario a la SEC ID Nº 6. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a la SEC ID Nº 6 es al menos un 95% complementario a la SEC ID Nº 6. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a la SEC ID Nº 6 ES 100% complementario a la SEC ID Nº 6. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a la SEC ID Nº 6 comprende una secuencia nucleotídica seleccionada de las secuencias nucleotídicas indicadas en la Tabla 9.
La secuencia nucleotídica indicada en cada SEC ID Nº en la Tabla 9 es independiente de cualquier modificación de un resto azúcar, un enlace internucleosídico o una base nucleotídica. Como tales, los compuestos antisentido cortos definidos por una SEC ID Nº pueden comprender, de forma independiente, una o más modificaciones en un resto azúcar, un enlace internucleosídico o una base nucleotídica. Los compuestos antisentido cortos descritos por el Número Isis (Nº Isis) indican una combinación de secuencia de bases nucleotídicas y una o más modificaciones en un resto azúcar, un enlace internucleosídico o una base nucleotídica.
La Tablas 9 ilustra ejemplos de compuestos antisentido cortos dirigidos a la SEC ID Nº 6. La Tabla 9 ilustra compuestos antisentido cortos que son 100% complementarios a la SEC ID Nº 6. La columna denominada "motivo gápmero" indica el motivo ala-hueco-ala de cada compuesto antisentido corto. El segmento hueco comprende 2'-desoxinucleótidos y cada nucleótido de cada segmento de ala comprende un azúcar modificado en 2'. El azúcar modificado en 2' concreto también está indicado en la columna “motivo gápmero”. Por ejemplo, ‘2-10-2 MOE’ significa un motivo gápmero 2-10-2, en el que un segmento de hueco de diez 2’-desoxinucleótidos está flanqueado por segmentos ala de dos nucleótidos, en los que los nucleótidos de los segmentos ala son nucleótidos 2’-MOE. Los enlaces internucleosídicos son fosforotioato. Los compuestos antisentido cortos comprenden 5-metil-citidina en lugar de citosina no modificada, a menos que “citosina no modificada” esté en la lista en la columna del motivo gápmero, en cuyo caso las citosinas indicadas son citosinas no modificadas. Por ejemplo, “5-mC sólo en hueco” indica que el segmento de hueco tiene 5-metilcitosinas, mientras que los
5 segmentos ala tienen citosinas no modificadas.
En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de CRP pueden tener una cualquiera o más propiedades o características de los compuestos antisentido cortos en general descritos en el presente documento. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de CRP tienen un motivo (ala-hueco desoxi-ala) seleccionado de 1-12-1, 1-1-10-2, 2-10-1-1, 3-10-3, 2-10-3, 2-10-2, 1-10-1,1-10-2, 3-8-3, 2
Tabla 9: Compuestos antisentido cortos dirigidos a la SEC ID Nº 6
- Nº ISIS
- Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº
- 353506
- 1257 1272 ACTCTGGACCCAAACC 3-10-3 MOE 409
- 353507
- 1258 1271 CTCTGGACCCAAAC 2-10-2 MOE 410
- 353484
- 1305 1320 CCATTTCAGGAGACCT 3-10-3 MOE 411
- 353485
- 1306 1319 CATTTCAGGAGACC 2-10-2 MOE 412
En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 1305-1320 de NM_000567. En ciertas de dichas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a los nucleótidos 1305-1320 de NM_000567.1 comprenden una
15 secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 1305 o 1306. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 263-278 de NM_000567.1 se selecciona de los Nº Isis 353484 o 353485.
En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 1257-1272 de NM_000567. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 1257-1272 de NM_000567 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 1257 o 1258. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido
20 corto dirigido a los nucleótidos 428-483 de NM_000567.1 se selecciona de los Nº Isis 353506 o 353507.
En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de CRP tienen una longitud de 8 a 16, preferentemente de 9 a 15, más preferentemente de 9 a 14, más preferentemente de 10 a 14 nucleótidos de longitud. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de CRP tienen una longitud de 9 a 14 nucleótidos. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de
25 CRP tienen una longitud de 10 a 14 nucleótidos. En ciertas realizaciones, dichos compuestos antisentido cortos son oligonucleotídicos antisentido cortos.
En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de CRP son gápmeros cortos. En ciertas de dichas realizaciones, los gápmeros cortos dirigidos a un ácido nucleico de CRP comprenden al menos una modificación de alta afinidad en una o más alas del compuesto. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido 30 cortos dirigidos a un ácido nucleico de CRP comprenden de 1 a 3 modificaciones de alta afinidad en cada ala. En ciertas de dichas realizaciones, los nucleósidos o nucleótidos del ala comprenden una modificación en 2’. En ciertas realizaciones, los monómeros del ala son BNA. En ciertas de dichas realizaciones, los monómeros del ala se seleccionan de -L-metilenoxi (4’-CH2-O-2’) BNA, ß-D-metilenoxi(4’-CH2-O-2’) BNA, etilenoxi (4’-(CH2)2-O-2’)BNA, aminooxi(4’-CH2-ON(R)-2’) BNA y oxiamino (4’-CH2-N(R)-O-2’) BNA. En ciertas realizaciones, los monómeros de un ala comprenden un
35 sustituyente en la posición 2’ seleccionado de alilo, amino, azido, tio, O-alilo, O-alquilo C1-C10, -OCF3 , O-(CH2)2-O-CH3, 2’-O(CH2)2SCH3, O-(CH2)2-O-N(Rm)(Rn), y O-CH2-C(=O)-N(Rm)(Rn), en las que cada Rm y Rn es, de forma independiente, H o alquilo C1-C10 sustituido o insustituido. En ciertas realizaciones, los monómeros de un ala son nucleótidos 2’MOE.
En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de CRP comprenden un hueco entre el ala en 5’ y el ala en 3’. En ciertas realizaciones, el hueco comprende cinco, seis, siete, ocho, nueve, diez, once,
40 doce, trece o catorce monómeros. En ciertas realizaciones, los monómeros del hueco son desoxirribonucleótidos no modificados. En ciertas realizaciones, los monómeros del hueco son ribonucleótidos no modificados. En ciertas realizaciones, las modificaciones del hueco (si las hubiera) tienen como resultado un compuesto antisentido que, cuando se une a su ácido nucleico diana, soporta la escisión por una RNasa, incluida, entre otras, la RNasa H.
En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de CRP tienen enlaces 45 monoméricos. En ciertas de dichas realizaciones, dichos enlaces son todos enlaces fosforotioato. En ciertas realizaciones, los enlaces son todos enlaces fosfodiéster. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de CRP tienen esqueletos mixtos.
En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de CRP tienen una longitud de 8 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de CRP tienen una longitud de 9 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de CRP tienen una longitud de 10 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de CRP tienen una longitud de 11 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de CRP tienen una longitud de 11 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de CRP tienen una longitud de 13 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de CRP tienen una longitud de 14 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de CRP tienen una longitud de 15 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de CRP tienen una longitud de 16 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de CRP comprenden de 9 a 15 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de CRP comprenden de 10 a 15 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de CRP comprenden de 12 a 14 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de CRP comprenden de 12 a 14 nucleótidos o nucleósidos.
En ciertas realizaciones, en el presente documento se divulgan procedimientos de modulación de la expresión de CRP. En ciertas realizaciones, dichos procedimientos comprenden el uso de uno o más compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de CRP, en el que el compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de CRP tiene una longitud de aproximadamente 8 a aproximadamente 16, preferentemente de 9 a 15, más preferentemente de 9 a 14, más preferentemente de 10 a 14 monómeros (es decir, de aproximadamente 8 a aproximadamente 16 monómeros unidos). Un experto en la técnica apreciará que esto comprende procedimientos de modulación de la expresión de CRP usando uno o más compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de CRP de de 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 o 16 monómeros.
En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de CRP comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de CRP que tiene una longitud de 8 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de CRP comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de CRP que tiene una longitud de 9 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de CRP comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de CRP que tiene una longitud de 10 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de CRP comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de CRP que tiene una longitud de 11 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de CRP comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de CRP que tiene una longitud de 12 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de CRP comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de CRP que tiene una longitud de 13 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de CRP comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de CRP que tiene una longitud de 14 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de CRP comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de CRP que tiene una longitud de 15 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de CRP comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de CRP que tiene una longitud de 16 monómeros.
En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de la expresión de CRP comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de CRP que comprende de 9 a 15 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de la expresión de CRP comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de CRP que comprende de 10 a 15 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de la expresión de CRP comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de CRP que comprende de 12 a 14 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de la expresión de CRP comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de CRP que comprende de 12
o 14 nucleótidos o nucleósidos.
6. Receptor de glucocorticoide s(GCCR)
Los glucocorticoides estaban entre las primeras hormonas esteroides que se identificaron y son responsables de una multitud de funciones fisiológicas, incluidas la estimulación de la gluconeogénesis, la disminución de la captación de glucosa y la utilización en tejidos periféricos, el incremento del depósito de glucógeno, la supresión de las respuestas inmunitarias e inflamatorias, la inhibición de la síntesis de citocinas y la aceleración de varios acontecimientos del desarrollo. Los glucocorticoides son también especialmente importantes para combatir el estrés. La elevación de la síntesis y liberación de glucocorticoides inducidas por estrés conduce a, entre otras respuestas, incremento de la carga de trabajo ventricular, inhibición de los mediadores inflamatorios, inhibición de la síntesis de citocinas e incremento de la producción de glucosa (Karin, Cell, 1998, 93,487-490).
Los glucocorticoides naturales y sus derivados sintéticos ejercen su acción a través del receptor de glucocorticoides, un miembro citoplásmico expresado de forma ubicua de la superfamilia de receptores de hormonas nucleares. El receptor de glucocorticoides humanos también se conoce como subfamilia 3 del receptor nuclear, grupo C, miembro 1; NR3C1; GCCR; GCR; GRL; receptor de glucocorticoides, linfocito. El gen se localiza en el cromosoma humano 5q11-q13 y consiste en una 9 exones (Encio y Detera-Wadleigh, J Biol Chem, 1991, 266, 7182-7188; Gehring y col., Proc Natl Acad Sci USA, 1985, 82, 3751-3755). Existen múltiples formas de ARNm del receptor de glucocorticoides humanos: un ADNc que contiene los exones 1-8 y el exón 9a del receptor de glucocorticoides humano de 5,5 kb; un ADNc que contiene los exones 1-8 y el exón 9ß del receptor ß de glucocorticoides humano de 4,3 kb; y un ADNc que contiene los exones 1-8 y todo el exón 9, que incluye el exón 9a, el exón 9ß y la “región J”, que está flanqueada por los exones 9a y 9ß del receptor de glucocorticoides humano de 7,0 kb (Hollenberg y col., Nature, 1985, 318, 635-641; Oakley y col., J Biol Chem, 1996, 271, 9550-9559). El receptor de glucocorticoides humano es la isoforma predominante del receptor y la que exhibe actividad de unión a esteroides (Hollenberg y col., Nature, 1985, 318, 635-641). Adicionalmente, mediante el uso de tres promotores diferentes se pueden transcribir tres variantes diferentes del exón 1 y el corte y empalme alternativo de una variante del exón 1 puede dar como resultado tres versiones diferentes de este exón. Por tanto, el ARNm del receptor de glucocorticoides humano puede contener 5 variantes diferentes del exón 1 (Breslin y col., Mol Endocrinol, 2001, 15, 13811395).
El análisis de los patrones de expresión de las isoformas a y ß del ARNm del receptor de glucocorticoides humano revela que la isoforma es se expresa de forma más abundante. Ambas isoformas se expresan en tejidos y tipos celulares similares, incluidos pulmón, riñón, corazón, hígado, músculo esquelético, macrófagos, neutrófilos y células mononucleares de sangre periférica.
Sólo el receptor de glucocorticoides humano a se expresa en el colon. A nivel proteico, mientras que la isoforma a se detecta en todos los tejidos analizados, la isoforma ß es indetectable, lo que sugiere que, en condiciones fisiológicas, la vía del corte y empalme por defecto es una que produce la isoforma a (Pujols y col., Am J Physiol Cell Physiol, 2002, 283, C1324-1331). La isoforma ß del receptor de glucocorticoides no se une a un agonista de glucocorticoides ni tampoco a un antagonista. Además, la isoforma ß se localiza principalmente en el núcleo de células transfeccionadas, independiente de la estimulación hormonal. Cuando ambas isoformas se expresan en la misma célula, el receptor ß de glucocorticoides inhibe la estimulación mediada por el receptor de glucocorticoides inducida por hormonas de la expresión génica, lo que sugiere que la isoforma ß funciona como inhibidor de la actividad del receptor a de glucocorticoides (Oakley y col., J Biol Chem, 1996, 271, 9550-9559). A menos que se indique lo contrario, el receptor de glucocorticoides humano descrito en el presente documento se define como el(los) producto(s) ubicuo(s) del gen localizado en el cromosoma 5q11-q13.
Las líneas celulares transfeccionadas con una hebra de ARN antisentido complementaria del receptor de glucocorticoides exhibían una reducción de los niveles de ARNm del receptor de glucocorticoides y una disminución de la respuesta al agonista del receptor de glucocorticoides dexametasona (Pepin and Barden, Mol Cell Biol, 1991, 11, 1647-1653). Ratones transgénicos portadores de un constructo génico del receptor de glucocorticoides antisentido se usaron para estudiar el efecto de retroalimentación de glucocorticoides sobre el eje hipotálamo-hipófiso-adrenal (Pepin y col., Nature, 1992, 355, 725-728). En otro estudio de ratones sometidos a ingeniería genética de forma similar, la ingesta y el gasto de energía, la actividad lipoproteína lipasa en el músculo vastus lateralis y la norepinefrina del tejido adiposo marrón y cardíaco fueron menores que en los animales control. Por el contrario, el contenido en grasa y la energía total del cuerpo fueron significativamente mayores que en los animales control. Estos resultados sugieren que un sistema de receptores de glucocorticoides defectuoso puede afectar al equilibrio energético mediante el incremento de la eficiencia energética y hacen hincapié en los efectos moduladores de los cambios en el eje hipotálamo-hipófiso-adrenal sobre la actividad de la lipoproteína lipasa muscular (Richard y col., Am J Physiol. 1993, 265, R146-150).
Los efectos conductuales de los antagonistas del receptor de glucocorticoides se han medido en modelos animales diseñados para evaluar la ansiedad, el aprendizaje y la memoria. La reducción de la expresión del receptor de glucocorticoides en ratas a las que se infundió por vía intracerebro-ventricular a largo plazo oligodesoxinucleótidos antisentido dirigidos al ARNm del receptor de glucocorticoides no interfirió en la navegación espacial en el test del laberinto de agua de Morris (Engelmann y col., Eur J Pharmacol, 1998, 361, 17-26). La infusión bilateral de un oligodesoxinucleótido antisentido dirigido al ARNm del receptor de glucocorticoides en la circunvolución dentada del hipocampo de rata redujo la inmovilidad de las ratas el en test de la natación forzada de Porsolt (Korte y col., Eur J Pharmacol. 1996, 301, 19-25).
Los glucocorticoides se usan con frecuencia por sus efectos inmunosupresores, antiinflamatorios e el tratamiento de enfermedades tales como alergias, asma, artritis reumatoide, SIDA, lupus eritematoso sistémico y osteoartrtis degenerativa. Se ha propuesto que la regulación negativa de la expresión génica, tal como la causada por la interacción del receptor de glucocorticoides con NF-kB, es, al menos en parte, responsable de la acción antiinflamatoria de los glucocorticoides in vivo. La interleucina 6, el factor de necrosis tumoral y la interleucina 1 son las tres citocinas responsables de la mayor parte de la estimulación del eje hipotálamo-hipófiso-adrenal (HPA) durante el estrés de la inflamación. El eje HPA y el sistema simpático y supramedular sistémico son los componentes periféricos del sistema de estrés, responsable de mantener la homeostasis basal y relacionada con el estrés. Los glucocorticoides, los productos finales del eje HPA, inhiben la producción de las tres citocinas inflamatorias y también inhiben sus efectos sobre tejidos diana, con la excepción de la interleucina 6, que actúa de forma sinérgica con los glucocorticoides para estimular la producción de reactantes de fase aguda. El tratamiento con glucocorticoides disminuye la actividad del eje HPA (Chrousos, N Engl J Med, 1995, 332, 1351-1362).
En algunos casos, los pacientes son resistentes al tratamiento con glucocorticoides. Una razón de esta resistencia a esteroides reside en las mutaciones o polimorfismos presentes en el gen del receptor de glucocorticoides. Se han comunicado un total de 15 mutaciones de sentido erróneo, tres sin sentido, tres de desplazamiento de marco, un sitio de corte y empalme y dos de corte y empalme alternativos, así como 16 polimorfismos, en el gen NR3C1 en asociación con la resistencia a glucocorticoides (Bray y Cotton, Hum Mutat, 2003, 21, 557-568). Estudios adicionales en seres humanos han sugerido una posible asociación entre la incidencia y la progresión del síndrome metabólico con los alelaos en el gen del receptor de glucocorticoides (GR) (Rosmond, Obes Res, 2002, 10, 1078-1086).
Otros casos de insensibilidad a los glucocorticoides se asocian con la alteración de la expresión de las isoformas del receptor de glucocorticoides. Un estudio de la expresión del ARNm de la isoforma ß del receptor de glucocorticoides humano en pacientes de colitis ulcerosa resistentes a glucocorticoides reveló que la presencia de este ARNm era significativamente mayor que en los pacientes sensibles a glucocorticoides, lo que sugiere que la expresión del ARNm de la isoforma ß del receptor de glucocorticoides humano en células mononucleares de sangre periférica puede servir como predictor de la respuesta a los glucocorticoides en pacientes de colitis ulcerosa (Honda y col., Gastroenterology, 2000, 118, 859-866). También se observa un incremento e la expresión del receptor ß de glucocorticoides en un número significativamente alto de asmáticos insensibles a glucocorticoides. Adicionalmente, las anomalías inducidas por citocinas en la capacidad de unión al ADN del receptor de glucocorticoides se encontraron en células mononucleares de sangre periférica de transfección de pacientes asmáticos insensibles a glucocorticoides y las células HepG2 con el gen del receptor ß de glucocorticoides tuvo como resultado una reducción significativa de la capacidad de unión al ADN del receptor de glucocorticoides (Leung y col., J Exp Med, 1997, 186, 1567-1574). Los estudios de unión de dexametasona demuestran que el receptor ß de glucocorticoides humano no altera la afinidad del receptor para ligandos hormonales, sino que es su capacidad para unirse al GRE (Bamberger y col., J Clin Invest, 1995, 95, 2435-2441). En conjunto, estos resultados ilustran que el receptor ß de glucocorticoides, a través de la competición con el receptor a de glucocorticoides por los sitios diana GRE pueden funcionar como inhibidor endógeno fisiológica y patofisiológicamente relevante de la acción de los glucocorticoides.
En el hígado, los agonistas de glucocorticoides incrementan la producción de glucosa hepática activando el receptor de glucocorticoides, que posteriormente conduce al incremento de la expresión de las enzimas gluconeogénicas fosfoenolpiruvato carboxiquinasa (PEPCK) y glucosa-6-fosfatasa. A través de la gluconeogénesis se forma glucosa mediante precursores no hexosa, tales como lactato, piruvato y alanina (Link, Curr Opin Investig Drugs, 2003, 4, 421-429). Los antagonistas del receptor de glucocorticoides esteroideos, tal como RU 486, se han analizado en modelos de diabetes en roedores. Los ratones deficientes en el gen del receptor de leptina, denominados ratones db/db, son genéticamente obesos, diabéticos e hiperinsulinémicos. El tratamiento de ratones db/db hiperglucémicos con RU 486 disminuyó los niveles de glucosa en aproximadamente un 49%, sin afectar a los niveles de insulina en plasma. Adicionalmente, el tratamiento con RU 486 redujo la expresión de los genes respondedores al receptor de glucocorticoides PEPCK, glucosa-6-fosfatasa, transportador de la glucosa de tipo 2 y tirosina aminotransferasa en ratones db/db en comparación con animales no tratados (Friedman y col., J Biol Chem, 1997, 272, 31475-31481). RU 486 también mejora la diabetes en modelo de ratones ob/ob con diabetes, obesidad e hiperinsulinemia, a través de una reducción de los niveles de insulina en suero y de glucosa en sangre (Gettys y col., Int J Obes Relat Metab Disord, 1997, 21,865-873).
Dado que el incremento de la gluconeogénesis se considera la fuente principal de incremento de la producción de glucosa en la diabetes se han investigado numerosas dianas terapéuticas para la inhibición de la producción de glucosa hepática. Debido a la capacidad de los antagonistas de los receptores de glucocorticoides para mejorar la diabetes en modelos animales, dichos compuestos están entre las posibles terapias que se están explorando. No obstante hay efectos sistémicos perjudiciales de los antagonistas de los receptores de glucocorticoides, incluida la activación del eje HPA (Link, Curr Opin Investig Drugs, 2003, 4, 421-429). El incremento de la actividad del eje HPA se asocia con la supresión de la acción inflamatoria relacionada con el sistema inmunitario, que puede incrementar la susceptibilidad a agentes infecciosos y neoplasias. Las afecciones asociadas con la supresión de la inflamación mediada por el sistema inmunitario a través de defectos en el eje HPA, o sus tejidos diana, incluyen síndrome de Cushing, estrés crónico, alcoholismo crónico y depresión melancólica ((Chrousos, N Engl J Med, 1995, 332, 1351-1362). Por tanto, es de gran valor el desarrollo de antagonistas de los receptores de glucocorticoides específicos del hígado. Los antagonistas de los receptores de glucocorticoides esteroideos se han conjugado con ácidos biliares con el fin de dirigirlos al hígado (Apelqvist y col., 2000). Actualmente, no se conocen agentes terapéuticos dirigidos a los receptores de glucocorticoides son efectos periféricos no deseados (Link, Curr Opin Investig Drugs, 2003, 4, 421-429). En consecuencia, sigue existiendo la necesidad de agentes capaces de inhibir de forma eficaz el receptor de glucocorticoides hepáticos.
Definiciones
“Receptor de glucocorticoides” es el producto génico o proteína cuya expresión se va a modular mediante la administración de un compuesto antisentido corto. En general, el receptor de glucocorticoides se denomina GCCR.
“Ácido nucleico de GCCR” significa cualquier ácido nucleico que codifica el GCCR. Por ejemplo, en ciertas realizaciones, un ácido nucleico de GCCR incluye, sin limitaciones, una secuencia de ADN que codifica GCCR, una secuencia de ARN transcrita a partir de ADN que codifica GCCR y una secuencia de ARNm que codifica el GCCR. “ARNm de GCCR” significa un ARNm que codifica el GCCR.
Indicaciones terapéuticas
La tecnología antisentido es un medio eficaz para reducir la expresión de uno o más productos génicos específicos y, por tanto, es útil en una serie de aplicaciones terapéuticas, diagnósticas y de investigación para la modulación de la expresión de los receptores glucocorticoides. Además, en ciertas realizaciones, el hígado es uno de los tejidos en los que se encuentran las concentraciones más altas de oligonucleótidos antisentido tras la administración (Geary y col., Curr. Opin. Investig. Drugs, 2001, 2, 562-573). Por tanto, en ciertas realizaciones, la tecnología antisentido representa un procedimiento atractivo para la inhibición específica del hígado de los receptores de glucocorticoides.
En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico que codifica el receptor de glucocorticoides se distribuyen, preferentemente, en el hígado. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos tienen mayor potencia en el hígado cuando se comparan con un compuesto parental más largo. En ciertas realizaciones, el ARN diana se expresa predominantemente en el hígado.
Para las terapéuticas, un sujeto del que se sospecha que presenta una enfermedad o trastorno, que se puede tratar mediante modulación de la expresión de GCCR es tratado mediante la administración de uno o más compuestos antisentido cortos. En un ejemplo no limitante, los procedimientos comprenden la etapa de administrar a un animal una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto antisentido corto. Ciertos compuestos antisentido cortos inhiben la actividad de GCCR y/o inhiben la expresión de GCCR. En ciertas realizaciones, la actividad o expresión de GCCR en un sujeto es inhibida en al menos un 10%, en al menos un 20%, en al menos un 25%, en al menos un 30%, en al menos un 40%, en al menos un 50%, en al menos un 60%, en al menos un 70%, en al menos un 75%, en al menos un 80%, en al menos un 85%, en al menos un 90%, en al menos un 95%, en al menos un 98%, en al menos un 99%, o en un 100%. En ciertas realizaciones, la actividad o expresión de GCCR en un sujeto es inhibida en al menos un 30%. En ciertas realizaciones, la actividad o expresión de GCCR en un sujeto es inhibida en al menos un 50% o más.
La reducción de la expresión de GCCR se puede medir en, por ejemplo sangre, plasma, suero, tejido adiposo, hígado o cualquier otro fluido corporal, tejido u órgano del animal. En ciertas realizaciones, las células contenidas dentro de dichos fluidos, tejidos u órganos que se están analizando comprenden ácidos nucleicos que codifican GCCR y/o contienen la propia proteína GCCR.
En el presente documento también se divulgan ciertas composiciones farmacéuticas y de otro tipo que comprenden compuestos antisentido cortos. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos se usan en composiciones farmacéuticas añadiéndoles una cantidad eficaz de un compuesto a un diluyente o transportador adecuado farmacéuticamente aceptable.
En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de GCCR tienen una cualquiera o más propiedades o características de los compuestos antisentido cortos en general descritos en el presente documento. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de GCCR tienen un motivo (alahueco desoxi-ala) seleccionado de 1-12-1, 1-1-10-2, 2-10-1-1, 3-10-3, 2-10-3, 2-10-2, 1-10-1,1-10-2, 3-8-3, 2-8-2, 1-8-1, 36-3 o 1-6-1. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de GCCR tienen un motivo (ala-hueco desoxi-ala) seleccionado de 1-10-1, 2-10-2, 3-10-3 y 1-9-2. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de GCCR tienen un motivo (ala-hueco desoxi-ala) seleccionado de 3-10-3, 2-10-3, 2-10-2, 1-10-1, 1-10-2, 2-8-2, 1-8-1, 3-6-3 o 1-6-1, más preferentemente 2-10-2 y 2-8-2.
En ciertas realizaciones, en el presente documento se divulgan procedimientos de tratar a un individuo administrando uno
o compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de GCCR o una composición farmacéutica que comprende dicho compuesto. También se divulgan procedimientos de tratar a un individuo que sufra una enfermedad o afección asociada con la actividad de GCCR administrando un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de GCCR. Además de la diabetes, particularmente la diabetes de tipo 2, enfermedades y afecciones asociadas con GCCR incluyen, entre otras, obsedida, síndrome metabólico X, síndrome de Cushing, enfermedad de Addison, enfermedades inflamatorias como asma, rinitis y artritis, alergia, enfermedad autoinmunitaria, inmunodeficiencia, anorexia, caquexia, pérdida ósea o fragilidad ósea y cicatrización de heridas. El síndrome metabólico, síndrome metabólico X o simplemente síndrome X se refiere a un grupo de factores de riesgo que incluyen obesidad, dislipidemia, particularmente niveles elevados de triglicéridos en sangre, intolerancia a la glucosa, niveles elevados de azúcar en sangre e hipertensión. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a GCCR se usan para mejorar la hiperglucemia inducida por la terapia sistémica con esteroides. Además, la tecnología antisentido proporciona un medio de inhibir la expresión de la isoforma ß del receptor de glucocorticoides, que se ha demostrado que está sobreexpresada en pacientes resistentes al
tratamiento con glucocorticoides.
En ciertas realizaciones, en el presente documento se divulgan compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico que codifica GCCR y que modula la expresión del receptor de glucocorticoides. También se divulgan composiciones farmacéuticas y de otro tipo que comprenden los compuestos de la divulgación. También se divulgan 5 procedimientos de detección selectiva de moduladores de receptores de glucocorticoides y procedimientos de modulación de la expresión de receptores de glucocorticoides en células, tejidos o animales, que comprenden poner en contacto dichas células, tejidos o animales con uno o más de los compuestos o composiciones de la divulgación. En el presente documento también se indican procedimientos de tratamiento de un animal, particularmente un ser humano, del que se sospecha que presenta, o es susceptible, una enfermedad o afección asociada con la expresión de receptores de
10 glucocorticoides. Dichos procedimientos comprenden administrar una cantidad terapéutica o profilácticamente eficaz de uno o más de los compuestos o composiciones de la divulgación a la persona que necesite el tratamiento.
Ciertos compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de GCCR
En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos están dirigidos a un ácido nucleico de GCCR que tiene la secuencia de nucleótidos 1 a 106000 de número de registro en GENBANK® AC012634, incorporada en el presente 15 documento como SEC ID Nº 8. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a la SEC ID Nº 8 es al menos un 90% complementario a la SEC ID Nº 8. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a la SEC ID Nº 8 es al menos un 95% complementario a la SEC ID Nº 8. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a la SEC ID Nº 8 ES 100% complementario a la SEC ID Nº 8. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a la SEC ID Nº 8 incluye una secuencia nucleotídica seleccionada
20 de las secuencias nucleotídicas indicadas en las Tablas 10 y 11.
La secuencia nucleotídica indicada en cada SEC ID Nº en las Tablas 10 y 11 es independiente de cualquier modificación de un resto azúcar, un enlace internucleosídico o una base nucleotídica. Como tales, los compuestos antisentido cortos definidos por una SEC ID Nº pueden comprender, de forma independiente, una o más modificaciones en un resto azúcar, un enlace internucleosídico o una base nucleotídica. Los compuestos antisentido cortos descritos por el Número Isis (Nº
25 Isis) indican una combinación de secuencia de bases nucleotídicas y una o más modificaciones en un resto azúcar, un enlace internucleosídico o una base nucleotídica.
En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de GCCR comprenden un motivo gápmero. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de GCCR comprenden un motivo gápmero 2-10-2.
30 Las Tablas 10 y 11 ilustran ejemplos de compuestos antisentido cortos dirigidos a la SEC ID Nº 8. La Tabla 10 ilustra compuestos antisentido cortos que son 100% complementarios a la SEC ID Nº 8. La Tabla 11 ilustra compuestos antisentido cortos que tienen uno o dos apareamientos erróneos con respecto a la SEC ID Nº 8. La columna denominada "motivo gápmero" indica el motivo ala-hueco-ala de cada compuesto antisentido corto. El segmento hueco comprende 2'desoxinucleótidos y cada nucleótido de cada segmento de ala comprende un azúcar modificado en 2'. El azúcar
35 modificado en 2' concreto también está indicado en la columna “motivo gápmero”. Por ejemplo, ‘2-10-2 MOE’ significa un motivo gápmero 2-10-2, en el que un segmento de hueco de diez 2’-desoxinucleótidos está flanqueado por segmentos ala de dos nucleótidos, en los que los nucléotidos de los segmentos ala son nucleótidos 2’-MOE. Los enlaces internucleosídicos son fosforotioato. Los compuestos antisentido cortos comprenden 5-metil-citidina en lugar de citosina no modificada, a menos que “citosina no modificada” esté en la lista en la columna del motivo gápmero, en cuyo caso las
40 citosinas indicadas son citosinas no modificadas. Por ejemplo, “5-mC sólo en hueco” indica que el segmento de hueco tiene 5-metilcitosinas, mientras que los segmentos ala tienen citosinas no modificadas.
Tabla 10: Compuestos antisentido cortos dirigidos a la SEC ID Nº 8
- Nº ISIS
- Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº
- 371644
- 88142 88155 TTTGGGAGGTGGTC 2-10-2 MOE 413
- 371645
- 88156 88169 CACACCAGGCAGAG 2-10-2 MOE 414
- 371649
- 88212 88225 CTITACAGCTTCCA 2-10-2 MOE 415
- 371651
- 88242 88255 CACTACCTTCCACT 2-10-2 MOE 416
- 371652
- 88248 88261 AACACACACTACCT 2-10-2 MOE 417
- 371653
- 88256 88269 CTCTTCAAAACACA 2-10-2 MOE 418
- Nº ISIS
- Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº
- 371665
- 92037 92050 GTAATTGTGCTGTC 2-10-2 MOE 419
- 371669
- 92086 92099 OTTTTTCTTCGAATT 2-10-2 MOE 420
- 371671
- 92114 92127 CATTTTCGATAGCG 2-10-2 MOE 421
- 371673
- 92142 92155 ACCTTCCAGGTTCA 2-10-2 MOE 422
Tabla 11: Compuestos antisentido cortos dirigidos a la SEC ID Nº 8 y que tienen 1 o 2 apareamientos erróneos
- Nº ISIS
- Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº
- 371638
- 2039 2052 ATAGGAAGCATAAA 2-10-2 MOE 423
- 371650
- 4949 4962 TCTTTTAAAGAAGA 2-10-2 MOE 424
- 371673
- 10187 10200 ACCTTCCAGGTTCA 2-10-2 MOE 422
- 371660
- 13465 13478 AAGGATATTTTAAA 2-10-2 MOE 425
- 371660
- 14428 14441 AAGGATATTTTAAA 2-10-2 MOE 425
- 371654
- 15486 15499 GAACAAAAATTAAA 2-10-2 MOE 427
- 371661
- 16638 16651 TTCCACAGATCTGT 2-10-2 MOE 428
- 371653
- 17892 17905 CTCTTCAAAACACA 2-10-2 MOE 418
- 371679
- 18444 18457 TTTATAAAGTAAAG 2-10-2 MOE 429
- 371645
- 19816 19829 CACACCAGGCAGAG 2-10-2 MOE 414
- 371638
- 21555 21568 ATAGGAAGCATAAA 2-10-2 MOE 423
- 371650
- 21775 21788 TCTTTTAAAGAAGA 2-10-2 MOE 424
- 371679
- 21902 21915 TTTATAAAGTAAAG 2-10-2 MOE 429
- 371655
- 22507 22520 TACTGTGAGAAATA 2-10-2 MOE 433
- 371655
- 22722 22735 TACTGTGAGAAATA 2-10-2 MOE 433
- 371672
- 25662 25675 TTCCAGCTTGAAGA 2-10-2 MOE 435
- 371678
- 25926 25939 GATCAGTTCTCATG 2-10-2 MOE 436
- 371655
- 26041 26054 TACTGTGAGAAATA 2-10-2 MOE 433
- 371638
- 29770 29783 ATAGGAAGCATAAA 2-10-2 MOE 423
- 371668
- 30551 30564 TTATCAATGATGCA 2-10-2 MOE 439
- 371670
- 40584 40597 GCATGCTGGACAGT 2-10-2 MOE 440
- 371654
- 43331 43344 GAACAAAAATTAAA 2-10-2 MOE 427
- 371650
- 46024 46037 TCTTTTAAAGAAGA 2-10-2 MOE 424
- 371659
- 50372 50385 TTGCACCTGAACTA 2-10-2 MOE 443
- 371634
- 50565 50578 CAGAATATATTTCT 2-10-2 MOE 444
- Nº ISIS
- Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº
- 371673
- 56942 56955 ACCTTCCAGGTTCA 2-10-2 MOE 422
- 371654
- 62372 62385 GAACAAAAATTAAA 2-10-2 MOE 427
- 371679
- 63537 63550 TTTATAAAGTAAAG 2-10-2 MOE 429
- 371654
- 64908 64921 GAACAAAAATTAAA 2-10-2 MOE 427
- 371661
- 65795 65808 TTCCACAGATCTGT 2-10-2 MOE 428
- 371645
- 70997 71010 CACACCAGGCAGAG 2-10-2 MOE 414
- 371661
- 77400 77413 TTCCACAGATCTGT 2-10-2 MOE 428
- 371663
- 82329 82342 ATAAGAGATTAAAA 2-10-2 MOE 450
- 371633
- 83426 83439 TCCCCCTTCTCATT 2-10-2 MOE 451
- 371662
- 85873 85886 GGGCATTGTTAAAA 2-10-2 MOE 452
- 371654
- 86476 86489 GAACAAAAATTAAA 2-10-2 MOE 427
- 371679
- 86516 86529 TTTATAAAGTAAAG 2-10-2 MOE 429
- 371641
- 88097 88110 AGAACTCACATCTG 2-10-2 MOE 455
- 371642
- 88111 88124 GAGCTGGACGGAGG 2-10-2 MOE 456
- 371646
- 88170 88183 AAGCTTCATCGGAG 2-10-2 MOE 457
- 371647
- 88184 88197 ATAATGGCATCCCG 2-10-2 MOE 458
- 371650
- 88226 88239 TCTTTTAAAGAAGA 2-10-2 MOE 424
- 371673
- 91493 91506 ACCTTCCAGGTTCA 2-10-2 MOE 422
- 371664
- 92030 92043 TGCTGTCCTATAAG 2-10-2 MOE 460
- 371666
- 92044 92057 CACAAAGGTAATTG 2-10-2 MOE 461
- 371667
- 92058 92071 ATCATTTCTTCCAG 2-10-2 MOE 462
- 371668
- 92072 92085 TTATCAATGATGCA 2-10-2 MOE 463
- 371670
- 92100 92113 GCATGCTGGACAGT 2-10-2 MOE 440
- 371672
- 92128 92141 TTCCAGCTTGAAGA 2-10-2 MOE 435
- 371674
- 92147 92160 CCATTACCTTCCAG 2-10-2 MOE 466
- 371637
- 92983 92996 GCATAAACAGGGTT 2-10-2 MOE 467
- 371654
- 93928 93941 GAACAAAAATTAAA 2-10-2 MOE 427
- 371641
- 99772 99785 AGAACTCACATCTG 2-10-2 MOE 455
- 371679
- 99883 99896 TTTATAAAGTAAAG 2-10-2 MOE 429
- 371660
- 99933 99946 AAGGATATTTTAAA 2-10-2 MOE 425
- 371635
- 105004 105017 TATGAAAGGAATGT 2-10-2 MOE 472
- 371654
- 105028 105041 GAACAAAAATTAAA 2-10-2 MOE 427
- Nº ISIS
- Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº
- 371676
- 106482 106495 TTCCTTAAGCTTCC 2-10-2 MOE 474
- 371650
- 107838 107851 TCTTTTAAAGAAGA 2-10-2 MOE 424
- 371673
- 110922 110935 ACCTTCCAGGTTCA 2-10-2 MOE 422
- 371673
- 111580 111593 ACCTTCCAGGTTCA 2-10-2 MOE 422
- 371634
- 114608 114621 CAGAATATATTTCT 2-10-2 MOE 444
- 371638
- 115040 115053 ATAGGAAGCATAAA 2-10-2 MOE 423
- 371660
- 116244 116257 AAGGATATTTTAAA 2-10-2 MOE 425
- 371663
- 116657 116670 ATAAGAGATTAAAA 2-10-2 MOE 450
- 371673
- 118068 118081 ACCTTCCAGGTTCA 2-10-2 MOE 422
- 371666
- 118834 118847 CACAAAGGTAATTG 2-10-2 MOE 461
- 371660
- 119858 119871 AAGGATATTTTAAA 2-10-2 MOE 425
- 371660
- 120210 120223 AAGGATATTTTAAA 2-10-2 MOE 425
- 371662
- 120876 120889 GGGCATTGTTAAAA 2-10-2 MOE 452
- 371655
- 124004 124017 TACTGTGAGAAATA 2-10-2 MOE 433
- 371656
- 124170 124183 GAACAGTTAAACAT 2-10-2 MOE 485
En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 88142-88269 de la SEC ID Nº 8. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 88142-88269 de la SEC ID Nº 8. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 88142-88269 comprende una secuencia de nucleótidos
5 seleccionada de las SEC ID Nº 413, 414, 415, 416, 417 o 418. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido dirigido a los nucleótidos 88142-88269 de la SEC ID Nº 8 se selecciona de los Nº Isis 371644, 371645, 371649, 371651, 371652 o 371653.
En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 88142-88169 de la SEC ID Nº 8. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 88142-88169 de la SEC ID Nº 8. En ciertas realizaciones, un
10 compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 88142-88169 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 413 o 414. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido dirigido a los nucleótidos 88142-88169 de la SEC ID Nº 8 se selecciona del Nº Isis 371644 o 371645.
En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 88242-88269 de la SEC ID Nº 8. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 88242-88269 de la SEC ID Nº 8. En ciertas realizaciones, un
15 compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 88242-88269 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 416, 417 o 418. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido dirigido a los nucleótidos 88242-88269 de la SEC ID Nº 8 se selecciona de los Nº Isis 371651, 371652 o 371653.
En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 92037-92155 de la SEC ID Nº 8. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 92037-92155 de la SEC ID Nº 8. En ciertas realizaciones, un
20 compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 92037-92155 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 419, 420, 421 o 422. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido dirigido a los nucleótidos 92037-92155 de la SEC ID Nº 8 se selecciona de los Nº Isis 371665, 371669, 371671 o 171673.
En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 92114-92155 de la SEC ID Nº 8. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 92114-92155 de la SEC ID Nº 8. En ciertas realizaciones, un
25 compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 92114-92155 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 421 o 422. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido dirigido a los nucleótidos 92114-92155 de la SEC ID Nº 8 se selecciona del Nº Isis 371671 o 171673.
En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de GCCR tienen una longitud de 8 a 16, preferentemente de 9 a 15, más preferentemente de 9 a 14, más preferentemente de 10 a 14 nucleótidos de longitud. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de GCCR tienen una longitud de 9 a 14 nucleótidos. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de GCCR tienen una longitud de 10 a 14 nucleótidos. En ciertas realizaciones, dichos compuestos antisentido cortos son oligonucleotídicos antisentido cortos.
En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de GCCR son gápmeros cortos. En ciertas de dichas realizaciones, los gápmeros cortos dirigidos a un ácido nucleico de GCCR comprenden al menos una modificación de alta afinidad en una o más alas del compuesto. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de GCCR comprenden de 1 a 3 modificaciones de alta afinidad en cada ala. En ciertas de dichas realizaciones, los nucleósidos o nucleótidos del ala comprenden una modificación en 2’. En ciertas realizaciones, los monómeros del ala son BNA. En ciertas de dichas realizaciones, los monómeros del ala se seleccionan de α-L-metilenoxi (4’-CH2-O-2’) BNA, ß-D-metilenoxi(4’-CH2-O-2’) BNA, etilenoxi (4’-(CH2)2-O-2’)BNA, aminooxi(4’-CH2-ON(R)-2’) BNA y oxiamino (4’-CH2-N(R)-O-2’) BNA. En ciertas realizaciones, los monómeros de un ala comprenden un sustituyente en la posición 2’ seleccionado de alilo, amino, azido, tio, O-alilo, O-alquilo C1-C10, -OCF3 , O-(CH2)2-O-CH3, 2’-O(CH2)2SCH3, O-(CH2)2-O-N(Rm)(Rn), y O-CH2-C(=O)-N(Rm)(Rn), en las que cada Rm y Rn es, de forma independiente, H o alquilo C1-C10 sustituido o insustituido. En ciertas realizaciones, los monómeros de un ala son nucleótidos 2’MOE.
En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de GCCR comprenden un hueco entre el ala en 5’ y el ala en 3’. En ciertas realizaciones, el hueco comprende cinco, seis, siete, ocho, nueve, diez, once, doce, trece o catorce monómeros. En ciertas realizaciones, los monómeros del hueco son desoxirribonucleótidos no modificados. En ciertas realizaciones, los monómeros del hueco son ribonucleótidos no modificados. En ciertas realizaciones, las modificaciones del hueco (si las hubiera) tienen como resultado un compuesto antisentido que, cuando se une a su ácido nucleico diana, soporta la escisión por una RNasa, incluida, entre otras, la RNasa H.
En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de GCCR tienen enlaces monoméricos. En ciertas de dichas realizaciones, dichos enlaces son todos enlaces fosforotioato. En ciertas realizaciones, los enlaces son todos enlaces fosfodiéster. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de GCCR tienen esqueletos mixtos.
En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de GCCR tienen una longitud de 8 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de GCCR tienen una longitud de 9 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de GCCR tienen una longitud de 10 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de GCCR tienen una longitud de 11 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de GCCR tienen una longitud de monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de GCCR tienen una longitud de 13 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de GCCR tienen una longitud de 14 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de GCCR tienen una longitud de 15 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de GCCR tienen una longitud de 16 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de GCCR comprenden de 9 a 15 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de GCCR comprenden de 10 a 15 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de GCCR comprenden de 12 a 14 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de GCCR comprenden de 12 a 14 nucleótidos o nucleósidos.
En ciertas realizaciones, en el presente documento se divulgan procedimientos de modulación de la expresión de GCCR. En ciertas realizaciones, dichos procedimientos comprenden el uso de uno o más compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de GCCR, en el que el compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de GCCR tiene una longitud de aproximadamente 8 a aproximadamente 16, preferentemente de 9 a 15, más preferentemente de 9 a 14, más preferentemente de 10 a 14 monómeros (es decir, de aproximadamente 8 a aproximadamente 16 monómeros unidos). Un experto en la técnica apreciará que esto comprende procedimientos de modulación de la expresión de GCCR usando uno
o más compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de GCCR de de 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 o 16 monómeros.
En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de GCCR comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de GCCR que tiene una longitud de 8 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de GCCR comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de GCCR que tiene una longitud de 9 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de GCCR comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de GCCR que tiene una longitud de 10 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de GCCR comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de GCCR que tiene una longitud de 11 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de GCCR comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de GCCR que tiene una longitud de 12 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de GCCR comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de GCCR que tiene una longitud de 13 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de GCCR comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de GCCR que tiene una longitud de 14 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de GCCR comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de GCCR que tiene una longitud de 15 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de GCCR comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de GCCR que tiene una longitud de 16 monómeros.
En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de la expresión de GCCR comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de GCCR que comprende de 9 a 15 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de la expresión de GCCR comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de GCCR que comprende de 10 a 15 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de la expresión de GCCR comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de GCCR que comprende de 12 a 14 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de la expresión de GCCR comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de GCCR que comprende de 12 o 14 nucleótidos o nucleósidos.
7. Receptor de glucagón (GCGR)
El mantenimiento de la glucemia normal es un acontecimiento metabólico cuidadosamente regulado. El glucagón, péptido de29 aminoácidos responsable del mantenimiento de los niveles de glucosa en sangre en el estado postabsorción, incrementa la liberación de glucosa desde el hígado activando la glucogenolisis hepática, la gluconeogénesis, estimulando la lipólisis en el tejido adiposo y estimulando la secreción de insulina. Durante los niveles elevados de glucosa en sangre, la insulina invierte la potenciación de la glucogenolisis y la glucogenolisis mediada por glucagón. En pacientes con diabetes, la insulina o no está disponible o no es completamente eficaz. Aunque el tratamiento de la diabetes tradicionalmente se ha centrado en aumentar los niveles de insulina, el antagonismo de la función del glucagón se ha considerado una terapia alternativa. Dado que el glucagón ejerce sus efectos fisiológicos mediante la señalización a través del receptor de glucagón, se ha propuesto al receptor de glucagón como posible diana terapéutica para la diabetes (Madsen y col., Curr. Pharm. Des., 1999, 5, 683-691).
El receptor de glucagón pertenece a la superfamilia de los receptores acoplados a proteína G que tiene siete dominios transmembranales. También es un miembro de la subfamilia más pequeña de receptores homólogos que unen péptidos que son estructuralmente similares al glucagón. El gen que codifica el receptor del glucagón humano se clonó en 1994 y el análisis de la secuencia genómica reveló múltiples intrones y una identidad del 82% con el gen del receptor del glucagón de rata ((Lok y col., Gene, 1994, 140, 203-209.; MacNeil y col., Biochem. Biophys. Res. Commun., 1994, 198, 328-334). La clonación del gen del receptor del glucagón de rata también ha conducido a la descripción de múltiples variantes alternativas de corte y empalme (Maget y col., FEBS Lett., 1994, 351, 271-275). El gen del receptor del glucagón humano está localizado en el cromosoma 17q25 (Menzel y col., Genomics, 1994, 20, 327-328). Una mutación de sentido erróneo de Gly a Ser en el codón 40 del gen del receptor del glucagón conduce a una afinidad 3 veces menor por el glucagón (Fujisawa y col., Diabetologia, 1995, 38, 983-985) y esta mutación se ha relacionado con varios estados de enfermedad, incluyendo diabetes mellitus no dependiente de insulina (Fujisawa y col., Diabetologia, 1995, 38, 983-985), hipertensión (Chambers y Morris, Nat. Genet., 1996, 12, 122) y adiposidad central (Siani y col., Obes. Res., 2001, 9, 722-726).
Definiciones
“Receptor de glucagón” es el producto génico o proteína cuya expresión se va a modular mediante la administración de un compuesto antisentido corto.
EN general, el receptor de glucagón se denomina GCGR, pero también se puede denominar GR, GGR, MGC138246, MGC93090.
“Ácido nucleico de GCGR” significa cualquier ácido nucleico que codifica el GCGR. Por ejemplo, en ciertas realizaciones, un ácido nucleico de GCGR incluye, sin limitaciones, una secuencia que codifica GCGR, una secuencia de ARN transcrita a partir de ADN que codifica GCGR y una secuencia de ARNm que codifica GCGR. “ARNm de GCGR” significa un ARNm que codifica una proteína GCGR.
Indicaciones terapéuticas
La tecnología antisentido es un medio eficaz para reducir la expresión del receptor de glucagón (GCGR) y se ha demostrado que son únicos en su utilidad en una serie de aplicaciones terapéuticas, diagnósticas y de investigación. Como tal, en ciertas realizaciones, en el presente documento se divulgan compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico que codifica el receptor de glucagón y que modula la expresión del receptor de glucagón. En el presente documento se divulgan además compuestos antisentido cortos capaces de inhibir la expresión de GCGR. En el presente documento se divulgan también procedimientos de tratar a un individuo, que comprende administrar una o más composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de GCGR. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de GCGR inhiben la expresión de GCGR. En el presente documento se divulgan procedimientos de tratar a un individuo que sufra una enfermedad o afección asociada con la actividad de GCGR administrando una o más composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de GCGR. Por ejemplo, en el presente documento se divulgan procedimientos de tratar a un sujeto que tiene niveles elevados de glucosa en sangre, hiperglucemia, prediabetes, diabetes, diabetes de tipo 2, síndrome metabólico, obesidad y/o resistencia a la insulina.
En el presente documento también se contemplan composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más compuestos antisentido cortos dirigidos a GCGR y, opcionalmente, un transportador, diluyente, potenciador o excipiente farmacéuticamente aceptable. Ciertos compuestos de la divulgación también se pueden usar en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades y trastornos relacionados con los efectos del glucagón mediado por GCGR.
Ciertas realizaciones de la presente divulgación incluyen procedimientos de reducir la expresión de GCGR en tejidos o células, que comprenden poner en contacto dichas células o tejidos con un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico que codifica GCGR o la composición farmacéutica que comprende dicho compuesto antisentido corto. En ciertas de dichas realizaciones, en el presente documento se divulgan procedimientos de disminuir los niveles de glucosa en sangre, los niveles de triglicéridos en sangre o los niveles de colesterol en sangre, en un sujeto, que comprenden administrar al sujeto un compuesto antisentido corto o una composición farmacéutica. Los niveles en sangre pueden ser niveles en plasma o niveles en suero. También se contemplan procedimientos de mejorar la sensibilidad a la insulina, procedimientos de incrementar los niveles de GLP-1 y procedimientos de inhibir el gasto de glucosa hepática en un animal que comprende administrar a dicho animal un oligonucleótido antisentido o una composición farmacéutica de la divulgación. Una mejora de la sensibilidad a la insulina puede indicarse mediante una reducción de los niveles de insulina en circulación.
En ciertas realizaciones, en el presente documento se divulgan procedimientos de tratar un sujeto que tiene una enfermedad o afección asociada con la actividad del glucagón mediante GCGR que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéutica o profilácticamente eficaz de uno compuesto antisentido corto o una composición farmacéutica. En ciertas realizaciones, dicha enfermedad o afección puede ser una enfermedad o afección metabólica. En ciertas realizaciones, la enfermedad o afección metabólica es diabetes, hiperglucemia, hiperlipidemia, síndrome metabólico X, obesidad, hiperglucagonemia primaria, deficiencia de insulina o resistencia a la insulina. En algunas realizaciones, la diabetes es diabetes de tipo 2. En algunas realizaciones, la obesidad está inducida por la dieta. En algunas realizaciones, la hiperlipidemia está asociada con niveles elevados de lípidos en sangre. Los lípidos incluyen colesterol y triglicéridos. En una realización, la afección es esteatosis hepática.. En algunas realizaciones, la esteatosis es esteatohepatitis o esteatohepatitis no alcohólica.
En ciertas realizaciones, en el presente documento se divulgan procedimientos de prevenir o retrasar el inicio de niveles elevados de glucosa en sangre en un animal, así como procedimientos de preservar la función de las células beta en un animal usado los compuestos oligoméricos indicados en el presente documento.
Ciertos compuestos antisentido cortos dirigidos a GCGR se pueden usar para modular la expresión de GCGR en un sujeto que lo necesite, tal como un animal, incluido, entre otros, un ser humano. En ciertas realizaciones, dichos procedimientos comprenden la etapa de administrar a dicho animal una cantidad eficaz de un compuesto antisentido corto que reduce la expresión de ARN de GCGR. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos reducen de forma eficaz los niveles o la función de ARN de GCGR. Dado que la reducción de los niveles de ARNm de GCGR pueden conducir a la alteración de los productos proteicos de expresión de GCGR también, dichas alteraciones resultantes también se pueden medir. Ciertos compuestos antisentido cortos que reducen de forma eficaz los niveles o la función del ARN de GCGR o los productos proteicos de la expresión se consideran un compuesto antisentido activo. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos reducen la expresión de GCGR, produciendo una reducción del ARN en al menos un 10%, en al menos un 20%, en al menos un 25%, en al menos un 30%, en al menos un 40%, en al menos un 50%, en al menos un 60%, en al menos un 70%, en al menos un 75%, en al menos un 80%, en al menos un 85%, en al menos un 90%, en al menos un 95%, en al menos un 98%, en al menos un 99%, o en un 100%.
También se divulgan procedimientos de detección selectiva de moduladores de receptores de glucagón y procedimientos de modulación de la expresión de receptores de glucagón en células, tejidos o animales, que comprenden poner en contacto dichas células, tejidos o animales con uno o más de los compuestos antisentido cortos dirigidos a GCGR o con composiciones que comprenden dichos compuestos. En el presente documento también se indican procedimientos de tratamiento de un animal, particularmente un ser humano, del que se sospecha que presenta, o es susceptible, una enfermedad o afección asociada con la expresión de receptores de glucagón. Ciertos procedimientos comprenden administrar una cantidad terapéutica o profilácticamente eficaz de uno o más de los compuestos o composiciones de la divulgación a la persona que necesite el tratamiento.
La reducción de la expresión del receptor de glucagón se puede medir en, por ejemplo sangre, plasma, suero, tejido adiposo, hígado o cualquier otro fluido corporal, tejido u órgano del animal. Preferentemente, las células contenidas dentro de dichos fluidos, tejidos u órganos que se están analizando contienen una molécula de ácido nucleico que codifica la proteína receptora de glucagón y/o la propia proteína receptora de glucagón.
También se divulgan composiciones farmacéuticas y de otro tipo que comprenden compuestos antisentido cortos. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico que codifica GCGR se usan en composiciones farmacéuticas añadiéndoles una cantidad eficaz de un compuesto a un diluyente o transportador adecuado farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de GCGR pueden tener una cualquiera o más propiedades o características de los compuestos antisentido cortos en general descritos en el presente documento. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de GCGR tienen un motivo (alahueco desoxi-ala) seleccionado de 1-12-1, 1-1-10-2, 2-10-1-1, 3-10-3, 2-10-3, 2-10-2,1-10-1,1-10-2, 3-8-3, 2-8-2, 1-8-1, 36-3 o 1-6-1. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de GCGR tienen un motivo (ala-hueco desoxi-ala) seleccionado de 1-12-1,2-10-2, 3-10-3,3-8-3, 1-1-10-2.
Ciertos compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de GCGR
En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos están dirigidos a un ácido nucleico de GCGR que tiene la secuencia de número de registro en GENBANK® NM_000160.1, incorporada en el presente documento como SEC ID Nº
9. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a la SEC ID Nº 9 es al menos un 90% complementario a la SEC ID Nº 9. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a la SEC ID Nº 9 es al menos un 95% complementario a la SEC ID Nº 9. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a la SEC ID Nº 9 ES 100% complementario a la SEC ID Nº 9. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a la SEC ID Nº 9 incluye una secuencia nucleotídica seleccionada de las secuencias nucleotídicas indicadas en las Tablas 12 y 13.
Las secuencias nucleotídicas indicadas en cada SEC ID Nº en las Tablas 12 y 13 son independientes de cualquier modificación de un resto azúcar, un enlace internucleosídico o una base nucleotídica. Como tales, los compuestos antisentido cortos definidos por una SEC ID Nº pueden comprender, de forma independiente, una o más modificaciones en un resto azúcar, un enlace internucleosídico o una base nucleotídica. Los compuestos antisentido cortos descritos por el Número Isis (Nº Isis) indican una combinación de secuencia de bases nucleotídicas y una o más modificaciones en un resto azúcar, un enlace internucleosídico o una base nucleotídica.
En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de GCCR comprenden un motivo gápmero. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de GCCR comprenden un motivo gápmero 3-10-3. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de GCCR comprenden un motivo gápmero. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de GCCR comprenden un motivo gápmero 3-8-3. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de GCCR comprenden un motivo gápmero. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de GCCR comprenden un motivo gápmero 2-10-2.
Las Tablas 12 y 13 ilustran ejemplos de compuestos antisentido cortos dirigidos a la SEC ID Nº 9. La Tabla 12 ilustra compuestos antisentido cortos que son 100% complementarios a la SEC ID Nº 9. La Tabla 13 ilustra compuestos antisentido cortos que tienen uno o dos apareamientos erróneos con respecto a la SEC ID Nº 9. La columna denominada "motivo gápmero" indica el motivo ala-hueco-ala de cada compuesto antisentido corto. El segmento hueco comprende 2'desoxinucleótidos y cada nucleótido de cada segmento de ala comprende un azúcar modificado en 2'. El azúcar modificado en 2' concreto también está indicado en la columna “motivo gápmero”. Por ejemplo, ‘2-10-2 MOE’ significa un motivo gápmero 2-10-2, en el que un segmento de hueco de diez 2’-desoxinucleótidos está flanqueado por segmentos ala de dos nucleótidos, en los que los nucléotidos de los segmentos ala son nucleótidos 2’-MOE. Los enlaces internucleosídicos son fosforotioato. Los compuestos antisentido cortos comprenden 5-metil-citidina en lugar de citosina no modificada, a menos que “citosina no modificada” esté en la lista en la columna del motivo gápmero, en cuyo caso las citosinas indicadas son citosinas no modificadas. Por ejemplo, “5-mC sólo en hueco” indica que el segmento de hueco tiene 5-metilcitosinas, mientras que los segmentos ala tienen citosinas no modificadas.
Tabla 12: Compuestos antisentido cortos dirigidos a la SEC ID Nº 9
- Nº ISIS
- Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº
- 338463
- 378 393 TAGAGCTTCCACTTCT 3-10-3 MOE 486
- Nº ISIS
- Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº
- 338534
- 378 391 GAGCTTCCACTTCT 3-8-3 MOE 487
- 327130
- 499 512 TGTTGGCCGTGGTA 3-8-3 MOE 488
- 327131
- 500 513 ATGTTGGCCGTGGT 3-8-3 MOE 489
- 327132
- 501 514 GATGTTGGCCGTGG 3-8-3 MOE 490
- 327133
- 502 515 AGATGTTGGCCGTG 3-8-3 MOE 491
- 327134
- 503 516 GAGATGTTGGCCGT 3-8-3 MOE 492
- 327135
- 504 517 GGAGATGTTGGCCG 3-8-3 MOE 493
- 327136
- 505 518 AGGAGATGTTGGCC 3-8-3 MOE 494
- 327137
- 506 519 CAGGAGATGTTGGC 3-8-3 MOE 495
- 327138
- 507 520 GCAGGAGATGTTGG 3-8-3 MOE 496
- 327139
- 508 521 GGCAGGAGATGTTG 3-8-3 MOE 497
- 327140
- 531 544 GTGGTGCCAAGGCA 3-8-3 MOE 498
- 327141
- 532 545 TGTGGTGCCAAGGC 3-8-3 MOE 499
- 327142
- 533 546 TTGTGGTGCCAAGG 3-8-3 MOE 500
- 327143
- 534 547 TTTGTGGTGCCAAG 3-8-3 MOE 501
- 327144
- 535 548 CTTTGTGGTGCCAA 3-8-3 MOE 502
- 327145
- 536 549 ACTTTGTGGTGCCA 3-8-3 MOE 503
- 327146
- 537 550 CACTTTGTGGTGCC 3-8-3 MOE 504
- 327147
- 538 551 GCACTTTGTGGTGC 3-8-3 MOE 505
- 327148
- 539 552 TGCACTTTGTGGTG 3-8-3 MOE 506
- 327149
- 540 553 TTGCACTTTGTGGT 3-8-3 MOE 507
- 327150
- 545 558 CGGTGTTGCACTTT 3-8-3 MOE 508
- 327151
- 546 559 GCGGTGTTGCACTT 3-8-3 MOE 509
- 327152
- 547 560 AGCGGTGTTGCACT 3-8-3 MOE 510
- 327153
- 548 561 AAGCGGTGTTGCAC 3-8-3 MOE 511
- 327154
- 549 562 GAAGCGGTGTTGCA 3-8-3 MOE 512
- 327155
- 550 563 CGAAGCGGTGTTGC 3-8-3 MOE 513
- 327156
- 551 564 ACGAAGCGGTGTTG 3-8-3 MOE 514
- 327157
- 552 565 CACGAAGCGGTGTT 3-8-3 MOE 515
- 327158
- 553 566 ACACGAAGCGGTGT 3-8-3 MOE 516
- 327159
- 554 567 AACACGAAGCGGTG 3-8-3 MOE 517
- 345897
- 684 697 GCTGCTGTACATCT 2-10-2 MOE 518
- Nº ISIS
- Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº
- 327160
- 684 697 GCTGCTGTACATCT 3-8-3 MOE 518
- 327161
- 685 698 AGCTGCTGTACATC 3-8-3 MOE 520
- 327162
- 686 699 AAGCTGCTGTACAT 3-8-3 MOE 521
- 327163
- 687 700 GAAGCTGCTGTACA 3-8-3 MOE 522
- 327164
- 688 701 GGAAGCTGCTGTAC 3-8-3 MOE 523
- 327165
- 689 702 TGGAAGCTGCTGTA 3-8-3 MOE 524
- 327166
- 690 703 CTGGAAGCTGCTGT 3-8-3 MOE 525
- 327167
- 691 704 CCTGGAAGCTGCTG 3-8-3 MOE 526
- 327168
- 692 705 ACCTGGAAGCTGCT 3-8-3 MOE 527
- 327169
- 693 706 CACCTGGAAGCTGC 3-8-3 MOE 528
- 327170
- 694 707 TCACCTGGAAGCTG 3-8-3 MOE 529
- 327171
- 695 708 ATCACCTGGAAGCT 3-8-3 MOE 530
- 327172
- 696 709 CATCACCTGGAAGC 3-8-3 MOE 531
- 327173
- 697 710 ACATCACCTGGAAG 3-8-3 MOE 532
- 327174
- 698 711 TACATCACCTGGAA 3-8-3 MOE 533
- 327175
- 699 712 GTACATCACCTGGA 3-8-3 MOE 534
- 327176
- 700 713 TGTACATCACCTGG 3-8-3 MOE 535
- 327177
- 701 714 GTGTACATCACCTG 3-8-3 MOE 536
- 327178
- 869 882 TAGCGGGTCCTGAG 3-8-3 MOE 537
- 327179
- 870 883 GTAGCGGGTCCTGA 3-8-3 MOE 538
- 327180
- 871 884 TGTAGCGGGTCCTG 3-8-3 MOE 539
- 327181
- 872 885 CTGTAGCGGGTCCT 3-8-3 MOE 540
- 327182
- 873 886 GCTGTAGCGGGTCC 3-8-3 MOE 541
- 327183
- 874 887 GGCTGTAGCGGGTC 3-8-3 MOE 542
- 327184
- 875 888 TGGCTGTAGCGGGT 3-8-3 MOE 543
- 327185
- 876 889 CTGGCTGTAGCGGG 3-8-3 MOE 544
- 327186
- 877 890 TCTGGCTGTAGCGG 3-8-3 MOE 545
- 327187
- 878 891 TTCTGGCTGTAGCG 3-8-3 MOE 546
- 327188
- 955 968 TGAACACCGCGGCC 3-8-3 MOE 547
- 327189
- 956 969 ATGAACACCGCGGC 3-8-3 MOE 548
- 327190
- 957 970 CATGAACACCGCGG 3-8-3 MOE 549
- 327191
- 958 971 GCATGAACACCGCG 3-8-3 MOE 550
- Nº ISIS
- Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº
- 327192
- 959 972 TGCATGAACACCGC 3-8-3 MOE 551
- 327193
- 960 973 TTGCATGAACACCG 3-8-3 MOE 552
- 327194
- 961 974 ATTGCATGAACACC 3-8-3 MOE 553
- 327195
- 962 975 TATTGCATGAACAC 3-8-3 MOE 554
- 327196
- 963 976 ATATTGCATGAACA 3-8-3 MOE 555
- 327197
- 964 977 CATATTGCATGAAC 3-8-3 MOE 556
- 327198
- 1019 1032 AGGTTGTGCAGGTA 3-8-3 MOE 557
- 327199
- 1020 1033 CAGGTTGTGCAGGT 3-8-3 MOE 558
- 327200
- 1021 1034 GCAGGTTGTGCAGG 3-8-3 MOE 559
- 327201
- 1022 1035 AGCAGGTTGTGCAG 3-8-3 MOE 560
- 327202
- 1023 1036 CAGCAGGTTGTGCA 3-8-3 MOE 561
- 327203
- 1024 1037 CCAGCAGGTTGTGC 3-8-3 MOE 562
- 327204
- 1025 1038 CCCAGCAGGTTGTG 3-8-3 MOE 563
- 327205
- 1026 1039 GCCCAGCAGGTTGT 3-8-3 MOE 564
- 327206
- 1027 1040 GGCCCAGCAGGTTG 3-8-3 MOE 565
- 327207
- 1028 1041 AGGCCCAGCAGGTT 3-8-3 MOE 566
- 338491
- 1160 1175 TGTCATTGCTGGTCCA 3-10-3 MOE 567
- 338562
- 1160 1173 TCATTGCTGGTCCA 3-8-3 MOE 568
- 338498
- 1307 1322 TGGCCAGCCGGAACTT 3-10-3 MOE 569
- 338569
- 1307 1320 GCCAGCCGGAACTT 3-8-3 MOE 570
- 338499
- 1329 1344 GGGATGAGGGTCAGCG 3-10-3 MOE 571
- 338570
- 1329 1342 GATGAGGGTCAGCG 3-8-3 MOE 572
- 385067
- 1364 1377 AAGGCAAAGACCAC 3-8-3 MOE 573
- 338573
- 1401 1414 GGAGCGCAGGGTGC 3-8-3 MOE 574
- 338580
- 1487 1500 TGCACCTCCTTGTT 3-8-3 MOE 575
Tabla 13: Compuestos antisentido cortos dirigidos a la SEC ID Nº 1 y que tienen 1 o 2 apareamientos erróneos
- Nº ISIS
- Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº
- 338577
- 158 171 CAGCAGACCCTGGA 3-8-3 MOE 576
- 338458
- 237 252 ACATCTGGCAGAGGTT 3-10-3 MOE 577
- 338529
- 237 250 ATCTGGCAGAGGTT 3-8-3 MOE 578
- 338466
- 318 333 CAGGCCAGCAGGAGTA 3-10-3 MOE 579
- Nº ISIS
- Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº
- 338537
- 318 331 GGCCAGCAGGAGTA 3-8-3 MOE 580
- 338533
- 364 377 CAAACAAAAAGTCC 3-8-3 MOE 582
- 338462
- 364 379 CTCAAACAAAAAGTCC 3-10-3 MOE 581
- 338535
- 397 410 GGTGACATTGGTCA 3-8-3 MOE 584
- 338464
- 397 412 GTGGTGACATTGGTCA 3-10-3 MOE 583
- 338466
- 470 485 CAGGCCAGCAGGAGTA 3-10-3 MOE 579
- 338537
- 470 483 GGCCAGCAGGAGTA 3-8-3 MOE 580
- 385048
- 497 510 TTGGCAGTGGTGTT 3-8-3 MOE 587
- 385049
- 500 513 ATGTTGGCAGTGGT 3-8-3 MOE 588
- 338467
- 503 518 AGGAAATGTTGGCAGT 3-10-3 MOE 589
- 338538
- 503 516 GAAATGTTGGCAGT 3-8-3 MOE 590
- 385050
- 506 519 CAGGAAATGTTGGC 3-8-3 MOE 591
- 385051
- 509 522 GGGCAGGAAATGTT 3-8-3 MOE 592
- 385052
- 523 536 AAGGTAGGTACCAG 3-8-3 MOE 593
- 385053
- 526 539 ACCAAGGTAGGTAC 3-8-3 MOE 594
- 385056
- 535 548 CTTTGTGGCACCAA 3-8-3 MOE 595
- 385057
- 538 551 GCACTTTGTGGCAC 3-8-3 MOE 596
- 338539
- 539 552 TGCACTTTGTGGCA 3-8-3 MOE 597
- 385058
- 541 554 GCTGCACTTTGTGG 3-8-3 MOE 598
- 385059
- 544 557 GGTGCTGCACTTTG 3-8-3 MOE 599
- 385060
- 547 560 GGCGGTGCTGCACT 3-8-3 MOE 600
- 385063
- 556 569 TGAACACTAGGCGG 3-8-3 MOE 601
- 385064
- 559 572 TCTTGAACACTAGG 3-8-3 MOE 602
- 338469
- 561 576 CACCTCTTGAACACTA 3-10-3 MOE 603
- 338540
- 561 574 CCTCTTGAACACTA 3-8-3 MOE 604
- 385065
- 562 575 ACCTCTTGAACACT 3-8-3 MOE 605
- 385066
- 565 578 CACACCTCTTGAAC 3-8-3 MOE 606
- 338541
- 590 603 CCTCGAACCCACTG 3-8-3 MOE 607
- 338473
- 658 673 CTTCTGGACCTCGATC 3-10-3 MOE 608
- 338544
- 658 671 TCTGGACCTCGATC 3-8-3 MOE 609
- 338474
- 681 696 CTGCTATACATCTTGG 3-10-3 MOE 610
- 338545
- 681 694 GCTATACATCTTGG 3-8-3 MOE 611
- Nº ISIS
- Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº
- 338475
- 703 718 CACGGTGTACATCACC 3-10-3 MOE 612
- 338546
- 703 716 CGGTGTACATCACC 3-8-3 MOE 613
- 338547
- 718 731 ACAGACTGTAGCCC 3-8-3 MOE 615
- 338476
- 718 733 GGACAGACTGTAGCCC 3-10-3 MOE 614
- 338550
- 889 902 CATCGCCAATCTTC 3-8-3 MOE 617
- 338479
- 889 904 GTCATCGCCAATCTTC 3-10-3 MOE 616
- 338551
- 899 912 ACACTGAGGTCATC 3-8-3 MOE 619
- 338480
- 899 914 TCACACTGAGGTCATC 3-10-3 MOE 618
- 338552
- 924 937 CGCCCCGTCACTGA 3-8-3 MOE 620
- 338555
- 992 1005 AGCAACCAGCAATA 3-8-3 MOE 622
- 338484
- 992 1007 CCAGCAACCAGCAATA 3-10-3 MOE 621
- 338485
- 1018 1033 CAGGCTGTACAGGTAC 3-10-3 MOE 623
- 338556
- 1018 1031 GGCTGTACAGGTAC 3-8-3 MOE 624
- 338558
- 1051 1064 AGCTCCTCTCAGAG 3-8-3 MOE 626
- 338487
- 1051 1066 GAAGCTCCTCTCAGAG 3-10-3 MOE 625
- 338559
- 1079 1092 CAGCCAATGCCCAG 3-8-3 MOE 628
- 338488
- 1079 1094 CCCAGCCAATGCCCAG 3-10-3 MOE 627
- 338560
- 1131 1144 AAACAGACACTTGA 3-8-3 MOE 630
- 338489
- 1131 1146 TCAAACAGACACTTGA 3-10-3 MOE 629
- 338490
- 1145 1160 AGCACTGAACATTCTC 3-10-3 MOE 631
- 338561
- 1145 1158 CACTGAACATTCTC 3-8-3 MOE 632
- 338563
- 1181 1194 ATCCACCAGAATCC 3-8-3 MOE 634
- 338492
- 1181 1196 GGATCCACCAGAATCC 3-10-3 MOE 633
- 338564
- 1216 1229 TGATCAGTAAGGCC 3-8-3 MOE 635
- 338565
- 1232 1245 ACAAAGATGAAAAA 3-8-3 MOE 637
- 338494
- 1232 1247 GGACAAAGATGAAAAA 3-10-3 MOE 636
- 338566
- 1267 1280 CACGCAGCTTGGCC 3-8-3 MOE 639
- 338495
- 1267 1282 GGCACGCAGCTTGGCC 3-10-3 MOE 638
- 338571
- 1344 1357 GACCCCCAGCAGAG 3-8-3 MOE 641
- 338500
- 1344 1359 TGGACCCCCAGCAGAG 3-10-3 MOE 640
- 385068
- 1366 1379 CAAAGGCAAAGACC 3-8-3 MOE 642
- 385069
- 1369 1382 TCACAAAGGCAAAG 3-8-3 MOE 643
- Nº ISIS
- Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº
- 385070
- 1372 1385 CAGTCACAAAGGCA 3-8-3 MOE 644
- 385071
- 1375 1388 CGTCAGTCACAAAG 3-8-3 MOE 645
- 385072
- 1378 1391 GCTCGTCAGTCACA 3-8-3 MOE 646
- 385073
- 1381 1394 CATGCTCGTCAGTC 3-8-3 MOE 647
- 386608
- 1384 1397 GGGCATGCTCGTCA 1-12-1 MOE 648
- 386593
- 1384 1397 GGGCATGCTCGTCA 2-10-2 MOE 648
- 396146
- 1384 1397 GGGCATGCTCGTCA 2-10-2 MOE 648
- 338572
- 1384 1397 GGGCATGCTCGTCA 3-8-3 MOE 648
- 396149
- 1384 1397 GGGCATGCTCGTCA 1-1-10-2 2’-(butilacetamido)- palmitamida/ OMe/OMe 648
- 386627
- 1384 1397 GGGCATGCTCGTCA 2-10-2 Metilenoxi BNA 648
- 386610
- 1387 1400 CTTGGGCATGCTCG 1-12-1 MOE 654
- 386595
- 1387 1400 CTTGGGCATGCTCG 2-10-2 MOE 654
- 385074
- 1387 1400 CTTGGGCATGCTCG 3-8-3 MOE 654
- 385075
- 1390 1403 TGCGTTGGGCATGC 3-8-3 MOE 657
- 385076
- 1393 1406 GGGTGCCTTGGGCA 3-8-3 MOE 648
- 385077
- 1396 1409 GCAGGGTGCCTTGG 3-8-3 MOE 659
- 385078
- 1399 1412 AGCGCAGGGTGCCT 3-8-3 MOE 660
- 338502
- 1401 1416 GTGGAGCGCAGGGTG C 3-10-3 MOE 661
- 385079
- 1402 1415 TGGAGCGCAGGGTG 3-8-3 MOE 662
- 385080
- 1405 1418 TGGTGGAGCGCAGG 3-8-3 MOE 663
- 385081
- 1408 1421 GCTTGGTGGAGCGC 3-8-3 MOE 664
- 385082
- 1411 1424 AGAGCTTGGTGGAG 3-8-3 MOE 665
- 338503
- 1412 1427 AAAAGAGCTTGGTGGA 3-10-3 MOE 666
- 338574
- 1412 1425 AAGAGCTTGGTGGA 3-8-3 MOE 667
- 385083
- 1414 1427 AAAAGAGCTTGGTG 3-8-3 MOE 668
- 385084
- 1417 1430 CAAAAAAGAGCTTG 3-8-3 MOE 669
- 338504
- 1434 1449 AAGGAGCTGAGGAACA 3-10-3 MOE 670
- 338575
- 1434 1447 GGAGCTGAGGAACA 3-8-3 MOE 671
- 327167
- 1441 1454 CCTGGAAGCTGCTG 3-8-3 MOE 526
- 338576
- 1445 1458 AGACCCTGGAAGGA 3-8-3 MOE 673
- Nº ISIS
- Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº
- 338505
- 1445 1460 GCAGACCCTGGAAGGA 3-10-3 MOE 672
- 338506
- 1449 1464 ACCAGCAGACCCTGGA 3-10-3 MOE 674
- 338577
- 1449 1462 CAGCAGACCCTGGA 3-8-3 MOE 576
- 338507
- 1464 1479 CAGTAGAGAACAGCCA 3-10-3 MOE 676
- 338578
- 1464 1477 GTAGAGAACAGCCA 3-8-3 MOE 677
- 338508
- 1475 1490 TGTTGAGGAAACAGTA 3-10-3 MOE 678
- 338579
- 1475 1488 TTGAGGAAACAGTA 3-8-3 MOE 679
- 338509
- 1487 1502 CCTGCACCTCCTTGTT 3-10-3 MOE 680
- 338580
- 1610 1623 TGCACCTCCTTGTT 3-8-3 MOE 575
En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 378-391 de la SEC ID Nº 9. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 378-391 de la SEC ID Nº 9. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 378-391 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID
5 Nº 486 o 487. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 378-391 de la SEC ID Nº 9 se selecciona del Nº Isis 338463 o 338534.
En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 499-521 de la SEC ID Nº 9. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 499-521 de la SEC ID Nº 9. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 499-521 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID
10 Nº 488, 489, 490, 491, 492, 493, 494, 495, 496 o 497. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 499-521 de la SEC ID Nº 9 se selecciona de los Nº Isis 327130, 327131, 327132, 327133, 327134, 327135, 327136, 327137, 327138 o 327139.
En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 531-553 de la SEC ID Nº 9. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 531-553 de la SEC ID Nº 9. En ciertas realizaciones, un compuesto
15 antisentido corto dirigido a los nucleótidos 531-553 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 498, 499, 500, 501, 502, 503, 504, 505, 506 o 507. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 531-553 de la SEC ID Nº 9 se selecciona de los Nº Isis 327140, 327141, 327142, 327143, 327144, 327145, 327146, 327147, 327148 o 327149.
En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 545-567 de la SEC ID Nº 9. En ciertas realizaciones, un
20 compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 545-567 de la SEC ID Nº 9. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 545-567 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 508, 509, 510, 511, 512, 513, 514, 515, 516 o 517. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 545-567 de la SEC ID Nº 9 se selecciona de los Nº Isis 327150, 327151, 327152, 327153, 327154, 327155, 327156, 327157, 327158 o 327159.
25 En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 531-567 de la SEC ID Nº 9. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 531-567 de la SEC ID Nº 9. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 531-567 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 498, 499, 500, 501, 502, 503, 504, 505, 506, 507, 508, 509, 510, 511, 512, 513, 514, 515, 516, o 517. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 531-567 de la SEC ID Nº 9 se selecciona
30 de los Nº Isis 327140, 327141, 327142, 327143, 327144, 327145, 327146, 327147, 327148, 327149, 327150, 327151, 327152, 327153, 327154, 327155, 327156, 327157, 327158 o 327159.
En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 684-714 de la SEC ID Nº 9. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 684-714 de la SEC ID Nº 9. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 684-714 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID
35 Nº 518, 520, 521, 522, 523, 524, 525, 526, 527, 528, 529, 530, 531, 532, 533, 534, 535, o 536. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 684-714 de la SEC ID Nº 9 se selecciona de los Nº Isis 345897, 327160, 327161, 327162, 327163, 327164, 327165, 327166, 327167, 327168, 327169, 327170, 327171, 327172, 327173, 327174, 327175, 327176 o 327177.
En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 869-891 de la SEC ID Nº 9. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 869-891 de la SEC ID Nº 9. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 869-891 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 537, 538, 539, 540, 541, 542, 543, 544, 545 o 546. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 869-891 de la SEC ID Nº 9 se selecciona de los Nº Isis 327178, 327179, 327180, 327181, 327182, 327183, 327184, 327185, 327186 o 327187.
En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 955-977 de la SEC ID Nº 9. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 955-977 de la SEC ID Nº 9. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 955-977 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 547, 548, 549, 550, 551, 552, 553, 554, 555 o 556. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 955-977 de la SEC ID Nº 9 se selecciona de los Nº Isis 327188, 327189, 327190, 327191, 327192, 327193, 327194, 327195, 327196 o 327197.
En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 1019-1041 de la SEC ID Nº 9. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 1019-1041 de la SEC ID Nº 9. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 1019-1041 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 557, 558, 559, 560, 561, 562, 563, 564, 565 o 566. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 1019-1041 de la SEC ID Nº 9 se selecciona de los Nº Isis 327198, 327199, 327200, 327201, 327202, 327203, 327204, 327205, 327206 o 327207.
En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 1160-1175 de la SEC ID Nº 9. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 1160-1175 de la SEC ID Nº 9. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 1160-1175 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 567 o 568. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 1160-1175 de la SEC ID Nº 9 se selecciona del Nº Isis 338491 o 338562.
En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 1307-1377 de la SEC ID Nº 9. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 1307-1377 de la SEC ID Nº 9. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 1307-1377 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 569, 570, 571, 572 o 573. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 1307-1377 de la SEC ID Nº 9 se selecciona de los Nº Isis 338498, 338569, 338499, 338570 o 385067.
En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 1307-1414 de la SEC ID Nº 9. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 1307-1414 de la SEC ID Nº 9. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 1307-1414 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 569, 570, 571, 572, 573 o 574. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 1307-1414 de la SEC ID Nº 9 se selecciona de los Nº Isis 338498, 338569, 338499, 338570, 385067, o 338573.
En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de GCGR tienen una longitud de 8 a 16, preferentemente de 9 a 15, más preferentemente de 9 a 14, más preferentemente de 10 a 14 nucleótidos de longitud. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de GCGR tienen una longitud de 9 a 14 nucleótidos. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de GCGR tienen una longitud de 10 a 14 nucleótidos. En ciertas realizaciones, dichos compuestos antisentido cortos son oligonucleotídicos antisentido cortos.
En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de GCGR son gápmeros cortos. En ciertas de dichas realizaciones, los gápmeros cortos dirigidos a un ácido nucleico de GCGR comprenden al menos una modificación de alta afinidad en una o más alas del compuesto. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de GCGR comprenden de 1 a 3 modificaciones de alta afinidad en cada ala. En ciertas de dichas realizaciones, los nucleósidos o nucleótidos del ala comprenden una modificación en 2’. En ciertas realizaciones, los monómeros del ala son BNA. En ciertas de dichas realizaciones, los monómeros del ala se seleccionan de α-L-metilenoxi (4’-CH2-O-2’) BNA, ß-D-metilenoxi(4’-CH2-O-2’) BNA, etilenoxi (4’-(CH2)2-O-2’)BNA, aminooxi(4’-CH2-ON(R)-2’) BNA y oxiamino (4’-CH2-N(R)-O-2’) BNA. En ciertas realizaciones, los monómeros de un ala comprenden un sustituyente en la posición 2’ seleccionado de alilo, amino, azido, tio, O-alilo, O-alquilo C1-C10, -OCF3 , O-(CH2)2-O-CH3, 2’-O(CH2)2SCH3, O-(CH2)2-O-N(Rm)(Rn), y O-CH2-C(=O)-N(Rm)(Rn), en las que cada Rm y Rn es, de forma independiente, H o alquilo C1-C10 sustituido o insustituido. En ciertas realizaciones, los monómeros de un ala son nucleótidos 2’MOE.
En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de GCGR comprenden un hueco entre el ala en 5’ y el ala en 3’. En ciertas realizaciones, el hueco comprende cinco, seis, siete, ocho, nueve, diez, once, doce, trece o catorce monómeros. En ciertas realizaciones, los monómeros del hueco son desoxirribonucleótidos no modificados. En ciertas realizaciones, los monómeros del hueco son ribonucleótidos no modificados. En ciertas realizaciones, las modificaciones del hueco (si las hubiera) tienen como resultado un compuesto antisentido que, cuando se une a su ácido nucleico diana, soporta la escisión por una RNasa, incluida, entre otras, la RNasa H.
En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de GCGR tienen enlaces monoméricos. En ciertas de dichas realizaciones, dichos enlaces son todos enlaces fosforotioato. En ciertas realizaciones, los enlaces son todos enlaces fosfodiéster. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de GCGR tienen esqueletos mixtos.
En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de GCGR tienen una longitud de 8 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de GCGR tienen una longitud de 9 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de GCGR tienen una longitud de 10 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de GCGR tienen una longitud de 11 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de GCGR tienen una longitud de monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de GCGR tienen una longitud de 13 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de GCGR tienen una longitud de 14 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de GCGR tienen una longitud de 15 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de GCGR tienen una longitud de 16 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de GCGR comprenden de 9 a 15 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de GCGR comprenden de 10 a 15 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de GCGR comprenden de 12 a 14 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de GCGR comprenden de 12 a 14 nucleótidos o nucleósidos.
En ciertas realizaciones, en el presente documento se divulgan procedimientos de modulación de la expresión de GCGR. En ciertas realizaciones, dichos procedimientos comprenden el uso de uno o más compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de GCGR, en el que el compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de GCGR tiene una longitud de aproximadamente 8 a aproximadamente 16, preferentemente de 9 a 15, más preferentemente de 9 a 14, más preferentemente de 10 a 14 monómeros (es decir, de aproximadamente 8 a aproximadamente 16 monómeros unidos). Un experto en la técnica apreciará que esto comprende procedimientos de modulación de la expresión de GCGR usando uno
o más compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de GCGR de de 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 o 16 monómeros.
En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de GCGR comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de GCGR que tiene una longitud de 8 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de GCGR comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de GCGR que tiene una longitud de 9 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de GCGR comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de GCGR que tiene una longitud de 10 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de GCGR comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de GCGR que tiene una longitud de 11 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de GCGR comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de GCGR que tiene una longitud de 12 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de GCGR comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de GCGR que tiene una longitud de 13 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de GCGR comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de GCGR que tiene una longitud de 14 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de GCGR comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de GCGR que tiene una longitud de 15 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de GCGR comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de GCGR que tiene una longitud de 16 monómeros.
En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de la expresión de GCGR comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de GCGR que comprende de 9 a 15 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de la expresión de GCGR comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de GCGR que comprende de 10 a 15 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de la expresión de GCGR comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de GCGR que comprende de 12 a 14 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de la expresión de GCGR comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de GCGR que comprende de 12 o 14 nucleótidos o nucleósidos.
8. DGAT2
Diacilglicerol transferasa 2 (también conocida como DGAT2, diacilglicerol-O-transferasa 2, acil-CoA:diacilglicerol aciltransferasa 2). Se ha demostrado que la diacilglicerol transferasa 2 está implicada en el proceso de absorción de los triglicéridos (también denominados triacilgliceroles) de los alimentos.
La absorción de triglicéridos a partir de los alimentos es un proceso muy eficiente que se produce en una serie de etapas, en las que los triacilgliceroles de la dieta se hidrolizan en la luz intestinal y, después, se vuelven a sintetizar en el interior de los enterocitos. La nueva síntesis de los triacilgliceroles se puede producir a través de la vía del monoacilglicerol, que comienza cuando la monoacilglicerol acil-transferasa (MGAT) cataliza la síntesis de diacilglicerol a partir de monoacilglicerol y acil-CoA grasos. Una síntesis alternativa de diacilgligeroles se proporciona mediante la vía del glicerolfosfato, que describe el acoplamiento de dos moléculas de acil-CoA grasos a glicerol-3-fosfato. En cualquier caso, el diacilglicerol se acila después con otra molécula de acil-CoA graso en una reacción catalizada por una de dos enzimas diacilglicerol aciltransferasa para formar el triglicérido (Farese y col., Curr. Opin. Lipidol., 2000, 11, 229-234).
La reacción catalizada por la diacilglicerol aciltransferasa es la última etapa y la única comprometida en la síntesis de triglicéridos. Como tal, la diacilglicerol aciltransferasa está implicada en la absorción de grasas en el intestino, el ensamblaje de lipoproteínas, la regulación de las concentraciones de triglicéridos en plasma y el almacenamiento de grasas en los adipocitos. La primera diacilglicerol aciltransferasa, la diacilglicerol transferasa 1, se identificó en 1960 y los genes humanos y de ratón que codifican esta proteína se aislaron en 1988 (Cases y col., Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A., 1998, 95, 13018-13023; Oelkers y col., J. Biol. Chem., 1998, 273, 26765-26771). Los ratones que carecen de diacilglicerol aciltransferasa 1 son viables y pueden seguir sintetizando triglicéridos a través de otras vías biológicas, lo que sugiere la existencia de múltiples mecanismos para la síntesis de triglicéridos (Smith y col., Nat. Genet., 2000, 25, 87-90).
Posteriormente se identificó una segunda diacilglicerol transferasa, la diacilglicerol transferasa 2 (también conocida como DGAT2, diacilglicerol-O-transferasa 2, acil-CoA:diacilglicerol aciltransferasa 2) en el hongo Mortierella, en seres humanos y ratones (Cases y col., J. Biol. Chem., 2001, 276, 38870-38876; Lardizabal y col., J. Biol. Chem., 2001, 276, 3886238869). Los ensayos enzimáticos indican que esta proteína recientemente identificada sí posee actividad diacilglicerol transferasa que usa una amplia gama de sustratos de acil-CoA grasos de cadena larga (Cases y col., J. Biol. Chem., 2001, 276, 38870-38876).
La diacilglicerol transferasa 2 es un miembro de una familia de genes cuyas secuencias no están relacionadas con la diacilglicerol transferasa 1. Además de diferir en secuencia en comparación con la diacilglicerol transferasa 1, los ensayos in vitro ilustran que la diacilglicerol transferasa 2 tiene mayor actividad a concentraciones menores de cloruro de magnesio y oleoil-CoA (Cases y col., J. Biol. Chem., 2001, 276, 38870-38876). La secuencia proteica predicha de la diacilglicerol transferasa 2 contiene al menos un supuesto dominio transmembranal, tres sitios de potencial glicosilación ligada a N, seis potenciales sitios consenso de fosforilación de proteína quinasa C, además de secuencias en común con un supuesto sitio de fosforilación de glicerol encontrado en las enzimas aciltransferasas (Cases y col., J. Biol. Chem., 2001, 276, 3887038876). El Consorcio Internacional de Mapeo de Híbridos por Radiación (International Radiation Hybrid Mapping Consortium) ha descifrado el mapa de la diacilglicerol transferasa humana 2 en el cromosoma 11q13.3.
En tejidos humanos, los niveles más altos de diacilglicerol transferasa 2 se detectan en el hígado y en el tejido adiposo blanco, y los niveles más bajos se encuentran en la glándula mamaria, los testículos y los leucocitos de sangre periférica (Cases y col., J. Biol. Chem., 2001, 276, 38870-38876). En tejidos humanos se detectan dos especies de ARNm de 2,4 y 1,8 kilobases, mientras que la especie principal de ARNm de diacilglicerol transferasa 2 en tejidos de ratón tiene 2,4 kilobases. Además de en el hígado y en el tejido adiposo blanco, la diacilglicerol transferasa 2 se expresa en todos los segmentos del intestino delgado en ratones, siendo mayor su expresión en la zona proximal del intestino y menor en la zona distal del intestino (Cases y col., J. Biol. Chem., 2001, 276, 38870-38876).
La actividad diacilglicerol transferasa exhibe patrones distintos durante el desarrollo postnatal del hígado de rata. Dado que no existe correlación alguna entre la expresión de ARNm y los patrones de actividad, las modificaciones postraduccionales pueden participar en la regulación de la actividad de diacilglicerol transferasa 2 durante el desarrollo de la rata (Waterman y col., J. Lipid. Res., 2002, 43, 1555-1562).
Preferentemente, el ARNm de la diacilglicerol transferasa 2 se regula por incremento mediante tratamiento con insulina, como se muestra en los ensayos in vitro en los que se mide la actividad de diacilglicerol en la fracción de membrana de los adipocitos de ratón cultivados (Meegalla y col., Biochem. Biophys. Res. Commun., 2002, 298, 317-323). En ratones en ayunas, la expresión de diacilglicerol transferasa 2 se reduce considerablemente y aumenta espectacularmente una vez se les reintroducen los alimentos. Los patrones de expresión de dos enzimas que participan en la síntesis de ácidos grasos, la acetil-CoA carboxilasa y la ácido graso sintasa, responden a situaciones de ayunas y de realimentación de un modo similar. Estos resultados, combinados con la observación de que la diacilglicerol transferasa 2 se expresa abundantemente en el hígado, sugieren que la diacilglicerol transferasa 2 está estrechamente ligada a la vía de síntesis de ácidos grasos endógena (Meegalla y col., Biochem. Biophys. Res. Commun., 2002, 298, 317-323).
Estudios de ratones que albergan una alteración en el gen de la diacilglicerol aciltransferasa 1 proporciona pruebas de que la diacilglicerol aciltransferasa 2 contribuye a la síntesis de triglicéridos. Los niveles de expresión de ARNm de diacilglicerol transferasa 2 son similares en los segmentos intestinales de ratones silvestres y deficientes en diacilglicerol transferasa 1 (Buhman y col., J. Biol. Chem., 2002, 277, 25474-25479). Usando cloruro de magnesio para distinguir entre actividad diacilglicerol transferasa 1 y 2, Buhman, y col. Observaron que, en ratones deficientes en diacilglicerol transferasa 1, la actividad de diacilglicerol transferasa se reduce en un 50% en la zona proximal del intestino y en un 10-15 % en la zona distal del intestino (Buhman y col., J. Biol. Chem., 2002, 277, 25474-25479).
Adicionalmente, los niveles de ARNm de diacilglicerol transferasa 2 no están regulados por aumento en el hígado o los tejidos adiposos de ratones deficientes en diacilglicerol transferasa 1, incluso tras semanas de dieta rica en grasas (Cases y col., J. Biol. Chem., 2001,276,38870-38876; Chen y col., J. Clin. Invest., 2002, 109, 1049-1055). No obstante, en ratones ob/ob, que tienen una mutación en el gen de la leptina que tiene como resultado obesidad, la diacilglicerol transferasa 2 se expresa mucho más que en ratones de tipo silvestre, lo que sugiere que la diacilglicerol transferasa 2 puede ser en parte responsable de la masa grasa acumulada abundantemente que se observa en estos ratones. Además, las mutaciones combinadas de leptina y diacilglicerol transferasa 2 conducen a una multiplicación por tres de la expresión de diacilglicerol transferasa 2 en el tejido adiposo blanco, en comparación con los niveles en el mismo tejido de ratones deficientes en diacilglicerol transferasa 1 (Chen y col., J. Clin. Invest., 2002, 109, 1049-1055). El ARNm del diacilglicerol transferasa 2 también está regulado por aumento en la piel de estos ratones (Chen y col., J. Clin. Invest., 2002, 109, 175-181). Estos datos sugieren que la leptina normalmente regula por disminución la expresión de diacilglicerol transferasa 2 y que la regulación por aumento de la diacilglicerol transferasa 2 en el tejido adiposo blanco en estos ratones puede proporcionar una vía alternativa para la síntesis de triglicéridos que se sigue produciendo en ratones deficientes en leptina/deficientes en diacilglicerol transferasa 1 (Chen y col., J. Clin. Invest., 2002, 109, 1049-1055).
Los ratones defectivos en diacilglicerol transferasa 1 exhiben fenotipos interesantes en cuanto a que tienen poca masa, son resistentes a la obesidad inducida por la dieta, tienes niveles menores de triglicéridos tisulares y mayor sensibilidad a leptina e insulina ((Chen y col., J. Clin. Invest., 2002, 109, 1049-1055; Smith y col., Nat. Genet., 2000, 25, 87-90) Dado que la diacilglicerol transferasa 2 también participa en la síntesis de triglicéridos, de modo que las interferencias con la diacilglicerol transferasa 2 puede conducir de modo similar a la reducción del contenido de grasas en el organismo.
Definiciones
“DGAT2” quiere decir el producto génico o proteína cuya expresión se va a modular mediante la administración de un compuesto antisentido corto.
“Ácido nucleico de DGAT2” significa cualquier ácido nucleico que codifica DGAT2. Por ejemplo, en ciertas realizaciones, un ácido nucleico de DGAT2 incluye, sin limitaciones, una secuencia de ADN que codifica DGAT2, una secuencia de ARN transcrita a partir de ADN que codifica DGAT2, y una secuencia de ARNm que codifica el DGAT2.
“ARNm de DGAT2” significa un ARNm que codifica DGAT2.
Indicaciones terapéuticas
La tecnología antisentido es un medio eficaz para reducir la expresión de DGAT2 y se ha demostrado que son únicos en su utilidad en una serie de aplicaciones terapéuticas, diagnósticas y de investigación. Como tal, en ciertas realizaciones, en el presente documento se divulgan compuestos dirigidos a un ácido nucleico que codifica DGAT2 y que modula la expresión de DGAT2. En el presente documento se divulgan además compuestos antisentido cortos capaces de inhibir de forma eficaz la expresión de .
En ciertas realizaciones, se trata a un sujeto del que se sospecha que tiene una enfermedad asociada con DGAT2 administrando uno o más compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico que codifica DGAT2. Por ejemplo, en una realización no limitante, dichos procedimientos comprenden la etapa de administrar a un animal una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto antisentido corto. En ciertas de dichas realizaciones, los compuestos antisentido cortos inhiben de forma eficaz la actividad de DGAT2 o inhiben la expresión de DGAT2. En una realización, la actividad o expresión de DGAT2 en un sujeto es inhibida en al menos un 10%, en al menos un 20%, en al menos un 25%, en al menos un 30%, en al menos un 40%, en al menos un 50%, en al menos un 60%, en al menos un 70%, en al menos un 75%, en al menos un 80%, en al menos un 85%, en al menos un 90%, en al menos un 95%, en al menos un 98%, en al menos un 99%, o en un 100%. En ciertas realizaciones, la actividad o expresión de DGAT2 en un sujeto es inhibida en aproximadamente un 30%. Más preferentemente, la actividad o expresión de DGAT2 en un sujeto es inhibida en un 50%
o más.
La reducción de la expresión de DGAT2 se puede medir en, por ejemplo sangre, plasma, suero, tejido adiposo, hígado o cualquier otro fluido corporal, tejido u órgano del animal. Preferentemente, las células contenidas dentro de dichos fluidos, tejidos u órganos que se están analizando contienen una molécula de ácido nucleico que codifica DGAT2 y/o la propia proteína DGAT2.
En ciertas realizaciones, también se divulgan composiciones farmacéuticas y de otro tipo que comprenden los compuestos de la divulgación. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de DRAT2 se pueden usar en composiciones farmacéuticas añadiéndoles una cantidad eficaz de un compuesto a un diluyente o transportador adecuado farmacéuticamente aceptable.
Ciertos compuestos antisentido cortos dirigidos a DGAT2 pueden tener una cualquiera o más propiedades o características de los compuestos antisentido cortos en general descritos en el presente documento. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de DGAT2 tienen un motivo (ala-hueco desoxi-ala) seleccionado de 1-12-1, 1-1-10-2, 2-10-l-1, 3-10-3, 2-10-3, 2-10-2, 1-10-1,1-10-2, 3-8-3, 2-8-2, 1-8-1, 3-6-3 o 16-1. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de DGAT2 tienen un motivo
5 (ala-hueco desoxi-ala) seleccionado de 1-10-1, 2-10-2 y 3-10-3.
En el presente documento se divulgan procedimientos de tratar a un individuo administrando uno o compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de DGAT2 o una composición farmacéutica que comprende dicho compuesto. También se divulgan procedimientos de tratar a un individuo que sufra una enfermedad o afección asociada con la actividad de DGAT2 administrando un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de DGAT2.
10 Enfermedades y afecciones asociadas con DGAT2 incluyen, entre otros, trastornos cardiovasculares, obesidad, diabetes, colesterolemia y esteatosis hepática.
Ciertos compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de DGAT2
En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos están dirigidos a un ácido nucleico de DGAT2 que tiene la secuencia de número de acceso en GENBANK® NM_032564.2, incorporada en el presente documento como SEC ID Nº 15 10. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a la SEC ID Nº 10 es al menos un 90% complementario a la SEC ID Nº 10. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a la SEC ID Nº 10 es al menos un 95% complementario a la SEC ID Nº 10. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a la SEC ID Nº 10 ES 100% complementario a la SEC ID Nº 10. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a la SEC ID Nº 10 incluye una secuencia nucleotídica seleccionada de las secuencias
20 nucleotídicas indicadas en las Tablas 14 y 15.
La secuencia nucleotídica indicada en cada una de las Tablas 14 y 15 es independiente de cualquier modificación de un resto azúcar, un enlace internucleosídico o una base nucleotídica. Como tales, los compuestos antisentido cortos que comprenden una secuencia de nucleótidos tal como se indica en las Tablas 14 y 15 pueden comprender, de forma independiente, una o más modificaciones en un resto azúcar, un enlace internucleosídico o una base nucleotídica. Los 25 compuestos antisentido descritos por el Número Isis (Nº Isis) indican una combinación de secuencia de bases nucleotídicas y una o más modificaciones en un resto azúcar, un enlace internucleosídico o una base nucleotídica. Las Tablas 14 y 15 ilustran ejemplos de compuestos antisentido cortos dirigidos a la SEC ID Nº 10. La Tabla 14 ilustra compuestos antisentido cortos que son 100% complementarios a la SEC ID Nº 10. La Tabla 15 ilustra compuestos antisentido cortos que tienen uno o dos apareamientos erróneos con respecto a la SEC ID Nº 10. La columna denominada 30 "motivo gápmero" indica el motivo ala-hueco-ala de cada compuesto antisentido corto. El segmento hueco comprende 2'desoxinucleótidos y cada nucleótido de cada segmento de ala comprende un azúcar modificado en 2'. El azúcar modificado en 2' concreto también está indicado en la columna “motivo gápmero”. Por ejemplo, ‘2-10-2 MOE’ significa un motivo gápmero 2-10-2, en el que un segmento de hueco de diez 2’-desoxinucleótidos está flanqueado por segmentos ala de dos nucleótidos, en los que los nucleótidos de los segmentos ala son nucleótidos 2’-MOE. Los enlaces
35 internucleosídicos son fosforotioato. Los compuestos antisentido cortos comprenden 5-metilcitidina en lugar de citosina no modificada, a menos que “citosina no modificada” esté en la lista en la columna del motivo gápmero, en cuyo caso las citosinas indicadas son citosinas no modificadas. Por ejemplo, “5-mC sólo en hueco” indica que el segmento de hueco tiene 5-metilcitosinas, mientras que los segmentos ala tienen citosinas no modificadas.
Tabla 14: Compuestos antisentido cortos dirigidos a la SEC ID Nº 10
- Nº ISIS
- Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº
- 372556
- 231 244 ATGAGGGTCTTCAT 2-10-2 MOE 681
- 372557
- 249 262 ACCCCGGAGTAGGC 2-10-2 MOE 682
- 382601
- 249 260 CCCGGAGTAGGC 1-10-1 MOE 683
- 372480
- 251 266 CAGGACCCCGGAGTAG 3-10-3 MOE 684
- 372481
- 252 267 GCAGGACCCCGGAGTA 3-10-3 MOE 685
- 372558
- 252 265 AGGACCCCGGAGTA 2-10-2 MOE 686
- 372559
- 253 266 CAGGACCCCGGAGT 2-10-2 MOE 687
- 382603
- 331 342 CAGACCCCTCGC 1-10-1 MOE 688
- Nº ISIS
- Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº
- 382604
- 361 372 AGAGGATGCTGG 1-10-1 MOE 689
- 372485
- 392 407 GAGCCAGGTGACAGAG 3-10-3 MOE 690
- 372563
- 393 406 AGCCAGGTGACAGA 2-10-2 MOE 691
- 382605
- 397 408 TGAGCCAGGTGA 1-10-1 MOE 692
- 372565
- 414 427 TTTTCCACCTTGGA 2-10-2 MOE 693
- 382606
- 482 493 CTGCAGGCCACT 1-10-1 MOE 694
- 372497
- 651 666 TCACCAGCTGGATGGG 3-10-3 MOE 695
- 372498
- 652 667 TTCACCAGCTGGATGG 3-10-3 MOE 696
- 372575
- 652 665 CACCAGCTGGATGG 2-10-2 MOE 697
- 372576
- 653 666 TCACCAGCTGGATG 2-10-2 MOE 698
- 382607
- 655 666 TCACCAGCTGGA 1-10-1 MOE 699
- 372499
- 656 671 TGTCTTCACCAGCTGG 3-10-3 MOE 700
- 372577
- 657 670 GTCTTCACCAGCTG 2-10-2 MOE 701
- 372500
- 659 674 GTGTGTCTTCACCAGC 3-10-3 MOE 702
- 372578
- 660 673 TGTGTCTTCACCAG 2-10-2 MOE 703
- 372501
- 661 676 TTGTGTGTCTTCACCA 3-10-3 MOE 704
- 372579
- 662 675 TGTGTGTCTTCACC 2-10-2 MOE 705
- 372502
- 664 679 AGGTTGTGTGTCTTCA 3-10-3 MOE 706
- 372580
- 665 678 GGTTGTGTGTCTTC 2-10-2 MOE 707
- 372503
- 666 681 GCAGGTTGTGTGTCTT 3-10-3 MOE 708
- 372581
- 667 680 CAGGTTGTGTGTCT 2-10-2 MOE 709
- 372504
- 669 684 TCAGCAGGTTGTGTGT 3-10-3 MOE 710
- 372582
- 670 683 CAGCAGGTTGTGTG 2-10-2 MOE 711
- 372505
- 671 686 GGTCAGCAGGTTGTGT 3-10-3 MOE 712
- 372506
- 672 687 TGGTCAGCAGGTTGTG 3-10-3 MOE 713
- 372583
- 672 685 GTCAGCAGGTTGTG 2-10-2 MOE 714
- 372584
- 673 686 GGTCAGCAGGTTGT 2-10-2 MOE 715
- 372507
- 676 691 CTGGTGGTCAGCAGGT 3-10-3 MOE 716
- 372585
- 677 690 TGGTGGTCAGCAGG 2-10-2 MOE 717
- 382608
- 680 691 CTGGTGGTCAGC 1-10-1 MOE 718
- 372508
- 681 696 AGTTCCTGGTGGTCAG 3-10-3 MOE 719
- 372586
- 682 695 GTTCCTGGTGGTCA 2-10-2 MOE 720
- Nº ISIS
- Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº
- 372509
- 684 699 TATAGTTCCTGGTGGT 3-10-3 MOE 721
- 372587
- 685 698 ATAGTTCCTGGTGG 2-10-2 MOE 722
- 372510
- 686 701 GATATAGTTCCTGGTG 3-10-3 MOE 723
- 372588
- 687 700 ATATAGTTCCTGGT 2-10-2 MOE 724
- 372511
- 691 706 CCAAAGATATAGTTCC 3-10-3 MOE 725
- 372512
- 692 707 TCCAAAGATATAGTTC 3-10-3 MOE 726
- 372589
- 692 705 CAAAGATATAGTTC 2-10-2 MOE 727
- 372590
- 693 706 CCAAAGATATAGTT 2-10-2 MOE 728
- 382609
- 724 735 CCAGGCCCATGA 1-10-1 MOE 729
- 372514
- 725 740 GGCACCCAGGCCCATG 3-10-3 MOE 730
- 372592
- 726 739 GCACCCAGGCCCAT 2-10-2 MOE 731
- 372515
- 730 745 CAGAAGGCACCCAGGC 3-10-3 MOE 732
- 372593
- 731 744 AGAAGGCACCCAGG 2-10-2 MOE 733
- 382610
- 851 862 CCAGACATCAGG 1-10-1 MOE 734
- 382611
- 867 878 GACAGGGCAGAT 1-10-1 MOE 735
- 382602
- 868 879 TGACAGGGCAGA 1-10-1 MOE 736
- 382612
- 911 922 CCACTCCCATTC 1-10-1 MOE 737
- 372524
- 965 980 GCCAGGCATGGAGCTC 3-10-3 MOE 738
- 372602
- 966 979 CCAGGCATGGAGCT 2-10-2 MOE 739
- 382613
- 968 979 CCAGGCATGGAG 1-10-1 MOE 740
- 382614
- 987 998 CAGGGTGACTGC 1-10-1 MOE 741
- 372525
- 989 1004 GTTCCGCAGGGTGACT 3-10-3 MOE 742
- 372603
- 990 1003 TTCCGCAGGGTGAC 2-10-2 MOE 743
- 372526
- 992 1007 GCGGTTCCGCAGGGTG 3-10-3 MOE 744
- 372604
- 993 1006 CGGTTCCGCAGGGT 2-10-2 MOE 745
- 372530
- 1106 1121 TCGGCCCCAGGAGCCC 3-10-3 MOE 746
- 372608
- 1107 1120 CGGCCCCAGGAGCC 2-10-2 MOE 747
- 372531
- 1109 1124 CCATCGGCCCCAGGAG 3-10-3 MOE 748
- 372609
- 1110 1123 CATCGGCCCCAGGA 2-10-2 MOE 749
- 372532
- 1112 1127 GACCCATCGGCCCCAG 3-10-3 MOE 750
- 372610
- 1113 1126 ACCCATCGGCCCCA 2-10-2 MOE 751
- 372533
- 1117 1132 TTCTGGACCCATCGGC 3-10-3 MOE 752
- Nº ISIS
- Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº
- 382615
- 1117 1128 GGACCCATCGGC 1-10-1 MOE 753
- 372611
- 1118 1131 TCTGGACCCATCGG 2-10-2 MOE 754
- 372536
- 1199 1214 CACCAGCCCCCAGGTG 3-10-3 MOE 755
- 372614
- 1200 1213 ACCAGCCCCCAGGT 2-10-2 MOE 756
- 372537
- 1204 1219 TAGGGCACCAGCCCCC 3-10-3 MOE 757
- 372615
- 1205 1218 AGGGCACCAGCCCC 2-10-2 MOE 758
- 372538
- 1209 1224 TGGAGTAGGGCACCAG 3-10-3 MOE 759
- 372616
- 1210 1223 GGAGTAGGGCACCA 2-10-2 MOE 760
- 382616
- 1215 1226 CTTGGAGTAGGG 1-10-1 MOE 761
- 372539
- 1218 1233 TGATGGGCTTGGAGTA 3-10-3 MOE 762
- 372617
- 1219 1232 GATGGGCTTGGAGT 2-10-2 MOE 763
- 372540
- 1293 1308 TGTGGTACAGGTCGAT 3-10-3 MOE 764
- 372618
- 1294 1307 GTGGTACAGGTCGA 2-10-2 MOE 765
- 382617
- 1294 1305 GGTACAGGTCGA 1-10-1 MOE 766
- 372541
- 1295 1310 GGTGTGGTACAGGTCG 3-10-3 MOE 767
- 372619
- 1296 1309 GTGTGGTACAGGTC 2-10-2 MOE 768
- 372542
- 1298 1313 CATGGTGTGGTACAGG 3-10-3 MOE 769
- 372620
- 1299 1312 ATGGTGTGGTACAG 2-10-2 MOE 770
- 372543
- 1300 1315 TACATGGTGTGGTACA 3-10-3 MOE 771
- 372621
- 1301 1314 ACATGGTGTGGTAC 2-10-2 MOE 772
- 372544
- 1303 1318 ATGTACATGGTGTGGT 3-10-3 MOE 773
- 372622
- 1304 1317 TGTACATGGTGTGG 2-10-2 MOE 774
- 382618
- 1313 1324 GCCTCCATGTAC 1-10-1 MOE 775
- 382619
- 1325 1336 AGCTTCACCAGG 1-10-1 MOE 776
- 382620
- 1383 1394 GTTCACCTCCAG 1-10-1 MOE 777
Tabla 15: Compuestos antisentido cortos dirigidos a la SEC ID Nº 10 y que tienen 1 o 2 apareamientos erróneos
- Nº ISIS
- Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº
- 372608
- 151 164 CGGCCCCAGGAGCC 2-10-2 MOE 747
- 372474
- 156 171 CATGCCCCAGCCGCCG 3-10-3 MOE 778
- 372552
- 157 170 ATGCCCCAGCCGCC 2-10-2 MOE 779
- 382609
- 167 178 CCAGGCCCATGA 1-10-1 MOE 729
- Nº ISIS
- Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº
- 372478
- 230 245 GATGAGGGTCTTCATG 3-10-3 MOE 780
- 372479
- 248 263 GACCCCGGAGTAGGCA 3-10-3 MOE 781
- 382611
- 317 328 GACAGGGCAGAT 1-10-1 MOE 735
- 372483
- 352 367 ATGCTGGAGCCAGTGC 3-10-3 MOE 782
- 372561
- 353 366 TGCTGGAGCCAGTG 2-10-2 MOE 783
- 372562
- 373 386 GTCTTGGAGGGCCG 2-10-2 MOE 784
- 382602
- 388 399 TGACAGGGCAGA 1-10-1 MOE 736
- 372613
- 392 405 CCCAGGTGTCAGAG 2-10-2 MOE 785
- 372486
- 412 427 TTTTCCACCTTGGATC 3-10-3 MOE 786
- 372564
- 413 426 TTTCCACCTTGGAT 2-10-2 MOE 787
- 372487
- 413 428 TTTTTCCACCTTGGAT 3-10-3 MOE 788
- 372488
- 418 433 AGGTGTTTTTCCACCT 3-10-3 MOE 789
- 372566
- 419 432 GGTGTTTTTCCACC 2-10-2 MOE 790
- 372489
- 459 474 CCAGGAAGGATAGGAC 3-10-3 MOE 791
- 372567
- 460 473 CAGGAAGGATAGGA 2-10-2 MOE 792
- 382612
- 475 486 CCACTCCCATTC 1-10-1 MOE 737
- 372490
- 483 498 TGACACTGCAGGCCAC 3-10-3 MOE 793
- 372568
- 484 497 GACACTGCAGGCCA 2-10-2 MOE 794
- 372491
- 492 507 ACATGAGGATGACACT 3-10-3 MOE 795
- 372569
- 493 506 CATGAGGATGACAC 2-10-2 MOE 796
- 372492
- 503 518 GCAGAAGGTGTACATG 3-10-3 MOE 797
- 372570
- 504 517 CAGAAGGTGTACAT 2-10-2 MOE 798
- 372493
- 512 527 GCAGTCAGTGCAGAAG 3-10-3 MOE 799
- 372571
- 513 526 CAGTCAGTGCAGAA 2-10-2 MOE 800
- 372496
- 612 627 ACACGGCCCAGTTTCG 3-10-3 MOE 801
- 372574
- 613 626 CACGGCCCAGTTTC 2-10-2 MOE 802
- 372513
- 717 732 GGCCCATGATGCCATG 3-10-3 MOE 803
- 372591
- 718 731 GCCCATGATGCCAT 2-10-2 MOE 804
- 372516
- 732 747 TACAGAAGGCACCCAG 3-10-3 MOE 805
- 372594
- 733 746 ACAGAAGGCACCCA 2-10-2 MOE 806
- 372518
- 812 827 GAAGTTGCCAGCCAAT 3-10-3 MOE 807
- 372596
- 813 826 AAGTTGCCAGCCAA 2-10-2 MOE 808
- Nº ISIS
- Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº
- 372560
- 863 876 CAGGGCAGATCCTT 2-10-2 MOE 809
- 372519
- 887 902 CAAGTAGTCTATGGTG 3-10-3 MOE 810
- 372597
- 888 901 AAGTAGTCTATGGT 2-10-2 MOE 811
- 372520
- 894 909 TGGAAAGCAAGTAGTC 3-10-3 MOE 812
- 372598
- 895 908 GGAAAGCAAGTAGT 2-10-2 MOE 813
- 372527
- 1013 1028 GGCCAGCTTTACAAAG 3-10-3 MOE 814
- 372605
- 1014 1027 GCCAGCTTTACAAA 2-10-2 MOE 815
- 372606
- 1020 1033 CGCAGGGCCAGCTT 2-10-2 MOE 816
- 372529
- 1052 1067 AAAGGAATAGGTGGGA 3-10-3 MOE 817
- 372607
- 1053 1066 AAGGAATAGGTGGG 2-10-2 MOE 818
- 372534
- 1144 1159 GCGAAACCAATATACT 3-10-3 MOE 819
- 372612
- 1145 1158 CGAAACCAATATAC 2-10-2 MOE 820
- 372535
- 1192 1207 CCCCAGGTGTCAGAGG 3-10-3 MOE 821
- 372613
- 1193 1206 CCCAGGTGTCAGAG 2-10-2 MOE 822
- 372545
- 1332 1347 GATTGTCAAAGAGCTT 3-10-3 MOE 823
- 372623
- 1333 1346 ATTGTCAAAGAGCT 2-10-2 MOE 824
- 372546
- 1342 1357 TTGGTCTTGTGATTGT 3-10-3 MOE 825
- 372624
- 1343 1356 TGGTCTTGTGATTG 2-10-2 MOE 826
- 372547
- 1352 1367 AAGGCCGAATTTGGTC 3-10-3 MOE 827
- 372625
- 1353 1366 AGGCCGAATTTGGT 2-10-2 MOE 828
- 382601
- 1617 1628 CCCGGAGTAGGC 1-10-1 MOE 683
- 382606
- 1971 1982 CTGCAGGCCACT 1-10-1 MOE 694
- 382612
- 1988 1999 CCACTCCCATTC 1-10-1 MOE 737
En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 231-267 de la SEC ID Nº 10. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 231-267 de la SEC ID Nº 10. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 231-267 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID 5 Nº 681, 682, 683, 684, 685, 686 o 687. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 231-267 de la SEC ID Nº 10 se selecciona de los Nº Isis 372556, 372557, 382601, 372480, 372481, 372558 o 372559.
En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 249-267 de la SEC ID Nº 10. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 249-267 de la SEC ID Nº 10. En ciertas realizaciones, un compuesto
10 antisentido corto dirigido a los nucleótidos 249-267 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 683, 684, 685, 686 o 687. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 249-267 de la SEC ID Nº 10 se selecciona de los Nº Isis 382601, 372480, 372481, 372558 o 372559.
En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 331-493 de la SEC ID Nº 10. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 331-493 de la SEC ID Nº 10. En ciertas realizaciones, un compuesto 15 antisentido corto dirigido a los nucleótidos 331-493 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID
Nº 688, 689, 690, 691, 692, 693 o 694. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 331-493 de la SEC ID Nº 10 se selecciona de los Nº Isis 382603, 382604, 372485, 372563, 382605, 372565 o 382606.
En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 331-427 de la SEC ID Nº 10. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 331-427 de la SEC ID Nº 10. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 331-427 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 688, 689, 690, 691, 692 o 693. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 331-427 de la SEC ID Nº 10 se selecciona de los Nº Isis 382603, 382604, 372485, 372563, 382605, o 372565.
En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 392-408 de la SEC ID Nº 10. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 392-408 de la SEC ID Nº 10. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 392-408 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 690, 691 o 692. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 392-408 de la SEC ID Nº 10 se selecciona del Nº Isis 372485, 372563 o 382605.
En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 651-707 de la SEC ID Nº 10. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 651-707 de la SEC ID Nº 10. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 651-707 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 695, 696, 697, 698, 699, 700, 701, 702, 703, 704, 705, 706, 707, 708, 709, 710, 711, 712, 713, 714, 715, 716, 717, 718, 719, 720, 721, 722, 723, 724, 725, 726, 727 o 728. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 651-707 de la SEC ID Nº 10 se selecciona de los Nº Isis 372497, 372498, 372575, 372576, 382607, 372499, 372577, 372500, 372578, 372501, 372579, 372502, 372580, 372503, 372581, 372504, 372582, 372505, 372506, 372583, 372584, 372507, 372585, 382608, 372508, 372586, 372509, 372587, 372510, 372588, 372511, 372512, 372589 o 372590.
En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 724-745 de la SEC ID Nº 10. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 724-745 de la SEC ID Nº 10. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 724-745 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 729, 730, 731, 732 o 733. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 724-745 de la SEC ID Nº 10 se selecciona de los Nº Isis 382609, 372514, 372592, 372515 o 372593.
En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 651-745 de la SEC ID Nº 10. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 651-745 de la SEC ID Nº 10. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 651-745 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 695, 696, 697, 698, 699, 700, 701, 702, 703, 704, 705, 706, 707, 708, 709, 710, 711, 712, 713, 714, 715, 716, 717, 718, 719, 720, 721, 722, 723, 724, 725, 726, 727, 728, 729, 730, 731, 732 o 733. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 651-745 de la SEC ID Nº 10 se selecciona de los Nº Isis 372497, 372498, 372575, 372576, 382607, 372499, 372577, 372500, 372578, 372501, 372579, 372502, 372580, 372503, 372581, 372504, 372582, 372505, 372506, 372583, 372584, 372507, 372585, 382608, 372508, 372586, 372509, 372587, 372510, 372588, 372511, 372512, 372589, 372590, 382609, 372514, 372592, 372515 o 372593.
En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 851-922 de la SEC ID Nº 10. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 851-922 de la SEC ID Nº 10. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 851-922 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 734, 735, 736 o 737. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 851922 de la SEC ID Nº 10 se selecciona de los Nº Isis 382610, 382611, 382602 o 382612.
En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 851-879 de la SEC ID Nº 10. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 851-879 de la SEC ID Nº 10. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 851-879 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 734, 735 o 736. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 851-879 de la SEC ID Nº 10 se selecciona del Nº Isis 382610, 382611 o 382602.
En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 965-1007 de la SEC ID Nº 10. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 965-1007 de la SEC ID Nº 10. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 965-1007 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 738, 739, 740, 741, 742, 743, 744 o 745. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 965-1007 de la SEC ID Nº 10 se selecciona de los Nº Isis 372524, 372602, 382613, 382614, 372525, 372603, 372526 o 372604.
En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 965-979 de la SEC ID Nº 10. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 965-979 de la SEC ID Nº 10. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 965-979 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 738, 739 o 740. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 965-979 de la SEC ID Nº 10 se selecciona del Nº Isis 372524, 372602 o 382613.
En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 987-1007 de la SEC ID Nº 10. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 987-1007 de la SEC ID Nº 10. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 987-1007 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 741, 742, 743, 744 o 745. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 987-1007 de la SEC ID Nº 10 se selecciona de los Nº Isis 382614, 372525, 372603, 372526 o 372604.
En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 1106-1132 de la SEC ID Nº 10. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 1106-1132 de la SEC ID Nº 10. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 1106-1132 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 746, 747, 748, 749, 750, 751, 752, 753 o 754. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 1106-1132 de la SEC ID Nº 10 se selecciona de los Nº Isis 372530, 372608, 372531, 372609, 372532, 372610, 372533, 382615 o 372611.
En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 1199-1233 de la SEC ID Nº 10. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 1199-1233 de la SEC ID Nº 10. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 1199-1233 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 755, 756, 757, 758, 759, 760, 761, 762 o 763. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 1199-1233 de la SEC ID Nº 10 se selecciona de los Nº Isis 372536, 372614, 372537, 372615, 372538, 372616, 382616, 372539 o 372617.
En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 1293-1394 de la SEC ID Nº 10. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 1293-1394 de la SEC ID Nº 10. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 1293-1394 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 764, 765, 766, 767, 768, 769, 770, 771, 772, 773, 774 o 775. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 1293-1394 de la SEC ID Nº 10 se selecciona de los Nº Isis 372540, 372618, 382617, 372541, 372619, 372542, 372620, 372543, 372621, 372544, 372622, 382618, 382619 o 382620.
En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 1293-1336 de la SEC ID Nº 10. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 1293-1336 de la SEC ID Nº 10. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 1293-1336 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 764, 765, 766, 767, 768, 769, 770, 771, 772, 773, 774, 775 o 776. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 1293-1336 de la SEC ID Nº 10 se selecciona de los Nº Isis 372540, 372618, 382617, 372541, 372619, 372542, 372620, 372543, 372621, 372544, 372622, 382618 o 382619.
En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 1293-1324 de la SEC ID Nº 10. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 1293-1324 de la SEC ID Nº 10. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 1293-1324 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 764, 765, 766, 767, 768, 769, 770, 771, 772, 773, 774 o 775. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 1293-1324 de la SEC ID Nº 10 se selecciona de los Nº Isis 372540, 372618, 382617, 372541, 372619, 372542, 372620, 372543, 372621, 372544, 372622 o 382618.
En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de DGAT2 tienen una longitud de 8 a 16, preferentemente de 9 a 15, más preferentemente de 9 a 14, más preferentemente de 10 a 14 nucleótidos de longitud. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de DGAT2 tienen una longitud de 9 a 14 nucleótidos. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de DGAT2 tienen una longitud de 10 a 14 nucleótidos. En ciertas realizaciones, dichos compuestos antisentido cortos son oligonucleotídicos antisentido cortos.
En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de DGAT2 son gápmeros cortos. En ciertas de dichas realizaciones, los gápmeros cortos dirigidos a un ácido nucleico de DGAT2 comprenden al menos una modificación de alta afinidad en una o más alas del compuesto. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de DGAT2 comprenden de 1 a 3 modificaciones de alta afinidad en cada ala. En ciertas de dichas realizaciones, los nucleósidos o nucleótidos del ala comprenden una modificación en 2’. En ciertas realizaciones, los monómeros del ala son BNA. En ciertas de dichas realizaciones, los monómeros del ala se seleccionan de α-L-metilenoxi (4’-CH2-O-2’) BNA, ß-D-metilenoxi(4’-CH2-O-2’) BNA, etilenoxi (4’-(CH2)2-O-2’)BNA, aminooxi(4’-CH2-ON(R)-2’) BNA y oxiamino (4’-CH2-N(R)-O-2’) BNA. En ciertas realizaciones, los monómeros de un ala comprenden un sustituyente en la posición 2’ seleccionado de alilo, amino, azido, tio, O-alilo, O-alquilo C1-C10, -OCF3 , O-(CH2)2-O-CH3, 2’-O(CH2)2SCH3, O-(CH2)2-O-N(Rm)(Rn), y O-CH2-C(=O)-N(Rm)(Rn), en las que cada Rm y Rn es, de forma independiente, H o alquilo C1-C10 sustituido o insustituido. En ciertas realizaciones, los monómeros de un ala son nucleótidos 2’MOE.
En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de DGAT2 comprenden un hueco entre el ala en 5’ y el ala en 3’. En ciertas realizaciones, el hueco comprende cinco, seis, siete, ocho, nueve, diez, once, doce, trece o catorce monómeros. En ciertas realizaciones, los monómeros del hueco son desoxirribonucleótidos no modificados. En ciertas realizaciones, los monómeros del hueco son ribonucleótidos no modificados. En ciertas realizaciones, las modificaciones del hueco (si las hubiera) tienen como resultado un compuesto antisentido corto que, cuando se une a su ácido nucleico diana, soporta la escisión por una RNasa, incluida, entre otras, la RNasa H.
En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de DGAT2 tienen enlaces monoméricos. En ciertas de dichas realizaciones, dichos enlaces son todos enlaces fosforotioato. En ciertas realizaciones, los enlaces son todos enlaces fosfodiéster. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de DGAT2 tienen esqueletos mixtos.
En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de DGAT2 tienen una longitud de 8 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de DGAT2 tienen una longitud de 9 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de DGAT2 tienen una longitud de 10 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de DGAT2 tienen una longitud de 11 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de DGAT2 tienen una longitud de monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de DGAT2 tienen una longitud de 13 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de DGAT2 tienen una longitud de 14 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de DGAT2 tienen una longitud de 15 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de DGAT2 tienen una longitud de 16 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de DGAT2 comprenden de 9 a 15 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de DGAT2 comprenden de 10 a 15 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de DGAT2 comprenden de 12 a 14 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de DGAT2 comprenden de 12 a 14 nucleótidos o nucleósidos.
En ciertas realizaciones, en el presente documento se divulgan procedimientos de modulación de la expresión de DGAT2. En ciertas realizaciones, dichos procedimientos comprenden el uso de uno o más compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de DGAT2, en el que el compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de DGAT2 tiene una longitud de aproximadamente 8 a aproximadamente 16, preferentemente de 9 a 15, más preferentemente de 9 a 14, más preferentemente de 10 a 14 monómeros (es decir, de aproximadamente 8 a aproximadamente 16 monómeros unidos). Un experto en la técnica apreciará que esto comprende procedimientos de modulación de la expresión de DGAT2 usando uno o más compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de DGAT2 de de 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 o 16 monómeros.
En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de DGAT2 comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de DGAT2 que tiene una longitud de 8 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de DGAT2 comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de DGAT2 que tiene una longitud de 9 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de DGAT2 comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de DGAT2 que tiene una longitud de 10 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de DGAT2 comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de DGAT2 que tiene una longitud de 11 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de DGAT2 comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de DGAT2 que tiene una longitud de 12 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de DGAT2 comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de DGAT2 que tiene una longitud de 13 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de DGAT2 comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de DGAT2 que tiene una longitud de 14 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de DGAT2 comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de DGAT2 que tiene una longitud de 15 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de DGAT2 comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de DGAT2 que tiene una longitud de 16 monómeros.
En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de la expresión de DGAT2 comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de DGAT2 que comprende de 9 a 15 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de la expresión de DGAT2 comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de DGAT2 que comprende de 10 a 15 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de la expresión de DGAT2 comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de DGAT2 que comprende de 12 a 14 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de la expresión de DGAT2 comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de DGAT2 que comprende de 12 o 14 nucleótidos o nucleósidos.
9. PTP1B
PTP1B (también conocida como proteína fosfatasa 1B y PTPN1) es una enzima asociada al retículo endoplásmico (RE) aislada inicialmente como la principal proteína tirosina fosfatasa de la placenta humana (Tonks y col., J. Biol. Chem., 1988, 263, 6731-6737; Tonks y col., J. Biol. Chem., 1988, 263, 6722-6730).
Se ha establecido un papel regulador esencial en la señalización mediada por el receptor de la insulina para PTP1B. En ciertos casos, la PTP1B interacciona y desfosforila el receptor de la insulina activada tanto in vitro como en células intactas, que da lugar a la regulación por disminución de la vía de señalización (Goldstein y col., Mol. Cell. Biochem., 1998, 182, 91-99; Seely y col., Diabetes. 1996, 45, 1379-1385). Además, la PTP1B modula las acciones mitogénicas de la insulina (Goldstein y col., Mol. Cell. Biochem., 1998, 182, 91-99). En células adiposas de rata que sobreexpresan PTP1B, la translocación del transportador de glucosa GLUT4 estaba inhibido, lo que implica que la PTP1B es un regulador negativo del transporte de glucosa también (Chen y col., J. Biol. Chem., 1997, 272, 8026-8031).
Los modelos de ratones defectivos que carecen del gen PTP1B también apuntan hacia una regulación negativa de la señalización de la insulina por la PTP1B. Los ratones que albergan un gen alterado de PTP1B mostraron un incremento de la sensibilidad a la insulina y un incremento de la fosforilación del receptor de la insulina. Cuando se les alimenta con una dieta rica en grasas, los ratones PTP1B -/- eran resistentes a la ganancia de peso y permanecía sensibles a la insulina (Elchebly y col., Science, 1999, 283, 1544-1548). Estos estudios claramente establecen que la PTP1B es una diana terapéutica en el tratamiento de la diabetes y la obesidad.
La diabetes y la obesidad (en ocasiones denominadas en conjunto “diabesidad”) están interrelacionadas. La mayor parte de la obesidad humana está asociada con la resistencia a la insulina y la resistencia a la leptina. De hecho, la obesidad pueden tener un impacto sobre la acción de la insulina incluso mayor que la diabetes en sí (Sindelka y col., Physiol Res., 2002, 51, 85-91). El síndrome X o síndrome metabólico es un término nuevo acuñado para un grupo de afecciones que, cuando se producen juntas, puede indicar una predisposición a diabetes y a enfermedades cardiovasculares. Estos síntomas, incluidos hipertensión, niveles altos de triglicéridos, niveles bajos de HDL y obesidad, tienden a aparecer juntos en algunos individuos. Dada su función en la diabetes y la obesidad, se cree que la PTP1B es una diana terapéutica para una serie de afecciones metabólicas, incluidas diabetes, obesidad y síndrome metabólico. Mejorando el control de la glucosa en sangre, los inhibidores de la PTP1B pueden también ser útiles en la ralentización, prevención retraso o mejora de las secuelas de la diabetes, que incluyen retinopatía, neuropatía, complicaciones cardiovasculares y nefropatía.
La PTP1B, que se regula de forma diferenciada durante el ciclo celular (Schievella y col., Cell. Growth Differ., 1993, 4, 239246), se expresa en tejidos sensibles a insulina como dos isoformas diferentes que surgen del corte y empalme alternativo del pre-ARNm (Shifrin y Neel, J. Biol. Chem., 1993, 268, 25376-25384). La proporción de los productos de corte y empalme alternativos se ve afectada por factores de crecimiento, tal como la insulina, y difiere en varios tejidos analizados (Sell y Reese, Mol. Genet. Metab., 1999, 66, 189-192). En estos estudios, los niveles de las variantes se correlacionaron con la concentración de insulina en plasma y el porcentaje de gras corporal. Por tanto, estas variantes pueden usarse como biomarcador para pacientes con hiperinsulinemia crónica o diabetes de tipo 2.
Definiciones
La “proteína tirosina fosfatasa 1B” es el producto génico o proteína cuya expresión se va a modular mediante la administración de un compuesto antisentido corto. En general, se hace referencia a la proteína tirosina fosfatasa 1B como PTP1B, pero también puede denominarse proteína tirosina fosfatasa; PTPN1; RKPTP; proteína tirosina fosfatasa no receptor de tipo 1.
“Ácido nucleico de PTP1B” significa cualquier ácido nucleico que codifica la PTP1B. Por ejemplo, en ciertas realizaciones, un ácido nucleico de PTP1B incluye, sin limitaciones, una secuencia de ADN que codifica PTP1B, una secuencia de ARN transcrita a partir de ADN que codifica PTP1B, y una secuencia de ARNm que codifica el PTP1B.
“ARNm de PTP1B” significa un ARNm que codifica una proteína PTP1B.
Indicaciones terapéuticas
La tecnología antisentido es un medio eficaz para reducir la expresión de PTP1B y se ha demostrado que son únicos en su utilidad en una serie de aplicaciones terapéuticas, diagnósticas y de investigación. Como tal, en ciertas realizaciones, en el presente documento se divulgan compuestos dirigidos a un ácido nucleico que codifica PTP1B y que modula la expresión de PTP1B. En el presente documento se divulgan además compuestos antisentido cortos capaces de inhibir de forma eficaz la expresión de .
Para ciertas terapéuticas, un sujeto del que se sospecha que presenta una enfermedad o trastorno, que se puede tratar mediante modulación de la expresión de PTP1B es tratado mediante la administración de uno o más compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico que codifica PTP1B. Por ejemplo, en una realización no limitante, los procedimientos comprenden la etapa de administrar a un animal una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto antisentido corto. Los compuestos antisentido cortos de la presente divulgación inhiben de forma eficaz la actividad de PTP1B o inhiben la expresión de PTP1B. En una realización, la actividad o expresión de PTP1B en un sujeto es inhibida en al menos un 10%, en al menos un 20%, en al menos un 25%, en al menos un 30%, en al menos un 40%, en al menos un 50%, en al menos un 60%, en al menos un 70%, en al menos un 75%, en al menos un 80%, en al menos un 85%, en al menos un 90%, en al menos un 95%, en al menos un 98%, en al menos un 99%, o en un 100%. En ciertas realizaciones, la actividad o expresión de PTP1B en un sujeto es inhibida en aproximadamente un 30%. En ciertas realizaciones, la actividad o expresión de PTP1B en un sujeto es inhibida en un 50% o más.
La reducción de la expresión de PTP1B se puede medir en, por ejemplo sangre, plasma, suero, tejido adiposo, hígado o cualquier otro fluido corporal, tejido u órgano del animal. Preferentemente, las células contenidas dentro de dichos fluidos, tejidos u órganos que se están analizando contienen una molécula de ácido nucleico que codifica PTP1B y/o la propia proteína PTP1B.
También se divulgan ciertas composiciones farmacéuticas y de otro tipo que comprenden los compuestos de la divulgación. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de PTPQB se usan en composiciones farmacéuticas añadiéndoles una cantidad eficaz de un compuesto a un diluyente o transportador adecuado farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos antisentido cortos dirigidos a PTP1B pueden tener una cualquiera o más propiedades o características de los compuestos antisentido cortos en general descritos en el presente documento. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de PTP1B tienen un motivo (ala-hueco desoxi-ala) seleccionado de 1-12-1, 1-1-10-2, 2-10-1-1, 3-10-3, 2-10-3, 2-10-2, 1-10-1, 1-10-2, 3-8-3, 2-8-2, 1-8-1, 3-6-3 o 1-6-1, más preferentemente 1-10-1, 2-10-2, 3-10-3 y 1-9-2.
En ciertas realizaciones, en el presente documento se divulgan procedimientos de tratar a un individuo administrando uno
o compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de PTP1B o una composición farmacéutica que comprende dicho compuesto. También se divulgan procedimientos de tratar a un individuo que sufra una enfermedad o afección asociada con la actividad de PTP1B administrando un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de PTP1B. Enfermedades y afecciones asociadas con PTP1B incluyen, entre otras, niveles elevados de glucosa en sangre o hiperglucemia, prediabetes, diabetes, diabetes de tipo 2, síndrome metabólico, obesidad y resistencia a la insulina. Por tanto, en el presente documento se divulgan procedimientos de tratar los niveles elevados de glucosa en sangre o hiperglucemia, la prediabetes, la diabetes, la diabetes de tipo 2, el síndrome metabólico, la obesidad y la resistencia a la insulina, administrando un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de PTP1B.
En ciertas realizaciones en el presente documento se divulgan composiciones y procedimientos para disminuir los niveles de glucosa en sangre en un sujeto o para prevenir o retrasar el inicio de un incremento de los niveles de glucosa en sangre en un sujeto, administrando al sujeto un inhibidor antisentido corto de la expresión de PTP1B.
En ciertas realizaciones en el presente documento se divulgan composiciones y procedimientos para mejorar la sensibilidad a la insulina en un sujeto o para prevenir o retrasar el inicio de la resistencia a la insulina en un sujeto, administrando al sujeto un inhibidor antisentido corto de la expresión de PTP1B.
En ciertas realizaciones en el presente documento se divulgan composiciones y procedimientos para tratar una afección metabólica en un sujeto o para prevenir o retrasar el inicio de una afección metabólica en un sujeto, administrando al sujeto un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de PTP1B. Dicha afección metabólica puede ser cualquier afección metabólica asociada con la expresión de PTP1B, incluidas, entre otras, diabetes y obesidad. También se divulgan procedimientos de reducir la adiposidad. También se divulga un procedimiento de tratar la obesidad en el que se incrementa la tasa metabólica.
En ciertas realizaciones, el sujeto tiene diabetes de tipo 2. En ciertas de dichas realizaciones, el sujeto exhibe niveles elevados de HbAlc. En ciertas de dichas realizaciones, los niveles de HbAlc son al menos aproximadamente 6%, al menos aproximadamente 7%, al menos aproximadamente 8%, al menos aproximadamente 9%, al menos aproximadamente 10%
o al menos aproximadamente 11%. En realizaciones preferidas, los niveles de HbAlc se reducen en aproximadamente un 7% o menos de un 7%. En ciertas de dichas realizaciones, el sujeto exhibe un índice de masa corporal elevado. En ciertas de dichas realizaciones, el índice de masa corporal elevado es superior a 25 kg/m2. En ciertas realizaciones, el sujeto exhibe hiperglucemia o niveles elevados de glucosa en sangre. En una realización concreta, los niveles de glucosa en sangre son niveles de glucosa en sangre en ayunas. En ciertas realizaciones, los niveles de glucosa en sangre en ayunas son al menos 130 mg/dl. En ciertas realizaciones, el sujeto exhibe hiperglucemia antes del inicio del tratamiento o exhibe niveles de glucosa en sangre en ayunas superiores a aproximadamente 130 mg/dl, niveles de HbAlc basales de al menos aproximadamente 7% o un índice de masa corporal superior a 25 kg/m2 o cualquier combinación de los mismos.
En ciertas realizaciones, se divulga un procedimiento de reducir uno o más de dichos niveles administrando un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de PTP1B. Por ejemplo, se divulga un procedimiento de reducir los niveles de glucosa en ayunas, los niveles de HbAlc o los niveles del índice de masa corporal ó cualquier combinación de los mismos en un sujeto, administrando a un sujeto un compuesto antisentido corto dirigido a PTP1B. Niveles de glucosa en ayunas puede ser niveles de glucosa en sangre en ayunas, niveles de glucosa en suero en ayunas o niveles de glucosa en plasma en ayunas. En algunas realizaciones, los niveles de glucosa en plasma en ayunas se reducen en al menos aproximadamente 25 mg/do o en al menos aproximadamente 10 mg/dl. En ciertas realizaciones, dicho sujeto no alcanza
5 los niveles de glucosa normales en un régimen terapéutico de un agente hipoglucemiante, tal como insulina, sulfonilurea o metformina.
En ciertas realizaciones, en el presente documento se divulgan procedimientos de alteración de los niveles de lípidos. Ciertos de dichos procedimientos reducen los niveles de colesterol, LDL y/o VLDL, o cualquier combinación de los mismos, en un sujeto administrando al sujeto un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de PTP1B. En ciertas realizaciones, los niveles de HDL en un sujeto se incrementan administrando al sujeto un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de PTP1B. En ciertas realizaciones, se reduce la proporción LDL:HDL y la proporción colesterol total:HDL en un sujeto administrando al sujeto un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de PTP1B. En ciertas realizaciones, se incrementa la proporción HDL:LDL y/o la proporción HDL:colesterol total en un sujeto administrando al sujeto un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de PTP1B. En ciertas realizaciones, se
15 mejora el perfil lipídico en un sujeto incrementando los niveles de HDL, disminuyendo los niveles de LDL, disminuyendo los niveles de VLDL, , disminuyendo los niveles de triglicéridos, disminuyendo los niveles de apolipoproteína B o disminuyendo los niveles de colesterol total, o una combinación de los mismos, administrando al sujeto un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de PTP1B. En dichas realizaciones, el sujeto es un animal, incluido un ser humano.
Terapia de combinación
En ciertas realizaciones, una o más composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de PTP1B se administran conjuntamente con uno más agentes farmacéuticos distintos. En ciertas realizaciones, dichos uno más agentes farmacéuticos distintos están diseñados para tratar la misma enfermedad o afección que las una o más composiciones farmacéuticas de la presente divulgación. En ciertas realizaciones, dichos uno 25 más agentes farmacéuticos distintos están diseñados para tratar otra enfermedad o afección distinta a la de las una o más composiciones farmacéuticas de la presente divulgación. En ciertas realizaciones, dichos uno más agentes farmacéuticos distintos están diseñados para tratar un efecto indeseado de las una o más composiciones farmacéuticas de la presente divulgación. En ciertas realizaciones, una o más composiciones farmacéuticas de la presente divulgación se administran conjuntamente con otro agente farmacéutico para tratar un efecto indeseado de dicho otro agente farmacéutico. En ciertas realizaciones, una o más composiciones farmacéuticas de la presente divulgación y uno o más agentes farmacéuticos distintos se administran al mismo tiempo. En ciertas realizaciones, una o más composiciones farmacéuticas de la presente divulgación y uno o más agentes farmacéuticos distintos se administran en momentos diferentes. En ciertas realizaciones, una o más composiciones farmacéuticas de la presente divulgación y uno o más agentes farmacéuticos distintos preparan juntos en una única formulación. En ciertas realizaciones, una o más composiciones farmacéuticas de la presente
35 divulgación y uno o más agentes farmacéuticos distintos se preparan por separado.
En ciertas realizaciones, los agentes farmacéuticos que se pueden administrar de forma conjunta con una composición farmacéutica que comprende un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de PTP1B incluyen agentes y terapias hipoglucemiantes. En algunas realizaciones, el agente hipoglucemiante es un agonista de PPAR (gamma, doble
o pan), un inhibidor de la dipeptidil peptidasa (IV), un análogo de GLP-1, insulina o un análogo de la insulina, un secretagogo de la insulina, un inhibidor de SGLT2, un análogo de amilina humana, una biguanida, un inhibidor de la alfaglucosidasa, una meglitinida, una tiazolidindiona o una sulfonilurea.
En algunas realizaciones, la terapéutica hipoglucemiante es un análogo de GLP-1. En algunas realizaciones, el análogo de GLP-1 es exendina-4 o liraglutida.
En algunas realizaciones, la terapéutica hipoglucemiante es una sulfonilurea. En algunas realizaciones, la sulfonilurea es 45 acetohexamida, clorpropamida, tolbutamida, tolazamida, glimepirida, una glipizida, una gliburida o una gliclazida.
En algunas realizaciones, el fármaco hipoglucemiante es una biguanida. En algunas realizaciones, la biguanida es metformina y en algunas realizaciones los niveles de glucosa se disminuyen sin incremento de la acidosis láctica en comparación con la acidosis láctica observada tras el tratamiento con metformina sola.
En algunas realizaciones, el fármaco hipoglucemiante es una meglitinida. En algunas realizaciones, la meglitinida es nateglinida o repaglinida.
En algunas realizaciones, el fármaco hipoglucemiante es tiazolidindiona. En algunas realizaciones, la tiazolidindiona es pioglitazona, rosiglitazona o troglitazona. En algunas realizaciones, los niveles de glucosa en sangre se disminuyen sin mayor ganancia de peso que la observada con el tratamiento con rosiglitazona sola.
En algunas realizaciones, el fármaco hipoglucemiante es un inhibidor de la alfa-glucosidasa. En algunas realizaciones, el inhibidor de la alfa-glucosidasa es acarbosa o miglitol.
En una cierta realización, un agente hipoglucemiante coadministrado es ISIS 113715.
En una cierta realización, la terapia hipoglucemiante es un cambio terapéutico del estilo de vida.
En ciertas de dichas realizaciones, el agente hipoglucemiante se administra antes de la administración de una composición farmacéutica de la presente divulgación. En ciertas de dichas realizaciones, el agente hipoglucemiante se administra después de la administración de una composición farmacéutica de la presente divulgación. En ciertas de dichas realizaciones, el agente hipoglucemiante se administra al mismo tiempo que la composición farmacéutica de la presente divulgación. En ciertas de dichas realizaciones, la dosis de un agente hipoglucemiante coadministrado es la misma que la dosis que se administraría si el agente hipoglucemiante se administrara solo. En ciertas de dichas realizaciones, la dosis de un agente hipoglucemiante coadministrado es menor que la dosis que se administraría si el agente hipoglucemiante se administrara solo. En ciertas de dichas realizaciones, la dosis de un agente hipoglucemiante coadministrado es mayor que la dosis que se administraría si el agente hipoglucemiante se administrara solo.
En ciertas realizaciones, los agentes farmacéuticos que se pueden administrar de forma conjunta con una composición farmacéutica que comprende un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de PTP1B incluyen agentes hipolipemiantes. Dichos agentes hipolipemiantes se tratan en otro punto de la solicitud y se incluyen ahora con respecto a PTP1B. Dichos agentes hipolipemiantes se pueden administrar tal como se ha descrito anteriormente para los agentes hipoglucemiantes.
En ciertas realizaciones, los agentes farmacéuticos que se pueden administrar de forma conjunta con una composición farmacéutica que comprende un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de PTP1B incluyen terapéuticas con agentes anti-obesidad. Dichas terapéuticas con agentes anti-obesidad se pueden administrar tal como se ha descrito anteriormente para los agentes hipoglucemiantes.
Adicionalmente se divulga un procedimiento de administrar un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de PTPB1 mediante inyección y además incluye administrar un esteroide tópico en el lugar de la inyección.
Medicamentos
En el presente documento también se divulgan usos de un compuesto antisentido corto que está dirigido a un ácido nucleico de PTP1B para la preparación de un medicamento para reducir los niveles de glucosa en sangre, incluidos los niveles de glucosa en ayunas, y los niveles de HbAIc, los niveles del índice de masa corporal o cualquier combinación de los mismos. El medicamento se puede administrar durante un periodo de carga y un periodo de mantenimiento. En algunas realizaciones, el medicamento se administra por vía subcutánea o intravenosa. En otras realizaciones, la administración de dicho medicamento se produce al menos una vez al día, al menos una vez o al menos una vez al mes. Enana realización concreta, el compuesto antisentido corto presente en el medicamento se administra a una dosis inferior a la de un compuesto antisentido corto con una secuencia más larga y, particularmente, una secuencia de 20 o más bases nucleotídicas. El medicamento se puede administrar a un sujeto que exhibe niveles elevados de glucosa en sangre o hiperglucemia, prediabetes, diabetes, diabetes de tipo 2, síndrome metabólico, obesidad y resistencia a la insulina.
En el presente documento se divulgan otros aspectos y ventajas de los compuestos antisentido cortos. Todos los aspectos y ventajas divulgados en el presente documento, y específicamente con respecto a otras dianas, se aplican con respecto a las composiciones que incluyen compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de PTP1B y procedimientos de su uso.
Ciertos compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de PTP1B
En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos están dirigidos a un ácido nucleico de PTP1B que tiene la secuencia de número de registro en GENBANK® NM_002827.2, incorporada en el presente documento como SEC ID Nº 11 o los nucleótidos 14178000 a 1425600 de la secuencia de GENBANK® con número de registro NT_011362.9, incorporados en el presente documento como SEC ID Nº 12. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a la SEC ID Nº 11 es al menos un 90% complementario a la SEC ID Nº 11. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a la SEC ID Nº 11 es al menos un 95% complementario a la SEC ID Nº 11. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a la SEC ID Nº 12 ES 100% complementario a la SEC ID Nº 12. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a la SEC ID Nº 12 es al menos un 90% complementario a la SEC ID Nº 12. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a la SEC ID Nº 12 es al menos un 95% complementario a la SEC ID Nº 12. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a la SEC ID Nº 12 ES 100% complementario a la SEC ID Nº 12.
En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a la SEC ID Nº 11 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las secuencias de nucleótidos indicadas en las Tablas 16 y 17. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a la SEC ID Nº 12 comprende una secuencia nucleotídica seleccionada de las secuencias nucleotídicas indicadas en las Tablas 18 y 19.
Cada secuencia nucleotídica indicada en cada una de las Tablas 16, 17 y 18 es independiente de cualquier modificación de un resto azúcar, un enlace internucleosídico o una base nucleotídica. Como tales, los compuestos antisentido cortos que comprenden una secuencia de nucleótidos tal como se indica en las Tablas 16, 17, 18 y 19 pueden comprender, de
5 forma independiente, una o más modificaciones en un resto azúcar, un enlace internucleosídico o una base nucleotídica.
Los compuestos antisentido descritos por el Número Isis (Nº Isis) indican una combinación de secuencia de bases nucleotídicas y una o más modificaciones en un resto azúcar, un enlace internucleosídico o una base nucleotídica.
Las Tablas 16 y 17 ilustran ejemplos de compuestos antisentido cortos dirigidos a la SEC ID Nº 11. La Tabla 16 ilustra compuestos antisentido cortos que son 100% complementarios a la SEC ID Nº 11. La Tabla 17 ilustra compuestos 10 antisentido cortos que tienen uno o dos apareamientos erróneos con respecto a la SEC ID Nº 11. La Tabla 18 ilustra compuestos antisentido cortos que son 100% complementarios a la SEC ID Nº 12. La Tabla 19 ilustra compuestos antisentido cortos que tienen 1 o 2 apareamientos erróneos con respecto a la SEC ID Nº 12. La columna denominada "motivo gápmero" indica el motivo ala-hueco-ala de cada compuesto antisentido corto. El segmento hueco comprende 2'desoxinucleótidos y cada nucleótido de cada segmento de ala comprende un azúcar modificado en 2'. El azúcar 15 modificado en 2' concreto también está indicado en la columna “motivo gápmero”. Por ejemplo, ‘2-10-2 MOE’ significa un motivo gápmero 2-10-2, en el que un segmento de hueco de diez 2’-desoxinucleótidos está flanqueado por segmentos ala de dos nucleótidos, en los que los nucleótidos de los segmentos ala son nucleótidos 2’-MOE. Los enlaces internucleosídicos son fosforotioato. Los compuestos antisentido cortos comprenden 5-metilcitidina en lugar de citosina no modificada, a menos que “citosina no modificada” esté en la lista en la columna del motivo gápmero, en cuyo caso las
20 citosinas indicadas son citosinas no modificadas. Por ejemplo, “5-mC sólo en hueco” indica que el segmento de hueco tiene 5-metilcitosinas, mientras que los segmentos ala tienen citosinas no modificadas.
Tabla 16: Compuestos antisentido cortos dirigidos a la SEC ID Nº 11
- Nº ISIS
- Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº
- 147022
- 177 188 TTGTCGATCTCC 1-10-1 MOE 886
- 147023
- 178 189 CTTGTCGATCTC 1-10-1 MOE 859
- 147024
- 179 190 CCTTGTCGATCT 1-10-1 MOE 853
- 147019
- 195 206 TCGATCTCCTCG 1-10-1 MOE 877
- 147020
- 196 207 GTCGATCTCCTC 1-10-1 MOE 868
- 147021
- 197 208 TGTCGATCTCCT 1-10-1 MOE 882
- 147022
- 198 209 TTGTCGATCTCC 1-10-1 MOE 886
- 147023
- 199 210 CTTGTCGATCTC 1-10-1 MOE 859
- 147024
- 200 211 CCTTGTCGATCT 1-10-1 MOE 853
- 147025
- 201 212 GCCTTGTCGATC 1-10-1 MOE 865
- 147026
- 202 213 AGCCTTGTCGAT 1-10-1 MOE 835
- 147027
- 203 214 CAGCCTTGTCGA 1-10-1 MOE 843
- 147028
- 204 215 CCAGCCTTGTCG 1-10-1 MOE 846
- 147073
- 204 215 CACTGATCCTGC 1-10-1 MOE 842
- 147029
- 205 216 CCCAGCCTTGTC 1-10-1 MOE 848
- 147030
- 206 217 TCCCAGCCTTGT 1-10-1 MOE 874
- 147036
- 212 223 CCCAGTTCCCAG 1-10-1 MOE 849
- 147037
- 213 224 GCCCAGTTCCCA 1-10-1 MOE 863
- Nº ISIS
- Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº
- 147038
- 214 225 CGCCCAGTTCCC 1-10-1 MOE 855
- 147039
- 215 226 CCGCCCAGTTCC 1-10-1 MOE 850
- 147040
- 216 227 GCCGCCCAGTTC 1-10-1 MOE 864
- 147041
- 217 228 AGCCGCCCAGTT 1-10-1 MOE 834
- 147073
- 311 322 CACTGATCCTGC 1-10-1 MOE 842
- 147042
- 323 334 GGTCAAAAGGGC 1-10-1 MOE 866
- 147043
- 324 335 TGGTCAAAAGGG 1-10-1 MOE 881
- 147044
- 325 336 GTGGTCAAAAGG 1-10-1 MOE 869
- 147045
- 326 337 TGTGGTCAAAAG 1-10-1 MOE 883
- 147046
- 327 338 CTGTGGTCAAAA 1-10-1 MOE 858
- 147047
- 328 339 ACTGTGGTCAAA 1-10-1 MOE 833
- 147051
- 332 343 TCCGACTGTGGT 1-10-1 MOE 875
- 147052
- 333 344 ATCCGACTGTGG 1-10-1 MOE 837
- 147053
- 334 345 AATCCGACTGTG 1-10-1 MOE 829
- 147054
- 335 346 TAATCCGACTGT 1-10-1 MOE 871
- 147055
- 336 347 TTAATCCGACTG 1-10-1 MOE 884
- 147056
- 337 348 TTTAATCCGACT 1-10-1 MOE 887
- 147057
- 338 349 ATTTAATCCGAC 1-10-1 MOE 839
- 147058
- 339 350 AATTTAATCCGA 1-10-1 MOE 830
- 147059
- 340 351 CAATTTAATCCG 1-10-1 MOE 840
- 147060
- 341 352 GCAATTTAATCC 1-10-1 MOE 861
- 147061
- 342 353 TGCAATTTAATC 1-10-1 MOE 879
- 147045
- 679 690 TGTGGTCAAAAG 1-10-1 MOE 883
- 147046
- 680 691 CTGTGGTCAAAA 1-10-1 MOE 858
- 147045
- 787 798 TGTGGTCAAAAG 1-10-1 MOE 883
- 147046
- 788 799 CTGTGGTCAAAA 1-10-1 MOE 858
- 147066
- 816 827 CCTGCACTGACG 1-10-1 MOE 851
- 404131
- 992 1005 ACCTTCGATCACAG 2-10-2 MOE 831
- 147062
- 1024 1035 CACTGACGAGTC 1-10-1 MOE 841
- 147063
- 1025 1036 GCACTGACGAGT 1-10-1 MOE 862
- 147064
- 1026 1037 TGCACTGACGAG 1-10-1 MOE 880
- 147065
- 1027 1038 CTGCACTGACGA 1-10-1 MOE 857
- Nº ISIS
- Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº
- 147066
- 1028 1039 CCTGCACTGACG 1-10-1 MOE 851
- 147067
- 1029 1040 TCCTGCACTGAC 1-10-1 MOE 876
- 147068
- 1030 1041 ATCCTGCACTGA 1-10-1 MOE 838
- 147069
- 1031 1042 GATCCTGCACTG 1-10-1 MOE 860
- 147070
- 1032 1043 TGATCCTGCACT 1-10-1 MOE 878
- 147071
- 1033 1044 CTGATCCTGCAC 1-10-1 MOE 856
- 147072
- 1034 1045 ACTGATCCTGCA 1-10-1 MOE 832
- 147073
- 1035 1046 CACTGATCCTGC 1-10-1 MOE 842
- 147067
- 1199 1210 TCCTGCACTGAC 1-10-1 MOE 876
- 147040
- 1288 1299 GCCGCCCAGTTC 1-10-1 MOE 864
- 147040
- 1396 1407 GCCGCCCAGTTC 1-10-1 MOE 864
- 147022
- 1868 1879 TTGTCGATCTCC 1-10-1 MOE 886
- 147023
- 1869 1880 CTTGTCGATCTC 1-10-1 MOE 859
- 147024
- 1870 1881 CCTTGTCGATCT 1-10-1 MOE 853
- 147019
- 1886 1897 TCGATCTCCTCG 1-10-1 MOE 877
- 147020
- 1887 1898 GTCGATCTCCTC 1-10-1 MOE 868
- 147021
- 1888 1899 TGTCGATCTCCT 1-10-1 MOE 882
- 147022
- 1889 1900 TTGTCGATCTCC 1-10-1 MOE 886
- 147023
- 1890 1901 CTTGTCGATCTC 1-10-1 MOE 859
- 147025
- 1892 1903 GCCTTGTCGATC 1-10-1 MOE 865
- 147027
- 1894 1905 CAGCCTTGTCGA 1-10-1 MOE 843
- 147028
- 1895 1906 CCAGCCTTGTCG 1-10-1 MOE 846
- 147030
- 1897 1908 TCCCAGCCTTGT 1-10-1 MOE 874
- 147037
- 1904 1915 GCCCAGTTCCCA 1-10-1 MOE 863
- 147038
- 1905 1916 CGCCCAGTTCCC 1-10-1 MOE 855
- 147040
- 1907 1918 GCCGCCCAGTTC 1-10-1 MOE 864
- 147041
- 1908 1919 AGCCGCCCAGTT 1-10-1 MOE 834
- 147022
- 1976 1987 TTGTCGATCTCC 1-10-1 MOE 886
- 147023
- 1977 1988 CTTGTCGATCTC 1-10-1 MOE 859
- 147024
- 1978 1989 CCTTGTCGATCT 1-10-1 MOE 853
- 147020
- 1995 2006 GTCGATCTCCTC 1-10-1 MOE 868
- 147021
- 1996 2007 TGTCGATCTCCT 1-10-1 MOE 882
- Nº ISIS
- Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº
- 147022
- 1997 2008 TTGTCGATCTCC 1-10-1 MOE 886
- 147023
- 1998 2009 CTTGTCGATCTC 1-10-1 MOE 859
- 147024
- 1999 2010 CCTTGTCGATCT 1-10-1 MOE 853
- 147025
- 2000 2011 GCCTTGTCGATC 1-10-1 MOE 865
- 147026
- 2001 2012 AGCCTTGTCGAT 1-10-1 MOE 835
- 147027
- 2002 2013 CAGCCTTGTCGA 1-10-1 MOE 843
- 147028
- 2003 2014 CCAGCCTTGTCG 1-10-1 MOE 846
- 147029
- 2004 2015 CCCAGCCTTGTC 1-10-1 MOE 848
- 147030
- 2005 2016 TCCCAGCCTTGT 1-10-1 MOE 874
- 147036
- 2011 2022 CCCAGTTCCCAG 1-10-1 MOE 849
- 147037
- 2012 2023 GCCCAGTTCCCA 1-10-1 MOE 863
- 147038
- 2013 2024 CGCCCAGTTCCC 1-10-1 MOE 855
- 147039
- 2014 2025 CCGCCCAGTTCC 1-10-1 MOE 850
- 147040
- 2015 2026 GCCGCCCAGTTC 1-10-1 MOE 864
- 147041
- 2016 2027 AGCCGCCCAGTT 1-10-1 MOE 834
- 404199
- 2366 2379 GGTCATGCACAGGC 2-10-2 MOE 867
- 404134
- 2369 2382 TCAGGTCATGCACA 2-10-2 MOE 873
- 404132
- 2548 2561 CCTTGGAATGTCTG 2-10-2 MOE 852
- 147020
- 2613 2624 GTCGATCTCCTC 1-10-1 MOE 868
- 147020
- 2721 2732 GTCGATCTCCTC 1-10-1 MOE 868
- 404133
- 3289 3302 TATTCCATGGCCAT 2-10-2 MOE 872
- 147032
- 6220 6231 GTTCCCAGCCTT 1-10-1 MOE 870
- 147033
- 6221 6232 AGTTCCCAGCCT 1-10-1 MOE 836
- 147034
- 6222 6233 CAGTTCCCAGCC 1-10-1 MOE 844
- 147044
- 6288 6299 GTGGTCAAAAGG 1-10-1 MOE 869
- 147045
- 6289 6300 TGTGGTCAAAAG 1-10-1 MOE 883
- 147032
- 6329 6340 GTTCCCAGCCTT 1-10-1 MOE 870
- 147033
- 6330 6341 AGTTCCCAGCCT 1-10-1 MOE 836
- 147034
- 6331 6342 CAGTTCCCAGCC 1-10-1 MOE 844
- 147044
- 6397 6408 GTGGTCAAAAGG 1-10-1 MOE 869
- 147045
- 6398 6409 TGTGGTCAAAAG 1-10-1 MOE 883
- 147058
- 7057 7068 AATTTAATCCGA 1-10-1 MOE 830
- Nº ISIS
- Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº
- 147059
- 7058 7069 CAATTTAATCCG 1-10-1 MOE 840
- 147060
- 7059 7070 GCAATTTAATCC 1-10-1 MOE 861
- 147058
- 7166 7177 AATTTAATCCGA 1-10-1 MOE 830
- 147059
- 7167 7178 CAATTTAATCCG 1-10-1 MOE 840
- 147041
- 8084 8095 AGCCGCCCAGTT 1-10-1 MOE 834
- 147041
- 8192 8203 AGCCGCCCAGTT 1-10-1 MOE 834
- 147027
- 8630 8641 CAGCCTTGTCGA 1-10-1 MOE 843
- 147028
- 8631 8642 CCAGCCTTGTCG 1-10-1 MOE 846
- 147027
- 8738 8749 CAGCCTTGTCGA 1-10-1 MOE 843
- 147028
- 8739 8750 CCAGCCTTGTCG 1-10-1 MOE 846
- 147043
- 10957 10968 TGGTCAAAAGGG 1-10-1 MOE 881
- 147044
- 10958 10969 GTGGTCAAAAGG 1-10-1 MOE 869
- 147043
- 11065 11076 TGGTCAAAAGGG 1-10-1 MOE 881
- 147044
- 11066 11077 GTGGTCAAAAGG 1-10-1 MOE 869
- 147071
- 11605 11616 CTGATCCTGCAC 1-10-1 MOE 856
- 147070
- 11611 11622 TGATCCTGCACT 1-10-1 MOE 878
- 147071
- 11612 11623 CTGATCCTGCAC 1-10-1 MOE 856
- 147072
- 12294 12305 ACTGATCCTGCA 1-10-1 MOE 832
- 147072
- 12299 12310 ACTGATCCTGCA 1-10-1 MOE 832
- 147030
- 12805 12816 TCCCAGCCTTGT 1-10-1 MOE 874
- 147031
- 12806 12817 TTCCCAGCCTTG 1-10-1 MOE 885
- 147053
- 12939 12950 AATCCGACTGTG 1-10-1 MOE 829
- 147030
- 12986 12997 TCCCAGCCTTGT 1-10-1 MOE 874
- 147031
- 12987 12998 TTCCCAGCCTTG 1-10-1 MOE 885
- 147053
- 13120 13131 AATCCGACTGTG 1-10-1 MOE 829
- 147051
- 13162 13173 TCCGACTGTGGT 1-10-1 MOE 875
- 147061
- 13316 13327 TGCAATTTAATC 1-10-1 MOE 879
- 147047
- 13339 13350 ACTGTGGTCAAA 1-10-1 MOE 833
- 147029
- 14058 14069 CCCAGCCTTGTC 1-10-1 MOE 848
- 147029
- 14239 14250 CCCAGCCTTGTC 1-10-1 MOE 848
- 147067
- 15560 15571 TCCTGCACTGAC 1-10-1 MOE 876
- 147068
- 15561 15572 ATCCTGCACTGA 1-10-1 MOE 838
- Nº ISIS
- Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº
- 147067
- 15742 15753 TCCTGCACTGAC 1-10-1 MOE 876
- 147069
- 15744 15755 GATCCTGCACTG 1-10-1 MOE 860
- 147042
- 16561 16572 GGTCAAAAGGGC 1-10-1 MOE 866
- 147042
- 16727 16738 GGTCAAAAGGGC 1-10-1 MOE 866
- 147030
- 17619 17630 TCCCAGCCTTGT 1-10-1 MOE 874
- 147064
- 17762 17773 TGCACTGACGAG 1-10-1 MOE 880
- 147030
- 17787 17798 TCCCAGCCTTGT 1-10-1 MOE 874
- 147064
- 17930 17941 TGCACTGACGAG 1-10-1 MOE 880
- 147042
- 19201 19212 GGTCAAAAGGGC 1-10-1 MOE 866
- 147042
- 19369 19380 GGTCAAAAGGGC 1-10-1 MOE 866
- 147027
- 21190 21201 CAGCCTTGTCGA 1-10-1 MOE 843
- 147028
- 21191 21202 CCAGCCTTGTCG 1-10-1 MOE 846
- 147027
- 21358 21369 CAGCCTTGTCGA 1-10-1 MOE 843
- 147028
- 21359 21370 CCAGCCTTGTCG 1-10-1 MOE 846
- 147070
- 22021 22032 TGATCCTGCACT 1-10-1 MOE 878
- 147070
- 22189 22200 TGATCCTGCACT 1-10-1 MOE 878
- 147047
- 22606 22617 ACTGTGGTCAAA 1-10-1 MOE 833
- 147043
- 24318 24329 TGGTCAAAAGGG 1-10-1 MOE 881
- 147044
- 24319 24330 GTGGTCAAAAGG 1-10-1 MOE 869
- 147045
- 24320 24331 TGTGGTCAAAAG 1-10-1 MOE 883
- 147046
- 24321 24332 CTGTGGTCAAAA 1-10-1 MOE 858
- 147043
- 24486 24497 TGGTCAAAAGGG 1-10-1 MOE 881
- 147044
- 24487 24498 GTGGTCAAAAGG 1-10-1 MOE 869
- 147046
- 24489 24500 CTGTGGTCAAAA 1-10-1 MOE 858
- 147047
- 24490 24501 ACTGTGGTCAAA 1-10-1 MOE 833
- 147040
- 25065 25076 GCCGCCCAGTTC 1-10-1 MOE 864
- 147041
- 25066 25077 AGCCGCCCAGTT 1-10-1 MOE 834
- 147046
- 25160 25171 CTGTGGTCAAAA 1-10-1 MOE 858
- 147039
- 25232 25243 CCGCCCAGTTCC 1-10-1 MOE 850
- 147040
- 25233 25244 GCCGCCCAGTTC 1-10-1 MOE 864
- 147041
- 25234 25245 AGCCGCCCAGTT 1-10-1 MOE 834
- 147046
- 25328 25339 CTGTGGTCAAAA 1-10-1 MOE 858
- Nº ISIS
- Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº
- 147057
- 25508 25519 ATTTAATCCGAC 1-10-1 MOE 839
- 147061
- 25512 25523 TGCAATTTAATC 1-10-1 MOE 879
- 147057
- 25676 25687 ATTTAATCCGAC 1-10-1 MOE 839
- 147069
- 28878 28889 GATCCTGCACTG 1-10-1 MOE 860
- 147070
- 28879 28890 TGATCCTGCACT 1-10-1 MOE 878
- 147053
- 30133 30144 AATCCGACTGTG 1-10-1 MOE 829
- 147053
- 30278 30289 AATCCGACTGTG 1-10-1 MOE 829
- 147054
- 30864 30875 TAATCCGACTGT 1-10-1 MOE 871
- 147043
- 30985 30996 TGGTCAAAAGGG 1-10-1 MOE 881
- 147054
- 31011 31022 TAATCCGACTGT 1-10-1 MOE 871
- 147043
- 31133 31144 TGGTCAAAAGGG 1-10-1 MOE 881
- 147036
- 32233 32244 CCCAGTTCCCAG 1-10-1 MOE 849
- 147072
- 32372 32383 ACTGATCCTGCA 1-10-1 MOE 832
- 147072
- 32520 32531 ACTGATCCTGCA 1-10-1 MOE 832
- 147069
- 33056 33067 GATCCTGCACTG 1-10-1 MOE 860
- 147070
- 33057 33068 TGATCCTGCACT 1-10-1 MOE 878
- 147071
- 33058 33069 CTGATCCTGCAC 1-10-1 MOE 856
- 147051
- 33126 33137 TCCGACTGTGGT 1-10-1 MOE 875
- 147070
- 33205 33216 TGATCCTGCACT 1-10-1 MOE 878
- 147071
- 33206 33217 CTGATCCTGCAC 1-10-1 MOE 856
- 147051
- 33274 33285 TCCGACTGTGGT 1-10-1 MOE 875
- 147046
- 33318 33329 CTGTGGTCAAAA 1-10-1 MOE 858
- 147049
- 33321 33332 CGACTGTGGTCA 1-10-1 MOE 854
- 147051
- 33323 33334 TCCGACTGTGGT 1-10-1 MOE 875
- 147046
- 33466 33477 CTGTGGTCAAAA 1-10-1 MOE 858
- 147047
- 33467 33478 ACTGTGGTCAAA 1-10-1 MOE 833
- 147051
- 33471 33482 TCCGACTGTGGT 1-10-1 MOE 875
- 147046
- 33640 33651 CTGTGGTCAAAA 1-10-1 MOE 858
- 147051
- 33645 33656 TCCGACTGTGGT 1-10-1 MOE 875
- 147046
- 33788 33799 CTGTGGTCAAAA 1-10-1 MOE 858
- 147051
- 33793 33804 TCCGACTGTGGT 1-10-1 MOE 875
- 147059
- 35437 35448 CAATTTAATCCG 1-10-1 MOE 840
- Nº ISIS
- Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº
- 147060
- 35438 35449 GCAATTTAATCC 1-10-1 MOE 861
- 147060
- 35586 35597 GCAATTTAATCC 1-10-1 MOE 861
- 147021
- 36093 36104 TGTCGATCTCCT 1-10-1 MOE 882
- 147061
- 36250 36261 TGCAATTTAATC 1-10-1 MOE 879
- 147061
- 36398 36409 TGCAATTTAATC 1-10-1 MOE 879
- 147073
- 37485 37496 CACTGATCCTGC 1-10-1 MOE 842
- 147073
- 37633 37644 CACTGATCCTGC 1-10-1 MOE 842
- 147043
- 40214 40225 TGGTCAAAAGGG 1-10-1 MOE 881
- 147061
- 40353 40364 TGCAATTTAATC 1-10-1 MOE 879
- 147043
- 40362 40373 TGGTCAAAAGGG 1-10-1 MOE 881
- 147061
- 40501 40512 TGCAATTTAATC 1-10-1 MOE 879
- 147031
- 42527 42538 TTCCCAGCCTTG 1-10-1 MOE 885
- 147032
- 42528 42539 GTTCCCAGCCTT 1-10-1 MOE 870
- 147034
- 42530 42541 CAGTTCCCAGCC 1-10-1 MOE 844
- 147031
- 42675 42686 TTCCCAGCCTTG 1-10-1 MOE 885
- 147032
- 42676 42687 GTTCCCAGCCTT 1-10-1 MOE 870
- 147033
- 42677 42688 AGTTCCCAGCCT 1-10-1 MOE 836
- 147034
- 42678 42689 CAGTTCCCAGCC 1-10-1 MOE 844
- 147074
- 43848 43859 CCACTGATCCTG 1-10-1 MOE 845
- 147074
- 43996 44007 CCACTGATCCTG 1-10-1 MOE 845
- 147051
- 45402 45413 TCCGACTGTGGT 1-10-1 MOE 875
- 147051
- 45550 45561 TCCGACTGTGGT 1-10-1 MOE 875
- 147074
- 46125 46136 CCACTGATCCTG 1-10-1 MOE 845
- 147057
- 46313 46324 ATTTAATCCGAC 1-10-1 MOE 839
- 147058
- 46314 46325 AATTTAATCCGA 1-10-1 MOE 830
- 147059
- 46315 46326 CAATTTAATCCG 1-10-1 MOE 840
- 147061
- 46317 46328 TGCAATTTAATC 1-10-1 MOE 879
- 147057
- 46461 46472 ATTTAATCCGAC 1-10-1 MOE 839
- 147059
- 46463 46474 CAATTTAATCCG 1-10-1 MOE 840
- 147061
- 46465 46476 TGCAATTTAATC 1-10-1 MOE 879
- 147058
- 47413 47424 AATTTAATCCGA 1-10-1 MOE 830
- 147073
- 48221 48232 CACTGATCCTGC 1-10-1 MOE 842
- Nº ISIS
- Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº
- 147073
- 48369 48380 CACTGATCCTGC 1-10-1 MOE 842
- 147074
- 48370 48381 CCACTGATCCTG 1-10-1 MOE 845
- 147027
- 48566 48577 CAGCCTTGTCGA 1-10-1 MOE 843
- 147027
- 48714 48725 CAGCCTTGTCGA 1-10-1 MOE 843
- 147028
- 48715 48726 CCAGCCTTGTCG 1-10-1 MOE 846
- 147067
- 49050 49061 TCCTGCACTGAC 1-10-1 MOE 876
- 147068
- 49051 49062 ATCCTGCACTGA 1-10-1 MOE 838
- 147067
- 49198 49209 TCCTGCACTGAC 1-10-1 MOE 876
- 147073
- 49524 49535 CACTGATCCTGC 1-10-1 MOE 842
- 147073
- 49672 49683 CACTGATCCTGC 1-10-1 MOE 842
- 147074
- 49673 49684 CCACTGATCCTG 1-10-1 MOE 845
- 147036
- 50421 50432 CCCAGTTCCCAG 1-10-1 MOE 849
- 147036
- 52292 52303 CCCAGTTCCCAG 1-10-1 MOE 849
- 147037
- 52293 52304 GCCCAGTTCCCA 1-10-1 MOE 863
- 147036
- 52438 52449 CCCAGTTCCCAG 1-10-1 MOE 849
- 147037
- 52439 52450 GCCCAGTTCCCA 1-10-1 MOE 863
- 147034
- 53148 53159 CAGTTCCCAGCC 1-10-1 MOE 844
- 147034
- 53294 53305 CAGTTCCCAGCC 1-10-1 MOE 844
- 147042
- 53445 53456 GGTCAAAAGGGC 1-10-1 MOE 866
- 147043
- 53446 53457 TGGTCAAAAGGG 1-10-1 MOE 881
- 147044
- 53447 53458 GTGGTCAAAAGG 1-10-1 MOE 869
- 147042
- 53591 53602 GGTCAAAAGGGC 1-10-1 MOE 866
- 147030
- 53592 53603 TCCCAGCCTTGT 1-10-1 MOE 874
- 147043
- 53592 53603 TGGTCAAAAGGG 1-10-1 MOE 881
- 147031
- 53593 53604 TTCCCAGCCTTG 1-10-1 MOE 885
- 147044
- 53593 53604 GTGGTCAAAAGG 1-10-1 MOE 869
- 147030
- 53738 53749 TCCCAGCCTTGT 1-10-1 MOE 874
- 147031
- 53739 53750 TTCCCAGCCTTG 1-10-1 MOE 885
- 147040
- 53783 53794 GCCGCCCAGTTC 1-10-1 MOE 864
- 147041
- 53784 53795 AGCCGCCCAGTT 1-10-1 MOE 834
- 147041
- 53930 53941 AGCCGCCCAGTT 1-10-1 MOE 834
- 147042
- 55008 55019 GGTCAAAAGGGC 1-10-1 MOE 866
- Nº ISIS
- Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº
- 147043
- 55009 55020 TGGTCAAAAGGG 1-10-1 MOE 881
- 147042
- 55154 55165 GGTCAAAAGGGC 1-10-1 MOE 866
- 147043
- 55155 55166 TGGTCAAAAGGG 1-10-1 MOE 881
- 147058
- 55281 55292 AATTTAATCCGA 1-10-1 MOE 830
- 147058
- 55427 55438 AATTTAATCCGA 1-10-1 MOE 830
- 147019
- 55682 55693 TCGATCTCCTCG 1-10-1 MOE 877
- 147021
- 55684 55695 TGTCGATCTCCT 1-10-1 MOE 882
- 147021
- 55830 55841 TGTCGATCTCCT 1-10-1 MOE 882
- 147054
- 56275 56286 TAATCCGACTGT 1-10-1 MOE 871
- 147055
- 56276 56287 TTAATCCGACTG 1-10-1 MOE 884
- 147056
- 56277 56288 TTTAATCCGACT 1-10-1 MOE 887
- 147058
- 56279 56290 AATTTAATCCGA 1-10-1 MOE 830
- 147059
- 56280 56291 CAATTTAATCCG 1-10-1 MOE 840
- 147060
- 56281 56292 GCAATTTAATCC 1-10-1 MOE 861
- 147061
- 56282 56293 TGCAATTTAATC 1-10-1 MOE 879
- 147051
- 56418 56429 TCCGACTGTGGT 1-10-1 MOE 875
- 147053
- 56420 56431 AATCCGACTGTG 1-10-1 MOE 829
- 147054
- 56421 56432 TAATCCGACTGT 1-10-1 MOE 871
- 147055
- 56422 56433 TTAATCCGACTG 1-10-1 MOE 884
- 147056
- 56423 56434 TTTAATCCGACT 1-10-1 MOE 887
- 147057
- 56424 56435 ATTTAATCCGAC 1-10-1 MOE 839
- 147058
- 56425 56436 AATTTAATCCGA 1-10-1 MOE 830
- 147061
- 56428 56439 TGCAATTTAATC 1-10-1 MOE 879
- 147045
- 57118 57129 TGTGGTCAAAAG 1-10-1 MOE 883
- 147045
- 57264 57275 TGTGGTCAAAAG 1-10-1 MOE 883
- 147046
- 57265 57276 CTGTGGTCAAAA 1-10-1 MOE 858
- 147071
- 58028 58039 CTGATCCTGCAC 1-10-1 MOE 856
- 147071
- 58174 58185 CTGATCCTGCAC 1-10-1 MOE 856
- 147043
- 61111 61122 TGGTCAAAAGGG 1-10-1 MOE 881
- 147071
- 61130 61141 CTGATCCTGCAC 1-10-1 MOE 856
- 147020
- 61226 61237 GTCGATCTCCTC 1-10-1 MOE 868
- 147043
- 61257 61268 TGGTCAAAAGGG 1-10-1 MOE 881
- Nº ISIS
- Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº
- 147071
- 61276 61287 CTGATCCTGCAC 1-10-1 MOE 856
- 147035
- 61277 61288 CCAGTTCCCAGC 1-10-1 MOE 847
- 147036
- 61278 61289 CCCAGTTCCCAG 1-10-1 MOE 849
- 147037
- 61279 61290 GCCCAGTTCCCA 1-10-1 MOE 863
- 147038
- 61280 61291 CGCCCAGTTCCC 1-10-1 MOE 855
- 147039
- 61281 61292 CCGCCCAGTTCC 1-10-1 MOE 850
- 147040
- 61282 61293 GCCGCCCAGTTC 1-10-1 MOE 864
- 147071
- 61309 61320 CTGATCCTGCAC 1-10-1 MOE 856
- 147020
- 61372 61383 GTCGATCTCCTC 1-10-1 MOE 868
- 147034
- 61422 61433 CAGTTCCCAGCC 1-10-1 MOE 844
- 147035
- 61423 61434 CCAGTTCCCAGC 1-10-1 MOE 847
- 147036
- 61424 61435 CCCAGTTCCCAG 1-10-1 MOE 849
- 147037
- 61425 61436 GCCCAGTTCCCA 1-10-1 MOE 863
- 147038
- 61426 61437 CGCCCAGTTCCC 1-10-1 MOE 855
- 147040
- 61428 61439 GCCGCCCAGTTC 1-10-1 MOE 864
- 147071
- 61455 61466 CTGATCCTGCAC 1-10-1 MOE 856
- 147073
- 62003 62014 CACTGATCCTGC 1-10-1 MOE 842
- 147073
- 62149 62160 CACTGATCCTGC 1-10-1 MOE 842
- 147066
- 63065 63076 CCTGCACTGACG 1-10-1 MOE 851
- 147068
- 63067 63078 ATCCTGCACTGA 1-10-1 MOE 838
- 147069
- 63146 63157 GATCCTGCACTG 1-10-1 MOE 860
- 147062
- 63207 63218 CACTGACGAGTC 1-10-1 MOE 841
- 147066
- 63211 63222 CCTGCACTGACG 1-10-1 MOE 851
- 147057
- 64054 64065 ATTTAATCCGAC 1-10-1 MOE 839
- 147036
- 64538 64549 CCCAGTTCCCAG 1-10-1 MOE 849
- 147037
- 64539 64550 GCCCAGTTCCCA 1-10-1 MOE 863
- 147037
- 64685 64696 GCCCAGTTCCCA 1-10-1 MOE 863
- 147066
- 64864 64875 CCTGCACTGACG 1-10-1 MOE 851
- 147067
- 64865 64876 TCCTGCACTGAC 1-10-1 MOE 876
- 147066
- 65010 65021 CCTGCACTGACG 1-10-1 MOE 851
- 147067
- 65011 65022 TCCTGCACTGAC 1-10-1 MOE 876
- 147045
- 65017 65028 TGTGGTCAAAAG 1-10-1 MOE 883
- Nº ISIS
- Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº
- 147045
- 65163 65174 TGTGGTCAAAAG 1-10-1 MOE 883
- 147046
- 65164 65175 CTGTGGTCAAAA 1-10-1 MOE 858
- 147068
- 65408 65419 ATCCTGCACTGA 1-10-1 MOE 838
- 147071
- 65411 65422 CTGATCCTGCAC 1-10-1 MOE 856
- 147069
- 65549 65560 GATCCTGCACTG 1-10-1 MOE 860
- 147068
- 65554 65565 ATCCTGCACTGA 1-10-1 MOE 838
- 147071
- 65557 65568 CTGATCCTGCAC 1-10-1 MOE 856
- 147029
- 67741 67752 CCCAGCCTTGTC 1-10-1 MOE 848
- 147030
- 67742 67753 TCCCAGCCTTGT 1-10-1 MOE 874
- 147031
- 67743 67754 TTCCCAGCCTTG 1-10-1 MOE 885
- 147028
- 67886 67897 CCAGCCTTGTCG 1-10-1 MOE 846
- 147029
- 67887 67898 CCCAGCCTTGTC 1-10-1 MOE 848
- 147030
- 67888 67899 TCCCAGCCTTGT 1-10-1 MOE 874
- 147031
- 67889 67900 TTCCCAGCCTTG 1-10-1 MOE 885
- 147043
- 68867 68878 TGGTCAAAAGGG 1-10-1 MOE 881
- 147044
- 68868 68879 GTGGTCAAAAGG 1-10-1 MOE 869
- 147045
- 68869 68880 TGTGGTCAAAAG 1-10-1 MOE 883
- 147043
- 69013 69024 TGGTCAAAAGGG 1-10-1 MOE 881
- 147044
- 69014 69025 GTGGTCAAAAGG 1-10-1 MOE 869
- 147045
- 69015 69026 TGTGGTCAAAAG 1-10-1 MOE 883
- 147046
- 69016 69027 CTGTGGTCAAAA 1-10-1 MOE 858
- 147071
- 69519 69530 CTGATCCTGCAC 1-10-1 MOE 856
- 147072
- 69520 69531 ACTGATCCTGCA 1-10-1 MOE 832
- 147073
- 69521 69532 CACTGATCCTGC 1-10-1 MOE 842
- 147071
- 69665 69676 CTGATCCTGCAC 1-10-1 MOE 856
- 147072
- 69666 69677 ACTGATCCTGCA 1-10-1 MOE 832
- 147073
- 69667 69678 CACTGATCCTGC 1-10-1 MOE 842
- 147074
- 69668 69679 CCACTGATCCTG 1-10-1 MOE 845
- 147066
- 69869 69880 CCTGCACTGACG 1-10-1 MOE 851
- 147066
- 70015 70026 CCTGCACTGACG 1-10-1 MOE 851
- 147023
- 70465 70476 CTTGTCGATCTC 1-10-1 MOE 859
- 147023
- 70611 70622 CTTGTCGATCTC 1-10-1 MOE 859
- Nº ISIS
- Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº
- 147062
- 70615 70626 CACTGACGAGTC 1-10-1 MOE 841
- 147063
- 70616 70627 GCACTGACGAGT 1-10-1 MOE 862
- 147064
- 70617 70628 TGCACTGACGAG 1-10-1 MOE 880
- 147065
- 70618 70629 CTGCACTGACGA 1-10-1 MOE 857
- 147066
- 70619 70630 CCTGCACTGACG 1-10-1 MOE 851
- 147063
- 70762 70773 GCACTGACGAGT 1-10-1 MOE 862
- 147064
- 70763 70774 TGCACTGACGAG 1-10-1 MOE 880
- 147065
- 70764 70775 CTGCACTGACGA 1-10-1 MOE 857
- 147066
- 70765 70776 CCTGCACTGACG 1-10-1 MOE 851
- 147072
- 70998 71009 ACTGATCCTGCA 1-10-1 MOE 832
- 147073
- 70999 71010 CACTGATCCTGC 1-10-1 MOE 842
- 147072
- 71144 71155 ACTGATCCTGCA 1-10-1 MOE 832
- 147073
- 71145 71156 CACTGATCCTGC 1-10-1 MOE 842
- 147074
- 71146 71157 CCACTGATCCTG 1-10-1 MOE 845
- 147037
- 71351 71362 GCCCAGTTCCCA 1-10-1 MOE 863
- 147038
- 71352 71363 CGCCCAGTTCCC 1-10-1 MOE 855
- 147039
- 71353 71364 CCGCCCAGTTCC 1-10-1 MOE 850
- 147037
- 71497 71508 GCCCAGTTCCCA 1-10-1 MOE 863
- 147038
- 71498 71509 CGCCCAGTTCCC 1-10-1 MOE. 855
- 147039
- 71499 71510 CCGCCCAGTTCC 1-10-1 MOE 850
- 147061
- 71641 71652 TGCAATTTAATC 1-10-1 MOE 879
- 147061
- 71787 71798 TGCAATTTAATC 1-10-1 MOE 879
Tabla 17: Compuestos antisentido cortos dirigidos a la SEC ID Nº 11 y que tiene 1 o 2 apareamientos erróneos
- Nº ISIS
- Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº
- 147022
- 177 188 TTGTCGATCTCC 1-10-1 MOE 886
- 147023
- 178 189 CTTGTCGATCTC 1-10-1 MOE 859
- 147020
- 196 207 GTCGATCTCCTC 1-10-1 MOE 868
- 147022
- 198 209 TTGTCGATCTCC 1-10-1 MOE 886
- 147024
- 200 211 CCTTGTCGATCT 1-10-1 MOE 853
- 147026
- 202 213 AGCCTTGTCGAT 1-10-1 MOE 835
- 147028
- 204 215 CCAGCCTTGTCG 1-10-1 MOE 846
- Nº ISIS
- Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº
- 147029
- 205 216 CCCAGCCTTGTC 1-10-1 MOE 848
- 147030
- 206 217 TCCCAGCCTTGT 1-10-1 MOE 874
- 147036
- 212 223 CCCAGTTCCCAG 1-10-1 MOE 849
- 147073
- 311 322 CACTGATCCTGC 1-10-1 MOE 842
- 147046
- 327 338 CTGTGGTCAAAA 1-10-1 MOE 858
- 147047
- 328 339 ACTGTGGTCAAA 1-10-1 MOE 833
- 147048
- 329 340 GACTGTGGTCAA 1-10-1 MOE 888
- 147049
- 330 341 CGACTGTGGTCA 1-10-1 MOE 854
- 147050
- 331 342 CCGACTGTGGTC 1-10-1 MOE 889
- 147051
- 332 343 TCCGACTGTGGT 1-10-1 MOE 875
- 147052
- 333 344 ATCCGACTGTGG 1-10-1 MOE 837
- 147053
- 334 345 AATCCGACTGTG 1-10-1 MOE 829
- 147054
- 335 346 TAATCCGACTGT 1-10-1 MOE 871
- 147055
- 336 347 TTAATCCGACTG 1-10-1 MOE 884
- 147056
- 337 348 TTTAATCCGACT 1-10-1 MOE 887
- 147057
- 338 349 ATTTAATCCGAC 1-10-1 MOE 839
- 147058
- 339 350 AATTTAATCCGA 1-10-1 MOE 830
- 147060
- 341 352 GCAATTTAATCC 1-10-1 MOE 861
- 147061
- 342 353 TGCAATTTAATC 1-10-1 MOE 879
- 147062
- 1024 1035 CACTGACGAGTC 1-10-1 MOE 841
- 147063
- 1025 1036 GCACTGACGAGT 1-10-1 MOE 862
- 147068
- 1030 1041 ATCCTGCACTGA 1-10-1 MOE 838
- 147071
- 1033 1044 CTGATCCTGCAC 1-10-1 MOE 856
- 147073
- 1035 1046 CACTGATCCTGC 1-10-1 MOE 842
- 147074
- 1036 1047 CCACTGATCCTG 1-10-1 MOE 845
- 147067
- 1091 1102 TCCTGCACTGAC 1-10-1 MOE 876
- 147024
- 1891 1902 CCTTGTCGATCT 1-10-1 MOE 853
- 147026
- 1893 1904 AGCCTTGTCGAT 1-10-1 MOE 835
- 147029
- 1896 1907 CCCAGCCTTGTC 1-10-1 MOE 848
- 147036
- 1903 1914 CCCAGTTCCCAG 1-10-1 MOE 849
- 147039
- 1906 1917 CCGCCCAGTTCC 1-10-1 MOE 850
- 147019
- 1994 2005 TCGATCTCCTCG 1-10-1 MOE 877
- Nº ISIS
- Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº
- 401385
- 2815 2828 CCCAGTGGGTTTGA 2-10-2 MOE 890
- 147033
- 5265 5276 AGTTCCCAGCCT 1-10-1 MOE 836
- 147033
- 5373 5384 AGTTCCCAGCCT 1-10-1 MOE 836
- 147060
- 7168 7179 GCAATTTAATCC 1-10-1 MOE 861
- 147053
- 10527 10538 AATCCGACTGTG 1-10-1 MOE 829
- 147053
- 10635 10646 AATCCGACTGTG 1-10-1 MOE 829
- 147070
- 11604 11615 TGATCCTGCACT 1-10-1 MOE 878
- 147071
- 11612 11623 CTGATCCTGCAC 1-10-1 MOE 856
- 147072
- 12294 12305 ACTGATCCTGCA 1-10-1 MOE 832
- 147072
- 12299 12310 ACTGATCCTGCA 1-10-1 MOE 832
- 147052
- 12938 12949 ATCCGACTGTGG 1-10-1 MOE 837
- 147052
- 13119 13130 ATCCGACTGTGG 1-10-1 MOE 837
- 147047
- 13158 13169 ACTGTGGTCAAA 1-10-1 MOE 833
- 147048
- 13159 13170 GACTGTGGTCAA 1-10-1 MOE 888
- 147049
- 13160 13171 CGACTGTGGTCA 1-10-1 MOE 854
- 147048
- 13340 13351 GACTGTGGTCAA 1-10-1 MOE 888
- 147049
- 13341 13352 CGACTGTGGTCA 1-10-1 MOE 854
- 147051
- 13343 13354 TCCGACTGTGGT 1-10-1 MOE 875
- 147061
- 13497 13508 TGCAATTTAATC 1-10-1 MOE 879
- 147069
- 15562 15573 GATCCTGCACTG 1-10-1 MOE 860
- 147068
- 15743 15754 ATCCTGCACTGA 1-10-1 MOE 838
- 147049
- 17181 17192 CGACTGTGGTCA 1-10-1 MOE 854
- 147049
- 17349 17360 CGACTGTGGTCA 1-10-1 MOE 854
- 147047
- 22438 22449 ACTGTGGTCAAA 1-10-1 MOE 833
- 147047
- 24322 24333 ACTGTGGTCAAA 1-10-1 MOE 833
- 147045
- 24488 24499 TGTGGTCAAAAG 1-10-1 MOE 883
- 147039
- 25064 25075 CCGCCCAGTTCC 1-10-1 MOE 850
- 147057
- 25508 25519 ATTTAATCCGAC 1-10-1 MOE 839
- 147057
- 25676 25687 ATTTAATCCGAC 1-10-1 MOE 839
- 147061
- 25680 25691 TGCAATTTAATC 1-10-1 MOE 879
- 147069
- 28731 28742 GATCCTGCACTG 1-10-1 MOE 860
- 147052
- 30132 30143 ATCCGACTGTGG 1-10-1 MOE 837
- Nº ISIS
- Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº
- 147052
- 30277 30288 ATCCGACTGTGG 1-10-1 MOE 837
- 147036
- 32085 32096 CCCAGTTCCCAG 1-10-1 MOE 849
- 147072
- 32520 32531 ACTGATCCTGCA 1-10-1 MOE 832
- 147071
- 33058 33069 CTGATCCTGCAC 1-10-1 MOE 856
- 147050
- 33125 33136 CCGACTGTGGTC 1-10-1 MOE 889
- 147069
- 33204 33215 GATCCTGCACTG 1-10-1 MOE 860
- 147050
- 33273 33284 CCGACTGTGGTC 1-10-1 MOE 889
- 147047
- 33319 33330 ACTGTGGTCAAA 1-10-1 MOE 833
- 147050
- 33322 33333 CCGACTGTGGTC 1-10-1 MOE 889
- 147052
- 33324 33335 ATCCGACTGTGG 1-10-1 MOE 837
- 147049
- 33469 33480 CGACTGTGGTCA 1-10-1 MOE 854
- 147050
- 33470 33481 CCGACTGTGGTC 1-10-1 MOE 889
- 147052
- 33472 33483 ATCCGACTGTGG 1-10-1 MOE 837
- 147047
- 33641 33652 ACTGTGGTCAAA 1-10-1 MOE 833
- 147047
- 33789 33800 ACTGTGGTCAAA 1-10-1 MOE 833
- 147059
- 35585 35596 CAATTTAATCCG 1-10-1 MOE 840
- 147021
- 36241 36252 TGTCGATCTCCT 1-10-1 MOE 882
- 147073
- 37633 37644 CACTGATCCTGC 1-10-1 MOE 842
- 147033
- 42529 42540 AGTTCCCAGCCT 1-10-1 MOE 836
- 147050
- 45401 45412 CCGACTGTGGTC 1-10-1 MOE 889
- 147050
- 45549 45560 CCGACTGTGGTC 1-10-1 MOE 889
- 147074
- 46125 46136 CCACTGATCCTG 1-10-1 MOE 845
- 147057
- 46313 46324 ATTTAATCCGAC 1-10-1 MOE 839
- 147058
- 46462 46473 AATTTAATCCGA 1-10-1 MOE 830
- 147058
- 47413 47424 AATTTAATCCGA 1-10-1 MOE 830
- 147058
- 47561 47572 AATTTAATCCGA 1-10-1 MOE 830
- 147073
- 48221 48232 CACTGATCCTGC 1-10-1 MOE 842
- 147073
- 48369 48380 CACTGATCCTGC 1-10-1 MOE 842
- 147028
- 48567 48578 CCAGCCTTGTCG 1-10-1 MOE 846
- 147068
- 49199 49210 ATCCTGCACTGA 1-10-1 MOE 838
- 147036
- 50273 50284 CCCAGTTCCCAG 1-10-1 MOE 849
- 147040
- 53929 53940 GCCGCCCAGTTC 1-10-1 MOE 864
- Nº ISIS
- Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº
- 147047
- 54769 54780 ACTGTGGTCAAA 1-10-1 MOE 833
- 147048
- 54770 54781 GACTGTGGTCAA 1-10-1 MOE 888
- 147047
- 54915 54926 ACTGTGGTCAAA 1-10-1 MOE 833
- 147048
- 54916 54927 GACTGTGGTCAA 1-10-1 MOE 888
- 147019
- 55828 55839 TCGATCTCCTCG 1-10-1 MOE 877
- 147047
- 56268 56279 ACTGTGGTCAAA 1-10-1 MOE 833
- 147048
- 56269 56280 GACTGTGGTCAA 1-10-1 MOE 888
- 147049
- 56270 56281 CGACTGTGGTCA 1-10-1 MOE 854
- 147050
- 56271 56282 CCGACTGTGGTC 1-10-1 MOE 889
- 147051
- 56272 56283 TCCGACTGTGGT 1-10-1 MOE 875
- 147052
- 56273 56284 ATCCGACTGTGG 1-10-1 MOE 837
- 147053
- 56274 56285 AATCCGACTGTG 1-10-1 MOE 829
- 147056
- 56277 56288 TTTAATCCGACT 1-10-1 MOE 887
- 147057
- 56278 56289 ATTTAATCCGAC 1-10-1 MOE 839
- 147047
- 56414 56425 ACTGTGGTCAAA 1-10-1 MOE 833
- 147048
- 56415 56426 GACTGTGGTCAA 1-10-1 MOE 888
- 147049
- 56416 56427 CGACTGTGGTCA 1-10-1 MOE 854
- 147050
- 56417 56428 CCGACTGTGGTC 1-10-1 MOE 889
- 147052
- 56419 56430 ATCCGACTGTGG 1-10-1 MOE 837
- 147057
- 56424 56435 ATTTAATCCGAC 1-10-1 MOE 839
- 147058
- 56425 56436 AATTTAATCCGA 1-10-1 MOE 830
- 147059
- 56426 56437 CAATTTAATCCG 1-10-1 MOE 840
- 147060
- 56427 56438 GCAATTTAATCC 1-10-1 MOE 861
- 147046
- 57119 57130 CTGTGGTCAAAA 1-10-1 MOE 858
- 147071
- 58174 58185 CTGATCCTGCAC 1-10-1 MOE 856
- 147071
- 61130 61141 CTGATCCTGCAC 1-10-1 MOE 856
- 147034
- 61276 61287 CAGTTCCCAGCC 1-10-1 MOE 844
- 147071
- 61309 61320 CTGATCCTGCAC 1-10-1 MOE 856
- 147039
- 61427 61438 CCGCCCAGTTCC 1-10-1 MOE 850
- 147071
- 61455 61466 CTGATCCTGCAC 1-10-1 MOE 856
- 147073
- 62003 62014 CACTGATCCTGC 1-10-1 MOE 842
- 147062
- 63061 63072 CACTGACGAGTC 1-10-1 MOE 841
- Nº ISIS
- Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº
- 147068
- 63213 63224 ATCCTGCACTGA 1-10-1 MOE 838
- 147069
- 63292 63303 GATCCTGCACTG 1-10-1 MOE 860
- 147057
- 64054 64065 ATTTAATCCGAC 1-10-1 MOE 839
- 147057
- 64200 64211 ATTTAATCCGAC 1-10-1 MOE 839
- 147070
- 64427 64438 TGATCCTGCACT 1-10-1 MOE 878
- 147070
- 64573 64584 TGATCCTGCACT 1-10-1 MOE 878
- 147036
- 64684 64695 CCCAGTTCCCAG 1-10-1 MOE 849
- 147046
- 65018 65029 CTGTGGTCAAAA 1-10-1 MOE 858
- 147071
- 65557 65568 CTGATCCTGCAC 1-10-1 MOE 856
- 147069
- 65695 65706 GATCCTGCACTG 1-10-1 MOE 860
- 147047
- 66163 66174 ACTGTGGTCAAA 1-10-1 MOE 833
- 147047
- 66309 66320 ACTGTGGTCAAA 1-10-1 MOE 833
- 147028
- 67740 67751 CCAGCCTTGTCG 1-10-1 MOE 846
- 147046
- 68870 68881 CTGTGGTCAAAA 1-10-1 MOE 858
- 147047
- 68871 68882 ACTGTGGTCAAA 1-10-1 MOE 833
- 147048
- 68872 68883 GACTGTGGTCAA 1-10-1 MOE 888
- 147049
- 68873 68884 CGACTGTGGTCA 1-10-1 MOE 854
- 147047
- 69017 69028 ACTGTGGTCAAA 1-10-1 MOE 833
- 147048
- 69018 69029 GACTGTGGTCAA 1-10-1 MOE 888
- 147049
- 69019 69030 CGACTGTGGTCA 1-10-1 MOE 854
- 147071
- 69519 69530 CTGATCCTGCAC 1-10-1 MOE 856
- 147073
- 69521 69532 CACTGATCCTGC 1-10-1 MOE 842
- 147071
- 69665 69676 CTGATCCTGCAC 1-10-1 MOE 856
- 147072
- 69666 69677 ACTGATCCTGCA 1-10-1 MOE 832
- 147024
- 70466 70477 CCTTGTCGATCT 1-10-1 MOE 853
- 147024
- 70612 70623 CCTTGTCGATCT 1-10-1 MOE 853
- 147062
- 70761 70772 CACTGACGAGTC 1-10-1 MOE 841
- 147072
- 70998 71009 ACTGATCCTGCA 1-10-1 MOE 832
- 147073
- 70999 71010 CACTGATCCTGC 1-10-1 MOE 842
- 147072
- 71144 71155 ACTGATCCTGCA 1-10-1 MOE 832
- 147073
- 71145 71156 CACTGATCCTGC 1-10-1 MOE 842
- 147048
- 71366 71377 GACTGTGGTCAA 1-10-1 MOE 888
- Nº ISIS
- Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº
- 147048
- 71512 71523 GACTGTGGTCAA 1-10-1 MOE 888
Tabla 18: Compuestos antisentido cortos dirigidos a la SEC ID Nº 12
- Nº ISIS
- Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº
- 398163
- 20 31 ATGTCAACCGGC 1-10-1 MOE 908
- 384545
- 23 34 CAAGTAGGATGT 1-10-1 MOE 951
- 147705
- 159 170 CGGTTTTTGTTC 1-10-1 MOE 1002
- 147703
- 245 256 TGGCTTCATGTC 1-10-1 MOE 971
- 398090
- 283 296 TTGTTCTTAGGAAG 2-10-2 MOE 972
- 147704
- 285 296 TTGTTCTTAGGA 1-10-1 MOE 1012
- 147705
- 291 302 CGGTTTTTGTTC 1-10-1 MOE 1002
- 147709
- 311 322 CCATTTTTATCA 1-10-1 MOE 978
- 147733
- 349 360 TTCTTGATGTCC 1-10-1 MOE 891
- 147707
- 360 371 TAGTCATTATCT 1-10-1 MOE 977
- 147708
- 366 377 TTGATATAGTCA 1-10-1 MOE 997
- 390030
- 381 392 TTTATAAAACTG 1-10-1 MOE 1074
- 147709
- 386 397 CCATTTTTATCA 1-10-1 MOE 978
- 147081
- 393 404 GCTCCTTCCACT 1-10-1 MOE 1006
- 398091
- 393 406 GGGCTTCTTCCATT 2-10-2 MOE 979
- 398166
- 395 406 GGGCTTCTTCCA 1-10-1 MOE 1070
- 147709
- 418 429 CCATTTTTATCA 1-10-1 MOE 978
- 147711
- 425 436 AAGGGCCCTGGG 1-10-1 MOE 1040
- 147712
- 461 472 ACACCATCTCCC 1-10-1 MOE 1005
- 147713
- 466 477 CTCCCACACCAT 1-10-1 MOE 985
- 147714
- 471 482 TTCTGCTCCCAC 1-10-1 MOE 986
- 147715
- 496 507 GTTGAGCATGAC 1-10-1 MOE 1077
- 147716
- 521 532 TTAACGAGCCTT 1-10-1 MOE 949
- 147717
- 574 585 ATCTTCAGAGAT 1-10-1 MOE 996
- 147717
- 607 618 ATCTTCAGAGAT 1-10-1 MOE 996
- 147708
- 612 623 TTGATATAGTCA 1-10-1 MOE 997
- 147718
- 621 632 TAATATGACTTG 1-10-1 MOE 998
- 147746
- 625 636 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073
- Nº ISIS
- Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº
- 398167
- 704 715 CAGGCCATGTGG 1-10-1 MOE 1059
- 398092
- 705 718 AGTCAGGCCATGTG 2-10-2 MOE 1060
- 147723
- 715 726 GACTCCAAAGTC 1-10-1 MOE 892
- 398093
- 758 771 TCGGACTTTGAAAA 2-10-2 MOE 1009
- 398168
- 760 771 TCGGACTTTGAA 1-10-1 MOE 1008
- 147738
- 780 791 TGGGTGGCCGGG 1-10-1 MOE 1069
- 398094
- 848 861 ATCAGCCAGACAGA 2-10-2 MOE 1010
- 398169
- 849 860 TCAGCCAGACAG 1-10-1 MOE 909
- 398164
- 873 884 TTGTCGATCTGC 1-10-1 MOE 1014
- 147735
- 973 984 GGAGAAGCGCAG 1-10-1 MOE 1016
- 147737
- 984 995 ACAGCCAGGTAG 1-10-1 MOE 1067
- 368369
- 1025 1040 TCCTGCACTGACGAGT 3-10-3 MOE 893
- 368372
- 1031 1046 CACTGATCCTGCACTG 3-10-3 MOE 894
- 368353
- 1033 1046 CACTGATCCTGCAC 2-10-2 MOE 1007
- 368354
- 1035 1048 TCCACTGATCCTGC 2-10-2 MOE 1024
- 368388
- 1035 1050 CTTCCACTGATCCTTA 3-10-3 MOE 895
- 368355
- 1036 1049 TTCCACTGATCCTG 2-10-2 MOE 1025
- 368356
- 1037 1050 CTTCCACTGATCCT 2-10-2 MOE 1027
- 368376
- 1037 1052 TCCTTCCACTGATCCT 3-10-3 MOE 1028
- 147076
- 1038 1049 TTCCACTGATCC 1-10-1 MOE 1029
- 368357
- 1038 1051 CCTTCCACTGATCC 2-10-2 MOE 1046
- 147077
- 1039 1050 CTTCCACTGATC 1-10-1 MOE 1047
- 368358
- 1039 1052 TCCTTCCACTGATC 2-10-2 MOE 1031
- 368378
- 1039 1054 GCTCCTTCCACTGATC 3-10-3 MOE 1032
- 368359
- 1041 1054 GCTCCTTCCACTGA 2-10-2 MOE 1033
- 147080
- 1042 1053 CTCCTTCCACTG 1-10-1 MOE 1021
- 147081
- 1043 1054 GCTCCTTCCACT 1-10-1 MOE 1006
- 368360
- 1043 1056 AAGCTCCTTCCACT 2-10-2 MOE 1035
- 368380
- 1043 1058 GAAAGCTCCTTCCACT 3-10-3 MOE 896
- 147082
- 1044 1055 AGCTCCTTCCAC 1-10-1 MOE 1036
- 368381
- 1045 1060 GGGAAAGCTCCTTCCA 3-10-3 MOE 1037
- 147739
- 1107 1118 CGTTTGGGTGGC 1-10-1 MOE 1023
- Nº ISIS
- Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº
- 147741
- 1165 1176 CACCCACTGGTG 1-10-1 MOE 1055
- 398097
- 1194 1207 GGCAGTCTTTATCC 2-10-2 MOE 897
- 147742
- 1273 1284 AACTTCAGTGTC 1-10-1 MOE 1041
- 147743
- 1388 1399 AGGGCTTCCAGT 1-10-1 MOE 1042
- 147744
- 1392 1403 AGGAAGGGCTTC 1-10-1 MOE 1043
- 147745
- 1398 1409 TTGACCAGGAAG 1-10-1 MOE 1058
- 398157
- 1455 1468 GGAAACATACCCTG 2-10-2 MOE 1045
- 398167
- 1475 1486 CAGGCCATGTGG 1-10-1 MOE 1059
- 398092
- 1476 1489 AGTCAGGCCATGTG 2-10-2 MOE 1060
- 368357
- 1596 1609 CCTTCCACTGATCC 2-10-2 MOE 1046
- 398160
- 1691 1704 GAATAGGTTAAGGC 2-10-2 MOE 1048
- 398163
- 1711 1722 ATGTCAACCGGC 1-10-1 MOE 908
- 147746
- 1750 1761 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073
- 389949
- 1777 1788 GCGCGAGCCCGA 1-10-1 MOE 1061
- 398161
- 1790 1803 AACAATGTGTTGTA 2-10-2 MOE 1049
- 147746
- 1799 1810 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073
- 398163
- 1819 1830 ATGTCAACCGGC 1-10-1 MOE 908
- 389950
- 1848 1859 CCCTGAAGGTTC 1-10-1 MOE 1063
- 398164
- 1889 1900 TTGTCGATCTGC 1-10-1 MOE 1014
- 147702
- 1917 1928 CTGGTAAATAGC 1-10-1 MOE 898
- 147088
- 1971 1982 CCCTCTACACCA 1-10-1 MOE 1050
- 398102
- 2003 2016 CTACCTGAGGATTT 2-10-2 MOE 899
- 398103
- 2010 2023 CCCAGTACTACCTG 2-10-2 MOE 900
- 147737
- 2386 2397 ACAGCCAGGTAG 1-10-1 MOE 1067
- 398095
- 2407 2420 CATCAGCAAGAGGC 2-10-2 MOE 1011
- 398106
- 2441 2454 TGGAAAACTGCACC 2-10-2 MOE 1068
- 147745
- 2497 2508 TTGACCAGGAAG 1-10-1 MOE 1058
- 147712
- 2499 2510 ACACCATCTCCC 1-10-1 MOE 1005
- 147712
- 2607 2618 ACACCATCTCCC 1-10-1 MOE 1005
- 147745
- 2689 2700 TTGACCAGGAAG 1-10-1 MOE 1058
- 398167
- 2706 2717 CAGGCCATGTGG 1-10-1 MOE 1059
- 398092
- 2707 2720 AGTCAGGCCATGTG 2-10-2 MOE 1060
- Nº ISIS
- Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº
- 398166
- 2966 2977 GGGCTTCTTCCA 1-10-1 MOE 1070
- 147091
- 2992 3003 GTTCCCTCTACA 1-10-1 MOE 1004
- 147092
- 2993 3004 TGTTCCCTCTAC 1-10-1 MOE 901
- 389949
- 3008 3019 GCGCGAGCCCGA 1-10-1 MOE 1061
- 147087
- 3149 3160 CCTCTACACCAG 1-10-1 MOE 982
- 147088
- 3150 3161 CCCTCTACACCA 1-10-1 MOE 1050
- 398113
- 3160 3173 AGGAGGTTAAACCA 2-10-2 MOE 905
- 147087
- 3257 3268 CCTCTACACCAG 1-10-1 MOE 982
- 147088
- 3258 3269 CCCTCTACACCA 1-10-1 MOE 1050
- 147737
- 3591 3602 ACAGCCAGGTAG 1-10-1 MOE 1067
- 147737
- 3617 3628 ACAGCCAGGTAG 1-10-1 MOE 1067
- 147079
- 3637 3648 TCCTTCCACTGA 1-10-1 MOE 1001
- 147080
- 3638 3649 CTCCTTCCACTG 1-10-1 MOE 1021
- 398095
- 3638 3651 CATCAGCAAGAGGC 2-10-2 MOE 1011
- 398106
- 3672 3685 TGGAAAACTGCACC 2-10-2 MOE 1068
- 398107
- 3678 3691 TATTCCTGGAAAAC 2-10-2 MOE 902
- 147691
- 3806 3817 GAGGTGGGAAAA 1-10-1 MOE 966
- 147683
- 3848 3859 GCTTACGATTGT 1-10-1 MOE 922
- 147738
- 3853 3864 TGGGTGGCCGGG 1-10-1 MOE 1069
- 398167
- 3926 3937 CAGGCCATGTGG 1-10-1 MOE 1059
- 398109
- 3945 3958 CAAGAAGTGTGGTT 2-10-2 MOE 903
- 398167
- 4034 4045 CAGGCCATGTGG 1-10-1 MOE 1059
- 398110
- 4083 4096 GTTCCCTTTGCAGG 2-10-2 MOE 952
- 398111
- 4168 4181 GTGAAAATGCTGGC 2-10-2 MOE 904
- 147706
- 4238 4249 GCTGACATCTCG 1-10-1 MOE 1071
- 398112
- 4282 4295 CAGCCTGGCACCTA 2-10-2 MOE 1072
- 147746
- 4315 4326 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073
- 398113
- 4391 4404 AGGAGGTTAAACCA 2-10-2 MOE 905
- 398115
- 4484 4497 AGTAAATATTGGCT 2-10-2 MOE 1076
- 390030
- 4491 4502 TTTATAAAACTG 1-10-1 MOE 1074
- 390030
- 4537 4548 TTTATAAAACTG 1-10-1 MOE 1074
- 147703
- 5034 5045 TGGCTTCATGTC 1-10-1 MOE 971
- Nº ISIS
- Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº
- 147684
- 5035 5046 ACCCAGTCAGGG 1-10-1 MOE 964
- 398125
- 5075 5088 CAGTAAGGAATTTT 2-10-2 MOE 913
- 147696
- 5083 5094 TGGATGATTGGC 1-10-1 MOE 906
- 147684
- 5143 5154 ACCCAGTCAGGG 1-10-1 MOE 964
- 147712
- 5366 5377 ACACCATCTCCC 1-10-1 MOE 1005
- 147714
- 5416 5427 TTCTGCTCCCAC 1-10-1 MOE 986
- 398128
- 5443 5456 CTAAATTTAGTTCA 2-10-2 MOE 911
- 147712
- 5474 5485 ACACCATCTCCC 1-10-1 MOE 1005
- 147746
- 5498 5509 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073
- 147714
- 5524 5535 TTCTGCTCCCAC 1-10-1 MOE 986
- 147736
- 5600 5611 AGGTAGGAGAAG 1-10-1 MOE 963
- 147085
- 5762 5773 TCTACACCAGGT 1-10-1 MOE 961
- 147679
- 5825 5836 CAAAAGGATCCC 1-10-1 MOE 907
- 390030
- 6803 6814 TTTATAAAACTG 1-10-1 MOE 1074
- 398142
- 6885 6898 CCAGCACACTGGAA 2-10-2 MOE 923
- 398142
- 6994 7007 CCAGCACACTGGAA 2-10-2 MOE 923
- 398166
- 7306 7317 GGGCTTCTTCCA 1-10-1 MOE 1070
- 147684
- 7551 7562 ACCCAGTCAGGG 1-10-1 MOE 964
- 147085
- 8308 8319 TCTACACCAGGT 1-10-1 MOE 961
- 147085
- 8416 8427 TCTACACCAGGT 1-10-1 MOE 961
- 398163
- 8473 8484 ATGTCAACCGGC 1-10-1 MOE 908
- 147718
- 8523 8534 TAATATGACTTG 1-10-1 MOE 998
- 147718
- 8631 8642 TAATATGACTTG 1-10-1 MOE 998
- 147691
- 8806 8817 GAGGTGGGAAAA 1-10-1 MOE 966
- 147728
- 8835 8846 GCCAGACAGAAG 1-10-1 MOE 1013
- 147728
- 8943 8954 GCCAGACAGAAG 1-10-1 MOE 1013
- 398169
- 8946 8957 TCAGCCAGACAG 1-10-1 MOE 909
- 147742
- 9060 9071 AACTTCAGTGTC 1-10-1 MOE 1041
- 404136
- 9162 9175 TAAGTGTCCCTTTG 2-10-2 MOE 910
- 147746
- 9963 9974 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073
- 147746
- 9966 9977 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073
- 147746
- 9969 9980 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073
- Nº ISIS
- Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº
- 147746
- 9991 10002 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073
- 147746
- 10071 10082 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073
- 147746
- 10074 10085 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073
- 147746
- 10077 10088 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073
- 390030
- 10170 10181 TTTATAAAACTG 1-10-1 MOE 1074
- 147084
- 10220 10231 CTACACCAGGTC 1-10-1 MOE 993
- 390030
- 10278 10289 TTTATAAAACTG 1-10-1 MOE 1074
- 147085
- 10329 10340 TCTACACCAGGT 1-10-1 MOE 961
- 147711
- 10684 10695 AAGGGCCCTGGG 1-10-1 MOE 1040
- 147711
- 10792 10803 AAGGGCCCTGGG 1-10-1 MOE 1040
- 398128
- 11333 11346 CTAAATTTAGTTCA 2-10-2 MOE 911
- 147707
- 11960 11971 TAGTCATTATCT 1-10-1 MOE 977
- 147707
- 11965 11976 TAGTCATTATCT 1-10-1 MOE 977
- 147090
- 12013 12024 TTCCCTCTACAC 1-10-1 MOE 955
- 398096
- 12146 12159 GGAGAAGCGCAGCT 2-10-2 MOE 1015
- 398166
- 12214 12225 GGGCTTCTTCCA 1-10-1 MOE 1070
- 398135
- 12308 12321 GACTACATTTTACA 2-10-2 MOE 912
- 147741
- 12389 12400 CACCCACTGGTG 1-10-1 MOE 1055
- 398125
- 12431 12444 CAGTAAGGAATTTT 2-10-2 MOE 913
- 147714
- 12585 12596 TTGTGCTCCCAC 1-10-1 MOE 986
- 147718
- 12594 12605 TAATATGACTTG 1-10-1 MOE 998
- 398125
- 12612 12625 CAGTAAGGAATTTT 2-10-2 MOE 913
- 147737
- 12803 12814 ACAGCCAGGTAG 1-10-1 MOE 1067
- 147746
- 12876 12887 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073
- 147691
- 12900 12911 GAGGTGGGAAAA 1-10-1 MOE 966
- 398137
- 13111 13124 TGTGTCCCTCAGTC 2-10-2 MOE 914
- 398138
- 13254 13267 AACATCAAGCTTGA 2-10-2 MOE 931
- 398137
- 13292 13305 TGTGTCCCTCAGTC 2-10-2 MOE 914
- 398138
- 13435 13448 AACATCAAGCTTGA 2-10-2 MOE 931
- 389764
- 14020 14031 CTGCAACATGAT 1-9-2 MOE 1018
- 389948
- 14067 14078 CCGTTGGACCCC 1-10-1 MOE 915
- 389948
- 14248 14259 CCGTTGGACCCC 1-10-1 MOE 915
- Nº ISIS
- Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº
- 147738
- 14279 14290 TGGGTGGCCGGG 1-10-1 MOE 1069
- 147698
- 14572 14583 CCCGCCACCACC 1-10-1 MOE 928
- 147717
- 14750 14761 ATCTTCAGAGAT 1-10-1 MOE 996
- 147717
- 14932 14943 ATCTTCAGAGAT 1-10-1 MOE 996
- 398167
- 15374 15385 CAGGCCATGTGG 1-10-1 MOE 1059
- 147736
- 16444 16455 AGGTAGGAGAAG 1-10-1 MOE 963
- 147746
- 16510 16521 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073
- 147738
- 16590 16601 TGGGTGGCCGGG 1-10-1 MOE 1069
- 147746
- 16676 16687 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073
- 398167
- 16797 16808 CAGGCCATGTGG 1-10-1 MOE 1059
- 398144
- 16911 16924 GACAGCTTCTATAA 2-10-2 MOE 916
- 389764
- 17096 17107 CTGCAACATGAT 1-9-2 MOE 1018
- 147709
- 17238 17249 CCATTTTTATCA 1-10-1 MOE 978
- 147709
- 17406 17417 CCATTTTTATCA 1-10-1 MOE 978
- 147695
- 17466 17477 TCATTCCCCACT 1-10-1 MOE 984
- 147746
- 17497 17508 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073
- 147088
- 17539 17550 CCCTCTACACCA 1-10-1 MOE 1050
- 147711
- 17808 17819 AAGGGCCCTGGG 1-10-1 MOE 1040
- 147711
- 17976 17987 AAGGGCCCTGGG 1-10-1 MOE 1040
- 398139
- 18049 18062 AGTGACTGACCACA 2-10-2 MOE 917
- 398139
- 18217 18230 AGTGACTGACCACA 2-10-2 MOE 917
- 398140
- 18596 18609 GTAGCATAGAGCCT 2-10-2 MOE 918
- 398140
- 18764 18777 GTAGCATAGAGCCT 2-10-2 MOE 918
- 398167
- 18927 18938 CAGGCCATGTGG 1-14-1 MOE 1059
- 398141
- 18947 18960 CAGATCTTGTCAAG 2-10-2 MOE 919
- 398167
- 19095 19106 CAGGCCATGTGG 1-10-1 MOE 1059
- 398141
- 19115 19128 CAGATCTTGTCAAG 2-10-2 MOE 919
- 147746
- 19207 19218 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073
- 147711
- 19508 19519 AAGGGCCCTGGG 1-10-1 MOE 1040
- 147729
- 19554 19565 GTAAGAGGCAGG 1-10-1 MOE 920
- 147718
- 19617 19628 TAATATGACTTG 1-10-1 MOE 998
- 390030
- 19618 19629 TTTATAAAACTG 1-10-1 MOE 1074
- Nº ISIS
- Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº
- 147701
- 19671 19682 CCATGGCGGGAC 1-10-1 MOE 921
- 147711
- 19676 19687 AAGGGCCCTGGG 1-10-1 MOE 1040
- 147718
- 19785 19796 TAATATGACTTG 1-10-1 MOE 998
- 147079
- 20515 20526 TCCTTCCACTGA 1-10-1 MOE 1001
- 389764
- 20620 20631 CTGCAACATGAT 1-9-2 MOE 1018
- 398142
- 20653 20666 CCAGCACACTGGAA 2-10-2 MOE 923
- 147078
- 20682 20693 CCTTCCACTGAT 1-10-1 MOE 1044
- 147079
- 20683 20694 TCCTTCCACTGA 1-10-1 MOE 1001
- 147080
- 20704 20715 CTCCTTCCACTG 1-10-1 MOE 1021
- 147081
- 20705 20716 GCTCCTTCCACT 1-10-1 MOE 1006
- 389965
- 20788 20799 CTGCAACATGAT 1-10-1 MOE 1018
- 147746
- 20870 20881 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073
- 147746
- 21038 21049 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073
- 147717
- 21080 21091 ATCTTCAGAGAT 1-10-1 MOE 996
- 147076
- 21222 21233 TTCCACTGATCC 1-10-1 MOE 1029
- 398094
- 21441 21454 ATCAGCCAGACAGA 2-10-2 MOE 1010
- 147746
- 21633 21644 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073
- 147738
- 21884 21895 TGGGTGGCCGGG 1-10-1 MOE 1069
- 147683
- 21939 21950 GCTTACGATTGT 1-10-1 MOE 922
- 147743
- 22213 22224 AGGGCTTCCAGT 1-10-1 MOE 1042
- 147736
- 22759 22770 AGGTAGGAGAAG 1-10-1 MOE 963
- 147736
- 22927 22938 AGGTAGGAGAAG 1-10-1 MOE 963
- 398142
- 23008 23021 CCAGCACACTGGAA 2-10-2 MOE 923
- 398147
- 23784 23797 CTACAGGACAATAC 2-10-2 MOE 957
- 398147
- 23952 23965 CTACAGGACAATAC 2-10-2 MOE 957
- 147713
- 24434 24445 CTCCCACACCAT 1-10-1 MOE 985
- 389965
- 24543 24554 CTGCAACATGAT 1-10-1 MOE 1018
- 147713
- 24602 24613 CTCCCACACCAT 1-10-1 MOE 985
- 389965
- 24711 24722 CTGCAACATGAT 1-10-1 MOE 1018
- 147746
- 25384 25395 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073
- 398143
- 25505 25518 GTCAGTCCCAGCTA 2-10-2 MOE 924
- 147691
- 25610 25621 GAGGTGGGAAAA 1-10-1 MOE 966
- Nº ISIS
- Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº
- 398130
- 25672 25685 TTAGTATGACAGCT 2-10-2 MOE 925
- 147746
- 25810 25821 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073
- 147746
- 25978 25989 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073
- 147746
- 26172 26183 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073
- 398151
- 26718 26731 TCAGTGTAGGAAGA 2-10-2 MOE 926
- 147728
- 26917 26928 GCCAGACAGAAG 1-10-1 MOE 1013
- 398152
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- 147698
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- 389764
- 28714 28725 CTGCAACATGAT 1-9-2 MOE 1018
- 389764
- 28861 28872 CTGCAACATGAT 1-9-2 MOE 1018
- 390030
- 29945 29956 TTTATAAAACTG 1-10-1 MOE 1074
- 147744
- 30654 30665 AGGAAGGGCTTC 1-10-1 MOE 1043
- 147093
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- 147746
- 30957 30968 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073
- 147746
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- 390030
- 31477 31488 TTTATAAAACTG 1-10-1 MOE 1074
- 384545
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- 384545
- 31977 31988 CAAGTAGGATGT 1-10-1 MOE 951
- 401382
- 32094 32107 TCTACCTGAGTCCA 2-10-2 MOE 930
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- 389950
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- 368360
- 33221 33234 AAGCTCCTTCCACT 2-10-2 MOE 1035
- 147082
- 33222 33233 AGCTCCTTCCAC 1-10-1 MOE 1036
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- 33244 33257 AACATCAAGCTTGA 2-10-2 MOE 931
- 147746
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- Nº ISIS
- Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº
- 398138
- 33392 33405 AACATCAAGCTTGA 2-10-2 MOE 931
- 401383
- 33588 33601 GATCACCTTCAGAG 2-10-2 MOE 932
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- 33886 33897 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073
- 147746
- 34606 34617 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073
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- 34704 34715 GTTCTTAGGAAG 1-10-1 MOE 968
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- 34745 34756 ATCTTCAGAGAT 1-10-1 MOE 996
- 147746
- 34754 34765 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073
- 398165
- 34852 34863 GTTCTTAGGAAG 1-10-1 MOE 968
- 147717
- 34893 34904 ATCTTCAGAGAT 1-10-1 MOE 996
- 401384
- 34905 34918 TGAACACATCACTA 2-10-2 MOE 933
- 147738
- 35391 35402 TGGGTGGCCGGG 1-10-1 MOE 1069
- 147736
- 35396 35407 AGGTAGGAGAAG 1-10-1 MOE 963
- 147738
- 35539 35550 TGGGTGGCCGGG 1-10-1 MOE 1069
- 147691
- 35554 35565 GAGGTGGGAAAA 1-10-1 MOE 966
- 147691
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- 36109 36122 CCCAGTGGGTTTGA 2-10-2 MOE 890
- 147691
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- 147746
- 36416 36427 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073
- 147731
- 36620 36631 TTTCCTCTTGTC 1-10-1 MOE 934
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- 37881 37892 TTCTGCTCCCAC 1-10-1 MOE 986
- 147714
- 38029 38040 TTCTGCTCCCAC 1-10-1 MOE 986
- 147681
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- 38516 38529 TAATTGATGTCAAT 2-10-2 MOE 935
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- 38518 38531 AGTAATTGATGTCA 2-10-2 MOE 936
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- 38520 38533 ACAGTAATTGATGT 2-10-2 MOE 937
- 401389
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- 38524 38537 ACTTACAGTAATTG 2-10-2 MOE 939
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- 38526 38539 AGACTTACAGTAAT 2-10-2 MOE 940
- 401392
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- 38530 38543 AATCAGACTTACAG 2-10-2 MOE 942
- 401394
- 38532 38545 TGAATCAGACTTAC 2-10-2 MOE 943
- Nº ISIS
- Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº
- 401395
- 38534 38547 AATGAATCAGACTT 2-10-2 MOE 944
- 147738
- 38909 38920 TGGGTGGCCGGG 1-10-1 MOE 1069
- 147738
- 39057 39068 TGGGTGGCCGGG 1-10-1 MOE 1069
- 390030
- 39249 39260 TTTATAAAACTG 1-10-1 MOE 1074
- 390030
- 39397 39408 TTTATAAAACTG 1-10-1 MOE 1074
- 401396
- 39488 39501 TGCAGGATGTTGAG 2-10-2 MOE 945
- 147717
- 39545 39556 ATCTTCAGAGAT 1-10-1 MOE 996
- 147746
- 39641 39652 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073
- 147717
- 39693 39704 ATCTTCAGAGAT 1-10-1 MOE 996
- 147746
- 39729 39740 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073
- 147746
- 39877 39888 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073
- 147746
- 40185 40196 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073
- 147746
- 40478 40489 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073
- 398166
- 40589 40600 GGGCTTCTTCCA 1-10-1 MOE 1070
- 147735
- 40662 40673 GGAGAAGCGCAG 1-10-1 MOE 1016
- 147746
- 40706 40717 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073
- 398166
- 40737 40748 GGGCTTCTTCCA 1-10-1 MOE 1070
- 147746
- 40854 40865 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073
- 401397
- 41012 41025 CTGGTCAGCATTGA 2-10-2 MOE 946
- 147718
- 41070 41081 TAATATGACTTG 1-10-1 MOE 998
- 147718
- 41218 41229 TAATATGACTTG 1-10-1 MOE 998
- 147717
- 41221 41232 ATCTTCAGAGAT 1-10-1 MOE 996
- 147717
- 41369 41380 ATCTTCAGAGAT 1-10-1 MOE 996
- 147717
- 41599 41610 ATCTTCAGAGAT 1-10-1 MOE 996
- 147717
- 41747 41758 ATCTTCAGAGAT 1-10-1 MOE 996
- 401398
- 41768 41781 CAAAGTCCCTTAGC 2-10-2 MOE 947
- 390030
- 42056 42067 TTTATAAAACTG 1-10-1 MOE 1074
- 398153
- 42157 42170 ATTTCTCTTACAGG 2-10-2 MOE 948
- 398153
- 42305 42318 ATTTCTCTTACAGG 2-10-2 MOE 948
- 147710
- 42691 42702 TATAGCTCCTCT 1-10-1 MOE 994
- 147079
- 43322 43333 TCCTTCCACTGA 1-10-1 MOE 1001
- 147080
- 43323 43334 CTCCTTCCACTG 1-10-1 MOE 1021
- Nº ISIS
- Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº
- 147716
- 43477 43488 TTAACGAGCCTT 1-10-1 MOE 949
- 147746
- 43992 44003 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073
- 147736
- 44137 44148 AGGTAGGAGAAG 1-10-1 MOE 963
- 384545
- 44242 44253 CAAGTAGGATGT 1-10-1 MOE 951
- 147687
- 44354 44365 CGACACGGGAAC 1-10-1 MOE 950
- 384545
- 44390 44401 CAAGTAGGATGT 1-10-1 MOE 951
- 398110
- 44713 44726 GTTCCCTTTGCAGG 2-10-2 MOE 952
- 147705
- 45092 45103 CGGTTTTTGTTC 1-10-1 MOE 1002
- 147705
- 45240 45251 CGGTTTTTGTTC 1-10-1 MOE 1002
- 147074
- 45977 45988 CCACTGATCCTG 1-10-1 MOE 845
- 147075
- 45978 45989 TCCACTGATCCT 1-10-1 MOE 1026
- 147076
- 45979 45990 TTCCACTGATCC 1-10-1 MOE 1029
- 147076
- 46127 46138 TTCCACTGATCC 1-10-1 MOE 1029
- 401399
- 46247 46260 ATTAGCCATATCTC 2-10-2 MOE 953
- 147705
- 46555 46566 CGGTTTTTGTTC 1-10-1 MOE 1002
- 147714
- 46685 46696 TTCTGCTCCCAC 1-10-1 MOE 986
- 147705
- 46703 46714 CGGTTTTTGTTC 1-10-1 MOE 1002
- 390030
- 46859 46870 TTTATAAAACTG 1-10-1 MOE 1074
- 390030
- 46933 46944 TTTATAAAACTG 1-10-1 MOE 1074
- 147681
- 46984 46995 ATGTCATTAAAC 1-10-1 MOE 965
- 390030
- 47007 47018 TTTATAAAACTG 1-10-1 MOE 1074
- 147746
- 47023 47034 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073
- 390030
- 47081 47092 TTTATAAAACTG 1-10-1 MOE 1074
- 147681
- 47132 47143 ATGTCATTAAAC 1-10-1 MOE 965
- 147746
- 47171 47182 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073
- 401400
- 47411 47424 AGCATTCAGCAGTG 2-10-2 MOE 954
- 147746
- 47461 47472 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073
- 147086
- 47608 47619 CTCTACACCAGG 1-10-1 MOE 969
- 147087
- 47609 47620 CCTCTACACCAG 1-10-1 MOE 982
- 147088
- 47610 47621 CCCTCTACACCA 1-10-1 MOE 1050
- 147090
- 47612 47623 TTCCCTCTACAC 1-10-1 MOE 955
- 147691
- 47729 47740 GAGGTGGGAAAA 1-10-1 MOE 966
- Nº ISIS
- Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº
- 147086
- 47756 47767 CTCTACACCAGG 1-10-1 MOE 969
- 147088
- 47758 47769 CCCTCTACACCA 1-10-1 MOE 1050
- 147089
- 47759 47770 TCCCTCTACACC 1-10-1 MOE 956
- 390030
- 47847 47858 TTTATAAAACTG 1-10-1 MOE 1074
- 390030
- 47995 48006 TTTATAAAACTG 1-10-1 MOE 1074
- 147691
- 48393 48404 GAGGTGGGAAAA 1-10-1 MOE 966
- 398147
- 48887 48900 CTACAGGACAATAC 2-10-2 MOE 957
- 147706
- 49133 49144 GCTGACATCTCG 1-10-1 MOE 1071
- 147706
- 49281 49292 GCTGACATCTCG 1-10-1 MOE 1071
- 398168
- 49742 49753 TCGGACTTTGAA 1-10-1 MOE 1008
- 401401
- 49791 49804 AACTGGGTTAAGTA 2-10-2 MOE 958
- 147689
- 49936 49947 CAGAGAAGGTCT 1-10-1 MOE 987
- 401402
- 50192 50205 TGAACACGCTATCC 2-10-2 MOE 959
- 398117
- 50241 50254 TTTCCACTTGGGTG 2-10-2 MOE 960
- 147736
- 50582 50593 AGGTAGGAGAAG 1-10-1 MOE 963
- 398168
- 50703 50714 TCGGACTTTGAA 1-10-1 MOE 1008
- 398168
- 50849 50860 TCGGACTTTGAA 1-10-1 MOE 1008
- 147746
- 51019 51030 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073
- 147708
- 51101 51112 TTGATATAGTCA 1-10-1 MOE 997
- 147746
- 51178 51189 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073
- 147708
- 51247 51258 TTGATATAGTCA 1-10-1 MOE 997
- 147083
- 51281 51292 TACACCAGGTCA 1-10-1 MOE 973
- 147081
- 51287 51298 GCTCCTTCCACT 1-10-1 MOE 1006
- 147082
- 51288 51299 AGCTCCTTCCAC 1-10-1 MOE 1036
- 147746
- 51331 51342 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073
- 147085
- 51416 51427 TCTACACCAGGT 1-10-1 MOE 961
- 147083
- 51427 51438 TACACCAGGTCA 1-10-1 MOE 973
- 147081
- 51433 51444 GCTCCTTCCACT 1-10-1 MOE 1006
- 147082
- 51434 51445 AGCTCCTTCCAC 1-10-1 MOE 1036
- 147728
- 51522 51533 GCCAGACAGAAG 1-10-1 MOE 1013
- 147085
- 51562 51573 TCTACACCAGGT 1-10-1 MOE 961
- 147081
- 51633 51644 GCTCCTTCCACT 1-10-1 MOE 1006
- Nº ISIS
- Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº
- 368360
- 51633 51646 AAGCTCCTTCCACT 2-10-2 MOE 1035
- 147082
- 51634 51645 AGCTCCTTCCAC 1-10-1 MOE 1036
- 368361
- 51635 51648 GAAAGCTCCTTCCA 2-10-2 MOE 962
- 368360
- 51779 51792 AAGCTCCTTCCACT 2-10-2 MOE 1035
- 147082
- 51780 51791 AGCTCCTTCCAC 1-10-1 MOE 1036
- 147736
- 51859 51870 AGGTAGGAGAAG 1-10-1 MOE 963
- 147684
- 51867 51878 ACCCAGTCAGGG 1-10-1 MOE 964
- 147746
- 51918 51929 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073
- 147077
- 51988 51999 CTTCCACTGATC 1-10-1 MOE 1047
- 147746
- 52064 52075 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073
- 147084
- 52125 52136 CTACACCAGGTC 1-10-1 MOE 993
- 147079
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- 147681
- 52231 52242 ATGTCATTAAAC 1-10-1 MOE 965
- 147084
- 52271 52282 CTACACCAGGTC 1-10-1 MOE 993
- 147691
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- 401403
- 52318 52331 TTTCCTAGGAGGTG 2-10-2 MOE 967
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- 52527 52538 CAGGCCATGTGG 1-10-1 MOE 1059
- 147703
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- 398167
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- 398165
- 52708 52719 GTTCTTAGGAAG 1-10-1 MOE 968
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- 147705
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- 147682
- 52717 52728 CGGGTACTATGG 1-10-1 MOE 992
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- 147703
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- 398090
- 52854 52867 TTGTTCTTAGGAAG 2-10-2 MOE 972
- 147704
- 52856 52867 TTGTTCTTAGGA 1-10-1 MOE 1012
- 147705
- 52862 52873 CGGTTTTTGTTC 1-10-1 MOE 1002
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- 147088
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- 147083
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- Nº ISIS
- Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº
- 147084
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- 53852 53863 CTCTACACCAGG 1-10-1 MOE 969
- 147088
- 53854 53865 CCCTCTACACCA 1-10-1 MOE 1050
- 398167
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- 390030
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- 147705
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- 147084
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- 147685
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- 147712
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- 147708
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- 390030
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- 147709
- 56472 56483 CCATTTTTATCA 1-10-1 MOE 978
- Nº ISIS
- Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº
- 398091
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- 368366
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- 398148
- 57303 57316 TCATAACTATTAAG 2-10-2 MOE 981
- 147082
- 57366 57377 AGCTCCTTCCAC 1-10-1 MOE 1036
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- 398093
- 58109 58122 TCGGACTTTGAAAA 2-10-2 MOE 1009
- 147735
- 58279 58290 GGAGAAGCGCAG 1-10-1 MOE 1016
- 147087
- 58821 58832 CCTCTACACCAG 1-10-1 MOE 982
- 147087
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- 390030
- 59180 59191 TTTATAAAACTG 1-10-1 MOE 1074
- 390030
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- 147743
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- 147711
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- 147711
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- 59710 59723 CAGCTTAGGCAGAG 2-10-2 MOE 983
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- 147711
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- 390030
- 59847 59858 TTTATAAAACTG 1-10-1 MOE 1074
- 147712
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- 147713
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- 147714
- 59867 59878 TTCTGCTCCCAC 1-10-1 MOE 986
- 390030
- 59993 60004 TTTATAAAACTG 1-10-1 MOE 1074
- 389949
- 60471 60482 GCGCGAGCCCGA 1-10-1 MOE 1061
- Nº ISIS
- Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº
- 147746
- 60619 60630 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073
- 147689
- 61113 61124 CAGAGAAGGTCT 1-10-1 MOE 987
- 398105
- 61267 61280 TGCACAGGCAGGTT 2-10-2 MOE 1066
- 147680
- 61473 61484 GTATGCACTGCT 1-10-1 MOE 988
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- 61757 61768 CTCCTTCCACTG 1-10-1 MOE 1021
- 147078
- 61901 61912 CCTTCCACTGAT 1-10-1 MOE 1044
- 147079
- 61902 61913 TCCTTCCACTGA 1-10-1 MOE 1001
- 147088
- 62215 62226 CCCTCTACACCA 1-10-1 MOE 1050
- 401408
- 62600 62613 CAATGAAGCACAGG 2-10-2 MOE 989
- 147688
- 62843 62854 TCCCAAACAAAT 1-10-1 MOE 990
- 147746
- 63102 63113 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073
- 147746
- 63248 63259 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073
- 401409
- 63430 63443 ATTCTTAACACAGA 2-10-2 MOE 991
- 147682
- 63483 63494 CGGGTACTATGG 1-10-1 MOE 992
- 147084
- 63677 63688 CTACACCAGGTC 1-10-1 MOE 993
- 147710
- 64847 64858 TATAGCTCCTCT 1-10-1 MOE 994
- 147710
- 64993 65004 TATAGCTCCTCT 1-10-1 MOE 994
- 147746
- 65151 65162 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073
- 401410
- 65263 65276 CATTTAGGGTCTAA 2-10-2 MOE 995
- 147717
- 65862 65873 ATCTTCAGAGAT 1-10-1 MOE 996
- 147717
- 65895 65906 ATCTTCAGAGAT 1-10-1 MOE 996
- 147708
- 65900 65911 TTGATATAGTCA 1-10-1 MOE 997
- 147718
- 65909 65920 TAATATGACTTG 1-10-1 MOE 998
- 147717
- 66008 66019 ATCTTCAGAGAT 1-10-1 MOE 996
- 147717
- 66041 66052 ATCTTCAGAGAT 1-10-1 MOE 996
- 147708
- 66046 66057 TTGATATAGTCA 1-10-1 MOE 997
- 147718
- 66055 66066 TAATATGACTTG 1-10-1 MOE 998
- 401411
- 66123 66136 AGCCGCCTGAAGTG 2-10-2 MOE 999
- 147697
- 66497 66508 CCCCAGCAGCGG 1-10-1 MOE 1000
- 368377
- 66562 66577 CTCCTTCCACTGATCC 3-10-3 MOE 1030
- 147077
- 66563 66574 CTTCCACTGATC 1-10-1 MOE 1047
- 368358
- 66563 66576 TCCTTCCACTGATC 2-10-2 MOE 1031
- Nº ISIS
- Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº
- 147078
- 66564 66575 CCTTCCACTGAT 1-10-1 MOE 1044
- 147079
- 66565 66576 TCCTTCCACTGA 1-10-1 MOE 1001
- 147080
- 66566 66577 CTCCTTCCACTG 1-10-1 MOE 1021
- 147697
- 66643 66654 CCCCAGCAGCGG 1-10-1 MOE 1000
- 368358
- 66709 66722 TCCTTCCACTGATC 2-10-2 MOE 1031
- 147078
- 66710 66721 CCTTCCACTGAT 1-10-1 MOE 1044
- 147079
- 66711 66722 TCCTTCCACTGA 1-10-1 MOE 1001
- 147075
- 66999 67010 TCCACTGATCCT 1-10-1 MOE 1026
- 147705
- 67067 67078 CGGTTTTTGTTC 1-10-1 MOE 1002
- 147088
- 67409 67420 CCCTCTACACCA 1-10-1 MOE 1050
- 147080
- 67430 67441 CTCCTTCCACTG 1-10-1 MOE 1021
- 147082
- 67432 67443 AGCTCCTTCCAC 1-10-1 MOE 1036
- 147737
- 67455 67466 ACAGCCAGGTAG 1-10-1 MOE 1067
- 147088
- 67555 67566 CCCTCTACACCA 1-10-1 MOE 1050
- 147082
- 67578 67589 AGCTCCTTCCAC 1-10-1 MOE 1036
- 401412
- 67637 67650 TAAATCCTCTAGCA 2-10-2 MOE 1003
- 147091
- 67729 67740 GTTCCCTCTACA 1-10-1 MOE 1004
- 147742
- 67737 67748 AACTTCAGTGTC 1-10-1 MOE 1041
- 147712
- 68527 68538 ACACCATCTCCC 1-10-1 MOE 1005
- 147712
- 68673 68684 ACACCATCTCCC 1-10-1 MOE 1005
- 147711
- 68760 68771 AAGGGCCCTGGG 1-10-1 MOE 1040
- 147711
- 68906 68917 AAGGGCCCTGGG 1-10-1 MOE 1040
- 389965
- 69271 69282 CTGCAACATGAT 1-10-1 MOE 1018
- 389965
- 69417 69428 CTGCAACATGAT 1-10-1 MOE 1018
- 368353
- 69519 69532 CACTGATCCTGCAC 2-10-2 MOE 1007
- 147080
- 69630 69641 CTCCTTCCACTG 1-10-1 MOE 1021
- 147081
- 69631 69642 GCTCCTTCCACT 1-10-1 MOE 1006
- 368353
- 69665 69678 CACTGATCCTGCAC 2-10-2 MOE 1007
- 398167
- 69757 69768 CAGGCCATGTGG 1-10-1 MOE 1059
- 398092
- 69758 69771 AGTCAGGCCATGTG 2-10-2 MOE 1060
- 398093
- 69811 69824 TCGGACTTTGAAAA 2-10-2 MOE 1009
- 398168
- 69813 69824 TCGGACTTTGAA 1-10-1 MOE 1008
- Nº ISIS
- Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº
- 398167
- 69903 69914 CAGGCCATGTGG 1-10-1 MOE 1059
- 398093
- 69957 69970 TCGGACTTTGAAAA 2-10-2 MOE 1009
- 398094
- 70047 70060 ATCAGCCAGACAGA 2-10-2 MOE 1010
- 398095
- 70065 70078 CATCAGCAAGAGGC 2-10-2 MOE 1011
- 147704
- 70137 70148 TTGTTCTTAGGA 1-10-1 MOE 1012
- 147728
- 70450 70461 GCCAGACAGAAG 1-10-1 MOE 1013
- 398164
- 70464 70475 TTGTCGATCTGC 1-10-1 MOE 1014
- 398096
- 70562 70575 GGAGAAGCGCAGCT 2-10-2 MOE 1015
- 147735
- 70564 70575 GGAGAAGCGCAG 1-10-1 MOE 1016
- 147737
- 70575 70586 ACAGCCAGGTAG 1-10-1 MOE 1067
- 147735
- 70710 70721 GGAGAAGCGCAG 1-10-1 MOE 1016
- 147737
- 70721 70732 ACAGCCAGGTAG 1-10-1 MOE 1067
- 404131
- 70729 70742 ACCTTCGATCACAG 2-10-2 MOE 831
- 368349
- 70762 70775 CTGCACTGACGAGT 2-10-2 MOE 1017
- 389965
- 70930 70941 CTGCAACATGAT 1-10-1 MOE 1018
- 368366
- 70995 71008 CTGATCCTTAGAAG 2-10-2 MOE 1019
- 368354
- 70999 71012 TCCACTGATCCTGC 2-10-2 MOE 1024
- 368375
- 71000 71015 CCTTCCACTGATCCTG 3-10-3 MOE 1020
- 368356
- 71001 71014 CTTCCACTGATCCT 2-10-2 MOE 1027
- 368376
- 71001 71016 TCCTTCCACTGATCCT 3-10-3 MOE 1028
- 368357
- 71002 71015 CCTTCCACTGATCC 2-10-2 MOE 1046
- 368377
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- 147077
- 71003 71014 CTTCCACTGATC 1-10-1 MOE 1047
- 368358
- 71003 71016 TCCTTCCACTGATC 2-10-2 MOE 1031
- 368378
- 71003 71018 GCTCCTTCCACTGATC 3-10-3 MOE 1032
- 147078
- 71004 71015 CCTTCCACTGAT 1-10-1 MOE 1044
- 368359
- 71005 71018 GCTCCTTCCACTGA 2-10-2 MOE 1033
- 368379
- 71005 71020 AAGCTCCTTCCACTGA 3-10-3 MOE 1034
- 147080
- 71006 71017 CTCCTTCCACTG 1-10-1 MOE 1021
- 147082
- 71008 71019 AGCTCCTTCCAC 1-10-1 MOE 1036
- 401413
- 71019 71032 TGCAGCCATGTACT 2-10-2 MOE 1022
- 147738
- 71067 71078 TGGGTGGCCGGG 1-10-1 MOE 1069
- Nº ISIS
- Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº
- 147739
- 71071 71082 CGTTTGGGTGGC 1-10-1 MOE 1023
- 147741
- 71129 71140 CACCCACTGGTG 1-10-1 MOE 1055
- 368354
- 71145 71158 TCCACTGATCCTGC 2-10-2 MOE 1024
- 368355
- 71146 71159 TTCCACTGATCCTG 2-10-2 MOE 1025
- 147075
- 71147 71158 TCCACTGATCCT 1-10-1 MOE 1026
- 368356
- 71147 71160 CTTCCACTGATCCT 2-10-2 MOE 1027
- 368376
- 71147 71162 TCCTTCCACTGATCCT 3-10-3 MOE 1028
- 147076
- 71148 71159 TTCCACTGATCC 1-10-1 MOE 1029
- 368357
- 71148 71161 CCTTCCACTGATCC 2-10-2 MOE 1046
- 368377
- 71148 71163 CTCCTTCCACTGATCC 3-10-3 MOE 1030
- 147077
- 71149 71160 CTTCCACTGATC 1-10-1 MOE 1047
- 368358
- 71149 71162 TCCTTCCACTGATC 2-10-2 MOE 1031
- 368378
- 71149 71164 GCTCCTTCCACTGATC 3-10-3 MOE 1032
- 147078
- 71150 71161 CCTTCCACTGAT 1-10-1 MOE 1044
- 368359
- 71151 71164 GCTCCTTCCACTGA 2-10-2 MOE 1033
- 368379
- 71151 71166 AAGCTCCTTCCACTGA 3-10-3 MOE 1034
- 368360
- 71153 71166 AAGCTCCTTCCACT 2-10-2 MOE 1035
- 147082
- 71154 71165 AGCTCCTTCCAC 1-10-1 MOE 1036
- 368381
- 71155 71170 GGGAAAGCTCCTTCCA 3-10-3 MOE 1037
- 390030
- 71986 71997 TTTATAAAACTG 1-10-1 MOE 1074
- 390030
- 72132 72143 TTTATAAAACTG 1-10-1 MOE 1074
- 147711
- 72300 72311 AAGGGCCCTGGG 1-10-1 MOE 1040
- 401414
- 72347 72360 TTGCAATGTCTGGC 2-10-2 MOE 1038
- 147741
- 72400 72411 CACCCACTGGTG 1-10-1 MOE 1055
- 401415
- 72415 72428 GATTTATCTGGCTG 2-10-2 MOE 1039
- 147711
- 72446 72457 AAGGGCCCTGGG 1-10-1 MOE 1040
- 147742
- 72575 72586 AACTTCAGTGTC 1-10-1 MOE 1041
- 147743
- 72690 72701 AGGGCTTCCAGT 1-10-1 MOE 1042
- 147744
- 72694 72705 AGGAAGGGCTTC 1-10-1 MOE 1043
- 147745
- 72700 72711 TTGACCAGGAAG 1-10-1 MOE 1058
- 147742
- 72721 72732 AACTTCAGTGTC 1-10-1 MOE 1041
- 147743
- 72836 72847 AGGGCTTCCAGT 1-10-1 MOE 1042
- Nº ISIS
- Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº
- 147744
- 72840 72851 AGGAAGGGCTTC 1-10-1 MOE 1043
- 368357
- 72898 72911 CCTTCCACTGATCC 2-10-2 MOE 1046
- 147078
- 72900 72911 CCTTCCACTGAT 1-10-1 MOE 1044
- 398157
- 72903 72916 GGAAACATACCCTG 2-10-2 MOE 1045
- 368357
- 73044 73057 CCTTCCACTGATCC 2-10-2 MOE 1046
- 147077
- 73045 73056 CTTCCACTGATC 1-10-1 MOE 1047
- 147746
- 73052 73063 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073
- 147746
- 73101 73112 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073
- 398160
- 73139 73152 GAATAGGTTAAGGC 2-10-2 MOE 1048
- 147746
- 73198 73209 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073
- 398161
- 73238 73251 AACAATGTGTTGTA 2-10-2 MOE 1049
- 147088
- 73419 73430 CCCTCTACACCA 1-10-1 MOE 1050
- 404140
- 73457 73470 GCACACAGCTGAGG 2-10-2 MOE 1051
- 404139
- 73459 73472 GTGCACACAGCTGA 2-10-2 MOE 1052
- 399301
- 73461 73474 GTGTGCACACAGCT 2-10-2 MOE 1542
- 404137
- 73463 73476 CAGTGTGCACACAG 2-10-2 MOE 1053
- 404138
- 73465 73478 CTCAGTGTGCACAC 2-10-2 MOE 1054
- 147741
- 73705 73716 CACCCACTGGTG 1-10-1 MOE 1055
- 404135
- 73858 73871 CATTTCCATGGCCA 2-10-2 MOE 1056
- 398167
- 74008 74019 CAGGCCATGTGG 1-10-1 MOE 1059
- 398092
- 74009 74022 AGTCAGGCCATGTG 2-10-2 MOE 1060
- 398162
- 74114 74127 ACCAAACAGTTCAG 2-10-2 MOE 1057
- 147745
- 74137 74148 TTGACCAGGAAG 1-10-1 MOE 1058
- 398167
- 74154 74165 CAGGCCATGTGG 1-10-1 MOE 1059
- 398092
- 74155 74168 AGTCAGGCCATGTG 2-10-2 MOE 1060
- 389949
- 74310 74321 GCGCGAGCCCGA 1-10-1 MOE 1061
- 147740
- 74485 74496 TGTGAGGCTCCA 1-10-1 MOE 1062
- 389950
- 74527 74538 CCCTGAAGGTTC 1-10-1 MOE 1063
- 398101
- 74656 74669 TTTGATAAAGCCCT 2-10-2 MOE 1064
- 398104
- 74805 74818 CAAGAAGACCTTAC 2-10-2 MOE 1065
- 147737
- 74893 74904 ACAGCCAGGTAG 1-10-1 MOE 1067
- 398105
- 74894 74907 TGCACAGGCAGGTT 2-10-2 MOE 1066
- Nº ISIS
- Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº
- 147737
- 74919 74930 ACAGCCAGGTAG 1-10-1 MOE 1067
- 398106
- 74974 74987 TGGAAAACTGCACC 2-10-2 MOE 1068
- 404199
- 75045 75058 GGTCATGCACAGGC 2-10-2 MOE 867
- 404134
- 75048 75061 TCAGGTCATGCACA 2-10-2 MOE 873
- 398106
- 75120 75133 TGGAAAACTGCACC 2-10-2 MOE 1068
- 147738
- 75155 75166 TGGGTGGCCGGG 1-10-1 MOE 1069
- 404132
- 75227 75240 CCTTGGAATGTCTG 2-10-2 MOE 852
- 147738
- 75301 75312 TGGGTGGCCGGG 1-10-1 MOE 1069
- 398166
- 75499 75510 GGGCTTCTTCCA 1-10-1 MOE 1070
- 147746
- 75617 75628 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073
- 147706
- 75686 75697 GCTGACATCTCG 1-10-1 MOE 1071
- 398112
- 75730 75743 CAGCCTGGCACCTA 2-10-2 MOE 1072
- 147746
- 75763 75774 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073
- 398115
- 75786 75799 AGTAAATATTGGCT 2-10-2 MOE 1076
- 390030
- 75839 75850 TTTATAAAACTG 1-10-1 MOE 1074
- 398114
- 75916 75929 AGGCATATAGCAGA 2-10-2 MOE 1075
- 398115
- 75932 75945 AGTAAATATTGGCT 2-10-2 MOE 1076
- 404133
- 75968 75981 TATTCCATGGCCAT 2-10-2 MOE 872
- 147715
- 77045 77056 GTTGAGCATGAC 1-10-1 MOE 1077
- 147715
- 77190 77201 GTTGAGCATGAC 1-10-1 MOE 1077
- 147693
- 77385 77396 GTGCGCTCCCAT 1-10-1 MOE 1078
- 398173
- 40201 40212 CAGCCTGGGCAC 1-10-1 MOE 1543
- 398173
- 72764 72775 CAGCCTGGGCAC 1-10-1 MOE 1543
- 399096
- 1986 1999 TGCTCGAACTCCTT 2-10-2 MOE 1544
- 399102
- 52822 52835 GAAGTCACTGGCTT 2-10-2 MOE 1545
- 399103
- 52824 52837 GGGAAGTCACTGGC 2-10-2 MOE 1546
- 399113
- 59827 59840 GTTAGGCAAAGGGC 2-10-2 MOE 1547
- 399132
- 69977 69990 GGGCTGAGTGACCC 2-10-2 MOE 1548
- 399173
- 74592 74605 ATGCTAGTGCACTA 2-10-2 MOE 1549
- 399208
- 75900 75913 AGCTCGCTACCTCT 2-10-2 MOE 1550
- 399276
- 27559 27572 GAGGTATCCCATCT 2-10-2 MOE 1551
- 399315
- 74039 74052 GGCAACTTCAACCT 2-10-2 MOE 1552
Tabla 19: Compuestos antisentido cortos dirigidos a la SEC ID Nº 12 y que tienen 1 o 2 apareamientos erróneos
- Nº ISIS
- Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº
- 398163
- 20 31 ATGTCAACCGGC 1-10-1 MOE 908
- 384545
- 23 34 CAAGTAGGATGT 1-10-1 MOE 951
- 147733
- 26 37 TTCTTGATGTCC 1-10-1 MOE 891
- 147721
- 59 70 AATGCAGGATCT 1-10-1 MOE 1118
- 147700
- 110 121 GCGCTAGGCCGC 1-10-1 MOE 1110
- 384545
- 130 141 CAAGTAGGATGT 1-10-1 MOE 951
- 147705
- 159 170 CGGTTTTTGTTC 1-10-1 MOE 1002
- 147701
- 167 178 CCATGGCGGGAC 1-10-1 MOE 921
- 398164
- 198 209 TTGTCGATCTGC 1-10-1 MOE 1014
- 147730
- 199 210 CTTGTCCATCAG 1-10-1 MOE 1121
- 147702
- 226 237 CTGGTAAATAGC 1-10-1 MOE 898
- 147703
- 245 256 TGGCTTCATGTC 1-10-1 MOE 971
- 147705
- 266 277 CGGTTTTTGTTC 1-10-1 MOE 1002
- 398165
- 283 294 GTTCTTAGGAAG 1-10-1 MOE 968
- 147704
- 285 296 TTGTTCTTAGGA 1-10-1 MOE 1012
- 147705
- 291 302 CGGTTTTTGTTC 1-10-1 MOE 1002
- 147709
- 311 322 CCATTTTTATCA 1-10-1 MOE 978
- 147733
- 349 360 TTCTTGATGTCC 1-10-1 MOE 891
- 147707
- 360 371 TAGTCATTATCT 1-10-1 MOE 977
- 147708
- 366 377 TTGATATAGTCA 1-10-1 MOE 997
- 390030
- 381 392 TTTATAAAACTG 1-10-1 MOE 1074
- 147709
- 386 397 CCATTTTTATCA 1-10-1 MOE 978
- 147081
- 393 404 GCTCCTTCCACT 1-10-1 MOE 1006
- 398091
- 393 406 GGGCTTCTTCCATT 2-10-2 MOE 979
- 398166
- 395 406 GGGCTTCTTCCA 1-10-1 MOE 1070
- 147712
- 461 472 ACACCATCTCCC 1-10-1 MOE 1005
- 147713
- 466 477 CTCCCACACCAT 1-10-1 MOE 985
- 147714
- 471 482 TTCTGCTCCCAC 1-10-1 MOE 986
- 147710
- 502 513 TATAGCTCCTCT 1-10-1 MOE 994
- 147736
- 551 562 AGGTAGGAGAAG 1-10-1 MOE 963
- 147717
- 574 585 ATCTTCAGAGAT 1-10-1 MOE 996
- Nº ISIS
- Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº
- 147717
- 607 618 ATCTTCAGAGAT 1-10-1 MOE 996
- 147710
- 609 620 TATAGCTCCTCT 1-10-1 MOE 994
- 147708
- 612 623 TTGATATAGTCA 1-10-1 MOE 997
- 147718
- 621 632 TAATATGACTTG 1-10-1 MOE 998
- 147746
- 625 636 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073
- 147736
- 658 669 AGGTAGGAGAAG 1-10-1 MOE 963
- 147720
- 676 687 GATCTCTCGAGT 1-10-1 MOE 1117
- 147721
- 683 694 AATGCAGGATCT 1-10-1 MOE 1118
- 398167
- 704 715 CAGGCCATGTGG 1-10-1 MOE 1059
- 398092
- 705 718 AGTCAGGCCATGTG 2-10-2 MOE 1060
- 147722
- 709 720 AAAGTCAGGCCA 1-10-1 MOE 1130
- 147723
- 715 726 GACTCCAAAGTC 1-10-1 MOE 892
- 147746
- 733 744 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073
- 398093
- 758 771 TCGGACTTTGAAAA 2-10-2 MOE 1009
- 398168
- 760 771 TCGGACTTTGAA 1-10-1 MOE 1008
- 147725
- 761 772 CTCGGACTTTGA 1-10-1 MOE 1119
- 147726
- 766 777 TGACTCTCGGAC 1-10-1 MOE 1120
- 147738
- 780 791 TGGGTGGCCGGG 1-10-1 MOE 1069
- 147727
- 807 818 CAGTGGACCACA 1-10-1 MOE 1128
- 147728
- 846 857 GCCAGACAGAAG 1-10-1 MOE 1013
- 398094
- 848 861 ATCAGCCAGACAGA 2-10-2 MOE 1010
- 398169
- 849 860 TCAGCCAGACAG 1-10-1 MOE 909
- 147729
- 863 874 GTAAGAGGCAGG 1-10-1 MOE 920
- 398095
- 866 879 CATCAGCAAGAGGC 2-10-2 MOE 1011
- 398164
- 873 884 TTGTCGATCTGC 1-10-1 MOE 1014
- 147730
- 874 885 CTTGTCCATCAG 1-10-1 MOE 1121
- 147731
- 880 891 TTTCCTCTTGTC 1-10-1 MOE 934
- 147732
- 885 896 GGGTCTTTCCTC 1-10-1 MOE 1122
- 147738
- 888 899 TGGGTGGCCGGG 1-10-1 MOE 1069
- 147733
- 906 917 TTCTTGATGTCC 1-10-1 MOE 891
- 398096
- 971 984 GGAGAAGCGCAGCT 2-10-2 MOE 1015
- 147735
- 973 984 GGAGAAGCGCAG 1-10-1 MOE 1016
- Nº ISIS
- Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº
- 147736
- 978 989 AGGTAGGAGAAG 1-10-1 MOE 963
- 147729
- 979 990 GTAAGAGGCAGG 1-10-1 MOE 920
- 147737
- 984 995 ACAGCCAGGTAG 1-10-1 MOE 1067
- 368349
- 1025 1038 CTGCACTGACGAGT 2-10-2 MOE 1017
- 368369
- 1025 1040 TCCTGCACTGACGAGT 3-10-3 MOE 893
- 368350
- 1027 1040 TCCTGCACTGACGA 2-10-2 MOE 1079
- 368370
- 1027 1042 GATCCTGCACTGACGA 3-10-3 MOE 1080
- 368351
- 1029 1042 GATCCTGCACTGAC 2-10-2 MOE 1081
- 368371
- 1029 1044 CTGATCCTGCACTGAC 3-10-3 MOE 1082
- 368352
- 1031 1044 CTGATCCTGCACTG 2-10-2 MOE 1105
- 368372
- 1031 1046 CACTGATCCTGCACTG 3-10-3 MOE 894
- 368353
- 1033 1046 CACTGATCCTGCAC 2-10-2 MOE 1007
- 368373
- 1033 1048 TCCACTGATCCTGCAC 3-10-3 MOE 1083
- 368354
- 1035 1048 TCCACTGATCCTGC 2-10-2 MOE 1024
- 368368
- 1035 1048 TCCACTGATCCTTA 2-10-2 MOE 1127
- 368374
- 1035 1050 CTTCCACTGATCCTGC 3-10-3 MOE 1126
- 368388
- 1035 1050 CTTCCACTGATCCTTA 3-10-3 MOE 895
- 147074
- 1036 1047 CCACTGATCCTG 1-10-1 MOE 845
- 368355
- 1036 1049 TTCCACTGATCCTG 2-10-2 MOE 1025
- 368375
- 1036 1051 CCTTCCACTGATCCTG 3-10-3 MOE 1020
- 147075
- 1037 1048 TCCACTGATCCT 1-10-1 MOE 1026
- 368356
- 1037 1050 CTTCCACTGATCCT 2-10-2 MOE 1027
- 368376
- 1037 1052 TCCTTCCACTGATCCT 3-10-3 MOE 1028
- 147076
- 1038 1049 TTCCACTGATCC 1-10-1 MOE 1029
- 368357
- 1038 1051 CCTTCCACTGATCC 2-10-2 MOE 1046
- 368377
- 1038 1053 CTCCTTCCACTGATCC 3-10-3 MOE 1030
- 147077
- 1039 1050 CTTCCACTGATC 1-10-1 MOE 1047
- 368358
- 1039 1052 TCCTTCCACTGATC 2-10-2 MOE 1031
- 368378
- 1039 1054 GCTCCTTCCACTGATC 3-10-3 MOE 1032
- 147078
- 1040 1051 CCTTCCACTGAT 1-10-1 MOE 1044
- 147079
- 1041 1052 TCCTTCCACTGA 1-10-1 MOE 1001
- 368359
- 1041 1054 GCTCCTTCCACTGA 2-10-2 MOE 1033
- Nº ISIS
- Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº
- 368379
- 1041 1056 AAGCTCCTTCCACTGA 3-10-3 MOE 1034
- 147080
- 1042 1053 CTCCTTCCACTG 1-10-1 MOE 1021
- 147081
- 1043 1054 GCTCCTTCCACT 1-10-1 MOE 1006
- 368360
- 1043 1056 AAGCTCCTTCCACT 2-10-2 MOE 1035
- 368380
- 1043 1058 GAAAGCTCCTTCCACT 3-10-3 MOE 896
- 147082
- 1044 1055 AGCTCCTTCCAC 1-10-1 MOE 1036
- 368361
- 1045 1058 GAAAGCTCCTTCCA 2-10-2 MOE 962
- 368381
- 1045 1060 GGGAAAGCTCCTTCCA 3-10-3 MOE 1037
- 147729
- 1087 1098 GTAAGAGGCAGG 1-10-1 MOE 920
- 147738
- 1103 1114 TGGGTGGCCGGG 1-10-1 MOE 1069
- 147739
- 1107 1118 CGTTTGGGTGGC 1-10-1 MOE 1023
- 147740
- 1124 1135 TGTGAGGCTCCA 1-10-1 MOE 1062
- 398117
- 1164 1177 TTTCCACTTGGGTG 2-10-2 MOE 960
- 147741
- 1165 1176 CACCCACTGGTG 1-10-1 MOE 1055
- 398097
- 1194 1207 GGCAGTCTTTATCC 2-10-2 MOE 897
- 398098
- 1272 1285 TAACTTCAGTGTCT 2-10-2 MOE 1131
- 398117
- 1272 1285 TTTCCACTTGGGTG 2-10-2 MOE 960
- 147742
- 1273 1284 AACTTCAGTGTC 1-10-1 MOE 1041
- 147698
- 1293 1304 CCCGCCACCACC 1-10-1 MOE 928
- 147743
- 1388 1399 AGGGCTTCCAGT 1-10-1 MOE 1042
- 398099
- 1388 1401 GAAGGGCTTCCAGT 2-10-2 MOE 1132
- 147744
- 1392 1403 AGGAAGGGCTTC 1-10-1 MOE 1043
- 398100
- 1395 1408 TGACCAGGAAGGGC 2-10-2 MOE 1133
- 147745
- 1398 1409 TTGACCAGGAAG 1-10-1 MOE 1058
- 398157
- 1455 1468 GGAAACATACCCTG 2-10-2 MOE 1045
- 147745
- 1458 1469 TTGACCAGGAAG 1-10-1 MOE 1058
- 398167
- 1475 1486 CAGGCCATGTGG 1-10-1 MOE 1059
- 398118
- 1564 1577 CGCGAGATATCTAA 2-10-2 MOE 1084
- 147697
- 1575 1586 CCCCAGCAGCGG 1-10-1 MOE 1000
- 147076
- 1596 1607 TTCCACTGATCC 1-10-1 MOE 1029
- 368357
- 1596 1609 CCTTCCACTGATCC 2-10-2 MOE 1046
- 147077
- 1597 1608 CTTCCACTGATC 1-10-1 MOE 1047
- Nº ISIS
- Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº
- 147078
- 1598 1609 CCTTCCACTGAT 1-10-1 MOE 1044
- 398118
- 1672 1685 CGCGAGATATCTAA 2-10-2 MOE 1084
- 398158
- 1681 1694 AGGCCCTGAGATTA 2-10-2 MOE 1134
- 147697
- 1683 1694 CCCCAGCAGCGG 1-10-1 MOE 1000
- 398159
- 1686 1699 GGTTAAGGCCCTGA 2-10-2 MOE 1135
- 398160
- 1691 1704 GAATAGGTTAAGGC 2-10-2 MOE 1048
- 398163
- 1711 1722 ATGTCAACCGGC 1-10-1 MOE 908
- 147733
- 1717 1728 TTCTTGATGTCC 1-10-1 MOE 891
- 147089
- 1747 1758 TCCCTCTACACC 1-10-1 MOE 956
- 147090
- 1748 1759 TTCCCTCTACAC 1-10-1 MOE 955
- 147746
- 1750 1761 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073
- 389949
- 1777 1788 GCGCGAGCCCGA 1-10-1 MOE 1061
- 398161
- 1790 1803 AACAATGTGTTGTA 2-10-2 MOE 1049
- 147746
- 1799 1810 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073
- 147700
- 1801 1812 GCGCTAGGCCGC 1-10-1 MOE 1110
- 147740
- 1806 1817 TGTGAGGCTCCA 1-10-1 MOE 1062
- 398163
- 1819 1830 ATGTCAACCGGC 1-10-1 MOE 908
- 147733
- 1825 1836 TTCTTGATGTCC 1-10-1 MOE 891
- 389950
- 1848 1859 CCCTGAAGGTTC 1-10-1 MOE 1063
- 147701
- 1858 1869 CCATGGCGGGAC 1-10-1 MOE 921
- 398164
- 1889 1900 TTGTCGATCTGC 1-10-1 MOE 1014
- 147730
- 1890 1901 CTTGTCCATCAG 1-10-1 MOE 1121
- 147700
- 1909 1920 GCGCTAGGCCGC 1-10-1 MOE 1110
- 398119
- 1920 1933 CGCACCTGGTAAAT 2-10-2 MOE 1085
- 147685
- 1957 1968 GGCTGACATTCA 1-10-1 MOE 975
- 147701
- 1966 1977 CCATGGCGGGAC 1-10-1 MOE 921
- 398120
- 1966 1979 GTTCAAGCGGCCTA 2-10-2 MOE 1086
- 398101
- 1977 1990 TTTGATAAAGCCCT 2-10-2 MOE 1064
- 398164
- 1997 2008 TTGTCGATCTGC 1-10-1 MOE 1014
- 147730
- 1998 2009 CTTGTCCATCAG 1-10-1 MOE 1121
- 147702
- 2025 2036 CTGGTAAATAGC 1-10-1 MOE 898
- 398119
- 2028 2041 CGCACCTGGTAAAT 2-10-2 MOE 1085
- Nº ISIS
- Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº
- 398120
- 2074 2087 GTTCAAGCGGCCTA 2-10-2 MOE 1086
- 398105
- 2099 2112 TGCACAGGCAGGTT 2-10-2 MOE 1066
- 147736
- 2204 2215 AGGTAGGAGAAG 1-10-1 MOE 963
- 147741
- 2257 2268 CACCCACTGGTG 1-10-1 MOE 1055
- 398104
- 2272 2285 CAAGAAGACCTTAC 2-10-2 MOE 1065
- 147737
- 2360 2371 ACAGCCAGGTAG 1-10-1 MOE 1067
- 398105
- 2361 2374 TGCACAGGCAGGTT 2-10-2 MOE 1066
- 147737
- 2386 2397 ACAGCCAGGTAG 1-10-1 MOE 1067
- 398095
- 2407 2420 CATCAGCAAGAGGC 2-10-2 MOE 1011
- 398106
- 2441 2454 TGGAAAACTGCACC 2-10-2 MOE 1068
- 398107
- 2447 2460 TATTCCTGGAAAAC 2-10-2 MOE 902
- 398121
- 2474 2487 GTGCCTAGCACAGA 2-10-2 MOE 1097
- 147745
- 2497 2508 TTGACCAGGAAG 1-10-1 MOE 1058
- 147712
- 2499 2510 ACACCATCTCCC 1-10-1 MOE 1005
- 398108
- 2544 2557 GGAATGTCTGAGTT 2-10-2 MOE 1136
- 147691
- 2575 2586 GAGGTGGGAAAA 1-10-1 MOE 966
- 398121
- 2582 2595 GTGCCTAGCACAGA 2-10-2 MOE 1097
- 147738
- 2622 2633 TGGGTGGCCGGG 1-10-1 MOE 1069
- 398162
- 2666 2679 ACCAAACAGTTCAG 2-10-2 MOE 1057
- 147745
- 2689 2700 TTGACCAGGAAG 1-10-1 MOE 1058
- 398167
- 2706 2717 CAGGCCATGTGG 1-10-1 MOE 1059
- 398092
- 2707 2720 AGTCAGGCCATGTG 2-10-2 MOE 1060
- 398109
- 2714 2727 CAAGAAGTGTGGTT 2-10-2 MOE 903
- 398110
- 2852 2865 GTTCCCTTTGCAGG 2-10-2 MOE 952
- 147091
- 2854 2865 GTTCCCTCTACA 1-10-1 MOE 1004
- 147723
- 2924 2935 GACTCCAAAGTC 1-10-1 MOE 892
- 398111
- 2937 2950 GTGAAAATGCTGGC 2-10-2 MOE 904
- 398166
- 2966 2977 GGGCTTCTTCCA 1-10-1 MOE 1070
- 147089
- 2978 2989 TCCCTCTACACC 1-10-1 MOE 956
- 147090
- 2979 2990 TTCCCTCTACAC 1-10-1 MOE 955
- 147706
- 3007 3018 GCTGACATCTCG 1-10-1 MOE 1071
- 389949
- 3008 3019 GCGCGAGCCCGA 1-10-1 MOE 1061
- Nº ISIS
- Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº
- 147723
- 3032 3043 GACTCCAAAGTC 1-10-1 MOE 892
- 147740
- 3037 3048 TGTGAGGCTCCA 1-10-1 MOE 1062
- 398112
- 3051 3064 CAGCCTGGCACCTA 2-10-2 MOE 1072
- 389950
- 3079 3090 CCCTGAAGGTTC 1-10-1 MOE 1063
- 147746
- 3084 3095 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073
- 398122
- 3148 3161 CCCTTTACACAAGT 2-10-2 MOE 1087
- 147089
- 3151 3162 TCCCTCTACACC 1-10-1 MOE 956
- 147090
- 3152 3163 TTCCCTCTACAC 1-10-1 MOE 955
- 398113
- 3160 3173 AGGAGGTTAAACCA 2-10-2 MOE 905
- 147685
- 3188 3199 GGCTGACATTCA 1-10-1 MOE 975
- 398101
- 3208 3221 TTTGATAAAGCCCT 2-10-2 MOE 1064
- 398102
- 3234 3247 CTACCTGAGGATTT 2-10-2 MOE 899
- 398123
- 3235 3248 CTCAAAATAGATTT 2-10-2 MOE 1088
- 398114
- 3237 3250 AGGCATATAGCAGA 2-10-2 MOE 1075
- 398103
- 3241 3254 CCCAGTACTACCTG 2-10-2 MOE 900
- 398115
- 3253 3266 AGTAAATATTGGCT 2-10-2 MOE 1076
- 398122
- 3256 3269 CCCTTTACACAAGT 2-10-2 MOE 1087
- 147089
- 3259 3270 TCCCTCTACACC 1-10-1 MOE 956
- 147090
- 3260 3271 TTCCCTCTACAC 1-10-1 MOE 955
- 398116
- 3266 3279 TAATGACCTGATGA 2-10-2 MOE 1137
- 390030
- 3306 3317 TTTATAAAACTG 1-10-1 MOE 1074
- 398123
- 3343 3356 CTCAAAATAGATTT 2-10-2 MOE 1088
- 147736
- 3435 3446 AGGTAGGAGAAG 1-10-1 MOE 963
- 398104
- 3503 3516 CAAGAAGACCTTAC 2-10-2 MOE 1065
- 147737
- 3591 3602 ACAGCCAGGTAG 1-10-1 MOE 1067
- 398105
- 3592 3605 TGCACAGGCAGGTT 2-10-2 MOE 1066
- 147719
- 3608 3619 CCAACTCCAACT 1-10-1 MOE 1116
- 147737
- 3617 3628 ACAGCCAGGTAG 1-10-1 MOE 1067
- 401398
- 3621 3634 CAAAGTCCCTTAGC 2-10-2 MOE 947
- 147079
- 3637 3648 TCCTTCCACTGA 1-10-1 MOE 1001
- 147080
- 3638 3649 CTCCTTCCACTG 1-10-1 MOE 1021
- 398095
- 3638 3651 CATCAGCAAGAGGC 2-10-2 MOE 1011
- Nº ISIS
- Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº
- 398106
- 3672 3685 TGGAAAACTGCACC 2-10-2 MOE 1068
- 147733
- 3687 3698 TTCTTGATGTCC 1-10-1 MOE 891
- 147731
- 3688 3699 TTTCCTCTTGTC 1-10-1 MOE 934
- 147719
- 3716 3727 CCAACTCCAACT 1-10-1 MOE 1116
- 147745
- 3728 3739 TTGACCAGGAAG 1-10-1 MOE 1058
- 147683
- 3740 3751 GCTTACGATTGT 1-10-1 MOE 922
- 147079
- 3745 3756 TCCTTCCACTGA 1-10-1 MOE 1001
- 147080
- 3746 3757 CTCCTTCCACTG 1-10-1 MOE 1021
- 398108
- 3775 3788 GGAATGTCTGAGTT 2-10-2 MOE 1136
- 147733
- 3795 3806 TTCTTGATGTCC 1-10-1 MOE 891
- 147731
- 3796 3807 TTTCCTCTTGTC 1-10-1 MOE 934
- 147691
- 3806 3817 GAGGTGGGAAAA 1-10-1 MOE 966
- 147738
- 3853 3864 TGGGTGGCCGGG 1-10-1 MOE 1069
- 398167
- 3926 3937 CAGGCCATGTGG 1-10-1 MOE 1059
- 147691
- 3978 3989 GAGGTGGGAAAA 1-10-1 MOE 966
- 398167
- 4034 4045 CAGGCCATGTGG 1-10-1 MOE 1059
- 147091
- 4085 4096 GTTCCCTCTACA 1-10-1 MOE 1004
- 147691
- 4086 4097 GAGGTGGGAAAA 1-10-1 MOE 966
- 398111
- 4168 4181 GTGAAAATGCTGGC 2-10-2 MOE 904
- 398166
- 4197 4208 GGGCTTCTTCCA 1-10-1 MOE 1070
- 147091
- 4223 4234 GTTCCCTCTACA 1-10-1 MOE 1004
- 147092
- 4224 4235 TGTTCCCTCTAC 1-10-1 MOE 901
- 398112
- 4282 4295 CAGCCTGGCACCTA 2-10-2 MOE 1072
- 147746
- 4315 4326 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073
- 398113
- 4391 4404 AGGAGGTTAAACCA 2-10-2 MOE 905
- 147723
- 4422 4433 GACTCCAAAGTC 1-10-1 MOE 892
- 398114
- 4468 4481 AGGCATATAGCAGA 2-10-2 MOE 1075
- 398115
- 4484 4497 AGTAAATATTGGCT 2-10-2 MOE 1076
- 390030
- 4491 4502 TTTATAAAACTG 1-10-1 MOE 1074
- 398116
- 4497 4510 TAATGACCTGATGA 2-10-2 MOE 1137
- 147723
- 4530 4541 GACTCCAAAGTC 1-10-1 MOE 892
- 390030
- 4599 4610 TTTATAAAACTG 1-10-1 MOE 1074
- Nº ISIS
- Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº
- 398124
- 4761 4774 CACATGAGCTATTC 2-10-2 MOE 1089
- 398124
- 4869 4882 CACATGAGCTATTC 2-10-2 MOE 1089
- 147703
- 4926 4937 TGGCTTCATGTC 1-10-1 MOE 971
- 147692
- 4928 4939 CTCACCTTCATG 1-10-1 MOE 1113
- 147696
- 4975 4986 TGGATGATTGGC 1-10-1 MOE 906
- 147703
- 5034 5045 TGGCTTCATGTC 1-10-1 MOE 971
- 147692
- 5036 5047 CTCACCTTCATG 1-10-1 MOE 1113
- 147098
- 5173 5184 AGTTGTTGTTCC 1-10-1 MOE 1112
- 398125
- 5183 5196 CAGTAAGGAATTTT 2-10-2 MOE 913
- 398126
- 5216 5229 GTGAAGTGAGTCAT 2-10-2 MOE 1090
- 147098
- 5281 5292 AGTTGTTGTTCC 1-10-1 MOE 1112
- 398127
- 5283 5296 GGTCACTCAAGATG 2-10-2 MOE 1091
- 398126
- 5324 5337 GTGAAGTGAGTCAT 2-10-2 MOE 1090
- 398128
- 5335 5348 CTAAATTTAGTTCA 2-10-2 MOE 911
- 398127
- 5391 5404 GGTCACTCAAGATG 2-10-2 MOE 1091
- 398128
- 5443 5456 CTAAATTTAGTTCA 2-10-2 MOE 911
- 147712
- 5474 5485 ACACCATCTCCC 1-10-1 MOE 1005
- 147736
- 5600 5611 AGGTAGGAGAAG 1-10-1 MOE 963
- 147746
- 5606 5617 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073
- 398129
- 5628 5641 TTTGAGGAGCTATT 2-10-2 MOE 1106
- 147085
- 5654 5665 TCTACACCAGGT 1-10-1 MOE 961
- 147736
- 5708 5719 AGGTAGGAGAAG 1-10-1 MOE 963
- 398129
- 5736 5749 TTTGAGGAGCTATT 2-10-2 MOE 1106
- 147679
- 5934 5945 CAAAAGGATCCC 1-10-1 MOE 907
- 147723
- 6229 6240 GACTCCAAAGTC 1-10-1 MOE 892
- 147723
- 6338 6349 GACTCCAAAGTC 1-10-1 MOE 892
- 390030
- 6803 6814 TTTATAAAACTG 1-10-1 MOE 1074
- 398142
- 6885 6898 CCAGCACACTGGAA 2-10-2 MOE 923
- 390030
- 6912 6923 TTTATAAAACTG 1-10-1 MOE 1074
- 398142
- 6994 7007 CCAGCACACTGGAA 2-10-2 MOE 923
- 147695
- 7054 7065 TCATTCCCCACT 1-10-1 MOE 984
- 147695
- 7163 7174 TCATTCCCCACT 1-10-1 MOE 984
- Nº ISIS
- Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº
- 398166
- 7197 7208 GGGCTTCTTCCA 1-10-1 MOE 1070
- 398166
- 7306 7317 GGGCTTCTTCCA 1-10-1 MOE 1070
- 147684
- 7442 7453 ACCCAGTCAGGG 1-10-1 MOE 964
- 398130
- 7694 7707 TTAGTATGACAGCT 2-10-2 MOE 925
- 398131
- 7711 7724 GGACTCACTCAGCA 2-10-2 MOE 1092
- 398130
- 7802 7815 TTAGTATGACAGCT 2-10-2 MOE 925
- 398125
- 7804 7817 CAGTAAGGAATTTT 2-10-2 MOE 913
- 398131
- 7819 7832 GGACTCACTCAGCA 2-10-2 MOE 1092
- 390030
- 7877 7888 TTTATAAAACTG 1-10-1 MOE 1074
- 398125
- 7912 7925 CAGTAAGGAATTTT 2-10-2 MOE 913
- 390030
- 7985 7996 TTTATAAAACTG 1-10-1 MOE 1074
- 398132
- 8031 8044 TCAGGGCTACTCAT 2-10-2 MOE 1093
- 398132
- 8139 8152 TCAGGGCTACTCAT 2-10-2 MOE 1093
- 147684
- 8148 8159 ACCCAGTCAGGG 1-10-1 MOE 964
- 147684
- 8256 8267 ACCCAGTCAGGG 1-10-1 MOE 964
- 398163
- 8365 8376 ATGTCAACCGGC 1-10-1 MOE 908
- 398166
- 8447 8458 GGGCTTCTTCCA 1-10-1 MOE 1070
- 398163
- 8473 8484 ATGTCAACCGGC 1-10-1 MOE 908
- 398166
- 8555 8566 GGGCTTCTTCCA 1-10-1 MOE 1070
- 147718
- 8631 8642 TAATATGACTTG 1-10-1 MOE 998
- 147691
- 8698 8709 GAGGTGGGAAAA 1-10-1 MOE 966
- 147691
- 8806 8817 GAGGTGGGAAAA 1-10-1 MOE 966
- 147728
- 8835 8846 GCCAGACAGAAG 1-10-1 MOE 1013
- 147727
- 8876 8887 CAGTGGACCACA 1-10-1 MOE 1128
- 147728
- 8943 8954 GCCAGACAGAAG 1-10-1 MOE 1013
- 398169
- 8946 8957 TCAGCCAGACAG 1-10-1 MOE 909
- 147727
- 8984 8995 CAGTGGACCACA 1-10-1 MOE 1128
- 147742
- 9060 9071 AACTTCAGTGTC 1-10-1 MOE 1041
- 398133
- 9112 9125 CAGCACTAGATTCA 2-10-2 MOE 1094
- 384545
- 9135 9146 CAAGTAGGATGT 1-10-1 MOE 951
- 147742
- 9168 9179 AACTTCAGTGTC 1-10-1 MOE 1041
- 398133
- 9220 9233 CAGCACTAGATTCA 2-10-2 MOE 1094
- Nº ISIS
- Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº
- 384545
- 9243 9254 CAAGTAGGATGT 1-10-1 MOE 951
- 398125
- 9368 9381 CAGTAAGGAATTTT 2-10-2 MOE 913
- 398125
- 9476 9489 CAGTAAGGAATTTT 2-10-2 MOE 913
- 401409
- 9516 9529 ATTCTTAACACAGA 2-10-2 MOE 991
- 147096
- 9594 9605 TTGTTGTTCCCT 1-10-1 MOE 1107
- 147733
- 9597 9608 TTCTTGATGTCC 1-10-1 MOE 891
- 147720
- 9689 9700 GATCTCTCGAGT 1-10-1 MOE 1117
- 147096
- 9702 9713 TTGTTGTTCCCT 1-10-1 MOE 1107
- 147733
- 9705 9716 TTCTTGATGTCC 1-10-1 MOE 891
- 147720
- 9797 9808 GATCTCTCGAGT 1-10-1 MOE 1117
- 147746
- 9963 9974 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073
- 147746
- 9966 9977 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073
- 147746
- 9969 9980 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073
- 147746
- 9991 10002 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073
- 147746
- 10071 10082 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073
- 147746
- 10074 10085 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073
- 147746
- 10077 10088 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073
- 147746
- 10099 10110 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073
- 398134
- 10153 10166 TAGCTTAATGTAAC 2-10-2 MOE 1095
- 147085
- 10221 10232 TCTACACCAGGT 1-10-1 MOE 961
- 398134
- 10261 10274 TAGCTTAATGTAAC 2-10-2 MOE 1095
- 390030
- 10278 10289 TTTATAAAACTG 1-10-1 MOE 1074
- 147084
- 10328 10339 CTACACCAGGTC 1-10-1 MOE 993
- 147711
- 10684 10695 AAGGGCCCTGGG 1-10-1 MOE 1040
- 398128
- 11333 11346 CTAAATTTAGTTCA 2-10-2 MOE 911
- 398128
- 11340 11353 CTAAATTTAGTTCA 2-10-2 MOE 911
- 147730
- 11783 11794 CTTGTCCATCAG 1-10-1 MOE 1121
- 147731
- 11789 11800 TTTCCTCTTGTC 1-10-1 MOE 934
- 147730
- 11790 11801 CTTGTCCATCAG 1-10-1 MOE 1121
- 147731
- 11796 11807 TTTCCTCTTGTC 1-10-1 MOE 934
- 147707
- 11960 11971 TAGTCATTATCT 1-10-1 MOE 977
- 147090
- 12008 12019 TTCCCTCTACAC 1-10-1 MOE 955
- Nº ISIS
- Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº
- 147091
- 12009 12020 GTTCCCTCTACA 1-10-1 MOE 1004
- 147091
- 12014 12025 GTTCCCTCTACA 1-10-1 MOE 1004
- 398096
- 12141 12154 GGAGAAGCGCAGCT 2-10-2 MOE 1015
- 147735
- 12143 12154 GGAGAAGCGCAG 1-10-1 MOE 1016
- 398096
- 12146 12159 GGAGAAGCGCAGCT 2-10-2 MOE 1015
- 147735
- 12148 12159 GGAGAAGCGCAG 1-10-1 MOE 1016
- 398166
- 12209 12220 GGGCTTCTTCCA 1-10-1 MOE 1070
- 398166
- 12214 12225 GGGCTTCTTCCA 1-10-1 MOE 1070
- 398135
- 12303 12316 GACTACATTTTACA 2-10-2 MOE 912
- 147741
- 12389 12400 CACCCACTGGTG 1-10-1 MOE 1055
- 147741
- 12394 12405 CACCCACTGGTG 1-10-1 MOE 1055
- 398125
- 12431 12444 CAGTAAGGAATTTT 2-10-2 MOE 913
- 147714
- 12585 12596 TTCTGCTCCCAC 1-10-1 MOE 986
- 147718
- 12594 12605 TAATATGACTTG 1-10-1 MOE 998
- 398125
- 12612 12625 CAGTAAGGAATTTT 2-10-2 MOE 913
- 147737
- 12803 12814 ACAGCCAGGTAG 1-10-1 MOE 1067
- 147746
- 12876 12887 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073
- 147691
- 12900 12911 GAGGTGGGAAAA 1-10-1 MOE 966
- 398136
- 12915 12928 TTGTGACATCTAGG 2-10-2 MOE 1096
- 147737
- 12984 12995 ACAGCCAGGTAG 1-10-1 MOE 1067
- 147746
- 13057 13068 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073
- 147691
- 13081 13092 GAGGTGGGAAAA 1-10-1 MOE 966
- 398136
- 13096 13109 TTGTGACATCTAGG 2-10-2 MOE 1096
- 398138
- 13254 13267 AACATCAAGCTTGA 2-10-2 MOE 931
- 398138
- 13435 13448 AACATCAAGCTTGA 2-10-2 MOE 931
- 147691
- 13488 13499 GAGGTGGGAAAA 1-10-1 MOE 966
- 147681
- 13659 13670 ATGTCATTAAAC 1-10-1 MOE 965
- 147691
- 13669 13680 GAGGTGGGAAAA 1-10-1 MOE 966
- 389965
- 13839 13850 CTGCAACATGAT 1-10-1 MOE 1018
- 389764
- 13839 13850 CTGCAACATGAT 1-9-2 MOE 1018
- 147681
- 13840 13851 ATGTCATTAAAC 1-10-1 MOE 965
- 389965
- 14020 14031 CTGCAACATGAT 1-10-1 MOE 1018
- Nº ISIS
- Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº
- 389764
- 14020 14031 CTGCAACATGAT 1-9-2 MOE 1018
- 389948
- 14067 14078 CCGTTGGACCCC 1-10-1 MOE 915
- 147736
- 14123 14134 AGGTAGGAGAAG 1-10-1 MOE 963
- 389948
- 14248 14259 CCGTTGGACCCC 1-10-1 MOE 915
- 147738
- 14279 14290 TGGGTGGCCGGG 1-10-1 MOE 1069
- 147736
- 14304 14315 AGGTAGGAGAAG 1-10-1 MOE 963
- 147731
- 14411 14422 TTTCCTCTTGTC 1-10-1 MOE 934
- 147738
- 14461 14472 TGGGTGGCCGGG 1-10-1 MOE 1069
- 147692
- 14475 14486 CTCACCTTCATG 1-10-1 MOE 1113
- 147731
- 14593 14604 TTTCCTCTTGTC 1-10-1 MOE 934
- 389950
- 14614 14625 CCCTGAAGGTTC 1-10-1 MOE 1063
- 147692
- 14657 14668 CTCACCTTCATG 1-10-1 MOE 1113
- 147717
- 14750 14761 ATCTTCAGAGAT 1-10-1 MOE 996
- 147698
- 14754 14765 CCCGCCACCACC 1-10-1 MOE 928
- 389950
- 14796 14807 CCCTGAAGGTTC 1-10-1 MOE 1063
- 398112
- 14863 14876 CAGCCTGGCACCTA 2-10-2 MOE 1072
- 398121
- 14875 14888 GTGCCTAGCACAGA 2-10-2 MOE 1097
- 147717
- 14932 14943 ATCTTCAGAGAT 1-10-1 MOE 996
- 398112
- 15045 15058 CAGCCTGGCACCTA 2-10-2 MOE 1072
- 398121
- 15057 15070 GTGCCTAGCACAGA 2-10-2 MOE 1097
- 147730
- 15117 15128 CTTGTCCATCAG 1-10-1 MOE 1121
- 147730
- 15299 15310 CTTGTCCATCAG 1-10-1 MOE 1121
- 401407
- 15339 15352 CAGCTTAGGCAGAG 2-10-2 MOE 983
- 398167
- 15556 15567 CAGGCCATGTGG 1-10-1 MOE 1059
- 147736
- 16444 16455 AGGTAGGAGAAG 1-10-1 MOE 963
- 147746
- 16510 16521 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073
- 147738
- 16590 16601 TGGGTGGCCGGG 1-10-1 MOE 1069
- 147736
- 16610 16621 AGGTAGGAGAAG 1-10-1 MOE 963
- 398167
- 16631 16642 CAGGCCATGTGG 1-10-1 MOE 1059
- 401411
- 16657 16670 AGCCGCCTGAAGTG 2-10-2 MOE 999
- 147746
- 16676 16687 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073
- 398144
- 16745 16758 GACAGCTTCTATAA 2-10-2 MOE 916
- Nº ISIS
- Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº
- 147738
- 16756 16767 TGGGTGGCCGGG 1-10-1 MOE 1069
- 398167
- 16797 16808 CAGGCCATGTGG 1-10-1 MOE 1059
- 398144
- 16911 16924 GACAGCTTCTATAA 2-10-2 MOE 916
- 389965
- 17096 17107 CTGCAACATGAT 1-10-1 MOE 1018
- 389764
- 17096 17107 CTGCAACATGAT 1-9-2 MOE 1018
- 389965
- 17264 17275 CTGCAACATGAT 1-10-1 MOE 1018
- 389764
- 17264 17275 CTGCAACATGAT 1-9-2 MOE 1018
- 147709
- 17406 17417 CCATTTTTATCA 1-10-1 MOE 978
- 147745
- 17443 17454 TTGACCAGGAAG 1-10-1 MOE 1058
- 147746
- 17497 17508 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073
- 147720
- 17589 17600 GATCTCTCGAGT 1-10-1 MOE 1117
- 147745
- 17611 17622 TTGACCAGGAAG 1-10-1 MOE 1058
- 147695
- 17634 17645 TCATTCCCCACT 1-10-1 MOE 984
- 147746
- 17665 17676 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073
- 147088
- 17707 17718 CCCTCTACACCA 1-10-1 MOE 1050
- 147720
- 17757 17768 GATCTCTCGAGT 1-10-1 MOE 1117
- 147711
- 17808 17819 AAGGGCCCTGGG 1-10-1 MOE 1040
- 147711
- 17976 17987 AAGGGCCCTGGG 1-10-1 MOE 1040
- 398139
- 18049 18062 AGTGACTGACCACA 2-10-2 MOE 917
- 398139
- 18217 18230 AGTGACTGACCACA 2-10-2 MOE 917
- 398140
- 18596 18609 GTAGCATAGAGCCT 2-10-2 MOE 918
- 398140
- 18764 18777 GTAGCATAGAGCCT 2-10-2 MOE 918
- 398167
- 18927 18938 CAGGCCATGTGG 1-10-1 MOE 1059
- 398167
- 19095 19106 CAGGCCATGTGG 1-10-1 MOE 1059
- 147724
- 19147 19158 GAAATTGAGGAA 1-10-1 MOE 1139
- 147746
- 19207 19218 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073
- 147724
- 19315 19326 GAAATTGAGGAA 1-10-1 MOE 1139
- 147740
- 19348 19359 TGTGAGGCTCCA 1-10-1 MOE 1062
- 147746
- 19375 19386 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073
- 147729
- 19386 19397 GTAAGAGGCAGG 1-10-1 MOE 920
- 147701
- 19503 19514 CCATGGCGGGAC 1-10-1 MOE 921
- 147711
- 19508 19519 AAGGGCCCTGGG 1-10-1 MOE 1040
- Nº ISIS
- Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº
- 147740
- 19516 19527 TGTGAGGCTCCA 1-10-1 MOE 1062
- 147718
- 19617 19628 TAATATGACTTG 1-10-1 MOE 998
- 390030
- 19618 19629 TTTATAAAACTG 1-10-1 MOE 1074
- 147679
- 19635 19646 CAAAAGGATCCC 1-10-1 MOE 907
- 147711
- 19676 19687 AAGGGCCCTGGG 1-10-1 MOE 1040
- 147694
- 19747 19758 CAGCCTACCAGT 1-10-1 MOE 1098
- 147718
- 19785 19796 TAATATGACTTG 1-10-1 MOE 998
- 390030
- 19786 19797 TTTATAAAACTG 1-10-1 MOE 1074
- 147679
- 19803 19814 CAAAAGGATCCC 1-10-1 MOE 907
- 147698
- 19852 19863 CCCGCCACCACC 1-10-1 MOE 928
- 147694
- 19915 19926 CAGCCTACCAGT 1-10-1 MOE 1098
- 147704
- 20011 20022 TTGTTCTTAGGA 1-10-1 MOE 1012
- 147698
- 20020 20031 CCCGCCACCACC 1-10-1 MOE 928
- 398142
- 20485 20498 CCAGCACACTGGAA 2-10-2 MOE 923
- 147078
- 20514 20525 CCTTCCACTGAT 1-10-1 MOE 1044
- 147079
- 20515 20526 TCCTTCCACTGA 1-10-1 MOE 1001
- 147080
- 20516 20527 CTCCTTCCACTG 1-10-1 MOE 1021
- 398143
- 20561 20574 GTCAGTCCCAGCTA 2-10-2 MOE 924
- 389965
- 20620 20631 CTGCAACATGAT 1-10-1 MOE 1018
- 389764
- 20620 20631 CTGCAACATGAT 1-9-2 MOE 1018
- 398142
- 20653 20666 CCAGCACACTGGAA 2-10-2 MOE 923
- 147078
- 20682 20693 CCTTCCACTGAT 1-10-1 MOE 1044
- 147079
- 20683 20694 TCCTTCCACTGA 1-10-1 MOE 1001
- 147080
- 20684 20695 CTCCTTCCACTG 1-10-1 MOE 1021
- 147080
- 20704 20715 CTCCTTCCACTG 1-10-1 MOE 1021
- 147081
- 20705 20716 GCTCCTTCCACT 1-10-1 MOE 1006
- 398143
- 20729 20742 GTCAGTCCCAGCTA 2-10-2 MOE 924
- 389965
- 20788 20799 CTGCAACATGAT 1-10-1 MOE 1018
- 389764
- 20788 20799 CTGCAACATGAT 1-9-2 MOE 1018
- 147746
- 20870 20881 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073
- 147080
- 20872 20883 CTCCTTCCACTG 1-10-1 MOE 1021
- 147081
- 20873 20884 GCTCCTTCCACT 1-10-1 MOE 1006
- Nº ISIS
- Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº
- 147746
- 21038 21049 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073
- 147717
- 21080 21091 ATCTTCAGAGAT 1-10-1 MOE 996
- 147076
- 21222 21233 TTCCACTGATCC 1-10-1 MOE 1029
- 147076
- 21390 21401 TTCCACTGATCC 1-10-1 MOE 1029
- 398094
- 21441 21454 ATCAGCCAGACAGA 2-10-2 MOE 1010
- 147746
- 21465 21476 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073
- 398094
- 21609 21622 ATCAGCCAGACAGA 2-10-2 MOE 1010
- 398169
- 21610 21621 TCAGCCAGACAG 1-10-1 MOE 909
- 147746
- 21633 21644 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073
- 147738
- 21884 21895 TGGGTGGCCGGG 1-10-1 MOE 1069
- 147743
- 22045 22056 AGGGCTTCCAGT 1-10-1 MOE 1042
- 147738
- 22052 22063 TGGGTGGCCGGG 1-10-1 MOE 1069
- 147683
- 22107 22118 GCTTACGATTGT 1-10-1 MOE 922
- 147743
- 22213 22224 AGGGCTTCCAGT 1-10-1 MOE 1042
- 147681
- 22566 22577 ATGTCATTAAAC 1-10-1 MOE 965
- 389950
- 22619 22630 CCCTGAAGGTTC 1-10-1 MOE 1063
- 147681
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- 147736
- 22759 22770 AGGTAGGAGAAG 1-10-1 MOE 963
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- 22787 22798 CCCTGAAGGTTC 1-10-1 MOE 1063
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- 22794 22805 GCGCGAGCCCGA 1-10-1 MOE 1061
- 147736
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- 389949
- 22962 22973 GCGCGAGCCCGA 1-10-1 MOE 1061
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- 22962 22975 GACAGCTTCTATAA 2-10-2 MOE 916
- 398142
- 23008 23021 CCAGCACACTGGAA 2-10-2 MOE 923
- 147727
- 23019 23030 CAGTGGACCACA 1-10-1 MOE 1128
- 398169
- 23064 23075 TCAGCCAGACAG 1-10-1 MOE 909
- 398144
- 23130 23143 GACAGCTTCTATAA 2-10-2 MOE 916
- 398145
- 23154 23167 ACATGTCAGTAATT 2-10-2 MOE 1099
- 398142
- 23176 23189 CCAGCACACTGGAA 2-10-2 MOE 923
- 147727
- 23187 23198 CAGTGGACCACA 1-10-1 MOE 1128
- 147735
- 23243 23254 GGAGAAGCGCAG 1-10-1 MOE 1016
- 398145
- 23322 23335 ACATGTCAGTAATT 2-10-2 MOE 1099
- Nº ISIS
- Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº
- 147735
- 23411 23422 GGAGAAGCGCAG 1-10-1 MOE 1016
- 398146
- 23478 23491 CTCATGGACACAAA 2-10-2 MOE 1100
- 398146
- 23646 23659 CTCATGGACACAAA 2-10-2 MOE 1100
- 398147
- 23784 23797 CTACAGGACAATAC 2-10-2 MOE 957
- 398114
- 23853 23866 AGGCATATAGCAGA 2-10-2 MOE 1075
- 398147
- 23952 23965 CTACAGGACAATAC 2-10-2 MOE 957
- 398114
- 24021 24034 AGGCATATAGCAGA 2-10-2 MOE 1075
- 147702
- 24319 24330 CTGGTAAATAGC 1-10-1 MOE 898
- 147702
- 24487 24498 CTGGTAAATAGC 1-10-1 MOE 898
- 389965
- 24543 24554 CTGCAACATGAT 1-10-1 MOE 1018
- 389764
- 24543 24554 CTGCAACATGAT 1-9-2 MOE 1018
- 147713
- 24602 24613 CTCCCACACCAT 1-10-1 MOE 985
- 389965
- 24711 24722 CTGCAACATGAT 1-10-1 MOE 1018
- 389764
- 24711 24722 CTGCAACATGAT 1-9-2 MOE 1018
- 147684
- 24918 24929 ACCCAGTCAGGG 1-10-1 MOE 964
- 147684
- 25086 25097 ACCCAGTCAGGG 1-10-1 MOE 964
- 398148
- 25152 25165 TCATAACTATTAAG 2-10-2 MOE 981
- 398144
- 25192 25205 GACAGCTTCTATAA 2-10-2 MOE 916
- 147746
- 25216 25227 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073
- 147736
- 25313 25324 AGGTAGGAGAAG 1-10-1 MOE 963
- 398148
- 25320 25333 TCATAACTATTAAG 2-10-2 MOE 981
- 398143
- 25337 25350 GTCAGTCCCAGCTA 2-10-2 MOE 924
- 398144
- 25360 25373 GACAGCTTCTATAA 2-10-2 MOE 916
- 147746
- 25384 25395 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073
- 147691
- 25442 25453 GAGGTGGGAAAA 1-10-1 MOE 966
- 147736
- 25481 25492 AGGTAGGAGAAG 1-10-1 MOE 963
- 398130
- 25504 25517 TTAGTATGACAGCT 2-10-2 MOE 925
- 147691
- 25610 25621 GAGGTGGGAAAA 1-10-1 MOE 966
- 147721
- 25662 25673 AATGCAGGATCT 1-10-1 MOE 1118
- 398130
- 25672 25685 TTAGTATGACAGCT 2-10-2 MOE 925
- 147688
- 25750 25761 TCCCAAACAAAT 1-10-1 MOE 990
- 147746
- 25810 25821 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073
- Nº ISIS
- Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº
- 147721
- 25830 25841 AATGCAGGATCT 1-10-1 MOE 1118
- 147688
- 25918 25929 TCCCAAACAAAT 1-10-1 MOE 990
- 147746
- 25978 25989 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073
- 147746
- 26172 26183 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073
- 147746
- 26340 26351 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073
- 398149
- 26492 26505 GGAAGTTTTCAAGT 2-10-2 MOE 1101
- 398150
- 26526 26539 GAAT-CTGGAGGTAA 2-10-2 MOE 1102
- 398149
- 26641 26654 GGAAGTTTTCAAGT 2-10-2 MOE 1101
- 398150
- 26675 26688 GAATCTGGAGGTAA 2-10-2 MOE 1102
- 147729
- 26712 26723 GTAAGAGGCAGG 1-10-1 MOE 920
- 398151
- 26718 26731 TCAGTGTAGGAAGA 2-10-2 MOE 926
- 147729
- 26861 26872 GTAAGAGGCAGG 1-10-1 MOE 920
- 398151
- 26867 26880 TCAGTGTAGGAAGA 2-10-2 MOE 926
- 147728
- 26917 26928 GCCAGACAGAAG 1-10-1 MOE 1013
- 147728
- 27066 27077 GCCAGACAGAAG 1-10-1 MOE 1013
- 147076
- 27258 27269 TTCCACTGATCC 1-10-1 MOE 1029
- 147731
- 27267 27278 TTTCCTCTTGTC 1-10-1 MOE 934
- 147076
- 27407 27418 TTCCACTGATCC 1-10-1 MOE 1029
- 147731
- 27416 27427 TTTCCTCTTGTC 1-10-1 MOE 934
- 398152
- 27559 27572 TGAATATACAGATG 2-10-2 MOE 927
- 398152
- 27708 27721 TGAATATACAGATG 2-10-2 MOE 927
- 147696
- 28265 28276 TGGATGATTGGC 1-10-1 MOE 906
- 147696
- 28414 28425 TGGATGATTGGC 1-10-1 MOE 906
- 147698
- 28481 28492 CCCGCCACCACC 1-10-1 MOE 928
- 147720
- 28662 28673 GATCTCTCGAGT 1-10-1 MOE 1117
- 389965
- 28714 28725 CTGCAACATGAT 1-10-1 MOE 1018
- 389764
- 28714 28725 CTGCAACATGAT 1-9-2 MOE 1018
- 389965
- 28861 28872 CTGCAACATGAT 1-10-1 MOE 1018
- 389764
- 28861 28872 CTGCAACATGAT 1-9-2 MOE 1018
- 398153
- 28980 28993 ATTTCTCTTACAGG 2-10-2 MOE 948
- 398153
- 29126 29139 ATTTCTCTTACAGG 2-10-2 MOE 948
- 147719
- 29570 29581 CCAACTCCAACT 1-10-1 MOE 1116
- Nº ISIS
- Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº
- 398154
- 29692 29705 AGCCCCTTGGCCGT 2-10-2 MOE 1103
- 147719
- 29715 29726 CCAACTCCAACT 1-10-1 MOE 1116
- 398155
- 29785 29798 TGTTTTTACACAGA 2-10-2 MOE 970
- 398154
- 29837 29850 AGCCCCTTGGCCGT 2-10-2 MOE 1103
- 401384
- 29905 29918 TGAACACATCACTA 2-10-2 MOE 933
- 398155
- 29930 29943 TGTTTTTACACAGA 2-10-2 MOE 970
- 390030
- 29945 29956 TTTATAAAACTG 1-10-1 MOE 1074
- 390030
- 30090 30101 TTTATAAAACTG 1-10-1 MOE 1074
- 398156
- 30141 30154 GAATACTTCAAATC 2-10-2 MOE 1104
- 398156
- 30286 30299 GAATACTTCAAATC 2-10-2 MOE 1104
- 389948
- 30384 30395 CCGTTGGACCCC 1-10-1 MOE 915
- 389948
- 30530 30541 CCGTTGGACCCC 1-10-1 MOE 915
- 398142
- 30591 30604 CCAGCACACTGGAA 2-10-2 MOE 923
- 147744
- 30654 30665 AGGAAGGGCTTC 1-10-1 MOE 1043
- 147093
- 30689 30700 TTGTTCCCTCTA 1-10-1 MOE 929
- 398142
- 30738 30751 CCAGCACACTGGAA 2-10-2 MOE 923
- 147744
- 30801 30812 AGGAAGGGCTTC 1-10-1 MOE 1043
- 398168
- 31082 31093 TCGGACTTTGAA 1-10-1 MOE 1008
- 147746
- 31105 31116 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073
- 398168
- 31230 31241 TCGGACTTTGAA 1-10-1 MOE 1008
- 390030
- 31329 31340 TTTATAAAACTG 1-10-1 MOE 1074
- 147736
- 31458 31469 AGGTAGGAGAAG 1-10-1 MOE 963
- 390030
- 31477 31488 TTTATAAAACTG 1-10-1 MOE 1074
- 147736
- 31606 31617 AGGTAGGAGAAG 1-10-1 MOE 963
- 147698
- 31713 31724 CCCGCCACCACC 1-10-1 MOE 928
- 384545
- 31829 31840 CAAGTAGGATGT 1-10-1 MOE 951
- 147698
- 31861 31872 CCCGCCACCACC 1-10-1 MOE 928
- 147723
- 31941 31952 GACTCCAAAGTC 1-10-1 MOE 892
- 384545
- 31977 31988 CAAGTAGGATGT 1-10-1 MOE 951
- 147692
- 32061 32072 CTCACCTTCATG 1-10-1 MOE 1113
- 147723
- 32089 32100 GACTCCAAAGTC 1-10-1 MOE 892
- 147692
- 32209 32220 CTCACCTTCATG 1-10-1 MOE 1113
- Nº ISIS
- Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº
- 147089
- 32535 32546 TCCCTCTACACC 1-10-1 MOE 956
- 401396
- 32569 32582 TGCAGGATGTTGAG 2-10-2 MOE 945
- 147730
- 32714 32725 CTTGTCCATCAG 1-10-1 MOE 1121
- 398165
- 32854 32865 GTTCTTAGGAAG 1-10-1 MOE 968
- 147730
- 32862 32873 CTTGTCCATCAG 1-10-1 MOE 1121
- 389950
- 32949 32960 CCCTGAAGGTTC 1-10-1 MOE 1063
- 398165
- 33002 33013 GTTCTTAGGAAG 1-10-1 MOE 968
- 147736
- 33012 33023 AGGTAGGAGAAG 1-10-1 MOE 963
- 368352
- 33056 33069 CTGATCCTGCACTG 2-10-2 MOE 1105
- 147081
- 33073 33084 GCTCCTTCCACT 1-10-1 MOE 1006
- 368360
- 33073 33086 AAGCTCCTTCCACT 2-10-2 MOE 1035
- 147082
- 33074 33085 AGCTCCTTCCAC 1-10-1 MOE 1036
- 389950
- 33097 33108 CCCTGAAGGTTC 1-10-1 MOE 1063
- 147736
- 33160 33171 AGGTAGGAGAAG 1-10-1 MOE 963
- 368352
- 33204 33217 CTGATCCTGCACTG 2-10-2 MOE 1105
- 147081
- 33221 33232 GCTCCTTCCACT 1-10-1 MOE 1006
- 147082
- 33222 33233 AGCTCCTTCCAC 1-10-1 MOE 1036
- 398138
- 33244 33257 AACATCAAGCTTGA 2-10-2 MOE 931
- 147746
- 33250 33261 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073
- 398138
- 33392 33405 AACATCAAGCTTGA 2-10-2 MOE 931
- 147746
- 33398 33409 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073
- 147732
- 33652 33663 GGGTCTTTCCTC 1-10-1 MOE 1122
- 147724
- 33733 33744 GAAATTGAGGAA 1-10-1 MOE 1139
- 147732
- 33800 33811 GGGTCTTTCCTC 1-10-1 MOE 1122
- 147724
- 33881 33892 GAAATTGAGGAA 1-10-1 MOE 1139
- 147719
- 33976 33987 CCAACTCCAACT 1-10-1 MOE 1116
- 147746
- 34034 34045 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073
- 398129
- 34045 34058 TTTGAGGAGCTATT 2-10-2 MOE 1106
- 147719
- 34124 34135 CCAACTCCAACT 1-10-1 MOE 1116
- 147721
- 34156 34167 AATGCAGGATCT 1-10-1 MOE 1118
- 398129
- 34193 34206 TTTGAGGAGCTATT 2-10-2 MOE 1106
- 147721
- 34304 34315 AATGCAGGATCT 1-10-1 MOE 1118
- Nº ISIS
- Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº
- 147746
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- 147746
- 34754 34765 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073
- 398165
- 34852 34863 GTTCTTAGGAAG 1-10-1 MOE 968
- 147717
- 34893 34904 ATCTTCAGAGAT 1-10-1 MOE 996
- 147719
- 34976 34987 CCAACTCCAACT 1-10-1 MOE 1116
- 147092
- 34987 34998 TGTTCCCTCTAC 1-10-1 MOE 901
- 147719
- 35124 35135 CCAACTCCAACT 1-10-1 MOE 1116
- 147092
- 35135 35146 TGTTCCCTCTAC 1-10-1 MOE 901
- 147736
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- 147736
- 35396 35407 AGGTAGGAGAAG 1-10-1 MOE 963
- 147738
- 35539 35550 TGGGTGGCCGGG 1-10-1 MOE 1069
- 147691
- 35554 35565 GAGGTGGGAAAA 1-10-1 MOE 966
- 147691
- 35702 35713 GAGGTGGGAAAA 1-10-1 MOE 966
- 147746
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- 147733
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- 147726
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- 147733
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- 147733
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- 36126 36137 TGACTCTCGGAC 1-10-1 MOE 1120
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- 147736
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- 147746
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- 147731
- 36768 36779 TTTCCTCTTGTC 1-10-1 MOE 934
- Nº ISIS
- Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº
- 398169
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- 147688
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- 147714
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- 147738
- 39057 39068 TGGGTGGCCGGG 1-10-1 MOE 1069
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- 39249 39260 TTTATAAAACTG 1-10-1 MOE 1074
- 390030
- 39397 39408 TTTATAAAACTG 1-10-1 MOE 1074
- 147717
- 39545 39556 ATCTTCAGAGAT 1-10-1 MOE 996
- 147717
- 39693 39704 ATCTTCAGAGAT 1-10-1 MOE 996
- 147746
- 39729 39740 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073
- 147746
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- 147746
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- 39977 39988 GAGGTGGGAAAA 1-10-1 MOE 966
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- 39983 39994 CAGTGGACCACA 1-10-1 MOE 1128
- 147727
- 40131 40142 CAGTGGACCACA 1-10-1 MOE 1128
- 147746
- 40333 40344 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073
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- 40457 40468 CCAACTCCAACT 1-10-1 MOE 1116
- 147679
- 40467 40478 CAAAAGGATCCC 1-10-1 MOE 907
- 147746
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- 147719
- 40605 40616 CCAACTCCAACT 1-10-1 MOE 1116
- 147679
- 40615 40626 CAAAAGGATCCC 1-10-1 MOE 907
- 147746
- 40626 40637 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073
- 147735
- 40662 40673 GGAGAAGCGCAG 1-10-1 MOE 1016
- 147746
- 40706 40717 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073
- Nº ISIS
- Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº
- 147741
- 40713 40724 CACCCACTGGTG 1-10-1 MOE 1055
- 398166
- 40737 40748 GGGCTTCTTCCA 1-10-1 MOE 1070
- 147735
- 40810 40821 GGAGAAGCGCAG 1-10-1 MOE 1016
- 147746
- 40854 40865 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073
- 147718
- 41218 41229 TAATATGACTTG 1-10-1 MOE 998
- 147717
- 41221 41232 ATCTTCAGAGAT 1-10-1 MOE 996
- 147717
- 41369 41380 ATCTTCAGAGAT 1-10-1 MOE 996
- 147723
- 41627 41638 GACTCCAAAGTC 1-10-1 MOE 892
- 147717
- 41747 41758 ATCTTCAGAGAT 1-10-1 MOE 996
- 147723
- 41775 41786 GACTCCAAAGTC 1-10-1 MOE 892
- 390030
- 41908 41919 TTTATAAAACTG 1-10-1 MOE 1074
- 390030
- 42056 42067 TTTATAAAACTG 1-10-1 MOE 1074
- 398153
- 42157 42170 ATTTCTCTTACAGG 2-10-2 MOE 948
- 398153
- 42305 42318 ATTTCTCTTACAGG 2-10-2 MOE 948
- 147690
- 42423 42434 TGAAGTTAATTC 1-10-1 MOE 1138
- 147695
- 42521 42532 TCATTCCCCACT 1-10-1 MOE 984
- 147710
- 42543 42554 TATAGCTCCTCT 1-10-1 MOE 994
- 147690
- 42571 42582 TGAAGTTAATTC 1-10-1 MOE 1138
- 147695
- 42669 42680 TCATTCCCCACT 1-10-1 MOE 984
- 147078
- 43321 43332 CCTTCCACTGAT 1-10-1 MOE 1044
- 147079
- 43322 43333 TCCTTCCACTGA 1-10-1 MOE 1001
- 147716
- 43329 43340 TTAACGAGCCTT 1-10-1 MOE 949
- 147078
- 43469 43480 CCTTCCACTGAT 1-10-1 MOE 1044
- 147079
- 43470 43481 TCCTTCCACTGA 1-10-1 MOE 1001
- 147080
- 43471 43482 CTCCTTCCACTG 1-10-1 MOE 1021
- 398102
- 43837 43850 CTACCRGAGGATTT 2-10-2 MOE 899
- 147074
- 43848 43859 CCACTGATCCTG 1-10-1 MOE 845
- 401408
- 43871 43884 CAATGAAGCACAGG 2-10-2 MOE 989
- 398102
- 43985 43998 CTACCTGAGGATTT 2-10-2 MOE 899
- 147736
- 44137 44148 AGGTAGGAGAAG 1-10-1 MOE 963
- 147746
- 44140 44151 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073
- 147687
- 44206 44217 CGACACGGGAAC 1-10-1 MOE 950
- Nº ISIS
- Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº
- 147743
- 44223 44234 AGGGCTTCCAGT 1-10-1 MOE 1042
- 384545
- 44242 44253 CAAGTAGGATGT 1-10-1 MOE 951
- 147736
- 44285 44296 AGGTAGGAGAAG 1-10-1 MOE 963
- 147743
- 44371 44382 AGGGCTTCCAGT 1-10-1 MOE 1042
- 384545
- 44390 44401 CAAGTAGGATGT 1-10-1 MOE 951
- 147728
- 44589 44600 GCCAGACAGAAG 1-10-1 MOE 1013
- 389948
- 44628 44639 CCGTTGGACCCC 1-10-1 MOE 915
- 147720
- 44703 44714 GATCTCTCGAGT 1-10-1 MOE 1117
- 147728
- 44729 44740 GCCAGACAGAAG 1-10-1 MOE 1013
- 147728
- 44737 44748 GCCAGACAGAAG 1-10-1 MOE 1013
- 389948
- 44776 44787 CCGTTGGACCCC 1-10-1 MOE 915
- 147720
- 44851 44862 GATCTCTCGAGT 1-10-1 MOE 1117
- 398110
- 44861 44874 GTTCCCTTTGCAGG 2-10-2 MOE 952
- 147728
- 44877 44888 GCCAGACAGAAG 1-10-1 MOE 1013
- 147705
- 45092 45103 CGGTTTTTGTTC 1-10-1 MOE 1002
- 147705
- 45240 45251 CGGTTTTTGTTC 1-10-1 MOE 1002
- 147681
- 45337 45348 ATGTCATTAAAC 1-10-1 MOE 965
- 147681
- 45485 45496 ATGTCATTAAAC 1-10-1 MOE 965
- 147096
- 45660 45671 TTGTTGTTCCCT 1-10-1 MOE 1107
- 147096
- 45808 45819 TTGTTGTTCCCT 1-10-1 MOE 1107
- 368368
- 45976 45989 TCCACTGATCCTTA 2-10-2 MOE 1127
- 147074
- 45977 45988 CCACTGATCCTG 1-10-1 MOE 845
- 147075
- 45978 45989 TCCACTGATCCT 1-10-1 MOE 1026
- 147076
- 45979 45990 TTCCACTGATCC 1-10-1 MOE 1029
- 368368
- 46124 46137 TCCACTGATCCTTA 2-10-2 MOE 1127
- 147075
- 46126 46137 TCCACTGATCCT 1-10-1 MOE 1026
- 147076
- 46127 46138 TTCCACTGATCC 1-10-1 MOE 1029
- 147705
- 46555 46566 CGGTTTTTGTTC 1-10-1 MOE 1002
- 147714
- 46685 46696 TTCTGCTCCCAC 1-10-1 MOE 986
- 147705
- 46703 46714 CGGTTTTTGTTC 1-10-1 MOE 1002
- 147714
- 46833 46844 TTCTGCTCCCAC 1-10-1 MOE 986
- 390030
- 47007 47018 TTTATAAAACTG 1-10-1 MOE 1074
- Nº ISIS
- Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº
- 147746
- 47023 47034 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073
- 147746
- 47171 47182 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073
- 147085
- 47607 47618 TCTACACCAGGT 1-10-1 MOE 961
- 147746
- 47609 47620 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073
- 147089
- 47611 47622 TCCCTCTACACC 1-10-1 MOE 956
- 147091
- 47613 47624 GTTCCCTCTACA 1-10-1 MOE 1004
- 401384
- 47689 47702 TGAACACATCACTA 2-10-2 MOE 933
- 147691
- 47729 47740 GAGGTGGGAAAA 1-10-1 MOE 966
- 147085
- 47755 47766 TCTACACCAGGT 1-10-1 MOE 961
- 147087
- 47757 47768 CCTCTACACCAG 1-10-1 MOE 982
- 147090
- 47760 47771 TTCCCTCTACAC 1-10-1 MOE 955
- 147091
- 47761 47772 GTTCCCTCTACA 1-10-1 MOE 1004
- 147099
- 47770 47781 GAGTTGTTGTTC 1-10-1 MOE 1108
- 147100
- 47771 47782 CGAGTTGTTGTT 1-10-1 MOE 1109
- 390030
- 47847 47858 TTTATAAAACTG 1-10-1 MOE 1074
- 147691
- 47877 47888 GAGGTGGGAAAA 1-10-1 MOE 966
- 147099
- 47918 47929 GAGTTGTTGTTC 1-10-1 MOE 1108
- 147100
- 47919 47930 CGAGTTGTTGTT 1-10-1 MOE 1109
- 390030
- 47995 48006 TTTATAAAACTG 1-10-1 MOE 1074
- 147074
- 48222 48233 CCACTGATCCTG 1-10-1 MOE 845
- 147731
- 48340 48351 TTTCCTCTTGTC 1-10-1 MOE 934
- 147691
- 48393 48404 GAGGTGGGAAAA 1-10-1 MOE 966
- 147731
- 48488 48499 TTTCCTCTTGTC 1-10-1 MOE 934
- 147691
- 43541 48552 GAGGTGGGAAAA 1-10-1 MOE 966
- 398147
- 48887 48900 CTACAGGACAATAC 2-10-2 MOE 957
- 398147
- 49035 49048 CTACAGGACAATAC 2-10-2 MOE 957
- 147074
- 49525 49536 CCACTGATCCTG 1-10-1 MOE 845
- 398168
- 49742 49753 TCGGACTTTGAA 1-10-1 MOE 1008
- 384545
- 49858 49869 CAAGTAGGATGT 1-10-1 MOE 951
- 398168
- 49890 49901 TCGGACTTTGAA 1-10-1 MOE 1008
- 147724
- 49974 49985 GAAATTGAGGAA 1-10-1 MOE 1139
- 384545
- 50006 50017 CAAGTAGGATGT 1-10-1 MOE 951
- Nº ISIS
- Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº
- 147689
- 50084 50095 CAGAGAAGGTCT 1-10-1 MOE 987
- 147687
- 50102 50113 CGACACGGGAAC 1-10-1 MOE 950
- 147724
- 50122 50133 GAAATTGAGGAA 1-10-1 MOE 1139
- 147687
- 50250 50261 CGACACGGGAAC 1-10-1 MOE 950
- 398117
- 50389 50402 TTTCCACTTGGGTG 2-10-2 MOE 960
- 147736
- 50436 50447 AGGTAGGAGAAG 1-10-1 MOE 963
- 147736
- 50582 50593 AGGTAGGAGAAG 1-10-1 MOE 963
- 398168
- 50703 50714 TCGGACTTTGAA 1-10-1 MOE 1008
- 401397
- 50822 50835 CTGGTCAGCATTGA 2-10-2 MOE 946
- 147746
- 51019 51030 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073
- 147708
- 51101 51112 TTGATATAGTCA 1-10-1 MOE 997
- 147746
- 51165 51176 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073
- 147746
- 51185 51196 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073
- 147708
- 51247 51258 TTGATATAGTCA 1-10-1 MOE 997
- 147081
- 51287 51298 GCTCCTTCCACT 1-10-1 MOE 1006
- 147082
- 51288 51299 AGCTCCTTCCAC 1-10-1 MOE 1036
- 147746
- 51324 51335 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073
- 147746
- 51331 51342 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073
- 147728
- 51376 51387 GCCAGACAGAAG 1-10-1 MOE 1013
- 147729
- 51406 51417 GTAAGAGGCAGG 1-10-1 MOE 920
- 147081
- 51433 51444 GCTCCTTCCACT 1-10-1 MOE 1006
- 147082
- 51434 51445 AGCTCCTTCCAC 1-10-1 MOE 1036
- 147728
- 51492 51503 GCCAGACAGAAG 1-10-1 MOE 1013
- 147728
- 51522 51533 GCCAGACAGAAG 1-10-1 MOE 1013
- 147729
- 51552 51563 GTAAGAGGCAGG 1-10-1 MOE 920
- 368360
- 51633 51646 AAGCTCCTTCCACT 2-10-2 MOE 1035
- 147082
- 51634 51645 AGCTCCTTCCAC 1-10-1 MOE 1036
- 368361
- 51635 51648 GAAAGCTCCTTCCA 2-10-2 MOE 962
- 147728
- 51638 51649 GCCAGACAGAAG 1-10-1 MOE 1013
- 147695
- 51644 51655 TCATTCCCCACT 1-10-1 MOE 984
- 147736
- 51713 51724 AGGTAGGAGAAG 1-10-1 MOE 963
- 147684
- 51721 51732 ACCCAGTCAGGG 1-10-1 MOE 964
- Nº ISIS
- Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº
- 147081
- 51779 51790 GCTCCTTCCACT 1-10-1 MOE 1006
- 368360
- 51779 51792 AAGCTCCTTCCACT 2-10-2 MOE 1035
- 147082
- 51780 51791 AGCTCCTTCCAC 1-10-1 MOE 1036
- 368361
- 51781 51794 GAAAGCTCCTTCCA 2-10-2 MOE 962
- 147695
- 51790 51801 TCATTCCCCACT 1-10-1 MOE 984
- 147736
- 51859 51870 AGGTAGGAGAAG 1-10-1 MOE 963
- 147077
- 51988 51999 CTTCCACTGATC 1-10-1 MOE 1047
- 147079
- 51990 52001 TCCTTCCACTGA 1-10-1 MOE 1001
- 147746
- 52064 52075 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073
- 147681
- 52085 52096 ATGTCATTAAAC 1-10-1 MOE 965
- 147077
- 52134 52145 CTTCCACTGATC 1-10-1 MOE 1047
- 147079
- 52136 52147 TCCTTCCACTGA 1-10-1 MOE 1001
- 147691
- 52166 52177 GAGGTGGGAAAA 1-10-1 MOE 966
- 147719
- 52252 52263 CCAACTCCAACT 1-10-1 MOE 1116
- 147691
- 52312 52323 GAGGTGGGAAAA 1-10-1 MOE 966
- 147719
- 52398 52409 CCAACTCCAACT 1-10-1 MOE 1116
- 147728
- 52428 52439 GCCAGACAGAAG 1-10-1 MOE 1013
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- 147728
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- 398165
- 52854 52865 GTTCTTAGGAAG 1-10-1 MOE 968
- Nº ISIS
- Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº
- 147704
- 52856 52867 TTGTTCTTAGGA 1-10-1 MOE 1012
- 147705
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- 398167
- 52908 52919 CAGGCCATGTGG 1-10-1 MOE 1059
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- 53111 53122 CAGTGGACCACA 1-10-1 MOE 1128
- 147727
- 53158 53169 CAGTGGACCACA 1-10-1 MOE 1128
- 147689
- 53209 53220 CAGAGAAGGTCT 1-10-1 MOE 987
- 147727
- 53257 53268 CAGTGGACCACA 1-10-1 MOE 1128
- 147727
- 53304 53315 CAGTGGACCACA 1-10-1 MOE 1128
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- 147722
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- 147083
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- 147086
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- 398167
- 53724 53735 CAGGCCATGTGG 1-10-1 MOE 1059
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- 147680
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- 147722
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- 147085
- 53851 53862 TCTACACCAGGT 1-10-1 MOE 961
- 398167
- 53870 53881 CAGGCCATGTGG 1-10-1 MOE 1059
- 147684
- 53893 53904 ACCCAGTCAGGG 1-10-1 MOE 964
- 398155
- 54026 54039 TGTTTTTACACAGA 2-10-2 MOE 970
- 147703
- 54137 54148 TGGCTTCATGTC 1-10-1 MOE 971
- 398155
- 54172 54185 TGIIII1ACACAGA 2-10-2 MOE 970
- 147705
- 54275 54286 CGGTTTTTGTTC 1-10-1 MOE 1002
- 147703
- 54283 54294 TGGCTTCATGTC 1-10-1 MOE 971
- 147705
- 54421 54432 CGGTTTTTGTTC 1-10-1 MOE 1002
- 147727
- 54853 54864 CAGTGGACCACA 1-10-1 MOE 1128
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- 147704
- 54965 54976 TTGTTCTTAGGA 1-10-1 MOE 1012
- 147705
- 54971 54982 CGGTTTTTGTTC 1-10-1 MOE 1002
- Nº ISIS
- Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº
- 147727
- 54999 55010 CAGTGGACCACA 1-10-1 MOE 1128
- 398165
- 55109 55120 GTTCTTAGGAAG 1-10-1 MOE 968
- 147704
- 55111 55122 TTGTTCTTAGGA 1-10-1 MOE 1012
- 147705
- 55117 55128 CGGTTTTTGTTC 1-10-1 MOE 1002
- 147083
- 55352 55363 TACACCAGGTCA 1-10-1 MOE 973
- 147705
- 55378 55389 CGGTTTTTGTTC 1-10-1 MOE 1002
- 147705
- 55524 55535 CGGTTTTTGTTC 1-10-1 MOE 1002
- 147712
- 55819 55830 ACACCATCTCCC 1-10-1 MOE 1005
- 147712
- 55965 55976 ACACCATCTCCC 1-10-1 MOE 1005
- 147733
- 56289 56300 TTCTTGATGTCC 1-10-1 MOE 891
- 147707
- 56300 56311 TAGTCATTATCT 1-10-1 MOE 977
- 147708
- 56306 56317 TTGATATAGTCA 1-10-1 MOE 997
- 390030
- 56321 56332 TTTATAAAACTG 1-10-1 MOE 1074
- 147081
- 56333 56344 GCTCCTTCCACT 1-10-1 MOE 1006
- 398166
- 56335 56346 GGGCTTCTTCCA 1-10-1 MOE 1070
- 147733
- 56435 56446 TTCTTGATGTCC 1-10-1 MOE 891
- 147707
- 56446 56457 TAGTCATTATCT 1-10-1 MOE 977
- 147708
- 56452 56463 TTGATATAGTCA 1-10-1 MOE 997
- 390030
- 56467 56478 TTTATAAAACTG 1-10-1 MOE 1074
- 147081
- 56479 56490 GCTCCTTCCACT 1-10-1 MOE 1006
- 398091
- 56479 56492 GGGCTTCTTCCATT 2-10-2 MOE 979
- 398166
- 56481 56492 GGGCTTCTTCCA 1-10-1 MOE 1070
- 368366
- 56518 56531 CTGATCCTTAGAAG 2-10-2 MOE 1019
- 147743
- 57612 57623 AGGGCTTCCAGT 1-10-1 MOE 1042
- 147700
- 57709 57720 GCGCTAGGCCGC 1-10-1 MOE 1110
- 147743
- 57758 57769 AGGGCTTCCAGT 1-10-1 MOE 1042
- 147700
- 57855 57866 GCGCTAGGCCGC 1-10-1 MOE 1110
- 398093
- 57963 57976 TCGGACTTTGAAAA 2-10-2 MOE 1009
- 398168
- 57965 57976 TCGGACTTTGAA 1-10-1 MOE 1008
- 147698
- 58105 58116 CCCGCCACCACC 1-10-1 MOE 928
- 398093
- 58109 58122 TCGGACTTTGAAAA 2-10-2 MOE 1009
- 398168
- 58111 58122 TCGGACTTTGAA 1-10-1 MOE 1008
- Nº ISIS
- Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº
- 147698
- 58251 58262 CCCGCCACCACC 1-10-1 MOE 928
- 147735
- 58279 58290 GGAGAAGCGCAG 1-10-1 MOE 1016
- 147735
- 58425 58436 GGAGAAGCGCAG 1-10-1 MOE 1016
- 404135
- 58946 58959 CATTTCCATGGCCA 2-10-2 MOE 1056
- 390030
- 59326 59337 TTTATAAAACTG 1-10-1 MOE 1074
- 147711
- 59357 59368 AAGGGCCCTGGG 1-10-1 MOE 1040
- 147743
- 59382 59393 AGGGCTTCCAGT 1-10-1 MOE 1042
- 147711
- 59503 59514 AAGGGCCCTGGG 1-10-1 MOE 1040
- 147743
- 59528 59539 AGGGCTTCCAGT 1-10-1 MOE 1042
- 147695
- 59576 59587 TCATTCCCCACT 1-10-1 MOE 984
- 147713
- 59716 59727 CTCCCACACCAT 1-10-1 MOE 985
- 147714
- 59721 59732 TTCTGCTCCCAC 1-10-1 MOE 986
- 147715
- 59746 59757 GTTGAGCATGAC 1-10-1 MOE 1077
- 147716
- 59771 59782 TTAACGAGCCTT 1-10-1 MOE 949
- 147712
- 59857 59868 ACACCATCTCCC 1-10-1 MOE 1005
- 147714
- 59867 59878 TTCTGCTCCCAC 1-10-1 MOE 986
- 147715
- 59892 59903 GTTGAGCATGAC 1-10-1 MOE 1077
- 147716
- 59917 59928 TTAACGAGCCTT 1-10-1 MOE 949
- 390030
- 59993 60004 TTTATAAAACTG 1-10-1 MOE 1074
- 147690
- 60270 60281 TGAAGTTAATTC 1-10-1 MOE 1138
- 389949
- 60325 60336 GCGCGAGCCCGA 1-10-1 MOE 1061
- 147690
- 60416 60427 TGAAGTTAATTC 1-10-1 MOE 1138
- 389949
- 60471 60482 GCGCGAGCCCGA 1-10-1 MOE 1061
- 147746
- 60619 60630 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073
- 384545
- 60676 60687 CAAGTAGGATGT 1-10-1 MOE 951
- 147746
- 60765 60776 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073
- 384545
- 60822 60833 CAAGTAGGATGT 1-10-1 MOE 951
- 147689
- 60967 60978 CAGAGAAGGTCT 1-10-1 MOE 987
- 147689
- 61008 61019 CAGAGAAGGTCT 1-10-1 MOE 987
- 147689
- 61049 61060 CAGAGAAGGTCT 1-10-1 MOE 987
- 398105
- 61121 61134 TGCACAGGCAGGTT 2-10-2 MOE 1066
- 147689
- 61154 61165 CAGAGAAGGTCT 1-10-1 MOE 987
- Nº ISIS
- Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº
- 147689
- 61195 61206 CAGAGAAGGTCT 1-10-1 MOE 987
- 398105
- 61267 61280 TGCACAGGCAGGTT 2-10-2 MOE 1066
- 147692
- 61365 61376 CTCACCTTCATG 1-10-1 MOE 1113
- 147692
- 61511 61522 CTCACCTTCATG 1-10-1 MOE 1113
- 147680
- 61619 61630 GTATGCACTGCT 1-10-1 MOE 988
- 147078
- 61755 61766 CCTTCCACTGAT 1-10-1 MOE 1044
- 147079
- 61756 61767 TCCTTCCACTGA 1-10-1 MOE 1001
- 147080
- 61757 61768 CTCCTTCCACTG 1-10-1 MOE 1021
- 147078
- 61901 61912 CCTTCCACTGAT 1-10-1 MOE 1044
- 147079
- 61902 61913 TCCTTCCACTGA 1-10-1 MOE 1001
- 147080
- 61903 61914 CTCCTTCCACTG 1-10-1 MOE 1021
- 147088
- 62361 62372 CCCTCTACACCA 1-10-1 MOE 1050
- 401384
- 62573 62586 TGAACACATCACTA 2-10-2 MOE 933
- 147688
- 62697 62708 TCCCAAACAAAT 1-10-1 MOE 990
- 147746
- 63102 63113 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073
- 147721
- 63225 63236 AATGCAGGATCT 1-10-1 MOE 1118
- 147742
- 63226 63237 AACTTCAGTGTC 1-10-1 MOE 1041
- 147746
- 63248 63259 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073
- 147682
- 63337 63348 CGGGTACTATGG 1-10-1 MOE 992
- 147721
- 63371 63382 AATGCAGGATCT 1-10-1 MOE 1118
- 147742
- 63372 63383 AACTTCAGTGTC 1-10-1 MOE 1041
- 147688
- 63401 63412 TCCCAAACAAAT 1-10-1 MOE 990
- 147097
- 63449 63460 GTTGTTGTTCCC 1-10-1 MOE 1111
- 147098
- 63450 63461 AGTTGTTGTTCC 1-10-1 MOE 1112
- 401409
- 63458 63471 ATTCTTAACACAGA 2-10-2 MOE 991
- 147084
- 63531 63542 CTACACCAGGTC 1-10-1 MOE 993
- 147688
- 63547 63558 TCCCAAACAAAT 1-10-1 MOE 990
- 147097
- 63595 63606 GTTGTTGTTCCC 1-10-1 MOE 1111
- 147098
- 63596 63607 AGTTGTTGTTCC 1-10-1 MOE 1112
- 147721
- 64086 64097 AATGCAGGATCT 1-10-1 MOE 1118
- 147721
- 64232 64243 AATGCAGGATCT 1-10-1 MOE 1118
- 147692
- 64233 64244 CTCACCTTCATG 1-10-1 MOE 1113
- Nº ISIS
- Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº
- 147692
- 64379 64390 CTCACCTTCATG 1-10-1 MOE 1113
- 147729
- 64633 64644 GTAAGAGGCAGG 1-10-1 MOE 920
- 401403
- 64746 64759 TTTCCTAGGAGGTG 2-10-2 MOE 967
- 147729
- 64779 64790 GTAAGAGGCAGG 1-10-1 MOE 920
- 147746
- 65151 65162 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073
- 147746
- 65297 65308 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073
- 147689
- 65302 65313 CAGAGAAGGTCT 1-10-1 MOE 987
- 147689
- 65448 65459 CAGAGAAGGTCT 1-10-1 MOE 987
- 147717
- 65862 65873 ATCTTCAGAGAT 1-10-1 MOE 996
- 147717
- 65895 65906 ATCTTCAGAGAT 1-10-1 MOE 996
- 147729
- 66000 66011 GTAAGAGGCAGG 1-10-1 MOE 920
- 147717
- 66008 66019 ATCTTCAGAGAT 1-10-1 MOE 996
- 147717
- 66041 66052 ATCTTCAGAGAT 1-10-1 MOE 996
- 147708
- 66046 66057 TTGATATAGTCA 1-10-1 MOE 997
- 147718
- 66055 66066 TAATATGACTTG 1-10-1 MOE 998
- 147729
- 66146 66157 GTAAGAGGCAGG 1-10-1 MOE 920
- 147089
- 66236 66247 TCCCTCTACACC 1-10-1 MOE 956
- 368363
- 66281 66294 CTTAGAAGGCAGCA 2-10-2 MOE 1114
- 147727
- 66293 66304 CAGTGGACCACA 1-10-1 MOE 1128
- 147093
- 66319 66330 TTGTTCCCTCTA 1-10-1 MOE 929
- 147094
- 66320 66331 GTTGTTCCCTCT 1-10-1 MOE 1115
- 147089
- 66382 66393 TCCCTCTACACC 1-10-1 MOE 956
- 368363
- 66427 66440 CTTAGAAGGCAGCA 2-10-2 MOE 1114
- 147727
- 66439 66450 CAGTGGACCACA 1-10-1 MOE 1128
- 147719
- 66441 66452 CCAACTCCAACT 1-10-1 MOE 1116
- 147093
- 66465 66476 TTGTTCCCTCTA 1-10-1 MOE 929
- 147094
- 66466 66477 GTTGTTCCCTCT 1-10-1 MOE 1115
- 147075
- 66561 66572 TCCACTGATCCT 1-10-1 MOE 1026
- 368357
- 66562 66575 CCTTCCACTGATCC 2-10-2 MOE 1046
- 147076
- 66562 66573 TTCCACTGATCC 1-10-1 MOE 1029
- 368377
- 66562 66577 CTCCTTCCACTGATCC 3-10-3 MOE 1030
- 147077
- 66563 66574 CTTCCACTGATC 1-10-1 MOE 1047
- Nº ISIS
- Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº
- 368358
- 66563 66576 TCCTTCCACTGATC 2-10-2 MOE 1031
- 147078
- 66564 66575 CCTTCCACTGAT 1-10-1 MOE 1044
- 147079
- 66565 66576 TCCTTCCACTGA 1-10-1 MOE 1001
- 147080
- 66566 66577 CTCCTTCCACTG 1-10-1 MOE 1021
- 147081
- 66567 66578 GCTCCTTCCACT 1-10-1 MOE 1006
- 147719
- 66587 66598 CCAACTCCAACT 1-10-1 MOE 1116
- 147075
- 66707 66718 TCCACTGATCCT 1-10-1 MOE 1026
- 368377
- 66708 66723 CTCCTTCCACTGATCC 3-10-3 MOE 1030
- 147076
- 66708 66719 TTCCACTGATCC 1-10-1 MOE 1029
- 368357
- 66708 66721 CCTTCCACTGATCC 2-10-2 MOE 1046
- 147077
- 66709 66720 CTTCCACTGATC 1-10-1 MOE 1047
- 147078
- 66710 66721 CCTTCCACTGAT 1-10-1 MOE 1044
- 147079
- 66711 66722 TCCTTCCACTGA 1-10-1 MOE 1001
- 147080
- 66712 66723 CTCCTTCCACTG 1-10-1 MOE 1021
- 147081
- 66713 66724 GCTCCTTCCACT 1-10-1 MOE 1006
- 147089
- 66842 66853 TCCCTCTACACC 1-10-1 MOE 956
- 147089
- 66988 66999 TCCCTCTACACC 1-10-1 MOE 956
- 147075
- 66999 67010 TCCACTGATCCT 1-10-1 MOE 1026
- 147075
- 67145 67156 TCCACTGATCCT 1-10-1 MOE 1026
- 147705
- 67213 67224 CGGTTTTTGTTC 1-10-1 MOE 1002
- 401413
- 67301 67314 TGCAGCCATGTACT 2-10-2 MOE 1022
- 147737
- 67309 67320 ACAGCCAGGTAG 1-10-1 MOE 1067
- 147080
- 67430 67441 CTCCTTCCACTG 1-10-1 MOE 1021
- 147737
- 67455 67466 ACAGCCAGGTAG 1-10-1 MOE 1067
- 147080
- 67576 67587 CTCCTTCCACTG 1-10-1 MOE 1021
- 147082
- 67578 67589 AGCTCCTTCCAC 1-10-1 MOE 1036
- 147090
- 67582 67593 TTCCCTCTACAC 1-10-1 MOE 955
- 147091
- 67583 67594 GTTCCCTCTACA 1-10-1 MOE 1004
- 147742
- 67591 67602 AACTTCAGTGTC 1-10-1 MOE 1041
- 147090
- 67728 67739 TTCCCTCTACAC 1-10-1 MOE 955
- 147698
- 68036 68047 CCCGCCACCACC 1-10-1 MOE 928
- 147698
- 68182 68193 CCCGCCACCACC 1-10-1 MOE 928
- Nº ISIS
- Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº
- 147681
- 68267 68278 ATGTCATTAAAC 1-10-1 MOE 965
- 147721
- 68386 68397 AATGCAGGATCT 1-10-1 MOE 1118
- 147681
- 68413 68424 ATGTCATTAAAC 1-10-1 MOE 965
- 147712
- 68527 68538 ACACCATCTCCC 1-10-1 MOE 1005
- 147721
- 68532 68543 AATGCAGGATCT 1-10-1 MOE 1118
- 147711
- 68760 68771 AAGGGCCCTGGG 1-10-1 MOE 1040
- 147711
- 68906 68917 AAGGGCCCTGGG 1-10-1 MOE 1040
- 147696
- 69045 69056 TGGATGATTGGC 1-10-1 MOE 906
- 147696
- 69191 69202 TGGATGATTGGC 1-10-1 MOE 906
- 147723
- 69194 69205 GACTCCAAAGTC 1-10-1 MOE 892
- 147723
- 69210 69221 GACTCCAAAGTC 1-10-1 MOE 892
- 389965
- 69271 69282 CTGCAACATGAT 1-10-1 MOE 1018
- 389764
- 69271 69282 CTGCAACATGAT 1-9-2 MOE 1018
- 147723
- 69340 69351 GACTCCAAAGTC 1-10-1 MOE 892
- 147723
- 69356 69367 GACTCCAAAGTC 1-10-1 MOE 892
- 398101
- 69357 69370 TTTGATAAAGCCCT 2-10-2 MOE 1064
- 389965
- 69417 69428 CTGCAACATGAT 1-10-1 MOE 1018
- 389764
- 69417 69428 CTGCAACATGAT 1-9-2 MOE 1018
- 398101
- 69503 69516 TTTGATAAAGCCCT 2-10-2 MOE 1064
- 368353
- 69519 69532 CACTGATCCTGCAC 2-10-2 MOE 1007
- 147074
- 69522 69533 CCACTGATCCTG 1-10-1 MOE 845
- 147081
- 69631 69642 GCTCCTTCCACT 1-10-1 MOE 1006
- 368353
- 69665 69678 CACTGATCCTGCAC 2-10-2 MOE 1007
- 147720
- 69729 69740 GATCTCTCGAGT 1-10-1 MOE 1117
- 147721
- 69736 69747 AATGCAGGATCT 1-10-1 MOE 1118
- 398167
- 69757 69768 CAGGCCATGTGG 1-10-1 MOE 1059
- 147722
- 69762 69773 AAAGTCAGGCCA 1-10-1 MOE 1130
- 147723
- 69768 69779 GACTCCAAAGTC 1-10-1 MOE 892
- 147080
- 69776 z69787 CTCCTTCCACTG 1-10-1 MOE 1021
- 147081
- 69777 69788 GCTCCTTCCACT 1-10-1 MOE 1006
- 398093
- 69811 69824 TCGGACTTTGAAAA 2-10-2 MOE 1009
- 398168
- 69813 69824 TCGGACTTTGAA 1-10-1 MOE 1008
- Nº ISIS
- Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº
- 147725
- 69814 69825 CTCGGACTTTGA 1-10-1 MOE 1119
- 147726
- 69819 69830 TGACTCTCGGAC 1-10-1 MOE 1120
- 147727
- 69860 69871 CAGTGGACCACA 1-10-1 MOE 1128
- 147720
- 69875 69886 GATCTCTCGAGT 1-10-1 MOE 1117
- 147721
- 69882 69893 AATGCAGGATCT 1-10-1 MOE 1118
- 147728
- 69899 69910 GCCAGACAGAAG 1-10-1 MOE 1013
- 398094
- 69901 69914 ATCAGCCAGACAGA 2-10-2 MOE 1010
- 398167
- 69903 69914 CAGGCCATGTGG 1-10-1 MOE 1059
- 398092
- 69904 69917 AGTCAGGCCATGTG 2-10-2 MOE 1060
- 147722
- 69908 69919 AAAGTCAGGCCA 1-10-1 MOE 1130
- 147723
- 69914 69925 GACTCCAAAGTC 1-10-1 MOE 892
- 147729
- 69916 69927 GTAAGAGGCAGG 1-10-1 MOE 920
- 398095
- 69919 69932 CATCAGCAAGAGGC 2-10-2 MOE 1011
- 398093
- 69957 69970 TCGGACTTTGAAAA 2-10-2 MOE 1009
- 398168
- 69959 69970 TCGGACTTTGAA 1-10-1 MOE 1008
- 147725
- 69960 69971 CTCGGACTTTGA 1-10-1 MOE 1119
- 147726
- 69965 69976 TGACTCTCGGAC 1-10-1 MOE 1120
- 147704
- 69991 70002 TTGTTCTTAGGA 1-10-1 MOE 1012
- 147727
- 70006 70017 CAGTGGACCACA 1-10-1 MOE 1128
- 147728
- 70045 70056 GCCAGACAGAAG 1-10-1 MOE 1013
- 398094
- 70047 70060 ATCAGCCAGACAGA 2-10-2 MOE 1010
- 398169
- 70048 70059 TCAGCCAGACAG 1-10-1 MOE 909
- 147729
- 70062 70073 GTAAGAGGCAGG 1-10-1 MOE 920
- 398095
- 70065 70078 CATCAGCAAGAGGC 2-10-2 MOE 1011
- 147704
- 70137 70148 TTGTTCTTAGGA 1-10-1 MOE 1012
- 147697
- 70161 70172 CCCCAGCAGCGG 1-10-1 MOE 1000
- 147697
- 70307 70318 CCCCAGCAGCGG 1-10-1 MOE 1000
- 147728
- 70450 70461 GCCAGACAGAAG 1-10-1 MOE 1013
- 398164
- 70464 70475 TTGTCGATCTGC 1-10-1 MOE 1014
- 147730
- 70465 70476 CTTGTCCATCAG 1-10-1 MOE 1121
- 147731
- 70471 70482 TTTCCTCTTGTC 1-10-1 MOE 934
- 147732
- 70476 70487 GGGTCTTTCCTC 1-10-1 MOE 1122
- Nº ISIS
- Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº
- 147733
- 70497 70508 TTCTTGATGTCC 1-10-1 MOE 891
- 398096
- 70562 70575 GGAGAAGCGCAGCT 2-10-2 MOE 1015
- 147735
- 70564 70575 GGAGAAGCGCAG 1-10-1 MOE 1016
- 147736
- 70569 70580 AGGTAGGAGAAG 1-10-1 MOE 963
- 147737
- 70575 70586 ACAGCCAGGTAG 1-10-1 MOE 1067
- 147728
- 70596 70607 GCCAGACAGAAG 1-10-1 MOE 1013
- 398164
- 70610 70621 TTGTCGATCTGC 1-10-1 MOE 1014
- 147730
- 70611 70622 CTTGTCCATCAG 1-10-1 MOE 1121
- 368349
- 70616 70629 CTGCACTGACGAGT 2-10-2 MOE 1017
- 147731
- 70617 70628 TTTCCTCTTGTC 1-10-1 MOE 934
- 147732
- 70622 70633 GGGTCTTTCCTC 1-10-1 MOE 1122
- 147733
- 70643 70654 TTCTTGATGTCC 1-10-1 MOE 891
- 398096
- 70708 70721 GGAGAAGCGCAGCT 2-10-2 MOE 1015
- 147735
- 70710 70721 GGAGAAGCGCAG 1-10-1 MOE 1016
- 147736
- 70715 70726 AGGTAGGAGAAG 1-10-1 MOE 963
- 147737
- 70721 70732 ACAGCCAGGTAG 1-10-1 MOE 1067
- 389764
- 70784 70795 CTGCAACATGAT 1-9-2 MOE 1018
- 389965
- 70784 70795 CTGCAACATGAT 1-10-1 MOE 1018
- 389965
- 70930 70941 CTGCAACATGAT 1-10-1 MOE 1018
- 389764
- 70930 70941 CTGCAACATGAT 1-9-2 MOE 1018
- 368386
- 70995 71010 CACTGATCCTTAGAAG 3-10-3 MOE 1123
- 368367
- 70997 71010 CACTGATCCTTAGA 2-10-2 MOE 1124
- 368387
- 70997 71012 TCCACTGATCCTTAGA 3-10-3 MOE 1125
- 368354
- 70999 71012 TCCACTGATCCTGC 2-10-2 MOE 1024
- 368374
- 70999 71014 CTTCCACTGATCCTGC 3-10-3 MOE 1126
- 368368
- 70999 71012 TCCACTGATCCTTA 2-10-2 MOE 1127
- 368388
- 70999 71014 CTTCCACTGATCCTTA 3-10-3 MOE 895
- 368355
- 71000 71013 TTCCACTGATCCTG 2-10-2 MOE 1025
- 147074
- 71000 71011 CCACTGATCCTG 1-10-1 MOE 845
- 368375
- 71000 71015 CCTTCCACTGATCCTG 3-10-3 MOE 1020
- 147075
- 71001 71012 TCCACTGATCCT 1-10-1 MOE 1026
- 368376
- 71001 71016 TCCTTCCACTGATCCT 3-10-3 MOE 1028
- Nº ISIS
- Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº
- 147076
- 71002 71013 TTCCACTGATCC 1-10-1 MOE 1029
- 368357
- 71002 71015 CCTTCCACTGATCC 2-10-2 MOE 1046
- 368377
- 71002 71017 CTCCTTCCACTGATCC 3-10-3 MOE 1030
- 147077
- 71003 71014 CTTCCACTGATC 1-10-1 MOE 1047
- 368378
- 71003 71018 GCTCCTTCCACTGATC 3-10-3 MOE 1032
- 147078
- 71004 71015 CCTTCCACTGAT 1-10-1 MOE 1044
- 368359
- 71005 71018 GCTCCTTCCACTGA 2-10-2 MOE 1033
- 368379
- 71005 71020 AAGCTCCTTCCACTGA 3-10-3 MOE 1034
- 147079
- 71005 71016 TCCTTCCACTGA 1-10-1 MOE 1001
- 147080
- 71006 71017 CTCCTTCCACTG 1-10-1 MOE 1021
- 368360
- 71007 71020 AAGCTCCTTCCACT 2-10-2 MOE 1035
- 368380
- 71007 71022 GAAAGCTCCTTCCACT 3-10-3 MOE 896
- 147081
- 71007 71018 GCTCCTTCCACT 1-10-1 MOE 1006
- 147082
- 71008 71019 AGCTCCTTCCAC 1-10-1 MOE 1036
- 368361
- 71009 71022 GAAAGCTCCTTCCA 2-10-2 MOE 962
- 368381
- 71009 71024 GGGAAAGCTCCTTCCA 3-10-3 MOE 1037
- 147738
- 71067 71078 TGGGTGGCCGGG 1-10-1 MOE 1069
- 147739
- 71071 71082 CGTTTGGGTGGC 1-10-1 MOE 1023
- 147740
- 71088 71099 TGTGAGGCTCCA 1-10-1 MOE 1062
- 147741
- 71129 71140 CACCCACTGGTG 1-10-1 MOE 1055
- 368366
- 71141 71154 CTGATCCTTAGAAG 2-10-2 MOE 1019
- 368386
- 71141 71156 CACTGATCCTTAGAAG 3-10-3 MOE 1123
- 368367
- 71143 71156 CACTGATCCTTAGA 2-10-2 MOE 1124
- 368387
- 71143 71158 TCCACTGATCCTTAGA 3-10-3 MOE 1125
- 368374
- 71145 71160 CTTCCACTGATCCTGC 3-10-3 MOE 1126
- 368354
- 71145 71158 TCCACTGATCCTGC 2-10-2 MOE 1024
- 368368
- 71145 71158 TCCACTGATCCTTA 2-10-2 MOE 1127
- 368388
- 71145 71160 CTTCCACTGATCCTTA 3-10-3 MOE 895
- 368355
- 71146 71159 TTCCACTGATCCTG 2-10-2 MOE 1025
- 368375
- 71146 71161 CCTTCCACTGATCCTG 3-10-3 MOE 1020
- 147075
- 71147 71158 TCCACTGATCCT 1-10-1 MOE 1026
- 368356
- 71147 71160 CTTCCACTGATCCT 2-10-2 MOE 1027
- Nº ISIS
- Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº
- 368376
- 71147 71162 TCCTTCCACTGATCCT 3-10-3 MOE 1028
- 147076
- 71148 71159 TTCCACTGATCC 1-10-1 MOE 1029
- 368357
- 71148 71161 CCTTCCACTGATCC 2-10-2 MOE 1046
- 368377
- 71148 71163 CTCCTTCCACTGATCC 3-10-3 MOE 1030
- 147077
- 71149 71160 CTTCCACTGATC 1-10-1 MOE 1047
- 368358
- 71149 71162 TCCTTCCACTGATC 2-10-2 MOE 1031
- 368378
- 71149 71164 GCTCCTTCCACTGATC 3-10-3 MOE 1032
- 147078
- 71150 71161 CCTTCCACTGAT 1-10-1 MOE 1044
- 368359
- 71151 71164 GCTCCTTCCACTGA 2-10-2 MOE 1033
- 147079
- 71151 71162 TCCTTCCACTGA 1-10-1 MOE 1001
- 368379
- 71151 71166 AAGCTCCTTCCACTGA 3-10-3 MOE 1034
- 147080
- 71152 71163 CTCCTTCCACTG 1-10-1 MOE 1021
- 368380
- 71153 71168 GAAAGCTCCTTCCACT 3-10-3 MOE 896
- 147081
- 71153 71164 GCTCCTTCCACT 1-10-1 MOE 1006
- 368360
- 71153 71166 AAGCTCCTTCCACT 2-10-2 MOE 1035
- 147082
- 71154 71165 AGCTCCTTCCAC 1-10-1 MOE 1036
- 368381
- 71155 71170 GGGAAAGCTCCTTCCA 3-10-3 MOE 1037
- 368361
- 71155 71168 GAAAGCTCCTTCCA 2-10-2 MOE 962
- 398097
- 71158 71171 GGCAGTCTTTATCC 2-10-2 MOE 897
- 147738
- 71213 71224 TGGGTGGCCGGG 1-10-1 MOE 1069
- 147739
- 71217 71228 CGTTTGGGTGGC 1-10-1 MOE 1023
- 147740
- 71234 71245 TGTGAGGCTCCA 1-10-1 MOE 1062
- 147741
- 71275 71286 CACCCACTGGTG 1-10-1 MOE 1055
- 398097
- 71304 71317 GGCAGTCTTTATCC 2-10-2 MOE 897
- 147727
- 71702 71713 CAGTGGACCACA 1-10-1 MOE 1128
- 147727
- 71848 71859 CAGTGGACCACA 1-10-1 MOE 1128
- 390030
- 71986 71997 TTTATAAAACTG 1-10-1 MOE 1074
- 147102
- 72015 72026 TGCGAGTTGTTG 1-10-1 MOE 1129
- 390030
- 72132 72143 TTTATAAAACTG 1-10-1 MOE 1074
- 147102
- 72161 72172 TGCGAGTTGTTG 1-10-1 MOE 1129
- 147722
- 72199 72210 AAAGTCAGGCCA 1-10-1 MOE 1130
- 147696
- 72232 72243 TGGATGATTGGC 1-10-1 MOE 906
- Nº ISIS
- Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº
- 147741
- 72254 72265 CACCCACTGGTG 1-10-1 MOE 1055
- 147722
- 72345 72356 AAAGTCAGGCCA 1-10-1 MOE 1130
- 147696
- 72378 72389 TGGATGATTGGC 1-10-1 MOE 906
- 147741
- 72400 72411 CACCCACTGGTG 1-10-1 MOE 1055
- 147711
- 72446 72457 AAGGGCCCTGGG 1-10-1 MOE 1040
- 398098
- 72574 72587 TAACTTCAGTGTCT 2-10-2 MOE 1131
- 147742
- 72575 72586 AACTTCAGTGTC 1-10-1 MOE 1041
- 147698
- 72595 72606 CCCGCCACCACC 1-10-1 MOE 928
- 147743
- 72690 72701 AGGGCTTCCAGT 1-10-1 MOE 1042
- 398099
- 72690 72703 GAAGGGCTTCCAGT 2-10-2 MOE 1132
- 147744
- 72694 72705 AGGAAGGGCTTC 1-10-1 MOE 1043
- 398100
- 72697 72710 TGACCAGGAAGGGC 2-10-2 MOE 1133
- 147745
- 72700 72711 TTGACCAGGAAG 1-10-1 MOE 1058
- 398098
- 72720 72733 TAACTTCAGTGTCT 2-10-2 MOE 1131
- 147742
- 72721 72732 AACTTCAGTGTC 1-10-1 MOE 1041
- 147698
- 72741 72752 CCCGCCACCACC 1-10-1 MOE 928
- 398157
- 72757 72770 GGAAACATACCCTG 2-10-2 MOE 1045
- 147743
- 72836 72847 AGGGCTTCCAGT 1-10-1 MOE 1042
- 398099
- 72836 72849 GAAGGGCTTCCAGT 2-10-2 MOE 1132
- 147744
- 72840 72851 AGGAAGGGCTTC 1-10-1 MOE 1043
- 398100
- 72843 72856 TGACCAGGAAGGGC 2-10-2 MOE 1133
- 147745
- 72846 72857 TTGACCAGGAAG 1-10-1 MOE 1058
- 147076
- 72898 72909 TTCCACTGATCC 1-10-1 MOE 1029
- 368357
- 72898 72911 CCTTCCACTGATCC 2-10-2 MOE 1046
- 147077
- 72899 72910 CTTCCACTGATC 1-10-1 MOE 1047
- 147078
- 72900 72911 CCTTCCACTGAT 1-10-1 MOE 1044
- 398157
- 72903 72916 GGAAACATACCCTG 2-10-2 MOE 1045
- 398158
- 72983 72996 AGGCCCTGAGATTA 2-10-2 MOE 1134
- 398159
- 72988 73001 GGTTAAGGCCCTGA 2-10-2 MOE 1135
- 398160
- 72993 73006 GAATAGGTTAAGGC 2-10-2 MOE 1048
- 147076
- 73044 73055 TTCCACTGATCC 1-10-1 MOE 1029
- 368357
- 73044 73057 CCTTCCACTGATCC 2-10-2 MOE 1046
- Nº ISIS
- Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº
- 147077
- 73045 73056 CTTCCACTGATC 1-10-1 MOE 1047
- 147078
- 73046 73057 CCTTCCACTGAT 1-10-1 MOE 1044
- 147746
- 73052 73063 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073
- 398161
- 73092 73105 AACAATGTGTTGTA 2-10-2 MOE 1049
- 147746
- 73101 73112 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073
- 398158
- 73129 73142 AGGCCCTGAGATTA 2-10-2 MOE 1134
- 398159
- 73134 73147 GGTTAAGGCCCTGA 2-10-2 MOE 1135
- 398160
- 73139 73152 GAATAGGTTAAGGC 2-10-2 MOE 1048
- 147746
- 73198 73209 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073
- 398161
- 73238 73251 AACAATGTGTTGTA 2-10-2 MOE 1049
- 147746
- 73247 73258 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073
- 147088
- 73273 73284 CCCTCTACACCA 1-10-1 MOE 1050
- 398105
- 73401 73414 TGCACAGGCAGGTT 2-10-2 MOE 1066
- 398105
- 73547 73560 TGCACAGGCAGGTT 2-10-2 MOE 1066
- 147741
- 73559 73570 CACCCACTGGTG 1-10-1 MOE 1055
- 147741
- 73705 73716 CACCCACTGGTG 1-10-1 MOE 1055
- 398162
- 73968 73981 ACCAAACAGTTCAG 2-10-2 MOE 1057
- 147745
- 73991 74002 TTGACCAGGAAG 1-10-1 MOE 1058
- 398167
- 74008 74019 CAGGCCATGTGG 1-10-1 MOE 1059
- 398092
- 74009 74022 AGTCAGGCCATGTG 2-10-2 MOE 1060
- 398162
- 74114 74127 ACCAAACAGTTCAG 2-10-2 MOE 1057
- 147745
- 74137 74148 TTGACCAGGAAG 1-10-1 MOE 1058
- 398167
- 74154 74165 CAGGCCATGTGG 1-10-1 MOE 1059
- 147089
- 74280 74291 TCCCTCTACACC 1-10-1 MOE 956
- 147090
- 74281 74292 TTCCCTCTACAC 1-10-1 MOE 955
- 389949
- 74310 74321 GCGCGAGCCCGA 1-10-1 MOE 1061
- 147740
- 74339 74350 TGTGAGGCTCCA 1-10-1 MOE 1062
- 389950
- 74381 74392 CCCTGAAGGTTC 1-10-1 MOE 1063
- 147089
- 74426 74437 TCCCTCTACACC 1-10-1 MOE 956
- 147090
- 74427 74438 TTCCCTCTACAC 1-10-1 MOE 955
- 389949
- 74456 74467 GCGCGAGCCCGA 1-10-1 MOE 1061
- 147685
- 74490 74501 GGCTGACATTCA 1-10-1 MOE 975
- Nº ISIS
- Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº
- 398101
- 74510 74523 TTTGATAAAGCCCT 2-10-2 MOE 1064
- 398102
- 74536 74549 CTACCTGAGGATTT 2-10-2 MOE 899
- 398103
- 74543 74556 CCCAGTACTACCTG 2-10-2 MOE 900
- 147685
- 74636 74647 GGCTGACATTCA 1-10-1 MOE 975
- 398102
- 74682 74695 CTACCTGAGGATTT 2-10-2 MOE 899
- 398103
- 74689 74702 CCCAGTACTACCTG 2-10-2 MOE 900
- 147736
- 74737 74748 AGGTAGGAGAAG 1-10-1 MOE 963
- 398104
- 74805 74818 CAAGAAGACCTTAC 2-10-2 MOE 1065
- 147736
- 74883 74894 AGGTAGGAGAAG 1-10-1 MOE 963
- 147737
- 74893 74904 ACAGCCAGGTAG 1-10-1 MOE 1067
- 398105
- 74894 74907 TGCACAGGCAGGTT 2-10-2 MOE 1066
- 147737
- 74919 74930 ACAGCCAGGTAG 1-10-1 MOE 1067
- 398095
- 74940 74953 CATCAGCAAGAGGC 2-10-2 MOE 1011
- 398104
- 74951 74964 CAAGAAGACCTTAC 2-10-2 MOE 1065
- 398106
- 74974 74987 TGGAAAACTGCACC 2-10-2 MOE 1068
- 398107
- 74980 74993 TATTCCTGGAAAAC 2-10-2 MOE 902
- 147745
- 75030 75041 TTGACCAGGAAG 1-10-1 MOE 1058
- 147737
- 75039 75050 ACAGCCAGGTAG 1-10-1 MOE 1067
- 398105
- 75040 75053 TGCACAGGCAGGTT 2-10-2 MOE 1066
- 147737
- 75065 75076 ACAGCCAGGTAG 1-10-1 MOE 1067
- 398108
- 75077 75090 GGAATGTCTGAGTT 2-10-2 MOE 1136
- 398095
- 75086 75099 CATCAGCAAGAGGC 2-10-2 MOE 1011
- 147691
- 75108 75119 GAGGTGGGAAAA 1-10-1 MOE 966
- 398106
- 75120 75133 TGGAAAACTGCACC 2-10-2 MOE 1068
- 398107
- 75126 75139 TATTCCTGGAAAAC 2-10-2 MOE 902
- 147738
- 75155 75166 TGGGTGGCCGGG 1-10-1 MOE 1069
- 147745
- 75176 75187 TTGACCAGGAAG 1-10-1 MOE 1058
- 398108
- 75223 75236 GGAATGTCTGAGTT 2-10-2 MOE 1136
- 398109
- 75247 75260 CAAGAAGTGTGGTT 2-10-2 MOE 903
- 147691
- 75254 75265 GAGGTGGGAAAA 1-10-1 MOE 966
- 147738
- 75301 75312 TGGGTGGCCGGG 1-10-1 MOE 1069
- 398110
- 75385 75398 GTTCCCTTTGCAGG 2-10-2 MOE 952
- Nº ISIS
- Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº
- 147091
- 75387 75398 GTTCCCTCTACA 1-10-1 MOE 1004
- 398109
- 75393 75406 CAAGAAGTGTGGTT 2-10-2 MOE 903
- 398111
- 75470 75483 GTGAAAATGCTGGC 2-10-2 MOE 904
- 401385
- 75494 75507 CCCAGTGGGTTTGA 2-10-2 MOE 890
- 398166
- 75499 75510 GGGCTTCTTCCA 1-10-1 MOE 1070
- 147091
- 75525 75536 GTTCCCTCTACA 1-10-1 MOE 1004
- 147092
- 75526 75537 TGTTCCCTCTAC 1-10-1 MOE 901
- 398110
- 75531 75544 GTTCCCTTTGCAGG 2-10-2 MOE 952
- 147091
- 75533 75544 GTTCCCTCTACA 1-10-1 MOE 1004
- 147706
- 75540 75551 GCTGACATCTCG 1-10-1 MOE 1071
- 398112
- 75584 75597 CAGCCTGGCACCTA 2-10-2 MOE 1072
- 398111
- 75616 75629 GTGAAAATGCTGGC 2-10-2 MOE 904
- 147746
- 75617 75628 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073
- 398166
- 75645 75656 GGGCTTCTTCCA 1-10-1 MOE 1070
- 147091
- 75671 75682 GTTCCCTCTACA 1-10-1 MOE 1004
- 147092
- 75672 75683 TGTTCCCTCTAC 1-10-1 MOE 901
- 398113
- 75693 75706 AGGAGGTTAAACCA 2-10-2 MOE 905
- 398112
- 75730 75743 CAGCCTGGCACCTA 2-10-2 MOE 1072
- 147746
- 75763 75774 TAAAAACAACAA 1-10-1 MOE 1073
- 398114
- 75770 75783 AGGCATATAGCAGA 2-10-2 MOE 1075
- 398115
- 75786 75799 AGTAAATATTGGCT 2-10-2 MOE 1076
- 398116
- 75799 75812 TAATGACCTGATGA 2-10-2 MOE 1137
- 398113
- 75839 75852 AGGAGGTTAAACCA 2-10-2 MOE 905
- 390030
- 75839 75850 TTTATAAAACTG 1-10-1 MOE 1074
- 398115
- 75932 75945 AGTAAATATTGGCT 2-10-2 MOE 1076
- 398116
- 75945 75958 TAATGACCTGATGA 2-10-2 MOE 1137
- 398106
- 75982 75995 TGGAAAACTGCACC 2-10-2 MOE 1068
- 390030
- 75985 75996 TTTATAAAACTG 1-10-1 MOE 1074
- 398106
- 76127 76140 TGGAAAACTGCACC 2-10-2 MOE 1068
- 147690
- 76196 76207 TGAAGTTAATTC 1-10-1 MOE 1138
- 147690
- 76341 76352 TGAAGTTAATTC 1-10-1 MOE 1138
- 147724
- 76740 76751 GAAATTGAGGAA 1-10-1 MOE 1139
- Nº ISIS
- Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº
- 147089
- 76873 76884 TCCCTCTACACC 1-10-1 MOE 956
- 147679
- 76881 76892 CAAAAGGATCCC 1-10-1 MOE 907
- 147724
- 76885 76896 GAAATTGAGGAA 1-10-1 MOE 1139
- 147089
- 77018 77029 TCCCTCTACACC 1-10-1 MOE 956
- 147679
- 77026 77037 CAAAAGGATCCC 1-10-1 MOE 907
- 147693
- 77240 77251 GTGCGCTCCCAT 1-10-1 MOE 1078
- 147697
- 77759 77770 CCCCAGCAGCGG 1-10-1 MOE 1000
En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 177-190 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 177-190 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 177-190 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID
5 Nº 886, 859 o 853. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 177-190 de la SEC ID Nº 1 se selecciona de los Nº Isis 147022, 147023 o147024.
En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 195-228 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 195-228 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 195-228 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID
10 Nº 877, 868, 882, 886, 859, 853, 865, 835, 843, 846, 842, 848, 874, 849, 863, 855, 850, 864 u 834. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 195-228 de la SEC ID Nº 11 se selecciona de los Nº Isis 147019, 147020, 147021, 147022, 147023, 147024, 147025, 147026, 147027, 147028, 147073, 147029, 147030, 147036, 147037, 147038, 147039, 147040 o 147041.
En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 323-353 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un
15 compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 323-353 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 323-353 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 866, 881, 869, 883, 858, 833, 875, 837, 829, 871, 884, 887, 839, 830, 840, 861 o 879. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 323-353 de la SEC ID Nº 11 se selecciona de los Nº Isis 147042, 147043, 147044, 147045, 147046, 147047, 147051, 147052, 147053, 147054, 147055, 147056, 147057,
En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 322-353 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 322-353 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 322-353 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 842, 866, 881, 869, 883, 858, 833, 875, 837, 829, 871, 884, 887, 839, 830, 840, 861, o 879. En ciertas de dichas 25 realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 322-353 de la SEC ID Nº 11 se selecciona de los Nº Isis 147073, 147042, 147043, 147044, 147045, 147046, 147047, 147051, 147052, 147053, 147054, 147055, 147056, 147057, 147058, 147059, 147060 o 147061. En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 679-799 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 679-799 de la SEC ID Nº
11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 679-799 comprende una secuencia
30 de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 883, 858, 883 o 858. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 679-799 de la SEC ID Nº 11 se selecciona de los Nº Isis 147045, 147046, 147045 o 147046.
En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 679-827 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 679-827 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto
35 antisentido corto dirigido a los nucleótidos 679-827 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 883, 858, 883, 858 o 851. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 679-827 de la SEC ID Nº 11 se selecciona de los Nº Isis 147045, 147046, 147045, 147046 o 147066.
En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 1024-1046 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 1024-1046 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un 40 compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 1024-1046 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 841, 862, 880, 857, 851, 876, 838, 860, 878, 856, 832 o 842. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 1024-1046 de la SEC ID Nº 11 se selecciona de los Nº Isis 147062,
147063, 147064, 147065, 147066, 147067, 147068, 147069, 147070, 147071, 147072 o 147073.
En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 992-1046 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 992-1046 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 992-1046 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 831, 841, 862, 880, 857, 851, 876, 838, 860, 878, 856, 832 o 842. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 992-1046 de la SEC ID Nº 11 se selecciona de los Nº Isis 404131, 147062, 147063, 147064, 147065, 147066, 147067, 147068, 147069, 147070, 147071, 147072 o 147073.
En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 1868-1881 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 1868-1881 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 1868-1881 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 886, 859 o 853. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 1868-1881 de la SEC ID Nº 11 se selecciona del Nº Isis 147022, 147023 o 147024.
En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 1886-1919 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 1886-1919 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 1886-1919 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 877, 868, 882, 886, 859, 865, 843, 846, 874, 863, 855, 864 o 834. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 1886-1919 de la SEC ID Nº 11 se selecciona de los Nº Isis 147019, 147020, 147021, 147022, 147023, 147025, 147027, 147028, 147030, 147037, 147038, 147040 o 147041.
En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 1869-1919 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 1869-1919 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 1869-1919 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 859, 853, 877, 868, 882, 886, 859, 865, 843, 846, 874, 863, 855, 864 o 834. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 1869-1919 de la SEC ID Nº 11 se selecciona de los Nº Isis 147023, 147024, 147019, 147020, 147021, 147022, 147023, 147025, 147027, 147028, 147030, 147037, 147038, 147040 o 147041.
En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 1976-1989 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 1976-1989 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 1976-1989 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 886, 859 o 853. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 1976-1989 de la SEC ID Nº 11 se selecciona del Nº Isis 147022, 147023 o 147024.
En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 1995-2027 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 1995-2027 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 1995-2027 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 868, 882, 886, 859, 853, 865, 835, 843, 846, 848, 874, 849, 863, 855, 850, 864 o 834. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 1995-2027 de la SEC ID Nº 11 se selecciona de los Nº Isis 147020, 147021, 147022, 147023, 147024, 147025, 147026, 147027, 147028, 147029, 147030, 147036, 147037, 147038, 147039, 147040 o 147041.
En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 2366-2382 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 2366-2382 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 2366-2382 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 867 o 873. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 2366-2382 de la SEC ID Nº 11 se selecciona del Nº Isis 404199 o 404134.
En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 6220-6233 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 6220-6233 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 6220-6233 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 870, 836 o 844. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 6220-6233 de la SEC ID Nº 11 se selecciona del Nº Isis 147032, 147033 o 147034.
En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 6288-6300 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 6288-6300 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 6288-6300 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 869 o 883. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 6288-6300 de la SEC ID Nº 11 se selecciona del Nº Isis 147044 o 147045.
En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 6329-6342 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 6329-6342 de la SEC ID Nº 11. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 6329-6342 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de la SEC ID Nº 870, 836 o 844. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 6329-6342 de la SEC ID Nº 11 se selecciona del Nº Isis 147032, 147033 o 147034.
En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 6397-6409 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 6397-6409 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 6397-6409 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 869 o 883. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 6397-6409 de la SEC ID Nº 11 se selecciona del Nº Isis 147044 o 147045.
En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 7057-7178 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 7057-7178 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 7057-7178 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 830, 840, 861, 830 u 840. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 7057-7178 de la SEC ID Nº 11 se selecciona de los Nº Isis 147058, 147059, 147060, 147058 o 147059.
En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 8630-8750 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 8630-8750 de la SEC ID Nº 11. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 8630-8750 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 843, 846, 843 u 846. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 8630-8750 de la SEC ID Nº 11 se selecciona de los Nº Isis 147027, 147028, 147027 o 147028.
En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 10957-11077 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 10957-11077 de la SEC ID Nº 11. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 10957-11077 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 881, 869, 881 u 869. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 10957-11077 de la SEC ID Nº 11 se selecciona de los Nº Isis 147043, 147044, 147043 o 147044.
En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 11605-11623 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 11605-11623 de la SEC ID Nº 11. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 11605-11623 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 856, 878 u 856. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 11605-11623 de la SEC ID Nº 11 se selecciona del Nº Isis 147071, 147070 o 147071.
En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 12805-12817 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 12805-12817 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 12805-12817 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 874 u 885. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 12805-12817 de la SEC ID Nº 11 se selecciona del Nº Isis 147030 o 147031.
En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 12986-12998 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 12986-12998 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 12986-12998 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 874 u 885. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 12986-12998 de la SEC ID Nº 11 se selecciona del Nº Isis 147030 o 147031.
En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 15560-15572 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 15560-15572 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 15560-15572 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 876 u 838. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 15560-15572 de la SEC ID Nº 11 se selecciona del Nº Isis 147067 o 147068.
En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 17787-17941 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 17787-17941 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 17787-17941 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 874 u 880. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 17787-17941 de la SEC ID Nº 11 se selecciona del Nº Isis 147030 o 147064.
En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 21190-21202 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 21190-21202 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 21190-21202 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 843 u 846. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 21190-21202 de la SEC ID Nº 11 se selecciona del Nº Isis 147027 o 147028.
En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 21358-21370 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 21358-21370 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 21358-21370 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 843 u 846. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 21358-21370 de la SEC ID Nº 11 se selecciona del Nº Isis 017027 o 147028.
En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 24318-24332 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 24318-24332 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 24318-24332 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 881, 869, 883 u 858. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 24318-24332 de la SEC ID Nº 11 se selecciona de los Nº Isis 147043, 147044, 147045 o 147046.
En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 24486-24501 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 24486-24501 de la SEC ID Nº 11. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 24486-24501 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 881, 869, 858 u 833. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 24486-24501 de la SEC ID Nº 11 se selecciona de los Nº Isis 147043, 147044, 147046 o 147047.
En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 25065-25077 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 25065-25077 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 25065-25077 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 864 u 834. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 25065-25077 de la SEC ID Nº 11 se selecciona del Nº Isis 147040 o 147041.
En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 25232-25245 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 25232-25245 de la SEC ID Nº 11. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 25232-25245 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 850, 864 u 834. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 25232-25245 de la SEC ID Nº 11 se selecciona del Nº Isis 147039, 147040 o 147041.
En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 25508-25523 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 25508-25523 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 25508-25523 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 839 u 879. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 25508-25523 de la SEC ID Nº 11 se selecciona del Nº Isis 147057 o 147061.
En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 25676-28890 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 25676-28890 de la SEC ID Nº 11. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 25676-28890 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 839, 860 u 878. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 25676-28890 de la SEC ID Nº 11 se selecciona del Nº Isis 147057, 147069 o 147070.
En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 33056-33069 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 33056-33069 de la SEC ID Nº 11. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 33056-33069 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 860, 878 u 856. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 33056-33069 de la SEC ID Nº 11 se selecciona del Nº Isis 147069, 147070 o 147071.
En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 33205-33217 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 33205-33217 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 33205-33217 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 878 u 856. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 33205-33217 de la SEC ID Nº 11 se selecciona del Nº Isis 14707 o 147071.
En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 33318-33334 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 33318-33334 de la SEC ID Nº 11. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 33318-33334 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 858, 854 u 875. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 33318-33334 de la SEC ID Nº 11 se selecciona del Nº Isis 147046, 147049 o 147051.
En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 33466-33482 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 33466-33482 de la SEC ID Nº 11. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 33466-33482 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 858, 833 u 875. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 33466-33482 de la SEC ID Nº 11 se selecciona del Nº Isis 147046, 147047 o 147051.
En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 33640-33656 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 33640-33656 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 33640-33656 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 858 u 875. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 33640-33656 de la SEC ID Nº 11 se selecciona del Nº Isis 147046 o 147051.
En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 33788-33804 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 33788-33804 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 33788-33804 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 858 u 875. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 33788-33804 de la SEC ID Nº 11 se selecciona del Nº Isis 147046 o 147051.
En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 35437-35449 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 35437-35449 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 35437-35449 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 840 u 861. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 35437-35449 de la SEC ID Nº 11 se selecciona del Nº Isis 147059 o 147060.
En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 40353-40373 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 40353-40373 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 40353-40373 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 879 u 881. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 40353-40373 de la SEC ID Nº 11 se selecciona del Nº Isis 147061 o 147043.
En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 42527-42541 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 42527-42541 de la SEC ID Nº 11. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 42527-42541 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 885, 870 u 844. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 42527-42541 de la SEC ID Nº 11 se selecciona del Nº Isis 147031, 147032 o 147034.
En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 42675-42689 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 42675-42689 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 42675-42689 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 885, 870, 836 u 844. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 42675-42689 de la SEC ID Nº 11 se selecciona de los Nº Isis 147031, 147032, 147033 o 147034.
En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 46313-46328 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 46313-46328 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 46313-46328 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 839, 830, 840 u 879. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 46313-46328 de la SEC ID Nº 11 se selecciona de los Nº Isis 147057, 147058, 147059 o 147061.
En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 46461-46476 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 46461-46476 de la SEC ID Nº 11. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 46461-46476 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 839, 840 u 879. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 46461-46476 de la SEC ID Nº 11 se selecciona del Nº Isis 147057, 147059 o 147061.
En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 48369-48381 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 48369-48381 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 48369-48381 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 842 u 845. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 48369-48381 de la SEC ID Nº 11 se selecciona del Nº Isis 147073 o 147074.
En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 48714-48726 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 48714-48726 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 48714-48726 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 843 u 846. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 48714-48726 de la SEC ID Nº 11 se selecciona del Nº Isis 147027 o 147028.
En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 49050-49062 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 49050-49062 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 49050-49062 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 876 u 838. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 49050-49062 de la SEC ID Nº 11 se selecciona del Nº Isis 147067 o 147068.
En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 49672-49684 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 49672-49684 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 49672-49684 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 842 u 845. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 49672-49684 de la SEC ID Nº 11 se selecciona del Nº Isis 147073 o 147074.
En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 52292-52304 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 52292-52304 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 52292-52304 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 849 u 863. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 52292-52304 de la SEC ID Nº 11 se selecciona del Nº Isis 147036 o 147037.
En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 52438-52450 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 52438-52450 de la SEC ID Nº 11. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a 52438-53450 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 849 u 863. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 52438-52450 de la SEC ID Nº 11 se selecciona del Nº Isis 147036 o 147037.
En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 53445-53458 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 53445-53458 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 53445-53458 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 866, 881 u 869. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 53445-53458 de la SEC ID Nº 11 se selecciona del Nº Isis 147042, 147043 o 147044.
En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 53591-53604 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 53591-53604 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 53591-53604 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 866, 874, 881, 885 u 869. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 53591-53604 de la SEC ID Nº 11 se selecciona de los Nº Isis 147042, 147030, 147043, 147031 o 147044.
En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 53738-53750 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 53738-53750 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 53738-53750 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 874 u 885. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 53738-53750 de la SEC ID Nº 11 se selecciona del Nº Isis 147030 o 147031.
En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 53783-53795 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 53783-53795 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 53783-53795 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 864 u 834. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 53783-53795 de la SEC ID Nº 11 se selecciona del Nº Isis 147040 o 147041.
En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 55008-55020 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 55008-55020 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 55008-55020 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 866 u 881. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 55008-55020 de la SEC ID Nº 11 se selecciona del Nº Isis 147042 o 147043.
En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 55154-55166 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 55154-55166 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 55154-55166 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 866 u 881. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 55154-55166 de la SEC ID Nº 11 se selecciona del Nº Isis 147042 o 147043.
En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 55682-55695 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 55682-55695 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 55682-55695 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 877 u 882. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 55682-55695 de la SEC ID Nº 11 se selecciona del Nº Isis 147019 o 147021.
En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 56275-56293 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 56275-56293 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 56275-56293 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 871, 884, 887, 830, 840.861 u 879. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 56275-56293 de la SEC ID Nº 11 se selecciona de los Nº Isis 147054, 147055, 147056, 147058, 147059, 147060 o 147061.
En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 56418-56439 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 56418-56439 de la SEC ID Nº 11. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 56418-56439 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 875, 829, 871, 884, 887, 839, 830 u 879. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 56418-56439 de la SEC ID Nº 11 se selecciona de los Nº Isis 147051, 147053, 147054, 147055, 147056, 147057, 147058 o 147061.
En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 57264-57276 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 57264-57276 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 57264-57276 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 883 u 858. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 57264-57276 de la SEC ID Nº 11 se selecciona del Nº Isis 147045 o 147046.
En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 61276-61293 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 61276-61293 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 61276-61293 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 856, 847, 849, 863, 855, 850 u 864. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 61276-61293 de la SEC ID Nº 11 se selecciona de los Nº Isis 147071, 147035, 147036, 147037, 147038, 147039 o 147040.
En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 61257-61320 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 61257-61320 de la SEC ID Nº 11. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 61257-61320 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 881, 856, 847, 849, 863, 855, 850, 864 u 886. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 61257-61320 de la SEC ID Nº 11 se selecciona de los Nº Isis 147043, 147071, 147035, 147036, 147037, 147038, 147039, 147040 o 147071.
En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 61422-61439 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 61422-61439 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 61422-61439 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 844, 847, 849, 863, 855 u 864. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 61422-61439 de la SEC ID Nº 11 se selecciona de los Nº Isis 147034, 147035, 147036, 147037, 147038, o 147040.
En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 61422-61466 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 61422-61466 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 61422-61466 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 844, 847, 849, 863, 855, 864 u 856. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 61422-61466 de la SEC ID Nº 11 se selecciona de los Nº Isis 147034, 147035, 147036, 147037, 147038, 147040 o 147071.
En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 63065-63078 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 63065-63078 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 63065-63078 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 851 u 838. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 63065-63078 de la SEC ID Nº 11 se selecciona del Nº Isis 147066 o 147068.
En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 63207-63222 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 63207-63222 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 63207-63222 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 841 u 851. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 63207-63222 de la SEC ID Nº 11 se selecciona del Nº Isis 147062 o 147066.
En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 64538-64550 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 64538-64550 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 64538-64550 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 849 u 863. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 64538-64550 de la SEC ID Nº 11 se selecciona del Nº Isis 147036 o 147037.
En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 64864-64876 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 64864-64876 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 64864-64876 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 851 u 876. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 64864-64876 de la SEC ID Nº 11 se selecciona del Nº Isis 147066 o 147067.
En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 65010-65028 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 65010-65028 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 65010-65028 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 851, 876 u 883. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 65010-65028 de la SEC ID Nº 11 se selecciona del Nº Isis 147066, 147067 o 147045.
En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 65163-65175 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 65163-65175 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 65163-65175 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 883 u 858. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 65163-65175 de la SEC ID Nº 11 se selecciona del Nº Isis 147045 o 147046.
En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 65408-65422 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 65408-65422 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 65408-65422 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 883 u 856. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 65408-65422 de la SEC ID Nº 11 se selecciona del Nº Isis 147068 o 147071.
En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 65549-65568 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 65549-65568 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 65549-65568 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 860, 838 u 856. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 65549-65568 de la SEC ID Nº 11 se selecciona del Nº Isis 147069, 147068 o 147071.
En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 67741-67754 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 67741-67754 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 67741-67754 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 848, 874 u 885. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 67741-67754 de la SEC ID Nº 11 se selecciona del Nº Isis 147029, 147030 o 147031.
En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 67886-67900 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 67886-67900 de la SEC ID Nº 11. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 67886-67900 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 846, 848, 874 u 885. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 67886-67900 de la SEC ID Nº 11 se selecciona de los Nº Isis 147028, 147029, 147030 o 147031.
En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 68867-68880 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 68867-68880 de la SEC ID Nº 11. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 68867-68880 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 881, 869 u 883. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 68867-68880 de la SEC ID Nº 11 se selecciona del Nº Isis 147043, 147044 o 147045.
En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 69013-69532 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 69013-69532 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 69013-69532 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 881, 869, 883, 858, 856, 832 o 842. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 69013-69532 de la SEC ID Nº 11 se selecciona de los Nº Isis 147043, 147044, 147045, 147046, 147071, 147072 o 147073.
En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 69665-69880 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 69665-69880 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 69665-69880 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 856, 832, 842, 845 u 851. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 69665-69880 de la SEC ID Nº 11 se selecciona de los Nº Isis 147071, 147072, 147073, 147074 o 147066.
En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 70611-70630 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 70611-70630 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 70611-70630 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 859, 841, 862, 880, 857 u 851. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 70611-70630 de la SEC ID Nº 11 se selecciona de los Nº Isis 147023, 147062, 147063, 147064, 147065, o 147066.
En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 70762-70776 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 70762-70776 de la SEC ID Nº 11. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 70762-70776 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 862, 880, 857 u 851. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 70762-70776 de la SEC ID Nº 11 se selecciona de los Nº Isis 147063, 147064, 147065 o 147066.
En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 70998-71010 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 70998-71010 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 70998-71010 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 832 u 842. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 70998-71010 de la SEC ID Nº 11 se selecciona del Nº Isis 147072 o 147073.
En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 71144-714364 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 71144-714364 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 71144-714364 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 832, 842, 845, 863, 855 u 850. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 71144-714364 de la SEC ID Nº 11 se selecciona de los Nº Isis 147072, 147073, 147074, 147037, 147038, o 147039.
En ciertas realizaciones, una región diana es los nucleótidos 71497-71652 de la SEC ID Nº 11. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 71497-71652 de la SEC ID Nº 11. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 71497-71652 comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de las SEC ID Nº 863, 855, 850 u 879. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a los nucleótidos 71497-71652 de la SEC ID Nº 11 se selecciona de los Nº Isis 147037, 147038, 147039 o 147061.
En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de PTP1B tienen una longitud de 8 a 16, preferentemente de 9 a 15, más preferentemente de 9 a 14, más preferentemente de 10 a 14 nucleótidos de longitud. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de PTP1B tienen una longitud de 9 a 14 nucleótidos. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de PTP1B tienen una longitud de 10 a 14 nucleótidos. En ciertas realizaciones, dichos compuestos antisentido cortos son oligonucleotídicos antisentido cortos.
En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de PTP1B son gápmeros cortos. En ciertas de dichas realizaciones, los gápmeros cortos dirigidos a un ácido nucleico de PTP1B comprenden al menos una modificación de alta afinidad en una o más alas del compuesto. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de PTP1B comprenden de 1 a 3 modificaciones de alta afinidad en cada ala. En ciertas de dichas realizaciones, los nucleósidos o nucleótidos del ala comprenden una modificación en 2’. En ciertas realizaciones, los monómeros del ala son BNA. En ciertas de dichas realizaciones, los monómeros del ala se seleccionan de α-L-metilenoxi (4’-CH2-O-2’) BNA, ß-D-metilenoxi(4’-CH2-O-2’) BNA, etilenoxi (4’-(CH2)2-O-2’)BNA, aminooxi(4’-CH2-ON(R)-2’) BNA y oxiamino (4’-CH2-N(R)-O-2’) BNA. En ciertas realizaciones, los monómeros de un ala comprenden un sustituyente en la posición 2’ seleccionado de alilo, amino, azido, tio, O-alilo, O-alquilo C1-C10, -OCF3 , O-(CH2)2-O-CH3, 2’-O(CH2)2SCH3, O-(CH2)2-O-N(Rm)(Rn), y O-CH2-C(=O)-N(Rm)(Rn), en las que cada Rm y Rn es, de forma independiente, H o alquilo C1-C10 sustituido o insustituido. En ciertas realizaciones, los monómeros de un ala son nucleótidos 2’MOE.
En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de PTP1B comprenden un hueco entre el ala en 5’ y el ala en 3’. En ciertas realizaciones, el hueco comprende cinco, seis, siete, ocho, nueve, diez, once, doce, trece o catorce monómeros. En ciertas realizaciones, los monómeros del hueco son desoxirribonucleótidos no modificados. En ciertas realizaciones, los monómeros del hueco son ribonucleótidos no modificados. En ciertas realizaciones, las modificaciones del hueco (si las hubiera) tienen como resultado un compuesto antisentido que, cuando se une a su ácido nucleico diana, soporta la escisión por una RNasa, incluida, entre otras, la RNasa H.
En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de PTP1B tienen enlaces monoméricos. En ciertas de dichas realizaciones, dichos enlaces son todos enlaces fosforotioato. En ciertas realizaciones, los enlaces son todos enlaces fosfodiéster. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de PTP1B tienen esqueletos mixtos.
En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de PTP1B tienen una longitud de 8 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de PTP1B tienen una longitud de 9 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de PTP1B tienen una longitud de 10 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de PTP1B tienen una longitud de 11 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de PTP1B tienen una longitud de monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de PTP1B tienen una longitud de 13 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de PTP1B tienen una longitud de 14 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de PTP1B tienen una longitud de 15 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de PTP1B tienen una longitud de 16 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de PTP1B comprenden de 9 a 15 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de PTP1B comprenden de 10 a 15 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de PTP1B comprenden de 12 a 14 monómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de PTP1B comprenden de 12 a 14 nucleótidos o nucleósidos.
En ciertas realizaciones, en el presente documento se divulgan procedimientos de modulación de la expresión de PTP1B. En ciertas realizaciones, dichos procedimientos comprenden el uso de uno o más compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de PTP1B, en el que el compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de PTP1B tiene una longitud de aproximadamente 8 a aproximadamente 16, preferentemente de 9 a 15, más preferentemente de 9 a 14, más preferentemente de 10 a 14 monómeros (es decir, de aproximadamente 8 a aproximadamente 16 monómeros unidos). Un experto en la técnica apreciará que esto comprende procedimientos de modulación de la expresión de PTP1B usando uno
o más compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de PTP1B de de 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 o 16 monómeros.
En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de PTP1B comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de PTP1B que tiene una longitud de 8 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de PTP1B comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de PTP1B que tiene una longitud de 9 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de PTP1B comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de PTP1B que tiene una longitud de 10 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de PTP1B comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de PTP1B que tiene una longitud de 11 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de PTP1B comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de PTP1B que tiene una longitud de 12 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de PTP1B comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de PTP1B que tiene una longitud de 13 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de PTP1B comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de PTP1B que tiene una longitud de 14 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de PTP1B comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de PTP1B que tiene una longitud de 15 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de PTP1B comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de PTP1B que tiene una longitud de 16 monómeros.
En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de la expresión de PTP1B comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de PTP1B que comprende de 9 a 15 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de la expresión de PTP1B comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de PTP1B que comprende de 10 a 15 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de la expresión de PTP1B comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de PTP1B que comprende de 12 a 14 monómeros. En ciertas realizaciones, los procedimientos de modulación de la expresión de PTP1B comprenden el uso de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de PTB1B que comprende de 12 o 14 nucleótidos o nucleósidos.
10. PTEN
En ciertas realizaciones, en el presente documento se divulgan compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico que codifica PTEN. En ciertas realizaciones, dichos compuestos se usan para modular la expresión de PTEN en las células. En ciertas de dichas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de PTEN se administran a un animal. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de PTEN son útiles para estudiar PTEN, para estudiar ciertas nucleasas y/o para evaluar la actividad antisentido. En ciertas de dichas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a ácidos nucleicos de PTEN son útiles para evaluar ciertos motivos y/o modificaciones químicas. En ciertas realizaciones, la administración de un compuesto antisentido corto dirigido a un ácido nucleico de PTEN a un animal tiene como resultado un cambio fenotípico mensurable.
Los compuestos antisentido cortos dirigidos a PTEN pueden tener una cualquiera o más propiedades o características de los compuestos antisentido cortos en general descritos en el presente documento. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de PTEN tienen un motivo (ala-hueco desoxi-ala) seleccionado de 1-12-1, 1-1-10-2, 2-10-1-1, 3-10-3, 2-10-3, 2-10-2, 1-10-1,1-10-2, 3-8-3, 2-8-2, 1-8-1, 3-6-3 o 1-6-1, más
5 preferentemente 1-10-1, 2-10-2, 3-10-3 y 1-9-2
Ciertos compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de PTEN
En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos están dirigidos a un ácido nucleico de PTEN que tiene la secuencia de número de registro en GENBANK® NM 000314.4, incorporada en el presente documento como SEC ID Nº
14. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos están dirigidos a un ácido nucleico de PTEN que tiene la
10 secuencia de nucleótidos 8063255 a 8167140 de número de registro en GENBANK® NT 033890.3, incorporada en el presente documento como SEC ID Nº 15. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a la SEC ID Nº 14 es al menos un 90% complementario a la SEC ID Nº 14. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a la SEC ID Nº 14 es al menos un 95% complementario a la SEC ID Nº 14. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a la SEC ID Nº 15 ES 100% complementario a la SEC ID Nº 15. En
15 ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a la SEC ID Nº 15 es al menos un 90% complementario a la SEC ID Nº 15. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a la SEC ID Nº 15 es al menos un 95% complementario a la SEC ID Nº 15. En ciertas de dichas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a la SEC ID Nº 15 ES 100% complementario a la SEC ID Nº 15.
En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a la SEC ID Nº 14 comprende una secuencia de
20 nucleótidos seleccionada de las secuencias de nucleótidos indicadas en las Tablas 20 y 21. En ciertas realizaciones, un compuesto antisentido corto dirigido a la SEC ID Nº 15 comprende una secuencia nucleotídica seleccionada de las secuencias nucleotídicas indicadas en las Tablas 22 y 23.
Cada secuencia nucleotídica indicada en las Tablas 20, 21, 22 y 23 es independiente de cualquier modificación de un resto azúcar, un enlace internucleosídico o una base nucleotídica. Como tales, los compuestos antisentido cortos que
25 comprenden una secuencia de nucleótidos tal como se indica en las Tablas 20, 21, 22 y 23 pueden comprender, de forma independiente, una o más modificaciones en un resto azúcar, un enlace internucleosídico o una base nucleotídica. Los compuestos antisentido descritos por el Número Isis (Nº Isis) indican una combinación de secuencia de bases nucleotídicas y una o más modificaciones en un resto azúcar, un enlace internucleosídico o una base nucleotídica.
La Tabla 20 ilustra compuestos antisentido cortos que son 100% complementarios a la SEC ID Nº 14. La Tabla 22 ilustra
30 compuestos antisentido cortos que son 100% complementarios a la SEC ID Nº 15. La columna denominada "motivo gápmero" indica el motivo ala-hueco-ala de cada compuesto antisentido corto. El segmento hueco comprende 2'desoxinucleótidos y cada nucleótido de cada segmento de ala comprende un azúcar modificado en 2'. El azúcar modificado en 2' concreto también está indicado en la columna “motivo gápmero”. Por ejemplo, ‘2-10-2 MOE’ significa un motivo gápmero 2-10-2, en el que un segmento de hueco de diez 2’-desoxinucleótidos está flanqueado por segmentos ala
35 de dos nucleótidos, en los que los nucleótidos de los segmentos ala son nucleótidos 2’-MOE. Los enlaces internucleosídicos son fosforotioato. Los compuestos antisentido cortos comprenden 5-metilcitidina en lugar de citosina no modificada, a menos que “citosina no modificada” esté en la lista en la columna del motivo gápmero, en cuyo caso las citosinas indicadas son citosinas no modificadas. Por ejemplo, “5-mC sólo en hueco” indica que el segmento de hueco tiene 5-metilcitosinas, mientras que los segmentos ala tienen citosinas no modificadas.
40 Los nucleótidos modificados en 2’ y sus abreviaturas incluyen: 2’-O-metoxietilo (MOE); 2’-O-metilo (OMe); 2’-O-(2,2,3,3,3pentafluoropropilo) (PentaF); 2’-O-[(2-metoxi)etilo]-4’-tio(2’-MOE-4’-tio); (R)-CMOE-BNA. Como se ilustra en las Tablas 20 y 22, un ala puede comprender monómeros que comprenden más de un tipo de sustituyente en 2’. Por ejemplo, -2-10-2 MOE/PentaF/MOE indica un nucleótido modificado con MOE, seguido por dos nucleótidos modificados por PentaF, seguido de un hueco de diez desoxinucleótidos, seguido de dos nucleótidos modificados con PentaF. Por ejemplo, -1-10
45 22’-(butil-acetomido)-palmitamida Metilenoxi BNA/Metilenoxi BNA indica que el nucleótido más en 5’ es 2’(butilacetomida)-palmitamida, el segundo nucleótido es nucleótido metilenoxi BNA y el ala en 3' es metilenoxi BNA. A menos que se indique lo contrario, las citosinas son 5-metilcitosinas y los enlaces internucleosídicos son fosforotioato.
Tabla 20: Compuestos antisentido cortos dirigidos a la SEC ID Nº 14
- Nº ISIS
- Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº
- 390092
- 5530 5541 AGAATGAGACTT 1-10-1 MOE 1514
- Nº ISIS
- Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº
- 390091
- 5435 5446 TGAGGCATTATC 1-10-1 MOE 1522
- 390090
- 5346 5357 AGAGTATCTGAA 1-10-1 MOE 1227
- 390088
- 5162 5173 CACATTAACAGT 1-10-1 MOE 1511
- 390087
- 5126 5137 GTGGCAACCACA 1-10-1 MOE 1501
- 390085
- 5031 5042 ATTTGATGCTGC 1-10-1 MOE 1505
- 390084
- 4982 4993 CAAAGAATGGTG 1-10-1 MOE 1215
- 390082
- 4910 4921 AGGACTTGGGAT 1-10-1 MOE 1503
- 390080
- 4833 4844 TGCTGCACATCC 1-10-1 MOE 1150
- 392067
- 4832 4845 CTGCTGCACATCCA 2-10-2 Metilenoxi BNA citosinas no modificadas en el hueco 1510
- 390078
- 4714 4725 CTTTCAGTCATA 1-10-1 MOE 1520
- 390077
- 4693 4704 GTCAAATTCTAT 1-10-1 MOE 1252
- 390076
- 4599 4610 TTCCAATGACTA 1-10-1 MOE 1506
- 390075
- 4576 4587 GTAAGCAAGGCT 1-10-1 MOE #N/A
- 390074
- 4533 4544 ACCCTCATTCAG 1-10-1 MOE 1513
- 390068
- 4191 4202 GTAAATCCTAAG 1-10-1 MOE 1515
- 390064
- 4001 4012 ACCACAGCTAGT 1-10-1 MOE 1498
- 390063
- 3977 3988 CACCAATAAGTT 1-10-1 MOE 1219
- 390058
- 3828 3839 AGTAGTTGTACT 1-10-1 MOE 1192
- 390056
- 3793 3804 GGGCATATCAAA 1-10-1 MOE 1521
- 390054
- 3705 3716 AACACTGCACAT 1-10-1 MOE 1493
- 390052
- 3623 3634 GACAATTTCTAC 1-10-1 MOE 1492
- 390050
- 3503 3514 GTATTCAAGTAA 1-10-1 MOE 1140
- 390049
- 3479 3490 GTTAATGACATT 1-10-1 MOE 1491
- 390047
- 3428 3439 TGTGTAAGGTCA 1-10-1 MOE 1490
- 390041
- 3175 3186 TTAGCACTGGCC 1-10-1 MOE 1489
- 398076
- 3171 3182 CACTGGCCTTGA 1-10-1 MOE 1488
- 398009
- 3170 3183 GCACTGGCCTTGAT 2-10-2 MOE 1487
- 398075
- 3111 3122 AAATCATTGTCA 1-10-1 MOE 1233
- 398008
- 3110 3123 TAAATCATTGTCAA 2-10-2 MOE 1486
- 398074
- 2913 2924 GCACCAATATGC 1-10-1 MOE 1248
- Nº ISIS
- Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº
- 398007
- 2912 2925 AGCACCAATATGCT 2-10-2 MOE 1247
- 398073
- 2681 2692 TTAGCCAACTGC 1-10-1 MOE 1485
- 398006
- 2680 2693 CTTAGCCAACTGCA 2-10-2 MOE 1484
- 390033
- 2679 2690 AGCCAACTGCAA 1-10-1 MOE 1483
- 398072
- 2671 2682 GCAAACTTATCT 1-10-1 MOE 1482
- 398005
- 2670 2683 TGCAAACTTATCTG 2-10-2 MOE 1481
- 390030
- 2534 2545 TTTATAAAACTG 1-10-1 MOE 1074
- 398071
- 2533 2544 TTATAAAACTGG 1-10-1 MOE 1480
- 398004
- 2532 2545 TTTATAAAACTGGA 2-10-2 MOE 1479
- 390029
- 2510 2521 AAAGTGCCATCT 1-10-1 MOE 1478
- 390028
- 2491 2502 TCCTAATTGAAT 1-10-1 MOE 1477
- 398070
- 2481 2492 ATTTTAAATGTC 1-10-1 MOE 1476
- 398003
- 2480 2493 AATTTTAAATGTCC 2-10-2 MOE 1475
- 390027
- 2455 2466 AGGTATATACAT 1-10-1 MOE 1206
- 398069
- 2451 2462 ATATACATGACA 1-10-1 MOE 1474
- 398002
- 2450 2463 TATATACATGACAC 2-10-2 MOE 1473
- 398068
- 2440 2451 ACAGCTACACAA 1-10-1 MOE 1472
- 398001
- 2439 2452 CACAGCTACACAAC 2-10-2 MOE 1471
- 390026
- 2438 2449 AGCTACACAACC 1-10-1 MOE 1470
- 390025
- 2406 2417 GTGTCAAAACCC 1-10-1 MOE 1211
- 398067
- 2405 2416 TGTCAAAACCCT 1-10-1 MOE 1210
- 398000
- 2404 2417 GTGTCAAAACCCTG 2-10-2 MOE 1469
- 398066
- 2372 2383 AGATTGGTCAGG 1-10-1 MOE 1468
- 397999
- 2371 2384 AAGATTGGTCAGGA 2-10-2 MOE 1467
- 398065
- 2349 2360 GTTCCTATAACT 1-10-1 MOE 1466
- 397998
- 2348 2361 TGTTCCTATAACTG 2-10-2 MOE 1465
- 398064
- 2331 2342 CTGACACAATGT 1-10-1 MOE 1464
- 397997
- 2330 2343 TCTGACACAATGTC 2-10-2 MOE 1463
- 398063
- 2321 2332 GTCCTATTGCCA 1-10-1 MOE 1205
- 397996
- 2320 2333 TGTCCTATTGCCAT 2-10-2 MOE 1462
- 390022
- 2286 2297 CAGTTTATTCAA 1-10-1 MOE 1142
- Nº ISIS
- Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº
- 336221
- 2230 2243 TCAGACTTTTGTAA 3-8-3 MOE 1461
- 336220
- 2224 2237 TTTTGTAATTTGTG 3-8-3 MOE 1460
- 336219
- 2209 2222 ATGCTGATCTTCAT 3-8-3 MOE 1459
- 390021
- 2203 2214 CTTCATCAAAAG 1-10-1 MOE 1458
- 336218
- 2201 2214 CTTCATCAAAAGGT 3-8-3 MOE 1457
- 389779
- 2201 2212 TCATCAAAAGGT 1-9-2 MOE 1176
- 389979
- 2201 2212 TCATCAAAAGGT 1-10-1 MOE 1176
- 397995
- 2200 2213 TTCATCAAAAGGTT 2-10-2 MOE 1456
- 336217
- 2192 2205 AAGGTTCATTCTCT 3-8-3 MOE 1455
- 390020
- 2183 2194 TCTGGATCAGAG 1-10-1 MOE 1149
- 336216
- 2182 2195 CTCTGGATCAGAGT 3-8-3 MOE 1454
- 336215
- 2169 2182 TCAGTGGTGTCAGA 3-8-3 MOE 1453
- 398062
- 2166 2177 GGTGTCAGAATA 1-10-1 MOE 1255
- 397994
- 2165 2178 TGGTGTCAGAATAT 2-10-2 MOE 1452
- 390019
- 2163 2174 GTCAGAATATCT 1-10-1 MOE 1173
- 336214
- 2157 2170 GAATATCTATAATG 3-8-3 MOE 1573
- 398061
- 2151 2162 ATAATGATCAGG 1-10-1 MOE 1451
- 397993
- 2150 2163 TATAATGATCAGGT 2-10-2 MOE 1450
- 336213
- 2146 2159 ATGATCAGGTTCAT 3-8-3 MOE 1449
- 389778
- 2144 2155 TCAGGTTCATTG 1-9-2 MOE 1448
- 389978
- 2144 2155 TCAGGTTCATTG 1-10-1 MOE 1448
- 398060
- 2137 2148 CATTGTCACTAA 1-10-1 MOE 1447
- 336212
- 2136 2149 TCATTGTCACTAAC 3-8-3 MOE 1446
- 397992
- 2136 2149 TCATTGTCACTAAC 2-10-2 MOE 1446
- 336211
- 2112 2125 ACAGAAGTTGAACT 3-8-3 MOE 1445
- 390017
- 2111 2122 GAAGTTGAACTG 1-10-1 MOE 1444
- 398059
- 2108 2119 GTTGAACTGCTA 1-10-1 MOE 1443
- 397991
- 2107 2120 AGTTGAACTGCTAG 2-10-2 MOE 1442
- 336210
- 2104 2117 TGAACTGCTAGCCT 3-8-3 MOE 1441
- 335340
- 2104 2118 TTGAACTGCTAGCCT 1-10-4 MOE 1440
- 335339
- 2103 2117 TGAACTGCTAGCCTC 1-10-4 MOE 1439
- Nº ISIS
- Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº
- 335338
- 2102 2116 GAACTGCTAGCCTCT 1-10-4 MOE 1438
- 335337
- 2101 2115 AACTGCTAGCCTCTG 1-10-4 MOE 1437
- 335336
- 2100 2114 ACTGCTAGCCTCTGG 1-10-4 MOE 1436
- 390430
- 2099 2111 GCTAGCCTCTGGA 1-10-2 MOE Citosinas no modificadas 1163
- 390431
- 2099 2111 GCTAGCCTCTGGA 1-10-2 MOE Citosinas no modificadas C en el ala 9-(aminoetoxi)fenoxazina 1163
- 390432
- 2099 2111 GCTAGCCTCTGGA 1-10-2 MOE 1163
- 390433
- 2099 2111 GCTAGCCTCTGGA 1-10-2 MOE Citosinas no modificadas Nt 6 es 9-(aminoetoxi)fenoxazina 1163
- 390434
- 2099 2111 GCTAGCCTCTGGA 1-10-2 MOE Citosinas no modificadas Nt 7 es 9-(aminoetoxi)fenoxazina 1163
- 390435
- 2099 2111 GCTAGCCTCTGGA 1-10-2 MOE Citosinas no modificadas Nt 9 es 9-(aminoetoxi)fenoxazina 1163
- 335335
- 2099 2113 CTGCTAGCCTCTGGA 1-10-4 MOE 1435
- 389777
- 2098 2109 TAGCCTCTGGAT 1-9-2 MOE 1434
- 389954
- 2098 2109 TAGCCTCTGGAT 1-10-1 MOE 1434
- 335334
- 2098 2112 TGCTAGCCTCTGGAT 1-10-4 MOE 1433
- 331429
- 2097 2110 CTAGCCTCTGGATT 2-10-2 MOE 1431
- 335349
- 2097 2110 CTAGCCTCTGGATT 2-10-2 MOE 1431
- 335367
- 2097 2110 CTAGCCTCTGGATT 2-10-2 Metilenoxi BNA 1431
- 335378
- 2097 2110 CTAGCCTCTGGATT 2-10-2 Metilenoxi BNA 1431
- 392061
- 2097 2110 CTAGCCTCTGGATT 2-10-2 Metilenoxi BNA Citosinas no modificadas en el hueco 1431
- 383991
- 2097 2109 TAGCCTCTGGATT 1-10-2 2’-(acetilamino-butil-acetamido)colesterol/MOE 1432
- 383992
- 2097 2109 TAGCCTCTGGATT 1-10-2 2’-(acetilamino-butil-acetamido)ácido cólico/MOE 1432
- 386970
- 2097 2109 TAGCCTCTGGATT 1-10-2 MOE 1432
- 390578
- 2097 2109 TAGCCTCTGGATT 1-10-2 MOE Citosinas no modificadas Las T en las alas son 2-tiotiminas 1432
- 390614
- 2097 2109 TAGCCTCTGGATT 1-10-2 PentaF 1432
- 335333
- 2097 2111 GCTAGCCTCTGGATT 1-10-4 MOE 1430
- 386683
- 2097 2109 TAGCCTCTGGATT 1-10-2 2’-(butilacetamido)-palmitamida/MOE 1432
- 371975
- 2096 2110 CTAGCCTCTGGATTT 3-10-2 MOE 1429
- 335341
- 2096 2111 GCTAGCCTCTGGATTT 3-10-3 MOE 1428
- Nº ISIS
- Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº
- 335350
- 2096 2111 GCTAGCCTCTGGATTT 3-10-3 MOE 1428
- 335368
- 2096 2111 GCTAGCCTCTGGATTT 3-10-3 Metilenoxi BNA Enlaces Fosfodiéster en las alas 1428
- 335379
- 2096 2111 GCTAGCCTCTGGATTT 3-10-3 Metilenoxi BNA 1428
- 383739
- 2096 2111 GCTAGCCTCTGGATTT 3-10-3 MOE 5-metilcitosina en el hueco 1428
- 384071
- 2096 2,111 GCTAGCCTCTGGATTT 3-10-3 OMe 5-metilcitosina en el hueco 1428
- 384073
- 2096 2111 GCTAGCCTCTGGATTT 3-10-3 Metilenoxi BNA 5-metilcitosina en el hueco 1428
- 390576
- 2096 2111 GCTAGCCTCTGGATTT 3-10-3 MOE 5-metilcitosina en el hueco T en las alas son 2-tiotiminas 1428
- 390580
- 2096 2111 GCTAGCCTCTGGATTT 3-10-3 MOE Pirimidinas en las alas son 5tiazol Citosinas no modificadas en el hueco 1428
- 390581
- 2096 2111 GCTAGCCTCTGGATTT 3-10-3 MOE Citosinas no modificadas en el hueco 1428
- 391863
- 2096 2111 GCTAGCCTCTGGATTT 3-10-3 MOE Citosinas no modificadas 1428
- 391864
- 2096 2111 GCTAGCCTCTGGATTT 3-10-3 Metilenoxi BNA Citosinas no modificadas en el hueco 1428
- 391865
- 2096 2111 GCTAGCCTCTGGATTT 3-10-3 Metilenoxi BNA Citosinas no modificadas 1428
- 375560
- 2096 2110 CTAGCCTCTGGATTT 2-10-3 MOE 1429
- 391172
- 2096 2110 CTAGCCTCTGGATTT 2-10-2 Metilenoxi BNA Citosinas no modificadas 1429
- 391175
- 2096 2110 CTAGCCTCTGGATTT 2-10-3 Metilenoxi BNA 1429
- 391449
- 2096 2110 CTAGCCTCTGGATTT 2-10-3 MOE Citosinas no modificadas 1429
- 392054
- 2096 2110 CTAGCCTCTGGATTT 2-10-Metilenoxi BNA Citosinas no modificadas en el hueco 1429
- 392055
- 2096 2110 CTAGCCTCTGGATTT 2-10-3 MOE Citosinas no modificadas en el hueco 1429
- 362977
- 2096 2111 GCTAGCCTCTGGATTT 2-12-2 MOE 1428
- 386770
- 2096 2109 TAGCCTCTGGATTT 1-11-2 MOE 1427
- 390577
- 2096 2109 TAGCCTCTGGATTT 1-10-3 MOE Citosinas no modificadas T en las alas son 2-tiotiminas 1427
- 335332
- 2096 2110 CTAGCCTCTGGATTT 1-10-4 MOE 1429
- 390579
- 2096 2111 GCTAGCCTCTGGATTT 1-1-1-10-3 MOE/4’-tio/2’-O-[(2-metoxi)etil]4’-tio/2’-O-[(2-metoxi)etil]-4’-tio Citosinas no modificadas en las alas Enlaces fosforodiéster en las alas 1428
- Nº ISIS
- Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº
- 391173
- 2096 2110 CTAGCCTCTGGATTT 2-10-3 (5’R)-5’-metil-Metilenoxi BNA Citosinas no modificadas 1429
- 391174
- 2096 2110 CTAGCCTCTGGATTT 2-10-3 (5’S)-5’-metil-Metilenoxi BNA Citosinas no modificadas 1429
- 390607
- 2096 2111 GCTAGCCTCTGGATTT 3-10-3 MOE/pentaF Citosinas no modificadas en el ala 1428
- 390609
- 2096 2111 GCTAGCCTCTGGATTT 3-10-2-1 MOE/MOE/pentaF Citosinas no modificadas en el ala 1428
- 384072
- 2096 2111 GCTAGCCTCTGGATTT 1-2-10-3 MOE/pentaF/pentaF Citosinas no modificadas en las alas 1428
- 390606
- 2096 2111 GCTAGCCTCTGGATTT 1-2-10-3 MOE/pentaF/pentaF Citosinas no modificadas en el ala 1428
- 390608
- 2096 2111 GCTAGCCTCTGGATTT 1-2-10-3 MOE/pentaF/pentaF Citosinas no modificadas en el ala 1428
- 391869
- 2096 2111 GCTAGCCTCTGGATTT 1-2-10-3 Metilenoxi BNA / (5’S)-5’-metil-Metilenoxi BNA /(5’S)-5’-metil-Metilenoxi BNA Citosinas no modificadas 1428
- 385036
- 2096 2111 GCTAGCCTCTGGATTT 1-2-10-3 OMe/2’-O-metil-4’tio/2’-O-metil-4’tio Citosinas no modificadas en el ala 1428
- 385871
- 2096 2111 GCTAGCCTCTGGATTT 1-2-10-3 OMe/ 2’-O-[(2metoxi)etil]-4’-tio/ 2’O-[(2-metoxi)etil]-4’-tio Citosinas no modificadas en el ala 1428
- 386682
- 2096 2111 GCTAGCCTCTGGATTT 1-2-10-3 2’-(butilacetamido)-palmitamida /MOE/MOE 1428
- 390582
- 2096 2111 GCTAGCCTCTGGATTT 1-2-10-3 MOE/2’-O-[(2-metoxi) etil]-4’-tio / 2’-O-[(2-metoxi)etil]-4’-tio Citosinas no modificadas en las alas Enlaces fosfodiéster en las alas 1428
- 391868
- 2096 2111 GCTAGCCTCTGGATTT 1-2-10-3(5’R)-5’-meti-Metilenoxi BNA / Metilenoxi BNA/(5’R)-5’-metil-Metilenoxi BNA Citosinas no modificadas 1428
- 336209
- 2095 2108 AGCCTCTGGATTTG 3-8-3 MOE 1425
- 335331
- 2095 2109 TAGCCTCTGGATTTG 1-10-4 MOE 1426
- 335376
- 2095 2109 TAGCCTCTGGATTTG 1-10-4 Metilenoxi BNA 1426
- 335377
- 2095 2109 TAGCCTCTGGATTTG 1-10-4 Metilenoxi BNA Fosfodiéster en el ala en 3’ 1426
- 335330
- 2094 2108 AGCCTCTGGATTTGA 1-10-4 MOE 1424
- 336208
- 2079 2092 GGCTCCTCTACTGT 3-8-3 MOE 1423
- 336207
- 2073 2086 TCTACTGTTTTTGT 3-8-3 MOE 1422
- Nº ISIS
- Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº
- 336206
- 2047 2060 CACCTTAAAATTTG 3-8-3 MOE 1518
- 389776
- 2046 2057 CTTAAAATTTGG 1-9-2 MOE 1421
- 389977
- 2046 2057 CTTAAAATTTGG 1-10-1 MOE 1421
- 397990
- 2045 2058 CCTTAAAATTTGGA 2-10-2 MOE 1420
- 336205
- 2043 2056 TTAAAATTTGGAGA 3-8-3 MOE 1419
- 398058
- 2029 2040 AGTATCGGTTGG 1-10-1 MOE 1418
- 336204
- 2028 2041 AAGTATCGGTTGGC 3-8-3 MOE 1417
- 397989
- 2028 2041 AAGTATCGGTTGGC 2-10-2 MOE 1417
- 336203
- 2002 2015 TGCTTTGTCAAGAT 3-8-3 MOE 1416
- 389775
- 2002 2013 CTTTGTCAAGAT 1-9-2 MOE 1177
- 389976
- 2002 2013 CTTTGTCAAGAT 1-10-1 MOE 1177
- 397988
- 2001 2014 GCTTTGTCAAGATC 2-10-2 MOE 1415
- 336202
- 1959 1972 TCCTTGTCATTATC 3-8-3 MOE 1414
- 389774
- 1945 1956 CACGCTCTATAC 1-9-2 MOE 1413
- 389975
- 1945 1956 CACGCTCTATAC 1-10-1 MOE 1413
- 336201
- 1944 1957 GCACGCTCTATACT 3-8-3 MOE 1412
- 336200
- 1929 1942 CAAATGCTATCGAT 3-8-3 MOE 1411
- 389773
- 1904 1915 AGACTTCCATTT 1-9-2 MOE 1410
- 389974
- 1904 1915 AGACTTCCATTT 1-10-1 MOE 1410
- 336199
- 1902 1915 AGACTTCCATTTTC 3-8-3 MOE 1409
- 336198
- 1884 1897 TTTTCTGAGGTTTC 3-8-3 MOE 1408
- 398057
- 1878 1889 GGTTTCCTCTGG 1-10-1 MOE 1407
- 397987
- 1877 1890 AGGTTTCCTCTGGT 2-10-2 MOE 1406
- 336197
- 1873 1886 TTCCTCTGGTCCTG 3-8-3 MOE 1405
- 390015
- 1868 1879 GGTCCTGGTATG 1-10-1 MOE 1404
- 398056
- 1865 1876 CCTGGTATGAAG 1-10-1 MOE 1403
- 336196
- 1864 1877 TCCTGGTATGAAGA 3-8-3 MOE 1402
- 397986
- 1864 1877 TCCTGGTATGAAGA 2-10-2 MOE 1402
- 398055
- 1849 1860 TATTTACCCAAA 1-10-1 MOE 1401
- 397985
- 1848 1861 GTATTTACCCAAAA 2-10-2 MOE 1400
- 336195
- 1847 1860 TATTTACCCAAAAG 3-8-3 MOE 1399
- Nº ISIS
- Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº
- 389772
- 1846 1857 TTACCCAAAAGT 1-9-2 MOE 1398
- 389973
- 1846 1857 TTACCCAAAAGT 1-10-1 MOE 1398
- 336194
- 1838 1851 AAAAGTGAAACATT 3-8-3 MOE 1145
- 398054
- 1836 1847 GTGAAACATTTT 1-10-1 MOE 1144
- 397984
- 1835 1848 AGTGAAACATTTTG 2-10-2 MOE 1397
- 336193
- 1828 1841 CATTTTGTCCTTTT 3-8-3 MOE 1182
- 336192
- 1810 1823 CATCTTGTTCTGTT 3-8-3 MOE 1396
- 336191
- 1800 1813 TGTTTGTGGAAGAA 3-8-3 MOE 1395
- 398053
- 1796 1807 TGGAAGAACTCT 1-10-1 MOE 1394
- 397983
- 1795 1808 GTGGAAGAACTCTA 2-10-2 MOE 1393
- 389771
- 1794 1805 GAAGAACTCTAC 1-9-2 MOE 1392
- 389972
- 1794 1805 GAAGAACTCTAC 1-10-1 MOE 1392
- 336190
- 1789 1802 GAACTCTACTTTGA 3-8-3 MOE 1391
- 336189
- 1773 1786 TCACCACACACAGG 3-8-3 MOE 1390
- 336188
- 1754 1767 GCTGAGGGAACTCA 3-8-3 MOE 1389
- 398052
- 1751 1762 GGGAACTCAAAG 1-10-1 MOE 1388
- 389770
- 1750 1761 GGAACTCAAAGT 1-9-2 MOE 1386
- 389971
- 1750 1761 GGAACTCAAAGT 1-10-1 MOE 1386
- 397982
- 1750 1763 AGGGAACTCAAAGT 2-10-2 MOE 1387
- 336187
- 1747 1760 GAACTCAAAGTACA 3-8-3 MOE 1385
- 390012
- 1745 1756 TCAAAGTACATG 1-10-1 MOE 1384
- 336186
- 1688 1701 TCTTCACCTTTAGC 3-8-3 MOE 1383
- 398051
- 1684 1695 CCTTTAGCTGGC 1-10-1 MOE 1220
- 397981
- 1683 1696 ACCTTTAGCTGGCA 2-10-2 MOE 1382
- 336185
- 1677 1690 AGCTGGCAGACCAC 3-8-3 MOE 1381
- 389769
- 1676 1687 TGGCAGACCACA 1-9-2 MOE 1249
- 389970
- 1676 1687 TGGCAGACCACA 1-10-1 MOE 1249
- 392060
- 1675 1688 CTGGCAGACCACAA 2-10-2 Metilenoxi BNA Citosinas no modificadas en el hueco 1380
- 398050
- 1672 1683 AGACCACAAACT 1-10-1 MOE 1379
- 397980
- 1671 1684 CAGACCACAAACTG 2-10-2 MOE 1378
- Nº ISIS
- Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº
- 390011
- 1658 1669 GGATTGCAAGTT 1-10-1 MOE 1238
- 336184
- 1655 1668 GATTGCAAGTTCCG 3-8-3 MOE 1508
- 336183
- 1644 1657 CCGCCACTGAACAT 3-8-3 MOE 1377
- 390010
- 1643 1654 CCACTGAACATT 1-10-1 MOE 1240
- 398049
- 1641 1652 ACTGAACATTGG 1-10-1 MOE 1376
- 397979
- 1640 1653 CACTGAACATTGGA 2-10-2 MOE 1375
- 336182
- 1633 1646 CATTGGAATAGTTT 3-8-3 MOE 1374
- 389768
- 1630 1641 GAATAGTTTCAA 1-9-2 MOE 1373
- 389969
- 1630 1641 GAATAGTTTCAA 1-10-1 MOE 1373
- 398048
- 1626 1637 AGTTTCAAACAT 1-10-1 MOE 1372
- 397978
- 1625 1638 TAGTTTCAAACATC 2-10-2 MOE 1371
- 336181
- 1623 1636 GTTTCAAACATCAT 3-8-3 MOE 1370
- 398047
- 1614 1625 CATCTTGTGAAA 1-10-1 MOE 1369
- 336180
- 1613 1626 TCATCTTGTGAAAC 3-8-3 MOE 1368
- 390009
- 1613 1624 ATCTTGTGAAAC 1-10-1 MOE 1175
- 397977
- 1613 1626 TCATCTTGTGAAAC 2-10-2 MOE 1368
- 390007
- 1563 1574 CAGGTAGCTATA 1-10-1 MOE 1367
- 336179
- 1561 1574 CAGGTAGCTATAAT 3-8-3 MOE 1366
- 336178
- 1541 1554 CATAGCGCCTCTGA 3-8-3 MOE 1365
- 336177
- 1534 1547 CCTCTGACTGGGAA 3-8-3 MOE 1364
- 389767
- 1534 1545 TCTGACTGGGAA 1-9-2 MOE 1151
- 389968
- 1534 1545 TCTGACTGGGAA 1-10-1 MOE 1151
- 335344
- 1503 1516 TCTCTGGTCCTTAC 2-10-2 MOE 1363
- 335355
- 1503 1516 TCTCTGGTCCTTAC 2-10-2 MOE Enlace fosfodiéster en las alas 1363
- 335370
- 1503 1516 TCTCTGGTCCTTAC 2-10-2 Metilenoxi BNA Enlace fosfodiéster en las alas 1363
- 335381
- 1503 1516 TCTCTGGTCCTTAC 2-10-2 Metilenoxi BNA 1363
- 335411
- 1503 1516 TCTCTGGTCCTTAC 2-10-2 MOE 3’ C is 9-(aminoetoxi) fenoxazina 1363
- 335412
- 1503 1516 TCTCTGGTCCTTAC 2-10-2 MOE C en el ala en 5’ es 9(aminoetoxi)fenoxazina 1363
- 335413
- 1503 1516 TCTCTGGTCCTTAC 2-10-2 MOE C en las alas son 9(aminoetoxi)fenoxazina 1363
- Nº ISIS
- Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº
- 336176
- 1502 1515 CTCTGGTCCTTACT 3-8-3 MOE 1361
- 335345
- 1502 1517 GTCTCTGGTCCTTACT 3-10-3 MOE 1362
- 335356
- 1502 1517 GTCTCTGGTCCTTACT 3-10-3 MOE Enlace fosfodiéster en las alas 1362
- 335371
- 1502 1517 GTCTCTGGTCCTTACT 3-10-3 Metilenoxi BNA Enlace fosfodiéster en las alas 1362
- 335382
- 1502 1517 GTCTCTGGTCCTTACT 3-10-3 Metilenoxi BNA 1362
- 335414
- 1502 1517 GTCTCTGGTCCTTACT 3-10-3 MOE C en el ala en 3’ es 9(aminoetoxi)fenoxazina 1362
- 335415
- 1502 1517 GTCTCTGGTCCTTACT 3-10-3 MOE C en 5’ el ala es 9(aminoetoxi)fenoxazina 1362
- 335416
- 1502 1517 GTCTCTGGTCCTTACT 3-10-3 MOE C en las alas son 9(aminoetoxi)fenoxazina 1362
- 336175
- 1495 1508 CCTTACTTCCCCAT 3-8-3 MOE 1360
- 336174
- 1472 1485 GGGCCTCTTGTGCC 3-8-3 MOE 1359
- 336173
- 1465 1478 TTGTGCCTTTAAAA 3-8-3 MOE 1358
- 398046
- 1465 1476 GTGCCTTTAAAA 1-10-1 MOE 1199
- 389766
- 1464 1475 TGCCTTTAAAAA 1-9-2 MOE 1217
- 389967
- 1464 1475 TGCCTTTAAAAA 1-10-1 MOE 1217
- 397976
- 1464 1477 TGTGCCTTTAAAAA 2-10-2 MOE 1357
- 336172
- 1437 1450 AATAAATATGCACA 3-8-3 MOE 1356
- 398045
- 1423 1434 TCATTACACCAG 1-10-1 MOE 1355
- 336171
- 1422 1435 ATCATTACACCAGT 3-8-3 MOE 1354
- 389765
- 1422 1433 CATTACACCAGT 1-9-2 MOE 1353
- 389966
- 1422 1433 CATTACACCAGT 1-10-1 MOE 1353
- 397975
- 1422 1435 ATCATTACACCAGT 2-10-2 MOE 1354
- 390005
- 1400 1411 CCAGCTTTACAG 1-10-1 MOE 1352
- 336170
- 1392 1405 TTACAGTGAATTGC 3-8-3 MOE 1351
- 398044
- 1382 1393 GCTGCAACATGA 1-10-1 MOE 1350
- 336169
- 1381 1394 TGCTGCAACATGAT 3-8-3 MOE 1349
- 389764
- 1381 1392 CTGCAACATGAT 1-9-2 MOE 1018
- 389965
- 1381 1392 CTGCAACATGAT 1-10-1 MOE 1018
- 397974
- 1381 1394 TGCTGCAACATGAT 2-10-2 MOE 1349
- 336168
- 1362 1375 TCTTCACTTAGCCA 3-8-3 MOE 1348
- Nº ISIS
- Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº
- 390004
- 1362 1373 TTCACTTAGCCA 1-10-1 MOE 1208
- 336167
- 1353 1366 AGCCATTGGTCAAG 3-8-3 MOE 1347
- 398043
- 1345 1356 CAAGATCTTCAC 1-10-1 MOE 1244
- 336166
- 1344 1357 TCAAGATCTTCACA 3-8-3 MOE 1346
- 390003
- 1344 1355 AAGATCTTCACA 1-10-1 MOE 1243
- 397973
- 1344 1357 TCAAGATCTTCACA 2-10-2 MOE 1346
- 336165
- 1329 1342 AAGGGTTTGATAAG 3-8-3 MOE 1345
- 390002
- 1322 1333 ATAAGTTCTAGC 1-10-1 MOE 1344
- 336164
- 1318 1331 AAGTTCTAGCTGTG 3-8-3 MOE 1343
- 398042
- 1305 1316 TGGGTTATGGTC 1-10-1 MOE 1214
- 336163
- 1304 1317 GTGGGTTATGGTCT 3-8-3 MOE 1342
- 397972
- 1304 1317 GTGGGTTATGGTCT 2-10-2 MOE 1342
- 398089
- 1298 1309 TGGTCTTCAAAA 1-10-1 MOE 1341
- 389763
- 1296 1307 GTCTTCAAAAGG 1-9-2 MOE 1197
- 389964
- 1296 1307 GTCTTCAAAAGG 1-10-1 MOE 1197
- 398041
- 1294 1305 CTTCAAAAGGAT 1-10-1 MOE 1196
- 336162
- 1293 1306 TCTTCAAAAGGATA 3-8-3 MOE 1340
- 397971
- 1293 1306 TCTTCAAAAGGATA 2-10-2 MOE 1340
- 398040
- 1279 1290 GTGCAACTCTGC 1-10-1 MOE 1236
- 336161
- 1278 1291 TGTGCAACTCTGCA 3-8-3 MOE 1235
- 397970
- 1278 1291 TGTGCAACTCTGCA 2-10-2 MOE 1235
- 398039
- 1264 1275 TAAATTTGGCGG 1-10-1 MOE 1339
- 397969
- 1263 1276 TTAAATTTGGCGGT 2-10-2 MOE 1338
- 336160
- 1261 1274 AAATTTGGCGGTGT 3-8-3 MOE 1337
- 336159
- 1253 1266 CGGTGTCATAATGT 3-8-3 MOE 1336
- 398038
- 1252 1263 TGTCATAATGTC 1-10-1 MOE 1200
- 390000
- 1251 1262 GTCATAATGTCT 1-10-1 MOE 1194
- 397968
- 1251 1264 GTGTCATAATGTCT 2-10-2 MOE 1195
- 336158
- 1227 1240 AGATTGTATATCTT 3-8-3 MOE 1335
- 389762
- 1220 1231 ATCTTGTAATGG 1-9-2 MOE 1334
- 389963
- 1220 1231 ATCTTGTAATGG 1-10-1 MOE 1334
- Nº ISIS
- Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº
- 336157
- 1215 1228 TTGTAATGGTTTTT 3-8-3 MOE 1333
- 336156
- 1202 1215 TATGCTTTGAATCC 3-8-3 MOE 1332
- 389998
- 1199 1210 TTTGAATCCAAA 1-10-1 MOE 1331
- 397967
- 1198 1211 CTTTGAATCCAAAA 2-10-2 MOE 1330
- 336155
- 1190 1203 CCAAAAACCTTACT 3-8-3 MOE 1500
- 336154
- 1176 1189 ACATCATCAATATT 3-8-3 MOE 1329
- 389761
- 1171 1182 CAATATTGTTCC 1-9-2 MOE 1328
- 389962
- 1171 1182 CAATATTGTTCC 1-10-1 MOE 1328
- 398037
- 1170 1181 AATATTGTTCCT 1-10-1 MOE 1202
- 397966
- 1169 1182 CAATATTGTTCCTG 2-10-2 MOE 1327
- 336153
- 1164 1177 TTGTTCCTGTATAC 3-8-3 MOE 1326
- 336152
- 1149 1162 CCTTCAAGTCTTTC 3-8-3 MOE 1325
- 389996
- 1141 1152 TTTCTGCAGGAA 1-10-1 MOE 1165
- 336151
- 1138 1151 TTCTGCAGGAAATC 3-8-3 MOE 1324
- 398036
- 1138 1149 CTGCAGGAAATC 1-10-1 MOE 1323
- 397965
- 1137 1150 TCTGCAGGAAATCC 2-10-2 MOE 1322
- 389760
- 1129 1140 ATCCCATAGCAA 1-9-2 MOE 1321
- 389961
- 1129 1140 ATCCCATAGCAA 1-10-1 MOE 1321
- 398035
- 1126 1137 CCATAGCAATAA 1-10-1 MOE 1320
- 336150
- 1125 1138 CCCATAGCAATAAT 3-8-3 MOE 1319
- 397964
- 1125 1138 CCCATAGCAATAAT 2-10-2 MOE 1319
- 336149
- 1110 1123 TTTGGATAAATATA 3-8-3 MOE 1496
- 389995
- 1106 1117 TAAATATAGGTC 1-10-1 MOE 1516
- 336148
- 1100 1113 TATAGGTCAAGTCT 3-8-3 MOE 1495
- 398034
- 1099 1110 AGGTCAAGTCTA 1-10-1 MOE 1300
- 397963
- 1098 1111 TAGGTCAAGTCTAA 2-10-2 MOE 1494
- 389994
- 1095 1106 CAAGTCTAAGTC 1-10-1 MOE 1299
- 336147
- 1090 1103 GTCTAAGTCGAATC 3-8-3 MOE 1298
- 389993
- 1083 1094 GAATCCATCCTC 1-10-1 MOE 1297
- 336146
- 1080 1093 AATCCATCCTCTTG 3-8-3 MOE 1296
- 398033
- 1077 1088 ATCCTCTTGATA 1-10-1 MOE 1198
- Nº ISIS
- Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº
- 397962
- 1076 1089 CATCCTCTTGATAT 2-10-2 MOE 1295
- 336145
- 1070 1083 CTTGATATCTCCTT 3-8-3 MOE 1294
- 336144
- 1057 1070 TTTGTTTCTGCTAA 3-8-3 MOE 1293
- 389759
- 1056 1067 GTTTCTGCTAAC 1-9-2 MOE 1292
- 389960
- 1056 1067 GTTTCTGCTAAC 1-10-1 MOE 1292
- 392059
- 1055 1068 TGTTTCTGCTAACG 2-10-2 Metilenoxi BNA Citosinas no modificadas en el hueco 1291
- 336143
- 1044 1057 ACGATCTCTTTGAT 3-8-3 MOE 1290
- 398032
- 1038 1049 TTTGATGATGGC 1-10-1 MOE 1222
- 397961
- 1037 1050 CTTTGATGATGGCT 2-10-2 MOE 1289
- 389992
- 1036 1047 TGATGATGGCTG 1-10-1 MOE 1288
- 336142
- 1032 1045 ATGATGGCTGTCAT 3-8-3 MOE 1287
- 389991
- 1021 1032 TGTCTGGGAGCC 1-10-1 MOE 1286
- 392058
- 1020 1033 ATGTCTGGGAGCCT 2-10-2 Metilenoxi BNA Citosinas no modificadas en el hueco 1285
- 397960
- 1020 1033 ATGTCTGGGAGCCT 2-10-2 MOE 1285
- 389990
- 1007 1018 TGGCTGAAGAAA 1-10-1 MOE 1284
- 397959
- 1006 1019 GTGGCTGAAGAAAA 2-10-2 MOE 1283
- 398031
- 987 998 GAGAGATGGCAG 1-10-1 MOE 1282
- 397958
- 986 999 AGAGAGATGGCAGA 2-10-2 MOE 1281
- 389758
- 983 994 GATGGCAGAAGC 1-9-2 MOE 1280
- 389959
- 983 994 GATGGCAGAAGC 1-10-1 MOE 1280
- 398030
- 976 987 GAAGCTGCTGGT 1-10-1 MOE 1143
- 397957
- 975 988 AGAAGCTGCTGGTG 2-10-2 MOE 1279
- 389989
- 953 964 TTCTGCAGGATG 1-10-1 MOE 1170
- 389757
- 941 952 GAAATGGCTCTG 1-9-2 MOE 1278
- 389958
- 941 952 GAAATGGCTCTG 1-10-1 MOE 1278
- 397956
- 940 953 GGAAATGGCTCTGG 2-10-2 MOE 1277
- 398029
- 931 942 TGGACTTGGCGG 1-10-1 MOE 1186
- 397955
- 930 943 CTGGACTTGGCGGT 2-10-2 MOE 1276
- 398028
- 914 925 GATGCCCCTCGC 1-10-1 MOE 1275
- 397954
- 913 926 TGATGCCCCTCGCT 2-10-2 MOE 1274
- Nº ISIS
- Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº
- 398027
- 883 894 GGACCGCAGCCG 1-10-1 MOE 1155
- 397953
- 882 895 TGGACCGCAGCCGG 2-10-2 MOE 1273
- 389756
- 874 885 CCGGGTAATGGC 1-9-2 MOE 1272
- 389957
- 874 885 CCGGGTAATGGC 1-10-1 MOE 1272
- 398026
- 867 878 ATGGCTGCTGCG 1-10-1 MOE 1160
- 397952
- 866 879 AATGGCTGCTGCGG 2-10-2 MOE 1271
- 389987
- 848 859 CTGGATGGTTGC 1-10-1 MOE 1270
- 389755
- 806 817 AGAGGCCTGGCA 1-9-2 MOE 1269
- 389956
- 806 817 AGAGGCCTGGCA 1-10-1 MOE 1269
- 389985
- 584 595 ATGGTGACAGGC 1-10-1 MOE 1268
- 398025
- 581 592 GTGACAGGCGAC 1-10-1 MOE 1267
- 397951
- 580 593 GGTGACAGGCGACT 2-10-2 MOE 1266
- 389754
- 312 323 TGCTCACAGGCG 1-9-2 MOE 1158
- 389955
- 312 323 TGCTCACAGGCG 1-10-1 MOE 1158
- 398024
- 231 242 CAGCGGCTCAAC 1-10-1 MOE 1265
- 397950
- 230 243 ACAGCGGCTCAACT 2-10-2 MOE 1264
- 389982
- 205 216 CATGGCTGCAGC 1-10-1 MOE 1161
- 392056
- 204 217 TCATGGCTGCAGCT 2-10-2 Metilenoxi BNA 1263
- 394424
- 204 217 TCATGGCTGCAGCT 2-10-2 MOE 1263
- 396007
- 204 217 TCATGGCTGCAGCT 2-10-2 (R)-CMOE BNA Citosinas no modificadas 1263
- 396008
- 204 217 TCATGGCTGCAGCT 2-10-2 (S)-CMOE BNA Citosinas no modificadas 1263
- 396009
- 204 217 TCATGGCTGCAGCT 2-10-2 α-L-metilenoxi BNA Citosinas no modificadas 1263
- 396566
- 204 217 TCATGGCTGCAGCT 2-10-2 Oxiamino BNA Citosinas no modificadas 1263
- 396567
- 204 217 TCATGGCTGCAGCT 2-10-2 N-Metil-Oxiamino BNA Citosinas no modificadas 1263
- 396568
- 204 217 TCATGGCTGCAGCT 2-10-2 (6R)-6-Metil Metilenoxi BNA Citosinas no modificadas 1263
- 397913
- 204 217 TCATGGCTGCAGCT 2-10-2 OMe Citosinas no modificadas en el hueco 1263
- 401974
- 204 217 TCATGGCTGCAGCT 2-10-2 OMe Citosinas no modificadas 1263
- Nº ISIS
- Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº
- 403737
- 204 217 TCATGGCTGCAGCT 2-10-2 Metilenoxi BNA 5-tiazolo bases nucleotídicas en las alas 1263
- 404121
- 204 217 TCATGGCTGCAGCT 2-10-2 Metilenoxi BNA 5-metilcitosina en los huecos en 3’ Terminal THF fosforotioato 1263
- 404228
- 204 217 TCATGGCTGCAGCT 2-10-2 Metilenoxi BNA 5-metilcitosina en los huecos en 5’-terminal inverso abásico 1263
- 396024
- 204 217 TCATGGCTGCAGCT 2-10-2 (6’S)-6’-metil-Metilenoxi BNA Citosinas no modificadas 1263
- 396569
- 204 217 TCATGGCTGCAGCT 2-10-2 (5’S)-5’-metil-Metilenoxi BNA Citosinas no modificadas 1263
- 396577
- 204 217 TCATGGCTGCAGCT 2-10-1-1 Metilenoxi BNA/ Metilenoxi BNA /2’-(butilacetamido)-palmitamida/ Citosinas no modificadas en el hueco 1263
- 396576
- 204 217 TCATGGCTGCAGCT 1-1-10-2 2’-(butilacetamido)-palmitamida/ Metilenoxi BNA / Metilenoxi BNA Citosinas no modificadas en el hueco 1263
- 398023
- 191 202 CCGAGAGGAGAG 1-10-1 MOE 1262
- 397949
- 190 203 TCCGAGAGGAGAGA 2-10-2 MOE 1261
- 398022
- 126 137 AAGAGTCCCGCC 1-10-1 MOE 1260
- 397948
- 125 138 AAAGAGTCCCGCCA 2-10-2 MOE 1259
Tabla 22: Compuestos antisentido cortos dirigidos a la SEC ID Nº 15
- Nº ISIS
- Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº
- 397948
- 525 538 AAAGAGTCCCGCCA 2-10-2 MOE 1259
- 398022
- 526 537 AAGAGTCCCGCC 1-10-1 MOE 1260
- 397949
- 590 603 TCCGAGAGGAGAGA 2-10-2 MOE 1261
- 398023
- 591 602 CCGAGAGGAGAG 1-10-1 MOE 1262
- 394424
- 604 617 TCATGGCTGCAGCT 2-10-2 MOE 1263
- 397913
- 604 617 TCATGGCTGCAGCT 2-10-2 OMe Citosinas no modificadas en el hueco 1263
- 401974
- 604 617 TCATGGCTGCAGCT 2-10-2 Ome Citosinas no modificadas 1263
- 403737
- 604 617 TCATGGCTGCAGCT 2-10-2 Metilenoxi BNA 5-tiazol bases nucleotídicas en las alas 1263
- Nº ISIS
- Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº
- 392056
- 604 617 TCATGGCTGCAGCT 2-10-2 Metilenoxi BNA Citosinas no modificadas en el hueco 1263
- 396576
- 604 617 TCATGGCTGCAGCT 1-1-10-2 2’-(butilacetamido)-palmitamida / Metilenoxi BNA / Metilenoxi BNA Citosinas no modificadas en el hueco 1263
- 396577
- 604 617 TCATGGCTGCAGCT 2-10-1-2 Metilenoxi BNA / Metilenoxi BNA /2’-(butilacetamido)-palmitamida/ Citosinas no modificadas en el hueco 1263
- 404121
- 604 617 TCATGGCTGCAGCT 2-10-2 Metilenoxi BNA 5-metilcitosina en los huecos 3’ Terminal THF fosforotioato 1263
- 404228
- 604 617 TCATGGCTGCAGCT 2-10-2 Metilenoxi BNA 5-metilcitosina en los huecos 5’-terminal inverso abásico 1263
- 396007
- 604 617 TCATGGCTGCAGCT 2-10-2 (R)-CMOE BNA Citosinas no modificadas 1263
- 396008
- 604 617 TCATGGCTGCAGCT 2-10-2 (S)-CMOE BNA Citosinas no modificadas 1263
- 396009
- 604 617 TCATGGCTGCAGCT 2-10-2 α-L-Metilenoxi BNA Citosinas no modificadas 1263
- 396024
- 604 617 TCATGGCTGCAGCT 2-10-2 (6’S)-6’-metil-Metilenoxi BNA Citosinas no modificadas 1263
- 396566
- 604 617 TCATGGCTGCAGCT 2-10-2 Oxiamino BNA Citosinas no modificadas 1263
- 396567
- 604 617 TCATGGCTGCAGCT 2-10-2 N-Metil-Oxiamino BNA Citosinas no modificadas 1263
- 396568
- 604 617 TCATGGCTGCAGCT 2-10-2 (6R)-6-Metil Metilenoxi BNA Citosinas no modificadas 1263
- 396569
- 604 617 TCATGGCTGCAGCT 2-10-2 (5’S)-5’-metil-Metilenoxi BNA Citosinas no modificadas 1263
- 389982
- 605 616 CATGGCTGCAGC 1-10-1 MOE 1161
- 397950
- 630 643 ACAGCGGCTCAACT 2-10-2 MOE 1264
- 398024
- 631 642 CAGCGGCTCAAC 1-10-1 MOE 1265
- 389955
- 712 723 TGCTCACAGGCG 1-10-1 MOE 1158
- 389754
- 712 723 TGCTCACAGGCG 1-9-2 MOE 1158
- 397951
- 980 993 GGTGACAGGCGACT 2-10-2 MOE 1266
- 398025
- 981 992 GTGACAGGCGAC 1-10-1 MOE 1267
- 389985
- 984 995 ATGGTGACAGGC 1-10-1 MOE 1268
- 389956
- 1206 1217 AGAGGCCTGGCA 1-10-1 MOE 1269
- 389755
- 1206 1217 AGAGGCCTGGCA 1-9-2 MOE 1269
- 389987
- 1248 1259 CTGGATGGTTGC 1-10-1 MOE 1270
- Nº ISIS
- Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº
- 397952
- 1266 1279 AATGGCTGCTGCGG 2-10-2 MOE 1271
- 398026
- 1267 1278 ATGGCTGCTGCG 1-10-1 MOE 1160
- 389957
- 1274 1285 CCGGGTAATGGC 1-10-1 MOE 1272
- 389756
- 1274 1285 CCGGGTAATGGC 1-9-2 MOE 1272
- 397953
- 1282 1295 TGGACCGCAGCCGG 2-10-2 MOE 1273
- 398027
- 1283 1294 GGACCGCAGCCG 1-10-1 MOE 1155
- 397954
- 1313 1326 TGATGCCCCTCGCT 2-10-2 MOE 1274
- 398028
- 1314 1325 GATGCCCCTCGC 1-10-1 MOE 1275
- 397955
- 1330 1343 CTGGACTTGGCGGT 2-10-2 MOE 1276
- 398029
- 1331 1342 TGGACTTGGCGG 1-10-1 MOE 1186
- 397956
- 1340 1353 GGAAATGGCTCTGG 2-10-2 MOE 1277
- 389958
- 1341 1352 GAAATGGCTCTG 1-10-1 MOE 1278
- 389757
- 1341 1352 GAAATGGCTCTG 1-9-2 MOE 1278
- 389989
- 1353 1364 TTCTGCAGGATG 1-10-1 MOE 1170
- 397957
- 1375 1388 AGAAGCTGCTGGTG 2-10-2 MOE 1279
- 398030
- 1376 1387 GAAGCTGCTGGT 1-10-1 MOE 1143
- 389959
- 1383 1394 GATGGCAGAAGC 1-10-1 MOE 1280
- 389758
- 1383 1394 GATGGCAGAAGC 1-9-2 MOE 1280
- 397958
- 1386 1399 AGAGAGATGGCAGA 2-10-2 MOE 1281
- 398031
- 1387 1398 GAGAGATGGCAG 1-10-1 MOE 1282
- 397959
- 1406 1419 GTGGCTGAAGAAAA 2-10-2 MOE 1283
- 389990
- 1407 1418 TGGCTGAAGAAA 1-10-1 MOE 1284
- 397960
- 1420 1433 ATGTCTGGGAGCCT 2-10-2 MOE 1285
- 392058
- 1420 1433 ATGTCTGGGAGCCT 2-10-2 Metilenoxi BNA 5-metilcitosina en el ala 1285
- 389991
- 1421 1432 TGTCTGGGAGCC 1-10-1 MOE 1286
- 336142
- 1432 1445 ATGATGGCTGTCAT 3-8-3 MOE 1287
- 389992
- 1436 1447 TGATGATGGCTG 1-10-1 MOE 1288
- 397961
- 1437 1450 CTTTGATGATGGCT 2-10-2 MOE 1289
- 398032
- 1438 1449 TTTGATGATGGC 1-10-1 MOE 1222
- 336143
- 1444 1457 ACGATCTCTTTGAT 3-8-3 MOE 1290
- 392059
- 1455 1468 TGTTTCTGCTAACG 2-10-2 Metilenoxi BNA 5-metilcitosina en el ala 1291
- Nº ISIS
- Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº
- 389960
- 1456 1467 GTTTCTGCTAAC 1-10-1 MOE 1292
- 389759
- 1456 1467 GTTTCTGCTAAC 1-9-2 MOE 1292
- 336144
- 1457 1470 TTTGTTTCTGCTAA 3-8-3 MOE 1293
- 336145
- 1470 1483 CTTGATATCTCCTT 3-8-3 MOE 1294
- 397962
- 1476 1489 CATCCTCTTGATAT 2-10-2 MOE 1295
- 398033
- 1477 1488 ATCCTCTTGATA 1-10-1 MOE 1198
- 336146
- 1480 1493 AATCCATCCTCTTG 3-8-3 MOE 1296
- 389993
- 1483 1494 GAATCCATCCTC 1-10-1 MOE 1297
- 336147
- 1490 1503 GTCTAAGTCGAATC 3-8-3 MOE 1298
- 389994
- 1495 1506 CAAGTCTAAGTC 1-10-1 MOE 1299
- 398034
- 1499 1510 AGGTCAAGTCTA 1-10-1 MOE 1300
- 398010
- 1500 1513 TACAGGTCAAGTCT 2-10-2 MOE 1166
- 398077
- 1501 1512 ACAGGTCAAGTC 1-10-1 MOE 1167
- 398011
- 1512 1525 CGCAGAAATGGATA 2-10-2 MOE 1301
- 398078
- 1513 1524 GCAGAAATGGAT 1-10-1 MOE 1302
- 398012
- 1570 1583 TTCGCATCCGTCTA 2-10-2 MOE 1303
- 398079
- 1571 1582 TCGCATCCGTCT 1-10-1 MOE 1304
- 398013
- 1663 1676 CCCTAGGTTGAATA 2-10-2 MOE 1305
- 398080
- 1664 1675 CCTAGGTTGAAT 1-10-1 MOE 1306
- 398014
- 2025 2038 GTTATGCAAATCAG 2-10-2 MOE 1307
- 398081
- 2026 2037 TTATGCAAATCA 1-10-1 MOE 1308
- 398015
- 2620 2633 TGACTCAGTAAATT 2-10-2 MOE 1309
- 398082
- 2621 2632 GACTCAGTAAAT 1-10-1 MOE 1310
- 398016
- 2655 2668 TTAAAATTCTTGGG 2-10-2 MOE 1311
- 398083
- 2656 2667 TAAAATTCTTGG 1-10-1 MOE 1312
- 398017
- 2687 2700 CCTAACTTTTAGAC 2-10-2 MOE 1313
- 398084
- 2688 2699 CTAACTTTTAGA 1-10-1 MOE 1314
- 398018
- 2745 2758 ACCTGAAACTGCAA 2-10-2 MOE 1315
- 398085
- 2746 2757 CCTGAAACTGCA 1-10-1 MOE 1157
- 398019
- 13166 13179 GTGTCAAAACCACT 2-10-2 MOE 1316
- 398086
- 13167 13178 TGTCAAAACCAC 1-10-1 MOE 1204
- 398020
- 14675 14688 CCTATTCCCACTGA 2-10-2 MOE 1317
- Nº ISIS
- Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº
- 398087
- 14676 14687 CTATTCCCACTG 1-10-1 MOE 1318
- 390033
- 15351 15362 AGCCAACTGCAA 1-10-1 MOE 1483
- 398021
- 30985 30998 TTGGATAAATATCT 2-10-2 MOE 1168
- 398088
- 30986 30997 TGGATAAATATC 1-10-1 MOE 1169
- 397964
- 31001 31014 CCCATAGCAATAAT 2-10-2 MOE 1319
- 336150
- 31001 31014 CCCATAGCAATAAT 3-8-3 MOE 1319
- 398035
- 31002 31013 CCATAGCAATAA 1-10-1 MOE 1320
- 389961
- 31005 31016 ATCCCATAGCAA 1-10-1 MOE 1321
- 389760
- 31005 31016 ATCCCATAGCAA 1-9-2 MOE 1321
- 397965
- 31013 31026 TCTGCAGGAAATCC 2-10-2 MOE 1322
- 398036
- 31014 31025 CTGCAGGAAATC 1-10-1 MOE 1323
- 336151
- 31014 31027 TTCTGCAGGAAATC 3-8-3 MOE 1324
- 389996
- 31017 31028 TTTCTGCAGGAA 1-10-1 MOE 1165
- 336152
- 31025 31038 CCTTCAAGTCTTTC 3-8-3 MOE 1325
- 336153
- 31040 31053 TTGTTCCTGTATAC 3-8-3 MOE 1326
- 397966
- 31045 31058 CAATATTGTTCCTG 2-10-2 MOE 1327
- 398037
- 31046 31057 AATATTGTTCCT 1-10-1 MOE 1202
- 389962
- 31047 31058 CAATATTGTTCC 1-10-1 MOE 1328
- 389761
- 31047 31058 CAATATTGTTCC 1-9-2 MOE 1328
- 336154
- 31052 31065 ACATCATCAATATT 3-8-3 MOE 1329
- 389977
- 31480 31491 CTTAAAATTTGG 1-10-1 MOE 1421
- 389776
- 31480 31491 CTTAAAATTTGG 1-9-2 MOE 1421
- 397967
- 62446 62459 CTTTGAATCCAAAA 2-10-2 MOE 1330
- 389998
- 62447 62458 TTTGAATCCAAA 1-10-1 MOE 1331
- 336156
- 62450 62463 TATGCTTTGAATCC 3-8-3 MOE 1332
- 336157
- 62463 62476 TTGTAATGGTTTTT 3-8-3 MOE 1333
- 389963
- 62468 62479 ATCTTGTAATGG 1-10-1 MOE 1334
- 389762
- 62468 62479 ATCTTGTAATGG 1-9-2 MOE 1334
- 336158
- 62475 62488 AGATTGTATATCTT 3-8-3 MOE 1335
- 390000
- 67987 67998 GTCATAATGTCT 1-10-1 MOE 1194
- 397968
- 67987 68000 GTGTCATAATGTCT 2-10-2 MOE 1195
- 398038
- 67988 67999 TGTCATAATGTC 1-10-1 MOE 1200
- Nº ISIS
- Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº
- 336159
- 67989 68002 CGGTGTCATAATGT 3-8-3 MOE 1336
- 336160
- 67997 68010 AAATTTGGCGGTGT 3-8-3 MOE 1337
- 397969
- 67999 68012 TTAAATTTGGCGGT 2-10-2 MOE 1338
- 398039
- 68000 68011 TAAATTTGGCGG 1-10-1 MOE 1339
- 397971
- 69952 69965 TCTTCAAAAGGATA 2-10-2 MOE 1340
- 336162
- 69952 69965 TCTTCAAAAGGATA 3-8-3 MOE 1340
- 398041
- 69953 69964 CTTCAAAAGGAT 1-10-1 MOE 1196
- 389964
- 69955 69966 GTCTTCAAAAGG 1-10-1 MOE 1197
- 389763
- 69955 69966 GTCTTCAAAAGG 1-9-2 MOE 1197
- 398089
- 69957 69968 TGGTCTTCAAAA 1-10-1 MOE 1341
- 397972
- 69963 69976 GTGGGTTATGGTCT 2-10-2 MOE 1342
- 336163
- 69963 69976 GTGGGTTATGGTCT 3-8-3 MOE 1342
- 398042
- 69964 69975 TGGGTTATGGTC 1-10-1 MOE 1214
- 336164
- 69977 69990 AAGTTCTAGCTGTG 3-8-3 MOE 1343
- 390002
- 69981 69992 ATAAGTTCTAGC 1-10-1 MOE 1344
- 336165
- 69988 70001 AAGGGTTTGATAAG 3-8-3 MOE 1345
- 390003
- 70003 70014 AAGATCTTCACA 1-10-1 MOE 1243
- 397973
- 70003 70016 TCAAGATCTTCACA 2-10-2 MOE 1346
- 336166
- 70003 70016 TCAAGATCTTCACA 3-8-3 MOE 1346
- 398043
- 70004 70015 CAAGATCTTCAC 1-10-1 MOE 1244
- 336167
- 70012 70025 AGCCATTGGTCAAG 3-8-3 MOE 1347
- 390004
- 70021 70032 TTCACTTAGCCA 1-10-1 MOE 1208
- 336168
- 70021 70034 TCTTCACTTAGCCA 3-8-3 MOE 1348
- 389965
- 70040 70051 CTGCAACATGAT 1-10-1 MOE 1018
- 389764
- 70040 70051 CTGCAACATGAT 1-9-2 MOE 1018
- 397974
- 70040 70053 TGCTGCAACATGAT 2-10-2 MOE 1349
- 336169
- 70040 70053 TGCTGCAACATGAT 3-8-3 MOE 1349
- 398044
- 70041 70052 GCTGCAACATGA 1-10-1 MOE 1350
- 336170
- 70051 70064 TTACAGTGAATTGC 3-8-3 MOE 1351
- 390005
- 70059 70070 CCAGCTTTACAG 1-10-1 MOE 1352
- 389966
- 70081 70092 CATTACACCAGT 1-10-1 MOE 1353
- 389765
- 70081 70092 CATTACACCAGT 1-9-2 MOE 1353
- Nº ISIS
- Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº
- 397975
- 70081 70094 ATCATTACACCAGT 2-10-2 MOE 1354
- 336171
- 70081 70094 ATCATTACACCAGT 3-8-3 MOE 1354
- 398045
- 70082 70093 TCATTACACCAG 1-10-1 MOE 1355
- 336172
- 70096 70109 AATAAATATGCACA 3-8-3 MOE 1356
- 389967
- 70123 70134 TGCCTTTAAAAA 1-10-1 MOE 1217
- 389766
- 70123 70134 TGCCTTTAAAAA 1-9-2 MOE 1217
- 397976
- 70123 70136 TGTGCCTTTAAAAA 2-10-2 MOE 1357
- 398046
- 70124 70135 GTGCCTTTAAAA 1-10-1 MOE 1199
- 336173
- 70124 70137 TTGTGCCTTTAAAA 3-8-3 MOE 1358
- 336174
- 70131 70144 GGGCCTCTTGTGCC 3-8-3 MOE 1359
- 336175
- 70154 70167 CCTTACTTCCCCAT 3-8-3 MOE 1360
- 335345
- 70161 70176 GTCTCTGGTCCTTACT 3-10-3 MOE 1362
- 335356
- 70161 70176 GTCTCTGGTCCTTACT 3-10-3 MOE Enlace fosfodiéster en las alas 1362
- 335414
- 70161 70176 GTCTCTGGTCCTTACT 3-10-3 MOE C en el ala en 3’ es 9(aminoetoxi)fenoxazina 1362
- 335415
- 70161 70176 GTCTCTGGTCCTTACT 3-10-3 MOE C en el ala en 5’ es 9(aminoetoxi)fenoxazina 1362
- 335416
- 70161 70176 GTCTCTGGTCCTTACT 3-10-3 MOE Las C en las alas son 9(aminoetoxi)fenoxazina 1362
- 336176
- 70161 70174 CTCTGGTCCTTACT 3-8-3 MOE 1361
- 335371
- 70161 70176 GTCTCTGGTCCTTACT 3-10-3 Metilenoxi BNA Enlace fosfodiéster en las alas 1362
- 335382
- 70161 70176 GTCTCTGGTCCTTACT 3-10-3 Metilenoxi BNA 1362
- 335344
- 70162 70175 TCTCTGGTCCTTAC 2-10-2 MOE 1363
- 335355
- 70162 70175 TCTCTGGTCCTTAC 2-10-2 MOE Enlace fosfodiéster en las alas 1363
- 335411
- 70162 70175 TCTCTGGTCCTTAC 2-10-2 MOE 3’ C es 9(aminoetoxi)fenoxazina 1363
- 335412
- 70162 70175 TCTCTGGTCCTTAC 2-10-2 MOE 2º C es 9(aminoetoxi)fenoxazina 1363
- 335413
- 70162 70175 TCTCTGGTCCTTAC 2-10-2 MOE 21 y 3’ terminal C son 9(aminoetoxi)fenoxazina 1363
- 335370
- 70162 70175 TCTCTGGTCCTTAC 2-10-2 Metilenoxi BNA Enlace fosfodiéster en las alas 1363
- 335381
- 70162 70175 TCTCTGGTCCTTAC 2-10-2 Metilenoxi BNA 1363
- Nº ISIS
- Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº
- 398068
- 79799 79810 ACAGCTACACAA 1-10-1 MOE 1472
- 389968
- 89056 89067 TCTGACTGGGAA 1-10-1 MOE 1151
- 389767
- 89056 89067 TCTGACTGGGAA 1-9-2 MOE 1151
- 336177
- 89056 89069 CCTCTGACTGGGAA 3-8-3 MOE 1364
- 336178
- 89063 89076 CATAGCGCCTCTGA 3-8-3 MOE 1365
- 336179
- 89083 89096 CAGGTAGCTATAAT 3-8-3 MOE 1366
- 390007
- 89085 89096 CAGGTAGCTATA 1-10-1 MOE 1367
- 390009
- 89135 89146 ATCTTGTGAAAC 1-10-1 MOE 1175
- 397977
- 89135 89148 TCATCTTGTGAAAC 2-10-2 MOE 1368
- 336180
- 89135 89148 TCATCTTGTGAAAC 3-8-3 MOE 1368
- 398047
- 89136 89147 CATCTTGTGAAA 1-10-1 MOE 1369
- 336181
- 89145 89158 GTTTCAAACATCAT 3-8-3 MOE 1370
- 397978
- 89147 89160 TAGTTTCAAACATC 2-10-2 MOE 1371
- 398048
- 89148 89159 AGTTTCAAACAT 1-10-1 MOE 1372
- 389969
- 89152 89163 GAATAGTTTCAA 1-10-1 MOE 1373
- 389768
- 89152 89163 GAATAGTTTCAA 1-9-2 MOE 1373
- 336182
- 89155 89168 CATTGGAATAGTTT 3-8-3 MOE 1374
- 397979
- 89162 89175 CACTGAACATTGGA 2-10-2 MOE 1375
- 398049
- 89163 89174 ACTGAACATTGG 1-10-1 MOE 1376
- 390010
- 89165 89176 CCACTGAACATT 1-10-1 MOE 1240
- 336183
- 89166 89179 CCGCCACTGAACAT 3-8-3 MOE 1377
- 397980
- 94786 94799 CAGACCACAAACTG 2-10-2 MOE 1378
- 398050
- 94787 94798 AGACCACAAACT 1-10-1 MOE 1379
- 392060
- 94790 94803 CTGGCAGACCACAA 2-10-2 Metilenoxi BNA Citosinas no modificadas en el hueco 1380
- 389970
- 94791 94802 TGGCAGACCACA 1-10-1 MOE 1249
- 389769
- 94791 94802 TGGCAGACCACA 1-9-2 MOE 1249
- 336185
- 94792 94805 AGCTGGCAGACCAC 3-8-3 MOE 1381
- 397981
- 94798 94811 ACCTTTAGCTGGCA 2-10-2 MOE 1382
- 398051
- 94799 94810 CCTTTAGCTGGC 1-10-1 MOE 1220
- 336186
- 94803 94816 TCTTCACCTTTAGC 3-8-3 MOE 1383
- 390012
- 94860 94871 TCAAAGTACATG 1-10-1 MOE 1384
- Nº ISIS
- Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº
- 336187
- 94862 94875 GAACTCAAAGTACA 3-8-3 MOE 1385
- 389971
- 94865 94876 GGAACTCAAAGT 1-10-1 MOE 1386
- 389770
- 94865 94876 GGAACTCAAAGT 1-9-2 MOE 1386
- 397982
- 94865 94878 AGGGAACTCAAAGT 2-10-2 MOE 1387
- 398052
- 94866 94877 GGGAACTCAAAG 1-10-1 MOE 1388
- 336188
- 94869 94882 GCTGAGGGAACTCA 3-8-3 MOE 1389
- 336189
- 94888 94901 TCACCACACACAGG 3-8-3 MOE 1390
- 336190
- 94904 94917 GAACTCTACTTTGA 3-8-3 MOE 1391
- 389972
- 94909 94920 GAAGAACTCTAC 1-10-1 MOE 1392
- 389771
- 94909 94920 GAAGAACTCTAC 1-9-2 MOE 1392
- 397983
- 94910 94923 GTGGAAGAACTCTA 2-10-2 MOE 1393
- 398053
- 94911 94922 TGGAAGAACTCT 1-10-1 MOE 1394
- 336191
- 94915 94928 TGTTTGTGGAAGAA 3-8-3 MOE 1395
- 336192
- 94925 94938 CATCTTGTTCTGTT 3-8-3 MOE 1396
- 397984
- 97824 97837 AGTGAAACATTTTG 2-10-2 MOE 1397
- 398054
- 97825 97836 GTGAAACATTTT 1-10-1 MOE 1144
- 336194
- 97827 97840 AAAAGTGAAACATT 3-8-3 MOE 1145
- 389973
- 97835 97846 TTACCCAAAAGT 1-10-1 MOE 1398
- 389772
- 97835 97846 TTACCCAAAAGT 1-9-2 MOE 1398
- 336195
- 97836 97849 TATTTACCCAAAAG 3-8-3 MOE 1399
- 397985
- 97837 97850 GTATTTACCCAAAA 2-10-2 MOE 1400
- 398055
- 97838 97849 TATTTACCCAAA 1-10-1 MOE 1401
- 397986
- 97853 97866 TCCTGGTATGAAGA 2-10-2 MOE 1402
- 336196
- 97853 97866 TCCTGGTATGAAGA 3-8-3 MOE 1402
- 398056
- 97854 97865 CCTGGTATGAAG 1-10-1 MOE 1403
- 390015
- 97857 97868 GGTCCTGGTATG 1-10-1 MOE 1404
- 336197
- 97862 97875 TTCCTCTGGTCCTG 3-8-3 MOE 1405
- 397987
- 97866 97879 AGGTTTCCTCTGGT 2-10-2 MOE 1406
- 398057
- 97867 97878 GGTTTCCTCTGG 1-10-1 MOE 1407
- 336198
- 97873 97886 TTTTCTGAGGTTTC 3-8-3 MOE 1408
- 336199
- 97891 97904 AGACTTCCATTTTC 3-8-3 MOE 1409
- 389974
- 97893 97904 AGACTTCCATTT 1-10-1 MOE 1410
- Nº ISIS
- Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº
- 389773
- 97893 97904 AGACTTCCATTT 1-9-2 MOE 1410
- 336200
- 97918 97931 CAAATGCTATCGAT 3-8-3 MOE 1411
- 336201
- 97933 97946 GCACGCTCTATACT 3-8-3 MOE 1412
- 389975
- 97934 97945 CACGCTCTATAC 1-10-1 MOE 1413
- 389774
- 97934 97945 CACGCTCTATAC 1-9-2 MOE 1413
- 336202
- 97948 97961 TCCTTGTCATTATC 3-8-3 MOE 1414
- 397988
- 97990 98003 GCTTTGTCAAGATC 2-10-2 MOE 1415
- 389976
- 97991 98002 CTTTGTCAAGAT 1-10-1 MOE 1177
- 389775
- 97991 98002 CTTTGTCAAGAT 1-9-2 MOE 1177
- 336203
- 97991 98004 TGCTTTGTCAAGAT 3-8-3 MOE 1416
- 397989
- 98017 98030 AAGTATCGGTTGGC 2-10-2 MOE 1417
- 336204
- 98017 98030 AAGTATCGGTTGGC 3-8-3 MOE 1417
- 398058
- 98018 98029 AGTATCGGTTGG 1-10-1 MOE 1418
- 336205
- 98032 98045 TTAAAATTTGGAGA 3-8-3 MOE 1419
- 397990
- 98034 98047 CCTTAAAATTTGGA 2-10-2 MOE 1420
- 389977
- 98035 98046 CTTAAAATTTGG 1-10-1 MOE 1421
- 389776
- 98035 98046 CTTAAAATTTGG 1-9-2 MOE 1421
- 336207
- 102230 102243 TCTACTGTTTTTGT 3-8-3 MOE 1422
- 336208
- 102236 102249 GGCTCCTCTACTGT 3-8-3 MOE 1423
- 335330
- 102251 102265 AGCCTCTGGATTTGA 1-10-4 MOE 1424
- 335331
- 102252 102266 TAGCCTCTGGATTTG 1-10-4 MOE 1426
- 336209
- 102252 102265 AGCCTCTGGATTTG 3-8-3 MOE 1425
- 335377
- 102252 102266 TAGCCTCTGGATTTG 1-10-4 Metilenoxi BNA Fosfodiéster en el ala en 3’ 1426
- 335376
- 102252 102266 TAGCCTCTGGATTTG 1-10-4 Metilenoxi BNA 1426
- 390577
- 102253 102266 TAGCCTCTGGATTT 1-10-3 MOE Citosinas no modificadas T en las alas son 2-tiotiminas 1427
- 335332
- 102253 102267 CTAGCCTCTGGATTT 1-10-4 MOE 1429
- 386770
- 102253 102266 TAGCCTCTGGATTT 1-11-2 MOE 1427
- 375560
- 102253 102267 CTAGCCTCTGGATTT 2-10-3 MOE 1429
- 391449
- 102253 102267 CTAGCCTCTGGATTT 2-10-3 MOE Citosinas no modificadas 1429
- 392055
- 102253 102267 CTAGCCTCTGGATTT 2-10-3 MOE Citosinas no modificadas en el hueco 1429
- Nº ISIS
- Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº
- 362977
- 102253 102268 GCTAGCCTCTGGATTT 2-12-2 MOE 1428
- 371975
- 102253 102267 CTAGCCTCTGGATTT 3-10-2 MOE 1429
- 386556
- 102253 102268 GCTAGCCTCTGGATTT 3-10-3 MOE 1428
- 335341
- 102253 102268 GCTAGCCTCTGGATTT 3-10-3 MOE 1428
- 335350
- 102253 102268 GCTAGCCTCTGGATTT 3-10-3 MOE 1428
- 383739
- 102253 102268 GCTAGCCTCTGGATTT 3-10-3 MOE 5-metilcitosina en el hueco 1428
- 390576
- 102253 102268 GCTAGCCTCTGGA 3-10-3 MOE 5-metilcitosina en el hueco T en las alas son 2-tiotiminas 1428
- 390580
- 102253 102268 GCTAGCCTCTGGATTT 3-10-3 MOE Pirimidinas en las alas son 5tiazol Citosinas no modificadas en el hueco 1428
- 390581
- 102253 102268 GCTAGCCTCTGGATTT 3-10-3 MOE Citosinas no modificadas en el hueco 1428
- 391096
- 102253 102268 GCTAGCCTCTGGATTT 3-10-3 MOE 1428
- 391098
- 102253 102268 GCTAGCCTCTGGATTT 3-10-3 MOE 1428
- 391863
- 102253 102268 GCTAGCCTCTGGATTT 3-10-3 MOE Citosinas no modificadas 1428
- 384071
- 102253 102268 GCTAGCCTCTGGATTT 3-10-3 OMe 5-metilcitosina en el hueco 1428
- 385036
- 102253 102268 GCTAGCCTCTGGATTT 1-2-10-3 OMe/2’-O-metil-4’-tio/2’-O-metil4’-tio Citosinas no modificadas en el ala 1428
- 335368
- 102253 102268 GCTAGCCTCTGGATTT 3-10-3 Metilenoxi BNA Enlace fosfodiéster en las alas 1428
- 391864
- 102253 102268 GCTAGCCTCTGGATTT 3-10-3 Metilenoxi BNA Citosinas no modificadas en el hueco 1428
- 392054
- 102253 102267 CTAGCCTCTGGATTT 2-10-3 Metilenoxi BNA Citosinas no modificadas en el hueco 1429
- 391172
- 102253 102267 CTAGCCTCTGGATTT 2-10-3 Metilenoxi BNA Citosinas no modificadas 1429
- 391865
- 102253 102268 GCTAGCCTCTGGATTT 3-10-3 Metilenoxi BNA Citosinas no modificadas 1428
- 391868
- 102253 102268 GCTAGCCTCTGGATTT 1-2-10-3 (SR)-5’-metil-Metilenoxi BNA / Metilenoxi BNA /(5’R)-5’-metil-Metilenoxi BNA Citosinas no modificadas 1428
- 391869
- 102253 102268 GCTAGCCTCTGGATTT 1-2-10-3 Metilenoxi BNA /(5’S)-5’-metil-Metilenoxi BNA /(5’S)-5’-metil-Metilenoxi BNA Citosinas no modificadas 1428
- 384073
- 102253 102268 GCTAGCCTCTGGATTT 3-10-3 Metilenoxi BNA 5-metilcitosina en el hueco 1428
- 335379
- 102253 102268 GCTAGCCTCTGGATTT 3-10-3 Metilenoxi BNA 1428
- Nº ISIS
- Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº
- 390579
- 102253 102268 GCTAGCCTCTGGATTT 1-1-1-10-3 MOE/4’tio/2’-O-[(2-metoxi)etil]4’-tio/2’-O-[(2-metoxi)etIl]-4’-tio Citosinas no modificadas en las alas Enlace fosforodiéster en las alas 1428
- 390582
- 102253 102268 GCTAGCCTCTGGATTT 1-2-10-3 MOE/4’tio/2’-O-[(2-metoxi)etil]-4’tio Citosinas no modificadas en las alas Enlace fosforodiéster en las alas 1428
- 390606
- 102253 102268 GCTAGCCTCTGGATTT 1-2-10-3 MOE/pentaF/pentaF Citosinas no modificadas en las alas Enlace fosfodiéster en las alas 1428
- 384072
- 102253 102268 GCTAGCCTCTGGATTT 1-2-10-3 MOE/pentaF/pentaF Citosinas no modificadas en las alas 1428
- 385871
- 102253 102268 GCTAGCCTCTGGATTT 1-2-10-3 OMe/ 2’-O-[(2-metoxi) etil]-4’-tio/ 2’-O-[(2-metoxi)etil]-4’-tio Citosinas no modificadas en el ala 1428
- 390607
- 102253 102268 GCTAGCCTCTGGATTT 3-10-3 MOE/pentaF Citosinas no modificadas en el ala 1428
- 390608
- 102253 102268 GCTAGCCTCTGGATTT 1-2-10-3 MOE/pentaF/pentaF Citosinas no modificadas en el ala 1428
- 390609
- 102253 102268 GCTAGCCTCTGGATTT 3-10-2-1 MOE/MOE/pentaF Citosinas no modificadas en el ala 1428
- 386682
- 102253 102268 GCTAGCCTCTGGATTT 1-2-10-3 2’-(butilacetamido)-palmitamida /MOE/MOE 1428
- 391173
- 102253 102267 CTAGCCTCTGGATTT 2-10-3 (5’R)-S’-metil-Metilenoxi BNA Citosinas no modificadas 1429
- 391174
- 102253 102267 CTAGCCTCTGGATTT 2-10-3 (5’S)-5’-metil-Metilenoxi BNA Citosinas no modificadas 1429
- 386970
- 102254 102266 TAGCCTCTGGATT 1-10-2 MOE 1432
- 390578
- 102254 102266 TAGCCTCTGGATT 1-10-2 MOE Citosinas no modificadas T en las alas son 2-tiotiminas 1432
- 335333
- 102254 102268 GCTAGCCTCTGGATT 1-10-4 MOE 1430
- 331429
- 102254 102267 CTAGCCTCTGGATT 2-10-2 MOE 1431
- 335349
- 102254 102267 CTAGCCTCTGGATT 2-10-2 MOE 1431
- 335367
- 102254 102267 CTAGCCTCTGGATT 2-10-2 Metilenoxi BNA Enlaces fosfodiéster en las alas 1431
- 392061
- 102254 102267 CTAGCCTCTGGATT 2-10-2 Metilenoxi BNA Citosinas no modificadas en el hueco 1431
- 335378
- 102254 102267 CTAGCCTCTGGATT 2-10-2 Metilenoxi BNA 1431
- 383991
- 102254 102266 TAGCCTCTGGATT 1-10-2 2’-(acetilamino-butil-acetamido)colesterol /MOE 1432
- Nº ISIS
- Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº
- 383992
- 102254 102266 TAGCCTCTGGATT 1-10-2 2’-(acetilamino-butil-acetamido)ácido cólico/MOE 1432
- 386683
- 102254 102266 TAGCCTCTGGATT 1-10-2 5’ terminal 2’-(butilacetamido)palmitamida/MOE 1432
- 390614
- 102254 102266 TAGCCTCTGGATT 1-10-2 PentaF 1432
- 389954
- 102255 102266 TAGCCTCTGGAT 1-10-1 MOE 1434
- 335334
- 102255 102269 TGCTAGCCTCTGGAT 1-10-4 MOE 1433
- 389777
- 102255 102266 TAGCCTCTGGAT 1-9-2 MOE 1434
- 390430
- 102256 102268 GCTAGCCTCTGGA 1-10-2 MOE Citosinas no modificadas 1163
- 390431
- 102256 102268 GCTAGCCTCTGGA 1-10-2 MOE Citosinas no modificadas C en el ala 9-(aminoetoxi)fenoxazina 1163
- 390432
- 102256 102268 GCTAGCCTCTGGA 1-10-2 MOE 1163
- 390433
- 102256 102268 GCTAGCCTCTGGA 1-10-2 MOE Citosinas no modificadas Nt 6 es 9-(aminoetoxi)fenoxazina 1163
- 390434
- 102256 102268 GCTAGCCTCTGGA 1-10-2 MOE Citosinas no modificadas Nt 7 es 9-(aminoetoxi)fenoxazina 1163
- 390435
- 102256 102268 GCTAGCCTCTGGA 1-10-2 MOE Citosinas no modificadas Nt 9 es 9-(aminoetoxi)fenoxazina 1163
- 335335
- 102256 102270 CTGCTAGCCTCTGGA 1-10-4 MOE 1435
- 335336
- 102257 102271 ACTGCTAGCCTCTGG 1-10-4 MOE 1436
- 335337
- 102258 102272 AACTGCTAGCCTCTG 1-10-4 MOE 1437
- 335338
- 102259 102273 GAACTGCTAGCCTCT 1-10-4 MOE 1438
- 335339
- 102260 102274 TGAACTGCTAGCCTC 1-10-4 MOE 1439
- 335340
- 102261 102275 TTGAACTGCTAGCCT 1-10-4 MOE 1440
- 336210
- 102261 102274 TGAACTGCTAGCCT 3-8-3 MOE 1441
- 397991
- 102264 102277 AGTTGAACTGCTAG 2-10-2 MOE 1442
- 398059
- 102265 102276 GTTGAACTGCTA 1-10-1 MOE 1443
- 390017
- 102268 102279 GAAGTTGAACTG 1-10-1 MOE 1444
- 336211
- 102269 102282 ACAGAAGTTGAACT 3-8-3 MOE 1445
- 397992
- 102293 102306 TCATTGTCACTAAC 2-10-2 MOE 1446
- 336212
- 102293 102306 TCATTGTCACTAAC 3-8-3 MOE 1446
- 398060
- 102294 102305 CATTGTCACTAA 1-10-1 MOE 1447
- 389978
- 102301 102312 TCAGGTTCATTG 1-10-1 MOE 1448
- 389778
- 102301 102312 TCAGGTTCATTG 1-9-2 MOE 1448
- 336213
- 102303 102316 ATGATCAGGTTCAT 3-8-3 MOE 1449
- Nº ISIS
- Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº
- 397993
- 102307 102320 TATAATGATCAGGT 2-10-2 MOE 1450
- 398061
- 102308 102319 ATAATGATCAGG 1-10-1 MOE 1451
- 336214
- 102314 102327 GAATATCTATAATG 3-8-3 MOE 1139
- 390019
- 102320 102331 GTCAGAATATCT 1-10-1 MOE 1173
- 397994
- 102322 102335 TGGTGTCAGAATAT 2-10-2 MOE 1452
- 398062
- 102323 102334 GGTGTCAGAATA 1-10-1 MOE 1255
- 336215
- 102326 102339 TCAGTGGTGTCAGA 3-8-3 MOE 1453
- 336216
- 102339 102352 CTCTGGATCAGAGT 3-8-3 MOE 1454
- 390020
- 102340 102351 TCTGGATCAGAG 1-10-1 MOE 1149
- 336217
- 102349 102362 AAGGTTCATTCTCT 3-8-3 MOE 1455
- 397995
- 102357 102370 TTCATCAAAAGGTT 2-10-2 MOE 1456
- 389979
- 102358 102369 TCATCAAAAGGT 1-10-1 MOE 1176
- 389779
- 102358 102369 TCATCAAAAGGT 1-9-2 MOE 1176
- 336218
- 102358 102371 CTTCATCAAAAGGT 3-8-3 MOE 1457
- 390021
- 102360 102371 CTTCATCAAAAG 1-10-1 MOE 1458
- 336219
- 102366 102379 ATGCTGATCITCAT 3-8-3 MOE 1459
- 336220
- 102381 102394 TTTTGTAATTTGTG 3-8-3 MOE 1460
- 336221
- 102387 102400 TCAGACTTTTGTAA 3-8-3 MOE 1461
- 390022
- 102443 102454 CAGTTTATTCAA 1-10-1 MOE 1142
- 397996
- 102477 102490 TGTCCTATTGCCAT 2-10-2 MOE 1462
- 398063
- 102478 102489 GTCCTATTGCCA 1-10-1 MOE 1205
- 397997
- 102487 102500 TCTGACACAATGTC 2-10-2 MOE 1463
- 398064
- 102488 102499 CTGACACAATGT 1-10-1 MOE 1464
- 397998
- 102505 102518 TGTTCCTATAACTG 2-10-2 MOE 1465
- 398065
- 102506 102517 GTTCCTATAACT 1-10-1 MOE 1466
- 397999
- 102528 102541 AAGATTGGTCAGGA 2-10-2 MOE 1467
- 398066
- 102529 102540 AGATTGGTCAGG 1-10-1 MOE 1468
- 398000
- 102561 102574 GTGTCAAAACCCTG 2-10-2 MOE 1469
- 398067
- 102562 102573 TGTCAAAACCCT 1-10-1 MOE 1210
- 390025
- 102563 102574 GTGTCAAAACCC 1-10-1 MOE 1211
- 390026
- 102595 102606 AGCTACACAACC 1-10-1 MOE 1470
- 398001
- 102596 102609 CACAGCTACACAAC 2-10-2 MOE 1471
- Nº ISIS
- Sitio diana en 5’ Sitio diana en 3’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº
- 398068
- 102597 102608 ACAGCTACACAA 1-10-1 MOE 1472
- 398002
- 102607 102620 TATATACATGACAC 2-10-2 MOE 1473
- 398069
- 102608 102619 ATATACATGACA 1-10-1 MOE 1474
- 390027
- 102612 102623 AGGTATATACAT 1-10-1 MOE 1206
- 398003
- 102637 102650 AATTTTAAATGTCC 2-10-2 MOE 1475
- 398070
- 102638 102649 ATTTTAAATGTC 1-10-1 MOE 1476
- 390028
- 102648 102659 TCCTAATTGAAT 1-10-1 MOE 1477
- 390029
- 102667 102678 AAAGTGCCATCT 1-10-1 MOE 1478
- 398004
- 102689 102702 TTTATAAAACTGGA 2-10-2 MOE 1479
- 398071
- 102690 102701 TTATAAAACTGG 1-10-1 MOE 1480
- 390030
- 102691 102702 TTTATAAAACTG 1-10-1 MOE 1074
- 398005
- 102827 102840 TGCAAACTTATCTG 2-10-2 MOE 1481
- 398072
- 102828 102839 GCAAACTTATCT 1-10-1 MOE 1482
- 390033
- 102836 102847 AGCCAACTGCAA 1-10-1 MOE 1483
- 398006
- 102837 102850 CTTAGCCAACTGCA 2-10-2 MOE 1484
- 398073
- 102838 102849 TTAGCCAACTGC 1-10-1 MOE 1485
- 398007
- 103069 103082 AGCACCAATATGCT 2-10-2 MOE 1247
- 398074
- 103070 103081 GCACCAATATGC 1-10-1 MOE 1248
- 398008
- 103267 103280 TAAATCATTGTCAA 2-10-2 MOE 1486
- 398075
- 103268 103279 AAATCATTGTCA 1-10-1 MOE 1233
- 398009
- 103327 103340 GCACTGGCCTTGAT 2-10-2 MOE 1487
- 398076
- 103328 103339 CACTGGCCTTGA 1-10-1 MOE 1488
- 390041
- 103332 103343 TTAGCACTGGCC 1-10-1 MOE 1489
- 390047
- 103585 103596 TGTGTAAGGTCA 1-10-1 MOE 1490
- 390049
- 103636 103647 GTTAATGACATT 1-10-1 MOE 1491
- 390050
- 103660 103671 GTATTCAAGTAA 1-10-1 MOE 1140
- 390052
- 103780 103791 GACAATTTCTAC 1-10-1 MOE 1492
- 390054
- 103862 103873 AACACTGCACAT 1-10-1 MOE 1493
Sales, profármacos y bioequivalentes
Los compuestos antisentido divulgados en el presente documento comprenden cualquier sal, éster o sales de dichos ésteres farmacéuticamente aceptables, o cualquier otro equivalente funcional que, tras la administración a un animal, incluido un ser humano, puede proporcionar (directa o indirectamente) el metabolito biológicamente activo o un residuo del mismo. De acuerdo con esto, por ejemplo, la divulgación también se extiende a profármacos y sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos antisentido, sales farmacéuticamente aceptables de dichos profármacos, y otros bioequivalentes.
El término “profármaco” indica un agente terapéutico que se prepara en una forma inactiva o menos activa que se convierte en una forma activa (es decir, el fármaco) dentro del cuerpo o las células del mismo por acción de enzimas endógenas u otros productos químicos y/o condiciones. En particular, las versiones profármaco de los oligonucleótidos se preparan como derivados SATE ((S-actil-2-tioetil)fosfato de acuerdo con los procedimientos divulgados en el documento WO 93/24510 o el documento WO 94/26764. Los profármacos también pueden incluir compuestos antisentido en los que uno o ambos extremos comprenden bases nucleotídicas que se escinden (p. ej., incorporando enlaces fosfodiéster en el esqueleto en los extremos) para producir el compuesto activo. En ciertas realizaciones, uno o más restos que no son fármacos se escinden de un profármaco, dando la forma activa. En ciertas de dichas realizaciones, dichos restos que no son fármacos no son un nucleótido o un oligonucleótido.
La expresión “sales farmacéuticamente aceptables” se refiere a sales fisiológica y farmacéuticamente aceptables de los compuestos descritos en el presente documento, es decir, sales que conservan la actividad biológica deseada del compuesto parental y que no producen efectos toxicológicos indeseados en el mismo. Las sales de sodio de los oligonucleótidos antisentido son útiles y bien aceptadas para administración terapéutica a seres humanos.
En ciertas realizaciones, se divulgan sales, incluidas, entre otras, las sales de ácidos nucleicos bicatenarios (incluidos, entre otros, compuestos de ARD bicatenario).
En ciertas realizaciones, las composiciones farmacéuticas de la presente divulgación comprenden uno o más compuestos antisentido cortos y uno o más excipientes. En ciertas de dichas realizaciones, se seleccionan excipientes de agua, soluciones salinas, alcohol, polietilenglicoles, gelatina, lactosa, amilasa, estearato de magnesio, talco, ácido silícico, parafina viscosa, hidroximetilcelulosa y polivinilpirrolidona.
En ciertas realizaciones, se prepara una composición farmacéutica de la presente divulgación usando técnicas conocidas, incluidas, entre otras procedimientos mezclado, disolución, granulación, formación de pastillas, trituración, emulsión, encapsulación, atrapamiento o de formación de comprimidos.
En ciertas realizaciones, una composición farmacéutica de la presente divulgación es un líquido (p. ej., una suspensión, elixir y/o solución). En ciertas de dichas realizaciones, se prepara una composición farmacéutica líquida usando ingredientes conocidos en la técnica, incluidos, entre otros, agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes aromatizantes, conservantes y agentes colorantes.
En ciertas realizaciones, una composición farmacéutica de la presente divulgación es un sólido (p. ej., un polco, comprimido y/o cápsula). En ciertas de dichas realizaciones, se prepara una composición farmacéutica sólida que comprende uno o más oligonucleótidos usando ingredientes conocidos en la técnica, incluidos, entre otros, almidones, azúcares, diluyentes, agentes de granulación, lubricantes, aglutinantes y agentes disgregantes.
En ciertas realizaciones, se formula una composición farmacéutica de la presente divulgación como una preparación depot. Ciertas preparaciones depot normalmente son de acción más prolongada que las preparaciones que no son depot. En ciertas realizaciones, dichas preparaciones se administran mediante implantación (por ejemplo subcutánea o intramuscular) o mediante inyección intramuscular. En ciertas realizaciones, las preparaciones depot se preparan usando materiales poliméricos o hidrófobos adecuados (por ejemplo una emulsión en un aceite aceptable) o resinas de intercambio iónico, o en forma de derivados escasamente solubles, por ejemplo en forma de una sal escasamente soluble.
En ciertas realizaciones, una composición farmacéutica de la presente divulgación comprende un sistema de liberación. Ejemplos de sistemas de liberación incluyen, entre otros, liposomas y emulsiones. Ciertos sistemas de liberación son útiles para preparar ciertas composiciones farmacéuticas, incluidas las que comprenden compuestos hidrófobos. En ciertas realizaciones, se usan ciertos disolventes orgánicos, tales como dimetilsulfóxido.
En ciertas realizaciones, una composición farmacéutica de la presente divulgación comprende una o más moléculas de liberación específicas de tejido diseñadas para liberar el uno o más agentes farmacéuticos de la presente divulgación en tejidos o tipos de células específicos. Por ejemplo, en ciertas realizaciones, las composiciones farmacéuticas incluyen liposomas recubiertos con un anticuerpo específico de tejido.
En ciertas realizaciones, una composición farmacéutica de la presente divulgación comprende un sistema de codisolvente. Ciertos de dichos sistemas de co-disolvente comprende, por ejemplo, alcohol bencílico, un tensioactivo apolar, un polímero orgánico miscible en agua y una fase acuosa. En ciertas realizaciones, dichos sistemas de co-disolvente se usan para compuestos hidrófobos. Un ejemplo no limitante de dicho sistema de co-disolvente es el sistema de codisolvente de VPD, que es una solución de etanol absoluto que comprende 3% p/v de alcohol bencílico, 8% p/v del tensioactivo apolar, polisorbato 80.TN y 65% p/v de polietilenglicol 300. Las proporciones de dichos sistemas de codisolvente se pueden variar considerablemente sin alterar de forma significativa sus características de solubilidad y de toxicidad. Además, la identidad de los componentes del co-disolvente se puede variar: por ejemplo, se pueden usar otros tensioactivos en lugar de Polisorbato 80.TM; el tamaño de la fracción de polietilenglicol puede variarse; otros polímeros biocompatibles pueden sustituir al polietilenglicol, por ejemplo polivinilpirrolidona; y otros azúcares o polisacáridos pueden sustituir a la dextrosa.
En ciertas realizaciones, una composición farmacéutica de la presente divulgación comprende un sistema de liberación sostenida. Un ejemplo no limitante de dicho sistema de liberación sostenida es una matriz semipermeable de polímeros hidrófobos sólidos. En ciertas realizaciones, los sistemas de liberación sostenida pueden, en función de su naturaleza química, liberar agentes farmacéuticos durante un periodo de horas, días, semanas o meses.
En ciertas realizaciones, se prepara una composición farmacéutica de la presente divulgación para administración oral. En ciertas de dichas realizaciones, se formula una composición farmacéutica combinando uno o más oligonucleótidos con uno o más transportadores farmacéuticamente aceptables. Ciertos de dichos transportadores permiten formular las composiciones farmacéuticas en forma de comprimidos, píldoras, grageas, cápsulas, líquidos, geles, jarabes, suspensiones espesas, suspensiones y similares, para ingestión por un sujeto. En ciertas realizaciones, las composiciones farmacéuticas para uso oral se obtienen mezclando oligonucleótidos y uno o más excipientes sólidos. Excipientes adecuados incluyen, entre otros, cargas, tales como azúcares, incluidas lactosa, sacarosa, manitol o sorbitol; preparaciones de celulosa, tales como, por ejemplo, almidón de maíz, almidón de trigo, almidón de arroz, almidón de patata, gelatina, goma tragacanto, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica y/o polivinilpirrolidona (PVP). En ciertas realizaciones, dicha mezcla opcionalmente se tritura y opcionalmente se añaden adyuvantes. En ciertas realizaciones, las composiciones farmacéuticas se forman para obtener comprimidos o núcleos de pastillas. En ciertas realizaciones se añaden agentes disgregantes (p. ej., polivinilpirrolidona reticulada, agar o ácido algínico o una sal de los mismos, tal como alginato de sodio).
En ciertas realizaciones, los núcleos de pastillas se proporcionan con recubrimientos. En ciertas de dichas realizaciones se pueden usar soluciones de azúcar concentradas, que opcionalmente pueden comprender goma arábiga, talco, polivinilpirrolidona, gel de carbopol, polietilenglicol y/o dióxido de titanio, soluciones de laca y disolventes orgánicos adecuados o mezclas de disolventes. A los recubrimientos de pastillas o comprimidos se pueden añadir colorantes o pigmentos.
En ciertas realizaciones, las composiciones farmacéuticas para administración oral son cápsulas duras hechas de gelatina. Ciertas de dichas cápsulas duras comprenden uno o más agentes farmacéuticos de la presente divulgación mezclados con una o más cargas, tales como lactosa, aglutinantes, tales como almidones y/o lubricantes, tales como talco
o estearato de magnesio, y, opcionalmente estabilizantes. En ciertas realizaciones, las composiciones farmacéuticas para administración oral son cápsulas blandas selladas hechas de gelatina y un plastificante, tal como glicerol o sorbitol. En ciertas cápsulas blandas, uno o más agentes farmacéuticos de la presente divulgación se disuelven o suspenden en líquidos adecuados, tales como aceites grasos, parafina líquida o polietilenglicol líquido. Además, se pueden añadir estabilizantes.
En ciertas realizaciones, las composiciones farmacéuticas se preparan para administración bucal. Ciertas de dichas composiciones farmacéuticas son comprimidos o píldoras formuladas de un modo convencional.
En ciertas realizaciones, se prepara una composición farmacéutica para administración mediante inyección (p. ej., intravenosa, subcutánea, intramuscular, etc.). En ciertas de dichas realizaciones, una composición farmacéutica comprende un transportador y se formula en solución acuosa, tal como agua o tampones fisiológicamente compatibles, tales como solución de Hank, solución de Ringer o solución salina tamponada fisiológicamente. En ciertas realizaciones se incluyen otros ingredientes (p. ej., ingredientes que ayudan a la solubilidad o sirven como conservantes). En ciertas realizaciones se preparan suspensiones inyectables usando transportadores líquidos adecuados, agentes de suspensión y similares. Ciertas composiciones farmacéuticas para inyección se presentan en forma de monodosis, por ejemplo en ampollas, o en envases con múltiples dosis. Ciertas composiciones farmacéuticas para inyección son suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos y pueden contener agentes de formulación tales como agentes de suspensión, estabilizantes y/o dispersantes. Ciertos disolventes para uso en composiciones farmacéuticas para inyección incluyen, entre otros, disolventes lipófilos y aceites grasos tales como aceite de sésamo, o ésteres de ácidos grasos sintéticos, tales como oleato de etilo o triglicéridos, y liposomas. Las suspensiones inyectables acuosas pueden comprender sustancias que aumentan la viscosidad de la suspensión, tales como carboximetilcelulosa sódica, sorbitol, o dextrano. Opcionalmente, dichas suspensiones también pueden comprender estabilizantes o agentes adecuados que aumentan la solubilidad de los agentes farmacéuticos para permitir la preparación de soluciones muy concentradas.
En ciertas realizaciones, se prepara una composición farmacéutica para administración transmucosa. En ciertas de dichas realizaciones se usan penetrantes adecuados para atravesar la barrera. Tales penetrantes se conocen generalmente en la técnica.
En ciertas realizaciones, se prepara una composición farmacéutica para administración por inhalación. Ciertas de dichas composiciones farmacéuticas se preparan en forma de un nebulizador de aerosol en un envase presurizado o nebulizador. Ciertas de dichas composiciones farmacéuticas comprenden un propelente, por ejemplo diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado. En ciertas realizaciones usando un aerosol presurizado, la unidad de dosificación puede determinarse proporcionando una válvula que libera una cantidad medida. En ciertas realizaciones se pueden formular cápsulas y cartuchos para usar en un inhalador o insuflador. Ciertas de dichas formulaciones comprenden una mezcla en polvo de un agente farmacéutico de la divulgación y una base en polvo adecuada, tal como lactosa o almidón.
En ciertas realizaciones, se prepara una composición farmacéutica para administración rectal, tal como supositorios o enema de retención. Ciertas de dichas composiciones farmacéuticas comprenden ingredientes conocidos, tales como manteca de cacao y/u otros glicéridos.
En ciertas realizaciones, se prepara una composición farmacéutica para administración tópica. Ciertas de dichas composiciones farmacéuticas comprenden bases blandas de hidratación, tales como ungüentos o cremas. Ejemplos de bases adecuadas para ungüentos incluyen, entre otros, vaselina, vaselina más siliconas volátiles, lanolina y agua en emulsiones de aceite, tal como Eucerin. TM., disponible en Beiersdorf (Cincinnati, Ohio). Ejemplos de bases de crema adecuados incluyen, entre otros, Nivea.TM. Crema, disponible en Beiersdorf (Cincinnati, Ohio), crema fría (USP), Purpose Cream.TM, disponible en Johnson & Johnson (New Brunswick, N.J.), pomada hidrófila (USP) y Lubriderm.TM., disponible en Pfizer (Morris Plains, NJ.).
En ciertas realizaciones, una composición farmacéutica de la presente divulgación comprende un oligonucleótido en una cantidad terapéuticamente eficaz. En ciertas realizaciones, la cantidad terapéuticamente eficaz es suficiente para prevenir, aliviar o mejorar los síntomas de una enfermedad o para prolongar la supervivencia del sujeto que se esté tratando. La determinación de una cantidad terapéuticamente eficaz entra bien en de la capacidad de los expertos en la técnica.
En ciertas realizaciones, se formulan uno o más compuestos antisentido cortos de la presente divulgación como un profármaco. En ciertas realizaciones, tras la administración in vivo, un profármaco se convierte químicamente en la forma biológica, farmacéutica o terapéuticamente más activa del compuesto antisentido corto. En ciertas realizaciones, los profármacos son útiles porque son más fáciles de administrar que la correspondiente forma activa. Por ejemplo, en ciertos casos, un profármaco puede estar más biodisponible (p. ej., mediante administración oral) que su correspondiente forma activa. En ciertos casos, un profármaco puede temer mejor solubilidad en comparación con la correspondiente forma activa. En ciertas realizaciones, los profármacos son menos hidrosolubles que la correspondiente forma activa. En ciertos casos, dichos profármacos poseen superior transmisión a través de las membranas celulares, en los que la solubilidad en agua es perjudicial para la movilidad. En ciertas realizaciones, un profármaco es un éster. En ciertas de dichas realizaciones, el éster se hidroliza metabólicamente en ácido carboxílico tras la administración. En ciertos casos, el compuesto que contiene ácido carboxílico es la correspondiente forma activa. En ciertas realizaciones, un profármaco comprende un péptido corto (poliaminoácido) unido a un grupo ácido. En ciertas de dichas realizaciones, el péptido se escinde tras la administración para formar la correspondiente forma activa.
En ciertas realizaciones, se produce un profármaco modificando un compuesto farmacéuticamente activo de modo que el compuesto activo se regenerará tras la administración in vivo. El profármaco se puede diseñar para alterar la estabilidad metabólica o las características de transporte de un fármaco, para enmascarar los efectos secundarios o la toxicidad, para mejorar el sabor de un fármaco o para alterar otras características o propiedades de un fármaco. En virtud de los conocimientos sobre los procesos farmacodinámicos y el metabolismo de los fármacos in vivo, los expertos en la técnica, una vez que se conoce el compuesto farmacéuticamente activo, pueden diseñar profármacos del compuesto (véase, por ejemplo, Nogrady (1985) Medicinal Chemistry A Biochemical Approach, Oxford University Press, New York, páginas 388392).
En ciertas realizaciones, una composición farmacéutica que comprende uno o más agentes farmacéuticos de la presente divulgación es útil para tratar afecciones o trastornos en un mamífero, y, particularmente, en un sujeto humano. Las vías de administración adecuadas incluyen, entre otras, las vías oral, rectal, transmucosa, intestinal, enteral, tópica, supositorios, mediante inhalación, intratecal, intraventricular, intraperitoneal, intranasal, intraocular y parenteral (p. ej., intravenosa, intramuscular, intramedular y subcutánea). En ciertas realizaciones se administran agentes farmacéuticos intratecales para alcanzar exposiciones locales en lugar de sistémicas. Por ejemplo, las composiciones farmacéuticas se pueden inyectar directamente en el área del efecto deseado (p. ej., en el área renal o cardíaca).
En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos, en comparación con sus oligonucleótidos parentales, sin particularmente adecuados para administración oral. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos están mejor adaptados para administración oral que sus oligonucleótidos parentales, porque tienen mayor potencia en comparación con dichos oligonucleótidos parentales. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos están mejor adaptados para administración oral que sus oligonucleótidos parentales, porque tienen mejores propiedades de estabilidad, disponibilidad o solubilidad en comparación con los oligonucleótidos parentales.
En un aspecto adicional, un agente farmacéutico es un oligonucleótido liofilizado estéril que se reconstituye con un diluyente adecuado, por ejemplo agua estéril para inyectables. El producto reconstituido se administra como una inyección subcutánea o como una infusión intravenosa tras la dilución en solución salina. El producto farmacológico liofilizado consiste en unal oligonucleótido que se ha preparado en agua para inyectables, ajustado a un pH 7,0-9,0 con ácido o base durante la preparación y, después, se liofiliza. El oligonucleótido liofilizado puede ser 25-800 mg del oligonucleótido. Se entiende que esto abarca 25, 50, 75, 100, 125, 150, 175, 200, 225, 250, 275, 300, 325, 350, 375, 425, 450, 475, 500, 525, 550, 575, 600, 625, 650, 675, 700, 725, 750, 775 y 800 mg de oligonucleótido liofilizado. El producto farmacológico liofilizado puede envasarse en un vial de cristal transparente de tipo 1 de 2 ml (tratado con sulfato amónico), tapado con un cierre de caucho de bromobutilo y sellado con un OVERSEAL de aluminio FLIP-OFF® .
Las composiciones de la presente divulgación pueden comprender, adicionalmente, otros componentes adyuvantes encontrados convencionalmente en composiciones farmacéuticas a sus niveles de uso establecidos en la técnica. Por tanto, por ejemplo, las composiciones pueden comprender materiales adicionales, compatibles farmacéuticamente activos, tales como, por ejemplo, antipruríticos, astringentes, anestésicos locales o agentes antiinflamatorios, o pueden comprender materiales adicionales útiles en la formulación física de varias formas de dosificación de las composiciones de la presente divulgación, tales como colorantes, agentes aromatizantes, conservantes, antioxidantes, opacificantes, agentes espesantes y estabilizantes. No obstante, dichos materiales, cuando se añaden, no deberían interferir indebidamente con las actividades biológicas de los componentes de las composiciones de la presente divulgación. Las formulaciones se pueden esterilizar y, si se desea, mezclar con agentes adyuvantes, por ejemplo lubricantes, conservantes, estabilizantes, agentes humectantes, emulsionantes, sales de influencia sobre la presión osmótica, tampones, colorantes, aromatizantes y/o sustancias aromáticas y similares, que no interaccionan de forma perjudicial con el(los) oligonucleótidos de la formulación.
Los compuestos antisentido divulgados en el presente documento se pueden mezclar, encapsular, conjugar o, de otro modo, asociar con otras moléculas, estructuras moleculares o mezclas de compuestos.
En el presente documento también se describen composiciones farmacéuticas y formulaciones que incluyen los compuestos antisentido divulgados en el presente documento. Las composiciones farmacéuticas se pueden administrar de diversos modos dependiendo de si se desea tratamiento local o sistémico y del área que se va a tratar. En una realización preferida, la administración es tópica en la superficie del tracto respiratorio, particularmente pulmonar, por ejemplo mediante nebulización, inhalación o insuflación de polvos o aerosoles, por boca y/o nariz.
Las formulaciones farmacéuticas descritas en la presente invención, que se pueden presentar de forma conveniente en forma de monodosis, se pueden preparar de acuerdo con técnicas convencionales bien conocidas en la industria farmacéutica. Dichas técnicas incluyen la etapa de poner en contacto los ingredientes activos con el(los) transportador(es) farmacéutico(s) o excipiente(s). En general, las formulaciones se preparan poniendo en contacto de forma uniforme y estrecha los ingredientes activos con transportadores líquidos o transportadores sólidos finamente divididos o con ambos y, después, en caso necesario, dando forma al producto en la formulación deseada (p. ej., en un tamaño de partícula específico para liberación). En una realización preferida, las formulaciones farmacéuticas se preparan para administración pulmonar en un disolvente adecuado, por ejemplo agua o solución salina normal, posiblemente en una formulación estéril, con transportadores u otros agentes para permitir la formación de gotas del diámetro deseado para liberación usando inhaladores, dispositivos de liberación nasal, nebulizadores y otros dispositivos para liberación pulmonar. Como alternativa, las formulaciones farmacéuticas se pueden formular como polvos secos para usar en inhaladores de polvo seco.
Un “transportador farmacéutico” o “excipiente” puede ser un disolvente farmacéuticamente aceptable, agente de suspensión o cualquier otro vehículo farmacológicamente inerte para liberar uno o más ácidos nucleicos a un individuo y se conocen en la técnica. El excipiente puede ser líquido o sólido y se selecciona, con el modo de administración previsto en mente, de modo que proporcione el volumen y la consistencia etc. deseados cuando se combina con un ácido nucleico y los otros componentes de una composición farmacéutica dada.
En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido se usan para modular la expresión de un gen diana en un animal, tal como un ser humano. En ciertas realizaciones, dichos compuestos se pueden usar para tratar trastornos metabólicos o modular una o más indicaciones de enfermedad. Por ejemplo, los procedimientos comprenden la etapa de administrar a dicho animal que necesite terapia por una enfermedad o afección asociada con un gen diana una cantidad eficaz de un compuesto antisentido que module la expresión del gen. Los compuestos antisentido divulgados en el presente documento que modulan de forma eficaz la expresión de un ARN diana o productos proteicos de la expresión se consideran compuestos antisentido activos. Los compuestos antisentido activos también pueden incluir compuestos que modulan de forma eficaz una o más de una serie de indicaciones de enfermedad, incluidas indicaciones de enfermedad metabólica y cardiovascular, ejemplos de los cuales se describen más adelante.
La modulación de la expresión de un gen diana se puede medir en un fluido corporal, que puede o no contener células, tejido u órgano del animal. Procedimientos de obtener muestras para análisis, tales como fluidos corporales (p. ej., esputo, suero, orina), tejidos (p. ej., biopsia) u órganos y procedimientos de preparación de las muestras para permitir el análisis son bien conocidos para los expertos en la técnica. Procedimientos para el análisis de ARN y los niveles de proteínas se tratan anteriormente y son bien conocidos para los expertos en la técnica. Los efectos del tratamiento se pueden evaluar midiendo biomarcadores, o indicaciones de enfermedad, asociados con la expresión del gen diana en los fluidos, tejidos u órganos mencionados anteriormente, recogidos de un animal en contacto con uno o más compuestos descritos en el presente documento, mediante procedimientos clínicos rutinarios conocidos en la técnica. Estos biomarcadores incluyen, entre otros: transaminasas hepáticas, bilirrubina albúmina, nitrógeno ureico en sangre, creatinina y otros marcadores de función renal y hepática; interleucinas, factores de necrosis tumoral, moléculas de adhesión intracelular, proteína C reactiva, quimiocinas, citocinas y otros marcadores de inflamación. Los compuestos antisentido divulgados en el presente documento se pueden usar en composiciones farmacéuticas añadiendo una cantidad eficaz de un compuesto a un diluyente o transportador adecuado farmacéuticamente aceptable. Transportadores y diluyentes aceptables son bien conocidos para los expertos en la técnica. La selección de un diluyente o transportador se basa en una serie de factores, incluidos, entre otros, la solubilidad del compuesto y la vía de administración. Dichas consideraciones son bien conocidas poros expertos en la técnica. En un aspecto, los compuestos antisentido descritos en el presente documento inhiben la expresión de un gen diana. Los compuestos también se pueden usar en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades y trastornos relacionados con un gen diana.
También se contemplan procedimientos mediante los que fluidos corporales, órganos o tejidos se ponen en contacto con una cantidad eficaz de uno o más de los compuestos antisentido o las composiciones divulgadas en el presente documento. Los fluidos corporales, órganos o tejidos se pueden poner en contacto con uno o más de los compuestos, dando como resultado la modulación de la expresión de un gen diana en las células de los fluidos corporales, órganos o tejidos. Una cantidad eficaz se puede determinar monitorizando el efecto modulador del compuesto antisentido o compuestos o composiciones sobre los ácidos nucleicos diana o sus productos mediante procedimientos de rutina para el experto en la técnica.
En ciertas realizaciones, dos o más compuestos antisentido se administran de forma conjunta. En ciertas realizaciones, las composiciones farmacéuticas incluyen uno o más compuestos antisentido, particularmente oligonucleótidos, dirigidos a un primer ácido nucleico y uno o más compuestos antisentido dirigidos a un segundo ácido nucleico diana. Uno o más de dichos compuestos antisentido pueden ser un compuesto antisentido corto. En ciertas realizaciones, las composiciones farmacéuticas incluyen dos o más compuestos antisentido dirigidos a diferentes regiones del mismo ácido nucleico diana. Uno o más de dichos compuestos antisentido pueden ser un compuesto antisentido corto. Dos o más compuestos combinados se pueden usar juntos o de forma secuencial.
Administracón conjunta
En ciertas realizaciones, una o más composiciones farmacéuticas se administran conjuntamente con uno o más agentes farmacéuticos distintos. En ciertas realizaciones, dichos uno más agentes farmacéuticos distintos están diseñados para tratar la misma enfermedad o afección distinta a la de las una o más composiciones farmacéuticas de la presente divulgación. En ciertas realizaciones, dichos uno más agentes farmacéuticos distintos están diseñados para tratar otra enfermedad o afección distinta a la de las una o más composiciones farmacéuticas de la presente divulgación. En ciertas realizaciones, dichos uno más agentes farmacéuticos distintos están diseñados para tratar un efecto indeseado de las una
o más composiciones farmacéuticas de la presente divulgación. En ciertas realizaciones, una o más composiciones farmacéuticas de la presente divulgación se administran conjuntamente con otro agente farmacéutico para tratar un efecto indeseado de dicho otro agente farmacéutico. En ciertas realizaciones, una o más composiciones farmacéuticas de la presente divulgación y uno o más agentes farmacéuticos distintos se administran al mismo tiempo. En ciertas realizaciones, una o más composiciones farmacéuticas de la presente divulgación y uno o más agentes farmacéuticos distintos se administran en momentos diferentes. En ciertas realizaciones, una o más composiciones farmacéuticas de la presente divulgación y uno o más agentes farmacéuticos distintos preparan juntos en una única formulación. En ciertas realizaciones, una o más composiciones farmacéuticas de la presente divulgación y uno o más agentes farmacéuticos distintos se preparan por separado.
En ciertas realizaciones, los agentes farmacéuticos que se pueden administrar de forma conjunta con una composición farmacéutica de la presente divulgación incluyen agentes hipolipemiantes. En ciertas de dichas realizaciones, los agentes farmacéuticos que se pueden administrar de forma conjunta con una composición farmacéutica de la presente divulgación incluyen, entre otros, atorvastatina, simvastatina, rosuvastatina y ezetimiba. En ciertas de dichas realizaciones, el agente hipolipemiante se administra antes de la administración de una composición farmacéutica de la presente divulgación. En ciertas de dichas realizaciones, el agente hipolipemiante se administra después de la administración de una composición farmacéutica de la presente divulgación. En ciertas de dichas realizaciones, el agente hipolipemiante se administra al mismo tiempo que la composición farmacéutica de la presente divulgación. En ciertas de dichas realizaciones, la dosis de un agente hipolipemiante coadministrado es la misma que la dosis que se administraría si el agente hipolipemiante se administrara solo. En ciertas de dichas realizaciones, la dosis de un agente hipolipemiante coadministrado es menor que la dosis que se administraría si el agente hipolipemiante se administrara solo. En ciertas de dichas realizaciones, la dosis de un agente hipolipemiante coadministrado es mayor que la dosis que se administraría si el agente hipolipemiante se administrara solo.
En ciertas realizaciones, un agente hipolipemiante coadministrado es un inhibidor de la HMG-CoA reductasa. En ciertas de dichas realizaciones, el inhibidor de la HMG-CoA reductasa es una estatina. En ciertas de dichas realizaciones, la estatina se selecciona de atorvastatina, simvastatina, pravastatina, fluvastatina y rosuvastatina. En ciertas realizaciones, un agente hipolipemiante coadministrado es un inhibidor de la absorción de colesterol. En ciertas de dichas realizaciones, el inhibidor de la absorción de colesterol es ezetimiba. En ciertas realizaciones, un agente hipolipemiante coadministrado es un inhibidor de la HMG-CoA reductasa formulado conjuntamente con un inhibidor de la absorción de colesterol. En ciertas de dichas realizaciones, el agente hipolipemiante formulado conjuntamente es ezetimiba/simvastatina. En ciertas realizaciones, un agente hipolipemiante coadministrado es un inhibidor de la proteína de transferencia de triglicéridos microsomal.
En ciertas realizaciones, un agente farmacéutico coadministrado es un secuestrante de ácidos biliares. En ciertas de dichas realizaciones, el secuestrante de ácidos biliares se selecciona de colestiramina, colestipol y colesevelam.
En ciertas realizaciones, un agente farmacéutico coadministrado es un ácido nicotínico. En ciertas de dichas realizaciones, el ácido nicotínico se selecciona de ácido nicotínico de liberación inmediata, ácido nicotínico de liberación extendida y ácido nicotínico de liberación sostenida.
En ciertas realizaciones, un agente farmacéutico coadministrado es un ácido fíbrico. En ciertas de dichas realizaciones, el ácido fíbrico se selecciona de gemfibrozilo, fenofibrato, clofibrato, bezafibrato y ciprofibrato.
Otros ejemplos de agentes farmacéuticos que se pueden administrar de forma conjunta con una composición farmacéutica de la presente divulgación incluyen, entre otros, corticosteroides, incluidos, entre otros, prednisona; inmunoglobulinas, incluidas, entre otras inmunoglobulina intravenosa (IgIV); analgésicos (p. ej., acetaminófeno); agentes antiinflamatorios, incluidos, entre otros, fármacos antiinflamatorios no esteroideos (p. ej., ibuprofeno, inhibidores de la COX-1 e inhibidores de la COX-2); salicilatos; antibióticos; antivirales; agentes antifúngicos; agentes antidiabéticos (p. ej., biguanidas, inhibidores de la glucosidasa, insulinas, sulfonilureas y tiazolidendionas); modificadores adrenérgicos; diuréticos; hormonas (p. ej., esteroides anabólicos, andrógenos, estrógenos, calcitonina, progestina, somatostatina y hormonas tiroideas); inmunomoduladores; relajantes musculares; antihistamínicos, agentes antiosteoporosis (p. ej., bisfosfonatos, calcitonina y estrógenos); prostaglandinas, agentes antineoplásicos; agentes psicoterapéuticos; sedantes; productos del roble venenoso del atlántico o de zumaque venenoso; anticuerpos; y vacunas.
En ciertas realizaciones, las composiciones farmacéuticas de la presente divulgación se pueden administrar de forma conjunta con una terapia hipolipemiante. En ciertas de dichas realizaciones, una terapia hipolipemiante es un cambio terapéutico del estilo de vida. En ciertas de dichas realizaciones, una terapia hipolipemiante es aféresis de LDL.
Los compuestos antisentido divulgados en el presente documento se pueden utilizar para diagnóstico y como reactivos y kit de investigación. Además, los compuestos antisentido que pueden inhibir la expresión génica o modular la expresión génica con especificidad, a menudo son usados por los expertos en la técnica para aclarar la función de genes concretos
o distinguir entre funciones de varios miembros de una vía biológica.
Para usar en kit y diagnóstico, los compuestos antisentido descritos en el presente documento, bien solos o en combinación con otros compuestos o terapéuticas, se pueden usar como herramientas en análisis diferencial y/o de combinación para aclarar los patrones de expresión de una porción o todo el complemento de genes expresados dentro de las células o tejidos. Los procedimientos de análisis de la expresión génica son bien conocidos para los expertos en la técnica.
En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos tienen ventajas cuando se comparan con su oligonucleótido parental. Por ejemplo, en ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos tienen mayor afinidad por un ácido nucleico diana que su oligonucleótido parental. En ciertas realizaciones, compuestos antisentido cortos tienen mayor potencia in vitro que su oligonucleótido parental. En ciertas de dichas realizaciones, la mayor potencia in vitro no está completamente explicada por su mayor afinidad. En ciertas de dichas realizaciones, dicha mayor potencia in vitro se puede atribuir a un incremento de la capacidad de los compuestos antisentido cortos para penetrar en las células y/o a la mayor capacidad par acceder a los ácidos nucleicos diana en una célula. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos tienen mayor potencia in vivo que sus oligonucleótidos parentales. En ciertas realizaciones, dicha mayor potencia in vivo no se puede atribuir al incremento de la potencia in vitro o al incremento de la afinidad. En ciertas realizaciones, los compuestos antisentido cortos tienen incluso mayor potencia in vivo en comparación con sus oligonucleótidos parentales de lo que se predeciría en base a sus potencias in vitro o en las afinidades. En ciertas realizaciones, dicho incremento de la potencia in vivo puede atribuirse al incremento de la biodisponibilidad, menor penetración en la célula, mejor acceso al ácido nucleico diana une vez que está en la célula o a otros factores.
En ciertas realizaciones, cabría esperar que los compuestos antisentido cortos fueran menos específicos de su ácido nucleico diana en comparación con sus oligonucleótidos parentales. En ciertas de dichas realizaciones, cabría esperar un incremento de los efectos secundarios, incluido el potencial de efectos tóxicos, de los compuestos antisentido cortos. En ciertas realizaciones, dichos efectos secundarios adicionales no se observan. En ciertas realizaciones, los ácidos nucleicos no diana a los que se puede unir un compuesto antisentido corto no están disponibles para el compuesto antisentido corto. En dichas realizaciones, los efectos secundarios, incluida la toxicidad, son menos problemáticos de lo que cabría esperar.
En ciertas realizaciones, porque son más pequeños, es menos probable que los compuesto antisentido corto se unan a proteínas. En ciertas de dichas realizaciones, dicha menor unión de proteínas tiene como resultado menor toxicidad, ya que la unión a proteínas puede tener consecuencias no deseadas. En ciertas de dichas realizaciones, dicha menor unión de proteínas tiene como resultado mayor potencia, ya que deja más compuesto antisentido disponible para el efecto terapéutico. En ciertas realizaciones, la menor unión de proteínas tiene como resultado una menor toxicidad por interacción farmacológica.
Ejemplo 1: Cultivo celular y tratamiento con compuestos antisentido cortos
El efecto de los compuestos antisentido cortos sobre la expresión del ácido nucleido diana se puede analizar en una cualquiera de una serie de líneas celulares cultivadas o primarias. Las líneas celulares se pueden obtener de fuentes disponibles para el público, tal como la Colección Americana de Cultivos Tipo ((Manassas, VA). Las células se cultivan de acuerdo con procedimientos bien conocidos para los expertos en la técnica.
Cuando las células alcanzaron la confluencia adecuada, fueron tratadas con oligonucleótido usando LIPOFECTIN®, tal como se ha descrito. Cuando las células alcanzaron una confluencia del 65-75 % fueron tratadas con oligonucleótido. El oligonucleótido se mezcló con LIPOFECTIN® Invitrogen Life Technologies, Carlsbad, CA) en medio Opti-MEM® con reducción de suero (Invitrogen Life Technologies, Carlsbad, CA) para alcanzar la concentración deseada del oligonucleótido y una concentración de LIPOFECTIN® de 2,5 o 3 g/ml por oligonucleótido 100 nM. Esta mezcla de transfección se incubó a temperatura ambiente durante aproximadamente 0,5 horas. Para las células cultivadas en placas de 96 pocillos, las células se lavaron una vez con 100 l de OPTI-MEM®-1 y después se trataron con 130 l de la mezcla de transfección. Las células cultivadas en placas de 24 pocillos u otras placas de cultivo tisular estándar se trataron de forma similar, usando volúmenes adecuados de medio y de oligonucleótido. Las células fueron tratadas y los datos se obtuvieron por duplicado o por triplicado. Tras aproximadamente 4-7 horas de tratamiento a 37 ºC, el medio que contenía la mezcla de transfección se reemplazó con medio de cultivo fresco. Las células se recogieron 16-24 horas después del tratamiento con oligonucleótido.
Se usan oligonucleótidos control para determinar la concentración óptima del compuesto oligomérico para una línea celular concreta. Además, cuando los compuestos oligoméricos se analizan en experimentos de detección selectiva de compuestos oligoméricos o ensayos fenotípicos, los oligonucleótidos control se analizan en paralelo.
La concentración del oligonucleótido usado varía de una línea celular a otra línea celular. Para determinar la concentración óptima del oligonucleótido para una línea celular concreta, se trata a las células con un oligonucleótido control positivo con una serie de concentraciones. La concentración del oligonucleótido control positivo que tiene como resultado un 80% de inhibición del ARNm diana se usa después como concentración de detección selectiva para nuevos oligonucleótidos en experimentos posteriores para dicha línea celular. Si no se alcanza un 80% de inhibición, la concentración menor del oligonucleótido control positivo que tiene como resultado un 60% de inhibición del ARNm diana se usa después como concentración de detección selectiva del oligonucleótido en experimentos posteriores para dicha línea celular. Si no se alcanza 60% de inhibición, se estima que dicha línea celular concreta es inadecuada para los experimentos de transfección de oligonucleótidos. Las concentraciones de los oligonucleótidos antisentido usadas en el presente documento son de 50 nM A 300 nM cuando el oligonucleótido antisentido se transfecciona usando un reactivo de liposoma y 1 nM a 40 nM cuando el oligonucleótido antisentido se transfecciona mediante electroporación.
Ejemplo 2: Análisis con PCR cuantitativa en tiempo real de los niveles de ARNm diana
La cuantificación de los niveles de ARNm diana se realizó mediante PCR cuantitativa en tiempo real usando el sistema de detección de secuencias ABI PRISM® 7600, 7700, o 7900 (PE-Applied Biosystems, Foster City, CA) de acuerdo con las instrucciones del fabricante.
Antes del análisis de PCR cuantitativa, los equipos cebador-sonda específicos del gen diana que se está midiendo se evaluaron según su capacidad de "multiplexar” con una reacción de amplificación por GAPDH. Tras el aislamiento, el ARN se somete a reacción secuencia de transcriptasa inversa (TI) y PCR en tiempo real, ambas realizadas en el mismo pocillo. Los reactivos para TI y PCR se obtuvieron en Invitrogen Life Technologies (Carlsbad, CA). La PCR con TI en tiempo real se llevó a cabo en el mismo añadiendo 20 l de cóctel de PCR (2,5 X tampón de PCR menos MgCl2, MgCl2 6,6 mM, 375 mM cada uno de dATP, dCTP, dCTP y dGTP, 375 nM de cada uno de cebador directo y cebador inverso, 125 nM de sonda, 4 Unidades de inhibidor de RNasa, 1,25 unidades de PLATINUM® Taq, 5 Unidades de transcriptasa inversa MuLV y 2,5 x pigmento de Rox) a placas de 96 pocillos que contienen 30 l de solución de ARN total (20-200 ng). La reacción de TI se llevó a cabo mediante incubación durante 30 minutos a 48 ºC. Tras una incubación de 10 minutos a 95 ºC para activar la PLATINUM® Taq, se llevaron a cabo 40 ciclos de un protocolo de PCR de dos etapas: 95 ºC durante 15 segundos (desnaturalización), seguido de 60 ºC durante 1,5 minutos (hibridación/extensión)
5 Las cantidades del gen diana obtenidos mediante PCR en tiempo real con TI se normalizaron usando el nivel de expresión de GAPDH, un gen cuya expresión es constante, o cuantificando el ARN total usando RiboGreen® (Molecular Probes, Inc. Eugene, OR). La expresión de GAPDH se cuantificó mediante PCR en tiempo real con TI realizada simultáneamente con la diana, multiplexando o por separado. El ARN total se cuantificó usando reactivo de cuantificación RiboGreen® (Molecular Probes, Inc. Eugene, OR)
10 En una placa de 96 pocillos que contenía 30 l de ARN celular purificado se pipetearon 170 l de reactivo de trabajo RiboGreen® (reactivo RiboGreen® diluido a 1:350 en Tris-Hcl 10 mM, EDTA 1 mM, pH 7,5). La placa se leyó en un lector CytoFluor® 4000 (PE Applied Biosystems) con excitación de 485 nm y emisión a 530 nm.
Las sondas para PCR de GAPDH tiene JOE unido covalentemente en el extremo 5’ y TAMRA o MGB unidos covalentemente al extremo 3’, donde JOE es el colorante indicador fluorescente y TAMRA o MGB es el colorante
15 inactivador. En algunos tipos de celular se usan cebadores y sondas diseñados para una secuencia de GAPDH de una especie diferente, para medir los gastos de expresión de GAPDH. Por ejemplo, un equipo de sonda y cebador para GAPDH se usa para medir la expresión de GAPDH en células y líneas celulares derivadas de mono.
Las sondas y cebadores para uso en PCR en tiempo real se diseñaron para hibridar con los ácidos nucleicos diana a través de procedimientos de rutina. Por ejemplo, el software PrimerExpress® (Applied Biosystems, Foster City, CA) se usa
20 de forma rutinaria para diseñar sondas y cebadores para uso en PCR en tiempo real. Ejemplos de secuencias de cebadores y sondas y de los ácidos nucleicos con los que hibridan se presentan en la Tabla 24. Las sondas para PCR específicas de la diana tienen FAM unido covalentemente al extremo 5’ y TAMRA o MGB unidos covalentemente al extremo 3’, donde FAM es el colorante fluorescente y TAMRA o MGB es el colorante inactivador.
Tabla 24
- Cebadores y sondas específicos de diana para uso en PCR en tiempo real
- Nombre de la diana
- Especie Descripción de la secuencia Secuencia (5’ a 3’) SEC ID Nº
- ApoB
- Ratón Cebador directo CGTGGGCTCCAGCATTCTA 1524
- ApoB
- Ratón Cebador inverso AGTCATTTCTGCCTTTGCGTC 1525
- ApoB
- Ratón Sonda CCAATGGTCGGGCACTGCTCAA 1526
- ApoB
- Ratón Cebador directo GAAAATAGACTTCCTGAATAACTATGCATT 1527
- ApoB
- Ratón Cebador inverso ACTCGCTTGCCAGCTTGC 1528
- ApoB
- Ratón Sonda TTTCTGAGTCCCCGTGCCCAACA 1529
- GCGR
- Ratón Cebador directo TGAGCCTTGCCACCTTCTCT 1530
- GCGR
- Ratón Cebador inverso GCGCACCCCAGCCAA 1531
- GCGR
- Ratón Sonda AGAGGAGCTTCTTTTCCCTCTACCTGGGC 1532
- GCGR
- Ratón Cebador directo ATTTCCTGCCCCTGGTACCT 1533
- GCGR
- Ratón Cebador inverso CGGGCCCACACCTCTTG 1534
- GCGR
- Ratón Sonda CCACAAAGTGCAGCACCGCCTAGTGT 1535
- PTEN
- Ratón Cebador directo GCCACAGGCTCCCAGACAT 1536
- PTEN
- Ratón Cebador inverso TCCATCCTCTTGATATCTCCTTTTG 1537
- PTEN
- Ratón Sonda ACAGCCATCATCAAAGAGATCGTTAGCAGAA 1538
- PTEN
- Ratón Cebador directo ATGACAATCATGTTGCAGCAATTC 1539
- Cebadores y sondas específicos de diana para uso en PCR en tiempo real
- Nombre de la diana
- Especie Descripción de la secuencia Secuencia (5’ a 3’) SEC ID Nº
- PTEN
- Ratón Cebador inverso CGATGCAATAAATATGCACAAATCA 1540
- PTEN
- Ratón Sonda CTGTAAAGCTGGAAAGGGACGGACTGGT 1541
Ejemplo 3: Compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de ApoB y que tiene modificaciones 2’MOE o metilenoxi(4’-CH2O-2’) BNA
En ratones Balb/c macho de seis semanas de edad (Jackson Laboratory, Bar Harbor, ME) se inyectó por vía
5 intraperitoneal (i.p.) compuestos antisentido dirigidos a ApoB a una frecuencia de dos veces a la semana durante tres semanas. Las dosis de compuestos antisentido incluyeron 2,4, 1,2, 0,6, 0,3 y 0,15 mol/kg. Para los compuestos antisentido de 14 nucleótidos de longitud, estas dosis corresponden a aproximadamente 12, 6, 3, 1,5 o 0,75 mg/kg, respectivamente. En la Tabla 25 se muestran las secuencias y motivos de los compuestos antisentido usados en este estudio. Los compuestos antisentido tienen una longitud de 20 0 14 nucleótidos y tienen una región “hueco” central que
10 consiste en diez 2’-desoxinucleótidos flanqueados por alas que tienen “alas” modificadas con 2’-O-metoxietilo (2'-MOE) o BNA. Por ejemplo, el motivo del gápmero 2-10-2 MOE indica un compuesto antisentido con un hueco de diez nucleótidos flanqueado por alas de 2 nucleótidos con modificaciones 2’-MOE. Los residuos en negrita indican restos 2’-O-metoxietilo y los residuos en cursiva indican metilenoxi (4’-CH2O-2’) BNA. Los enlaces internucleosídicos de cada compuesto son, en todos, fosforotioato. Todos los residuos de citosina de ISIS 147764 e ISIS 372938 se reemplazan con 5-metilcitosinas.
15 Para ISIS 387462, sólo el residuo de citosina en el ala del compuesto está sustituido por 5-metilcitosinas. Los compuestos antisentido para ApoB están dirigidos a las secuencias de ApoB-100 disponibles, incluido el número de registro en Genbank XM_137955.5 (SEC ID Nº: 2).
Tabla 25: Compuestos antisentido dirigidos a un ácido nucleico de ApoB
- Nº ISIS
- SEC ID Nº de la diana Sitio diana en 5’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº
- 147764
- 2 8865 GTCCCTGAAGATGTCAATG C 5-10-5 MOE 1561
- 372938
- 2 8235 GGTACATGGAAGTC 2-10-2 MOE 190
- 387462
- 2 8235 GGTACATGGAAGTC 2-10-2 metilenoxi (4’-CH2-O-2’) BNA 190
20 Cuarenta y ocho horas después de la inyección final, se sacrificó a los ratones para evaluar las transaminasas (Tabla 26); el peso del hígado y los riñones (Tabla 27); los niveles de triglicéridos, LDL, HDL y ácidos grasos libres (Tabla 28); niveles de ARNm diana en el hígado (Tabla 29); niveles de proteína diana en plasma; y concentración de oligonucleótidos en tejido (Tabla 30). Estos criterios de valoración se determinaron usando procedimientos descritos en el presente documento y muy conocidos para los expertos en la técnica.
- Nº ISIS
- Dosis mol/kg ALT AST
- Solución salina
- N/A 27,8 46,3
- 147764
- 2,4 29,5 64,0
- 372938
- 2,4 26,0 49,0
- 372938
- 1,2 24,8 49,5
- 372938
- 0,6 28,0 79,3
- Nº ISIS
- Dosis mol/kg ALT AST
- 372938
- 0,3 28,3 60,0
- 372938
- 0,15 28,3 50,3
- 387462
- 2,4 41,3 84,0
- 387462
- 1,2 35,3 63,5
- 387462
- 0,6 32,0 77,3
- 387462
- 0,3 27,8 55,0
- 387462
- 0,15 29,3 68,3
Tabla 27: Peso del hígado y los riñones (% de solución salina control)
- Nº ISIS
- Dosis mol/kg Hígado Riñón
- Solución salina
- N/A 100 100
- 147764
- 2,4 102 105
- 372938
- 2,4 100 100
- 372938
- 1,2 90 101
- 372938
- 0,6 96 112
- 372938
- 0,3 91 107
- 372938
- 0,15 96 98
- 387462
- 2,4 116 90
- 387462
- 1,2 113 90
- 387462
- 0,6 106 97
- 387462
- 0,3 101 126
- 387462
- 0,15 95 100
Tabla 28: Niveles de triglicéridos (TRIG), colesterol total (COL), HDL, LDL y ácidos grasos libres (AGL)
El peso corporal total y el consumo de alimentos no difirió significativamente entre los animales tratados con solución salina o con oligonucleótidos. Los niveles de glucosa fueron similares en todos los grupos de tratamiento.
- Nº ISIS
- Dosis mol/kg TRIG (mg/dl) COL (mg/dl) HDL (mg/dl) LDL (mg/dl) AGL (mg/dl)
- Solución salina
- N/A 167 107 81,8 11,0 1,76
- 147764
- 2,4 167 107 81,3 10,3 1,29
- 372938
- 2,4 153 104 79 10,3 1,28
- 372938
- 1,2 136 101 77,8 9,5 1,7
- 372938
- 0,6 184 110 83,3 10,8 1,66
- Nº ISIS
- Dosis mol/kg TRIG (mg/dl) COL (mg/dl) HDL (mg/dl) LDL (mg/dl) AGL (mg/dl)
- 372938
- 0,3 138 109 84,3 11,0 1,53
- 372938
- 0,15 151 106 82,8 10,8 1,57
- 387462
- 2,4 49 14 9,0 1,5 0,74
- 387462
- 1,2 71 23 16,5 2,0 0,76
- 387462
- 0,6 150 55 39,3 3,7 1,43
- 387462
- 0,3 136 92 72,8 7,5 1,14
- 387462
- 0,15 163 104 81,5 9,3 1,47
Tabla 29: % Niveles de ARNm de ApoB (respecto a la solución salina control)
- Nº ISIS
- 2,4 μmol/kg 1,2 μmol/kg 0,6 μmol/kg 0,3 μmol/kg 0,15 μmol/kg
- 147764
- 57,7 ND ND ND ND
- 372938
- 77 90,0 87,3 92,6 93,1
- 387462
- 1,5 8,5 27,4 58,9 75,8
El tratamiento con ISIS 387462 tuvo como resultado una significativa reducción dependiente de la dosis de los niveles de
5 triglicéridos, colesterol total, HDL, LDL y ácidos grasos libres. De acuerdo con estos hallazgos fenotípicos, el tratamiento con ISIS 387462 también condujo a una reducción dependiente de la dosis de los niveles de ARNm de ApoB (Tabla 29) y de proteínas (no mostrado) en plasma de ratón. Para determinar si el incremento observado en la eficiencia con el gápmero metilenoxi (4’-CH2O-2’) BNA se debe a un incremento de la acumulación de oligonucleótidos, se determinó la concentración de los oligonucleótidos de longitud completa y totales en hígado y riñón.
10 Tabla 30: Concentración tisular de compuestos antisentido de longitud completa y total (M) respecto al nivel de ARNm de ApoB (% de solución salina control)
- Nº ISIS
- Dosis mol/kg Longitud completa en riñón Longitud completa en hígado Total en riñones Total en hígado ARNm de ApoB
- 147764
- 2,4 28,6 22,9 33,5 31,3 58
- 372938
- 2,4 32 5,49 34 7,76 77
- 387462
- 2,4 37,2 5,69 38,9 7,31 1,5
- 387462
- 1,2 29,8 3,71 31,3 4,91 8,5
- 387462
- 0,6 18,9 1,97 20 2,57 27
- 387462
- 0,3 9,11 0,73 9,49 0,78 59
- 387462
- 0,15 6,97 0,19 7,43 0,24 76
Los niveles del gápmero -10-2 metilenoxi (4’-CH2-O-2’) BNA fueron similares a los de los gápmeros 5-10-5 y 2-10-2 MOE en los riñones, pero se redujeron significativamente en el hígado. La CE50 para ISIS 387462 en el hígado se determinó
15 comparando la concentración del oligonucleótido en el hígado con la inhibición de ARNm de ApoB. La CE50 aproximada para ISIS 387462 es 1 M. En contraste con ello, un compuesto gápmero eficaz 5-10-5 MOE normalmente tiene una CE50 de aproximadamente 15 M en el hígado.
En conjunto, estos resultados demuestran que el gápmero corto de ApoB que tiene metilenoxi (4’-CH2-O-2’) en las alas es un potente inhibidor de la expresión de ARNm diana y puede reducir de forma eficaz los niveles de triglicéridos, colesterol y ácidos grasos libres. La potencia del compuesto antisentido corto no parece ser el resultado del incremento de la acumulación en tejido, ya que se han observado niveles similares del compuesto en el riñón y en el hígado se encontraron
5 niveles reducidos en relación con el gápmero 5-10-5 MOE. Además, el gápmero (4’-CH2-O-2’) BNA exhibió pocos o ningún efecto secundario adverso.
Ejemplo 4: Compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de GCGR y que tiene modificaciones 2’MOE
En ratones C57/BL6 macho de ocho semanas de edad (Jackson Laboratory, Bar Harbor, ME) se administró una dosis
10 única de oligonucleótido GCGR mediante inyección intraperitoneal a una concentración de 6,25, 12,5, 25 o 50 mg. Cada grupo de dosis estaba constituido por cuatro animales. En la Tabla 31 se muestran las secuencias, motivos y conjugados de los compuestos antisentido de GCGR usados en este estudio. Los residuos en negrita indican restos 2’-O-metoxietilo (2’-MOE). Todos los compuestos comprenden enlaces internucleosídicos fosforotioato y cada citosina está sustituida por 5-metilcitosina. Los compuestos ISIS 386626, ISIS 386627 y ISIS 386628 comprenden además un grupo C16 conjugado
15 unido en la posición 2’-O del azúcar mediante un enlace diamida (2’-OCH2C(=O)N(H)(CH2)4N(H)C(=O)-(CH2)15CH3). Los compuestos antisentido para GCGR están dirigidos a las secuencias de GCGR publicadas, incluida el número de registro en Genbank BC031885.1 (SEC ID Nº: 7).
Tabla 31: Compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de GCGR
- Nº ISIS
- SEC ID Nº de la diana Sitio diana en 5’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero Conjugado SEC ID Nº
- 148364
- 7 393 TGCACTTTGTGGTACCAAGG 5-10-5 MOE Ninguno 1562
- 386626
- 7 1768 GC16CTTCTCCATCATA 2-10-2 MOE C16 1563
- 386627
- 7 1244 GC16GGCATGCTCGTCA 2-10-2 MOE C16 653
- 386593
- 7 1244 GGGCATGCTCGTCA 2-10-2 MOE Ninguno 649
- 386628
- 7 1680 TC16GTCTTGCTGCTTT 2-10-2 MOE C16 1564
- 386594
- 7 1680 TGTCTTGCTGCTTT 2-10-2 MOE Ninguno 1565
20 Se sacrificó a los ratones 48 horas después de la inyección para determinar los niveles de transaminasa (Tabla 32); el peso del hígado, tejido adiposo blanco (TAB), bazo y riñón (Tabla 33); los niveles de colesterol, triglicéridos y glucosa (Tabla 34); los niveles de ARNm de GCGR (Tablas 35-41) y la concentración de oligonucleótidos de longitud completa y totales en hígado y riñón (Tabla 42). Los criterios de valoración se evaluaron usando procedimientos descritos en el presente documento y bien conocidos para los expertos en la técnica. Se incluyen datos de una extracción de sangre
25 pretratamiento (preextracción) y una extracción de sangre postratamiento (postextracción)
Tabla 32: Niveles de ALT y AST (UI/l)
- Nº ISIS
- Dosis (mg/kg) ALT Preextracción ALT Postextracción AST Preextracción AST Postextracción
- Solución salina
- N/A 36 51 55 85
- Nº ISIS
- Dosis (mg/kg) ALT Preextracción ALT Postextracción AST Preextracción AST Postextracción
- 148364
- 50 24 40 40 115
- 148364
- 25 26 35 42 87
- 148364
- 12,5 23 32 44 69
- 148364
- 6,25 28 34 47 76
- 386626
- 50 28 40 48 120
- 386626
- 25 30 36 44 92
- 386626
- 12,5 28 34 44 90
- 386626
- 6,25 26 42 46 69
- 386627
- 50 27 457 42 451
- 386627
- 25 29 97 45 142
- 386627
- 12,5 29 62 46 81
- 386627
- 6,25 23 87 38 96
- 386593
- 50 23 33 46 58
- 386593
- 25 25 32 41 95
- 386593
- 12,5 26 33 43 74
- 386593
- 6,25 28 31 43 53
- 386628
- 50 28 68 44 76
- 386628
- 25 24 32 40 57
- 386628
- 12,5 28 35 42 75
- 386628
- 6,25 22 29 40 59
- 386594
- 50 29 34 46 92
- 386594
- 25 27 31 47 82
- 386594
- 12,5 28 33 45 74
- 386594
- 6,25 23 48 42 67
Tabla 33: Pesos de los órganos (% solución salina control)
- Nº ISIS
- Dosis (mg/kg) Hígado TAB Riñón Bazo
- Solución salina
- N/A 100 100 100 100
- 148364
- 50 103 80 108 123
- 148364
- 25 103 75 112 115
- 148364
- 12,5 100 84 108 96
- 148364
- 6,25 101 89 104 113
- Nº ISIS
- Dosis (mg/kg) Hígado TAB Riñón Bazo
- 386626
- 50 112 77 104 130
- 386626
- 25 109 97 103 120
- 386626
- 12,5 96 73 97 114
- 386626
- 6,25 100 90 100 95
- 386627
- 50 90 113 102 165
- 386627
- 25 99 87 99 143
- 386627
- 12,5 109 93 102 136
- 386627
- 6,25 103 96 102 131
- 386593
- 50 96 98 102 118
- 386593
- 25 83 94 100 104
- 386593
- 12,5 99 82 101 129
- 386593
- 6,25 96 77 98 144
- 386628
- 50 104 100 99 126
- 386628
- 25 102 97 109 113
- 386628
- 12,5 101 111 99 114
- 386628
- 6,25 98 106 102 151
- 386594
- 50 90 80 99 131
- 386594
- 25 93 76 99 128
- 386594
- 12,5 94 98 100 113
- 386594
- 6,25 102 85 101 119
Tabla 34: Niveles de triglicéridos (TRIG), colesterol (COL) y glucosa (UI/l)
En general, los compuestos antisentido para GCGR exhibieron pocos o ningún efecto secundario adverso.
- Nº ISIS
- Dosis (mg/kg) TRIG Preextracción TRIG Postextracción COL Preextracción COL Postextracción
- Solución salina
- N/A 132 181 91 96
- 148364
- 50 110 177 81 94
- 148364
- 25 115 200 83 96
- 148364
- 12,5 106 179 85 89
- 148364
- 6,25 86 162 86 89
- 386626
- 50 87 163 79 57
- 386626
- 25 100 187 87 72
- 386626
- 12,5 100 148 82 76
- 386626
- 6,25 86 162 85 90
- Nº ISIS
- Dosis (mg/kg) TRIG Preextracción TRIG Postextracción COL Preextracción COL Postextracción
- 386627
- 50 106 120 83 126
- 386627
- 25 101 148 90 115
- 386627
- 12,5 99 203 86 98
- 386627
- 6,25 111 165 88 104
- 386593
- 50 130 128 100 95
- 386593
- 25 119 135 83 77
- 386593
- 12,5 122 128 83 79
- 386593
- 6,25 120 138 84 78
- 386628
- 50 102 98 88 95
- 386628
- 25 102 129 84 85
- 386628
- 12,5 90 123 90 94
- 386628
- 6,25 117 121 83 85
- 386594
- 50 93 99 84 85
- 386594
- 25 106 94 90 86
- 386594
- 12,5 118 133 85 95
- 386594
- 6,25 112 146 78 94
Los gápmeros de GCGR 2-10-2 MOE exhibían una tendencia hacia menores niveles de triglicéridos postextracción respecto al gápmero 5-10-5 MOE, teniendo los compuestos ISIS 386628 y ISIS 386594 el mayor efecto dependiente de la dosis. Los niveles de glucosa también disminuyeron de un modo dependiente de la dosis tras el tratamiento con ISIS
5 386626 e ISIS 386627. El tratamiento con ISIS 386628, ISIS 386593 e ISIS 386594 también condujo, en general, a una disminución de los niveles de glucosa postextracción. Los niveles de colesterol no parecían diferir significativamente entre los grupos de tratamiento.
Para determinar si los cambios fenotípicos mostrados con anterioridad se correlacionaban con una disminución del ARNm de GCGR, los animales tratados se evaluaron para determinar los niveles del ARNm diana en hígado mediante PCR en
10 tiempo real conforme a los procedimientos descritos en el presente documento. Las Tablas 35 a 41 muestran los resultados de comparaciones directas de los compuestos antisentido dirigidos al ácido nucleico de GCGR en cuanto a su efecto sobre la expresión diana. Los resultados se expresan en forma de porcentaje de la solución salina control.
Tabla 35: Niveles de ARNm de GCGR tras el tratamiento con ISIS 148364 e ISIS 386626
- ISIS NO
- 50 mg/kg 25 mg/kg 12,5 mg/kg 6,25 mg/kg
- 148364
- 36 79 87 62
- 386626
- 0 8 3 7
Tabla 36: Niveles de ARNm de GCGR tras el tratamiento con ISIS 148364 e ISIS 386627
- Nº ISIS
- 50 mg/kg 25 mg/kg 12,5 mg/kg 6,25 mg/kg
- 148364
- 63 87 105 86
- 386627
- 3 30 57 74
Tabla 37: Niveles de ARNm de GCGR tras el tratamiento con ISIS 148364 e ISIS 386593
- Nº ISIS
- 50 mg/kg 25 mg/kg 12,5 mg/kg 6,25 mg/kg
- 148364
- 56 74 105 86
- 386593
- 9 38 74 90
Tabla 38: Niveles de ARNm de GCGR tras el tratamiento con ISIS 148364 e ISIS 386628
- Nº ISIS
- 50 mg/kg 25 mg/kg 12,5 mg/kg 6,25 mg/kg
- 148364
- 42 77 98 101
- 386628
- 2 18 53 77
Tabla 39: Niveles de ARNm de GCGR tras el tratamiento con ISIS 148364 e ISIS 386594
- Nº ISIS
- 50 mg/kg 25 mg/kg 12,5 mg/kg 6,25 mg/kg
- 148364
- 59 98 102 96
- 386594
- 25 47 50 96
Tabla 40: Niveles de ARNm de GCGR tras el tratamiento con ISIS 386627 e ISIS 386593
- Nº ISIS
- 50 mg/kg 25 mg/kg 12,5 mg/kg 6,25 mg/kg
- 386627
- 5 40 58 42
- 386593
- 10 29 34 71
Tabla 41: Niveles de ARNm de GCGR tras el tratamiento con ISIS 386628 e ISIS 386594
- Nº ISIS
- 50 mg/kg 25 mg/kg 12,5 mg/kg 6,25 mg/kg
- 386628
- 4 13 38 97
- 386594
- 19 50 56 99
10
El tratamiento con los gápmeros 2-10-2 MOE condujo a una disminución significativa dependiente de la dosis de la expresión de ARNm de GCGR. El compuesto ISIS 386626 exhibió la mayor disminución de los niveles de ARNm diana. Para determinar si el incremento observado en la eficiencia con los compuestos antisentido cortos se debe a un incremento de la acumulación del compuesto antisentido, se determinó la concentración del compuesto antisentido total
15 en hígado y riñón.
Tabla 42: Concentraciones del compuesto antisentido totales y de longitud completa en hígado y riñón (g/g)
- Nº ISIS
- Total en riñones Total en hígado De longitud completa en riñón De longitud completa en hígado
- 148364
- 90 54 58 46
- 386626
- 757 274 355 125
- 386593
- 91 12 77 12
- Nº ISIS
- Total en riñones Total en hígado De longitud completa en riñón De longitud completa en hígado
- 386628
- 496 286 305 202
Los resultados mostrados en la Tabla 42 demuestran que los compuestos antisentido cortos que comprenden un conjugado C16 exhiben un incremento significativo de la acumulación del compuesto antisentido tanto en hígado como en riñones. No obstante, el compuesto ISIS 386593, que fue eficaz en la reducción de los niveles de ARNm diana,
5 triglicéridos y glucosa, se acumula a un nivel similar al gápmero 5-10-5 MOE en hígado y en un menor nivel en riñones. Estos resultados sugieren que, aunque la conjugación con C16 puede incrementar la concentración del compuesto antisentido en hígado y riñón, no justifica del todo la eficacia de los compuestos antisentido cortos.
En conjunto, estos resultados demuestran que los compuestos antisentido cortos de GCGR son capaces de inhibir de forma significativa la expresión del ARNm diana al tiempo que reduce los niveles de triglicéridos y glucosa. Además, con la
10 excepción de ISIS 386627, los gápmeros cortos MOE exhibían pocos o ningún efecto tóxico.
Ejemplo 5: Compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de GCGR y que tienen modificaciones 2’-MOE o metilenoxi(4’-CH2O-2’) BNA
En ratones C57/BL6 macho de ocho semanas de edad (Jackson Laboratory, Bar Harbor, ME) se administró una dosis única de compuesto antisentido de GCGR mediante inyección intraperitoneal (i.p.) a una concentración de 10, 3,2, 1 y 15 0,32 mmol/kg. Cada grupo de dosis estaba constituido por cuatro animales. En la Tabla 43 se muestran las secuencias, motivos y conjugados de los compuestos antisentido de GCGR usados en este estudio. Los residuos en negrita indican modificaciones 2’-O-metoxietilo (2’-MOE) y los residuos en cursiva indican modificaciones metilenoxi (4’-CH2O-2’) BNA. Todos los compuestos antisentido comprenden enlaces internucleosídicos fosforotioato y cada citosina está sustituida por 5-metilcitosina. Los compuestos antisentido para GCGR están dirigidos a los ácidos nucleicos de GCGR publicados,
20 incluida el número de registro en Genbank BC031885.1 (SEC ID Nº: 7).
Tabla 43: Compuestos antisentido dirigidos a un ácido nucleico de GCGR
- Nº ISIS
- SEC ID Nº de la diana Sitio diana en 5’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº
- 148364
- 7 393 TGCACTTTGTGGTACCAAGG 5-10-5 MOE 1562
- 396144
- 7 1768 GCTTCTCCATCATA 2-10-2 MOE 1566
- 396148
- 7 1768 GCTTCTCCATCATA 2-10-2 Metilenoxi (4’CH2-O-2’) BNA 1567
- 396145
- 7 1765 ATGGCTTCTCCATCATATCC 5-10-5 MOE 1568
- 396146
- 7 1244 GGGCATGCTCGTCA 2-10-2 MOE 650
- 396149
- 7 1244 GGGCATGCTCGTCA 2-10-2 Metilenoxi (4’-CH2-O-2’) BNA 652
- 396147
- 7 1241 CTTGGGCATGCTCGTCAGTC 5-10-5 MOE 1569
Para determinar si los cambios fenotípicos mostrados con anterioridad se correlacionaban con una disminución del ARNm de GCGR, los animales tratados se evaluaron para determinar los niveles del ARNm diana en hígado mediante PCR en
25 tiempo real con TI conforme a los procedimientos descritos en el presente documento. La Tabla 44 muestra los resultados de comparaciones directas de los compuestos antisentido dirigidos al ácido nucleico de GCGR en cuanto a su efecto sobre la expresión diana. Los resultados se expresan en forma de porcentaje de la solución salina control.
TABLA 44: Niveles de ARNm de GCGR
- Nº ISIS
- 0,32 μmol/kg 1 μmol/kg 3,2 μmol/kg 10 μmol/kg
- 148364
- 105 106 73 38
- 396144
- 122 117 40 35
- 396148
- 20 6 2 1
- 396145
- nd Nd 33 8
- 396146
- 98 135 95 35
- 396149
- 91 41 30 7
- 396147
- nd Nd 68 28
Como se muestra en la Tabla 44, cada compuesto antisentido corto que tiene modificaciones metilenoxi (4’-CH2-O-2’) BNA demostró una reducción dependiente de la dosis de los niveles de ARNm de GCGR. Además, los compuestos
5 antisentido cortos eran más eficaces en la reducción de la diana que el gápmero 5-10-5 MOE. Cada compuesto antisentido corto que comprende metilenoxi 4’-CH2-O-2’) BNA en las alas tuvo como resultado una reducción significativa de la proteína CGCGR respecto tanto a la solución salina control como al tratamiento con ISIS 148364. Después, las concentraciones DE50 estimadas para cada antisentido se calcularon usando Graphpad Prism; la DE50 es la dosis a la que se observa una reducción del ARNm del 50%. Los resultados se muestran a continuación en la tabla 45.
10 Tabla 45: Concentración DE50 estimada
- Motivo gápmero
- Nº ISIS DE50 (μmol/kg) DE50 (mg/kg)
- 5-10-5 MOE
- 148364 7 50,6
- 2-10-2 MOE
- 396144 4 18,1
- 2-10-2 metilenoxi BNA
- 396148 0,1 0,4
- 5-10-5 MOE
- 396145 2,1 9,3
- 2-10-2 MOE
- 396146 8,3 40
- 2-10-2 metilenoxi BNA
- 396149 1,1 5
- 5-10-5 MOE
- 396147 5,2 37,5
Ejemplo 6: Compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de PTEN y que tienen modificaciones (4’-CH2-O-2’) BNA
En ratones Balb/c macho de seis semanas de edad (Jackson Laboratory, Bar Harbor, ME) se administró una única
15 inyección i.p. del compuesto antisentido de PETN a una dosis de 8 mol/kg. Cada grupo de dosis estaba constituido por cuatro animales. En la Tabla 46 se muestran las secuencias y motivos de los compuestos antisentido de PTEN usados en este estudio. Los residuos en negrita indican restos 2’-O-metoxietilo (2’-MOE) y los residuos en cursiva indican nucleótidos metilenoxi BNA. Cada compuesto antisentido comprende enlaces fosforotioato. Además, los residuos de citosina en el hueco de ISIS 384073 y en las alas de ISIS 392056, ISIS 392057, ISIS 392061 e ISIS 392063 están sustituidas por 5
20 metilcitosinas. Los compuestos antisentido están dirigidos a los ácidos nucleicos de PTEN publicados, incluida el número de registro en Genbank U92437.1 (SEC ID Nº: 13).
Tabla 46: Compuestos antisentido dirigidos a un ácido nucleico de PTEN
- Nº ISIS
- SEC ID Nº de la diana Sitio diana en 5’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº
- 141923
- Control N/A CCTTCCCTGAAGGTTCCTCC 5-10-5 MOE 1570
- 116847
- 29 2011 TCAAATCCAGAGGCTAGCAG 5-10-5 MOE 1571
- 384073
- 29 2013 AAATCCAGAGGCTAGC 3-10-3 metilenoxi (4 -CH2O-2’)BNA 1428
- 391172
- 29 2013 AAATCCAGAGGCTAG 2-10-3 metilenoxi (4’-CH2-O-2’)BNA 1429
- 392056
- 29 140 AGCTGCAGCCATGA 2-10-2 metilenoxi (4-CH2O-2’) BNA 1263
- 392057
- 29 807 GGTCCAGGGCCAAG 2-10-2 metilenoxi (BNA 1162
- 392061
- 29 2014 AATCCAGAGGCTAG 2-10-2 metilenoxi (4’-CH2-O-2’) BNA 1431
- 392063
- 29 3099 AGGCCAGTGCTAAG 2-10-2 metilenoxi (4’-CH2O-2’) BNA 1226
Se sacrificó a los ratones 72 horas después de la inyección para determinar los niveles de transaminasa en suero (Tabla 47); los pesos del hígado y el bazo (Tabla 47); y los niveles del ARNm de PTEN en hígado, riñón y grasa (Tabla 48), de acuerdo con los procedimientos descritos en el presente documento y muy conocidos por el experto en la técnica.
Tabla 47: Niveles de transaminasa y pesos de los órganos
- Nº ISIS
- ALT (UI/l) ALT (UI/l) % solución salina en el peso del hígado % solución salina en el peso del bazo
- Solución salina
- 98,5 37,5 100 100
- 141923
- 89,5 34,8 101 108
- 116847
- 59,8 29,5 109 108
- 384073
- 57,8 29,3 115 111
- 391172
- 48,5 32,8 120 112
- 392056
- 516 892 125 167
- 392057
- 63,8 34,5 125 101
- 392061
- 189 42 123 111
- 392063
- 67,3 21,8 127 134
En general, los compuestos antisentido cortos con modificaciones metilenoxi (4’-CH2-O-2’) BNA exhibieron pocos o ningún efecto secundario adverso. Además, el peso corporal total no difería significativamente entre los grupos de tratamiento.
Tabla 48: % Niveles de ARN de PTEN en hígado, riñón y grasas
- Nº ISIS
- Hígado Riñón Grasa
- Solución salina
- 100 100 100
- 141923
- 102 133 118
- 116847
- 37 96 85
- 384073
- 24 74 77
- 391172
- 18 63 101
- 392056
- 27 88 74
- 392057
- 33 79 96
- 392061
- 24 61 85
- 392063
- 6,5 52 72
Como se muestra en la Tabla 48, cada compuesto antisentido dirigido a un ácido nucleico de PTEN condujo a una reducción significativa de los niveles de ARNm diana en hígado en comparación con los animales tratados con solución salina y tratados con control. Los compuestos antisentido produjeron varios efectos sobre los niveles de ARNm diana en
5 riñones y grasas.
Ejemplo 7: Compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de PTEN y que tiene modificaciones BNA
En ratones Balb/c macho de seis semanas de edad (Jackson Laboratory, Bar Harbor, ME) se administró una única inyección intraperitoneal (i.p.) del compuesto antisentido dirigido a un ácido nucleico de PETN a una dosis de 8, 4, 2 o 1 10 mol/kg. Cada grupo de dosis estaba constituido por cuatro animales. En la Tabla 49 se muestran la secuencia, la química del ala y los motivos de cada compuesto antisentido usados en este estudio. Los residuos en negrita indican los nucleótidos modificados con 2’-MOE, las letras en cursiva indican las modificaciones metilenoxi (4’-CH2O2’) BNA. Todos los compuestos antisentido comprenden enlaces fosforotioato en cada posición. Cada citosina de ISIS 116847 y los residuos de citosina en las alas con metilenoxi (4’-CH2-O-2’) BNA de ISIS 392063 están sustituidas con 5-metilcitosinas,
15 mientras que los residuos de timidina en las alas con metilenoxi (4’-CH2-O-2’) BNA de ISIS 392745 están sustituidas con 5-metiltimidinas. Los compuestos antisentido están dirigidos a los ácidos nucleicos de PTEN publicados, incluida el número de registro en Genbank U92437.1 (SEC ID Nº: 13).
Tabla 49: Compuestos antisentido dirigidos a un ácido nucleico de PTEN
- Nº ISIS
- SEC ID Nº de la diana Sitio diana Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº
- 116847
- 13 2011 TCAAATCCAGAGGCTAGCAG 5-10-5 MOE 1571
- 392063
- 13 3099 CTTAGCACTGGCCT 2-10-2 BNA Metilenoxi BNA 1226
- 392745
- 13 3099 CTTAGCACTGGCCT 2-10-2 metilenoxi BNA 1226
20 Se sacrificó a los ratones 72 horas después de la inyección para determinar los niveles de transaminasa en suero (Tabla 50); los pesos del hígado, los riñones y el bazo (Tabla 50); los niveles del ARNm de PTEN en el hígado (Tabla 51), y la concentración DE50 estimada del oligonucleótido (Tabla 52). Estos criterios de valoración se midieron usando procedimientos descritos en el presente documento y muy conocidos para los expertos en la técnica.
Tabla 50: Niveles de AST, ALT y bilirrubina y pesos de los órganos
- Nº ISIS
- Dosis ### mol/kg AST (UI/l) ALT (UI/l) Bilirrubina (mg/dl) % solución salina en el peso del hígado % solución salina en el peso del riñón % solución salina en el peso del bazo
- Solución salina
- N/A 64,0 31,8 0,15 100 100 100
- 116847
- 8 73,0 32,0 0,1 114 92 106
- 392063
- 8 50,3 17,3 0,1 115 98 115
- 392063
- 4 100,8 31,3 0,15 122 94 116
- 392063
- 2 60,5 32,8 0,1 112 99 106
- 392063
- 1 57,5 29,3 0,1 104 95 107
- 392745
- 8 75,5 23,5 0,13 125 99 100
- 392745
- 4 77,0 29,3 0,13 121 100 96
- 392745
- 2 69,0 32,0 0,13 110 98 103
- 392745
- 1 52,0 27,3 0,1 109 97 104
En general, los compuestos antisentido de PTEN no mostraron signos significativos de toxicidad. Los pesos de los riñones, el hígado y el bazo estaban todos dentro de los límites normales. El peso corporal total no difería significativamente entre los grupos de tratamiento.
Tabla 51: % Niveles de ARNm de PTEN en hígado (respecto a la solución salina control)
- Nº ISIS
- 8 μmol/kg 4 μmol/kg 2 μmol/kg 1 μmol/kg
- 116847
- 36 ND ND ND
- 392063
- 7,4 16 32 60
- 392745
- 5,2 11 31 60
Como se muestra en la Tabla 51, cada compuesto antisentido corto que tiene modificaciones metilenoxi (4’-CH2-O-2’)
10 BNA demostró una reducción dependiente de la dosis de los niveles de ARNm de PTEN. Además, los compuestos antisentido cortos eran más eficaces en la reducción de la diana que el gápmero 5-10-5 MOE. Los niveles de la proteína PTEN en hígado también se determinaron tras la administración de cada compuesto antisentido a una dosis de 8 μmol/kg. Cada compuesto antisentido corto que comprende metilenoxi 4’-CH2-O-2’) BNA en las alas tuvo como resultado una reducción significativa de la proteína PTEN respecto tanto a la solución salina control como al tratamiento con ISIS
15 116847. Después se calcularon las concentraciones DE50 estimadas para cada oligonucleótido usando Graphpad Prism. Los resultados se muestran a continuación en la tabla 52.
Tabla 52: Concentración DE50 estimada
- Química del ala
- Nº ISIS DE50 (μmol/kg) DE50 (mg/kg)
- MOE (con 5-MeC)
- 116847 6,3 45,2
- metilenoxi BNA (con 5-MeC)
- 392063 1,3 5,8
- metilenoxi BNA
- 392745 1,2 5,6
Para investigar adicionalmente diferentes tipos de compuestos bicíclicos de ácido nucleico se diseñó y analizó un grupo adicional de compuestos antisentido cortos dirigidos al ácido nucleico de PTEN. En ratones Balb/c macho de seis semanas de edad (Jackson Laboratory, Bar Harbor, ME) se administró una única inyección intraperitoneal (i.p.) del compuesto antisentido a una dosis de 8, 4, 2 o 1 mol/kg. Cada grupo de dosis estaba constituido por cuatro animales. En
5 la Tabla 53 se muestran la secuencia, la química del ala y los motivos de cada compuesto antisentido usados en este estudio. Todos los compuestos antisentido comprenden enlaces fosforotioato en cada posición. Los residuos de citosina en las alas metilenoxi (4’-CH2-O-2’) BNA de ISIS 392063 están sustituidos por 5-metilcitosinas. El compuesto antisentido estaba dirigido a los ácidos nucleicos de PTEN publicados, incluida el número de registro en Genbank U92437.1 (SEC ID Nº: 13).
10 Tabla 53: Compuestos antisentido dirigidos a un ácido nucleico de PTEN
- Nº ISIS
- SEC ID Nº de la diana Sitio diana en 5’ Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº
- 392063
- 29 3099 CTTAGCACTGGCC T 2-10-2 Metilenoxi BNA 1226
- 396564
- 29 3099 CTTAGCACTGGCC T 2-10-2 (4’-CH2N(R)-O- 2’) (4’-CH2-N(R)-O-2’) BNA 1226
- 396006
- 29 3099 CTTAGCACTGGCC T 2-10-2 α-L-Metilenoxi BNA 1226
Se sacrificó a los ratones 72 horas después de la inyección para determinar los niveles de transaminasa en suero (Tabla 54); los pesos del hígado y el bazo (Tabla 54); y los niveles del ARNm de PTEN en hígado, riñón y grasa (Tabla 55), de acuerdo con los procedimientos descritos en el presente documento y muy conocidos por el experto en la técnica.
Tabla 54: Niveles de AST y ALT y pesos de los órganos
- Nº ISIS
- Dosis mol/kg AST (UI/L) ALT (UI/L) Peso del hígado Peso del bazo
- Solución salina
- N/A 71 33 100 100
- 392063
- 8 97 38 118 103
- 392063
- 4 179 36 115 107
- 392063
- 2 67 32 109 116
- 392063
- 1 68 27 102 105
- 396564
- 8 67 25 100 104
- 396564
- 4 96 30 102 106
- 396564
- 2 68 27 100 119
- 396564
- 1 79 39 97 109
- 396006
- 8 56 28 110 104
- 396006
- 2 139 36 97 105
Tabla 55: % Niveles de ARNm de PTEN en hígado (respecto a la solución salina control)
- Nº ISIS
- 8 μmol/kg 4 μmol/kg 2 μmol/kg 1 μmol/kg
- 392063
- 6,9 18 39 71
- 396564
- 86 97 100 96
- 396006
- 6,5 ND ND 70
Como se muestra anteriormente, los compuestos antisentido cortos que tienen modificaciones -L-metilenoxi (4’-CH2-O2’) BNA condujeron a una reducción dependiente de la dosis de los niveles de ARNm de diana. El tratamiento con el 5 compuesto antisentido corto que tiene modificaciones oxiamino BNA condujo a una modesta reducción de la expresión de la diana.
Ejemplo 8. Estudio de respuesta a la dosis de administración de una sola dosis con compuestos antisentido
cortos dirigidos a ácidos nucleicos de ApoB y de PTEN
En ratones Balb/c macho de seis semanas de edad (Jackson Laboratory, Bar Harbor, ME) se administró una única
10 inyección intraperitoneal (i.p.) del compuesto antisentido a una dosis de 8, 4, 2 o 1 mol/kg. Cada grupo de dosis estaba constituido por cuatro animales. En la Tabla 56 se muestran la secuencia, la química del ala y los motivos de cada compuesto antisentido usados en este estudio. Los residuos en cursiva indican las modificaciones metilenoxi(4’-CH2-O-2’) BNA, los residuos subrayados indican las modificaciones N-metil-oxiamino (4’-CH2-N(CH3)-O-2’) BNA y los residuos en recuadros indican las modificaciones alfa-L-metilenoxi(4’-CH2-O-2’) BNA. Todos los compuestos antisentido comprenden
15 enlaces fosforotioato en cada posición. Cada citosina de ISIS 116847 y los residuos de citosina en las alas con metilenoxi (4’-CH2-O-2’) BNA de ISIS 392063 están sustituidas con 5-metilcitosinas, mientras que los residuos de timidina en las alas con metilenoxi (4’-CH2-O-2’) BNA de ISIS 392745 están sustituidas con 5-metiltimidinas. Los compuestos antisentido de PTEN están dirigidos a los ácidos nucleicos de PTEN publicados, incluida el número de registro en Genbank U92437.1 (SEC ID Nº: 13). Los compuestos antisentido de ApoB están dirigidos a los ácidos nucleicos de ApoB publicados, incluida
20 el número de registro en Genbank XM_137955.5 (SEC ID Nº: 2).
Tabla 56: Compuestos antisentido cortos dirigidos a ácidos nucleicos de ApoB y de PTEN
- Nº ISIS
- Diana SEC ID de la diana Sitio diana en 5’ SECUENCIA Gápmero SEC ID Nº
- 387462
- ApoB 19 8235 GGTACATGGAAGTC 2-10-2 Metilenoxi BNA 193
- 392063
- PTEN 29 3099 CTTAGCACTGGCCT 2-10-2 Metilenoxi BNA 1226
- 396565
- PTEN 29 3099 CUTAGCACTGGCC U 2-10-2 N-Me-oxiamino 1126
- 396006
- PTEN 29 3099 2-10-2 -L-metilenoxi BNA 1226
Tabla 57: % Reducción de ARNm de ApoB y PTEN (respecto a la solución salina control)
- Nº ISIS
- Dosis (μmol/kg) % Reducción de ARNm de ApoB (respecto a la solución salina) % Reducción de ARNm de PTEN (respecto a la solución salina)
- 387462
- 8 0,62 92,8
- 4
- 6,55 103
- 2
- 18,6 105
- 1
- 42 98
- 392063
- 8 126 6,79
- Nº ISIS
- Dosis (μmol/kg) % Reducción de ARNm de ApoB (respecto a la solución salina) % Reducción de ARNm de PTEN (respecto a la solución salina)
- 4
- 111 18,1
- 2
- 112 42,4
- 1
- 114 62,3
- 396565
- 8 116 23,8
- 4
- 1,04 46,6
- 2
- 94,4 76,1
- 1
- 115 89,5
- 396006
- 8 94,3 62,9
- 4
- 101 18,2
- 2
- 79,7 52,4
- 1
- 111 82,4
Como se muestra en la Tabla 57, cada compuesto antisentido corto que tiene modificaciones metilenoxi BNA demostró una reducción dependiente de los niveles de ARNm de la diana. Cabe destacar que el compuesto antisentido corto con las alas N-metil-oxiamino BNA (ISIS 396565) también demostró una reducción dependiente de la dosis de la expresión de PTEN similar a la de los compuestos antisentido cortos con ß-D-metilenoxi BNA y -L-metilenoxi BNA. Después se calcularon las concentraciones DE50 estimadas para cada antisentido usando Graphpad Prism. Los resultados se muestran a continuación en la Tabla 58.
Tabla 58: Concentraciones DE50 estimadas
- Química del ala
- Nº ISIS DE50 (μmol/kg) DE50 (mg/kg)
- Metilenoxi BNA
- 387462 0,8 3,9
- Metilenoxi BNA
- 392063 1,5 7
- N-Me-oxiamino BNA
- 396565 3,8 17,4
- -L-metilenoxi BNA
- 396006 2,1 9,3
En ratones db/db (Charles River Laboratories, Wilmington, MA) se administró ISIS 257016 por vía intraperitoneal a una dosis de 1, 7.5, 14 o 17 mg/kg dos veces a la semana. Los grupos control incluyeron un grupo que recibió solución salina según el mismo calendario de dosificación y un grupo que recibió ISIS 145733. Tanto ISIS 257016 como ISIS 145733 15 comprenden la secuencia GAAG-TAGCCACCAACTGTGC (SEC ID Nº 1572), que además comprende una región “hueco” central constituida por diez 2’-desoxinucleótidos, que está flanqueada por ambos lados (direcciones 5’ y 3’) por "alas" de cinco nucleótidos. Las alas están compuestas por nucleótidos 2’-metoxietilo (2’-MOE). Todos los residuos de citidina son 5-metilcitidinas. Los enlaces internucleosídicos (esqueleto) son fosforotioato (P=S) a lo largo del oligonucleótido para ISIS 145733; no obstante, ISIS 257016 tiene un esqueleto mixto. Los enlaces internucleosídicos para
20 ISIS 257016 son fosfodiéster (P=O) en las alas y fosforotioato en el hueco. Cuarenta y ocho horas después de la administración de la última dosis, se sacrificó a los ratones y el tejido renal se analizó para determinar los niveles de ARNm de SGLT-2. Los resultados se muestran a continuación en la Tabla 59.
Tabla 59: Inhibición antisentido de la expresión de ARNm de SGLT2 in vivo por gápmeros 5-10-5 MOE
- % Cambio en la expresión de SGLT2 respecto a la solución salina
- Dosis de oligonucleótido nmol/kg
- ISIS 145733 ISIS 257016
- 17
- -37,5 -76
- 14
- -31,25 -74
- 7,5
- -12,5 -62,5
- 1
- +3 -44
Tanto ISIS 257016 como ISIS 145733 redujeron marcadamente los niveles de SGLT-2 en comparación con la solución salina control. (Los niveles de ARNm se determinaron usando PCR en tiempo real con TI, tal como se ha descrito anteriormente). No obstante, se ha demostrado que ISIS 257016 era aproximadamente 20-50 veces más potente en la 5 reducción de ARNm de SGLT-2 en comparación con ISIS 145733. Se observó una reducción asociada de los niveles de glucosa en plasma en los grupos de tratamiento (661 14 para el grupo de solución salina en comparación con 470 23 para el grupo que recibe ISIS 257016). La acumulación de ISIS 257016 e ISIS 145733 en el riñón fue similar para todo el intervalo de dosis, no obstante se detectó poco del antisentido 257016 de longitud completa en el riñón, lo que avala la teoría de que un producto de degradación es responsable del incremento de actividad. Asimismo, el inicio de la acción tras
10 una única dosis de 25 mg/kg se correlacionó con un punto de tiempo en el que quedaba poco compuesto antisentido 257016 intacto.
Se realizaron estudios similares con ratones ob/ob de poca masa y en ratas ZDF ((Charles Rivers Laboratories) usando ISIS 257016, ISIS 145733 o solución salina según un calendario de dosificación similar tal como se ha descrito anteriormente. La secuencia del sitio de unión para ISIS 145733 e ISIS 257016 está conservada entre ratones y ratas 15 (véase la Tabla 60). La reducción de ARNm de SGLT-2 en el riñón fue similar a la observada anteriormente. En un estudio con ratas, a una dosis de 10 mg/kg administrada dos veces a la semana durante dos semanas, se demostró que ISIS 145733 reducía los niveles de ARNm de SGLT-2 en aproximadamente un 40%, mientras que la reducción conseguida con ISIS 257016 era superior al 80%. ISIS 257016 reduce la expresión de SGT2 máximamente a una dosis baja de 12,5 mg/kg. Estudios adicionales con intervalos de dosis menores muestran una reducción significativa de los niveles de ARNm
20 de SGLT2 con el compuesto antisentido de esqueleto mixto a dosis inferiores a 1 mg/kg/semana.
EJEMPLO 10: Administración de un compuesto antisentido parental y corto dirigido al ARNm de SGLT-2
Los estudios farmacocinéticos indicaron que ISIS 257016 actuaba como profármaco que se metabolizaba a un farmacóforo de 12 bases nucleotídicas. En un estudio posterior, se administró a ratas ZDF dosis intraperitoneales dos veces a la semana de 1,5 mg/kg de ISIS 257016 o ISIS 370717 o solución salina según un calendario de dosificación
25 similar. ISIS 370717 es un compuesto antisentido de 12 bases nucleotídicas dirigido al ácido nucleico de SGLT-2, que comprende la secuencia TAGCCACCAACT (SEC ID Nº 154) y que además comprende una región “hueco” central constituida por diez 2’-desoxinucleótidos, que está flanqueada por ambos lados (direcciones 5’ y 3’) por "alas" de un nucleótido. Las alas están compuestas por nucleótidos 2’-metoxietilo (2’-MOE). Todos los residuos de citidina son 5metilcitidinas. Los enlaces internucleosídicos (esqueleto) son fosforotioato (P=S) a lo largo del oligonucleótido.
30 Tras cinco semanas de administración de dosis se sacrificó a los animales y el tejido renal se analizó para determinar los niveles de ARNm de SGLT-2. La actividad farmacológica de ISIS 257016 e ISIS 370717 fue similar, no obstante el compuesto antisentido de 12 nucleótidos mostró un inicio de acción más rápido. ISIS 370717 mostró casi un 80% de inhibición de la expresión de SGLT2 en riñones el día dos después de una única dosis de 2,8 umoles/kg, mientras que ISIS 257016 mostró únicamente una inhibición del 25% el día 2 después de la misma administración de una sola dosis.
35 Los datos apoyan que ISIS 257016 es un profármaco que tiene un farmacóforo de 12 nucleótidos.
EJEMPLO 11: Potencia y biodisponibilidad de un compuesto antisentido corto
La potencia mejorada mostrada por ISIS 370717 y la mejor biodisponibilidad oral para estos compuestos antisentido cortos convierte a estos compuestos en útiles para administración oral. Ratas normales recibieron ISIS 370717, ISIS 145733 o solución salina a 100 mg/kg dos veces a la semana mediante administración intrayeyunal. Aproximadamente 48
40 después de la última dosis, se sacrificó a los animales y el tejido renal se analizó para determinar la concentración del compuesto antisentido y los niveles de ARNm de SGLT-2. Se produjo una acumulación significativamente mayor de ISIS 370717 en el tejido renal (aproximadamente 500 microgramos por gramo de tejido) en comparación con los controles. Además, el ARNm de SGLT-2 se redujo en más del 80% sobre los controles.
EJEMPLO 12: Variaciones en el ala, el hueco y la longitud total alrededor de un compuesto antisentido corto de 12 nucleótidos
El gápmero ISIS 370717 1-10-1 MOE se usó como molde para elaborar oligos relacionados con la secuencia con diversos motivos. Estas variaciones se proporcionan en la Tabla 60. Los compuestos antisentido se diseñaron para dirigirlos a diferentes regiones del ácido nucleico de SGLT2 de ratón o de rata, usando las secuencias publicadas (número de registro en GenBank U29881.1, que se incorpora en el presente documento como SEC ID Nº 1575 y el número de registro en GenBank AJ292928.1, que se incorpora en el presente documento como SEC ID Nº 1576, respectivamente).
Tabla 60: Compuestos antisentido cortos dirigidos a ácidos nucleicos de SGLT2
- Nº ISIS
- Sitio diana en 5’ en la SEC ID Nº 1575 en ratón Sitio diana en 5’ en la SEC ID Nº 1576 en rata 1576 Motivo gápmero Secuencia (5’-3’) SEC ID Nº
- 257016
- 2680 148 5-10-5 GAAGTAGCCACCAACTGTGC 1553
- 370717
- 2684 152 1-10-1 MOE TAGCCACCAACT 1554
- 386169
- 2684 152 2-8-2 MOE TAGCCACCAACT 1555
- 386176
- 2685 153 1-8-1 MOE AGCCACCAAC 1556
- 386196
- 2684 152 3-6-3 MOE TAGCCACCAACT 1557
Los compuestos antisentido se analizaron según su efecto sobre los niveles de ARNM de SGLT22. Los datos son
10 intervalos tomados de tres experimentos en los que se administró a los ratones las dosis dos veces a la semana durante tres semanas con 2,5, 0,5 o 0,1 umol/kg de los gápmeros MOE anteriores administrados por inyección intraperitoneal. Se sacrificó a los ratones 48 horas tras la última administración y se evaluaron los niveles de SGLT2 en riñones.
Los niveles de ARNm de SGLT2 se determinaron mediante PCR en tiempo real con TI tal como se ha descrio en otros ejemplos en el presente documento.Los resultados de la PCR se normalizaron según un control interno ISIS. Los
15 resultados se muestran a continuación en la Tabla 61.
Tabla 61: Inhibición antisentido de SGLT2 in vivo por gápmeros 1-10-1 y 1-10-2 MOE
- % Cambio en la expresión de SGLT2 respecto a la solución salina
- Dosis de oligonucleótido umol/kg
- ISIS 370717 ISIS 386169 ISIS 386176 ISIS 386196 ISIS 386197
- 2,5
- -82 -85 -80 -50 -20
- 0,5
- -70 -80 -68 -30 -15
- 0,1
- -55 -70 -65 -35 -20
Estos resultados ilustran que los diversos motivos analizados inhiben la expresión de SGLT2 in vivo de un modo dependiente de la dosis. Se descubrió que los gápmeros 1-10-1, 2-8-2 y 1-8-1 eran particularmente potentes.
20 EJEMPLO 13: Inhibición antisentido de SGLT2 de rata por los gápmeros 1-10-1 y 1-10-2 MOE
Los compuestos antisentido de los gápmeros 1-10-1 y 1-10-2 MOE, proporcionados en la Tabla 62, se diseñaron para dirigirse a diferentes regiones del ARN de SGLT2 de ratón o de rata. Todos los compuestos antisentido cortos de la Tabla 62 eran oligonucleótidos quiméricos (“gápmeros” de 12 0 13 nucleótidos de longitud, compuestos por un segmento “hueco” central constituido por diez 2’-desoxinucleótidos, que está flanqueado en el extremo 5' por un "ala" de un
25 nucleósido y por el extremo 3' por un "ala" de dos o un nucleótido. Las alas están compuestas por nucleótidos 2’metoxietilo (2’-MOE). Los enlaces internucleosídicos (esqueleto) son fosforotioato (P=S) a lo largo del oligonucleótido. Todos los residuos de citidina son 5-metilcitidinas.
Tabla 62: Compuestos antisentido dirigidos a ácidos nucleicos de SGLT2
- Nº ISIS
- Sitio diana en 5’ en la SEC ID Nº XXX (ratón) Sitio diana en 5’ en la SEC ID Nº XXX (rata) Motivo gápmero Secuencia (5’-3’) SEC ID Nº
- 370717
- 2684 152 1-10-1 MOE TAGCCACCAACT 1554
- 382675
- 2683 151 1-10-1 MOE TAGCCACCAACTG 1559
- 379692
- 508 1-10-1 MOE TGTTCCAGCCCA 246
- 382676
- 507 1-10-2 MOE TGTTCCAGCCCAG 246
- 379699
- 1112 1-10-2 MOE GGCATGAGCTTC 281
- 382677
- 1111 1-10-2 MOE GGCATGAGCTTCA 281
- 382677
- 958 1-10-2 MOE GGCATGAGCTTCA 281
Los compuestos antisentido cortos se analizaron según su efecto sobre los niveles de ARNM de SGLT2 en ratas. Los datos son intervalos tomados de tres experimentos con ratas macho Male Sprague-Dawley (170-200 g) en los que se
5 administraron las dosis dos veces a la semana durante tres semanas con 450, 150 o 50 umol/kg del gápmero 1-10-1 o 110-2 MOE administrado por inyección intraperitoneal. Se sacrificó a las ratas 48 horas después de la última administración y se evaluaron los niveles de ARNm de SGLT2 en riñones. Los niveles diana se determinaron mediante PCR en tiempo real con TI tal como se ha descrito en otros ejemplos en el presente documento. Los resultados de la PCR se normalizaron según un control interno ISIS. Los resultados se muestran a continuación en la Tabla 63.
10 Tabla 63: Inhibición antisentido del ARNm de SGLT2 in vivo por los gápmeros 1-10-1 y 1-10-2 MOE
- % Cambio en la expresión de SGLT2 respecto a la solución salina
- Dosis de oligonucleótido nmol/kg
- ISIS 370717 1-10-1 ISIS 382675 1-10-2 ISIS 379692 1-10-1 ISIS 382676 1-10-2 ISIS 379699 1-10-1 ISIS 382677 1-10-2
- 450
- -70 -80 -90 -85 -83 -75
- 150
- -70 -65 -85 -80 -75 -60
- 50
- -55 -50 -80 -65 -60 -40
Estos resultados ilustran que ambos gápmeros, 1-10-1 y 1-10-2, reducen el ARNm de SGLT2 in vivo de un modo dependiente de la dosis.
En las ratas se evaluó después el peso corporal total, el peso del hígado, del bazo y del riñón. Cambios significativos en el
15 peso del hígado, del bazo o corporal pueden indicar que un compuesto concreto produce efectos tóxicos. Todos los cambios estaban dentro del margen de error del experimento. No se observaron cambios significativos en el peso corporal durante el tratamiento o al final del estudio. Tampoco se observaron cambios significativos en el peso del hígado ni del bazo.
Los efectos tóxicos de los compuestos antisentido cortos administrados in vivo se pueden evaluar midiendo los niveles de
20 enzimas y proteínas asociados con enfermedad o lesión hepática o renal. A menudo, las elevaciones de los niveles de las transaminasas séricas, aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) son indicadores de enfermedad o lesión hepática. La bilirrubina total en suero es un indicador de la función hepática y biliar, y la albúmina y el nitrógeno ureico en sangre (BUN) son indicadores de la función renal. En ocasiones, los niveles de glucosa y triglicéridos se ven alterados debido a la toxicidad de un tratamiento. La glucosa en suero también depende en parte de la actividad de
25 SGLT2. Los niveles de ALT, AST, bilirrubina total, albúmina, BUN, glucosa y triglicéridos se midieron en ratas tratadas con los compuestos antisentido cortos. Los niveles de indicadores clínicos de rutina de lesión y enfermedad hepática y renal estaban dentro de los intervalos normales y no cambiaron significativamente respecto a los animales tratados con solución salina, lo que demuestra que los compuestos antisentido cortos no afectan de forma significativa a la función renal o hepática. Los niveles de triglicéridos y glucosa no se elevaron significativamente con respecto a los animales tratados con solución salina.
EJEMPLO 14: Inhibición antisentido de SGLT2 de ratón y de rata por los gápmeros 1-10-1 MOE
Los compuestos antisentido con el gápmero 1-10-1 MOE diseñados para dirigirse hacia diferentes regiones del ARNm de SGLT2 de ratón se muestran en la Tabla 64.
Tabla 64: Composición de los compuestos antisentido dirigidos al ARNm de SLGT-2
- Nº ISIS
- Sitio diana en 5’ en la SEC ID Nº XXX (ratón) Sitio diana en 5’ en la SEC ID Nº XXX (rata) Motivo Secuencia (5’-3’) SEC ID Nº
- 370717
- 2684 152 1-10-1 MOE TAGCCACCAACT 1554
- 379692
- 508 1-10-1 MOE TGTTCCAGCCCA 246
- 379699
- 1112 1-10-1 MOE GGCATGAGCTTC 281
- 379702
- 1525 1-10-1 MOE GCACACAGCTGC 293
- 381408
- 3034** 1-10-1 MOE TACCGAACACCT 1560
- **indica 3 apareamientos erróneos con una secuencia diana
Los compuestos antisentido cortos se analizaron según su efecto sobre los niveles de ARNm de SGLT2 de ratón. Los datos son intervalos tomados de tres experimentos en los que se administró a ratones Balb/c macho de semanas de edad las dosis dos veces a la semana durante dos semanas con 450, 150 o 50 nmol/kg de uno de los gápmeros 1-10-1 MOE
10 anteriores administrados por inyección intraperitoneal. Se sacrificó a los ratones 48 horas después de la última administración y se evaluaron los niveles de ARNm de SGLT2 en los riñones. Los niveles diana se determinaron mediante PCR en tiempo real con TI tal como se ha descrito en otros ejemplos en el presente documento. Los resultados de la PCR se normalizaron según un control interno ISIS. Los resultados se muestran a continuación en la Tabla 65.
15 Tabla 65:Inhibición antisentido del ARNm de SGLT2 in vivo por gápmeros 1-10-1 MOE
- % Cambio en la expresión de SGLT2 respecto a la solución salina
- Dosis de oligonucleótido nmol/kg
- ISIS 370717 ISIS 379692 ISIS 379699 ISIS 379702 ISIS 381408
- 450
- -65 -80 -80 -75 -
- 150
- -55 -70 -62,5 -72,5 -
- 50
- -47,5 -52,5 -42,5 -52,5 -
Estos resultados ilustran que todos los gápmeros 1-10-1 MOE excepto ISIS 381408 inhiben la expresión de SGLT2 in vivo de un modo dependiente de la dosis. La actividad de ISIS 381408 se ha demostrado en estudios con ratas (véase la Tabla 65).
20 Evaluación de los gápmeros 1-10-1 en ratas
El efecto de los gápmeros 1-10-1 anteriores (véase la Tabla 64 anterior) sobre los niveles de ARNm de SGLT2 de rata. Los datos se toman de cuatro experimentos en los que se administró a ratas macho Male Sprague-Dawley (170-200 g) dosis dos veces a la semana durante tres semanas con 250 nmol/kg administrados por inyección intraperitoneal. Se sacrificó a las ratas 48 horas después de la última administración y se evaluaron los niveles de ARNm de SGLT2 en
25 riñones. Los niveles diana se determinaron mediante PCR en tiempo real con TI tal como se ha descrito en otros ejemplos en el presente documento. Los resultados de la PCR se normalizaron según un control interno ISIS. Los resultados se muestran a continuación en la Tabla 66.
Tabla 66: Inhibición antisentido del ARNm de SGLT2 in vivo por gápmeros 1-10-1 MOE
- % Cambio en la expresión de SGLT2 respecto a la solución salina
- Dosis de oligonucleótido nmol/kg
- ISIS 370717 ISIS 379692 ISIS 379699 ISIS 379702 ISIS 381408
- 250
- -70 -85 -75 -25 -5
Estos resultados ilustran que todos los gápmeros 1-10-1 MOE inhiben la expresión de SGLT2 in vivo en los estudios con ratas.
Los compuestos antisentido cortos de los gápmeros 1-10-1 y 2-8-2 MOE se diseñaron para dirigirse a diferentes regiones del ARN de SGLT2 de ratón pero tienen complementariedad entre especies. Los compuestos antisentido cortos se muestran en la Tabla 67. Todos los compuestos antisentido cortos de la Tabla 67 son gápmeros de 12 nucleótidos de
10 longitud, compuestos por un segmento “hueco” central constituido por 2’-desoxinucleótidos, que está por ambos lados (direcciones 5’ y 3’) por segmentos de ala que tienen modificaciones en 2’. Las alas están compuestas por nucleótidos 2’metoxietilo (2’-MOE). Los enlaces internucleosídicos (esqueleto) son fosforotioato (P=S) a lo largo del oligonucleótido. Todos los residuos de citidina son 5-metilcitidinas.
Tabla 67: Compuestos antisentido cortos dirigidos a ácido nucleico de SGLT2
- Nº ISIS
- Sitio diana en 5’ (rata) SEC ID diana (rata) Motivo gápmero Secuencia (5’-3’) SEC ID Nº
- 379692
- 508 1-10-1 MOE TGTTCCAGCCCA 246
- 388625
- 508 1-10-1 MOE TGTTCCAGCCCA 246
- 379699
- 1112 1-10-1 more GGCATGAGCTTC 281
- 388626
- 1112 2-8-2 MOE GGCATGAGCTTC 281
- 379702
- 1525 2-8-2 MOE GCACACAGCTGC 293
- 388627
- 1525 2-8-2 MOE GCACACAGCTGC 293
15
Los compuestos antisentido cortos se analizaron según su efecto sobre los niveles de ARNm de SGLT2 de ratón in vivo. Los datos se tomaron de tres experimentos en los que a ratas macho Balb/c de 6 semanas de edad se administraron las dosis dos veces a la semana durante tres semanas con 0,5, 0,1 o 0,02 umol/kg del gápmero 1-10-1 o 2-8-2 MOE administrado por inyección intraperitoneal. Se sacrificó a los ratones 48 horas tras la última administración y se evaluaron
20 los niveles de SGLT2 en riñones. Los niveles diana se determinaron mediante PCR en tiempo real con TI tal como se ha descrito en otros ejemplos en el presente documento. Los resultados de la PCR se normalizaron según un control interno ISIS. Los resultados se muestran a continuación en la Tabla 68.
Tabla 68: Inhibición antisentido del ARNm de SGLT2 in vivo por los gápmeros 1-10-1 y 2-8-2 MOE
- % Cambio en la expresión de SGLT2 respecto a la solución salina
- Dosis de oligonucleótido umol/kg
- ISIS 379692 1-10-1 ISIS 388625 2-8-2 ISIS 379699 1-10-1 ISIS 388626 2-8-2 ISIS 379702 1-10-1 ISIS 388627 2-8-2
- 0,5
- -85 -90 -75 -80 -70 -65
- 0,1
- -75 -88 -60 -60 -65 -50
- 0,02
- -55 -65 -30 -45 -40 -38
5
10
15
20
25
30
35
40
Estos resultados ilustran que ambos gápmeros, 1-10-1 y 2-8-2, inhiben la expresión de SGLT2 in vivo de un modo dependiente de la dosis.
En los ratones se evaluó después el peso corporal total, el peso del hígado, del bazo y del riñón. Todos los cambios estaban dentro del margen de error del experimento. No se observaron cambios significativos en el peso corporal durante el tratamiento o al final del estudio. Tampoco se observaron cambios significativos en el peso del hígado ni del bazo.
Los niveles de ALT, AST, BUN, transaminasas, creatinina en plasma, glucosa y triglicéridos se midieron en ratones tratados con los compuestos antisentido cortos. Los niveles de indicadores clínicos de rutina de lesión y enfermedad hepática y renal estaban dentro de los intervalos normales y no cambiaron significativamente respecto a los animales tratados con solución salina, lo que demuestra que los compuestos antisentido cortos no afectan de forma significativa a la función renal o hepática. Los niveles de triglicéridos y glucosa no se elevaron significativamente con respecto a los animales tratados con solución salina.
El efecto del gápmero ISIS 379692 1-10-1 MOE y el gápmero ISIS 388625 2-8-2 MOE se comparan con el efecto del gápmero ISIS 392170 1-10-1 Metilenoxi BNA y del gápmero ISIS 392173 2-8-2 Metilenoxi BNA (véase la Tabla 69) sobre los niveles de ARNm de SGLT2 de ratón in vivo. Los datos se toman de tres experimentos en los que a ratones macho Balb/c de 6 semanas de edad se administraron las dosis dos veces a la semana durante tres semanas con 5, 25 y 125 mmol/kg del gápmero ISIS 379692 1-10-1 MOE o del gápmero ISIS 388625 2-8-2 MOE administrado por inyección intraperitoneal. Se sacrificó a los ratones 48 horas después de la última administración y se evaluaron los niveles de ARNm de SGLT2 en los riñones. Los niveles diana se determinaron mediante PCR en tiempo real con TI tal como se ha descrito en otros ejemplos en el presente documento. Los resultados de la PCR se normalizaron según un control interno ISIS. Los datos se expresan en forma de cambio porcentual ("+" indica un incremento, "-" indica una disminución) respecto a los animales tratados con solución salina y se ilustran en la Tabla 69.
Tabla 69: Inhibición antisentido del ARNm de SGLT2 in vivo por los gápmeros 1-10-1 y 2-8-2 MOE
- Dosis de oligonucleótido nmol/kg
- ISIS 379692 1-10-1 MOE ISIS 392170 1-10-1 Metilenoxi BNA ISIS 388625 2-8-2 MOE ISIS 392173 2-8-2 Metilenoxi BNA
- 125
- -58 -69 -70 -75
- 25
- -46 -54 -47 -57
- 5
- -7 -23 -18 -44
Estos resultados ilustran que ambos gápmeros, 1-10-1 y 2-8-2, inhiben la expresión de SGLT2 in vivo a los tres intervalos de dosificación más altos de un modo dependiente de la dosis. Los resultados también ilustran que los constructos de metilenoxi BNA son más potentes que los constructos MOE. No se observaron cambios significativos en el peso corporal durante el tratamiento o al final del estudio. Tampoco se observaron cambios significativos en el peso del hígado ni del bazo. Los parámetros de toxicidad, incluidos los niveles de ALT, AST, BUN y creatinina, estaban dentro de los límites normales y no habían cambiado respecto a los animales tratados con solución salina, lo que demuestra que los compuestos no afectan de forma significativa a la función renal o hepática.
Evaluación del gápmero ISIS 3796921-10-1 MOE y el gápmero ISIS 3886252-8-2 MOE en ratas
El efecto del gápmero ISIS 379692 1-10-1 MOE y del gápmero ISIS 388625 MOE 2-8-2 (véase la Tabla 70) sobre los niveles de ARNm de SGLT2 de rata in vivo. Los datos se toman de cuatro experimentos en los que a ratas macho Sprague-Dawley (170-200 g) se administraron las dosis dos veces a la semana durante tres semanas con 200, 50, 12,5 o 3,125 nmol/kg del gápmero ISIS 379692 1-10-1 MOE o del gápmero ISIS 388625 2-8-2 MOE administrado por inyección intraperitoneal. Se sacrificó a las ratas 48 horas tras la última administración y se evaluaron los niveles de SGLT2 en riñones. Los niveles diana se determinaron mediante PCR en tiempo real con TI tal como se ha descrito en otros ejemplos en el presente documento. Los resultados de la PCR se normalizaron según un control interno ISIS. Los resultados se muestran a continuación en la Tabla 70.
Tabla 70: Inhibición antisentido del ARNm de SGLT2 in vivo por los gápmeros 1-10-1 y 2-8-2 MOE
- % Cambio en la expresión de SGLT2 respecto a la solución salina
- Dosis de oligonucleótido umol/kg
- ISIS 379692 1-10-1 ISIS 388625 2-8-2
- 200
- -80 -80
- 50
- -65 -65
- 12,5
- -15 -15
- 3,125
- + 30 + 25
Estos resultados ilustran que ambos gápmeros, 1-10-1 y 2-8-2, inhiben la expresión de SGLT2 in vivo a los tres intervalos de dosificación más altos de un modo dependiente de la dosis.
5 En las ratas se evaluó después el peso corporal total, el peso del hígado, del bazo y del riñón. Todos los cambios estaban dentro del margen de error del experimento. No se observaron cambios significativos en el peso corporal durante el tratamiento o al final del estudio. Tampoco se observaron cambios significativos en el peso del hígado ni del bazo.
Los niveles de ALT, AST, BUN, colesterol, creatinina en plasma y triglicéridos se midieron en ratas tratadas con los compuestos antisentido cortos. Los niveles de indicadores clínicos de rutina de lesión y enfermedad hepática y renal
10 estaban dentro de los intervalos normales y no cambiaron significativamente respecto a los animales tratados con solución salina, lo que demuestra que los compuestos antisentido cortos no afectan de forma significativa a la función renal o hepática.
EJEMPLO 16: Inhibición antisentido de la expresión de SGLT2 en ratas ZDF
Se analizó el efecto de ISIS 388625, 388626 y el oligo control ISIS 388628 sobre los niveles de glucosa en plasma en
15 ratas ZDF y de HbA1c. La rata diabética gras Zucker (ZDF) deficiente en leptina es un modelo útil para la investigación de la diabetes de tipo 2. La diabetes se desarrolla espontáneamente en estas ratas macho a las 8-10 semanas de edad y se asocia con hiperfagia, poliuria, polidipsia y alteración de la ganancia de peso, síntomas que aparecen en paralelo a los síntomas clínicos de la diabetes (Phillips MS, y col., 1996, Nat Genet 13, 18-19). En ratas ZDF de seis semanas de edad se inyectó por vía intraperitoneal el compuesto antisentido corto a una dosis de 40 OnM/kg una vez a la semana durante
20 doce semanas. Los datos se ilustran en las tablas 71 y 72.
Tabla 71: Glucosa en plasma
- ISIS NO.
- SEC ID Nº Secuencia (5’-3’) Motivo Niveles de glucosa en plasma registrados en fechas específicas (mg/dl)
- Día 10
- Día 40 Día 55 Día 66
- PBS
- n/a n/a 450,7 478,5 392,8 526,2
- 388625
- 246 TGTTCCAGCCCA 2-8-2 MOE 435,5 278,7 213,8 325,5
- 388626
- 281 GGCATGAGCTTC 2-8-2 MOE 434,7 300,5 219,8 379,8
- 388628
- 226 TAGCCGCCCACA 2-8-2 MOE 436 502 411,2 668,8
Tabla 72: Estado HbA1c
- Nº ISIS
- SEC ID Nº Secuencia (5’-3’) Motivo Porcentaje de HbA1c en fechas específicas (%) p < 0,001
- Día 40
- Día 55 Día 68
- PBS
- n/a n/a 8 8,9 10
- 388625
- 246 TGTTCCAGCCCA 2-8-2 MOE 6,5 5,8 4,3
- 388626
- 281 GGCATGAGCTTC 2-8-2 MOE 6,6 5,9 4
- 388628
- 226 TAGCCGCCCACA 2-8-2 MOE 8 9,1 7,8
ISIS 388625 and 388626 redujeron de forma significativa los niveles de glucosa en plasma y HbAIC en comparación con los animales tratados con PBS y control.
5 EJEMPLO 17: Inhibición antisentido de la expresión de SGLT2 en riñón de perro (ISIS 388625)
ISIS 388625 es un gápmero 2-8-2 MOE con la secuencia TGTTCCAGCCCA (SEC ID Nº 246) (p. ej., véase la Tabla 71). El efecto de ISIS 388625 sobre los niveles de ARNm de SGLT2 de perro. Los datos se toman de dos grupos de dosificación en los que un total de nueve perros sabueso macho recibieron dosis con uno o diez mg/kg/semana de ISIS 388625 o solución salina administrados mediante inyección subcutánea dos veces a la semana. El día 46 del estudio se
10 sacrificó a todos los perros y se evaluaron los niveles de SGLT2 en riñones. Los niveles diana se determinaron mediante PCR cuantitativa en tiempo real con TI tal como se ha descrito en otros ejemplos en el presente documento. Los resultados de la PCR se normalizaron según un control interno ISIS. Los resultados se muestran a continuación en la Tabla 73.
Tabla 73: Inhibición antisentido del ARNm de SGLT2 in vivo por ISIS 388625
- % Cambio en la expresión de SGLT2 respecto a la solución salina
- Dosis de oligonucleótido mg/kg/semana
- ISIS 388625
- 1
- -85
- 10
- -95
15
Estos resultados ilustran que se puede conseguir una reducción superior al 80% del ARNm de SGLT2 a una dosis de 1 mg/kg/semana de ISIS 388625. Se puede alcanzar una reducción incluso mayor a dosis ligeramente mayores. También se mostró que la administración de ISIS 388625 mejoraba la tolerancia a la glucosa. Los niveles máximos de glucosa en plasma disminuyeron en más del 50% de media y el posterior descenso de la glucosa se redujo en comparación con los
20 controles salinos en una prueba convencional de tolerancia a la glucosa. También aumento la excreción de glucosa en orina.
EJEMPLO 18: Análisis in vivo de los compuestos antisentido cortos dirigidos al ácido nucleico SGLT2
Se diseñaron veinte gápmeros 1-10-1 MOE complementarios a SGLT2 humano/de mono/de ratón/de rata, se sintetizaron y se analizaron in vivo para determinar la supresión de los niveles de ARNm de SGLT2 en riñón. Los sitios diana para 25 ratón y rata se indican en la Tabla 74. Los sitios diana para seres humano se indican en las Tablas 4 y 5. Los datos son las medias de dos experimentos en los que ratones Baln7c macho de 6 semanas de edad recibieron inyecciones intraperitoneales de 350 nmol/kg de oligonucleótido, dos veces a la semana, durante un periodo de dos semanas (un total de cuatro inyecciones). Se sacrificó a los ratones 48 horas después de la última administración y se evaluaron los niveles de ARNm de SGLT2 en los riñones. Los niveles de ARNm de SGLT2 se determinaron mediante análisis PCR cuantitativa 30 en tiempo real de acuerdo con procedimientos estándar, usando dos grupos de cebador-sonda para PCR diferentes, el grupo cebador-sonda (PPS) 534 y PPS 553. Los niveles de ARNm de SGLT2 se normalizaron a niveles de ARNm de ciclofilina, que también se midieron mediante PCR cuantitativa en tiempo real. Los resultados se muestran a continuación
en la Tabla 74.
Tabla 74: Inhibición antisentido de SGLT22 in vivo
- Nº ISIS
- Sitio diana en 5’ en la SEC ID Nº XXX (ratón) Sitio diana en 5’ en la SEC ID Nº XXX (rata) Secuencia (5’-3’) Motivo PPS 534 % S. salina PPS 553 % S. salina SEC ID Nº
- PBS
- N/A -- --
- 370717
- 2684 152 TAGCCACCAACT 1-10-1 MOE -84,4 -84,3 1554
- 379684
- 2070 64 TGTCAGCAGGAT 1-10-1 MOE -45 -43,2 214
- 379685
- 2103 97 TGACCAGCAGGA 1-10-1 MOE -10,3 -20,5 219
- 379686
- 2121* 115 ACCACAAGCCAA 1-10-1 MOE -71,9 -75,1 225
- 379687
- 2824 216 GATGTTGCTGGC 1-10-1 MOE -47,1 -52,1 230
- 379688
- 2876 268 CCAAGCCACTTG 1-10-1 MOE -62,6 -70,4 240
- 379689
- 298 AGAGCGCATTCC 1-10-1 MOE -17,5 -30,4 241
- 379690
- 415 ACAGGTAGAGGC 1-10-1 MOE -18,9 -22,5 242
- 379691
- 454 AGATCTTGGTGA 1-10-1 MOE -35 -48,6 243
- 379692
- 508 TGTTCCAGCCCA 1-10-1 MOE -88,1 -88,5 246
- 379693
- 546 CATGGTGATGCC 1-10-1 MOE -51,6 -59,9 254
- 379694
- 609 GACGAAGGTCTG 1-10-1 MOE -42,1 -54,4 264
- 379695
- 717 GGACACCGTCAG 1-10-1 MOE -52,5 -64,1 266
- 379696
- 954 CAGCTTCAGGTA 1-10-1 MOE -24,6 -36,2 267
- Nº ISIS
- Sitio diana en 5’ en la SEC ID Nº XXX (ratón) Sitio diana en 5’ en la SEC ID Nº XXX (rata) Secuencia (5’-3’) Motivo PPS 534 % S. salina PPS 553 % S. salina SEC ID Nº
- 379697
- 982 CTGGCATGACCA 1-10-1 MOE -32 -46,3 272
- 379698
- 1071 GCAGCCCACCTC 1-10-1 MOE -11,8 -27 275
- 379699
- 1112 GGCATGAGCTTC 1-10-1 MOE -83,5 -85,8 281
- 379700
- 1138 CCAGCATGAGTC 1-10-1 MOE -2,8 -16,4 285
- 379701
- 1210 CCATGGTGAAGA 1-10-1 MOE -0,3 -11,9 288
- 379702
- 1525 GCACACAGCTGC 1-10-1 MOE -87,8 -89,5 293
- 379703
- 1681 GCCGGAGACTGA 1-10-1 MOE -44,2 -45,9 295
- *indica 1 o 2 apareamientos erróneos con una secuencia diana
Ejemplo 19: Inhibición antisentido de PCSK9 humano en células Hep3B
En los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de PCSK9 se analizaron sus efectos sobre el ARNm de PCSK9 in vitro. Los compuestos antisentido cortos se presentan en la Tabla 6. El nº Isis, el motivo del gápmero y la SEC 5 ID Nº de cada compuesto antisentido corto se muestran de nuevo en la Tabla 75. Las células Hep3B cultivadas fueron tratadas con 100 nM de compuesto antisentido corto. Los gápmeros 5-10-5 MOE dirigidos a un ácido nucleico de PCSK9 se usaron como controles positivos. Tras el periodo de tratamiento se aisló el ARN de las células y se midieron los niveles de ARNm de PCSK9 mediante PCR cuantitativa en tiempo real, como se describe en el presente documento. Los niveles de ARNm de PCSK9 se ajustaron de acuerdo con un contenido de ARN total medido mediante RIBOGREEN®. Los
10 resultados se presentan en la Tabla 75 en forma del porcentaje de inhibición de PCSK9 (%Inhib) respecto a las células control sin tratar. En la columna "% Inhib", un “0” indica que no se observó reducción del ARNm de PCSK9 con dicho compuesto antisentido corto concreto.
Tabla 75: Inhibición antisentido de PCSK9 por compuestos antisentido cortos
- Nº ISIS
- SEC ID Nº Sitio diana en 5’ en la SEC ID Nº 4 Sitio diana en 3’ en la SEC ID Nº 4 Motivo gápmero Intervalo de los % de inhibición % Inhib
- 400297
- 329 695 708 2-10-2 MOE 0
- 400298
- 330 696 709 2-10-2 MOE 0
- 400299
- 331 697 710 2-10-2 MOE 0
- 400300
- 332 742 755 2-10-2 MOE 9
- 400301
- 333 757 770 2-10-2 MOE 20-30% 27
- 400302
- 334 828 841 2-10-2 MOE 0
- Nº ISIS
- SEC ID Nº Sitio diana en 5’ en la SEC ID Nº 4 Sitio diana en 3’ en la SEC ID Nº 4 Motivo gápmero Intervalo de los % de inhibición % Inhib
- 400303
- 335 829 842 2-10-2 MOE 0
- 400304
- 336 830 843 2-10-2 MOE 10-20% 11
- 400305
- 337 937 950 2-10-2 MOE 30-40% 38
- 400306
- 338 952 965 2-10-2 MOE 40-50% 40
- 400307
- 339 988 1001 2-10-2 MOE 70-80% 76
- 400308
- 340 989 1002 2-10-2 MOE 50-60% 55
- 400309
- 341 990 1003 2-10-2 MOE 40-50% 44
- 400310
- 342 991 1004 2-10-2 MOE 8
- 400311
- 343 992 1005 2-10-2 MOE 10-20% 18
- 400312
- 344 993 1006 2-10-2 MOE 20-30% 28
- 400313
- 345 994 1007 2-10-2 MOE 10-20% 10
- 400314
- 346 1057 1070 2-10-2 MOE 20-30% 26
- 400315
- 347 1075 1088 2-10-2 MOE 0
- 400316
- 348 1076 1089 2-10-2 MOE 8
- 400317
- 349 1077 1090 2-10-2 MOE 7
- 400318
- 350 1078 1091 2-10-2 MOE 20-30% 26
- 400319
- 351 1093 1106 2-10-2 MOE 0
- 400320
- 352 1094 1107 2-10-2 MOE 0
- 400321
- 353 1095 1108 2-10-2 MOE 0
- 400322
- 354 1096 1109 2-10-2 MOE 0
- 400323
- 355 1147 1160 2-10-2 MOE 0
- 400324
- 356 1255 1268 2-10-2 MOE 7
- 400325
- 357 1334 1347 2-10-2 MOE 4
- 400326
- 358 1335 1348 2-10-2 MOE 0
- 400327
- 359 1336 1349 2-10-2 MOE 30-40% 36
- 400328
- 360 1453 1466 2-10-2 MOE 10-20% 13
- 400329
- 361 1454 1467 2-10-2 MOE 10-20% 14
- 400330
- 362 1455 1468 2-10-2 MOE 40-50% 43
- 400331
- 363 1456 1469 2-10-2 MOE 30-40% 35
- 400332
- 364 1569 1582 2-10-2 MOE 0
- 400333
- 365 1570 1583 2-10-2 MOE 0
- 400334
- 366 1571 1584 2-10-2 MOE 0
- Nº ISIS
- SEC ID Nº Sitio diana en 5’ en la SEC ID Nº 4 Sitio diana en 3’ en la SEC ID Nº 4 Motivo gápmero Intervalo de los % de inhibición % Inhib
- 400335
- 367 1572 1585 2-10-2 more 0
- 400336
- 368 1573 1586 2-10-2 MOE 4
- 400337
- 369 1574 1587 2-10-2 MOE 0
- 400338
- 370 1575 1588 2-10-2 MOE 9
- 400339
- 371 1576 1589 2-10-2 MOE 0
- 400340
- 372 1577 1590 2-10-2 MOE 0
- 400341
- 373 1578 1591 2-10-2 MOE 0
- 400342
- 374 1621 1634 2-10-2 MOE 0
- 400343
- 375 1622 1635 2-10-2 MOE 0
- 400344
- 376 1623 1636 2-10-2 MOE 0
- 400345
- 377 1624 1637 2-10-2 MOE 0
- 400346
- 378 1738 1751 2-10-2 MOE 5
- 400347
- 379 1739 1752 2-10-2 MOE 0
- 400348
- 380 1740 1753 2-10-2 MOE 0
- 400349
- 381 1741 1754 2-10-2 MOE 10-20% 13
- 400350
- 382 1834 1847 2-10-2 MOE 10-20% 15
- 400351
- 383 1835 1848 2-10-2 MOE 10-20% 14
- 400352
- 384 1836 1849 2-10-2 MOE 20-30% 29
- 400353
- 385 1837 1850 2-10-2 MOE 10-20% 19
- 400354
- 386 1838 1851 2-10-2 MOE 10-20% 19
- 400355
- 387 1839 1852 2-10-2 MOE 0
- 400356
- 388 1840 1853 2-10-2 MOE 0
- 400357
- 389 2083 2096 2-10-2 MOE 0
- 400358
- 390 2084 2097 2-10-2 MOE 10-20% 12
- 400359
- 391 2085 2098 2-10-2 MOE 0
- 400360
- 392 2086 2099 2-10-2 MOE 30-40% 38
- 400361
- 393 2316 2329 2-10-2 MOE 2
- 400362
- 394 2317 2330 2-10-2 MOE 10-20% 16
- 400363
- 395 2318 2331 2-10-2 MOE 8
- 400364
- 396 2319 2332 2-10-2 MOE 0
- 400365
- 397 2320 2333 2-10-2 MOE 20-30% 25
- 400366
- 398 2321 2334 2-10-2 MOE 10-20% 15
- Nº ISIS
- SEC ID Nº Sitio diana en 5’ en la SEC ID Nº 4 Sitio diana en 3’ en la SEC ID Nº 4 Motivo gápmero Intervalo de los % de inhibición % Inhib
- 400367
- 399 2322 2335 2-10-2 MOE 10-20% 12
- 400368
- 400 2323 2336 2-10-2 MOE 10-20% 11
- 400369
- 401 2324 2337 2-10-2 MOE 0
- 400370
- 402 2325 2338 2-10-2 MOE 10-20% 13
- 400371
- 403 3543 3556 2-10-2 MOE 0
Como se ilustra en la Tabla 75, los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de PCSK9 que tienen un motivo de gápmero 2-10-2 reducían los niveles de ARNm de PCSK9 en células cultivadas.
Los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de PCSK9 se analizaron en un experimento de respuesta
5 a la dosis en células Hep3B. Las células se trataron como se ha descrito en el presente documento con concentraciones nM del compuesto antisentido corto tal como se india en la Tabla 76. Tras el periodo de tratamiento se aisló el ARN de las células y se midieron los niveles de ARNm de PCSK9 mediante PCR cuantitativa en tiempo real, como se describe en el presente documento. Los niveles de ARNm de PCSK9 se normalizaron con los niveles de ARNm de ciclofilina, medidos mediante PCR en tiempo real usando un grupo de cebador-sonda específico de la ciclofilina. Los resultados se presentan
10 en forma del porcentaje de inhibición de PCSK9 respecto a las células control sin tratar. También se muestra la CE50 (concentración a la cual se observa una reducción del 50% del ARNm) para cada compuesto antisentido corto analizado en el experimento de respuesta a la dosis, calculado usando Graphpad Prism. Como se ilustra en la tabla siguiente, los niveles de ARNm se reducían de un modo dependiente de la dosis.
Tabla 76: Inhibición antisentido dependiente de la dosis de PCSK9 por compuestos antisentido cortos
- % de inhibición
- 160 nM
- 80 nM 40 nM 20 nM 10 nM 5 nM
- 5-10-5
- 95 96 85 78 58 38
- 400307
- 93 92 56 45 39 35
- 400308
- 86 77 40 26 10 31
- 400309
- 78 72 12 38 23 49
- 400327
- 55 43 49 23 37 5
- 400330
- 71 82 69 40 32 8
- 400331
- 82 75 63 47 40 29
- 400352
- 64 63 44 40 16 7
- 400353
- 48 54 43 23 27 15
Ejemplo 20: Inhibición antisentido de PCSK9 por compuestos antisentido cortos que comprenden BNA
15
Los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de PCSK9 se analizaron en experimentos de respuesta a la dosis en células cultivadas tanto humanas como de ratón. Los compuestos analizados incluyeron ISIS 403739 e ISIS 403740. ISIS 403739 es un compuesto antisentido cortos que consiste en la secuencia de nucleótidos SEC ID Nº 404 y
20 que tiene un motivo de gápmero 2-10-2, en el que los nucleótidos den las alas comprenden 6’5)-6’metil BNA. ISIS 403740 es un compuesto antisentido corto dirigido a la secuencia de nucleótidos SEC ID Nº 405 y que tiene un motivo de gápmero 2-10-2, en el que los nucleótidos den las alas comprenden 6’S)-6’metil BNA. También se analizó el gápmero 5-10-5 MOE dirigido a un ácido nucleico PCSK9.
Hepatocitos de ratón se sembraron y se trataron como se ha descrito en el presente documento con concentraciones nM del compuesto antisentido corto tal como se india en la Tabla 77. Tras el periodo de tratamiento se aisló el ARN de las células y se midieron los niveles de ARNm de PCSK9 mediante PCR cuantitativa en tiempo real, como se describe en el presente documento. Los niveles de ARNm de PCSK9 se normalizaron con los niveles de ARNm de ciclofilina, medidos mediante PCR en tiempo real usando un grupo de cebador-sonda específico de la ciclofilina. Los resultados se presentan en forma del porcentaje de inhibición de PCSK9 respecto a las células control sin tratar. Cuando está, “0” indica que no se observó reducción en el ARNm de PCSK9. ISIS 403739 exhibió una reducción dependiente de la dosis del ARNm de PCSK9 de ratón a las dosis de 30 nM y mayores. ISIS 403740 exhibió una reducción del ARNm de PCSK9 de ratón a las dos dosis más elevadas del compuesto antisentido corto.
Tabla 77: Inhibición antisentido de PCSK9 de ratón por compuestos antisentido cortos que comprenden BNA
- % de inhibición
- 3,75 nM
- 7,5 nM 15 nM 30 nM 60 nM 120 nM 240 nM
- 5-10-5
- 10 15 21 18 44 43 77
- 403739
- 40 19 29 29 32 49 57
- 403740
- 3 0 29 13 0 40 33
10
Células Hep3B humanas se trataron con concentraciones nM del compuesto antisentido corto tal como se ha descrito en el presente documento. Tras el periodo de tratamiento se aisló el ARN de las células y se midieron los niveles de ARNm de PCSK9 mediante PCR cuantitativa en tiempo real, como se describe en el presente documento. Los niveles de ARNm de PCSK9 se normalizaron con los niveles de ARNm de ciclofilina, medidos mediante PCR en tiempo real usando
15 un grupo de cebador-sonda específico de la ciclofilina. Los resultados se presentan en forma del porcentaje de inhibición de PCSK9 respecto a las células control sin tratar. Los datos se muestran en la Tabla 78 y demuestran una reducción dependiente de la dosis del ARNm de PCSK9 humano tras tratamiento con ISIS 403740. ISIS 403739 exhibió una reducción dependiente de la dosis a dosis más elevadas.
Tabla 78: Inhibición antisentido de PCSK9 de ratón por compuestos antisentido cortos que comprenden BNA
- % de inhibición
- 2,5 nM
- 5 nM 10 nM 20 nM 40 nM 80 nM 160 nM
- 5-10-5
- 7 2 21 33 30 59 71
- 4037399
- 10 5 7 6 25 52 65
- 403740
- 6 12 16 29 45 48 59
Ejemplo 21: Inhibición antisentido de GCGR en células HepG2
20
En los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de GCGR se analizaron sus efectos sobre el ARNm de GCGR in vitro.
Células HepG2
25 Células HepG2 cultivadas a una densidad de 10.000 células por pocillo en una placa de 96 pocillos se trataron tal como se ha descrito en el presente documento con 25, 50, 100 o 200 nM de oligonucleótido antisentido. Tras el periodo de tratamiento se aisló el ARN de las células y se midieron los niveles de ARNm de PCSK9 mediante PCR cuantitativa en tiempo real, como se describe en el presente documento. Los niveles de ARNm de GCGR se ajustaron de acuerdo con un contenido de ARN total medido mediante RIBOGREEN®. Los resultados se presentan en forma del porcentaje de
30 inhibición del ARNm de GCGR respecto a las células control sin tratar.
La Tabla 79 presenta datos tras el tratamiento con las dosis indicadas de ISIS 327161, un gápmero 3-10-3 MOE. ISIS 327161 redujo los niveles de ARNm de GCGR de un modo dependiente de la dosis.
Tabla 79: Inhibición antisentido de GCGR en células HepG2 por un compuesto antisentido corto
- Nº ISIS
- SEC ID Nº Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero 25 nM 50 nM 100 nM 200 nM
- 327161
- 520 AGCTGCTGTACATC 3-8-3 MOE -36 -30 -33 -64
Hepatocitos de mono
En los compuestos antisentido cortos adicionales dirigidos a un ácido nucleico de GCGR se analizaron sus efectos sobre
5 el ARNm de GCGR de mono in vitro. Los hepatocitos primarios de mono cultivados se trataron como se ha descrito en el presente documento con 25, 50, 100 o 200 nM del compuestos antisentido corto. Tras el periodo de tratamiento se aisló el ARN de las células y se midieron los niveles de ARNm de PCSK9 mediante PCR cuantitativa en tiempo real, como se describe en el presente documento. Los niveles de ARN de GCGR se ajustaron de acuerdo con un contenido de ARN total medido mediante RIBOGREEN®. Los resultados se presentan en la Tabla 80 forma del porcentaje de inhibición del
10 ARNm de GCGR respecto a las células control sin tratar.
Tabla 80: Inhibición antisentido de GCGR en hepatocitos primarios de mono por compuestos antisentido cortos
- Nº ISIS
- SEC ID Nº Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero 25 nM 50 nM 100 nM 200 nM
- 327131
- 489 ATGTTGGCCGTGGT 3-8-3 MOE 0 -8 -36 -36
- 327161
- 520 AGCTGCTGTACATC 3-8-3 MOE -19 -33 -55 -54
Ejemplo 22: Inhibición antisentido de DGAT2 por compuestos antisentido cortos
En los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de DGAT2 se analizaron sus efectos sobre el ARNm de
15 DGAT2 in vitro. Células A10 cultivadas en una placa de 96 pocillos se trataron con 75 nM del compuesto antisentido corto. Tras un periodo de tratamiento de aproximadamente 24 horas se aisló el ARN de las células y se midieron los niveles de ARNm de DGAT2 mediante PCR cuantitativa en tiempo real, como se describe en el presente documento. Los niveles de ARNm de DGAT2 se ajustaron de acuerdo con un contenido de ARN total medido mediante RIBOGREEN®. Los resultados se presentan en la TABLA 81 en forma del porcentaje de inhibición de DGAT2 respecto a las células control sin
20 tratar.
Tabla 81: Inhibición antisentido de DGAT2 en células A10
- Nº ISIS
- SEC ID Nº Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero % Control
- 372491
- 795 ACATGAGGATGACACT 3-10-3 MOE 80
- 372500
- 702 GTGTGTCTTCACCAGC 3-10-3 MOE 16
- 372501
- 704 TTGTGTGTCTTCACCA 3-10-3 MOE 28
- 372503
- 708 GCAGGTTGTGTGTCTT 3-10-3 MOE 35
- 372508
- 719 AGTTCCTGGTGGTCAG 3-10-3 MOE 35
- 372516
- 805 TACAGAAGGCACCCAG 3-10-3 MOE 27
- 372524
- 738 GCCAGGCATGGAGCTC 3-10-3 MOE 21
- 372530
- 746 TCGGCCCCAGGAGCCC 3-10-3 MOE 35
- 372546
- 825 TTGGTCTTGTGATTGT 3-10-3 MOE 34
- 372563
- 691 AGCCAGGTGACAGA 2-10-2 MOE 48
- 372569
- 796 CATGAGGATGACAC 2-10-2 MOE 104
- Nº ISIS
- SEC ID Nº Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero % Control
- 372578
- 703 TGTGTCTTCACCAG 2-10-2 MOE 59
- 372580
- 707 GGTTGTGTGTCTTC 2-10-2 MOE 48
- 372586
- 720 GTTCCTGGTGGTCA 2-10-2 MOE 40
- 372594
- 806 ACAGAAGGCACCCA 2-10-2 MOE 77
- 372602
- 739 CCAGGCATGGAGCT 2-10-2 MOE 39
- 372618
- 765 GTGGTACAGGTCGA 2-10-2 MOE 29
- 372624
- 826 TGGTCTTGTGATTG 2-10-2 MOE 56
Compuestos antisentido cortos adicionales dirigidos al ARNm de DGAT2 se analizaron in vitro en un experimento de respuesta a la dosis. Se prepararon células A10 tal como se ha descrito anteriormente y se trataron con compuestos antisentido cortos 6.25, 12,5, 25,0, 50,0, 100,0 y 200.0 nM para determinar si se produce inhibición de DGAT2 de un modo dependiente de la dosis. Los datos demuestran que cada uno de los con compuestos antisentido cortos de la Tabla 82 reduce el ARNm de DGAT2 de rata de un modo dependiente de la dosis. Los resultados se presentan en forma del porcentaje de inhibición a las células control sin tratar. Un “0” indica que el ARNm de DGAT2 no se había reducido.
Tabla 82: Inhibición dependiente de la dosis de DGAT2 en células A10
- Nº ISIS
- SEC ID Nº Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero 6,25 nM 12,5 nM 25,0 nM 50,0 nM 100,0 nM 200,0 nM
- 372,562
- 784 GTCTTGGAGGGCCG 2-10-2 MOE 0 0 0 36 48 75
- 372568
- 794 GACACTGCAGGCCA 2-10-2 MOE 0 0 15 26 72 69
- 372586
- 720 GTTCCTGGTGGTCA 2-10-2 MOE 19 0 7 22 45 77
- 372602
- 739 CCAGGCATGGAGCT 2-10-2 MOE 0 0 0 18 47 76
- 372618
- 765 GTGGTACAGGTCGA 2-10-2 MOE 0 5 0 27 65 80
10 Compuestos antisentido cortos adicionales dirigidos al ARNm de DGAT2 se analizaron in vitro. Se prepararon células A10 tal como se ha descrito anteriormente y se trataron con compuestos antisentido cortos 0,62, 1,85, 5,56, 50,0, 16,67, 50,0 y 150,0 nM para determinar si se produce inhibición de DGAT2 de un modo dependiente de la dosis. El ARNm de DGAT2 se midió usando PCR cuantitativa en tiempo real, tal como se ha descrito en el presente documento. Los datos demuestran que cada uno de los con compuestos antisentido cortos de la Tabla 83 que figura a continuación inhiben el
15 ARNm de DGAT2 de rata de un modo dependiente de la dosis. Los resultados se presentan en forma del porcentaje de inhibición de DGAT2 respecto a las células control sin tratar. Cuando está, “0” indica que no se observó reducción en el ARNm de DGAT2.
Tabla 83: Inhibición dependiente de la dosis de DGAT2 en células A10
- Nº ISIS
- SEC ID Nº Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero 0,62 nM 1,85 nM 5,56 nM 16,67 nM 50 nM 150 nM
- 372500
- 702 GTGTGTCTTCACCAGC 310-3 MOE 0 0 0 18 64 88
- 372501
- 704 TTGTGTGTCTTCACCA 3-10-3 MOE 1 5 10 11 25 68
- 372503
- 708 GCAGGTTGTGTGTCTT 3-10-3 MOE 7 10 4 25 54 80
- 372508
- 719 AGTTCCTGGTGGTCAG 3-10-3 MOE 0 0 6 14 39 71
- 372516
- 805 TACAGAAGGCACCCAG 3-10-3 MOE 1 10 0 4 35 81
- 372524
- 738 GCCAGGCATGGAGCTC 3-10-3 MOE 7 0 5 30 68 91
- 372530
- 746 TCGGCCCCAGGAGCCC 3-10-3 MOE 0 2 0 10 38 78
- 372546
- 825 TTGGTCTTGTGATTGT 3-10-3 MOE 0 2 11 4 48 78
- 372563
- 691 AGCCAGGTGACAGA 2-10-2 MOE 0 0 0 1 4 46
- 372578
- 703 TGTGTCTTCACCAG 2-10-2 MOE 0 0 0 2 7 42
- 372580
- 707 GGTTGTGTGTCTTC 2-10-2 MOE 0 5 5 3 16 42
- 372586
- 720 GTTCCTGGTGGTCA 2-10-2 MOE 0 0 0 0 7 55
- 372594
- 806 ACAGAAGGCACCCA 2-10-2 MOE 0 0 0 0 2 15
- 372602
- 739 CCAGGCATGGAGCT 2-10-2 MOE 0 0 10 0 19 51
- 372618
- 765 GTGGTACAGGTCGA 2-10-2 MOE 0 0 0 0 30 60
- 372624
- 826 TGGTCTTGTGATTG 2-10-2 0 0 0 1 16 38
- Nº ISIS
- SEC ID Nº Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero 0,62 nM 1,85 nM 5,56 nM 16,67 nM 50 nM 150 nM
- MOE
Ejemplo 23: Inhibición antisentido de PTPIB humano en células HuVEC
En los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de PTP1B se analizaron sus efectos sobre el ARNm de PTP1B in vitro. Células HuVEC cultivadas a una densidad de 5000 células por pocillo en una placa de 96 pocillos se trataron tal como se ha descrito en el presente documento con 3 nM del compuesto antisentido corto. Tras el periodo de 5 tratamiento se aisló el ARN de las células y se midieron los niveles de ARNm de PTPIB mediante PCR cuantitativa en tiempo real, como se describe en el presente documento. Los niveles de ARNm de PTP1B se ajustaron de acuerdo con un contenido de ARN total medido mediante RIBOGREEN®. Los resultados se presentan en forma del porcentaje de inhibición de PTP1B (% Inhib) respecto a las células control sin tratar. Los datos demostraron que los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de PTP1H que tienen un motivo de gápmero 2-10-2 pueden reducir los
10 niveles de PTP1B en células HuVEC en la Tabla 84.
Tabla 84: Inhibición antisentido de PTP1B en células HuVEC por compuestos antisentido cortos
- Nº ISIS
- SEC ID Nº Motivo gápmero % Inhib
- 399301
- 1542 2-10-2 OMe 55
- 404137
- 1053 2-10-2 MOE 76
- 404138
- 1054 2-10-2 MOE 76
- 404139
- 1052 2-10-2 MOE 80
- 404140
- 1051 2-10-2 MOE 73
Ejemplo 24: Inhibición antisentido de PTP1B humano en células HepG2
En los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de PTP1B se analizaron sus efectos sobre el ARNm de
15 PTP1B in vitro. Células HepG2 cultivadas a una densidad de 10000 células por pocillo en una placa de 96 pocillos se trataron con 25 nM del oligonucleótido antisentido. Tras el periodo de tratamiento se aisló el ARN de las células y se midieron los niveles de ARNm de PTP1B mediante PCR cuantitativa en tiempo real, como se describe en el presente documento. Los niveles de ARNm de PTP1B se ajustaron de acuerdo con un contenido de ARN total medido mediante RIBOGREEN®. Los resultados se presentan en forma del porcentaje de inhibición de PTP1B (% Inhib) respecto a las
20 células control sin tratar. Los datos demostraron que los compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de PTP1B que tienen un motivo de gápmero 2-10-2 pueden reducir los niveles de PTP1B en células HepG2 en la Tabla 85.
Tabla 85: Inhibición antisentido de PTP1B en células HepG2 por compuestos antisentido cortos
- Nº ISIS
- SEC ID Nº Motivo gápmero % Inhib
- 399301
- 1542 2-10-2 OMe 43
- 404137
- 1053 2-10-2 MOE 71
- 404138
- 1054 2-10-2 MOE 86
- 404139
- 1052 2-10-2 MOE 45
- 404140
- 1051 2-10-2 MOE 93
Ejemplo 25: Inhibición antisentido de PTP1B en células HuVEC: Experimento de respuesta a la dosis
25 Células endoteliales vasculares humanas (HuVEC) se sembraron a una densidad de 5.000 células por pocillo y se trataron como se ha descrito en el presente documento con concentraciones nM del compuesto antisentido corto tal como se india en la Tabla 86. Tras el periodo de tratamiento se aisló el ARN de las células y se midieron los niveles de ARNm de PTP1B mediante PCR cuantitativa en tiempo real, como se describe en el presente documento. Los niveles de ARNm de PTP1B se ajustaron de acuerdo con un contenido de ARN total medido mediante RIBOGREEN®. Se usaron dos grupos diferentes de cebador-sonda para PTP1B humano para medir los niveles de ARNm. Los resultados con el grupo cebador sonda (PPS) 198 se muestran en la Tabla 86 y los resultados con el grupo cebador sonda (PPS) 3000 se muestran en la Tabla 87. Los resultados se presentan en forma de porcentaje de inhibición de la expresión del ARNm de PTP1B con respecto a las células control sin tratar. Cuando está, “0” indica que no se observó reducción en el ARNm de PTP1B. Como se ilustra en las Tablas 86 y 87, los niveles de ARNm de PTP1B se reducían de un modo dependiente de la dosis.
Tabla 86: Respuesta a la dosis para PTP1B humano en células HuVEC usando PPS 198
- Nº ISIS
- SEC ID Nº Motivo % de inhibición
- gápmero
- 1,11 nM 3,33 nM 10,0 nM 30,0 nM
- 398105
- 1066 2-10-2 MOE 0 25 79 90
- 398112
- 1072 2-10-2 MOE 1 10 73 93
- 398120
- 1086 2-10-2 MOE 0 31 80 96
- 399096
- 1544 2-10-2 MOE 3 30 78 96
- 399102
- 1545 2-10-2 MOE 0 15 62 88
- 399113
- 1547 2-10-2 MOE 0 31 72 90
- 399132
- 1548 2-10-2 MOE 0 32 75 95
- 399173
- 1549 2-10-2 MOE 0 24 63 89
- 399208
- 1550 2-10-2 MOE 0 37 86 93
- 399276
- 1551 2-10-2 MOE 0 8 61 89
- 399301
- 1542 2-10-2 MOE 8 63 91 97
- 399315
- 1552 2-10-2 MOE 0 20 68 88
- 398173
- 1543 1-10-1 MOE 0 4 80 97
Tabla 87: Respuesta a la dosis para PTP1B humano en células HuVEC usando PPS 3000
- Nº ISIS
- SEC ID Nº Motivo % de inhibición
- gápmero
- 1,11 nM 3,33 nM 10,0 nM 30,0 nM
- 398105
- 1066 2-10-2 MOE 0 35 79 93
- 398112
- 1072 2-10-2 MOE 0 26 77 94
- 398120
- 1086 2-10-2 MOE 0 35 79 93
- 399096
- 1544 2-10-2 MOE 0 23 75 94
- 399102
- 1545 2-10-2 MOE 0 9 60 87
- 399113
- 1547 2-10-2 MOE 0 9 65 90
- 399132
- 1548 2-10-2 MOE 0 26 76 91
- 399173
- 1549 2-10-2 MOE 0 11 59 92
- 399208
- 1550 2-10-2 MOE 0 47 85 96
- Nº ISIS
- SEC ID Nº Motivo % de inhibición
- gápmero
- 1,11 nM 3,33 nM 10,0 nM 30,0 nM
- 399276
- 1551 2-10-2 MOE 0 14 64 86
- 399301
- 1542 2-10-2 MOE 16 65 93 99
- 399315
- 1552 2-10-2 MOE 0 25 71 93
- 398173
- 1543 1-10-1 MOE 0 18 80 90
Ejemplo 26: Inhibición antisentido de ApoB por compuestos antisentido cortos
En los compuestos antisentido corto mostrados en la Tabla88 se analizaron sus efectos in vivo. En ratones Balb/c macho de seis semanas de edad (Jackson Laboratory, Bar Harbor, ME) se administraron dosis intraperitoneales de 3.2, 1, 0,32, o 5 0,1 umol/kg dos veces a la semana durante tres semanas. Se usó un gápmero 5-10-5 MOE como tratamiento control. Se sacrificó a los ratones aproximadamente 48 horas después de la última dosis. Se recogió tejido hepático para aislar el ARN y se extrajo sangre para análisis de química en suero. Los niveles de ARNm de ApoB se midieron usando PCR cuantitativa en tiempo real, tal como se ha descrito en el presente documento. Los niveles de ARNm de ApoB se normalizaron con los niveles de ARN determinado mediante RIBOGREEN y se presentan en la Tabla 89 como el
10 porcentaje de inhibición respecto a los niveles de ARNm de ApoB en animales control tratados con solución salina.
Tabla 88: Compuestos antisentido dirigidos a un ácido nucleico de ApoB
- Nº ISIS
- Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº
- 387462
- GGTACATGGAAGTC 2-10-2 Metilenoxi BNA 190
- 398296
- GGTACATGGAAGTC 2-10-2 6’-(S)-metil Metilenoxi BNA 190
Tabla 89: Inhibición antisentido de ApoB por compuestos antisentido cortos que comprenden BNA
- Nº ISIS
- Dosis (μmol/kg) % Inhib
- 379818
- 1 56
- 387462
- 0,1 33
- 0,32
- 57
- 1
- 93
- 3,2
- 99
- 398296
- 0,1 17
- 0,32
- 35
- 1
- 80
- 3,2
- 98
15 La Tabla 89 muestra que los niveles de ARNm de ApoB se reducían de un modo dependiente de la dosis tras tratamiento con compuestos antisentido cortos que tienen un motivo de gápmero 2-10-2 y modificaciones de BNA en las alas. A la dosis de 1 umol/kg, la inhibición de ApoB por los compuestos antisentido cortos fue mayor de lo observado con un gápmero 5-10-5 MOE a una dosis equivalente. El colesterol se redujo a las dosis de 1 y 3,2 umol/kg de compuesto antisentido corto.
20 Los compuestos antisentido cortos exhibían pocos o ningún efecto secundario adverso, juzgado por los pesos de los órganos y de cuerpo, los niveles de transaminasas en suero, de bilirrubina, nitrógeno ureico en sangre y creatinina.
Ejemplo 27: Inhibición antisentido de PTEN por compuestos antisentido cortos
En los compuestos antisentido corto mostrados en la Tabla 90 se analizaron sus efectos in vivo. En ratones Balb/c macho de seis semanas de edad (Jackson Laboratory, Bar Harbor, ME) se administraron dosis intraperitoneales de 3.2, 1, 0,32, o 0,1 umol/kg dos veces a la semana durante tres semanas. Se usó un gápmero 5-10-5 MOE como tratamiento control. Se 5 sacrificó a los ratones aproximadamente 48 horas después de la última dosis. Se recogió tejido hepático para aislar el ARN y se extrajo sangre para análisis de química en suero. Los niveles de ARNm de PTEN se midieron usando PCR en tiempo real, tal como se ha descrito en el presente documento. Los niveles de ARNm de PTEN se normalizaron con los niveles de ARN determinado mediante RIBOGREEN y se presentaron en la Tabla 91 como el porcentaje de inhibición respecto a los niveles de ARNm de PTEN en animales control tratados con solución salina.
10 Tabla 90: Compuestos antisentido cortos dirigidos a un ácido nucleico de PTEN
- Nº ISIS
- Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº
- 392063
- AGGCCAGTGCTAAG 2-10-2 Metilenoxi BNA 1226
- 392749
- AGGCCAGTGCTAAG 2-10-2 (6’S)-6’-metil Metilenoxi BNA 1226
- 396006
- AGGCCAGTGCTAAG 2-10-2 alfa-L-Metilenoxi BNA 1226
Tabla 91: Inhibición antisentido de PTEN por compuestos antisentido cortos que comprenden modificaciones
BNA
- Nº ISIS
- Dosis (μmol/kg) % Inhib
- 116847
- 1 47
- 392063
- 0,1 26
- 0,32
- 43
- 1
- 74
- 3,2
- 96
- 392749
- 0,1 17
- 0,32
- 34
- 1
- 64
- 3,2
- 96
- 396006
- 0,1 20
- 0,32
- 32
- 1
- 67
- 3,2
- 88
15 La Tabla 91 muestra que los niveles de ARNm de PTEN se reducían de un modo dependiente de la dosis tras tratamiento con compuestos antisentido cortos que tienen un motivo de gápmero 2-10-2 y modificaciones de BNA en las alas. A la dosis de 1 umol/kg, la inhibición de PTEN por los compuestos antisentido cortos fue mayor de lo observado con un gápmero 5-10-5 MOE a una dosis equivalente.
Con la excepción de la dosis más elevada de ISIS 392063, no se observaron incrementos significativos de las 20 transaminasas séricas. En general, los compuestos antisentido cortos exhibieron pocos o ningún efecto secundario adverso.
Ejemplo 28: Administración de una sola dosis de compuestos antisentido cortos que comprenden modificaciones BNA
En ratones Balb/c macho de seis semanas de edad (Jackson Laboratory, Bar Harbor, ME) se administró una única inyección intraperitoneal (i.p.) del compuesto antisentido a una dosis de 8, 4, 2 o 1 μmol/kg. Los compuestos antisentido cortos analizados fueron ISIS 387462 e ISIS 398296. Cada grupo de dosis estaba constituido por cuatro animales. Se usó un gápmero 5-10-5 MOE como tratamiento control. Se sacrificó a los ratones aproximadamente 48 horas después de la
5 última dosis. Se recogió tejido hepático para aislar el ARN y se extrajo sangre para análisis de química en suero. Los niveles de ARNm de ApoB se midieron usando PCR cuantitativa en tiempo real, tal como se ha descrito en el presente documento. Los niveles de ARNm de ApoB se normalizaron con los niveles de ARN determinado mediante RIBOGREEN y se presentan en la Tabla 92 como el porcentaje de inhibición respecto a los niveles de ARNm de ApoB en animales control tratados con solución salina.
10 Tabla 92: Inhibición antisentido de ApoB por compuestos antisentido cortos que comprenden BNA
- Nº ISIS
- Dosis (μmol/kg) % Inhib
- 379818
- 8 77
- 387462
- 8 99
- 4
- 93
- 2
- 81
- 1
- 58
- 398296
- 8 97
- 4
- 81
- 2
- 54
- 1
- 19
La Tabla 92 muestra que los niveles de ARNm de ApoB se reducían de un modo dependiente de la dosis tras una única administración de compuestos antisentido cortos que tienen un motivo de gápmero 2-10-2 y modificaciones de BNA en las alas. A la dosis de 8 umol/kg, la inhibición de ApoB por los compuestos antisentido cortos fue mayor de lo observado con
15 un gápmero 5-10-5 MOE a una dosis equivalente. La DE50 de ISIS 387462 fue 3,9 mg/kg y la DE50 DE ISIS 398296 fue 8,7 mg/kg. El colesterol también se redujo de un modo dependiente de la dosis. Los triglicéridos se redujeron a la dosis más elevada.
Los compuestos antisentido cortos exhibían pocos o ningún efecto secundario adverso, juzgado por los pesos de los órganos y de cuerpo, los niveles de transaminasas en suero, de bilirrubina, nitrógeno ureico en sangre y creatinina.
20 En un estudio similar de administración de una única dosis, ISIS 392748, que tiene la SEC ID Nº 1226, un motivo de gápmero 2-10-2, en el que los nucleótidos den las alas comprenden modificaciones (6’R)-6’metil metilenoxi BNA, reducía el ARNm de PTEN de un modo dependiente de la dosis. Adicionalmente, ISIS 392749, que tiene la SEC ID Nº 1226, un motivo de gápmero 2-10-2, en el que los nucleótidos den las alas comprenden modificaciones (6’S)-6’metil metilenoxi BNA, reducía el ARNm de PTEN de un modo dependiente de la dosis. Un compuesto antisentido corto que tiene motivos
25 de gápmero 2-2-10, la secuencia de SEC ID Nº 1226 y modificaciones 6-(S)-CH2-O-CH3-BNA también reducía el ARNm de PTEN en un estudio similar in vivo. Un compuesto antisentido corto que tiene motivos de gápmero 2-2-10, la secuencia de SEC ID Nº 1226 y modificaciones 66-(R)-CH2-O-CH3-BNA también reducía el ARNm de PTEN en un estudio similar in vivo.
Ejemplo 29: Administración de una sola dosis de compuestos antisentido cortos que comprenden 30 modificaciones BNA
En ratones Balb/c macho de seis semanas de edad (Jackson Laboratory, Bar Harbor, ME) se administró una única inyección intraperitoneal del compuesto antisentido a una dosis de 8, 4, 2 o 1 mol/kg. Cada grupo de dosis estaba constituido por cuatro animales. Los compuestos analizados fueron ISIS 392063, ISIS 392749 e ISIS 366006. Se usó un gápmero 5-10-5 MOE como tratamiento control. Se sacrificó a los ratones aproximadamente 48 horas después de la 35 última dosis. Se recogió tejido hepático para aislar el ARN y se extrajo sangre para análisis de química en suero. Los niveles de ARNm de ApoB se midieron usando PCR cuantitativa en tiempo real, tal como se ha descrito en el presente documento. Los niveles de ARNm de ApoB se normalizaron con los niveles de ARN determinado mediante RIBOGREEN y se presentan en la Tabla 93 como el porcentaje de inhibición respecto a los niveles de ARNm de ApoB en animales
control tratados con solución salina.
Tabla 93: Inhibición antisentido de PTEN por compuestos antisentido cortos que comprenden modificaciones
BNA
- Nº ISIS
- Dosis (μmol/kg) % Inhib
- 116847
- 8 62
- 392063
- 8 92
- 4
- 82
- 2
- 58
- 1
- 38
- 396565
- 8 76
- 4
- 38
- 2
- 24
- 1
- 11
- 396006
- 8 94
- 4
- 82
- 2
- 48
- 1
- 18
5 La Tabla 93 muestra que los niveles de ARNm de PTEN se reducían de un modo dependiente de la dosis tras tratamiento con compuestos antisentido cortos que tienen un motivo de gápmero 2-10-2 y modificaciones de BNA en las alas. A la dosis de 8 umol/kg, la inhibición de PTEN por los compuestos antisentido cortos fue mayor de lo observado con un gápmero 5-10-5 MOE a una dosis equivalente. Las DE50 estimadas fueron 7 mg/kg para ISIS 392063, 17,4 mg/kg para ISIS 396565 y 9,3 mg/kg para ISIS 396006
10 Con la excepción de la dosis más elevada de ISIS 392063, no se observaron incrementos significativos de las transaminasas sérica. En general, los compuestos antisentido cortos exhibieron pocos o ningún efecto secundario adverso.
Ejemplo 30: Inhibición antisentido de ApoB por compuestos antisentido cortos que comprenden conjugados de ácido palmítico
15 En ratones Balb/c macho de seis semanas de edad (Jackson Laboratory, Bar Harbor, ME) se administró una única inyección intraperitoneal del compuesto antisentido a una dosis de 2,5, 1,0, 0,4 y 0,16 umol/kg. Cada grupo de dosis estaba constituido por cuatro animales. Los compuestos analizados se muestran en la Tabla 94. Se usó un gápmero 5-105 MOE como tratamiento control. Se sacrificó a los ratones aproximadamente 48 horas después de la última dosis. Se recogió tejido hepático para aislar el ARN y se extrajo sangre para análisis de química en suero. Los niveles de ARNm de
20 ApoB se midieron usando PCR cuantitativa en tiempo real, tal como se ha descrito en el presente documento. Los niveles de ARNm de ApoB se normalizaron con los niveles de ARN determinado mediante RIBOGREEN y se presentan en la Tabla 95 como el porcentaje de inhibición respecto a los niveles de ARNm de ApoB en animales control tratados con solución salina.
Tabla 94: Compuestos antisentido cortos que comprenden conjugados de palmítico
- Nº ISIS
- Secuencia (5’-3’) Motivo gápmero SEC ID Nº
- 387462
- GGTACATGGAAGTC 2-10-2 Metilenoxi BNA 190
- 391871
- GGTACATGGAAGTC 1-1-10-2 2’-(butilacetomido)-palmitamida/MOE/MOE Citosinas no modificadas en el hueco (es decir, 2-10-2 MOE con 2’-(butilacetomido)-palmitamida substituida en el nucleótido en 5’ 190
- 391872
- GGTACATGGAAGTC 1-1-10-2 2’-(butilacetomido)-palmitamida Metilenoxi BNA/ Metilenoxi BNA GGTACATGGAAGTC Citosinas no modificadas en el hueco (es decir, 2-10-2 metilenoxi BNA con 2’-(butilacetomido)-palmitamida substituida en el nucleótido en 5’) 190
Tabla 95: Inhibición antisentido por los compuestos antisentido cortos que comprenden conjugados de ácido palmítico
- Nº ISIS
- Dosis (μmol/kg) % Inhib
- 5-10-5
- 2,5 54
- 387462
- 2,5 99
- 1
- 91
- 0,4
- 65
- 0,16
- 16
- 391871
- 2,5 49
- 1
- 18
- 0,4
- 5
- 0,16
- 0
- 391872
- 2,5 99
- 1
- 92
- 0,4
- 50
- 0,16
- 18
5
La Tabla 95 muestra que los niveles de ARNm de ApoB se reducían de un modo dependiente de la dosis tras tratamiento con compuestos antisentido cortos que tienen un conjugado de ácido palmítico (C16). A la dosis de 2,5 umol/kg, la inhibición de ApoB por los compuestos antisentido cortos fue mayor de lo observado con un gápmero 5-10-5 MOE a una dosis equivalente. En este estudio, las DE50 estimadas fueron 1,5 mg/kg para ISIS 387462, 13,1 mg/kg para ISIS 391871 y
10 1,9 mg/kg para ISIS 391872. Las DE50 estimada para el gápmero 5-10-5 MOE fue 17,4 mg/kg. Los triglicéridos se redujeron a las dosis de 2,5 y 1,0 mg/kg de ISIS 387462 e ISIS 391872. ISIS 387462 e ISIS 391872 redujeron marcadamente el colesterol total, HDL-C y LDL-C de un modo dependiente de la dosis; la reducción de LDL-C era tan marcada que estaba por debajo del límite de detección. En general, los compuestos antisentido cortos exhibieron pocos o ningún efecto secundario adverso.
15
Ejemplo 31: Inhibición antisentido de PCSK9 in vivo por compuestos antisentido cortos que comprenden modificaciones de BNA
En ratones Balb/c macho de seis semanas de edad (Jackson Laboratory, Bar Harbor, ME) se administró una única inyección intraperitoneal del compuesto antisentido a una dosis de 15, 4,7, 1,5 y 0,47 mol/kg de ISIS 403739 o 403740. Cada grupo de dosis estaba constituido por cuatro animales. Se usó un gápmero 5-10-5 MOE como tratamiento control. Se sacrificó a los ratones aproximadamente 72 horas después de la última dosis. Se recogió tejido hepático para aislar el ARN y se extrajo sangre para análisis de química en suero. Los niveles de ARNm de PCSK9 se midieron usando PCR cuantitativa en tiempo real, tal como se ha descrito en el presente documento. Los niveles de ARNm de PCSK9 se normalizaron con los niveles de ARNm de ciclofilina determinados mediante PCR en tiempo real. ISIS 403739 redujo el ARNm de PCSK9 en aproximadamente un 70% respecto a los controles de solución salina. ISIS 403740 redujo PCSK9 en aproximadamente un 13% respecto a los controles de solución salina, no obstante ka reducción no fue estadísticamente significativa. Las dosis menores no redujeron de forma significativa el ARNm de PCSK9. En general, los compuestos antisentido cortos exhibieron pocos o ningún efecto secundario adverso.
LISTADO DE SECUENCIAS
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<120> COMPUESTOS Y PROCEDIMIENTOS PARA MODULAR LA EXPRESIÓN GÉNICA
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<150> PCT/US2007/061183
<151> 2007-01-27
<150> 60/746,631
<151> 2006-05-05
<150> 60/747,059
<151> 2006-05-11
<150> 60/805,660
<151> 2006-06-23
<150> 60/864,554
<151> 2006-11-06
<160> 1576
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<210> 1
<211> 14121
<212> ADN
<213> H. sapiens
<400> 1
<210> 2
<211> 13928
<212> ADN
<213> Mus musculus
<400> 2
<210> 3
<211> 2273
<212> ADN
<213> H. sapiens
<400> 3
<210> 4
<211> 3636
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<210> 5
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10 <400> 6
15 <210> 7
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20 <400> 7 imagen1
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<210> 9
<211> 2034
<212> ADN
<213> H. sapiens
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<210> 10
<211> 2439
<212> ADN
<213> H. sapiens
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<211> 3318
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<211> 78001
<212> ADN
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<223> Oligonucleótido Sintético
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16
14
16
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gttgaagcca tacacc
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<223> Oligonucleótido Sintético
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<223> Oligonucleótido Sintético
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14
16
14
16
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14
16
14
16
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14
14
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14
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14
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<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 66 tcattaactc tgagga
<210> 67
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 67 cattaactct gagg
<210> 68
<211> 16
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 68 attcatcatt aactct
<210> 69
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 69 ttcatcatta actc
<210> 70
<211> 16
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 70 ttgttctgaa tgtcca
<210> 71
<211> 4
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
16
14
16
14
16
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 71 actg
<210> 72
<211> 4
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 72 actg
<210> 73
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 73 tgttctgaat gtcc
<210> 74
<211> 16
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<210> 76
<211> 16
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
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4
4
14
16
14
16
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<210> 78
<211> 16
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<210> 79
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 79 agttgtacaa gttg
<210> 80
<211> 16
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 80 cacagagtca gccttc
<210> 81
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 81 acagagtcag cctt
<210> 82
<211> 16
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 82
14
16
14
16
14
<210> 8
<211> 106000
<212> ADN
<213> H. sapiens
<400> 8
<210> 9
<211> 2034
<212> ADN
<213> H. sapiens
<400> 9
<210> 10
<211> 2439
<212> ADN
<213> H. sapiens
<400> 10 <210> 11
<211> 3318
<212> ADN
<213> H. sapiens
<400> 11 <210> 12
<211> 78001
<212> ADN
<213> H. sapiens
<400> 12
<210> 13
<211> 2160
<212> ADN
<213> Mus musculus
<210> 14
<211> 5572
<212> ADN
<213> H. sapiens
<400> 14 <210> 15
<211> 103886
<212> ADN
<213> H. sapiens
<400> 15
<210> 16
<211> 16
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 16 ccggaggtgc ttgaat
<210> 17
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 17 cggaggtgct tgaa
<210> 18
<211> 16
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 18 gaagccatac acctct
<210> 19
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 19 aagccataca cctc
<210> 20
<211> 16
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 20
16
14
16
14
gttgaagcca tacacc
<210> 21
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 21 ttgaagccat acac
<210> 22
<211> 16
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 22 cctcagggtt gaagcc
<210> 23
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 23 ctcagggttg aagc
<210> 24
<211> 16
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 24 tttgccctca gggttg
<210> 25
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 25 ttgccctcag ggtt
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<211> 16
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
16
14
16
14
16
14
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 27 gttcttggtt ttct
<210> 28
<211> 16
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 28 cctcttgatg ttcagg
<210> 29
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 29 ctcttgatgt tcag
<210> 30
<211> 16
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<210> 31
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 31 tgcccctctt gatg
<210> 32
16
14
16
14
16
14
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 32 tgccacattg ccct
<210> 33
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 33 ttgccacatt gccc
<210> 34
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 34 gttgccacat tgcc
<210> 35
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 35 tgttgccaca ttgc
<210> 36
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 36 ctgttgccac attg
<210> 37
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
14
14
14
14
14
<400> 37 tctgttgcca catt
<210> 38
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 38 ttctgttgcc acat
<210> 39
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 39 tttctgttgc caca
<210> 40
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 40 atttctgttg ccac
<210> 41
<211> 16
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 41 gtaggagaaa ggcagg
<210> 42
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 42 taggagaaag gcag
<210> 43
<211> 16
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
14
14
14
14
16
14
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 43 ggcttgtaaa gtgatg
<210> 44
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 44 gcttgtaaag tgat
<210> 45
<211> 16
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 45 ccactggagg atgtga
<210> 46
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 46 cactggagga tgtg
<210> 47
<211> 16
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 47 tttcagcatg ctttct
<210> 48
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 48 ttcagcatgc tttc
16
14
16
14
16
14
<210> 49
<211> 16
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 49 catatttgtc acaaac
<210> 50
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 50 atatttgtca caaa
<210> 51
<211> 16
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 51 atgcccatat ttgtca
<210> 52
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 52 tgcccatatt tgtc
<210> 53
<211> 16
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 53 ttttggtggt agagac
<210> 54
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
16
14
16
14
16
<400> 54 tttggtggta gaga
<210> 55
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 55 tctgcttcgc acct
<210> 56
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 56 gtctgcttcg cacc
<210> 57
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 57 agtctgcttc gcac
<210> 58
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 58 cagtctgctt cgca
<210> 59
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<210> 60
<211> 14
<212> ADN
14
14
14
14
14
14
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 60 ctcagtctgc ttcg
<210> 61
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 61 cctcagtctg cttc
<210> 62
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 62 gcctcagtct gctt
<210> 63
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 63 agcctcagtc tgct
<210> 64
<211> 16
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<210> 65
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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14
14
14
14
16
14
<210> 66
<211> 16
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 66 tcattaactc tgagga
<210> 67
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 67 cattaactct gagg
<210> 68
<211> 16
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 68 attcatcatt aactct
<210> 69
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 69 ttcatcatta actc
<210> 70
<211> 16
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 70 ttgttctgaa tgtcca
<210> 71
<211> 4
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
16
14
16
14
16
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 71 actg
<210> 72
<211> 4
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 72 actg
<210> 73
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 73 tgttctgaat gtcc
<210> 74
<211> 16
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 74 cagatgagtc catttg
<210> 75
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 75 agatgagtcc attt
<210> 76
<211> 16
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 76 atccacaggg aaattg
<210> 77
<211> 14
4
4
14
16
14
16
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 77 tccacaggga aatt
<210> 78
<211> 16
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 78 cagttgtaca agttgc
<210> 79
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 79 agttgtacaa gttg
<210> 80
<211> 16
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 80 cacagagtca gccttc
<210> 81
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 81 acagagtcag cctt
<210> 82
<211> 16
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 82
14
16
14
16
14
- ggtcaaccac agagtc
- 16
- <210> 83 <211> 14 <212> ADN <213> Secuencia Artificial
- <220> <223> Oligonucleótido Sintético
- <400> 83 gtcaaccaca gagt
- 14
- <210> 84 <211> 14 <212> ADN <213> Secuencia Artificial
- <220> <223> Oligonucleótido Sintético
- <400> 84 cagccacatg cagc
- 14
- <210> 85 <211> 14 <212> ADN <213> Secuencia Artificial
- <220> <223> Oligonucleótido Sintético
- <400> 85 ccagccacat gcag
- 14
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- <220> <223> Oligonucleótido Sintético
- <400> 86 accagccaca tgca
- 14
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- <220> <223> Oligonucleótido Sintético
- <400> 87 taccagccac atgc
- 14
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<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<210> 89
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 89 gttaccagcc acat
<210> 90
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 90 ggttaccagc caca
<210> 91
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 91 aggttaccag ccac
<210> 92
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 92 taggttacca gcca
<210> 93
<211> 16
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 93 aggttctgct ttcaac
<210> 94
14
14
14
14
14
16
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 94 ggttctgctt tcaa
<210> 95
<211> 16
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 95 tactgatcaa attgta
<210> 96
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<213> Secuencia Artificial
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14
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14
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<220>
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16
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<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<213> Secuencia Artificial
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14
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14
14
14
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<223> Oligonucleótido Sintético
14
14
14
14
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<213> Secuencia Artificial
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<213> Secuencia Artificial
<220>
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14
14
16
14
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<210> 185
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<211> 16
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 186 gtgttctttg aagcgg
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<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<211> 14
<212> ADN
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<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 188 agttactttg gtgt
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<212> ADN
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<211> 4
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<211> 4
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<211> 4
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 193 actg
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<211> 4
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 194 actg
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<211> 4
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
14
4
4
4
4 <223> Oligonucleótido Sintético
<400> 195 actg
<210> 196
<211> 4
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 196 actg
<210> 197
<211> 4
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 197 actg
<210> 198
<211> 4
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 198 actg
<210> 199
<211> 4
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 199 actg
<210> 200
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 200 tccatgccat atgt
<210> 201
<211> 16
4
4
4
4
4 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 201 ccctgaagaa gtccat
<210> 202
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 202 cctgaagaag tcca
<210> 203
<211> 16
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 204 cccagttcca tgac
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<211> 16
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 206
16
14
16
14
16
tgaggaagcc agat
<210> 207
<211> 16
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 207 tggatgcagt aatctc
<210> 208
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 208 ggatgcagta atct
<210> 209
<211> 16
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 209 tataaagtcc agcatt
<210> 210
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 210 ataaagtcca gcat
<210> 211
<211> 16
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 211 aagttcctgc ttgaag
<210> 212
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
14
16
14
16
14
16
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 212 agttcctgct tgaa
<210> 213
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 213 aatggtgaag tact
<210> 214
<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 214 tgtcagcagg at
<210> 215
<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 215 cagcaggaaa ta
<210> 216
<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 216 ccagcaggaa at
<210> 217
<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 217 accagcagga aa
<210> 218
14
14
12
12
12
12
<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 218 gaccagcagg aa
<210> 219
<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 219 tgaccagcag ga
<210> 220
<211> 4
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 220 actg
<210> 221
<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 221 atgaccagca gg
<210> 222
<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 222 aatgaccagc ag
<210> 223
<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
12
12
4
12
12
<400> 223 caatgaccag ca
<210> 224
<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 224 ccaatgacca gc
<210> 225
<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 225 accacaagcc aa
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<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<211> 4
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
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<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
12
12
12
12
4
12
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
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<211> 4
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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12
12
4
12
12
12
<210> 235
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<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
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<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<210> 237
<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 237 caggcccaca aa
<210> 238
<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 238 ccaggcccac aa
<210> 239
<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 239 gccaggccca ca
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<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
12
12
12
12
12
<400> 240 ccaagccact tg
<210> 241
<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 241 agagcgcatt cc
<210> 242
<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 242 acaggtagag gc
<210> 243
<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<210> 244
<211> 4
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<211> 13
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
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<211> 12
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12
12
12
12
4
13
<213> Secuencia Artificial
<220>
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<211> 4
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
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<211> 4
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
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<213> Secuencia Artificial
<220>
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<211> 4
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
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<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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12
4
4
4
4 12
<210> 252
<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<211> 4
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
12
12
12
4
12
<223> Oligonucleótido Sintético
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<210> 258
<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<210> 259
<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<210> 262
<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 262 ccagccctcc tg
<210> 263
<211> 12
12
12
12
12
12
12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 266 ggacaccgtc ag
<210> 267
<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 267 cagcttcagg ta
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<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 268
12
12
12
12
12
catgaccatg ag
<210> 269
<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 270 ggcatgacca tg
<210> 271
<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<210> 272
<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<211> 4
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
12
12
12
12
12
4
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<210> 276
<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 276 agcagcccac ct
<210> 277
<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 277 gagcagccca cc
<210> 278
<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 278 catgagcttc ac
<210> 279
<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 279 gcatgagctt ca
<210> 280
12
12
12
12
12
12
<211> 13
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 280 ggcatgagct tca
<210> 281
<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 281 ggcatgagct tc
<210> 282
<211> 4
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 282 actg
<210> 283
<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 283 gggcatgagc tt
<210> 284
<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 284 cagcatgagt cc
<210> 285
<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
13
12
4
12
12
<400> 285 ccagcatgag tc
<210> 286
<211> 4
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 286 actg
<210> 287
<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 287 gccagcatga gt
<210> 288
<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<210> 289
<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 289 cacagctgcc cg
<210> 290
<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 290 acacagctgc cc
<210> 291
<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
12
4
12
12
12
12
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 291 cacacagctg cc
<210> 292
<211> 13
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 292 gcacacagct gcc
<210> 293
<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 293 gcacacagct gc
<210> 294
<211> 4
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 294 actg
<210> 295
<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 295 gccggagact ga
<210> 296
<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 296 attgaggttg ac
12
13
12
4
12
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- 14
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- 14
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<223> Oligonucleótido Sintético
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14
14
14
14
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14
14
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14
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<212> ADN
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14
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<212> ADN
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14
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14
14
14
14
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14
14
14
14
14
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14
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14
14
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atctggcaga ggtt
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<213> Secuencia Artificial
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<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
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14
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14
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<223> Oligonucleótido Sintético
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<220>
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<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
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<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 586 actg
<210> 587
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<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
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4
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<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
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<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<212> ADN
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14
14
14
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<212> ADN
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<220>
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<212> ADN
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<220>
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<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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14
14
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<220>
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16
14
16
14
16
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14
16
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12
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12
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12
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12
12
12
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14
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12
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<213> Secuencia Artificial
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12
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12
12
12
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12
14
12
12
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<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
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<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<210> 898
<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
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<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
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<212> ADN
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<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
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<223> Oligonucleótido Sintético
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12
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14
14
14
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<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
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<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<211> 14
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
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<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
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<211> 16
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<210> 1192
<211> 12
<212> ADN
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<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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15
15
15
16
16
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<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<223> Oligonucleótido Sintético
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12
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atcctcttga ta
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<220>
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<212> ADN
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<212> ADN
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12
14
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<213> Secuencia Artificial
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<213> Secuencia Artificial
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12
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12
12
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<212> ADN
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12
12
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<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
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<213> Secuencia Artificial
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<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
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<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
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12
12
12
14
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<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
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<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
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<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
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<212> ADN
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<212> ADN
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12
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<212> ADN
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<213> Secuencia Artificial
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<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
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<212> ADN
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<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
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<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
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<212> ADN
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12
12
4
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12
14
12
14
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<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
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<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
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<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
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<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
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14
12
12
12
12
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<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 1272 ccgggtaatg gc
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<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 1273 tggaccgcag ccgg
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<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
12
14
14
12
14
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<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 1280 gatggcagaa gc
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<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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12
14
12
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12
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 1285 atgtctggga gcct
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<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 1287 atgatggctg tcat
<210> 1288
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<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 1288 tgatgatggc tg
14
12
14
12
14
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<210> 1289
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<212> ADN
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<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<213> Secuencia Artificial
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14
14
14
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14
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<213> Secuencia Artificial
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<223> Oligonucleótido Sintético
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<213> Secuencia Artificial
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<213> Secuencia Artificial
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<223> Oligonucleótido Sintético
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<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
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<223> Oligonucleótido Sintético
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<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
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<223> Oligonucleótido Sintético
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<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
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<223> Oligonucleótido Sintético
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<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<210> 1380
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 1380 ctggcagacc acaa
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<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<210> 1382
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<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<210> 1383
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<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 1384
12
14
14
14
14
tcaaagtaca tg
<210> 1385
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<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 1385 gaactcaaag taca
<210> 1386
<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
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<223> Oligonucleótido Sintético
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<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 1483 agccaactgc aa
<210> 1484
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 1484 cttagccaac tgca
<210> 1485
<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 1485 ttagccaact gc
<210> 1486
<211> 14
<212> ADN
12
14
12
12
14
12
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 1486 taaatcattg tcaa
<210> 1487
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 1487 gcactggcct tgat
<210> 1488
<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 1488 cactggcctt ga
<210> 1489
<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 1489 ttagcactgg cc
<210> 1490
<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 1490 tgtgtaaggt ca
<210> 1491
<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 1491 gttaatgaca tt
14
14
12
12
12
12
<210> 1492
<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 1492 gacaatttct ac
<210> 1493
<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 1493 aacactgcac at
<210> 1494
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 1494 taggtcaagt ctaa
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<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 1495 tataggtcaa gtct
<210> 1496
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
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<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
12
12
14
14
14
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 1497 tgggacttca cacc
<210> 1498
<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 1498 accacagcta gt
<210> 1499
<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 1499 gggacttcac ac
<210> 1500
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 1500 ccaaaaacct tact
<210> 1501
<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 1501 gtggcaacca ca
<210> 1502
<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 1502 aaggcttaaa gt
<210> 1503
<211> 12
14
12
12
14
12
12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 1503 aggacttggg at
<210> 1504
<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 1504 gggaatcaga gc
<210> 1505
<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 1505 atttgatgct gc
<210> 1506
<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 1506 ttccaatgac ta
<210> 1507
<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 1507 atcaacagct gc
<210> 1508
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 1508
12
12
12
12
12
gattgcaagt tccg
<210> 1509
<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 1509 tgcttggaag ga
<210> 1510
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 1510 ctgctgcaca tcca
<210> 1511
<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 1511 cacattaaca gt
<210> 1512
<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 1512 agttgaaatt tc
<210> 1513
<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 1513 accctcattc ag
<210> 1514
<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
14
12
14
12
12
12
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 1514 agaatgagac tt
<210> 1515
<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 1515 gtaaatccta ag
<210> 1516
<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 1516 taaatatagg tc
<210> 1517
<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 1517 aatgccttat ta
<210> 1518
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 1518 caccttaaaa tttg
<210> 1519
<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 1519 gtgtacagat tt
<210> 1520
12
12
12
12
14
12
<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 1520 ctttcagtca ta
<210> 1521
<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 1521 gggcatatca aa
<210> 1522
<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 1522 tgaggcatta tc
<210> 1523
<211> 4
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 1523 actg
<210> 1524
<211> 19
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Cebador
<400> 1524 cgtgggctcc agcattcta
<210> 1525
<211> 21
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Cebador
12
12
12
4
19
- <400> 1525 agtcatttct gcctttgcgt c
- 21
- <210> 1526 <211> 22 <212> ADN <213> Secuencia Artificial
- <220> <223> Sonda
- <400> 1526 ccaatggtcg ggcactgctc aa
- 22
- <210> 1527 <211> 30 <212> ADN <213> Secuencia Artificial
- <220> <223> Cebador
- <400> 1527 gaaaatagac ttcctgaata actatgcatt
- 30
- <210> 1528 <211> 18 <212> ADN <213> Secuencia Artificial
- <220> <223> Cebador
- <400> 1528 actcgcttgc cagcttgc
- 18
- <210> 1529 <211> 23 <212> ADN <213> Secuencia Artificial
- <220> <223> Sonda
- <400> 1529 tttctgagtc cccgtgccca aca
- 23
- <210> 1530 <211> 20 <212> ADN <213> Secuencia Artificial
- <220> <223> Cebador
- <400> 1530 tgagccttgc caccttctct
- 20
- <210> 1531 <211> 15 <212> ADN <213> Secuencia Artificial
- <220> <223> Cebador
- <400> 1531 gcgcacccca gccaa
- 15
- <210> 1532 <211> 29 <212> ADN <213> Secuencia Artificial
- <220> <223> Sonda
- <400> 1532 agaggagctt cttttccctc tacctgggc
- 29
- <210> 1533 <211> 20 <212> ADN <213> Secuencia Artificial
- <220> <223> Cebador
- <400> 1533 atttcctgcc cctggtacct
- 20
- <210> 1534 <211> 17 <212> ADN <213> Secuencia Artificial
- <220> <223> Cebador
- <400> 1534 cgggcccaca cctcttg
- 17
- <210> 1535 <211> 26 <212> ADN <213> Secuencia Artificial
- <220> <223> Sonda
- <400> 1535 ccacaaagtg cagcaccgcc tagtgt
- 26
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- <220> <223> Cebador
- <400> 1536 gccacaggct cccagacat
- 19
- <210> 1537 <211> 25 <212> ADN <213> Secuencia Artificial
- <220> <223> Cebador
- <400> 1537 tccatcctct tgatatctcc ttttg
- 25
- <210> 1538 <211> 31 <212> ADN <213> Secuencia Artificial
- <220> <223> Sonda
- <400> 1538 acagccatca tcaaagagat cgttagcaga a
- 31
- <210> 1539 <211> 24 <212> ADN <213> Secuencia Artificial
- <220> <223> Cebador
- <400> 1539 atgacaatca tgttgcagca attc
- 24
- <210> 1540 <211> 25 <212> ADN <213> Secuencia Artificial
- <220> <223> Cebador
- <400> 1540 cgatgcaata aatatgcaca aatca
- 25
- <210> 1541 <211> 28 <212> ADN <213> Secuencia Artificial
- <220> <223> Sonda
- <400> 1541 ctgtaaagct ggaaagggac ggactggt
- 28
- <210> 1542 <211> 14 <212> ADN <213> Secuencia Artificial
- <220> <223> Oligonucleótido Sintético
<400> 1542 gtgtgcacac agct
<210> 1543
<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 1543 cagcctgggc ac
<210> 1544
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 1544 tgctcgaact cctt
<210> 1545
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 1545 gaagtcactg gctt
<210> 1546
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 1546 gggaagtcac tggc
<210> 1547
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 1547 gttaggcaaa gggc
<210> 1548
<211> 14
<212> ADN
14
12
14
14
14
14
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 1548 gggctgagtg accc
<210> 1549
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 1549 atgctagtgc acta
<210> 1550
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 1550 agctcgctac ctct
<210> 1551
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 1551 gaggtatccc atct
<210> 1552
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 1552 ggcaacttca acct
<210> 1553
<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 1553 gaagtagcca ccaactgtgc
14
14
14
14
14 20
<210> 1554
<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 1554 tagccaccaa ct
<210> 1555
<211> 4
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 1555 actg
<210> 1556
<211> 4
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 1556 actg
<210> 1557
<211> 10
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 1557 agccaccaac
<210> 1558
<211> 8
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 1558 gccaccaa
<210> 1559
<211> 13
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
12
4
4
10
8
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 1559 tagccaccaa ctg
<210> 1560
<211> 12
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 1560 taccgaacac ct
<210> 1561
<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 1561 gtccctgaag atgtcaatgc
<210> 1562
<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 1562 tgcactttgt ggtaccaagg
<210> 1563
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 1563 gcttctccat cata
<210> 1564
<211> 14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 1564 tgtcttgctg cttt
<210> 1565
<211> 4
13
12
20
20
14
14
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 1565 actg
<210> 1566
<211> 4
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 1566 actg
<210> 1567
<211> 4
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 1567 actg
<210> 1568
<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 1568 atggcttctc catcatatcc
<210> 1569
<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 1569 cttgggcatg ctcgtcagtc
<210> 1570
<211> 20
<212> ADN
<213> Secuencia Artificial
<220>
<223> Oligonucleótido Sintético
<400> 1570 4
4
4
20
20
- ccttccctga aggttcctcc
- 20
- <210> 1571 <211> 20 <212> ADN <213> Secuencia Artificial
- <220> <223> Oligonucleótido Sintético
- <400> 1571 ctgctagcct ctggatttga
- 20
- <210> 1572 <211> 4 <212> ADN <213> Secuencia Artificial
- <220> <223> Oligonucleótido Sintético
- <400> 1572 actg
- 4
- <210> 1573 <211> 14 <212> ADN <213> Secuencia Artificial
- <220> <223> Oligonucleótido Sintético
- <400> 1573 gaatatctat aatg
- 14
- <210> 1574 <211> 12 <212> ADN <213> Secuencia Artificial
- <220> <223> Oligonucleótido Sintético
- <400> 1574 gtaagcaagg ct
- 12
- <210> 1575 <211> 2254 <212> ADN <213> Rattus norvegicus
- <400> 1575
<210> 1576
<211> 3300
<212> ADN
<213> Mus musculus
<400> 1576
Claims (13)
- REIVINDICACIONES
- 1.
- Un compuesto antisentido corto de 10 a 14 monómeros de longitud, que comprende una región hueco de 2'desoxirribonucleótido flanqueada por cada lado por un ala, en la que cada ala consiste de forma independiente en 1 a 3 monómeros modificados de alta afinidad que son nucleótidos modificados con azúcar que comprenden un puente entre la posición 4' y 2' del azúcar, para uso en el tratamiento de un trastorno metabólico en un animal.
-
- 2.
- Uso de un compuesto antisentido corto de 10 a 14 monómeros de longitud, que comprende una región hueco de 2'desoxirribonucleótido flanqueada por cada lado por un ala, en la que cada ala consiste de forma independiente en 1 a 3 monómeros modificados de alta afinidad que son nucleótidos modificados con azúcar que comprenden un puente entre la posición 4' y 2' del azúcar, para la preparación de un medicamento para tratar un trastorno metabólico en un animal.
-
- 3.
- Un compuesto antisentido corto de 10 a 14 monómeros de longitud, que comprende una región hueco de 2'desoxirribonucleótido flanqueada por cada lado por un ala, en la que cada ala consiste de forma independiente en 1 a 3 monómeros modificados de alta afinidad que son nucleótidos modificados con azúcar que comprenden un puente entre la posición 4' y 2' del azúcar, para uso en el tratamiento de un trastorno cardiovascular en un animal.
-
- 4.
- Uso de un compuesto antisentido corto de 10 a 14 monómeros de longitud, que comprende una región hueco de 2'desoxirribonucleótido flanqueada por cada lado por un ala, en la que cada ala consiste de forma independiente en 1 a 3 monómeros modificados de alta afinidad que son nucleótidos modificados con azúcar que comprenden un puente entre la posición 4' y 2' del azúcar, para la preparación de un medicamento para tratar un trastorno cardiovascular en un animal.
-
- 5.
- El compuesto antisentido corto o uso de cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que la conformación de cada uno de dichos nucleótidos modificados con azúcar es, de forma independiente, β-D o α-L.
-
- 6.
- El compuesto antisentido corto o uso de cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que cada uno de dichos puentes comprende independientemente 1 o de 2 a 4 grupos unidos seleccionados de forma independiente de -[C(R1)(R2)]n-, -C(R1)=C(R2)-, -C(R1)=N-, -C(=NR1)-, -C(=O)-, -C(=S)-, -O-, -Si(R1)2-, -S(=C)x- y -N(R1)-;
en los quex es 0, 1 o 2;n es 1, 2, 3 o 4;cada uno de R1 y R2 es, de forma independiente, H, un grupo protector, hidroxilo, alquilo C1-C12, alquilo C1-C12 sustituido, alquenilo C2-C12, alquenilo C2-C12 sustituido, alquinilo C2-C12, alquinilo C2-C12 sustituido, arilo C5-C20, arilo C5C20 sustituido, radical heterociclo, radical heterociclo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, radical alicíclico C5C7, radical alicíclico C5-C7 sustituido, halógeno, OJ1, NJ1J2, SJ1, N3, COOJ1, acilo (C(=O)-H), acilo sustituido, CN, sulfonilo (S(=O)2-J1) o sulfoxilo (S(=O)-J1); ycada uno de J1 y J2 es, de forma independiente, H, alquilo C1-C12, alquilo C1-C12 sustituido, alquenilo C2-C12, alquenilo C2-C12 sustituido, alquinilo C2-C12, alquinilo C2-C12 sustituido, arilo C5-C20, arilo C5-C20 sustituido, acilo (C(=O)-H), acilo sustituido, un radical heterociclo, un radical heterociclo sustituido, aminoalquilo C1-C12, aminoalquilo C1-C12 sustituido o un grupo protector. -
- 7.
- El compuesto antisentido corto o uso de la reivindicación 6, en el que cada uno de dichos puentes es, de forma independiente, 4’-CH2-2’, 4’-(CH2)2-2’, 4’-CH2-O-2’, 4’-(CH2)2-O-2’ 4’-CH2-O-N(R1)-2’ o 4’-CH2-N(R1)-O-2’- en los que cada R1 es, de forma independiente, H, un grupo protector o alquilo C1-C12.
-
- 8.
- El compuesto antisentido corto o uso de la reivindicación 6, en el que cada uno de dichos puentes es 4’-CH(CH3)-O2’.
-
- 9.
- El compuesto antisentido corto o uso de cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que al menos un enlace monomérico es un enlace monomérico modificado tal como un enlace fosforotioato.
-
- 10.
- El compuesto antisentido corto o uso de cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que cada enlace monomérico es un enlace internucleosídico fosforotioato.
-
- 11.
- El compuesto antisentido corto o uso de cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en el que el compuesto antisentido tiene 10-13 monómeros de longitud, 10-12 monómeros de longitud, 10-11 monómeros de longitud, 10 monómeros de longitud, 11 monómeros de longitud, 12 monómeros de longitud, 13 monómeros de longitud o 14 monómeros de longitud.
-
- 12.
- El compuesto antisentido corto o uso de cualquiera de las reivindicaciones 1-11, que tiene un motifo seleccionado de:
1-12-1; 2-10-2; 1-10-1; 1-10-2; 3-8-3; 2-8-2; 1-8-1; y 3-6-3 en el que el primer número representa el número de monómeros en el ala 5’, el segundo número representa el número de monómeros en el hueco y el tercer número representa el número de monómeros en el ala 3’. -
- 13.
- El compuesto antisentido corto o uso de cualquiera de las reivindicaciones 1-12, en el que el animal es un ser humano.
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